(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレーサー標識されたｈＫ２特異的抗体を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏで前立腺癌を診断するための組成物であって、前立腺癌の診断が、当該組成物を体に注射し、そして可視化方法を活用してｈＫ２産生組織を可視化することを含む、前記組成物。
【請求項２】
前記ｈＫ２特異的抗体が、テクネチウム−９９ｍでトレーサー標識される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記可視化方法が、ＰＥＴスキャンである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前立腺癌の診断にｉｎ  ｖｉｖｏで使用するためのトレーサー標識されたｈＫ２特異的抗体であって、前立腺癌の診断が、当該トレーサー標識された抗体を体に注射し、そして可視化方法を活用してｈＫ２産生組織を可視化することを含む、前記抗体。
【請求項５】
前記ｈＫ２特異的抗体が、テクネチウム−９９ｍでトレーサー標識される、請求項４に記載のトレーサー標識された抗体。
【請求項６】
前記可視化方法が、ＰＥＴスキャンである、請求項４又は５に記載のトレーサー標識された抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、他の前立腺合併症、例えば、良性前立腺肥大及び前立腺炎から前立腺癌を識別する抗体、診断法に用いる抗体、及び診断法の分野に関する。より具体的に、本発明は、当該方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、現在では男性において最も一般的な癌形態である。前立腺は、精液の成分である液体を産生する男性のクルミ大の腺である。前立腺は、２以上の葉又は房を有し、組織の外層により囲まれている。前立腺は、直腸の手前に、膀胱のすぐ下に、及び尿道を取り囲んで位置する。
【０００３】
前立腺癌の発症は、ヨーロッパの北西部及び米国において最も高い。腫瘍の増殖は、通常長期間に渡って進行する。前立腺癌は、通常軽症型の癌である。実際、前立腺癌と診断された男性の大部分は生存し、そしてごく少数の男性しか、初期段階において転移する前立腺癌のより攻撃的な形態を患うことはない。前立腺癌の当該形態は、初期段階において、癌が嚢外組織に広がる前に診断された場合にのみ治癒可能でありうる。
【０００４】
最も一般的な前立腺の問題は、前立腺癌ではないが、前立腺炎と呼ばれる前立腺炎症又は感染、並びに前立腺肥大(良性前立腺過形成、つまりＢＰＨ)である。
【０００５】
異なる前立腺の問題が同様の症状、例えば頻尿及び尿意切迫、尿流の開始など、を有するということがかなり一般的である。前立腺癌の初期段階において成人が、全く症状を有さないという事実もある。この紛らわしい一連の症状は、完全な検診及び試験をかなり重要なものとする。
【０００６】
今日、前立腺癌の診断及びモニタリングは、患者の血液中の前立腺特異抗原(ＰＳＡ)の濃度を計測することにより行われうる。異なる時点で行われた幾つかの連続計測においてＰＳＡ濃度が極めて高い場合、前立腺癌の可能性があると評価される。この時点で、生検が行われて前立腺癌が検証される。
【０００７】
ＰＳＡは、前立腺の分泌細胞において産生される２３７個の一本鎖アミノ酸から構成されるタンパク質である。これらの分泌細胞は、前立腺全体において見られる。ＰＳＡは、前立腺癌の点で確立されかつ完全に研究されたマーカーである。健常細胞と比べることにより、ＰＳＡの産生は、悪性細胞で低く、そして過形成細胞において高い。その結果、実際に前立腺癌を患っている男性の血中においてＰＳＡ濃度が高いことは矛盾している。しかしながら、悪性細胞が悪化された細胞構造を有し、そしてその結果、ＰＳＡの透過性が高いと説明される。
【０００８】
良性の前立腺過形成(ＢＰＨ)を患う男性も、増加した血中ＰＳＡ濃度を有する。ＢＰＨを患う男性の血液中においてＰＳＡ濃度の増加は、前立腺の体積増加に正比例する。前立腺炎及び前立腺の外傷を患う男性も、増加した血中ＰＳＡ濃度を有する。
【０００９】
このことにより、異なる前立腺合併症の診断及びモニターの際の問題が示される。前立腺の生検を行うことなく、異なる合併症を区別することはできないことがある。生検は、外科的手術であり、疼痛及び不快感を引き起こす。生検を待つ患者は、外科的手術の前に不安に悩まされることも有り、そして外科的手術の前にある種の抗不安薬を摂取しなければならないということが通常である。生検に関する他の問題は、腫瘍が見逃されること、これにより誤診がなされる；感染の危険性；生検後のＰＳＡ濃度の増加、なぜなら細胞構造が損傷しそしてＰＳＡの浸透が増大するからである；及び将来の生検手法を難しくする前立腺組織の構造の変化をもたらす瘢痕の形成、である。生検に関するさらなる問題は、一過性の血尿症(尿中の血)及び血液抗凝固薬の使用である。
【００１０】
前立腺機能異常の将来の診断に適している別の重要な血清プロテアーゼは、腺性カリクレイン２(ｈＫ２)である。ｈＫ２をコードする遺伝子は、第１９染色体上に、ＰＳＡをコードする遺伝子と共に位置する。ｈＫ２は、ＰＳＡと同様に主に前立腺組織において発現される。ｈＫ２についての免疫組織化学的研究により、分化レベルに関連して発現されることが示される。これは、前立腺癌に罹っている組織などの低分化の組織でｈＫ２が高収量で発現されることを意味し、ＢＰＨに罹っている組織などの高分化の組織において低収量で発現されることを意味する。
【００１１】
ポジトロン放出断層撮影法(ＰＥＴ)は、今日、新生物を検出及び評価する放射診断法として使用されている。ＰＥＴは、悪性組織においてグリコシル化の増加されたレベルを利用する。放射性標識グルコースアナログが静脈内注射される。その後、γ線が検出されてグルコースの消費を測定する。グルコースの消費が多い細胞を含む領域は、高減衰領域として可視化される。３次元画像が、画像を加えることにより作製されうる。これは、トモグラフィーにより産生される。当該技術は、コンピューター断層撮影法(ＣＴ)又は磁気共鳴断層撮影法(ＭＲＴ)と組み合わせられて、減衰された構造(attenuated structure)の正確な解剖学的位置を得ることができる。
【００１２】
こうして、他の前立腺合併症、例えば、前立腺炎、及び良性前立腺過形成から、前立腺癌を区別する新たな診断方法についての必要性がある。
【００１３】
それゆえ、前立腺癌を確証しかつ識別する改善された識別法は利点があり、そして特に、前立腺癌と他の前立腺合併症、例えば良性前立腺過形成及び前立腺炎症とのあいだの区別を可能にする診断方法であって、当該診断法がリンパ腺転移などの転移、術後検査、並びに放射線、細胞増殖抑制剤、及びアンドロゲンの処理後又は処理の間における試験を検査するために使用される診断方法は利点があり、当該方法はまた、生検についての上記欠点を避けるであろう。
【発明の開示】
【００１４】
従って、本発明は好ましくは、当該技術における１以上の上記欠点、及び単一又は幾つかの組み合わせの欠点を和らげ、軽減し、又は取り除こうとする。そして、添付の特許請求の範囲に記載される診断方法を提供することにより、少なくとも上記問題を解決する。
【００１５】
本発明の１の態様では、抗体、及び可視化法及び診断法において使用する抗体であって、他の前立腺合併症、例えば良性前立腺過形成及び前立腺炎などから前立腺癌を可視化、診断、及び区別する抗体が提供される。
【００１６】
本発明の１の態様によると、良性前立腺過形成及び前立腺炎などの他の前立腺合併症から前立腺癌を診断及び識別する診断方法であって、ＰＳＡ及び/又はｈＫ２産生組織を、トレーサー標識ＰＳＡ及びｈＫ２特異的抗体で可視化することを含む方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によると、リンパ腺転移などの転移を検査するために使用されうる診断方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によると、放射、細胞増殖抑制剤、及びアンドロゲン処理の間又は後に検査を行うために使用されうる診断方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によると、ＰＳＡ及び/又はｈＫ２に特異的であるトレーサー標識抗体であって、ＰＳＡ及び/又はｈＫ２産生組織を可視化するために使用される抗体が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によると、当該方法の使用が提供される。
【００２１】
本発明に記載の診断方法は、前立腺癌の診断、及び前立腺癌と他の前立腺合併症、例えば良性前立腺過形成及び前立腺炎の識別を可能にするという点で、従来技術を超える利点を有する一方、生検に関する上記欠点を同時に消去するという利点を有する。そして当該診断方法は、転移、例えばリンパ腺転移などの転移を検査するために、術後試験、及び放射、細胞障害薬、及びアンドロゲン処理の間又は後の検査のために使用されてもよい。
【００２２】
本発明がとりうるこれらの及び他の態様、特徴、及び利点は、本発明の実施態様についての上の記載、明らかであり、そして解明される、添付の図について参照がなされるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下の記載は、前立腺癌の診断方法に適用できる本発明の実施態様に焦点をあてる。しかしながら、本発明が本出願に制限されないが、多くの他の検診、及び診断的研究、例えばリンパ腺転移、術後検査、並びに放射線療法、細胞増殖抑制剤の処置、及びアンドロゲン処置の間又は後の検査に適用されうるということが認められよう。ＰＳＡ及びｈＫ２がこれらの領域を通過するので、転移の診断的研究に関して、転移はリンパ腺及びリンパ管において可視的であろう。
【００２４】
本発明の実施態様において、ＰＳＡに特異的であり、そしてトレーサーで標識される抗体は、静脈内投与などにより体内に注射される。ＰＳＡに特異的であるトレーサー標識された抗体は、対応する抗原、この場合ＰＳＡを産生する組織に結合する。トレーサー標識ＰＳＡ特異的抗体が結合する生物学的構造は、次に適切な放射性可視化法、例えばＰＥＴ-スキャン又はトレーサーを用いた他のシンチグラフィー法で可視化される。
【００２５】
その後、ｈＫ２に特異的である抗体をトレーサーで標識する。次に、これらの抗体を静脈内注射する。ｈＫ２に特異的であるトレーサー標識抗体は、対応する抗原を産生する組織に結合する。トレーサー標識されたｈＫ２特異的抗体が結合する生物学的構造は、ＰＥＴスキャン又は他のシンチグラフィー法で可視化される。
【００２６】
さらに別の実施態様では、順番は逆にされてもよい。つまり、ｈＫ２産生組織の可視化は、ＰＳＡ産生組織の可視化の前に行われる。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、トレーサー標識された抗体を他の方法、例えば動脈内輸液など、で血流中に又はリンパ系に注射する。
【００２８】
減衰についてのバリエーションは、ＰＳＡ及びｈＫ２の生成及び濃度の関係に直接相当する。これらのバリエーションは、診断情報を得るために使用される。
【００２９】
上で記載される放射性可視化法から得られるＰＳＡ及びｈＫ２抗体結合の可視化は、次に合わせられる。減衰から、被験組織がＰＳＡ産生性か、ｈＫ２産生性か、又はその両方であるかを直接決定することができる。この決定に関して、良性の前立腺過形成及び前立腺炎などの他の前立腺障害から前立腺癌を区別することができよう。
【００３０】
１の例では、ＰＳＡ産生組織の可視化は、図１に記載される前立腺の部分Ａが部分Ｂよりも高いＰＳＡ産生を有するということを明らかにする。この可視化が、ｈＫ２産生組織の可視化と合わせられる場合、部分Ａは部分Ｂよりも低いｈＫ２生産を有し、外科医は、部分Ｂにおける前立腺癌を定めることができよう。
【００３１】
別の例では、図２に従って、ＰＳＡ産生組織の可視化は、前立腺が同等の、そして比較的高いＰＳＡの産生を有することを明らかにする。この可視化が、ｈＫ２産生組織の可視化と組み合わせられる場合、ここでｈＫ２の産生が前立腺において等しく低い場合、外科医は、前立腺癌が存在しないことを定めることができよう。
【００３２】
本発明の別の実施態様では、ＰＳＡ産生組織の可視化又はｈＫ２産生組織の可視化は、前立腺においてＰＳＡ及びｈＫ２産生の差異を可視化するために別々に使用されてもよい。この実施態様は、抗体を２回静脈内注射し、そして続いて前立腺を２回可視化することに関して、時間の節約であるという利点を示す。それにも関わらず、ＰＳＡ産生組織の可視化と、ｈＫ２産生組織の可視化の組み合わせは、前立腺癌、及び他の前立腺障害、例えば良性前立腺過形成及び前立腺炎に関して、より信頼できる診断及び識別を示す。なぜなら、抗原産生に関して、潜在的な障害について２つの指標が得られるからである。
【００３３】
トレーサー標識された抗体であって、ＰＳＡに対して特異的である抗体のみを用いて可視化した例では、図３に従って、前立腺の部分Ｃは、部分Ｄよりも多くのＰＳＡを産生する。医師は、部分Ｄにおいて前立腺癌を定めることができよう。なぜなら部分Ｄは、ＰＳＡ産生の点で部分Ｃと区別されるからである。
【００３４】
トレーサー標識された抗体であって、ｈＫ２に特異的である抗体のみを用いて可視する例では、図４に従って、前立腺の部分Ｅは、部分Ｆよりも低いｈＫ２を産生する。医師は、部分Ｆにおける前立腺癌を定めることができよう。なぜなら、部分Ｆは、ＰＳＡ産生の点で部分Ｅと区別されるからである。
【００３５】
本発明に記載される実施態様において可視化法は、ＰＳＡ及びｈＫ２の産生を反映する。これらの方法は、悪性及び非悪性病理学的状態、解剖学的特性、腫瘍サイズ、及び悪性度を標的とする。上の記載に従って、転移、及びリンパ腺の点で試験を行うことは可能であろう。
【００３６】
別の実施態様では、手術の間及び/又は前に、トレーサー標識されたＰＳＡ及び/又はｈＫ２抗体を同定するために放射線誘導手術(radioguided surgery)が使用されてもよい。この実施態様では、トレーサー標識抗体、例えば標識ＰＳＡ及び/又はｈＫ２-抗体が最初に注入される。その後、ＲＧＳを使用して、手術中又は前に、γ線検出装置を用いてＰＳＡ/ｈＫ２産生組織を同定する。ＲＧＳは、外科医が放射性核種により「マーク」された組織を同定することを可能にする外科的技術として当業者に周知である。
【００３７】
本発明のさらに別の実施態様では、上の記載により得られた可視化は、他の放射性可視化法、例えばコンピューター断層撮影法(ＣＴ)、コンピューター体軸撮影法(ＣＡＴ)、及び核磁気共鳴断層撮影法(ＭＲＴ)と組み合わされてもよい。
【００３８】
ＰＳＡという用語は、ＰＳＡの既知の形態全て、例えば遊離ＰＳＡ、ＰＳＡの前駆体、ＰＳＡの内部にニックを含む形態(internally nicked forms)、低分子量遊離ＰＳＡ、標準分子量遊離ＰＳＡ、不活性成熟ＰＳＡ、ＰＳＡの切り詰め型、ＰＳＡのグリコシル化バリアント、ＢＰＳＡ、不活性型プロＰＳＡ、及びＰＳＡの複合体全て、例えばα１-抗キモトリプシン(ＡＣＴ）、α１-プロテアーゼ阻害因子(ＡＰＩ)、及びα２-マクログロブリン(ＡＭＧ) に結合するＰＳＡを含むように意図される。
【００３９】
癌細胞から分泌されるＰＳＡは、ＢＰＨ組織から産生されるＰＳＡと比べてより活性な状態である。細胞外液において、ＰＳＡは、タンパク質分解性の分解にかけられてもよく、そうして複合体の活性化及び形成の低減を導くであろう。
【００４０】
こうして、ＰＳＡに結合又はＰＳＡと複合体形成する化合物又は物質、例えばＡＣＴ、ＡＰＩ、及びＡＭＧを標識することも本発明の範囲内である。
【００４１】
ｈＫ２という用語は、ｈＫ２の全てのアイソマー形態、並びにｈＫ２と複合体形成する任意の分子又はタンパク質を含むように意図される。
【００４２】
精漿中に見られるｈＫ２の多くは不活性であり、そしてタンパク質Ｃ阻害因子(ＰＣＩ)と複合体形成している。ｈＫ２形態が、他の細胞外プロテアーゼ阻害因子と複合体形成することも可能である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究により、ｈＫ２がα2-抗プラスミン(α2-ＡＰ)、ＡＣＴ、ＡＭＧ、抗トロンビンＩＩＩ(ＡＴＩＩＩ)、Ｃ１不活性薬及びプラスミノーゲン活性化因子-１(ＰＡＴ-１)に結合しうるということが示される。
【００４３】
こうして、ｈＫ２に結合するか又はｈＫ２と複合体形成する化合物、分子、タンパク質、又は任意の他の物質、例えばＰＣＩ、α2-抗プラスミン(α2-ＡＰ)、ＡＣＴ、ＡＭＧ、抗トロンビンＩＩＩ(ＡＴＩＩＩ)、Ｃ１不活性化因子及びプラスミノーゲン活性化阻害因子-１(ＰＡＩ-１)を標識することは本発明の範囲内である。
【００４４】
「トレーサー標識」という用語は、ＰＳＡ又はｈＫ２抗体に結合しうる、そしてポジトロンカメラ、例えばγポジトロンカメラ、又は他の放射性物質可視化技術で検出するために使用されうる全ての潜在的な放射性アイソトープを含むように意図される。トレーサー標識の例は、テクネチウム-９９ｍであるが、他の適切なトレーサー標識であって、ＰＳＡ及びｈＫ２特異的抗体を標識するための要件を満たす標識を使用することは、当然本発明の範囲内である。
【００４５】
「抗体」という用語は、ヒト及び非ヒト抗体の両方、例えば、ＰＳＡについては４Ｄ４、５Ｃ３、２４１、２Ｅ９、Ｈ１１７、及び５Ａ１０、又はそれらの断片、並びにｈＫ２については１１Ｂ６、及び７ＧＩ、又はそれらの断片を含むように意図される。他の適切な抗体であって、ＰＳＡ及びｈＫ２特異的抗体の要件を満たす抗体を使用することは、本発明の範囲内である。
【００４６】
本発明のさらに別の実施態様では、トレーサー標識抗体の注射は、可視化される組織又は器官の付近で行われる。本実施態様は、可視化すべき領域上にトレーサー標識された抗体をいくらか濃縮する利点を有する。多くのトレーサー標識抗体は、関心の領域に到達するであろう。
【００４７】
本発明は、任意の適切な形態で実施されうる。しかしながら好ましくは、本発明は、前立腺癌の点で診断法として、及び良性前立腺過形成及び前立腺炎などの他の前立腺合併症から前立腺癌を識別する方法として実施される。生成された可視化について使用する臨床分野は、例えば、前立腺癌、並びに他の前立腺合併症、例えば良性前立腺過形成及び前立腺炎の検出及びモニタリングであり、そして転移及び治療の点では検査である。本発明はまた、他の泌尿器臨床適用、例えば、リンパ腺転移、放射線、細胞増殖抑制剤、及びアンドロゲン処理の間又は後の根治治療及び治療検査の術後評価なども意図される。本発明の実施態様の要素及び内容は、任意の適切な方法で物理的に、機能的に、及び論理的に実施されうる。実際、機能性は、１のユニット、複数のユニット、又は他の機能ユニットの一部として実施されうる。その様なものとして、本発明は、一のユニットで実施されてもよく、又は物理的及び機能的に異なるユニット間で分配されてもよい。
【００４８】
本発明は、特定の実施態様に関して記載されてきたが、本明細書に記載される特定の形態に限られることを意図するものではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、そして上で特定された以外の他の実施態様は、添付の特許請求の範囲の範囲内に同等に含まれる。
【００４９】
特許請求の範囲では、用語「含む」は、他の要素又はステップの存在を排除するものではない。さらに、個別に記載されているが、複数の手段、要素、又は方法のステップは、例えば１のユニット又はプロセッサーにより実施されてもよい。さらに、個々の特徴は、異なる請求項に含まれても良いが、これらは、おそらく、有利に組み合わされても良く、そして異なる請求項に含まれることは、特徴の組み合わせは実現可能でないこと及び/又は有利でないということを暗示するものではない。さらに、単数形は、複数形を除く物ではない。「ａ」、「ａｎ」、「第一」、「第二」などの用語は、複数形を排除するものではない。請求項における引用は、明らかにする例として単に提供され、そして当該特許請求の範囲をどのようにも制限するものとして解釈されない。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、癌性前立腺におけるＰＳＡ産生組織及びｈＫ２産生組織の両方を可視化した組み合わせの略図である。
【図２】図２は、非癌性前立腺におけるＰＳＡ産生組織及びｈＫ２産生組織の両方を可視化したの組み合わせの略図である。
【図３】図３は、癌性前立腺におけるＰＳＡ産生組織でのみを可視化した略図である。
【図４】図４は、癌性前立腺におけるＰＳＡ産生組織でのみを可視化した略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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