(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【化１】
0005397959.tif 000079
(I)
（式中、
Dが、式(IIa)、(IIb)又は(IIc)の置換二環系を表し、
【化２】
0005397959.tif 000080
(IIa)
又は、
【化３】
0005397959.tif 000081
(IIb)
又は、
【化４】
0005397959.tif 000082
(IIc)
K1及びK4が、
それぞれ独立して結合、-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cが、
それぞれ独立してフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、1-3個のフッ素原子によって置換されてもよいC1-5-アルキル基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
（ここで、-C(R7bR7c)-が-CF2基である場合を除いて、2個の基R7b/R7cが同時にヘテロ原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、又は、
R7aが、
フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ若しくはニトロによって置換された、フェニル基、若しくは、単環ヘテロアリール基を表し、又は、
2個の基R7b/R7cが環状炭素原子と一緒に、
3-、4-、5-、6-又は7-員環の飽和炭素環基、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、若しくは、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
ここで、それらのメチレン基が、1-2個のC1-3-アルキル基若しくはCF3-基によって置換されてよく、及び/又は、
それらのメチレン基が、ヘテロ原子に結合していない場合、該基が1-2個のフッ素原子によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、-CH2基が、N原子によって置き換わることのほかに、-CO基によって置き換わってもよく、及び/又は、
それらのイミノ基がそれぞれ、C1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、硫黄原子が酸化されて、スルホキシド基若しくはスルホン基を形成してもよく、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、1-3個のフッ素原子によって置換されてもよいC1-5-アルキル基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
又は、2個の基R8b/R8cが環状炭素原子と一緒に、
3-、4-、5-、6-若しくは7-員環の飽和炭素環基、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、若しくは、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
ここで、それらのメチレン基が、1-2個のC1-3-アルキル基若しくはCF3-基によって置換されてもよく、及び/又は、
それらのメチレン基が、ヘテロ原子に結合していない場合、該基が1-2個のフッ素原子によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、-CH2基が、N原子によって置き換わることのほかに、-CO基によって置き換わってもよく、及び/又は、
それらのイミノ基がそれぞれ、C1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、硫黄原子が酸化されて、スルホキシド基若しくはスルホン基を形成してもよく、
（但し、式(I)においてR8b若しくはR8cで導入されたヘテロ原子が、ただ1個の炭素原子を介してXと結合してはならない）そして、
全てにおいて、式(IIa)、(IIb)若しくは(IIc)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される最大4つの基が存在してもよく、そして、
Xが、
NR1基を表し、ここで、
R1が、
水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキル-カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキル-カルボニル基、C1-5-アルキル-スルホニル基、C3-6-シクロアルキル-スルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
ここで、先に記載した基に存在するメチレン基及びメチル基が、更に、C1-3アルキル基、カルボキシ基、C1-5 -アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基によって置換されてもよく（但し、メチレン基若しくはメチル基が、O、N及びSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合）、及び/又は
1から3個の水素原子が、フッ素原子によって置き換わってもよく（但し、メチレン基若しくはメチル基が、O、N及びSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合）、
A1が、
N若しくはCR10を表し、
A2が、
N若しくはCR11を表し、
A3が、
N若しくはCR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
NH、硫黄、若しくは酸素を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、そして、
-L-E-G-J-が、
R4及びR5によって置換されてもよい-C-C-C-C基を表し、そして、
L1が、
-C(O)基を表し、そして、
R4が、
水素原子、又は、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、若しくは、C2-6-アルキニル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、若しくは、C2-6-アルキニル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、又は、C2-6-アルキニル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、若しくは、C1-5-アルキルオキシ基から選択される1から2個の置換基によって、それぞれ独立して置換されてもよく、ここで、C1-5-アルキルオキシ基の水素原子が、フッ素原子、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基のいずれかによって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、更に、環における、上記炭素環式及びヘテロ環式の基が、それぞれ1-4個のC1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって、又は、いずれの場合も、1-2個のオキソ基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成の炭素原子の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、又は、
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、ここで、メチレン基が、酸素原子、硫黄原子、若しくは、C0-3-アルキル置換窒素原子によって置き換わってもよく、又は、
フェニル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基、若しくは、単環若しくは二環のヘテロアリール-C1-5-アルキル基を表し、
これらは、フェニル基若しくはヘテロアリール基において、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、及び、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基によって一置換から三置換されてもよく、
又は、R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキニル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
ここで、上記アルキル基若しくはシクロアルキル基に存在する、メチル基若しくはメチレン基が、それぞれ独立して、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノの中から選択される置換基によって置換されてもよく、そして、
上記フェニル基若しくはヘテロアリール基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、及び、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基によって一置換から三置換されてもよく、  但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合、及び/又は
2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O結合を形成している場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、若しくは、フェニル-C0-5アルキル基を表し、ここで、アルキル基がヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニル基、若しくは、C1-5アルコキシカルボニル基によって置換されてもよく、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-7-員環の炭素環基、若しくは、単不飽和の5-7員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、この環状基の炭素鎖の一つが、酸素原子、硫黄原子、-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基、カルボニル基、スルフィニル基、若しくは、スルホニル基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC4-7-炭素環基の2個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、若しくは、-S(O)2N(C1-5-アルキル)基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC5-7-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これら3-7員環の環状基の1から3個の炭素原子がそれぞれ、1個若しくは2個のフッ素原子、1個若しくは2個のC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基によって互いに独立して置換されてもよく、
但し、一緒にR4及びR5から形成された環状基であって、環状基の2個の窒素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる環状基、及び/又は、環の2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O-結合を形成する環状基が除かれ、そして、
L2が、
-C(O)基を表し、そして、
Mが、
R2及びR3によって置換されてもよいフェニル環、ピリジル環、チエニル環、若しくは、フリル環を表し、ここで、
R2が、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エチニル基、シアノ基、若しくは、-C(O)NH2基を表し、そして、
R3が、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子によって置換されてもよいC1-3-アルキル基、シアノ基、アミノ基、若しくは、NH2C(O)基を表し、
ここで、特に明記しない限り、上記定義における用語"ヘテロアリール基"が、単環の5-若しくは6-員環へテロアリール基を意味し、ここで、
6-員環ヘテロアリール基が、1、2若しくは3個の窒素原子を含み、そして、
5-員環ヘテロアリール基が、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、又は、酸素原子、若しくは、硫黄原子を含み、又は、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、又は、酸素原子、若しくは、硫黄原子、及び、更に1個又は2個の窒素原子を含み、又は、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、及び、3個の窒素原子を含み、
そして更に、フッ素原子、塩素原子、若しくは、臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、若しくは、C3-6-シクロアルキレンイミノ基によって置換されてもよいフェニル環が、上記単環へテロアリール基と2個の隣接する炭素原子によって縮合されてもよく、
そして、結合がヘテロ環基の窒素原子若しくは炭素原子、又は、縮合フェニル環によって生じ、
そして、ここで、特に明記しない限り、上記定義における用語"ハロゲン原子"は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
そして、ここで、特に明記しない限り、先に記載した定義に存在する2個より多い炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルキルオキシ基が、直鎖若しくは分岐であってもよく、そして、先に記載したジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基が、同一若しくは異なってもよく、
そして、上記の定義に含まれるメチル基若しくはエチル基の水素原子が、特に明記しない限り、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよい。）
【請求項２】
D、E、G、J、L、L1、L2、及び、Mが、請求項1に定義したとおりで、
R4が、
水素原子、若しくは、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、ヒドロキシ基、C1-5アルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、及び、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基から選択される置換基によってそれぞれ独立して置換されてもよく、又は、
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、ここで、メチレン基が、酸素原子、硫黄原子、若しくは、C0-3-アルキル置換窒素原子によって置き換わってもよく、そして、
又は、R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキニル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-2-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
ここで、上記アルキル基若しくはシクロアルキル基に存在する、メチル基若しくはメチレン基が、それぞれ独立して、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、及び、アミノの中から選択される置換基によって置換されてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合、及び/又は
2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O結合を形成している場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、アリル基、プロパルギル基、若しくは、ベンジル基を表し、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-7-員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、この環状基の炭素鎖の一つが、酸素原子、硫黄原子、-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基、カルボニル基、スルフィニル基、若しくは、スルホニル基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC4-7-炭素環基の2個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、若しくは、-S(O)2N(C1-5-アルキル)基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC5-7-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよく、
但し、一緒にR4及びR5から形成された環状基であって、環状基の2個の窒素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる置換基、及び/又は、環の2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O-結合を形成する置換基が除かれた、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項３】
E、G、J、L、L1、L2 、M、R4、及び、R5が、請求項1又は2に定義したとおりで、
Dが、式(IIa)又は(IIb)の置換二環系を表し、
【化５】
0005397959.tif 000083
(IIa)
又は、
【化６】
0005397959.tif 000084
(IIb)
K1及びK4が、
それぞれ独立して結合、-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cが、
それぞれ独立してフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5アルキル基を表し、
（ここで、-C(R7bR7c)-が-CF2基である場合を除いて、2個の基R7b/R7cが同時にヘテロ原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、又は、
2個の基R7b/R7cが環状炭素原子と一緒に、
3-員環の炭素環基を形成してもよく、
但し、K1及びK4が同時に結合を表す場合が除かれ、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、
及び/又は
2個の基R8b/R8cが環状炭素原子と一緒に、
3-員環の飽和炭素環基を形成してもよく、
全てにおいて、式(IIa)若しくは(IIb)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
Xが、
NR1基を表し、ここで、
R1が、
水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、若しくは、C3-6-シクロアルキル基を表し、
A1が、
N若しくはCR10を表し、
A2が、
N若しくはCR11を表し、
A3が、
N若しくはCR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
NH、硫黄、若しくは酸素を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す、請求項1又は2に記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項４】
Xが、
NR1基を表し、
R1が、
水素原子、C1-5-アルキル基、アリル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
硫黄を表し、
更に、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくは、CH2FO基を表す、請求項1から3のいずれか1つに記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項５】
Dが、以下の式の置換二環系を表し、
【化７】
0005397959.tif 000085
(IIe)
又は
【化８】
0005397959.tif 000086
(IIf)
K1が、
-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、若しくは、-CR8bR8c基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、
K4が、
結合、-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7aが、
C1-5-アルキル基を表し、そして、
R7b/R7cが、
それぞれ独立してヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5-アルキル基を表し、
（ここで、2個の基R7b/R7cが、同時に酸素原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、そして、
全てにおいて、式(IIe)、若しくは、(IIf)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
R1が、
水素原子、C1-3-アルキル基、アリル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくは、CH2FO基を表し、そして、
-L-E-G-J-が、
R4及びR5によって置換されてもよい-C-C-C-C基を表し、そして、
R4が、
水素原子、若しくは、直鎖若しくは分岐のC1-3-アルキル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基から選択される置換基によって互いに独立して置換されてもよく、又は、
R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、C3-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく、  但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、アリル基、ベンジル基、若しくは、フェニル基を表し、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-6-員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、これらのC5-6-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよい、請求項1から4のいずれか1つに記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項６】
Dが、以下の式の置換二環系を表し、
【化９】
0005397959.tif 000087
(IIf)
K1が、
-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、そして、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、若しくは、-CR8bR8c基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、そして
K4が、
結合、-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7aが、
C1-5-アルキル基を表し、そして、
R7b/R7cが、
それぞれ独立してヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5-アルキル基を表し、
（ここで、2個の基R7b/R7cが、同時に酸素原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、そして、
全てにおいて、式(IIf)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
R1が、
水素原子、C1-3-アルキル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、ここで、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくはCH2FO基を表す、請求項1から5のいずれか1つに記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項７】
Mが、以下の式のチオフェン-2-イル環を表し、
【化１０】
0005397959.tif 000088
ここで、
R2が、塩素原子、臭素原子、若しくは、エチニル基を表す、請求項1から6のいずれか1つに記載の一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩。
【請求項８】
請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物の生理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な性質を有する、一般式(I)の新規の置換ピロリジンアミド、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は塩、特に、無機の若しくは有機の酸若しくは塩基との生理的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００２】
【化１】
0005397959.tif 000002
(I)
【発明を実施するための形態】
【０００３】
上記一般式(I)の化合物、並びに、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、及び、塩、特に、無機の若しくは有機の酸若しくは塩基との生理的に許容されるそれらの塩、及び、それらの立体異性体は、有益な医薬的性質を有し、特に、抗血栓活性及び因子Xa-阻害活性を有する。
本出願は、上記一般式(I)の新規の化合物、それらの調製、その薬理学的に効果的な化合物を含む医薬組成物、それらの調製及び使用に関する。
【０００４】
本発明の第一態様は、一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、Dが、式(IIa)、(IIb)又は(IIc)の置換二環系を表し、
【０００５】
【化２】
0005397959.tif 000003
(IIa)
又は、
【０００６】
【化３】
0005397959.tif 000004
(IIb)
又は、
【０００７】
【化４】
0005397959.tif 000005
(IIc)
K1及びK4が、
それぞれ独立して結合、-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cが、
それぞれ独立してフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C3-5-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、1-3個のフッ素原子によって置換されてもよいC1-5-アルキル基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
（ここで、-C(R7bR7c)-が-CF2基である場合を除いて、2個の基R7b/R7cが同時にヘテロ原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、又は、
R7aが、
フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ若しくはニトロによって置換された、フェニル基、若しくは、単環ヘテロアリール基を表し、又は、
2個の基R7b/R7cが環状炭素原子と一緒に、
3-、4-、5-、6-又は7-員環の飽和炭素環基、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、1,3-ジオキソラン環、1,4-ジオキサン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ピペラジン環、チオモルホリン環、モルホリン環、2-イミダゾリジノン環、2-オキサゾリジノン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、若しくは、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
ここで、それらのメチレン基が、1-2個のC1-3-アルキル基若しくはCF3-基によって置換されてよく、及び/又は、
それらのメチレン基が、ヘテロ原子に結合していない場合、該基が1-2個のフッ素原子によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、-CH2基が、N原子によって置き換わることのほかに、-CO基によって置き換わってもよく、及び/又は、
それらのイミノ基がそれぞれ、C1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、硫黄原子が酸化されて、スルホキシド基若しくはスルホン基を形成してもよく、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、1-3個のフッ素原子によって置換されてもよいC1-5-アルキル基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシ-C1-5-アルキル基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、C4-7-シクロアルキレンイミノ-C1-5-アルキル基、カルボキシ-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C0-5-アルキル基、アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル-C0-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル-C0-5-アルキル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル-C0-5-アルキル基を表し、
又は、2個の基R8b/R8cが環状炭素原子と一緒に、
3-、4-、5-、6-若しくは7-員環の飽和炭素環基、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペリジン環、ペンタメチレンスルフィド環、ヘキサメチレンイミン環、ヘキサヒドロピリダジン環、テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン環、若しくは、[1,3]オキサジナン-2-オン環を形成してもよく、
ここで、それらのメチレン基が、1-2個のC1-3-アルキル基若しくはCF3-基によって置換されてもよく、及び/又は、
それらのメチレン基が、ヘテロ原子に結合していない場合、該基が1-2個のフッ素原子によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、-CH2基が、N原子によって置き換わることのほかに、-CO基によって置き換わってもよく、及び/又は、
それらのイミノ基がそれぞれ、C1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、硫黄原子が酸化されて、スルホキシド基若しくはスルホン基を形成してもよく、
（但し、式(I)においてR8b若しくはR8cで導入されたヘテロ原子が、ただ1個の炭素原子を介してXと結合してはならない）そして、
全てにおいて、式(IIa)、(IIb)若しくは(IIc)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される最大4つの基が存在してもよく、そして、
Xが、
酸素原子、硫黄原子、CF2基、スルフェン基、スルホン基、若しくは、NR1基を表し、ここで、
R1が、
水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、C3-6-シクロアルキル基、C4-6-シクロアルケニル基、オキセタン-3-イル基、テトラヒドロフラン-3-イル基、ベンジル基、C1-5-アルキル-カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、C3-6-シクロアルキル-カルボニル基、C1-5-アルキル-スルホニル基、C3-6-シクロアルキル-スルホニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
ここで、先に記載した基に存在するメチレン基及びメチル基が、更に、C1-3アルキル基、カルボキシ基、C1-5 -アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、C1-5-ジアルキルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基によって置換されてもよく（但し、メチレン基若しくはメチル基が、O、N及びSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合）、及び/又は
1から3個の水素原子が、フッ素原子によって置き換わってもよく（但し、メチレン基若しくはメチル基が、O、N及びSの中から選択されるヘテロ原子に直接結合していない場合）、
A1が、
N若しくはCR10を表し、
A2が、
N若しくはCR11を表し、
A3が、
N若しくはCR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
NH、硫黄、若しくは酸素を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、CF3基、C2-5-アルケニル基、C2-5-アルキニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基を表し、そして、
-L-E-G-J-が、
R4及びR5によって置換されてもよい-C-C-C-C基を表し、そして、
L1が、
-C(O)基を表し、そして、
R4が、
水素原子、又は、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、若しくは、C2-6-アルキニル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、若しくは、C2-6-アルキニル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、又は、C2-6-アルキニル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、若しくは、C1-5-アルキルオキシ基から選択される1から2個の置換基によって、それぞれ独立して置換されてもよく、ここで、C1-5-アルキルオキシ基の水素原子が、フッ素原子、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基のいずれか(einer)によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、更に、環における、上記炭素環式及びヘテロ環式の基が、それぞれ1-4個のC1-3-アルキル基若しくはC1-3-アルキルカルボニル基によって、又は、いずれの場合も、1-2個のオキソ基によって置換されてもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐C2-6-アルケニル基のsp2-混成の炭素原子の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、又は、
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、ここで、メチレン基が、酸素原子、硫黄原子、若しくは、C0-3-アルキル置換窒素原子によって置き換わってもよく、又は、
フェニル基、単環若しくは二環のヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基、若しくは、単環若しくは二環のヘテロアリール-C1-5-アルキル基を表し、
これらは、フェニル基若しくはヘテロアリール基において、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、及び、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基によって一置換から三置換されてもよく、
又は、R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキニル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-3-アルキルオキシ基、ヘテロアリール-C0-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
ここで、上記アルキル基若しくはシクロアルキル基に存在する、メチル基若しくはメチレン基が、それぞれ独立して、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ及びアミノの中から選択される置換基によって置換されてもよく、そして、
上記フェニル基若しくはヘテロアリール基が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-若しくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、及び、C1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選択される同一若しくは異なる置換基によって一置換から三置換されてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合、及び/又は
2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O結合を形成している場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、C2-5アルケニル基、C2-5アルキニル基、若しくは、フェニル-C0-5アルキル基を表し、ここで、アルキル基がヒドロキシ基、メトキシ基、ヒドロキシカルボニル基、若しくは、C1-5アルコキシカルボニル基によって置換されてもよく、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-7-員環の炭素環基、若しくは、単不飽和の5-7員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、この環状基の炭素鎖の一つが、酸素原子、硫黄原子、-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基、カルボニル基、スルフィニル基、若しくは、スルホニル基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC4-7-炭素環基の2個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、若しくは、-S(O)2N(C1-5-アルキル)基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC5-7-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これら3-7員環の環状基の1から3個の炭素原子がそれぞれ、1個若しくは2個のフッ素原子、1個若しくは2個のC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基によって互いに独立して置換されてもよく、
但し、一緒にR4及びR5から形成された環状基であって、環状基の2個の窒素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる環状基、及び/又は、環の2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O-結合を形成する環状基が除かれ、そして、
L2が、
-C(O)基を表し、そして、
Mが、
R2及びR3によって置換されてもよいフェニル環、ピリジル環、チエニル環、若しくは、フリル環を表し、ここで、
R2が、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エチニル基、シアノ基、若しくは、-C(O)NH2基を表し、そして、
R3が、
水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素原子によって置換されてもよいC1-3-アルキル基、シアノ基、アミノ基、若しくは、NH2C(O)基を表し、
ここで、特に明記しない限り、上記定義における用語"ヘテロアリール基"が、単環の5-若しくは6-員環へテロアリール基を意味し、ここで、
6-員環ヘテロアリール基が、1、2若しくは3個の窒素原子を含み、そして、
5-員環ヘテロアリール基が、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、又は、酸素原子、若しくは、硫黄原子を含み、又は、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、又は、酸素原子、若しくは、硫黄原子、及び、更に1個又は2個の窒素原子を含み、又は、
C1-3-アルキル基によって置換されてもよいイミノ基、及び、3個の窒素原子を含み、
そして更に、フッ素原子、塩素原子、若しくは、臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、若しくは、C3-6-シクロアルキレンイミノ基によって置換されてもよいフェニル環が、上記単環へテロアリール基と2個の隣接する炭素原子によって縮合されてもよく、
そして、結合がヘテロ環基の窒素原子若しくは炭素原子、又は、縮合フェニル環によって生じ、
そして、ここで、特に明記しない限り、上記定義における用語"ハロゲン原子"は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
そして、ここで、特に明記しない限り、先に記載した定義に存在する2個より多い炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルキルオキシ基が、直鎖若しくは分岐であってもよく、そして、先に記載したジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基におけるアルキル基が、同一若しくは異なってもよく、
そして、上記の定義に含まれるメチル基若しくはエチル基の水素原子が、特に明記しない限り、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよい。
【０００８】
単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、[1,2,3]トリアジニル基、[1,3,5]トリアジニル基、[1,2,4]トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、[1,2,4]トリアゾリル基、[1,2,3]トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、[1,2,3]オキサジアゾリル基、[1,2,4]オキサジアゾリル基、フラザニル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、[1,2,3]チアジアゾリル基、[1,2,4]チアジアゾリル基、又は、[1,2,5]チアジアゾリル基である。
二環のヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)基、ベンゾフラニル基、ベンゾ[c]フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ[c]チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ[c]イソチアゾリル基、ベンゾ[d]イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ[c]イソオキサゾリル基、ベンゾ[d]イソオキサゾリル基、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル基、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル基、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シンノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、又は、1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
【０００９】
定義した上記C1-6アルキル基の例は、メチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基、又は、2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
定義した上記C1-5-アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基、又は、ネオ-ペンチルオキシ基である。
【００１０】
定義した上記C2-5アルケニル基の例は、エテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブタ-1-エン-2-イル基、ブタ-2-エン-2-イル基、ブタ-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロパ-2-エン-1-イル基、ペンタ(pent)-1-エン-2-イル基、ペンタ-2-エン-2-イル基、ペンタ-3-エン-2-イル基、ペンタ-4-エン-2-イル基、ペンタ-1-エン-3-イル基、ペンタ-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブタ-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブタ-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブタ-3-エン-1-イル基、又は、2-エチル-プロパ-2-エン-1-イル基である。
定義した上記C2-5アルキニル基の例は、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、又は、3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
【００１１】
本発明の第二態様は、一般式(I)のそれら化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、D、E、G、J、L、L1、L2、及び、Mが、第一態様に定義したとおりで、
R4が、
水素原子、若しくは、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、フッ素原子によって全て若しくは部分的に置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、ヒドロキシ基、C1-5アルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基、及び、C3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基から選択される置換基によってそれぞれ独立して置換されてもよく、又は、
ニトリル基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、ここで、メチレン基が、酸素原子、硫黄原子、若しくは、C0-3-アルキル置換窒素原子によって置き換わってもよく、そして、
又は、R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C2-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキニル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基、フェニル-C0-2-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C4-7-シクロアルキレンイミノ基、C1-3-アシルアミノ基、(C1-3-アシル)C1-3-アルキルアミノ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルアミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルアミノ基を表してもよく、
ここで、上記アルキル基若しくはシクロアルキル基に存在する、メチル基若しくはメチレン基が、それぞれ独立して、ジメチルアミノカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、及び、アミノの中から選択される置換基によって置換されてもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合、及び/又は
2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O結合を形成している場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、アリル基、プロパルギル基、若しくは、ベンジル基を表し、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-7-員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、この環状基の炭素鎖の一つが、酸素原子、硫黄原子、-NH基、-N(C1-5-アルキル)基、-N(C1-4-アルキルカルボニル)基、カルボニル基、スルフィニル基、若しくは、スルホニル基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC4-7-炭素環基の2個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-C(O)NH基、-C(O)N(C1-5-アルキル)基、-S(O)2NH基、若しくは、-S(O)2N(C1-5-アルキル)基によって置き換わってもよく、及び/又は、
ここで、これらのC5-7-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよく、
但し、一緒にR4及びR5から形成された環状基であって、環状基の2個の窒素原子、又は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる置換基、及び/又は、環の2個の原子が-O-O結合、若しくは、-S-O-結合を形成する置換基が除かれる。
【００１２】
本発明の第三態様は、一般式(I)のそれらの化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、E、G、J、L、L1、L2 、M、R4、及び、R5が、第一態様又は第二態様に定義したとおりで、
Dが、式(IIa)又は(IIb)の置換二環系を表し、
【００１３】
【化５】
0005397959.tif 000006
(IIa)
又は、
【００１４】
【化６】
0005397959.tif 000007
(IIb)
K1及びK4が、
それぞれ独立して結合、-CH2基、-CHR7a基、-CR7bR7c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cが、
それぞれ独立してフッ素原子、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5アルキル基を表し、
（ここで、-C(R7bR7c)-が-CF2基である場合を除いて、2個の基R7b/R7cが同時にヘテロ原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、又は、
2個の基R7b/R7cが環状炭素原子と一緒に、
3-員環の炭素環基を形成してもよく、
但し、K1及びK4が同時に結合を表す場合が除かれ、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、
及び/又は
2個の基R8b/R8cが環状炭素原子と一緒に、
3-員環の飽和炭素環基を形成してもよく、
全てにおいて、式(IIa)若しくは(IIb)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
Xが、
酸素原子、硫黄原子、CF2基、若しくは、NR1基を表し、ここで、
R1が、
水素原子、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキル基、C2-5-アルケニル-CH2基、C2-5-アルキニル-CH2基、若しくは、C3-6-シクロアルキル基を表し、
A1が、
N若しくはCR10を表し、
A2が、
N若しくはCR11を表し、
A3が、
N若しくはCR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
NH、硫黄、若しくは酸素を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-5-アルキル基、CF3基、シアノ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、CF3O基、CHF2O基、CH2FO基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノ基を表す。
【００１５】
本発明の第四態様は、第一、二、又は三態様のそれらの化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、Xが、
NR1基を表し、
R1が、
水素原子、C1-5-アルキル基、アリル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
A5が、
硫黄を表し、
更に、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくは、CH2FO基を表す。
【００１６】
本発明の第五態様は、第一、二、三、又は四態様のそれらの化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、Dが、以下の式の置換二環系を表し、
【００１７】
【化７】
0005397959.tif 000008
(IIe)
又は
【００１８】
【化８】
0005397959.tif 000009
(IIf)
K1が、
-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、-CR8bR8c基、若しくは、-C(O)基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、
K4が、
結合、-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7aが、
C1-5-アルキル基を表し、そして、
R7b/R7cが、
それぞれ独立してヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5-アルキル基を表し、
（ここで、2個の基R7b/R7cが、同時に酸素原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、そして、
全てにおいて、式(IIe)、若しくは、(IIf)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
R1が、
水素原子、C1-3-アルキル基、アリル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくは、CH2FO基を表し、そして、
-L-E-G-J-が、
R4及びR5によって置換されてもよい-C-C-C-C基を表し、そして、
R4が、
水素原子、若しくは、直鎖若しくは分岐のC1-3-アルキル基を表し、
ここで、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキル基のメチレン部分及び/又はメチル部分の水素原子が、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルオキシ-C1-2アルキルカルボニルアミノ基、C1-3アルキルオキシカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基から選択される置換基によって互いに独立して置換されてもよく、又は、
R4がGに結合する場合、それが、フッ素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、C3-5-アルケニル-オキシ基、C2-5-アルキル-オキシ基、C3-6-シクロアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ(C1-5-アルキル)アミノカルボニルオキシ基、若しくは、C4-7-シクロアルキレンイミノカルボニルオキシ基を表してもよく、
但し、酸素及び窒素の中から選択される2個のヘテロ原子が、ただ1個の置換されてもよい-CH2基によって、互いに隔てられる場合が除かれ、そして、
R5が、
水素原子、C1-5アルキル基、アリル基、ベンジル基、若しくは、フェニル基を表し、
又は、R5がGに結合する場合、それが、ヒドロキシ基、若しくは、メトキシ基を表してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、-C=O基若しくは-CF2基を形成してもよく、又は、
R4及びR5が、
それらが同じ1個の炭素原子、若しくは、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、その炭素原子と一緒に、3-6-員環の炭素環基を形成してもよく、
ここで、これらのC5-6-炭素環基の4個の直接隣接する炭素鎖部分が、一緒に-O-CH2-CH2-O基によって置き換わってもよい。
【００１９】
本発明の第六態様は、第一、二、三、四又は五態様のそれらの化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、Dが、以下の式の置換二環系を表し、
【００２０】
【化９】
0005397959.tif 000010
(IIf)
K1が、
-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、そして、
K2及びK3が、
それぞれ独立して-CH2基、-CHR8a基、若しくは、-CR8bR8c基を表し、ここで、
R8a/R8b/R8cが、
それぞれ独立して、C1-5-アルキル基を表し、そして
K4が、
結合、-CH2基、-CHR7a基、若しくは、-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7aが、
C1-5-アルキル基を表し、そして、
R7b/R7cが、
それぞれ独立してヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、若しくは、C1-5-アルキル基を表し、
（ここで、2個の基R7b/R7cが、同時に酸素原子によって環状炭素原子に結合してはならない）、そして、
全てにおいて、式(IIf)において、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cから選択される4つを超えない基が存在してもよく、そして、
R1が、
水素原子、C1-3-アルキル基、若しくは、シクロプロピル基を表し、ここで、
A1が、
CR10を表し、
A2が、
CR11を表し、
A3が、
CR12を表し、
A4が、
N若しくはCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、メトキシ基、CF3O基、CHF2O基、若しくはCH2FO基を表す。
【００２１】
本発明の第七態様は、第一、二、三、四、五又は六態様のそれらの化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物、又は、塩を含み、
式中、Mが、以下の式のチオフェン-2-イル環を表し、
【００２２】
【化１０】
0005397959.tif 000011
ここで、
R2が、塩素原子、臭素原子、若しくは、エチニル基を表す。
【００２３】
本発明の第八態様は、以下の化合物を含む：
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ヒドロキシメチル-1-(6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート 
・  メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(4,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート 
・  (2S,4R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-ヒドロキシメチル-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[(4SR)-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル}-アミド
・  (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ(tetraydro)-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸-メチルアミド
・  4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-イル-メチル (2S,4R)-エチル-カルバマート
・  (3R,5S)- 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  (3R,5S)- 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-[(3-エチル-ウレイド)-メチル]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  メチル (2S,4R)- 4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-イルメチル]-カルバマート 
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-[(2-メトキシ-アセチルアミノ)-メチル]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ{[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル}-ピロリジン-3-イル)-アミド
・  (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-((S)-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 メチルアミド
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-[(4S)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-4-メトキシ-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-ピロリジン-3-イル]-アミド
・  (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-(アセチルアミノ-メチル)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【００２４】
本発明において、例えば以下の方法のように本来知られている方法で、一般式(I)の化合物を得る。
(a) 一般式(III)の化合物の調製
【００２５】
【化１１】
0005397959.tif 000012
式中、D、M、及び、R1〜R5が、第一態様で定義されたとおりで、
そして、これらは、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 及び 1999で記載されているような一般的な保護基によって、存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、またはチオール基で保護されてもよく、これらの保護基は、文献から公知の方法によって切断されてもよい。
該一般式(III)の化合物の調製は、実施例の方法によって提供される態様で記載されており、または、例えば以下の化学スキーム1及び2の一つに従って、又は、WO2002/14308若しくはWO2006/114402で記載された合成方法と同様に行ってもよい。
【００２６】
【化１２】
0005397959.tif 000013
【００２７】
【化１３】
0005397959.tif 000014
【００２８】
式中、Qが、遊離基、又は、遊離基にin-situ転化されうる基、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4-アルキルオキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、ペンタフルオロフェニルオキシ(pentafluorphenyloxy)基、4-ニトロフェニルオキシ基、トリクロロメチル基、又は、アシルオキシ基を表し、そして、PGが、文献から公知のアミノ基の保護基、例えば、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、又は、トリフルオロアセチル基を表す。
スキーム1及び2において示された反応工程i) - iv)が、実施例で説明する方法で実施されてもよいし、文献から公知の条件に従って、例えば以下のように実施されてもよい。
【００２９】
i)活性化されてもよいカルボン酸(IV)又は(VIII)でのアミン(V)のアシル化：
対応するハロゲン化物、又は、無水物で、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水酸化ナトリウム溶液、又は、スルホランのような溶媒中でアシル化を、適切に行い、場合によっては、無機塩基又は有機塩基の存在下で、-20〜200℃で、より好ましくは-10〜100℃の温度で行ってもよい。
しかしながら、アシル化を、遊離酸で行ってもよく、場合によっては、酸-活性化剤又は脱水剤の存在下、例えば、エチル-1-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン-1-カルボキシラート、イソブチル クロロホルマート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、プロパンホスホン酸 シクロ無水物、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/ショウノウスルホン酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド、又は、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム テトラフルオロボラート/N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム テトラフルオロボラート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート/N-メチルモルホリン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール、又は、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下で行ってもよく、場合によっては、水酸化ナトリウム溶液、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、若しくは、炭酸水素ナトリウムのような補助塩基の添加を行ってもよく、又は、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、又は、ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の添加を行ってもよく、-20〜200℃の温度で、より好ましくは-10〜160℃の温度で行ってもよい。
アミドカップリングの別の方法は、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morganの"Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995、又は、the Houben-Weyl Supplementary Volume 22, Thieme発行, 2003、及び、その中で引用される文献に記載されている。
【００３０】
ii)、及び、iii)保護基の切断
場合によってはその後に、用いられるいずれかの保護基は、0〜100℃の温度で、好ましくは10〜50℃の温度で、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水、若しくは、ジオキサン/水のような水溶液中で、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下で、又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、加水分解によって切断されてもよく、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、エーテルスプリッティングによって切断されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基、又は、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン、又は、氷酢酸のような溶媒中におけるパラジウム/炭素のような触媒の存在下で、例えば水素を用いた水素化分解で切断され、場合によっては、塩酸のような酸を添加してもよく、0〜50℃の温度で、より好ましくは、環境温度で、1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧力下で行われる。
しかしながら、保護基は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載された方法によって切断されてもよい。
【００３１】
(b) 下記一般式のコンポーネント
【００３２】
【化１４】
0005397959.tif 000015
(IV)
式中、Qがヒドロキシ基若しくはアルキルオキシ基を表し、そして、
Dが第一態様で定義されたとおりであり、そして、
例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999で記載された保護基のような一般的な保護基によって存在するアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、又は、チオール基で保護されてもよく、その保護基は、化学式(I)の化合物を作る合成順の過程で、文献から公知の方法によって切断することができ、該保護基は、文献から公知で、又は、それらの合成は、実施例の方法によって態様として記載され、又は、それらを、例えば、文献から公知の合成の方法、又は、文献から公知の合成と同様の方法を用いて準備することができ、例えば、DE3105858、JP04046139、又は、N. Haginoyaら  J. Med. Chem. 2004, 47(21), 5167, S. Komoriyaら  Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1309, Ortarら  Tetrahedron Lett. 1986, 3931 又は、J.M. Herbertら, Tetrahedron. Lett 1998, 2421.に記載されている。
例えば、Dが第一態様で定義された一般式(IV)の化合物は、アルコール又は水中で、一般式(X)又は(Xa)の化合物からパラジウム媒介カルボキシル化によって以下のように調製することができる。
【００３３】
【化１５】
0005397959.tif 000016
(X)
【００３４】
【化１６】
0005397959.tif 000017
(Xa)
【００３５】
式中、
L3が、遊離基、又は、遊離基にin situ転化されうる基、例えば、ハロゲン原子、又は、トリフルオロメタンスルホナートを表し、
A1、A2、A3、A4、A5、K1、K2、K3、K4、及びXが、第一態様で定義されたとおりである。
一般式(X)又は(Xa)の化合物から出発したエステル基の導入が、例えば、一酸化炭素を用いた触媒カルボニル化によってアルコールを用いて適切に、行われ、例えば、0.5〜100バールの圧力下で、より好ましくは1〜50バールの圧力下で、例えば、パラジウム(II)アセタート、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、又は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のような触媒の存在下で適切に行われ、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルプロピオナート、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのような溶媒又は溶媒の混合物中で適切に行われ、例えば、-30℃〜250℃の温度で、より好ましくは0〜150℃の温度で行われる。
【００３６】
(c) 下記一般式のコンポーネント
【００３７】
【化１７】
0005397959.tif 000018
(V)
【００３８】
【化１８】
0005397959.tif 000019
(VI)
式中、M、R4、及び、R5が、第一態様において定義されたとおりで、文献において公知であり、又は、それらの合成が、実施例の方法によって提供される態様で記載されており、又は、それらが例えば、例えばWO2006/114402に記載されているような文献で公知の合成方法又は文献で公知の合成方法と同様の方法をもちいて準備することができる。
【００３９】
上記反応において、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、又は、イミノ基のような存在する反応基を、反応の間、一般的な保護基によって保護することができ、該保護基は、反応後に再度切断される。
例えば、ヒドロキシ基に好適な保護基は、メトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基、又は、テトラヒドロピラニル基であり得る。
カルボキシ基に好適な保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基、又は、テトラヒドロピラニル基であり得る。
アミノ基、アルキルアミノ基、又は、イミノ基に好適な保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、又は、2,4-ジメトキシベンジル基、そして加えて該アミノ基においては、保護基がフタリル基であり得る。
例えば、エチニル基に好適な保護基は、トリメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert.ブチルジメチルシリル基、又は、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基であり得る。
用いられ得るその他の保護基、及び、それらの切断は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999において記載されている。
【００４０】
場合によってはその後に、用いられるいずれかの保護基は、0〜100℃の温度で、好ましくは10〜50℃の温度で、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水、若しくは、ジオキサン/水のような水溶液中で、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸のような酸の存在下で、又は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、加水分解によって切断されてもよく、又は、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、エーテルスプリッティングによって切断されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基、又は、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン、又は、氷酢酸のような溶媒中におけるパラジウム/炭素のような触媒の存在下で、例えば水素を用いた水素化分解で切断され、場合によっては、塩酸のような酸を添加してもよく、0〜50℃の温度で、より好ましくは、環境温度で、1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧力下で行われる。
【００４１】
メトキシベンジル基は、塩化メチレン、アセトニトリル、又はアセトニトリル/水のような溶媒中で、硝酸アンモニウムセリウム(IV)のような酸化剤の存在下で、0〜50℃、好ましくは環境温度で切断することもできる。
メトキシ基は、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化ホウ素の存在下で、-35〜-25℃の温度で適切に切断される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好適には、トリ-フルオロ酢酸中でアニソールの存在下で、切断される。
tert.ブチル基、又は、tert.ブチルオキシカルボニル基は、好適にトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸を用いて処理することで、場合によっては、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルのような溶媒を用いて切断される。
フタリル基は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水、又は、ジオキサンのような溶媒中で、ヒドラジン、又は、メチルアミン、エチルアミン、若しくは、n-ブチルアミンのような第一級アミンの存在下で、20〜50℃の温度で、好適に切断される。
アリルオキシカルボニル基は、好適には、テトラヒドロフランのような溶媒中で、好適には、モルホリンまたは1,3-ジメドンのような過剰な塩基の存在下で、0〜100℃の温度で、好適には、環境温度で、不活性ガス下で、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)の触媒量で処理されることで切断され、または、エタノール水溶液のような溶媒中で、トリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドの触媒量で、場合によっては、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンのような塩基の存在下で、20〜70℃の温度で、処理されることで切断されてもよい。
【００４２】
更に、得られた一般式(I)の化合物を、それらの鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体に分割してもよい。
従って、例えば、ラセミ化合物として発生する得られた一般式Iの化合物を、本来知られている方法(参照: Allinger N. L.  And Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) によって、それらの鏡像異性体に分離することができ、そして、少なくとも2つの不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物を、それらの物理化学的差異を基礎として、例えばクロマトグラフィー、及び/又は、分別晶出による本来公知の方法を用いて、それらのジアステレオ異性体に分割することができ、これらの化合物がラセミ体で得られた場合に、次いで、それらを上記の鏡像異性体に分割することができる。
鏡像異性体は、好適にはカラム分離によってキラル相で分離され、又は、再結晶によって光学活性溶媒から分離され、又は、塩、若しくは、ラセミ化合物とのエステル又はアミドのような誘導体を形成する光学活性物質、特に、酸及びそれらの活性誘導体若しくはアルコールと反応させ、そして、このようにして、例えば、溶解度のそれらの差異に基づいて得られた塩、若しくは、誘導体のジアステレオマ異性体混合物を分離し、一方で、遊離した鏡像異性体が、適した薬剤の作用によって純粋なジアステレオ異性体の塩若しくは誘導体から放出(遊離)されうる。一般的用法での光学活性酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又は、キナ酸のD型、又は、L型である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-若しくは(-)-メントールであってもよく、そして、アミドにおける光学活性アシル基は、例えば(+)-若しくは(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００４３】
更に、式Iの化合物を無機酸又は有機酸で、それらの塩、特に医薬用途のために、生理学的に許容されるそれらの塩に変換してもよい。この目的で使用されうる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又は、マレイン酸を含む。
更に、式Iの新規の化合物がカルボキシ基を含む場合、それらが、その後に所望であれば、無機塩基又は有機塩基とともに、それらの塩、特に医薬用途のために、生理学的に許容されるそれらの塩に変換してもよい。この目的において、好適な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及び、トリエタノールアミンを含む。
既に記載したように、一般式(I)の化合物、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び、それらの生理学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に、抗血栓活性を有し、該抗血栓活性は、好ましくは、例えば、トロンビン阻害活性又は因子Xa阻害活性、PTT時間の延長効果、及び、例えばウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI、及び、因子XIIのような関連するセリンプロテアーゼへの阻害効果のような、トロンビン又は因子Xaへの効果に基づく。
【００４４】
実験の項で記載される化合物を、以下のように因子Xaの阻害への影響について詳しく調べることができる：
＜方法＞：
発色基質を用いた酵素-反応速度測定。ヒト因子Xaによって無色の発色基質から放出されるp-ニトロアニリン(pNA)の量を、405nmで光度定量した。その量は、用いる酵素の活性に比例する。試験基質による酵素活性の阻害（溶媒コントロールに対する）を、試験基質の様々な濃度で定量し、用いられる因子Xaを50％阻害する濃度として、このことからIC50を計算した。
＜材料＞：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液(100mMol)、及び、塩化ナトリウム(150mMol)、pH 8.0 1mg/ml ヒトアルブミン分画V添加、プロテアーゼフリー
因子Xa(カルビオケム(Calbiochem))、比活性度：217 IU/mg、最終濃度：7 IU/ml（各反応混合物当たり）
基質 S 2765(クロモジェニック(Chromogenix))、最終濃度：0.3 mM/l(1 KM)（各反応混合物当たり）
試験基質：最終濃度 100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l
【００４５】
＜手順＞：
10μlの23.5倍濃縮の試験基質又は溶媒（コントロール）の出発溶液、175μlのTRIS/HSA緩衝液、及び、25μlの65.8 U/L 因子Xa希釈標準溶液を、10分間37℃でインキュベートした。25μlのS 2765希釈標準溶液(2.82 mMol/l)を添加した後、光度計(SpectraMax 250)を用いて405nmで600秒間、37℃にてサンプルを測定した。
＜評価＞：
1. 21個の測定点に関して最大増加率（△OD/分）を定量
2. 溶媒コントロールに基づく％阻害を定量
3. 用量/活性曲線をプロット（％阻害 対 基質濃度）
4. Y=50％阻害での用量/活性曲線のX値（基質濃度）を補間することによってIC50を定量
試験された全ての化合物が100μmol/L未満のIC50値を有した。
本発明において調製された化合物は、ほとんどの場合に良好な耐容性を示す。
【００４６】
薬理学的特性を考慮すると、新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩は、例えば深部下肢静脈血栓症、静脈血栓症の予防及び治療のような静動脈血栓症の予防及び治療に適しており、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)の後の再閉塞、及び、末梢動脈疾患の閉塞を予防することに適しており、肺塞栓、播種性血管内凝固症候群、及び、重症敗血症を予防及び治療することに適しており、COPDの増悪患者におけるDVTを予防及び治療することに適しており、腫瘍性大腸炎を治療することに適しており、冠状動脈血栓症を治療及び予防することに適しており、脳卒中及びシャントの閉塞を予防することに適している。
更に、本発明における化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、又は、ストレプトキナーゼを用いるような血栓溶解治療における抗血栓症の支持療法に適しており、PT(C)A後の長期再狭窄を予防することに適しており、冠状動脈性心臓病の全ての態様の患者における虚血イベントの予防及び治療に適しており、例えば肺線維症の治療における腫瘍及び炎症性疾患の転移と進行を予防することに適しており、関節リウマチを予防及び治療することに適しており、フィブリン依存組織接着及び/又は瘢痕組織の形成を予防及び治療することに適しており、外傷治療過程を促進することに適している。
特定された化合物は、全血の調製法、保存、分別若しくは使用に関して抗凝血剤としても用いられ、又は、侵襲性治療において、例えば血栓症の危険性を減らすための人工装具、人工心臓弁、及びカテーテルのコーティング用にも用いられうる。
【００４７】
薬理学的特性を考慮すると、新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩は、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療することにも適している。このことに対するひとつの論理的根拠は、例えば以下の発見から確認することができ、その発見から、トロンビン阻害剤又は因子Xa阻害剤が、トロンビン形成又は活性を阻害することによって、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するための有用な薬剤であり得ることを結論付けることができる。臨床研究及び実証研究は、神経毒性機序、例えば、凝固カスケードのプロテアーゼの活性と関連がある炎症が、脳障害を受けてからのニューロンの死に関与していることを示唆している。様々な研究が、例えば、脳卒中、繰り返されたバイパス手術、又は、外傷性脳損傷の後の神経変性過程におけるトロンビンの関与を示唆している。例えば、末梢神経損傷の数日後に、増加したトロンビン活性を検出することができる。トロンビンが神経突起退縮及びグリア細胞増殖、並びに、ニューロン細胞及び神経芽腫細胞の初代培養におけるアポトーシスを引き起こすことも明らかである(概要参照：Neurobiol. Aging, 2004, 25(6), 783-793)。更に、アルツハイマー病の患者の脳における様々なインビトロ研究は、トロンビンがこの疾患の病因として関与することを示唆している(Neurosci. Lett., 1992, 146, 152-54)。蓄積した免疫反応性トロンビンが、アルツハイマー患者の脳の神経突起プラークから検出されている。インビトロで、トロンビンは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の産生の制御及び刺激作用にも関与し、更に、アルツハイマー病患者の脳のアミロイドプラークから検出されうる断片にAPPを切断することにも関与することが立証された。トロンビン誘導ミクログリア活性が、インビボで、黒質ドーパミン作動性ニューロンの変性をもたらすことも明らかになっている。これらの発見は、例えばトロンビンのような内因性物質によって誘発されるミクログリア活性が、パーキンソン病患者で生じるような、ドーパミン作動性ニューロンの細胞死の神経病理学的過程に関与するという１つの結論をもたらす(J. Neurosci.,  2003, 23, 5877-86)。
【００４８】
新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、及び、血管拡張薬、特に、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、レニン阻害剤、β-受容体アンタゴニスト、α-受容体アンタゴニスト、利尿剤、Caチャネルブロッカー、又は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質のような、脂質低下活性物質を用いた併用療法で動脈血管疾患の予防、及び、治療に用いることもできる。
抗血栓作用を向上することによって、新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩を、例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、又は、直接的トロンビン阻害剤、例えば組換型ヒルジン(hirudine)、又は、"活性部位"トロンビン阻害剤のような他の抗凝固剤を用いた併用療法でも用いることができる。
新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩は、治療的にアセチルサリチル酸と合わせて、フィブリノゲン受容体アンタゴニストのような血小板凝集の阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）と合わせて、生理活性剤及び凝固系の阻害剤、並びに、それらの組換型類似体の阻害剤（例えば、プロテインC、TEPI、アンチトロンビン）と合わせて、ADP-誘導凝集の阻害剤（例えばクロピドグレル、プラスグレル、チクロピシン）と合わせて、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）と合わせて、又は、併用トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼ阻害剤（例えば、テルボグレル）と合わせて用いることができる。
【００４９】
このような効果を達成するために必要とされる用量は、静脈内投与では、適切に0.01から3mg/kg、好ましくは、0.03から1.0mg/kgであり、そして、経口投与では、0.03から30mg/kg、好ましくは、0.1から10mg/kgであり、それぞれの場合において一日に1から4回投与される。
この目的のために、本発明において調製される式Iの化合物は、場合によっては他の活性物質と一緒に、1以上の不活性な従来型の担体及び/又は賦形剤と、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは、ハードファット(hard fat)のような脂肪性物質、又はそれらの適当な混合物と、素錠又はコーティングされた錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、又は、座薬のような従来型の生薬の(galenic)製剤を製造するために、調合されてもよい。
新規の化合物及び生理学的に許容されるそれらの塩は、治療的にアセチルサリチル酸と合わせて、フィブリノゲン受容体アンタゴニストのような血小板凝集の阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）と合わせて、生理活性剤及び凝固系の阻害剤、並びに、それらの組換型類似体の阻害剤（例えば、プロテインC、TEPI、アンチトロンビン）と合わせて、ADP-誘導凝集の阻害剤（例えばクロピドグレル、プラスグレル、チクロピシン）と合わせて、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）と合わせて、又は、併用トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼ阻害剤（例えば、テルボグレル）と合わせて用いることができる。
【実施例】
【００５０】
実験の項
以下の実施例は、本発明の範囲を制限すること無く、本発明を明らかにすることを意味する。
一般的な方法で、調製した化合物についての融点及び/又はIR、UV、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを求めた。特に明記しない限り、既製のシリカゲル 60 F254 TLCプレート(メルク社（ダルムシュタット）製、品番1.05714)を用いて、チャンバ飽和(chamber saturation)でない状態でRf値を得た。既製の酸化アルミニウム 60 F254 TLCプレート(メルク社（ダルムシュタット）製、品番1.05713)を用いて、チャンバ飽和でない状態で、Aloxという名で得たRf値を定量した。既製のRP-8 F254s TLCプレート(メルク社（ダルムシュタット）製、品番1.15684)を用いて、チャンバ飽和でない状態で、逆相-8という名で得たRf値を定量した。溶離剤に与えられた比率は、問題になっている当該溶媒の体積単位を示す。クロマトグラフィー精製は、ミリポア(Millipore)社から供給されたシリカゲル(MATREXTM, 35-70μm)を用いて行った。立体構造が詳しく特定されない場合には、問題になっている当該化合物が純粋な立体異性体か、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物か明確でない。
以下の条件にて、HPLC-MSデータを得た：
【００５１】
＜方法A＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.13% TFA 含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       6.00
0.01          95      5       6.00
0.89          2       98      6.00
0.90          2       98      6.00
0.95          95      5       6.00
1.05          95      5       6.00
1.10          95      5       0.10
用いた固定相は、バリアン(Varian) MS 100 C18カラム(3μm、4.6mm×30mm)だった。
【００５２】
＜方法B＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.13% TFA 含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       3.50
0.18          95      5       3.50
2.00          2       98      3.50
2.20          2       98      3.50
2.30          95      5       3.50
2.50          95      5       3.50
2.60          95      5       0.10
用いた固定相は、バリアン(Varian) MS 100 C18カラム(3μm、4.6mm×30mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５３】
＜方法C＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.1% アンモニア含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       4.00
0.01          95      5       4.00
0.89          2       98      4.00
0.90          2       98      4.00
0.95          95      5       4.00
1.05          95      5       4.00
1.10          95      5       0.10
用いた固定相は、ウォーターズ  Xブリッジ(Waters Xbridge) C18カラム(3.5μm、4.6mm×20mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５４】
＜方法D＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.13% トリフルオロ酢酸含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          100      0       5.00
0.08          100      0       5.00
1.70          0       100      5.00
1.75          0       100      5.00
1.80          100      0       5.00
1.85          100      0       5.00
1.90          100      0       0.10
用いた固定相は、バリアン  ポラリス(Varian Polaris) C18カラム(3μm、4.6mm×30mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５５】
＜方法E＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.1% アンモニア含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       4.00
0.01          95      5       4.00
0.89          2       98      4.00
0.90          2       98      4.00
0.95          95      5       4.00
1.05          95      5       4.00
1.10          95      5       0.50
用いた固定相は、ウォーターズ  Xブリッジ(Waters Xbridge) C18カラム(3.5μm、4.6mm×20mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５６】
＜方法F＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.13% TFA 含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       3.50
0.18          95      5       3.50
2.00          2       98      3.50
2.20          2       98      3.50
2.30          95      5       3.50
2.50          95      5       3.50
2.60          95      5       0.50
用いた固定相は、バリアン(Varian) MS 100 C18カラム(3μm、4.6mm×30mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５７】
＜方法G＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.1% アンモニア含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       4.00
0.01          95      5       4.00
0.89          2       98      4.00
0.90          2       98      4.00
0.95          95      5       4.00
1.05          95      5       4.00
1.10          95      5       0.50
用いた固定相は、ウォーターズ  Xブリッジ(Waters Xbridge) C18カラム(3.5μm、4.6mm×20mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５８】
＜方法H＞：
ウォーターズ  アリアンス(Waters Alliance)2695、ウォーターズ  マイクロマス(Waters Micromass)ZQ ダイオードアレイ検出器2996付きの質量分析計
用いた移動相：
A：0.13% アンモニア含有水
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       5.00
0.01          95      5       5.00
1.80          2       98      5.00
1.90          2       98      5.00
2.00          95      5       5.00
2.10          95      5       5.00
2.15          95      5       0.50
用いた固定相は、バリアン  パースート(Varian Pursuit) XRS 5 C18カラム(3μm、4.6mm×30mm)だった。
ダイオードアレイ検出は、波長210-380nmの範囲で行った。
【００５９】
以下の略記は、試験の説明において使用される：
DCM              ジクロロメタン
DIPEA            N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF              N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH             エタノール
sat.             飽和
h                時間
HATU             O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
i. vac.          真空で
conc.            濃（縮）
min              分
NMM              N-メチル-モルホリン
Rf                保持因子
Rt                保持時間
TBTU              O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
TEA              トリエチルアミン
TFA              トリフルオロ酢酸
THF              テトラヒドロフラン
【００６０】
＜実施例1＞
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【化１９】
0005397959.tif 000020
(a) tert. ブチル 3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート 
0.5 g(2.7 mmol)のtert. ブチル 3-アミノ-ピロリジン-1-カルボキシラートを、1.4 ml(10.1 mmol)のTEA及び0.5 g(2.7 mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸クロリドを配合した7 mlのDCMに溶解し、1時間、室温(RT)で攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、引き続いて、希KHSO4水溶液、濃NaHCO3水溶液及び水で、洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。
Rt値：0.65 分(方法A)
C14H19ClN2O3S (330.83)
質量スペクトル：(M+H)+ = 329/331 (塩素同位体)
【００６１】
(b) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
150 mg(453 mmol)のtert.ブチル 3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラートを、DCM/TFA (v/v 1：1)の混合物中で室温(RT)で30分間攪拌した。次に、該混合物がアルカリ性反応を有するので、1 ml (76 mmol)のTEAを滴下して添加した。
別の反応槽に、110 mg (455 mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボン酸-ヒドロクロリドを5 mlのDCMに入れて、引き続いて、0.3 ml(2.3 mmol)のTEAと0.2 g(0.5 mmol)のTBTUと混合した。この反応混合物を20分間、室温(RT)で攪拌し、引き続いて、前もって準備したアミン溶液に添加し、72時間攪拌した。
反応混合物を真空で蒸発させて、その残渣をTFAで酸性化し、RP-HPLCによって精製した。
Rt 値：1.16 分(方法B)
C21H24ClN2O3S x CF3CO2H (417.96)
質量スペクトル：(M+H)+ = 418/420 (塩素同位体)
以下の化合物を同様に調製することができた：
【００６２】
【表１】
0005397959.tif 000021
【００６３】
【表２】
0005397959.tif 000022
【００６４】
【表３】
0005397959.tif 000023
【００６５】
【表４】
0005397959.tif 000024
【００６６】
＜実施例6＞
(3RS,4RS)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(トリフルオロ酢酸塩として)
【００６７】
【化２０】
0005397959.tif 000025
(a) (3SR,4RS)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(トリフルオロ酢酸塩として)
14 mg(24 μmol)のエチル (3SR,4RS)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)を、120 μLの水酸化リチウム溶液(8%の水溶液)を配合した500 μLのメタノールに溶解し、16時間、室温(RT)で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をRP-HPLCで精製した。
Rt 値：1.07 分(方法B)
C21H22ClN3O4S x CF3CO2H (447.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 448/450 (塩素同位体)
以下の化合物を同様に調製することができた：
【００６８】
【表５】
0005397959.tif 000026
【００６９】
【表６】
0005397959.tif 000027
【００７０】
＜実施例14＞
メチル (2S,4R)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
【化２１】
0005397959.tif 000028
(a) 1-tert.-ブチル-2-メチル(2S,4S)-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
6.5 g (26.3 mmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4S)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを40 mlのDCMに溶解し、0℃で4.4 ml (31.7 mmol)のTEAと2.5 ml (32.2 mmol)のメタンスルホン酸クロリドと混合した。その混合物を30分間0℃で攪拌し、2時間室温(RT)で攪拌した。次に、この混合物を水に注ぎこみ、水相を3回、DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。
Rt 値：1.27 分(方法B)
C12H21NO7S (323.36)
質量スペクトル：(M+H)+ = 324
【００７１】
(b) 1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-アジド-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
8.5 g (26.3 mmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4S)-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを、25 mlのDMFに溶解し、室温(RT)で6.0 g (92.3 mmol)のアジ化ナトリウムと混合した。その混合物を20時間、50℃で攪拌した。続けて、この反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水と混合した。水相を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。
Rt 値：1.38 分(方法B)
C11H18N4O4 (270.29)
質量スペクトル：(M+H)+ = 271
【００７２】
(c) 1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
7.5 g (27.8 mmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-アジド-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを、500 mgのパラジウム/炭(10%)配合の15mlのメタノールに溶解し、2日間、3バールの水素雰囲気で水素化した。続けて、混合物をろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値：0.91 分(方法B)
C11H20N2O4 (244.29)
質量スペクトル：(M+H)+ = 245
【００７３】
(d) 1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート
1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-アミノ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート及び5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル クロリドから実施例1aと同様にして調製した。
Rt 値：1.56 分(方法B)
C11H21ClN2O5S (388.87)
質量スペクトル：(M-H)- = 387/389 (塩素同位体)
【００７４】
(e) メチル (2S,4R)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)
1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート及び3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボン酸-ヒドロクロリドから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値：1.29 分(方法B)
C23H26ClN3O4S x CF3CO2H (476.00)
質量スペクトル：(M+H)+ = 476/478 (塩素同位体)
以下の化合物を同様に調製することができた：
【００７５】
【表７】
0005397959.tif 000029
【００７６】
＜実施例16＞
(2S,4R)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボン酸-ジメチルアミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【００７７】
【化２２】
0005397959.tif 000030
(a) tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボキシラート
210 mg (2.6 mmol)のジメチルアミン-ヒドロクロリドを、3 mlのトリメチルアルミニウム溶液(2Mのトルエン溶液、6 mmol)配合の5 mlのDCMに溶解した。この混合物を30分間攪拌し、続いて、5 mlのDCM中に1.0 g(2.6 mmol)の1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートを含む溶液を添加し、その混合物を16時間、室温(RT)で攪拌した。次に、更に、DCM/トルエン中に3 mmolのジメチルアルミニウム-ジメチルアミドを含む溶液（同様に調製）を添加し、その混合物を更に3日間、室温(RT)で攪拌した。その混合物を20mlのDCMで希釈し、少量の水と混合した。この混合物を真空で蒸発させた。その残基をDCMと混合し、引き続いて、水と0.5Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を0.5Nの塩酸で一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
Rt 値：1.32 分 (方法B)
C17H24ClN3O4S (401.91)
質量スペクトル：(M+H)+ = 402/404 (塩素同位体)
【００７８】
(b) メチル (2S,4R)-4-[(クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボキシラート及び3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-カルボン酸-ヒドロクロリドから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値：1.07 分(方法B)
C24H29ClN4O3S x CF3CO2H(489.04)
質量スペクトル：(M+H)+ = 489/491 (塩素同位体)
以下の化合物を同様に調製することができた：
【００７９】
【表８】
0005397959.tif 000031
【００８０】
【表９】
0005397959.tif 000032
【００８１】
【表１０】
0005397959.tif 000033
【００８２】
＜実施例19＞
(3RS,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【００８３】
【化２３】
0005397959.tif 000034
(a) tert. ブチル (3RS,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラート
168 mg (417 μmol)の1-tert.-ブチル-3-エチル (3RS,4RS)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1,3-ジカルボキシラートを、4mlのTHFに溶解し、全量20 mg (872μmol)の水素化ホウ素リチウムを一度にまとめて添加し、その混合物を1時間、室温(RT)で攪拌した。次に、反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ入れ、攪拌した。水相を3回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。
Rt 値：1.36 分(方法B)
C15H21ClN2O4S (360.86)
質量スペクトル：(M+H)+ = 361/363 (塩素同位体)
【００８４】
(b) (3RS,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ヒドロキシメチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
tert. ブチル (3RS,4RS)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラート、及び、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸-ヒドロクロリドから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値：1.00 分(方法B)
C21H24ClN3O3S (433.95)
質量スペクトル：(M+H)+ = 434/436 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【００８５】
【表１１】
0005397959.tif 000035
【００８６】
【表１２】
0005397959.tif 000036
【００８７】
＜実施例22＞
(3RS,4RS)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【００８８】
【化２４】
0005397959.tif 000037
【００８９】
(a) tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート(Y. Tsuzukiら Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 2989と同様に調製)及び5-クロロチオフェン-2-カルボニル クロリドから、実施例1aと同様にして調製した。
Rt 値：1.36 分(方法B)
C15H21ClN2O4S (360.86)
質量スペクトル：(M+H)+ = 361/363 (塩素同位体)
【００９０】
(b) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート及び2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸-ヒドロクロリドから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値：1.11 分(方法B)
C21H24ClN3O3S (433.96)
質量スペクトル：(M+H)+ = 434/436 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【００９１】
【表１３】
0005397959.tif 000038
【００９２】
＜実施例26＞
(2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[(3R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸-ジメチルアミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【００９３】
【化２５】
0005397959.tif 000039
【００９４】
(a) (SS,R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-[2-(5-ブロモ-2-シアノ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミド
6.0 ml (42.8 mmol)のジイソプロピルアミンを80 mlのTHFに溶解し、26.7 ml (42.8 mmol)のブチルリチウム溶液(1.6 M、n-ヘキサン溶液)と0℃でゆっくり混合し、30分間攪拌した。次に、この溶液を-78℃になるまで冷却し、15 mlのTHF中に4.0 g (20.4 mmol)の4-ブロモ-2-メチル-ベンゾニトリルを含む溶液をゆっくり滴下して添加した。この混合物を70分間、-78℃で攪拌し、続いて15 mlのTHF中に1.5 g (10.2 mmol)の(SS)-エチリデン-N-tert.-ブチル-スルフィンアミド(アセトアルデヒド及び(SS)-tert.-ブチルスルフィンアミドから、J. Ellmanら J. Org. Chem. 2001, 66, 8772と同様に調製)を含む溶液を滴下して添加した。該混合物を2.5時間、-70から-65℃で攪拌した。反応混合物を5mlの塩化アンモニウム飽和溶液と混合し、融解してから水と酢酸エチルを添加した。水相を3回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/MeOH 100：3)。
Rt 値： 1.45 分(方法 B) 
C14H19BrN2OS (343.28)
質量スペクトル：(M+H)+ = 343/345 (臭素同位体)
【００９５】
(b) (R)-2-(2-アミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンゾニトリル(塩酸塩として)
830 mg (2.4 mmol)の(SS,R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸-[2-(5-ブロモ-2-シアノ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アミドを10 mlのエタノール塩酸(40%)に溶解し、3時間、60℃で攪拌し、次に16時間、室温(RT)で攪拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固させた。
Rt 値：0.97 分(方法B) 
C10H11BrN2 x HCl (239.12)
質量スペクトル：(M+H)+ = 239/241 (臭素同位体)
【００９６】
(c) (R)-6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
480 mg (1.7 mmol)の(R)-2-(2-アミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンゾニトリル(塩酸塩として)を5 mlの10 N 水酸化ナトリウム溶液に溶解し、16時間、80℃で攪拌した。次に、反応混合物を塩酸で酸性化し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製した。
Rt 値：1.31 分(方法B) 
C10H10BrNO (240.10)
質量スペクトル：(M+H)+ = 240/242 (臭素同位体)
【００９７】
(d) (R)-6-ブロモ-2,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
426 mg (1.7 mmol)の(R)-6-ブロモ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを3 mlのDMFに溶解し、0℃で80 mg (2 mmol)の水素化ナトリウム(60% 鉱油分散物)と混合した。10分後、122 μl (1.9 mmol)のヨウ化メチルを滴下して添加し、混合物を16時間、室温(RT)で攪拌した。次に、反応混合物を水と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/MeOH 20：1)。
Rt 値： 1.40 分(方法B) 
C11H12BrNO (254.12)
質量スペクトル：(M+H)+ = 254/256 (臭素同位体)
【００９８】
(e) メチル (R)-2,3-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシラート
不活性(inertised)オートクレーブで、100 mg (394 μmol)の(R)-6-ブロモ-2,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを20 mlのMeOH、及び、5 mlのDMFの混合物に溶解し、20 mg (89 μmol)のパラジウム(II)-アセテート、70 mg (86 μmol)の1,1’-ビス-(ジフェニルホスピノ(diphenylphospino))-フェロセン-ジクロロパラジウム(II)錯体（DCM含有）、及び、110 μlの(08. Mmol) TEAと混合した。次に、2バールの一酸化炭素を圧縮し、混合物を16時間振とうさせた。次に、同じ量のパラジウム(II)-アセテート及び1,1'-ビス-(ジフェニルホスピノ(diphenylphospino))-フェロセン-ジクロロパラジウム(II)錯体（DCM含有）を更に2回添加し、その都度、混合物を更に24時間、同じ温度で振とうさせた。混合物を冷まして、ろ過し、触媒混合物を除いた。ろ液を真空で蒸発させた。このようにして得た残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離液 PE/EE 1：1)。生成物を含む画分を合わせて真空で濃縮した。粗生成物をRP-HPLCによって精製した。
Rt 値： 1.22 分(方法 B) 
C13H15NO3 (233.26)
質量スペクトル： (M+H)+ = 234
【００９９】
(f) メチル (R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシラート
60 mg (257 μmol)のメチル (R)-2,3-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシラートを2 mlのTHFにアルゴン雰囲気下で溶解し、室温(RT)で、100 μl (542 μmol)のジフェニルシランと混合した。次に、20 mg (21 μmol)のカルボニルヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を添加し、混合物を2時間攪拌した。更に50 μlのジフェニルシラン及び10 mgのカルボニルヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)を添加し、混合物を更に2.5時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/MeOH 95：5)。
Rt 値：0.93 分(方法B) 
C13H17NO2 (219.28)
質量スペクトル：(M+H)+ = 220
【０１００】
(g) (R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 (塩酸塩として)
44 mg (201 μmol)のメチル (R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシラートを2 mlの6 N 塩酸に溶解し、60℃で1日攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、凍結乾燥させた。
Rt 値：0.62 分(方法B)
C12H15NO2 x HCl (205.26)
質量スペクトル：(M+H)+ = 206
【０１０１】
(h) (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-[(3R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル]-ピロリジン-2-カルボン酸-ジメチルアミド (トリフルオロ酢酸塩として)
カップリング試薬としてのHATUと、tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボキシラート、及び、(R)-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 (塩酸塩として)から、実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値：1.10 分(方法B)
C24H29ClN4O3S x CF3CO2H (489.04)
質量スペクトル：(M+H)+ = 489/491 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１０２】
【表１４】
0005397959.tif 000040
【０１０３】
＜実施例32＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ベンジルオキシ-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１０４】
【化２６】
0005397959.tif 000041
【０１０５】
(a) tert. ブチル (3SR,4SR)-3-アジド-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート  1.7 g (9.2 mmol)のtert. ブチル rac-6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(Y. Tsuzukiら Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 2989と同様に調製)を16 mlの1,4-ジオキサン、及び、3 mlの水の混合物中に溶解し、1.8 g (27.5 mmol)のアジ化ナトリウムと混合し、20時間、100℃で攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、水と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、活性炭と混合し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
Rf 値：0.80 (シリカゲル、溶離剤 DCM/MeOH 10：1)) 
C9H16N4O3 (228.25)
質量スペクトル：(M+H)+ = 229
【０１０６】
(b) tert. ブチル (3SR,4SR)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-アジド-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラートから実施例14cと同様にして調製した。
Rt 値： 0.42 分(方法C) 
C9H18N2O3 (202.25)
質量スペクトル：(M+H)+ = 203
(c) tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート
201 mg (1.2 mmol)の 5-クロロチオフェン-2-カルボン酸、及び、436 mg (1.4 mmol)のTBTUを5 mlのDCMに懸濁し、260 μl (1.9 mmol)のTEAと混合した。混合物を30分間攪拌し、次いで、5 mlのDCM中に250 mg (1.2 mmol)のtert. ブチル (3SR,4SR)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラートを含む溶液を添加し、該混合物を16時間、室温で攪拌した。次に、その反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、活性炭と混合してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。このように得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、溶離剤 DCM/MeOH 10：1）。
Rt 値： 0.70 分 (方法C) 
C14H19ClN2O4S (346.83)
質量スペクトル：(M+H)+ = 347/349 (塩素同位体)
【０１０７】
(d) tert. ブチル (3SR,4SR)-3-ベンジルオキシ-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート
67 mg (193 μmol)のtert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラートを500 μlのDMFに溶解し、引き続き15 mg (367 μmol)の水素化ナトリウム(60% 鉱油分散物)、及び、25 μl (212 μmol)のベンジルブロミドで洗浄した。2時間後、更に15 mgの水素化ナトリウム分散物を添加し、反応混合物を16時間、室温(RT)で攪拌した。次に、混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。このようにして得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤 石油エーテル/酢酸エチル 3：1）
Rt 値： 1.80 分 (方法 B) 
C21H25ClN2O4S (436.95)
質量スペクトル：(M+H)+ = 437/439 (塩素同位体)
(e) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ベンジルオキシ-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシラートから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.42 分(方法 B)
C27H28ClN3O3S (510.06)
質量スペクトル：(M+H)+ = 510/512 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１０８】
【表１５】
0005397959.tif 000042
【０１０９】
＜実施例39＞
(R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１１０】
【化２７】
0005397959.tif 000043
【０１１１】
(a) tert. ブチル (R)-[1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバマート
1.1 g (4.8 mmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 (ヒドロクロリドとして)を12 mlのDMFに溶解し、2.1 ml (19.3 mmol)のNMM、及び、1.8 g (4.8 mmol) HATUと混合し、5分間、室温(RT)で攪拌した。次に、0.9 g (4.8 mmol)のtert. ブチル (R)-ピロリジン-3-イル-カルバマートを添加し、その混合物を16時間攪拌した。次に、その混合物を水に注ぎ込み、DCMで抽出した。有機相を相分離カートリッジを用いて分離し、真空で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/MeOH 9：1 から 8：2)。
Rt 値： 1.00 分 (方法 B) 
C20H29N3O3 (330.83)
質量スペクトル： (M+H)+ = 360
【０１１２】
(b) (R)-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-メタノン
1.4 g (3.8 mmol)のtert. ブチル (R)-[1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバマートを5 mlのTHFに溶解し、ゆっくり9.5 mlの塩酸(4 M 1,4-ジオキサン溶液)と混合した。この混合物を2時間攪拌し、次いで、その体積の2/3になるまで濃縮し、その粗生成物を沈殿物としてろ過し、次いでそれをRP-HPLCで精製した(溶離剤： グラジエント アンモニア/アセトニトリル)。
Rt 値： 0.42 分(方法 C) 
C15H21N3O (259.35)
質量スペクトル： (M+H)+ = 260
【０１１３】
(c) (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
(R)-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-メタノン、及び、5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸から実施例39aと同様にして調製した。
Rt 値： 1.06 分(方法 B) 
C22H23N3O2S x CF3CO2H (393.51)
質量スペクトル： (M+H)+ = 394
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１１４】
【表１６】
0005397959.tif 000044
【０１１５】
【表１７】
0005397959.tif 000045
【０１１６】
＜実施例45＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１１７】
【化２８】
0005397959.tif 000046
【０１１８】
(a) メチル (3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
830 μl (7.8 mmol)のクロトン酸メチルを25 mlのDCMに溶解し、61 μl (0.79 mmol)のTFAと混合した。次に、5 mlのDCM中に2.0 ml (7.8 mmol)のN-メトキシメチル-N-トリメチルシリルメチル-ベンジルアミンを含む溶液を、20分間で滴下して添加した。反応混合物を16時間攪拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製した。
Rt 値： 0.94 分(方法 B) 
C14H19NO2 (233.31)
質量スペクトル： (M+H)+ = 234
【０１１９】
(b) (3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸 (塩酸塩として)
2.0 g (5.7 mmol)のメチル (3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)を4 mlのメタノールに溶解し、5 mlの水酸化リチウム溶液(8% 水溶液)と混合した。混合物を5時間、室温(RT)で攪拌し、次いで3.2 mlの4N 塩酸と混合し、蒸発乾固させた。
Rt 値： 0.83 分(方法 B)
C13H17NO2 (219.29)
質量スペクトル：(M+H)+ = 220
【０１２０】
(c) メチル (3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラート
1.3 g (4.9 mmol)の(3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸 (塩酸塩として)を10 mlのメタノールに溶解し、氷浴で冷却しながら0.6 ml (8.5 mmol)の塩化チオニルと混合した。氷浴から移動させ、該混合物を3時間還流した。次に、混合物を真空で蒸発させ、1Nの水酸化ナトリウム溶液と混合した。水相を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.00 分(方法 B) 
C14H19NO2 (233.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 234
【０１２１】
(d) メチル (3RS,4RS)-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラート (塩酸塩として)
927 mg (4 mmol)のメチル (3RS,4RS)-1-ベンジル-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラートを15 mlのメタノールに溶解し、100 mgのパラジウム/炭(10%)、及び、2 mlの2N 塩酸と混合して、14時間、3バールの水素雰囲気下で水素化した。次に、該混合物をろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値：0.39 分(方法 B) 
C7H13NO2 x HCl (143.19)
質量スペクトル： (M+H)+ = 144
【０１２２】
(e) (3RS,4RS)-4-メチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸 (トリフルオロ酢酸塩として)
880 mg (3.9 mmol)の2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボン酸 (塩酸塩として)を2 mlのDMFに溶解し、1.5 g (3.9 mmol)のHATU、及び、1.7 ml (15.6 mmol)のNMMと混合した。混合物を5分間、室温(RT)で攪拌し、次いで、2 mlのDMF中に700 mg (3.9 mmol)のメチル (3RS,4RS)-4-メチル-ピロリジン-3-カルボキシラート(塩酸塩として)を含む溶液を添加した。反応混合物を16時間、室温(RT)で攪拌し、次いで2N 水酸化ナトリウム溶液と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。水相をTFAで酸性化し、RP-HPLCで精製した。カルボン酸を生成物として得た。
Rt 値： 0.74 分(方法 B) 
C17H22N2O3 x CF3CO2H (302.38)
質量スペクトル： (M+H)+ = 303
【０１２３】
(f) (3RS,4SR)-(3-アミノ-4-メチル-ピロリジン-1-イル)-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-メタノン
72 mg (173 μmol)の(3RS,4RS)-4-メチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸(トリフルオロ酢酸として)を4 mlのtert.-ブタノールに溶解し、95 μl (682 μmol)のTEAと混合した。次に、150 μl (675 μmol)のジフェニルリン酸 アジドを添加し、混合物を2時間還流温度で攪拌した。反応混合物を次いで、2N 水酸化ナトリウム溶液と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。水相を6mlの体積になるまで真空で濃縮し、RP-HPLCで精製した(溶離剤： アンモニア/アセトニトリル)。アミンを生成物として得た。
Rt 値： 0.46 分(方法 C) 
C16H23N3O (273.37)
質量スペクトル： (M+H)+ = 274
【０１２４】
(g) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メチル-1-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
(3RS,4RS)-(3-アミノ-4-メチル-ピロリジン-1-イル)-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-メタノンから実施例1aと同様にして調製した。
Rt 値： 1.18 分 (方法 B) 
C21H24ClN3O2S x CF3CO2H (417.96)
質量スペクトル： (M+H)+ = 418/420 (塩素同位体)
【０１２５】
＜実施例46＞
メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１２６】
【化２９】
0005397959.tif 000047
【０１２７】
(a) メチル 2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート
2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(塩酸塩として；EP 0 528 369と同様に調製)から実施例45cと同様にして調製した。
Rt 値： 0.49 分(方法 D) 
C10H11NO2 (177.20)
質量スペクトル：(M+H)+ = 178
【０１２８】
(b) メチル 2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラート
1.2 g (6.6 mmol)のメチル 2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラートを5 mlのギ酸に溶解し、2 mlのホルマリン溶液(37% 水溶液)と混合し、3.5時間70℃になるまで加熱し、16時間室温(RT)で攪拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、0.1 N 水酸化ナトリウム溶液と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。 
Rt 値： 0.60 分(方法 E) 
C11H13NO2 (191.23)
質量スペクトル：(M+H)+ = 192
【０１２９】
(c) 2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 (塩酸塩として)
メチル 2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボキシラートから実施例26gと同様にして調製した。
Rt 値： 0.25 分(方法 B) 
C10H11NO2 x HCl (177.20)
質量スペクトル：(M+H)+ = 178
【０１３０】
(d) メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル)-ピロリジン-2-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)
1-tert.-ブチル-2-メチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート、及び、2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸 (塩酸塩として)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.14 分(方法 B) 
C21H22ClN3O4S x CF3CO2H (447.94)
質量スペクトル：(M+H)+ = 448/450 (塩素同位体)
【０１３１】
＜実施例35＞
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１３２】
【化３０】
0005397959.tif 000048
【０１３３】
(a) メチル 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート (ヒドロクロリドとして)
メチル 6-(3-クロロ-ベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラートからDE 3105858と同様にして調製した。
Rt 値： 0.85 分(方法 B) 
C10H13NO2S x HCl (211.28)
質量スペクトル： (M+H)+ = 212
【０１３４】
(b) メチル 6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート
メチル 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート (ヒドロクロリドとして)から実施例46bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.64 分(方法 E) 
C11H15NO2S (225.31)
質量スペクトル： (M+H)+ = 226
【０１３５】
(c) 6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸 (ヒドロクロリドとして)
メチル 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート (ヒドロクロリドとして)から実施例45bと同様にして調製した。
収量： 定量(quantitativ)
C10H13NO2S x HCl (211.28)
質量スペクトル：(M+H)+ = 212
【０１３６】
(d) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート、及び、6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸 (ヒドロクロリドとして)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.15 分(方法 B) 
C19H22ClN3O2S2 x CF3CO2H (423.99)
質量スペクトル：(M+H)+ = 424/426 (塩素同位体)
【０１３７】
＜実施例47＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１３８】
【化３１】
0005397959.tif 000049
【０１３９】
(a) 5-tert.-ブチル-2-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシラート
1.5 ml (20.1 mmol)のDMFをゆっくり0℃で1.5 ml (16.1 mmol)のオキシ塩化リンと混合した。次に、混合物を10 mlのDCMに溶解し、45分間室温で攪拌した。次に、2.2 g (9.8 mmol)のtert. ブチル 4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシラート（10 mlのDCMに溶解）を混合物に0-5℃で滴下して添加した。更に10 mlのDCMを添加し、混合物を1時間室温(RT)で攪拌した。次いで反応混合物を、氷と20 mlの酢酸ナトリウム飽和溶液との混合物に注ぎ込み、1時間攪拌した。有機相を分離し、数回水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。
このようにして得られた粗生成物を15 mlのDCMに溶解し、5 mlのDCM中に1.8 ml (16.0 mmol)のエチル メルカプトアセタート及び2.8 ml (19.9 mmol)のTEAを含む混合物と混合した。次に反応混合物を2.5時間還流し、次いで1時間室温(RT)で攪拌した。水を添加し、有機相を分離し、十分量の水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 シクロヘキサン/酢酸エチル 9：1 から 8：2の混合物)。
Rt 値： 1.71 分(方法 B) 
C15H21NO4S (311.40)
質量スペクトル： (M+H)+ = 312
【０１４０】
(b) エチル 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
615 mg (987 μmol, 50%純度)の5-tert.-ブチル-2-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシラートを4 mlのTFAとDCM(v/v 1：1)との混合物に溶解し、30分間室温(RT)で攪拌した。反応混合物をTEAの添加で中和し、真空で蒸発させた。
このようにして得られた粗生成物を4mlのギ酸に溶解し、0.5 ml (6.7 mmol)のホルマリン溶液 (37%水溶液)と混合した。反応混合物を16時間、70℃で攪拌した。室温(RT)に冷却してから、混合物を、50%の水酸化ナトリウム水溶液及び炭化水素ナトリウム飽和溶液で塩基性にし(basic)、酢酸エチルで抽出した。有機相を3回水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製した。
Rt 値： 0.90 分(方法 B) 
C11H15NO2S x CF3CO2H (225.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 226
【０１４１】
(c) 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸 (塩酸塩として)
エチル 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)から実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.29 分(方法 B) 
C9H11NO2S x HCl (197.26)
質量スペクトル：(M+H)+ = 198
【０１４２】
(d) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート、及び、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-2-カルボン酸 (塩酸塩として)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.17 分(方法 B) 
C19H22ClN3O3S2 x CF3CO2H (439.99)
質量スペクトル： (M+H)+ = 440/442 (塩素同位体)
【０１４３】
＜実施例48＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１４４】
【化３２】
0005397959.tif 000050
【０１４５】
(a) メチル 6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
496 mg (2.1 mmol)の2-ブロモ-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン(6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンからEP 0314154と同様に調製)を10 mlのTHFに溶解し、-78℃になるまで冷却した。次に、2 ml (3.2 mmol)のn-ブチルリチウム溶液(1.6 M n-ヘキサン溶液)をゆっくり滴下して添加した。反応混合物を30分間、-78℃で攪拌し、次いで、1.0 ml (12.9 mmol)のクロロギ酸メチルと混合した。該混合物を5分間、-78℃で攪拌し、室温になるまで加熱し、該混合物を真空で蒸発させた。残渣をRP-HPLCで精製した。
Rt 値： 0.79 分(方法 B) 
C10H13NO2S x CF3CO2H (211.28)
質量スペクトル： (M+H)+ = 212
【０１４６】
(b) 6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸 (塩酸塩として)
メチル 6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)から実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.22 分(方法 B) 
C9H11NO2S x HCl (197.26)
質量スペクトル：(M+H)+ = 198
【０１４７】
(c) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
tert. ブチル (3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボキシラート、及び、6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸 (塩酸塩として)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.16 分(方法 B)
C19H22ClN3O3S2 x CF3CO2H (439.99)
質量スペクトル：(M+H)+ = 440/442 (塩素同位体)
【０１４８】
＜実施例49＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5.4-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１４９】
【化３３】
0005397959.tif 000051
【０１５０】
(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン、及び、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5.4-c]ピリジン-2-カルボン酸 (Heterocycles, 63, 2004, 1555-1562)から実施例26hと同様にして調製した。
Rt 値： 1.17 分(方法 B)
C18H21ClN4O3S2 x CF3CO2H (440.97)
質量スペクトル：(M+H)+ = 441/443 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１５１】
【表１８】
0005397959.tif 000052
【０１５２】
＜実施例50＞
エチル 2-{(3S,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル}-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシラート
【０１５３】
【化３４】
0005397959.tif 000053
【０１５４】
(a) 5-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシラート
1.00 g (4.18  mmol)のエチル 2-ホルミル-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシラートを、冷凍庫で、23 mlのtert.ブタノール、及び、検量した1.44 g (25 mmol)のイソブチレンと混合し、次いで、3.77 g (31 mmol)のリン酸水素ナトリウム及び3.78 g (41 mmol)の亜塩素酸ナトリウムを含む17 mlの水溶液を添加し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物をNaOHで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。次に、水相をHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 ジクロロメタン：メタノール 95：5 から 8：2の混合物)。
Rt 値： 1.23 分(方法 B) 
C11H13NO4S (255.29)
質量スペクトル：(M+H)+ = 256
【０１５５】
(b) エチル 2-{(3S,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン-1-カルボニル}-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-カルボキシラート
(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン及び5-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2,5-ジカルボキシラートから実施例26hと同様にして調製した。
Rt 値： 1.4 分(方法 B)
C21H24ClN3O5S2 (498.02)
質量スペクトル：(M+H)+ = 4981/500 (塩素同位体)
【０１５６】
＜実施例51＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０１５７】
【化３５】
0005397959.tif 000054
【０１５８】
カップリング試薬としてのHATUと、(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン、及び、6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸 (WO2004058715)から、実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.09 分(方法 B)
C20H24ClN3O3S2 x CF3CO2H (454.01)
質量スペクトル：(M+H)+ = 454/456 (塩素同位体)
【０１５９】
＜実施例52＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０１６０】
【化３６】
0005397959.tif 000055
カップリング試薬としてのHATUと、(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン、及び、6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-カルボン酸 (WO2004058715)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.09 分(方法 F)
C19H23ClN4O3S2 (455.00)
質量スペクトル：(M+H)+ = 455/457 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１６１】
【表１９】
0005397959.tif 000056
【０１６２】
＜実施例53＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-{(4RS)-4,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5.4-c]ピリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０１６３】
【化３７】
0005397959.tif 000057
カップリング試薬としてのHATUと、(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン、及び、(RS)-4,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5.4-c]ピリジン-2-カルボン酸(WO2004058728と同様に調製)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.15 分(方法 F)
C19H23ClN4O3S2 (455.00)
質量スペクトル： (M+H)+ = 455/457 (塩素同位体)
【０１６４】
＜実施例54＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-ヒドロキシメチル-1-(6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１６５】
【化３８】
0005397959.tif 000058
カップリング試薬としてのHATUと、(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(5-ヒドロキシメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド、及び、6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.02 分(方法 B)
C19H22ClN3O3S2 x CF3CO2H (439.99)
質量スペクトル：(M+H)+ = 440/442 (塩素同位体)
【０１６６】
＜実施例55＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１６７】
【化３９】
0005397959.tif 000059
カップリング試薬としてのHATUと、(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(5-メトキシメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド、及び、6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸 (WO2004058715)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.13 分(方法 B)
C21H26ClN3O3S2 x CF3CO2H (468.04)
質量スペクトル：(M+H)+ = 468/470 (塩素同位体)
【０１６８】
＜実施例56＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-({RS}-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１６９】
【化４０】
0005397959.tif 000060
【０１７０】
(a) 6,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジニウム ヨウ化物
4.64 g (31 mmol)の7-メチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン(J.Am.Chem.Soc., 1951, 1257と同様に調製)、8.0 ml (128 mmol)のヨウ化メチル、及び、20 mlの酢酸エチルの混合物を15分間攪拌した。形成した沈殿物を、吸込ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させた。
Rt 値： 0.47 分(方法 B) 
C9H12NS x I (293.169)
質量スペクトル：(M-I)+ = 166
【０１７１】
(b) (RS)-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
7.2  g (24 mmol)の6,7-ジメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジニウム ヨウ化物、及び、80 mlのメタノールの混合物を、氷浴で冷却（勢いのあるガスを放出するため）しながら1.87 g (49 mmol) NaBH4とバッチ混合した。該混合物を更に1.5時間攪拌し、濃縮し、NaHCO3飽和溶液と混合し、3回塩化メチレンで抽出した。有機相をNaSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
Rt 値： 0.66 分(方法 B) 
C9H13NS (167.272)
質量スペクトル： (M+H)+ = 168
【０１７２】
(c) (RS)-2-ブロモ-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
4.0 g (24 mmol)の(RS)-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンと25 mlの水との混合物を、氷浴で冷却しながらバッチで15 mlの水中に含まれる2.23 mlの臭素/6.7 g KBrの総量と、バッチ混合した。30分後、混合物を塩化メチレンと混合し、水相を分離し、有機相を濃縮した。粗生成物を更なる精製をしないで、更に反応させた。
Rt 値： 0.94 分(方法 B) 
C9H13BrNS x HBr (246.168)
質量スペクトル：(M+H)+ = 246/248
【０１７３】
(d) メチル (RS)-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラート
2.0 g (6.1 mmol)の(RS)-2-ブロモ-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン x HBr、2.0 g (24 mmol)の酢酸ナトリウム、及び、100 mlのメタノールの混合物を、15 mg (0.067 mmol)の酢酸パラジウム、150 mg (0.27 mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、及び、2.6 ml (18 mmol)のトリエチルアミンと混合し、3.5時間、80℃、5バールのCO雰囲気下でカルボニル化させた。次に、該混合物をろ過し、濃縮し、NaHCO3飽和溶液及び塩化メチレンと混合し、得られたエマルションをセリット(Celite)でろ過した。水相を分離し、2回塩化メチルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を更なる精製をしないで更に反応させた。
Rt 値： 0.84 分(方法 B) 
C11H15NO2S (225.308)
質量スペクトル： (M+H)+ = 226
【０１７４】
(e) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-({RS}-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
メチル (RS)-6,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラートを実施例6aと同様に水酸化リチウムでけん化し、次いで実施例1bと同様に(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジン、及び、カップリング試薬としてのHATUと反応させ、表記の化合物を得た。
Rt 値： 1.01 分(方法 B)
C20H24ClN3O3S2 x CF3CO2H (454.00)
質量スペクトル：(M+H)+ = 454/456 (塩素同位体)
【０１７５】
＜実施例60＞
(3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[(8SR)-6,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル}-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１７６】
【化４１】
0005397959.tif 000061
【０１７７】
(a) 6,8-ジメチル-4,5,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン
300 mg (7.9 mmol)の水素化リチウムアルミニウムを4 mlのTHFに入れて(place)、ゆっくり6 ml THF中に300 mg (0.9 mmol)のエチル 2-ブロモ-8-メチル-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラート(US 2006/0003990と同様に調製)を含む溶液と、室温(RT)で混合した。該混合物を室温でガスが発生する状態まで攪拌し、次いで、1.5時間還流した。次に、混合物を氷水浴で冷却し、硫酸ナトリウム飽和溶液と混合した。
溶解しなかった物質をろ過し、ろ液を1Nの塩酸で酸性化し、2回酢酸エチルで抽出した。この有機相を廃棄した。水相を塩基性にして、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 0.88 分(方法 F)
C10H15NS (181.30)
質量スペクトル：(M+H)+ = 182
【０１７８】
(b) 2-ブロモ-6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン
156 mg (0.9 mmol)の6,8-ジメチル-4,5,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピンを、1.5 mlの氷酢酸、及び、1.5 mlのクロロホルムの混合物に入れて、155 mg (0.9 mmol)のN-ブロモスクシンイミドと混合した。該混合物を3時間室温で攪拌し、次いで20 mg N-ブロモスクシンイミドを添加し、該混合物を更に1時間室温で攪拌した。次に、それを水と混合し、2回酢酸エチルで抽出した。抽出物を廃棄した。水相をアルカリ性にして、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.12 分(方法 F)
C10H14BrNS (260.19)
質量スペクトル： (M+H)+ = 260/262 (臭素同位体)
【０１７９】
(c) メチル 6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート
2-ブロモ-6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピンから実施例26eと同様にして調製した。
Rt 値： 0.94 分(方法 F)
C12H17NO2S (239.33)
質量スペクトル：(M+H)+ = 240
【０１８０】
(d) 6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸
メチル 6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラートから実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.66 分(方法 F)
C11H15NO2S (225.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 226
【０１８１】
(e) (3SR,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[(8SR)-6,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル}-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
カップリング試薬としてのHATUと、6,8-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸、及び、(3SR,4SR)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-メトキシ-ピロリジンから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.14 分(方法 F)
C21H26ClN3O2S2 x CF3CO2H (468.04)
質量スペクトル： (M+H)+ = 468/470 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１８２】
【表２０】
0005397959.tif 000062
【０１８３】
＜実施例70＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[(4SR)-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル}-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１８４】
【化４２】
0005397959.tif 000063
【０１８５】
(a) 4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン
エチル 4-メトキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラート (US 2006/0003990)から、水素化リチウムアルミニウムで還元することで、実施例60aと同様にして調製した。
Rt 値： 0.97 分(方法 F)
C10H15NOS (197.30)
質量スペクトル： (M+H)+ = 198
【０１８６】
(b) 2-ブロモ-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン
4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピンから実施例60bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.04 分(方法 F)
C10H14BrNOS (276.19)
質量スペクトル： (M+H)+ = 276/278 (臭素同位体)
【０１８７】
(c) メチル 4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラート
2-ブロモ-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピンから実施例26eと同様にして調製した。
Rt 値： 0.87 分(方法 F)
C12H17NO3S (255.33)
質量スペクトル： (M+H)+ = 256
【０１８８】
(d) 4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(塩酸塩として)
メチル 4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボキシラートから実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.55 分(方法 F)
C11H15NO3S (241.31)
質量スペクトル： (M+H)+ = 242
【０１８９】
(e) 4(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[(4SR)-4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル}-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
4-メトキシ-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボン酸(塩酸塩として)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.16 分(方法 F)
C22H28ClN3O4S2 (498.07)
質量スペクトル： (M+H)+ = 498/500 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０１９０】
【表２１】
0005397959.tif 000064
【０１９１】
＜実施例73＞
(3S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]-ピリジン-2-カルボニル)-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
【０１９２】
【化４３】
0005397959.tif 000065
【０１９３】
(a) 2-(2-ニトロ-プロペニル)-チオフェン
5.0 g (44.6 mmol)の3-ホルミルチオフェンを、8.9 ml (124.8 mmol)のニトロエタン、5.3 ml (53.5 mmol)のブチルアミンを含有する25.1 mlの氷酢酸(454.7 mmol)と一緒に溶解し、80℃になるまで加熱した。2時間後、混合物を冷却し、形成した沈殿物を吸入ろ過し、大量の水で洗浄した。このようにして得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.48 分(方法 F)
C7H7NO2S (169.20)
質量スペクトル： (M+H)+ = 170
【０１９４】
(b) 1-メチル-2-チオフェン-2-イル-エチルアミン
50 mlのTHF中に3.7 g (21.9 mmol)の2-(2-ニトロ-プロペニル)-チオフェンを含む溶液を、150 mlのTHF中に4.1 g (109.3 mmol)の水素化リチウムアルミニウムを含む懸濁液に滴下して添加した。添加が終わってから、混合物を還流させた。1.5時間後、それを室温(RT)になるまで冷却し、更に16時間攪拌した。次に、該混合物をゆっくり10 mlの硫酸ナトリウム飽和溶液と混合し、セリット(Celite)でろ過した。このようにして得られたろ液を真空で蒸発させた。
Rt 値： 0.52 分(方法 G)
C7H11NS (141.23)
質量スペクトル： (M+H)+ = 142
【０１９５】
(c) N-(1-メチル-2-チオフェン-2-イル-エチル)-ホルムアミド
34.8 ml (417.7 mmol)のギ酸エチルの中に5.9 g (33.4 mmol) 1-メチル-2-チオフェン-2-イル-エチルアミンを含む溶液を16時間、還流させた。次に、混合物を冷却し、真空で蒸発乾固させた。
Rt 値： 1.00 分(方法 F)
C8H11NOS (169.25)
質量スペクトル： (M+H)+ = 170
【０１９６】
(d) 5-メチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]-ピリジン
200 mlのアセトニトリル中に6.6 g (33.1 mmol)のN-(1-メチル-2-チオフェン(thiphen)-2-イル-エチル)-ホルムアミドを含む溶液を氷浴で冷却し、ゆっくり50 mlのアセトニトリル中に6.1 ml (66.3 mmol)のオキシ塩化リンを含む溶液と混合した。混合物をまず第一に、氷浴で更に3時間攪拌し、次いで、16時間室温(RT)で攪拌した。次に、それを200 mlの水に注ぎ入れ、9 gの固形の水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を活性炭及び硫酸ナトリウムと混合し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 0.84 分(方法 H) 
C8H9NS (151.23)
質量スペクトル：(M+H)+ = 152
【０１９７】
(e) 5,6-ジメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジニウム ヨウ化物
250 mlのアセトニトリル中に4.0 g (26.5 mmol)の5-メチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]-ピリジンを含む溶液を、室温で、16.5 ml (264.5 mmol)のヨウ化メチルと混合し、30分間攪拌した。形成した沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。
Rt 値： 0.29 分(方法 G)
C9H12NSI (293.17)
質量スペクトル： (M)+ = 166
【０１９８】
(f) 5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン(トリフルオロ酢酸塩として)
30 mlのメタノールに含まれる3.4 g (9.3 mmol)の5,6-ジメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジニウム ヨウ化物の混合物を氷浴の温度で、709 mg (18.6 mmol)の水素化ホウ素ナトリウムとバッチ混合した。反応混合物をゆっくり室温(RT)になるまで加熱し、16時間攪拌した。次に、混合物を再度冷却し、5 mlの塩酸含有ジオキサン(4N)と混合した。混合物を真空で蒸発させ、分取用HPLCによって精製した(溶離剤 水/アセトニトリル/TFA)。
Rt 値： 0.69 分(方法 F)
C9H13NS x CF3CO2H (167.27)
質量スペクトル： (M)+ = 168
【０１９９】
(g) 2-ブロモ-5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
1.0 g (3.6 mmol)の5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン(トリフルオロ酢酸塩として)を60 mlの水に溶解し、氷浴の温度で、20 mlの水中に1.0 g (8.5 mmol)の臭化カリウム及び182 μl (3.6 mmol)の臭素を含む溶液と混合した。混合物を氷浴で2.5時間攪拌し、次いで、2回100 mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 50：1)。
Rt 値： 0.99 分(方法 F)
C9H12BrNS (246.17)
質量スペクトル： (M+H)+ = 246/248 (臭素同位体)
【０２００】
(h) メチル 5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラート
2-ブロモ-4-5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]-ピリジンから実施例26eと同様にして調製した。
Rt 値： 0.63 分(方法 G)
C11H15NO2S (225.31)
質量スペクトル： (M+H)+ = 226
【０２０１】
(i) 5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
メチル 5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラートから実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.32 分(方法 F)
C10H13NO2S (211.28)
質量スペクトル： (M+H)+ = 212
【０２０２】
(j) (3S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]-ピリジン-2-カルボニル)-4-メトキシ-ピロリジン-3-イル]-アミド(トリフルオロ酢酸塩として)
5,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.17 分(方法 F)
C20H24ClNO3S2 x CF3CO2H (454.01)
質量スペクトル： (M+H)+ = 454/456 (塩素同位体)
【０２０３】
＜実施例76＞
(3RS,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２０４】
【化４４】
0005397959.tif 000066
【０２０５】
(a) エチル 7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート(ヒドロギ酸塩として)
500.0 mg (2.2 mmol)のエチル 5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート (塩酸塩から塩基を遊離することで調製)を0.8 ml (21.6 mmol)のギ酸に溶解し、0.6 ml (8.6 mmol)のホルマリン溶液(37% 水溶液)と混合し、5時間70℃の温浴で攪拌した。冷却後、混合物を真空で蒸発乾固させた。
Rt 値： 1.48 分(方法 F)
C10H15N3O2 x HCO2H (209.25)
質量スペクトル： (M+H)+ = 210
【０２０６】
(b) (3RS,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[4-メトキシ-1-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
7-メチル5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(エチル 7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート (ヒドロギ酸塩として)から実施例45bと同様に調製)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.02 分(方法 F)
C18H22ClN5O3S (423.92)
質量スペクトル： (M+H)+ = 424/426 (塩素同位体)
【０２０７】
＜実施例77＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラリン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２０８】
【化４５】
0005397959.tif 000067
【０２０９】
(a) 5-ベンジル-2-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,5-ジカルボキシラート 
1-ベンジル ピペラジン-1,3-ジカルボキシラートから出発するA.  M. Venkatesanら, J.  Med.  Chem. 2006, 49, 4623と同様にして調製した。
Rt 値： 1.41 分(方法 F)
C17H19N3O4 (329.35)
質量スペクトル： (M+H)+ = 330
【０２１０】
(b) 2-エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート
200.0 mg (0.7 mmol)の5-ベンジル-2-エチル 6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2,5-ジカルボキシラートを20 mlのメタノールに溶解し、100 mgのパラジウム/炭 10%と混合し、3バールの水素圧力下で室温(RT)で1.5時間水素化した。次に、触媒をろ過し、混合物を真空で蒸発させた。
Rt 値： 0.49 分(方法 F)
C9H13N3O2 (195.22)
質量スペクトル： (M+H)+ = 196
【０２１１】
(c) 2-エチル 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)
2-エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラートから出発して、実施例76aと同様にして調製し、続いて分取用HPLC(溶離剤 水/アセトニトリル/TFA)によって粗生成物の精製を行った。
Rt 値： 0.56 分(方法 F)
C10H15N3O2 x CF3CO2H (209.25)
質量スペクトル： (M+H)+ = 210
【０２１２】
(d) 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(塩酸塩として)
2-エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート(トリフルオロ酢酸塩として)から出発して実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.24 分(方法 F)
C8H11N3O2 x HCl (181.19)
質量スペクトル：(M+H)+ = 182
【０２１３】
(e) (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラリン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸 (塩酸塩として)から出発して実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.08 分(方法 F)
C19H24ClN5O3S (437.94)
質量スペクトル： (M+H)+ = 438/440 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０２１４】
【表２２】
0005397959.tif 000068
【０２１５】
＜実施例81＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２１６】
【化４６】
0005397959.tif 000069
【０２１７】
(a) ベンジル 5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-1-カルボキシラート
4.8 g (42.0 mmol)の[1,4]ジアゼピン-5-オンを60 mlのDCMに溶解し、引き続いて、氷浴温度で11.0 ml (83.9 mmol)のトリエチルアミン及び6.8 ml (46.2 mmol)のベンジル クロロホルマートと混合した。混合物を室温まで加熱し、この温度で3時間保持した。次に混合物を濃縮し、水と混合した。水相を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/MeOH 95：5 から 90：10)。
Rt 値： 1.06 分(方法 F)
C13H16N2O3 (248.28)
質量スペクトル： (M+H)+ = 249
【０２１８】
(b) ベンジル 5-イミノ-[1,4]ジアゼピン-1-カルボキシラート
1.0 g (4.0 mmol)のベンジル 5-オキソ-[1,4]ジアゼピン-1-カルボキシラートを1.0 ml (10.6 mmol)のジメチルスルファートに懸濁し、2時間90℃で攪拌し、冷却してから、10 ml (20 mmol)のアンモニア溶液(2N メタノール溶液)に溶解した。混合物を3.5時間室温で攪拌し、次に蒸発乾固させた。
Rt 値： 1.02 分(方法 F)
C13H17N3O2 (247.29)
質量スペクトル： (M+H)+ = 248
【０２１９】
(c) ベンジル 2-ホルミル-5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-カルボキシラート
1.0 g (4.0 mmol)のベンジル 5-イミノ-[1,4]ジアゼピン-1-カルボキシラートを3 mlのメタノールに溶解し、2.8 ml (8.1 mmol)のナトリウムメトキシド溶液(30% メタノール溶液)と混合した。843 mg (4.4 mmol)の2-ブロモ-3-イソプロポキシ-プロペナールを含有する3 mlのメタノール溶液を添加し、一度添加が終わってから、混合物を1.5時間還流した。次に、混合物を濃縮し、残渣を6 mlのクロロホルムに溶解し、560 μl (4.0 mmol)のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を16時間還流し、次に冷却し、蒸発させてから、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 20：1)。まだ不純である生成物画分が得られ、それを分取用HPLCで精製した(溶離剤 水/アセトニトリル/濃アンモニア)。
Rt 値： 0.63 分(方法 G)
C16H17N3O3 (299.32)
質量スペクトル：(M+H)+ = 300
【０２２０】
(d) ベンジル アンモニウム-5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-カルボキシラート-2-カルボキシラート
107.0 mg (0.36 mmol)のベンジル 2-ホルミル-5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-カルボキシラートを1 mlのDMSOに溶解し、85 mg (0.55 mmol)の硫酸二水素ナトリウム二水和物を含有する0.5 mlの水溶液と混合し、氷浴で冷却した。160 mg (1.4 mmol)のナトリウム クロラートを0.5 mlの水に溶解し、抽出溶液にゆっくりと滴下した。混合物を30分間攪拌し、ろ過して溶解しなかった物質を除いた。ろ液を分取用HPLCで精製した(水/アセトニトリル/濃アンモニア)。
Rt 値： 0.41 分(方法 G)
C16H17N3O4 x NH3 (315.33)
質量スペクトル： (M+H)+ = 316
【０２２１】
(e) 7-ベンジル-2-メチル 5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,7-ジカルボキシラート 
68.0 mg (0.21 mmol)のベンジル アンモニウム-5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-7-カルボキシラート-2-カルボキシラートを1.5 mlのメタノールに溶解し、40 μl (0.6 mmol)の塩化チオニルと氷浴中で混合した。氷浴から移動させ、30分後に混合物を1日還流した。更に100μlの塩化チオニルをもう2回添加し、混合物をもう1日加熱した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、更に、粗生成物として反応させた。
Rt 値： 1.15 分(方法 F)
C17H19N3O4 (329.35)
質量スペクトル： (M+H)+ = 330
【０２２２】
(f) メチル 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキシラート
7-ベンジル-2-メチル 5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,7-ジカルボキシラートから出発して実施例77bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.36 分(方法 G)
C9H13N3O2 (195.22)
質量スペクトル： (M+H)+ = 196
【０２２３】
(g) メチル 7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)
メチル 5,6,8,9-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボキシラートから出発して、続けて分取用HPLCで精製して(溶離剤 水/アセトニトリル/TFA)、実施例76aと同様にして調製した。
Rt 値： 0.20 分(方法 F)
C10H15N3O2 x CF3CO2H (209.25)
質量スペクトル： (M+H)+ = 210
【０２２４】
(h) 7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸(ヒドロクロリド塩として)
2-エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキシラート (トリフルオロ酢酸塩として)から出発して、実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.20 分(方法 F)
C9H13N3O2 (195.22)
質量スペクトル：(M+H)+ = 196
【０２２５】
(i) (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸 (ヒドロクロリド塩として)から出発して実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.00 分(方法 F)
C20H26ClN5O3S (451.97)
質量スペクトル： (M+H)+ = 452/454 (塩素同位体)
【０２２６】
＜実施例82＞
(3RS,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[(7RS)-7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
【０２２７】
【化４７】
0005397959.tif 000070
【０２２８】
(a) 2-メトキシ-N-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-アセトアミド
10.0 g (78.6 mmol)の2-チオフェン-3-イル-エチルアミンを120 mlのTHFに溶解し、引き続き-10℃で、7.9 ml (86.5 mmol)のメトキシ酢酸 クロリド及び21.9 ml (157.2 mmol)のトリエチルアミンを含有する30 mlのTHFの溶液と混合した。混合物を室温にまで加熱し、1時間攪拌した。次に、それを2Nの塩酸で酸性化し、混合物を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.01 分(方法 F)
C9H13NO2S (199.27)
質量スペクトル：(M+H)+ = 200
【０２２９】
(b) 7-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
15.6 g (78.3 mmol)の2-メトキシ-N-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-アセトアミドを350 mlのクロロホルムに溶解し、35.8 ml (391.4 mmol)のオキシ塩化リンと、氷浴で冷却しながら混合した。氷浴から移動させ、混合物を5時間還流した。次に、それを600 mlの暖かい水酸化ナトリウム溶液(4N)を慎重に添加し、水相を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 98：2 から 95：5)。
Rt 値： 0.59 分(方法 F)
C9H11NOS (181.26)
質量スペクトル：(M+H)+ = 182
【０２３０】
(c) 7-メトキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
1.0 g (5.5 mmol)の7-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンを10 mlのメタノールに溶解し、氷浴で冷却しながら、0.4 g (11.0 mmol)の水素化ホウ素ナトリウムとバッチ混合した。氷浴から移動させ、反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、それを蒸発させて、更に粗生成物として反応させた。
Rt 値： 0.75 分(方法 F)
C9H13NOS (183.27)
質量スペクトル：(M+H)+ = 184
【０２３１】
(d) 7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
7-メトキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンから出発して実施例76aと同様にして調製した。
Rt 値： 0.78 分(方法 F)
C10H15NOS (197.30)
質量スペクトル：(M+H)+ = 198
【０２３２】
(e) 2-ブロモ-7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンから出発して、実施例73gと同様にして調製した。
Rt 値： 1.04 分(方法 F)
C10H14BrNOS (276.19)
質量スペクトル：(M+H)+ = 276/278 (臭素同位体)
【０２３３】
(f) メチル 7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラート
2-ブロモ-7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンから出発して実施例26eと同様にして調製した。
Rt 値： 0.87 分(方法 F)
C12H17NO3S (255.33)
質量スペクトル：(M+H)+ = 256
【０２３４】
(g) 7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸 (ヒドロクロリド塩として)
メチル 7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキシラートから出発して実施例45bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.58 分(方法 F)
C11H15NO3S x HCl (241.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 242
【０２３５】
(h) (3RS,4SR)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[(7RS)-7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド (トリフルオロ酢酸塩として)
7-メトキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸 (ヒドロクロリド塩として)から出発して実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.16 分(方法 F)
C21H26ClN3O4S2 x CF3CO2H (241.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 484/486 (塩素同位体)
【０２３６】
＜実施例84＞
4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-イル-メチル (2S,4R)-エチル-カルバマート (トリフルオロ酢酸塩として)
【０２３７】
【化４８】
0005397959.tif 000071
【０２３８】
(a) tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-エチルカルバモイルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラート
120.0 mg (0.3 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラートを、30 μl (0.38 mmol)のエチルイソシアナートを含有する5 mlのトルエン中で、3時間還流した。次に、100μlのエチル イソシアナートを3回、3時間のインターバルで添加し、混合物を更に16時間還流した。次に、混合物を冷却し、蒸発乾固し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 100：3)
Rt 値： 1.52 分(方法 F)
C18H26ClN3O5S (431.93)
質量スペクトル：(M+H)+ = 432/434 (塩素同位体)
【０２３９】
(b) 4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-2-イル-メチル (2S,4R)-エチル-カルバマート (トリフルオロ酢酸塩として)
77.0 mg (0.3 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-エチルカルバモイルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラートを1.0 mlのTFA 及び DCMの混合物(v/v 1：1)に溶解し、3時間室温で攪拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固した。
Rt 値： 1.04 分(方法 F)
C13H18ClN3O3S x CF3CO2H (331.82)
質量スペクトル：(M+H)+ = 332/334 (塩素同位体)
【０２４０】
(c) 4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-2-イル-メチル (2S,4R)-エチル-カルバマート (トリフルオロ酢酸塩として)
4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-2-イル-メチル (2S,4R)-エチル-カルバマート (トリフルオロ酢酸塩として)から実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 1.17 分(方法 F)
C23H29ClN4O4S2 x CF3CO2H (331.82)
質量スペクトル：(M+H)+ = 525/527 (塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０２４１】
【表２３】
0005397959.tif 000072
【０２４２】
＜実施例90＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-(アセチルアミノ-メチル)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２４３】
【化４９】
0005397959.tif 000073
【０２４４】
(a) tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラート
278.0 mg (0.8 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラートを6 mlのDCMに溶解し、216 μl (1.5 mmol)のトリエチルアミンと混合した。89 μl (1.2 mmol)のメタンスルホン酸 クロリドを、氷浴で冷却しながら添加した。反応混合物を室温まで加熱し、2時間攪拌した。次に、それを水と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.50 分(方法 F)
C16H23ClN2O6S2 (438.95)
質量スペクトル： (M+H)+ = 439/441 (塩素同位体)
【０２４５】
(b) tert. ブチル (2S,4R)-2-アジドメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート
330.0 mg (0.75 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシラートを20 mlのDMFに溶解し、146.6 mg (2.3 mmol)のアジ化ナトリウムと混合した。混合物を50℃で16時間攪拌した。次に、更に73 mg (1.12 mmol)のアジ化ナトリウムを添加し、混合物を更に2時間50℃で攪拌した。次に、それを真空で濃縮した。残渣を水/サリン飽和溶液と混合し、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.64 分(方法 F)
C15H20ClN5O3S (385.87)
質量スペクトル：(M+H-BOC)+ = 285/287 (塩素同位体)
【０２４６】
(c) tert. ブチル (2S,4R)-2-アミノメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート
290.0 mg (0.75 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-2-アジドメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラートを4 mlのTHF及び0.4 mlの水の混合物に溶解し、0.3 g (1.1 mmol)のトリフェニルホスフィンと混合した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。次に、混合物を真空で濃縮し、水及び水酸化ナトリウム希溶液と混合し、そして、3回DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 9：1 から 1：1)。
Rt 値： 1.25 分(方法 F)
C15H22ClN3O3S (359.87)
質量スペクトル： (M+H)+ = 360/362 (塩素同位体)
【０２４７】
(d) tert. ブチル (2S,4R)-2-アセチルアミノメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラート
70.0 mg (0.2 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-2-アミノメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラートを5 mlのDCMに溶解し、引き続き、-10℃で15.4 μl (0.2 mmol)の塩化アセチル及び67 μl (0.4 mmol)のDIPEAと混合した。混合物を2時間0℃で攪拌した。次に、それを慎重に希塩酸を添加して弱い酸性にして、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.36 分(方法 F)
C17H24ClN3O4S (401.91)
質量スペクトル： (M+H)+ = 402/404 (塩素同位体)
【０２４８】
(e) (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-(アセチルアミノ-メチル)-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
tert. ブチル (2S,4R)-2-アセチルアミノメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラートから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.60 分(方法 G)
C22H27ClN4O3S2 (495.06)
質量スペクトル： (M+H)+ = 495/497(塩素同位体)
以下の化合物を同様にして調製することができた：
【０２４９】
【表２４】
0005397959.tif 000074
【０２５０】
【表２５】
0005397959.tif 000075
【０２５１】
＜実施例89＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-ジメチルアミノメチル-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２５２】
【化５０】
0005397959.tif 000076
【０２５３】
(a) tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-カルボキシラート
70.0 mg (0.2 mmol)のtert. ブチル (2S,4R)-2-アミノメチル-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボキシラートを4 mlのメタノールに懸だくし、氷酢酸でpH 6に調整した。次に、34 μl (0.45 mmol)のホルムアルデヒド溶液(37%水溶液)を添加し、混合物を30分間室温で混合した。次に、95 mg (0.45 mmol)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムをバッチ添加し、混合物を16時間室温で攪拌した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム濃溶液に注ぎ入れ、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させた。
Rt 値： 1.35 分(方法 F)
C17H26ClN3O3S (387.93)
質量スペクトル：(M+H)+ = 388/390 (塩素同位体)
【０２５４】
(b) (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-ジメチルアミノメチル-1-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
tert. ブチル (2S,4R)-4-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-カルボキシラートから実施例1bと同様にして調製した。
Rt 値： 0.64 分(方法 G)
C22H29ClN4O2S2 (481.08)
質量スペクトル：(M+H)+ = 481/483 (塩素同位体)
【０２５５】
＜実施例91＞
(3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-[(4S)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-4-メトキシ-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０２５６】
【化５１】
0005397959.tif 000077
【０２５７】
(a) エチル (S)-4-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラート
3.86 g (16.1 mmol)のエチル 4-オキソ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラート(WO2007/84622と同様に調製)を含有する50 mlの塩化メチレンを、アルゴン雰囲気下で、-25℃で、まず、1.92 mlの(S)-3,3-ジフェニル-1-メチル-テトラヒドロ-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロリジンの1.0 M トルエン溶液と混合し、次に、20.2 ml の2 M ボラン-ジメチルスルフィド 複合-トルエン溶液を含有する70 mlの塩化メチレンと混合し、-18℃に3日間冷却した。次に、NH3Cl飽和溶液を添加し、混合物を3回塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶離剤 DCM/メタノール 95：5)。
Rt 値： 1.15 分(方法 F)
C11H15NO3S (241.31)
質量スペクトル： (M+H)+ = 242
【０２５８】
(b) エチル (S)- 4-メトキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラート
3.39 g (14.0 mmol)のエチル (S)-4-ヒドロキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラートを含有する40 mlのTHFを、0.86 gの60% NaH ミネラルオイル分散物と、氷浴で冷却しながらバッチ混合し、混合物を15分間攪拌し、次に、1.07 mlのヨウ化メチルをゆっくと滴下した。混合物を1時間攪拌し、氷水に注ぎ込み、3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥し、濃縮した。
Rt 値： 1.38 分(方法 F)
C12H17NO3S (241.31)
質量スペクトル：(M+H)+ = 256
【０２５９】
(c) (3R,5S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[5-メトキシメチル-1-[(4S)-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-4-メトキシ-チエノ[2,3-d]アゼピン-2-カルボニル]-ピロリジン-3-イル]-アミド
エチル (S)- 4-メトキシ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]アゼピン-6-カルボキシラートから、以下の合成順で同様に調製した：60a、60b、26e、45b、53
Rt 値： 0.67 分(方法 G)
C22H28ClN3O3S2 (498.06)
質量スペクトル：(M+H)+ = 498/500 (塩素同位体)
以下の化合物を同様に調製することができた。
【０２６０】
【表２６】
0005397959.tif 000078
【０２６１】
以下の例は、活性物質として一般式Iの所望の化合物を含むある医薬処方物の調製について記載する。
＜実施例A＞
10mlあたり75mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0 mg
マンニトール          50.0 mg
注射用蒸留水          10.0 mlにする
調製:
活性物質及びマンニトールを蒸留水に溶解した。パッケージングした後、溶液を凍結乾燥した。注射に使える状態の溶液をつくるために、生成物を蒸留水に溶解した。
【０２６２】
＜実施例B＞
2ml当たり35mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質        35.0mg
マンニトール    100.0mg
注射用蒸留水    2.0mlにする
調製：
活性物質及びマンニトールを蒸留水に溶解した。パッケージングした後、溶液を凍結乾燥した。注射に使える状態の溶液をつくるために、生成物を蒸留水に溶解した。
【０２６３】
＜実施例C＞：50mgの活性物質を含む錠剤
組成物：
(1)活性物質                  50.0mg
(2)ラクトース                98.0mg
(3)トウモロコシデンプン      50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg      
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で粒状にした。(5)を乾燥した粒状化材料に添加した。この混合物を圧縮し、両側面を持ち、一側面に分割用のV字型の刻み目を有する二平面の錠剤とした。
錠剤の直径：9mm
【０２６４】
＜実施例D＞：350mgの活性物質を含む錠剤
調製：
(1)活性物質                  350.0mg
(2)ラクトース                136.0mg
(3)トウモロコシデンプン      80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  4.0mg      
600.0mg
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液で粒状にした。(5)を乾燥した粒状化材料に添加した。この混合物を圧縮し、両側面を持ち、一側面に分割用のV字型の刻み目を有する二平面の錠剤とした。
錠剤の直径：12mm
【０２６５】
＜実施例E＞：50mgの活性物質を含むカプセル
組成物:
(1)活性物質                  50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  58.0mg
(3)粉末ラクトース            50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg      
160.0mg
調製：
(1)を(3)と一緒に粉砕した。この粉砕物を激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填機で、サイズ3ハードゼラチンカプセルに封入した。
【０２６６】
＜実施例F＞：350mgの活性物質を含むカプセル
組成物：
(1)活性物質                  350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  46.0mg
(3)粉末ラクトース            30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  4.0mg      
430.0mg
調製：
(1)を(3)と一緒に粉砕した。この粉砕物を激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填機で、サイズ0ハードゼラチンカプセルに封入した。
【０２６７】
＜実施例G＞：100mgの活性物質を含む座薬
1座薬あたりの含有物：
活性物質                                100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500)        600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000)        460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート  840.0mg      
2,000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶解した。40℃にて、細かくした活性物質を均一に該溶解物中に分散させた。それを38℃に冷やし、冷却した座薬の型にわずかに注ぎ入れた。