(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物：
【化１】
0005410438.tif 000026
(式中、Yは、‐CO2R4 (式中、R4は、HまたはC1〜C6アルキル)であり；
X1は、‐CH2‐、‐O‐または‐S‐であり、
X4は、‐CH‐であり、
GおよびG'は、個々に、‐Hであり；そして、
Bは、‐F、‐Cl、‐Br、及び‐Iから選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである)。
【請求項２】
下記の式を有する、請求項１記載の化合物：
【化２】
0005410438.tif 000027
。
【請求項３】
下記の式を有する、請求項１記載の化合物：
【化３】
0005410438.tif 000028
。
【請求項４】
Bが、ジクロロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴とする緑内障または高眼圧症の治療用医薬品。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む眼用液体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2007年10月23日に出願された米国出願第60/981,918号および2007年11月2日に出願された米国出願第60//984,838号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書においては、下記の式を有する化合物を開示する：
【化１】
0005410438.tif 000002
(式中、Yは、0〜14個の炭素原子を有し；有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル；ヒドロキシメチルまたはそのエーテル；或いは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；
GおよびG'は、個々に、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oであり；そして、
Bは、アリールである)。
【０００３】
これらの化合物は、眼内圧を降下させるのに有用である。眼内圧を降下させて、原発性開放隅角緑内障の発症を遅延または阻止すること、さらに、原発性開放隅角緑内障患者におけるさらなる失明を遅延または阻止することは証明されている。従って、これらの化合物は、緑内障の治療においても有用である。種々のタイプの適切な投与量剤形および医薬品は、当該技術において周知であり、本明細書において開示する化合物の伝達に当って容易に適応化し得る。例えば、上記化合物は、適切なpHに緩衝させている水性溶液またはエマルジョン中に溶解または懸濁させ、哺乳類の眼に局所投与し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
安定であるとは、化合物が、標準大気下室温で少なくとも12時間ボトル内で保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定であることを意味する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
【０００５】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、1個以上の相応する対イオンと結合した、共役酸または塩基のような1個以上のイオン形の上記化合物を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【０００６】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。例えば、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル等を有するようなアルキルエステルを意図する。また、ヒドロキシルまたはモルフォリンのような極性基を含有するプロドラッグも意図する。そのようなプロドラッグの例としては、‐CO2(CH2)2OH成分または下記の式の成分等を含有する化合物がある：
【０００７】
【化２】
0005410438.tif 000003
【０００８】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動に関連する。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【０００９】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と、上記化合物とさらなる化学種間の共有結合相互作用に関与しない１種以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１０】
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか、；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。本開示の目的においては、Yは、0〜14個の炭素原子、0〜5個の酸素原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜1個のリンおよび任意の必要な水素原子に限られる。
【００１１】
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
有機酸官能基のアミドおよびエステルは、窒素または酸素原子に直接結合したカルボニル基である。即ち、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸官能基のアミドまたはエステルを下記に示す。
【００１２】
【化３】
0005410438.tif 000004
【００１３】
また、アミドは、‐SO2‐成分も有し得る。例えば、アミド‐CONHSO2R3 (式中、R3は、1〜14個の炭素原子を有するヒドロカルビルである)を意図する。R、R1、R2およびR3は、Yが14個よりも多い炭素原子を有し得ないという限定を条件として、ヒドロカルビルである。
【００１４】
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のような炭素と水素からなる成分である：
a. 二重結合または三重結合を含有しない、下記のようなヒドロカルビルであるアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００１５】
C1‐6ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
C1‐6アルキルは、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体および各ヘキシル異性体等のような1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OHである。C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
ヒドロキシメチルのエーテルは、‐CH2ORである。
【００１６】
非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変体を下記に示す。
【００１７】
【化４】
0005410438.tif 000005
【００１８】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C14までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【００１９】
【化５】
0005410438.tif 000006
【００２０】
１つの実施態様においては、Yは、‐CO2R4、‐CONR5R6、‐CON(CH2CH2OH)2、‐CONH(CH2CH2OH)、‐CH2OH、‐P(O)(OH)2、‐CONHSO2R4、‐SO2NR5R6、下記である：
【００２１】
【化６】
0005410438.tif 000007
(式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルであるが、Yは14個よりも多い炭素原子を有さないことを条件とする)。
【００２２】
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
従って、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
【００２３】
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されている上記３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【００２４】
【化７】
0005410438.tif 000008
【００２５】
また、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【００２６】
【化８】
0005410438.tif 000009
【００２７】
また、Aは、下記の１つ等のような、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【００２８】
【化９】
0005410438.tif 000010
【００２９】
また、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。換言すれば、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個の‐CH2‐成分、またはb) 0、1または2個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C‐Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Oおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) O、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) Sおよび0、1、2または3個の‐CH2‐成分、またはb) S、並びに0または1個の‐CH2‐成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
【００３０】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
【００３１】
インターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結している、ヘテロアリール環もしくは環系を包含するアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
【００３２】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。Arの置換基は安定でなければならず、各々、0〜4個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜10個の水素原子を有する。置換基が酸性または塩基性である場合、上記の原子数は、置換基の中性形を参照する。例えば、中性形としては、‐CO2Hはあるが‐CO2-Na+‐はなく、或いは‐NH3はあるが‐NH4+Cl-はない。
【００３３】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Ph(フェニル)は、1および3位置において結合しており、Aが下記に示す構造を有するときのように、m‐インターフェニレンとしても知られている。
【００３４】
【化１０】
0005410438.tif 000011
【００３５】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
【００３６】
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
【００３７】
【化１１】
0005410438.tif 000012
【００３８】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
【００３９】
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
【００４０】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
【００４１】
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
【００４２】
Gは、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oである。
１つの実施態様においては、Gは、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、Gは、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、Gは、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、Gは、ハロである。
もう１つの実施態様においては、Gは、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、Gは、=Oである。
【００４３】
G'は、‐H、‐OH、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキル、ハロ、C1‐6アルキル、‐CF3、‐CNまたは=Oである。
１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐OHである。
もう１つの実施態様においては、G'は、1〜6個の炭素原子を有する‐O‐アルキルである。換言すれば、G'は、6個までの炭素原子の‐OMe、‐OEt、‐OiPr等である。
もう１つの実施態様においては、G'は、ハロである。
もう１つの実施態様においては、G'は、C1‐6アルキルである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CF3である。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐CNである。
もう１つの実施態様においては、G'は、=Oである。
【００４４】
GとG'は、独立しており、一方の存在性は他方の存在性に影響を与えないことを意味する。従って、GとG'は同じであり得、例えば、GとG'は‐Hであり得る。或いは、GとG'は異なるものであり得、例えば、Gが‐Hであり得、G'が=Oであり得る。
【００４５】
Bは、アリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。また、アリールは、1個以上のO、NまたはSヘテロ原子を含有する芳香族環または環系であるヘテロアリールも包含する。アリールは、置換していても置換していなくてもよく、特に断らない限り、“アリール”または“ヘテロアリール”は、“置換または非置換のアリール”または“置換または非置換のヘテロアリール”を意味するものとすべきである。同様に、特に断らない限り、“フェニル”、“ピリジニル”、“チエニル”、“フリル”等のような特定のアリール環は、いずれも、“置換または非置換のフェニル”、“置換または非置換のピリジニル”、“置換または非置換のチエニル”、“置換または非置換のフリル”等を意味するものとすべきである。Bにおけるアリールの置換基は、安定でなければならず、0〜12個の炭素原子、0〜4個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜3個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜2個の塩素原子、0〜2個の臭素原子および0〜1個の要素原子を有し得る。置換基が酸性または塩基性である場合、上記の原子数は、置換基の中性形を参照する。例えば、中性形としては、‐CO2Hはあるが‐CO2-Na+‐はなく、或いは‐NH3はあるが‐NH4+Cl-はない。
【００４６】
１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、チエニルである。
もう１つの実施態様においては、フリルである。
【００４７】
置換基の例としては、その特定の成分または置換基について本明細書において定義している限定を条件として、下記がある：
A. 限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビル：
a. 下記のようなアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００４８】
B. アルキル‐CN、例えば、‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN、‐(CH2)3‐CN等；
C. ヒドロキシ、‐OH；
D. ヒドロキシアルキル、即ち、アルキル‐OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等；
E. ‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
F. ‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
【００４９】
G. ‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2 (即ち、アルキル1およびアルキル2 は、同一または異なるものであって、共にNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
H. アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のようなアルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
I. ‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
【００５０】
J. アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基のような、アルデヒド類；アシル等のようなケトン類等を包含する他のカルボニル置換基；
K. ‐CF3、‐CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン類；
L. ‐CNおよび‐NO2のような他の窒素含有置換基；
M. スルフィド、スルホニルまたはスルホキシドのような他のイオウ含有置換基；
N. アリール；
O. また、上記の組合せも、定義している限定を条件として可能である；
P. また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
【００５１】
１つの実施態様においては、Yは、CO2R4である。
もう１つの実施態様においては、Gは、水素である。
【００５２】
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
【化１２】
0005410438.tif 000013
【００５３】
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
【化１３】
0005410438.tif 000014
【００５４】
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
【化１４】
0005410438.tif 000015
(式中、各X1は、個々に、‐CH2‐、‐O‐または‐S‐であり；そして、X4は、‐CH‐または‐N‐である)。
【００５５】
従って、各X1は独立しているので、X1‐X1‐X1は、‐(CH2)3‐、‐O(CH2)2‐、‐S(CH2)2‐、‐(CH2)2O‐、‐(CH2)2S‐、‐CH2OCH2‐、‐CH2SCH2‐等であり得る。
１つの実施態様においては、X4は、‐CH‐である。
もう１つの実施態様においては、X4は、‐N‐である。
【００５６】
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
【化１５】
0005410438.tif 000016
【００５７】
もう１つの実施態様は、下記の式を有する化合物である：
【化１６】
0005410438.tif 000017
【００５８】
もう１つの実施態様においては、Gは、水素である。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
もう１つの実施態様においては、G'は、‐Hである。
もう１つの実施態様においては、Gは、‐H、‐OH、‐OCH3、F、Cl、‐CH3、‐CF3、‐CN、または=Oである。
【００５９】
もう１つの実施態様においては、Bは、フェニルまたはピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、‐OH、‐NH2、‐NO2、‐OCH3、‐C1‐4アルキル、‐CF3、‐CN、‐CHO、‐CO2Hおよび‐CH2OHから個々に選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ジクロロフェニルである。
【００６０】
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または高眼圧症の治療方法である。
本明細書において開示する化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む液体組成物。
【００６１】
下記に示す構造は、有用な化合物の想定例である。
【化１７】
0005410438.tif 000018
【００６２】
【化１８】
0005410438.tif 000019
【００６３】
合成方法
本明細書に開示する化合物は、当該技術において既知の方法によって調製することができる。例えば、下記のスキームA〜Cは、使用するこよのできる典型的な一般的方法を説明している。
【００６４】
スキームA
【化１９】
0005410438.tif 000020
【００６５】
ω鎖(‐CH2CH2‐B)は、スキームAに示すような方法を使用することによって、ピロリジン‐2‐オンコアに結合させ得る。カップリング化合物Dを得るためのBとC間のカップリングは、当該技術において既知の多くの方法によって実施し得る。例えば、上記反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して触媒作用させ得る。また、Brと異なる離脱基も化合物Bにおいて使用し得る。
【００６６】
スキームＢ
【化２０】
0005410438.tif 000021
【００６７】
化合物Dの保護アルコールは、広範囲のα鎖を調製するための良好な対処法を提供する。例えば、化合物Dは、アルデヒド(E)に酸化し、ウィッティヒタイプのカップリングによってX‐A'‐Y(式中、Xは、ホスホニウム種である)にカップリングさせ得る。これを水素化して飽和C‐C結合を得てもよく、或いは不飽和結合を保持させてもよい。また、化合物Dは、脱保護し(F)、或いはSHに転換し(G)、求核置換によってX‐A'‐Y(式中、Xは離脱基である)にカップリングさせることもできる。
【００６８】
スキームC
【化２１】
0005410438.tif 000022
ピロリジン‐2‐オンコア上の置換基は、2007年8月9日に出願された米国特許出願第11/836,655号に記載されている方法を使用して、化合物H上に付加させることができる。
【００６９】
スキーム１
【化２２】
0005410438.tif 000023
【００７０】
実施例１
(R)‐5‐(((1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸(７)：
工程１：ブロミド２の調製
臭素(0.80mL、15.5ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (52mL)中のトリフェニルホスフィン(4.12g、15.7ミリモル)とイミダゾール(1.07g、15.7ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。CH2Cl2 (13mL)中の2‐(3,5‐ジクロロフェニル)エタノール(1；2.5g、13.1ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。室温で30分後、混合物をセライトで濾過し、過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→20%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3.13mg (94%)のブロミド２を得た。
【００７１】
工程２：４を得るための２による３のアルキル化
水素化ナトリウム(80mgの60%油中分散液、2.0ミリモル)を、DMF (4mL)中の３(115mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。室温で45分後、DMF (1mL)中のブロミド２(255mg、1.0ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。混合物を50℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で失活させた。混合物をEtOAc (125mL)で抽出した。有機相を水(2×50mL)と塩水(50mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、39mg (27%)のアルコール４を得た。
【００７２】
工程３：６を得るための５による４のアルキル化
水素化ナトリウム(21mgの60%油中分散液、0.53ミリモル)を、0℃のDMF (0.43mL)中の４(100mg、0.35ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を−40℃に冷却し、DMF (0.43mL)中のブロミド５(2006年7月14日に出願された米国特許出願第60/804,680号参照；70mg、0.30ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。−40℃で10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相を追加のCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、84mg (64%)の６を得た。
【００７３】
工程４：７を得るための６の鹸化
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.36mL、0.36ミリモル)を、THF (0.9mL)中のエステル６(40mg、0.090ミリモル)の溶液に添加した。溶液を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を10%HCl水溶液(10mL)で失活させ、EtOAc (5×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、11mg (28%)の標示化合物を得た。
【００７４】
スキーム２
【化２３】
0005410438.tif 000024
【００７５】
実施例２
(S)‐5‐(3‐(1‐(3,5‐ジクロロフェネチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸(１２)：
工程１：８を得るための４の酸化
DMSO (65μL、0.92ミリモル)を、塩化オキサリル(220μLのCH2Cl2中2.0M溶液、0.44ミリモル)とCH2Cl2 (3.1mL)との−78℃の溶液に添加した。15分後、CH2Cl2 (1.0mL)中のアルコール４(100mg、0.35ミリモル)の溶液をカニューレによって添加した。15分後、トリエチルアミン(412μL、2.96ミリモル)を添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で1時間後、反応混合物をCH2Cl2 (25mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×30mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、100mg(定量)の粗アルデヒド８を得、これをさらに精製することなく使用した。
【００７６】
工程２：９を得るための８のウィッティヒ反応、その後の１０を得るためのエステル化
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.7mLのTHF中1.0M溶液、0.70ミリモル)を、0℃の1‐メチル‐2‐ピロリジノン(NMP、0.5mL)中のホスホニウム塩９(米国仮特許出願第60/894,267号参照；173mg、0.35ミリモル)の溶液に添加した。0℃で30分間激しく撹拌した後、混合物を−20℃に冷却し、THF (0.4mL)中のアルデヒド８(50mg、0.17ミリモル)の溶液をシリンジによって添加した。−20℃で30分後、混合物を0℃に温めた。0℃で1時間後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で失活させ、CH2Cl2 (25mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (3×75mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をTHF (0.87mL)中に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(0.43mLのEt2O中2.0M溶液、0.86ミリモル)で滴下により処理した。室温で30分後、反応混合物を真空中で濃縮した。
【００７７】
粗残留物の12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→15%MeOH/CH2Cl2、勾配)による精製は、所望生成物と不純物の貧弱な分離しか得られなかった。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(50％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、14mg (18%)のエステル１０をオレフィン異性体混合物として得た。
【００７８】
工程３：１１を得るための１０の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、6.8mg)を、MeOH (0.7mL)中のアルケン１０(14mg、0.032ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、混合物を水素バルーン下に撹拌した。18時間後、反応物をセライトで濾過し、過剰のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン→80%EtOAc/ヘキサン、勾配)により精製して、3mg (21%)の１１を得た。
【００７９】
工程４：１２を得るための１１の鹸化
1.0N 水酸化リチウム水溶液(0.05mL、0.05ミリモル)を、THF (0.1mL)中のエステル１１(2mg、0.0045ミリモル)の溶液に添加した。30℃で18時間後、混合物を冷却し、揮発物を窒素流下に除去した。残留物を水(0.2mL)で希釈し、1N HCl水溶液(0.5mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×2mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(1mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→20%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、1.3mg (67%)の標示化合物を得た。
【００８０】
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書に合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を記載している。
【表１】
0005410438.tif 000025