(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バリオールアミンを調製するための中間化合物を調製する方法であって、
式（１４）の化合物は、Ｃ−アシル化され、下記式（２１）の二環性化合物バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩誘導体を前記中間化合物として与えるステップを備え、
【化１】
0005546539.tif 000020
ここに、Ｒはヒドロキシ保護基であるベンジル基（Ｂｎ）であり、
前記中間化合物は、下記式（２１’）の化合物テトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（化学名称：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）６，７，８−トリ−Ｏ−ベンジル−１−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）であることを特徴とする方法。
【化２】
0005546539.tif 000021
【請求項２】
前記式（１４）の化合物は、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒に溶解された後、塩基を加えられ、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒中で−２０〜５０℃の温度範囲においてＣ−アシル化試薬を添加され、１〜２４時間反応させられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非プロトン性極性溶媒は、二塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、及びジメチルスルホキシドより構成される群から１つ又は複数選択され、
前記非極性溶媒は、四塩化炭素、シクロヘキサン、及びｎ−ヘキサンより構成される群から選択され、
前記塩基は、有機塩基又は無機塩基であり、
前記有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、及びＤＭＡＰより構成される群から選択され、
前記無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び炭酸リチウムより構成される群から選択され、
前記Ｃ−アシル化試薬は、ホスゲン、トリクロロメチルクロロギ酸エステル、及びビス（トリクロロメチル）炭酸塩より構成される群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｃ−アシル化試薬は、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物（２１’）は、更に再結晶化により精製され、化合物（２１’）の結晶を与えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記結晶は、粉末Ｘ線回折（Ｃｕ）において、２θ＝４．７０±０．２°、６．５２±０．２°、８．３８±０．２°、９．４０±０．２°、１３．０６±０．２°、１５．６４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．８２±０．２°、１８．４０±０．２°、２０．６０±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．０２±０．２°、２５．３６±０．２°、及び２７．１２±０．２°に特性ピークを与えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記結晶は、示差走査熱量（ＤＳＣ）分析において、１７３．８℃に吸収ピークを与えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記結晶は、１６８〜１７２℃に融点を有することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ボグリボースを調製する方法であって、下記の反応経路のように、
１）Ｃ−アシル化により式（１４）の化合物から式（２１）の二環性化合物バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩誘導体を調製するステップと、
２）前記式（２１）の化合物からバリオールアミン（１）を調製するステップと、
３）前記バリオールアミン（１）からボグリボース（２）を調製するステップと、を備え、
【化３】
0005546539.tif 000022
ここに、Ｒはヒドロキシ保護基であるベンジル基（Ｂｎ）であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬中間化合物及びその調製方法に関し、特にバリオールアミン（valiolamine）の中間化合物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バリオールアミン（１）は、（１Ｓ）−（１（ヒドロキシ），２，４，５／１，３）−５−アミノ−１−Ｃ−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロールとして化学的に知られ、α−Ｄ−グルコシダーゼに対して強い阻害活性を有する（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８４，３７，１３０１−１３０７）。
【化１】
0005546539.tif 000002
【０００３】
その誘導体もα−Ｄ−グルコシダーゼに対して強い阻害活性を持ち、このうちのいくつかの化合物は既に薬剤として開発され、ボグリボース（２）のように臨床治療における糖尿病治療の重要な薬物となっている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１０３８−１０４６）。バリオールアミンは、ボグリボース調製における重要な中間体である（反応経路１）（ＥＰ５６１９４，１９８２）。
【化２】
0005546539.tif 000003
これを反応経路１とする。
【０００４】
現在、バリオールアミンの調製方法は大きく２つに分けられ、１つは生合成に基づいた方法、そしてもう１つは全化学合成による方法である。
【０００５】
生合成に基づいた方法は、最初はstreptomyces hygroscopicus subsp. Limoneus IFO 12703を用いた微生物発酵を利用して、直接バリオールアミンを生み出すものであった（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８４，３７，１３０１−１３０７）。しかし、その後、微生物によるバリダマイシンＡの分解によりバリエナミン及びバリダミンが生み出され得ることが見いだされ（特開昭５７−０５４５９３号公報、特開昭５８−１５２４９６号公報、特開昭６２−１８１７９３号公報、ＷＯ２００５０９８０１４）、そしてアカルボース及びその誘導体からのバリエナミン調製法が開示された（ＷＯ２００６１０７１３４、ＷＯ２００４０００７８２、ＷＯ２００５１５１９６７）。バリエナミン及びバリダミンは、更にバリオールアミンへと変換され得る（特開昭５７−１７９１７４号公報、ＣＮ１６８３３２０、特開昭５８−０４６０４４号公報）。
【０００６】
反応経路２は、特開昭５７−１７９１７４号公報で開示されたバリエナミン（３）からバリオールアミン（１）を調製する際の反応経路図である。
【化３】
0005546539.tif 000004
これを反応経路２とする。
【０００７】
反応経路３に示されるように、ＣＮ１６８３３２０は、バリエナミン（３）からバリオールアミン（１）を調製する別の方法を開示している。
【化４】
0005546539.tif 000005
これを反応経路３とする。
【０００８】
この方法は、まずバリエナミン（３）をアセチル化することにより化合物（７）を生成させ、次いで選択的エポキシ化により化合物（８）を生成させ、最後に開環及び脱アセチル化によりバリオールアミン（１）を生成させるものである。反応経路２及び反応経路３は共に、原料として発酵により生産されたバリエナミン（３）を利用するが、バリエナミンの発酵的生産には特定の細菌しか利用できないため、大規模に応用することができない。また、発酵液の面倒な後処理、低収率、多量の廃液に対する環境処分要求により、工業化する利点に欠ける。
【０００９】
反応経路４は、多段階反応によるバリダミン（９）からのバリオールアミン（１）の調製経路である。
【化５】
0005546539.tif 000006
これを反応経路４とする。
【００１０】
この合成経路において、バリオールアミン（１）は、９つの化学反応ステップを経て調製される。このような長い反応経路は、低収率、高コスト、大量生産における製品の乏しい競争力、及び低工業的価値を導く。
【００１１】
これに対し、全化学合成に基づく方法は、短時間で大量に生産することができ、条件が制御しやすく、高収率、低コスト、そして明らかな工業的利点を備える。初期の合成方法は、文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３６５１−３６５８に開示されており、化合物（１２）とヒドロキシルアミンとを縮合させることによりオキシム（１３）を生成するステップと、その後それを水素化させることにより５’アノマーを含む粗テトラベンジルバリオールアミンを形成するステップと、ベンジル基を脱離させることによりバリオールアミン（１）及びその５’アミノアノマー（１５）を生成するステップとを含む。ここで、アノマー（１５）の含有量は、６％程度である。純粋なバリオールアミン（１）を得るためには、綿密なカラムクロマトグラフィ単離が必要とされ、これが大量工業生産を行う際の障壁となる。
【化６】
0005546539.tif 000007
これを反応経路５とする。
【００１２】
特開２００３−１４６９５７号公報は、反応経路６に示されるように、グルコース（１６）から出発して、１０ステップ以上を経てバリオールアミン（１）を調製する方法を開示している。
【化７】
0005546539.tif 000008
これを反応経路６とする。
【００１３】
この反応経路は、低収率及び高コストであるため、その工業製品は低競争力なものとなる。
【００１４】
ＷＯ２００５／０４９５４７及びＷＯ２００５／０９２８３４は、バリオールアミン（１）の合成方法を開示している。この方法は、反応経路７に示されるように、化合物（１２）と酢酸アンモニウムとを還元アミノ化反応させることにより粗テトラベンジルバリオールアミン（１４’）を生成させるステップと，その後ベンジル基を除去することによりバリオールアミン（１）を生成させるステップとを含む。
【化８】
0005546539.tif 000009
これを反応経路７とする。
【００１５】
この方法により得られたテトラベンジル−バリオールアミン（１４’）は、僅か８８％の純度しか持たないため、更なるベンジル基の除去の後、より純度の高いバリオールアミン（１）を得るためにカラムクロマトグラフィ単離を行う必要がある。これにより、純度を９８．７％まで向上することができる。
【００１６】
バリオールアミンは、１つの反応ステップによりボグリボースの調製に利用することができるため、バリオールアミンの品質は、最終産物であるボグリボースの品質に直接影響を与える。そのため、高純度のボグリボースの調製は、高度に精製されたバリオールアミンを必要とする。バリオールアミンの現在の調製方法の調査より、生合成に基づく方法は、原材料が簡単に入手できないという不利な点をもつため、この方法の普及及び利用は制限される。また、原材料の調製は発酵工程を必要とするため、大規模な発酵、低収率、不安定な菌種、面倒で複雑な分離処理、きつい労働、大量の廃液、環境汚染といった不利な点を有する。これに対し、全化学合成に基づく方法は、短いサイクル過程、大量生産の容易さ、低コスト、比較的清浄で安全、及び制御しやすいといった利点を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、既存の全化学合成方法には、長い反応過程や低い産物純度（特に、低純度の問題）、５’アノマー除去の難しさ、分離及び精製の困難さといった欠点がある。従って、高純度のバリオールアミンを大量に調製する実用的な方法が、依然として早急に求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、高純度なバリオールアミン（１）を調製するための中間化合物を提供する。この化合物は、下記の構造式を有する。
【化９】
0005546539.tif 000010
【００１９】
式中、Ｒはヒドロキシル保護基であり、例えば、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基であり、好ましくはベンジル基である。
【００２０】
特に、Ｒがベンジル基である場合、前記化合物は、下記式（２１’）のテトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩となり、その化学名称は、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）６，７，８−トリ−Ｏ−ベンジル−１−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナンとなる。
【化１０】
0005546539.tif 000011
【００２１】
更に、本発明は、式（２１）の化合物を調製する方法を提供する。すなわち、異性体を含有する式（１４）の化合物は、Ｃ−アシル化を受けることにより、式（２１）の二環性化合物バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩誘導体を生成する。
【化１１】
0005546539.tif 000012
【００２２】
この調製法は、更に再結晶化により式（２１）の化合物を精製することにより、その結晶産物を得るステップを含む。
【００２３】
例えば、異性体を含有する式（１４’）の化合物テトラベンジル−バリオールアミンは、Ｃ−アシル化を受けることにより、式（２１’）の二環性化合物テトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩を生成する。
【化１２】
0005546539.tif 000013
【００２４】
式（２１’）の化合物は、更に再結晶化により精製され、式（２１’）の化合物の結晶を与える。
【００２５】
従って、本発明のもう一つの目的は、式（２１’）の化合物の結晶性形態を提供することである。この結晶は、下記の物理的特性を備える。
粉末Ｘ線回折（Ｃｕ）において、２θ＝４．７０±０．２°、６．５２±０．２°、８．３８±０．２°、９．４０±０．２°、１３．０６±０．２°、１５．６４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．８２±０．２°、１８．４０±０．２°、２０．６０±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．０２±０．２°、２５．３６±０．２°、及び２７．１２±０．２°に特徴的なピークを有し、
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析において、約１７３．８℃に特徴的な吸収ピークを持ち、
赤外線（ＩＲ）スペクトル分析において、図４に示されるような赤外線スペクトルを与え、
１６８〜１７２℃の融点を有する。
【００２６】
本発明の更にもう一つの目的は、式（２１）の化合物を用いて、高純度のバリオールアミン（１）を調製する方法を提供することである。この方法は、式（２１）の化合物及び／又はその結晶を加水分解することにより式（２２）の化合物を生成させるステップと、Ｒ基を除去することにより高純度のバリオールアミン（１）を得るステップとを備えた、又は、式（２１）の化合物及び／又はその結晶のＲ基を除去することにより式（６）の化合物を生成させるステップと、それを加水分解してバリオールアミン（１）を得るステップとを備えたものである。
【００２７】
その反応経路は下記の通りである。
【化１３】
0005546539.tif 000014
これを反応経路８とする。
【００２８】
式中、Ｒ基はヒドロキシル保護基であり、例えば、ベンゾイル基、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル基であり、好ましくはベンジル基である。
【００２９】
本発明によれば、バリオールアミン（１）の前駆体化合物（２１）を立体選択的に合成した後、Ｒ基を除去してから加水分解、又は加水分解をしてからＲ基の除去を行い、高純度のバリオールアミン（１）を得ることができる。本発明により得られた高純度のバリオールアミンは、高純度のボグリボース（２）の調製に利用することができる。従って、本発明は、ボグリボース（２）の調製方法も提供することになる。その反応経路は、下記の通りである。
【化１４】
0005546539.tif 000015
これを反応経路９とする。
【００３０】
例えば、異性体を含有するテトラベンジル−バリオールアミン（１４’）は、Ｃ−アシル化を受けることにより、二環性化合物（２１’）、すなわち、テトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（化学名称：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）６，７，８−トリ−Ｏ−ベンジル−１−ベンジルオキシメチル−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）を与える。この環状化合物（２１’）は、まず加水分解によって開環されることによりテトラベンジル−バリオールアミン（２２’）を生成させた後、ベンジル基の除去により高純度のバリオールアミン（１）を与える、又は、テトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（２１’）は、まず脱ベンジル化されることにより化合物（６）を生成させた後、加水分解されてバリオールアミン（１）を与える。この反応経路は、下記の通りである。
【化１５】
0005546539.tif 000016
これを反応経路１０とする。
【００３１】
本発明の重要な特色は、バリオールアミン（１）が鍵となる中間体（２１）を介して調製されることである。式（２１）の二環性化合物の形成により、１’（１−Ｃ）のＳ配置ヒドロキシル基は、カルボニル基を介して５’（５−Ｃ）のＳ配置アミノ基と連結される。これにより、生成された二環性化合物（２１）は、非常に安定な結晶となり、極めて容易に単離及び精製される。しかしながら、５’のＲ配置アミノ基は、１’のＳ配置ヒドロキシル基と連結され得ないため、環状化合物を形成することができない。その結果、式（２１）の化合物の結晶化精製過程において、５’にＲ配置アミノ基を有するアノマー誘導体及び他の不純物は徹底的に除かれ、高純度の環状化合物（２１）を得るという精製目的を達成することができる。
【００３２】
本発明では、式（１４）の化合物と対応するＣ−アシル化試薬とを反応させることにより二環性化合物（２１）の高純度結晶を得て、これによりバリオールアミン前駆体の立体選択的合成という目的を達し、その後、Ｒ基及びカルボニル保護基を除去することにより、高純度のバリオールアミン（１）を得る。この反応により生成されたバリオールアミンは、不純物が少なく、特に、５’アミノアノマー（１５）を含有していない。
【００３３】
特に、異性体を含有し得る式（１４）の化合物は、ホスゲン、トリクロロメチルクロロギ酸エステル、ビス（トリクロロメチル）炭酸塩のようなＣ−アシル化試薬と反応される。これにより、式（１４）の化合物は、１’（１−Ｃ）のＳ配置ヒドロキシル基と、５’（５−Ｃ）のＳ配置アミノ基とがカルボニル基により分子内縮合で結ばれ、二環性化合物（２１）を与える。一方、５’にＲ配置のアミノ基を持つアノマーは、そのような分子内縮合反応を行うことができない。この反応は立体選択的であり、得られた二環性化合物（２１）は、容易に結晶化及び精製され、他の不純物、アノマー、及びその誘導体から分離され得る。これにより、高い純度を有するバリオールアミン前駆体を調製することが可能となる。
【００３４】
不純物を含む又は異性体を含有し得る式（１４）の化合物は、例えば、対応するアジ化水素酸塩（２０）の還元（特開２００３−１４６９５７号公報）、又は化合物（１２）の還元アミノ化（ＷＯ２００５／０４９５４７、ＷＯ２００５／０９２８３４）、又は化合物（１２）のオキシム化及びその後の還元（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３６５１−３６５８）といった、先行文献に開示された方法に従って調製され得る。これらの方法を用いて得られた式（１４）の化合物は、カラムクロマトグラフィのような他の手段により精製する必要はなく、本発明に直接用いることができる。
【００３５】
得られた不純物を含む化合物（１４）(例えば、化合物（１４’））は、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒に溶解される。ここで、非プロトン性極性溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物より構成される群から選択される１つ又は複数の種類の溶媒である。非極性溶媒は、四塩化炭素、シクロヘキサン、ヘキサンより構成される群から選択される。その後、有機塩基でも無機塩基でもよい塩基が加えられる。有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジンより構成される群から選択され、無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び炭酸リチウムより構成される群から選択される。−２０〜５０℃の温度範囲において、非プロトン性極性溶媒又は非極性溶媒中のＣ−アシル化試薬は、一滴ずつ添加される。対応するＣ−アシル化試薬は、ホスゲン、トリクロロメチルクロロギ酸エステル、及びビス（トリクロロメチル）炭酸塩より構成される群から選択され、好ましくは固体であり、計量が容易で、かつ危険性の低いビス（トリクロロメチル）炭酸塩である。非プロトン性極性溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物より構成される群から選択される１つ又は複数の種類の溶媒であり、非極性溶媒は、四塩化炭素、シクロヘキサン、又はヘキサンである。非プロトン性極性溶媒が好ましく、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランがより好ましい。Ｃ−アシル化試薬の添加後、反応は同じ条件で１〜２４時間、好ましくは８〜１０時間行われ、反応終了後、反応液は通常の方法により処理される。例えば、反応液は水に注入され、有機溶媒で抽出される。対応する有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブタノン、又はシクロヘキサノン等の非プロトン性極性溶媒である。その後、抽出液は、水、２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム水性溶液、飽和塩水で連続的に洗浄され、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥される。抽出溶媒は回収され、得られた固体が粗環状産物（２１’）である。
【００３６】
粗環状産物（２１’）は、再結晶化により効率的に精製され、純度９９％以上の白色結晶を与える。再結晶化の溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールのようなＣ１〜Ｃ５の低級脂肪族アルコール、又はエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、又は酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類、又はアセトン、ブタノン、シクロヘキサノンのようなケトン類であり、これらの中から１つ又は複数選択される。
【００３７】
得られた産物（２１’）は、白色針状の結晶形態を持ち、１６８〜１７２℃の融点を有し、その構造は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、赤外線（ＩＲ）スペクトル、マススペクトル、元素分析、比旋光度、及び示差走査熱量測定分析により確認された。
【００３８】
更に、この結晶の特性は、その粉末のＸ線回折パターンにより調べることができる。具体的には、この結晶は、Ｘ線回折パターンにおいて２θ＝４．７０±０．２°、６．５２±０．２°、９．４０±０．２°、１８．４０±０．２°、２４．０２±０．２°、及び２５．３６±０．２°にＸ線回折ピークを与え、更に２θ＝８．３８±０．２°、１３．０６±０．２°、１５．６４±０．２°、１６．１４±０．２°、１６．８２±０．２°、２０．６０±０．２°、２２．６４±０．２°、２３．２４±０．２°、及び２７．１２±０．２°にもＸ線回折ピークを与える。
【００３９】
式（２２）の化合物は、化合物（２１’）結晶のアルカリ媒体中での加水分解のように、精製された結晶性産物の塩基性加水分解により得られる。アルカリ媒体中の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基であってもよい。溶媒は、１０％〜９０％（ｖ／ｖ）濃度のメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなＣ１〜Ｃ５の短鎖脂肪族アルコールを含む水性溶液であってもよい。使用される媒体は、１０％〜９０％（ｖ／ｖ）の濃度のアセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）の水性溶液であってもよく、好ましくはＣ１〜Ｃ５の短鎖脂肪族アルコールの水性溶液であり、より好ましくは７５〜８０％（水：エタノール）（ｖ／ｖ）濃度のエタノール、イソプロパノールである。反応温度は室温から還流温度、反応時間は２〜４８時間であり、好ましくは２４時間である。反応終了点は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により調べられ、原材料がなくなる点が反応終了点とされる。反応終了後、反応液は、一般的な方法で処理される。例えば、反応液を氷水に注入し、有機溶媒で抽出する。このとき、対応する有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブタノン、シクロヘキサノンのような非プロトン性極性溶媒であり、抽出液の洗浄は、水、２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム水性溶液、飽和塩水で連続的に行われ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥された後、抽出溶媒が回収され、得られた無色の油状物質がテトラベンジル−バリオールアミン（２２’）である。別の方法としては、まず反応液を濃縮した後、得られたものを有機溶媒及び水で層抽出し、抽出液を水、２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム水性溶液、飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、抽出溶媒を回収する。このとき、対応する有機溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等であり、好ましくはトルエン、塩化メチレンである。得られた無色の粘性の高い油が式（２２’）の化合物であり、この物質は次の反応に直接用いることができる。
【００４０】
バリオールアミン（１）は、脱ベンジル化反応により式（２２’）の化合物から調製され得る。特に、式（２２’）の化合物は、液体アンモニア／金属リチウムによる脱ベンジル化（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，（４），５７１−５７３参照）、又は三臭化ホウ素による脱ベンジル化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，６９７３−６９８３参照）、又はパラジウム−炭素／水素による脱ベンジル化（ＷＯ２００５／０４９５４７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，６９７３−６９８３参照）、又はパラジウムブラック／ギ酸による脱ベンジル化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３６５１−３６５８参照）により脱ベンジル化される。これらの方法により簡単にベンジル基は除去され、バリオールアミンを得ることができる。
【００４１】
本発明の方法により得られたバリオールアミン（１）は、白色結晶としてメタノールから結晶化される。その構造は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、赤外線（ＩＲ）スペクトル、マススペクトル、及び比旋光度により確認される。その純度は、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による測定で＞９９％であり、とりわけ、９９．５％以上に達し得る。
【００４２】
また、バリオールアミン（１）は、本発明により与えられた化合物（２１）のＲ基（例えば、ベンジル基）の除去及びその後の加水分解を含む反応経路により調製され得る（反応経路８参照）。例えば、脱ベンジル化の方法は、液体アンモニア／金属リチウム（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９，（４），５７１−５７３参照）、又は三臭化ホウ素（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，６９７３−６９８３参照）、又はパラジウム−炭素／水素（ＷＯ２００５／０４９５４７；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，６９７３−６９８３参照）、又はパラジウムブラック／ギ酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３６５１−３６５８参照）を利用して行われ得る。本発明は、パラジウム−炭素／水素を用いた脱ベンジル化法を提供する。すなわち、環状化合物（２１’）をエタノール／テトラヒドロフラン（１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素を加え、１０気圧水素の存在下で１０時間反応させ、脱ベンジル化産物（６）を得る。化合物（６）は、更に加水分解されて、バリオールアミン（１）を生成させる。このときの特別な加水分解条件に関しては、文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１０３８−１０４６、又は米国特許ＵＳ４８０３３０３を参照することができる。本発明においては、加水分解は水酸化バリウムの水性溶液中で行われ、８時間還流される。この反応の終了後、ｐＨがほぼ中性となるまで二酸化炭素ガスが添加される。過剰な苛性バリタを除去し、炭酸バリウム沈殿をろ過した後、水性溶液は濃縮され、メタノールを加えることにより白色結晶状のバリオールアミンを分離させる。
【００４３】
上記の脱ベンジル化及びその後の加水分解を含む方法により調製されたバリオールアミンは、加水分解及びその後の脱ベンジル化により得られたバリオールアミンと同一である。その純度は、ＨＰＬＣによる測定で９９％以上であり、とりわけ、９９．５％以上に達する。
【発明の効果】
【００４４】
本発明で調製された高純度のバリオールアミンは、更に高純度の糖尿病治療薬ボグリボースの調製に用いることができる。得られたボグリボースは、ＨＰＬＣによる測定で９９．５％以上の純度を有し、とりわけ、９９．８％以上に達する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】式（２１’）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。
【図２】式（２１’）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。
【図３】式（２１’）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図。
【図４】式（２１’）の化合物の結晶の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す図。
【図５】式（２１’）の化合物の結晶の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図。
【図６】式（２１’）の化合物の結晶の示差走査熱量曲線を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
検出器：
核磁気共鳴装置
核磁気共鳴装置は、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ  ＡＶ５００超電導核磁気共鳴装置である。
元素分析装置
元素分析装置は、ＥＬＥＭＥＮＴＡＲ社製ｖａｒｉｏ  ＥＬ元素分析装置である。
旋光計
ＰＯＬＡＲＴＲＯＮＩＣ  ＨＨＷ５旋光計
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折装置は、Ｒｉｇａｋｕ社（日本）のＤ／ｍａｘ−ｒＣ型である。
Ｘ線は、銅ターゲット（銅ターゲットアノードを備えたＸ線管）より発せられる。
発散スリット１°、受光スリット０．１５ｍｍ、散乱スリット１°、管電圧４０ＫＶ、管電流５０ｍＡ
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定器は、ＮＥＴＺＳＣＨ  ＤＳＣ２０４型である。
試料重量：３．１１ｍｇ
温度範囲：３０〜２００℃
加熱速度：１０℃／ｍｉｎ
赤外線（ＩＲ）スペクトル
赤外線（ＩＲ）分光計は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＥＱＵＩＮＯＸ５５型であり、臭化カリウム錠剤法による測定を採用している。
【００４７】
（実施例１）粗テトラベンジル−バリオールアミン（１４’）の調製
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，３６５１−３６５８の方法を参照し、５０ｇの化合物（１２）、１００ｇの塩酸ヒドロキシルアミン、及び５０ｇの無水酢酸ナトリウムを１０００ｍｌのメタノール中で混合し、一晩撹拌しながら反応させた。次いで、反応液を濃縮し、２０００ｍｌの酢酸エチル及び５００ｍｌの水により層分離させた。酢酸エチル層を２Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。酢酸エチルを回収し、得られた無色の油を５００ｍｌのメタノールに溶解し、１５ｇのラネーニッケルを加え、１０気圧水素下で５時間水素化させた。反応液をろ過し、そのろ液を濃縮して５０ｇの赤褐色の油、すなわち、産物（１４’）を得た。産物（１４’）は、次の反応に直接用いることができる。
【００４８】
（実施例２）テトラベンジルバリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（２１’）の調製
上で得られた５０ｇの化合物（１４’）を５００ｍｌの二塩化メチレンに溶解し、１００ｍｌのトリエチルアミンを加え、１２ｇのビス（トリクロロメチル）炭酸塩をゆっくり滴下した後、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を氷水に注入し、二塩化メチレン層を分離し、２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。二塩化メチレンを回収し、得られた結晶を化合物（２１’）の粗産物とした。この粗産物を１０００ｍｌの無水エタノールで再結晶化させ、４０ｇの白色針状結晶を得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％、融点：１７０−１７２℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１．９２（２Ｈ，ｍ，９−ＣＨ２），δ３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，６−ＣＨ），δ３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，１−ＣＨ２ＯＢｎ），δ３．６４（１Ｈ，ｍ，５−ＣＨ），δ３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４，８−ＣＨ），δ３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，１−ＣＨ２ＯＢｎ），δ３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１，７−ＣＨ），δ４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７，１−ＯＣＨ２Ｐｈ），δ４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７，１−ＯＣＨ２Ｐｈ），δ４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５，８−ＯＣＨ２），δ４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０，６−ＯＣＨ２），δ４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８，７−ＯＣＨ２），δ４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４，６−ＯＣＨ２），δ４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８，７−ＯＣＨ２），δ４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４，８−ＯＣＨ２），δ６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５，−ＮＨ），δ７．１５−７．３５（２０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：δ２７．５，４７．５，７１．２，７２．１，７３．３，７５．２，７５．９，８１．８，８１．９，８２．４，８３．２，１３７．５，１３７．９，１３８．４，１３８．５，１５３．２、［α］２０Ｄ＋３４．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）；元素分析：Ｃ３６Ｈ３７ＮＯ６，計算値（％）Ｃ，７４．５９；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．４２；実験値（％）Ｃ，７４．２０；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．３３；赤外線（ＩＲ）（ＫＢｒ）ν３３０２，３０８６，３０６３，３０３１，２９１６，２８６５，１７１４，１６７３，１４５３，１３３１，１０８７，１０６７，７３５，６９７；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ：５８０（Ｍ＋＋１），５７９（Ｍ＋．），４８８，９１（１００）；粉末Ｘ線回折グラフを図１に示し、関連データを表１に示す。化合物の赤外線（ＩＲ）スペクトルを図４に示し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図５に示し、示差走査熱量測定パターンを図６に示す。
【表１】
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【００４９】
（実施例３）テトラベンジル−バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（２１’）の調製
実施例１で得られた２５ｇの化合物（１４’）を２５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、６０ｇの炭酸カリウムを加えた後、０℃で撹拌しながら５ｇのトリクロロメチルクロロギ酸エステルを一滴ずつゆっくり添加し、２時間撹拌しながら反応させた。反応液を氷水に注入し、クロロホルム層を分離し、それを２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。クロロホルムを回収し、得られた結晶を化合物（２１’）の粗産物とした。この粗産物を８００ｍｌのメタノールを用いて再結晶化させ、約１８ｇの白色針状結晶を得た。融点：１６９〜１７１℃、ＨＰＬＣ純度：９９．７％  その構造確認に関するデータは、実施例２のものと同一である。その粉末Ｘ線回折パターンを図２に示し、関連するデータを表２に示す。
【表２】
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【００５０】
（実施例４）テトラベンジルバリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（２１’）の調製
実施例１で得られた２５ｇの化合物（１４’）を２５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、５０ｍｌのピリジンを加え、−１０℃で撹拌しながらホスゲンガスをゆっくりと加えた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で開始物質（１４’）の消失を確認した後、反応液を氷水に注入し、クロロホルム層を分離し、これを２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。クロロホルムを回収し、得られた結晶を化合物（２１’）の粗産物とした。この粗産物を３００ｍｌのｎ−プロパノールを用いて再結晶化させ、約１９ｇの白色針状結晶を得た。融点：１６８〜１７０℃、ＨＰＬＣ純度：９９．６％  その構造確認に関するデータは、実施例２のものと同一である。その粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、関連するデータを表３に示す。
【表３】
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【００５１】
（実施例５）バリオールアミンの調製
テトラベンジル−バリオールアミン（２２’）の調製
１２６ｇの化合物（２１’）、８０ｇの水酸化ナトリウム、８００ｍｌの水、及び３４００ｍｌのエタノールを混合し、２４時間還流させた。反応終了後、エタノールを回収し、それを１０００ｍｌトルエンで抽出した。そのトルエン層を、水、２Ｎ塩酸溶液、５％炭酸ナトリウム溶液、及び飽和塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。トルエンを回収し、得られた無色の粘性の高い油（約１２０ｇ）を産物（２２’）とした。この産物（２２’）は、次の反応に直接用いることができる。
【００５２】
バリオールアミンの調製
得られた約５０ｇの油（２２’）を１０００ｍｌのメタノールに溶解し、５０ｍｌの９４％ギ酸、５ｇのパラジウムブラックを加え、撹拌しながら室温で１８時間反応させ、反応液をろ過した。そのろ液を濃縮し、強酸性イオン交換樹脂カラムにロードし、水、次いで０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶出された液体を乾燥するまで濃縮し、メタノールを加えて白色結晶、すなわち、バリオールアミンを分離させた。このバリオールアミンは、更にメタノールを用いて再結晶化させることにより、ＨＰＬＣによる測定で９９．６％の純度を有する白色結晶とすることができる。
【００５３】
（実施例６）バリオールアミンの調製
バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（６）（化学名称：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）６，７，８−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）の調製
２０ｇのテトラベンジルバリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（２１’）を５００ｍｌのテトラヒドロフラン／エタノール（１：１）（ｖ／ｖ）に溶解し、５ｇの１０％パラジウム／炭素を加え、室温、１０気圧水素下で水素化脱ベンジル化反応を１０時間行った。この反応終了後、反応液をろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮し、反応溶媒を回収した。これをメタノールで再結晶化させ、約８ｇの白色結晶、すなわち、バリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩（６）を得た。
【００５４】
バリオールアミンの調製
５ｇのバリオールアミン−１，５−カルバミン酸塩を１５０ｍｌの水に溶解し、２０ｇの苛性バリタを加え、７０〜８０℃の温度に保持したまま撹拌しながら３時間反応させた。その反応液を２０℃まで冷却し、３０分間二酸化炭素を添加した。生成した沈殿を除去し、水で洗浄した。そのろ液及び洗液を合わせ、減圧下で蒸発させて水分を除いた。その産物をメタノールを用いて再結晶化させ、４ｇの白色粉末結晶状のバリオールアミンを得た。ＨＰＬＣ純度：９９．８％
【００５５】
（実施例７）ボグリボースの調製
上記実施例５で得られた２．０ｇのバリオールアミンを５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、３．４ｇの１，３−ジヒドロキシアセトン、１．５ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ、及び２．６ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌しながら室温で１６時間反応させた。その反応液を濃縮し、その濃縮物を１００ｍｌの水に溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌで酸性化、３０〜４０分間撹拌して冷却した後、２５０ｍｌのＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）クロマトグラフィカラムへとロードした。水で洗浄した後、その産物を０．５ｍｏｌ／Ｌのアンモニア水で完全に溶出させた。その溶出液を減圧下で濃縮し、それを４００ｍｌの無水エタノール中で３０分間還流し、少し冷却させてから０．２ｇの活性炭を加え、１５分間還流した後ろ過した。そのろ液を室温まで冷却して、得られた白色粉末をろ過し、４０℃で１２時間真空乾燥させ、結晶性粉末として１．９ｇのボグリボースを得た。融点：１６４．１〜１６５．７℃、ＨＰＬＣ純度：９９．８％
【００５６】
（実施例８）ボグリボースの調製
上記実施例６で得られた３．０ｇのバリオールアミンを７５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、５．１ｇの１，３−ジヒドロキシアセトン、２．３ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ、及び４ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、撹拌しながら室温で１６時間反応させた。その反応液を濃縮し、その濃縮物を１５０ｍｌの水に溶解、２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌで酸性化させ、３０〜４０分間撹拌して冷却した後、３７５ｍｌのＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ×８（Ｈ＋）クロマトグラフィカラムへとロードした。水で洗浄した後、その産物を０．５ｍｏｌ／Ｌのアンモニアで完全に溶出させた。その溶出液を減圧下で濃縮し、それを６００ｍｌの無水エタノール中で３０分間還流し、少し冷却させてから０．３ｇの活性炭を加え、１５分間還流した後ろ過した。そのろ液を室温まで冷却して、得られた白色粉末をろ過し、４０℃で１２時間真空乾燥させ、結晶性粉末として２．８ｇのボグリボースを得た。融点：１６４．３〜１６５．８℃、ＨＰＬＣ純度：９９．９％
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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