(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プローブ（１）に取り付けられた半透膜（９）を介して、人間または動物の臓器の表面において代謝物質をサンプリングする微小透析サンプリング用プローブ（１）であって、
入口（３）と出口（４）とを有する外側ケーシング（２）を備え、その入口（３）と出口（４）がチャネル（５）により接続されることで、灌流液がプローブ（１）の中を流れることが可能であり、
プローブ（１）を少なくとも１つの縫合糸により臓器の表面に一時的に固定するように設計されたリング（８）が、入口（３）及び出口（４）と反対側のプローブ（１）の端または先端に配置される
ことを特徴とする微小透析サンプリング用プローブ。
【請求項２】
少なくとも１つのアイレット（７）に少なくとも１つの縫合糸を用いて、プローブ（１）を臓器の組織表面に一時的に固定容易とする取付ガードル（６）が、プローブ（１）の外側ケーシング（２）上に一体に設けられる
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項３】
プローブ（１）の断面が、略楕円形、略長方形、あるいは目的に適合した他の形状である
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項４】
半透膜（９）が、プローブ（１）が臓器の表面に面して配置される側に取り付けられる
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項５】
外側ケーシング（２）がプローブ（１）を覆い、蒸発及び他の臓器との接触の可能性を低減する
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項６】
臓器に面することなく配置される側の半透膜（９）が外側ケーシング（２）に覆われている
請求項５に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項７】
外側ケーシング（２）の材料が、好ましくは、ポリウレタン、ポリアミド、ポリイミドを含む高分子の群から選択される
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【請求項８】
半透膜（９）の組成が、好ましくは、ＰＡＥＳ（ポリアリールエーテルスルホン）を含む高分子の群から選択される
請求項１に記載の微小透析サンプリング用プローブ（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人間及び動物の重要臓器の健康状態あるいは代謝状態の微小透析サンプリングのための方法及び装置に関するものである。より具体的には、臓器の表面上での物質濃度（分子）の測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
微小透析は、臓器物質内に配されたカテーテルから連続的に生化学試料を提供することにより、身体からの物質サンプリング評価し、健康状態あるいは代謝状態をする臨床医を支援する方法である。現在の市販の微小透析システムは、ブドウ糖、乳酸、ピルビン酸、及び細胞障害のマーカーとしてのグリセロールを含む小分子の試料の採集、処理、分析のための機能を備えている。試料の採集は、カテーテルの端に配された半透膜を通した受動拡散に基づいている。
【０００３】
微小透析サンプリングは、動いている臓器において実施することができる。例えば、鼓動を打っている心臓の代謝面について調べるために微小透析サンプリングを用いることができる。微小透析プローブが鼓動を打っている心臓の物質内に配されているときには、常に、カテーテルの位置が心臓収縮により変わるかもしれないという懸念があり、また、微小透析プローブを挿入するときに心臓組織やカテーテルを損傷する危険性がある。このような危険を冒すのは、心電図監視、カテコールアミン分析、あるいは心虚血のその他の臨床サインに比べて、微小透析法はより迅速な応答を示すことが明らかになっているからである。
【０００４】
微小透析カテーテルを組織すなわち臓器の中に配するときに、いくらか組織を損傷することは避けられない。微小透析法を例えば心筋の代謝状態を監視するために臨床的に用いる場合には、プローブの挿入による損傷を最小限とすることが重要である。プローブを配置することにより生じる組織の損傷によって、信頼性のあるデータを得ることが可能となるまでに６０〜９０分の平衡時間をおくことが必要となる。これは、挿入時に最初はカテーテルの周りに溜まってしまう液の局所的な再吸収あるいは再分配を可能にするためである。この平衡時間として必要な時間を短縮あるいは完全に排除することが可能であると、微小透析サンプリングのより効果的な臨床応用が可能となる。
【０００５】
間質から直接の微小透析サンプリングによく合致し、小分子の間質液における濃度の変化のサンプリングが可能である装置及び方法が必要であることは明らかであり、それによって、例えば心臓壁といった臓器の物質の中に配したプローブからの微小透析サンプリングに関わる上記問題が軽減される。
【０００６】
Ｌａｎｇｅｍａｎｎは、１９９６年に、人間の心臓手術に関する研究に微小透析法を導入した。左室壁にカテーテルを配して、心筋におけるブドウ糖及び乳酸の連続的変化を測定することが可能であることを明らかにした。
【０００７】
“Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｂｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｔｉｓｓｕｅ  ―  ｈａｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｒｒｏｕｎｄｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  Ｃａｓｉｎｇ（補強ケーシングにより囲まれた膜を有する、生体組織に挿入するための透析プローブ）”というタイトルの特許文献１には、例えば脳組織といった生体組織の中に挿入することを主な目的とする透析プローブが記載されていて、透析膜と、この膜上に灌流液を流すための導管とを備えている。このようなプローブの透析膜は、膜を部分的に見えるように支持する装着部により取り囲むことができ、この装着部は膜よりも剛性が高いものである。このような設計は、試料を採取する臓器の表面にカテーテル及び／またはプローブを配して微小透析サンプリングを可能にする方法を組み入れたものではないので、本発明と比較して明らかに不利なものである。また、この設計は、膨張、収縮、あるいは何らかの動きをしている臓器を対象としたものではない。
【０００８】
ＭＩＣＲＯＤＩＡＬＹＡＳＩＳ  ＨＯＬＤＩＮＧ  ＡＢにより出願された“Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｂｅ  ｈａｖｉｎｇ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ  Ｔｕｂｅ  ―  Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ  ａ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｕｂｅ  ｏｖｅｒ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｔｕｂｅ  ｈａｖｉｎｇ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｄｉｓｔａｌ  Ｅｎｄ  ｔｏ  Ｒｅｍｏｖｅ  Ｐｒｏｂｅ  Ｉｎｔａｃｔ（プローブを無傷で取り外すために拡大された末端をもつ中央チューブ上に透析チューブを備え、補強されたチューブを有する微小透析プローブ）”というタイトルの特許文献２には、２つの管状装着部の間に配された細い透析チューブによって包囲された中央チューブを備える微小透析プローブが記載されている。その目的は、プローブを補強して、プローブの如何なる部分も残すことなく引き抜くことを容易にすることである。透析チューブの脆弱性にもかかわらず、中央チューブの末端は、その内部から末端装着部にしっかりと接合されていて、また、透析チューブよりも大きな直径を有している。このような設計は、試料を採取する臓器の表面にカテーテル及び／またはプローブを配して微小透析サンプリングを可能にする方法を組み入れたものではないので、本発明とは本質的に異なっている。
【０００９】
“Ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  Ｂｌｏｏｄ  Ｖｅｓｓｅｌ  ｔｏ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｉｎｕｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ（血管に挿入して心臓における代謝変化に関する物質を冠状静脈洞において検出するためのカテーテル）”というタイトルの特許文献３には、血管に挿入されて、その血管により案内されるカテーテルが記載されている。カテーテルは、実質的に円筒状の壁構造をもつ。これによって、基端と末端とを有する細長いカテーテル本体を画成し、その円筒形壁構造の中には開口が形成されていて、これはカテーテル本体の中に延びて、その中で、基端と末端とを有する微小透析チェンバを形成している。微小透析膜が上記開口を覆っていて、微小透析チェンバはその壁の一部として微小透析膜の少なくとも一部を有している。第１と第２のチャネルが、カテーテル本体の少なくとも一部を通って延び、基端と末端とを有している。第１と第２のチャネルのうちの一方は、交差チャネルによって微小透析チェンバの末端寄りに接続されていて、第１と第２のチャネルのうちの他方は微小透析チェンバの基端寄りに接続されている。第１と第２のチャネルの基端は、その中を通る微小透析液を循環させ、監視及び分析するための外部手段に接続されている。この設計は、身体部分の中に挿入するためのものであって、試料を採取する身体部分の表面にカテーテル及び／またはプローブを配して微小透析サンプリングを可能にする方法を組み入れたものではないので、本発明とは大きく異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】スウェーデン特許第４３４２１４号
【特許文献２】欧州登録特許第０７４２７２５号
【特許文献３】スウェーデン特許第５１１９３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な課題は、従来技術の上記欠点を大幅に改善することである。これは、特許請求項の特徴部分に従った装置を用いることにより達成される。本発明の別の課題は、信頼性があり安全で効率的な微小透析サンプリングのための装置及び方法を考案することである。本発明の更なる課題は、術後の代謝変化を測定するための安定した方法を実現することである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、前述した既存の設計に関する問題を排除または大きく低減する。微小透析プローブを心外膜面に配置することの主な利点は、組織すなわち臓器の損傷が最小限であることである。
【００１３】
本発明によると、カテーテルが例えば心筋に配置され取り外される場合に比較して、合併症のリスクを低減する。合併症を伴うことなく微小透析カテーテルを心筋に配置し取り外すことができることを示した臨床研究があるが、微小透析カテーテルを心外膜に配置するほうが、特に心筋障害をもつ患者にとって、より安全である。さらには、本発明の心外膜アプローチによって、カテーテルを例えば心房に配置することが可能となる。心筋内アプローチでは薄壁の心房でのサンプリングは不可能である。実験的設定におけるプローブ配置の別の有利な点は、心外膜面では、心筋における場合よりも、適切で確実な場所を得ることが容易であることである。このように、本発明の心外膜アプローチによって、実験的に誘発された心筋虚血と関連させたプローブ配置が不適切となるリスクが低減される。
【００１４】
本発明の更なる利点は、実質的に平衡時間が必要ないということである。臨床的に用いられている既知の微小透析監視システムの場合、平衡時間が６０〜９０分であることが、過去の研究により明らかにされている。平衡時間は、分析された物質と試料が採取された組織が何であるかによって違っている。グルタミン酸の場合の平衡時間は、障害のある患者の場合、健康な患者よりも３０分長いことが、臨床研究によって明らかにされている。このことを考慮すると、平衡時間を削減または排除することは、健康な患者と障害のある患者の両方の場合において、非常に有利である。
【００１５】
本発明の別の利点は、微小透析プローブを固形臓器内に針を用いて配置することに関連した臓器の損傷や出血が、実質的に排除されることである。挿入部位における局所出血によって、平衡時間は増加する。本発明により可能となる心臓表面での微小透析測定の更に別の利点は、術後の代謝状態を継続的に観察することが可能となることである。本発明の微小透析法は、心電図監視、カテコールアミン分析、あるいは心虚血のその他の臨床サインに比べて、応答がより迅速であることが明らかになっている。このことは、迅速な診断につながり、心臓手術中及び術後の患者の合併症をよく抑えることができる。さらに、本発明により、心臓手術の術中モニタリングのために非常に有利な微小透析法を用いることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】コントロール期とそれに続く虚血期（２２０〜２７０分）におけるブドウ糖濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝１０である。
【図２】コントロール期とそれに続く虚血期（２２０〜２７０分）における乳酸濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝１０である。
【図３】ベースライン期とそれに続く虚血期（２２０〜２７０分）におけるピルビン酸濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝１０である。
【図４】ベースライン期とそれに続く虚血期（２２０〜２７０分）におけるグリセロール濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝９である。
【図５】短い虚血期とそれに続く長めの虚血期（２２０〜２７０分）におけるブドウ糖濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝９である。
【図６】短い虚血期とそれに続く長めの虚血期（２２０〜２７０分）における乳酸濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝９である。
【図７】短い虚血期とそれに続く長めの虚血期（２２０〜２７０分）におけるピルビン酸濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝９である。
【図８】短い虚血期とそれに続く長めの虚血期（２２０〜２７０分）におけるグリセロール濃度を示すグラフ。微小透析プローブは、心筋内（黒三角）と心外膜面（白四角）とに配置した。データは、平均±標準誤差で示していて、ｎ＝９である。
【図９】本発明の第１実施例の説明図
【図１０】本発明の第２実施例の説明図
【図１１】本発明の第３実施例の説明図
【図１２】本発明の第４実施例の説明図
【図１３】本発明の第５実施例の説明図
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、例示目的の実施例を用い、本発明について詳細に説明する。
本発明方法により、プローブ／カテーテルを重要臓器の表面に配し、これにより、臓器において比較的急な代謝変化に追従する物質のサンプリングを行う。このような試料の採取のためには、これまではカテーテルを臓器の物質の中に配置する必要があった。図９に示す本発明の第１の好適な実施形態によると、楕円形、長方形、あるいは目的に適合した他の形状のプローブ／カテーテル１が、入口３と出口４とを有する外側ケーシング２を備えていて、その入口と出口はチューブによってポンプに連結されるようになっている。目的に適合したポンプとチューブは現在の設計のものであるため、これについて、より詳細に図面に示すこと、あるいは説明することはしない。
【００１８】
ポンプ及びチューブは、プローブ１の中に灌流用の液体（灌流液）またはそれに類する適当な液体の流れを提供する目的のものである。プローブ１の内部は、Ｕ型チャネル５になっていて、これは入口３を出口４に接続している。チャネル５は、灌流用の液体（灌流液）またはそれに類するものがプローブ１の中を通って流れることが可能であるように設計されている。チャネル５は、チューブ、あるいは目的に適合したその他の中空設計からなるものとすることができる。
図９に示す本発明の第１の好適な実施形態によると、取付ガードル６がプローブ１の外側ケーシング２上に一体に設けられていて、これは、その少なくとも１つの側部穴すなわちアイレット７に少なくとも１つの縫合糸を用いて、プローブ１を臓器の組織表面に固定することが容易であるように設計されている。入口３及び出口４と反対側のプローブ１の端には、リング８が配置されていて、これもプローブ１を少なくとも１つの縫合糸により臓器に固定するための設計になっている。プローブ１の臓器に面する側である下面には、半透膜９が取り付けられている。
【００１９】
図１０に示す本発明の第２の好適な実施形態によると、楕円形、長方形、あるいは目的に適合した他の形状のプローブ／カテーテル１が、入口３と出口４とを有する外側ケーシング２を備えていて、その入口と出口はチューブによってポンプに連結されるようになっている。
プローブ１の内部は、Ｕ型チャネル５になっていて、これは入口３を出口４に接続している。図９に示す実施形態を除くすべての好適な実施形態において、取付ガードル６は実質的に外側ケーシング２の凹みの形態をしていて、アイレット７は含んでいない。臓器の組織表面へのプローブ１の固定は、取付ガードル６の凹みに配した少なくとも１つの縫合糸を用いて実現される。この場合、縫合糸は、数ミリメートルの、好ましくは間隔が３〜８ミリメートルの範囲内である弛みを含むようにすることができ、これによって、プローブ／カテーテル１が、心臓のように鼓動を打っているまたは動いている臓器に関係する大きな機械力にさらされることがないようにされる。入口３及び出口４と反対側のプローブ１の端には、リング８が配置されていて、これもプローブを少なくとも１つの縫合糸により臓器に固定するための設計になっている。プローブ１の、臓器に面する側である下面には、半透膜９が取り付けられている。この方法に適したカテーテル／プローブ１として、いくつかの他の実施形態を用いることが可能である。
【００２０】
本発明の第３の好適な実施形態を図１１に示す。
入口３にチューブを備えたプローブ／カテーテル１を示していて、その入口はポンプ（図示せず）に連結されるようになっている。好ましくは同心であるチューブを介して、灌流液がプローブ１の末端に向けて入口３に流れ込み、この液は半透膜９に接触することが可能である。そして液は、出口４に向けて交差点１１を通過し、液を収集するためのバイアルにつながっているチューブの中に入る。入口３と出口４に出入りしているチューブは、第１のシャフト１２に挿入されて、例えば接着などの適当な手段により液の交差点１１及び取付ガードル６に対して固定されている。膜９の上には第２のシャフト１４が固定されていて、このシャフトも液の交差点１１及び取付ガードル６に対して固定されている。第２のシャフト１４の端には、少なくとも１つの縫合糸によりプローブ１を一時的に臓器に固定するためのリング８が配置されている。取付ガードル６は、少なくとも１つの縫合糸を取付ガードル６の回りに用いてプローブ１を臓器の組織表面に一時的に固定することが容易であるように設計されている。縫合糸は、取付ガードル６に沿って動くことが可能であるように配置してもよく、これによって、プローブ及び／または組織の損傷を防ぐ。蒸発及び他の臓器との接触の可能性を低減するため、プローブ１は外側ケーシング２で覆われている。
【００２１】
本発明の第４の好適な実施形態を図１２に示す。
入口３にチューブを備えたプローブ／カテーテル１を示していて、その入口はポンプ（図示せず）に連結されるようになっている。好ましくは同心であるチューブを介して、灌流液がプローブ１の末端に向けて入口３に流れ込み、この液は半透膜９に接触することが可能である。そして液は、出口４に向けて交差点１１を通過し、液を収集するためのバイアルにつながっているチューブの中に入る。入口３と出口４のチューブは、第１のシャフト１２に挿入されて、適当な手段により液の交差点１１に固定されていて、例えば接着により取付要素１５、１６に対して固定されている。膜９の上には第２のシャフト１４が固定されていて、このシャフトは液の交差点１１及び取付要素１５、１６の中に固定されている。第２のシャフト１４の端には、少なくとも１つの縫合糸によりプローブを一時的に臓器に固定するためのリング８が配置されている。取り付け要素１５、１６の間にある取付ガードル６は、少なくとも１つの縫合糸を取付ガードル６の回りに用いてプローブを臓器の組織表面に一時的に固定することが容易であるように設計されている。縫合糸は、取付要素１５、１６間で動くことが可能であるように配置してもよく、これによって、プローブ及び／または臓器組織の損傷を防ぐ。
【００２２】
本発明の第５の好適な実施形態を図１３に示す。
入口３にチューブを備えたプローブ／カテーテル１を示していて、その入口はポンプ（図示せず）に連結されるようになっている。好ましくは同心であるチューブを介して、灌流液がプローブ１の末端に向けて入口３に流れ込み、この液は半透膜９に接触することが可能である。そして液は、出口４に向けて交差点１１を通過し、液を収集するためのバイアルにつながっているチューブの中に入る。入口３と出口４に出入りしているチューブは、第１のシャフト１２に挿入されて、適当な手段により液の交差点１１及び取付ガードル６に対して固定されていて、例えば接着により第２のシャフト１４に対して固定されている。第２のシャフト１４の端には、少なくとも１つの縫合糸によりプローブ１を一時的に臓器に固定するためのリング８が配置されている。取付ガードル６は、少なくとも１つの縫合糸を取付ガードル６の回りに用いてプローブ１を臓器の組織表面に一時的に固定することが容易であるように設計されている。縫合糸は、取付ガードル６に沿って動くことが可能であるように配置してもよく、これによって、プローブ１及び／または臓器組織の損傷を防ぐ。
【００２３】
微小透析サンプリングをこのように従来と異なる位置で行うアイデアは、間質に配置したものが心外膜に偶然位置を移したプローブから予期せず微小透析試料を採取したことで思いついたものであり、この心外膜カテーテルからの試料を分析したところ、思いがけなく、現在の技術により臓器の物質の中に固定された他のカテーテルのものと類似していた。
【００２４】
本発明の微小透析プローブ１を心外膜面に配置して、臓器の心筋の代謝状態を反映する試料を回収可能であることを、テストにより示している。また、濃度の速い変化を測定可能であることもテストにより明らかになり、特に乳酸について、１０分という短い虚血期で結果的に乳酸濃度の検出可能な増加が見られた。分析された心筋と心外膜のプローブからの試料は、両者間で乳酸濃度について同様の傾向を示した。ペアの試料においてブドウ糖及びグリセロールの濃度を分析した場合も、同様の傾向が見られた。
【００２５】
本発明の微小透析カテーテル１は、臓器の表面に対して比較的フラットに配されるカテーテルで構成されていて、これによって、カテーテル１と臓器との間の接触面積がより大きくなるようにしている。図９及び１０に示す好適な実施形態においては、膜９は実質的にカテーテル１の下面（臓器に面する側）にあり、これによって、不自然な濃度の増加につながる可能性がある微小透析液の蒸発を防いでいる。また、このような好適な設計によると、カテーテル１と臓器表面との間で定常状態がより早く達成されることによって、サンプリングにおけるより高い信頼性が提供される。
図１１〜１３に示す好適な実施形態においては、膜９の、試料採取される臓器と面していない側が、周囲の臓器と接触しないように覆われている。サンプリングのための定常状態を例えば心臓手術中に確立することが、その後の手術中にこの方法を用いる場合に必要である。
【００２６】
図１０〜１２の好適な実施形態においては、カテーテルの膜９は、外側ケーシング２に接着されていて、この外側ケーシングは、カテーテル１がその配置の際及びサンプリング中に折れたり曲がったりしにくくするため、弾力性／柔軟性のより低い材料で構成される。プローブ／カテーテル１は、取付ガードル６に少なくとも１つの縫合糸を用いて、臓器の表面に一時的に固定され、このとき、数ミリメートルの弛みが残されることによって、カテーテル１が、鼓動を打っているまたは動いている臓器に関係する大きな機械力にさらされることがないようにされる。カテーテルの先端／端部では、小さなリング８を用いて、このカテーテルの先端／端部が少なくとも１つの縫合糸により一時的に臓器の表面に固定され、これによって、カテーテルの膜９は臓器の表面上で動かないように保持される。カテーテル１は、自身を組織に係止または固定できる構造を持たない設計となっていて、このため、組織損傷を生じることなく、術後期に手術切開によって容易に取り外すことができる。カテーテル１はポンプに連結されていて、これによって、膜９の領域上に液すなわち灌流液の一定の流れを生成する。液は、チューブを通して入口３に送り込まれて、カテーテル１の全体を通って流れ、そして、出口４からチューブを通って流れ出る。
【００２７】
本発明の膜９は、例えばＰＡＥＳ（ポリアリールエーテルスルホン）のような高分子組成からなることが好ましい。入口３と出口４に出入りしているチューブは、高分子材料、例えば、ＰＵＲ（ポリウレタン）からなることが好ましい。外側ケーシング２は、例えば、ポリウレタン、ポリアミド、あるいはポリイミドのような高分子材料からなることが好ましい。当然のことながら、上記以外の材料で目的に合ったものを、プローブ及びそのパーツに用いることもできる。
【００２８】
［実験例］
このケーススタディは、スウェーデンのウメオ大学の動物実験倫理委員会により承認されたものであり、ＮＩＨの施設内動物管理使用委員会ガイドブック（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（実験動物の管理と使用に関する指針），米国研究評議会，ワシントン，米国，１９９６年）に沿って実施された。計１９匹の雌ブタが用いられた。
【００２９】
ケタミン１０ｍｇ（ケタラール（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ，モリスプレーンズ，ニュージャージー，米国）、ロンパム（キシラジン）及び硫酸アトロピン０．０５ｍｇ／ｋｇ（アトロピン，ＮＭ  Ｐｈａｒｍａ，ストックホルム，スウェーデン）からなる調合物による筋肉内前投与の後、静脈内に１０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（ペントバルビタールナトリウム，Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ，ストックホルム，スウェーデン）をボーラス投与することにより麻酔が導入された。麻酔の維持のために、フェンタニル２０μｇ／ｋｇ／ｈ（フェンタニル，Ｂｒａｕｎ，メルスンゲン，ドイツ）、ミダゾラム０．３ｍｇ／ｋｇ／ｈ（ドルミカム，Ｒｏｃｈｅ，バーゼル，スイス）、及び、ペントバルビタールナトリウム５ｍｇ／ｋｇ／ｈを注入した。動物は、気管切開され（７．０  ＯＰ  気管内チューブ，Ｒｕｓｃｈ，ケルネン，ドイツ）、また、３０％の酸素を含む空気で機械的に換気（Ｅｖｉｔａ  ４，ドレーゲル，ドイツ）されて、間欠的動脈血液ガス分析（ＡＢＬ  ５  自動分析装置，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，コペンハーゲン，デンマーク）により測定される正常換気に調整された。最初の１時間の間に、１リットルの酢酸リンゲル（Ｐｈａｒｍａｃｉａ‐Ｕｐｊｏｈｎ，スウェーデン）が動物に与えられ、続いて、１５ｍｌ／ｋｇ／ｈから開始する注入が行われた。注入は、５から１０ｍｍＨｇの間のＣＶＰを達成するという目標により決定されて、正常血液量を維持するように、１日の間に増加された。
【００３０】
簡単に言うと、動脈カテーテルは細い頸動脈に配され、中心静脈カテーテルは外頸静脈に挿入された。基本的記録は、心拍数（ＨＲ）、平均動脈圧（ＭＡＰ）、及び中心静脈圧（ＣＶＰ）の測定を含むものであった。圧力はすべて、液体で満たされたカテーテルと圧力トランスデューサ（Ｏｈｍｅｄａ社，米国）とを用いて、中腋窩線レベルで測定された。データは、コンピュータベースのマルチチャネル信号収集・分析システム（Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，Ｂｉｏｐａｃ  ｓｙｓｔｅｍ社，カリフォルニア，米国）を用いて、連続的に記録された。
【００３１】
そして、胸骨正中切開が行われ、左前下行（ＬＡＤ）動脈の対角枝が特定された。その枝の近位側の回りに、ゴアテックス縫合糸のスネアが配された。１つの微小透析プローブ（ＣＭＡ  ２０  ＰＥＡＳ  Ｅｌｉｔｅ，ＣＭＡ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，ソルナ，スウェーデン）が、スネアがかけられたＬＡＤ動脈による供給を受ける心筋組織の中に配置され、このとき、微小透析プローブ及び心筋の機械的損傷を最小限とするため、修正セルディンガ法が用いられた。もう１つの微小透析プローブ（ＣＭＡ  ２０  ＰＥＡＳ  Ｅｌｉｔｅ，ＣＭＡ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，ソルナ，スウェーデン）が、第１の心筋プローブの上方の心外膜面に配置された。心外膜プローブは、縫合点に縫合糸を用いて、膜越しに固定された。
【００３２】
微小透析プローブには、リンゲル液（改変クレブス・リンゲル燐酸緩衝液）が２．０μｌ／分の流量で灌流された。試料は、平衡期の間及び研究プロトコルを通じて、１０分毎に採取された。別の研究に関わる１つのプロトコル（そのためのサンプリング方法として、ここで微小透析が採用されたもの）について、動物は、無作為に２つのグループに分けられた。１つのグループは、ゴアテックス縫合糸の締め付けにより誘発される４０分の虚血の前に、介入のない１５０分の期間をもつものであった。第２のグループは、４０分の虚血期の前に、２０分の再灌流が後に続く１０分のスネア閉塞期を４回もつものであった。
【００３３】
各プローブから２６の試料が、すなわち、各動物について５２の試料が採取された。ＣＭＡ  ６００  分析装置（ＣＭＡ，ソルナ，スウェーデン）において、ブドウ糖、乳酸、ピルビン酸、及びグリセロールが分析された。分析装置は、酵素試薬を用い、微小透析試料の測色測定を用いる臨床化学分析装置である。試料は全てガラス製バイアルに収集されて、サンプリング直後にクリンプキャップで封止された。試料は１日ほど４〜６℃で保管された。全ての試料は、分析の前に、３０秒間、遠心分離機（Ｍｉｎｉ  Ｇａｌａｘｙ，ＶＷＲ，ウェストチェスター，ペンシルベニア，米国）にかけられた。
【００３４】
心筋虚血及び再灌流に関連する代謝副産物を検出するため、冠状動脈閉塞による影響を受ける部位からの試料について、微小透析分析が実施された。結果は全て、１つは心臓壁の物質内の微小透析プローブからのものと、もう１つは第１のプローブに隣接する心室壁面に配されたプローブからの結果とからなるペアにされた。
【００３５】
心外膜面から測定されたブドウ糖濃度は、平衡期（２０〜５０分）の間は、心筋から測定された濃度よりも大きな変動を示した。平衡期の後（６０分）は、ブドウ糖レベルは両方のプローブで同様であり、また、残りの期間中、さらにはその後の虚血中においてもブドウ糖濃度は減少するという同様の傾向を示した（図１）。
【００３６】
また、乳酸濃度についても、両方のプローブで同様の傾向をたどった。しかしながら、虚血期である最後の４０分間は、心外膜プローブでは、心筋プローブにおけるよりも濃度が高かった（図２）。
【００３７】
２つの異なるプローブにより測定されたピルビン酸濃度は、相違していた。すなわち、心外膜プローブにより測定されたピルビン酸濃度は、研究期間を通して同様であったが、一方、心筋で測定されたピルビン酸濃度は、最後に虚血兆候期において減少するまでは、徐々に増加するという、２つの部分からなる傾向を示した（図３）。
【００３８】
グリセロール濃度は、平衡及びベースライン期の間は安定していて、虚血期の４０分間で増加した。心外膜プローブと心筋プローブは同様の傾向をたどった（図４）。
【００３９】
平衡及びベースライン期の間に心外膜面から測定したブドウ糖濃度は、いくつかの虚血期をもつこのグループの動物の場合は、心筋プローブにおける濃度に比較して、安定度が低かった。ブドウ糖は、研究プロトコルを通じて、両方のプローブで同様に減少した（図５）。ブドウ糖濃度の急激な変化を心外膜プローブからの試料において検出するのは、心筋プローブと比較して難しかった。
【００４０】
乳酸濃度は、最初の平衡期の間は、両方のプローブにより測定されたものが安定していた。両方のプローブにおいて、乳酸濃度は、虚血期に関連して増加し、再灌流の間に減少した（図６）。
【００４１】
ピルビン酸濃度は、実験プロトコルの間、両方のプローブにより測定されたものが連続的に増加した。短い虚血期は、心筋プローブで検出されたピルビン酸濃度の増加と関連していたが、心外膜プローブによるものとは関連していなかった（図７）。グリセロールの濃度は、プロトコルの間、両方のプローブにおいて、あまり変化がなかった（図８）。最後の長めの虚血期の間に、わずかな増加が観測された。
【００４２】
以上、好適な実施形態について詳細に説明したが、本発明の範囲内で変形及び変更が可能であることは、当分野の専門家には明らかであり、そのような変形は全て請求項に含まれる。代替案として、異なる材料で適合する材質をもつものを本発明の全体あるいは一部分に適用することができる。代替案として、記載した好適な実施形態の形状、寸法、及び大きさを実質的に変更することができる。例えば、プローブ１の取付ガードル６、取付要素１５，１６及びリング８の大きさ及び形状を実質的に変更することが、それでも目的に適合するのであれば、可能である。例えばカテーテル／プローブ１の形状、あるいは臓器への固定点の数、さらには膜９の配置などについて、いくつかの別の実施形態が考えられる。
【００４３】
別の実施形態において、膜９を例えば円筒形状に設計することができ、それを先に確立した方法を用いて構成することができる。本発明を以前の設計と区別している点は、カテーテル１に膜９が配置されているそのカテーテル領域である（上記参照）。微小透析液の蒸発損失を最小限とするため、また、カテーテルの膜９を通した生理的物質濃度の定常状態をより迅速に達成するため、膜９のおよそ０．５ｍｍ上方に保護具（カバー）を配して、これにより膜を保護することが考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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