(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１８４】
0005575799.tif 000239
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化１８５】
0005575799.tif 000240
であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８６】
0005575799.tif 000241
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および５〜６員のアザ環から選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか、
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８７】
0005575799.tif 000242
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）およびジ（１−６Ｃアルキル）アミノから選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物。
【請求項３】
−Ｌ１−Ｗ−が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯまたは−シクロプロピリデンＮＨＣＯ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｌ１−Ｗ−が−ＮＨＣＯ−またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８８】
0005575799.tif 000243
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８９】
0005575799.tif 000244
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１９０】
0005575799.tif 000245
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環が、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルが、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つのヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＣｌである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＣＮである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＡがＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、シクロプロピル、ＢｒまたはＣｌである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１がＣｌである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々水素である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が水素である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物の免疫疾患を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２５】
治療に使用するための組成物であって、請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の、免疫疾患の治療のための薬剤製造における使用。
【請求項２７】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
ＡがＣＮであり、Ａ１が水素である式Ｉの化合物について、式（ＩＩ）：
【化１９１】
0005575799.tif 000246
を有する対応する化合物（式中、Ｐ１は水素原子もしくはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または脱離基を表す）と、式（ＩＩＩ）
【化１９２】
0005575799.tif 000247
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で、反応させること
を含む、プロセス。
【請求項２８】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＩＶ）
【化１９３】
0005575799.tif 000248
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（Ｖ）
【化１９４】
0005575799.tif 000249
を有する対応する化合物（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ２は脱離原子である）とを、塩基の存在下で、カップリングさせること、および、必要に応じて、前記電子求引基を除去すること
を含む、プロセス。
【請求項２９】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）もしくはシクロプロピルであり、Ａ１が（１−４Ｃアルキル）、Ｃｌ、Ｂｒもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＶＩ）
【化１９５】
0005575799.tif 000250
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（ＶＩＩ）
【化１９６】
0005575799.tif 000251
を有する対応する化合物とを、配位子および塩基の存在する中での銅塩もしくはパラジウム触媒の存在下で、カップリングさせること
を含む、プロセス。
【請求項３０】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
ｈｅｔＡｒ１が、構造
【化１９７】
0005575799.tif 000252
を有するヘテロアリール環である式Ｉの化合物について、
ｍが１である場合、式（ＶＩＩＩａ）
【化１９８】
0005575799.tif 000253
を有する対応する化合物（式中、Ｐ３はＰ１について定義されたものであり、Ｘ１は脱離原子または脱離基である）と、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＺｎＢｒを有する化合物とを反応させること
を含む、プロセス。
【請求項３１】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
式（ＩＸ）
【化１９９】
0005575799.tif 000254
の対応する化合物（式中、Ｐ４はＰ１について定義されたものであり、Ｒ１ａはＨ−ＸａＨを表し、ここでＸａはＨＮもしくはＯＣ（＝Ｏ）である）、またはその反応性誘導体と、式（Ｘ）
【化２００】
0005575799.tif 000255
の化合物（式中、Ｘｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す）、またはその反応性誘導体とをカップリングさせること
を含む、プロセス。
【請求項３２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
Ｌ１が結合である式Ｉの化合物について、式（ＸＩ）
【化２０１】
0005575799.tif 000256
を有する対応する化合物（式中、Ｐ５はＰ１について定義されたものである）と、式Ｘ２−Ｒ１（ここで、Ｘ２は脱離基または脱離原子である）を有する化合物とを、パラジウム触媒および配位子の存在下で、反応させること
を含む、プロセス。
【請求項３３】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
Ａがシクロプロピルであり、Ａ１がシクロプロピルであり、かつＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩ）
【化２０２】
0005575799.tif 000257
を有する対応する化合物（式中、Ｐ６はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、４当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、１００℃〜１５０℃の温度において反応させ、続いて、必要に応じて電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること
を含む、プロセス。
【請求項３４】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
Ａがシクロプロピルであり、Ａ１が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩＩ）
【化２０３】
0005575799.tif 000258
を有する対応する化合物（式中、Ｐ７はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２もしくはＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、３当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、９０℃〜１５０℃の温度において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、そしてＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；および
任意の保護基を除去すること、ならびに必要に応じて、塩を形成すること、を含む、プロセス。
【請求項３５】
前記温度が、１２０℃である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
７−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロキナゾリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（イソキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフロオロメチル）キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フルオロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−メトキシキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−イソブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−エチル−４−フェニルオキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
６−シアノ−７−（４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
７−（４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−（２−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
およびそれらの塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記塩がナトリウム塩である、請求項３６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、この化合物を含む医薬組成物、この化合物の作製法およびこの化合物の治療における使用に関する。より詳細には、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）が介在するぜんそく、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、ならびに他の炎症性疾患などの免疫疾患およびアレルギー性疾患の治療ならびに予防に有用な特定の７−フェノキシクロマンカルボン酸誘導体に関する。式Ｉの化合物は、Ｔｈ２  Ｔ細胞がＩＬ−４、ＩＬ−５および／またはＩＬ−１３を産生することによって関与する疾患または病状を治療することにも有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰ２はアレルギー性炎を介在し、肥満細胞、好塩基球、好酸球およびＴｈ２細胞を含む細胞型上で選択的に発現するＧタンパク質共役受容体であり、ＤＰ２がアレルギーの病態生理学に重要な役割を担うという証拠が増えつつある（非特許文献１（Ｈｉｒａｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００１）１９３：２５５−２６１））。ＤＰ２（ＰＧＤ２およびその活性代謝産物）の内因性リガンドは、活性化肥満細胞およびＴｈ２細胞によって作られ、アレルギー性疾患の部位で容易に検出され得る。ＤＰ２のアゴニズムが、インビトロおよびインビボでの好塩基球、好酸球およびＴｈ２細胞の遊走および／または活性化を促進する（非特許文献２（Ｋｏｓｔｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｕｌｖｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００６）１２：１４７１−１４８−１５８））ということは、この受容体がインビボで疾患経過を促進する可能性があることを示唆する。これを支持して、相同組み換えを介する遺伝子の不活性化によりＤＰ２を欠いたマウスが作製され、ぜんそくおよびアトピー性皮膚炎の前臨床モデルにおいて、アレルギー反応が減少する証拠が示される。ＤＰ２の選択的小分子阻害剤を用いて、同様の結果が報告された（非特許文献３（Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００７）６：３１３−３２５）に概説されている）。
【０００３】
アレルギー性疾患を標的とするＤＰ２の臨床的検証も、ラマトロバン（ＢＡＹ  ｕ３４５０５）によって行われる。ラマトロバンはもともとトロンボキサンＡ２（ＴＰ）受容体アンタゴニストとして開発されたが、アレルギーにおいて予想外の臨床活性を示し、これは、ラマトロバンのＴＰに対する活性によるものであると容易に説明することができない。ラマトロバンはＤＰ２の阻害剤でもあり、アレルギーの前臨床モデルにおけるその活性は、ＤＰ２の選択的阻害剤を用いて再現することができるが、ＴＰの選択的阻害剤では再現できないことが最近示された（非特許文献４（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３）３０５：３４７−３５２）：非特許文献５（Ｔａｋｅｓｈｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４）１６：９４７−９５９））。これらの研究結果は、アレルギー性疾患におけるラマトロバンを用いた時に見られる臨床的有効性が、ラマトロバンのＤＰ２に対する活性によるものであるという意見を支持する。ラマトロバンは、現在、季節性アレルギー性鼻炎の治療に対して、日本で承認されている。アレルギーにおける薬物標的としてのＤＰ２の検証に基づき、多くの会社が、アレルギー性疾患の治療のためにＤＰ２の阻害剤を開発しており、それらのうちの最初の阻害剤が、現在、臨床開発に入っている。
【０００４】
特許文献１（国際公開第２００４／０５８１６４号）が、とりわけ、今やＤＰ２と称される方が現在一般的であるＰＧＤ２選択的受容体ＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上で発現する化学物質誘引受容体相同分子）を調節する、特定の２−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体について開示している。これらの化合物は、ぜんそくおよびアレルギー性炎などの免疫疾患の治療に有用であると言われている。
【０００５】
２００８年２月２８日に公開された国際公開第２００８／０２４７４６号（特許文献２）は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）が介在するぜんそく、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎ならびに他の炎症性疾患などのアレルギー性疾患の治療ならびに予防に有用な４−置換フェノキシフェニル酢酸誘導体について開示している。
【０００６】
フェノキシ部分の４位と連結しているヘテロアリール置換基を有する特定の７−フェノキシクロマンカルボン酸誘導体が、ＤＰ２受容体アンタゴニストであることが現在判明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８１６４号
【特許文献２】国際公開第２００８／０２４７４６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｉｒａｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００１）１９３：２５５−２６１
【非特許文献２】Ｋｏｓｔｅｎｉｓ  ａｎｄ  Ｕｌｖｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００６）１２：１４７１−１４８−１５８
【非特許文献３】Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００７）６：３１３−３２５
【非特許文献４】Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００３）３０５：３４７−３５２
【非特許文献５】Ｔａｋｅｓｈｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４）１６：９４７−９５９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
0005575799.tif 000002
の化合物、
【００１０】
またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中：
【００１１】
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【００１２】
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【００１３】
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
【００１４】
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
【００１５】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
【００１６】
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化１−２】
0005575799.tif 000003
であり；
【００１７】
ｎは、０または２であり；
【００１８】
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
【００１９】
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
【００２０】
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化２】
0005575799.tif 000004
から選択されるヘテロアリール環であり；
【００２１】
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
【００２２】
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
【００２３】
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
【００２４】
またはｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
【００２５】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【００２６】
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【００２７】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および５〜６員のアザ環から選択され；
【００２８】
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
【００２９】
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
【００３０】
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式（ｏｘａｃｙｃｌｉｃ）の環を形成し；
【００３１】
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
【００３２】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
【００３３】
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005575799.tif 000005
の化合物、
【００３５】
またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、式中：
【００３６】
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【００３７】
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【００３８】
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
【００３９】
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
【００４０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
【００４１】
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり；
【００４２】
ｎは、０または２であり；
【００４３】
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
【００４４】
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
【００４５】
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化４】
0005575799.tif 000006
から選択されるヘテロアリール環であり；
【００４６】
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
【００４７】
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
【００４８】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【００４９】
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【００５０】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）およびジ（１−６Ｃアルキル）アミノから選択され；
【００５１】
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
【００５２】
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
【００５３】
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
【００５４】
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
【００５５】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
【００５６】
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である。
【００５７】
本発明の化合物は、ＤＰ２アンタゴニストであることが判明し、ぜんそくおよびアレルギー性炎などの免疫疾患の治療に有用である。「アレルギー性炎」という用語には、ぜんそく、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎、とりわけ炎症性の疾患および障害が含まれる。
【００５８】
本発明の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、その結果、ラセミ混合物などの異性体の混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離されてもよい。
【００５９】
したがって、一実施形態において、式Ｉの化合物はラセミ混合物である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は単離された鏡像異性体である。
【００６０】
式Ｉの化合物には、その医薬的に許容可能な塩が含まれる。式Ｉの塩の例として、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。特定例として、式Ｉの化合物のナトリウム塩が挙げられる。
【００６１】
さらに、式Ｉの化合物には、必ずしも医薬的に許容可能な塩ではないかかる化合物の他の塩も含まれ、これは、式Ｉの化合物の調製および／または精製、および／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用であり得る。
【００６２】
式Ｉの化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、それゆえに、かかる溶媒和物の全てが本発明の範囲内に含まれることはさらに理解されるであろう。
【００６３】
式Ｉの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。
【００６４】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物もしくはかかる化合物の塩に変換され得る化合物である。
【００６５】
式Ｉの化合物には、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含まれる。例えば、本発明の化合物には、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素に置換されるか、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素によって置換される化合物が含まれ、これらは本発明の範囲内にある。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６つの炭素原子もしくは１〜４つの炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を表す。アルキル基の例として、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジメチル−２−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、「Ｏ（１−６Ｃアルキル）」という用語は、それぞれ、１〜６つの炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素アルコキシ基を表し、この基は酸素原子上にある。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」という用語には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。
【００６９】
一実施形態において、Ｗは−ＣＯＮＲ３ａ−である。Ｒ３ａの特定の意味の例として、水素が挙げられる。一実施形態において、Ｗは−ＮＲ３ｂＣＯ−である。一実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ３ｂはメチルである。Ｗの特定の意味の例として、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯおよびＮ（ＣＨ３）ＣＯが挙げられる。
【００７０】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり、ｎが０の場合、Ｌ１は結合である。
【００７１】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり、ｎは２である。一実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素である。一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピリジン環（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｉｄｉｎｅ  ｒｉｎｇ）を形成する。一実施形態において、ＲａおよびＲｂは、同じ炭素と結合している。他の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、異なる炭素原子と結合している。
【００７２】
一実施形態において、Ｌ１は式：
【化５】
0005575799.tif 000007
を有する基である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｌ１は、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−シクロプロピリデンＣＨ２−および式：
【化６】
0005575799.tif 000008
を有する基から選択される。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｌ１は、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−シクロプロピリデンＣＨ２−から選択される。
【００７５】
Ｌ１において特に有益であるのは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−シクロプロピリデンＣＨ２−である。
【００７６】
−Ｌ１−Ｗ−において、有益であるものの例として、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリジンＮＨＣＯ−および式：
【化７】
0005575799.tif 000009
を有する基が挙げられる。
【００７７】
−Ｌ１−Ｗ−において、特に有益であるものの例として、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯ−、および−シクロプロピリジンＮＨＣＯ−が挙げられる。
【００７８】
特定の実施形態において、−Ｌ１−Ｗ−は−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−である。特に注目すべきは、−Ｌ１−Ｗ−が−ＮＨＣＯ−である化合物である。
【００７９】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は構造：
【化８】
0005575799.tif 000010
を有するヘテロアリール環であり、
【００８０】
式中、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は本明細書で定義されたものである。ｈｅｔＡｒ１において有益であるものの例として、任意に置換されるキノリニル環、イソキノリニル環、キノキサリニル環、およびキナゾリニル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキルおよび−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される。Ｒｃ置換基の特定例として、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、およびＯＭｅが挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は１つまたは２つのＲｃ置換基で任意に置換される。
【００８１】
ｈｅｔＡｒ１において、特に有益であるものには、構造：
【化９】
0005575799.tif 000011
が含まれる。
【００８２】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は構造：
【化１０】
0005575799.tif 000012
を有するヘテロアリール環であり、
【００８３】
ここで、Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、残りはＣＨであり、ｍは０である。ｈｅｔＡｒ１の例として、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルおよびピラジニル環が挙げられる。一実施形態において、このｈｅｔＡｒ１環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される。
【００８４】
Ｒｃ置換基の例として、Ｃｌ、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｉＰｒ、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、およびピペリジニルが挙げられる。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｃｌ、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＮＭｅ２および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択される。
【００８６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、１つまたは２つのＲｃ置換基で任意に置換される。
【００８７】
ｍが０の時のｈｅｔＡｒ１の例として、構造：
【化１１】
0005575799.tif 000013
が挙げられる。
【００８８】
ｍが０の時のｈｅｔＡｒ１において、特に有益であるものには、構造：
【化１２】
0005575799.tif 000014
が含まれる。
【００８９】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は構造：
【化１３】
0005575799.tif 000015
を有するヘテロアリール環であり、
【００９０】
ここで、Ｄ４、Ｄ５、およびＤ６の０または１つはＮであり、残りはＣＨであり、ｍは１である。ｈｅｔＡｒ１の例として、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジル環およびピラジニル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される。Ｒｃ置換基の例として、ハロゲンおよび（１−６Ｃアルキル）が挙げられる。Ｒｃ置換基の特に有益であるものには、Ｆおよびメチルが含まれる。
【００９１】
一実施形態において、Ａｒは非置換フェニルである。一実施形態において、Ａｒは、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上のＲｄ置換基で置換されるフェニルである。特に有益であるものには、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｍｅ、ｔ−ＢｕおよびＳＭｅが含まれる。特定の実施形態において、Ａｒは、１〜３つのＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルである。
【００９２】
Ａｒの例として、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フルオロフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、クロロトリフルオロメチルフェニル、フルオロトリフルオロメチルフェニル、ジクロロフェニル、クロロメトキシフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ジメチルフェニル、メチルスルホニルフェニルおよびメチルチオフェニルが挙げられる。
【００９３】
Ａｒの特定例として、フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メチルチオフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
【００９４】
一実施形態において、Ａｒ基上の２つの隣接したＲｄ置換基は、これらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成する。一実施形態において、Ａｒは２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である。
【００９５】
ｍが１である時のｈｅｔＡｒ１において、特に有益であるものには、構造：
【化１４−１】
0005575799.tif 000016
【化１４−２】
0005575799.tif 000017
【化１４−３】
0005575799.tif 000018
が含まれる。
【００９６】
特定の実施形態において、ｍが１である時のｈｅｔＡｒ１において、有益であるものには、以下の構造：
【化１５】
0005575799.tif 000019
を除く前述の構造のいずれかが含まれる。
【００９７】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は構造：
【化１６】
0005575799.tif 000020
を有するヘテロアリール環であり、
【００９８】
ここで、このヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される。一実施形態において、ｍは０である。一実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、このｈｅｔＡｒ１環は、ハロゲンおよびＣＦ３、例えば、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１〜２つのＲｃ置換基で任意に置換される。
【００９９】
ｈｅｔＡｒ２の例として、ＣＦ３、ＯＭｅおよびＯＥｔから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルが挙げられる。ｈｅｔＡｒ２の例として、ピリジル、メトキシピリジル、ジメトキシピリジル、およびトリフルオロメチルピリジルが挙げられる。ｈｅｔＡｒ２の特定例として、ピリジル、２−トリフルオロメチルピリド−４−イル、２−メトキシピリド−５−イル、および２，６−ジメトキシピリド−４−イルが挙げられる。
【０１００】
ｍが１である時のｈｅｔＡｒ１において、特に有益であるものには、構造：
【化１７】
0005575799.tif 000021
が含まれる。
【０１０１】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニル基は、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１０２】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１０３】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＮ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１０４】
５員ヘテロアリール環の例として、ピロリル環、チアジアゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、オキサゾリル環、およびピラゾリル環が挙げられる。
【０１０５】
特定の実施形態において、この５員ヘテロアリール環は、チアジアゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、オキサゾリル環、またはピラゾリル環である。
【０１０６】
特定の実施形態において、この５員ヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニルおよびトリフルオロメチルフェニルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。
【０１０７】
特定の実施形態において、この５員ヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロクロロフェニル、ジクロロフェニル、およびメトキシフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換される。
【０１０８】
特定の実施形態において、この５員環は二置換であり、前記置換基の１方のみがフェニルまたは置換フェニルであり、もう一方の置換基が（１−４Ｃ）アルキル置換基である。
【０１０９】
５員ヘテロアリール環によって表わされる時のｈｅｔＡｒ１において、特に有益なものには、構造：
【化１８】
0005575799.tif 000022
が含まれる。
【０１１０】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、以下の構造：
【化１９】
0005575799.tif 000023
を除く、前述の５員ヘテロアリール環のいずれかによって表わされる。
【０１１１】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、この５，６−二環式ヘテロアリールは、ベンゾ環に縮合した５員ヘテロアリール環であり、この５員ヘテロアリール環は、Ｎ，ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この二環式の環は任意に置換される。特定の実施形態において、この二環式の環は、メチル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌおよびメトキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１１２】
５，６−二環式ヘテロアリールによって表わされる時のｈｅｔＡｒ１の例として、構造：
【化２０】
0005575799.tif 000024
が挙げられる。
【０１１３】
特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、例えば、クロロで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである。ｈｅｔＡｒ１特定例として、構造：
【化２１】
0005575799.tif 000025
が挙げられる。
【０１１４】
一実施形態において、Ａは水素である。
【０１１５】
一実施形態において、ＡはＣｌである。
【０１１６】
一実施形態において、ＡはＣＮである。
【０１１７】
一実施形態において、Ａはシクロプロピルである。
【０１１８】
一実施形態において、ＡはＦである。
【０１１９】
一実施形態において、Ａは（１−３Ｃ）アルキルである。特定例はメチルである。
【０１２０】
一実施形態において、ＡはＯＭｅである。
【０１２１】
一実施形態において、ＡはＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルである。
【０１２２】
一実施形態において、Ａ１は水素である。
【０１２３】
一実施形態において、Ａ１はＣｌである。
【０１２４】
一実施形態において、Ａ１はＢｒである。
【０１２５】
一実施形態において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１２６】
一実施形態において、Ａ１はＦである。
【０１２７】
一実施形態において、Ａ１はＯＭｅである。
【０１２８】
一実施形態において、Ａ１はＨ、シクロプロピル、Ｂｒ、またはＣｌである。
【０１２９】
一実施形態において、ＡはＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、Ａ１はＨ、シクロプロピル、ＢｒまたはＣｌである。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々水素である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ８は水素である。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ１０はＭｅである。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ１０はＮＨ２である。
【０１３６】
別の態様によると、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは：
【０１３７】
（ａ）ＡがＣＮであり、Ａ１が水素である式Ｉの化合物について、式（ＩＩ）：
【化２２】
0005575799.tif 000026
を有する対応する化合物
【０１３８】
（式中、Ｐ１は水素原子もしくはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または脱離基を表す）と、式（ＩＩＩ）
【化２３】
0005575799.tif 000027
を有する対応する化合物とを、
【０１３９】
塩基の存在下で反応させること；または
【０１４０】
（ｂ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＩＶ）
【化２４】
0005575799.tif 000028
を有する対応する化合物
【０１４１】
（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（Ｖ）
【化２５】
0005575799.tif 000029
を有する対応する化合物
【０１４２】
（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ２は脱離原子である）とを、塩基の存在下でカップリングさせること、および、必要に応じて、前記電子求引基を除去すること；または
【０１４３】
（ｃ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）もしくはシクロプロピルであり、Ａ１が（１−４Ｃアルキル）、Ｃｌ、Ｂｒもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＶＩ）
【化２６】
0005575799.tif 000030
を有する対応する化合物
【０１４４】
（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（ＶＩＩ）
【化２７】
0005575799.tif 000031
を有する対応する化合物とを、
【０１４５】
配位子および塩基の存在する中での銅塩もしくはパラジウム触媒の存在下でカップリングさせること；または
【０１４６】
（ｄ）ｈｅｔＡｒ１が、構造
【化２８】
0005575799.tif 000032
を有するヘテロアリール環である式Ｉの化合物について、
【０１４７】
ｍが１である場合、式（ＶＩＩＩａ）
【化２９】
0005575799.tif 000033
（ＶＩＩＩａ）
を有する対応する化合物
【０１４８】
（式中、Ｐ３はＰ１について定義されたものであり、Ｘ１は脱離原子もしくは脱離基である）と、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＡｒＢ（ＯＨ）２もしくはＡｒＺｎＢｒを有する化合物とを反応させること；または
【０１４９】
（ｅ）式（ＩＸ）
【化３０】
0005575799.tif 000034
の対応する化合物
【０１５０】
（式中、Ｐ４はＰ１について定義されたものであり、Ｒ１ａはＨ−ＸａＨを表し、ここでＸａはＨＮもしくはＯＣ（＝Ｏ）である）、またはその反応性誘導体と、式（Ｘ）
【化３１】
0005575799.tif 000035
の化合物
【０１５１】
（式中、Ｘｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＯもしくはＮＨを表す）、またはその反応性誘導体とをカップリングさせること；
【０１５２】
（ｆ）Ｌ１が結合である式Ｉの化合物について、式（ＸＩ）
【化３２】
0005575799.tif 000036
を有する対応する化合物
【０１５３】
（式中、Ｐ５はＰ１について定義されたものである）と、式Ｘ２−Ｒ１（ここで、Ｘ２は脱離基または脱離原子である）を有する化合物とを、パラジウム触媒および配位子の存在下で反応させること；
【０１５４】
（ｇ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１がシクロプロピルであり、かつＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩ）
【化３３】
0005575799.tif 000037
を有する対応する化合物
【０１５５】
（式中、Ｐ６はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約４当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約１００℃〜約１５０℃の温度において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、必要に応じて、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせるか、またはＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基もしくは脱離原子である）とカップリングさせること；または
【０１５６】
（ｈ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩＩ）
【化３４】
0005575799.tif 000038
を有する対応する化合物
【０１５７】
（式中、Ｐ７はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２もしくはＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約３当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約９０℃〜約１５０℃の温度、例えば、１２０℃において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、必要に応じて、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせるか、またはＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；および
【０１５８】
任意の保護基を除去すること、ならびに必要に応じて、塩を形成することを含む。
【０１５９】
プロセス（ａ）に関して、Ｚ１によって表わされる脱離原子または脱離基は、例えば、フッ素原子などのハロゲン原子であってもよい。カルボキシル保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ  ｅｄｓ.,“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されている任意の、都合のよいカルボキシル保護基であってもよい。カルボキシル保護基の例として、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキル基が挙げられる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属の水素化物もしくは炭酸塩、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンであってもよい。都合のよい溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルなどのアミド、スルホキシドおよびニトリルが含まれる。この反応を、５０〜１５０℃の範囲などの昇温で行うことができる。
【０１６０】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または式（ＩＩａ）
【化３５】
0005575799.tif 000039
を有する対応するブロモ誘導体を、
【０１６１】
Ｎ−メチルピロリドンなどの好適な溶媒中のＣｕ（Ｉ）ＣＮで処理することによって調製することができる。この反応を、例えば、１００〜２００℃、例えば、１６０℃の昇温で都合よく行う。
【０１６２】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化３６】
0005575799.tif 000040
を有する対応する誘導体を、
【０１６３】
ＤＭＦなどの好適な溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって調製することができる。この反応を、周囲温度から１００℃までの温度で、例えば、５０℃で都合よく行う。
【０１６４】
Ｒ８がＭｅである式（ＩＩｂ）の化合物は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム）またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）などの好適な塩基の存在下で、Ｒ８がＨである式（ＩＩｂ）の対応する化合物とヨウ化メチルとを反応させることによって調製することができる。
【０１６５】
式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）
【化３７】
0005575799.tif 000041
を有する対応する化合物に、
【０１６６】
例えば、エノールエーテル、エポキシド、シアノヒドリン、α，β−不飽和スルホン、ケテンチオアセタール、グリシド酸エステル、ニトリルおよびα−アセトキシアクリロニトリルを経て１つの炭素単位を加える当該技術分野で知られる方法を用いて調製することができる。例えば、一実施形態において、式（ＩＩｃ）の化合物を、テトラメチルシリルニトリルおよび好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中のヨウ化亜鉛などの触媒で処理することができる。この反応を、周囲温度で都合よく行う。
【０１６７】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々Ｍｅである式（ＩＩｂ）の化合物は、式
【化３８】
0005575799.tif 000042
を有する化合物を、
【０１６８】
好適な塩基、例えば、ピロリジンなどのアミン塩基の存在下で、２−プロパノンで環化することによって調製することができる。この反応を、５０〜１００℃、例えば８０℃などの昇温で都合よく行う。
【０１６９】
プロセス（ｂ）に関して、脱離原子の例として、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる。電子求引基の例としてＮＯ２が挙げられる。実施形態において、この電子求引基がＮＯ２である場合、必要に応じて、任意の、都合のよい還元条件（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌ）を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いてこのアミノ基の開裂によって（例えば、このアミノ化合物をイソブチルニトリルで処理することによって）、この基を除去することができる。
【０１７０】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８がＨである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）
【化３９】
0005575799.tif 000043
の対応する化合物と、
【０１７１】
トリメチルシランカルボニトリルとを、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下で、反応させ、続いて、酸、例えば、酢酸の存在下で、得られた中間体を塩化スズ（ＩＩ）で処理することによって調製することができる。
【０１７２】
式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＶｂ）
【化４０】
0005575799.tif 000044
を有する化合物を、
【０１７３】
塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、環化することによって調製することができる。
【０１７４】
プロセス（ｃ）に関して、好適な銅塩には、ハロゲン化銅（Ｉ）またはハロゲン化銅（ＩＩ）、例えば、塩化銅（Ｉ）が含まれる。この銅塩は、触媒の化学量論量で、または化学量論量を越える量で使用され得る。一実施形態において、この反応を、２当量の銅塩を用いて行う。好適なパラジウム触媒には、Ｐｃ（０）触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４が含まれる。好適な配位子には、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオンのピリジン型配位子、またはホスフィン型配位子が含まれる。この配位子は、触媒量で好適に使用される。この塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であってもよい。好適な溶媒には、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性の溶媒が含まれる。この反応を、例えば、５０〜２００℃、例えば、１００℃の昇温で都合よく行う。
【０１７５】
プロセス（ｄ）に関して、脱離原子は、例えば、ハロゲン、例えば臭化物であり得る。脱離基の例として、トリフラートが挙げられる。好適なパラジウム触媒には、配位子の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４またはパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、配位子、例えば、ホスフィン型配位子の存在下でのＰｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２が含まれる。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。好適な溶媒には、トルエンまたはエーテル（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）が含まれる。この反応を、周囲温度から約１５０℃までの範囲、例えば、周囲温度から１１０℃まで、例えば、５０〜１００℃の範囲の温度で都合よく行う。
【０１７６】
プロセス（ｅ）に関して、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのカップリングを、従来のアミド結合形成条件を用いて、例えば、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と、アミンとを反応させることによって行ってもよい。Ａ１がＡの保護された型を表す時のＡ１の例として、式−ＣＨ２ＮＲ４Ｐ８（式中、Ｐ８がアミン保護基を表す）の基が挙げられる。このアミン保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載の任意の、都合のよいアミン保護基であってもよい。アミン保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などのアシル基およびアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【０１７７】
プロセス（ｆ）に関して、脱離原子は、例えば、ハロゲン、例えば、臭化物であり得る。脱離基の例として、トリフラートが挙げられる。好適なパラジウム触媒には、配位子の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）４またはパラジウム（ＩＩ）触媒、例えば、配位子、例えば、ＸＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン）またはトリフェニルホスフィンなどのホスフィン型配位子の存在下でのＰｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２が含まれる。好適な溶媒には、トルエンまたはエーテル（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）が含まれる。
【０１７８】
プロセス（ｇ）および（ｈ）に関して、好適な塩基には、無機塩基、例えば、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩が含まれる。好適な触媒には、好適な配位子の存在下でのＰｄ（ＩＩ）触媒などのパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が含まれる。この配位子は、トリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィン配位子であり得る。電子求引基の例として、ＮＯ２が挙げられる。この電子求引基がＮＯ２である場合の実施形態において、必要に応じて、任意の、都合のよい還元条件（例えば、ＺｎおよびＮＨ４Ｃｌ）を用いて、ニトロ基をアミノ基に還元し、続いてこのアミノ基の開裂によって（例えば、このアミノ化合物をイソブチルニトリルで処理することによって）、この基を除去することができる。好適な溶媒には、キシレンおよびトルエンが含まれる。この反応を、溶媒の還流温度で都合よく行う。
【０１７９】
一般式Ｉｅ：
【化４１】
0005575799.tif 000045
の化合物、
【０１８０】
またはその塩も本明細書で提供され、式中：
【０１８１】
ｐｇは、カルボキシル保護基であり；
【０１８２】
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【０１８３】
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
【０１８４】
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
【０１８５】
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
【０１８６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
【０１８７】
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化４１−２】
0005575799.tif 000046
であり；
【０１８８】
ｎは、０または２であり；
【０１８９】
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
【０１９０】
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
【０１９１】
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化４２】
0005575799.tif 000047
から選択されるヘテロアリール環であり；
【０１９２】
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
【０１９３】
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
【０１９４】
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
【０１９５】
または、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
【０１９６】
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【０１９７】
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
【０１９８】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノおよび５〜６員のアザ環から選択され；
【０１９９】
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
【０２００】
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
【０２０１】
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
【０２０２】
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
【０２０３】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
【０２０４】
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である。
【０２０５】
試験化合物がＤＰ２受容体阻害剤として作用する能力を、実施例Ａに記載のアッセイによって実証してもよい。
【０２０６】
ＤＰ２の阻害剤である化合物は、ＰＧＤ２が介在する疾患または障害、例えば、ＰＧＤ２の過剰生産または調節不全と関連する疾患または障害の治療に有用である。
【０２０７】
さらに、ＤＰ２の阻害剤である化合物は、ＤＰ２受容体を介して作用し得るＰＧＤ２の代謝産物ならびに他のプロスタグランジン（およびそれらの対応する代謝産物）が介在する疾患および障害の治療に有用である。
【０２０８】
本明細書で使用されるとき、治療という用語には、予防および現状の治療が含まれる。
【０２０９】
本発明の化合物で治療され得る障害または疾患の例として、免疫疾患が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、炎症性の疾患および障害を治療するのに有用であり得る。本発明の化合物は、そう痒／そう痒症を治療するのにも有用であり得る。
【０２１０】
免疫疾患の例として、ぜんそく、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんましん、アナフィラキシー、血管性浮腫、アレルギー、接触過敏症（例えば、ニッケル過敏症）、薬剤過敏症、およびアレルギー性結膜炎などのアレルギー性炎症性疾患、ならびに好酸球増加症候群、乾癬、全身性肥満細胞症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、および関節炎などの炎症性自己免疫疾患が挙げられる。
【０２１１】
免疫疾患の特定例として、ぜんそく、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー、食物アレルギー、接触過敏症（例えば、ニッケル過敏症）、好酸球増加症候群、およびアレルギー性結膜炎などのアレルギー性炎症性疾患が挙げられる。
【０２１２】
アレルギー性炎症性疾患のさらなる例として、（軽度から中等度のぜんそく、重度のぜんそく、難治性ぜんそく、ステロイド耐性ぜんそく、ステロイド無反応性ぜんそく、および運動誘発性のぜんそくを含む）ぜんそく、重度のアレルギー／アナフィラキシー、食物アレルギー、植物アレルギー、薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、有毒針に対するアレルギー反応、季節性アレルギー性鼻炎、および通年性アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、（好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、急性好酸球性肺炎、慢性好酸球性肺炎、肺好酸球増加症（レフラー病）、好酸球増加筋痛症候群、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球性筋膜炎、家族性好酸球蜂巣炎、皮膚の好酸球増加症、好酸球増加症を伴う非アレルギー性鼻炎、家族性好酸球増加症、ならびに好酸球増加症および全身病徴を伴う薬物反応を含む）好酸球増加性の疾患および障害、高ＩｇＥ症候群、消化管のアレルギー性疾患、セリアック病、グルテン性腸症、グルテン不耐性、急性過敏反応、および遅延型過敏反応などのアレルギーが挙げられる。
【０２１３】
アレルギー性炎症性疾患のさらなる例として、重度のアレルギー／アナフィラキシー、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、重度のぜんそく、難治性ぜんそく、ステロイド耐性ぜんそく、消化管のアレルギー性疾患、セリアック病、グルテン性腸炎、グルテン不耐性、急性過敏反応、および遅延型過敏反応などのアレルギーが挙げられる。
【０２１４】
本発明の化合物で治療され得る追加の疾患または障害には、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎などの炎症性腸疾患、脈管炎、ベーチェット症候群、乾癬ならびに皮膚炎、湿疹、じんましんなどの炎症性皮膚病、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶまたはＲＬＶ感染に由来するウイルス性の皮膚病、細菌性、真菌性および他の寄生虫の皮膚病、ならびに皮膚エリテマトーデス、過敏性肺病、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器アレルギー性疾患、（リウマチおよび乾癬を含む）関節炎、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、（同種移植拒絶反応および移植片対宿主病を含む）移植片拒絶反応、例えば、皮膚移植拒絶反応、固形臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、発熱、急性心不全、低血圧、高血圧、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症および血管狭窄症などの心臓血管疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、虚血再灌流傷害および動脈瘤などの脳血管障害、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、頸部癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、結腸癌、消化管（例えば、食道、胃、膵臓）癌、脳癌、甲状腺癌、血液及びリンパ系の癌、線維症、結合組織病およびサルコイドーシス、勃起障害などの生殖器および生殖の病気、胃炎、潰瘍、吐き気、膵炎および嘔吐などの胃腸障害、アルツハイマー病などの神経障害、不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群およびピックウィック症候群などの睡眠障害、疼痛、腎障害、緑内障などの眼疾患、感染症、ＨＩＶなどのウイルス感染、および敗血症などの細菌感染、炎症、紅潮、鼻詰まり、ならびに中耳炎が含まれる。
【０２１５】
本発明の化合物で治療され得る追加の疾患または障害には、ＩｇＡ欠乏などの炎症性腸疾患、慢性じんましん、急性じんましん、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎、天疱瘡、および剥離性皮膚炎（紅皮症）、疱疹状皮膚炎などの炎症性の皮膚病、旋毛中病、幼虫体内移行症、鞭虫症、回虫症、糞線虫症、鉤虫感染症、肝吸虫症、肺吸虫症、肝蛭症、嚢虫症、包虫症、フィラリア症、住血吸虫症、ブルセラ症、ネコ引っ掻き熱、感染性のリンパ球増加症、急性コクシジオイデス症、感染性の単核症、マイコバクテリア症、猩紅熱、結核、および皮膚エリテマトーデス、過敏性肺病、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、熱帯性肺好酸球増加症などの呼吸器のアレルギー性疾患、肥満細胞症、白血球破砕性血管炎、じんましん様血管炎、好塩基球増加症、副腎機能低下症などの自己免疫疾患、クームス陽性溶血性貧血などの心臓血管疾患、橋本甲状腺炎、グッドパスチャー症候群、血清病、結節性多発動脈炎、ドレスラー症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、硬皮症、肝硬変、およびサルコイドーシス、ならびに春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、巨大乳頭結膜炎などの他の眼疾患が含まれる。
【０２１６】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳類におけるＰＧＤ２が介在する疾患または病状を治療する方法であって、前記障害を治療または予防するのに有効な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明の別の態様は、哺乳類におけるＤＰ２受容体が介在する疾患または病状を治療する方法であって、前記障害を治療または予防するのに有効な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２１８】
本発明の別の態様は、Ｔｈ２  Ｔ細胞がＩＬ−４、ＩＬ−５および／またはＩＬ−１３を産生することによって関与する、哺乳類における疾患または病状を治療する方法であって、前記障害を治療もしくは予防するのに有効な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
本発明の別の態様は、顆粒球（肥満細胞、好酸球、好中球、好塩基球など）の活性化および輸送が関わる、哺乳類における疾患または病状を治療する方法であって、前記障害を治療または予防するのに有効な量の、式Ｉの１つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを、前記動物に投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
「有効量」という語句は、かかる治療を必要としている動物に投与する時、（ｉ）本明細書記載のＰＧＤ２が介在する特定の疾患、病状、もしくは障害を治療または予防をする、（ｉｉ）本明細書記載の特定の疾患、病状、もしくは障害の１つ以上の症候を弱める、改善する、もしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書記載の特定の疾患、病状、もしくは障害の１つ以上の症候の発病を予防もしくは遅らせるのに十分である化合物の量を意味する。
【０２２１】
かかる量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、病状およびその重症度、治療を必要としている動物の素性（例えば、体重）などの要因によって変化するであろう、しかしながら、当業者は日常的にその量を決定することができる。
【０２２２】
本明細書で使用されるとき、「哺乳類」という用語は、本明細書記載の疾患を発症するリスクを有する、またはリスクにある温血動物を表し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
本発明の化合物を、同じまたは異なる作用機序で働く１つ以上の追加の薬物と併用して使用することができる。例として、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェン）、抗ヒスタミン剤、ならびに抗ロイコトリエン（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））が挙げられる。
【０２２４】
本発明の化合物を、任意の、都合のよい経路によって、例えば、皮膚使用（すなわち、皮膚への局所使用）、経皮的投与、または消化管（例えば、直腸もしくは経口）、鼻、肺（例えば、吸入による）、筋肉組織もしくは脈管構造へ投与してもよい。特定の実施形態において、式Ｉの化合物を、皮膚へ局所的に、または吸入によって投与する。
【０２２５】
これらの化合物を、任意の、都合のよい管理形態、例えば、クリーム、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、乳剤、ならびにパッチなどの薬物輸送デバイスなどで投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤においてありふれた成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調製剤、甘味剤、増量剤、ならびに、さらなる活性薬剤を含んでもよい。非経口投与が望まれる場合、これらの組成物は無菌であり、注射もしくは注入に適した溶液または懸濁液の形態であろう。かかる組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２２６】
別の態様によると、本発明は、本明細書の上記で定義される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、この医薬組成物には、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物が含まれる。
【０２２７】
別の態様によると、本発明は、治療、例えば、ＰＧＤ２が介在する症状、例えば、本明細書の上記で定義される免疫障害の治療における使用のための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２２８】
さらなる態様によると、本発明は、ＰＧＤ２が介在する症状、例えば、本明細書の上記で定義される免疫障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
一般式Ｉ：
【化１８４】
0005575799.tif 000048
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−または
【化１８５】
0005575799.tif 000049
であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８６】
0005575799.tif 000050
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つの環ヘテロ原子
を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか；
または、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルであり；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、および５〜６員のアザ環から選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか、
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、式中：
ＡはＨ、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ａ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、シクロプロピル、（１−４Ｃ）アルキルまたはＯＭｅであり；
Ｒ１は、−Ｗ−Ｌ１−ｈｅｔＡｒ１であり；
Ｗは、−ＣＯＮＲ３ａ−または−ＮＲ３ｂＣＯ−であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々、Ｈまたはメチルであり；
Ｌ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−であり；
ｎは、０または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、もしくはシクロプロピルであるか、または、
ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素と共に、シクロプロピル環を形成し；
ｈｅｔＡｒ１は、構造：
【化１８７】
0005575799.tif 000051
から選択されるヘテロアリール環であり；
ここで、ｍは０または１であり、前記ヘテロアリール環の各々は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換されるか、
または、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、この環は、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つはＮであり、その残りはＣＨであり；
Ｄ４、Ｄ５およびＤ６の０または１つはＮであり、その残りはＣＨであり；
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、シクロプロピル、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＭｅ、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）およびジ（１−６Ｃアルキル）アミノから選択され；
Ａｒは、１つ以上のＲｄ置換基で任意に置換されるフェニルであり；
各Ｒｄは、独立して、（１−６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、−Ｓ（１−６Ｃアルキル）、およびＣＦ３から選択されるか；
または、２つの隣接するＲｄ置換基は、それらが結合する原子と共に、５〜６員のオキサ環式の環を形成し；
ｈｅｔＡｒ２は、ＣＦ３および−Ｏ（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、独立して、Ｈまたはメチルであり；かつ
Ｒ１０はＨ、ＭｅまたはＮＨ２である、化合物。
（項目３）
−Ｌ１−Ｗ−が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−シクロプロピリデンＣＨ２ＮＨＣＯまたは−シクロプロピリデンＮＨＣＯ−である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
−Ｌ１−Ｗ−が−ＮＨＣＯ−またはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ−である、項目１〜３に記載の化合物。
（項目５）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８８】
0005575799.tif 000052
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１８９】
0005575799.tif 000053
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
ｍが０である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
ｍが１である、項目６に記載の化合物。
（項目９）
ｈｅｔＡｒ１が構造：
【化１９０】
0005575799.tif 000054
を有するヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、１つ以上のＲｃ置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
ｍが０である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
ｍが１である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３つの環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環が、（１―４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、このフェニルが、ハロゲン、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２〜３つの環ヘテロ原子を有するＣ結合の５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであり、この環は、（１−４Ｃ）アルキルおよびフェニルから独立して選択される１〜２つの置換基で任意に置換され、このフェニルは、ハロゲンおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つのヘテロ原子を有する５，６−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つはＮであり、前記環は、−Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲンで任意に置換される２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
ＡがＣｌである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
ＡがＣＮである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１８）
ＡがＣＮ、Ｃｌ、またはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、シクロプロピル、ＢｒまたはＣｌである、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ａ１がＣｌである、項目１〜１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々水素である、項目１〜１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ８が水素である、項目１〜２０のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１０が水素である、項目１〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
（項目２４）
哺乳動物の免疫疾患を治療する方法であって、治療有効量の項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目２５）
治療に使用するための、項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２６）
項目１〜２２のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の、免疫疾患の治療のための薬剤製造における使用。
（項目２７）
項目１の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、以下：
（ａ）ＡがＣＮであり、Ａ１が水素である式Ｉの化合物について、式（ＩＩ）：
【化１９１】
0005575799.tif 000055
を有する対応する化合物（式中、Ｐ１は水素原子もしくはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または脱離基を表す）と、式（ＩＩＩ）
【化１９２】
0005575799.tif 000056
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で、反応させること；または
（ｂ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルであり、Ａ１がＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）、ＯＭｅもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＩＶ）
【化１９３】
0005575799.tif 000057
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（Ｖ）
【化１９４】
0005575799.tif 000058
を有する対応する化合物（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ２は脱離原子である）とを、塩基の存在下で、カップリングさせること、および、必要に応じて、前記電子求引基を除去すること；または
（ｃ）ＡがＨ、Ｃｌ、（１−４Ｃアルキル）もしくはシクロプロピルであり、Ａ１が（１−４Ｃアルキル）、Ｃｌ、Ｂｒもしくはシクロプロピルである式Ｉの化合物について、式（ＶＩ）
【化１９５】
0005575799.tif 000059
を有する対応する化合物（式中、Ｐ２はＰ１について定義されたものである）と、式（ＶＩＩ）
【化１９６】
0005575799.tif 000060
を有する対応する化合物とを、配位子および塩基の存在する中での銅塩もしくはパラジウム触媒の存在下で、カップリングさせること；または
（ｄ）ｈｅｔＡｒ１が、構造
【化１９７】
0005575799.tif 000061
を有するヘテロアリール環である式Ｉの化合物について、
ｍが１である場合、式（ＶＩＩＩａ）
【化１９８】
0005575799.tif 000062
を有する対応する化合物（式中、Ｐ３はＰ１について定義されたものであり、Ｘ１は脱離原子または脱離基である）と、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＡｒＢ（ＯＨ）２またはＡｒＺｎＢｒを有する化合物とを反応させること；または
（ｅ）式（ＩＸ）
【化１９９】
0005575799.tif 000063
の対応する化合物（式中、Ｐ４はＰ１について定義されたものであり、Ｒ１ａはＨ−ＸａＨを表し、ここでＸａはＨＮもしくはＯＣ（＝Ｏ）である）、またはその反応性誘導体と、式（Ｘ）
【化２００】
0005575799.tif 000064
の化合物（式中、Ｘｂは、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＮＨを表す）、またはその反応性誘導体とをカップリングさせること；
（ｆ）Ｌ１が結合である式Ｉの化合物について、式（ＸＩ）
【化２０１】
0005575799.tif 000065
を有する対応する化合物（式中、Ｐ５はＰ１について定義されたものである）と、式Ｘ２−Ｒ１（ここで、Ｘ２は脱離基または脱離原子である）を有する化合物とを、パラジウム触媒および配位子の存在下で、反応させること；
（ｇ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１がシクロプロピルであり、かつＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩ）
【化２０２】
0005575799.tif 000066
を有する対応する化合物（式中、Ｐ６はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約４当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約１００℃〜約１５０℃の温度において反応させ、続いて、電子求引基を除去し、必要に応じて、ＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；または
（ｈ）Ａがシクロプロピルであり、Ａ１が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物について、式（ＸＩＩＩ）
【化２０３】
0005575799.tif 000067
を有する対応する化合物（式中、Ｐ７はＰ１について定義されたものであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２もしくはＮＨ−Ｌ１−Ｒ１である）と、約３当量のシクロプロピルボロン酸とを、好適な塩基、金属触媒および配位子の存在下で、約９０℃〜約１５０℃の温度、例えば、１２０℃において反応させ、続いて、必要に応じて、電子求引基を除去し、そしてＢがＯ−ｔＢｕである時、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物とカップリングさせ、ＢがＮＨ２である時、式Ｘ３−Ｌ１−Ｒ１を有する化合物（ここで、Ｘ３は脱離基または脱離原子である）とカップリングさせること；および
あらゆる保護基を除去すること、ならびに必要に応じて、塩を形成すること、を含む、プロセス。
【発明を実施するための形態】
【０２２９】
本発明の特定の化合物には以下：
【０２３０】
７−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２３１】
７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２３２】
６−シアノ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２３３】
６−シアノ−７−（４−（キノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２３４】
７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２３５】
７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２３６】
６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２３７】
７−（４−（６−クロロキナゾリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２３８】
６−シアノ−７−（４−（イソキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２３９】
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４０】
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４１】
６−シアノ−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４２】
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４３】
６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４４】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４５】
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフロオロメチル）キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４６】
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４７】
６−クロロ−７−（４−（６−フルオロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４８】
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２４９】
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５０】
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５１】
６−クロロ−７−（４−（６−メトキシキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５２】
６−クロロ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５３】
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５４】
６−クロロ−７−（４−（８−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５５】
６−クロロ−７−（４−（３−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５６】
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５７】
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５８】
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２５９】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６０】
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６１】
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６２】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６３】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６４】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６５】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
【０２６６】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
【０２６７】
６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６８】
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２６９】
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７０】
６−シアノ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７１】
６−シアノ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７２】
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７３】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７４】
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７５】
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７６】
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７７】
６−シアノ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２７８】
７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２７９】
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０２８０】
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８１】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８２】
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８３】
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８４】
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８５】
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８６】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８７】
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８８】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２８９】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９０】
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９１】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９２】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９３】
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９４】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９５】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９６】
６−クロロ−７−（４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９７】
６−クロロ−７−（４−（６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９８】
６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０２９９】
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３００】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０１】
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０２】
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０３】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０４】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０５】
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０６】
６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０７】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０８】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３０９】
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１０】
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１１】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１２】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１３】
７−（４−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３１４】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１５】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１６】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１７】
６−クロロ−７−（４−（６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１８】
６−クロロ−７−（４−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３１９】
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３２０】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２１】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２２】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２３】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２４】
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２５】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２６】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２７】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２８】
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３２９】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３０】
６−クロロ−７−（４−（６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３１】
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３２】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３３】
６−クロロ−７−（４−（６−イソブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３４】
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３５】
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
【０３３６】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸；
【０３３７】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３８】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３３９】
６−クロロ−７−（４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４０】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４１】
６−クロロ−７−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４２】
７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３４３】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４４】
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４５】
６−クロロ−７−（４−（５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４６】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４７】
６−クロロ−７−（４−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４８】
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３４９】
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５０】
６−クロロ−７−（４−（４−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５１】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５２】
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５３】
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５４】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５５】
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５６】
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５７】
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５８】
６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３５９】
６−クロロ−７−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６０】
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６１】
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６２】
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６３】
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６４】
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６５】
６，８−ジクロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６６】
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６７】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６８】
６−クロロ−７−（４−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３６９】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１；
【０３７０】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２；
【０３７１】
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７２】
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７３】
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７４】
６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７５】
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０３７６】
６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７７】
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３７８】
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３７９】
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３８０】
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８１】
６−クロロ−７−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８２】
６−クロロ−７−（４−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８３】
６−クロロ−７−（４−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８４】
６−クロロ−７−（４−（４−イソプロピルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８５】
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８６】
７−（４−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３８７】
６−クロロ−７−（４−（５−エチル−４−フェニルオキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８８】
６−クロロ−７−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３８９】
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９０】
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０３９１】
６−クロロ−７−（４−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９２】
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９３】
６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９４】
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９５】
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９６】
６−クロロ−７−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９７】
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９８】
６−クロロ−７−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０３９９】
６−クロロ−７−（４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４００】
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０１】
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０２】
６−クロロ−７−（４−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０３】
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０４】
６−シアノ−７−（４−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０５】
６−シアノ−７−（４−（４−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０６】
７−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０４０７】
６−クロロ−７−（４−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０８】
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４０９】
６−クロロ−７−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１０】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
【０４１１】
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１２】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１３】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２；
【０４１４】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１５】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル）−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１６】
７−（４−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４１７】
６−シアノ−７−（４−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１８】
６−シアノ−７−（４−（３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４１９】
６−シアノ−７−（４−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４２０】
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４２１】
７−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４２２】
７−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４２３】
６−シアノ−７−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４２４】
７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４２５】
６−シアノ−７−（４−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４２６】
６−シアノ−７−（４−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４２７】
７−（４−（４−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４２８】
６−シアノ−７−（４−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４２９】
６−シアノ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３０】
６−シアノ−７−（４−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３１】
７−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４３２】
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸；
【０４３３】
６−シアノ−７−（４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３４】
（Ｒ）−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３５】
６−クロロ−７−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３６】
６−クロロ−７−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３７】
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０４３８】
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４３９】
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４０】
６−クロロ−７−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４１】
６−クロロ−７−（４−（２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４２】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４３】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４４】
６−クロロ−７−（４−（２−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４５】
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４６】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４７】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４８】
６−クロロ−７−（４−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４４９】
６−クロロ−７−（４−（２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５０】
６−クロロ−７−（４−（２−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５１】
７−（４−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸；
【０４５２】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５３】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５４】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５５】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５６】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５７】
６−クロロ−７−（４−（２−（２−イソプロポキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸；
【０４５８】
およびそれらの塩が含まれる。特に、注目すべきは、前述の化合物のナトリウム塩である。
【０４５９】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下に記載される実施例において、特に示さない限り、全ての温度を摂氏温度で記載する。試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給業者から購入し、特に示さない限り、さらなる精製をすることなく使用した。Ｓｕｒｅ  ｓｅａｌボトルに入ったテトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン）、トルエン、およびジオキサンを、アルドリッチから購入し、受取った状態のまま使用した。
【０４６０】
以下に述べる反応を、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管を用いて、（特に記載しない限り）無水溶媒中で行い、典型的には、基質および試薬をシリンジによって導入するために、反応フラスコにゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品を炉乾燥するか、および／または熱乾燥した。
【０４６１】
参考基準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ）を用いて、１ＨＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３、Ｄ６  ＤＭＳＯまたはＣＤ３ＯＤ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。多数のピークを報告する時、以下の略語を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数を与える時、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【実施例】
【０４６２】
実施例Ａ
ＤＰ−２結合阻害アッセイ
電気穿孔法により、ヒトＤＰ２のコード配列をヒト白血病細胞株Ｋ５６２に導入し、限外希釈法により、続いて、ヒトＤＰ２に特異的なラットモノクローナル抗体で細胞表面を染色することにより、ＤＰ２を発現する安定したクローンを得た。以下の方法に従って、ＤＰ２を発現するこれらのクローンのうちの１つから細胞膜を調製し、それらを用いて、以下の血清タンパク質濃度、０．１％ＢＳＡ、１％ＨＳＡまたは４％ＨＳＡのうちの１つ以上の存在下で、本発明の化合物が、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のその受容体ＤＰ２への結合を阻害する能力を調べた。細胞膜（０．１％ＢＳＡに対して１．２５μｇ／ウェルおよび１％または４％ＨＳＡに対して６μｇ／ウェル）を、９６ウェルＵ底ポリプロピレンプレートの中の結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％ＮａＮ３）１５０μＬ中で、３Ｈ標識ＰＧＤ２および様々な濃度の試験化合物と混合した。常温で６０分間のインキュベーション後、このアッセイを濾過プレート（＃ＭＡＦＢ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に移し、結合緩衝液で３回洗浄した。シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）により、放射線を測定した。非標識ＰＧＤ２１μＭまたは既知のＤＰ２アンタゴニスト５μＭの存在下でのインキュベーションによって、非特異的な結合を調べた。標準の４−パラメーターロジスティック曲線の変曲点に、得られた値を当てはめることから、各試験化合物について結合阻害のＩＣ５０値を調べた。１種類以上の結合アッセイにおいて、本発明の化合物のＩＣ５０値は５μＭ未満であった。１種類以上の結合アッセイにおいて、本発明の特定の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であった。１種類以上の結合アッセイにおいて、本発明の特定の化合物のＩＣ５０値は０．５μＭ未満であった。１種類以上の結合アッセイにおいて、本発明の特定の化合物のＩＣ５０値は０．２５μＭ未満であった。
【０４６３】
ラセミ混合物として調製した本発明の特定の化合物を分離し、各鏡像異性体を単離し、上記のＤＰ２結合阻害アッセイにおいて試験した時、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体よりも有力であることが判明した。
【０４６４】
上記のＤＰ２結合阻害アッセイにおいて試験した時の本発明の化合物のＥＣ５０値を表Ａにまとめた。
【表１−１】
0005575799.tif 000068
【表１−２】
0005575799.tif 000069
【表１−３】
0005575799.tif 000070
【表１−４】
0005575799.tif 000071
【表１−５】
0005575799.tif 000072
【表１−６】
0005575799.tif 000073
【０４６５】
調製Ａ
４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製
【化４３】
0005575799.tif 000074
ステップＡ：６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ５０ｍＬ中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（５．０４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−クロロコハク酸イミド（２．７４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４０分間加熱し、水に注ぎ込んだ。この反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出して、油として６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（３．５ｇ、６１．２％収量）を得、さらなる性質決定を行うことなく使用した。
【０４６６】
ステップＢ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＮＭＰ５０ｍＬ中の６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（２．５０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（２．２０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間アルゴンで脱気し、一晩８０℃で加熱した。一晩撹拌した後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水６００ｍＬで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨを１〜２に調節し、得られた固体を濾過により回収した。この固体を酢酸エチルに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して、油として７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．７４ｇ、６２．３％収量）を得た。
【０４６７】
ステップＣ：７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＴＨＦ２５ｍＬ中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）および飽和塩化アンモニウム２５ｍＬの混合物に、アルゴン下で、亜鉛粉末（３．４５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間置いた後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。二相の濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して、白色発砲体として７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．２０ｇ、８６．５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ステップＤ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ２０ｍＬ中の７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で１０分間にわたって、イソブチルニトリル（１．２９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに１５分後、この反応物を周囲温度まで冷却し、水６００ｍＬに注ぎ込んだ。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出し、発砲体として７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１．８５ｇ、９０．９％収量）を得た。
【０４６９】
ステップＥ：４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
ＤＣＭ２０ｍＬ中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１．８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、この混合物を粘着性のある残渣になるまで濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を濃縮して、粉末として４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１．８５ｇ、９０．９％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，Ｈ），２．１１−２．２０ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７０】
調製Ｂ
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸
【化４４】
0005575799.tif 000075
ステップＡ：３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンの調製：
２Ｌの４首丸底フラスコにトリフルオロメタンスルホン酸（５００ｇ、３．３３ｍｏｌ）を入れ、このフラスコの内容物を１０℃以下に冷却した。４−クロロレソルシノール（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ）を２０〜３０分にわたって少量ずつ加え、温度を４〜８℃で維持した。澄明な溶液が生成するまで（４０分）、この反応混合物を１０℃以下で撹拌した。３−クロロプロパン酸（７８．８ｇ、０．７３ｍｏｌ）を溶けるまで温め、その後、液体形態で少量ずつ、４５分間にわたってこのフラスコに加え、温度を１０℃以下に維持した。この反応混合物を１０℃以下でさらに１０分間撹拌し、その後、５０〜５５℃までゆっくり加熱し、６時間その温度で維持した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、３Ｌの４首丸底フラスコに含まれる水（１．１Ｌ）に少量ずつ加えた。得られた混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（５４０ｍＬ、３回）で洗浄し、水分含量が０．５％を下回るまで、４０℃の送風乾燥器の中で乾燥させ、オレンジ色の固体として３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１６０ｇ、９８．４％収量）を得た。
【０４７１】
ステップＢ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンの調製：
２０Ｌの４首丸底フラスコに、水（１０Ｌ）および３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１．６２ｋｇ、６．８９ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を撹拌して１０℃まで冷却した。水（２．９６Ｌ）中の水酸化ナトリウム（６０６．５ｇ、１５．１６ｍｏｌ）の溶液を、４０〜６０分間にわたって少量ずつ加え、温度を１０〜１５℃で維持した。得られた混合物をさらに３０分間周囲温度で撹拌し、その後、５℃まで冷却した。濃塩酸（１．３１Ｌ、１５．９８ｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ加え、温度を１０℃以下に維持した。得られた混合物をさらに３０分間周囲温度で撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水（５．５Ｌ、３回）で洗浄し、水分含量が１％を下回るまで４０℃で乾燥させた。この粗生成物（１．２ｋｇ）を１０Ｌの４首丸底フラスコへ移し、周囲温度で２時間、アセトニトリル（６．０Ｌ）と共に撹拌し、その後、０〜５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、４：１の水：アセトニトリル（１．５Ｌ）および水（１．２Ｌ）で洗浄し、水分含量が０．５％を下回るまで、４０℃の送風乾燥器の中で乾燥させ、白色固体として６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（８５８ｇ、６２．７％収量）を得た。
【０４７２】
ステップＣ：６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製：（注意：シアン化水素ガスがこの反応で生成する；好適な予防措置を取るべきである）
２０Ｌの４首丸底フラスコに、ジクロロメタン（１２．５Ｌ）、ヨウ素（３２ｇ、０．１３ｍｏｌ）および６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（１．２５ｋｇ、６．３０ｍｏｌ）を入れた。窒素下で、得られた混合物を撹拌し、１０℃まで冷却した。シアン化トリメチルシリル（２．３６Ｌ、１８．８８ｍｏｌ）を３０分間にわたって少量ずつ加え、温度を１０℃以下に維持した。この反応混合物を周囲温度で１０〜１１時間撹拌し、その後、２０℃未満に冷却した。水（５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（５９．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の溶液を少量ずつ加え、温度を２０℃未満に維持し、その後、温度を２０℃未満に維持しながら、得られた混合物を２０分間撹拌した。固体の無水硫酸ナトリウム（３．７５ｋｇ）を加え、温度を２０℃未満に維持しながら、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＨｙＦｌｏ（登録商標）ベッドを通して濾過し、このベッドをジクロロメタンで洗浄した。５０℃未満の温度で、減圧下で、合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、茶色の油として６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（２．２ｋｇ、９４．５％収量）を得た。
【０４７３】
ステップＤ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸の調製：
２０Ｌの４首丸底フラスコに、氷酢酸（２．０４Ｌ）、６−クロロ−４，７−ビス（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（２．２ｋｇ、５．９４ｍｏｌ）、および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．３５ｋｇ、１４．８５ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。濃塩酸（５．０Ｌ、６０ｍｏｌ）加え、得られた混合物を撹拌し、１２時間８０〜８５℃まで加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（３．６Ｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌を続けた。酢酸イソプロピル（１１．５Ｌ）および水（５．８Ｌ）を加え、周囲温度で１５分間撹拌を続けた。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（２Ｌ、２回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６Ｌ、３回）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で、５０℃未満の温度で濃縮し、茶色の半固体として６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸（１．７０ｋｇ、１２５％収量）を得た。
【０４７４】
ステップＥ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
２０Ｌの４首丸底フラスコに、エタノール（８．６Ｌ）および粗６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸（１．７０ｋｇ、７．４４ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。濃硫酸（３９７ｍＬ）を１０分間にわたって加えた。得られた混合物を撹拌し、１６時間加熱還流した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（９．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をブライン（１２Ｌ、２回）で洗浄した。このブライン洗浄液を混合し、酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。酢酸エチル層をブライン（２Ｌ）で洗浄した。この有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、５０℃未満の温度で、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲル（１８ｋｇ）のクロマトグラフィーにより精製し、８５：１５のヘキサン：酢酸エチル（２３５Ｌ）で溶出し、白色粉末として６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（８２２ｇ、４３％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４７５】
ステップＦ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
撹拌器および還流冷却器を備えた４首の５Ｌ丸底フラスコの中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモベンゾエート（２１０．４ｇ，８１８．２ｍｏｌ）を、事前にアルゴンで脱気したジオキサン１Ｌに溶解した。アルゴンを流し、撹拌しながら、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（１７６．４ｇ、６８７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３５．７ｇ、３４６．２ｍｍｏｌ）および塩化第一銅（３４．０ｇ、３４２．９ｍｍｏｌ）を漏斗により加えた。その後、炭酸セシウムを加え、さらにジオキサン０．５Ｌをこの反応混合物に加えた。その後、この混合物を９５〜９７℃で２０時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を３：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物３Ｌに注ぎ込み、活性炭（３００ｇ）を加えた。１時間、定期的に撹拌した後、この混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、濾過ケークを３：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物２Ｌで洗浄した。得られた琥珀色溶液を濃縮し、粗７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル３０４ｇを得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の酢酸エチル１０〜２５％の勾配で溶出し、無色の粘着性のある油として７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２２１ｇ、７４．３％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７６】
ステップＧ：４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２２１ｇ、０．５１１ｍｏｌ）を酢酸エチル（２．４Ｎ、１．６Ｌ、３．８４ｍｏｌ）中の塩化水素に溶解し、得られた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸１９８ｇを得た。この粗生成物を熱い酢酸イソプロピル（０．５Ｌ）に溶解することによって再結晶し、ヘキサン（１．１Ｌ）で希釈した。４８時間後、結晶を回収し、ヘキサンで洗浄した。得られた白色固体を高真空下で乾燥させ、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１６９ｇ、８８％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７７】
（実施例１）
７−（４−（（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化４５】
0005575799.tif 000076
ステップＡ：７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製：
７−フルオロ−２，３−ジヒドロクロマン−４−オン（４７０ｍｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）およびをＺｎＩ２（４５．１５ｍｇ、０．１４１４ｍｍｏｌ）を、シアン化トリメチルシリル（１．４１３ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）で希釈した。この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物（７５０ｍｇ、９９．９２％収量）を得た。
【０４７８】
ステップＢ：７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製：
７−フルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２５５１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で希釈した。この反応物を一晩１３０℃で、油浴中で加熱した。この反応物を冷却し、その後、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物（４６５ｍｇ、８３．９％収量）を得た。
【０４７９】
ステップＣ：７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチルの調製：
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（３４６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および硫酸４液で希釈した。この反応物を５５℃で加熱し、１２時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物（３６６ｍｇ、９８．７％収量）を得た。
【０４８０】
ステップＤ：６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチルの調製：
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチル（３３６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で加熱し、２．５時間撹拌した。この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（酢酸エチル／ヘキサンの５〜５０％の勾配で溶出し、）表題の化合物（４１５ｍｇ、８９．８％収量）を得た。
【０４８１】
ステップＥ：６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチル（４１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（６４３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に、２０分間アルゴンガスを注入し、その後、わずかなアルゴン気泡の下で、１６０℃で６時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ２５カラム（シリカゲル）に直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、表題の化合物（２６０ｍｇ、７７．０％収量）を得た。
【０４８２】
ステップＦ：７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアミド（２２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）で希釈した。この反応物に、１０分間アルゴンガスを注入し、その後、１１０℃で１２時間加熱した。この反応物を冷却し、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ（シリカゲル）に直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、２２．３％収量）を得た。
【０４８３】
ステップＧ：７−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製：
７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０２１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（４．６ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した。この反応物を９０℃まで加熱し、５時間撹拌した。この反応物をＢｉｏｔａｇｅ２５カートリッジ（シリカゲル）に直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、白色固体として７−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（９ｍｇ、１１％収量）を得た。
【０４８４】
ステップＦ：７−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製：
７−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｉＣ１８カラムを用いて、この物質を精製し、０．１％ＴＦＡ／５％ＡＣＮ／９５％水〜０．１％ＴＦＡ／９５％ＡＣＮ／５％水の勾配で溶出し、７−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸（２．０ｍｇ、２３％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８４．０（Ｍ＋１）。
【０４８５】
（実施例２）
７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化４６】
0005575799.tif 000077
ステップＡ：６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸の調製：
６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチル（３．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（５．８９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１時間、ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中で共に撹拌した。この反応物をエーテルおよび水で希釈し、濾過し、溶解していない固体を除去した。濾液を回収し、この水層を追加のエーテルで洗浄した。この水層をｐＨ１〜２に酸性化し、得られた固体を回収した。その後、この固体を酢酸エチルに溶解し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色固体として所望の生成物（２．５３ｇ、８１％）を得た。
【０４８６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートの調製：
６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸を、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミド酸塩で処理した。３時間撹拌した後、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミド酸塩をさらに２ｍＬ加え、この反応物を一晩撹拌した。この反応物をエーテルで希釈し、濾過し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、８：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、白色固体として所望の生成物（１．４ｇ、６４％収量）を得た。
【０４８７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアミド（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＮＭＰ（４ｍＬ）で希釈した。この反応物に１０分間アルゴンガスを注入し、その後、わずかなアルゴン気泡の下で、１２０℃で１２時間加熱した。この反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジに直接添加し、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、組生成物１ｇを得たが、ＮＭＰを含有していることが判明した。この残渣を酢酸エチルに取り入れ、水で２回、その後ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色発泡体として所望の生成物（３４３ｍｇ、８３．２％収量）を得た。
【０４８８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６−シアノクロマン−４−カルボキシレートの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリジン（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのバイアルの中で、ジオキサン（６００μＬ）で希釈した。この反応物を３分間アルゴンでパージし、蓋をし、８０℃で１２時間加熱した。この反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ２５カラムに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（５ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ、１３％収量）を得た。
【０４８９】
ステップＥ：７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４−（５−クロロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６−シアノクロマン−４−カルボキシレート（４ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００μＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）で希釈した。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、１時間高真空下に置いた。この残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、白色固体として所望の生成物（２．５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、７０％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４５０．１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
（実施例３）
６−シアノ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化４７】
0005575799.tif 000078
実施例２の方法に従って、ステップＤの２，５−ジクロロピリジンの代わりに、２−クロロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６６．１（Ｍ＋１）。
【０４９１】
（実施例４）
６−シアノ−７−（４−（キノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化４８】
0005575799.tif 000079
実施例２の方法に従って、ステップＤの２，５−ジクロロピリジンの代わりに、２−クロロキノキサリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６７．０（Ｍ＋１）。
【０４９２】
（実施例５）
７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化４９】
0005575799.tif 000080
実施例２の方法に従って、ステップＤの２，５−ジクロロピリジンの代わりに、２，６−ジクロロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５００．１（Ｍ＋１）
【０４９３】
（実施例６）
７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化５０】
0005575799.tif 000081
ステップＡ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
６−シアノ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸メチル（３．０４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンゾエート（３．１０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、乾燥器で乾燥させ、４オングストロームのふるい（２．５ｇｍ）で粉末にし、この反応物を１５分間アルゴンで脱気し、その後、１１０℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮し、この残渣をフラシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４：１のヘキサン／酢酸エチル〜３：１ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出し、所望の生成物（２．３ｇ、４４％）を得た。
【０４９４】
ステップＢ：４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、この反応物を濃縮した。この粗物質を、ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジを用いて精製し、０．５％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出し、４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（２８０ｍｇ、９２．７％収量）を得た。
【０４９５】
ステップＣ：７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（０．１５６ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。１０分間撹拌した後、３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（９１．８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間撹拌した。この反応物をｂｉｏｔａｇｅ２５カラムに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出し、所望の生成物（１４１ｍｇ、１００％収量）を得た。
【０４９６】
ステップＤ：７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸の調製：
７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（１４１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をジクロロメタンで希釈し、形成した白色沈殿を濾過し、ジクロロメタンで軽くすすぎ、所望の生成物（３０ｍｇ、２１．９％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８４．１（Ｍ＋１）。
【０４９７】
（実施例７）
６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５１】
0005575799.tif 000082
ステップＡ：６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、８−メトキシキノリン−３−アミン（０．０５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（０．０３９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を過剰量の水で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、無色の発泡体として所望の生成物（０．０６１ｇ、４２％）を得た。
【０４９８】
ステップＢ：６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−シアノ−７−（４−（８−メトキシキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチル（０．０６１ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２３９ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール数滴を加えて均一溶液にした。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸数滴をこの反応物に加え、黄白色固体になるまでこの溶液を濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％メタノール／ジクロロメタン＋０．１％酢酸を用いて溶出し、所望の生成物（０．０２３ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４９６．３（Ｍ＋１）。
【０４９９】
（実施例８）
７−（４−（６−クロロキナゾリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化５２】
0005575799.tif 000083
実施例６の方法に従って、ステップＣの３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、６−クロロキナゾリン−２−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０１．２（Ｍ＋１）。
【０５００】
（実施例９）
６−シアノ−７−（４−（イソキノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５３】
0005575799.tif 000084
実施例６の方法に従って、ステップＣの３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、イソキノリン−３−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５０１】
（実施例１０）
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５４】
0005575799.tif 000085
実施例６の方法に従って、ステップＣの３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、キノリン−３−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５０２】
（実施例１１）
６−シアノ−７−（４−（キノリン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５５】
0005575799.tif 000086
実施例７の方法に従って、ステップＡの８−メトキシキノリン−３−アミンの代わりに、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩を用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０９．７（Ｍ−１）。
【０５０３】
（実施例１２）
６−シアノ−７−（４−（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５６】
0005575799.tif 000087
実施例７の方法に従って、ステップＡの８−メトキシキノリン−３−アミンの代わりに、２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５１２．１（Ｍ＋１）。
【０５０４】
（実施例１３）
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５７】
0005575799.tif 000088
ステップＡ：７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ１滴中の４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（１．５５ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．４８９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８８ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、この反応物をシリカゲルに添加し、この生成物を溶出して所望の生成物（０．９３９ｇ、６５％）を得た。
【０５０５】
ステップＢ：６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（５１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフェニルボロン酸（１９．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１．９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）をバイアルに入れた。この混合物を数分間アルゴンで脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密封し、１００℃で１６時間加熱した。この反応物を冷却し、この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．０５１ｇ、９５％）を得た。
【０５０６】
ステップＣ：６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチル（５１．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ−１Ｍ−Ｈ２Ｏ（１９１．５μＬ、０．１９１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（７１．８３μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）で急冷した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．０２７ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５２０．２（Ｍ＋１）。
【０５０７】
（実施例１４）
６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５８】
0005575799.tif 000089
ステップＡ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
６−シアノ−７−フルオロクロマン−４−カルボン酸メチル（０．２００ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（０．１９５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ４ｍＬに溶解し、アルゴンで脱気した。この溶液を１５０℃で１５分間、電子レンジの中で加熱し、その後、１７０℃でさらに１５分間加熱した。この反応物を１０％ＨＣｌ／水（１Ｌ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、黄色の膜になるまで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルに吸着させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるカラムにより精製し、淡黄色の発泡体として所望の生成物（０．１３３ｇ、３７％）を得た。
【０５０８】
ステップＢ：４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）−３−メチル安息香酸の調製：
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルフェノキシ−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り入れた。この溶液にＴＦＡ２ｍＬを加え、この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮し、粗物質をシリカゲルで精製し、２〜３％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出し、所望の生成物（０．１０３ｇ、８９％）を得た。
【０５０９】
ステップＣ：６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）−３−メチル安息香酸（０．１０３ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、窒素下で、乾燥ＤＣＭ４ｍＬに溶解した。塩化オキサリル（０．０４８９ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）をこの反応物に加え、続いて、ＤＭＦ１０μＬを加えた。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を乾燥ＤＣＥ４ｍＬに取り入れた。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．１３６ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５６７ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３４ｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、続いて、第２のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０％アセトン／ヘキサンで溶出し、所望の生成物（０．０９７ｇ、６８％）を得た。
【０５１０】
ステップＤ：６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
メタノール２００μＬを含むＴＨＦ２ｍＬ中のメチル６−シアノ−７−（２−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．３７９ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。この反応物を氷酢酸１滴で急冷し、その後、濃縮して乾燥させた。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％メタノール／ジクロロメタン＋０．１％酢酸の勾配で溶出し、所望の生成物（０．０４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４９８．１（Ｍ＋１）。
【０５１１】
（実施例１５）
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化５９】
0005575799.tif 000090
ステップＡ：３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンの調製：
トリフルオロメタンスルホン酸（２９５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，３−ジオール（１００ｇ、６９２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン酸（７５．１ｇ、６９２ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で３０分間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、氷で満たした２Ｌビーカーにゆっくり注ぎ込んだ。全ての固体が溶解するまで、このスラリーに、撹拌しながら酢酸エチル（１２００ｍＬ）を加えた。この混合物を分液漏斗に注ぎ込み、水層を除去し、有機層を水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系混合物で溶出し、所望の生成物（１６２．６ｇ、８６％）を得た。
【０５１２】
ステップＢ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンの調製：
３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１４０ｇ、５９６ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０８５ｍＬ）に０℃で溶解し、その後、２時間にわたって、この反応物を周囲温度まで温めた。この反応物に、６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えることによって、ｐＨ約２まで酸性化した。得られた固体を濾過により除去し、高真空下で乾燥させた。この得られた固体をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この得られた固体を必要最低限量のジエチルエーテルで処理し、均一な懸濁液が得られるまで、超音波処理した。この得られた固体を濾過により回収し、所望の生成物（８５．７ｇ、７３％）を得た。
【０５１３】
ステップＣ：６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製：
トリメチルシランカルボニトリル（１３４ｍＬ、１００８ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（８５．７ｇ、４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（６．８９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を温め始め、必要に応じて、氷浴で冷却した。周囲温度で２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（１２９ｇ、１００％）を得た。
【０５１４】
ステップＤ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸の調製：
濃塩酸（４３５ｍＬ）および氷酢酸（４３５ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（１２９ｇ、４３３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２９３ｇ、１２９９ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り入れ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（９９ｇ、１００％）を得た。
【０５１５】
ステップＥ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製：
エタノール（６５０ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸（９９ｇ、４３３ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸（１．２ｍＬ）を加え、この反応物を６０℃で２４時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、得られた固体を濾過により除去して廃棄した。この濾液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系で溶出し、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（４６ｇ、４１％）を得た。
【０５１６】
ステップＦ：７−（４−カルバモイル−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（６．４０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロベンズアミドの撹拌溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（８．６１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を加えた。ガス抜きバルブを備えるアルゴンバルーンを取り付け、この撹拌混合物から気体を除き、アルゴンで５回パージした。この混合物を、アルゴン下で、９０℃の油浴中で撹拌した。１５時間後、この反応物混合物を周囲温度まで冷却し、その後、水（１０００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ込み、エーテル（１０００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発させ、茶色の半固体１０．５ｇを得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９９／１のクロロホルム／メタノール、続いて、９８／２のクロロホルム／メタノールで溶出し、所望の生成物（７．７４ｇ、７４％）を得た。
【０５１７】
ステップＧ：７−（２−アミノ−４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の７−（４−カルバモイル−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（７．７４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で亜鉛粉末、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、この反応物を、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、不溶性物質をＴＨＦで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物（５．９５ｇ、８３％）を得た。
【０５１８】
ステップＦ：７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のイソブチルニトリル（３．９２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−（２−アミノ−４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５．９４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を１４分間にわたって、少量ずつ６６℃で加えた。添加中、この温度は７０℃に上昇し、気体を放出し始めた。６８〜６９℃で３７分間撹拌した後、得られた溶液を周囲温度まで冷却し、水（１５００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ込んだ。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、茶色の固体５．３９ｇを得た。この固体をエーテルに溶解し、濾過して所望の生成物（４．８６ｇ、８５％）を得た。
【０５１９】
ステップＧ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロキノキサリン（４３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（９５．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．４ｍｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６２６ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、バイアルの中で、ジオキサン（６ｍＬ）で希釈した。この反応物を３分間アルゴンでパージし、蓋をし、１２時間８０℃で加熱した。この反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ２５カラム（シリカゲル）に直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、５０．３％収量）を得た。
【０５２０】
ステップＨ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（５０１５μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）およびエタノール（４ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をＤＣＭに溶解し、所望の生成物（４２０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、８２．１％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１０．１（Ｍ＋１）。
【０５２１】
（実施例１６）
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６０】
0005575799.tif 000091
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝（Ｍ＋１）。
【０５２２】
（実施例１７）
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６１】
0005575799.tif 000092
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２，７−ジクロロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０９．２（Ｍ＋１）。
【０５２３】
（実施例１８）
６−クロロ−７−（４−（６−フルオロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６２】
0005575799.tif 000093
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−６−フルオロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４３９．１（Ｍ＋１）。
【０５２４】
（実施例１９）
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６３】
0005575799.tif 000094
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２，５−ジクロロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０９．０（Ｍ＋１）。
【０５２５】
（実施例２０）
６−クロロ−７−（４−（７−クロロキノキサリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６４】
0005575799.tif 000095
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２，７−ジクロロキノロキサリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１２．０（Ｍ＋１）。
【０５２６】
（実施例２１）
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６５】
0005575799.tif 000096
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−４−メチルキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４８９．１（Ｍ＋１）。
【０５２７】
（実施例２２）
６−クロロ−７−（４−（６−メトキシキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６６】
0005575799.tif 000097
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−６−メトキシキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０５．１（Ｍ＋１）。
【０５２８】
（実施例２３）
６−クロロ−７−（４−（キノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６７】
0005575799.tif 000098
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２，８−ジクロロキノリンを用いて調製した。パラジウムカップリングステップの間、８−クロロ置換基を除去した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４７５．１（Ｍ＋１）。
【０５２９】
（実施例２４）
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６８】
0005575799.tif 000099
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−８−メチルキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４８９．１（Ｍ＋１）。
【０５３０】
（実施例２５）
６−クロロ−７−（４−（８−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化６９】
0005575799.tif 000100
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２，８−ジクロロキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０９．１（Ｍ＋１）。
【０５３１】
（実施例２６）
６−クロロ−７−（４−（３−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７０】
0005575799.tif 000101
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−３−メチルキノリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８９．０（Ｍ＋１）。
【０５３２】
（実施例２７）
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７１】
0005575799.tif 000102
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−６−フェニルピリジンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０１．２（Ｍ＋１）。
【０５３３】
（実施例２８）
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７２】
0005575799.tif 000103
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．１（Ｍ＋１）。
【０５３４】
（実施例２９）
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７３】
0005575799.tif 000104
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．１（Ｍ＋１）。
【０５３５】
（実施例３０）
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７４】
0005575799.tif 000105
ステップＡ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゾエート（２５．９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（７．０１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７０ｍＬ）で希釈し、２０分間アルゴンガスを注入した。塩化銅（Ｉ）（１６．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を混合し、小型漏斗を用いてこの反応物に加え、ＮＭＰ（３０ｍＬ）で軽くすすいだ。この反応物をさらに１０分間パージし、その後、１００℃まで加熱し、アルゴン下で、５時間撹拌した。この反応物を冷却し、シリカプラグ（ｓｉｌｉｃａ  ｐｌｕｇ）（２ｋｇ）に直接添加し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、粗生成物１０ｇを得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、粘着性のある油として所望の生成物（１４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、３８．０％収量）を得た。
【０５３６】
ステップＢ：４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（８．６２ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を少量ずつ加えた。１時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、週末にわたって真空下に置いた。この残渣をＤＣＭに取り入れ、飽和重炭酸塩および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（７．２７８ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、９７．００％収量）を得た。
【０５３７】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（１．４６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。２０分間撹拌した後、６−クロロキノリン−２−アミン（０．５２１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６５℃で４時間撹拌した。この反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をＤＣＭと共にサンプレットに添加し、５％酢酸エチル．ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、白色発泡体として所望の生成物（１．１３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、７９．２％収量）を得た。
【０５３８】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１．３１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（６．０９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および１Ｎ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。必要に応じて、ＴＨＦを加え、有機層を清澄保った。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、得られた固体を濾過により回収し、所望の生成物（０．９８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、７８．９％収量）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０９．０（Ｍ＋１）。
【０５３９】
（実施例３１）
６−クロロ−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７５】
0005575799.tif 000106
実施例３０の方法に従って、ステップＣの６−クロロキノリン−２−アミンの代わりに、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．２（Ｍ＋１）。
【０５４０】
（実施例３２）
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７６】
0005575799.tif 000107
実施例１５の方法に従って、ステップＧの２，６−ジクロロキノキサリンの代わりに、２−クロロ−６−フェニルピラジンを用いて調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝５０２．２（Ｍ＋１）。
【０５４１】
（実施例３３）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７７】
0005575799.tif 000108
ステップＡ：７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（１．４６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。２０分間撹拌した後、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．５０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応物をｂｉｏｔａｇｅ４０カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の生成物を得た。
【０５４２】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を１ｍＬバイアルに入れ、トルエン（６００μＬ）および水（６０μＬ）で希釈した。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、１００℃まで加熱した。１２時間撹拌した後、この反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ２５カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の生成物（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、７６％収量）を得た。
【０５４３】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（４４４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６３％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０５４４】
（実施例３４）
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化７８】
0005575799.tif 000109
実施例３３の方法に従って、ステップＢの４−クロロフェニルボロン酸の代わりに、３−クロロフェニルボロン酸を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３５．２（Ｍ＋１）。
【０５４５】
（実施例３５）
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化７９】
0005575799.tif 000110
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、均一な溶液が得られるまで加熱した。この反応物を濾過し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃まで冷却した。ヘキサンをこの０．５ｍＬ分に加え、この反応物を一晩冷凍室で保存した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて所望の生成物（０．０４３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、８２％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０９．１（Ｍ＋１）。
【０５４６】
（実施例３６）
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１
【化８０】
0005575799.tif 000111
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
トルエン（２ｍＬ）に懸濁した６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．９８０ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（４．６１３ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、窒素の陽圧下、２時間６０℃まで加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油をＤＣＭと共にシリカゲルサンプレットに添加し、生成物を５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶出し、発泡体としてラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．９１ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ、８３．６４％収量）を得た。セルローストリス（４−メチルベンゾエート）でコートしたシリカゲルカラム（ＯＪ  ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、鏡像異性体を分離し、７５％アセトニトリル／２５％メタノールで溶出した。
【０５４７】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１の調製：
ＤＣＭ２ｍＬ中のラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの鏡像異性体１（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ０．５ｍＬを加え、この反応物を周囲温度で放置した。３時間撹拌した後、この反応物を固体になるまで濃縮し、ＤＣＭ３ｍＬに取り入れた。明るい黄色の溶液から５分後に、固体が形成し始めた。上清をピペットで取り除き、灰白色粉末として、６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体１（０．０６１ｇ、９８％）を得た。
【０５４８】
（実施例３７）
６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２
【化８１】
0005575799.tif 000112
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製
トルエン（２ｍＬ）に懸濁した６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．９８０ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（４．６１３ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、窒素の陽圧下、２時間６０℃まで加熱した。この反応物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した。この有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油をＤＣＭと共にシリカゲルサンプレットに添加し、生成物を５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶出し、発泡体としてラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（０．９１ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ、８３．６４％収量）を得た。セルローストリス（４−メチルベンゾエート）でコートしたシリカゲルカラム（ＯＪ  ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、鏡像異性体を分離し、７５％アセトニトリル／２５％メタノールで溶出した。
【０５４９】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の調製：
ＤＣＭ２ｍＬ中のラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの鏡像異性体２（０．０８７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ０．５ｍＬ加え、この反応物を周囲温度で放置した。３時間撹拌した後、この反応物を固体になるまで濃縮し、ＤＣＭ３ｍＬに取り入れた。明るい黄色の溶液から５分後に、固体が形成し始めた。上清をピペットで取り除き、灰白色粉末として、６−クロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２（０．０７４ｇ、９４％）を得た。
【０５５０】
（実施例３８）
６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８２】
0005575799.tif 000113
ステップＡ：６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（２０ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１２．８５ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０．２６ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物を、２０分間周囲温度で撹拌した。２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（１９．２３ｍｇ、０．０７３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．９１μＬ、０．６０９２ｍｍｏｌ）をこの活性化された酸に加え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配）で精製し、薄膜（４８％）として表題の化合物１４．２ｍｇを得た。
【０５５１】
ステップＢ：６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−シアノ−７−（４−（２−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチル（１４．２ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、水中の水酸化リチウム一水和物の１Ｍ溶液（５４．０μＬ、０．０５４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０．３μＬ、０．０８１１ｍｍｏｌ）で急冷した。この反応混合物をシリカゲル（１％氷酢酸を含むジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配）で精製し、薄膜として表題の化合物５．１ｍｇ（３７％）を得たＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．７（Ｍ−Ｈ）。
【０５５２】
（実施例３９）
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８３】
0005575799.tif 000114
ステップＡ：７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１．５５６ｍＬ、３．１１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ガスの発生を観察した。６−ブロモピリジン−２−アミン（０．４８９ｇ、２．８３０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を、この酸塩化物溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物全体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、白色固体として表題の化合物０．９３９ｇ（６５．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
ステップＢ：６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸メチル（５１ｍｇ、０．１００３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフェニルボロン酸（１９．５６２ｍｇ、０．１３０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１．９０１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を、テフロン（登録商標）で裏打ちしたスクリューキャップを備えるバイアルに入れた。１０分間この混合物全体にアルゴンガスを注入した。パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（５．７９７ｍｇ、０．００５０１ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを密封した。このバイアルを予熱した砂浴（１００℃）に入れ、この混合物をその温度で１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、混合物全体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製し、薄膜として表題の化合物５１．１ｍｇ（９５．５％）を得た。
【０５５４】
ステップＣ：６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−シアノ−７−（４−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸メチル（５１．１ｍｇ、０．０９５７７ｍｍｏｌ）、水中の１．０Ｍ水酸化リチウム一水和物溶液（１９１．５μＬ、０．１９１５ｍｍｏｌ、およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（７１．８３μＬ、０．２８７３ｍｍｏｌ）で急冷した。この混合物をシリカゲル（１％氷酢酸を含むジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配）で精製し、薄膜として表題の化合物４２．８ｍｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
（実施例４０）
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジメチルフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８４】
0005575799.tif 000115
実施例３９の方法に従って、ステップＢの３，４−ジメチルフェニルボロン酸を２，３−ジメチルフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
（実施例４１）
６−シアノ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８５】
0005575799.tif 000116
実施例３９の方法に従って、ステップＢの３，４−ジメチルフェニルボロン酸を３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
（実施例４２）
６−シアノ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８６】
0005575799.tif 000117
実施例３９の方法に従って、ステップＢの３，４−ジメチルフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５８】
（実施例４３）
６−シアノ−７−（４−（６−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８７】
0005575799.tif 000118
実施例３９の方法に従って、ステップＢの３，４−ジメチルフェニルボロン酸を２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
（実施例４４）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化８８】
0005575799.tif 000119
ステップＡ：２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジンの調製：
２−クロロ−３−フルオロピリジン（０．４３８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．６２４８ｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１９２４ｇ、０．１６６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４２３５ｇ、３．９９６ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を、テフロン（登録商標）で裏打ちしたバイアルに入れた。このバイアルを密封して、１２５℃で２１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、混合物全体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、白色固体として表題の化合物５６９．４ｍｇ（８２％）を得た。
【０５６０】
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジン１−酸化物の調製：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジン（２０８ｍｇ、１．００１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（３７０．４４ｍｇ、１．５０２７ｍｍｏｌ、７０％）を一度に加え、この混合物を周囲温度で４日間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗白色固体として表題の化合物０．２１７３ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５６１】
ステップＣ：６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジンの調製：
２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジン１−酸化物（７９．５ｍｇ、０．３５５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍＬ、５４．６２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、２０時間加熱還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）で精製し、白色固体として表題の化合物２２．８ｍｇ（２６．５％）を得た。
【０５６２】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例７７のステップＡの方法に従って、２−クロロ−６−フェニルピラジンを６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−フルオロピリジンと置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＢの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
ステップＦ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸（１６．１ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（０．５ｍＬ−０．５ｍＬ）に溶解し、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（５８．１９μＬ、０．０２９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を複数回ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物１７．０ｍｇ（１０１．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０５６５】
（実施例４５）
６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化８９】
0005575799.tif 000120
ステップＡ：７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ジクロロメタン（３２ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；２．４６ｇ、６．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２滴）および塩化オキサリル（０．６８３５ｍＬ、７．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０分間撹拌した。９０分間、無水アンモニアガスをこの反応物に注入した。この反応物をさらに１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸で２回、その後、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により精製し、所望の化合物（１．５ｇ、３．９９１ｍｍｏｌ、６１．１４％収量）を得た。
【０５６６】
ステップＢ：８−メチルキノリン１−酸化物の調製：
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の８−メチルキノリン（１．００ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（２．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％の亜硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出し、所望の化合物（０．４４０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３９．６％収量）を得た。
【０５６７】
ステップＣ：２−クロロ−８−メチルキノリンの調製：
トルエン（１０ｍＬ）中の８−メチルキノリン１−酸化物（０．４４０ｇ、２．７６４ｍｍｏｌ）溶液に、リン酸トリクロリド（１．２６５ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を８０℃で２時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。この粗物質をＥｔＯＡｃに取り入れ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．４ｇ、２．２５２ｍｍｏｌ、８１．４７％収量）を得た。
【０５６８】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（０．０２５ｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−８−メチルキノリン（０．０１３０ｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．０２３８ｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．００６３４ｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００３０ｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間、６０℃まで加熱した。この反応物をシリカゲルに直接添加し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（０．０２４ｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ、６９．８％収量）を得た。
【０５６９】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（８−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０２４ｇ、０．０４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０５１１ｍＬ、０．０５１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を乾燥するまで濃縮し、希塩酸で酸性化した。この反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（０．０２ｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ、８８．１％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７０】
（実施例４６）
６−クロロ−７−（４−（４−メチルキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９０】
0005575799.tif 000121
実施例４５の方法に従って、８−メチルキノリンを４−メチルキノリンと置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
（実施例４７）
６−クロロ−７−（４−（５−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９１】
0005575799.tif 000122
実施例４５の方法に従って、８−メチルキノリンを５−クロロキノリンと置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
（実施例４８）
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９２】
0005575799.tif 000123
実施例４５の方法に従って、８−メチルキノリンを２−クロロ−６−フェニルピリジンと置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７３】
（実施例４９）
６−シアノ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９３】
0005575799.tif 000124
実施例３９の方法に従って、３，４−ジメチルフェニルボロン酸を２，４−ジクロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
（実施例５０）
７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化９４】
0005575799.tif 000125
実施例３９の方法に従って、３，４−ジメチルフェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７５】
（実施例５１）
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化９５】
0005575799.tif 000126
実施例３９の方法に従って、３，４−ジメチルフェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７６】
（実施例５２）
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９６】
0005575799.tif 000127
ステップＡ：７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ジクロロエタン（２．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；１．００ｇ、２．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２７７８ｍＬ、３．１８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物をピリジン（１０ｍＬ）で希釈し、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．９１８３ｇ、５．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間８０℃まで加熱し、その後周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この反応物を、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルで精製し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出し、所望の化合物（１．２ｇ、２．２５７ｍｍｏｌ、８５．０２％収量）を得た。
【０５７７】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
アルゴンで脱気したトルエン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ−６−クロロクロマン４−カルボン酸エチル（０．０５０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０３０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５４ｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間１００℃まで加熱した。この反応物をシリカゲルに直接添加し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出し、所望の化合物（０．０５１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、９１％収量）を得た。
【０５７８】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１容積／容積のＴＨＦ／エタノール（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０５１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、水に取り入れ、１Ｍ塩酸で酸性化した。この反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、９５：５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／氷酢酸で溶出し、所望の化合物（０．０３２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６６％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７９】
（実施例５３）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化９７】
0005575799.tif 000128
実施例５２の方法に従って、３，４−ジクロロフェニルボロン酸を３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
（実施例５４）
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化９８】
0005575799.tif 000129
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例５２の方法に従って、３，４−ジクロロフェニルボロン酸を６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸と置き換えて調製した。
【０５８１】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
１：１のＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．３０１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌し、その後、濃縮して消耗の化合物（０．０８０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、９６．０％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５８２】
（実施例５５）
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−２，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化９９】
0005575799.tif 000130
実施例５４の方法に従って、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５８３】
（実施例５６）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ビピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１００】
0005575799.tif 000131
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例８２の方法に従って、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を２−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。
【０５８４】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１のＴＨＦ／エタノール（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０１０ｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．０３７３ｍＬ、０．０３７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、水で希釈した。この反応物を１Ｍ塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製、９５：５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／氷酢酸で溶出し、所望の化合物（０．００７ｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、７０．０％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
（実施例５７）  
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１０１】
0005575799.tif 000132
ステップＡ：６−ｐ−トリルピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：
トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（０．３１３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３０分間撹拌した。これに、ｐ−トリルボロン酸（０．４７１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３６８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、および水（１０ｍＬ）を加え、この反応物をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０時間、１００℃まで加熱した。この反応物をトルエン１０ｍＬおよび水１０ｍＬで稀釈し、有機層を回収した。この有機層を激しく撹拌しながら、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．４４ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた固体を濾過により回収し、純粋な６−ｐ−トリルピリジン−２−アミン塩酸塩（０．５６４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、８８．４％収量）を得た。
【０５８６】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
１，２−ジクロロエタン（０．１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；５６ｍｇ、０．１４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１５．５６μＬ、０．１７８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。これに、ピリジン（０．６ｍＬ）および６−ｐ−トリルピリジン−２−アミン塩酸塩（３６．０８ｍｇ、０．１６３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間、８０℃まで加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（４９ｍｇ、０．０９０２４ｍｍｏｌ、６０．７２％収量）を得た。
【０５８７】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１のＴＨＦ／エタノール（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０４９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を乾燥するまで濃縮し、１Ｍ塩酸で酸性化した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物（０．０３５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７５％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
（実施例５８）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１０２】
0005575799.tif 000133
実施例５７の方法に従って、４−メチルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
（実施例５９）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０３】
0005575799.tif 000134
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；０．５００ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１３９６ｍＬ、１．６０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物をピリジン（５ｍＬ）で希釈し、６−クロロピリダジン−３−アミン（０．２５９２ｇ、２．００１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間、８０℃まで加熱し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出し、所望の化合物（０．５ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ、７７．０７％収量）を得た。
【０５９０】
６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
トルエン（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−クロロピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．１３１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．０９０３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、および２０％水性炭酸ナトリウム（０．４２６ｍＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５５ｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間１１０℃まで加熱した。この反応混合物をシリカゲルに直接添加して精製し、５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出し、所望の化合物（０．０３４ｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ、２０．０％収量）を得た。
【０５９１】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０３４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物を乾燥するまで濃縮し、水に取り入れ、１Ｍ塩酸で酸性化した。この反応物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、９２％収量）を得た。
【０５９２】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．０９９ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応物を濃縮して所望の化合物（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、９６％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０３．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９３】
（実施例６０）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０４】
0005575799.tif 000135
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０３．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９４】
（実施例６１）  
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０５】
0005575799.tif 000136
ステップＡ：７−（４−（５−ブロモピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例５９のステップＡの方法に従って、６−クロロピリダジン−３−アミンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピラジンを用いて調製した。
【０５９５】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例５９のステップＢ〜Ｄの方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、７−（４−（５−ブロモピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルから調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９６】
（実施例６２）  
６−クロロ−７−（４−（６−ｐ−トリルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０６】
0005575799.tif 000137
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−メチルフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９７】
（実施例６３）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０７】
0005575799.tif 000138
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９８】
（実施例６４）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０８】
0005575799.tif 000139
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−チオメチルフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０５９９】
（実施例６５）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１０９】
0005575799.tif 000140
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３，４−ジクロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６００】
（実施例６６）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１０】
0005575799.tif 000141
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０１】
（実施例６７）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１１】
0005575799.tif 000142
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０２】
（実施例６８）  
６−クロロ−７−（４−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１２】
0005575799.tif 000143
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０３】
（実施例６９）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１３】
0005575799.tif 000144
実施例５９の方法に従って、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６３．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０４】
（実施例７０）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１４】
0005575799.tif 000145
ステップＡ：６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンの調製：
アルゴンで脱気したプロパノール（１７ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（０．３００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．９１５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４４９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｄｐｐｆ）塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０９５３ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、３時間、密閉試験管の中で１００℃まで加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％のメタノール／ＥｔＯＡｃの直線勾配で溶出して所望の化合物（０．０８６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１４．４％収量）を得た。
【０６０５】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例５７のステップＢおよびＣの方法を用いて、６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンから調製した。
【０６０６】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
１：１のＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０７１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．２４ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮して所望の化合物（０．０７１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９６％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０７】
（実施例７１）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１５】
0005575799.tif 000146
実施例７０の方法に従って、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を２，４−ジフルオロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０８】
（実施例７２）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１６】
0005575799.tif 000147
実施例７０の方法に従って、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を２−フルオロ−４−クロロフェニルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６０９】
（実施例７３）  
６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１７】
0005575799.tif 000148
ステップＡおよびＢ：６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例５２の方法に従って、ステップＢの６−クロロピリジン−２−アミンの代わりに５−ブロモピリジン−２−アミンを用い、かつ３，４−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて調製した。
【０６１０】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
１：１のＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．１５０ｍＬ、０．０７５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を濃縮して所望の化合物（０．０４０ｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ、９６．０％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６１１】
（実施例７４）  
６−クロロ−７−（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１１８】
0005575799.tif 000149
実施例７３の方法に従って、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸と置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６１２】
（実施例７５）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１１９】
0005575799.tif 000150
以下の変更を用いて、実施例５２の方法に従って調製した。ステップＡにおいて、６−ブロモピリジン−３−アミンを、６−クロロピリジン−２−アミンの代わりに用い、ステップＢにおいて、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに用いた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
（実施例７６）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１２０】
0005575799.tif 000151
ステップＡおよびＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
以下の変更を用いて、実施例５２の方法に従って調製した。ステップＡにおいて、６−ブロモピリジン−３−アミンを、６−クロロピリジン−２−アミンの代わりに用い、ステップＢにおいて、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに用いた。
【０６１４】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例７３のステップＣの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６１５】
（実施例７７）  
６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２１】
0005575799.tif 000152
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル：
７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ；実施例４５、ステップＡ）および２−クロロ−６−フェニルピラジン（２５．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６６５μＬ）溶液の全体に、周囲温度で、バイアルの中でアルゴンガスを注入した。炭酸セシウム（４７．７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ配因子（１２．７ｍｇ、０．０２６６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．０９ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を加えた。２分間この反応物の全体にアルゴンガスを注入し、このバイアルに蓋をした。この反応物を１８時間、６０℃（油浴温度）まで加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、シリカゲルに添加した。酢酸エチル／ヘキサン（２０〜８５％）の勾配で溶出し、灰白色固体として表題の化合物（６５ｍｇ、９２％）を得た。
【０６１６】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
２：１のＴＨＦ−エタノール（１．２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（６−フェニルピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（３１ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、１．０Ｎ水性水酸化ナトリウム（８７．７μＬ、０．０８７７ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ水性塩化水素（１１７μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）で酸性化した。この反応物を分液漏斗へ移し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、灰白色固体として表題の化合物（２６ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
（実施例７８）  
６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２２】
0005575799.tif 000153
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル：
実施例７７のステップＡの方法に従って、２−クロロ−６−フェニルピラジンを２−クロロ−６−エトキシピリジンに置き換えて調製し、表題の化合物５７ｍｇ（８１％）を得た。
【０６１８】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−エトキシピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＢの方法に従って、白色固体として表題の化合物（４９ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
（実施例７９）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２３】
0005575799.tif 000154
ステップＡ：２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピラジンの調製：
トルエン−エタノール（４：１、１７ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（７７９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（８９９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２Ｍ溶液の２８７６μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）に、５分間アルゴンガスを注入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２分間、この混合物にアルゴンガスを注入した。この反応物を１６時間６５℃で加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、真空濃縮し、酢酸エチル２５ｍＬに溶解した。この酢酸エチル溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製した。２〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出し、白色固体として表題の化合物（３８９ｍｇ、３３％）を得た。
【０６２０】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例７７のステップＡの方法に従って、２−クロロ−６−フェニルピラジンを２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピラジンに置き換えて調製し、表題の化合物６８ｍｇ（９１％）を得た。
【０６２１】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＢの方法に従って調製し、白色固体として表題の化合物（２９ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
（実施例８０）  
６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１２４】
0005575799.tif 000155
ステップＡ：２−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの調製：
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）（実施例１３９、ステップＡ）を、周囲温度で、ニトロメタン（７９０μＬ、１４．６ｍｍｏｌ）で処理した。固体のメチルアミン塩酸塩（７７．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９３．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、無色の反応混合物を、周囲温度で１４時間、急速に撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに直接添加し、２〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、黄色固体として所望の化合物（１９３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、５３．２％収量）を得た。
【０６２３】
ステップＢ：２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンの調製：
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（７１．２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度でクロロトリメチルシラン（８２６μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え（発熱反応）、この反応物を３０分間撹拌した。２−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６時間加熱還流した。この反応物を周囲温度まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えて急冷した。１５分後、この反応物を水で希釈し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。水層を５Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ１３に調節し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ、２回）。合わせた酢酸エチル抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物（１４３ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、８３．５％収量）を得た。
【０６２４】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（１４０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；２４０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．７８ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１４時間後、この反応物をシリカゲルに直接添加した。酢酸エチル（５０〜８０％）で溶出し、白色固体として所望の化合物（２６４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、７１．６％収量）を得た。
【０６２５】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＢの方法に従って調製し、白色固体として表題の化合物（２６６ｍｇ、１０５％）を得た。
【０６２６】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
２：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（２−（２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（２５５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、メタノール中の０．５Ｎナトリウムメトキシド（９２６μＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、この反応物を真空濃縮した。この物質を酢酸エチルに懸濁し、固体になるまで濃縮した。この固体を酢酸エチルに懸濁し、ヘキサンを加え、この混合物を固体になるまで真空濃縮した。この物質をジクロロメタンに懸濁し、ヘキサンを加え、この懸濁液を濃縮し、固体として所望の化合物（２６８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、１０１％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６２７】
（実施例８１）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２５】
0005575799.tif 000156
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例５２のステップＢの方法に従って、この実施例のボロン酸を３，４−ジフルオロフェニルボロン酸と置き換えて調製し、表題の化合物（３２ｍｇ、７５％）を得た。
【０６２８】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例５２のステップＢの方法に従って調製し、白色固体として表題の化合物（２８ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
（実施例８２）  
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２６】
0005575799.tif 000157
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例５２、ステップＡ、４０ｍｇ、０．０７５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１５．４ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）、およびフッ化セシウム（２９．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）に、バイアルの中で２分間アルゴンガスを注入した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３．０９ｍｇ、０．００３７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．７μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルに蓋をした。この反応物を９０分間１０５℃まで加熱した。この反応物をシリカゲルカラムに直接添加し、２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、白色発泡体として表題の化合物（３０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ、７０．６％収量）を得た。
【０６３０】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＢの方法に従って、白色固体として表題の化合物（２９ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
以下の化合物も、実施例８２の方法に従って生成した。
【表２−１】
0005575799.tif 000158
【表２−２】
0005575799.tif 000159
【表２−３】
0005575799.tif 000160
【０６３２】
（実施例９１）  
７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸
【化１２７】
0005575799.tif 000161
ステップＡ：２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−６−クロロピリジンの調製
ＤＭＦ中のナトリウム２−メチルプロパン−２−チオラート（１８８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で、バイアルの中で、２，６−ジクロロピリジン（４８６５μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理した。このバイアルに蓋をし、無色の溶液を急速に撹拌しながら８０℃まで加熱した。１２時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製した。２％〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、淡黄色油として表題の化合物（２７１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、９２．０％収量）を得た。
【０６３３】
ステップＢ〜Ｃ：７−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＡ〜Ｂの方法に従って調製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
（実施例９２）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２８】
0005575799.tif 000162
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例５２のステップＡの方法に従って、６−ブロモピリジン−２−アミンを２−アミノ−６−クロロピラジンと置き換えて調製し、白色固体として表題の化合物（２６０ｍｇ、８７％）を得た。
【０６３５】
ステップＢ〜Ｃ：６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例８２のステップＡ〜Ｂの方法に従って調製し、表題の化合物（３１ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
（実施例９３）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１２９】
0005575799.tif 000163
実施例９２の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
（実施例９４）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１３０】
0005575799.tif 000164
実施例９２の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
（実施例９５）  
６−クロロ−７−（４−（５−（４−（クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１３１】
0005575799.tif 000165
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−クロロピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例５２のステップＡの方法に従って、６−ブロモピリジン−２−アミンを２−アミノ−５−ブロモピラジンと置き換えて調製し、白色固体として表題の化合物（５５６ｍｇ、８９％）を得た。
【０６３９】
ステップＢ〜Ｃ：６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例８２のステップＡ〜Ｂの方法に従って調製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
（実施例９６）  
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１３２】
0005575799.tif 000166
実施例９５の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
（実施例９７）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１３３】
0005575799.tif 000167
実施例５９のステップＡ〜Ｃの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
（実施例９８）  
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３４】
0005575799.tif 000168
実施例５９の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９．９（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６４３】
（実施例９９）  
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３５】
0005575799.tif 000169
実施例５９の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６４４】
（実施例１００）
６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３６】
0005575799.tif 000170
ステップＡ：２−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピリミジンの調製
トルエン（１７ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリミジン（５０９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（８２６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３７３２μＬ、７．０４ｍｍｏｌ）に、ガラスバイアルの中で２分間アルゴンガスを注入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物にさらに１分間アルゴンガスを注入した。このバイアルに蓋をし、この反応物を１９時間１１５℃まで加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製した。２〜２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、白色発泡体として表題の化合物（１６１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、２０．７％収量）を得た。
【０６４５】
ステップＢ：２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製：
水（１．５ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピリミジン（１６１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、濃塩酸（６０８μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を加熱還流し、その間に、この反応物は清澄な溶液になった。１２時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、得られた白色懸濁液を水で希釈して濾過した。この固体を水で洗浄し、高真空下乾燥させ、白色固体として表題の化合物（１００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、６６．３％収量）を得た。
【０６４６】
ステップＣ：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピリミジンの調製：
トルエン（２ｍＬ）で懸濁した２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４８４０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、三塩化ホスホリル（４４３．０μＬ、４．８４０ｍｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を加熱還流し、ここの時点でこの反応物は無色の溶液になった。４時間後、この反応物を周囲温度まで冷却し、真空濃縮して白色固体を得た。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製した。２〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、白色固体として表題の化合物（９９ｍｇ、０．４３９９ｍｍｏｌ、９０．８９％収量）を得た。
【０６４７】
ステップＤ〜Ｅ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例７７のステップＡ〜Ｂの方法に従って調製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６４８】
ステップＦ：６−クロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例５９のステップＤの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６４９】
（実施例１０１）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３７】
0005575799.tif 000171
実施例１００の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６５０】
（実施例１０２）
６−クロロ−７−（４−（６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３８】
0005575799.tif 000172
実施例１００の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８４．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６５１】
（実施例１０３）
６−クロロ−７−（４−（６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１３９】
0005575799.tif 000173
実施例８２および実施例５９のステップＡの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６５２】
（実施例１０４）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１４０】
0005575799.tif 000174
実施例１０３の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０６５３】
（実施例１０５）
６−クロロ−７−（４−（６−イソブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４１】
0005575799.tif 000175
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例５２のステップＡ、０．０２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の０．５イソブチル臭化亜鉛（ｉｓｏｂｕｔｙｌｚｉｎｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（０．１２ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリス−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００１０ｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、生成物を３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出した。得られた油をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ／０．２５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し１Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ＝５）にした。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として表題の化合物（０．０１３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６８％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
（実施例１０６）
８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１４２】
0005575799.tif 000176
ステップＡ：８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
氷酢酸（５０ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（５．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、臭素（１．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を等しい量で６回に分けて加え、臭素の色が無くなるまで各追加の間、３０〜６０秒間待った。添加が完了した後、この溶液を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および５％亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の層に分けた。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、周囲温度で２０分間、活性炭（２ｇ）と共に撹拌した。この炭素を、ガラスのマイクロ線維フィルターを通す濾過により除去し、この濾液を濃縮し、淡褐色油として８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（６．０５ｇ、９０％収量）を得た。
【０６５５】
ステップＢ：８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（４．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（３．１６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、固体の炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、９０℃に設定した油浴中で３０分間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、水（６００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ込んだ。クロロホルム（３００ｍＬ）、続いて、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９０／１０のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、淡黄色のガラスとして所望の化合物（４．３３ｇ、６５％収量）を得た。
【０６５６】
ステップＣ：７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で亜鉛粉末（４．７０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液（７．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物をガラスのマイクロ線維フィルターを通して濾過し、不溶性の亜鉛固体を除去し、この固体をテトラヒドロフランで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の層に分離した。この有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、淡褐色のガラス（１．６１ｇ、８５％収量）として所望の化合物を得た。
【０６５７】
ステップＤ：８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を７０℃に設定した油浴中で加熱した。イソブチルニトリル（０．９０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた撹拌溶液に、６８℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−８−ブロモ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたって滴下して加えた。得られた溶液を７０℃で３０分間撹拌した。この得られた赤い溶液を周囲温度まで冷却し、水（６００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の層に分離した。有機層を１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９５／５〜８５／１５のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、オレンジ油として８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（０．２７ｇ、１７％収量）を得た。
【０６５８】
ステップＥ：４−（８−ブロモ−６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣のガラス状固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に再び溶解した。ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、数分間混合した後、生成物を個化した。この混合物を濃縮し、淡褐色粉末（０．２３ｇ、９９％収量）として所望の化合物を得た。
【０６５９】
ステップＦ：８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン）−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
塩化チオニル（５ｍＬ）中の４−（８−ブロモ−６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、３０分間穏やかに加熱還流した。この溶液を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣の淡黄色固体をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌溶液に、周囲温度で、６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（９６．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を形成し、周囲温度で３時間撹拌を続けた。この溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で希釈し、その後、分液漏斗へ移した。激しく浸透した後、有機層を、水、１０％炭酸ナトリウム、およびブラインの１０ｍＬ分で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８０／２０のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、無色の油として所望の混合物（０．１５ｇ、５８％収量）を得た。
【０６６０】
ステップＧ：８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン）−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびエタノール（０．２５ｍＬ）の混合物中の８−ブロモ−６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン）−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた僅かに濁った混合物を周囲温度で１時間激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４ｍＬ）および１Ｍ塩酸（２ｍＬ）の層に分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、無色の油としてこのカルボン酸（２１ｍｇ、７８％収量）を得た。ナトリウム塩に変換するために、この油をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシドの２５％（重量／容積）溶液（７．８μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を濃縮し、この残渣をエーテルから２回濃縮し、淡黄色固体として所望の化合物（２１ｍｇ、７８％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１３．０（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６６１】
（実施例１０７）
７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１４３】
0005575799.tif 000177
ステップＡ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
キシレン（６ｍＬ）中の８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例１０６、ステップＢ）（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．３ｍＬ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を撹拌し、３方向のパージバルブを有する窒素バルーンを取り付け、フラスコから気体を抜き、窒素を５回補充した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、再びこのフラスコから気体を抜き、窒素を５回補充した。この混合物を、窒素バルーンを取り付けた状態で、１４０℃に設定した油浴中で２時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９０／１０のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、淡黄色ガラスとして所望の化合物（０．２４ｇ、４６％）を得た。
【０６６２】
ステップＢ：７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１０６のステップＣ〜Ｇの方法に従って、７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジシクロプロピルクロマン−４−カルボン酸エチルを所望の化合物に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８１．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６６３】
（実施例１０８）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１４４】
0005575799.tif 000178
ステップＡ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロ−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
トルエン（６ｍＬ）中の８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例１０６、ステップＢ）（０．５９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．３ｍＬ）、リン酸カリウム（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を撹拌し、３方向のパージバルブを有する窒素バルーンを取り付け、フラスコから気体を抜き、窒素を５回補充した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、再びこのフラスコから気体を抜き、窒素を５回補充した。この混合物を、窒素バルーンを取り付けた状態で、１００℃に設定した油浴中で１．５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８５／１５のヘキサン／酢酸エチルで溶出し、黄色油として所望の化合物（０．２８ｇ、５１％）を得た。
【０６６４】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１０６のステップＣ〜Ｇの方法に従って、７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロ−８−シクロプロピルクロマン−４−カルボン酸エチルを８−ブロモ−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７５．１（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０６６５】
（実施例１０９）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４５】
0005575799.tif 000179
実施例３３の方法に従って、ステップＣの４−クロロフェニルボロン酸を４−フルオロフェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
（実施例１１０）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４６】
0005575799.tif 000180
実施例３３の方法に従って、ステップＣの４−クロロフェニルボロン酸を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
（実施例１１１）
６−クロロ−７−（４−（６−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４７】
0005575799.tif 000181
実施例３３の方法に従って、ステップＣの４−クロロフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
（実施例１１２）
６−クロロ−７−（４−（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４８】
0005575799.tif 000182
実施例３３の方法に従って、ステップＣの４−クロロフェニルボロン酸を３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
（実施例１１３）
６−クロロ−７−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１４９】
0005575799.tif 000183
実施例３３の方法に従って、ステップＣの４−クロロフェニルボロン酸を２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
（実施例１１４）
７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸
【化１５０】
0005575799.tif 000184
ステップＡ：７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例５２、ステップＡ；３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルブロモ亜鉛（１１３μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）で希釈し、１時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の化合物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、５６％収量）を得た。
【０６７１】
ステップＢ：７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸：
７−（４−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（９８μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００μＬ）を加えた。３時間撹拌した後、この反応物を０．５Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用いて精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、所望の化合物（０．８ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ、８．５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
（実施例１１５）
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５１】
0005575799.tif 000185
ステップＡ：７−（４−（５−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−（４−エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、続いて
ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（６７１μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。５−ブロモピリジン−２−アミン（６３４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（９６６ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルで精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（４５０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、６９．３％収量）を得た。
【０６７３】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
７−（４−（５−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を１ｍＬバイアルに入れ、トルエン（８００μＬ）および水（８００μＬ）で希釈した。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、１００℃まで加熱した。３６時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５７％収量）を得た。
【０６７４】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（２６６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、９５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
ステップＡにおいて好適なアミンを用い、かつステップＢにおいて４−クロロフェニルボロン酸を好適なボロン酸に置き換えて、実施例１１５に従い、以下の化合物も生成した。
【表３−１】
0005575799.tif 000186
【表３−２】
0005575799.tif 000187
【表３−３】
0005575799.tif 000188
【表３−４】
0005575799.tif 000189
【０６７６】
（実施例１３０）
６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５２】
0005575799.tif 000190
ステップＡ：２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジンの調製：
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３１９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４４５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９７．０ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ反応バイアルの中で混合し、トルエン（３ｍＬ）および水（３００μＬ）で希釈した。この反応物をアルゴンでパージ、６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（１２０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２７．６％収量）を得た。
【０６７７】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（実施例４５、ステップＡ；７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（９．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．１ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）で希釈し、２分間、アルゴンでパージした。この反応物に蓋をし、５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４２％収量）を得た。
【０６７８】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（５０２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用いて精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、所望の化合物（５ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、１０％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
（実施例１３１）
６−クロロ−７−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５３】
0005575799.tif 000191
実施例１３０の方法に従って、ステップＡの４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
（実施例１３２）
６−クロロ−７−（４−（４−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５４】
0005575799.tif 000192
実施例１３０の方法に従って、ステップＡの４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
（実施例１３３）
６−クロロ−７−（４−（４−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５５】
0005575799.tif 000193
実施例１３０の方法に従って、ステップＡの４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
（実施例１３４）
６−クロロ−７−（４−（５−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５６】
0005575799.tif 000194
実施例１３０の方法に従って、２，４−ジクロロピリミジンを５−ブロモ−２−クロロピリミジンに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
（実施例１３５）
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５７】
0005575799.tif 000195
ステップＡ：２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリミジンの調製：
２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリミジン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、４５．１％収量）、３−クロロフェニルボロン酸（１４７ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４．３ｍｇ、０．０４７０ｍｍｏｌ）をバイアルの中で混合し、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）で希釈し、アルゴンでパージし、密封し、１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、４５．１％収量）を得た。
【０６８４】
ステップＢ：２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−アミンの調製：
２−（３−クロロフェニル）−５−ニトロピリミジン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、亜鉛粉末（２７．８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび１０％炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用いて精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、所望の化合物（２５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、２８．６％収量）を得た。
【０６８５】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（６６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−アミン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５２μＬｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し所望の化合物（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、６７％収量）を得た。
【０６８６】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸：
６−クロロ−７−（４−（２−（３−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（３９９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用いて精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、所望の化合物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、３５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
（実施例１３６）
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５８】
0005575799.tif 000196
実施例７９の方法に従って、７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボキシレートをエチル７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（以下に示される合成）に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ａ；１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（２０１μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。アンモニアガス（６．２１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を１０分間注入した。この反応物を窒素下に置き、３時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルに添加し、好適な酢酸エチルで溶出し、白色固体として７−（４−カルバモイルフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、８０．２％収量）を得た。
【０６８９】
（実施例１３７）
６，８−ジクロロ−７−（４−（２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１５９】
0005575799.tif 000197
実施例１３６の方法に従って、２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピラジンを４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピリミジンに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
（実施例１３８）
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６０】
0005575799.tif 000198
ステップＡ：２−シアノ−２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）酢酸メチルの調製：
ＮＭＰ（７ｍＬ）を丸底型の容器に入れ、窒素下に置き、０℃まで冷却した。ＮａＨ（１．１６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、続いて、シアノ酢酸メチル（１．３１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）（ＮＭＰ３ｍＬ中）を滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−３，５−ジクロロピリジン（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間１３０℃まで加熱した。この反応物を冷却させ、氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。無定型物質をメタノールから結晶化し、淡褐色針状結晶として所望の化合物（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２１．６％収量）を得た。
【０６９１】
ステップＢ：２−（３，５−ジクロロピリジン−２イル）アセトニトリルの調製：
２−シアノ−２−（３，５−ジクロロピリジン−２イル）酢酸メチル（１２０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）および水（４０μＬ）で希釈し、続いて、塩化ナトリウム（１４．３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌した。この反応物を冷却させ、シリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、７６．４％収量）を得た。
【０６９２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバミン酸エチルの調製：
メタノール（１．５ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）アセトニトリル（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液に、塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％収量）を加えた。この溶液を０℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５時間攪拌した後、この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％収量）を得た。
【０６９３】
ステップＤ：２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エタンアミンの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）カルバミン酸エチル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＴＦＡ（５００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、真空化に置き、所望の化合物（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９８％収量）を得た。
【０６９４】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（８８μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１０分間撹拌した後、２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、４６％収量）を得た。
【０６９５】
ステップＦ：６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（３６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３００μＬ）を加えた。３時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１００％収量）を得た。
【０６９６】
ステップＧ：６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＭｅ（１４６μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、白色発泡体として６−クロロ−７−（４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、９２％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
（実施例１３９）
６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６１】
0005575799.tif 000199
ステップＡ：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの調製：
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３２９２μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を０℃まで温め、酢酸（１ｍＬ）を加え、続いて、水５ｍＬを加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルで２回抽出し、ロッシェル塩で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、清澄な油として所望の化合物（１１５ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、３３．３％収量）を得た。
【０６９８】
ステップＢ：２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの調製：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１１５ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（８２３μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃まで加熱し、３時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、４１．８％収量）を得た。
【０６９９】
ステップＣ：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８６．９μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（９．２８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、６６．８％収量）を得た。
【０７００】
ステップＤ：３−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
ＬｉＢＨ４（１３．３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、クロロトリメチルシラン（１５５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１５分撹拌した後、２分間、この反応物の全体にアルゴンガスを注入し、この反応物中のトリメチルシランを全て除去した。（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ５００μＬ中に）加えた（ガス発生が起きた）。この反応物を２時間、加熱還流し、０℃まで冷却し、注意深くメタノール（３００μＬ）で急冷した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび２０％ＫＯＨで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の化合物（２０ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ、５６．０％収量）を得た。
【０７０１】
ステップＥ〜Ｇ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１３８の方法に従って、２−（３，５−ジクロロピリジン−２イル）エタンアミンを３−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
（実施例１４０）
６−クロロ−７−（４−（２−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６２】
0005575799.tif 000200
実施例１３９の方法に従って、２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを２，６−ジメトキシニコチンアルデヒドに置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
（実施例１４１）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体１
【化１６３】
0005575799.tif 000201
実施例３６の方法に従って、６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（実施例３３）から出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
（実施例１４２）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸、鏡像異性体２
【化１６４】
0005575799.tif 000202
実施例３７の方法に従って、６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（実施例３３）から出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
（実施例１４３）
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６５】
0005575799.tif 000203
ステップＡ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例１１５の方法に従って、５−ブロモピリジン−２−アミンを６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミンに置き変えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
ステップＢ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１３８のステップＧの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７０７】
（実施例１４４）
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６６】
0005575799.tif 000204
ステップＡ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例１１５の方法に従って、５−ブロモピリジン−２−アミンを６−クロロキノリン−２−アミンに置き変えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
ステップＢ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−クロロキノリン−２−イルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例２０４のステップＧの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７０９】
（実施例１４５）
６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１６７】
0005575799.tif 000205
ステップＡ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
実施例１１５の方法に従って、５−ブロモピリジン−２−アミンを６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−アミンに置き変えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１０】
ステップＢ：６，８−ジクロロ−７−（４−（６−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１３８のステップＧの方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ）。
【０７１１】
（実施例１４６）
６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１６８】
0005575799.tif 000206
ステップＡ：６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチルの調製：
４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（３１μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１５分間撹拌した後、２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］−チアジアゾール（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、この反応物をｂｉｏｔａｇｅ２５カラムに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチル（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、５９％収量）を得た。
【０７１２】
ステップＢ：６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸メチル（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（１６６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−シアノ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、６０％収量）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４９８．９（Ｍ＋１）。
【０７１３】
（実施例１４７）
７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−シアノクロマン−４−カルボン酸
【化１６９】
0005575799.tif 000207
実施例１４６の方法に従って、ステップＡの２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］−チアジアゾールの代わりに５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３．０（Ｍ＋１）。
【０７１４】
（実施例１４８）
６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７０】
0005575799.tif 000208
ステップＡ：３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンの調製：
トリフルオロメタンスルホン酸（２９５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，３−ジオール（１００ｇ、６９２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン酸（７５．１ｇ、６９２ｍｍｏｌ）を、７５℃で３０分間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、氷を満たした２Ｌビーカーにゆっくり注ぎ込んだ。全ての固体が溶解するまで、撹拌しながら、このスラリーに酢酸エチルを加えた。この混合物を分液漏斗に注ぎ込み、水層を除去し、得られた有機層を水で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、１５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系混合物で溶出し、所望の生成物（１６２．６ｇ、８６％）を得た。
【０７１５】
ステップＢ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オンの調製：
３−クロロ−１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１４０ｇ、５９６ｍｍｏｌ）を、０℃で２Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（２０８５ｍＬ）に溶解し、その後、次の２時間にわたって周囲温度まで温めた。この反応物を６Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を加えることによりｐＨ約２まで酸性化した。得られた固体を濾過により除去し、高真空下で乾燥させた。この得られた固体をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この得られた固体を、必要最最低限量のジエチルエーテルで処理し、均一な懸濁液が得られるまで超音波処理した。この得られた固体を濾過により回収し、所望の化合物（８５．７ｇ、７３％）を得た。
【０７１６】
ステップＣ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリルの調製：
トリメチルシランカルボニトリル（１３４ｍＬ、１００８ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−オン（８５．７ｇ、４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（６．８９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を温め始め、必要に応じて氷浴で冷却した。２時間後、周囲温度でこの反応物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物（１２９ｇ、１００％）を得た。
【０７１７】
ステップＤ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸の調製：
濃ＨＣｌ（４３５ｍＬ）および氷酢酸（４３５ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（１２９ｇ、４３３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２二水和物（２９３ｇ、１２９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り入れ、水（５００ｍＬ、３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の化合物（９９ｇ、１００％）を得た。
【０７１８】
ステップＥ：６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボキシレートの調製：
エタノール（６５０ｍＬ）中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸（９９ｇ、４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１．２ｍＬ）を加え、この反応物を２４時間６０℃で撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、得られた固体を濾過により除去し、廃棄した。濾液を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系で溶出し、所望の化合物（４６ｇ、４１％）を得た。
【０７１９】
ステップＦ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨード安息香酸（２５．９ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（７．０１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７０ｍＬ）で希釈し、２０分間アルゴンガスを注入した。塩化銅（Ｉ）（１６．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（２４．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を合わせ、ＮＭＰ（３０ｍＬ）で軽くすすいだ小さな漏斗を用いてこの反応物に加えた。この反応物をさらに１０分間パージし、その後、１００℃まで加熱し、アルゴン下で５時間撹拌した。この反応物を冷却しシリカプラグ（２ｋｇ）に直接添加し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、生成物約１０ｇを得た。この生成物を、ｂｉｏｔａｇｅ６５を用いてさらに精製し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、粘着性のある所望の化合物（１４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、３８．０％収量）を得た。
【０７２０】
ステップＧ：４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（８．６２ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を少量ずつ加えた。１時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、週末にわたって真空下に置いた。残渣をＤＣＭに取り入れ、飽和重炭酸塩および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、きれいな白色発泡体として所望の化合物（７．２７８ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ、９７．００％収量）を得た。
【０７２１】
ステップＨ：６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ）（４４μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１５分間撹拌した後、２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］−チアジアゾール（１４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、この反応物をｂｉｏｔａｇｅ２５カラムに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、所望の化合物（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、４０％収量）を得た。
【０７２２】
ステップＩ：６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＨ（１５９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００μＬ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を、０．５ｍｍ分取ＴＬＣプレートを用いて精製し、１０％メタノール／ＤＣＭで溶出し、所望の化合物（５ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ、３１％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）＝５０８．１（Ｍ＋１）。
【０７２３】
（実施例１４９）
６−クロロ−７−（４−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７１】
0005575799.tif 000209
実施例１４８の方法に従って、ステップＡの２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］−チアジアゾールの代わりに５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２．１（Ｍ＋１）。
【０７２４】
（実施例１５０）
７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸
【化１７２】
0005575799.tif 000210
ステップＡ：７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＡ中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（５３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール（４４．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３．９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、続いて、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１４時間５０℃まで加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性重炭酸塩、およびブラインで洗浄した。この酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をＳＰＩ（２０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望の化合物（４７ｍｇ）を得た。
【０７２５】
ステップＢ：７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸の調製：
２：１のＴＨＦ−エタノール中の７−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（４０８μＬ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０６１ｍＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩化水素（８１．６μＬ、０．０８１６ｍｍｏｌ）で酸性化した。この反応物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥し、白色固体として所望の生成物（０．０１５ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝４８７．１（Ｍ＋１）。
【０７２６】
好適な出発物質を用いて、以下の化合物を実施例１５０の方法に従って調製した。
【表４−１】
0005575799.tif 000211
【表４−２】
0005575799.tif 000212
【表４−３】
0005575799.tif 000213
【０７２７】
（実施例１６４）
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１７３】
0005575799.tif 000214
ステップＡ：Ｎ−（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの調製：
２−フェニルオキサゾール−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を、溶解するまで２５０ｍＬ三角フラスコの中で７０℃まで加熱した。いくらかの不溶性の黒い物質が残り、これを濾過により除去した。この反応物を氷浴で冷却し、ぐるぐる回しながら（硫酸で）酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して表題の化合物（４．８５ｇ、８８％）を得た。
【０７２８】
ステップＢ：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドの調製：
Ｎ−（１，３−ジオキソプロパン−２−イル）ベンズアミド（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．９４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）と混合し、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応物を１０分間沸騰するまで加熱し、その後冷却した。溶媒を回転蒸発により除去した。得られた残渣に、水（２０ｍＬ）および希水酸化アンモニウム（１０％）を加えてｐＨ１１にした。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、その後、真空乾燥させ表題の化合物（１．３４ｇ、８８％）を得た。
【０７２９】
ステップＣ：１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製：
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１．３４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間、その後、１１０℃で３時間、６８％硫酸（２４ｍＬ）と共に加熱した。この反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この固体を高真空で乾燥させ、茶色の固体として表題の化合物（０．８２ｇ、９４％）を得た。
【０７３０】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
実施例１４８のステップＨの方法に従って、２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］−チアジアゾールを１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと置き換えて調製し、表題の化合物（２９３ｍｇ、１００％）を得た。
【０７３１】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２：１のテトラヒドロフラン／エタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、この溶媒を真空下で除去し、表題の化合物（２７０ｍｇ，１０２％）を得た。
【０７３２】
ステップＦ：６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
６−クロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、周囲温度でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール中の０．５Ｎナトリウムメトキシド（０．９５４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この反応物を真空濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンに溶解し、高真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物（２４０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）＝５２６．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７３３】
（実施例１６５）
６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１７４】
0005575799.tif 000215
ステップＡ：６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ５０ｍＬ中の６−クロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（５．０４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（２．７４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４０分間加熱し、水に注ぎ込んだ。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出し、油として所望の化合物（３．５ｇ、６１．２％収量）を得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０７３４】
ステップＢ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ）−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＮＭＰ５０ｍＬ中の６，８−ジクロロ−７−ヒドロキシクロマン−４−カルボン酸エチル（２．５０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（２．２０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間アルゴンで脱気し、その後、８０℃で一晩加熱した。一晩撹拌した後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水６００ｍＬで希釈した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを１〜２に調節し、得られた固体を濾過により回収した。その後、この固体を酢酸エチルに溶解し、この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出し、油として所望の化合物（２．７４ｇ、６２．３％収量）を得た。
【０７３５】
ステップＣ：７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＴＨＦ２５ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム２５ｍＬ中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ニトロフェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で亜鉛粉末（３．４５ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。二相の濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出し、白色発泡体として所望の生成物（２．２０ｇ、８６．５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
ステップＤ：７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ２０ｍＬ中の７−（２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で１０分間にわたって、イソブチルニトリル（１．２９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに１５分後、この反応物を周囲温度まで冷却し、水６００ｍＬに注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出し、発泡体として所望の生成物（１．８５ｇ、９０．９％収量）を得た。
【０７３７】
ステップＥ：４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸の調製：
ＤＣＭ２０ｍＬ中の７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ−６，８−ジクロロクロマン−４−カルボン酸エチル（１．８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、この混合物を粘着性のある残渣になるまで濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄した。その後、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。この濾液を濃縮し、粉末として所望の生成物（１．８５ｇ、９０．９％収量）を得た。
【０７３８】
ステップＦ〜Ｈ：６，８−ジクロロ−７−（４−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの調製：
実施例１６４のステップＤ〜Ｆの方法に従って、４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を４−（６，８−ジクロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸に置き換えて調製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）＝５５８．０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）。
【０７３９】
（実施例１６６）
６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７５】
0005575799.tif 000216
ステップＡ：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製：
エタノール（２８ｍＬ）にナトリウム（０．４０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を約３０分間撹拌した。これに、（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−エトキシアクリロニトリル（０．９１２ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間加熱還流した。この反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、５Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。この反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、その後、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることにより中和（ｐＨ７）した。この反応物を濃縮し、ほとんどのエタノールを除去した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配で溶出し、所望の生成物（０．２５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２３．１％収量）を得た。
【０７４０】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロリル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で６０時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。合わせ得た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出し、所望の生成物（０．０６７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、９１％収量）を得た。
【０７４１】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
３：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６−クロロ−７−（４−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（０．０６７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１３３ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（０．０３９ｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ、６１．３％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）：ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
好適な出発物質を用いて、以下の化合物を実施例１６６の方法に従って調製した。
【表５−１】
0005575799.tif 000217
【表５−２】
0005575799.tif 000218
【０７４３】
好適な出発物質を用いて、以下の化合物を実施例１６６のステップＢ〜Ｃの方法に従って調製した。
【表６】
0005575799.tif 000219
【０７４４】
（実施例１８０）
６−クロロ−７−（４−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７６】
0005575799.tif 000220
実施例３９の方法に従って、ステップＡの４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸に置き換え、かつ６−ブロモピリジン−２−アミンを３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
（実施例１８１）
６−クロロ−７−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７７】
0005575799.tif 000221
実施例３９の方法に従って、ステップＡの４−（６−シアノ−４−（メトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸を４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸に置き換え、かつ６−ブロモピリジン−２−アミンを３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
（実施例１８２）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２
【化１７８】
0005575799.tif 000222
ステップＡ：７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（１．４６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。２０分間撹拌した後、６−ブロモピリジン−２−アミン（０．５０５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、４時間７０℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、その後、Ｂｉｏｔａｇｅ４０カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、３５．４％収量）を得た。
【０７４７】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
７−（４−（６−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）−６−クロロクロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を１ｍＬバイアルに入れ、トルエン（８００μＬ）および水（８０μＬ）で希釈した。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、１００℃まで加熱した。１２時間撹拌した後、この反応物を冷却し、ｂｉｏｔａｇｅ２５カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９４％収量）を得た。
【０７４８】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、続いて、１Ｎ水性ＮａＯＨ（４４４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、９５％収量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５３５．３。
【０７４９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの調製および鏡像異性体の分離：
６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０８４１ｍｍｏｌ）をトルエン（６００μＬ）で希釈し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２０２μＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。この反応物をＢｉｏｔａｇｅ２５カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０７６１ｍｍｏｌ、９０．５％収量）を得た。この物質を３ｍＬ注入し、流速１４０ｍＬ／分を用いて、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を用いる超臨界流体クロマトグラフィーにより光学分割し、１００バールで３５％エタノール／二酸化炭素で溶出した。ピーク２を含む画分を回収し、揮発性物質を除去することにより、６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２を得た。
【０７５０】
ステップＥ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボキシレートの鏡像異性体２（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００μＬ）で希釈し、続いて、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、６−クロロ−７−（４−（６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、９９％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５３５．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０７５１】
（実施例１８３）
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１７９】
0005575799.tif 000223
ステップＡ：６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（１４６μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。３０分間撹拌した後、少量を５分間メタノールで希釈した。この量を薄層クロマトグラフィーに添加すると、メチルエステルへ完全変換したことが示された。６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６３．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１６μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間３５℃で撹拌した。この反応物をＢｉｏｔａｇｅ２５カートリッジに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ、３２．７％収量）を得た。
【０７５２】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水性ＮａＯＨ（４３３μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび０．５Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層を濃縮し、６−クロロ−７−（４−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、７４％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５４８．８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）δ１３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，１Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０７５３】
（実施例１８４）
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１８０】
0005575799.tif 000224
ステップＡ：２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エタンアミンの調製：
【０７５４】
ステップＡ１：２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（１１．４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）（メタノール中の溶液）で希釈し、５５℃まで加熱した。３時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（０．６９５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、７１．３％収量）を得た。
【０７５５】
ステップＡ２：６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．３ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）で希釈した。この反応バイアルをアルゴンでパージし、９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。この反応物を冷却し、シリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−シクロプロピル−２−メトキシニコチンアルデヒド（１２１ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、５８．６％収量）を得た。
【０７５６】
ステップＡ３：６−シクロプロピル−２−メトキシニコチンアルデヒド（１２１ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２５９μＬ、４．７８ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（２７．７ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、（Ｅ）−６−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ピリジン（１３５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、８９．８％収量）を得た。
【０７５７】
ステップＡ４：ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（１２２６μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（６２２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌した後、２分間、この反応混合物の全体にアルゴンガスを注入し、この反応混合物中の全てのトリメチルシランを除去した。（Ｅ）−６−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）ピリジン（１３５ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ１ｍＬ中に）加えた。この反応物を２時間加熱還流し、０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で注意深く急冷した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび２０％水性ＫＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エタンアミン（１１８ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、１００％収量）を得た。
【０７５８】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８９．４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の）２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エタンアミン（１１７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を５時間撹拌した。この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１３６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、４６．５％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ＋ｅｓ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５５２．２。
【０７５９】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１３３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、水性ＮａＯＨ（６０３μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、５５．５％収量）を得た。ＭＳ（ｅｓ＋ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５２３．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，  ２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，２Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，  ２Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０７６０】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−エトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＯＭｅ（２６８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、高圧真空下で２時間乾燥させた。この物質をヘキサンで希釈し、超音波処理し、濃縮し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、５７％収量）を得た。ＭＳ（ｅｓ＋ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５２３．２。
【０７６１】
（実施例１８５）
６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウムの鏡像異性体２
【化１８１】
0005575799.tif 000225
ステップＡ；６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンの調製：
アルゴンで脱気したｎ−プロパノール（１００ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（３．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．７２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９．１５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．９５３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間加熱還流した。水を加え、固体を沈殿させ、これを濾過により回収した。この固体をＳＰ１システム（ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製し、６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、２７．１％収量）を得た。
【０７６２】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイ）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
ＤＣＥ（６ｍＬ）およびＤＭＥ（１滴）中の４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；２．１３７ｇ、５．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５９６８ｍＬ、６．８４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この活性化ステップの間に、気体の発生が数回遅くなり、ＤＭＦをさらに３滴加えた。ピリジン（２４ｍＬ）および６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（１．５ｇ、６．２７１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩８０℃まで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させ、７−クロロ−６−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイ）フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸エチル（１．８３ｇ、３．０７０ｍｍｏｌ、５３．８６％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５９７．９。
【０７６３】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製および鏡像異性体の分離：
３：１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ４０ｍＬ中の６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイ）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１．８３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌し、その後濃縮した。粗物質を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）と合わせ、３時間撹拌した。この物質を３ｍＬ注入し、流速１４０ｍＬ／分を用いて、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（３×１５ｃｍ）を用いる超臨界流体クロマトグラフィーにより光学分割し、１００バールで３５％エタノール／二酸化炭素で溶出した。ピーク２を含む画分を回収し、揮発性物質を除去することにより、白色固体として、６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の鏡像異性体２（０．７３０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４１．９％収量）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５６９．９。
【０７６４】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩の鏡像異性体２の調製：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−６−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸の鏡像異性体２（０．０３５ｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（０．１２３ｍＬ、０．０６１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、７−クロロ−６−（４−（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸ナトリウム塩の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５７０．０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）δ１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９９）ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０７６５】
（実施例１８６）
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１８２】
0005575799.tif 000226
ステップＡ：２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンの調製：
【０７６６】
ステップＡ１：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、窒素下に置き、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９．６８ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を０℃まで温め、酢酸（水８ｍＬ中２ｍＬ）を滴下して加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルで２回抽出し、トッシェル塩で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、清澄な油として２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３３７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３３．２％収量）を得た。
【０７６７】
ステップＡ２：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１７６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．５ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）で希釈した。この反応バイアルをアルゴンでパージし、９０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。この反応物を冷却し、シリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、７１．９％収量）を得た。
【０７６８】
ステップＡ３：２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２２９μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（２４．５ｍｇ０．３６３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、（Ｅ）−２−シクロプロピル−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１６．７％収量）を得た。
【０７６９】
ステップＡ４：ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（２３２μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１１８μＬ、０．９３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌した後、２分間、この反応混合物の全体にアルゴンガスを注入し、この反応混合物中の全てのトリメチルシランを除去した。（Ｅ）−２−シクロプロピル−３−（２−ニトロビニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ１ｍＬ中に）加えた。この反応物を２時間加熱還流し、０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で注意深く急冷した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび２０％水性ＫＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、９７．２％収量）を得た。
【０７７０】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（７３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。１５分撹拌した後、２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに添加し、１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１９％収量）を得た。ＭＳ（ｅｓ＋ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５８９．２。
【０７７１】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００μＬ）で希釈し、続いて、１Ｎの水性ＮａＯＨ（１２７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎ水性ＨＣｌで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、９８％収量）を得た。
【０７７２】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、続いて、メタノール中のＮａＯＭｅ（５３μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、高圧真空下で２時間乾燥させた。この物質をヘキサンで希釈し、超音波処理し、濃縮し、白色固体として６−クロロ−７−（４−（２−（２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１００％収量）を得た。ＭＳ（ｅｓ＋ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５６１．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）δ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０７７３】
（実施例１８７）
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸
【化１８３】
0005575799.tif 000227
ステップＡ：３−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンの調製：
【０７７４】
ステップＡ１：２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（３１２５μＬ、６．２５ｍｍｏｌ）で希釈し、５０℃まで加熱した。３時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルカラムに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１５５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、２９．６％収量）を得た。
【０７７５】
ステップＡ２：６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１５５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０）（４８．５ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）および水（２００μＬ）で希釈した。この反応物をアルゴンでパージし、密封し、９０℃まで加熱した。４時間撹拌した後、この反応物を冷却し、シリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、６２．６％収量）を得た。
【０７７６】
ステップＡ３：６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１９９μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）で希釈し、続いて、メチルアミン塩酸塩（２１．３ｍｇ０．３１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルカラムに直接添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、（Ｅ）−６−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロビニル）ピリジン−２−アミン（１２３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、１００％収量）を得た。
【０７７７】
ステップＡ４：（ＴＨＦ２ｍＬ中の）水素化ホウ素リチウム（１０５５μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロトリメチルシラン（５３５μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌した後、２分間、この反応混合物の全体にアルゴンガスを注入し、この反応混合物中の全てのトリメチルシランを除去した。（Ｅ）−６−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−ニトロビニル）ピリジン−２−アミン（１２３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ１ｍＬ中に）加えた。この反応物を２時間加熱還流し、０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で注意深く急冷した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび２０％水性ＫＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、９８．８％収量）を得た。
【０７７８】
ステップＢ：６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチルの調製：
４−（６−クロロ−４−（エトキシカルボニル）クロマン−７−イルオキシ）安息香酸（調製Ｂ；２００ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、続いて、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ）（２９２μＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。１５分撹拌した後、３−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（１０９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７７μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物をシリカゲルに添加し、５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（７７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、２５．７％収量）を得た。
【０７７９】
ステップＣ：６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸エチル（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）で希釈し、続いて、水性ＮａＯＨ（３４１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５００μＬ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を酢酸エチルおよび２Ｎの水性ＨＣｌで希釈した。１Ｎ水性のＮａＯＨで、水層のｐＨを６に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９６％収量）を得た。
【０７８０】
ステップＤ：６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸ナトリウム塩の調製：
６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、続いて、メタノール中のＮａＯＭｅ（２８７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応物を濃縮し、６−クロロ−７−（４−（２−（６−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）エチルカルバモイル）フェノキシ）クロマン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、６５％収量）を得た。ＭＳ（ｅｓ＋ａｐｃｉ、陽イオン）ｍ／ｚ＝５３６．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６  ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ．１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），４．１１−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０７８１】
本明細書記載の方法に従って作製した追加の化合物を以下の表に示す。
【表７−１】
0005575799.tif 000228
【表７−２】
0005575799.tif 000229
【表７−３】
0005575799.tif 000230
【表７−４】
0005575799.tif 000231
【表７−５】
0005575799.tif 000232
【表７−６】
0005575799.tif 000233
【表７−７】
0005575799.tif 000234
【表７−８】
0005575799.tif 000235
【表７−９】
0005575799.tif 000236
【表７−１０】
0005575799.tif 000237
【表７−１１】
0005575799.tif 000238