(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩である化合物；および
ポリメタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、酢酸−フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせから選択される１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含む、経口用放出制御型投与処方であって、
該化合物が、該化合物を含む即時放出型処方のＣｍａｘの０．７５倍未満のＣｍａｘを与える速度で投与形態から放出され、該化合物を含む即時放出型処方のＡＵＣ０−１２の少なくとも１．０５倍のＡＵＣ０−１２を与えるのに有効な速度で投与形態から放出される、経口用放出制御型投与処方。
【請求項２】
放出速度制御ポリマーが、高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３】
高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍまたはそれらの組み合わせである、請求項２記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項４】
高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍである、請求項３記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項５】
高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１５重量％ないし８０重量％でＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍを含む、請求項４記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項６】
高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２５重量％ないし５０重量％でＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍを含む、請求項４記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項７】
低粘度マトリックス形成ポリマーが、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、またはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせである、請求項２記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項８】
低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶである、請求項７記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項９】
低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが１５重量％ないし８０重量％で提供される、請求項８記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１０】
低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２０重量％ないし５０重量％で提供される、請求項８記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１１】
２０重量％ないし６０重量％の高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
２０重量％ないし６０重量％の低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース
をさらに含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１２】
医薬上有効量のＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩；
０．５重量％ないし５重量％の水溶性補填性賦形剤；
５重量％ないし３０重量％の水分散性賦形剤；
２０重量％ないし８０重量％のマトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
０．１重量％ないし１重量％の滑沢剤：
を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１３】
医薬上有効量のＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩；
０．５重量％ないし５重量％の水溶性補填性賦形剤；
５重量％ないし３０重量％の水分散性賦形剤；
２５重量％ないし５０重量％のマトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および
０．１重量％ないし１重量％の滑沢剤：
を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１４】
マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせである、請求項１２または１３記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１５】
該Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が処方の０．０２重量％ないし１６重量％で存在する、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１６】
該Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が処方の０．０２重量％ないし４重量％で存在する、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１７】
ドーパミン作動系の障害を処置するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１８】
Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む即時放出型処方のＴｍａｘより少なくとも１．５倍大きいＴｍａｘを与える速度でＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が投与形態から放出される、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項１９】
Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む即時放出型処方のＴｍａｘより少なくとも２倍大きいＴｍａｘを与える速度でＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が投与形態から放出される、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２０】
Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む即時放出型処方のＣｍａｘの０．６０倍未満のＣｍａｘを与える速度でＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が投与形態から放出される、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２１】
Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む即時放出型処方のＡＵＣ０−１２の少なくとも１．１０倍のＡＵＣ０−１２を与えるのに有効な速度でＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩が投与形態から放出される、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２２】
２６０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし２４００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−１２を与え、０．１ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２３】
ＡＵＣ０−１２が２９０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし１３００ｐｇ＊ｈ／ｍＬである、請求項２２記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２４】
４０ｐｇ／ｍＬないし１９０ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え、０．１ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２５】
Ｃｍａｘが４０ｐｇ／ｍＬないし１８０ｐｇ／ｍＬである、請求項２４記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２６】
３６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし１０９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−１２を与え、５ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２７】
ＡＵＣ０−１２が３６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし７５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬである、請求項２６記載の放出制御型投与処方。
【請求項２８】
４０００ｐｇ／ｍＬないし１４０００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え、５ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項２９】
Ｃｍａｘが６０００ｐｇ／ｍＬないし１２０００ｐｇ／ｍＬである、請求項２８記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３０】
１２１０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし８９００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−１２を与え、３０ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３１】
ＡＵＣ０−１２が１７００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし７６００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬである、請求項３０記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３２】
１８０００ｐｇ／ｍＬないし１１００００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え、３０ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項１記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３３】
Ｃｍａｘが２００００ｐｇ／ｍＬないし９２０００ｐｇ／ｍＬである、請求項３２記載の経口用放出制御型投与処方。
【請求項３４】
複数の個別の経口用放出制御型投与処方を含み、２またはそれ以上の個別の投与形態が異なる量のＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、経口用放出制御型投与処方のセット。
【請求項３５】
個別の経口用放出制御型投与処方の少なくとも１つが０．０５ないし０．４ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含む、請求項３４記載の経口用放出制御型投与処方のセット。
【請求項３６】
２またはそれ以上の個別の経口用放出制御型投与処方が、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇまたは３０ｍｇのＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩から選択される、請求項３４記載の放出制御型投与処方のセット。
【請求項３７】
２またはそれ以上の異なる個別の経口用放出制御型投与処方が、少なくとも１０％の差をつけて異なる量のＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩を含み、かつ、２またはそれ以上の異なる個別の経口用放出制御型投与処方中のＳ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩の量が０．０５ｍｇないし３０ｍｇの範囲である、請求項３４記載の経口用放出制御型投与処方のセット。
【請求項３８】
２またはそれ以上の異なる個別の経口用放出制御型投与処方が、２６０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし８９００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬの範囲のＡＵＣ０−１２を与える、請求項３７記載の経口用放出制御型投与処方のセット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（アプリンドル（aplindore））およびその医薬上許容される塩を含むドーパミン作動性化合物の持続放出型処方に関する。
【０００２】
（背景技術）
２−（アミノメチル）−２，３，８，９−７Ｈ−４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール−８−オン構造を有する化合物はドーパミン受容体において有意な活性を有することおよびドーパミン合成を調節する能力を有することが報告されている。米国特許第５，７５６，５３２号を参照のこと。該文献は出典明示により全目的についてその全てが本明細書の一部となる。これらの化合物は、総合失調症、分裂感情障害、パーキンソン病の徴候、トゥレット症候群、レビー小体病（Ｌｅｗｉｓ  Ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）における精神病、アルツハイマー病における精神病、高プロラクチン血症、薬物嗜癖および双極性障害における急性躁病を含む様々なドーパミン作動性障害の処置および予防において有用である。強力かつ特異的なＤ２／Ｄ３部分アゴニストであるアプリンドル（Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン）は、総合失調症患者のための処置として同定されている。
【０００３】
アプリンドルの投与は、初期に高い薬物濃度を生じる。かかる「即時放出型」パターンは、経時で最適な曝露レベルを維持できないことおよび初期用量が大きすぎることに起因する不快な副作用を含む困難を有し得る。故に、全体的な薬物曝露を軽減することなくＴｍａｘの増大および／またはＣｍａｘの減少を可能にする放出制御型アプリンドル処方が大いに必要とされている。本発明はこれらのおよび他の重要な目的を対象とする。
【０００４】
（発明の概要）
幾つかの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005547865.tif 000002
Ｉ
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、所望により下記Ｒ３で置換されていてもよいベンジリデンもしくは最高６個の炭素原子からなるアルキリデンであるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素と一緒になって、３ないし６個の炭素原子からなるカルボニル部分もしくはシクロアルキル基を形成し；
【０００５】
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１ないし６個の炭素原子からなるアルキル、１ないし６個の炭素原子からなるアルコキシ、７ないし１２個の炭素原子からなるアリールアルコキシ、２ないし６個の炭素原子からなるアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が１ないし６個の炭素原子を有するモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、２ないし６個の炭素原子からなるアルカンアミドまたは１ないし６個の炭素原子からなるアルカンスルホンアミドであり；
Ｒ４は、水素または１ないし６個の炭素原子からなるアルキルであり；
ｎは、整数０、１、２、３、４、５または６のいずれかであり；
【０００６】
Ｚは、水素、ヒドロキシ、１ないし６個の炭素原子からなるアルキル、２ないし６個の炭素原子からなるアルケニル、２ないし６個の炭素原子からなるアルキニル、１ないし６個の炭素原子からなるアルコキシ、３ないし８個の炭素原子からなるシクロアルキル、７ないし１５個の炭素原子からなる多環式アルキル、所望により上記Ｒ３で置換されていてもよいフェニル、所望により上記Ｒ３で置換されていてもよいフェノキシ、所望により上記Ｒ３で置換されていてもよいナフチルまたは所望により上記Ｒ３で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシであり、ここで、該ヘテロアリールもしくはヘテロアリールオキシ基の複素環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールから選択され、かつ、該複素環は所望により上記Ｒ３により置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む放出制御型投与処方を提供する。
【０００７】
幾つかの好ましい実施態様において、化合物は、２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンまたはその医薬上許容される塩である。幾つかの特に好ましい実施態様において、化合物は、Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（アプリンドル）またはその医薬上許容される塩である：
【化２】
0005547865.tif 000003
【０００８】
本明細書中に記載の各放出制御型投与処方の幾つかの好ましい実施態様において、化合物はアプリンドル・フマル酸塩（ａｐｌｉｎｄｏｒｅ  ｆｕｍａｒａｔｅ）である。
幾つかの実施態様において、放出制御型投与処方は経口用投与処方である。
幾つかの実施態様において、該処方は、例えば、ペレット、ビーズ、錠剤、スフェロイドまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせであり得る１またはそれ以上の微粒子を含む。
【０００９】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、即時放出型処方のＴｍａｘと比べて最大治療濃度に達する時間（すなわち、Ｔｍａｘ）を増大するのに有効な速度で、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＴｍａｘが即時放出型処方のＴｍａｘの少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍または５．５倍になる速度で、該化合物は該投与形態から放出される。
【００１０】
幾つかの実施態様において、即時放出型処方のＣｍａｘと比べて化合物の最大治療濃度（すなわち、Ｃｍａｘ）を減少するのに有効な速度で、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＣｍａｘが即時放出型処方のＣｍａｘの約０．７５倍、０．６０倍、０．５０倍または０．４０倍未満になる速度で、該化合物は該処方から放出される。
【００１１】
幾つかの実施態様において、即時放出型処方と比べて哺乳類において一定時間にわたる該化合物の医薬上有効濃度（すなわち、時間に対しての血漿（血清または血液）濃度曲線下の面積、ＡＵＣ、例えば、ＡＵＣ０−１２）を増大させるのに有効な速度で、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＡＵＣ０−１２が即時放出型処方のＡＵＣ０−１２の少なくとも約１．０５倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍または１．４倍である速度で、該化合物は該処方から放出される。
【００１２】
幾つかの実施態様において、約２６０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約２４００ｐｇ＊ｈ／ｍＬの、０ないし１２時間にわたる時間に対しての血漿（血清または血液）濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）、（ＡＵＣ０−１２）を与えるのに有効な速度で、化合物は０．１ｍｇの投与形態から放出される。一方で、他の同様の実施態様において、ＡＵＣ０−１２は約２９０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約１３００ｐｇ＊ｈ／ｍＬである。ＡＵＣは、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｐｒａｔｔ＆Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９０の記載に従って決定され得る。幾つかの実施態様において、５ｍｇの化合物は、約３６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約１０９０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣｓｓ（０ないし１２時間にわたる、定常状態での曲線下の面積）を提供する。一方で、他のものは、約３６０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約７５０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣｓｓを提供する。幾つかの実施態様において、３０ｍｇの化合物は、約１２１０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約８９００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−１２を提供し、一方で、他の同様の実施態様は、約１７００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約７６００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−１２を提供する。
【００１３】
幾つかの実施態様において、約４０ｐｇ／ｍＬないし約１９０ｐｇ／ｍＬの最大血漿（血清または血液）濃度（Ｃｍａｘ）を与えるのに有効な速度で、化合物は０．１ｍｇの投与形態から放出される。さらに、他の同様の実施態様では、約４０ｐｇ／ｍＬないし約１８０ｐｇ／ｍＬである。最大血漿濃度は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｐｒａｔｔ＆Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９０；Ｈｕｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ，Ｋ．Ｋｉｓｔ，ｅｄ．（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ），１９９１の記載に従って決定される。幾つかの実施態様において、５ｍｇの化合物は、約４０００ｐｇ／ｍＬないし約１４０００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供し、一方で、他の同様の実施態様において、Ｃｍａｘは、約６０００ｐｇ／ｍＬないし約１２０００ｐｇ／ｍＬである。幾つかの実施態様において、３０ｍｇの化合物は、約１８０００ｐｇ／ｍＬないし約１１００００ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供し、他の同様の実施態様において、Ｃｍａｘは約２００００ｐｇ／ｍＬないし約９２０００ｐｇ／ｍＬである。
【００１４】
幾つかの実施態様において、起こりうる副作用、例えば、悪心または患者が容認できない他の徴候を回避するかまたはその重篤度を軽減するために、一定期間（例えば、数日または数週間）にわたって用量は所望の用量にまで徐々に増大される（すなわち、漸増される）。例えば、本発明の幾つかの実施態様は、用量を徐々に増加していく投与を提供し、ここで、開始用量は１日につき約０．０５ｍｇないし約０．４ｍｇの範囲である。他の実施態様において、用量は一定期間にわたって目的用量まで徐々に増加され、その後、該用量またはそれ以上の量が毎日投与され、例えば、１日あたり約２ｍｇないし約７５ｍｇの範囲であってもよい。他の実施態様において、目的用量に達するまでの用量漸増期間は、少なくとも約３日、少なくとも約５日、少なくとも約１２日または少なくとも約１５日である。
【００１５】
他の実施態様において、放出制御型投与形態のセットは、複数の個別の放出制御型投与形態を含み、２またはそれ以上の個別の投与形態は異なる量の化合物を含む。個別の投与形態は、単一単位投与形（例えば、一粒の錠剤またはカプセル剤）であってもよく、または複数回単位投与形（例えば、二粒またはそれ以上の錠剤またはカプセル剤）であってもよい。幾つかの実施態様において、放出制御型投与処方のセットは、開始用量および目的用量（ここで、目的用量またはそれ以上の用量は、その後、毎日投与され、かつ、目的用量は開始用量より多い）を含む２またはそれ以上の個別の放出制御型投与形態を有する。例えば、該セットは、約０．０５ｍｇないし約３０ｍｇにわたる化合物の、２またはそれ以上の異なる個別の放出制御型投与形態を含んでもよい。他の実施態様において、放出制御型投与処方のセットは、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇまたは３０ｍｇの化合物から選択される、少なくとも２またはそれ以上の個別の放出制御型投与形態を有する。
【００１６】
幾つかの実施態様において、放出制御型投与処方のセットは、異なる量の化合物を含む少なくとも２つの個別の放出制御型投与形態を有し、その異なる投与形態それぞれにおける化合物の量は、少なくとも１０％、より好ましくは、少なくとも２０％だけ異なる。他の実施態様において、個別の投与形態のそれぞれは、約２６０ｐｇ＊ｈ／ｍＬないし約８９００００ｐｇ＊ｈ／ｍＬにわたるＡＵＣ０−１２を提供する。
【００１７】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、少なくとも幾つかの微粒子を含み、該微粒子は、不活性コア；不活性コア上にある活性化合物の層；および化合物の層上にある、少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有するコーティングを含む。幾つかの実施態様において、全ての微粒子は、不活性コア、化合物の層およびコーティングを含む。
【００１８】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、少なくとも幾つかの微粒子を含み、該微粒子は、不活性コア；不活性コア上にあるコーティング層、化合物および少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有するコーティング層を含む。幾つかの実施態様において、全ての微粒子は、不活性コアおよびコーティング層を含む。
【００１９】
さらなる実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、少なくとも幾つかの微粒子を含み、該微粒子は、活性化合物を含有するコア；およびコア上にあるコーティング層、少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有するコーティング層を含む。幾つかの実施態様において、全ての微粒子は、化合物を含むコアおよびコーティング層を含む。
【００２０】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、少なくとも幾つかの微粒子を含み、該微粒子は、コア、化合物および少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有するコア；およびコア上にあるコーティング層を含み、該コーティング層は、所望により少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有してもよい。幾つかの実施態様において、全ての微粒子は、化合物を含有するコアおよびコーティング層を含む。
【００２１】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方中の活性化合物の重量パーセントは、約１重量％ないし約２５重量％、好ましくは、約２重量％ないし約１５重量％、好ましくは、約５重量％ないし約１０重量％である。
【００２２】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方は、微粒子を含むカプセル剤を包含する。幾つかの実施態様において、微粒子は圧縮され、錠剤化またはペレット化される。
【００２３】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上のペレットを含む。幾つかの実施態様において、ペレットは、少なくとも１つの放出速度制御ポリマーをさらに含有するコーティングをさらに含む。幾つかの実施態様において、ペレットはカプセル剤の中に含まれる。
【００２４】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方は、充填剤、崩壊剤、賦形剤から選択される１またはそれ以上の成分およびそれらの２またはそれ以上の組み合わせをさらに含む。幾つかの実施態様において、ペレットおよび成分は圧縮されて錠剤化される。
【００２５】
本発明の放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方中の活性化合物の重量パーセントは、約１重量％ないし約２５重量％、好ましくは、約２重量％ないし約１５重量％、好ましくは、約５重量％ないし約１０重量％である。
【００２６】
本発明の放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方はワックスマトリックスを含み、好ましくは、処方は錠剤である。かかる幾つかの実施態様において、ワックスは、全量中、約１０重量％ないし約６０重量％、好ましくは、約２０重量％ないし約４０重量％で存在する。
【００２７】
幾つかの実施態様において、ワックスは、カルナウバワックス、セトステアリルアルコール、脂肪酸またはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含む。幾つかの実施態様において、ワックスを含む処方は、少なくとも１つの放出速度制御ポリマーをさらに含む。
【００２８】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、水溶性ポリマーおよび／または少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有するコーティングをさらに含む錠剤である。
【００２９】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、ポリエチレンオキシドマトリックスを含み、好ましくは、該処方は錠剤である。幾つかの実施態様において、錠剤はポリエチレンオキシドマトリックスを含む。
【００３０】
幾つかの実施態様において、ポリエチレンオキシドは、処方の約５重量％ないし約４０重量％、好ましくは、約１０重量％ないし約２０重量％で存在する。
【００３１】
幾つかの実施態様において、経口用放出制御型投与処方は、少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有する錠剤である。幾つかの好ましい実施態様において、投与形態は同時圧縮錠剤（ｃｏ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）である。幾つかの好ましい実施態様において、同時圧縮錠剤は、コアおよび外側圧縮コートを含み；ここで、該コアは、活性化合物および少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含む。さらなる実施態様において、同時圧縮錠剤は、コアおよび外側圧縮コートを含み；ここで、該圧縮コートは、活性化合物および少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含む。幾つかの好ましい実施態様において、同時圧縮錠剤は、コアおよび外側圧縮コートを含み；ここで、コアおよび圧縮コートのそれぞれは、活性化合物および独立して選択された少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含む。幾つかの好ましい実施態様において、コアおよび外側圧縮コートのそれぞれは、少なくとも１つの高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。好ましくは、低粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；そして、高粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。幾つかの特に好ましい実施態様において、低粘度マトリックス形成ポリマーはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶを含み、および高粘度マトリックス形成ポリマーはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍを含む。
【００３２】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方は、好ましくは、ワックス、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ｃａｒｂａｐｏｌ、ポリメタクリル樹脂、ポリエチレンオキシドおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つのマトリックス形成ポリマーを含む。
【００３３】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、活性化合物は、処方の約０．０２重量％ないし約１６重量％、好ましくは、約０．０２重量％ないし約４重量％で存在する。
【００３４】
本発明の経口用放出制御型投与処方の幾つかの実施態様において、処方は、１つの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１つの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。好ましくは、高粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１５重量％ないし約８０重量％、好ましくは、約２５重量％ないし約５０重量％で存在し、かつ、好ましくは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍである。好ましくは、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含み、好ましくは、約１５重量％ないし約８０重量％、好ましくは、約２０重量％ないし約５０重量％であり、かつ、好ましくは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶである。
【００３５】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、好ましくは、最高約５０重量％、好ましくは、約２重量％ないし約２５重量％で水溶性賦形剤を含み得る。幾つかの好ましい実施態様において、賦形剤は糖である。
【００３６】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、水分散性賦形剤であり、該賦形剤は、好ましくは、微結晶セルロース、コロイダルシリコンダイオキサイド、ケイ化微結晶セルロース、デンプン、スーパー崩壊剤またはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせである。好ましくは、水分散性賦形剤は、約２重量％ないし約５０重量％、好ましくは、約５重量％ないし約２５重量％で存在する。
【００３７】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の抗酸化剤、安定剤、キレート剤、酸性ｐＨ調整剤、塩基性ｐＨ調整剤またはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含む。
【００３８】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の結合剤、流動補助剤、滑沢剤または溶解調整剤を含み、該剤は、界面活性剤、酸性化合物または塩基性化合物であり得る。
【００３９】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、水溶性ポリマーを含有するコーティングおよび着色剤および／またはｐＨ依存の放出速度制御ポリマー、ｐＨ非依存の放出速度制御ポリマーまたはそれらの組み合わせを含む。
【００４０】
本発明の前記経口用放出制御型投与処方の幾つかにおいて、投与形態は、１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含み、該ポリマーは、例えば、１またはそれ以上のポリメタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、酢酸−フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせであり得る。幾つかの好ましい実施態様において、放出速度制御ポリマーは、１またはそれ以上のポリメタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、エチルセルロースまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせであり得る。
【００４１】
さらなる実施態様において、放出速度制御ポリマーは、高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。
【００４２】
幾つかの実施態様において、高粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００４３】
幾つかの実施態様において、低粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００４４】
幾つかの実施態様において、放出速度制御ポリマーは、１またはそれ以上のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含む。
【００４５】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の溶解調整剤、例えば、界面活性剤、酸性化合物、塩基性化合物およびそれらの組み合わせを含む。
【００４６】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の抗酸化剤、ｐＨ調整剤、金属キレート剤またはそれらの１またはそれ以上の組み合わせを含む。
【００４７】
さらなる実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の充填剤、崩壊剤、結合剤またはそれらの１またはそれ以上の組み合わせを含み得る。
【００４８】
幾つかの実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、１またはそれ以上の充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤またはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含む。
【００４９】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、医薬上有効量の活性化合物を含み；約２０重量％ないし約６０重量％の高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および約２０重量％ないし約６０重量％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００５０】
幾つかのさらなる実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、医薬上有効量の活性化合物、約０．５重量％ないし約５重量％の水溶性補填性賦形剤；約５重量％ないし約３０重量％の水分散性賦形剤；約２０重量％ないし約６０重量％の高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２０重量％ないし約６０重量％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および所望により、約０．１重量％ないし約１重量％の滑沢剤を含む。
【００５１】
幾つかのさらに好ましい実施態様において、本発明の経口用放出制御型投与処方は、医薬上有効量の活性化合物；約１０重量％ないし約３０重量％の水分散性賦形剤；約２０重量％ないし約４０重量％の高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２０重量％ないし約４０重量％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および所望により、約０．１重量％ないし約１重量％の滑沢剤を含む。
【００５２】
幾つかの実施態様において、本発明は、ドーパミン作動系の障害の処置方法であって、かかる処置の必要のある患者へ本発明に記載の放出制御型投与処方を投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
幾つかのさらなる実施態様において、本発明は、総合失調症、分裂感情障害、パーキンソン病、トゥレット症候群、レビー小体病における精神病、アルツハイマー病における精神病、高プロラクチン血症、薬物嗜癖または双極性障害における急性躁病の処置方法であって、かかる処置の必要のある患者へ本発明に記載の放出制御型投与処方を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
幾つかのさらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病の徴候の処置方法であって、かかる処置の必要のある患者へ本発明に記載の放出制御型投与処方を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明は、本明細書にて提供される処方の調製方法および該方法による生成物も提供する。
【００５６】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005547865.tif 000004
Ｉ
［式中、構成要素の変数は上記定義のとおりである］
の化合物を有効成分として含む放出制御型投与処方を提供する。
【００５７】
本明細書中用いるように、用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物、さらに特に、２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン、Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（アプリンドル）およびそれらの医薬上許容される塩、好ましくは、それらのフマル酸塩および前記のプロドラックであるが、これらに限定されないものを意味する。
【００５８】
本明細書中に記載の投与処方は、経口投与を含む多数の経路を介して哺乳類における活性化合物の制御型放出を改善する。幾つかの好ましい実施態様において、処方は、アプリンドルと言われる化合物、Ｓ−２−［（ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン、好ましくは、そのフマル酸塩を含む。
【００５９】
アプリンドルは、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、硝酸、ヨウ素酸などの無機酸ならびに例えば、蓚酸、フマル酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、パラトルエンスルホン酸、アジピン酸などの有機酸を含む様々な酸を用いて医薬上許容される塩を形成してもよい。かかる全ての塩を含む処方は、本発明の範囲内である。
【００６０】
本明細書中用いるように、用語「プロドラック」は、化合物またはその医薬上許容される塩が共有結合により修飾された誘導体という慣用的な意味を有し、ここで、かかる修飾は、代謝的に不安定な誘導体をもたらし、さらに、哺乳類へ投与された後、腸、血漿または組織において親化合物の遊離をもたらす。かかる誘導体は、エステル化、アシル化またはそうでなければ生理的に不安定な基を組み込む様式で化合物を修飾することにより調製されてもよい。
【００６１】
アプリンドルはキラル中心を１つもち、主にＳ−異性体として用いられる。しかしながら、活性はＲ−異性体にもある。本発明の処方は、両異性体を含み、単一のエナンチオマーまたは特定のエナンチオマー混合物に限定されない。
【００６２】
本発明の目的のために、用語「即時放出型」、「即時放出型処方」は、処方から活性化合物を迅速かつ即時に放出する処方；すなわち、活性化合物および処方からの活性化合物の放出を遅延しない、迅速に溶解する担体を含む処方を言う。かかる即時放出型処方は、放出速度制御ポリマーもしくは処方からの活性化合物の放出を遅延させる他の種を欠くか、またはかかるポリマーもしくは種を欠くこと以外は同一の処方と比べて、処方からの活性化合物の放出が遅延されない程十分に少ない量でかかるポリマーもしくは種を含むかのいずれかである。かかる「即時放出型」処方の一例は、微結晶セルロース・アビセル中に混合された活性化合物であり、以下に記載するように、０．２５時間未満で０．１ＮのＨＣｌ溶液中にアプリンドルまたはその医薬上許容される塩の７５％を上回る溶解をもたらす。
【００６３】
用語「遅効放出型」、「中程度放出型」および「即時放出型」は、互いに対して遅い、中程度の、または速い速度で活性化合物を放出する、本明細書中上記した放出制御型処方である。
【００６４】
本明細書中用いるように、用語「放出制御型」、「放出制御型処方」、「放出制御型投与処方」などは、上記の「即時放出型」処方に比べて、例えば、放出速度制御ポリマーまたは他の放出遅効物質を欠くこと以外は同一の処方に比べて、処方からの活性化合物の放出を遅延させる物質を含む処方を言う。故に、用語「放出制御型」は、あらゆる長期放出形態に適用でき、さらに、遅延放出型、時間放出型、長期放出型、時間制御放出型、時間放出型、時間修飾放出型、徐放性放出型、遅効作用型、長期作用型、遅延作用型、間隔のあいた放出型、時間間隔のあいた放出型、作用拡張型、拡張された作用型などと実質的に同義と考えられる。
【００６５】
放出制御型処方は、即時放出型処方のＴｍａｘに比べて最大治療濃度に達するのにかかる時間（すなわち、Ｔｍａｘ）を増大するのに有効な速度で、投与形態からの活性化合物の放出をもたらし得、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＴｍａｘは、即時放出型処方のＴｍａｘの少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍または５．５倍であることが理解されよう。放出制御型処方は、即時放出型処方のＣｍａｘに比べて該化合物の最大治療濃度（すなわち、Ｃｍａｘ）を減少させる速度で、投与形態からの活性化合物の放出ももたらし得、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＣｍａｘは、即時放出型処方のＣｍａｘの約０．７５倍、０．６０倍、０．５０倍または０．４０倍未満である。放出制御型処方は、即時放出型処方に比べて哺乳類において一定期間にわたる医薬上有効濃度の化合物（すなわち、時間に対しての血漿（血清または血液）濃度曲線下の面積、ＡＵＣ、例えばＡＵＣ０−１２）を増大するのに有効な速度で、投与形態からの活性成分の放出ももたらし得、例えば、結果として、放出制御型投与処方のＡＵＣ０−１２は、即時放出型処方のＡＵＣ０−１２の少なくとも約１．０５倍、１．１倍、１．２倍、１．３倍または１．４倍である。
【００６６】
本明細書中に記載の「Ｃｍａｘ」「Ｔｍａｘ」および「ＡＵＣ」値は、「平均」値であると述べない限り、個々の患者において観察される値を言う。さらに、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ値は、別に述べない限り、複数日数の間（例えば、複数回用量投与）、一定時間間隔（例えば、１２時間ごと）で投与される場合に定常状態で観察される値または単一用量投与についての値であってもよい。
【００６７】
本明細書中用いるように、用語「放出速度制御ポリマー」は、かかる投与形態からの薬剤物質の放出を遅延させる医薬投与形態に適する任意のポリマー物質を意味することが意図される。適当な放出速度制御ポリマーの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０）において見出され得、出典明示によりその全ては本明細書の一部となる。本発明における使用に適する幾つかの好ましい放出速度制御ポリマーは、１またはそれ以上のポリメタクリル酸、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、酢酸−フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍならびに低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。さらに好ましい放出速度制御ポリマーは、１またはそれ以上のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせを含む。
【００６８】
異なる放出速度制御ポリマーは異なる放出速度特性を処方へ与えることが理解されよう。処方中のかかるポリマーの型および量を変えることにより、活性化合物の多種多様な放出特性が達成され得る。当業者は、適切な量の適切なポリマーを選択して、活性化合物の所望の放出速度を達成することができると考えられる。
【００６９】
アプリンドルの放出制御型固形処方またはアプリンドルの医薬上許容される塩は、錠剤、例えば、同時圧縮錠剤およびマトリックス錠剤、カプセル化投与形態、例えば、ペレット、ビーズ、錠剤、スフェロイドの形態にある微粒子を含有するカプセル剤またはペレットまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせ、散剤などを含む当該分野において知られている任意の多数の投与形態を含み得る。
【００７０】
幾つかの好ましい実施態様に従って、放出制御型処方は、活性化合物の放出遅延に適する位置に、活性化合物および少なくとも１つの放出速度制御ポリマーを含有する微粒子を含み得る。かかる微粒子は、例えば、ペレット、ビーズまたはスフェロイドの形態であり得る。幾つかの実施態様において、微粒子は、コアおよび少なくとも１つのコーティング層を含む。コアおよびコーティング層のいずれかは不活性（すなわち、活性化合物不含）であり得るか、或いは、少なくとも１つのコアまたは１つのコーティング層が活性化合物を含むならば、活性化合物を含み得る。幾つかの実施態様において、微粒子はカプセル剤の中に含まれるか、または錠剤に圧縮される。
【００７１】
本発明の微粒子投与処方は、任意の都合のよい重量パーセントの活性化合物を含み得る。典型的に、処方は、約１重量％ないし約２５重量％、好ましくは、約２重量％ないし約１５重量％、好ましくは、約５重量％ないし約１０重量％の活性化合物を含む。
【００７２】
活性化合物および放出速度制御ポリマーに加えて、本発明の処方は、処方に有利な特性を与える任意の様々なさらなる物質を含み得る。かかる物質は、例えば、溶解調整剤、例えば、界面活性剤、酸性化合物および塩基性化合物、抗酸化剤、酸性および塩基性ｐＨ調整剤、キレート剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、糖などの水溶性賦形剤を含む賦形剤および水分散性賦形剤、例えば、微結晶セルロース、コロイダルシリコンダイオキサイド、ケイ化微結晶セルロースおよびデンプンを含む。
【００７３】
水溶性または水分散性賦形剤の例は、ラクトース、マンニトール、スクロースなどを含むが、これらに限定されない。水溶性賦形剤は、必要とされる特定の治療目的に依存する範囲で存在してもよい。一般に、水溶性賦形剤の範囲は、０ないし５０％または２ないし２５％である。水分散性賦形剤の例は、微結晶セルロース、コロイダルシリコンダイオキサイド、ケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖｅ）、デンプン、スーパー崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムなどを含む。水分散性賦形剤の範囲は、典型的に、約５重量％ないし約５０重量％、好ましくは、約１０重量％ないし約３０重量％である。
【００７４】
安定剤の例は、抗酸化剤、例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸、トコフェノールなどを含むが、これらに限定されない。適当な金属キレート剤の例は、ＥＤＴＡ、クエン酸などを含むが、これらに限定されない。酸性または塩基性化合物のいずれかであるｐＨ調整剤の例は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。結合剤の例は、デンプン、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣなどを含むが、これらに限定されない。流動補助剤の例は、ステアリン酸マグネシウムなどを含むが、これらに限定されない。溶解調整剤の例は、界面活性剤、例えば、ＳＬＳまたはＴｗｅｅｎ８０などを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の処方は、コーティングされたペレットまたは粒状物の形態にある。かかる処方の一例は、本明細書中に記載の放出速度制御ポリマーでコーティングされた、不活性マトリックス中に活性化合物のコアを含む粒状物であるが、これに限定されない。適当な放出速度制御ポリマーの例は、ｐＨ依存または非依存のポリマー、例えば、ポリメタクリル酸  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ／Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬ、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロースなどであるが、これらに限定されない。さらなる例は、本明細書中に記載の、１またはそれ以上の高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
幾つかの実施態様において、本発明の処方はペレットの形態にある。かかる処方の例は、不活性コア、例えば、糖粒状物の表面に活性化合物の層および１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含む表面コーティングを含むペレットを含有するものを包含する。
【００７７】
幾つかの実施態様において、本発明の処方は錠剤の形態にある。かかる幾つかの実施態様において、処方中の活性化合物の重量パーセントは、約１重量％ないし約２５重量％、好ましくは、約２重量％ないし約１５重量％、好ましくは、約５重量％ないし約１０重量％である。かかる錠剤の例は、同時圧縮錠剤（すなわち、「錠剤中錠剤型」）およびマトリックス錠剤であるが、これらに限定されない。
【００７８】
典型的に、同時圧縮錠剤は、コアおよび外側圧縮コートを含む。コアおよび外側圧縮コートのいずれかまたは両方は、活性化合物および／または１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含み得る。幾つかの好ましい実施態様において、投与形態は同時圧縮錠剤であり、ここで、コアおよび外側圧縮コートの両方は、活性化合物および少なくとも１つの、好ましくは、２つの放出速度制御ポリマーを含み、その一つは、好ましくは、高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに他のものは、好ましくは、低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい高粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、好ましくは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍである。好ましい低粘度マトリックス形成ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの２もしくはそれ以上の組み合わせから選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、好ましくは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶである。
【００７９】
幾つかの好ましい実施態様において、錠剤はマトリックス錠剤である。マトリックスを形成する組成物は、ワックス、ガム、ポリエチレンオキシド、ｃａｒｂａｐｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリル酸または本明細書中に記載の他の放出速度制御ポリマーを含んでもよい。幾つかの実施態様において、かかるマトリックス錠剤は、活性化合物およびマトリックス形成ポリマーを一緒に混合し、次いで、混合物を圧縮することにより調製される。
【００８０】
幾つかの実施態様において、錠剤はワックスマトリックスを含むマトリックス錠剤である。かかる錠剤は、ワックス、例えば、カルナウバワックス、セトステアリルアルコールもしくは脂肪酸またはそれらの組み合わせを溶解し、次いで、活性化合物を充填剤、例えば、微結晶セルロースならびに他の賦形剤、充填剤、滑沢剤などと一緒に加え、次いで、混合物を冷却することにより調製されてもよい。調製された処方は、所望により、１またはそれ以上の水溶性または放出速度を制御する制御放出ポリマーでコーティングされるかまたはそれらを含んでもよい。典型的に、ワックスは、処方中、全量の約１０重量％ないし約６０重量％、好ましくは、約２０重量％ないし約４０重量％、好ましくは、約１０重量％ないし約６０重量％で存在する。多種多様な適当なワックスは、本発明に従う。かかるワックスの例は、カルナウバワックス、セトステアリルアルコール、脂肪酸またはそれらの２もしくはそれ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。マトリックス錠剤は本明細書中に記載の１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーも含み得る。
【００８１】
かかるマトリックス錠剤のさらなる例は、ポリエチレンオキシドマトリックス、例えばポリエチレンオキシド樹脂、例えば、ＳＥＮＴＲＹ  ＰＯＬＹＯＸ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．）またはその等価物を制限なく含む錠剤であるが、これらに限定されない。適当なＰＯＬＹＯＸ’ｓは、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−１０、Ｎ−６０  Ｋ、ＷＳＲ−１１０５Ｎ、ＷＳＲ３０３を含む。用いられるＰＯＬＹＯＸは、１００、０００ないし７、０００、０００または９００、０００ないし５、０００、０００の分子量を有してもよい。典型的に、ポリエチレンオキシドは、処方中、全量の約５重量％ないし約４０重量％、好ましくは、処方の約１０重量％ないし約２０重量％で存在する。マトリックス錠剤は本明細書中に記載の１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーも含み得る。
【００８２】
かかるマトリックス錠剤のさらなる例は、マトリックス形成ポリマーとして本明細書中に記載の１またはそれ以上の放出速度制御ポリマーを含む錠剤であるが、これらに限定されない。幾つかの好ましい実施態様において、かかる錠剤は、マトリックス形成ポリマーとして本明細書中に記載の１またはそれ以上の高粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／または１またはそれ以上の低粘度マトリックス形成ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。幾つかの好ましい実施態様において、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍを約１５重量％ないし約８０重量％、好ましくは、約２５重量％ないし約５重量％で用いることが有利である。他の高粘度ポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＭまたはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍなども用いられてもよい。幾つかの実施態様において、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５またはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５ＬＶまたはそれらの組み合わせなどが用いられる。特定の実施態様において、高粘度および低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの両方がマトリックス中に一緒に用いられ、ここで、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約１５重量％ないし８０重量％、好ましくは、約２５重量％ないし約５０重量％の範囲で、および高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約２０重量％ないし約５０重量％の範囲で存在する。
【００８３】
一般に、活性化合物は、本発明の投与形態の任意の層の中に含まれてもよく、そして活性化合物の放出制御は、活性化合物をコーティングする層の中または活性化合物をコーティングする層を覆う任意の層、例えば、腸溶コーティングのいずれかに含まれる放出速度制御ポリマーを用いることにより成し遂げられ得る。かかる腸溶コーティングは、活性化合物を含むペレット、ビーズまたはスフェロイドに適用されてもよく、或いは、活性化合物は、腸溶コーティングそれ自体の中に含まれ得る。
【００８４】
幾つかの実施態様において、放出制御型投与処方はマトリックス錠剤処方であり、ここで、活性化合物は、全体の約０．０２重量％ないし約１６重量％、好ましくは、約０．０２重量％ないし約４重量％で存在する。
【００８５】
本発明の処方の錠剤は、活性成分の放出速度をさらに制御するために、水溶性ポリマー着色剤を用いてコーティングされ得るか、またはｐＨ依存もしくはｐＨ非依存のポリマーを用いてコーティングされ得る。幾つかの実施態様において、本発明の錠剤は、サブコート、腸溶コーティングもしくはオーバーコーティングまたはそれらの任意の組み合わせを用いてコーティングされる。
【００８６】
本発明により熟慮される処方の型は、本明細書中にて示される実施例に限定されない。むしろ、実施例は、多大な数の処方が本発明の一般的な目的を満たすことを示しており、さらに、実施例に勝る処方の変更が熟慮され、そのように変更された処方も、活性化合物の放出制御を提供することにより、本発明の一般的な目的をなお達成していることを、当業者は理解するだろう。
【００８７】
本発明の処方それぞれの特に好ましい実施態様において、活性化合物はアプリンドルである。アプリンドルおよびその医薬上許容される塩は中枢神経系の様々な障害、より詳細には、ドーパミン作動系に関連する中枢神経疾患の処置にとりわけ非常に適する。アプリンドル（または任意の薬剤）は、所望の効果に達するために十分な曝露レベルを必要とするので、薬剤は、求められる臨床目的を満たすのに十分と見なされる時間にわたって、特定の血液血漿レベルに達するために十分な様式で投与される必要がある。しかしながら、特定の場合に、アプリンドルを対象患者に投与すると、アプリンドルがその最大血漿レベルに達する時間に相関して、悪心および嘔吐を含む副作用が生じることが見出された。単純に用量を軽減することが常に十分な解決であるわけではなく、というのも、副作用が軽減または消失される可能性がある一方で、全体的な薬剤曝露レベルも特定の状態を処置するのに十分でない可能性があるからである。むしろ、薬剤の効力を維持または増大はするものの、即時放出型処方のアプリンドルを投与する際に見られるような比較的大きな初期血液濃度を与えない処置計画が所望される。
【００８８】
故に、本発明に従って、経口用および非経口用放出制御型投与処方を含む即時放出型アプリンドルの投与の有害な副作用を改善する放出制御型投与形態が提供される。従って、本発明は、ポンプ、インプラント、パッチ、デポー注射、放出制御型担体を用いる注入などを含む、非経口用放出制御型投与処方のために存在する多数の技法の各々を含む。本発明に従う活性化合物の送達は、経粘膜、膣内、直腸内、眼内、経皮、子宮内経路などを介し得る。
【００８９】
他の実施態様において、初期に起こりうるアプリンドルの副作用を軽減するために、哺乳類において一定期間にわたりアプリンドルの用量を所望の用量にまで徐々に増大する（すなわち、漸増する）ことが望ましいことが見出された。故に、本発明は、アプリンドルの投与方法であって、その必要のある哺乳類へアプリンドルを含有する開始用放出制御型投与処方を投与し；次いで、その哺乳類へアプリンドルを含有する少なくとも１つの他の放出制御型投与処方を投与することを含む方法であり、開始用放出制御型投与処方が、他の放出制御型投与処方に比べてより少ない量のアプリンドルを含有する方法を提供する。幾つかの実施態様において、開始用放出制御型投与処方は、約０．０５ｍｇないし約０．４ｍｇのアプリンドルを含有する。
【００９０】
本発明に従って、上記のものならびにミクロおよびマクロカプセル化、ファイバー、ポリマー性（高粘度および低粘度）ならびに非ポリマー性マトリックス、フォーム、リポソーム、ミセル、ゲル、ポリマー中に物理的に分散された薬剤、多孔性、僅かに多孔性または非多孔性マトリックス、イオン交換樹脂への吸着、化学的または生物学的分解性マトリックスとの混合またはそれらへの吸着などを含む、持続放出型経口用処方を得るためにある任意の多大な技法も含まれる。活性化合物は、薬剤が単一の最大濃度に到達するように処方され得るか、または薬剤が２またはそれ以上のピークを有するように処方されてもよい。経口送達は、液体または固形投与形態を介してもよい。液体投与形態は、シロップ、懸濁液、エマルジョン、エリキシルなどを含む。液体担体は、有機または水性塩基を含み得、さらに適当な医薬用添加物、例えば、溶解剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、着香剤、懸濁剤、増粘剤、色素粘度調節剤、安定剤または浸透圧調整剤またはそれらの組み合わせを含み得る。水性担体は、ポリマー物質または油状物を含んでもよい。
【００９１】
本発明は、その特定の好ましい実施態様に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は本発明の単なる例示であって、本発明を限定するものと意図されない。
【００９２】
（実施例）
以下の実施例は、特定量のアプリンドルについて溶解速度を減少させるか、最大濃度に達する時間を増大させるか、または最大濃度の値を減少させるか、或いはこれらの３つの組み合わせにより本発明の目的を達成する、幾つかの放出制御型投与処方を説明している。送達制御のために処方される経口用ビヒクルの例を以下に挙げるが、これらに限定されない。実施例は、様々な放出特性を実証するために、０．０５ないし１０ｍｇの非限定的な用量範囲および広範囲の放出制御型経口用処方について説明しており、これらはさらにサルおよびヒトにおいて試験され、かつ本明細書中以下のように報告される。
【００９３】
以下に例示する３つの処方アプローチは１）コーティングペレット；２）同時圧縮錠剤（錠剤中錠剤型）；および３）マトリックス錠剤である。
【００９４】
コーティングペレット：
所要の低用量のアプリンドルまたは医薬上許容される塩により、不活性な糖粒状物の表面へ薬剤の層を形成すること、続いて、放出制御型ポリマーコートを形成することが可能となる。該薬剤は、本実施例において例示していない押し出し／球形化方法により粒状物へ組み込まれてもよい。
【００９５】
同時圧縮錠剤：
コア錠剤および外側圧縮コートならびに全錠剤重量中の薬剤およびポリマー（ＨＰＭＣ）の量を変化させることにより得られる、０次またはほぼ０次である放出特性および異なる放出特性を得るために、同時圧縮錠剤を用いて研究した。錠剤は、当業者によく知られている様々なプレスおよび装置を介して個別に製造され得る。本発明の同時圧縮錠剤は、標準的な回転機を用いてＣａｒｖｅｒプレス上で別々に製造した。
【００９６】
マトリックス錠剤：
マトリックス錠剤の実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ワックス、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を単独または組み合わせて利用して調製した。
アプリンドルを直接圧縮した錠剤の飲み込みを容易にし、かつ任意の食道刺激を避けるために、３重量％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅをアプリンドルコア錠剤上にコーティングした。
【００９７】
実施例１：
押し出し／球形化およびＳＲコーティングを用いて調製した、持続放出型アプリンドル・フマル酸塩ペレット
薬剤と微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２）を混合し、水を用いて顆粒状にし、湿塊を形成することにより、バッチを製造した。その湿塊を１．０ｍｍスクリーンから押し出し、ｓｍａｌｌ  Ｃａｌｅｖａ  ｓｙｓｔｅｍ上で球状化した。非コーティングペレットに関する、処方および０．１ＮのＨＣｌ中への溶解データを表１に示す。アビセルマトリックスは、アプリンドルの放出を遅延せず、そして本質的に全ての薬剤が非コーティングペレットから３０分間で放出される。
【００９８】
表１：非コーティングペレットの処方および溶解
【表１】
0005547865.tif 000005
【００９９】
押し出し／球状化により調製した粒状物を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ／ＲＬおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅを用いてコーティングし、アプリンドルの放出を制御した。処方および溶解特性を表２に示す。組成物３のＳｕｒｅｒｅｌｅａｓｅコーティング粒状物をサルにおいて試験し、インビボでの放出を評価する。また、対応するサル血漿レベルを表３に示す。
【０１００】
表２：押し出し／球状化により調製した、持続放出型コーティング粒状物の処方および溶解
【表２】
0005547865.tif 000006
【０１０１】
実施例２：
層状糖粒状物の持続放出型コーティングにより調製した、持続放出型アプリンドル・フマル酸塩ペレット
アプリンドル・フマル酸塩の持続放出型ペレットもまた糖粒状物上に活性薬剤を層状化することにより調製した。処方および溶解データを表３に示す。組成物５をサルにおいてインビボでの放出について試験した。そのデータは表４にある。
【０１０２】
表３：持続放出型コーティングのアプリンドル層状糖粒状物の処方および溶解
【表３】
0005547865.tif 000007
表４：サルにおけるアプリンドルの生物学的利用能パラメーターの概要
【表４】
0005547865.tif 000008
【０１０３】
実施例３：
同時圧縮方法を用いて調製した持続放出型錠剤
０次またはほぼ０次である放出特性を得るために、同時圧縮錠剤を用いて研究した。異なる放出特性は、コア錠剤および外側圧縮コートならびに全錠剤重量中の薬剤およびポリマー（ＨＰＭＣ）の量を変化させることにより得ることができる。標準的な回転機を用いてＣａｒｖｅｒプレス上で全錠剤を個別に製造した。処方および溶解データを表５に示す。組成物８についてのサルにおけるインビボ吸収データは表４にある。
【０１０４】
表５：アプリンドル・フマル酸塩の同時圧縮錠剤（錠剤中錠剤型）についての処方：
【表５】
0005547865.tif 000009
【０１０５】
実施例４：
ワックスマトリックス錠剤：
表６は、微結晶セルロースと一緒にマトリックス形成ポリマーとしてカルナウバワックスおよびセトステアリルアルコールを含有するマトリックス錠剤の処方を記載している。ワックスを溶解し、次いで、アプリンドル単独かまたは微結晶セルロースとの混合物を攪拌しながら加えた。混合物を室温に冷却しておき、粉砕した。得られた顆粒物を滑沢剤ステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで、圧縮して錠剤化した。錠剤は持続放出型特性を示す。
【０１０６】
表６：ワックスマトリックス処方および溶解
【表６】
0005547865.tif 000010
【０１０７】
実施例５：
ポリエチレンオキシドマトリックス錠剤
表６は、ＰＥＯポリマーを用いて調製したマトリックス錠剤の処方および溶解特性を概略している。錠剤は持続放出型特性を示す。
【０１０８】
表６：ワックスおよびポリオキシエテレンオキシドマトリックス処方および溶解
【表７】
0005547865.tif 000011
【０１０９】
実施例６：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス、１０ＭＧの錠剤
本発明の実施例に従って用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースの型は、商標ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の下で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその等価物である。適当なＭＥＴＨＯＣＥＬＳは、Ｋグレード、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶおよびＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍを含む。他の適当なＭＥＴＨＯＣＥＬＳは、Ｅ、ＦおよびＪグレードを含む。
【０１１０】
表７は、低粘度Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ＫＬＶ１００（ヒドロキシプロピル含量９％未満）および高粘度Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を利用したマトリックス錠剤の例を記載している。アプリンドル・フマル酸塩およびポリマーを混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、次いで、圧縮して錠剤化した。これらの錠剤は、１Ｎ  ＨＣｌおよびｐＨ６．５バッファー中にて持続放出型の溶解を示す。
【０１１１】
アプリンドル・フマル酸塩の錠剤の飲み込みを容易にし、かつ任意の食道刺激を避けるために、３重量％のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅをアプリンドル・フマル酸塩のコア錠剤上にコーティングした。
【０１１２】
アプリンドルの１０ｍｇの即時放出型、１０ｍｇの中程度放出型および１０ｍｇの遅効放出型ＨＰＭＣマトリックスコア錠剤を、即時放出型カプセル剤処方と共に、サルにおいて試験した。処方および溶解データを表７に示す。１１／３２インチの標準的なｃｏｎｃａｖｅの回転機を用いて錠剤を圧縮した。装置２（パドル）を５０ｒｐｍで用いて、初めの２時間、０．１ＮのＨＣｌ、および０．０５Ｍのリン酸バッファー、ｐＨ６．８、３７±０．５℃を用いて、溶解をＵＳＰの指示に従って測定した。溶解媒体の容量は９００ｍＬだった。
【０１１３】
薬物動態パラメーターを表８に示す。これらのアプリンドルの中程度放出型および遅効放出型処方は、サル研究におけるそれらのインビボでのパフォーマンスに従って、要件を達成した。即時放出型カプセル剤処方に対する３つのＨＰＭＣマトリックス錠剤処方の生物学的利用能は、遅効放出型、中程度放出型および即時放出型について、それぞれ８５．５、９５．０および１１６．４％であった。
【０１１４】
表７．アプリンドル１０．０ＭＧの即時放出型、中程度放出型および遅効放出型ＨＰＭＣマトリックス錠剤の組成および溶解
【表８】
0005547865.tif 000012
＊アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
＊＊アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。予めゼラチン化したデンプンＬＭを用いて同様の補正を行う。
【０１１５】
表８：１０ｍｇのアプリンドルの持続放出型マトリックス錠剤についての、サルにおける生物学的利用能パラメーター
【表９】
0005547865.tif 000013
【０１１６】
実施例７：
放出制御型マトリックス、５．０ＭＧ、２．０ＭＧ、０．５ＭＧおよび０．０５ＭＧの錠剤
４つの異なる強度の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇを、中程度放出型および遅効放出型処方のそれぞれについて開発した。インビボでの血漿特性は、表７に示した１０ｍｇの中程度および遅効放出型処方のものと同様であることが望ましかった。
【０１１７】
錠剤の形状および全錠剤重量は、全ての４つの異なる強度および２つの異なる放出速度の錠剤について同じにした。これらの錠剤の強度の間には大きな違いがあり、それ故に、高度に水溶性のアプリンドル・フマル酸塩について、ＨＰＭＣポリマーレベルの割合を変化させることのみにより４つの用量を処方することは困難である。これは、一般的に用いられる高度に水溶性の賦形剤を加えることにより水溶性活性薬剤の減少量を補填し、一方で、他の賦形剤を同じ割合に保つことにより達成される。アプリンドル・フマル酸塩の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの中程度および遅効放出型処方において、Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏを水溶性補填性賦形剤として選択した。Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏは高度に水溶性であり、かつ、良好な流動性および圧縮性を有する。それは、１０．０ｍｇの中程度放出型処方中に用いられている。
【０１１８】
アプリンドル・フマル酸塩の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの中程度放出型および遅効放出型ＨＰＭＣマトリックス錠剤は全てＣｏｌｔｏｎプレス上で製造した。処方は、１５０ｒｐｍでの溶解結果に基づいて決定し、表９および１０に示す。
【０１１９】
アプリンドル・フマル酸塩の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの中程度放出型ならびに５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの遅効放出型ＨＰＭＣマトリックス錠剤の溶解データも表９および１０に記載する。
【０１２０】
表９．アプリンドル・フマル酸塩の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの中程度放出型ＨＰＭＣマトリックス錠剤の組成ならびに１５０ｒｐｍのパドルスピード、ＵＳＰ  ＩＩ法を用いてのｐＨ６．８バッファー中への溶解
【表１０】
0005547865.tif 000014
＊アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
【０１２１】
表１０．アプリンドル・フマル酸塩の５．０ｍｇ、２．０ｍｇ、０．５ｍｇおよび０．０５ｍｇの遅効放出型ＨＰＭＣマトリックス錠剤の組成ならびに１５０ｒｐｍのパドルスピード、ＵＳＰ  ＩＩ法を用いてのｐＨ６．８バッファー中への溶解
【表１１】
0005547865.tif 000015
＊アプリンドル・フマル酸塩の純度に基づいて補正した量。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
【０１２２】
実施例８：
ＨＰＭＣマトリックス錠剤フィルムコーティング
アプリンドル・フマル酸塩のＨＰＭＣマトリックス錠剤の飲み込みを容易にするために、Ｏｐａｄｒｙおよび腸溶コーティングを活性コア錠剤上に適用し、さらに、その生物学的利用能は同等であることが見出された（データは示さず）。
【０１２３】
実施例９：
さらなる処方および方法
アプリンドルコア錠剤についてのさらなる処方を下記表に示す。
【０１２４】
表１１．アプリンドル・フマル酸塩の中程度放出型処方（コア錠剤）
【表１２】
0005547865.tif 000016
＊効力７２．８％のアプリンドル。実際量はアプリンドルの実際の効力に基づく。ラクトースを用いて同様の補正を行う。
【０１２５】
表１２．アプリンドル遅効放出型処方（コア錠剤）
【表１３】
0005547865.tif 000017
＊効力７２．８％のアプリンドル。実際量はアプリンドルの実際の効力に基づく。ＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０を用いて同様の補正を行う。
【０１２６】
中程度放出型コア錠剤の調製のための例示的方法：
中程度放出型コア錠剤の調製のための例示的方法の１つとして、以下の工程を行う：
【０１２７】
１．アプリンドル・フマル酸塩をスクリーニングしてバッグへ加える
Ｌａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗの一部を用いてアプリンドル・フマル酸塩を保持する容器をリンスし、スクリーニングして工程１のバッグへ加える。
２．１部のＬａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗをスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
３．１部のＬａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗをスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
４．その混合物を適切な大きさのタンブル型混合機へ移す。
５．２部のＬａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗを用いてバッグをリンスし、次いで、混合機へ加え、混合する。Ｌａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗをスクリーニングして、その後、バッグへ加える。
６．残りのＬａｃｔｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗをスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
７．アビセル  ＰＨ  ３０１、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ＬＨをスクリーニングして混合機へ加え、次いで、混合する。
８．ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして、次いで、ほぼ等量部の工程７からの混合物と一緒に混合し、混合機に加え、次いで、混合する。
９．工程８からの最終的な混合物から目標重量２５０ｍｇの錠剤に圧縮する。
【０１２８】
遅効放出型コア錠剤の調製のための例示的方法
コア錠剤調製のための例示的方法の１つとして、以下の工程を行う：
【０１２９】
１．アプリンドル・フマル酸塩をスクリーニングしてバックへ加える。
２．ＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０の一部を用いてアプリンドル・フマル酸塩を保持する容器をリンスし、スクリーニングして工程１のバッグへ加える。
３．１部のＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０をスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
４．１部のＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０をスクリーニングしてバッグおよびバッグ混合物へ加える。
次いで、その混合物を適切な大きさのタンブル型混合機へ移す。
５．スクリーニングして予め選別したラクトース一水和物を用いて工程４からのバッグをリンスし、次いで、混合機に加える。
６．１部のＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０を用いてバッグをリンスし、混合機へ加え、次いで、混合する。ＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０をスクリーニングして、その後、バッグへ加える。
７．残りのＰｒｏＳｏｌｖ  ＨＤ  ９０をスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
８．Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ＬＨをスクリーニングして混合機に加え、次いで、混合する。
９．ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングして、ほぼ等量部の工程８からの混合物と一緒に混合し、混合機に加え、次いで、混合する。
１０．工程９からの最終的な混合物から目標重量２５０ｍｇの錠剤を圧縮する。
＊注意：用量が高い程、幾何学的希釈工程は小さい。
【０１３０】
幾つかの実施態様において、該方法は、乾式混合および直接圧縮である。さらなる方法において、スラッギングおよびミルまたは回転圧縮およびミリングからなる乾式造粒方法が用いられ得、或いは、好ましくは、混合物の流動性を改善するための乾式造粒法が用いられ得る。さらなる実施態様において、湿式造粒方法も用いられ得る。しかしながら、活性化合物が湿気に対して感受的である可能性があり、かつ分解して不溶水和物を形成する可能性があるために、これは一般的には好ましくない。錠剤はコーティングされてもされなくてもよい。
【０１３１】
実施例１０：
ヒト吸収および耐用性研究
アプリンドル・フマル酸塩の２つの放出制御型処方、遅効放出型（ＳＲ）処方および中程度放出型（ＭＲ）処方の複数回投与研究としてヒト臨床研究を行った。３２対象が登録し、そして３１対象が研究を完了した。対象を無作為に分け、２つの処方のうちの１つまたはプラシーボを投与した。１２対象はアプリンドル・フマル酸塩ＳＲを、１２対象はアプリンドル・フマル酸塩ＭＲを、および８対象はプラシーボを受けた。対象において１ないし１２日にわたり０．０５ｍｇないし５．０ｍｇへ漸増した。１２ないし１６日目に、対象を空腹にさせ、その後、試験物質（５．０ｍｇ用量、１日につき２回（ＢＩＤ））を投与した。１６日目に、空腹条件下において、ＡＭ投与後から全２４時間の薬物動態特性を得た。１７ないし２１日目に、試験物質投与（５．０ｍｇ用量、ＢＩＤ）３０分前に、対象は中脂肪食を摂取し、そして２１日目に、全２４時間の薬物動態特性を得た。
【０１３２】
満腹および空腹条件下におけるアプリンドル・フマル酸塩ＳＲ  ５．０ｍｇ  ＢＩＤおよびアプリンドル・フマル酸塩ＭＲ  ５．０ｍｇ  ＢＩＤの薬物動態特性ならびに別の研究の患者において同じ用量のアプリンドルＩＲ（５．０ｍｇ）から得られた結果を表１３に要約する。
【表１４】
0005547865.tif 000018
【０１３３】
アプリンドルＭＲおよびアプリンドルＳＲの両方を投与した後に、即時放出型（ＩＲ）についての０．７時間に対して、アプリンドルは、１．８ないし３．５時間にわたる平均ｔｍａｘを伴ってより緩慢に吸収された。
【０１３４】
空腹条件下で、ＭＲおよびＳＲは、同様の濃度および薬物動態パラメーターを有し、ＳＲが僅かに高い濃度を与える。ＳＲについての平均Ｃｍａｘは９２２９ｐｇ／ｍＬであり、対して、ＭＲについては８０６５ｐｇ／ｍＬであった。ＳＲについてのＡＵＣｓｓは、ＭＲについてのＡＵＣｓｓより約２５％高い。
【０１３５】
満腹条件下でも同様の結果が見出される（ＳＲ  Ｃｍａｘ  約９２６７ｐｇ／ｍＬおよびＭＲ  Ｃｍａｘ  約８６５３ｐｇ／ｍＬ）。全曝露は、ＭＲよりもＳＲにおいて１５％だけ高い。
【０１３６】
両放出制御型処方は、５．０ｍｇのアプリンドル・フマル酸塩ＩＲよりも異なる薬物動態特性を与える。ＳＲおよびＭＲのＣｍａｘは、ＩＲのＣｍａｘの約３分の１であり、かつ、ｔｍａｘは１ないし２時間だけ延長されている。意外にも、全曝露（ＡＵＣｓｓ）は、２つの持続放出型処方についてより高く（ＳＲにおいて約６６，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、ＭＲにおいて約５５，０００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ、対して、ＩＲにおいて約４９，５００ｐｇ＊ｈ／ｍＬ）、また、アプリンドルＡＵＣｓｓにおける変動はＩＲ処方よりもＭＲおよびＳＲ処方についてより低い。
【０１３７】
副作用特性は、ＳＲおよびＭＲ処方が即時放出型処方よりもはるかに良好な耐性を有することを示す。
【０１３８】
本明細書中に引用した刊行物を含め、全ての特許、特許出願および文献は、出典明示により、その全てが本明細書の一部となる。
【０１３９】
様々な変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなく本発明の好ましい実施態様に対してなされてもよいことが、当業者には理解されよう。かかる全てのバリエーションは本発明の範囲内であることが意図される。文献、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用した参考文献の各々は、出典明示により、その全てが本明細書の一部となる。本出願は、２００３年１０月２９日出願の米国仮出願番号第６０／５１５，３１５号の優先権を主張し、該文献も出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。