(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  サリゲニン、またはサリゲニンを１０〜５０％含むサリックスｓｓｐ抽出物、
−  アンドログラフォリド、またはアンドログラフォリドを５〜３０％含むアンドログラフォリドに富むアンドログラフィス・パニクラタ抽出物、
−  Ｎ−アセチル−グルコサミン、および／または
−  グルクロン酸もしくはグルクロノラクトン
を含む、関節リウマチ治療用組成物。
【請求項２】
−  サリゲニンを２５重量％含むサリックスｓｓｐ抽出物、
−  アンドログラフォリドを１５重量％含むアンドログラフィス・パニクラタ抽出物、  −  Ｎ−アセチル−グルコサミン、および／または
−  グルクロン酸もしくはグルクロノラクトン
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
サリックス抽出物とアンドログラフィス・パニクラタ抽出物の重量比が、それぞれ２：１である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
サリックス抽出物４０〜５００ｍｇ、アンドログラフィス・パニクラタ抽出物２０〜２５０ｍｇ、ならびに、グルコサミンおよびグルクロン酸またはグルクロノラクトンをそれぞれ１０〜５００ｍｇを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラチンカプセル、錠剤の形態、または経口投与に適した他の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
担体としてエノセラビエニスオイルを含むカプセルの形態である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
関節リウマチ治療用の薬剤を調製するための、サリゲニンまたはサリックスｓｓｐ抽出物、およびアンドログラフォリドまたはアンドログラフォリドに富むアンドログラフィス・パニクラタ抽出物を含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節リウマチ、より一般的には関節炎の状態などの変性炎症状態の治療のための、鎮痛剤／抗炎症薬、免疫抑制薬、および場合により、軟骨再建薬の組合せを含む製剤に関する。
【０００２】
異なる作用機序を介して作用するこれらの薬剤の組合せは、痛みを緩和し、関節損傷の進行を防ぐ。
【背景技術】
【０００３】
関節リウマチは、多くの高齢者が罹患する慢性退行性疾患であり、患者に深刻な問題をもたらす。関節リウマチおよび関節炎の状態の発症機序は、最初は免疫系、続いて、関節内の表面を破壊し、不可逆的で痛みを伴う変形損傷を引き起こす炎症状態に起因する。
【０００４】
様々な種類のサリックス（Ｓａｌｉｘ）の樹皮および枝の抽出物が、非常に古くから、関節リウマチ型および通風の治療に使用されてきた。しかし、サリックス抽出物は、サリックス中に存在する化合物の酸化によって得られるサリチル酸をアセチル化することによって、アセチルサリチル酸が合成された１９世紀末に、実質的に使用されなくなった。しかしながら、アセチルサリチル酸とサリックス抽出物の間には、作用機序および骨関節に対する活性の点で、実質的に違いがある。この抽出物は酵素ＣＯＸ  ２に作用するが、アセチルサリチル酸は主にＣＯＸ  １に作用し、消化管および血液凝固に対するよく知られた副作用を伴い、このことは、関節症および関節リウマチのような慢性変性病変の場合に逆に必要とされる長期の使用を厳しく制限する。一例として、サリゲニン(ｓａｌｉｇｅｎｉｎ)に富むサリックス抽出物は、特許出願ＭＩ２００５Ａ００１３４９（参照することにより本明細書に組み込まれる）に従って調製する。
【０００５】
アンドログラフィス・パニクラタ（Ａｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ  Ｐａｎｉｃｕｌａｔａ）は多くの薬理活性を有することが報告されている。これらには、免疫系の刺激および炎症の減少が含まれる。アンドログラフィス・パニクラタ抽出物またはその主成分のアンドログラフォリドは炎症性サイトカンの合成を阻害することはよく知られている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と共に、アンドログラフォリドを内皮細胞培養物に添加すると、炎症過程の一部であるＴＮＦ誘発による内皮への単球接着の増加を濃度に依存して減少させた。
【０００６】
アンドログラフィス・パニクラタ抽出物の主活性成分は苦味ジテルペノイドラクトンのアンドログラフォリドである。この抽出物は、他のジテルペノイドラクトン、ジテルペングルコシド、ジテルペン二量体、およびフラボノイドも含んでいる。
【０００７】
本発明で用いる抽出物は、アンドログラフィス・パニクラタの地上部をエタノール、メタノール、およびアセトンなどの１種または複数の適切な溶媒に浸すこと、固体残渣から液体を分離すること、および液体を濃縮することによって調製することができる。このようにして得た抽出物はさらに処理することができる。例えば、よく知られた方法によって、不純物を除去できる、成分の比を変化させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＭＩ２００５Ａ００１３４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、長期治療後も重大な副作用がなく、特に著しい治療効果をもたらすことができる有効成分の組合せを含む組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の製剤処方は、
−  純粋なサリゲニンもしくはその誘導体、またはサリゲニンを１０％〜５０％含むサリックスｓｓｐ抽出物、
−  実質的に純粋なアンドログラフォリド、またはアンドログラフォリドに富むアンドログラフィス、
−  アンドログラフォリドを５〜３０％含むパニクラタ抽出物、
−  ならびに場合により、Ｎ−アセチルグルコサミンおよび／または
−  グルクロン酸もしくはグルクロノラクトン
を含む。
【００１１】
本発明の処方は、好ましくは、
−  サリゲニンを２５重量％含むサリックスｓｓｐ抽出物、
−  アンドログラフォリドを１５重量％含むアンドログラフィス・パニクラタ抽出物、ならびに場合により、Ｎ−アセチル−グルコサミンおよび／またはグルクロン酸もしくはグルクロノラクトン
を含む。
【００１２】
サリックス抽出物とアンドログラフィス・パニクラタ抽出物は、製剤に２：１の重量比でそれぞれ存在することが好ましい。
【００１３】
通常、製剤は、サリックス抽出物を４０〜５００ｍｇ、アンドログラフィス・パニクラタ抽出物を２０〜２５０ｍｇ、および場合により、グルコサミンおよびグルクロン酸またはグルクロノラクトンをそれぞれ１０〜５００ｍｇ含む。
【００１４】
製剤は、軟ゼラチンカプセルもしくは硬ゼラチンカプセル、錠剤の形態、または経口投与に適した他の形態をとることができる。担体としてエノセラビエニスオイル（Ｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ  ｏｉｌ）を含むカプセルが好ましい。
【００１５】
Ｎ−アセチル−グルコサミン、グルクロン酸またはグルクロノラクトンは、結合組織の構成要素と考えられ、それらは前述の因子とともに、症状の回復に寄与することができる、重要な回復過程である関節中のプロテオグリカンの再合成を促進するので、本発明の製剤の治療プロファイルを達成する。
【００１６】
本発明の組成物は、症状が回復または緩和するまで、１日１回または連日反復投与により、長期間投与することができる。
【実施例】
【００１７】
以下の実施例により、さらに本発明を説明する。
【００１８】
実施例Ｉ−アンドログラフィス・パニクラタ抽出物の調製
アンドログラフィス・パニクラタ地上部（バイオマス（ｂｉｏｍａｓｓ））１０００ｇを静止濾過浸出器中、６５℃で３時間、７０％エタノール３．２リットルに浸す。次いで、浸出液を回収し、バイオマスを同じ条件下で５回再抽出するが、抽出ごとに溶媒２．６リットルを使用し、したがって、浸出液約１５．２リットルを得る。合わせた浸出液を濾過し、減圧下６０℃で、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この抽出物を減圧下６０℃で一晩乾燥する。この抽出物は、全乾燥残渣９０．９ｇを有し、出発原料に対する収率は１０．１ｗ／ｗである。ＨＰＣＬによるアンドログラフォリド含有量は２２．３８％である。
【００１９】
実施例ＩＩ−セルロースカプセルの調製
各カプセルは、
サリックスルブラ(Salix rubra) 抽出物（サリゲニン２５％）    ２００ｍｇ
アンドログラフォリド１５％含有
アンドログラフィス・パニクラタ抽出物                          １００ｍｇ
Ｎ−アセチル−グルコサミン                                  １００ｍｇ
グルクロノラクトン                                          １００ｍｇ
エノセラビエニスオイル                            ７００ｍｇまでの適量
を含む。
【００２０】
実施例Ｉの製剤を、関節リウマチ疾患患者に投与したところ、痛みの緩和、患側四肢の
可動性の改善、関節の生体組織検査、および健康感において、一貫した臨床結果を示した。
【００２１】
実施例ＩＩＩ−カプセルの調製
各カプセルは、
サリックス抽出物（サリゲニン２５％）                        ２００ｍｇ
アンドログラフィス・パニクラタ抽出（アンドログラフォリド１５％含有）
１００ｍｇ
ジアセレイン（Ｄｉａｃｅｒｈｅｉｎ）                        １００ｍｇ
Ｎ−アセチル−グルコサミン                                  １００ｍｇ
グルクロノラクトン                                          １００ｍｇ
エノセラビエニスオイル                            ７００ｍｇまでの適量
を含む。
【００２２】
実施例Ｉの製剤を、関節リウマチまたは関節炎の状態の患者に投与したところ、痛みの緩和、患側四肢の可動性の改善、関節の生体組織検査、および健康感において、一貫した臨床結果を示した。