(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0005547453.tif 000022
（式中、Ｒは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基またはアリールアルコキシ基を表し、ｎは１〜５の整数を表す）
で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、アシル化剤としてのカルボン酸ビニルエステルを反応させることによりアシル化し、得られた反応混合物を分離することからなる次式（ＩＩ）：
【化２】
0005547453.tif 000023
（式中、Ｒ及びｎは前記定義と同一、Ｒ３はアシル基を表す）
で示される光学活性体を合成・分離する方法。
【請求項２】
式中のフェニル基の置換様式が、次式：
【化３】
0005547453.tif 000024
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一または異なり、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、アリールアルコシキ基を表すか、または隣り合う基同士でメチレンジオキシ基を形成する）
である請求項１に記載の光学活性体を合成・分離する方法。
【請求項３】
次式（Ｉａ〜Ｉｂ）：
【化４】
0005547453.tif 000025
（式中Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なり水素原子、低級アルキル基またはアリールアルキル基を表すか、或いはＲ１及びＲ２の両者でメチレン基を形成する）
で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、アシル化剤としてのカルボン酸ビニルエステルと反応させることによりアシル化し、得られた反応混合物を分離することからなる次式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）：
【化５】
0005547453.tif 000026
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記定義と同一、Ｒ３はアシル基を示す）
で示される光学活性体を合成・分離する方法。
【請求項４】
アシル化剤がカルボン酸ビニルエステルである請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
カルボン酸ビニルエステルがビニル酢酸である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）中、Ｒ３がアセチル基である請求項１、２または３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は光学活性セサモリンの製造方法に関わり、詳細には、セサモリンの合成中間体であるｄｌ−サミンを、リパーゼを触媒とする速度論的光学分割を利用した光学活性リグナンの合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、下記化学式中に示した化学構造式：
【０００３】
【化１】
0005547453.tif 000002
【０００４】
を有するリグナンであるセサミン並びにセサモリンが、ゴマなどの一部の植物に含まれることが知られており、また、セサミンやセサモリンなどと鏡像異性体の関係にあるアサリニンが、漢方薬であるサイシン中に含まれる成分であることが知られている。
【０００５】
ところで、ゴマに含まれるセサミン並びにセサモリンは、抗酸化作用などの様々な生理活性があることが知られているが、その分子レベルでの作用機序についてはほとんど解明されていない。
また、セサミンやサセモリンは、生体内で代謝されて様々な代謝産物に誘導化を受けるが、どのような代謝産物に活性があるのかも明らかにされておらず、それが作用機序の解明の困難性に対する律速段階となっている。
したがって、セサミンやセサモリン、及びそれらの代謝産物の作用活性を調べるためには、それら化合物の全てを入手しなければならないが、セサミン並びにセサモリン以外の代謝産物は市販されておらず、何らかの方法で合成する必要がある。
【０００６】
セサミン並びにセサモリンは市販されているものの高価であるため、大量のサンプルが必要となる場合には、ゴマあるいはゴマ油から抽出することが可能である（特許文献１〜３）。
さらに、セサミンの合成については非常に多くの合成方法が報告されており、その光学活性体の合成においても不斉補助基を利用した合成法がいくつか報告されている（非特許文献１、２）。
また、セサミンの代謝産物の合成における既存の技術としては、セサミンの１，３−メチレンジオキシ環の開裂による方法として、超臨界水による加水分解による方法（特許文献４）や、微生物を用いた発酵による方法（特許文献５、６）などが報告されているが、あまり効果的なものではない。
さらに、セサミンからの化学変換により、１，３−メチレンジオキシ環の一つあるいは二つを開裂させた化合物の合成方法（特許文献７、８）が報告されているが、これらの方法はセサモリンの代謝産物の合成には適用できない。
【０００７】
セサモリン、及びセサモリンの代謝産物等のｄｌ−体の合成は、下記化学式に示すように、合成中間体であるサミン誘導体と、セサモール等のフェノール類のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸塩を触媒として反応させることにより行われている（非特許文献３、４）。
【０００８】
【化２】
0005547453.tif 000003
【０００９】
したがって、光学活性サセモリンを得るためには、ラセミ体として合成したｄｌ−サセモリンを光学活性カラムクロマトグラフィーなどにより光学分割するか、あるいは中間体としてのサミンについて、その光学活性体の合成が必要である。
【００１０】
合成中間体であるサミンの光学活性体の合成としては、サミンの中間体である４−ビニル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（すなわち、４−ビニル−γ−ラクトン）に光学活性アミンを反応させて得られるアミド生成物のジアステレオ異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した後、再び４−ビニル−γ−ラクトンを再生し（非特許文献４）、光学活性サミンに誘導する方法（非特許文献５）と、小笠原らによる不斉補助基を利用した転移反応をキーステップとする合成法（非特許文献６）などが報告されている。
【００１１】
前者の方法は、光学活性サミンを得るために余分に２段階の反応を必要とするものであり、また、ジアステレオ異性体の極性はそれほど大きな差がないことから光学活性体の分離が効率的でなく、大量合成には不向きな方法である。後者の方法は、不斉補助基の調製や除去に数段階の工程を要するため、効率的なものではない。
さらに、微生物やＰ４５０を含む薬剤代謝酵素によるサセモリンからの合成法も報告されている（特許文献９）が、主にカテコール体の生成に限定されるものである。
【００１２】
【特許文献１】特開平１０−００７６７６号公報
【特許文献２】特開平１０−１２０６９５号公報
【特許文献３】特開２００６−０５６７９６号公報
【特許文献４】特開２００１−１３９５７９号公報
【特許文献５】特開２００５−０２３１２５号公報
【特許文献６】特開２００５−０２２９９９号公報
【特許文献７】特開２００９−０１３１７４号公報
【特許文献８】特開２００９−１４３８８４号公報
【特許文献９】特開２００８−１２７３０１号公報
【００１３】
【非特許文献１】Tetrahedron: Asymmetry, 14, 2495-2497(2003)
【非特許文献２】Tetrahedron: Asymmetry, 17, 3-4(2006)
【非特許文献３】J. Chem. Soc. Chem. Commun., 3, 189-191(1988)
【非特許文献４】Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 4361-4366(1988)
【非特許文献５】Can. J. Chem., 75, 840-849(1997)
【非特許文献６】Chemistry Letters, 543-544(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、上記の現状を鑑み、セサモリンやセサミン或いはこれらの合成中間体であるサミンについて、その光学活性体（すなわち、光学活性サミン）の効率的な合成法を提供することを課題とする。
また本発明は、サミンの１，３−メチレンジオキシ基を他の置換基に置き換えた場合にも適用可能な化合物の合成法を提供し、効率的な光学活性セサモリン、セサミン、及びこれらの代謝産物の合成法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
かかる課題を解決するべく本発明者は鋭意検討した結果、セサモリンの合成中間体であるｄｌ−サミンに対して、ビニル酢酸存在下、リパーゼを触媒とすることにより、ｄｌ−サミンの一方の鏡像異性体（enantiomer：エナンチオマー）のみがアセチル化されることにより速度論的光学分割が進行すること、また、反応混合物中のアセチル化サミン（すなわち、サミン−ＯＡｃ）を、原料として残ったサミンとシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により分離することにより、サセモリンやセサミンの合成中間体である光学活性アセチル化サミン［光学活性サミン−ＯＡｃ；（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−サミン−ＯＡｃ］と、光学活性サミン［（３ａＳ，６ａＳ）−サミン］の分離精製を完成させ、一段階で光学活性サセモリンや光学活性セサミンの製造方法を完成させるに至った。
【００１６】
すなわち本発明は、その基本的な態様は、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
0005547453.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基またはアリールアルコキシ基を表し、ｎは１〜５の整数を表す）
で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、アシル化剤と反応させることによりアシル化し、得られた反応混合物を分離することからなる次式（ＩＩ）：
【００１９】
【化４】
0005547453.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ及びｎは前記定義と同一、Ｒ３はアシル基を表す）
で示される光学活性体を合成・分離する方法である。
【００２１】
具体的な本発明は、式（Ｉ）におけるフェニル基の置換様式が、次式：
【００２２】
【化５】
0005547453.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一または異なり、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基を表すか、または隣り合う基同士でメチレンジオキシ基を形成する）
で示される、フロフラン（Furofuran）型リグナン類における上記に記載の光学活性体を合成・分離する方法である。
【００２４】
最も具体的な本発明は、次式（Ｉａ〜Ｉｂ）：
【００２５】
【化６】
0005547453.tif 000007
【００２６】
（式中Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なり水素原子、低級アルキル基またはアリールアルキル基を表すか、或いは隣り合う両者でメチレン基を形成する）
で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、ビニル酢酸等のアシル化剤と反応させることによりアシル化して、得られた反応混合物を分離することからなる次式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）：
【００２７】
【化７】
0005547453.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ１及びＲ３は前記定義と同一、Ｒ３はアシル基を示す）
で示される光学活性体を合成・分離する方法である。
【００２９】
より具体的には、本発明は、アシル化剤がカルボン酸エステルまたはカルボン酸エノールエステルであり、なかでも当該カルボン酸エノールエステルがビニル酢酸である上記方法である。
したがって、好ましい本発明は、上記式（ＩＩ）中、Ｒ３がアセチル基である光学活性体の合成・分離方法である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明が提供するサミン類のリパーゼによる速度論的な光学分割反応は、簡便な方法で光学活性サミン類を合成・分離する方法であり、その結果光学分割して得られた生成物である光学活性サミン−Ｏアシル体より、一段階で光学活性サセモリン類を合成することが可能となった。したがって、本発明は、入手が容易でないサセモリン代謝産物を、光学活性体として製造するために非常に有効な方法であり、サセモリン或いはセサモリンのカテコール体等を高い光学純度で簡便に得ることができる利点を有している。
また、光学活性サミン−Ｏアシル体は、各種セサミン類の合成にも利用できるものであり、さらに同時に得られる光学活性サミンは、サミンやセサモリンと鏡像異性体の関係にあるリグナン類（例えば、アサリニンなど）の合成に応用できる利点を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
上記したように、本発明は、式（Ｉ）で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、アシル化剤と反応させることによりアシル化し、反応混合物を分離することからなる式（ＩＩ）で示される光学活性体を合成・分離する方法である。
【００３２】
そのなかでも、特に（Ｉａ〜Ｉｂ）で示されるｄｌ−サミン類を、溶媒中リパーゼの存在下、アシル化剤と反応させることによりアシル化し、反応混合物を分離することからなる式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）で示される光学活性体を合成・分離する方法である。
【００３３】
本明細書において、置換基Ｒで示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、沃素原子であり、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜５程度の直鎖または分岐鎖アルキル基を挙げることができ、また低級アルコキシ基としてはこれらのアルキルオキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を挙げることができる。
また、アリールアルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等を挙げることができ、アリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシ基を挙げることができる。
【００３４】
また、置換基Ｒの数は、１〜５までであり、複数の置換基Ｒが置換された場合には、それらは同一若しくは異なっていても良い。
さらに、隣り合う置換基Ｒ同士でメチレンジオキシ基を形成していても良い。
【００３５】
より具体的には、本発明にあっては、式（Ｉ）におけるフェニル環上の「Ｒ」の置換様式が、次式：
【００３６】
【化８】
0005547453.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同一または異なり、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基を表すか、または隣り合う基同士でメチレンジオキシ基を形成する）
で示される、フロフラン（Furofuran）型リグナン類における上記に記載の光学活性体を合成・分離する方法が提供される。
【００３８】
さらに具体的には、本発明にあっては、特にフェニル環上の置換基「Ｒ」が２個の場合であって、その両者の置換位置は、フェニル基の３，４位に置換された化合物の合成・分離が特に好ましい。
その具体的な合成・分離方法を具体的化学反応式で示せば、下記化学反応式（１）で示すことができる。
なお、下記の化学反応式（１）においては、本発明の特異性の理解を容易ならしめるために、式（Ｉａ，ｂ）中、Ｒ１及びＲ２の両者でメチレン基を形成するｄｌ−サミンについて示しているが、本発明はこれに限定されるものではない。
したがって、以下、式（Ｉ）の化合物として、式（Ｉａ，ｂ）に代表される化合物について説明することにより本発明を詳細に説明していく。
【００３９】
本発明にあっては、式（Ｉａ、ｂ）中、置換基Ｒ１及びＲ２は、両者でメチレン基を形成するものに限定されるものではなく、置換基Ｒ１及びＲ２としては、水素原子、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、またはベンジル基等のアリールアルキル基を表すことができることはいうまでもない。
【００４０】
［化学反応式（１）］
【００４１】
【化９】
0005547453.tif 000010
【００４２】
本発明における式（Ｉ）のｄｌ−サミン類とアシル化剤の反応において、反応温度としては０〜６０℃程度であり、好ましくは０〜３０℃程度である。また反応時間は反応温度にも依存するが、１〜４８時間程度であり、好ましくは２〜２４時間程度で完了する。
また、反応は溶媒の存在下に行われ、そのような溶媒としては、反応に直接の影響を与えない、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロルメタン等の疎水性の高い溶媒が好ましい。なお、エーテル類や酢酸エチル等の極性の高い溶媒を用いた場合には、反応時間が長くなる傾向がある。
【００４３】
本発明において、添加されるアシル化剤としては、カルボン酸エノールエステルまたはカルボン酸のビニルエステルが好ましく使用され、なかでもビニル酢酸が好ましいが、これに限定されるものではない。その他の各種カルボン酸のビニルエステルに置き換えることが可能である。
添加するアシル化剤の量は、反応基質であるサミン類に対して等モル以上の過剰量であればよく、特に限定されるものではなく、５〜５０倍量程度が好ましい。
【００４４】
触媒として使用するリパーゼは、各種由来のリパーゼを使用することができる。その触媒量としては、温度にも依存するが、基質であるサミン類に対して１０〜１，０００重量％であり、好ましくは２５〜５００重量％程度である。
基質としてのサミン類は、サミンの芳香環部分の置換様式が異なる化合物であっても良いことはいうまでもない。
サミン類に対するアシル化反応の結果得られる反応混合物の分離は、一般的な化学反応処理において行われる分離手段を採用することができるが、なかでもカラムクロマトグラフィー、特にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによる分離が好ましい。
【００４５】
上記により分離された光学活性サミン−Ｏアシル体、具体的には光学活性アセチル化サミン（サミン−ＯＡｃ）を用いて光学活性サセモリンへの誘導は、具体的には下記化学反応式（２）に示すように、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸塩を触媒としてセサモール等のフェノール類を反応させることにより得ることができる。
【００４６】
［化学反応式（２）］
【００４７】
【化１０】
0005547453.tif 000011
【００４８】
また、光学活性セサミンを製造する場合には、下記化学反応式（３）に示すように、上記により分離された光学活性サミン−Ｏアシル体、具体的には光学活性アセチル化サミン（サミン−ＯＡｃ）を用いて、テトラメチルシリルトリフルオレート（ＴＭＳＯＴｆ）の存在下、３，４−メチレンジオキシフェニルマグネシウムブロミドであるグリニア（Grignard）試薬と反応させ製造することができる。
【００４９】
［化学反応式（３）］
【００５０】
【化１１】
0005547453.tif 000012
【００５１】
当該反応においてはテトラヒドロフラン等の溶媒を用いるのが好ましく、反応は具体的には−７８℃程度の低温下で行うのが好ましい。
【００５２】
本発明が提供する方法により、サミンの１，３−メチレンジオキシ環部分を他の置換基で置き換えた基質についても同様に、速度論的光学分割反応が進行し、光学活性サミン誘導体を提供することができ、また、得られた光学活性サミン誘導体からセサモリン代謝産物やセサミン代謝産物への合成が可能である。
その具体例を下記化学反応式（４）に示した。具体的には、サミンの１，３−メチレンジオキシ環部分を他の置換基で置き換えた基質（式１ｂ、ｃ）より光学活性サミン誘導体（式２ｂ、ｃ）の化合物を得、この光学活性サミン誘導体（式２ｂ、ｃ）から、各種セサモリン代謝産物やセサミン代謝産物の合成が可能となる。
【００５３】
［化学反応式（４）］
【００５４】
【化１２】
0005547453.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義と同一である）
【実施例】
【００５６】
以下に具体的実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下の実施例において出発化合物として使用する各種ｄｌ−サミン類は、非特許文献４または６にしたがって合成した。
【００５７】
また、各実施例で行ったＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
カラム：ChiralPak IC（φ４．６×２５０ｍｍ：ダイセル化学社製）
流速：１．０ｍＬ／分
アイソクラティック：Ｂ液２０％
溶媒Ａ：ヘキサン
溶媒Ｂ：エタノール
検出波長：２８０ｎｍ
測定時間：３０分
【００５８】
実施例１：ｄｌ−サミン（Ｉａ）のリパーゼによる速度論的光学分割−その１
【００５９】
【化１３】
0005547453.tif 000014
【００６０】
４ｍＬバイアルにｄｌ−サミン（１ａ）（２．０ｍｇ，６．７μｍｏｌ）のトルエン溶液（０．２ｍＬ）、酢酸ビニル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、リパーゼ（１３．４ｍｇ，６６７ｗｔ％）を加え、室温で激しく攪拌した。２時間後、反応溶液にアセトニトリル（０．８ｍＬ）を加え、フィルター濾過によりリパーゼ等の固形物を取り除き、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析し、反応溶液中の原料、及び、生成物の量を求めた。
【００６１】
使用したリパーゼの種類による各生成物の収率と、その鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess, ％ee）を、下記表１にまとめて示した。
【００６２】
【表１】
0005547453.tif 000015
【００６３】
＊：(1S,3aS,6aS)-3aの値を示す。
【００６４】
リパーゼとしてＡｍａｎｏ  ＡＫを用いた場合には、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ａ、及び、生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ａ、並びに（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ａを、それぞれ４８．４％（７５．６％ｅｅ）、４４．９％（９９．１％ｅｅ）、４．８％（２．１％ｅｅ）の収率、及び、鏡像異性体過剰率で、反応が進行し、最も良い結果を示した。
【００６５】
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＬもＡｍａｎｏ  ＡＫと同じ程度の能力を示した。Ｌｉｐａｓｅ  ＱＬＭは、上記の２種のリパーゼより反応活性が弱いので効率の点で劣るものであった。Ｌｉｐａｓｅ  ＴＬは、上記２種よりも反応活性が強すぎるため、反応特異性が悪いものであった。Ｌｉｐａｓｅ  ＭＹ、及び、Ｌｉｐａｓｅ  ＯＦは、反応活性がそれほど強くもないにもかかわらず、反応特異性が上記２種よりも劣るものであった。
以上のことから、基質ｄｌ−サミン（１ａ）の速度論的光学分割には、Ａｍａｎｏ  ＡＫ、或いは、Ｌｉｐａｓｅ  ＰＬを用いるのが望ましいことが判明した。
【００６６】
なお、反応溶液中の新たな生成物である（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ａ、及び、（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ａは、両方とも（３ａＲ，６ａＲ）−１ａより誘導された生成物であり、酵素の種類の違いにより主生成物が異なる（アセチル基の立体化学のみ異なる）が、その後の反応にこの違いは影響しないため、２ａと３ａは等価体とみなすことができる。ただし、Ｅｎｔｒｙ−１〜４のように、３ａの鏡像異性体過剰率は、悪いか（Ｅｎｔｒｙ−１）、あるいは、２ａと逆の選択性を示すため、次の反応に使用する場合は、基質の光学純度を高めるためにシリカゲルカラム分離により２ａと３ａを十分に分離する必要がある。
【００６７】
化合物データ：
各生成物についての精密質量分析、及び、１Ｈ-ＮＭＲの結果は以下のとおりである。
【００６８】
化合物（１ａ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．０７３０[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ１３Ｈ１４Ｏ５Ｎａの理論値：２７３．０７３９）
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 6.77(d, J=1.6Hz, 1H), 6.72(d, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 5.30(d, J=2.4Hz, 1H), 4.30(t, J=8.8Hz, 1H), 4.27(d, J=6.4Hz, 1H), 4.09(dd, J=6.4, 8.8Hz, 1H), 3.83(d, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 3.48(d, J=7.2, 8.8Hz, 1H), 2.99(ap q, 1H), 2.78(ap q, 1H), 2.29(d, J=2.4Hz, 1H)
【００６９】
化合物（２ａ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５．０８５２[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ６Ｎａの理論値：３１５．０８４５）
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 6.77-6.85(m, 3H), 6.30(d, J=5.6Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 4.72(d, J=6.6Hz, 1H), 4.16(dd, J=7.8, 9.0Hz, 1H), 4.08(dd, J=7.3, 9.0Hz, 1H), 4.02(dd, J=3.9, 9.0Hz, 1H), 3.99(dd, J=4.9, 9.0Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.16(s, 3H)
【００７０】
化合物（３ａ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５．０８５５[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ６Ｎａの理論値：３１５．０８４５）
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 6.80(dd, J=1.5, 7.8Hz, 1H), 6.75(d, J=7.8Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.96(s, 2H), 4.42(t, J=9.0Hz, 1H), 4.37(d, J=7.3Hz, 1H), 4.10(dd, J=5.8, 9.0Hz, 1H), 4.01(dd, J=1.2, 9.3Hz, 1H), 3.63(dd, J=7.6, 9.3Hz, 1H), 3.15(ap q, 1H), 2.88(ap q, 1H), 2.06(s, 3H)
【００７１】
上記実施例１の結果から、リパーゼとしてＡｍａｎｏ  ＡＫが最も良い結果を示したので、触媒としてリパーゼとしてＡｍａｎｏＡＫを使用し、その触媒量、反応温度、反応時間の影響を検討した。
【００７２】
実施例２：ｄｌ−サミン（Ｉａ）のリパーゼによる速度論的光学分割−その２
【００７３】
【化１４】
0005547453.tif 000016
【００７４】
４ｍＬバイアルにｄｌ−サミン（１ａ）（２．０ｍｇ，６．７μｍｏｌ）のトルエン溶液（０．２ｍＬ）、酢酸ビニル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、リパーゼ（下記表２に示す量）を加え、各設定温度で激しく攪拌した。各設定時間後、反応溶液にアセトニトリル（０．８ｍＬ）を加え、フィルター濾過によりリパーゼ等の固形物を取り除き、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析し、反応溶液中の原料、及び、生成物の量を求めた。
その結果を下記表２にまとめて示した。
【００７５】
【表２】
0005547453.tif 000017
【００７６】
＊：(1S,3aS,6aS)-3aの値を示す。
【００７７】
触媒としてＡｍａｎｏ  ＡＫを６６７重量％用いた場合（Ｅｎｔｒｙ−２）には、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ａ、及び、生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ａ、（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ａを、それぞれ４８．４％（７５．６％ｅｅ）、４４．９％（９９．１％ｅｅ）、４．８％（２．１％ｅｅ）の収率、及び鏡像異性体過剰率で、反応が進行した。
表中に示した結果から、触媒の量、温度、時間の最適化の検討を行った結果、総合的には、Ｅｎｔｒｙ−６が最も好ましい条件であった。Ｅｎｔｒｙ−１０も同等の結果を示したので、温度を下げることが困難でなければ有効な条件であるといえる。
なお、化合物２ａのみを高い光学純度で得たい場合は、Ｅｎｔｒｙ−７、１１も有効な条件であるといえる。
【００７８】
次いで、置換基Ｒ１及びＲ２がそれぞれ低級アルキル基又はアリールアルキル基である場合ｄｌ−サミンを用いた場合の速度論的光学分割について検討した。具体的には、Ｒ１がメチル基又はベンジル基であり、Ｒ２がベンジル基であるｄｌ−サミンの速度論的光学分割を検討した。
【００７９】
実施例３：ｄｌ−サミン誘導体（Ｉｂ）のリパーゼによる速度論的光学分割
【００８０】
【化１５】
0005547453.tif 000018
【００８１】
４ｍＬバイアルにｄｌ−サミン誘導体（１ｂ）（２．０ｍｇ，６．７μｍｏｌ）のトルエン溶液（０．２ｍＬ）、酢酸ビニル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、リパーゼ（１３．４ｍｇ，６６７ｗｔ％）を加え、室温で激しく攪拌した。２時間後、反応溶液にアセトニトリル（０．８ｍＬ）を加え、フィルター濾過によりリパーゼ等の固形物を取り除き、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析し、反応溶液中の原料、及び、生成物の量を求めた。
使用したリパーゼの種類による各生成物の収率と、その鏡像異性体過剰率（enantiomeric excess, ％ee）を、下記表３にまとめて示した。
【００８２】
【表３】
0005547453.tif 000019
【００８３】
＊：(1S,3aS,6aS)-3bの値を示す。
【００８４】
その結果、リパーゼにＡｍａｎｏ  ＡＫを用いた場合には、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ｂ、及び、生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ｂ、（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ｂを、それぞれ３９％（９８％ｅｅ）、４７％（９７％ｅｅ）、６％（５１％ｅｅ）の収率、及び鏡像異性体過剰率で、反応が進行した。
表中に示した結果からも判明するように、ｄｌ−サミン（１ｂ）の場合にあっても、実施例１に示したｄｌ-サミン（１ａ）の場合と同じような結果が得られた。
したがって、基質の構造が多少異なっていても、本発明方法の適用が可能であることが判明した。
【００８５】
化合物データ：
各生成物についての精密質量分析、及び、１Ｈ-ＮＭＲの結果は以下のとおりである。
【００８６】
化合物（１ｂ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４１．１６８５[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２６Ｈ２６Ｏ５Ｎａの理論値：４４１．１６７８）
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 7.42-7.47(m, 4H), 7.28-7.39(m, 4H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 6.85(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 5.37(d, J=2.4Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.35(d, J=6.8Hz, 1H), 4.34(t, J=9.0Hz, 1H), 4.14(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 3.87(d, J=9.0Hz, 1H), 3.56(dd, J=7.6, 9.0Hz, 1H), 3.05(ap q, 1H), 2.84(ap q, 1H), 2.42(d, J = 2.4 Hz, 1H)
【００８７】
化合物（２ｂ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．１７８７[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２８Ｈ２８Ｏ６Ｎａの理論値：４８３．１７７８）
1H-NMR (500MHz, CDCl３) δ: 7.42-7.46(m, 4H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.28-7.33(m, 2H), 6.97(d, J=1.6Hz, 1H), 6.91(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82(dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 6.29(d, J=5.7Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.70(d, J=6.2Hz, 1H), 4.12(ap t, 1H), 3.97-4.02(m, 2H), 3.94(dd, J=5.1, 9.0Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.42(s, 3H)
【００８８】
化合物（３ｂ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．１７８５[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２８Ｈ２８Ｏ６Ｎａの理論値：４８３．１７７８）
1H-NMR (500MHz, CDCl３) δ: 7.42-7.47(m, 4H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.28-7.33(m, 2H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H), 6.91(d, J=8.2Hz, 1H), 6.85(dd, J=1.3, 8.2Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 5.16(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.38(t, J=9.0Hz, 1H), 4.35(d, J=7.1Hz, 1H), 4.07(dd, J=6.2, 9.0Hz, 1H), 3.97(d, J=9.0Hz, 1H), 3.63(d, J=7.6, 9.0Hz, 1H), 3.11(ap q, 1H), 2.86(ap q, 1H), 2.08(s, 3H)
【００８９】
実施例４：ｄｌ−サミン誘導体（Ｉｃ）のリパーゼによる速度論的光学分割
【００９０】
【化１６】
0005547453.tif 000020
【００９１】
４ｍＬバイアルにｄｌ−サミン誘導体（１ｃ）（２．０ｍｇ，６．７μｍｏｌ）のトルエン溶液（０．２ｍＬ）、酢酸ビニル（１０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、リパーゼ（１３．４ｍｇ，６６７ｗｔ％）を加え、室温で激しく攪拌した。２時間後、反応溶液にアセトニトリル（０．８ｍＬ）を加え、フィルター濾過によりリパーゼ等の固形物を取り除き、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析し、反応溶液中の原料、及び、生成物の量を求めた。
【００９２】
使用したリパーゼの種類による各生成物の収率と、その鏡像異性体透過率（enantiomeric excess, ％ee）を、下記表４にまとめて示した。
【００９３】
【表４】
0005547453.tif 000021
【００９４】
＊：(1S,3aS,6aS)-3bの値を示す。
【００９５】
リパーゼとしてＬｉｐａｓｅ  ＰＬを用いた場合には、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ｃ、及び生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ｃ、（１Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−３ｃを、それぞれ３８％（９６％ｅｅ）、４７％（９７％ｅｅ）、１１％（７４％ｅｅ）の収率、及び鏡像異性体透過率で、反応が進行した。
表中に示した結果からも判明するように、ｄｌ−サミン誘導体（１ｃ）の場合であっても、実施例１に示したｄｌ-サミン（１ａ）の場合と同じような結果が得られた。
したがって、実施例３と同様に、基質の構造が多少異なっていても、本発明方法の適用が可能であることが判明した。
【００９６】
化合物データ：
各生成物についての精密質量分析、及び、１Ｈ-ＮＭＲの結果は以下のとおりである。
【００９７】
化合物（１ｃ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．１３６８[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５Ｎａの理論値：３６５．１３６５）
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 7.43(t, J=7.6Hz, 2H), 7.36(t, J=7.6Hz, 2H), 7.29(t, J=7.6Hz, 1H), 6.93(d, J=1.6Hz, 1H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 6.80(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 5.38(d, J=2.4Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.38(t, J=9.0Hz, 1H), 4.37(d, J=7.2Hz, 1H), 4.17(dd, J=6.4, 9.0Hz, 1H), 3.92(d, J=9.0Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.57(d, J=7.6, 9.0Hz, 1H), 3.09(ap q, 1H), 2.91(ap q, 1H), 2.52(d, J=2.4Hz, 1H)
【００９８】
化合物（２ｃ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１４７０[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２２Ｈ２４Ｏ６Ｎａの理論値：４０７．１４６５）
1H-NMR (500MHz, CDCl３) δ: 7.43(t, J=7.2Hz, 2H), 7.36(t, J=7.2Hz, 2H), 7.29(t, J=7.2Hz, 1H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 6.77(dd, J=1.3, 8.2Hz, 1H), 6.30(d, J=5.7Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.16(ap t, 1H), 4.08(ap t, 1H), 3.97-4.14(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.15(s, 3H)
【００９９】
化合物（３ｃ）
ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１４７１[Ｍ＋Ｎａ]＋
（Ｃ２２Ｈ２４Ｏ６Ｎａの理論値：４０７．１４６５）
1H-NMR (500MHz, CDCl３) δ: 7.43(t, J=7.2Hz, 2H), 7.36(t, J=7.2Hz, 2H), 7.29(t, J=7.2Hz, 1H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 6.80(dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.43(t, J=9.1Hz, 1H), 4.39(d, J=7.3Hz, 1H), 4.10(dd, J=6.1, 9.1Hz, 1H), 4.01(d, J=9.1Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.64(d, J=7.6, 9.1Hz, 1H), 3.15(ap q, 1H), 2.92(ap q, 1H), 2.06(s, 3H)
【０１００】
次いで、上記の各実施例で光学分割された光学活性サミン類を用いた光学活性セサモリン、光学活性セサミンの合成を検討した。
【０１０１】
実施例５：光学活性セサモリンの合成
４ｍＬバイアルにｄｌ−サミン（１ａ）（９５６ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）、酢酸ビニル（４．７８ｍＬ）、リパーゼ（Ａｍａｎｏ  ＡＫ，４７８ｍｇ，５０ｗｔ％）を加え、室温で激しく攪拌した。２時間後、反応溶液の一部（０．２ｍＬ）にアセトニトリル（０．８ｍＬ）を加え、フィルターを濾過によりリパーゼ等の固形物を取り除き、得られた溶液をＨＰＬＣにより分析し、反応溶液中の原料、及び、生成物の量を求め、反応の終了を確認した。
ＨＰＬＣ分析により、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ａ、及び生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ａ、（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ａを、それぞれ３０％（９９％ｅｅ）、３１％（９５％ｅｅ）、５％（２５％ｅｅ）の収率、及び、鏡像異性体透過率で、反応が進行したことを確認した。
【０１０２】
反応溶液は、セライト濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、未反応の原料（３ａＳ，６ａＳ）−１ａ、及び、生成物の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−２ａ（４３８ｍｇ）、（１Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３ａを分離した。
得られた２ａ（９５％ｅｅ）を、非特許文献３に記載の条件に反応を行い、目的とする光学活性セサモリン（５０％，９５％ｅｅ）を得た。
さらに光学純度の高い生成物を得る方法としては、光学活性カラムクロマトグラフィーによる分離や再結晶のような一般的な方法によることも可能である。
【０１０３】
化合物データ：
生成物についての精密質量分析、及び、１Ｈ-ＮＭＲの結果は以下のとおりである。
【０１０４】
セサモリン：
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.83(dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 6.71(d, J=8.5Hz, 1H), 6.62(d, J=2.2Hz, 1H), 6.50(dd, J=2.2, 8.5Hz, 1H), 5.96(s, 2H), 5.92(s, 2H), 5.50(s, 1H), 4.45(t, J=9.0Hz, 1H), 4.39(d, J=7.1Hz, 1H), 4.13(dd, J=6.0, 9.0Hz, 1H), 3.96(d, J=9.0Hz, 1H), 3.64(dd, J=7.3, 9.0Hz, 1H), 3.31(ap q, 1H), 2.95(ap q, 1H)
【０１０５】
実施例６：光学活性セサミンの合成
上記実施例５で得られた２ａ（９５％ｅｅ、５４ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を非特許文献６の条件を参考にし、−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（２９μＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）と、３，４−メチレンジオキシフェニルマグネシウムブロミド（２Ｍ，０．８０ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。
反応終了後、一般的な、抽出操作により、光学活性セサミン（４０％、９５％ｅｅ）を得た。
さらに光学純度の高い生成物を得る方法としては、光学活性カラムクロマトグラフィーによる分離や再結晶のような一般的な方法によることも可能である。
【０１０６】
化合物データ：
生成物についての１Ｈ-ＮＭＲの結果は以下のとおりである。
【０１０７】
セサミン：
1H-NMR (400MHz, CDCl３) δ: 6.85(d, J=1.5Hz, 2H), 6.80(dd, J=1.5, 7.8Hz, 2H), 6.78(d, J=7.8Hz, 2H), 5.95(s, 4H), 4.72(d, J=4.2Hz, 2H), 4.23(dd, J= 6.8, 9.0Hz, 2H), 3.87(dd, J=3.7, 9.0Hz, 2H), 3.05(m, 2H)
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
以上記載のように、本発明が提供するサミン類のリパーゼによる速度論的な光学分割反応により、生成物である光学活性サミン−Ｏアシル体を合成・分離することが可能となった。
得られた光学活性サミン−Ｏアシル体を原料として一段階で光学活性サセモリン類やセサミン類を合成することが可能となることから、本発明は、入手が容易でないサセモリン代謝産物やセサミン代謝産物を、光学活性体として製造するために非常に有効な方法を提供する点で、極めて有効なものである。
【０１０９】
また、本発明により合成・分割された光学活性サミン−Ｏアシル体は、セサモリンやセサミンなど広くセサミン類の合成にも利用できるものであり、さらに同時に得られる光学活性サミンは、セサミンやセサモリンと鏡像異性体の関係にあるリグナン類（例えば、アサリニンなど）の合成に応用できる利点を有していることから、その産業上の利用性は多大なものである。