(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割剤として、式（Ｉ）
【化１】
0005410749.tif 000007
［式中、
ｎは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ独立して水素；ハロ；場合によりアリールで置換されていることができるＣ1-12アルキル；アリール；ナフチル；Ｓｉ（フェニル）3；Ｃ1-6アルキルオキシ；アントラセニル；場合によりアリールで置換されていることができるＣ2-6アルキニルを示し；
Ｒ2a及びＲ2bはそれぞれ独立して水素；ハロ；場合によりアリールで置換されていることができるＣ1-12アルキル；アリール；Ｃ2-12アルケニル；場合によりフェニルで置換されていることができるＣ1-6アルキルオキシ；ニトロ；ヒドロキシルを示し；
４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの１４位及び１５位におけるＲ2aは一緒になって、両Ｒ2a置換基が結合するナフチル環と一緒に、１３−メチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレンを形成することもでき；
４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの８位及び９位におけるＲ2bは一緒になって、両Ｒ2b置換基が結合するナフチル環と一緒に、１３−メチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレンを形成することもでき；
アリールはフェニル又はＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、フェニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシ、場合によりＣ1-6アルキルもしくはナフチルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１，２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
で示されるキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する方法であって、
ａ） ６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ；
ｂ） 得られる（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと該分割剤の結晶化した塩を、ａ）の下に得られる反応混合物から分離し；
ｃ） 場合によりｂ）の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し（ｓｌｕｒｒｙ）；
ｄ） ｂ）又はｃ）の下に得られる塩から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる方法。
【請求項２】
分割剤が（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドである請求項１に従う方法。
【請求項３】
ａ）の下における適した溶媒がケトン、エステル、ケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物又はエステルと非プロトン性極性溶媒の混合物である請求項１又は２に従う方法。
【請求項４】
ａ）の下における適した溶媒がケトン又はケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物である請求項１又は２に従う方法。
【請求項５】
ケトンがアセトン又はメチルエチルケトンであり、且つ非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項４に従う方法。
【請求項６】
適した溶媒がアセトンである請求項４に従う方法。
【請求項７】
適した溶媒がアセトンとジメチルスルホキシドの混合物である請求項４に従う方法。
【請求項８】
反応混合物に分割剤を加える前に、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと請求項１又は２に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項１〜７のいずれか１項に従う方法。
【請求項９】
反応混合物に分割剤を加えた後に、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと請求項１又は２に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項１〜７のいずれか１項に従う方法。
【請求項１０】
反応混合物に分割剤を加える前及びその後に、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと請求項１又は２に定義された分割剤の塩の種を播種する請求項１〜７のいずれか１項に従う方法。
【請求項１１】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物に適した溶媒中の溶液として分割剤を加える請求項１〜１０のいずれか１項に従う方法。
【請求項１２】
適した溶媒が非プロトン性極性溶媒である請求項１１に従う方法。
【請求項１３】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである請求項１２に従う方法。
【請求項１４】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１２に従う方法。
【請求項１５】
非プロトン性極性溶媒がジメチルスルホキシドである請求項１４に従う方法。
【請求項１６】
ｃ）の下における再結晶又はスラリ化段階を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物、ジメチルスルホキシド／水混合物、ジメチルスルホキシド／アセトン混合物、ジメチルスルホキシド／アルコール混合物又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／アルコール混合物中で行なう請求項１〜１５のいずれか１項に従う方法。
【請求項１７】
再結晶又はスラリ化をアセトン中で行なう請求項１６に従う方法。
【請求項１８】
ｄ）の下における塩からの塩基の遊離を、適した溶媒中で塩を適した塩基と反応させることにより行なう請求項１〜１７のいずれか１項に従う方法。
【請求項１９】
適した溶媒が水又は塩水溶液と非混和性である有機溶媒である請求項１８に従う方法。
【請求項２０】
溶媒がトルエン又はテトラヒドロフランである請求項１８に従う方法。
【請求項２１】
溶媒がトルエンである請求項２０に従う方法。
【請求項２２】
塩基が炭酸塩塩基又はリン酸塩塩基である請求項１８〜２１のいずれか１項に従う方法。
【請求項２３】
塩基がＫ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ3ＰＯ4又はＮａ2ＨＰＯ4である請求項２２に従う方法。
【請求項２４】
塩基がＫ2ＣＯ3である請求項２３に従う方法。
【請求項２５】
分割剤の量が、ａ）の下における混合物中に存在する６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の合計に基づいて計算して０．５〜１．５当量の範囲である請求項１〜２４のいずれか１項に従う方法。
【請求項２６】
分割剤の量が、ａ）の下における混合物中に存在する６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の合計に基づいて計算して１当量である請求項２４に従う方法。
【請求項２７】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物が、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物が優勢に存在する混合物である請求項１〜２６のいずれか１項に従う方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に従う６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する方法であって、立体異性体の混合物が
ａ） 適した溶媒中で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加える
ことにより得られる方法。
【請求項２９】
請求項２７に従う６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する方法であって、立体異性体の混合物が
ａ） 適した溶媒中で３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加え；
ｂ） 反応混合物から、（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にする（ｅｎｒｉｃｈｉｎｇ）
ことにより得られる方法。
【請求項３０】
立体異性体の混合物が
ａ） 適した溶媒中で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて適した酸を加え；
ｂ） 反応混合物から、（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし；そして
ｃ） ｂ）の下で得られる反応混合物から、得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体を適した溶媒中で結晶化させる
ことにより得られる請求項２９に従う方法。
【請求項３１】
ｃ）の下における適した溶媒がアルコール又はエーテル／アルコール混合物である請求項３０に従う方法。
【請求項３２】
ｃ）の下における適した溶媒がアルコールである請求項３０に従う方法。
【請求項３３】
アルコールがエタノールである請求項３１又は３２に従う方法。
【請求項３４】
ａ）の下における適した溶媒が非極性非プロトン性溶媒である請求項２８〜３３のいずれか１項に従う方法。
【請求項３５】
非極性非プロトン性溶媒がエーテルである請求項３４に従う方法。
【請求項３６】
エーテルがテトラヒドロフランである請求項３５に従う方法。
【請求項３７】
ａ）の下における反応を０℃より低い温度で行なう請求項２８〜３６のいずれか１項に従う方法。
【請求項３８】
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール*（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド
を有する塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割による６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール及びその立体異性体は、マイコバクテリア性疾患、特にマイコバクテリウム（Ｍ．）・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）のような病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾患の処置のために有用な抗マイクバクテリア剤として特許文献１に開示されている。
【０００３】
エナンチオマー（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールは、特許文献１の化合物１２（又はＡ１エナンチオマー）に相当し、マイコバクテリア性疾患、特に結核の処置のために好ましい化合物である。特許文献１は、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール（Ａ１エナンチオマー）と（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール（Ａ２エナンチオマー）のラセミ混合物に相当するジアステレオ異性体Ａからの、キラルクロマトグラフィーによるその単離を記載している。
【０００４】
開発目的及び販売のための（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの供給を保証するために、大きな商業的規模で行なうことができる有効な合成方法が必要である。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って本発明の目的は、高収率及び高いエナンチオマー過剰率で（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを製造（単離）するための且つ大きな商業的規模での操作に適している方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−
１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの光学分割による（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法に関する。
【０００８】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの分割のための光学分割剤として、いくつかのキラル酸が調べられた。（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの光学分割は簡単ではないことが見出され、それは、得られるキラル塩の結晶化が起こらないか、又はエナンチオマー過剰率がないからである。
【０００９】
予期に反して、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を分割剤として用いると、互いに隣り合う高度に立体的に妨げられた２個のキラル中心を有する化合物である（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの光学分割に成功することができ、それはキラル塩の結晶化が起こって反応混合物からのキラル塩の単離又は分離を可能にするからであり、且つ高いエナンチオマー過剰率を達成できるからであることが見出された。本発明の方法は、４つのエナンチオマーのすべてを含有する混合物から所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーを単離することを可能にする。本方法は、他のプロセス不純物から所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーを精製することも可能にする。
【００１０】
エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）という用語は、立体化学における熟練者に周知である。Ｆ（＋）及びＦ（−）（ここでＦ（＋）＋Ｆ（−）＝１）のモル又は重量分率として示される組成を有する（＋）及び（−）エナンチオマーの混合物の場合、Ｆ（＋）に関するエナンチオマー過剰率はＦ（＋）−Ｆ（−）として定義され、パーセントエナンチオマー過剰率は１００＊［Ｆ（＋）−Ｆ（−）］として定義される。
【００１１】
従って本発明は、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離のための分割剤としてのキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の使用に関する。
【００１２】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールは式
【００１３】
【化１】
0005410749.tif 000002
【００１４】
の化合物であり、式中で＊により示される２個のキラル中心を有する。それは４つの立体異性体、すなわち（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール及び（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとして存在する。４つの立体異性体は２つのジアステレオ異性体、すなわち下記でジアステレオ異性体Ａと呼ばれる（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物及び下記でジアステレオ異性体Ｂと呼ばれる（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物の形態の下に存在し得る。
【００１５】
かくして上記又は下記で６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物に言及する時は常に、それは４つの可能な立体異性体、すなわち（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール及び（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの混合物を意味する。好ましくは、それはジアステレオ異性体Ａが優勢に存在する混合物、すなわち５０％より多い、特に８０％かもしくはそれより多い、さらに特定的に８５％かもしくはそれより多い、又は９０％かもしくはそれより多いジアステレオ異性体Ａを含有する混合物を意味するか、あるいはそれはジアステレオ異性体Ａを意味する。ジアステレオ異性体Ａは、実質的にＢジアステレオ異性体を含まないラセミ混合物である。これに関して、実質的に含まないは、５％より少ない、好ましくは２％より少ない、より好ましくは１％より少ない他のジアステレオ異性体を伴うか、あるいは本質的に純粋であることを意味する。
【００１６】
ジアステレオ異性体Ａが優勢に存在する混合物は、Ａ及びＢジアステレオ異性体の混合物からジアステレオ異性体Ｂを選択的に結晶化させることにより得ることができる。これは、Ａ及びＢジアステレオ異性体の混合物にジアステレオ異性体Ｂを播種し、それによりジアステレオ異性体Ｂの結晶化を促進することにより達成され得、それを続いて例えば濾過により混合物から除去し、ジアステレオ異性体Ａが優勢に存在する混合物を生ずることができる。
【００１７】
ジアステレオ異性体Ａ（実質的にＢジアステレオ異性体を含まない）は、カラムクロマトグラフィー及び結晶化によりＡ及びＢジアステレオ異性体の混合物から得ることができる（それのための参照は国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット、実施例Ｂ７に成される）。
【００１８】
前記又は下記で用いられる場合は常に、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：
１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体は、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はナフチル環の１つ又は両方が１個もしくはそれより多い置換基で置換されたキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを意味する。
【００１９】
特に、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体は、式（Ｉ）
【００２０】
【化２】
0005410749.tif 000003
【００２１】
［式中、
ｎは１又は２に等しい整数であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立して水素；ハロ；場合によりアリールで置換されていることができるＣ１−１２アルキル；アリール；ナフチル；Ｓｉ（フェニル）３；Ｃ１−６アルキルオキシ；アントラセニル；場合によりアリールで置換されていることができるＣ２−６アルキニルを示し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立して水素；ハロ；場合によりアリールで置換されていることができるＣ１−１２アルキル；アリール；Ｃ２−１２アルケニル；場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシ；ニトロ；ヒドロキシルを示し；
４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの１４位及び１５位におけるＲ２ａは一緒になって、両Ｒ２ａ置換基が結合するナフチル環と一緒に、１３−メチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレンを形成することもでき；
４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの８位及び９位におけるＲ２ｂは一緒になって、両Ｒ２ｂ置換基が結合するナフチル環と一緒に、１３−メチル−１２，１３，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレンを形成することもでき；
アリールはフェニル又はＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、フェニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシ、場合によりＣ１−６アルキルもしくはナフチルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができるフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１，２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
のキラル化合物を示す。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の興味深い態様は、以下の条件の１つ又は可能な場合にはそれより多くが適用される化合物である：
好ましくは、Ｒ１ａ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの１又は２位に位置する。
好ましくは、Ｒ１ｂ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの６又は７位に位置する。
好ましくは、Ｒ２ａ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの１４又は１５位に位置する。
好ましくは、Ｒ２ｂ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの８又は９位に位置する。
好ましくは、Ｒ２ａ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの１３又は１４位に位置する。
好ましくは、Ｒ２ｂ置換基は４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの９又は１０位に位置する。
【００２３】
キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体あるいは式（Ｉ）のキラル化合物は：
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−ビス［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−２，６−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド
（１１ｂＲ）−９，１４−ジブロモ−４−ヒドロキシ−２，６−ジフェニルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ビス（２’，４’，６’−トリメチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジ−２−ナフタレニルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ビス（トリフェニルシリル）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−２，６−ビス（２，２”，４，４”，６，６”−ヘキサメチル［１，１’：３’，１”−テルフェニル］−５’−イル）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ビス［４−（２−ナフタレニル）フェニル］ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジフェニルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシ−１，７，９，１４−テトラオクチルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシ−１，７，９，１４−テトラキス（２−フェニルエチル）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−１，７，９，１４−テトラキス（４−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシ−１，７，９，１４−テトラフェニルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（４Ｓ，１４β）−（１４’β）−［４，４’−ビエストラ−１，３，５，７，９−ペンタエン］−３，３’−ジオール，環状リン酸水素塩；
（４Ｒ，１４β）−（１４’β）−［４，４’−ビエストラ−１，３，５，７，９−ペンタエン］−３，３’−ジオール，環状リン酸水素塩；
（１１ｂＲ）−９，１４−ジブロモ−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’
−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−２，６−ビス（［１，１’：３’，１”−テルフェニル］−５’−イル）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−２，６−ジ−９−アントラセニル−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−２，６−ジ−９−アントラセニル−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−２，６−ジエチニル−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−９，１４−ビス（２，６−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシ−９，１４−ジオクチルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｒ）−９，１４−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（フェニルメトキシ）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｓ）−９，１４−ジブロモ−４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（フェニルメトキシ）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（フェニルメトキシ）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（フェニルメトキシ）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１０，１３−ジメトキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｒ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−１０，１３−ジオール４−オキシド；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１０，１３−ビス（フェニルメトキシ）ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド；
（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド
を含む。
【００２４】
好ましくは、分割剤は（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又は（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドである。
【００２５】
最も好ましくは、分割剤は（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドである。
【００２６】
前記又は下記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義し；基として又は基の一部としてのＣ１−１２アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルに関して定義された基及びヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義し；Ｃ２−１２アルケニルは、二重結合を含有する２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、メチレンオクチルなどを定義し；Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する。
【００２７】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。前記又は下記で用いられる場合、基として又は基の一部とてのポリハロＣ１−６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同一又は異なることができる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物の形態又は溶媒付加形態で用いられることもできる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２９】
分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離するための本方法は、２つの態様を包含する。
【００３０】
第１の態様においては、所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーと分割剤の塩が結晶化する。
【００３１】
第２の態様においては、（αＲ，βＳ）エナンチオマーと分割剤の塩が結晶化する。
【００３２】
これらの２つの態様を下記でさらに詳細に記述する。
【００３３】
第１の態様
本発明は、分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離するための方法に関し、ここで（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩は結晶化する。
【００３４】
本発明はさらに、分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割により、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−
１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離するための方法に関し、ここで（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩は結晶化し、該方法は
ａ）６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ；
ｂ）得られる（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、ａ）の下に得られる反応混合物から分離し；
ｃ）場合によりｂ）の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し（ｓｌｕｒｒｙ）；
ｄ）ｂ）又はｃ）の下に得られる塩から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる。
【００３５】
（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドは好ましい分割剤であるので、本発明は、分割剤として（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いる光学分割により、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離するための方法にも関し、ここで（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩は結晶化し、該方法は
ａ）６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドと反応させ；
ｂ）得られる（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩を、ａ）の下に得られる反応混合物から分離し；
ｃ）場合によりｂ）の下に得られる塩を適した溶媒中で再結晶するか又はスラリ化し；
ｄ）ｂ）又はｃ）の下に得られる塩から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを遊離させる
ことを含んでなる。
【００３６】
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩は上記の方法において結晶化するので、それを例えば濾過により反応混合物から分離することができる。
【００３７】
ａ）の下における溶媒は、種々の溶媒の混合物であることもできる。本発明の好ましい態様において、ａ）の下における適した溶媒はケトン、エステル、ケトンと非プロトン性
極性溶媒の混合物又はエステルと非プロトン性極性溶媒の混合物である。好ましくは、ケトンはアセトン又はメチルエチルケトンである。好ましくは、エステルは酢酸エチル又は酢酸ブチル、より好ましくは酢酸ブチルである。ケトンとの混合物のための非プロトン性極性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンである。エステル、好ましくは酢酸ブチルとの混合物のための非プロトン性極性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルスルホキシドである。好ましくは、ａ）の下における溶媒はケトン又はケトンと非プロトン性極性溶媒の混合物である。より好ましくは、ａ）の下における溶媒はアセトンであるか、あるいはａ）の下における溶媒はアセトンとジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物、特にアセトンとジメチルスルホキシドの混合物である。
【００３８】
本発明の好ましい態様において、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの量は、ａ）の下における混合物中に存在するジアステレオ異性体Ａ及びＢの合計に基づいて計算される、すなわちａ）の下における混合物中に存在する６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の合計に基づいて計算される０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１．２当量の範囲、最も好ましくは１当量である。
【００３９】
本発明の好ましい態様において、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種を、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを反応混合物に加える前に播種する。
【００４０】
本発明の他の好ましい態様において、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種を、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを反応混合物に加えた後に播種する。
【００４１】
より好ましくは、ａ）の下における反応混合物に、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種を、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを反応混合物に加える前及びその後に播種する。
【００４２】
ａ）の下における反応混合物にキラル塩の種を加えることにより、得られる固体のエナンチオマー過剰率及び濾過性が向上する。
【００４３】
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種は、分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いることにより、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを製造するために以前に実施される方法、例えば本発明の主題である方法から得ることができる。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドは、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物に、適した溶媒中の溶液として加えられる。該溶媒は、好ましくは非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドンであり、より好ましくは、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、最も好ましいのはジメチルスルキシドである。
【００４５】
キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドをａ）の下における反応混合物に溶液として加えることにより、反応の有効性及び試薬の取り扱いが向上する。
【００４６】
好ましい態様において、上記の方法のａ）の下における６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物は、ジアステレオ異性体Ａが優勢に存在する混合物である。
【００４７】
本発明の好ましい態様において、ｅｅ及び化学的純度を向上させるために、所望の塩基
をキラル塩から遊離させる前に、得られる（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の再結晶及び又はスラリ化が行なわれる。再結晶又はスラリ化は適した溶媒中で、例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物、ジメチルスルホキシド／水混合物、ジメチルスルホキシド／アセトン混合物、ジメチルスルホキシド／アルコール混合物又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／アルコール混合物中で行なわれる。好ましくは、再結晶はアセトン中で行なわれる。
【００４８】
本発明の好ましい態様において、適した溶媒中で塩を適した塩基と反応させることにより、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩から、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩から遊離させる。好ましくは、溶媒は水又は塩水溶液と非混和性である有機溶媒、例えばトルエン又はテトラヒドロフランである。より好ましくは、溶媒はトルエンである。
【００４９】
本発明の好ましい態様において、上記の塩から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを遊離させるために用いられる塩基は、炭酸塩塩基又はリン酸塩塩基である。好ましくは、塩基はＫ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４又はＮａ２ＨＰＯ４である。より好ましくは、塩基はＫ２ＣＯ３である。
【００５０】
純度を向上させるために、下記に記載する通り、得られる（αＳ，βＲ）エナンチオマーを適した溶媒、例えばエタノール又はトルエン中でさらに再結晶することができる。
【００５１】
本発明は、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩にも関する。
【００５２】
第２の態様
上記ですでに示した通り、本発明に従う分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割による６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単
離の別の方法は、（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩が結晶化する方法である。
【００５３】
従って本発明は、分割剤としてキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体を用いる光学分割による６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法であって、ここで（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩が結晶化する方法にも関し、該方法は
ａ）６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ；
ｂ）得られる（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、ａ）の下に得られる反応混合物から分離し；
ｃ）得られる塩を反応混合物から分離した後に得られる残留母液から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
【００５４】
この別の方法のために、（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドは好ましい分割剤であり、従って本発明は、分割剤として（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いる光学分割による６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法であって、ここで（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと分割剤の塩が結晶化する方法にも関し、該方法は
ａ）６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を適した溶媒中で該分割剤と反応させ；
ｂ）得られる（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと該分割剤の塩を、ａ）の下に得られる反応混合物から分離し；
ｃ）得られる塩を反応混合物から分離した後に得られる残留母液から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
【００５５】
上記の別の方法において、ａ）の下に用いられる溶媒及び分割剤、特に（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの量の好ましい態様は、第１の態様に関して上記に記載したものと同等である。かくしてａ）の下における溶媒及び分割剤の量に関する上記の好ましい態様の
すべては第２の態様にも適用される。
【００５６】
第１の態様に関して上記に記載した播種法も第２の態様に適用され、別の方法の好ましい態様が、ａ）の下における反応混合物に（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種を播種する方法を包含することを意味する。第１の態様に関して記載したことと類似して、反応混合物に分割剤を加える前、反応混合物に分割剤を加えた後、又は好ましくは反応混合物に分割剤を加える前及びその後に種を加えることができる。
【００５７】
（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩の種、特に（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩の種は、第２の態様に従って以前に実施される方法から得ることができる。
【００５８】
第２の態様のために、分割剤を溶液として反応混合物に加えるのも好ましい。第１の態様に関して上記に記載したと同じ溶媒を第２の態様のためにも用いることができる。
【００５９】
別の方法の好ましい態様において、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物は、ジアステレオ異性体Ａである。
【００６０】
生成する（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールとキラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体の塩、特に（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＳ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩は結晶化するので、それを例えば濾過により反応混合物から分離することができる。
【００６１】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物としてジアステレオ異性体Ａを用いると、例えば適した溶媒を用いる抽出により、残留母液から所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーを単離することができる。適した抽出溶媒の例は、例えばトルエン及びアルカリ性水溶液、例えばＫ２ＣＯ３水溶液である。母液中の残留量の分割剤はアルカリ性水層中に保持されるが、所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーは有機層中に存在するであろう。熟練者に周知の方法を用いて水層から有機層を分離した後、該有機層を、例えば真空下で濃縮乾固し、所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーを生ずることができる。
【００６２】
あるいはまた、第１の態様を適用することにより、（αＳ，βＲ）エナンチオマーを残
留母液から単離することができる。母液は実際には、（αＲ，βＳ）エナンチオマーと比較して所望の（αＳ，βＲ）エナンチオマーが優勢に存在する立体異性体の混合物である。
【００６３】
下記に記載する通り、得られる（αＳ，βＲ）エナンチオマーを適した溶媒、例えばエタノール又はトルエン中でさらに再結晶することができる。
【００６４】
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物の合成
引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている案に従って、所望のエナンチオマー、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールをそこから単離するべきジアステレオ異性体Ａを含む６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を製造することができる。
【００６５】
あるいはまた適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度、より好ましくは−７０〜−８０℃のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加えることにより、６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を製造することもできる。
【００６６】
かくして得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物を場合により、以前の本発明に従う製造法で得られるか、あるいは国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている案に従って得られるジアステレオ異性体Ｂを反応混合物に播種してジアステレオ異性体Ｂの結晶化を促進し、続いて該ジアステレオ異性体Ｂを濾過することにより、ジアステレオ異性体Ａで濃厚にすることができる。得られる立体異性体の混合物を場合により、例えばエタノールのような適した溶媒からの結晶化により、ジアステレオ異性体Ａでさらに濃厚にすることができる。特定のジアステレオ異性体又はエナンチオマーで反応混合物を濃厚にすること（又は精製）は、その特定のジアステレオ異性体又はエナンチオマー対他のものの比率を向上させることを意味する。
【００６７】
かくして本発明は、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの製造方法にも関し、該方法は、
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え；そして
ｂ）上記の方法、特に第１の態様に従って、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いることにより、ａ）の下に得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−
ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる。
【００６８】
あるいは言い換えると、本発明は上記の方法に従って６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離するための方法であって、ここで立体異性体の混合物が
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加える
ことにより得られる方法にも関する。
【００６９】
本発明は、
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え；
ｂ）反応混合物から（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし（ｅｎｒｉｃｈｉｎｇ）（又は精製し）；
ｃ）上記の方法、特に第１の態様に従って、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いることにより、ｂ）の下に得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる方法にも関する。
【００７０】
あるいは言い換えると本発明は、上記の方法に従う６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法であって、ここで立体異性体の混合物が
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え；
ｂ）反応混合物から（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（
αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にする（精製する）
ことにより得られる方法にも関する。
【００７１】
本発明は、
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え；
ｂ）反応混合物から（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし（精製し）；
ｃ）適した溶媒、例えばアルコール又はエーテル／アルコール混合物、好ましくはアルコール中で、得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体をｂ）の下に得られる反応混合物から結晶化させ、ここでアルコールは好ましくはエタノールであり、エーテルは好ましくはテトラヒドロフランであり；
ｄ）上記の方法、特に第１の態様に従って、キラル４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド又はその誘導体、特に（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドを用いることにより、ｃ）の下に得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物から（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを単離する
ことを含んでなる方法にも関する。
【００７２】
あるいは言い換えると本発明は、上記の方法に従う６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物からの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離方法であって、ここで立体異性体の混合物が
ａ）適した溶媒、例えばエーテル、好ましくはテトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒中で、好ましくは０℃より低い温度のような低温で、３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリンをリチウム−ジイソプロピルアミド及び（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンと反応させ、続いて例えば酢酸のような適した酸を加え；
ｂ）反応混合物から（αＳ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α
−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物を除去することにより、ａ）の下に得られる混合物を（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールと（αＲ，βＳ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールのラセミ混合物で濃厚にし（精製し）；
ｃ）適した溶媒中で、得られる６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体をｂ）の下に得られる反応混合物から結晶化させる
ことにより得られる方法にも関する。
【実施例】
【００７３】
実験部分
Ａ．６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの立体異性体の混合物の製造
段階Ａ
【００７４】
【化３】
0005410749.tif 000004
【００７５】
（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトン−ＨＣｌ（４８．４７ｇ；１８３．８ミリモル）を水（１５７．５ｇ）中に溶解し、室温で５〜１０分間攪拌した。水酸化ナトリウム（５１．４６ｇ；３８６ミリモル）を水中の３０％溶液として加え、反応混合物を１０〜１５分間攪拌した。トルエン（１０５ｇ）を加え、混合物を１０〜１５分間攪拌し、続いて層を分離した。有機層に水（１００ｇ）を加え、攪拌を１０〜１５分間続け、その後層を分離した。有機層を５０〜６０℃において真空中で濃縮し、９８．２％の（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトンを与えた。
段階Ｂ
【００７６】
【化４】
0005410749.tif 000005
【００７７】
Ｎ２雰囲気下に２０〜２５℃において、リチウムジイソプロピルアミド（９２．４ｇ；２２８ミリモル）をテトラヒドロフラン、ヘプタン及びエチルベンゼン中の２５％溶液として、テトラヒドロフラン（７４ｇ）に加えた。溶液を−７０〜−８０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（７４ｇ）中の３−ベンジル−６−ブロモ−２−メトキシキノリン（５７．４ｇ；１７５ミリモル）を９０分（８０〜１５０分）の間に滴下した。反応混合物を９
０分（８０〜１５０分）間、−７０〜−８０℃で攪拌した。
【００７８】
テトラヒドロフラン（７４ｇ）中の（３−ジメチルアミノ）−１’−プロピオナフトン（４５．７ｇ；１７５ミリモル；段階Ａに従って製造される）の溶液を反応混合物に、−７０〜−８０℃において９０分（８０〜１５０分）の間に滴下した。反応混合物を−７０〜−８０℃において１４時間（８〜１５時間）攪拌した。
段階Ｃ
【００７９】
【化５】
0005410749.tif 000006
【００８０】
段階Ｂにおいて得られる反応混合物を、あらかじめ冷却された（−１０℃）テトラヒドロフラン（３９ｇ）中の酢酸（３９ｇ；４３８ミリモル）の溶液に、１０〜３０分の間に加えた。添加の完了から１５分後、以前の製造プロセスから得られたジアステレオ異性体Ｂ（０．０５ｇ；０．１ミリモル）を混合物に播種し、反応混合物を０〜５℃で６時間（５〜７時間）攪拌した。水（２００ｇ）を５〜３０分の間に滴下し、反応混合物を０〜５℃で３０〜４０分間攪拌した。ジアステレオ異性体Ｂを濾過し、テトラヒドロフランで２回洗浄した（各洗浄段階に関して３０ｇ）。２つの層を分離した。有機母層を５０〜５５℃において真空中で濃縮した。エタノール（２５０ｇ）を加え、反応混合物をさらに５０〜６０℃において真空中で濃縮した。混合物を０．５〜１．５時間の間に０℃（−５〜５℃）まで冷却し、この温度で１〜２時間攪拌し、続いて濾過した。フィルター残留物をエタノールで２回洗浄し（各洗浄段階に関して５０％）、得られる生成物を８０℃（７５〜８５℃）において真空中で乾燥した。収量：８２．７％（ｗ／ｗ）のジアステレオ異性体Ａ及び７．７％（ｗ／ｗ）のジアステレオ異性体Ｂを含有する３７．４８ｇの固体。
【００８１】
Ｂ．（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシドの使用による立体異性体の混合物からの特定のエナンチオマー、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの単離
段階Ｃの下に得られる固体（３０．４５ｇ；５０ミリモル；１当量）を２０〜３０℃の温度でアセトン（１９３．３ｇ）中に懸濁させた。この懸濁液に、以前の製造プロセスから得られた（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩（９ｍｇ；０．０１６ミリモル）を播種した。（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド（１７．６０ｇ；５０ミリモル；１当量）を４０〜５０℃においてジメチルスルホキシド（３８．７ｇ）中に溶解し、この溶液を５〜１５分の時間枠内に上記のアセトン中の懸濁液にフィルターを介して加えた。次いで反応混合物に再び、以前の製造プロセスから得られた（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−（１−ナフチル）−β−フェニル−３−キノリンエタノール＊（１１ｂＲ）−４−ヒドロキシジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン４−オキシド塩（９ｍｇ；０．０１６ミリモル）を播種した。得
られる懸濁液を６０分（４５〜７５分）間攪拌し、続いて加熱還流した。懸濁液を還流下で６０分（４５〜７５分）間攪拌し、続いて３０〜６０分内に２５℃（２０〜３０℃）に冷却し、２０〜３０℃で１〜２時間攪拌した。得られる固体を濾過し、アセトンで２回洗浄した（各洗浄段階に関して６２．５ｇ）。得られる残留物（５９ｇ）をアセトン（１８５．４ｇ）中に懸濁させ、懸濁液を加熱還流し、還流下で２時間（１．５〜２．５時間）攪拌し、続いて３０〜４５分内に２５℃（２０〜３０℃）に冷却し、４５〜７５分間攪拌した。得られる固体を濾過し、アセトン（４７ｇ）で洗浄し、続いてトルエン（５５ｇ）で洗浄した。
【００８２】
得られる固体（５４．９６ｇ）をトルエン（４０．３ｇ）中に懸濁させ、１０％炭酸カリウム溶液（３８．０２ｇの精製水中の４．２３ｇのＫ２ＣＯ３）で処理した（１．４当量）。混合物を８０〜８５℃に加熱し、水層を分離した。
【００８３】
有機層に炭酸カリウム溶液（０．４当量）（１１．０７ｇの精製水中の１．２３ｇのＫ２ＣＯ３）を加えた。５〜１５分間攪拌した後、水層を分離し、有機層を８０〜８５℃において精製水（１１．８ｇ）で洗浄した。
【００８４】
有機層を真空下に５５℃（５０〜６０℃）で濃縮した。
【００８５】
残留物を、≧４５〜５０℃の温度においてエタノール（６９ｇ）で処理し、続いて０．５〜１．５時間内に０〜５℃に冷却し、この温度で０．５〜１時間攪拌した。得られる固体を濾過し、エタノールで２回洗浄し（各洗浄段階に関して１８ｇ）、真空中で７０℃（６５〜７５℃）において乾燥した。収率：３９重量％（又は所望のエナンチオマーに基づいて計算される７８重量％）の（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール（ＨＰＬＣ純度：＞９９．６％；エナンチオマー過剰率＞９９．８％，融点  １８２〜１８４℃）。
【００８６】
純度はＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（１５０ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）カラムを用い、移動相として：移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸（１０００ｍｌ／１ｍｌ）；移動相Ｂ；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０００ｍｌ／０．８ｍｌ）；７５％のＡ及び２５％のＢで出発して→１０％のＡ及び９０％のＢの溶離勾配を用いるＨＰＬＣにより決定された。
【００８７】
エナンチオマー過剰率は、Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ  Ｉ  ＲＳＰ（２５０ｘ４．６ｍｍ）カラムを用い、移動相として：酢酸でｐＨ７に調整されたＭｅＯＨ／水／酢酸アンモニウム（６０ｍｌ／４０ｍｌ／０．１５４ｇ）を用いるＨＰＬＣにより決定された。
【００８８】
得られる生成物（１９．０ｇ）をトルエン（１０．９６ｇ）中に懸濁させ、９０℃に加熱した。混合物を熱時（ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ）濾過し、フィルターをトルエン（１．５ｇ）で洗浄した。溶液を７０℃に冷まし、エタノール（２２．１６ｇ）を滴下した。エタノールの滴下の間に、生成物は結晶化し始めた（場合により数ｍｇの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−（１−ナフチル）−β−フェニル−３−キノリンエタノールを加えることができる）。さらなるエタノール（３２．３１ｇ）を６５℃において滴下し、懸濁液を０℃に冷却し、１時間攪拌した。残留物を濾過し、エタノールを用いて２回で洗浄した（５２ｇ）。得られる生成物を乾燥し（４０〜７０℃）、１７．０７ｇの（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールを与えた。