(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005485894.tif 000178
（式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ2から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ3'から選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣＲ3から選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺは一度に１つだけＮである、
Ｗは、Ｎであり、
Ｖは、ＣＨであり、
Ｒ1は、
【化２】
0005485894.tif 000179
【化３】
0005485894.tif 000180
から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＨ及びＣＦ3から選択され、
Ｒ2'は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は、
【化４】
0005485894.tif 000181
であり、ここで
ｍは０及び１から選択され、
ｎは０及び１から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、ここで当該アルキルはＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ及びＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ6及びＲ7は、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と任意に一緒になって、６員の環を形成し、
Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ、Ｆ及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ9は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
Ｒ10は、ＯＨ、Ｈ及びＮ（Ｒ9）2で任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＦ3から選択され、及び
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである）
の化合物、又は医薬的に許容される塩、又は溶媒和物、又はその混合物。
【請求項２】
Ｒ11がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ2であり、ＹがＣＲ3'であり、ＺがＣＲ3である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか１つがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2'がＦ又はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
【化５】
0005485894.tif 000182
から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ2'は、Ｈであり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する６員環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、
Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、
Ｒ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、及び
Ｒ11は、ＣＨ3である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2'はＨであり、ｍは０であり、ｎは０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が
【化６】
0005485894.tif 000183
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及びＣｌから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3’が、Ｈ，ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、Ｈ及びＯＨで任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル又はモルホリニルを形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7が、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＯＨ及び−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6及びＲ7が、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と一緒になって、式
【化７】
0005485894.tif 000184
を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ8が、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7及びＲ8が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はメチル又はエチルで任意に置換され、且つ当該シクロ環がＯＨで任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ9がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ10がＨ及びＣＨ3から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（l−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５− オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（３−（ジメチル アミノ）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチル フェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−アミノ−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−tert−ブチルベンズアミド;
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（２−アミノ−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,５−ジフルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
（Ｒ）−４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ ピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド;
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（１−エチルシクロプロピル）ベンズアミド;
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４− メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチル フェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−tert−ブチルベンズアミド; 
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８− テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−イソプロピル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５− オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[（メチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[エチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７− テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）[エチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛[４−（１,２,４−トリメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４−tert−ブチルベンズアミド; 
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛アゼチジン−１−イル[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[４−メチル−３−オキソ−１−（プロパン−２−イル）ピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（４−エチルピペラジン−１−イル）[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド;
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−[（４−｛１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４−tert−ブチルベンズアミド;
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[１−（アゼチジン−１−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛アゼチジン−１−イル[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−[（４−｛１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−イソプロピル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛１−[エチル（メチル）アミノ]−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−６−[エチル（メチル）アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,５−ジメチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[（メチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−２−メトキシベンズアミド;
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジメチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２,６−ジクロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−シアノ−５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（Ｓ）−（ジメチルカルバモイル）[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（Ｒ）−（ジメチルカルバモイル）[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]ベンズアミド;
Ｎ−[６−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−７−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−２−メチルベンズアミド;
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミド;
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−７,７−ジフルオロ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[（２Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[（２Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−[６−（｛４−[（２Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−３−フルオロピリジン−２−イル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−[６−（｛４−[（２Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−３−フルオロピリジン−２−イル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（４−メチル−６−｛[４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（２,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−[６−（｛４−[１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,４−ジフルオロ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−[３−（５−｛[５−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される少なくとも１つの医薬的に許容される媒体と一緒に、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物であって、癌、骨障害、アレルギー障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病からなる群から選択されるＢｔｋ活性の阻害に応答する疾患を治療するための、医薬組成物。
【請求項２３】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する前記疾患が癌である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する前記疾患が、骨障害、アレルギー障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び急性炎症反応から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する前記疾患が、Ｂ細胞リンパ腫又は白血病である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌、骨障害、アレルギー障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病からなる群から選択されるＢｔｋ活性の阻害に応答する疾患の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）の下、２００７年９月２０日に提出された米国仮出願第60/973,995号、及び２００８年５月６日に提出された米国仮出願第61/050,777号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）の優先権を請求する。
【０００２】
本明細書では、置換アミド及び関連化合物、当該化合物を含んでなる組成物、及びそれらの使用方法を提供する。
【０００３】
ヒト酵素の最大ファミリーであるタンパク質キナーゼには、500を大幅に上回るタンパク質が含まれる。ブルートン（Bruton）チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーに属し、初期Ｂ細胞の成長、並びにＢ細胞活性化、シグナル伝達、及び生存の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通るＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の成長段階に依存する、幅広い生物的産物をもたらすことができる。ＢＣＲシグナルの大きさ及び期間は、正確に調整されなければならない。異常なＢＣＲ介在性シグナル伝達は、無秩序なＢ細胞活性化及び／又は病原性自己抗体の形成による多数の自己免疫及び／又は炎症性疾患の原因になり得る。ヒトにおけるＢｔｋ変異により、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）になる。この疾患は、Ｂ細胞成熟の障害、免役グロブリン産物の減少、Ｔ細胞依存免疫応答の不全、及びＢＣＲ刺激に対する持続性カルシウムサインの顕著な減衰と関連する。
【０００５】
アレルギー障害及び／又は免疫疾患及び／又は炎症疾患におけるＢｔｋの機能についての証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルで確認されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的マウス前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損は、疾患進行を顕著に回復させることが示された。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘導性関節炎の発症に耐性でもあり、ブドウ球菌誘導性関節炎に罹り難くすることもできる。
【０００６】
自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因における、Ｂ細胞及び液性免疫系の機能について、多数の証拠がそれを支持する。タンパク質ベースの療法（例えばリツキサン）は、Ｂ細胞を低減するために開発され、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患の治療のための方法がある。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの機能のために、Ｂｔｋの阻害剤は、Ｂ細胞介在性病原活性（例えば自己抗体産生）の阻害剤として有用な可能性がある。
【０００７】
Ｂｔｋは、破骨細胞、マスト細胞及び単球においても発現され、且つこれらの細胞の機能にとって重要であることがわかっている。例えば、マウスにおけるＢｔｋ欠損は、ＩｇＥ介在性マスト細胞活性化の障害（ＴＮＦ−アルファ及び他の炎症性サイトカイン放出の顕著な減少）に関連し、そしてヒトにおけるＢｔｋ欠損は、活性化単球によるＴＮＦ−アルファ産生の顕著な減少に関連する。
【０００８】
すなわち、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患、例えば、ＳＬＥ、リウマチ様関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息等の治療のために有用な可能性がある。さらに、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて果たす役割が報告されている、つまりＢｔｋ活性の阻害が、癌及びＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用な可能性がある。さらに、破骨細胞機能においてＢｔｋの機能があるため、Ｂｔｋ活性の阻害が骨粗鬆症等の骨障害の治療に有用な可能性がある。
【０００９】
式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒環物、及びその混合物が提供される。
【００１０】
【化１】
0005485894.tif 000002
【００１１】
上記式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ2から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ3から選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣＲ3から選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺは一度に１つだけＮである、
Ｗは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｖは、ＣＨ及びＮから選択され、ここでＷ及びＶのうち１つはＮでなければならず、Ｗ及びＶは同時にＮではない、
Ｒ1は、以下に示す化合物から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＨ及びＣＦ3から選択され、
Ｒ2'は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3からン選択され、
Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は、以下に示す化合物であり、
ｍは０及び１から選択され、
ｎは０及び１から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキル、ここで当該アルキルはＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ及びＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ6及びＲ7は、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と任意に一緒になって、６員の環を形成し、
Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ、Ｆ及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ9は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
Ｒ10は、ＯＨ、Ｈ及びＮ（Ｒ9）2で任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＦ3から選択され、及び
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである
【００１２】
Ｒ1は、以下の基から選択される。
【００１３】
【化２】
0005485894.tif 000003
【００１４】
Ｒ4は、以下の基である。
【００１５】
【化３】
0005485894.tif 000004
【００１６】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される少なくとも１つの医薬的に許容される媒体含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００１７】
本明細書で記載される医薬組成物；及び
Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患する患者を治療するための、組成物の使用のための指示書、
を含んでなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００１８】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患する患者を治療するための方法を提供する。
【００１９】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、癌、骨障害、骨障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー障害から選択される疾患に罹患する患者を治療する方法を提供する。
【００２０】
化学療法剤で化学療法を受けている患者に、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、当該化学療法剤に対する癌細胞の感受性を増加させるために十分な量投与することを含んでなる、化学療法に対する癌細胞の感受性を増加させるための方法を提供する。
【００２１】
指示書が、包装された医薬組成物に関する禁忌及び有害反応情報をさらに含む、本明細書に記載の包装された医薬製剤を用意することを含んでなる、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患の治療を受ける患者の、薬物誤用の低減及び治療コンプライアンスの向上の方法を提供する。
【００２２】
インビトロ（in vitro）でのＡＴＰ加水分解レベルの低減を検出できる十分な量で、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物と、細胞発現Ｂｔｋとを接触させることを含んでなる、ＡＴＰ加水分解を阻害するための方法を提供する。
【００２３】
Ｂｔｋ活性の検出が可能な条件下で式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物と、サンプルを接触させること、当該サンプルにおけるＢｔｋ活性レベルを検出すること、及びそこから当該サンプルにおけるＢｔｋの存在又は不存在を決定すること、を含んでなる、サンプルにおけるＢｔｋの存在を決定する方法を提供する。
【００２４】
インビトロにおけるＢ細胞活性の低減を検出できる十分な量で、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物と、細胞発現Ｂｔｋとを接触させることを含んでなる、Ｂ細胞活性を阻害する方法を提供する。
【００２５】
本明細書で使用される、以下の語及び表現は、これらが使用される文脈で他に指示しない限り、通常以下に示す意味を有することを意図する。以下の略記及び用語は、全体を通して指示した意味を有する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、化学式において、１回以上任意の変更が出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。特許における「ａ」及び「the（その、当該）」の一般的な意味に従って、例えばキナーゼもしくは化合物（"a" kinase or compound）、又は当該キナーゼもしくは化合物（"the kinase or compound）という表現には、１又は複数のキナーゼ又は化合物が含まれる。切断結合（以下の図で示す）は、結合点を示す。
【００２７】
【化４】
0005485894.tif 000005
【００２８】
本明細書で使用される「アルキル」には、示した数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の炭化水素鎖が含まれる。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルには、炭素原子が１〜６個の、直鎖及び分岐鎖両方のアルキルが含まれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル等がある。特定の炭素数を有するアルキル残基について述べる場合、当該炭素数を有する全ての幾何異性体が包含されることを意図する。すなわち、例えば「ブチル」には、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルが含まれ、「プロピル」には、n-プロピル及びイソプロピルが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される「調節」は、本明細書に記載の化合物の存在に対する、直接的又は間接的な応答としてのキナーゼ活性の変化のことを言う。当該変化は、活性を向上させても減少させてもよく、そしてそれはキナーゼと化合物との直接的相互作用によるものでも、又は同時にキナーゼ活性に影響を与える１又は複数のその他の因子と化合物との相互作用によるものでもよい。例えば、化合物の存在は、キナーゼへの直接結合すること、キナーゼ活性を向上又は低減させる別の因子を（直接的又は間接的に）引き起こすこと、又は細胞又は器官におけるキナーゼの存在量を（直接的又は間接的に）増加させることにより、キナーゼ活性を向上又は低減させてもよい。
【００３０】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物には、限定するものではないが、式Ｉ〜ＩＸの光学異性体、ラセミ体、及び他のその混合物がある。これらの場合、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、すなわち光学活性体を、不斉合成又はラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化、又はキラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを用いるクロマトグラフィ等の従来手法により達成することができる。さらに、化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ−及びＥ−体（又はシス−及びトランス−体）がある。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、本発明の化学物質には、当該化合物の全ての互変異性体が含まれる。化合物には、多形体及びクラスレート等の結晶形も含まれる。
【００３１】
本発明には、限定するものではないが、式Ｉ〜ＩＸの化合物及びその医薬的に許容される全ての形態が含まれる。本明細書で規定される化合物の医薬的に許容される形態には、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、及びそれらの混合物がある。ある実施態様によれば、本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩の形態である。キレート又は非共有複合体における他の化学物質との化学的に関連する形態である場合、本発明の化合物は、本発明の部分のままである。「化合物」及び「化学物質」なる用語は、本明細書で相互に同じ意味で使用される。
【００３２】
「医薬的に許容される塩」には、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸、硝酸等の塩があり、及び有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、２−ヒドロキシエチルスルホナート、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカノエート、例えば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここでｎは０〜４）等がある。同様に、医薬的に許容されるカチオンには、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムがある。
【００３３】
さらに、化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性にすることにより、その遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来方法に従い、好適な有機溶媒中で遊離塩基を溶解させ、そして当該溶液を酸で処理することにより作製してもよい。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用できる、様々な合成方法を理解するはずである。
【００３４】
上記の通り、本発明の範囲にはプロドラッグも含まれ、例えば、任意の式Ｉ〜ＩＸの化合物のエステル又はアミド誘導体がある。「プロドラッグ」なる用語には、患者に投与した場合、例えばプロドラッグの代謝処理により、任意の式Ｉ〜ＩＸの化合物になる、任意の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、式Ｉ〜ＩＸの任意の１つの化合物における官能基（例えば、アルコール又はアミン基）の誘導体、例えば酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩等がある。
【００３５】
「溶媒和物」なる用語は、溶媒と化合物の相互作用により形成される化学物質のことを言う。好適な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物、例えば水和物、例えば一水和物及びヘミ水和物等である。
【００３６】
「キレート」なる用語は、２点（又は２点以上）で、金属イオンへの化合物の配位により形成される化学物質のことを言う。かかる金属イオンには、Ｃａ++及びＭｇ++がある。
【００３７】
「非共有複合体」なる用語は、化合物と他の分子の相互さようにより形成される化学物質であって、化合物と分子との間に共有結合が形成されないもののことを言う。例えば、錯体は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電気的相互作用（イオン結合ともよばれる）を介して形成できる。
【００３８】
「水素結合」なる用語は、電気陰性原子（別名、水素結合受容体）と第二の比較的電気陰性な原子に結合した水素原子（別名、水素結合供与体）との間の結合形成のことを言う。好適な水素結合供与体及び受容体は、医薬化学の分野において十分に理解されている（G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)）。
【００３９】
「活性剤」なる用語は、生物活性を有する化学物質を示すために使用される。ある実施態様によれば、「活性剤」は医薬用途を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗癌療法用であってもよい。
【００４０】
本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は、ヒト又は非ヒト患者に、症状の回復、疾患進行の遅延、又は疾患の予防等の治療利益を提供する、例えば治療有効量は、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患の症状を十分低減させる量であってもよい。ある実施態様によれば、治療有効量は、癌症状、骨障害の症状、アレルギー障害の症状、自己免疫及び／又は炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応の症状を十分低減させる量である。ある実施態様よれば、治療有効量は、器官における検出可能な程度に癌細胞数を低減させ、癌性腫瘍の増殖を検出可能な程度に遅延又は停止させるために十分な量である。ある実施態様によれば、治療有効量は、癌性腫瘍を収縮させるために十分な量である。特定の環境において、癌に罹患する患者は、罹患している症状を提示していなくてもよい。ある実施態様によれば、化合物／化学物質の治療有効量は、患者の血液、血清、又は組織における癌細胞又は癌マーカーの検出可能なレベルの顕著な増加を抑制するか、又は顕著に低減させるために十分な量である。本明細書に記載される、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症反応及び／又は急性炎症反応を治療するための方法において、治療有効量は、患者に投与されると、疾患進行の顕著な遅延のために十分な量、又は化合物／化学物質が投与される患者が、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症反応、及び／又は急性炎症反応の症状を提示させないために十分な量であってもよい。本明細書に記載される、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症反応及び／又は急性炎症反応を治療するための方法において、治療有効量は、患者の血液又は血清におけるマーカータンパク質又は細胞型の量の低減を検出できる十分な量であってもよい。例えば、ある実施態様によれば、治療有効量は、本明細書に記載の化合物／化学物質の、Ｂ細胞の活性を顕著に低減させるために十分な量である。別の例においては、ある実施態様おいて、治療有効量は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の、Ｂ細胞の数を顕著に低減させるために十分な量である。別の例においては、ある実施態様において、治療有効量は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の、重症筋無力症に罹患する患者の血液における抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを顕著に低減させるために十分な量である。
【００４１】
「阻害」なる用語は、生物活性又はプロセスの基底活性の顕著な減少を示す。「Ｂｔｋ活性の阻害」は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の存在に対する直接的又は間接的な応答としてのＢｔｋ活性が、当該化合物の不存在下でのＢｔｋ活性と比較して低減することを言う。活性の低減は、Ｂｔｋと化合物との直接的相互作用によるものであっても、同様にＢｔｋ活性に影響を与える１又は複数の他の因子と当該化合物との相互作用によるものであってもよい。例えば、Ｂｔｋに直接結合すること、Ｂｔｋ活性を低減させる別の因子を（直接的又は間接的に）引き起こすこと、又は細胞又は器官におけるＢｔｋ存在量を（直接的又は間接的に）減少させることにより、Ｂｔｋ活性を減少させてもよい。
【００４２】
Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂｔｋ活性のための標準的生物アッセイ、例えば以下に記載するＡＴＰ加水分解アッセイ等における、Ｂｔｋ活性の観察可能な阻害のことも言う。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、１マイクロモラー以下である。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、25ナノモラー以下である。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、５ナノモラー以下である。
【００４３】
「Ｂ細胞活性の阻害」は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の存在下の直接的又は間接的応答としてのＢ細胞活性が、当該化合物の不存在下のＢ細胞の活性と比較して低減することを言う。活性の低減は、Ｂｔｋ、又は同様にＢ細胞活性に影響を与える１又は複数の他の因子と、当該化合物との直接的相互作用によるものであってもよい。
【００４４】
Ｂ細胞の阻害は、以下に記載のアッセイ等の標準アッセイにおけるＣＤ８６発現の観察可能な阻害のことも言う。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、10マイクロモラー以下である。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、0.5マイクロモラー以下である。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物のＩＣ50値は、100ナノモラー以下である。
【００４５】
「Ｂ細胞活性」には、１又は複数の様々なＢ細胞膜受容体、例えばＣＤ４０、ＣＤ８６、及びＴｏｌｌ様受容体ＴＬＲ（特にＴＬＲ４）、又は膜結合免疫グロブリン、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＤ等の、活性化、再分布、再構成、又はキャップ形成も含まれる。大半のＢ細胞は、抗原−抗体複合体か、凝集ＩｇＧのいずれかの形態において、ＩｇＧのＦｃタンパク質のための膜受容体も有する。Ｂ細胞は、補体の活性化成分、例えばＣ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４、及びＣ１ｑのための膜受容体も保有する。これらの様々な膜受容体及び膜結合免疫グロブリンは膜運動性を有し、シグナル伝達を開始できる際分布及びキャップ形成を受けることができる。
【００４６】
Ｂ細胞活性には、抗体又は免疫グロブリンの合成又は産生も含まれる。免疫グロブリンは、Ｂ細胞系により合成されるとともに、共通する構造的特徴及び構造単位を有する。免疫グロブリンの５つのクラス、すなわちＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥは、ポリペプチド鎖のアミノ酸配列及び長さを等の重鎖の構造的差異に基づき認識される。所与の抗原に対する抗体は、免疫グロブリンの全て又は複数のクラスで検出されてもよいいし、又は免疫グロブリンの単一のクラス又はサブクラスに限定されてもよい。例えば、リウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）はほとんどの場合、ＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されるが、ＩｇＧ又はＩｇＡとしても認識され得る。
【００４７】
さらに、Ｂ細胞活性には、Ｂリンパ球前駆体由来のＢ細胞クローン性拡大（増殖）、及び抗原結合及び他の細胞由来のサイトカインシグナルと併せて起きる抗体−合成プラズマ細胞への分化へ導く一連の事象が含まれることも意図する。
【００４８】
「Ｂ細胞増殖の阻害」は、異常Ｂ細胞の増殖の阻害、例えば癌性Ｂ細胞、例えば、リンパ腫Ｂ細胞及び／又は正常、非疾患性Ｂ細胞の阻害のことを言う。「Ｂ細胞増殖の阻害」なる用語は、インビトロ又はインビボのいずれかにおける、Ｂ細胞数の非増加又はあらゆる顕著な減少を示す。すなわち、インビトロにおけるＢ細胞増殖の阻害は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物と接触したインビトロサンプルにおけるＢ細胞数を、当該サンプルと接触しない相当するサンプルと比較した場合の、あらゆる顕著な減少となるであろう。
【００４９】
Ｂ細胞増殖の阻害はまた、本明細書に記載のアッセイ等のＢ細胞増殖のための標準的なチミジン組み込みアッセイにおける、Ｂ細胞増殖の観察可能な阻害のことも言う。いくつかの実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、ＩＣ50値が10マイクロモラー以下である。式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、ＩＣ50値が500ナノモラー以下である。式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、ＩＣ50値が50ナノモラー以下である。
【００５０】
「アレルギー」又は「アレルギー障害」とは、基質（アレルゲン）への獲得過敏症のことを言う。アレルギー症状には、湿疹、アレルギー性鼻炎又はコリーザ、花粉症、気管支喘息、じんま疹及び食物性アレルギー、及びその他のアトピー性症状がある。
【００５１】
「喘息」とは、炎症、気道の狭窄及び吸入剤に対する気道の反応性増加を特徴とする呼吸器系の障害のことを言う。喘息は、必ずしも全てがアトピー又はアレルギー症状と関連しているわけではないが、その頻度は高い。
【００５２】
「有意な、顕著な」を用いることにより、スチューデントのＴ検定でｐ＜0.05である等の、統計的に有意な標準的パラメータ検定において統計的に有意である、任意の検出可能な変化を意味する。
【００５３】
「Ｂｔｋ活性の阻害へ応答する疾患」は、Ｂｔｋキナーゼの阻害が、症状の回復、疾患進行の低減、発病の予防もしくは遅延、又は特定細胞型（単球、破骨細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、骨髄細胞、好塩基球、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞）の異常活性の阻害等の治療的利益を提供するような疾患である。
【００５４】
「治療する又は治療すること」とは、患者における疾患のあらゆる治療を意味し、例えば
ａ）疾患の阻害；
ｂ）臨床的症状の進行の遅延又は停止；及び／又は
ｃ）疾患の軽減、つまり臨床的症状の改善を引き起こすこと等が挙げられる。
【００５５】
疾患を「予防する又は予防すること」とは、当該疾患の臨床的症状が進行しないようにさせることを意味する。
【００５６】
「患者」とは、治療、観察又は実験の対象となっている、又は将来前記の対象となる、例えば哺乳類等の動物のことを言う。本発明の方法は、ヒトの療法及び獣医学的応用の療法において有用であり得る。ある実施態様によれば、患者は哺乳類であり；ある実施態様によれば患者はヒトであり；及びある実施態様によれば患者はネコ及びイヌから選択される。
【００５７】
式Ｉの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物を提供する。
【００５８】
【化５】
0005485894.tif 000006
【００５９】
上記式中、
Ｘは、Ｎ及びＣＲ2から選択され、
Ｙは、Ｎ及びＣＲ3から選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣＲ3から選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺは一度に１つだけＮである、
Ｗは、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｖは、ＣＨ及びＮから選択され、ここでＷ及びＶのうち１つはＮでなければならず、Ｗ及びＶは同時にＮではない、
Ｒ1は、以下に示す基から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ、ＯＣＨ3、ＯＨ及びＣＦ3から選択され、
Ｒ2'は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3からン選択され、
Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ，ＣＮ及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒ4は、以下に示す基であり、ここで
ｍは０及び１から選択され、
ｎは０及び１から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキル、ここで当該アルキルはＯＨ、Ｆ、及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ及びＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ6及びＲ7は、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と任意に一緒になって、６員の環を形成し、
Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、ここで当該アルキルは、ＯＨ、Ｆ及びＯＣＨ3から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、及び当該環はＯＨで任意に置換され、
Ｒ9は、Ｈ及びＣＨ3から選択され、
Ｒ10は、ＯＨ、Ｈ及びＮ（Ｒ9）2で任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3及びＣＦ3から選択され、及び
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【００６０】
Ｒ1は、以下の基から選択される。
【００６１】
【化６】
0005485894.tif 000007
【００６２】
Ｒ4は、以下の基である。
【００６３】
【化７】
0005485894.tif 000008
【００６４】
ある実施態様によれば、Ｒ11はＣＨ3である。ある実施態様によれば、Ｒ11はＨである。
【００６５】
ある実施態様によれば、Ｒ12はＣ1−Ｃ2アルキルである。
【００６６】
ある実施態様によれば、ＷがＮであり、ＶがＣＨである（式Ｉ−ａ中、Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ4、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉの定義の通りである）。
【００６７】
【化８】
0005485894.tif 000009
【００６８】
ある実施態様によれば、ＷがＣＨであり、ＶがＮである（式Ｉ−ｂ中、Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ4、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びＺは、式Ｉの定義の通りである）。
【００６９】
【化９】
0005485894.tif 000010
【００７０】
ある実施態様によれば、ＸがＣＲ2である。
【００７１】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式IIの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ4、Ｒ10、Ｙ及びＺは、式Ｉの定義の通りである。
【００７２】
【化１０】
0005485894.tif 000011
【００７３】
ある実施態様によれば、ＸがＮである。
【００７４】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式IIIの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ10は、式Ｉの定義の通りである。
【００７５】
【化１１】
0005485894.tif 000012
【００７６】
ある実施態様によれば、ＹがＣＲ3'である。
【００７７】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ10、Ｘ及びＺは、式Ｉの定義の通りである。
【００７８】
【化１２】
0005485894.tif 000013
【００７９】
ある実施態様によれば、ＹがＮである。
【００８０】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式Ｖの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10は、式Ｉの定義の通りである。
【００８１】
【化１３】
0005485894.tif 000014
【００８２】
ある実施態様によれば、ＺがＣＲ3である。
【００８３】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式ＶＩの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｘ及びＹは、式Ｉの定義の通りである。
【００８４】
【化１４】
0005485894.tif 000015
【００８５】
ある実施態様によれば、ＺがＮである。
【００８６】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式ＶIIの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ10、及びＺは、式Ｉの定義の通りである。
【００８７】
【化１５】
0005485894.tif 000016
【００８８】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式VIIIの化合物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、及びＲ10は、式Ｉの定義の通りである。
【００８９】
【化１６】
0005485894.tif 000017
【００９０】
ある実施態様によれば、Ｒ2'がＨである。
【００９１】
ある実施態様によれば、Ｒ2'がＦである。
【００９２】
ある実施態様によれば、本発明の化合物は式ＩＸの化合物であり、
式中、Ｒ1は以下に示す基から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択され、
Ｒ4は、以下に示す基であり、
ここで、ｍは０及び１から選択され、
ｎは０及び１から選択され
Ｒ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する６員環を形成し、ここで追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、
Ｒ7は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、ここで前記アルキルは、ＯＨ及びＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）で任意に置換され；あるいはＲ6及びＲ7は、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と任意に一緒になって６員の環を形成し、
Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択されるか、又はＲ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と任意に一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換され、
Ｒ9は、Ｈ及びＣＨ3であり、及び
Ｒ10は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。
【００９３】
【化１７】
0005485894.tif 000018
【００９４】
上記式ＩＸ中、Ｒ1は以下から選択される。
【００９５】
【化１８】
0005485894.tif 000019
【００９６】
上記式ＩＸ中、Ｒ4は以下である。
【００９７】
【化１９】
0005485894.tif 000020
【００９８】
ある実施態様によれば、ｍは０である。ある実施態様によれば、ｎは０である。
【００９９】
ある実施態様によれば、Ｒ1は以下の基から選択される。
【０１００】
【化２０】
0005485894.tif 000021
【０１０１】
ある実施態様によれば、Ｒ1は以下の基から選択される。
【０１０２】
【化２１】
0005485894.tif 000022
【０１０３】
ある実施態様によれば、Ｒ2は、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＨから選択される。
【０１０４】
ある実施態様によれば、Ｒ2は、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ2は、ＣＨ3、Ｆ、及びＣｌから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ2はＣＨ3である。
【０１０５】
ある実施態様によれば、Ｒ3はＨである。ある実施態様によれば、Ｒ3は、Ｆ及びＣｌから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ3は、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択される。
【０１０６】
ある実施態様によれば、Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ及びＣｌから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ3'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＮから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ3'はＨである。ある実施態様によれば、Ｒ3'は、ＣＨ3及びＦから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ3'は、Ｃｌ及びＣＮから選択される。
【０１０７】
ある実施態様によれば、Ｒ5は、Ｈ及びＯＨで任意に置換されるＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ5は、Ｈ、メチル、エチル及び−（ＣＨ2）2ＯＨから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ5は、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される。
【０１０８】
ある実施態様によれば、Ｒ6は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ6は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉ−プロピルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ6は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。
【０１０９】
ある実施態様によれば、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換される。ある実施態様によれば、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する６員環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換される。ある実施態様によれば、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル又はモルホリニルを形成する。ある実施態様によれば、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジニル又はＮ−エチルピペラジニルを形成する。
【０１１０】
ある実施態様によれば、Ｒ7は、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）2ＯＨ及び−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3から選択される。ある実施態様によれば、Ｒ6及びＲ7は、それらが直接結合するそれぞれの窒素原子を介する−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｒ9）（ＣＨ2）ｎＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−基と一緒になって、６員環（例えば、以下の基）を形成する。
【０１１１】
【化２２】
0005485894.tif 000023
【０１１２】
ある実施態様によれば、Ｒ8は、Ｈ及びＣ1−Ｃ3アルキルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ8は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。ある実施態様によれば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ、Ｓ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はＣ1−Ｃ3アルキルで任意に置換される。ある実施態様によれば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０〜１個の追加のＮ又はＯを有する４〜６員の環を形成し、ここで任意の追加の環窒素はメチル又はエチルで任意に置換され、そして当該環は、ＯＨで任意に置換される。ある実施態様によれば、ある実施態様によれば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、モルホリニル、又は任意にＯＨで置換されるアゼチジニルを形成する。ある実施態様によれば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はアゼチジニルを形成する。
【０１１３】
ある実施態様によれば、Ｒ9はＨである。ある実施態様によれば、Ｒ9はメチルである。
【０１１４】
ある実施態様によれば、Ｒ10はＨ及びＣＨ3から選択される。ある実施態様によれば、Ｒ10はＨである。ある実施態様によれば、Ｒ10は−（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2である。ある実施態様によれば、Ｒ10はＨである。
【０１１５】
Ｒ5−Ｒ8及びＲ10において、任意に置換されるアルキル又は環が置換される場合、ある実施態様によれば、１〜３個の置換基が存在し、且つこれらは任意にＨ原子と置き換えることができる。Ｒ5−Ｒ8及びＲ10において、ある実施態様によれば、環は飽和である。
【０１１６】
ある実施態様によれば、Ｒ1には、本明細書に示す５、６、７、又は８員環と融合したチオフェン環が含まれる。ある実施態様によれば、Ｒ1には、本明細書に示すフェニレン又はベンゾ環が含まれる。ある実施態様によれば、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8は環を形成し、そしてある実施態様によれば、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及び／又はＲ8は、本明細書に示す非環である。
【０１１７】
ある実施態様によれば、式Ｉの化合物は以下に列挙する化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物から選択される。
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（l−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５− オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（３−（ジメチル アミノ）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチル フェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−アミノ−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−tert−ブチルベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（２−アミノ−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（４−（１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,５−ジフルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
（Ｒ）−４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ ピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド;
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（１−エチルシクロプロピル）ベンズアミド;
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４− メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチル フェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,２−ビス（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−tert−ブチルベンズアミド; 
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８− テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−イソプロピル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５− オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（エチル（メチル）アミノ）ベンズアミド; 
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（エチル（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[（メチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[エチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７− テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）[エチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−メチル−３−（４−メチル−５−オキソ−６−｛[４−（１,２,４−トリメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４−tert−ブチルベンズアミド; 
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[アゼチジン−１−イル（ジメチルカルバモイル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛アゼチジン−１−イル[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[４−メチル−３−オキソ−１−（プロパン−２−イル）ピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（４−エチルピペラジン−１−イル）[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド;
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−[（４−｛１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４−tert−ブチルベンズアミド;
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[１−（アゼチジン−１−イル）−２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛アゼチジン−１−イル[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛４−メチル−６−[（４−｛１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−イソプロピル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛１−[エチル（メチル）アミノ]−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−６−[エチル（メチル）アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,５−ジメチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジメチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（ジエチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−[４−メチル−６−（｛４−[（メチルカルバモイル）（モルホリン−４−イル）メチル]フェニル｝アミノ）−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[エチル（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛６−[（４−｛[（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル]（モルホリン−４−イル）メチル｝フェニル）アミノ]−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル｝−２−メチルフェニル）−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−[６−（｛４−[２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝−４Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−２−メトキシベンズアミド;
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジメチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２,６−ジクロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−シアノ−５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[４−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（Ｓ）−（ジメチルカルバモイル）[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−[６−（｛４−[（Ｒ）−（ジメチルカルバモイル）[メチル（プロパン−２−イル）アミノ]メチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−メチルフェニル｝ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−Ｎ−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]ベンズアミド;
Ｎ−[６−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−３−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−クロロ−３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−７−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−２−メチルベンズアミド;
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]ベンズアミド;
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−７,７−ジフルオロ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[６−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[（２Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジエチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２,６−ジフルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[（２Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−[６−（｛４−[（２Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−３−フルオロピリジン−２−イル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−[６−（｛４−[（２Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−３−フルオロピリジン−２−イル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−フルオロ−５−（４−メチル−６−｛[４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１−エチル−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（２,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−[６−（｛４−[２−（アゼチジン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]−２−フルオロフェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−[６−（｛４−[１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル]フェニル｝アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル]フェニル｝−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[５−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル]−４,４−ジフルオロ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[３−（６−｛[４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル]アミノ｝−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル]−４−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；及び
Ｎ−[３−（５−｛[５−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル]アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。
【０１１８】
本明細書に記載される化合物は、Ｂｔｋの強力な阻害因子である。任意の理論に拘束されるものではないが、特定の化合物は有効性（例えば、全血液におけるＢｔｋの阻害、及びマウスにおけるＢ細胞活性化の阻害により測定される）がより大きな状態で、特性の向上が見られる。
【０１１９】
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、当業者に明らかになるはずであり、好適な方法は、例えば、以下の反応スキーム及び実施例、及び本明細書で引用する参考文献に記載がある。２００６年３月９日に提出された米国特許出願第11/371,180号（米国特許公開第2006/0229337号）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）も参照されたい。
【０１２０】
【化２３】
0005485894.tif 000024
【０１２１】
反応スキーム１、ステップ１に関しては、式２０１の化合物、ビス（ピナコラート）ジボロン、及び酢酸カリウム等の塩基の懸濁物に、ジクロロメタンと約0.03当量の［１,１'ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の複合体（１：１）を添加する。反応物を約85℃で20時間加熱する。生成物である式２０３の化合物を単離し、任意に精製する。
【０１２２】
反応スキーム１、ステップ２に関しては、木炭上10％のパラジウムを、メタノール等の極性溶媒中の式２０３の化合物の混合物に添加する。この混合物に水素ガスを添加する。反応物を、水素のバルーン圧下、室温で約13時間攪拌する。生成物である式２０５の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１２３】
スキーム１、ステップ３に関しては、ジクロロメタン等の不活性溶媒中の約１当量の式２０６の化合物の溶液を、ジクロロメタン等の不活性溶媒中の式２０５の化合物及びトリエチルアミン等の塩基の溶液に少量ずつ添加する。この混合物を室温で約16時間攪拌する。生成物である式２０７の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１２４】
【化２４】
0005485894.tif 000025
【０１２５】
反応スキーム２、ステップ１に関しては、式３０１の化合物；過剰量（例えば約1.2当量）のビス（ネオペンチルグリコーレート）ジボロン；及び0.3当量の［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムの、ジクロロメタンとの１：１複合体；及びジオキサン等の不活性溶媒中の酢酸カリウム等の塩基の混合物を、還流温度で約３時間加熱する。生成物である式３０３の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１２６】
反応スキーム２、ステップ２に関しては、酢酸エチルメタノール等の不活性溶媒中の式３０３の化合物及び炭素上10％パラジウムの混合物を、40psiの水素を用い、室温で２時間処理する。生成物である式３０５の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１２７】
反応スキーム２、ステップ３に関しては、ＴＨＦ等の不活性溶媒中の式３０５の化合物及びトリエチルアミン等の塩基の溶液を、約１当量の式３０６の酸塩化物を少量ずつ用いながら処理し、この混合物を室温で約15分攪拌する。生成物である式３０７の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１２８】
【化２５】
0005485894.tif 000026
【０１２９】
反応スキーム３、ステップ１に関しては、式５０１の化合物、約１当量のＮＨ2−Ｒ13の化合物、及び１−メチル−２−ピロリジノン等の不活性塩基の混合物を、約130℃で約１時間加熱する。生成物である式５０３の化合物を、単離し、任意に精製する。ここでＲ13は以下に示す基である。
【０１３０】
【化２６】
0005485894.tif 000027
【０１３１】
反応スキーム３、ステップ２に関しては、式５０３の化合物、過剰量（例えば約1.2当量）の式１０７の化合物、約0.05当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び１,２−ジメトキシエタン等の不活性溶媒中の１Ｎ炭酸ナトリウム等の塩基の混合物を、密封圧ベッセル中、約100℃で16時間加熱する。生成物である式５０５の化合物を、単離し、任意に精製する。
【０１３２】
ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、医薬組成物又は製剤として投与する。従って、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びそれらの混合物を、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される少なくとも１つの医薬的に許容される媒体と共に含んでなる、医薬製剤を提供する。
【０１３３】
医薬的に許容される媒体は、治療される動物への投与に適する、十分高い純度と十分低い毒性を有する必要がある。媒体は不活性であっても、医薬的利益を有するものであってもよい。化合物との複合体における媒体の量は、当該化合物の単位用量当たりの投与用物質の実際量を提供するための十分な量である。
【０１３４】
医薬的に許容される担体又はその成分の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖；トウモロコシデンプン及びポテトデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体；粉化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固形流動促進剤；硫酸カルシウム；合成油；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、及びコーン油等の植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール；アルギン酸；リン酸緩衝液；TWEEN等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤化剤；着色料；香味剤；錠剤化剤（tableting agent）；安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質未含有水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝液がある。
【０１３５】
任意の活性剤は、本発明の化合物の活性に対し実質的に干渉しない医薬組成物に含まれてもよい。
【０１３６】
従って、式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物の有効な濃縮物を、医薬的に許容される媒体と共に混合する。例えば当該化合物の溶解性が不十分な場合、化合物可溶化のための方法を使用してもよい。当該方法は、当業者に既知であり、限定するものはないが、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、TWEEN等の界面活性剤の使用、又は炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解がある。
【０１３７】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁物、エマルション等であってよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択される媒体における化合物の溶解性等の多数の因子に依存する。治療される疾患の症状を回復させるために十分な有効濃度を経験的に決定してもよい。
【０１３８】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、剤型単位で、経口、局所、非経口、静脈内、筋肉内注射により、吸入又は噴霧により、舌下、経皮、経頬投与を介して、経直腸、点眼液、又はその他の手段により投与してもよい。
【０１３９】
経口使用に適する剤型には、例えば、錠剤、トローチ、舐錠、水性又は油性の懸濁物、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルがある。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当業者に既知の任意の方法により調製してもよく、当該組成物は、医薬として洗練且つ良好な味の調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色料、及び保存剤等の１又は複数の剤を含有してもよい。ある実施態様によれば、経口製剤は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を0.1〜99％含有する。ある実施態様によれば、経口製剤は、式Ｉの化合物を少なくとも５％（重量％）含有する。ある実施態様では、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を25％〜50％又は５％〜75％含有する。
【０１４０】
経口投与組成物には、溶液、エマルション、懸濁物、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、シロップ等がある。当該組成物の調製に適する医薬的に許容される担体は、当業者に周知である。経口製剤は、保存剤、香味剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、風味剤、及び着色料を含んでもよい。
【０１４１】
シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のための担体の典型的な成分には、エタノール。グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が含まれる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースと共に製剤化してもよい。当該製剤には粘滑剤が含まれてもよい。
【０１４２】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、例えば、水性又は油性の懸濁物、溶液、エマルション、シロップ、又はエリキシル等の経口液体調製物に組み込むことができる。さらに、これらの化学物質を含有する製剤を、使用前に、水又は好適な他の媒体を用いる構成のための乾燥製品として調製できる。当該液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）、非水性媒体、例えば食用脂（例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール）、及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びソルビン酸）等の従来から知られる添加剤を含むことができる。
【０１４３】
懸濁物については、典型的な懸濁剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムがあり、典型的な湿潤化剤として、レシチン及びポリソルベート８０があり；及び典型的な保存剤として、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムがある。
【０１４４】
水性懸濁物には、水性懸濁物の製造に適する賦形剤との混合状態で活性物質を含む。当該賦形剤には、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム；分散又は湿潤剤；天然リン脂質、例えば、レシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカンエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸と無水ヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン置換体がある。水性懸濁物には、１又は複数の保存剤、例えばエチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが含まれてもよい。
【０１４５】
油性懸濁物は、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油において、又は流動パラフィン等の鉱物油において、活性成分を懸濁することにより製剤化してもよい。油性懸濁物は、例えば密ろう、硬パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤が含まれてもよい。良好な味の経口調製物を提供するため、上記の甘味剤、及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１４６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの状態でもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又はピーナッツ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシア又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール由来のエステル又は部分エステル、無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びエチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。
【０１４７】
水の添加による水性懸濁物の調製に適する分散粉末及び顆粒は、活性物を、分散又は湿潤化剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤との混合状態で提供する。好適な分散又は湿潤化剤及び懸濁剤は、既述のものが例となる。
【０１４８】
錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン及びスクロース等の結合剤；デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルク等の滑沢剤として、従来から知られる医薬的に許容されるアジュバントを含んでなる。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用することができる。ＦＤ＆Ｃ色素等の着色剤は外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実香味料等の甘味剤及び香味剤は、チュアブル錠のためのアジュバントとして有用であり得る。カプセル（徐放及び持続放出製剤等）は、典型的に上記開示の１又は複数の固形希釈剤を含んでなる。担体成分の選択は、多くの場合、風味、コスト、及び保存安定性等の二次的検討事項に依存する。
【０１４９】
当該組成物は、所望局所塗布部位近辺の胃腸管において化合物が放出するよう、又は何度も所望の作用を及ぼすように、典型的にはｐＨ又は時間依存性被覆などの従来手法により被覆してもよい。当該剤型は、限定するものではないが、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット（Eudragit）被覆剤、ワックス及びセラック（shellac）がある。
【０１５０】
経口使用のための製剤を、活性成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン等の活性成分を不活性固形希釈剤と混合する硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分を、水又は油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等と混合する軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。
【０１５１】
医薬組成物は、滅菌注射溶液又は油性懸濁物の状態であってもよい。この懸濁物は、上記の好適な分散又は湿潤化剤及び懸濁剤を用いる当業界で既知の方法により製剤化してもよい。滅菌注射調製物を、非毒性の非経口的に許容される媒体中の、滅菌注射溶液又は懸濁物、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容される媒体には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、固定油が従来から使用される。このため、任意の無菌性固定油として、合成等のモノグリセリド又はジグリセリド等を使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注入可能な調製物として有用である。
【０１５２】
滅菌媒体中の式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を非経口投与してもよい。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射、又は点滴法がある。式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、その媒体及び使用される濃度によるが、媒体に懸濁させるか溶解させることができる。有利なことには、局部麻酔薬、保存剤、及び緩衝剤等の補助剤を、媒体に溶解させることができる。非経口投与のための多くの組成物において、担体は、組成物総重量の少なくとも90％含まれる。ある実施態様によれば、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油から選択される。
【０１５３】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。当該組成物は、薬物と好適な非炎症性の賦形剤を混合することにより調製でき、当該賦形剤は、通常温度では固形だが、直腸温度では液体であり、直腸で溶解し薬物を徐放する。かかる物質には、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
【０１５４】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、皮膚及び目等の粘膜への局所塗布用の、局部又は局所塗布のために、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、及び目への投与のために製剤化してもよい。局所製剤には、任意の形態があり、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、乳液、洗剤、保湿剤、スプレー、肌パッチ等がある。
【０１５５】
当該溶液を、適切な塩の0.01％〜10％、ｐＨ５〜７の等張溶液として製剤化してもよい。式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、経皮パッチとして、経皮投与のために製剤化してもよい。
【０１５６】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を含んでなる局所組成物を、当業者に周知の様々な担体物質と混合させることができ、担体物質には、例えば水、アルコール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥの油、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル等がある。
【０１５７】
局所担体における使用に適するその他の物質には、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤及び粉末がある。単独又は１又は複数の物質の混合物として使用できるこれらの物質の型の各々の例は以下に示す通りである。
【０１５８】
代表的な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、プロパン−１,２−ジオール、ブタン−１,３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソ−ブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソ−プロピル、パルミチン酸イソ−プロピル、ステアリン酸イソ−プロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、メチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、アラキン油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチン酸ミリスチル；噴霧剤、例えばプロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び酸化ニトラス；溶媒、例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、及びゼラチン；及び粉末、例えばチョーク、タルク、フィラー土（fullers earth）、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、又は有機修飾モンモリロナイト土、ケイ酸アルミニウム水和物、ヒュームド・シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及びモノステアリン酸エチレングリコールがある。
【０１５９】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を、リポソーム送達系、例えば小単層膜ベシクル（small unilamellar vesicles）、大単層膜ベシクル（large unilamellar vesicles）、及び多重膜ベシクル等の形態で局所投与してもよい。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミン及びホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【０１６０】
化合物の全身送達を達成するために有用なその他の組成物には、舌下、経頬及び経鼻等の剤型がある。かかる組成物は、典型的には、１又は複数の、可溶性充填物質、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトール、及び結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなる。上で開示の流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤を含んでもよい。
【０１６１】
吸入用組成物は、典型的には、乾燥粉末として投与できる溶液、懸濁物又はエマルションの形態、又は従来的な推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を用いるエアロゾルの形態で提供できる。
【０１６２】
本発明の組成物は、任意に活性エンハンサーを含んでもよい。活性エンハンサーは、本化合物の治療有効性を向上させるか、又はそれとは独立して、異なる方法で機能する幅広い分子から選択することができる。活性エンハンサーの特定クラスには、皮膚の浸透エンハンサー及び吸収エンハンサーがある。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、追加の活性剤を含んでもよく、当該活性剤は式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の治療有効性を向上させる異なる方法で機能できる、幅広い分子から選択することができる。これらの任意の他の活性剤が存在する場合には、典型的には本発明の組成物中、0.01％〜15％のレベル範囲で使用される。いくつかの実施態様は、組成物中に0.1〜10重量％含有する。他の実施態様は、組成物中に0.5〜5重量％含有する。
【０１６４】
本発明には、包装された医薬製剤が含まれる。当該包装された製剤には、式Ｉ〜ＩＸの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物を含んでなる医薬組成物、及び哺乳類（典型的にはヒト患者）を治療するために組成物を使用するための指示書が含まれる。ある実施態様によれば、当該指示書は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性阻害に応答する疾患に罹患する患者を治療する、医薬組成物を使用するためのものである。本発明は、例えば患者又は健康管理提供者への、又は包装された医薬製剤におけるラベルとしての処方情報を含むことができる。処方情報は、例えば、当該医薬組成物に属する、有効性、投薬及び投与、禁忌及び有害反応の情報を含んでもよい。
【０１６５】
先述の式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物の全てにおいて、当該化合物を単独、混合物として、又は他の活性剤との組み合わせで投与することができる。
【０１６６】
従って、本発明には、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物の治療有効量を、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患する患者に投与することを含んでなる、前記疾患に罹患する、例えばヒト等の哺乳類等の患者の治療方法が含まれる。
【０１６７】
Ｂｔｋが疾患に関連する限り、疾患の緩和、疾患兆候、予防、及び予防的治療は、本発明の範囲内である。ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、他のキナーゼを阻害してもよく、疾患の緩和、疾患兆候、予防、及びキナーゼに関連する症状の予防的治療が本発明の範囲内になる。
【０１６８】
治療方法には、式Ｉ〜Ｘのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物の有効濃度を投与することにより、Ｂｔｋ活性の阻害に応答する疾患に罹患する患者において、Ｂｔｋ又はいくつかの他のインビボ（in vivo）メカニズムによりＡＴＰ結合又は加水分解を阻害し、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性阻害が含まれる。有効濃度の例としては、インビトロ（in vitro）でＢｔｋ活性を十分阻害する濃度が挙げられるだろう。有効濃度は、実験的には例えば化合物の血中濃度を調べることにより、又は理論的にはバイオアベイラビリティを計算することにより確認してもよい。
【０１６９】
ある実施態様によれば、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞及び／又は骨髄細胞の活性阻害に応答する症状は、癌、骨障害、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応である。
【０１７０】
本発明には、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物の有効量を投与することにより、癌、骨障害、アレルギー障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を有する患者を治療する方法が含まれる。
【０１７１】
ある実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物を用いて作用させることができる症状及び疾患は、限定するものではないが、アレルギー障害、限定するものではないが、例えば湿疹、アレルギー性鼻炎又はコリーザ、花粉症、気管支喘息、じんま疹及び食物性アレルギー、及びその他のアトピー性症状；自己免疫及び／又は炎症性疾患、限定するものではないが、例えば乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織グラフト拒絶、及び移植器官の超急性拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス（及び糸球体腎炎関連症）、皮膚筋炎、多発性硬化症、硬皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ−関連症及び他の脈管炎）、自己免疫溶血及び血小板減少状態、グッドスパチュア症候群（及び関連の糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、慢性突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病（１型）、敗血症性ショック、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、無形成性貧血、セアリック病、ウェグナー肉芽腫症、及び他の疾患であってその細胞及び抗体が個体自身の組織由来及びこれに対するものである疾患；急性炎症反応、限定するものではないが、例えば皮膚日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、及び胆嚢炎；癌、限定するものではないが、例えば血液性悪性腫瘍、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性及び急性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び血液又はリンパ系の癌が特徴である他の疾患；及び骨障害、限定するものではないが、例えば骨粗鬆症がある。
【０１７２】
Ｂｔｋは、リンパ腫Ｂ細胞におけるアポトーシスの阻害因子として知られている。アポトーシスの欠陥は、ヒトの白血病及びリンパ腫の病因及び薬物耐性に寄与する。すなわち、Ｂｔｋ発現細胞におけるアポトーシスを促進又は誘導する方法であって、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物と、細胞を接触させることを含んでなる方法をさらに提供する。
【０１７３】
本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物、又は組成物（例えば、その医薬的に許容される組成物）が、患者に投与される唯一の活性剤である治療を提供するとともに、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物、又は組成物（例えば、その医薬的に許容される組成物）が、１又は複数の追加の活性剤との組み合わせで患者に投与される治療を含む。追加の活性剤は、連続的又は同時に、本発明の化合物又は組成物と共に患者に与えることができる。
【０１７４】
本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、ここで、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物が、患者に与えられる唯一の活性剤である、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び／又は喘息の治療方法を提供すると共に、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、ここで、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物が、１又は複数の追加の活性剤との組み合わせで患者に与えられる、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び／又は喘息の治療方法を含む。
【０１７５】
ある実施態様によれば、本発明は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物の治療有効量を、癌、骨障害、アレルギー性障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症性反応の治療に有用であり得る第二の活性剤と共に、その必要に応じて患者に投与することを含んでなる、癌、骨障害、アレルギー性障害及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症性反応の治療方法を提供する。例えば、第二の剤は抗炎症剤であってもよい。第二活性剤での治療は、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物での治療前、併用治療、又は治療後でもよい。特定の実施態様によれば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物を、単一の剤型で別の活性剤と組み合わせる。式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物と組み合わせて使用してよい好適な抗腫瘍治療には、限定するものではないが、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、又は前記化学療法剤の少なくとも１つを含んでなる組み合わせがある。放射線療法の抗腫瘍剤を、単独、又は化学療法剤との組み合わせで使用してもよい。
【０１７６】
式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物は、化学感受性剤として有用であり得る、すなわち、その他の化学療法薬物、特にアポトーシスを誘導する薬物との組み合わせで有用であり得る。
【０１７７】
化学療法への癌細胞の感受性を増加させる方法であって、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物を、化学療法剤に対する癌細胞の感受性を増加させるのに十分な量で、化学療法剤と共に、化学療法を受ける患者に投与することを含んでなる方法も、本明細書で提供される。
【０１７８】
本化合物との組み合わせで使用することができる、その他の化学療法薬物の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトセシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向薬（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、生物的剤（例えば、ＣＤ２０抗体等の抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、及びサイトカイン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、グリベック）等がある。本化合物との組み合わせで使用できるその他の化学薬物の例には、Ｒ−ＣＨＯＰ（シクロホスファミド（別名シトキサン／ネオサル）、ジオキソルビシン（又はアドリアマイシン）、ビンクリスチン（オンコビン）及びポレドニゾロン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、及びエトポシド）ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、シスプラチン、及びシタラビン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン（predinsolone）、シタラビン、及びシスプラチン）、ゲムシタビン、リツキサン（登録商標）、トレンダ（Treanda）（登録商標）、クロランブシル、フルダラビン、アレムツズマブ等がある。
【０１７９】
例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれか１つの化合物、及び医薬的に許容される塩、溶媒和物、及びその混合物を、抗炎症剤との組み合わせで投与する、自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤には、限定するものではないが、ＮＳＡＩＤ、非特性及びＣＯＸ−２特異性シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキサートがある。
【０１８０】
ＮＳＡＩＤの例には、限定するものでないが、イブプロフェン、フルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンがある。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−Ｉよりも少なくとも50倍低いＩＣ50値を有するＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ及び／又はロフェコキシブもある。
【０１８１】
さらなる実施態様によれば、抗炎症剤は、サリチル酸塩がある。サリチル酸塩には、限定するものではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン、サリチル酸マグネシウムがある。
【０１８２】
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、及びプレドニゾンがある。
【０１８３】
さらなる実施態様によれば、抗炎症治療剤は、金ナトリウムチオリンゴ酸又はオーラノフィン等の金化合物である。
【０１８４】
本発明には、抗炎症剤が、代謝阻害剤、例えばジヒドロフォレート還元酵素阻害剤、例えば、メトトレキサート、又はジヒドロオロタートデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミド等がある。１又は複数の本発明の化合物との組み合わせで使用してもよい、第二の抗炎症剤には、リウマチ様関節炎を治療するための生物的及び経口の剤がある。
【０１８５】
本発明のその他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症化合物が、抗−Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体である、エタネルセプト（entanercept）、インフリキシマブ、及びアダリムマブ（ヒュミラ（Humira）（登録商標））である組み合わせに関与する。
【０１８６】
本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、免疫抑制化合物、例えばメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルである組み合わせに関与する。
【０１８７】
本発明のさらに他の実施態様は、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）又はＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることにより機能する他の剤との組み合わせに関与する。
【０１８８】
投薬レベルのオーダーは、例えば、１日当たり体重キログラム当たり、0.1 mg〜140 mgが、上記の指示条件の治療において有用である（１日当たり患者当たり0.5 mg〜7g）。単一の剤型を作製するための媒体と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主、投与の特定様式に依存して変動するはずである。単位剤型には、一般的に活性成分を1 mg〜500 mg含有するはずである。
【０１８９】
投薬の頻度は、使用される化合物及び治療される特定の疾患に依存して変動してもよい。ある実施態様によれば、アレルギー疾患及び／又は自己免疫及び／又は炎症性疾患の治療のため、１日４回又はそれ未満の投薬計画で使用される。ある実施態様によれば、１日１又は２回の投薬計画で使用される。ただし、任意の特定患者のための特定の用量レベルは、使用される特定化合物、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物組み合わせ及び治療を受ける患者における特定疾患の重症度等の様々な因子に依存するはずである。
【０１９０】
本発明の化合物の標識状態を、本明細書に記載されるキナーゼ活性の調節機能を有する化合物を特定及び／又は取得するための診断薬として使用することができる。本発明の化合物を、さらにバイオアッセイを立証、最適化、及び標準化するために使用してもよい。
【０１９１】
本明細書における「標識（した）」は、検出可能なシグナル、例えば、放射線同位体、傾向タグ、酵素、抗体、磁性粒子等の粒子、化学発光タグ、又は特定結合分子等を手共する標識で、直接的又は間接的のいずれかで標識される。特定の結合分子は、ビオチン及びストレプトアビジン、ジオキシン及び抗ジオキシン等がある。特定の結合因子では、相補因子は通常、上記に概説した既知の方法に従い検出用の分子で標識されるはずである。当該標識は、検出可能なシグナルを直接的又は間接的に提供することができる。
【０１９２】
本発明はさらに以下の非限定的な例により説明される。
【０１９３】
【化２７】
0005485894.tif 000028
【０１９４】
【化２８】
0005485894.tif 000029
【０１９５】
２−（４−ニトロフェニル）酢酸メチル（１）
【０１９６】
【化２９】
0005485894.tif 000030
【０１９７】
攪拌機及び還流冷却器を備える１Ｌの１首丸底フラスコに、４−ニトロフェニル酢酸（14.1 g, 77.5 mmol）、無水メタノール（130 mL）及び濃硫酸（12.0 mL, 216 mmol）を充填し、反応混合物を還流温度で16時間加熱した。この後、反応物を減圧下で乾燥させた。得られた残存物を水（500 mL）とジエチルエーテル（200 mL）に分配し、層を分離した。水相をジエチルエーテル（100 mL）で抽出した。混合有機相を、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、真空下で一定重量まで乾燥させ、１を96％の収率（14.6 g）で白色固体として得た。
【０１９８】
【化３０】
0005485894.tif 000031
【０１９９】
２−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）酢酸メチル（２）
【０２００】
【化３１】
0005485894.tif 000032
【０２０１】
攪拌機及び還流冷却器を備える１Ｌの１首丸底フラスコに、１（10.6 g, 54.1 mmol）、四塩化炭素（120 mL）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（10.7 g, 59.9 mmol）、及びアゾビシソブチロニトリル（275 mg, 1.67 mmol）を充填し、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ヘプタン（120 mL）に注いだ。得られる懸濁物を濾過し、フィルターケーキをヘプタン（40 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残存物をフラッシュクロマトグラフィに供し、２を収率72％（10.7 g）で、透明オイルとして得た。
【０２０２】
【化３２】
0005485894.tif 000033
【０２０３】
１,４−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（３）
【０２０４】
【化３３】
0005485894.tif 000034
【０２０５】
マグネチック・スターラーを備える100 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、Ｎ1,Ｎ2−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（1.61 g, 18.2 mmol）、エタノール（5 mL）及び２（500 mg, 1.82 mmol）を充填し、反応物を室温で１時間攪拌した。この後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られる残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、89％（404 mg）の３を、黄色オイルとして得た。
【０２０６】
【化３４】
0005485894.tif 000035
【０２０７】
３−（４−アミノフェニル）−１,４−ジメチルピペラジン−２−オン（４）
【０２０８】
【化３５】
0005485894.tif 000036
【０２０９】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、３（200 mg, 0.80 mmol）、エタノール（5 mL）及び炭素上10％パラジウム（乾燥重量4 mg、50％湿）を充填した。反応フラスコを水素ガスでパージし、反応混合物を、水素のバルーン圧下で２時間攪拌した。この後、フラスコを窒素でパージした。触媒をセライト521のパッドを通して濾過することにより除去し、フィルターケーキをエタノール（10 ml）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、94％の４（166 mg）を無色オイルとして得た。
【０２１０】
【化３６】
0005485894.tif 000037
【０２１１】
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン臭化水素塩（５）
【０２１２】
【化３７】
0005485894.tif 000038
【０２１３】
攪拌機及び還流冷却器を備える500 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、２−（メチルアミノ）アセトニトリル（23.4 g, 220 mmol）及び塩化メチレン（200 mL）を充填した。懸濁物を臭化オキサリル（50.0 g, 231 mmol）で処理し、反応物を還流温度で加熱した。2.5日後、得られる混合物を０℃で冷却し、濾過した。フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄し（２×30 ml）及び一定重量まで真空下で乾燥させ、79％の５（49.4 g）をオレンジ色固体として得た。
【０２１４】
【化３８】
0005485894.tif 000039
【０２１５】
４,４,５,５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１,３,２］ジオキサボロラン（６）
【０２１６】
【化３９】
0005485894.tif 000040
【０２１７】
攪拌機及び温度調節器を備える1 Lの３首丸底フラスコを、窒素でパージし、２−ブロモ−６−ニトロトルエン（60.2 g; 278mmol）、ビス（ピナコラート）ジボロン（85.2 g; 336mmol）、酢酸カリウム（82.4 g; 840mmol）及びＤＭＳＯ（320 mL）を充填した。窒素気流を、得られる懸濁物に30分間通し、その後［１,１'ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム(II）とジクロロメタンとの複合物（１：１）（7.60 g; 9.30mmol）を添加し、反応物を85℃で20時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、水（1300 mL）とＭｒＢＥ（500 mL）の混合物に注ぎ、セルピュア（Cellpure）Ｐ６５（150 cc）で処理した。得られる懸濁物を、フリット漏斗（ID 185 mm）にはめたセルピュアＰ６５（200 cc）のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＭＲＢＥで洗浄し（3×180 mL）、濾液の有機層を分離し、水で洗浄し（3×1 L）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、４,４,５,５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１,３,２］ジオキサボロラン（６）を薄黄色固体として得た。
【０２１８】
【化４０】
0005485894.tif 000041
【０２１９】
２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−２−イル）」−フェニルアミン（７）
【０２２０】
【化４１】
0005485894.tif 000042
【０２２１】
マグネチック・スターラーを備える500 mLの丸底フラスコに、４,４,５,５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−［１,３,２］ジオキサボロラン（６）（8.44 g; 32.1mmol）及びメタノール（150 mL）を充填した。反応フラスコの中身を二回空け、アルゴンでバック充填（back-filled）した。その後、木炭上10％パラジウム（乾燥重量425 mg、50％湿）を溶液に添加し、反応フラスコの中身を空け、アルゴンで３回バック充填した。その後反応物を水素のバルーン圧下、室温で13時間攪拌した。この後、フラスコの中身を２回空け、アルゴンでバック充填し、セライト521のパッドを通し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残存物を高真空下で１日乾燥させ、定量的収量（8.16 g）の２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−２−イル）」−フェニルアミン（７）を白色固体として得た。
【０２２２】
【化４２】
0005485894.tif 000043
【０２２３】
塩化４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（８）
【０２２４】
【化４３】
0005485894.tif 000044
【０２２５】
４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（1.0 g, 5.50 mmol）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］を５滴含有するジクロロメタン［ＤＣＭ］（25 mL）に、窒素下で溶解させ、０℃に冷却する。塩化オキサリル（ＤＣＭ中2.0 M溶液を13.7 mL）をシリンジを用いて添加し、１時間かけて室温まで戻す。その後、全ての溶媒を減圧下で除去し、得られるオイルを、残存する塩化オキサリルをトルエンから除去するために還元する（3×20 mL）。その後、残存物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（1×100 mL）、飽和塩化ナトリウム（1×100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、塩化４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（８）をオフホワイト固体として得る（1.03 g）。
【０２２６】
４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４,４,５,５）−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（９）
【０２２７】
【化４４】
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【０２２８】
２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−２−イル）」−フェニルアミン（７）（1.20g, 5.16 mmol, 1.0当量）及びピリジン（0.42mL, 25.8 mmol）を、ＤＣＭ（40 mL）に、窒素雰囲気下、０℃で溶解させる。その後、塩化４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（８）（1.03g, 5.16 mmol）を５分間にわたり少量ずつ添加し、室温まで戻しながら60分反応させる。その後、全ての溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルを、残存ピリジンを除去するためにトルエンから還元する（3×20 mL）。その後、残存物を酢酸エチルに溶解させ、水酸化ナトリウムで洗浄し（１N、1×100 mL）、飽和塩化ナトリウム（1×100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−メチル−３−（４,４,５,５）−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（９）をオフホワイト固体として得る（1.87 g）。
【０２２９】
４−メチル−６−（２−メチル−３−（４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−オール酸ナトリウム（１０）
【０２３０】
【化４５】
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【０２３１】
攪拌機、還流冷却器、及び窒素注入口を備える250 mLの３首丸底フラスコに、１,４−ジオキサン（100 mL）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（15 mL, 29.5 mmol）を充填した。得られる溶液を15分窒素でバブリング後、５（8.44 g, 29.5 mmol）、９（12.9 g, 32.5 mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.38 g, 2.06 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で20時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、セライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをメタノール／塩化メチレンの１：１溶液（350 mL）で洗浄し、フィルターケーキを破棄した。濾液中に形成された沈殿物を静置し、この固形物を濾別した。フィルターケーキを酢酸エチル（50 mL）で倍散し、濾過し、真空下で乾燥させた。得られた固体を水（75 mL）に懸濁させ、濾過し、フィルターケーキを水（25 mL）で洗浄した。フィルターケーキを一定重量まで乾燥させ、１を収率53％（6.57 g）、薄黄色固体として得た。
【０２３２】
【化４６】
0005485894.tif 000047
【０２３３】
Ｎ−（３−（６−ブロモ−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１１）
【０２３４】
【化４７】
0005485894.tif 000048
【０２３５】
マグネチック・スターラー及び還流冷却器を備える250 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、１０（6.55 g, 15.7 mmol）及び無水塩化メチレン（60 mL）を充填した。得られた懸濁物に、亜リン酸オキシブロミド（9.95 g, 34.3 mmol）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（190 mg, 2.60 mmol）を添加し、反応物を還流温度で４時間加熱した。この後、反応混合物を10％炭酸カリウム溶液（100 mL）に注ぎ、塩化メチレン（75 mL）を添加した。得られた懸濁物を、セライト521を通して濾過し、層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し（2×100 mL）、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残存物を、酢酸エチル／ヘキサン（10 mL）２：１溶液で倍散し、濾過した。フィルターケーキを２：１酢酸エチル／ヘキサン溶液（20 mL）で洗浄し、真空下で一定重量まで乾燥させ、50％収量（3.59 g）の１１を、薄黄色固体として得た。
【０２３６】
【化４８】
0005485894.tif 000049
【０２３７】
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１２）
【０２３８】
【化４９】
0005485894.tif 000050
【０２３９】
マグネチック・スターラーと還流冷却器を備える25 mLの１首丸底フラスコに、４（160 mg, 0.73 mmol）、１１（304 mg, 0.66 mmol）、炭酸セシウム（475 mg, 1.46 mmol）及び１,４−ジオキサン（10 mL）を充填した。得られた溶液に窒素を30分バブリング後、キサントホス（Xantphos）（32 mg, 0.056 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（30 mg, 0.033 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残存物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、残存物を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣで精製し、30％収率（143 mg）の１２を、黄色固体として得た。
【０２４０】
【化５０】
0005485894.tif 000051
【０２４１】
【化５１】
0005485894.tif 000052
【０２４２】
【化５２】
0005485894.tif 000053
【０２４３】
３,５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１３）
【０２４４】
【化５３】
0005485894.tif 000054
【０２４５】
マグネチック・スターラー及び還流冷却器を備える250 mLの３首丸底フラスコに、１,２−ジクロロベンゼン（100 mL）及び臭化オキサリル（60.6 g; 281mmol）を充填した。この溶液に、メチルアミノアセトニトリル（7.01 g; 65.8mmol）を添加し、反応物を窒素下、80℃で加熱した。18時間後、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、３,５−ジブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）ピラジノン（１３）（2.87 g, 16%）を、オフホワイト固体として得た。
【０２４６】
【化５４】
0005485894.tif 000055
【０２４７】
５−ブロモ−３−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン）（１４）
【０２４８】
【化５５】
0005485894.tif 000056
【０２４９】
攪拌機及び還流冷却器を備える100 mLの３首丸底フラスコに、（４）（780 mg, 3.56 mmol）、１３（998 mg, 3.73 mmol）、炭酸セシウム（2.36 g, 7.26 mmol）及び１,４−ジオキサン（40 mL）を充填した。得られた溶液に窒素を30分バブリング後、キサントホス（Xantphos）（.162 g, 0.281 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（.15 g, .165 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残存物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、残存物を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣで精製し、57％収率（818 mg）の１４を、オレンジ色固体として得た。
【０２５０】
【化５６】
0005485894.tif 000057
【０２５１】
５−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（１５）
【０２５２】
【化５７】
0005485894.tif 000058
【０２５３】
マグネチック・スターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備える250 mLの３首丸底フラスコに、１４（2.50 g, 6.16 mmol）、７（1.79 g, 7.70 mmol）、１,４−ジオキサン（70 mL）及び水（14 mL）中の炭酸ナトリウム（1.96 g, 18.5 mmol）溶液を充填した。得られた混合物に窒素を30分バブリング後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（711 mg, 0.62 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で11時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（70 mL）、その後酢酸エチル（70 mL）を添加した。混合物を0.5時間攪拌し、セライト521のパッドを通して濾過した。濾液の有機層を分離し、２Ｎ塩酸で抽出した（2×30 mL）。酸抽出物を混合し、酢酸エチルで洗浄した（4×50 mL）。その後、ｐＨが12に達するまで固体炭酸カリウムを少量ずつ添加しながら、水溶液を酢酸エチル（100 mL）と共に勢いよく攪拌した。混合有機層をブライン（70 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、49℃の真空中で24時間乾燥させ、１５を85％の収率で、琥珀色泡として得た。
【０２５４】
【化５８】
0005485894.tif 000059
【０２５５】
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６）
【０２５６】
【化５９】
0005485894.tif 000060
【０２５７】
マグネチック・スターラーを備える25 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（3.00 g, 16.5 mmol）、酢酸（40 mL）及び水（40 mL）を充填した。酢酸（40 mL）中の硝酸セリウム（IV）アンモニウム（36.1 g, 65.9 mmol）溶液を、滴下しながら添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。この後、反応混合物を水（200 mL）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（3×200 ｍＬ）。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１６を72％の収率（2.35 g）で黄色固体として得た。
【０２５８】
【化６０】
0005485894.tif 000061
【０２５９】
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１７）
【０２６０】
【化６１】
0005485894.tif 000062
【０２６１】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、１５（249 mg, 1.27 mmol）、１６（500 mg, 1.16 mmol）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（600 mg, 4.64 mmol）及び無水ＤＭＦ（5 mL）を充填した。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ，616 mg, 1.39 mmol）を添加し、反応物を４時間攪拌した。この後、反応物を水（10 mL）で希釈し、得られた懸濁物を濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（20 mL）に溶解させ、溶液を10％クエン酸水溶液（10 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）、及び水（10 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、収率57％の１７（370 mg）を白色固体として得た。
【０２６２】
【化６２】
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【０２６３】
Ｎ−（３−（６−（４−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１８）
【０２６４】
【化６３】
0005485894.tif 000064
【０２６５】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、１７（250 mg, 0.409 mmol）及びメタノール（10 mL）を充填した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（31 mg, 0.819 mmol）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、１８を収率88％（220 mg）で白色固体として得た。
【０２６６】
【化６４】
0005485894.tif 000065
【０２６７】
実施例３Ａ及び３Ｂ
Ｎ−（３−（６−（４−（（２Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１９）
【０２６８】
【化６５】
0005485894.tif 000066
【０２６９】
Ｎ−（３−（６−（４−（（２Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２０）
【０２７０】
【化６６】
0005485894.tif 000067
【０２７１】
ラセミ混合物（１２）を、Chiralcel-AD-H（ヘプタン中60％イソプロパノール、0.1％トリフルオロ酢酸添加）を用いるキラル分離に供し、個別のエナンチオマーを、4.6分（２０）（（−）異性体）（[α]D25＝−37.8°（ｃ＝3.57、ＣＨＣｌ3）、ｍｐ＝181〜183℃）、及び9.2分（１９）（（＋）異性体）（[α]D25＝＋38.8°（ｃ＝3.57、ＣＨＣｌ3）、ｍｐ＝180〜182℃）で得た。あるいは、ラセミ混合物（１２）を、キラルパック（Chiralpak）ＡＤ（ヘプタン中75％イソプロパノール、１mL／分）を用いるキラル分離に供し、個別のエナンチオマーを、17〜27分（２０）（（−）異性体）及び27〜60分（１９）（（＋）異性体）から回収した。
【０２７２】
あるいは、ラセミ混合物（４）を、キラルパックＡＤ（ｉ−プロパノール／ヘプタン0.1％トリフルオロ酢酸）を用いて分離に供し、個別のエナンチオマーを、5.4分（Ｓ−異性体）及び14.9分（Ｒ−異性体）で得た。その後、個別の異性体１９及び２０を、実施例１又は実施例２に記載の一般的な合成経路を用いて調製した。
【０２７３】
５−ブロモ−３−（４−（（Ｓ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（（Ｓ）−１４）
【０２７４】
【化６７】
0005485894.tif 000068
【０２７５】
マグネチック・スターラー及び還流冷却器を備える１首の250 mL丸底フラスコに、（−）−１,４−ジメチル−３−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オン（8.2 g, 37.3 mmol）、３,５−ジブロモ−１−メチルピペラジン−２（１Ｈ）−オン（10.0 g, 37.3 mmol）、及びｉ−ＰｒＯＨ（100 mL）を充填した。その後、トリエチルアミン（5.72 mL, 41 mmol、１当量）を添加し、得られた懸濁物を80℃で16時間加熱した。濃縮スラリーを翌日に観察した。反応物を室温まで冷却し、その後真空中で濃縮し、総容量20 mLにした。その時点で、20 mLの２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液、その後100 mLの水を添加した。その後混合物を、２時間室温でスラリーにした。その後オフホワイト固体をフリット漏斗で回収し、〜１時間、空気乾燥させた。固体を反応フラスコに戻し、100 mLのジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を添加し、懸濁物を室温で１時間倍散した。その後白色固体をフリット漏斗で回収し、真空下で１時間フィルターを乾燥させた。その後丸底フラスコに移し、一晩真空乾燥した。白色固体、12.88 g（85％）を得た。
【０２７６】
５−ブロモ−３−（４−（（Ｒ）−１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（（Ｒ）−１４）
【０２７７】
【化６８】
0005485894.tif 000069
【０２７８】
化合物１４の（Ｒ）−異性体は、１,４−ジメチル−３−（４−アミノフェニル）ピペラジン−２−オンの（＋）−異性体から、同じ方法を用いて調製できる。
【０２７９】
【化６９】
0005485894.tif 000070
【０２８０】
４−（（１Ｓ,２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−イソプロピル（メチル）アミノ）プロピル）−フェニルカルバミン酸tert−ブチル（２１）
【０２８１】
【化７０】
0005485894.tif 000071
【０２８２】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコに、Ｄ−（＋）グリセルアルデヒド（純度90％、1.62 g, 16.2 mmol）、エタノール（16 mL）、Ｎ,Ｎ−メチルイソプロピルアミン（1.19 g, 16.3 mmol）及び４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニルボロン酸（3.85 g, 16.2 mmol）を充填した。フラスコをテフロン（登録商標）栓で密封し、反応混合物を３日間攪拌した。この後、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残存物を10 mLの２Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液（20.0 mmol）に溶解させた。得られた溶液をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し（2×150 mL）、水層を炭酸カリウム（2.76 g, 20.0 mmol）の添加により塩基性にした。懸濁物をエーテルで抽出し（2×50 mL）、有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去した後、溶液を減圧下で蒸発させ、収率69％（3.79 g）の２１を白色固体として得た。
【０２８３】
【化７１】
0005485894.tif 000072
【０２８４】
（Ｓ）−２−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−（イソプロピル）（メチル）アミノ）酢酸（２２）
【０２８５】
【化７２】
0005485894.tif 000073
【０２８６】
マグネチック・スターラーを備える100 mLの１首丸底フラスコに、２１（1.01 g, 3.00 mmol）、アセトニトリル（6 mL）、四塩化炭素（6 mL）、水（9 mL）及び塩化ルテニウム（III）一水和物（39 mg, 0.17 mmol）を充填し、得られた混合物を10分攪拌した。反応物を−9℃まで冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（2.56 g, 12.0 mmol）を添加した。混合物を０℃まで徐々に加温し、その後０℃で１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを氷冷水で洗浄し（2×5 mL）、濾液を追加の水（20 mL）で希釈した。水層を分離し、その酸性度をｐＨ5.8に調整し、それを蒸発乾固した。残存物を水（10 mL）で倍散し、得られた懸濁物を濾過した。フィルターケーキを水（2×１mL）及びメチルtert−ブチルエーテル（2×5 mL）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させ、収率13％の２２（121 mg）を白色固体として得た。
【０２８７】
【化７３】
0005485894.tif 000074
【０２８８】
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３）
【０２８９】
【化７４】
0005485894.tif 000075
【０２９０】
マグネチック・スターラーを備える25 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、２２（116 mg, 0.36 mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（50 mg, 0.37 mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸（208 mg, 1.08 mmol）及びＤＭＦ（2 mL）を充填し、混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ（0.3 mL, 0.6 mmol）中２Ｍのジメチルアミン溶液を添加し、反応物を一晩で徐々に室温に戻した。水（10 mL）中の炭酸カリウム（2.00 g）溶液を添加し、混合物をヘキサンで抽出した（3×30 mL）。ヘキサン抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、塩化メチレン（1 mL）及びジオキサン中４Ｍの塩酸溶液（10 mL）と混合した。得られたエマルションを室温で１時間勢いよく攪拌した。この後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残存物を、水（2 mL）、その後炭酸カリウム（1.0 g）で処理し、ＭｒＢＥ（10 mL）で抽出した。抽出物を蒸発させ、残存物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製し、収率58％（53 mg）の２３を、黄色オイルとして得た。
【０２９１】
【化７５】
0005485894.tif 000076
【０２９２】
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（３−（６−（４−（２−ジメチルアミノ）−１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（２４）
【０２９３】
【化７６】
0005485894.tif 000077
【０２９４】
マグネチック・スターラー、窒素注入口、還流冷却器を備える15 mLの３首丸底フラスコに、２３（53 mg, 0.212 mmol）、１１（98 mg, 0.212 mmol）、炭酸セシウム（152 mg, 0.468 mmol）及び１,４−ジオキサン（3 mL）を充填した。得られた溶液に30分窒素をバブリング後、キサントホス（10.4 mg, 0.018 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（9.70 mg, 0.010 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、そしてフィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した（2×25 mL）。その後濾液を減圧下で濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィで精製し、２４を（68 mg, 52%）黄色固体として得た。
【０２９５】
【化７７】
0005485894.tif 000078
【０２９６】
【化７８】
0005485894.tif 000079
【０２９７】
２−［４−(tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］酢酸（２５）
【０２９８】
【化７９】
0005485894.tif 000080
【０２９９】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコに、グリオキシル酸（618 mg, 6.72 mmol）、トルエン（20 mL）、Ｎ,Ｎ−イソプロピルメチルアミン（486 mg, 6.60 mmol）及び４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（1.58 g, 6.66 mmol）を充填した。反応物を、窒素雰囲気下、プラスティックキャップで密封し、室温で７日攪拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィに供し、２５を収率62％（1.34 g）、薄茶固体として得た。
【０３００】
【化８０】
0005485894.tif 000081
【０３０１】
２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］酢酸エチル（２６）
【０３０２】
【化８１】
0005485894.tif 000082
【０３０３】
マグネチック・スターラーを備える250 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、２５（1.50 g, 4.66 mmol）、ＴＨＦ（45 mL）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（1.27 g, 9.32 mmol）及び１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸（1.79 g, 9.32 mmol）を充填し、反応混合物を15分攪拌した。エタノール（429 mg, 9.32 mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（57 mg, 0.47 mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間以上攪拌した。その後、反応物を、水（40 mL）と塩化メチレン（50 mL）に分配した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（2×30 mL）。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残存物を一定重量まで乾燥させ、２６を収率73％（1.20 g）、白色固体として得た。
【０３０４】
【化８２】
0005485894.tif 000083
【０３０５】
２−（４−アミノフェニル）−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］酢酸エチル（２７）
【０３０６】
【化８３】
0005485894.tif 000084
【０３０７】
マグネチック・スターラーを備える100 mLの１首丸底フラスコに、２６（1.19 g, 3.40 mmol）及び４Ｍの１,４−ジオキサン中塩酸溶液（15.0 mL, 60 mmol）を充填し、混合物を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残存物を、10％炭酸カリウム水溶液（100 mL）と塩化メチレン（75 mL）に分配した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（2×75 mL）。混合有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２７を収率81％（878 mg）、オレンジ色固体として得た。
【０３０８】
【化８４】
0005485894.tif 000085
【０３０９】
２−（４−｛６−［３−（４−tert−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ｝フェニル）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］酢酸エチル（２８）
【０３１０】
【化８５】
0005485894.tif 000086
【０３１１】
マグネチック・スターラー、窒素注入口及び還流冷却器を備える50 mLの１首丸底フラスコに、２７（435 mg, 1.74 mmol）、４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−ベンズアミド（717 mg, 1.58 mmol）、炭酸セシウム（1.13 g, 3.48 mmol）及び１,４−ジオキサン（15 mL）を充填した。得られた溶液に20分窒素をバブリングさせた後、キサントホス（78 mg, 0.134 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（72 mg, 0.079 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で16時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、収率43％（430 mg）の２８を、黄色固体として得た。
【０３１２】
【化８６】
0005485894.tif 000087
【０３１３】
２−（４−｛６−［３−（４−tert−ブチルベンズアミド）−２−メチルフェニル］−４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ｝フェニル）−２−［イソプロピル（メチル）アミノ］酢酸（２９）
【０３１４】
【化８７】
0005485894.tif 000088
【０３１５】
マグネチック・スターラー及び還流冷却器を備える100 mLの１首丸底フラスコに、２８（400 mg, 0.642 mmol）、ＴＨＦ（5 mL）及びエタノール（5 mL）を充填した。水（5 mL）中の水酸化リチウム（124 mg, 10.2 mmol）溶液を添加し、混合物を60℃で48時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却ｓ、混合物を10％クエン酸水溶液を用いて徐々に酸性化しｐＨ4.0にした。得られた沈殿物を濾過し、フィルターケーキを水（20 mL）で洗浄し、その後塩化メチレン／酢酸エチルの１：１０混合物（20 mL）で倍散した。得られた残存物を、45℃、真空下で一定重量まで乾燥させ、２９を収率55％（210 mg）、白色固体として得た。
【０３１６】
【化８８】
0005485894.tif 000089
【０３１７】
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−（６−（４−（１−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピペラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（３０）
【０３１８】
【化８９】
0005485894.tif 000090
【０３１９】
マグネチック・スターラーを備える密封管に、２９（100 mg, 0.168 mmol）、１−メチルピペラジン（14.6 mg, 0.168 mmol）、ＤＭＦ（3 mL）、Ｈｕｎｉｇ塩基（65.1 mg, 0.503 mmol）、及びＢＯＰ（74.3 mg, 0.168 mmol）を充填した。反応混合物を室温で26時間攪拌した。大半の溶媒を、ロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残存物を酢酸エチル（100 mL）に溶解させた。溶液を水で洗浄し（15 mL×3）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝5:95）により、３０を薄黄色固体として25 mg（22％）得た。
【０３２０】
【化９０】
0005485894.tif 000091
【０３２１】
実施例６
３−（４−ニトロフェニル）−５,６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（３１）
【化９１】
0005485894.tif 000092
【０３２２】
マグネチック・スターラーを備える50 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、４−ニトロフェニルピルビン酸エチル（223 mg, 1.00 mmol）、３片のモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ、３Ａ）及び無水メタノール（10 mL）を充填した。得られた溶液を氷浴で０℃に冷却し、１,２−エチレンジアミン（63 mg, 1.05 mmol）を滴下しながら添加した。添加完了後、得られた懸濁物を室温で１時間攪拌した。この後、得られた懸濁物を濾過し、フィルターケーキを冷メタノールで洗浄した（2×5 mL）。フィルターケーキを、真空下、50℃で一晩、オーブン中で乾燥させ、３１を89％の収率（196 mg）で、白色固体として得た。
【０３２３】
【化９２】
0005485894.tif 000093
【０３２４】
４−エチル−３−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（３２）
【０３２５】
【化９３】
0005485894.tif 000094
【０３２６】
マグネチック・スターラーを備える10 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、３１（2.78 g, 12.7 mmol）、アセトアルデヒド（727 mg, 16.5 mmol）及び無水メタノール（40 mL）を充填した。無水メタノール（40 mL）中のホウ化水素ナトリウム（2.4 g, 38 mmol）及び無水塩化亜鉛（2.6 g, 19.1 mmol）溶液を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。この後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（25 mL）を添加し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残った水溶液を酢酸エチルで抽出した（3×100 mL）。有機層を混合し、水（100 mL）及びブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、収率98％（3.20 g）の３２を黄色オイルとして得た。
【０３２７】
【化９４】
0005485894.tif 000095
【０３２８】
３−（４−アミノフェニル）−４−エチルピペラジン−２−オン（３３）
【０３２９】
【化９５】
0005485894.tif 000096
【０３３０】
還流冷却器及びマグネチック・スターラーを備える25 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、３２（210 mg, 0.89 mmol）、エタノール（6 mL）、鉄粉（-325 メッシュ, 491 mg, 8.93 mmol）及び２Ｎ塩酸（0.70 mL, 1.40 mmol）を充填し、混合物を還流温度で30分加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、粉末炭酸カリウム（3.03 g, 22.0 mmol）を添加した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した（4×10 mL）。この濾液を減圧下で濃縮し、３３を収率100％（185 mg）、白色固体として得た。
【０３３１】
【化９６】
0005485894.tif 000097
【０３３２】
５−ブロモ−３−（４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ］−１−メチルピペラジン−２（１Ｈ)−オン（３４）
【化９７】
0005485894.tif 000098
【０３３３】
マグネチック・スターラー及び還流冷却器を備える100 mLの１首丸底フラスコに、３３（450 mg, 2.05 mmol）、イソプロパノール（5 mL）、１３（603 mg, 2.26 mmol）及びＤＬ−１０−カンファスルホン酸（813 mg, 3.50 mmol）を充填し、反応混合物を還流温度で16時間攪拌した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール（10 mL）で洗浄した。得られた固体を塩化メチレン／メタノール（３：１）に溶解し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、３４を収率79％（645 mg）、オレンジ色固体として得た。
【０３３４】
【化９８】
0005485894.tif 000099
【０３３５】
Ｎ−（３−（６−（４−（１−エチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−６−フルオロ−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３５）
【０３３６】
【化９９】
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【０３３７】
マグネチック・スターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備える100 mLの１首丸底フラスコに、１,４−ジオキサン（13 mL）、水（3 mL）及び炭酸ナトリウム（417 mg, 3.93 mmol）を充填した。得られた混合物に15分窒素をバブリング後、３４（150 mg, 0.370 mmol）、Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（192 mg, 0.460 mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（75 mg, 0.065 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で５時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテル（10 mL）で洗浄した。得られた固体を塩化メチレン／メタノール（10：1）に溶解させ、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィで精製し、３５を収率41％（93 mg）で黄色固体として得た。
【０３３８】
【化１００】
0005485894.tif 000101
【０３３９】
【化１０１】
0005485894.tif 000102
【０３４０】
テトラフルオロホウ酸２,６−ジブロモピリジン−３−ジアゾニウム（３６）
【０３４１】
【化１０２】
0005485894.tif 000103
【０３４２】
マグネチック・スターラー、窒素注入口及び追加漏斗を備える500 mLの３首丸底フラスコを、窒素でパージし、２,６−ジブロモ−３−アミノピリジン（25.0 g, 99.2 mmol）及び１,２−ジメトキシエタン（70 mL）を充填し、溶液を氷／アセトン浴を用いて−１０℃まで冷却した。70 mLの１,２−ジメトキシエタン中のトリフルオリドジエチルエーテル酸ボロン（21.1 g, 148 mmol）を、反応内部温度が−５℃未満を維持するような速度で添加した。添加完了後、70 mLの１,２−ジメトキシエタン中の亜硝酸tert−ブチル（12.2 g, 118 mmol）溶液を、反応内部温度が−５℃未満に維持しながら滴下しながら添加した。反応物を−10℃でさらに１時間攪拌した。この後、この反応物を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄し（3×75 mL）、空気中室温で24時間乾燥させ、収率98％（34.1 mg）の３６を、白色固体として得た。
【０３４３】
【化１０３】
0005485894.tif 000104
【０３４４】
２,６−ジブロモ−３−フルオロピリジン（３７）
【０３４５】
【化１０４】
0005485894.tif 000105
【０３４６】
還流冷却器を備える、開放系の１Lの１首丸底フラスコに、３６（4.00 g, 11.4 mmol）を充填し、これを均等にフラスコ底に広げ、室温でオイルバスに置いた。バスを80℃で20分加熱し、その後、オイルバス温度130℃で分解が起きるまで、バス温度を30分かけて130度まで徐々に上昇させた。全ての粉末が明白に分解したら（固体が粘稠状態に変換され、ガスの発生が停止したら）、反応物を室温まで冷却し、得られた残存物をジエチルエーテルで抽出し（3×75 mL）、エーテル抽出物に静かに注いだ。有機抽出物を混合し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（200 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下室温で濃縮し、収率100％（3.00 g）で３７を、黄色固体として得た。
【０３４７】
【化１０５】
0005485894.tif 000106
【０３４８】
Ｎ−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３８）
【０３４９】
【化１０６】
0005485894.tif 000107
【０３５０】
攪拌機、還流冷却器及び窒素注入口を備える１Lの３首丸底フラスコに、１,４−ジオキサン（56 mL）、３７（3.00 g, 11.7 mmol）、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（1.29 g, 7.12 mmol）及び炭酸セシウム（5.09 g, 15.6 mmol）を充填した。得られた溶液に30分窒素をバブリングした後、キサントホス（350 mg, 0.605 mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（326 mg, 0.365 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、セライト521のパッドを通して濾過した。フィルターケーキを塩化メチレン（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残存物を500 ccのシリカを用い、5％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、収率37％の３８（940 mg）を白色固体として得た。
【０３５１】
【化１０７】
0005485894.tif 000108
【０３５２】
３−（４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（３９）
【０３５３】
【化１０８】
0005485894.tif 000109
【０３５４】
マグネチック・スターラー及び温度調節器を備える25 mLの１首丸底フラスコを、窒素でパージし、５−ブロモ−３−（４−（４−エチル−１−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（225 mg, 0.536 mmol）、ビス（４,４,５,５−テトラメチルピナコラート）ジボロン（170 mg, 0.671 mmol）、酢酸カリウム（210 mg, 2.06 mmol）及び１,４−ジオキサン（10 mL）を充填した。窒素気流を、得られた懸濁物に30分通した。その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（15 mg, 0.016 mmol）を添加し、反応物を還流させながら３時間攪拌した。この後、混合物を環境温度まで冷却し、水（40 mL）と酢酸エチル（60 mL）に分配し、セライト521の栓を通して濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物をジエチルエーテル（5mL）で倍散し、懸濁物を濾過した。フィルターケーキを室温、真空下で乾燥させ、粗製３９を得た。これを直接次の反応に用いた。
【０３５５】
【化１０９】
0005485894.tif 000110
【０３５６】
Ｎ−（６−（６−（４−（４−エチル−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４０）
【０３５７】
【化１１０】
0005485894.tif 000111
【０３５８】
マグネチック・スターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備える25 mLの３首丸底フラスコに、１,４−ジオキサン（7 mL）、水（1 mL）中の炭酸ナトリウム（163 mg, 2.08 mmol）溶液、３８（183 mg, 0.515 mmol）及び３９（0.537 mmol、定量的な収率と仮定した）を充填した。得られた混合物に30分窒素をバブリング後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（60 mg, 0.052 mmol）を添加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（20 mL）、その後塩化メチレン（20 mL）を添加した。水層を分離し、塩化メチレンで洗浄し（2×25 mL）、炭酸カリウム飽和水溶液でｐＨ９まで塩基性化した。その後水層を塩化メチレンで抽出し（3×25 mL）、有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濾過により乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、収率30％（83 mg）の４０を、黄色固体として得た。
【０３５９】
【化１１１】
0005485894.tif 000112
【０３６０】
【化１１２】
0005485894.tif 000113
【０３６１】
【化１１３】
0005485894.tif 000114
【０３６２】
５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２−オン（４１）
【０３６３】
【化１１４】
0005485894.tif 000115
【０３６４】
マグネチック・スターラーを備える１L丸底フラスコを、窒素でパージし、５−ブロモ−３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン（24.0 g, 0.11 mol）、無水ＤＭＦ（280 mL）及び粉末炭酸カリウム（-350 メッシュ, 33.4 g, 0.24 mol）を充填し、懸濁物を15分間環境温度で攪拌した。この後、ヨウ化メチル（17.1 g, 0.124 mol）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水（750 mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（3×1.0 L）。有機抽出物を混合し、ブライン（500 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤を除去後、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残存物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、収率85％（21.7 g）の４１を、黄色固体として得た。
【０３６５】
【化１１５】
0005485894.tif 000116
【０３６６】
３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−オン（４２）
【０３６７】
【化１１６】
0005485894.tif 000117
【０３６８】
攪拌機及び還流冷却器を備える１Lの３首丸底フラスコを、窒素でパージし、４１（21.7 g, 93.3 mmol）、エタノール（305 mL）、鉄粉（-325 mesh, 52.1 g, 933 mmol）及び２Ｎ塩酸（50 mL, 100 mmol）を充填し、混合物を２時間60℃に加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、炭酸カリウムを、ｐＨ試験紙によりｐＨ８と決定されるまで添加した。得られた懸濁物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した（4×100 mL）。濾液を減圧下で濃縮し、茶色固体を得た。この固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、４２を収率72％（14.5 g）、オフホワイト粉末として得た。
【０３６９】
【化１１７】
0005485894.tif 000118
【０３７０】
Ｎ−（３−（５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４３）
【０３７１】
【化１１８】
0005485894.tif 000119
【０３７２】
１０の調製で記載した同じ一般的方法を用い、４２（3.67 g）から収率28％（2.10 g）の４３を、黄色固体として得た。
【０３７３】
【化１１９】
0005485894.tif 000120
【０３７４】
Ｎ−［３−（５−｛［５−（１,４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（４４）
【０３７５】
【化１２０】
0005485894.tif 000121
【０３７６】
マグネチック・スターラーバーを入れた48 mLの密封管に、４３（0.20 g, 0.5 mmol）、３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１,４−ジメチルピペラジン−２−オン（0.185 g, 0.8 mmol）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（0.032 g, 0.035 mmol）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（0.030 g, 0.05 mmol）、及びジオキサン（10 mL）中のＣｓ2ＣＯ3（0.326 g, 1.0 mmol）を充填した。混合物を15分脱気後、これを95℃で16時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（10 mL）に注いだ。これを、ジクロロメタン（10 mL）に添加し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、混合有機抽出物をＨ2Ｏ（5 mL）及びブライン（5 mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗製混合物を、ジクロロメタン／エーテル（１／１）中のＭｅＯＨのグラジエント0〜10％で溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、0.10 g（34％）の４４を、固体として得た。
【０３７７】
【化１２１】
0005485894.tif 000122
【０３７８】
【化１２２】
0005485894.tif 000123
【０３７９】
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−メチル−６−（２−メチル−３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸エチル（４５）
【０３８０】
【化１２３】
0005485894.tif 000124
【０３８１】
１０の調製で記載した同じ一般的方法を用い、２−（４−（６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸エチル（1.33 g）と、Ｎ−（２−メチル−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（1.26 g）から、収率73％（1.39 g）の４５を、琥珀色の泡として得た。
【０３８２】
【化１２４】
0005485894.tif 000125
【０３８３】
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−メチル−６−（２−メチル−３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）フェニル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸（４６）
【０３８４】
【化１２５】
0005485894.tif 000126
【０３８５】
２９の調製で記載した同じ方法を用いて、４５（1.29 g）のけん化により、収率97％（1.20 g）の４６を、オフホワイト固体として得た。
【０３８６】
【化１２６】
0005485894.tif 000127
【０３８７】
Ｎ−（３−（６−（４−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（４７）
【０３８８】
【化１２７】
0005485894.tif 000128
【０３８９】
３０の調製で記載した同じ方法を用いて、２−（メチルアミノ）エタノール（71 mg）と４６（307 mg）との反応により、収率37％（125 mg）の４７を、白色固体として得た。
【０３９０】
【化１２８】
0005485894.tif 000129
【０３９１】
実施例１０
以下の化合物を、実施例１〜９に記載のものと類似する方法を用いて調製した。
【０３９２】
【表１】
0005485894.tif 000130
【０３９３】
【表２】
0005485894.tif 000131
【０３９４】
【表３】
0005485894.tif 000132
【０３９５】
【表４】
0005485894.tif 000133
【０３９６】
【表５】
0005485894.tif 000134
【０３９７】
【表６】
0005485894.tif 000135
【０３９８】
【表７】
0005485894.tif 000136
【０３９９】
【表８】
0005485894.tif 000137
【０４００】
【表９】
0005485894.tif 000138
【０４０１】
【表１０】
0005485894.tif 000139
【０４０２】
【表１１】
0005485894.tif 000140
【０４０３】
【表１２】
0005485894.tif 000141
【０４０４】
【表１３】
0005485894.tif 000142
【０４０５】
【表１４】
0005485894.tif 000143
【０４０６】
【表１５】
0005485894.tif 000144
【０４０７】
【表１６】
0005485894.tif 000145
【０４０８】
【表１７】
0005485894.tif 000146
【０４０９】
【表１８】
0005485894.tif 000147
【０４１０】
【表１９】
0005485894.tif 000148
【０４１１】
【表２０】
0005485894.tif 000149
【０４１２】
【表２１】
0005485894.tif 000150
【０４１３】
【表２２】
0005485894.tif 000151
【０４１４】
【表２３】
0005485894.tif 000152
【０４１５】
【表２４】
0005485894.tif 000153
【０４１６】
【表２５】
0005485894.tif 000154
【０４１７】
【表２６】
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【０４１８】
【表２７】
0005485894.tif 000156
【０４１９】
【表２８】
0005485894.tif 000157
【０４２０】
【表２９】
0005485894.tif 000158
【０４２１】
【表３０】
0005485894.tif 000159
【０４２２】
【表３１】
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【０４２３】
【表３２】
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【０４２４】
【表３３】
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【０４２５】
【表３４】
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【０４２６】
【表３５】
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【０４２７】
【表３６】
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【０４２８】
【表３７】
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【０４２９】
【表３８】
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【０４３０】
【表３９】
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【０４３１】
【表４０】
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【０４３２】
【表４１】
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【０４３３】
【表４２】
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【０４３４】
【表４３】
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【０４３５】
【表４４】
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【０４３６】
【表４５】
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【０４３７】
【表４６】
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【０４３８】
【表４７】
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【０４３９】
【表４８】
0005485894.tif 000177
【０４４０】
実施例１１
生化学的Ｂｔｋアッセイ
本願において開示される化合物を試験するために使用できる、標準的生物学的Ｂｔｋキナーゼアッセイのための一般的手法は以下の通りである。
【０４４１】
マスターミックスマイナスＢｔｋ酵素は、１×細胞シグナル伝達キナーゼバッファ（25 mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ7.5、5 mM ベータグリセロリン酸、2 mM ジチオスレイトール、0.1 mM Ｎａ3ＶＯ4、10 mM ＭｇＣｌ2）、0.5 μM プロメガＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、及び0.01％ ＢＳＡを含むよう調製する。マスターミックスプラスＢｔｋ酵素は、１×細胞シグナル伝達キナーゼバッファ、0.5 μM ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、0.01％ ＢＳＡ、及び100 ng／ウェル（0.06 mU／ウェル）Ｂｔｋ酵素を含むよう調製する。Ｂｔｋ酵素を以下の通りに調製する。バキュロウイルスがこのエピトープタグＢｔｋを保有するように、Ｃ末端にＶ５及びＨｉｓタグを有する全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受託番号ＮＭ−００００６１）を、ｐＦａｓｔＢａｃベクターにサブクローニングした。バキュロウイルスの作製は、発行プロトコール「Bac-toBac Baculovirus Expression Systems 」（カタログ番号10359-016及び10608-016）に詳述されるInvitrogenの指示書に基づいて行った。パッセージ（Passage）３ウイルスを、Ｓｆ９細胞に組み換えＢｔｋタンパク質を過剰発現させるために使用する。その後、Ｂｔｋタンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを使用して均質物に精製する。最終タンパク質調製物の純度は、感受性Ｓｙｐｒｏｎ−Ｒｕｂｙ染色に基づき95％超である。200 μMのＡＴＰ溶液を水中で調製し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ7.4に調整する。５％ＤＭＳＯ中1.25 μL量の化合物を、96ウェル1/2エリアコスター（Ｃｏｓｔａｒ）ポリスチレンプレートに移す。化合物を、個別且つ11点の用量−応答曲線で試験する（出発濃度は10μMの１：２希釈）。マスターミックスマイナス酵素（ネガティブコントロールとして）及びマスターミックスプラス酵素の18.75μL量を、96ウェル1/2エリアコスターポリスチレンプレートに移す。5μLの200 μMＡＴＰ溶液を、96ウェル1/2エリアコスターポリスチレンプレート中の当該混合物に添加し、ＡＴＰ終濃度を40μMにする。反応物を室温で１時間インキュベートする。30 mM ＥＤＴＡ、20 nM ＳＡ−ＡＰＣ、及び１nM ＰＴ６６Ａｂを含有するPerkin Elmer １×検出バッファで反応を停止させる。励起フィルター330 nm、発光フィルター665 nm、及び第二発光フィルター615 nmを用いる、Perkin Elmer Envisionの時間分解した蛍光を用いて、プレートを測定する。続いてＩＣ50値を計算する。あるいは、Ｂｔｋのリン酸化ペプチド生成物を定量化し、Ｂｔｋ活性を評価するためにLanthascreenアッセイを使用することができる。ペプチド生成物上のフルオレセインと、検出抗体上のテルビウムとの間で発生するＦＲＥＴが、当該ペプチドのリン酸化を減少させるＢｔｋの阻害剤の添加に従って減少する。25μLの最終的反応容量中、Ｂｔｋ（ｈ）（0.1 ng／25μL反応物）を50 mM Hepes ｐＨ7.5、10 mM ＭｇＣｌ2、2 mM ＭｎＣｌ2、2 mM ＤＴＴ、0.2 mM ＮａＶＯ4、0.01％ ＢＳＡ、及び0.4μMフルオレセインポリ−ＧＡＴとインキュベートする。ＡＴＰを25μM（ＡＴＰのＫｍ）まで添加することにより反応を開始する。室温で60分のインキュベーション後、室温で30分間、終濃度2 nMのＴｂ−ＰＹ２０検出抗体（60 mM ＥＤＴＡ中）の添加により反応を停止させる。検出値は、340 nMのPerkin Elmer Envision、及び励起及び発光が495及び520 nMにより決定する。
【０４４２】
実施例１２
ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ
本願において開示される化合物を試験するために使用できる、標準的生物学的Ｂｔｋキナーゼアッセイのための別の一般的手法は以下の通りである。
【０４４３】
ラモス細胞を、試験化合物の存在下0.5×107細胞／mlの密度で、37℃で１時間インキュベートする。その後、10 μg／ml抗ヒトＩｇＭ Ｆ（ａｂ）2と共に37℃で５分間インキュベートすることにより、細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解させ、そしてタンパク質アッセイを洗浄化ライセートで行った。各サンプルの同じタンパク質量を、Ｂｔｋ自動リン酸化を評価するための、抗ホスホＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３抗体）（Cell Signaling Technology、3531番、Epitomics、カタログ番号2207-1）か、又はホスホＢＴｋ（Ｔｙｓ５５１）抗体（BD Transduction Labs、558034番）のいずれか、又は各ライセートにおけるＢｔｋの総量を制御するための抗Ｂｔｋ抗体（BD Transduction Labs、611116番）と共に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタンブロッティングに供した。
【０４４４】
実施例１３
Ｂ細胞増殖アッセイ
本願において開示される化合物を試験するために使用できる、標準的細胞性Ｂ細胞増殖アッセイのための別の一般的手法は以下の通りである。
【０４４５】
Ｂ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, カタログ番号130-090-862）を用いて、8〜16週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。試験化合物を0.25％ ＤＭＳＯで希釈し、2.5×105精製マウス脾臓Ｂ細胞と共に30分インキュベートし、最終容量100μl中、10μg／mlの抗マウスＩｇＭ抗体（Southern Biotechnology Associates、カタログ番号1022-01）を添加する。24時間のインキュベーション後、１μＣｉ3 Ｈ−チミジンを添加し、プレートをさらに36時間インキュベーションし、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Amersham Biosciences、RPNQ 0130番）のための製品プロトコールを使用して回収する。ＳＰＡビーズベースの蛍光を、マイクロベータ計数機（microbeta counter、Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）で計数する。
【０４４６】
実施例１４
細胞増殖アッセイ
本願で開示される化合物を試験するために使用できる、標準的なＴ細胞増殖アッセイのための一般的手法は以下の通りである。
【０４４７】
Ｔ細胞単離キット（Miltenyi Biotech, カタログ番号130-090-861）を用いて、8〜16週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。試験化合物を、0.25％ ＤＭＳＯで希釈し、各々10μg／mlの抗−ＣＤ３（ＢＤ番号553057）及び抗−ＣＤ２８（ＢＤ番号553294）抗体を用いて、37℃で90分予備被覆したフラット透明底プレート中で、2.5×105精製マウス脾臓Ｔ細胞と共にインキュベートした。24時間のインキュベーション後、１μＣｉ3 Ｈ−チミジンを添加し、プレートをさらに36時間インキュベーションし、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイシステム（Amersham Biosciences、RPNQ 0130番）のための製品プロトコールを使用して回収する。ＳＰＡビーズベースの蛍光を、マイクロベータ計数機（microbeta counter、Wallace Triplex 1450, Perkin Elmer）で計数する。
【０４４８】
実施例１５
ＣＤ８６阻害アッセイ
本願で開示される化合物を試験するために使用できる、Ｂ細胞活性阻害の標準的なアッセイのための一般的手法は以下の通りである。
【０４４９】
マウスの総脾細胞を、8〜16週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から、赤血球溶解により精製する（BD Pharmingen 555899番）。試験化合物は、0.5％ ＤＭＳＯに希釈し、200μlの最終容量中1.25×106個の脾細胞と共に、フラット透明底プレート（Falcon 353072）中、３７℃で60分インキュベートする。その後細胞を、15μg／ml ＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch 115-006-020）の添加で刺激し、37℃、5％ ＣＯ2で24時間インキュベートする。24時間のインキュベーション後、細胞を円錐底透明96ウェルプレートに移し、1200×ｇ×5分で遠心分離することによりペレット化する。細胞を、CD16/CD32（BD Pharmingen 553142番）で予備ブロックし、その後、CD19-FITC (BD Pharmingen 553785番)、CD86-PE (BD Pharmingen 553692番)、及び7AAD (BD Pharmingen 51-6898 IE番)で３重に染色する。細胞を、BD FACSCaliburに分類し、CD19+/7AAD-群にゲートをつける。ゲートをつけた群におけるＣＤ８６表面発現レベルを、試験化合物濃度に対して測定する。
【０４５０】
実施例１６
Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイ
以下は、生細胞数を測定するためにＢ-ＸＴＴ読取を用いるＡＬＬ細胞生存研究のための手法である。本アッセイは、本願に開示される化合物が、培養物中のＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害できることを試験するために使用できる。使用できるヒトＢ細胞急性リンパ性白血球系列は、ＡＴＣＣ製のヒトプレ−Ｂ−細胞ＡＬＬ系列の、ＳＵＰ−Ｂ−１５である。
【０４５１】
ＳＵＰ−Ｂ１５プレ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を、複数の96ウェルマイクロタイタープレート中、100μLのIscoveの培地＋20％ＦＢＳ中に、5×105細胞／mlの濃度で播種した。その後試験化合物を、0.4％ＤＭＳＯの終濃度で添加する。細胞を37℃、５％ＣＯ2で、最大３日間インキュベートする。３日後、細胞を、試験化合物を含有する新鮮な96ウェルプレートに１：３に分割し、さらに最大３日間増殖させる。24時間毎に、50ulのＸＴＴ溶液（Roche）を、複製した96ウェルプレートの１つに添加し、製品の指示書に従い、吸収を２、４及び２０時間で測った。アッセイの線形領域（0.5〜1.5）内でＤＭＳＯのみで処理した細胞について取り上げ、ＯＤで測った化合物処理ウェルにおける生細胞の割合をＤＭＳＯのみで処理した細胞に対して測定する。
【０４５２】
実施例１７
実施例に開示の化合物を、本明細書に記載のＢｔｋ生物化学アッセイで試験し、上記実施例に開示の式Ｉの化合物の全てが、2マイクロモラー以下のＩＣ50値を示し、これらのうちある化合物は、1マイクロモラー以下のＩＣ50値を示した。これらのうちある化合物は、25 nM以下のＩＣ50値を示した。これらのうちのある化合物は、5 nM以下のＩＣ50値を示した。
【０４５３】
上記実施例に開示した化合物のいくつかは、Ｂ細胞増殖アッセイで処理すると（実施例１３に記載）、10マイクロモラー以下のＩＣ50値を示した。これらのうちある化合物は、500 nM以下のＩＣ50値を示した。これらのうちある化合物は、このアッセイにおいて50 nM以下のＩＣ50値を示した。
【０４５４】
本明細書で開示するある化合物は、Ｂ細胞増殖の阻害のためのこれらの化合物のＩＣ50値よりも、少なくとも３倍、ある例においては10倍、又はさらに100倍大きい、Ｔ細胞増殖の阻害のためのＩＣ50値を示す。
【０４５５】
本明細書に開示するいくつかの化合物は、Ｂ細胞活性の阻害のためのアッセイ（実施例１５に記載の条件下）で試験すると、10マイクロモラー以下のＩＣ50値を示す。これらのうちのある化合物は、0.5マイクロモラー以下のＩＣ50値を示す。これらのうちのある化合物は、このアッセイにおいて100 nM以下のＩＣ50値を示す。
【０４５６】
本明細書で開示される化合物のいくつかは、Ｂ細胞リンパ細胞生存アッセイ（実施例１６に記載の条件下）で試験すると、10マイクロモラー以下のＩＣ50値を示した。
【０４５７】
本明細書に開示するいくつかの化合物は、生物学的活性及び細胞に基づく活性の両方を示した。例えば、本明細書に開示するいくつかの化合物は、本明細書に記載のＢｔｋ生物学的アッセイ（実施例１１）において１マイクロモラー以下のＩＣ50値を示し、及び本明細書に記載の（実施例１２、１３、１５又は１６）細胞に基づくアッセイ（Ｔ細胞以外）の少なくとも１つにおいて10マイクロモラー以下のＩＣ50値を示した。これらのうちある化合物は、10nM以下のＩＣ50値を示し、及び本明細書に記載の（実施例１２、１３、１５又は１６）細胞に基づくアッセイ（Ｔ細胞以外）の少なくとも１つにおいて10マイクロモラー以下のＩＣ50値を示した。
【０４５８】
いくつかの実施態様が示され且つ記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない多様な修正及び置換をしてもよい。例えば、請求の範囲を解釈するために、以降に示す請求の範囲が、その文字通りの言葉より狭い任意の方法で解釈されることを意図するものではない。すなわち明細書から、例示的実施態様を請求の範囲に入れて読むことを意図するものではない。従って、本発明は、例示の方法で記載され、請求の範囲に限定されないことが理解される。