(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体を包含する式（Ｉ）：
【化１】
0005554570.tif 000089
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3aＲ3b、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ3aＲ3b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4a）（Ｒ4b）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4a）（Ｒ4b）であり、ここで；
Ｒ1は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル；または場合によりＣ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル；または場合によりＣ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ3aおよびＲ3bは各々独立して水素；場合によりＣ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；アリール；Ｃ2〜6アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルであるか；またはＲ3aおよびＲ3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ1を形成し；そしてＲ3aはまたＣ1〜6アルコキシであることもでき；
Ｒ4aは水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ3〜7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4bはＲ4b'、ＯＲ4b'もしくはＮＨＲ4b'であり；
Ｒ4b'はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ3〜7シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
ＥはＮＲ5であり、もしくはＸがＮである場合、ＥはＮＲ5もしくはＣＲ6aＲ6bであり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキルもしくはＣ3〜7シクロアルキルであり；
Ｒ6aおよびＲ6bは独立して水素もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲ6aおよびＲ6bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜7シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ7は水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、Ｒ7はまたＣ1〜6アルキルであることもでき；
Ｒ8は式
【化２】
0005554570.tif 000090
の基であり、
ここで、基
【化３】
0005554570.tif 000091
は構造：
【化４】
0005554570.tif 000092
を有し；
Ｒ8aおよびＲ9aは各々独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはＣ1〜6ジアルキルアミノであり；
各Ｒ9は独立して場合によりＣ1〜6アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ2〜6アルケニル；Ｃ1〜6アルコキシ；Ｃ3〜7シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ポリハロＣ1〜6アルキル；モノ−もしくはＣ1〜6ジアルキルアミノであり；
各Ｒ10は独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ1〜6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはＣ1〜6ジアルキルアミノであり；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキルおよびＨｅｔ1から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｈｅｔ1から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ1は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜6アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい］
の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる溶媒和物。
【請求項２】
ｎが４もしくは５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−（ＣＨ2）n−部分に隣接する−−−−−が二重結合である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘを有する５員環における−−−−−が単結合であり、そしてＲ7が水素である請求項
１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＲ5である請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ8が式：
【化５】
0005554570.tif 000093
の基であるか；もしくは
Ｒ8が式：
【化６】
0005554570.tif 000094
の基であるか；もしくは
Ｒ8が式：
【化７】
0005554570.tif 000095
の基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8が式：
【化８】
0005554570.tif 000096
の基である請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ9がＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；シアノであるか；またはＲ9がＣ1〜6アルコキシもしくはアリールオキシである請求項７もしくは８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ10が水素；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルコキシ；シアノである請求項７もしくは８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8a、Ｒ9a、Ｒ10が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールが場合によりＣ1〜6アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、そしてＨｅｔがピリジルもしくはピリミジニルである請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ2であり；またはＡがＣ（＝Ｏ）ＯＲ1であり、ここで、Ｒ1が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2がＣ3〜7シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔであり、これらのいずれかは場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で、またはメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
有効成分として請求項１〜１４のいずれか1項に記載の式（Ｉ）の化合物および担体を含んでなる製薬学的製剤。
【請求項１６】
薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ウイルス感染の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ウイルス感染がＨＣＶ感染である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および別の抗ウイルス化合物の組み合わせ製品。
【請求項２０】
他の抗ウイルス化合物が抗ＨＣＶ化合物である請求項１９に記載の組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼに対する阻害活性を有する大環状化合物に関する。それはさらに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物ならびにこれらの化合物および組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界的に慢性肝疾患の主要原因であり、そして多数の医学研究の焦点になっている。ＨＣＶはヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科のメンバーであり、そしてテングウイルスおよび黄熱病ウイルスのようなヒト疾患に関与する多数のウイルスが包含されるフラビウイルス属と、そしてウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が包含される動物ペスチウイルス科と近縁関係にある。ＨＣＶのゲノムは、ＲＮＡ二次構造をとる５’および３’非翻訳領域の両方、ならびに単一のポリタンパク質をコードする中央のオープンリーディングフレームを含んでなる。ポリタンパク質は１０個の遺伝子産物をコードし、それらはホストおよびウイルスプロテアーゼの両方により媒介される組織化された一連の翻訳時および翻訳後エンド型タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断により前駆体ポリタンパク質から生成される。ウイルス構造タンパク質には、コアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２が包含される。非構造（ＮＳ）タンパク質は、いくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼに加えて、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされる、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示されている。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはまたＮＳ２領域においてメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
初期急性感染後に、ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するが直接的に細胞変性性ではないので、感染した個体の大部分は慢性肝炎を発症する。特に、活発なＴリンパ球応答の欠如および突然変異するウイルスの高い傾向は、高い率の慢性感染を促進するように思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）を引き起こす可能性があり、それを肝移植の主要原因にしている。
【０００４】
６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０より多くのサブタイプがあり、これらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ１型は、欧州および米国における優勢遺伝子型である。ＨＣＶの大きな遺伝的多様性は重要な診断的および臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発の困難および現行治療への反応の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血もしくは静脈内薬物使用の後に、汚染された血液もしくは血液製剤との接触によって起こり得る。血液スクリーニングにおいて使用する診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発生率の減少傾向をもたらしている。しかしながら、末期肝疾患への緩徐な進行を考えると、現在の感染は数十年間深刻な医学的および経済的負担を与え続ける。
【０００６】
現行のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わせた（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ療法は、遺伝子型１型ウイルスに感染した患者の４０％より多くそして遺伝子型２および３型に感染したものの約８０％において持続性ウイルス学的著効をもたらす。ＨＣＶ１型への限られた効能に加えて、この組み合わ
せ療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。主要な副作用にはインフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。従って、より有効な都合のよいそしてより良く耐容される処置の必要性がある。
【０００７】
多数の類似したＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、学術および特許文献において開示されている。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の持続投与は、通常、耐性ＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬剤エスケープ突然変異体の選択をもたらす。これらは、ＨＣＶプロテアーゼゲノムにおける特徴的な突然変異、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ｙおよび／もしくはＡ１６５Ｓを有する。従って、うまくいかない患者に処置の選択肢を提供するために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤の必要性がある。そのような薬剤は、一次処置にさえ、将来に標準となることが予想される、組み合わせ療法において用途を見出すことができる。
【０００８】
ＨＩＶ薬での、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験は、次善の薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不履行をすぐにもたらすことを教示している。これは次にＨＩＶ処方計画におけるそれぞれの薬剤の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が１日の大部分にわたってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値より低くなることが多いことを意味する。少なくともＩＣ５０、そしてより現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間トラフレベルは、薬剤エスケープ突然変異体の発生を遅らせるために必須であると考えられる。
【０００９】
そのようなトラフレベルを可能にするために必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することは、薬剤設計に厳しい課題を与える。多数のペプチド結合を有する既知のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、有効な投与計画にさらなる薬物動態学的問題を提示する。
【００１０】
副作用、限られた効能、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現行のＨＣＶ治療の不都合を克服することができるＨＣＶ阻害剤の必要性がある。
【００１１】
本発明は、先行技術化合物の化合物を考慮して少なくとも１つの改善された特性を示すＨＣＶ複製の阻害剤に関する。特に、本発明の阻害剤は以下の薬理学的に関連する特性、すなわち、効能、減少した細胞毒性、改善された薬物動態、改善された耐性プロフィール、許容しうる投薬量および投薬負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の１つもしくはそれ以上において優れている。
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な記述
本発明は、その立体異性体を包含する、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
0005554570.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで；
Ｒ１は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して水素；場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｃ２〜６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ３ａおよび３ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ１を形成し；そしてＲ３ａはまたＣ１〜６アルコキシであることもでき；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂはＲ４ｂ’、ＯＲ４ｂ’もしくはＮＨＲ４ｂ’であり；
Ｒ４ｂ’はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
ＥはＮＲ５であり、またはＸがＮである場合、ＥはＮＲ５もしくはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ７は水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、Ｒ７はまたＣ１〜６アルキルであることもでき；
Ｒ８は式
【００１５】
【化２】
0005554570.tif 000003
【００１６】
の基であり、
Ｒ８ａおよびＲ９ａは各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはＣ１〜６ジアルキルアミノであり；
各Ｒ９は独立して場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ポリハロＣ１〜６アルキル；モノ−もしくはＣ１〜６ジアルキルアミノであり；
各Ｒ１０は独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１〜６アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはＣ１〜６ジアルキルアミノであり；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキル−アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＨｅｔ１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ１は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい］
により表すことができるＨＣＶ複製の阻害剤、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる溶媒和物に関する。
【００１７】
本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物自体、ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を患っている患者への投与のための上記化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、他の抗ＨＣＶ薬と上記化合物との組み合わせを含んでなることができる。
【００１８】
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体の使用にも関する。あるいは、本発明は温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体の有効量の投与を含んでなる。
【００１９】
発明の詳細な記述
上記および下記において用いる場合、他に記載されない限り以下の定義が適用される。
【００２０】
本明細書において用いる場合、基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；「Ｃ１〜６アルキル」には、Ｃ１〜４アルキル基および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−
ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含される。Ｃ１〜６アルキルの中で興味深いのは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２１】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、例えばエテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。Ｃ２〜６アルケニルの中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルケニルである。
【００２２】
Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２３】
Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキルが上記に定義したとおりでありそして酸素原子に結合しているＣ１〜６アルキルオキシ、すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルを意味する。Ｃ１〜６アルコキシの中で興味深いのは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【００２４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、特にフルオロもしくはクロロである。
【００２５】
基もしくは基の一部としての、例えばポリハロＣ１〜６アルコキシにおける「ポリハロＣ１〜６アルキル」という用語は、１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルもしくはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキル、特に１、２、３、４、５、６個までもしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。また包含されるのは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されるＣ１〜６アルキル基であるペルフルオロＣ１〜６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである。１個より多くのハロゲン原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、これらのハロゲン原子は同じであるかもしくは異なることができる。
【００２６】
前に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）もしくはオキソという用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして２個の該用語が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。環もしくは環系がオキソ基で置換される場合はいつでも、オキソが結合している炭素原子は飽和した炭素である。
【００２７】
基Ｈｅｔは、本明細書および請求項において特定したとおりの複素環である。Ｈｅｔの例は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含んでなる。Ｈｅｔ基の中で興味深いのは不飽和であるもの、特に芳香族性を有するものである。さらに興味深いのは、１もしくは２個の窒素を有するＨｅｔ基である。
【００２８】
このおよび以下の段落において記載するＨｅｔ基の各々は、場合により式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義において記載する置換基の数および種類で置換されていてもよい。このおよび以下の段落において記載するＨｅｔ基のあるものは、１、２もしくは３個のヒドロキシ置換基で置換されることができる。そのようなヒドロキシで置換された環は、ケト基を保有するそれらの互変異性型として存在することができる。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分はその互変異性型２Ｈ−ピリダジン−３−オンにおいて存在することができる。Ｈｅｔがピペラジニルである場合、それは好ましくは炭素原子で４−窒素に連結される置換基、例えば４−Ｃ１〜６アルキル、４−ポリハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルによりその４位において置換される。
【００２９】
興味深いＨｅｔ基は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、もしくはインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのような、ベンゼン環と縮合したそのような複素環のいずれかを含んでなる。
【００３０】
Ｈｅｔ基ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−置換されたピペラジニルは、好ましくはそれらの窒素原子を介して連結される（すなわち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換された１−ピペラジニル）。
【００３１】
定義において使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることに留意すべきである。
【００３２】
上記の各置換基の定義において使用する基には、他に示されない限り全ての可能な異性体が包含される。
【００３３】
例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。
【００３４】
「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語を以下に用いる場合はいつでも、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体が包含されるものとする。１つの態様は、本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および可能な立体異性体を含んでなる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラリティー中心を有し、そして立体化学的異性体として存在する。「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されるが互いに交換できない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００３６】
（Ｒ）もしくは（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対配置を指定するために用いられる場合に関して、該指定は全化合物を考慮して行われ、そして分離した置換基ではない。
【００３７】
他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態のもしくは相互に混合した両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３８】
本明細書に記載される場合に化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。
【００３９】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体はキラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により別個に得ることができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物、ならびにその製造において使用する中間体のいくつかについて、絶対立体化学配置は実験的に決定されなかった。当業者は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号しかし異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００４３】
製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなる。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわ
ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４５】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなるものとする。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００４６】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性型において存在することもできる。そのような型は上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４８】
上記のように、式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心の各々により効率よく言及するために、以下の構造式において示されるような付番方式を用いる。
【００４９】
【化３】
0005554570.tif 000004
【００５０】
不斉中心は大員環の１、４および６位にならびに５員環における炭素原子３’に、Ｒ７置換基がＣ１〜６アルキルである場合には炭素原子２’に、そしてＸがＣＨである場合には炭素原子１’に存在する。これらの不斉中心の各々は、それらのＲもしくはＳ立体配置において存在することができる。
【００５１】
ＸがＮである場合、１位での立体化学は好ましくはＬ−アミノ酸立体配置のもの、すなわち、以下に示されるようなＬ−プロリンのものに対応する。
【００５２】
【化４】
0005554570.tif 000005
【００５３】
ＸがＣＨである場合、シクロペンタン環の１’および５’位で置換された２個のカルボニル基は好ましくはトランス立体配置にある。５’位のカルボニル置換基は、好ましくはＬ−プロリン立体配置に対応する立体配置にある。１’および５’位で置換されたカルボニル基は、好ましくは以下の式の構造において以下に示されるとおりである：
【００５４】
【化５】
0005554570.tif 000006
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造フラグメントにおいて表されるようなシクロプロピル基を含み：
【００５６】
【化６】
0005554570.tif 000007
【００５７】
ここで、Ｃ７は７位の炭素を表し、そして４および６位の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。これら２個の不斉中心の存在は、７位の炭素が以下に示されるようにカルボニルに対してシスもしくはアミドに対してシスのいずれかに配置される式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのようなジアステレオマーの混合物として化合物が存在できることを意味する。
【００５８】
【化７】
0005554570.tif 000008
【００５９】
１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してシスに配置される式Ｉの化合物に関する。別の態様は、４位の炭素での立体配置がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、７位の炭素がカルボニルに対してシスに配置されそして４位の炭素での立体配置がＲであるものである。
【００６０】
１つの態様によれば、シクロプロピル基（Ｃ４−Ｃ５−Ｃ６）はホスホネート基−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）である基Ａに連結される。この態様によれば、７位の炭素は以下の構造フラグメントにおいて提示されるようにホスホネートに対してもしくはアミドに対してのいずれかにシスの関係で配置される：
【００６１】
【化８】
0005554570.tif 000009
【００６２】
１つの態様は、７位の炭素がホスホネートに対してシスに配置される式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、４位の炭素での立体配置がＳである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、７位の炭素がホスホネートに対してシスに配置されそ
して４位の炭素での立体配置がＳであるものである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、プロリン残基（すなわち、ＸはＮである）またはシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（すなわち、ＸはそれぞれＣＨもしくはＣである）を含むことができる。本発明の１つの態様によれば、これらの化合物は部分構造：
【００６４】
【化９】
0005554570.tif 000010
【００６５】
を含んでなる。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、Ｒ７がメチルであり、ＥがＮＲ５であり、ＸがＲ７を保有する炭素に二重結合で結合しているＣである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００６７】
好ましいのは、１（もしくは５’）位の置換基および３’位のエーテル結合ピリミジン置換基がトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに対応する立体配置を有し、そして３’位のエーテル結合ピリミジン置換基が１位に関してトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の構造において示されるような立体化学を有する：
【００６９】
【化１０】
0005554570.tif 000011
【００７０】
本発明の１つの態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒ７が水素である；
（ｂ）Ｘが窒素である；
（ｃ）ＥがＮＲ５である；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の
もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒ７が水素である；
（ｂ）Ｘが窒素である；
（ｃ）ＥがＣＲ６ａＲ６ｂである；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒ７が水素である；
（ｂ）ＸがＣＨである；
（ｃ）ＥがＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が上記に定義したとおりであり、特にＲ５が水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、以下の構造式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）：
【００７４】
【化１１】
0005554570.tif 000012
【００７５】
により表されるものである。
【００７６】
式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）の化合物の中で、それぞれ、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）に示される立体化学配置を有するものは特に興味深い。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物におけるもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群における炭素原子７と８の間の二重結合は、シスもしくはトランス立体配置にあることができる。好ましくは、炭素原子７と８の間の二重結合は、式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）に示されるように、シス立体配置にある。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の他の特定の亜群は、以下の構造式：
【００７９】
【化１２】
0005554570.tif 000013
【００８０】
により表されるものである。
【００８１】
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）もしくは（Ｉ−ｈ）の化合物の中で特に興味深いのは、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学配置を有するものである。
【００８２】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）もしくは（Ｉ−ｈ）において、適用可能な場合、Ａ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物のもしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義において特定したとおりである。
【００８３】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）もしくは（Ｉ−ｅ）の化合物の上記に定義される亜群ならびに本明細書に定義される任意の他の亜群はまた、そのような化合物の任意のＮ−オキシド、付加塩および立体化学的異性体も含んでなるものとすることが理解されるべきである。
【００８４】
ｎが２である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてエタンジイルに対応する。ｎが３である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてプロパンジイルに対応する。ｎが４である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてブタンジイルに対応する。ｎが５である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてペンタンジイルに対応する。ｎが６である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてヘキサンジイルに対応する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、ｎが４もしくは５である化合物である。
【００８５】
本発明の態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、特にここでＲ１がメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキルであり、そして最も好ましくはここでＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２であり、特にここでＲ２がＣ３〜７シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔ、例えばチアゾリルもしくはピリジルであり、これらのいずれかが場合により１個もしくはそれ以上の、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で、または特にメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは
２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。例えば、Ｒ２は１−メチルシクロプロピルであることができる。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂであり、特にここでＲ３ａおよびＲ３ｂが水素、場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。１つの態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、そしてもう一方は３−プロペニル、シクロプロピルメチルもしくはシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方とも水素である。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、特にここでＲ４ａがＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルであり、そしてＲ４ｂがＯＲ４ｂ’であり、そしてＲ４ｂ’がエチルもしくはイソプロピルのようなＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、特にここでＲ４ａがＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルであり、そしてＲ４ｂがＯＲ４ｂ’であり、そしてＲ４ｂ’がＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ５が水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；もしくはＣ３〜７シクロアルキルである
（ｂ）Ｒ５が水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｃ）Ｒ５が水素である
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００９１】
本発明の好ましい態様は、Ｒ５が水素もしくはＣ１〜６アルキル、より好ましくは水素もしくはメチルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００９２】
なおさらなる態様は、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立して水素もしくはＣ１〜６アルキル、例えばメチルである式（Ｉ）、（Ｉ−ｅ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群に関する。好ましくは、Ｒ６ａは水素であり、そしてＲ６ｂはメチルであり、もしくはより好ましくはＲ６ａおよびＲ６ｂは両方とも水素である。
【００９３】
本発明の態様は、
（ａ）Ｒ８が式：
【００９４】
【化１３】
0005554570.tif 000014
【００９５】
の基であるか；もしくは
（ｂ）Ｒ８が式：
【００９６】
【化１４】
0005554570.tif 000015
【００９７】
の基であるか；もしくは
（ｃ）Ｒ８が式：
【００９８】
【化１５】
0005554570.tif 000016
【００９９】
の基である
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１００】
本発明の態様は、
（ｄ）Ｒ８が式：
【０１０１】
【化１６】
0005554570.tif 000017
【０１０２】
の基であるか；もしくは
（ｅ）Ｒ８が式：
【０１０３】
【化１７】
0005554570.tif 000018
【０１０４】
の基であるか；もしくは
（ｆ）Ｒ８が式：
【０１０５】
【化１８】
0005554570.tif 000019
【０１０６】
の基である
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１０７】
本発明の態様は、Ｒ９およびＲ１０、もしくはＲ９およびＲ１０の１つが下記のとおりである：
Ｒ９がＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル）；Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；シアノであるか；またはＲ９がＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）もしくはアリールオキシ（例えば、フェノキシもしくは４−メトキシ−フェノキシ）であり；
Ｒ１０が水素；Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル）；Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）；シアノである
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１０８】
前段落において、アリールおよびＨｅｔは上記にもしくは以下に本明細書において特定したとおりであり、特にアリールは場合によりＣ１〜６アルコキシで（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシで）置換されていてもよいフェニル、さらに特に４−置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔは特にピリジルもしくはピリミジニルである。
【０１０９】
本発明の好ましい態様は、Ｒ９の１つが水素、メトキシもしくはシアノである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１１０】
本発明の好ましい態様は、Ｒ９がシアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであるか；もしくはＲ９がシアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、モノ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）（例えばメチルアミノ）、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）、フェノキシ、Ｃ１〜６アルキル（例えばメチル）、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいチアゾリル（例えば２−メチル−４−チアゾリル）である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１１１】
本発明の好ましい態様は、Ｒ１０が水素、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）もしくはハロである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１１２】
本発明の好ましい態様は、Ｒ９およびＲ１０の１つがハロ（特にフルオロ）もしくはトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。他の好ましい態様は、Ｒ９の１つがハロ（特にフルオロ）もしくはトリフルオロメチルであり、そしてＲ１０が水素であるものである。
【０１１３】
本発明の好ましい態様は、Ｒ８が式：
【０１１４】
【化１９】
0005554570.tif 000020
【０１１５】
［式中、Ｒ９はシアノもしくはメチルであり、そしてＲ１０は水素もしくはメトキシであるか；またはＲ９はシアノもしくはメトキシであり、そしてＲ１０は水素である］
の基である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１１６】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ８が式：
【０１１７】
【化２０】
0005554570.tif 000021
【０１１８】
［式中、以下の（ａ）もしくは（ｂ）：
（ａ）Ｒ９はシアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｈｅｔであるか；もしくはＲ９はシアノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、モノ（Ｃ１〜６アルキルアミノ）（例えばメチルアミノ）、ハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）、フェノキシ、Ｃ１〜６アルキル（例えばメチル）、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいチアゾリル（例えば２−メチル−４−チアゾリル）である；
（ｂ）Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシ）もしくはハロである
のいずれかもしくは両方が当てはまる］
の基である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１１９】
本発明の態様は、基
【０１２０】
【化２１】
0005554570.tif 000022
【０１２１】
が以下の構造：
【０１２２】
【化２２】
0005554570.tif 000023
【０１２３】
を有する基：
【０１２４】
【化２３】
0005554570.tif 000024
【０１２５】
である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１２６】
本発明の態様は、基
【０１２７】
【化２４】
0005554570.tif 000025
【０１２８】
が前段落におけるとおりであり、そしてＲ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０、もしくはＲ８ａ、Ｒ９およびＲ１０の１つが特に下記のとおりである：
Ｒ８ａ、Ｒ９ａが独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル）；Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；シアノであるか；もしくはＲ１０が水素、Ｃ１
〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）もしくはアリールオキシ（例えば、フェノキシもしくは４−メトキシ−フェノキシ）であり；
Ｒ８ａ、Ｒ９ａが独立して水素、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピル）；Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）；シアノであるか；もしくはＲ１０が水素、Ｃ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシ）である
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１２９】
本発明の態様は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１３０】
前段落において、アリールおよびＨｅｔは上記にもしくは以下に本明細書において特定したとおりであり、特にアリールは場合によりＣ１〜６アルコキシで（例えば、メトキシ、エトキシもしくはイソプロポキシで）置換されていてもよいフェニル、さらに特に４−置換されたフェニルであり；そしてＨｅｔは特にピリジルもしくはピリミジニルである。
【０１３１】
本発明の好ましい態様は、Ｒ９の１つが水素、メトキシもしくはシアノである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、３つの構成要素Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３からなる。構成要素Ｐ１はさらにＰ１’尾部を含有する。以下の化合物（Ｉ−ｉ）において星印で印をつけたカルボニル基は、構成要素Ｐ２のもしくは構成要素Ｐ３のいずれかの一部であることができる。化学の理由により、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構成要素Ｐ２は、１’位に結合しているカルボニル基を含む。
【０１３３】
Ｐ２と構成要素Ｐ１、Ｐ３とＰ２そしてＰ１’とＰ１（Ｒ１が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２である場合）の連結は、アミド結合を形成することを伴う。要素Ｐ１とＰ３の連結は、二重結合形成を伴う。化合物（Ｉ−ｉ）もしくは（Ｉ−ｊ）を製造するための構成要素Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の連結は、任意の既定の順序で行うことができる。段階の１つは、大員環が形成される環化を伴う。
【０１３４】
以下に表されるのは、炭素原子Ｃ７およびＣ８が二重結合により連結される式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｉ）、および炭素原子Ｃ７およびＣ８が単結合により連結される式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。式（Ｉ−ｊ）の化合物は、大員環における二重結合を還元することにより式（Ｉ−ｉ）の対応する化合物から製造することができる。
【０１３５】
【化２５】
0005554570.tif 000026
【０１３６】
以下に記述する合成方法は、ラセミ化合物、立体化学的に純粋な中間体もしくは最終生成物、または任意の立体異性体混合物に同様に適用可能であるものとする。ラセミ化合物もしくは立体化学的混合物は、合成方法の任意の段階で立体異性体に分離することができる。１つの態様において、中間体および最終生成物は式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物において上記に特定した立体化学を有する。
【０１３７】
以下の記述において、Ｒ１１は基
【０１３８】
【化２６】
0005554570.tif 000027
【０１３９】
を表す。
【０１４０】
１つの態様において、化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にアミド結合を形成しそして次に大員環への付随する環化とともにＰ３とＰ１の間で二重結合連結を形成することにより製造される。
【０１４１】
１つの態様において、上記に定義したとおり、式（Ｉ−ｉ）の化合物である、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は、以下の反応スキームにおいて概説されるように製造することができる：
【０１４２】
【化２７】
0005554570.tif 000028
【０１４３】
大員環の形成は、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），７９１−７９９；およびＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告されるＲｕに基づく触媒；例えばホベイダ−グラブス触媒のような適当な金属触媒の存在下でオレフィンメタセシス反応によって実施することができる。
【０１４４】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１(R)）もしくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニル−チオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気中で安定なルテニウム触媒を用いることができる。用いることができる他の触媒は、グラブス第一および第二世代触媒、すなわち、それぞれ、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのは、それぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムであるホベイダ−グラブス第一および第二世代触媒である。Ｍｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒もまたこの反応に用いることができる。
【０１４５】
メタセシス反応は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適当な溶媒において行われることができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエンにおいて行われる。これらの反応は、窒素雰囲気下で高い温度で行われる。
【０１４６】
大員環におけるＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物におけるＣ７−Ｃ８二重結合の還元により式（Ｉ−ｉ）の化合物から製造することができる。この還元は、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕもしくはラネーニッケルのような貴金属触媒の存在下で水素での接触水素化により行うことができる。興味深いのは、アルミナ上Ｒｈである。水素化反応は、好ましくは例えばメタノール、エタノールのようなアルコール、もしくはＴＨＦのようなエーテルのような溶媒、またはその混合物において行われる。水もまたこれらの溶媒もしくは溶媒混合
物に加えることができる。
【０１４７】
Ａ基は合成の任意の段階で、すなわち、環化の前もしくは後に、または上に本明細書に記述されるような環化および還元の前もしくは後にＰ１構成要素に連結することができる。Ａが−ＣＯ−ＮＨＳＯ２Ｒ２を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−１）で表される）は、両方の部分の間でアミド結合を形成することによりＰ１にＡ基を連結することによって製造することができる。同様に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１を表す式（Ｉ）の化合物（すなわち、化合物（Ｉ−ｋ−２））は、エステル結合を形成することによりＰ１にＲ１基を連結することにより製造することができる。１つの態様において、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１基は、Ｇが基：
【０１４８】
【化２８】
0005554570.tif 000029
【０１４９】
を表す以下の反応スキームに概説されるように化合物（Ｉ）の合成の最終段階において導入される：
【０１５０】
【化２９】
0005554570.tif 000030
【０１５１】
中間体（２ａ）は、下記のアミド結合の形成のための方法のいずれかのようなアミド形成反応によりスルホンアミド（２ｂ）と連結することができる。特に、（２ａ）はエーテル、例えばＴＨＦ、もしくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒において、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩもしくはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ(R)として市販されている）で処理し、そして好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に、所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応させることができる。（２ｂ）と（２ａ）との反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。中間体（２ａ）はまた活性型、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Ｚはフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロ−フェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり；またはＺは混合無水物の残りであることができる）の活性型に転化することもできる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）もしくは混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲもしくはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者におけるＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチルのようなＣ１〜４アルキル、もしくはベンジルである）である。活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
【０１５２】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−３）で表される）は、下記のアミド結合の形成のための方法に従って、中間体（２ａ）とホスホルアミデート（２ｄ）との間でアミド結合を形成することにより製造することができる。特に、（２ａ）を適切な溶媒においてカップリング剤で処理し、続いて好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ホスホルアミデート（２ｄ）と反応させることができる。中間体（２ａ）はまた活性型、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Ｚはフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり；またはＺは混合無水物の残りであることができる）の活性型に転化することもできる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）もしくは混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲもしくはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者におけるＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチルのようなＣ１〜４アルキル、もしくはベンジルである）である。活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚを所望の（２ｂ）と反応させる。カップリング剤、溶媒および塩基は、アミド結合の製造の一般的記述において以下に記述したとおりであることができる。
【０１５３】
【化３０】
0005554570.tif 000031
【０１５４】
上記の反応において記述されるような（２ａ）におけるカルボン酸の活性化は、式
【０１５５】
【化３１】
0005554570.tif 000032
【０１５６】
のアザラクトン中間体への内部環化反応をもたらすことができ、ここで、Ｘ、Ｅ、Ｒ７、Ｒ１１およびｎは上記に特定したとおりであり、そしてここで、ステレオジェン中心は、例えば（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）におけるように、上記に特定したとおりの立体化学配置を有することができる。中間体（２ａ−１）は通常の方法論を用いて反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）を次に（２ｂ）と反応させ、または（２ａ−１）を含有する反応混合物を（２ａ−１）の単離なしに（２ｂ）もしくは（２ｄ）とさらに反応させることができる。１つの態様において、カップリング剤との反応が水非混和性溶媒において行われる場合、全ての水溶性副生成物を除くために（２ａ−１）を含有する反応混合物を水でもしくはわずかに塩基性の水で洗浄することができる。このようにして得られる洗浄された溶液は、次に、さらなる精製段階なしに（２ｂ）もしくは（２ｄ）と反応させることができる。一方で中間体（２ａ−１）の単離は、任意のさらなる精製後に、単離された生成物を（２ｂ）もしくは（２ｄ）と反応させ、より少ない副生成物および反応物のより容易な処理をもたらすことができる点においてある種の利点を提供することができる。
【０１５７】
中間体（２ａ）は、エステル形成反応によりアルコール（２ｃ）と連結することができる。例えば、（２ａ）および（２ｃ）を例えば共沸水除去により物理的にもしくは脱水剤を用いることにより化学的に水の除去を伴って一緒に反応させる。中間体（２ａ）はまた、上記の活性型のような活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚに転化し、そして次にアルコール（２ｃ）と反応させることもできる。エステル形成反応は好ましくは、アルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはアミド形成反応に関して本明細書に記載されるアミンのような第三級アミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。エステル形成反応において使用することができる溶媒は、ＴＨＦのようなエーテル；ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素；トルエンのような炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒；および同様の溶媒を含んでなる。
【０１５８】
ＥがＮＨである式（Ｉ）の化合物（該化合物は（Ｉ−ｌ）で表される）はまた、以下の反応スキームにおけるように、対応する窒素保護中間体（３ａ）から、保護基ＰＧの除去により製造することもできる。保護基ＰＧは特に以下に記載する窒素保護基のいずれかであり、そして同様に以下に記載する方法を用いて取り除くことができる：
【０１５９】
【化３２】
0005554570.tif 000033
【０１６０】
上記の反応における出発物質（３ａ）は、式（Ｉ）の化合物の製造の方法に従って、しかし基Ｒ５が本明細書に定義したとおりのＮ−保護基ＰＧである中間体を用いて製造することができる。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物はまた、各種の基が上記に特定した意味を有する以下の反応スキームにおいて概説されるように中間体（４ａ）をカルバメート形成試薬の存在下でアミン（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）と反応させることにより製造することもできる：
【０１６２】
【化３３】
0005554570.tif 000034
【０１６３】
カルバメート形成試薬と中間体（４ａ）との反応は、下記のようなアミド結合形成に用いられるものと同じ溶媒および塩基において行われる。
【０１６４】
カルバメート形成反応は様々な方法を用いて、特にクロロギ酸アルキルとアミンとの反応により；カルバモイルクロリドもしくはイソシアネートとアルコールとの反応により；金属錯体もしくはアシル転移剤を伴う反応によって行うことができる。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ
ｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；１９９９；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｐ．３０９−３４８を参照。一酸化炭素およびある種の金属触媒は、アミンを包含する、いくつかの出発化合物からカルバメートを合成するために用いることができる。パラジウム、イリジウム、ウランおよび白金のような金属を触媒として用いることができる。同様に報告されているカルバメートの合成に二酸化炭素を使用する方法もまた用いることができる（例えば、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９８９，６２，１５３４；およびＡｒｅｓｔａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，９４８９を参照）。
【０１６５】
カルバメートの製造の１つの方法は、中間体
【０１６６】
【化３４】
0005554570.tif 000035
【０１６７】
の使用を伴い、ここで、Ｑはハロ、特にクロロおよびブロモのような脱離基、または上記のもののようなアミド結合形成のために活性エステルにおいて使用される基、例えばフェノキシもしくは置換されたフェノキシ、例えばｐ．クロロおよびｐ．ニトロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジルなどである。中間体（４ｄ）はアルコール（４ａ）およびホスゲンから、このようにしてクロロギ酸エステルを形成するか、もしくはＱがＱ１である式（４ｄ）の中間体である中間体（５ａ）に後者におけるクロロを移動させることにより誘導することができる。このおよび以下の反応方法において、Ｑ１は上記のもののような活性エステル部分のいずれかを表す。中間体（４ｄ）をアミン（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）と反応させ、このようにして化合物（Ｉ）が得られる。
【０１６８】
ＱがＱ１である中間体（４ｄ）である中間体（４ｅ）はまた、アルコール（４ａ）を例えばビスフェノール、ビス−（置換されたフェノール）もしくはビスＮ−ヒドロキシ−スクシンイミジルカーボネートのようなカーボネートＱ１−ＣＯ−Ｑ１と反応させることにより製造することもできる：
【０１６９】
【化３５】
0005554570.tif 000036
【０１７０】
中間体（４ｄ）を製造するための上記の反応は、アミド結合の合成のための下記の塩基および溶媒、特に塩基としてトリエチルアミンそして溶媒としてジクロロメタンの存在下で行うことができる。
【０１７１】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を製造するために、最初に構成要素Ｐ２とＰ１の間のアミド結合を形成し、続いてＰ１−Ｐ２におけるＰ１部分にＰ３構成要素を連結し、そして次に付随する閉環とともにＰ２−Ｐ１−Ｐ３におけるＰ３とＰ２部分の間でカルバメートもしくはエステル結合を形成する。
【０１７２】
さらに別の代替合成方法論は、構成要素Ｐ２とＰ３の間のアミド結合の形成、続いてＰ３−Ｐ２におけるＰ３部分への構成要素Ｐ１のカップリング、そして付随する閉環とともにＰ１−Ｐ３−Ｐ２におけるＰ１とＰ２の間の最後のアミド結合形成である。
【０１７３】
構成要素Ｐ１およびＰ３は、Ｐ１−Ｐ３配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に連結することができる。所望に応じて、Ｐ１およびＰ３を連結する二重結合を還元することができる。還元されるかもしくはそうでないいずれかの、このようにして形成されるＰ１−Ｐ３配列を構成要素Ｐ２に連結し、そしてこのようにして形成する配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を次にアミド結合を形成することにより環化することができる。
【０１７４】
前の方法のいずれかにおける構成要素Ｐ１およびＰ３は、二重結合形成によって、例えば下記のオレフィンメタセシス反応もしくはウィッティヒ型反応により連結することができる。所望に応じて、（Ｉ−ｊ）への（Ｉ−ｉ）の転化についての上記と同様に、このようにして形成される二重結合を還元することができる。二重結合はまた後の段階で、すなわち、第三の構成要素の付加後に、もしくは大員環の形成後に還元することもできる。構成要素Ｐ２およびＰ１はアミド結合形成により連結され、そしてＰ３およびＰ２はカルバメートもしくはエステル形成により連結される。
【０１７５】
尾部Ｐ１’は、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階で、例えば構成要素Ｐ２およびＰ１を連結する前もしくは後に；Ｐ３構成要素をＰ１に連結する前もしくは後に；または閉環の前もしくは後にＰ１構成要素に結合することができる。
【０１７６】
個々の構成要素を最初に製造し、そして次に一緒に連結することができ、あるいはまた、構成要素の前駆体を一緒に連結し、そして後の段階で所望の分子組成に改変することができる。
【０１７７】
構成要素の各々における官能基は、副反応を防ぐために保護することができる。
【０１７８】
アミド結合の形成は、ペプチド合成においてアミノ酸を連結するために使用されるもののような標準的な方法を用いて実施することができる。後者は、連結するアミド結合を形成するために一方の反応物質のカルボキシル基のもう一方の反応物質のアミノ基との脱水カップリングを伴う。アミド結合形成は、カップリング剤の存在下で出発物質を反応させることにより、もしくはカルボキシル官能基を活性型、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボキシル酸塩化物もしくは臭化物に転化することにより行うことができる。そのようなカップリング反応およびそこで使用する試薬の一般的な記述は、ペプチド化学に関する一般的な教科書、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）に見出すことができる。
【０１７９】
アミド結合形成を伴うカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、もしくはＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミド）法、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび同様のエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩもしくはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬もしくは酸化還元法が包含される。これらの方法のあるものは、適当な触媒を加えることにより、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）もしくは４−ＤＭＡＰを加えることにより高めることができる。さらなるカップリング剤は、単独のもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下のいずれかの、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩；または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩である。これらのカップリング反応は、溶液（液相）もしくは固相のいずれかにおいて行うことができる。
【０１８０】
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）もしくはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いて行われる。古典的な無水物法と異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低い反応温度も必要としない。典型的に、該方法は有機溶媒（多種多様な溶媒を用いることができる）において等モル量のカルボキシルおよびアミン成分を反応させることを含む。次にＥＥＤＱもしくはＩＩＤＱを過剰に加え、そして混合物を室温で攪拌させる。
【０１８１】
カップリング反応は好ましくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒において行われる。
【０１８２】
多くの場合において、カップリング反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような適当な塩基の存在下で行われる。反応温度は０℃〜５０℃の間であることができ、そして反応時間は１５分〜２４ｈの間であることができる。
【０１８３】
一緒に連結される構成要素における官能基は、好ましくない結合の形成を防ぐために保護することができる。用いることができる適切な保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）および“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）に記載される。
【０１８４】
カルボキシル基は、カルボン酸を生成せしめるように切断して除くことができるエステルとして保護することができる。用いることができる保護基には、１）メチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル；２）ベンジルおよび置換されたベンジルのようなアリールアルキルエステル；もしくは３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのような弱塩基もしくは弱い還元手段により切断することができるエステルが包含される。
【０１８５】
アミノ基は：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、ならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジルもしくは４−メトキシベンジルのような置換されたベンジルのようなアルキル基；
６）トリメチルシリルもしくはｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル；ならびに
７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような様々なＮ−保護基により保護することができる。興味深いアミノ保護基は、ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【０１８６】
好ましくは、アミノ保護基は次のカップリング段階の前に切断して除かれる。Ｎ−保護基の除去は、当該技術分野で既知の方法に従って行うことができる。Ｂｏｃ基を用いる場合、最適な方法はニートの（ｎｅａｔ）もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中のもしくは酢酸エチル中のＨＣｌである。得られるアンモニウム塩を次にカップリングの前にもしくはｉｎ  ｓｉｔｕのいずれかで塩基性溶液、例えば水性バッファー、またはジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第三級アミンで中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合、最適な試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンもしくは置換されたピペリジンであるが、任意の第二級アミンを用いることができる。脱保護は、０℃〜室温の間の温度、通常は約１５〜２５℃もしくは２０〜２２℃で行われる。
【０１８７】
構成要素のカップリング反応において干渉し得る他の官能基もまた保護することができる。例えば、ヒドロキシル基はベンジルもしくは置換されたベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルとして、またはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護することができる。
【０１８８】
さらなるアミノ基は、選択的に切断して除くことができる保護基で保護することができる。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合、以下の側鎖保護基が適当であり：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分は、さらなるアミノ基を保護するために用いることができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルは、ヒドロキシ基を保護するために用いることができ；そしてベンジルエステルはさらなるカルボキシル基を保護するために用いることができる。あるいは、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護に選択する場合、通常はｔｅｒｔ−ブチルに基づく保護基が許容可能である。例えば、Ｂｏｃはさらなるアミノ基に；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルはヒドロキシル基に；そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルはさらなるカルボキシル基に用いることができる。
【０１８９】
保護基のいずれも合成方法の任意の段階で取り除くことができるが、好ましくは、反応段階に関与しない官能基のいずれかの保護基は、大員環の組み立ての完了後に取り除かれる。保護基の除去は、保護基の選択によりどのような方法が指示されようと行うことができ、これらの方法は当業者に周知である。
【０１９０】
ＸがＮである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−１）で表される）は、中間体（５ａ）から出発して製造することができ、それを以下の反応スキームにおいて概説されるようにカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させる。
【０１９１】
【化３６】
0005554570.tif 000037
【０１９２】
カルボニル（ＣＯ）導入剤には、ホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン誘導体などが包含される。１つの態様において、（５ａ）を上記のようなアミド形成反応において用いられる塩基および溶媒であることができる適当な塩基および溶媒の存在下でＣＯ導入剤と反応させる。特定の態様において、塩基は炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ３、もしくはトリエチルアミンなどのような第三級アミンであり、そして溶媒はエーテルもしくはハロゲン化炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。その後に、アミン（５ｂ）を加え、それにより上記のスキームにおけるように中間体（１ａ−１）が得られる。同様の反応条件を用いる代替経路は、最初にＣＯ導入剤をアルケンアミン（５ｂ）と反応させ、そして次にこのようにして形成される中間体を（５ａ）と反応させることを含む。
【０１９３】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）は以下のように製造することができる：
【０１９４】
【化３７】
0005554570.tif 000038
【０１９５】
ＰＧ１はＯ−保護基であり、それは本明細書に記載される基のいずれかであることができ、そして特にベンゾイルもしくは４−ニトロベンゾイルのような置換されたベンゾイル基である。後者の場合、この基は水および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦを含んでなる水性媒質においてアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルである場合、ＬｉＯＨとの反応により取り除くことができる。
【０１９６】
上記と同様に、中間体（６ａ）をカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させ、そしてこの反応は中間体（６ｃ）をもたらす。これらは、特に上記の反応条件を用いて、脱保護される。得られるアルコール（６ｄ）を（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）と（４ａ）との反応についての上記のとおり中間体（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）と反応させ、そしてこの反応は中間体（１ａ−１）をもたらす。
【０１９７】
ＸがＣである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−２）で表される）は、中間体（７ａ）から出発してアミド形成反応により製造することができ、それを上記のもののようなアミドを製造するための反応条件を用いて、以下の反応スキームにおいて示されるようにアミン（５ｂ）と反応させる。
【０１９８】
【化３８】
0005554570.tif 000039
【０１９９】
あるいはまた、中間体（１ａ−２）は下記のとおり製造することができる：
【０２００】
【化３９】
0005554570.tif 000040
【０２０１】
ＰＧ１は上記のようなＯ−保護基である。上記と同じ反応条件を用いることができ；上記のようなアミド形成、保護基の記述におけるようなＰＧ１の除去およびアミン（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）と（４ａ）との反応におけるような−ＯＲ１１の導入。
【０２０２】
式（２ａ）の中間体は、下記のように最初にオープンアミド（９ａ）を大環状エステル（９ｂ）に環化し、それを今度は（２ａ）に転化することにより製造することができる：
【０２０３】
【化４０】
0005554570.tif 000041
【０２０４】
ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えば上記のカルボキシル保護基の一つ、特にＣ１〜４アルキルもしくはベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ｂ）への（９ａ）の反応はメタセシス反応であり、そして上記のとおり行われる。基ＰＧ２は、同様に上記の方法に従って取り除かれる。ＰＧ２がＣ１〜４アルキルエステルである場合、それは水性溶媒、例えばＣ１〜４アルカノール／水混合物においてアルカリ加水分解により、例えばＮａＯＨもしくは好ましくはＬｉＯＨで取り除かれる。ベンジル基は、接触水素化により取り除くことができる。
【０２０５】
代替合成において、中間体（２ａ）は下記のとおり製造することができる：
【０２０６】
【化４１】
0005554570.tif 000042
【０２０７】
ＰＧ１基は、それがＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように選択される。ＰＧ２は例えばメチルもしくはエチルエステルであることができ、それは水性媒質におけるアルカリ金属水酸化物での処理により取り除くことができ、この場合、ＰＧ１は例えばｔ．ブチルもしくはベンジルである。ＰＧ２は弱酸性条件下で取り除くことができるｔ．ブチルエステルであることができ、またはＰＧ１は強酸でもしくは接触水素化により取り除くことができるベンジルエーテルであることができ、後者の２つの場合、ＰＧ１は例えば４−ニトロ安息香酸エステルのような安息香酸エステルである。
【０２０８】
最初に、中間体（１０ａ）を大環状エステル（１０ｂ）に環化し、後者を（１０ｃ）にＰＧ１基の除去により脱保護し、それを上記のとおりカルバメート形成反応において中間体（４ｂ）と反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ２を除去する。環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護、ならびに（４ｂ−１）、（４ｂ−２）もしくは（４ｂ−３）とのカルバメート形成反応は、上記のとおりである。
【０２０９】
Ａ基は合成の任意の段階で、上記のように最終段階として、もしくは前に、大員環形成前に導入することができる。以下のスキームにおいて、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２もしくは−ＣＯ−ＯＲ５（これらは上記に特定したとおりである）である基Ａが導入される：
【０２１０】
【化４２】
0005554570.tif 000043
【０２１１】
上記のスキームにおいて、ＰＧ２は上記に定義したとおりであり、そしてＬ１はＰ３基
【０２１２】
【化４３】
0005554570.tif 000044
【０２１３】
であり、ここで、ｎおよびＲ５は上記に定義したとおりであり、そしてここでＸがＮである場合、Ｌ１はまた窒素保護基（上記に定義したとおりのＰＧ）であることもでき、そしてここでＸがＣである場合、Ｌ１はまた基−ＣＯＯＰＧ２ａであることもでき、ここで、基ＰＧ２ａはＰＧ２と同様なカルボキシル保護基であるが、ここで、ＰＧ２ａはＰＧ２に対して選択的に切断可能である。１つの態様において、ＰＧ２ａはｔ．ブチルであり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。
【０２１４】
Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は中間体（１ａ）に対応し、そして上記に特定したとおりさらに処理することができる。
【０２１５】
Ｐ１およびＰ２構成要素の連結
Ｐ１およびＰ２構成要素は、上記の方法に従ってアミド形成反応を用いて連結される。Ｐ１構成要素はカルボキシル保護基ＰＧ２を有することができ（（１２ｂ）におけるように）、もしくはＰ１’基にすでに連結されることができる（（１２ｃ）におけるように）。Ｌ２は、上記に特定したとおり、Ｎ−保護基（ＰＧ）もしくは基（ｂ）である。Ｌ３は、上記に特定したとおり、ヒドロキシ、−ＯＰＧ１もしくは基−Ｏ−Ｒ１１である。以下の反応スキームのいずれかにおいてＬ３がヒドロキシである場合、各反応段階の前に、それを基−ＯＰＧ１として保護し、そして所望に応じて、次に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。同様に上記のように、ヒドロキシ官能基を基−Ｏ−Ｒ１１に転化することができる。
【０２１６】
【化４４】
0005554570.tif 000045
【０２１７】
上記のスキームの方法において、上記の方法に従って、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）をアミド結合の形成を伴ってＰ２構成要素（１２ａ）の酸官能基に連結する。中間体（１２ｄ）もしくは（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ２が基（ｂ）である場合、得られる生成物は前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）もしくは（１１ｄ）のいくらかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。使用する保護基に適切な条件を用いて、（１２ｄ）における酸保護基を除去し、続いて上記のとおりスルホンアミドＨ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ２（２ｂ）、ホスホルアミド（２ｄ）と、もしくはＨＯＲ１（２ｃ）と連結することにより再び中間体（１２ｅ）を生成せしめ、ここで、−Ａはアミドもしくはエステル基である。Ｌ２がＮ−保護基である場合、それを取り除いて中間体（５ａ）もしくは（６ａ）を生成せしめることができる。１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基であり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。さらにＬ３がヒドロキシである場合、出発物質（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特定の態様において、ＰＧはＢｏｃであり、ＰＧ２はメチルもしくはエチルであり、そしてＬ３は−Ｏ−Ｒ１１である。
【０２１８】
１つの態様において、Ｌ２は基（ｂ）であり、そしてこれらの反応はＰ１をＰ２−Ｐ３に連結することを含み、それは上記の中間体（１ａ−１）もしくは（１ａ）をもたらす。別の態様において、Ｌ２は上記に特定したとおりであるＮ−保護基ＰＧであり、そしてカップリング反応は中間体（１２ｄ−１）もしくは（１２ｅ−１）をもたらし、それから上記の反応条件を用いて基ＰＧを取り除き、それぞれ中間体（１２−ｆ）もしくは（１２ｇ）を得ることができ、それらは上記に特定したとおりの中間体（５ａ）および（６ａ）を包含する：
【０２１９】
【化４５】
0005554570.tif 000046
【０２２０】
１つの態様において、上記のスキームにおける基Ｌ３は、Ｌ３がヒドロキシである出発物質（１２ａ）上に導入することができる基−Ｏ−ＰＧ１を表す。この場合にＰＧ１は、ＰＧである基Ｌ２に対してそれが選択的に切断可能であるように選択される。
【０２２１】
同様に、シクロペンタンもしくはシクロペンテン誘導体である、ＸがＣであるＰ２構成要素は、以下のスキームにおいて概説されるようにＰ１構成要素に連結することができ、ここで、Ａ、Ｒ７、Ｌ３は上記に特定したとおりであり、そしてＰＧ２およびＰＧ２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ２ａは典型的に、それが基ＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去により中間体（７ａ）もしくは（８ａ）を生成せしめ、それを上記のとおり（５ｂ）と反応させることができる。
【０２２２】
【化４６】
0005554570.tif 000047
【０２２３】
特定の態様において、ＸがＣであり、Ｒ７がＨである場合、そしてＸおよびＲ７を保有
する炭素が単結合により連結される（Ｐ２はシクロペンタン部分である）場合、ＰＧ２ａおよびＬ３は一緒になって結合を形成し、そしてＰ２構成要素は式：
【０２２４】
【化４７】
0005554570.tif 000048
【０２２５】
により表される。
【０２２６】
二環式酸（１４ａ）を上記と同様に（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）とそれぞれ（１４ｂ）および（１４ｃ）へと反応させ、ここで、ラクトンは開かれて中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を生成せしめる。ラクトンは、エステル加水分解方法を用いて、例えば（９ｂ）におけるＰＧ１基のアルカリ除去のための上記の反応条件を用いて、特にアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を用いて開くことができる。
【０２２７】
【化４８】
0005554570.tif 000049
【０２２８】
中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）は、下記のようにさらに処理することができる。
【０２２９】
Ｐ３およびＰ２構成要素の連結
ピロリジン部分を有するＰ２構成要素について、Ｐ３とＰ２もしくはＰ３とＰ２−Ｐ１構成要素は、（５ｂ）と（５ａ）との連結のための上記の方法に従ってカルバメート形成反応を用いて連結される。ピロリジン部分を有するＰ２要素を連結するための一般的な方法は以下の反応スキームにおいて表され、ここで、Ｌ３は上記に特定したとおりであり、そしてＬ４は基−Ｏ−ＰＧ４、基
【０２３０】
【化４９】
0005554570.tif 000050
【０２３１】
である。
【０２３２】
【化５０】
0005554570.tif 000051
【０２３３】
１つの態様において、（１５ａ）におけるＬ４は基−ＯＰＧ２であり、このＰＧ２基を取り除き、そして得られる酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）もしくは（１２ｂ）と連結し、Ｌ２が基（ｄ）もしくは（ｅ）である中間体（１２ｄ）もしくは（１２ｅ）を生成せしめることができる。
【０２３４】
Ｐ３要素をＰ２要素ともしくはＰ２−Ｐ１要素と（ここで、Ｐ２はシクロペンタンもしくはシクロペンテンである）連結するための一般的な方法は、以下のスキームにおいて示される。Ｌ３およびＬ４は、上記に特定したとおりである。
【０２３５】
【化５１】
0005554570.tif 000052
【０２３６】
特定の態様において、Ｌ３およびＬ４は一緒になって（１４ａ）におけるようにラクトン架橋を形成することができ、そしてＰ２要素とＰ３要素との連結は下記のとおりである：
【０２３７】
【化５２】
0005554570.tif 000053
【０２３８】
二環式ラクトン（１４ａ）を（５ｂ）とアミド形成反応においてアミド（１６ｃ）へと反応させ、ここで、ラクトン架橋は（１６ｄ）へと開かれる。アミド形成およびラクトン開環（ｏｐｅｎｉｎｇ）反応の反応条件は、上にもしくは以下に記述したとおりである。中間体（１６ｄ）を今度は上記のとおりＰ１基に連結することができる。
【０２３９】
上記のスキームにおける反応は、（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）もしくは（８ａ）との反応についての上記と同じ方法を用いて行われ、そして特にＬ４が基（ｄ）もしくは（ｅ）である上記の反応は、上記のとおり、（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）もしくは（８ａ）との反応に対応する。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の製造において使用する構成要素Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３は、当該技術分野で既知の中間体から出発して製造することができる。多数のそのような合成は、さらに詳細に以下に記述される。
【０２４１】
個々の構成要素を最初に製造し、そして次に一緒に連結することができ、あるいはまた、構成要素の前駆体を一緒に連結し、そして後の段階で所望の分子組成に改変することができる。
【０２４２】
構成要素の各々における官能基は、副反応を防ぐために保護することができる。
【０２４３】
Ｐ２構成要素の合成
Ｐ２構成要素は、基−Ｏ−Ｒ１１で置換されたピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
【０２４４】
ピロリジン部分を含有するＰ２構成要素は、市販されているヒドロキシプロリンから得ることができる。
【０２４５】
シクロペンタン環を含有するＰ２構成要素の製造は、以下のスキームにおいて示されるように行うことができる。
【０２４６】
【化５３】
0005554570.tif 000054
【０２４７】
二環式酸（１７ｂ）は、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９にＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．により記述されるように、例えば、３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から製造することができる。この方法における第一段階は、メタノールのような溶媒における水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト基の還元、続いてエステルの加水分解そして最後にラクトン形成方法を用いる、特にピリジンのような弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。次に、（１７ｂ）におけるカルボン酸官能基を上記に特定したとおりである基ＰＧ２のような適切なカルボキシル保護基を導入することにより保護することができ、このようにして二環式エステル（１７ｃ）を生成せしめる。基ＰＧ２は特にｔ．ブチル基のように酸に不安定であり、そして例えばジクロロメタンのような溶媒においてルイス酸の存在下でイソブテンでのまたはジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムでの（１７ｃ）のラクトン開環により酸（１７ｄ）を生成せしめ、それをＰ１構成要素とのカップリング反応においてさらに用いることができる。（１７ｄ）における遊離の酸はまた、好ましくはＰＧ２に対して選択的に切断可能である酸保護基ＰＧ２ａで、保護することもでき、そしてヒドロキシ官能基は基−ＯＰＧ１にもしくは基−Ｏ−Ｒ１１に転化することができる。基ＰＧ２の除去の際に得られる生成物は、上記に特定した中間体（１３ａ）もしくは（１６ａ）に対応する中間体（１７ｇ）および（１７ｉ）である。
【０２４８】
特定の立体化学を有する中間体は、上記の反応順序における中間体を分割することにより製造することができる。例えば、（１７ｂ）は当該技術分野で既知の方法に従って、例えば光学活性塩基との塩形成反応（ｓａｌｔ  ｆｏｒｍ  ａｃｔｉｏｎ）によりもしくはキラルクロマトグラフィーにより分割することができ、そして得られる立体異性体を上記のとおりさらに処理することができる。（１７ｄ）におけるＯＨおよびＣＯＯＨ基はシス位にある。トランスアナログは、例えばミツノブ反応を適用することによるような、立体化学を反転させる−ＯＰＧ１もしくは−Ｏ−Ｒ１１を導入する反応において特定の試薬を用いることにより−ＯＨ官能基を保有する炭素で立体化学を反転させることにより製造することができる。
【０２４９】
１つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１要素（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）に連結し、これらのカップリング反応は、同じ条件を用いて、同じＰ１要素と（１３ａ）もしくは（１６ａ）との連結に対応する。その後の上記のような−Ｏ−Ｒ１１置換基の導入、続いて酸保護基ＰＧ２の除去により中間体（８ａ−１）を生成せしめ、それは中間体（７ａ）のサブクラスもしくは中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２除去の反応生成物をＰ３構成要素にさらに連結することができる。１つの態様において、（１７ｄ）におけるＰＧ２は酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸で取り除くことができるｔ．ブチルである。
【０２５０】
【化５４】
0005554570.tif 000055
【０２５１】
不飽和のＰ２構成要素、すなわち、シクロペンテン環は、以下のスキームにおいて説明されるように製造することができる。
【０２５２】
【化５５】
0005554570.tif 000056
【０２５３】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５にＤｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．により記述されるような３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−脱離反応、続いて水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト官能基の還元によりシクロペンテノール（１９ａ）を生成せしめる。ジオキサンと水の混合物のような溶媒における例えば水酸化リチウムを用いる選択的エステル加水分解によりヒドロキシ置換されたモノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を生成せしめる。
【０２５４】
Ｒ７が水素以外であることもできる不飽和のＰ２構成要素は、以下のスキームにおいて示されるように製造することができる。
【０２５５】
【化５６】
0005554570.tif 000057
【０２５６】
特にクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤による、市販されている３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化により（２０ｂ）を生成せしめ、それを例えばメタノールにおける塩化アセチルでの処理により、対応するメチルエステルに転化し、続いて臭素での臭素化反応によりα−ブロモエステル（２０ｃ）を生成せしめる。次に後者をエステル形成反応により（２０ｄ）から得られるアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合することができる。（２０ｅ）におけるエステルは好ましくはｔ．ブチルエステルであり、それは例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの処理により、対応する市販されている酸（２０ｄ）から製造することができる。中間体（２０ｅ）をテトラヒドロフランのような溶媒においてリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理し、そして（２０ｃ）と反応させてアルケニルジエステル（２０ｆ）を生成せしめる。上記のとおり行われるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化によりシクロペンテン誘導体（２０ｇ）を生成せしめる。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化をＪａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化方法を用いて実施してエポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、塩基性条件下での、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）の添加によるエポキシド開環反応によりアルコール（２０ｉ）を生成せしめる。場合により、中間体（２０ｉ）における二重結合を例えば炭素上パラジウムのような触媒を用いる接触水素化により還元することができ、対応するシクロペンタン化合物を生成せしめる。ｔ．ブチルエステルを対応する酸へと除去することができ、それを次にＰ１構成要素に連結する。
【０２５７】
−Ｏ−Ｒ１１基は、本発明の化合物の合成の任意の都合のよい段階でピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン環上に導入することができる。１つの方法は、最初に該環に−Ｏ−Ｒ１１基を導入し、そして次に他の所望の構成要素、すなわち、Ｐ１（場合によりＰ１’尾部を有する）およびＰ３を付加し、続いて大員環を形成することである。別の方法は、−Ｏ−Ｒ１１置換基を保有しない構成要素Ｐ２を各Ｐ１およびＰ３と連結し、そして大員環形成の前もしくは後のいずれかで−Ｏ−Ｒ１１基を付加することである。後者の方法において、Ｐ２部分はヒドロキシ基を有し、それはヒドロキシ保護基ＰＧ１で保護することができる。
【０２５８】
Ｒ１１基は、（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成についての上記と同様に中間体（４ｂ）とヒドロキシ置換された中間体（２１ａ）もしくは（２１ｂ）を反応させることにより
構成要素Ｐ２上に導入することができる。これらの反応は以下のスキームにおいて表され、ここで、Ｌ２は上記に特定したとおりであり、そしてＬ５およびＬ５ａは相互に独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２もしくは−ＯＰＧ２ａを表し、またはＬ５はまた上記に特定したとおりの基（ｄ）もしくは（ｅ）のようなＰ１基を表すこともでき、またはＬ５ａはまた上記に特定したとおりの基（ｂ）のようなＰ３基を表すこともできる。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは、上記に特定したとおりである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２もしくはＰＧ２ａである場合、それらは各基がもう一方に対して選択的に切断可能であるように選択される。例えば、Ｌ５およびＬ５ａの一方はメチルもしくはエチル基であり、そしてもう一方はベンジルもしくはｔ．ブチル基であることができる。
【０２５９】
１つの態様において、（２１ａ）において、Ｌ２はＰＧであり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、もしくは（２１ｄ）において、Ｌ５ａは−ＯＰＧ２であり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、そしてＰＧ２基は上記のとおり取り除かれる。
【０２６０】
【化５７】
0005554570.tif 000058
【０２６１】
別の態様において、基Ｌ２はＢＯＣであり、Ｌ５はヒドロキシであり、そして出発物質（２１ａ）は市販されているＢＯＣ−ヒドロキシプロリンもしくはその任意の他の立体異
性体、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）におけるＬ５がカルボキシル保護基である場合、それは（２１）へと上記の方法に従って取り除くことができる。さらに別の態様において、（２１ｂ−１）におけるＰＧはＢｏｃであり、そしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルもしくはエチルエステルである。酸への後者のエステルの加水分解は標準的な方法、例えばメタノールにおける塩酸での酸加水分解によりもしくはＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物で、特にＬｉＯＨで行うことができる。別の態様において、ヒドロキシ置換されたシクロペンタンもしくはシクロペンテンアナログ（２１ｄ）を（２１ｅ）に転化し、Ｌ５およびＬ５ａが−ＯＰＧ２もしくは−ＯＰＧ２ａである場合には、基ＰＧ２の除去によりそれを対応する酸（２１ｆ）に転化することができる。（２１ｅ−１）におけるＰＧ２ａの除去は、同様の中間体をもたらす。
【０２６２】
Ｐ１構成要素の合成
Ｐ１フラグメントの製造において使用するシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて製造することができる。
【０２６３】
特に、アミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は、ＷＯ００／０９５４３に記述される方法に従ってもしくは以下のスキームにおいて説明されるように得ることができ、ここで、ＰＧ２は上記に特定したとおりのカルボキシル保護基である：
【０２６４】
【化５８】
0005554570.tif 000059
【０２６５】
塩基の存在下で１，４−ジハロ−ブテンでの市販されているかもしくは容易に得ることができるイミン（３１ａ）の処理により（３１ｂ）を生成せしめ、それは加水分解後にカルボキシル基に対してシンのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生成せしめる。鏡像異性体混合物（１２ｂ）の分割により（１２ｂ−１）をもたらす。分割は、酵素的分離；キラル酸での結晶化；もしくは化学誘導体化；もしくはキラルカラムクロマトグラフィーによるような当該技術分野で既知の方法を用いて行われる。中間体（１２ｂ）もしくは（１２ｂ−１）は、上記のように適切なＰ２誘導体に連結することができる。
【０２６６】
Ａが−ＣＯＯＲ１、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＰＯ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）である一般式（Ｉ）の化合物の製造のためのＰ１構成要素は、エステルもしくはアミド形成のための標準的な条件下でアミノ酸（３２ａ）をそれぞれ適切なアルコール、スルホンアミドもしくはホスホルアミドと反応させることにより製造することができる。シクロプロピルアミノ酸（３２ａ）は、Ｎ−保護基ＰＧを導入することおよびＰＧ２の除去により製造され、そしてＰＧが上記に特定したとおりである、以下の反応スキー
ムにおいて概説されるように、得られるＰＧで保護されたアミノ酸（３２ａ）は、中間体（１２ｃ）の亜群であるアミド（１２ｃ−１）もしくはエステル（１２ｃ−２）に転化される。
【０２６７】
【化５９】
0005554570.tif 000060
【０２６８】
アミン（２ｂ）ともしくは（２ｄ）と（３２ａ）との反応はアミド形成法である。（２ｃ）との同様の反応はエステル形成反応である。両方のタイプの反応は、上記の方法に従って行うことができる。この反応は中間体（３２ｂ）、（３２ｂ−１）もしくは（３２ｃ）を生成せしめ、それからアミノ保護基を上記のもののような標準的な方法により取り除く。これは今度は所望の中間体（１２ｃ−１）、（１２ｃ−１ａ）もしくは（１２ｃ−２）をもたらす。出発物質（３２ａ）は、上記の中間体（１２ｂ）から最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２の除去により製造することができる。
【０２６９】
１つの態様において、（２ｂ）ともしくは（２ｄ）と（３２ａ）との反応は、ＴＨＦのような溶媒におけるカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などでのアミノ酸の処理、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下での（２ｂ）ともしくは（２ｄ）との反応により行われる。あるいはまた、アミノ酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で（２ｂ）もしくは（２ｄ）で、または（２ｄ）の場合には水素化ナトリウムで処理し、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ(R)として市販されている）のようなカップリング剤で処理してスルホンアミド基の導入をもたらすことができる。
【０２７０】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである一般式（Ｉ）の化合物の製造のためのＰ１構成要素は、以下のスキームに概説されるように都合よく製造される。
【０２７１】
【化６０】
0005554570.tif 000061
【０２７２】
出発物質（３２ｄ）におけるＰＧ２ａはアルキル基、特にメチルもしくはエチルのようなＣ１〜６アルキルである。（３２ｄ）は、上記のように、適切なアルカノールと（３２ａ）とのエステル形成反応により、もしくは（１２ｂ）上に窒素保護基ＰＧを導入することにより得ることができる。例えば水素化ホウ素リチウムでの処理によりもたらされる、対応するヒドロキシメチレン中間体（３２ｅ）へのアミノ酸誘導体（３２ｄ）におけるエステル基の還元、続いて例えばデス−マーチンペルヨージナンのような弱い酸化剤を用いる得られるヒドロキシメチレン基の酸化により、アルデヒド（３２ｆ）を生成せしめる。パセリニ反応における（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ１８，２０００に記述されるような）、適当なイソニトリル誘導体とのそして塩基、例えばピリジンの存在下でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のようなカルボン酸の存在下での後者のアルデヒド（３２ｆ）の反応により、得られるα−ヒドロキシアミドのカルボン酸エステル、例えばＴＦＡの場合にはトリフルオロ酢酸エステルを生成せしめる。このようにして得られるα−ヒドロキシアミドにおけるカルボン酸エステルを次に標準的な方法を用いて、例えばＬｉＯＨのような塩基性条件を用いて取り除くことができ、このようにしてα−ヒドロキシアミド（３２ｇ）を生成せしめる。基ＰＧの除去により中間体（３２ｈ）をもたらし、それはＰ２基に連結することができる。（３２ｇ）におけるヒドロキシ官能基は対応するα−ケトアミドに酸化することができるが、副反応を防ぐためにα−ヒドロキシアミドもしくはその前駆体カルボン酸エステルをさらなる反応（Ｎ−保護基の除去、Ｐ２部分との連結などのような）において使用する。次に、Ｐ１部分のα−ヒドロキシ基の酸化は、例えばデス−マーチンペルヨージナンのような弱い酸化剤を用いて、合成の任意の都合のよい段階で、例えばＰ２部分とのこの連結後にもしくは合成の後の段階、例えば最終段階で行われ、このようにしてＡが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである式Ｉの化合物もしくは中間体を生成せしめる。
【０２７３】
上記の方法、すなわち、エステルの還元、アルデヒドへの酸化、イソニトリルとの反応はまた、合成方法の後の段階で、例えば大員環を構築した後に行うこともできる。
【０２７４】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）ホスホネートである一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用なＰ１構成要素は、ＷＯ２００６／０２０２７６に記述される方法に従って製造することができる。特にＡが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）である式（Ｉ）の化合物は、下記のとおり製造することができる：
【０２７５】
【化６１】
0005554570.tif 000062
【０２７６】
出発物質３２ｉを好ましくはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下で塩基と、特にＣｓＯＨと反応させ、そして３２ｊを加えてビニル側鎖を有するシクロプロピル環、すなわち、ホスホン酸シクロプロピル３２ｋを形成する。フェニル−ＣＨ＝保護基を酸性条件下（例えばジクロロメタン中のＨＣｌ）で取り除き、３２ｌを生成せしめる。後者を当該技術分野で既知の方法論を用いて、例えば光学活性酸との、例えばジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との塩の形成によりその立体異性体において分割することができ、それは酒石酸誘導体の除去後に３２ｍを生成せしめる。ホスホン酸エチル以外のアナログは、エチル以外のエステル基を有する出発物質３２ｉから製造することができる。出発物質３２ｉは既知の物質であるか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて容易に製造することができる。
【０２７７】
中間体（１２ｃ−１）もしくは（１２ｃ−２）は次に、上記のように適切なプロリン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン誘導体に連結することができる。
【０２７８】
Ｐ３構成要素の合成
Ｐ３構成要素は市販されているか、もしくは当業者に既知である方法論に従って製造することができる。これらの方法論の１つは以下のスキームに示され、そしてトリフルオロアセトアミドもしくはＢｏｃで保護されたアミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
【０２７９】
【化６２】
0005554570.tif 000063
【０２８０】
上記のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒になってＮ−保護基を形成し、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり；Ｒ５およびｎは上記に定義したとおりであり、そしてＬＧは脱離基、特にハロゲン、例えばクロロもしくはブロモである。
【０２８１】
モノアシル化アミン（３３ａ）を水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、そして次に試薬ＬＧ−Ｃ５〜８アルケニル（３３ｂ）、特にハロＣ５〜８アルケニルと反応させて対応する保護されたアミン（３３ｃ）を形成する。（３３ｃ）の脱保護により構成要素Ｐ３である（５ｂ）を生成せしめる。脱保護は官能基Ｒにより決まり、従って、Ｒがｔ−ブ
トキシである場合、対応するＢｏｃで保護されたアミンの脱保護は酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸で成し遂げることができる。あるいはまた、Ｒが例えばトリフルオロメチルである場合、Ｒ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムで成し遂げられる。
【０２８２】
以下のスキームは、Ｐ３構成要素を製造するためのさらに別の方法、すなわち、第一級Ｃ５〜８アルケニルアミンのガブリエル合成を説明し、それはＮａＯＨもしくはＫＯＨのような塩基での、そして上記に特定したとおりである（３３ｂ）でのフタルイミド（３４ａ）の処理、続いて中間体Ｎ−アルケニルイミドの加水分解により行われ、第一級Ｃ５〜８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成せしめることができる。
【０２８３】
【化６３】
0005554570.tif 000064
【０２８４】
上記のスキームにおいて、ｎは上記に定義したとおりである。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の官能基転化反応に従って相互に転化することができる。例えば、アミノ基はＮ−アルキル化し、ニトロ基はアミノ基に還元することができ、ハロ原子は別のハロに交換することができる。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する多数の中間体は既知の化合物であるか、もしくは既知の化合物のアナログであり、それらは当業者が容易に利用可能な当該技術分野で既知の方法論の改変に従って製造することができる。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０２８８】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【０２８９】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性もしくは酸性で
ある式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いることができる。
【０２９０】
さらなる態様において、本発明は本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。本文脈における治療的に有効な量は、感染患者もしくは感染する危険性がある患者において、ウイルス感染そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、それを安定させるためにもしくは減らすために十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は製薬学的に許容しうる担体を本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物のもしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の治療的に有効な量と密接に混合することを含んでなる、本明細書に特定したとおりの製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０２９１】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態もしくは金属錯体における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と密接に混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、経直腸的、経皮的もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物において望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。
【０２９２】
本発明の化合物はまた、経口吸入もしくは吹送により、この方法による投与に当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達用に開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。
【０２９３】
従って、本発明はまた式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる経口での吸入もしくは吹送による投与に適応した製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧もしくはエアロゾル化用量における溶液の吸入によって投与される。
【０２９４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０２９５】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染およびそれらの関連疾患には、ＨＣＶならびに黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルスにより引き起こされる感染が包含される。ＨＣＶと関連する疾患には、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣをもたらす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含され；そして他の病原性フラビウイルスでは疾患には黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎が包含される。本発明の化合物の多数はさらにＨＣＶの突然変異株に対して有効である。さらに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロフィールを示し、そして許容しうる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値ならびに不十分な迅速発現および組織保持のような好ましくない現象を欠くことを包含する生物学的利用能の点において魅力的な特性を有する。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、実施例の節においてさらに例示される、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を有する、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において試験することができる。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も強力なそして効率のよいモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発のための候補とみなされる。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞静止効果を及ぼし、そして結果としてＨＣＶ  ＲＮＡもしくは連結されるレポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を区別することは重要であることが理解される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価のためにアッセイが該分野において既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結されたレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、Ｎ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＨＣＶ特性のために、ウイルス、特にＨＣＶであるウイルスに感染した個体の処置において、そしてウイルス感染、特にＨＣＶ感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であるこ
とができる。
【０２９８】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する症状と闘うために有効な量のウイルス感染患者へのもしくはウイルス感染を受けやすい患者への全身投与を含んでなる。
【０２９９】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造における本発明の化合物もしくはその任意の亜群の使用にも関する。
【０３００】
本発明はさらに、特にＨＣＶによる、ウイルスに感染したもしくはウイルスによる感染の危険性がある温血動物を処置する方法に関し、該方法は本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物のもしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の抗ウイルス的に有効な量の投与を含んでなる。
【０３０１】
一般に、抗ウイルス有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要とされる用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０３０２】
本発明はまた、その立体異性体、製薬学的に許容しうる塩もしくはその製薬学的に許容しうる溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物と別の抗ウイルス化合物、特に別の抗ＨＣＶ化合物との組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、ＨＣＶ感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）場合により別の抗ＨＣＶ化合物を含有する生成物に関することができる。
【０３０３】
そのような組み合わせにおいて使用することができる抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤および免疫調節薬から選択される薬剤、ならびにその組み合わせが包含される。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が包含される。ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、ＷＯ０２／１８３６９の化合物（例えば、２７３頁９〜２２行目および２７４頁４行目〜２７６頁１１行目を参照）；ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が包含される。使用することができるさらなる薬剤は、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ００／０５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）；ＷＯ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）；ＷＯ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００５／０７３２１６、ＷＯ２００５／０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されるものおよび構造的に類似する薬剤である。
【０３０４】
ＮＳ３ヘリカーゼを包含する、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；メタロプロテアーゼ阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５などのようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−ＮなどのようなｓｉＲＮＡのもの；ベクターにコードされる低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ヘプタザイム（ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）、ＲＰＩ．１３９１９などのようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなどのような侵入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなどのようなアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２；およびＢＩＶＮ４０１。
【０３０５】
免疫調節薬には、イントロンＡ(R)（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ(R)）、ロフェロン−Ａ(R)（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ(R)）、カンフェロン−Ａ３００(R)（Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００(R)）、アドバフェロン(R)（Ａｄｖａｆｅｒｏｎ(R)）、インフェルゲン(R)（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ(R)）、フモフェロン(R)（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ(R)）、スミフェロンＭＰ(R)（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ(R)）、アルファフェロン(R)（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ(R)）、ＩＦＮ−ベータ(R)（ＩＦＮ−ｂｅｔａ(R)）、フェロン(R)（Ｆｅｒｏｎ(R)）などのような、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなどを包含する、天然および組換えインターフェロンアイソフォーム化合物；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシス(R)（Ｐｅｇａｓｙｓ(R)））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン(R)）、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１などのような、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物；アルブミンに融合したインターフェロンアルブフェロンαなどのようなインターフェロン化合物の長時間作用製剤および誘導体化；レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのような、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン；ＳＣＶ−０７などのような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなどのようなＴＯＬＬ様受容体アゴニスト；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミン２塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５などのような抗体；ならびにＩｎｎｏ  Ｖａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などのような予防および治療ワクチンが包含される。
【０３０６】
他の抗ウイルス薬には、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド；テルビブジン；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、そしてＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／もしくはＶＸ−９４４が包含されるがこれらに限定されるものではない；または上記のいずれかの組み合わせが包含される。
【０３０７】
該組み合わせにおける使用のための特定の薬剤には、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリン、ならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストに基づく治療法が包含される。
【０３０８】
別の態様において、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物と抗ＨＩＶ化合物との組み合わせが提供される。後者は好ましくは、生物学的利用能を改善する薬剤代謝および／もしくは薬物動態へのプラス効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例は、リトナビルである。そのようなものとして、本発明はさらに（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる組み合わせを提供する。化合物リトナビル、その製薬学的に許容しうる塩、およびその製造方法は、ＷＯ９４／１４４３６に記述される。ＵＳ６，０３７，１５７およびその中に引用される参考文献：ＵＳ５，４８４，８０１、ＵＳ０８／４０２，６９０、ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４は、リトナビルの好ましい投与形態物を開示する。１つの態様は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなり；場合により上記の化合物から選択される追加の抗ＨＣＶ化合物を含んでなる組み合わせに関する。
【０３０９】
本発明はまた、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物と抗ＨＣＶもしくは抗ＨＩＶ薬を包含する抗ウイルス薬のような別の薬剤、特に上記のものを合わせる段階を含んでなる、本明細書に記述したとおりの組み合わせを製造する方法にも関する。
【０３１０】
該組み合わせは、ＨＣＶ感染、または別の病原性フラビ−もしくはペスチウイルスをそれらに感染した哺乳類において処置するための薬剤の製造において用途を見出すことができ、該組み合わせは特に、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物およびインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリンを含んでなる。または本発明は、本明細書に特定したとおりの組み合わせの有効量の該哺乳類への投与を含んでなる、ＨＣＶまたは別の病原性フラビ−もしくはペスチウイルスに感染した哺乳類、特にヒトを処置する方法を提供する。特に、該処置することは、該組み合わせの全身投与を含んでなり、そして有効量はＨＣＶ感染と関連する臨床症状を処置することにおいて有効な量である。
【０３１１】
１つの態様において、上記の組み合わせは、上記のとおり、上記の有効成分および担体を含む製薬学的組成物の形態において調合される。有効成分の各々は別個に調合することができ、そしてこれらの製剤を共投与することができ、もしくは両方および所望に応じてさらなる有効成分を含有する１つの製剤を提供することができる。前者の場合、組み合わせはまたＨＣＶ治療における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として調合することもできる。該組み合わせは、上記の形態のいずれかをとることができる。１つの態様において、両方の成分は固定用量組み合わせのような１つの投与形態物において調合される。特定の態様において、本発明は（ａ）その立体異性体もしくはその製薬学的に許容しうる塩もしくはその製薬学的に許容しうる溶媒和物を包含する、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量、および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量、および（ｃ）担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０３１２】
本発明の組み合わせの個々の成分は治療の経過中に異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一組み合わせ形態において同時に投与することができる。本発明は同時もしくは交互処置の全てのそのような処方計画を包含するものとし、そして「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。好ましい態様において、別個の投与形態物は同時に投与される。
【０３１３】
１つの態様において、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の該ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される場合の生物学的利用能に対して式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を臨床的に改善するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。または、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される場合の該少なくとも１つの薬物動態変数に対してｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間でのＡＵＣもしくは２４時間でのＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態変数の少なくとも１つを増加するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。
【０３１４】
本発明の組み合わせは、該組み合わせに含んでなる各成分に特有の投薬量範囲においてヒトに投与することができ、例えば、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物、およびリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩は、０．０２〜５．０ｇ／日の範囲の投薬量レベルを有することができる。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物：リトナビルの重量比は、約３０：１〜約１：１５、もしくは約１５：１〜約１：１０、もしくは約１５：１〜約１：１、もしくは約１０：１〜約１：１、も
しくは約８：１〜約１：１、もしくは約１：５〜１：１〜約５：１、もしくは約３：１〜約１：１、もしくは約２：１〜１：１の範囲であることができる。式（Ｉ）の化合物およびリトナビルは１日に１もしくは２回、好ましくは経口で共投与することができ、ここで、用量当たりの式（Ｉ）の化合物の量は約１〜約２５００ｍｇ、もしくは約５０〜約１５００ｍｇ、もしくは約１００〜約１０００ｍｇ、もしくは約２００〜約６００ｍｇ、もしくは約１００〜約４００ｍｇであり；そして用量当たりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇ、もしくは約５０〜約１５００ｍｇ、もしくは約１００〜約８００ｍｇ、もしくは約１００〜約４００ｍｇ、もしくは４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
【実施例】
【０３１６】
以下の実施例は本発明を説明するものとし、そして本発明をそれに限定するものではない。いくつかの実施例は構成要素の製造を示し、それらは本明細書に記述される任意の他の適切な構成要素に連結することができ、そして式Ｉの例示される最終生成物の構成要素にだけではない。
【実施例１】
【０３１７】
【化６４】
0005554570.tif 000065
【０３１８】
段階ａ：１−［（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１ａ）
室温でＤＭＦ（１４ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）中の３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（８５７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でＮ２雰囲気下で１ｈ攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）および０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性）に再溶解し、そして相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により表題化合物（１．６ｇ、９９％）を生成せしめた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝２．４６分、＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝２９４（ＭＨ＋）。
【０３１９】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ジイソプロピルエチルアミン塩（１ｂ）
２０ｍｌのマイクロ波反応容器における水（１５ｍｌ）中のエステル（１ａ）（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。１分の予備攪拌後に、反応物を１００℃の設定温度に４０分間照射した。４０℃に冷却した後に、透明な溶液を真空中で濃縮し、そして残留褐色油をアセトニトリルで３回共蒸発させてあらゆる残留水を除いた。ＤＩＰＥＡ塩の形態の粗表題化合物をすぐに次の段階に進めた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝１．２９分、＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３１２（ＭＨ＋）。
【０３２０】
段階ｃ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１ｃ）
粗酸（１ｂ）（５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）に溶解し、続いて室温でＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ヘキシ−５−エニル−メチル−アミン（６７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０８ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１ｈ攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解し、そして有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性）、Ｋ２ＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により油を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物（１．６５ｇ、７４％）を生成せしめた。ＴＬＣ（シリカ）：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  ５：９５、Ｒｆ＝０．５；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔＲ＝３．４４分、＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４０７（ＭＨ＋）。
【０３２１】
段階ｄ：１−｛［４−エトキシメトキシ−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１ｄ）
０℃（氷浴）でＤＣＭおよびＤＩＰＥＡ（９．７ｍｌ、６ｅｑ）中のジエン１ｃ（７．９４ｇ、０．０２ｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル（２．７９ｇ、３ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、回転蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１→１：０）、それにより純粋な表題化合物をわずかに黄色のシロップ（６．６７ｇ、７４％）として生成せしめた。
【０３２２】
段階ｅ：１７−エトキシメトキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｅ）
ジエン（１ｄ）（１．７５ｇ）を乾式ジクロロエタン（８００ｍｌ、０．００４６Ｍ溶
液）に溶解した。溶液にアルゴンを１０分間泡立て、その後でホベイダ−グラブス第一世代触媒（２０ｍｇ、３．５ｍｏｌ％）を加え、そして反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。追加の触媒（２５ｍｇ）を反応混合物に加え（アルゴン流で）、そして反応物を９７℃で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてスカベンジャー（１００ｍｇ）を加え、そして反応混合物を室温で４ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮し、そして残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、それにより純粋な表題化合物（１．２３ｇ、収率７５％）を生成せしめた。
【０３２３】
段階ｆ：１７−エトキシメトキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１ｆ）
エステル１ｅ（２．２６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＬｉＯＨの溶液（１Ｎ、２０ｍｌ）と混合し、そして５５℃で〜１７ｈ攪拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水（３０〜５０ｍｌ）で希釈し、そして１０％クエン酸でｐＨ３〜４に酸性化した。混濁溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除き、そして酢酸エチルを回転蒸発により除いた。残留物を高真空上で乾燥させ、それにより２ｇの表題化合物を白色の泡状物（ｆｏａｍ）として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに直接使用した。
【０３２４】
段階ｇ：シクロプロパンスルホン酸（１７−エトキシメトキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル）−アミド（１ｇ）
酸１ｆを乾式ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣ（１．２ｅｑ）を加え、そして反応混合物を室温で３ｈ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な転化を示した。溶液をＤＣＭで希釈し、そして水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭに抽出し、そして合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして回転蒸発により濃縮し、それにより褐色がかったシロップを生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階において使用した。
【０３２５】
シロップを乾式ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてシクロプロパンスルホンアミド（１．１ｅｑ）、続いてＤＢＵを溶液に加えた。溶液を室温で１７ｈ攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸（２ｘ２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、そしてＹＣＭシリカ（約５０ｇ、エーテルで溶出する）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、それにより純粋な表題化合物を白色のフォーム（８３％）として生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５１２。
【０３２６】
段階ｈ：シクロプロパンスルホン酸（１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル）−アミド（１ｈ）
エトキシエーテル１ｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、総容量３０ｍｌ）の混合物に溶解し、その後で２．５ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、そしてＬＣ−ＭＳによりモニターした。次に、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）に注ぎ込み、そして回転蒸発により容量の半分まで濃縮した。得られる混合物を１０％クエン酸で酸性化し、そしてＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして回転蒸発により濃縮し、そして高真空で一晩乾燥させた。生成物をさらに精製せずに使用した。
【０３２７】
段階ｉ：（２−シアノフェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカ
ルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１ｉ）
アルコール１ｈ（１１ｍｇ）を乾式ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、そして２−イソシアンベンゾニトリル（２ｅｑ）、続いてトリエチルアミン（５μｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に回転蒸発により濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水／アセトニトリル、勾配３０〜８０）により残留物を精製して表題化合物（５ｍｇ、２７％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋５９８。
【実施例２】
【０３２８】
【化６５】
0005554570.tif 000066
【０３２９】
（２−フェノキシフェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（２）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが２−イソシアンベンゾニトリルの代わりに２−イソシアノフェノキシベンゼンエステルを用いてアルコール１ｈ（１１ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１０ｍｇ、６３％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６６５。
【実施例３】
【０３３０】
【化６６】
0005554570.tif 000067
【０３３１】
（２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（３）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが２−イソシアンベンゾニトリルの代わりに２−イソシアノメトキシベンゼンエステルを用いてアルコール１ｈ（１１ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（９ｍｇ、５８％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６０３。
【実施例４】
【０３３２】
【化６７】
0005554570.tif 000068
【０３３３】
（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（４）
アルコール１ｈ（１５ｍｇ）を乾式ＤＣＥに溶解し、そして２０ｍｇの重炭酸ナトリウム、続いて２ｍｌのトルエン中ホスゲン溶液（２０％）を加えた。反応混合物を室温で３ｈ攪拌し（ＬＣ−ＭＳによればクロロイミデートへの完全な転化）、そして次に回転蒸発により濃縮し、そして高真空において過剰のホスゲンから乾燥させた（１．５ｈ）。乾燥した反応混合物を「マイクロ波」バイアル（２〜５ｍｌ）に移し、乾式ＤＣＥ（３ｍｌ）、３−アミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２ｅｑ）、炭酸カリウム（９ｍｇ、１．５ｅｑ）、粉砕した分子ふるい（４Å、５ｍｇ）と混合し、そしてマイクロ波において１００℃で４５分間加熱した。反応混合物をシリカのショートパッドに通した（溶離剤  ＤＣＭ、次にＤＣＭ中１０％のメタノール）。所望のカルバメート化合物を含有する得られる画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、そしてＹＭＣシリカ（１５ｇ、過剰のアニリンを除くために酢酸エチル／石油エーテル  １：３、続いてジクロロメタン、そして次にジクロロメタン中２％のメタノール）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を粉末（１５ｍｇ、８％）として生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６２８。
【実施例５】
【０３３４】
【化６８】
0005554570.tif 000069
【０３３５】
３−（４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルオキシカルボニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（５）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシ−ベンゾニトリルの代わりに３−アミノ安息香酸メチルエステルを用いてアルコール１ｈ（２０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１０ｍｇ、３６％）を生成せしめた。［Ｍ＋Ｈ］＋６３１。
【実施例６】
【０３３６】
【化６９】
0005554570.tif 000070
【０３３７】
段階ａ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（１７−エトキシメトキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（６ａ）
実施例１段階ｇに記載の方法に従うがシクロプロパンスルホンアミドの代わりにメチルシクロプロパンスルホンアミドを用いて酸１ｆを反応させ、それにより表題化合物を生成せしめた。
【０３３８】
段階ｂ：１−メチルシクロプロパンスルホン酸（１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（６ｂ）
実施例１段階ｈに記載の方法に従ってエトキシエーテル３ａを処理し、それにより表題化合物を生成せしめた。
【０３３９】
段階ｃ：（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸１３−メチル−４−（１−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（６ｃ）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルを用いてアルコール３ｂ（３０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１２ｍｇ、３３％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６４２。
【実施例７】
【０３４０】
【化７０】
0005554570.tif 000071
【０３４１】
（３−メチルカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸１３−メチル−４−（１−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（７）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いてアルコール３ｂ（３４ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（８ｍｇ、１９％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６４４。
【実施例８】
【０３４２】
【化７１】
0005554570.tif 000072
【０３４３】
（３−クロロ−フェニル）−カルバミン酸４−（１−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（５）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−クロロアニリンを用いてアルコール３ｂ（３５ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（２７ｍｇ、６６％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６２２。
【実施例９】
【０３４４】
【化７２】
0005554570.tif 000073
【０３４５】
（３−ジメチルアミノフェニル）−カルバミン酸１３−メチル−４−（１−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（６）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−ジメチルアミノアニリンを用いてアルコール３ｂ（８０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（５０ｍｇ、４０％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６３。
【実施例１０】
【０３４６】
【化７３】
0005554570.tif 000074
【０３４７】
（３−メトキシフェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１０）
アルコール１ｈ（６ｍｇ）を乾式ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、そして３−イソシアノメトキシベンゼン（２ｅｑ）、続いてトリエチルアミン（５μｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に回転蒸発により濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水／アセトニトリル、勾配３０〜８０）により残留物を精製して表題化合物（２ｍｇ、２７％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６０３。
【実施例１１】
【０３４８】
【化７４】
0005554570.tif 000075
【０３４９】
（３−フェノキシ−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１１）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに３−イソシアノフェノキシベンゼンを用いてアルコール１ｈ（１０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１１ｍｇ、７２％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６６５。
【実施例１２】
【０３５０】
【化７５】
0005554570.tif 000076
【０３５１】
（３−シアノ−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１２）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに３−イソシアノベンゾニトリルを用いてアルコール１ｈ（１０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１０ｍｇ、７５％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋５９８。
【実施例１３】
【０３５２】
【化７６】
0005554570.tif 000077
【０３５３】
（３−シアノフェニル）−カルバミン酸１３−メチル−４−（１−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１３）
実施例７段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに３−イソシアノベンゾニトリルを用いてアルコール３ｂ（２０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１３ｍｇ、５１％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６１２。
【実施例１４】
【０３５４】
【化７７】
0005554570.tif 000078
【０３５５】
（３−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸１３−メチル−４−（１−メチル−シクロプ
ロパンスルホニルアミノカルボニル）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１４）
実施例７段階ｉに記載の方法に従ってアルコール３ｂ（１８ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１４ｍｇ、５９％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６１７。
【実施例１５】
【０３５６】
【化７８】
0005554570.tif 000079
【０３５７】
ｍ−トリル−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１５）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに３−イソシアノトルエンを用いてアルコール１ｈ（１７ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（６ｍｇ、２６％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋５８７。
【実施例１６】
【０３５８】
【化７９】
0005554570.tif 000080
【０３５９】
（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１６）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに４−フルオロ−３−イソシアノトルエンを用いてアルコール１ｈ（２３ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１４ｍｇ、４６％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６０５。
【実施例１７】
【０３６０】
【化８０】
0005554570.tif 000081
【０３６１】
［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１７）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−イソシアノメトキシベンゼンの代わりに４−（３−イソシアノフェニル）−２−メチル−チアゾールを用いてアルコール１ｈ（３０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（１９ｍｇ、４９％）を生成せしめた、［Ｍ＋Ｈ］＋６７０。
【実施例１８】
【０３６２】
【化８１】
0005554570.tif 000082
【０３６３】
（２−シアノ−５−メチル−フェニル）−カルバミン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１８）
実施例１段階ｉに記載の方法に従うが３−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに２−アミノ−４−メチルベンゾニトリルを用いてアルコール１ｈ（３０ｍｇ）を反応させ、それにより表題化合物（２５ｍｇ、７０％）を生成せしめた。
【実施例１９】
【０３６４】
【化８２】
0005554570.tif 000083
【０３６５】
段階ａ：（１−ヒドロキシメチル−２−ビニルシクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ａ）
０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＴＬＣ（７：３  ヘキサン−酢酸エチル、水性１０％硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いて染色する）によりモニターし、そしてｒｔで一晩攪拌した後に、水性１０％クエン酸（２５ｍｌ、０℃で滴下添加）を用いて反応物を注意深くクエンチした。得られる混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として１：１  ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色のシロップ（０．４０７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、９６％）として生成せしめた。
ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ，δ０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｍ，１Ｈ），５．１０−５．２６（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
段階ｂ：（１−ホルミル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｂ）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のアルコール１９ａ（０．１５２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｒｔでデス−マーチンペルヨージナン（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（３：２  ヘキサン−酢酸エチル、ＵＶ−モニタリングおよび水性１０％硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いる染色）によりモニターした。染色はかなりきれいな反応を示すが、ＵＶモニタリングはいくつかの副生成物を示す。１ｈ後に得られる黄色−赤色溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、次に１：１  水性１０％チオ硫酸ナトリウム／水性飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。段階勾配溶出（ヘキサン中の酢酸エチル２０〜３０％）を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて表題化合物を無色の油（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、３６％）として生成せしめた。
【０３６７】
段階ｃ：［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｃ）
窒素下でジクロロメタン（１ｍｌ）およびピリジン（０．０８３ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）中のアルデヒド１９ｂ（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソニトリル（０．０４３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．
０３９ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３０分後に、反応混合物をｒｔに到達させ、そしてさらに２日間攪拌した。次に、ＴＬＣ（７：３  ヘキサン−酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳモニタリングは約６０％の転化を示し、そして反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を水性１０％クエン酸（３ｘ５ｍｌ）および水性飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５ｍｌ）で連続して洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。次に、残留物を１：１：１  水性１Ｍ  ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）でｒｔで１０分間処理し、次に水性１０％クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルに取り入れ（ｔａｋｅｎ  ｉｎｔｏ）、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として７：３  ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色の固体（０．０２７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３４％）として生成せしめた。
ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ，δ１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物のα−ヒドロキシアミド誘導体は、表題化合物からＮ−ＢＯＣ基を取り除き、続いて実施例１段階ｇに記載の方法に従う、酸１ｆのような酸への生じたアミンの連結、続いてそれぞれ実施例１段階ｈおよびｉに記載のとおりのヒドロキシ保護基の除去およびカルバモイル化反応により得られる。
【０３６９】
α−ケトアミドにα−ヒドロキシアミドを酸化するための一般的方法：
典型的には、α−ヒドロキシアミドをｒｔでジクロロメタン（２０〜３０ｍｌ／ｇ）に溶解し、次にデス−マーチンペルヨージナン（１．１当量）を加え、そして反応混合物をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターする。反応の完了もしくはほぼ完了後に（ａｆｔｅｒ  ｏｒ  ｎｅａｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ）反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして次に１：１  水性１０％チオ硫酸ナトリウム／水性飽和炭酸水素ナトリウム（３回）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーもしくは分取−ＬＣにより精製する。
【実施例２０】
【０３７０】
【化８３】
0005554570.tif 000084
【０３７１】
段階ａ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２０ａ）
化合物１ｃ（４９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして２
０ｍｌのマイクロ波反応容器に移した。次に、水性ＬｉＯＨ（２Ｍ、１０．５ｍｌ）および攪拌子を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。反応物を１３０℃に３０分間照射した。反応混合物を４０℃に冷却し、そして清澄溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ、２４ｍｌ）でｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で３回抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物（４１０ｍｇ、９０％）を生成せしめた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３７９（ＭＨ＋）。
【０３７２】
段階ｂ：２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−アミノ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミド（２０ｂ）
粗酸２０ａ（４１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（４．５ｍｌ）に溶解し、続いて室温でＥＤＡＣ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌しながらインキュベーションさせた。１０分後に、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でさらに２０分インキュベーションした。次に、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（５２７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６６３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の予混合溶液を加え、続いて１００℃に３０分間マイクロ波において加熱した。得られる赤色溶液を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に再溶解した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（３ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて粗スルホンアミドを生成せしめ、それをクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７．５：２．５）によりさらに精製して表題化合物（４０３ｍｇ、７７％）を生成せしめた；ＬＣ／ＭＳ、＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４８２（ＭＨ＋）。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物は、例えば実施例１段階ｉにもしくは実施例１０に記載のとおり、上記の方法のいずれかを用いてカルバモイル化反応、続いて実施例１段階ｅに記載のとおり閉環メタセシス反応を行うことにより中間体２０ｂから得ることができる。
【実施例２１】
【０３７４】
【化８４】
0005554570.tif 000085
【０３７５】
段階ａ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ａ）
Ｂｏｃで保護された４−ヒドロキシプロリン（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＷＯ０３／０９９２７４に記載のとおり製造した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴上で０℃に冷却した。ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で一晩放置した。次にジクロロメタン（〜８０ｍｌ）を加え、そして有機相を水性炭酸水素ナトリウム、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中７％のメタノール）により精製して純粋な表題化合物（６．１３ｇ、９６％）を生成せしめた。
【０３７６】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｂ）
化合物２１ａ（１１．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７ｍｌ、３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却し、４−ニトロベンゾイルクロリド（６．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水性）、水性クエン酸およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン：５０：５０）により精製して１１．８４ｇ、７２％の表題化合物を生成せしめた。
【０３７７】
段階ｃ：４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（２１ｃ）
化合物２１ｂ（１１．８４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解したＴＦＡ（３０ｍｌ）において脱保護し、そして次に化学分野において既知である方法により処理して表題化合物（９．３７ｇ、９８％）を生成せしめた。
【０３７８】
段階ｄ：４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（２１ｄ）
アミン２１ｃ（４．６８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（ｓ）（約５ｍｌ）、続いてホスゲン溶液（トルエン中２０％、１１．６ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を強く１ｈ攪拌し、そして次に濾過し、蒸発させ、そしてＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解した。ＮａＨＣＯ３（ｓ）（約５ｍｌ）、続いてヘプト−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（３．９２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、そしてシリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン：２５／７５）により精製して表題化合物（６．９ｇ、９１％）を生成せしめた。
【０３７９】
段階ｅ：１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２１ｅ）
ジエン２１ｄ（４０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして脱気した。ホベイダ−グラブス触媒第二世代（２６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を加熱還流させた。３ｈ後に溶液を蒸発させ、そして次の段階において直接使用した。
【０３８０】
段階ｆ：１８−ヒドロキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２１ｆ）
粗化合物２１ｅ（４４５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解した。０℃に冷却した後に１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍｌ）を加えた。１．５ｈ後に加水分解は完了し、そしてＨＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、そして溶液を約１０ｍｌまで蒸発させた。水を加え、そして混合物をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。プール
した有機相をＮａＨＣＯ３（水性）、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜８０／２０）により精製して表題化合物（２０１ｍｇ、６７％）を生成せしめた。
【０３８１】
段階ｇ：１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２１ｇ）
０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアルコール２１ｆ（１．３５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７５％の純度）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４２ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロメチルエチルエーテル（０．５ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで攪拌した後に反応混合物を０℃に冷却し、そして追加のＮ−エチルジイソプロピルアミン（１ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）およびクロロメチルエチルエーテル（０．３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、次にｒｔでさらに１６ｈ攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接かけ、そして段階勾配溶出（ヘキサン中の酢酸エチル５０〜８０％）を用いて溶出した。適切な画分の濃縮により表題化合物をわずかに褐色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化した（０．８ｇ、５３％）。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ７の計算値：５５８。実測値：５５８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８２】
段階ｈ：１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸（２１ｈ）
１：１：１  ＴＨＦ−メタノール−水性１Ｍ  ＬｉＯＨ（３６ｍｌ）中のエステル２１ｇ（０．７７５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで３．５ｈ攪拌し、その後でＴＬＣ（９５：５および９：１  ジクロロメタン−メタノール）およびＬＣ−ＭＳは、カルボン酸への完全な転化を示した。次に、反応混合物を容量の約１／３に濃縮し、次に水（１０ｍｌ）で希釈し、そして水性１０％クエン酸（６０ｍｌ）を用いて約ｐＨ４に酸性化し、その際に沈殿物が生じた。混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をトルエン（３ｘ１０ｍｌ）から濃縮し、それにより粗表題化合物を黄色がかった白色のフォーム（０．７５ｇ、定量的）として生成せしめた。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ７の計算値：５３０。実測値：５３０［Ｍ−Ｈ］。
【０３８３】
段階ｉ：化合物２１ｉ
ｒｔでジクロロメタン（１０ｍｌ）中のカルボン酸２１ｈ（約１．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドｘＨＣｌ（０．３２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、次に一晩攪拌し、その後でＬＣ−ＭＳは生成物への酸の完全な転化を示した。次に、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして無色の固体（粗収量：０．７ｇ）に濃縮し、それを次の段階においてすぐに使用した。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６の計算値：５１２。実測値：５１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
段階ｊ：シクロプロパンスルホン酸［１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２１ｊ）
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の粗オキサゾリノン２１ｉ（０．３２８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にシクロプロピルスルホンアミド（０．１１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．１９ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳによりモニターし、次にジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水性１０％クエン酸（３ｘ１５ｍｌ）およびブライン（１ｘ１５ｍｌ）で連続して洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、そして黄色がかった白色のフォームに濃縮した。段階勾配溶出（トルエン中の酢酸エチル６０〜１００％）を用いる残留物のカラムクロマトグラフィー、続いて適切な画分の濃縮および乾燥により表題化合物を無色のフォーム（０．２７ｇ、３段階にわたって６６％）を生成せしめた。
ＮＭＲデータ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ、δ０．９−１．６（ｍ、１４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ８Ｓの計算値：６３３。実測値：６３３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８５】
段階ｋ：シクロプロパンスルホン酸（１８−ヒドロキシ−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２１ｋ）
１：１：１  ＴＨＦ−メタノール−２Ｍ水性塩酸（１．５ｍｌ）中のアセタール２１ｊ（０．０３８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで３０分間攪拌し、次に追加の濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え、そして次にｒｔで一晩攪拌した。次に、反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、次にシリカ上に濃縮した。９：１  酢酸エチルメタノールを用いた残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより無色のフォーム（０．０２０ｇ、７３％）を生成せしめた。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：４５３。実測値：４５３［Ｍ−Ｈ］。
【０３８６】
本発明の阻害剤は、例えば実施例１段階ｉにもしくは実施例１０に記載のとおり、上記の方法のいずれかを用いてカルバモイル化反応を行うことにより中間体２１ｋから得られる。
【実施例２２】
【０３８７】
【化８５】
0005554570.tif 000086
【０３８８】
段階ａ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２２ａ）
ジクロロメタン（４ｍｌ）中のオキサゾリノン２１ｉ（０．３７２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にシクロプロピルメチルスルホンアミド（０．１４７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（０．２２ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、次にｒｔで一晩攪拌した。実施例１９段階ｊに記載のとおりの処理およびクロマトグラフィーにより所望の生成物を無色のシロップとして生成せしめ、それは静置すると結晶化し始めた（０．３１ｇ、３段階にわたって６５％）。ＮＭＲデータ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ、δ０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１−１．６（ｍ、１５Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ８Ｓの計算値：６４７。実測値：６４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８９】
段階ｂ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（１８−ヒドロキシ−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２２ｂ）
アセタール化合物２２ａ（０．３０１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を２：１：０．１  ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ（６．２ｍｌ）を用いてｒｔで４ｈ脱保護し、次にシリカ上に濃縮し、そして９：１  酢酸エチル／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を無色のフォーム（０．０６５ｇ、３０％）として生成せしめた。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：４６９。実測値：４６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９０】
式（Ｉ）の化合物は、例えば実施例１段階ｉにもしくは実施例１０に記載のとおり、上記の方法のいずれかを用いてカルバモイル化反応を行うことにより中間体２２ｂから得られる。
【実施例２３】
【０３９１】
【化８６】
0005554570.tif 000087
【０３９２】
段階ｉ：６Ｈ−フェナントリジン−５−カルボン酸４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０４，６］オクタデク−７−エン−１７−イルエステル（１ｉ）
５，６−ジヒドロ−フェナントリジン（１ｋ）は、以下の方法を用いて製造した：磁気攪拌子および還流冷却器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに６（５Ｈ）−フェナントリジノン（１０００ｍｇ、５１２３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた（微細懸濁液）。フラスコに窒素を散布し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２ＭのＢＨ３−ジメチルスルフィド錯体を加える。これを還流で２４時間攪拌させる。ＴＬＣは、反応がまだ不完全であることを示す（１／１、酢酸エチル／ヘプタン）。溶媒を減圧下で除く。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加える。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で分離する。有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、固体を濾過により除き、そして溶媒を減圧下で除く。これをヘプタン〜ヘプタン中５０％の酢酸エチルを用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。最良の画分をプールし、そして溶媒を減圧下で除いて黄色がかった白色の固体（２７０ｍｇ、収率：２９％）を生成せしめる。ＬＣ−ＭＳは質量１８２（Ｍ＋Ｈ）＋を示す。
【０３９３】
アルコール１ｈ（１５ｍｇ）を乾式ＤＣＥに溶解し、そして２０ｍｇの重炭酸ナトリウム、続いて２ｍｌのトルエン中ホスゲン溶液（２０％）を加えた。反応混合物を室温で３ｈ攪拌し、そして次に回転蒸発により濃縮し、そして高真空において過剰のホスゲンから乾燥させた（１．５ｈ）。乾燥した反応混合物を「マイクロ波」バイアル（２〜５ｍｌ）に移し、乾式ＤＣＥ（３ｍｌ）、５，６−ジヒドロ−フェナントリジン（１ｋ）（２ｅｑ）、炭酸カリウム（９ｍｇ、１．５ｅｑ）、粉砕した分子ふるい（４Å、５ｍｇ）と混合し、そしてマイクロ波において１００℃で４５分間加熱した。反応混合物をシリカのショートパッドに通した（溶離剤  ＤＣＭ、次にＤＣＭ中１０％のメタノール）。所望のカルバメート化合物を含有する得られる画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、そしてＹＭＣ
シリカ（１５ｇ、過剰の５，６−ジヒドロ−フェナントリジン（１ｋ）を除くために酢酸エチル／石油エーテル  １：３、続いてジクロロメタン、そして次にジクロロメタン中２％のメタノール）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を粉末として生成せしめた。
【実施例２４】
【０３９４】
１−メチルシクロプロパンスルホン酸（１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル）−アミド（２４）
上記のとおり製造した化合物（６ｂ）を実施例２３に記載のとおり環状アミン（２３ｋ）と反応させ、（２３ｉ）のメチルシクロプロピルアナログを生成せしめる
【０３９５】
式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物を細胞アッセイにおいてＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養において機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記述されるような、２シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
【０３９６】
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下にＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を利用した。この細胞系は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏ(R)、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）より翻訳されるＨＣＶ  １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなる２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを保有する。構築物にはＨＣＶ  １ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）が隣接している。Ｇ４１８（ｎｅｏ(R)）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製する、ＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いられる。
【０３９７】
様々な濃度で加えられた試験およびコントロール化合物の存在下でレプリコン細胞を３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日のインキュベーション後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ＨＣＶ複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターし、各試験化合物の用量反応曲線を可能にした。次にＥＣ５０値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡの複製する能力を５０％減少するために必要とされる化合物の量を表す。
【０３９８】
阻害アッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がＨＣＶ
ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性を阻害することにおいてどのくらい有効であるかの指
標を与える。
【０３９９】
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２  Ｐｒｏｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＆  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５  ３６３  ３７１に記載のとおり測定した。簡潔に言えば、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓe，ＵＳＡ）の加水分解をペプチド補因子、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ  Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｐｐｓａｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｗｅｄｅｎ）の存在下で分光蛍光分析的に測定した。［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７  ＃Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３６  ９３４０−９３４８］。酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、４０％グリセロール、０．１％ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドにおいて２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と３０℃で１０分間インキュベーションし、その際に０．５μＭの基質の添加により反応を開始した。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、３０秒間超音波処理し、そしてボルテックスした。溶液を測定間は−２０℃で保存した。
【０４００】
アッセイサンプルにおけるＤＭＳＯの最終濃度を３．３％に調整した。加水分解の速度は、公開された方法に従って内部フィルター効果に関して補正した。［Ｌｉｕ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，ｖｏｌ．２６７，ｐｐ．３３１−３３５］。競合阻害のモデルおよびＫｍ（０．１５μＭ）の固定値を用いて、Ｋｉ値を非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）により概算した。最低２回の反復を全ての測定について行った。
【０４０１】
本発明の化合物は、野生型ウイルスおよび突然変異体ＨＣＶウイルス、特に薬剤エスケープ突然変異を含んでなるウイルスに対して好ましくは効能を有する。薬剤エスケープ突然変異は、先行技術抗ウイルス薬の選択圧によって患者において起こりそしてその抗ウイルス薬に対する強化された耐性を与えるものである。
【０４０２】
本発明の化合物により示されるある突然変異体ＨＣＶウイルスの阻害は、ＷＯ２００４／０３９９７０に記載のとおり決定された。
【０４０３】
Ａ１５６ＴおよびＤ１６８Ｖは、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を用いるＨＣＶ治療との関連で特に関係する薬剤エスケープ突然変異体であり、そして本発明の化合物は好ましくはこれらの突然変異体に対して低いＫｉ値を有する。
【０４０４】
以下の表１は、上記実施例のいずれか１つに従って製造された化合物を記載する。試験した化合物の活性もまた表１に示される。値Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの説明文は、下記のとおりである：
−値ＡはＥＣ５０＞１０μＭに対応し；
−値Ｂは１０μＭ〜１μＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値Ｃは０．９９μＭ〜２００ｎＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値Ｄは１９９ｎＭ〜０．５ｎＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値ＥはＫｉ＞１００ｎＭに対応し；
−値Ｆは１００ｎＭ〜３０ｎＭの間のＫｉに対応し；
−値Ｇは２９．９ｎＭ〜０．１ｎＭの間のＫｉに対応する。
【０４０５】
【表１】
0005554570.tif 000088