(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005441722.tif 000016
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｂは、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−、低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）−、または低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ'は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、アリール低級アルキレニル−ＳＯ2−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリール低級アルキレニル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｒは水素であり；あるいはＲ4およびＲ5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｗは、Ｏであり、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
Ｇは、ＣＨであり；
ａおよびｃは、それぞれ独立に、０、１、２、３、または４から選択され；
ｂは、１、２、３、４、または５から選択され；
環Ｑは、ナフチルまたはフェニルである、）
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、直接結合または−Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｂが、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−、低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）−、または低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｘが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ'が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され；
Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；あるいはＲ4およびＲ5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ6が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｗは、Ｏであり、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
Ｇは、ＣＨであり；
ａおよびｃは、それぞれ独立に、０、１、２、３、または４から選択され；
ｂは、１、２、３、４、または５から選択され；
環Ｑは、ナフチルまたはフェニルである、
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが、直接結合または−Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｂが、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−、低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）−、または低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｘが、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ'が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；あるいはＲ4およびＲ5が、それらに結合している窒素と共にヘテロシクリルとして４〜６員の飽和環を形成し；
Ｒ6が、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され；
Ｗは、Ｏであり、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
Ｇは、ＣＨであり；
ａおよびｃは、それぞれ独立に、０、１、または２から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択され；
環Ｑは、ナフチルまたはフェニルである、
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
式ＩＩで表される、請求項１に記載の化合物
【化２】
0005441722.tif 000017
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｂは、直接結合、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ'は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｗは、Ｏであり、
Ｚは、ＯまたはＮＨであり；
Ｇは、ＣＨであり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ6は、ＨまたはＦであり；
ｂは、１、２、または３から選択され；
環Ｑは、ナフチルまたはフェニルである、）
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
式ＩＩＩで表される、請求項１に記載の化合物
【化３】
0005441722.tif 000018
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ'）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ'）−から選択され；
Ｒ'は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、ＣＨであり；
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
式ＩＶで表される、請求項１に記載の化合物
【化４】
0005441722.tif 000019
（式中、
Ｒ1は、Ｈまたは５−Ｆから選択され；
Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−、またはｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択され；
Ｇは、ＣＨであり；
Ｒ'は、次の群：Ｈ、ＣＨ3、
【化５】
0005441722.tif 000020
から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｖで表される、請求項１に記載の化合物
【化６】
0005441722.tif 000021
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、３−Ｆ、または２−Ｃｌから選択され；
Ｒ4は、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−、またはｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択され；
Ｇは、ＣＨであり；
Ｒ'は、次の群：Ｈ、ＣＨ3、
【化７】
0005441722.tif 000022
から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
【化８】
0005441722.tif 000023
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバメート、
ベンジル１−（（４−（５−（シクロプロピルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−シクロプロピルカルバメート、
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−ナフトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフト、
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド、
６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド、
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）尿素、
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素、
１−（４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素、
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）尿素、
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素、
１−（２−クロロ−４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法において、
ｉ）  以下の式：
【化９】
0005441722.tif 000024
で表される化合物と、以下の式：
【化１０】
0005441722.tif 000025
で表される化合物を反応させて以下の式：
【化１１】
0005441722.tif 000026
（上記各式において、Ｒ2、Ｒ3、ｂ、ｃ及びＷは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される化合物を得る工程と、
ｉｉ）  上記工程ｉ）で得られた化合物と、硝酸を反応させ、得られた硝酸誘導体を、鉄を用いて還元し、以下の式：
【化１２】
0005441722.tif 000027
（上記各式において、Ｒ2、Ｒ3、ｂ、ｃ及びＷは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される化合物を得る工程と、
ｉｉｉ）  上記工程ｉｉ）で得られた化合物と、ナトリウムメトキシド及びギ酸エチルとを反応させ、得られた４−ヒドロキシキノリン化合物をオキシ塩化リンによって塩素化処理し、以下の式：
【化１３】
0005441722.tif 000028
（上記各式において、Ｒ2、Ｒ3、ｂ、ｃ及びＷは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される４−クロロキノリン化合物を得る工程と、
ｉｖ）  上記工程ｉｉｉ）で得られた化合物と、以下の式：
【化１４】
0005441722.tif 000029
（上記式において、Ｒ1、Ｒ’、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ及びＺは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される化合物を反応させ、以下の式：
【化１５】
0005441722.tif 000030
（上記式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ’、ｂ、ｃ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ、Ｗ及びＺは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される化合物を得る工程と、
ｖ）  上記工程ｉｖ）で得られた化合物のエステル基を、水酸化ナトリウムによって加水分解して、以下の式：
【化１６】
0005441722.tif 000031
（上記式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ’、ｂ、ｃ、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ、Ｗ及びＺは請求項１の式Ｉと同様に定義される）
で表される化合物を得る工程と、
以下のｖｉ（ａ）、ｖｉ（ｂ）、ｖｉ（ｃ）及びｖｉｉから選択されるいずれか１つの工程と、
・ｖｉ（ａ）  上記工程ｖ）で得られた化合物と式：Ｒ4Ｒ5ＮＨ（Ｒ4及びＲ5は請求項１の式Ｉと同様に定義される）で表されるアニリンと、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させ、得られたカルボキシアミド化合物を水素化アルミニウムリチウムにより還元し、請求項１に記載の式Ｉの化合物を得る工程、
・ｖｉ（ｂ）  上記工程ｖ）で得られた化合物をトリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、得られた化合物を窒化ナトリウムと反応させ、そうして得られた化合物をベンジルアルコールまたはtert-ブタノールと反応させ、Ｒ4及びＲ5の一方が水素であり、他方がベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである請求項１に記載の式Ｉの化合物を得る工程、
・ｖｉ（ｃ）  上記工程ｖ）で得られた化合物をベンジルアルコールまたはtert−ブタノールの存在下でジフェニルリン酸アジドと反応させ、Ｒ4及びＲ5の一方が水素であり、他方がベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである請求項１に記載の式Ｉの化合物を得る工程、
・ｖｉｉ）  上記工程ｖｉ（ｂ）またはｖｉ（ｃ）で得られた化合物を脱保護反応に供し、Ｒ4及びＲ5が共に水素である請求項１に記載の式Ｉの化合物を得る工程、
を有することを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１１】
有効成分として請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびに製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩の癌を治療するための有効成分としての使用。
【請求項１３】
血管新生を治療するための薬剤の製造における、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩の癌を治療するための有効成分としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年３月１４日出願の米国仮特許出願第60/894,693号および２００７年６月４日出願の米国仮特許出願第60/941,699号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、スピロ（四炭素）置換化合物、それらの調製方法、有効成分としてそれらを含む薬剤組成物、プロテインチロシンキナーゼに関連する癌などの血管新生に関連する疾患状態の治療方法、ヒトなどの温血動物においてチロシンキナーゼ阻害を低減する作用を生ずるのに使用する医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にかかる巨大な酵素であり、増殖因子に対する細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、キナーゼとして機能してタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それにより細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分とを有する。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびｅｒｂＢ２）または非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類することができる。こうしたキナーゼは、乳癌、結腸、直腸、または胃の癌などの消化器癌、白血病、および卵巣、気管支、または膵臓の癌など、一般的なヒトの癌において異常発現する恐れがある。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、および結腸癌に関与している。
【０００３】
正常な血管新生は、胚発生と創傷治癒と女性生殖機能のいくつかの因子とを含む様々なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ性関節炎、アテロームを含む疾患状態に関与している。腫瘍血管新生、新しい血管の形成、およびそれらの透過性は、主として、（腫瘍由来性）脈管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）によって調節され、これは少なくとも２種の異なる受容体：ＶＥＧＦ−Ｒ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ−１）によって作用する。ＶＥＧＦ  ＫＤＲ受容体は、血管内皮細胞に非常に特異的である（Endocr. Rev. 1992年、13巻、18頁；FASEB J. 1999年、13巻、9頁）。
【０００４】
多くのヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞から放出されたＶＥＧＦが毛細血管の成長とパラクリン様式および改善された血液供給を介しての腫瘍内皮の増殖とを刺激し、腫瘍増殖を加速するという仮説につながる。ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍血管新生因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性を阻害した研究において示される。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル伝達を阻害するドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンスＶＥＧＦのＲＮＡ技術を用いて実施された。すべての手法は、腫瘍血管新生を阻害した結果としてｉｎ  ｖｉｖｏでの神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系の増殖の低減をもたらした。
【０００５】
３種の主要な機序は、腫瘍に対する血管新生阻害剤の活性に重要な役割を果たす：１）血液が供給されていない休止期腫瘍（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ）への血管、特に毛細血管の増殖の阻害であり、その結果として、細胞死と増殖との間でなされる均衡に起因する正味の腫瘍増殖は生じない；２）腫瘍へおよび腫瘍からの血流の欠如に起因する腫瘍細胞の移動の防止；ならびに３）内皮細胞増殖の阻害であり、したがって、通常血管を覆う内皮細胞によって周辺組織に与えるパラクリン増殖刺激作用を回避する。
【０００６】
本発明は、ＶＥＧＦの作用を驚くほど阻害する化合物の発見に基づいており、これは、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度な瘢痕形成および癒着、リンパ浮腫、子宮内膜症、機能性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患のような血管新生および／または血管透過性亢進に関連する疾患状態の治療において有用な特性である。
【０００７】
今回、下記の式Ｉのスピロ置換化合物が有利な薬理学的性質を有し、ＶＥＧＦｒ、ＥＧＦｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＳＲＣなどのプロテインチロシンキナーゼの活性を阻害する新規なクラスの化合物であることが分かった。それらはまた、プロテインチロシンキナーゼの不可逆阻害剤にもなり得る。
【０００８】
本発明の化合物に構造上類似している化合物の例が、下記の文献：国際公開WO9717329、国際公開WO9722596、国際公開WO0047212、国際公開WO2002032872、国際公開WO2004018430、国際公開WO2005073224、国際公開WO2005080377、国際公開WO2005097134、国際公開WO2005097137、国際公開WO2005114219、国際公開WO2005070891、国際公開WO05021553、国際公開WO2005063739に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開WO9717329
【特許文献２】国際公開WO9722596
【特許文献３】国際公開WO0047212
【特許文献４】国際公開WO2002032872
【特許文献５】国際公開WO2004018430
【特許文献６】国際公開WO2005073224
【特許文献７】国際公開WO2005080377
【特許文献８】国際公開WO2005097134
【特許文献９】国際公開WO2005097137
【特許文献１０】国際公開WO2005114219
【特許文献１１】国際公開WO2005070891
【特許文献１２】国際公開WO05021553
【特許文献１３】国際公開WO2005063739
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Endocr. Rev. 1992年、13巻、18頁；FASEB J. 1999年、13巻、9頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明は、式Ｉのスピロ置換化合物
【００１２】
【化１】
0005441722.tif 000002
【００１３】
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｂは、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−、低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）−、または低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、アリール低級アルキレニル−ＳＯ２−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリール低級アルキレニル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され；
ＷおよびＺは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ、またはＣＨ−Ｒから選択され；
Ｇは、Ｃ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）、またはＮから選択され；
ａおよびｃは、それぞれ独立に、０、１、２、３、または４から選択され；
ｂは、１、２、３、４、または５から選択され；
環Ｑは、５〜１３員の単環、二環、または三環部分であり、その部分は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個場合により含有していてもよい）
または薬剤として許容されるその塩に関する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、プロテインチロシンキナーゼを阻害することができる新規化合物、および過剰または不適当な血管新生によって引き起こされる腫瘍性または増殖性または慢性炎症性または血管新生性疾患の治療において治療を必要とする哺乳動物の血管新生を阻害するためのこれらの化合物の使用を対象とする。
【００１５】
式Ｉの化合物において、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ’）−から選択され；好ましくは直接結合または−ＮＨ−から選択され；
Ｂは、直接結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（＝Ｘ）−  −Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−、低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）−、または低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−から選択され；好ましくは−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；好ましくはＯであり；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、低級アルキルヘテロシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；好ましくはＨ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され；好ましくはＨ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、アリール低級アルキレニル−ＳＯ２−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリール低級アルキレニル−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；好ましくはＨ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ｔ−ブチル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ベンジル−ＯＣ（＝Ｏ）−、またはＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）から選択され；Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、それらに結合している窒素と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され；好ましくはＨであり；
ＷおよびＺは、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ、またはＣＨ−Ｒから選択され；好ましくは、ＷおよびＺは、ＯまたはＮ−Ｒから選択され；
Ｇは、Ｃ−Ｒ、Ｃ−（ＣＮ）、またはＮから選択され；好ましくはＣ−ＲまたはＮであり；
ａおよびｃは、それぞれ独立に、０、１、２、３、または４から選択され；好ましくは０、１、または２であり；
ｂは、１、２、３、４、または５から選択され；好ましくは１、２、または３であり；
環Ｑは、５〜１３員の単環、二環、または三環部分であり、その部分は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個場合により含有していてもよく；好ましくは、環Ｑは、アリールであるか、またはＯ、Ｎ、およびＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する９〜１０員の複素芳香族二環部分であり；
または式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩。
【００１６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、別段の指示がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。フルオロおよびクロロなどである。
【００１７】
本明細書で使用する用語「ハロゲン−低級アルキル」は、別段の指示がない限り、１〜６個のハロゲンで置換されたアルキルを含み、トリフルオロメチルなどである。
【００１８】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、別段の指示がない限り、直鎖状または分枝状部分を有する１〜６個の飽和一価炭化水素基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、それらだけに限らない。
【００１９】
本明細書で使用する用語「低級アルケニル」は、別段の指示がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する上記で定義した低級アルキル基を含み、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２などである。
【００２０】
本明細書で使用する用語「低級アルキニル」は、別段の指示がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する上記で定義した低級アルキル基を含み、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨなどである。
【００２１】
本明細書で使用する用語「低級アルコキシ」は、別段の指示がない限り、−Ｏ−低級アルキル基を含み、低級アルキルは上記で定義した通りであり、メトキシやエトキシなどである。
【００２２】
本明細書で使用する用語「低級アルコキシアルコキシ」は、別段の指示がない限り、−Ｏ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル基を含み、低級アルキルは上記で定義した通りであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などである。
【００２３】
本明細書で使用する用語「低級アルキレニル」は、別段の指示がない限り、１〜６個の飽和−ＣＨ２−基を含む。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、別段の指示がない限り、−ＮＨ２基、−ＮＨ−低級アルキル基、または−Ｎ（低級アルキル）２基を含み、低級アルキルは上記で定義した通りであり、メチルアミンやジメチルアミンなどである。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、別段の指示がない限り、−低級アルキル−ＮＨ２基、−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、または−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２基を含み、低級アルキルは上記で定義した通りであり、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３などである。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アルコキシアミノ」は、別段の指示がない限り、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ２基、−Ｏ−低級アルキル−ＮＨ−低級アルキル基、または−Ｏ−低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）２基を含み、低級アルキルは上記で定義した通りであり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３などである。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アリール」は、別段の指示がない限り、芳香族炭化水素から水素を１個除去することによって誘導される有機基を含み、フェニルやナフチルなどであり、好ましくはフェニルであり、非置換、またはハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、低級アルキルシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノ、カルバモイル、カルバメート、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、スルホンアミドから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；アリールは、飽和環や部分的飽和環などの脂肪族環と縮合した１個の芳香族環を含み、テトラヒドロナフチルなどである。
【００２８】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、適切には各環にヘテロ原子を最高で４個含む非芳香族の単環および縮合環を含み、ヘテロ原子の各々は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、環は、非置換でも、例えば最高で３個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。各複素環は、適切には４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含むことができるが、部分的に飽和していても全飽和していてもよい複素環を１個だけ含む必要がある。ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳから各々選択されるヘテロ原子を最高で４個、好ましくは１または２個含む単環、二環、および三環の複素環式芳香族環系を含む。各環は、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有することができる。二環または三環系は、炭素環を含んでいてもよい。炭素環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリール環を含む。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピロリジオン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピラゾリジンおよびヒダントイン、ピロール、インドール、ピラゾール、インダゾール、トリゾール、ベンゾトリゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、チオゾール、ベンゾチオゾール、フラン、ベンゾフラン、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、インドリン、インドリノン、ベンゾテトラヒドロフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、メチレン−ジオキシフェニルが挙げられるが、それらだけに限らない。ヘテロシクリルまたは複素環は、場合により置換されていてもよく、置換基は、アリールのための置換基として上記で定義した群から選択される。
【００２９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、環上炭素原子が３〜８個の環式基を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、それらだけに限らない。シクロアルキル基は、場合により、１回または複数回置換されていてもよく、置換基は、アリールのための置換基として上記で定義した群から選択され、好ましくはハロゲン、低級アルキルである。
【００３０】
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、別段の指示がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する上記で定義したシクロアルキル基を含む。
【００３１】
本明細書で使用する用語「低級アルキルアリール」は、別段の指示がない限り、−低級アルキル−アリール基を含み、低級アルキルおよびアリールは上記で定義した通りである。
【００３２】
本明細書で使用する用語「低級アルキルヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、−低級アルキル−ヘテロシクリル基を含み、低級アルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義した通りである。
【００３３】
いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏチロシンキナーゼ阻害活性は、GW. Rewcastle、J. Med. Chem.1996年、39巻、918〜928頁およびM. Edwards、International Biotechnology Lab5(3)、19〜25頁、1987年；Oncogene、1990年、5：519〜524頁；TheBaculovirus Expression System：A Laboratory Guide、L. A. King、1992年；Sambrookら、1989年、Molecularcloning-A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbour Laboratory Press；O'Reillyら、1992年、BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual、W. H. Freeman and Co、ニューヨークにおける説明に従って測定することができる。
【００３４】
受容体チロシンキナーゼは、Carpenterら、J. Biol. Chem.、1979年、254巻、4884頁、Cohenら、J. Biol. Chem.、1982年、257巻、1523頁、およびBraunら、J. Biol. Chem.、1984年、259巻、2051頁に記載されるものと同様のＡ−４３１細胞から部分的に精製された形で得ることができる。これらの試験のうちのいくつかはまた、スクリーニングについてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄと契約をすることもできる。
【００３５】
例に列挙する化合物は、様々な受容体チロシンキナーゼに対する阻害活性に関してＩＣ５０がサブナノモルからマイクロモルの範囲にある。例えば：
【００３６】
【表１】
0005441722.tif 000003
【００３７】
動物の抗腫瘍活性試験は、以下のように実施することができる：
化合物をツイーン８０および０．５％ＣＭＣと混合して懸濁物とした。雌のヌードマウス（１７〜１９ｇ）を使用した。ヒトＬＯＶＯ結腸癌（またはマウスＨＡＣ肝臓癌）の腹水を０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈（１：４）し、各マウスに０．２ｍｌ皮下注射した。全動物（ｎ＝１２）を試験群および対照群として無作為に均一に分けた。腫瘍に注射した２日後から、試験群に１日１回０．５〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で薬物を１８日間経口投与した。動物を２１日後に屠殺し、各腫瘍を抽出し、両群の体重を量り、抗腫瘍活性に関するパーセンテージの差を計算した。
【００３８】
以下は、動物モデルでのいくつかの活性がＳＵ１１２４８およびＮｅｘａｖａｒよりも作用が良好であることを示している：
【００３９】
【表２】
0005441722.tif 000004
【００４０】
本発明の化合物は、対象の癌の治療方法において使用することができ、前記方法は、有効量の前記化合物を投与することを含む。
【００４１】
本発明の化合物は、対象の血管新生の治療方法において使用することができ、前記方法は、有効量の前記化合物を投与することを含む。
【００４２】
式Ｉの化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法として本発明の化合物と１種または複数の他の治療薬との固定の組合せまたは投与の形態で交互にまたは互いに独立に投与するか、あるいは固定の組合せと１種または複数の他の治療薬との併用投与とする。
【００４３】
式Ｉの化合物はさらに、特に腫瘍治療で、化学療法、放射線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと一緒に投与することができる。長期治療は、上記のように他の治療方針の状況において補助治療と同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持する治療であるか、さらには例えばリスクのある患者の化学予防的治療である。
【００４４】
本発明による化合物は、ヒト対応のためだけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物の治療のためでもある。こうした化合物はまた、他の化合物との比較を可能にする上述の試験システムの標準品として使用することもできる。
【００４５】
塩は、特に、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩である。適切な薬剤として許容される塩は、当業者に明白であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩など、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁に記載のものが挙げられる。他の塩を例えば式（Ｉ）の化合物の単離または精製に使用することができ、それらは本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、結晶形でも非晶形でもよく、結晶形の場合、場合によって水和されていても溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４７】
本発明は、鏡像異性体およびその混合物、例えばラセミ化合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体および幾何異性体を含むすべての異性体形に及ぶ。種々の異性体形は、従来法によって１つ１つに分離または分割することができ、あるいは任意の所与の異性体は、従来の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。
【００４８】
当業者には、式Ｉを包含する化合物の非毒性で薬剤として許容されるプロドラッグの調製に使用することができる様々な合成法が理解されよう。当業者には、本発明の化合物の溶媒和物の調製に使用することができる、水、エタノール、鉱油、植物油、およびジメチルスルホキシドなどの多種多様な非毒性で製薬上許容される溶媒が理解されよう。
【００４９】
一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性な製薬上許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含む投薬単位製剤として経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧によって、または直腸投与することができる。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形での経口投与が、特に好ましい。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば静脈内）、筋肉内、脊髄、髄腔内注射、または類似の注射もしくは注入技術を含む。さらに、一般式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬製剤が提供される。１種または複数の一般式Ｉの化合物は、１種または複数の非毒性な製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤ならびに所望により他の有効成分と共に存在することができる。一般式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、経口用途に適した形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、またはエリキシル剤とすることができる。
【００５０】
経口用途のための組成物は、薬剤組成物の製造技術で周知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬剤として見た目も味も良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および防腐剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性な製薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクとすることができる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはこれらは胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたって持続的活性が得られるよう既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。
【００５１】
経口用途用の製剤はまた、カプセル内に有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはカプセル内に有効成分を水性または油性の媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効材料を含む。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、または酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとすることができる。水性懸濁剤はまた、１種または複数の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数のショ糖やサッカリンなどの甘味剤を含むことができる。
【００５３】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含むことができる。上述のような甘味剤、および香味剤を添加して、口あたりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加して保存することができる。
【００５４】
水添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉末および顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数の防腐剤と混合して得る。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前述したものによって例示される。別の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤が、存在してもよい。
【００５５】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形とすることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含むこともできる。
【００５６】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖と共に製剤化することができる。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤、および着色剤を含むこともできる。
【００５７】
化合物はまた、直腸用坐薬の形または薬剤の膣投与で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体だが直腸または膣の温度では液体であり、そのため直腸または膣内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。こうした材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
【００５８】
薬剤組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁剤の形とすることができる。この懸濁剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液または懸濁液とすることができる。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として常法により使用される。このため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造で使用されることが分かっている。
【００５９】
本発明の化合物はまた、当業者に周知の方法を使用して経皮投与することもできる（例えば：Chien；「transdermalControlled Systemic Medications」；Marcel Dekker, Inc.；1987年、Lippら、国際公開WO94/04157、1994年3月3日を参照されたい）。
【００６０】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口投与することができる。使用するビヒクルおよび濃度によるが、薬剤をビヒクルに懸濁または溶解させることができる。有利なことに、局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解させることができる。
【００６１】
ヒト以外の動物への投与では、この組成物をまた、動物の飼料または飲料水に添加することもできる。これらの動物飼料用組成物および飲料水用組成物を、動物がその食事と共に適正量の組成物を摂取するように配合するのが好都合である。また、この組成物を飼料または飲料水への添加用プレミックスとして提供することも好都合である。
【００６２】
本明細書に開示する式Ｉの化合物を使用するすべての治療計画では、１日の経口投与計画は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。静脈、筋肉内、皮下、および非経口注射を含む注射、ならびに注入技術の使用による投与の１日の用量は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。１日の直腸投与計画は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。１日の膣投与計画は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。１日の局所投与計画は、好ましくは、１日に１〜４回の間で０．０１〜２００ｍｇが投与される。経皮的濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持する必要がある。１日の吸入投与計画は、好ましくは全体重の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
しかし、任意の特定の患者に関する特異的な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康診断、性別、食事、投与の時間、投与経路、および排泄速度、複合薬、および治療を受ける特定の疾患の重さを含めた様々な要因に依存するであろうことが理解されよう。
【００６４】
本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的性質を有する。こうした性質には、経口生体利用能、低毒性、低血清タンパク質結合、ならびに望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ半減期があるが、それらだけに限らない。
【００６５】
これらの望ましい薬理学的性質を予測するために、アッセイを使用することができる。生体利用能の予測に使用するアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送を含む。培養肝細胞に対する毒性は、化合物の毒性を予測するのに使用することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈投与した実験動物における化合物の脳内レベルから予測することができる。
【００６６】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。こうしたアッセイは、Oravcovaら（Journal ofChromatography B（1996年）677巻、1〜27頁）による概説に記載されている。
【００６７】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例している。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、KuhnzおよびGieschen（Drug Metabolism and Disposition、（1998年）26巻、1120〜1127頁）によって記載されるミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００６８】
本発明の調製の代表例を反応式Ｉ〜反応式ＶＩに示す。本発明によって包含される化合物を生成するために、出発材料を変えることができ、追加のステップを使用できることが当業者なら理解されよう。
【００６９】
【化２−１】
0005441722.tif 000005
【００７０】
【化２−２】
0005441722.tif 000006
【００７１】
【化２−３】
0005441722.tif 000007
【００７２】
次の式ＩＩの例は、限定はされないが、反応式Ｉ〜反応式ＶＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。
【００７３】
【化３】
0005441722.tif 000008
【００７４】
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｂは、直接結合、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
ＷおよびＺは、それぞれ独立に、ＯまたはＮ−Ｒから選択され；
Ｇは、Ｃ−ＲまたはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリー−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリー低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリー−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリー低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｒ６は、ＨまたはＦであり；
ｂは、１、２、または３から選択され；
環Ｑは、次の群：
【００７５】
【化４】
0005441722.tif 000009
【００７６】
から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【００７７】
また、次の式ＩＩＩの例も、限定はされないが、反応式Ｉ〜反応式ＶＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。
【００７８】
【化５】
0005441722.tif 000010
【００７９】
（式中、
Ａは、直接結合または−Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（＝Ｘ）−、または−Ｃ（＝Ｘ）Ｎ（Ｒ’）−から選択され；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、ＯまたはＳから選択され；
Ｇは、Ｃ−ＲまたはＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリー−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリー低級アルキレニル−ＯＣ（＝Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリー−Ｃ（＝Ｏ）−、またはアリー低級アルキレニル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【００８０】
また、次の式ＩＶの例も、限定はされないが、反応式Ｉ〜反応式Ｖに記載された方法に従って同様に調製することができる。
【００８１】
【化６】
0005441722.tif 000011
【００８２】
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは５−Ｆから選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−、またはｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択され；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ’は、次の群：Ｈ、ＣＨ３、
【００８３】
【化７】
0005441722.tif 000012
【００８４】
から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【００８５】
また、次の式Ｖの例も、限定はされないが、反応式Ｉ〜反応式ＶＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。
【００８６】
【化８】
0005441722.tif 000013
【００８７】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、３−Ｆ、または２−Ｃｌから選択され；
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＯ−、ＢｚｌＯＣＯ−、またはｔ−ＢｕＯＣＯ−から選択され；
ｂは、１、２、または３から選択され；
Ｇは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ’は、次の群：Ｈ、ＣＨ３、
【００８８】
【化９】
0005441722.tif 000014
【００８９】
から選択される）
または薬剤として許容されるその塩。
【００９０】
また、次の例も、限定はされないが、反応式Ｉ〜反応式ＶＩに記載された方法に従って同様に調製することができる。
【００９１】
【化１０】
0005441722.tif 000015
【００９２】
または薬剤として許容されるその塩。
【００９３】
場合によっては、上記変換のいくつかを実現するために、ある種の反応性官能基の保護が必要とされる可能性がある。一般に、こうした保護基の必要性は、こうした基を結合および除去させるのに必要な条件と同様に、有機合成の当業者には明白であろう。ある場合には、上記変換のいくつかを実現するために、様々な溶媒または試薬を利用する必要があることが当業者なら理解されよう。
【００９４】
特許を含むすべての論文および参考文献の本出願における開示は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【００９５】
本発明をさらに以下の例で説明するが、これらの例を、範囲または精神において、本発明をそこに記載の特定の手順に限定すると解釈すべきではない。
【００９６】
出発材料および様々な中間体は、市販品から得るか、市販の有機化合物から調製するか、または周知の合成法を使用して調製することができる。
【００９７】
本発明の中間体の代表的な調製方法を、以下の例において説明する。
【００９８】
次の略語を使用し、他のものはすべて標準的な化学式表示である。
【００９９】
ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ＲＴ：室温、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル、ｅｑ：当量、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル、μｌ：マイクロリットル
例１
ベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート
方法Ａ：
６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１ｇ）を無水酢酸（５ｍｌ）および硫酸（５滴）と混合した。混合物を３時間還流し、ＲＴで１０時間冷却し、次いで水（１５ｍｌ）と混合した。固体をろ過し、水および冷ＭｅＯＨで洗浄して、６−アセトキシ−１−ナフトエ酸（９００ｍｇ）として生成物を得、それをＤＣＭ（２５ｍｌ）中でＥＤＣ（１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１ｅｑ）、ＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（２．５ｅｑ、メチルアミン塩酸塩）、およびＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ）と混合した。反応物をＲＴで一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、１５％ＫＯＨ（２ｍｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）と混合し、さらにＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌで弱酸性に調整し、固体をろ過し、水で２回および冷ＭｅＯＨで洗浄して、６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（７２０ｍｇ）を得た。
【０１００】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリン−４−オール（国際公開WO2006108059）（１ｇ）を、ＰＯＣｌ３（８ｍｌ）と共に３時間還流した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解し、それを氷水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、４−クロロ−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリンとして暗黄色の固体を得、それをジオキサン（４０ｍｌ）中で６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（６００ｍｇ）、ＤＭＡＰ（１．５ｅｑ）と混合した。反応物を３日間還流し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、６−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（２１０ｍｇ）を得た。この生成物をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中でＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％）、ＨＣＯＮＨ４（２１０ｍｇ）と混合した。混合物を１時間還流し、蒸発させ、次いで水（２ｍｌ）と混合した。固体をろ過し、水で２回および冷ＭｅＯＨで洗浄し、６−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドとして得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１０１】
Ｎ−ＣＢＺ−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（JMC、31巻、2004年、1998頁に従って同様に調製）（２５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（２５０ｌ）と共にＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、０℃で１５分間攪拌した。反応物にＭｓＣｌ（１．１ｅｑ）を添加し、３０分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させて、オフホワイト色の固体としてＮ−ＣＢＺ−アミノ−１−（メチルスルホニルオキシメチル）シクロプロパンを得た。この固体をＤＭＡ（４ｍｌ）中で上記の６−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ）と混合した。反応物を１００℃で１０時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水と混合し、次いでろ過し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５７８
方法Ｂ：
４−クロロ−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−キノリンをＤＭＳＯ（１１ｍｌ）中で６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２ｇ）およびＫＯＨ（２．５ｇ）と混合した。混合物を１３０℃で５時間加熱し、ＲＴに冷却した。次いで、反応物を攪拌している水（６０ｍｌ）溶液にゆっくりと注いで沈澱物を得、それをろ過して６−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸（２．８ｇ）を得た。この生成物をＤＣＭ（８０ｍｌ）中でＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（２ｇ）、ＥＤＣ（３．３ｇ）、ＨＯＢｔ（２ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（４ｍｌ）と混合した。反応物をＲＴで一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、６−（７−（ベンジルオキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドを得た。次いで、表題化合物を方法Ａに記載の同手順に従って調製した。
【０１０２】
方法Ｃ：
ジメチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート（５ｍｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）／水（４ｍｌ）中でＮａＯＨ（１．４ｇ）と混合した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物にエーテル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を添加し、１回抽出した。水層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで３回抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１−（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４ｇ）を得た。
【０１０３】
上記の生成物をＴＨＦ中でＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）と混合し、０℃で１０分間攪拌し、反応物にクロロギ酸エチル（１ｅｑ）をゆっくりと添加し、さらに１．５時間攪拌し、その間０℃からＲＴにした。０℃に冷却した反応物にＮａＢＨ４（１．５ｅｑ）をゆっくりと添加し、続いてＭｅＯＨ（２ｅｑ）を添加し、２時間攪拌し、その間０℃からＲＴにした。反応物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（２．５ｇ）を得た。
【０１０４】
上記の生成物をＤＩＰＥＡ（４ｍｌ）と共にＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、０℃で１５分間攪拌した。反応物にＭｓＣｌ（１．１ｅｑ）を添加し、３０分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発させ、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で４−ヒドロキシ−３−メトキシ−アセトフェノン（０．９ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｅｑ）と混合した。反応物を１００℃で６時間加熱し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、さらに蒸発させて、メチル１−（（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロパン−カルボキシレート（１．８ｇ）を得た。この生成物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、ＲＴで攪拌し、反応物に非常にゆっくりと硝酸（８ｍｌ、６０％）を添加し、ＲＴで１時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。
【０１０５】
溶液を蒸発させ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ、９／１）中で鉄粉（１．５ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ）と混合した。反応物を３時間還流し、セライトでろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏと混合し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（５−アミノ−４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレート（１ｇ）を得た。
【０１０６】
上記の生成物をエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）中で新しく調製したＮａＯＭｅ（２ｅｑ）と混合し、ＲＴで１時間攪拌した。混合物にＨＣＯＯＥｔ（３ｅｑ）を添加し、反応物をＲＴで一晩攪拌し、６ＮのＨＣｌで中和した。反応物をシリカゲルと共に蒸発乾固し、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。この生成物をＰＯＣｌ３（４ｍｌ）と共に３時間還流し、蒸発させ、次いでＤＣＭに溶解した。溶液を氷水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、メチル１−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。
【０１０７】
上記生成物をジオキサン（２０ｍｌ）中でＤＭＡＰ（１．５ｅｑ）、６−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（３００ｍｇ）と混合した。反応物を３日間還流し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）−シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ）を得た。この生成物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中で１５％ＮａＯＨ（３ｅｑ）と混合し、３０分間還流した。反応物を蒸発させ、ＰＨ＝６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
上記生成物をアセトン（５ｍｌ）中でＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）と０℃で混合した。反応物にゆっくりとＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（１００ｌ）を添加し、２時間攪拌し、その間０℃からＲＴにした。ＮａＮ３（０．２ｇ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）を反応物に添加し、３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、さらに精製することなく蒸発させた。残留物をトルエン（１０ｍｌ）中でベンジルアルコール（１５０ｌ）と混合し、１．５時間還流した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５７８
例２
ベンジル１−（（４−（５−（シクロプロピルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）−シクロプロピルカルバメート
表題化合物を、メチルアミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを使用して、例１と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６０４
例３
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
例１の生成物（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中でＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）と混合し、５０ｐｓｉ（３４４８００Ｐａ）で１２時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、蒸発させて、表題生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４４４
例１の生成物（１００ｍｇ）を酢酸（１ｍｌ）および３３％ＨＢｒ／酢酸（０．６ｍｌ）と混合した。反応物をＲＴで１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、次いでＮａ２ＣＯ３で塩基性化した。有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４４４
例４
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
例３の生成物（６０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中でＨＣＨＯ（３０ｌ、Ｈ２Ｏ中で３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）と混合し、ＲＴで３時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４７２
例５
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−シクロプロピル−１−ナフトアミド
表題化合物を、例２の化合物から出発して、例３と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４７０
例６
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例５の化合物から出発して、例４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４９８
例７
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド
６−アセトキシ−１−ナフトエ酸（２００ｍｇ、例１から）をＴＨＦ中でＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）と混合し、０℃で１０分間攪拌し、反応物にクロロギ酸エチル（１ｅｑ）をゆっくりと添加し、さらに１．５時間攪拌し、その間０℃からＲＴにした。反応物にＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ）および３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（１．２ｅｑ）を添加し、反応物をＲＴで１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏと混合し、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した。溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中で１５％ＫＯＨ（２ｍｌ）と混合し、さらにＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２ＮのＨＣｌで弱酸性に調整し、固体をろ過し、水で２回および冷ＭｅＯＨで洗浄して、６−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド（９０ｍｇ）を得た。
【０１０９】
次いで、表題化合物を、６−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミドを使用して、例１、例３と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５１１
例８
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例７の化合物から出発して、例４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５３９
例９
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールの代わりに５−アミノ−３−メチルイソオキサゾールを使用して、例７と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５１１
例１０
６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例９の化合物から出発して、例４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５３９
例１１
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールの代わりに３−トリフルオロメチル−４−クロロアニリンを使用して、例７と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６０８
例１２
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例１１の化合物から出発して、例４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６３６
例１３
６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
例３の化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）中でシクロプロパンカルバルデヒド（２ｅｑ）と共に４時間還流した。反応物にＮａＢＨ４（２．２ｅｑ）を添加し、反応物を２０分間還流し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、表題生成物（４０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４９８
例１４
６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド
例１３の化合物（４０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中でＨＣＨＯ（２ｅｑ、Ｈ２Ｏ中で３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）と混合し、ＲＴで３時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物（２０ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５１２
例１５
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例５の化合物から出発して、例１３と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５２４
例１６
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例１５の化合物から出発して、例１４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５３８
例１７
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例１１の化合物から出発して、例１３と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６６２
例１８
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例１７の化合物から出発して、例１４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６７６
例１９
６−（７−（（１−（シクロプロピルメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例７の化合物から出発して、例１３と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５６５
例２０
６−（７−（（１−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１−ナフトアミド
表題化合物を、例１９の化合物から出発して、例１４と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５７９
例２１
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
メチル１−（（４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（６００ｍｇ、例１から）を、アセトニトリル／ＤＭＦ（２０ｍｌ、１／１）中でＣｓ２ＣＯ３（２ｅｑ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２ｅｑ）と混合した。反応物を６０℃で１時間加熱し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。この生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ、９／１）中で鉄粉（３００ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ）と混合した。反応物を３時間還流し、セライトでろ過し、続いて蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏと混合し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（４−（２−フルオロ−４−アミノ−フェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。
【０１１０】
上記生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中でＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）と混合し、０℃に冷却した。反応物にトリホスゲン（０．５ｅｑ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物にＤＩＰＥＡ（１．５ｅｑ）および３−トリフルオロメチル−４−クロロアニリン（１．１ｅｑ）を添加し、さらにＲＴで４時間攪拌し、蒸発させた。それをシリカゲルカラムで精製して、メチル１−（（４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−フルオロフェノキシ）−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。
【０１１１】
次いで、表題化合物を、上記生成物から出発して、例１の方法Ｃと同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５９１
例２２
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）ウレア
例２１の化合物（４０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中でＨＣＨＯ（２ｅｑ、Ｈ２Ｏ中で３７％）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）と混合し、ＲＴで３時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物（１５ｍｇ）を得た。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６１９
例２３
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
表題化合物を、３−トリフルオロメチル−４−クロロアニリンの代わりに３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを使用して、例２１と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、４９４
例２４
１−（４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
表題化合物を、例２３の化合物から出発して、例２２と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５２２
例２５
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
表題化合物を、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１−フルオロ−３−クロロ−４−ニトロベンゼンを使用して、例２１と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６０７
例２６
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）ウレア
表題化合物を、例２５の化合物から出発して、例２２と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、６３５
例２７
１−（４−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
表題化合物を、３−トリフルオロメチル−４−クロロアニリンの代わりに３−アミノ−５−メチルイソオキサゾールを使用して、例２５と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５１０
例２８
１−（２−クロロ−４−（７−（（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ウレア
表題化合物を、例２７の化合物から出発して、例２２と同様の方法で調製した。Ｍａｓｓ：（Ｍ＋１）、５３８
塩形成の例：
例３〜２８から選択した化合物（１００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）と混合し、その溶液に２ＮのＨＣｌ／エーテル溶液（０．５ｍｌ）を添加した。溶液を蒸発させて、化合物のＨＣｌ塩としてオフホワイト色の固体を得た。
【０１１２】
他の薬剤として許容される塩、例えば、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；またはコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸の塩などは、同様の方法で調製することができる。これは、より高温で、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはイソプロパノールを用いて、ならびに他の製薬上許容される溶媒を用いて生成することができる。
【０１１３】
製剤化の例：
下記は製剤化の例であり、これらは純粋に例示的なものであり、限定的なものとして一切解釈するものではない。
【０１１４】
製剤化例１：
各カプセル剤は、次のものを含む：
化合物例２１                                    １００．０ｍｇ
（または例２４または例２５または例２７または例２８）
コーンスターチ                                  ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム            ２２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １．５ｍｇ
１５０．０ｍｇ
製剤化例２：
液剤は、次のものを含む：
化合物例２０                                    １〜１０ｇ
（または例２４または例２５または例２７または例２８）
酢酸または水酸化ナトリウム                      ０．５〜１ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル                    ０．１ｇ
精製水                                          ８８．９〜９８．４ｇ
１００．０ｇ
製剤化例３：
飼料と混合するための散剤は、次のものを含む：
化合物例２０                                    １〜１０ｇ
（または例２４または例２５または例２７または例２８）
コーンスターチ                                  ９８．５〜８９．５ｇ
軽質無水ケイ酸                                  ０．５ｇ
１００．０ｇ