(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解
液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項２】
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって脂溶性溶媒に溶解された製剤（但し、「薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）」は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）水溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項３】
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に溶解又は分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、（Ａ）「薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）」は次の工程で製造することができるものを意味し、
（Ｉ）水溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））；
（Ｂ）薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項４】
水溶性薬物が水溶性薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって親水性難溶性薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散された製剤（但し、（Ａ）水溶性薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味し、
（Ｉ）水溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））；
（Ｂ）親水性難溶性薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得
る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項５】
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項６】
水溶性薬物が水性ゲルに分散され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で水性ゲルに分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）親水性難溶性薬物を水溶液に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得
る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである））。
【請求項７】
前記薬物が、薬理学的活性、治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質から選ばれる医薬品である請求項１〜６いずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記薬物が、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる栄養因子である請求項１〜６いずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記薬物が、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、緩衝剤、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる製剤添加物である請求項１〜６いずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化したＳ／Ｏ及び疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は請求項２に記載のものである）。
【請求項１１】
疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）をＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化したＳ／Ｗ及び水溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）は請求項１に記載のものである）。
【請求項１２】
水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）化したＳ／Ｏ／Ｗ及び疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）をＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化したＳ／Ｗを均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法（但し、水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）及び疎水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）は請求項３に記載のものである）。
【請求項１３】
水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化したＳ／Ｏ及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化したＳ／Ｏを均一に脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、水溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は請求項４に記載のものである）。
【請求項１４】
水溶性薬物及び親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）化したＳ／Ｏ／Ｗを均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は請求項５に記載のものである）。
【請求項１５】
水溶性薬物と親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）をＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化したＳ／Ｗを均一に水性ゲルに分散する配合剤の製造方法（但し、親水性難溶性薬物の薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）は請求項６に記載のものである）。
【請求項１６】
請求項１〜９いずれか１項に記載の製剤を含む医薬品。
【請求項１７】
請求項１〜９いずれか１項に記載の製剤を含む食品。
【請求項１８】
請求項１〜９いずれか１項に記載の製剤を含む化粧品。
【請求項１９】
請求項２記載の製剤をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性薬物や難溶性薬物、および様々な物性を有する安定化剤や抗酸化剤などの製剤添加物を同じ分散媒にナノ分散することで、２種類以上の異なった物性を示す薬物や製剤添加物を一つに配合する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療においては、医薬品を単剤投与することは珍しく、むしろほとんどの場合、治療の段階に応じて、複数の治療薬を複合的に投薬されるのが普通である。例えば、手術一つを例に見ても、術前、術中、術後、それぞれの段階で、回復を早め、ショックを防止し、感染防止を図る目的で、静脈ラインから糖やアミノ酸輸液などを点滴した際に、抗生物質などが側管注されることがほとんどである。
点滴あるいは側管注する場合、医薬品が可溶化していることが不可欠であり、更に、言えば、中性附近で可溶化していることが望ましいが、不溶性の薬物は、投与できないし、あるいは、可溶性であっても、中性附近では不溶化するような薬物の投与は、治療上、たいへん悩ましい問題となる。
このように中性近辺で不溶化する薬物を初めとして、上述のように難溶性薬物も多く、これらを注射剤に配合することは甚だ困難なこととで、水溶性薬物と難溶性薬物の異なった物性の薬物を、水に溶解するには、界面活性剤を添加して、エマルションといった乳化物にするしか方法がない。ところが、エマルションは、加熱による膨張で壊れることもさることながら、時間がたてば、必ず、沈殿物と澄明な液から成る２相に分離してしまうので、調整がたいへん難しい。
このような、異なった物性の薬物が厳に存在する最も判りやすい例として、医薬品から食品、また化粧品まで幅広く使用される栄養因子が挙げられる。例えば、補酵素のビタミンの場合、脚気の原因因子として知られているビタミンＢ１、壊血病の原因であるビタミンＣなどの水溶性ビタミンとは別に、夜盲症の原因となるビタミンＡ、カルシウムの吸収を促すビタミンＤ、血管拡張作用があるビタミンＥなどの難溶性（脂溶性）ビタミンが存在する。
同様に、生体に必要な２０種類のアミノ酸の内、８個は疎水性アミノ酸であり、他は親水性アミノ酸である。特に、生体内合成ができない９種類のアミノ酸の内、親水性のリジン、スレオニン、ヒスチジンを除いたバリン、ロイシン、イソロイシ、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンの６種類のアミノ酸は疎水性であるなど、同じ栄養因子の中に、２種類の異なった物性を示すものが存在することからも明らかである。
このように、医薬品を初め、栄養因子などパラメディカル製品を含む『薬物』には、水溶性、難溶性の２つの異なった薬物が厳に存在し、注射剤、輸液、内服液、ローション、パップ剤、テープ剤、などの液剤や水溶性基剤を使用した剤型の調製、あるいは、油性注射剤、油性カプセル製剤、油性外用剤、プラスター製剤を調製する上で、大きな問題となる。
例えばローションやパップ剤、テープ剤、油性外用剤やプラスター製剤などの外用剤は皮膚に塗布、あるいは貼付される。これらの製剤を調製する際に、異なった物性を有する薬物を、薬物の有する機能を発揮する形態で一剤形の製剤で調製することは従来、不可能であった。つまり、生体の最大のバリアーである皮膚は、極めて疎水性の高い組織であり、水溶性医薬品、あるいは、パラメディカル製品としても利用される水溶性ビタミン類などの外用剤がこれまで開発されなかった事実を見れば、よく理解できる。
即ち、一般に、ヒトの皮膚は、表皮細胞が角質細胞から角質へと２８日の周期で代謝される生理的再生組織であることから、この表皮組織は、年齢に関係なく必要な栄養条件を与えれば、表皮細胞を培養し、増やすことができるので、ヒト皮膚組織も血液から十分な栄養補給を受ける限り、正常な皮膚再生が見られるはずであるが、しかしながら、アトピーや、乾癬を始めとして、水溶性ビタミン類などを機能を発揮する形態で外用剤として医療の場に提供できなかったために、様々な皮膚疾患が見られるのが現状である。
皮膚の栄養障害の理由は、様々であるが、例えば、低血圧や微小血管、疎血状態などが原因の皮膚栄養の不足から、正常な皮膚組織の再生が行われずに、角質層と表皮細胞層との分化速度の差異などにより皮膚疾患が発症すると考えられ、これを改善するには、血管拡張剤による血流量を増加させるか、同様の作用を示す脂溶性のビタミンＥを含む外用剤を皮膚に塗布するぐらいしか治療方法がない。
実際、角質層を経て皮膚組織に直接栄養因子を届けるような経皮投与をすることができればいいが、皮膚組織は元々疎水性のバリアーなので、水溶性のビタミンやアミノ酸などは吸収されず、難溶性（脂溶性）ビタミンの外用剤があるに過ぎない。
従って、皮膚組織に必要な水溶性のビタミンやアミノ酸などの栄養成分、即ち、栄養因子を投与するには、脂溶性の高い誘導体に変えて外用剤に配合するか、経口摂取させるしか投与方法がない。水溶性ビタミン類を誘導体化することなくその表面物性を脂溶性化し、脂溶性のビタミン類と一剤形の油性基剤に配合する技術が望まれていた。
一方、ビタミンを含む補酵素やアミノ酸といった栄養因子を製品化する場合、水溶性や難溶性といった物性の違い、安定性、味、臭いなどが製剤や製品を開発する上での問題となっている。ビタミンを含む補酵素とは、生体内で酵素がその活性を発揮するために必要な補酵素である。その欠乏症はそれを補酵素として利用する酵素が関与する代謝系の機能不全として現れてくる。
ビタミンには、水に溶け易い水溶性と、脂に溶け易い脂溶性に分類される。水溶性のビタミンには、ビタミンＢ群（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２）とビタミンＣがある。また、脂溶性のビタミンにはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫがある。ビタミンＢ１はチアミン、Ｂ２はリボフラビン、Ｂ３はナイアシン、Ｂ５はパントテン酸、Ｂ６はピリドキサール、Ｂ７はビオチン、Ｂ９は葉酸、Ｂ１２はシアノコバラミン、ビタミンＣはアスコルビン酸とも呼ばれる。
ビタミン系の栄養因子としては、これらビタミンの他に、各種ビタミン誘導体や補酵素類を含む。ビタミンＡ類としては各種カロチノイド、ビタミンＤ類には各種カルシフェロール、ビタミンＥ類には各種トコフェロール、ビタミンＫ類には各種ナフトキノン誘導体が上げられる。ビタミン以外の補酵素としては、水溶性のオロット酸やバンガミン酸、アミグダリン、塩化メチルメチオニルスルホニウム、カルニチンなどが上げられる。脂溶性の補酵素には、リノール酸などの必須脂肪酸、ケルセチン、ユビキノンなどのキノン補酵素が上げられる。ユビキノンはコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）とも呼ばれる。
アミノ酸、ミネラル、糖類は水溶性の栄養因子に分類される。また、脂質は脂溶性の栄養因子に分類される。脂質としては各種ポリフェノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリス等が上げられる。
このように、栄養因子一つを例に見ても、水溶性のものもあれば、脂溶性のものもあるが、これらの成分は、使用目的に応じて、組み合わせて使用されることが好ましい。
注射剤、輸液、内服液、点眼剤や点鼻剤、或いは水性の化粧水などを調製する際には、異なる物性を有する２つ以上の成分の内、水溶性成分はそのまま水溶性基剤に溶解し、難溶性成分は表面物性を親水性に変えた薬物−界面活性剤複合体として一剤形に配合する。水溶性媒体中で配合変化をする水溶性の２成分の内、一方を親水性の薬物−界面活性剤複合体とすることにより、２成分の直接の接触を防止することにより、配合変化を防止することもできる。
【非特許文献１】日薬理誌（Ｆｏｌｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ．）１２７；２１３−２１６（２００６）
【非特許文献２】第３６回ＳＰＧフォーラム講演要旨集、５０−５３（２００１）
【非特許文献３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２５２；２７１−２７４（２００３）
【非特許文献４】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ３３８；１７４−１７９（２００７）
【非特許文献５】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２；３２１−３２５（２００７）
【特許文献１】特開２００４−４３３５５
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２００５／０９４７８９
【特許文献３】国際公開番号ＷＯ２００６／０２５５８３
【特許文献４】特開２００４−８８３７
【発明の開示】
【０００３】
医薬品、あるいは、医薬品・食品・化粧品にも使用される栄養因子のような『パラメディカル製品』、更に製剤添加物は、水溶性と難溶性に分けられるが、水溶性の物質を難溶性物質を溶解した油性製剤の中に分散することは難しく、同様に、難溶性物質を、水溶性物質からなる水性注射剤や内服液剤などに均一に分散し配合することは、たいへん難しい。
また、『薬物』、即ち、医薬品やパラメディカル製品、及びこれらを製造するための製剤添加物が水溶性であるか難溶性であるかによって、複数の薬物を同じ分散媒に配合することは大変困難なことである。本発明は配合を意図する複数の薬物の物性の均一化を図ることで、物性の異なる少なくとも２種類以上の薬物を同一の分散媒に分散、配合するための工夫であり、更に、配合変化の抑制、安定性の向上や生体への吸収性を高め、副作用を抑制し、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどのマスキングなどの解決を図るために、水溶性、難溶性といった異なった物性を示す複数の薬物の一方を、あるいはまた、その両方を、Ｓ／Ｗ，Ｓ／ＯあるいはＳ／Ｏ／Ｗという界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、製剤目的に応じて、水溶性基剤、あるいは、油性基剤のいずれか一つの分散媒に、ナノ分散した医薬品、あるいは、パラメディカル製品を製造し提供することにある。
特に、水溶性のビタミンやアミノ酸などを含む医薬品、あるいは、パラメディカル製品は、本来、経皮吸収性がないことから、これらの親水性の医薬品及パラメディカル製品を、界面活性剤で包むことで、薬物−界面活性剤複合体として脂溶性に物性を変えて、薬物の安定化を図り、経皮吸収性を高め、更に、脂溶性の医薬品あるいはパラメディカル原料を１種以上加えた配合剤からなる医薬品製剤及びパラメディカル製品の開発が待望されており、油性製剤として使用できる。例えば、水溶性のビタミンＣの表面を脂溶性に変えて、脂溶性のビタミンＥと配合して一剤形の油性製剤とする技術が望まれていた。水溶性のビタミンＣの表面を脂溶性に変え、更に水溶性のハイドロキシプロリンの表面を脂溶性に変え、この両方を配合した一剤形の油性製剤とすることにより、皮膚に対する相乗的な効果として、肌の張りの復活や創傷治療の効果を期待する製剤が望まれていた。
これらの課題が、本発明により解決された。
更に、難溶性薬物を、親水性の界面活性剤で包みこんだ薬物−界面活性剤複合体を製造することで、注射剤、輸液、内服液剤及び水溶性ゲル内服剤、あるいは、外用ゲルクリームとして、また、陰イオン系の親水性の高い界面活性剤を使用したローション、電気誘導用液剤やゲル剤を製造することが望まれていた。例えば、難溶性のユビキノンの表面を親水性に変え、水溶性ゲルに溶解したゲル内服剤が望まれている。また、イオントフォレシス用電極水溶液に溶解して肌の弾力を復活させる製剤が望まれている。これらの課題が本発明により解決された。
目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能である。
また、これらの異なった物性の薬物の２種類以上を、どちらか一方の分散媒に安定に配合することができるので、粉体を懸濁して製剤化する際に見られる含量の不均一や、加熱処理工程や保存経時変化による沈降や相分離を防ぐことができる。また、本技術を用いることにより、配合変化を起こす薬物の直接接触を防止できるので配合変化を抑制できる。
配合変化の例としては、ビタミンＣとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、アミノ酸、アミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのアミノカルボニル反応、硫酸基を有する化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレングリコールとフェノバルビタール、ポリエチレングリコールとビンカアルカロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトルエンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基、テトラサイクリンとアルカリ土類とのフルフラール反応、エピネフリンの亜硫酸基によるラセミ化、ベンゾカインとクエン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルベニシリンの複合体形成、アスピリンとフェニレフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるようになった。
難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミンＫ２とプロトンポンプインヒビターであるランソプラゾールとの配合、カルシウム拮抗剤とＡＣＥ阻害剤と配合、デカン酸ハロペリドールとハロペリドールとの配合、ビタミンＥとビタミンＣの配合、ビタミンＡとビタミンＣとの配合、ステアリン酸アスコルビルとアスコルビン酸やリン酸アスコルビルマグネシウム、コエンザイムＱ１０とリン酸アスコルビルマグネシウムの配合、インドメタシンとジクロフェナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化ができた。
即ち、かかる課題を解決するために、薬物を界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を製造し、目的に応じて、親水性溶媒に微小分散したＳ／Ｗ、あるいは脂溶性溶媒に分散したＳ／Ｏ、更にそれを親水性溶媒に分散したＳ／Ｏ／Ｗ製剤や製品にすることで、複数の薬物を同じ分散媒に配合することが可能となった。なお、分散媒としては、親水性溶媒、水溶性溶媒及び脂溶性溶媒を挙げることができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２００８−１２８００５号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、薬物−界面活性剤複合体の製造方法
図２は、薬物―界面活性剤複合体Ｓｏｌｉｄ（Ｓ）
図３は、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）
図４は、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）
図５は、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）
図６は、Ｓ／Ｏ化によるＶＣ・ＰＭｇの安定化
写真は室温で２年間保管したもので、向かって左端より、Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ：ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳをミリスチン酸イソプロピルに分散（製造例５）、陰性対照の分散媒と同様の色調
陽性対照のＶＣ・ＰＭｇ液：ＶＣ・ＰＭｇ水溶液、褐変
陰性対照のＳ／Ｏの分散媒（Ｏｉｌ）：ミリスチン酸イソプロピル
図７は、Ｓ／Ｏ化によるビタミンＣの皮膚吸収性の向上
図８は、ＶＣ・ＰＭｇとＨＰを塗布した時の、ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量の経時変化（ラット背部皮膚組織中のコラーゲン量測定結果を示す）
図９は、複数のＳ／Ｏ化を組み合わせることによる１７日目のコラーゲン量の上昇（エゴマ油を１００％としたときのコラーゲン濃度を示す）
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
１．はじめに
本発明は、異なった物性を示す複数の薬物（以下、化合物あるいは物質を含む）を、それぞれの目的に応じて、Ｓ／Ｗ、あるいはＳ／ＯやＳ／Ｏ／Ｗという界面活性剤に内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、親水性あるいは疎水性へと表面物性の変更を図って一剤形化する技術である。このことにより、化学的安定性や物理的安定性を高め、吸収性を高め、更には薬理効果の増強や、副作用の低減を図ることができる。また、苦味やえぐみ、臭いなどを改善、改良することができる。このような、一剤形の中に物性の異なる２種類以上の薬物を含み、１種類以上の薬物は薬物−界面活性剤複合体である、医薬品、あるいは、パラメディカル製品を提供するものである。
また、本発明は、薬物を界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、薬物の物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分散媒（例えば、水性溶媒、脂溶性溶媒）に、異なった物性の薬物あるいは、薬物−界面活性剤複合体を２種類以上配合することができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物−界面活性剤複合体を含有する製品を提供するものである。
水溶性の薬物を脂溶性溶媒に分散する際には水溶性薬物を疎水性界面活性剤でナノコーティングし表面が脂溶性のＳ（以下、疎水型ＳあるいはＬｉｐｏＳ）を製造する。又は、このＬｉｐｏＳを脂溶性溶媒に分散してＳ／Ｏを製造する。このように水溶性薬物の表面物性を脂溶性に変更したＬｉｐｏＳ又はＳ／Ｏを脂溶性溶媒に分散し、脂溶性薬物とあわせて配合することができる。
更に、２種類の水溶性薬物を水溶液性溶媒（親水性溶媒ともいう）に溶解又は分際させる場合であって、前記２種類の薬物を接触し反応を起こらないように溶解或いは分散することもできる。例えば一方の水溶性薬物を前記のようにＬｉｐｏＳとし、次にＳ／Ｏとし、そして、親水性溶媒に微小分散してＳ／Ｏ／Ｗを製造し、他の水溶性薬物との接触を水溶性溶媒中で防ぐことができる。
又、疎水性の難溶性の薬物を親水性溶媒に分散する際には難溶性薬物を親水性界面活性剤でナノコーティングし表面が親水性のＳ（以下、親水型ＳあるいはＨｙｄｒｏＳ）を製造する。このＨｙｄｒｏＳを親水性溶媒に分散してＳ／Ｗを製造することができる。
更に、親水性の難溶性薬物については、薬物を疎水性界面活性剤でナノコーティングし表面が脂溶性のＳ（以下、疎水型ＳあるいはＬｉｐｏＳ）を製造する。又は、このＬｉｐｏＳを脂溶性溶媒に分散してＳ／Ｏを製造する。このＬｉｐｏＳ又はＳ／Ｏを脂溶性溶媒に分散し、他の脂溶性薬物とあわせて配合することができる。
なお、親水性溶媒は、親水性ゲル、親水性ゲル基材も含みうるが、ゲル化することで、物性が変化し、ＨｙｄｒｏＳのみならず、ＬｉｐｏＳも親水性ゲルに分散することができる。
なお、本明細書中においては、「分散」は「溶解」をも包含する意味で用いられる。
２．薬物
前記の薬物としては、医薬品、パラメディカル製品、栄養因子、及び製剤添加物が挙げられる。が、医薬品としては、薬理学的活性を有するもので治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質である。具体的には、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔薬、ステロイド剤、抗炎症薬、抗腫瘍薬、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、抗高血圧薬、鎮静薬、産児制限薬、妊娠促進薬、抗コリン作用薬、鎮痛薬、抗うつ薬、抗精神病薬、利尿薬、心血管作用薬、血管作用薬、非ステロイド性抗炎症薬、栄養剤などが挙げられる。例えば、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、フルオロメトロン、デキサメサゾン、ブレドニゾロンなどのステロイド系、あるいはインドメタシンやジクロフェナクナトリウムなどの非ステロイド薬抗炎症薬、グリセオフルビン、ニフェジピン、ニカルジピンなどの抗高血圧薬、パクリタキセル、アドレアマイシン、ドセタキセル、ダウノマイシン、メトキサレート、マイトマイシンＣ，カンプトテシン、タキソール、ビンクレスチン、それらの誘導体などの抗腫瘍薬、アイロタイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ミコナゾールなどの抗真菌薬、エスタラジオール、テストステロン、プロゲステロンジエチルスチルベステロール、その誘導体、成長ホルモン、インスリンなどのホルモン、シロスタゾールなどのプロスタグランジン系、プロスタサイクリン系の薬物、ビタミンＤやビスホスホネート、カルシトニンなどの骨代謝回転作用薬、Ｇ−ＣＳＦやエリスロポエチンなどの血液系に作用する治療薬、シクロスポリンやＦＫ５０６のような免疫調整剤、オメプラゾールやスクラルファートなどの胃腸機能薬などが挙げられる。更に、例えば頻尿の治療薬、制吐剤、偏頭痛薬、抗痴呆症薬、パーキンソン病治療薬、高脂血症治療薬、喘息薬、アトピー治療薬、乾癬治療薬、抗リューマチ薬、白斑病治療薬、切迫性流産阻止薬あらゆる薬剤が挙げられる。更なる分類としては、低分子、有機金属化合物、糖類、核酸、タンパク質、ペプチド、金属、免疫学的因子などの医薬品が挙げられる。
また、パラメディカル製品として、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ぶことができる。
更に、栄養因子は、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、糖から選ぶことができる。
上記アミノ酸として、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギンなどの極性アミノ酸、グリシン、アラニン、グルタミン、システイン、タウリン、プロリン、セリンなどの中性アミノ酸、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、シスチン、チロシンなどの疎水性アミノ酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ジペプチドやトリペプチドなどのアミノ酸誘導体も含まれる。
上記ビタミンとして、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、ナイアシン、ビタミンＣ、葉酸、ビオチン、カルニチンなどの水性ビタミン、ビタミンＡ、Ｄ、Ｋ、Ｅの脂溶性ビタミン及びそれらの誘導体が挙げられる。さらにユビキノンなどの補酵素類も含まれる。
上記ミネラルとして、カルシウム、鉄、リン、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、亜鉛、クロム、モリブデンなどが挙げられる。
上記脂質として、脂肪（中性脂肪）・ろうなどの単純脂質、糖脂質・リン脂質などの複合脂質及びその誘導体が挙げられる。更に脂質としては、動物や植物から抽出される脂質成分が上げられる。例えば、各種ポリフェノール、シードオイル抽出成分、セサミン類、エイコサペンタエンサン類、プロポリス等が挙げられる。
上記糖質として、グルコースやフルクトースなどの単糖、スクロースやマルトースなどの二糖、デンプンやグリコーゲンなどの多糖類及びその誘導体が挙げられる。
また、製剤添加物としては、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、香料あるいは緩衝剤などが挙げられる。具体的には、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルレチン酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チオリンゴ酸ナトリウム、トロメタモール、ニコチン酸アミド、パラベン類、ヘパリンナトリウム、メグルミン、サッカリン、クロタミトン、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ジメチルポリシロキサン、ウイキョウ油、ケイヒ油、ハッカ油、バニリン、銅クロロフィリンナトリウム、シクロデキストリン、メラミン、フィチン酸、フェルラ酸、アミノ安息香酸エチル、イノシトール、塩酸リドカイン、クレアチニン、アジピン酸、尿素などが挙げられる。
前記薬物は水に対する親和性により、水溶性と難溶性に分類される。
３．難溶性
薬物の水溶性と難溶性の分類は、ＢＣＳ（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）に示される。ＢＣＳは米国ＦＤＡの以下のガイダンスに定義されている。
Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ
ＢＣＳでは、薬物がｐＨ１．０〜７．５までの緩衝液２５０ｍＬに対して、溶解度が製剤１単位に含まれる最大薬物含量以上の場合を水溶性薬物、以下の場合を難溶性薬物に分類している。
なお、難溶性の薬物は、親水性疎水性のバランスにより、親水性難溶性薬物及び疎水性難溶性薬物に分けることができる。
４．界面活性剤
前記界面活性剤の種類には、アニオン性、カチオン性、両性、非イオン性界面活性剤がある。それぞれの界面活性剤は分子中に親水基と疎水基を有し、親水基と疎水基のバランス（ＨＬＢ値）によって、親水性か疎水性（親油性）かに分類される。
界面活性剤の親水性と疎水性のバランスは、ＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  Ｂａｌａｎｃｅ）を指標として表わされる。ＨＬＢ値は０から２０までの値を取り、０に近いほど疎水性が高く、２０に近いほど親水性が高くなる。
親水性の界面活性剤はＨＬＢ値が約８以上で、Ｏ／Ｗ型エマルションを形成する。疎水性の界面活性剤はＨＬＢ値が約８未満で、Ｗ／Ｏ型エマルションを形成する。
Ｓ／Ｏ用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
Ｓ／Ｏ化された油剤を水相に分散して得られるＳ／Ｏ／Ｗ用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは１０％以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは１０％以下である。
Ｓ／Ｗ用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニックＦ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが挙げられる。
薬物−界面活性剤複合体が、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）及びＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）であり、これらから製造された製品群が、医薬品である、あるいは、食品（サプリメント）や化粧品（コスメ）からなるパラメディカル製品である。
５．薬物―界面活性剤複合体
本発明の薬物―界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で内包した１）薬物―界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）でそのまま用いる、２）親水性溶媒に分散・溶解するＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）、３）脂溶性溶媒に分散・溶解するＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）、及び４）Ｓ／Ｏを親水性溶媒に分散、溶解したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の４種類の薬物―界面活性剤複合体を含有する製品に製品化することができる。
薬物―界面活性剤複合体は、製品目的に応じて様々の態様をとり、例えば、Ｓが粉体である場合には、そのまま固形状で使用する、あるいは、Ｓが液状あるいはスラリー状である場合には、医薬品、食品、化粧品などで使用可能な添加物で吸着させ粉体化することで固形物化することができる。
同様に、Ｓをゲルやクリームや軟膏を含めた液状製品にする場合、親水性の溶媒に分散したＳ／Ｗ、あるいは、脂溶性あるいは疎水性溶媒に分散したＳ／Ｏ、更に、このＳ／Ｏを親水性の溶媒に分散したＳ／Ｏ／Ｗと３種類の異なった態様とすることができる。
本発明における薬物―界面活性剤複合体は、薬物を界面活性剤で包み込むことによって、安定化を図り、吸収性を高め、苦みなどのマスキングを図り、親水性、あるいは脂溶性の液剤への分散性を高めるなどの改善を図った点に最大の特徴がある。
本発明の薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）と薬物―界面活性剤複合体含有製品の各製品態様について具体的に説明する。
５−１．薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）
図１に示すように、親水性溶媒からなる溶解槽ａ、脂溶性溶媒からなる溶解槽ｂに薬物、界面活性剤をそれぞれの目的に応じて溶解槽ａあるいはｂに溶解、あるいは分散した上で、乳化槽ｃで混合、乳化した上で、減圧乾燥や凍結乾燥により脱水及び脱溶媒を行い、薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）を製造するもので、その構造は、図２に示す通りである。
薬物が難溶性で疎水性である場合には、界面活性剤の疎水基が内側、親水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が親水性化される。以下、これを親水型ＳあるいはＨｙｄｒｏＳと略す。
薬物が難溶性で親水性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、難溶性薬物が脂溶性化される。以下、これを疎水型ＳあるいはＬｉｐｏＳと略す。
薬物が水溶性である場合には、界面活性剤の親水基が内側、疎水基が外側を向いて薬物を内包し、水溶性薬物（親水性薬物ともいう）が脂溶性化される。以下、これを疎水型ＳあるいはＬｉｐｏＳと略す。
５−１−１．より具体的には、上記ＨｙｄｒｏＳ又はＬｉｐｏＳは、次のように製造できる。
（Ｉ）薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程により、製造できる。
（  なお、上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。また、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。）
５−１−２．そこで、まず、ＬｉｐｏＳの製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。
工程（Ｉ）薬物の水溶液への溶解及び／又は分散
薬物を水に溶解させる場合には、溶解剤を用いることもできる。薬物の溶解剤として、クエン酸、アジピン酸、乳酸、りん酸、炭酸化合物等の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、りん酸ナトリウム化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、尿素、シクロデキストリン等の包摂化合物或いは各種核酸類、各種糖類等の一種または複数である。水に効率的に溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
工程（ＩＩ）疎水性界面活性剤の溶解若しくは分散
ＬｉｐｏＳの製造に用いられる界面活性剤として、ＨＬＢが０から８未満の疎水性界面活性剤を使用することができ、疎水性界面活性剤としてはショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられ、これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。これら疎水性界面活性剤は、２種類以上であってもよく、また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
工程（ＩＩＩ）乳化又は分散
工程（Ｉ）で得られた薬物を溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（Ｉ）水溶液ともいう）及び工程（ＩＩ）で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した有機溶媒（以下工程（ＩＩ）有機溶媒ともいう。）を混合し、乳化する。工程（Ｉ）水溶液を工程（ＩＩ）有機溶媒液に加えても良いし、逆に、工程（ＩＩ）有機溶媒液を工程（Ｉ）水溶液に加えても良く、好適には、工程（Ｉ）水溶液と工程（ＩＩ）有機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
工程（ＩＶ）脱溶媒及び／又は脱水
これらの脱溶媒及び／又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られたＳである「界面活性剤―薬物複合体」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。
５−１−３．次に、ＨｙｄｒｏＳの製造の場合の各工程について、更に詳しく説明する。
工程（Ｉ）疎水性薬物の有機溶媒中への溶解及び／又は分散
薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、有機溶媒に効率的に薬物を溶解及び又は分散させるために、加温及び又は加圧することも出来る。
工程（ＩＩ）親水性界面活性剤の溶解若しくは分散
ＨｙｄｒｏＳの製造に用いられる界面活性剤として、ＨＬＢが８以上のものを用いることができ、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニックＦ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
これら親水性界面活性物質の一種または二種類以上を含むことができ。これらは、２種類以上であってもよく、また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
工程（ＩＩＩ）乳化又は分散
工程（Ｉ）で得られた薬物を溶解及び／又は分散した有機溶媒（以下工程（Ｉ）有機溶媒ともいう）及び工程（ＩＩ）で得られた親水性界面活性剤の溶解及び／又は分散した水溶液（以下工程（ＩＩ）水溶液ともいう。）を混合し、乳化する。工程（Ｉ）有機溶媒を工程（ＩＩ）水溶液に加えても良いし、逆に、工程（ＩＩ）水溶液を工程（Ｉ）有機溶媒に加えても良く、好適には、工程（Ｉ）有機溶媒と工程（ＩＩ）水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、乳化槽に導入する。
工程（ＩＶ）脱溶媒及び／又は脱水
上記ＬｉｐｏＳ及びＨｙｄｒｏＳの製造のいずれの場合も、乳化は、薄膜旋回型高速撹拌機、ハイドロマックスミキサー、インペラー攪拌機、アジホモミキサーなどを使えば良く、要は、ガス圧で突沸を抑制しながら、高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、メカニカルシールなどを使用する。
工程（ＩＶ）脱溶媒及び／又は脱水
これらの脱溶媒及び／又は脱水工程は、公知の方法で行えばよく、例えば、真空凍結乾燥や減圧乾燥、窒素パージなどで行われるが、何もこれらの方々に限定されたものではなく、目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られたＳである「界面活性剤―薬物」は、界面活性剤の性質を使って水、脂に分散するだけでなく、シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬として、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いることができる。
５−２．Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）
薬物、特に、疎水性難溶性薬物子を溶解槽ａ、あるいは溶解槽ｂに分散、溶解した後、界面活性剤を溶解槽ａ、あるいは、溶解槽ｂに、特に、親水性に富んだ界面活性剤を溶解槽ａに溶解した上で、乳化槽ｃで乳化、脱水、脱溶媒により薬物―界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）を水など親水性分散媒（親水性溶媒）に分散、溶解することでＳ／Ｗを製造するもので、その構造は、図３に示す通りである。
５−３．  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）
薬物、特に、水溶性薬物を溶解槽ａに溶解するとともに、疎水性に富んだ界面活性剤を溶解槽ａ、あるいは、特に溶解槽ｂで溶解した後、乳化槽ｃで混合、乳化し、脱水、脱溶媒の後、薬物―界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を製造した後、植物油など医薬品、食品、化粧品で使用可能な脂溶性分散媒（脂溶性溶媒、Ｏｉｌ）に分散することで、Ｓ／Ｏを製造するもので、その構造は、図４に示す通りである。
より具体的には、Ｓ／Ｏは、
（Ａ）薬物、特に水溶性薬物を水やアルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｂ）疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（Ｃ）工程（Ａ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（Ｂ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程、及び
（Ｅ）工程（Ｄ）で得られた薬物−界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の一種以上の脂溶性溶媒に分散する工程を含む製造方法により製造できる。  なお、上記工程（Ａ）および（Ｂ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよい。
また、上記工程（Ａ）における薬物を水溶液に溶解及び分散する手段としては、溶解性をあげるための種々の方法がなされる。例えば、ｐＨ調整剤を用いて溶解度の高いｐＨ領域に調製する方法や、溶解補助剤の添加、さらに加温又は加温して且つ不活性化ガスでの加圧する方法が挙げられる。
なお、上記方法において、更に、薬物を微粉体のまま工程（Ｂ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。また、上記工程（Ｂ）における疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
５−４．  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）
上記５−３．で製造したＳ／Ｏを、水など親水性溶媒に分散、溶解することでＳ／Ｏ／Ｗを製造するもので、その構造は、図５に示す通りである。
また、Ｓ／Ｏ／Ｗは、
（Ｆ）上記Ｓ／Ｏの工程（Ｅ）で得られたＳ／Ｏを精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程を含む製造方法により、製造できる。
５−５．Ｓ／Ｗは、
（イ）薬物、特に疎水性難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ロ）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは水やアルコール等の揮発性親水性溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、（ハ）工程（イ）で得られた有機溶媒への溶解液及び／又は分散液を工程（ロ）で得られた溶解液及び／又は分散液に加えて、乳化又は分散する工程、
（ニ）工程（ハ）で得られた乳化物、あるいは分散液を，脱溶媒及び／又は脱水するによりＳを得る工程、
（ホ）工程（ニ）で得られたＳを精製水や緩衝液などの親水性溶媒に分散する工程からなる製造方法により製造することができる。なお、上記工程（イ）及び（ロ）は、いずれが先でも、同時に行なうこともできる。
なお上記工程（ロ）において、更に薬物を微粉体のままに加えて溶解及び／または分散する、あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。また、上記工程（ロ）における親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化する手段としては、加温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
上記５−２から５−５において、工程（Ａ），（Ｂ），（Ｃ），並びに及び（イ），（ロ），（ハ）の工程のいずれか１以上の工程を、エアーあるいは不燃性ガスを注入下で行なうことが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、１気圧以上、１０気圧以下である。より好ましくは、工程（Ｂ）及び（Ｃ）並びに及び（イ）及び（ハ）の工程における溶解、分散、又は乳化する際に槽の液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入することが好ましい。好ましくは、注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、１気圧以上、１０気圧以下である。
前記不燃性ガスは、窒素、炭酸、ヘリウム、アルゴンのいずれか一種、あるいは２種以上から選択することが出来る。
工程（Ｄ）又は（ニ）の脱溶媒及び／又は脱水は、例えば、真空凍結乾燥、減圧乾燥、マイクロ波膨化乾燥、凍結粉砕乾燥、スプレードライ乾燥等の手段により行なうことができる。この工程により薬物が固体状態として内包されている薬物−界面活性剤複合体製品（Ｓ）が得られる。本特許では、薬物がこれらの手段によって脱溶媒あるいは／及び脱水された状態のものを「薬物が固体状態で内包されている」と定義する。
ここで用いる界面活性剤は、医薬品、食品、化粧品で使用できるものであればすべて使用できるが、例えば、より微小な薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）を製造する場合、薬物を親水性溶媒に分散するか、脂溶性溶媒に分散するかの目的に応じて、ＨｙｄｒｏＳかＬｉｐｏＳかを選択し、さらに親水性界面活性剤か疎水性界面活性剤の種類を選択する。
ここで使用する界面活性剤の種類は、親水性溶媒、あるいは脂溶性溶媒のいずれに溶解、分散するかなど製品目的により様々であり、本発明はこれによって何ら制限されるものではない。また、界面活性剤を混合して使うこともできる。
本発明の薬物―界面活性剤複合体に使用する界面活性剤は、医薬、食用、あるいは化粧品用として用いられるものであれば特に制限はなく、イオン性又は及び非イオン性界面活性剤であり、イオン性界面活性剤として陽イオン性、陰イオン性、両性界面活性剤が挙げられ、これらの１種以上から選ばれたものである。
Ｓ／Ｏ用の界面活性剤は、疎水性界面活性剤が用いられる。疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
Ｓ／Ｏ化された油剤を水相に分散して得られるＳ／Ｏ／Ｗ用は、水相に親水性の界面活性剤を添加して調製する。この時に、油相にも水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。好ましくは１０％以下である。また、水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、好ましくは１０％以下である。
Ｓ／Ｗ用の界面活性剤は、親水性界面活性剤が用いられる。親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。好ましくは、１０％以下である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性の界面活性剤が上げられる。
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α―スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル  β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
親水性の非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンオキシド付加物、アルキルフェノールエチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンオキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンオキサイド付加物、油脂のエチレンオキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールアミン類の脂肪酸アミドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート２０、４０、６０、８０などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名：Ｐ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名：Ｓ−１６７０、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ラウリン酸エステル類（例えば商品名：Ｌ−１６９５、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート３５（Ｐｏｌｙｏｘｙ３５  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ、商品名クレモホールＥＬもしくはＥＬ−Ｐ、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｄｃａｓｔｏｒｏｉｌ）としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（Ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ６０）などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、特に、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（商品名：アデカプルロニックＦ−６８、旭電化工業（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Ｄｅｃａｇｌｙｎ１−Ｌ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキオレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレートなどのグリセリン脂肪酸エステル類、テトライソステアリン酸ジグリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、などが上げられる。
これらは、２種類以上であってもよい。
本発明のＳ／Ｏ、あるいはＳ／Ｏ／Ｗに用いられる脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド）、合成油脂、及び／又はステロール誘導体を挙げることができる。
具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ホホバ油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリアラキドニン等を、合成油脂として、イソプロピルミリステート、アゾン、ヘキサン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロール誘導体としてコレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、又はコレスレリルアラキデート等を挙げることができる。これらは、２種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、トリグリセライドやこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。  実用的には、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、スクワランやスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油やオリーブ油が好ましい。
本発明の薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）における薬物と界面活性剤量は、親水性や疎水性など種類によって異なるが、薬物に対する界面活性剤は、重量比（界面活性剤／薬物）は、１〜５０の範囲が好ましく、より好ましくは、２〜３０の範囲内であり、更に好ましくは、５〜２０の範囲内である。
６．配合剤／製剤化
本願発明によれば、薬物の水溶性、親水性難溶性、又は疎水性難溶性の性質により、上記５．で調製した薬物−界面活性剤複合体（Ｓ）、又はＳ／Ｏ若しくはＳ／Ｗ若しくはＳ／Ｏ／Ｗとすることで、薬物の溶媒やゲルに対する表面特性を変更することにより、配合剤として一剤に製剤化することができる。例えば、水溶性の薬物は、そのままで親水性溶剤に分散できるが、それ以外のもの及び水溶性薬物を親水性溶媒に分散させるためには、Ｓ／Ｗ化又は、Ｓ／Ｏ／Ｗ化すればよい。また、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散させることもできるが、それ以外のものはＳ／Ｏ化して脂溶性溶剤に分散させればよい。
また、薬物を薬物−界面活性剤複合体（Ｓ）とすることで、通常単一の溶媒中で共存させることができない複数の薬物、例えば、相互に化学反応を起こしやすい薬物を、それぞれ溶媒中で薬物−界面活性剤複合体として分離して存在させることにより、例えば、反応を起こさせることなく、安定な状態で保存することができる。
なお、本発明で溶媒に分散させる薬物は、２種類には限らず、本願発明には、２種類以上任意の種類の薬物を同一溶媒に分散させることを包含している。
なお配合剤として使用する薬物としては、２．薬物に掲げた薬物を使用することができる。
６−１．  水溶性薬物と難溶性薬物の１剤化
水溶性薬物と難溶性薬物を上記５．で調製した薬物−界面活性剤複合体（Ｓ）、又はＳ／Ｏ若しくはＳ／Ｗ若しくはＳ／Ｏ／Ｗとすることで、配合剤として一剤に製剤化することができる。
ここで、水溶性薬物としては、例えば、ＶＣ（ビタミンＣ）、システイン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸Ｎａ、グルタミン、及びアルギニンを挙げることがでる。また、親水性難溶性薬物としては、例えば、分枝鎖アミノ酸と呼ばれるＢＣＡＡ（ロイシン、イソロイシン、バリン）を挙げることができる。さらに、疎水性難溶性薬物としては、例えば、ＣｏＱ１０を挙げることができる。
なお、薬物の種類はそれそぞれ１種に限られることはなく複数種類であっても良い。
６−１−１．  具体的には、水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を親水性溶媒（例えば、水溶液）に分散して製剤化する場合は、以下のようにすることができる。
（１）水溶性薬物はそのまま水溶性とし、疎水性難溶性薬物をＨｙｄｒｏＳにしてＳ／Ｗにし、親水性溶媒に分散することができる。
（２）水溶性薬物をＳ／Ｏ／Ｗにし、疎水性難溶性薬物をＨｙｄｒｏＳにしてＳ／Ｗにすることもできる。
親水性溶媒としては、水性溶媒、精製水や緩衝液など、具体的には以下のものが挙げられる。例えば、注射用水、生理食塩液、リン酸緩衝液、リンゲル液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、トリス緩衝液、マクロゴール４００、グリセリン、プロピレングリコール、プロパノール、エタノール、及びこれらの混合液が挙げられる。
６−１−２．水溶性薬物と疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散して製剤化する場合は、疎水性難溶性薬物はそのまま脂溶性溶剤に分散し、水溶性薬物を上記に従いＬｉｐｏＳにし、或いはＳ／Ｏにして、脂溶性溶媒に分散して製剤化することができる。
脂溶性溶媒としては、医薬用、食用、化粧品用として用い得る油成分や有機溶媒であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換、又はトリ置換のグリセライド）、合成油脂、及び／又はステロール誘導体を挙げることができる。
具体的には、植物油として、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ホホバ油、アボガド油、又はシソ油等を、動物油として牛脂、豚油、魚油等を、中性脂質として、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、又はトリアラキドニン等を、合成油脂として、イソプロピルミリステート、アゾン、ヘキサン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ヘプタン、ペンタン等を、ステロール誘導体としてコレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、又はコレスレリルアラキデート等を挙げることができる。これらは、２種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、トリグリセライドやこれを主成分とする植物油や動物油を挙げることができる。実用的には、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、スクワランやスクワレンが好ましく、特に、高純度に精製されたゴマ油やオリーブ油が好ましい。
なお、更に、ソフトカプセルやハードカプセルに前記薬物分散脂溶性溶媒を充填して製剤とすることもでき、更にこれらソフトカプセルやハードカプセルをブリスターパックで包装することもできる。
６−１−３．水溶性薬物と親水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する場合は、いずれもＬｉｐｏＳとして、油相に分散してＳ／Ｏとすることで、脂溶性溶媒に分散することができる。
脂溶性溶媒としては、上記６−１−２に記載された脂溶性溶剤を使用することができる。
６−１−４．水溶性薬物と親水性難溶性薬物を親水性溶媒に分散する場合は、親水性難溶性薬物をＬｉｐｏＳとして油相に分散してＳ／Ｏとし次に水相に分散しＳ／Ｏ／Ｗとして、親水性溶媒に分散することもできる。
親水性溶媒としては、上記６−１−１に記載された親水性溶媒を使用することができる。
６−１−５．水溶性薬物と難溶性薬物を固体又はゲル状態で使用する場合は、
他の固体成分又はゲル成分とＨｙｄｒｏＳ及び／またはＬｉｐｏＳとを混合することができる。
他の固体成分又はゲル成分としては、カルボキシメチルセルロースＮａ、アルギン酸Ｎａ、カラギーナン、ペクチン、寒天、ジェランガム、グルコマンナン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、トラガントゴム、アクリル酸アミド、ポリビニルアルコール、などが挙げられる。
なお、ゲル化基材の効果により、親水性難溶性薬物もＬｉｐｏＳとした後、水性ゲルに分散することもできる。
６−２．溶媒中に例えば、化学反応を生じるために、共存させることができない複数の薬物の１剤化
本発明でいう化学反応には薬物に影響を与えるいずれの化学反応をも包含するが、例えば、酸化還元反応、キレート反応、アニオンーカチオン反応、付加反応、アミノカルボニル反応が挙げられるが、これらに限定されない。
６−２−１．酸化還元反応を起こす薬物、
配合剤の組合せでは、酸化作用のある薬物と還元性作用のある薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
酸化作用のある薬物としては、例えば、硝酸ミコナゾール、硝酸イソソルバイト、ナファゾリン硝酸塩、などがある。また、還元作用のある薬物としては、例えば、ビタミンＣ、システイン、アセチルシステイン、桂皮アルデヒド、ビタミンＥ、ベータカロチン、葉酸、尿酸、ユビキノン、イコサペント酸エチル、グルタチオン、亜硫酸Ｎａなどがある。
６−２−２．アニオン系薬物とカチオン系薬物
配合剤の組合せでは、酸性薬物（アニオン系薬物）と塩基性薬物（カチオン系薬物）を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
アニオン系薬物としては、アデノシン三リン酸、ＲＮＡやＤＮＡなどの核酸系薬物、バルプロ酸、プロベネシド、ペニシリン類、インドメタシン、フェルビナク、ワーファリン、サリチル酸、アスピリン、フェノバルビタール、アズレンスルホン酸Ｎａ、アルプロスタジル、アンレキサノクス、グリチルレチン酸、などが挙げられる。また、カチオン系薬物としては、ドキソルビシン、オロパタジン、ドパミン、ベニジピン、ミクロノマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、ドンペリドン、ビノレルビン、トロピセトロン、シメチジン、プロカインアミド、テトラサイクリン、イミプラミン、アンフェタミン、メペリジン、などが挙げられる。
６−２−３．  キレート化薬物
配合剤の組合せでは、錯体（キレート）形成や金属イオン交換反応を起す薬物を一剤として配合することはできないが、本特許技術によりこれが可能になる。
例えば、水酸化アルミニウムとニューキノロン系薬物、金属キレート薬（エデト酸カルシウム二Ｎａ、ジメルカプロール、デフェロキサミン）と金属イオン含有薬物（シアノコバラミン、メチルコバラミン、シズスプラチン系白金錯体抗がん剤、アセグルタミドアルミニウム）。更に、シスプラチン系白金錯体抗がん剤（シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなど）を生理食塩液やリンゲル液などのＮａイオンやＣａイオンを含んだ液に配合すると配位子交換が起きるが、本特許技術の界面活性剤複合体化により配合ができるようになる。
６−２−４．アミノカルボニル反応
配合剤の組合せでは、アミノ酸やアミノ基含有薬物と糖類やアルデヒド基含有薬物とはアミノカルボニル反応を起すために配合できないが、本特許技術によりこれが可能となる。
アミノ酸やアミノ基含有薬物としては、各種アミノ酸、インターフェロン、ヒト成長ホルモン、顆粒球増殖因子、インシュリン、サケカルシトニン、その他の蛋白ペプチド系薬物、ドパミン、アセチルスルファメトキサゾール、アラントイン、ノルエフェドリン、アミノフィリン、などが挙げられる。また、糖類やアルデヒド含有薬物としては、グルコース、乳糖、ショ糖、アセグラトン、トリベノシド、ビダラビン、などが挙げられる。
６−２−５．製剤化
上記化学反応を生じる複数の薬物は、薬物ごとに、水溶性薬物、親水性難溶性薬物、疎水性難溶性薬物に分類される。
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物の場合は、（イ）薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳとし油相（Ｏｉｌ）に分散しＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態として脂溶性薬物に分散した製剤とする、又は、（ロ）薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散した製剤とすることができる。
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）とし水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態である親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物の場合は、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散して製剤とすることができる。
なお、前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり水性ゲルに分散する場合は、、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で水性ゲルに分散して製剤とすることができる。
いずれの場合も、薬物−界面活性剤複合体は、上記５．薬物―界面活性剤複合体の記載のとおり製造することができる。
なお、親水性溶媒、及び脂溶性溶媒としては、上記６−１−１及び６−１−２に記載されたものを使用することができる。
６−３．添加剤、剤形
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）が、液状あるいはスラリー状である場合、医薬品、食品、化粧品などで使用できる乳糖やシリカゲル、結晶セルロース、デンプンなどの添加物に吸収させることで、粉体化することができる。
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）に用いられる安定化剤等の添加剤として、医薬品、食品、化粧品などで用いられる添加剤から選んで使用することができるが、例えば、牛血清アルブミン、卵白アルブミン、ミルクカゼインなどのタンパク質、あるいは、マルトース、スクロース、トレハロースなどの糖類、ヘパリン、キトサン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースなどの多糖類など、薬物の物性や相性などを考慮し、目的に応じて自由に選択すればよく、本発明は、これらの例に何ら限定されるものではない。
添加剤としては、例えばＳ／Ｏ、Ｓ／Ｗ、Ｓ／Ｏ／Ｗを安定化するために保護コロイド剤や増粘剤が挙げられる。保護コロイド剤としては、アミノ酸、蛋白質、糖類や多糖類等が挙げられる。増粘剤としては例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン等の水溶性多糖類等が挙げられる。油相の増粘剤として、各種脂肪酸や油脂類等が挙げられる。
保存剤としては例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のアルキルパラベン等が挙げられる。
無痛化剤としては例えば、ベンジルアルコール、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては例えば、塩酸、酢酸、水酸化ナトリウムあるいは各種緩衝剤等が挙げられる。
６−４．本件配合剤の用途
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）は、そのまま或いは他の成分と共に、医薬品として用いることができる。前記医薬品とは、例えば、注射剤、内服剤、外用剤、点眼剤、歯科用剤が挙げられ、更に、難溶性薬物の可溶化による注射剤や点眼剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、ゼリー剤などの内服剤、パップやテープなどの貼付剤、軟膏剤、リーム剤、ローション剤、液剤、スプレー剤などの外用剤や歯科用剤などが挙げられ、それらの剤型の製造は、公知の方法で行えばよく、それによって本発明を何ら限定するものではない。
本発明の異なる物性の薬物を一剤化した製剤（配合剤）は、そのまま或いは他の成分と共に食品とすることもできる。前記食品しては、例えば、一般食品、食品添加物、牛乳、乳飲料、チーズ・ヨーグルトなどの乳製品、加工乳、嗜好飲料、調味料、香辛料、清涼飲料水、加工飲料、機能性食品、特定保健用食品・栄養機能食品と呼ばれる保健機能食品、特別用途食品、などが挙げられるが、それによって本発明を何ら限定されるものではない。
更に、本発明の配合剤を用いる化粧品としては、例えば、ファンデーション、パック、クリーム、乳液、化粧水、美容液、クレンジング、口紅、リップライナー、リップグロス、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、アイブロウ、チークなど挙げられるが、それによって本発明を何ら限定されるものではない。
７．薬物−界面活性剤複合体による薬物のマスキング若しくは防臭方法、又は薬物の保存安定化
本件発明には、溶媒中での安定性を欠く薬物、又は異臭若しくは不快な味を呈する薬物を前記５．記載の薬物−界面活性剤複合体とすることで、溶媒中での安定性を増加させる方法、又はマスキング若しくは防臭する方法も包含する。
薬物としては、上記２．に掲げた薬物を挙げることができる。特にマスキング又は防臭方法には、例えばシステインのような匂いの強い薬物や、ＢＣＡＡ（分枝鎖アミノ酸或いは分岐鎖アミノ酸）等のえぐみなど不快な味を呈する薬物が特に好ましい。安定化方法に用いる薬剤としては、例えば、溶媒中ですぐに分解される薬物、又は、酸化若しくは還元されるような薬剤が挙げられ、具体的には、ビタミンＣ又はその誘導体などが挙げられる。
溶媒としては、上記６に記載した親水性溶媒又は脂溶性溶媒を使用することができる。
以下にその製造例と実施例を示すが、それによって本発明を何ら限定するものではない。
［製造例１］薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）の製造
（水溶性薬物の脂溶性化、以下ＬｉｐｏＳ）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）７．９ｇをヘキサン７５ｇに完全に溶解させる。別に、精製水５０ｇにクエン酸０．１ｇ、リン酸アスコルビルマグネシウム（ビタミンＣ誘導体、以下ＶＣ・ＰＭｇと略す）２ｇを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでＶＣ・ＰＭｇ−界面活性剤複合体（ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ）を調製した。
［製造例２］  薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）の製造
（難溶性薬物の親水性化、以下ＨｙｄｒｏＳ）
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）１２０ｇを精製水１２００ｇに完全に溶解させ、ラモンドスターラーを用い１５００ｒｐｍで撹拌しながらユビキノン（以下ＣｏＱ１０）４０ｇを溶解させたヘキサン１２０ｇを加える。この溶液を０．１μｍの疎水性膜で膜乳化を行い、乳化後、−４５℃で凍結させ、凍結乾燥処理を行うことでＣｏＱ１０−界面活性剤複合体（ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ）を得た。
［製造例３］  薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）の製造
（難溶性薬物のマスキング；ＢＣＡＡ／ＬｉｐｏＳ）
ロイシン１．９０７ｇ、イソロイシン０．９５２ｇ、バリン１．１４４ｇの３種類の疎水性アミノ酸（分枝鎖アミノ酸；以下、ＢＣＡＡ）を、液温６０℃にて精製水１００ｇに溶解したものを、ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）１２ｇをｎ−ｈｅｘａｎｅ  １５０ｇに完全に溶解させた溶液に加え、ホモジナイザーによって高速撹拌（２０，０００ｒｐｍ）した後、Ｗ／Ｏ型エマルション溶液を調製した。そのエマルション溶液を、一昼夜凍結乾燥するによりＢＣＡＡ−界面活性剤複合体を調製した。
［製造例４］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の製造
製造例２で、難溶性薬物であるＣｏＱ１０の表面を、親水性に変えたＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ５ｇを４５ｇの精製水に完全に溶解させ、Ｓ／Ｗ化ＣｏＱ１０を製造した。
［製造例５］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の製造
製造例１で得たＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ  ０．５ｇに対し、ミリスチン酸イソプロピル９．５ｇを加え、溶解することでＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇを得た。
［製造例６］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の製造
製造例５で製造したＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ  １ｇを、０．１％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０水溶液９ｇに分散、溶解することで、Ｓ／Ｏ／Ｗ化ＶＣ・ＰＭｇを製造した。
［製造例７］  ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ錠剤の製造
製造例２で製造したＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ１２００ｇにＬ−アスパラギン酸ナトリウム９００ｇ、Ｌ−グルタミン９００ｇ、Ｌ−アルギニン９００ｇを混合し、カープレックス３１２ｇを入れ２０メッシュのパワーミルでシ過する。そこに結晶セルロース１５６０ｇ、パーフィラー１０２９６７２ｇを入れ、混合し、ついでシュガーエステル１５６ｇを加え、混合、打錠し、ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ錠剤を得た。
［製造例８］  ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳクリーム剤の製造
プラスチベース９８ｇ、ベヘニルアルコール３２ｇ、シリコンオイル１６ｇ、スクワラン２０ｇをはかり取り、ラモンドスターラーを用い１５００ｒｐｍで撹拌しながら９０℃に加熱し、完全に溶解させる。加温後、撹拌速度を１０００ｒｐｍにし、５０℃まで冷却する。そこに、ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ  １０ｇを溶解させたココナッツオイル３０ｇを加え、さらにタルク４ｇとピロ亜硫酸Ｎａ０．２ｇを加え、２５００ｒｐｍで１０分間撹拌する。４０℃まで冷却し、アルミ製チューブに充填し、ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳクリーム剤（Ｓ／Ｏ）を得た。
［製造例９］  ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳオイルの製造
製造例１で製造したＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ１ｇに、ココナッツオイル９ｇを加えて撹拌し溶解した後、専用のガラス化粧瓶に分注し、ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳオイル（Ｓ／Ｏ）を製造した。
［製造例１０］  ＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳゼリーの製造
容器に精製水６４ｇを加え、そこにクエン酸０．１ｇを加え攪拌し、完全に溶解させる。ソルビトール１０ｇならびに製造例３で製造したＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳ  １６ｇを投入し、１５００ｒｐｍ、５ｍｉｎ攪拌を行い、昇温させ温度を６０℃まで加温させる。
別に、カラギーナン０．５４ｇ、キサンタンガム０．１８ｇ、精製ローカストビーンガム０．０９ｇを濃グリセリン９ｇに均一分散させた後、投入し、全量投入後、撹拌速度を５０００ｒｐｍまで上昇させ、温度を８５℃まで加温する。昇温後、撹拌速度を３０００ｒｐｍにし、次いでプロピルパラベン０．０９ｇを投入し、３０分間、加熱殺菌する。撹拌速度を３０００ｒｐｍに保ったまま６０℃まで温度を下げ、ＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳゼリー剤（Ｓ／Ｗ）を得た。
［製造例１１］  ＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳオイルの製造
製造例３で製造したＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳ  １６ｇに、中鎖脂肪酸トリグリセリド３４ｇを加えて、撹拌、溶解した後、液体・粘体充填機で充填し、ＢＣＡＡ−ＬｉｐｏＳオイル（Ｓ／Ｏ）を製造した。
［製造例１２］薬物―界面活性剤複合体（Ｓ）の製造
（水溶性薬物の脂溶性化、ＬｉｐｏＳの製造例）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）１８ｇをヘキサン７５ｇに完全に溶解させる。別に、精製水５０ｇにＶＣ・ＰＭｇ２ｇを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでＶＣ・ＰＭｇ−界面活性剤複合体（ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ）を調製した。
［製造例１３］
（水溶性薬物の脂溶性化、ＬｉｐｏＳオイルの製造例）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）９０ｇに中鎖脂肪酸トリグリセリド３０ｇを加え、均一になるまで撹拌する。この液を界面活性剤油溶液とする。別の容器に、Ｌ−システイン１０ｇを精製水７０ｇに溶解させ、この水溶液を前記界面活性剤溶液に加え、ホモジナイザーで２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う。乳化後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い、水分を完全に除去することで、システイン−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）のＳ／Ｏを調製した。
［製造例１４］
（疎水性難溶性薬物の親水性化、ＨｙｄｒｏＳの製造例）
ユビキノン（ＣｏＱ１０）の２ｇをヘキサン７５ｇに完全に溶解させる。別に精製水５０ｇにＳＬＳ１８ｇを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ＣｏＱ１０を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで２００００ｒｐｍ、５分間乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでＣｏＱ１０−界面活性剤複合体（ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ）を調製した。
［製造例１５］
（水溶性薬物の脂溶性化、ＬｉｐｏＳの製造例）
ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）４５ｇをヘキサン３００ｇに完全に溶解させる。別に、精製水３０ｇにハイドロキシプロリン（以下ＨＰ）５ｇを加え、完全に溶解させる。この水溶液を前記ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）を溶解したヘキサン溶液に加え、ホモジナイザーで２００００ｒｐｍ、５ｍｉｎ乳化を行う。乳化後、エバポレーターでヘキサン相を除去する。溶媒除去後、−４５℃で凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去することでＨＰ−界面活性剤複合体（ＨＰ−ＬｉｐｏＳ）を調製した。
［製造例１６］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の製造
製造例１で得たＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ  ０．５ｇに対し、エゴマ油９．５ｇを加え、溶解することでＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇを得た。
［製造例１７］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の製造
製造例１５で得たＨＰ−ＬｉｐｏＳ  ０．５ｇに対し、エゴマ油９．５ｇを加え、溶解することでＳ／Ｏ化ＨＰを得た。
［製造例１８］  Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の製造
製造例１で得たＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ  ０．５ｇ、製造例１５で得たＨＰ−ＬｉｐｏＳ  ０．５ｇにエゴマ油９ｇを加え、溶解することでＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇとＳ／Ｏ化ＨＰの混合液を得た。
【実施例１】
【０００６】
（Ｓ／Ｏ化による薬物の安定化）
製造例５で製造したＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇを使って、室温で２年間の長期安定性を調べた。陽性対照として、Ｓ／Ｏ化していないＶＣ・ＰＭｇ溶液、陰性対照としてＳ／Ｏ化に使用した分散媒を用いた。
図６の写真は、室温で２年間保管したものであるが、向かって左端より、Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ、陽性対照のＶＣ・ＰＭｇ液、陰性対照のＳ／Ｏの分散媒（Ｏ）である。ＶＣ・ＰＭｇ溶液は、経日的に褐変したが、Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇは、分散媒と同様の状態で、一切褐変せず、極めて安定であることを示した。
【実施例２】
【０００７】
（Ｓ／Ｏ化による薬物の皮膚吸収性の向上）
製造例５で製造したＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇの皮膚吸収性の向上を調べた。  陽性対照として、ビタミンＣ含量で同量の１０ｍｇ／ｍＬに調整したパルミチン酸アスコルビルリン酸３ナトリウム（ビタミンＣ誘導体、以下ＡＰＰＳと略す）水溶液、陰性対照として、Ｓ／Ｏ化していない同量に調整したＶＣ・ＰＭｇのみの水溶液を使用した。
これらのサンプルをエーテル麻酔下のラットの腹部に、１ｃｍ２に５０μＬを塗布した。４時間後に、塗布した部位の皮膚組織を剥皮し、秤量の上、ヒドラジン比色法にてビタミンＣ含量を定量した。
図７は、縦軸は、ラット皮膚組織重量ｇに対するビタミンＣ含量（μｇ）を表し、横軸は、正面左側より、Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ塗布群、ＶＣ・ＰＭｇ塗布群（陰性対照群）、及びＡＰＰＳ塗布群（陽性対照群）である。
Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ群は、ＶＣ・ＰＭｇのみを投与した群に比べて、明らかに皮膚組織中のビタミンＣ含量は向上した。他のビタミンＣ誘導体であるＡＰＰＳと比べても同等か、それ以上であり、Ｓ／Ｏ化により、ビタミンＣの皮膚吸収性は明らかに向上した。ＡＰＰＳの安定性が悪いことから、安定性に優れたＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇの優位性は明らかである。
【実施例３】
【０００８】
（薬物―界面活性剤複合体による栄養因子の苦みやえぐみのマスキング）
製造例１０で製造した分枝鎖アミノ酸を使って、健常者８名による官能試験を実施した。
官能試験は、１）Ｓ化分枝鎖アミノ酸、及び２）同量の分枝鎖アミノ酸と界面活性剤の混合物の２種類のサンプルを使って行った。ここで、分枝鎖アミノ酸や添加物特有の臭いによる味覚判定への影響を避けるために、これらのサンプルには、いずれも、０．０１重量％になるようにレモン油を添加した。
官能試験は、サンプル番号の規則性からサンプルが類推できないように、ランダムにナンバリングした後、被験者に０．５ｇに秤量したサンプルをそれぞれ渡し、順位づけをさせた。
本官能試験は、都合、２回行われ、その結果は、表１に示す通りである。  これらの結果より、Ｓ化することにより苦味えぐみという不快な食感を有意に改善した。
【表１】
0005485879.tif 000002
【実施例４】
【０００９】
（水溶性薬物の脂溶性化による疎水性難溶性薬物との一剤形化）
製造例１２で調製したＶＣ・ＰＭｇ−界面活性剤複合体（ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ）５ｇとビタミンＥ（ＶＥ）０．５ｇをオリーブ油１ｋｇに、攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた。この均一溶解液をロータリー型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量０．４ｇづつ形成充填して、含量均一性の高いＶＣ・ＰＭｇ、ＶＥ含有ソフトカプセル剤を製造した。ソフトカプセルの形状としては、通常のオバール形状の他にツイストオフ形状での製造も可能であった。同様にシームレス型ソフトカプセル形成充填機を用いて一定量０．１ｇづつ形成充填して、含量均一性の高いＶＣ・ＰＭｇ、ＶＥ含有ソフトカプセル剤を製造した。一方、ＶＣ・ＰＭｇの０．５ｇとＶＥの０．５ｇを直接、ショ糖脂肪酸エステル（ＥＲ−２９０）４．５ｇ含有オリーブ油１ｋｇに分散しても、澄明な液とはならず、ＶＣ・ＰＭｇが懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が観察され、ソフトカプセル剤としての形成充填が出来なかった。形成されたソフトカプセルをプラスチックフィルムとアルミフィルムからなるイージーピール型ブリスターパッケージに包装することにより、ソフトカプセルの硬度が柔らかくても取り出し易く、かつ清潔で、持ち運びが容易で携帯に便利な製品とすることができた。ソフトカプセルはプレススルーパッケージ型ブリスターパッケージでの包装も可能であった。
このように、水溶性栄養因子であるＶＣ・ＰＭｇをＶＣ・ＰＭｇ−界面活性剤複合体（ＶＣ・ＰＭｇ−ＬｉｐｏＳ）化することにより、疎水性難溶性栄養因子であるＶＥと均一に植物油に分散或いは溶解することができた。
【実施例５】
【００１０】
（ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳをイオントフォレシス用薬物含有電極ゲル水溶液に微分散・溶解させたＳ／Ｗの実施例）
０．３％クエン酸緩衝液（ｐＨ６）にカーボポール（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製、カーボポール９４０）０．２ｇを溶解した。水酸化ナトリウムでこの溶液をｐＨ６に調整し、全量を５０ｇとし、０．４％カーボポール溶液（以下、０．４％カーボポール水溶液）を得た。製造例１４で調製したＣｏＱ１０−界面活性剤複合体（ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ）５ｇを０．４％カーボポール水溶液５０ｇに攪拌羽を用いて分散すると澄明な均一溶解液が得られた（以下、ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ含有０．４％カーボポール水溶液）。
イオントフォレシス装置を用いて、カーボン電極には電気刺激装置の陽極、塩化銀電極には電気刺激装置の陰極を接続した。陽極側のセルには０．４％カーボポール水溶液２ｍｌ、陰極側のセルにはＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ含有０．４％カーボポール水溶液２ｍｌを入れ、０．２ｍＡの電流を３０分間通電した。
一方、ＣｏＱ１０の０．５ｇを直接、ＳＬＳ４．５ｇ含有０．４％カーボポール水溶液５０ｇに分散しても、澄明な液とはならず、ＣｏＱ１０が懸濁状態で液中に浮遊した状態が観察された。これを静置すると沈殿物が監察され、イオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液としての調製が出来なかった。このように難溶性栄養因子であるＣｏＱ１０をＣｏＱ１０−界面活性剤複合体（ＣｏＱ１０−ＨｙｄｒｏＳ）化することにより、均一に水に分散・溶解したイオントフォレシス用栄養因子含有電極ゲル水溶液を調製することができた。
【実施例６】
【００１１】
（システイン−ＬｉｐｏＳの油剤化による臭いのマスキング）
製造例１３で調製したシステイン−ＬｉｐｏＳオイルの臭いについて、健常者８名による官能試験を実施した。その結果、８名とも、システイン特有の臭いが低減している結果が得られた。
【実施例７】
【００１２】
（Ｓ／Ｏ化ＨＰとＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇの経皮投与によるコラーゲン量の増加）
体重２５０ｇの雄性ＳＤラット２７匹を以下に示す５群に分け、経皮投与試験を実施した。即ち、対照群として、１）ＶＣ・ＰＭｇとして１％、ＨＰとして１％となるようエゴマ油に分散した溶液。実験群として、２）製造例１６で製造したＶＣ・ＰＭｇとして１％含有するＳ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ液。３）製造例１７で製造したＨＰとして１％含有するＳ／Ｏ化ＨＰ液。４）製造例１８で製造した１％Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ＋１％Ｓ／Ｏ化ＨＰの４群に、それぞれ６匹用いた。更に、陰性対照群として、５）エゴマ油投与群をおき、各３匹用いて、試験を実施した。
エーテル麻酔下のラット、背部を剃毛し、背部皮膚を筋膜まで５ｃｍの長さまではさみで切開した上で、切開部をＶｉｓｔａｔ（Ｒ）（ｓｋｉｎ  ｓｔａｐｌｅｒｓ）で閉じ、皮膚創傷を作製し、創傷面に上記サンプル１００μＬを１日１回、１７日間塗布した。
対照群である１％ＶＣ・ＰＭｇ＋１％ＨＰ投与では、皮膚組織中のコラーゲン量を増加しなかったが、実験群４）１％Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇ＋１％Ｓ／Ｏ化ＨＰを経皮投与したもので、明らかな増加が見られた。この増加は、実験群２）Ｓ／Ｏ化ＶＣ・ＰＭｇのみの経皮投与においても、また、実験群３）Ｓ／Ｏ化ＨＰのみの経皮投与においても見られないことから、ＶＣ・ＰＭｇとＨＰをＳ／Ｏ化し、同時に経皮投与することで増加することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
本発明は、薬物を界面活性剤で内包した薬物−界面活性剤複合体を作ることで、薬物の
物性を均一化し、親水性あるいは脂溶性溶媒に微分散され、更に、安定化を図り、吸収性
を高め、苦みやえぐみ、あるいは臭いなどをマスキングし、しかも、あるいは、一つの分
散媒に、異なった物性の薬物あるいは、薬物−界面活性剤複合体を２種類以上配合するこ
とができる医薬品製剤やパラメディカル製品など、薬物−界面活性剤複合体を含有する製
品を提供するものである。
様々の物性を示す薬物の物性を均一にし、しかも安定で吸収性に優れ、更に苦みやえぐ
み、あるいは臭いなどの改善を図ることができる。
また、目的に応じて薬物の表面を親水性、脂溶性に変更して複数の薬物の表面物性を均
一化することにより、水溶性、あるいは脂溶性のいずれの製剤にすることも可能である。
親水性にすることで、水溶性媒体に可溶化を図るだけでなく、イオン化することも可能で
ある。
また、これらの異なった物性の薬物の２種類以上を、どちらか一方の分散媒に安定に配
合することができるので、粉体を懸濁して製剤化する際に見られる含量の不均一や、加熱
処理工程や保存経時変化による沈降や相分離を防ぐことができる。また、本技術を用いる
ことにより、配合変化を起こす薬物の直接接触を防止できるので配合変化を抑制できる。
配合変化の例としては、ビタミンＣとピロ亜硫酸ナトリウムとの付加反応、アミノ酸、ア
ミノ基含有薬物と糖類、アルデヒド基含有薬物とのアミノカルボニル反応、硫酸基を有す
る化合物とアミノ基を有する薬物との沈殿反応、塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニ
ウムなどが挙げられる。その他に、ポリエチレングリコールとフェノバルビタール、ポリ
エチレングリコールとビンカアルカロイド系薬剤との配合変化、ジブチルヒドロキシトル
エンとアミンを有する化合物との配合変化、アミノフィリンとグルコースとのシッフ塩基
、テトラサイクリンとアルカリ土類とのフルフラール反応、エピネフリンの亜硫酸基によ
るラセミ化、ベンゾカインとクエン酸の酸アミド形成、ゲンタマイシンとカルベニシリン
の複合体形成、アスピリンとフェニレフィリンのアミノリシス、総合ビタミン剤同士の異
性化などが挙げられる。これらの課題を克服する技術が望まれていた。そこで本発明の方
法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングして
薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの配合変化を抑制することができるよ
うになった。
難溶性薬物と水溶性薬物、難溶性薬物と難溶性薬物、水溶性薬物と水溶性薬物を一剤形
に配合して、お互いの薬物の効果を高めたり、副作用を抑制する例としては、高脂血症治
療剤であるエイコサペンタエンサンとリピトールとの配合、ビタミンＫ２とプロトンポン
プインヒビターであるランソプラゾールとの配合、カルシウム拮抗剤とＡＣＥ阻害剤と配
合、デカン酸ハロペリドールとハロペリドールとの配合、ビタミンＥとビタミンＣの配合
、ビタミンＡとビタミンＣとの配合、ステアリン酸アスコルビルとアスコルビン酸やリン
酸アスコルビルマグネシウム、コエンザイムＱ１０とリン酸アスコルビルマグネシウムの
配合、インドメタシンとジクロフェナックナトリウムの配合などがある。しかし、従来の
方法で液剤として配合した場合には、水溶性媒体の場合も脂溶性媒体の場合でも、一方の
薬物が沈殿したり、浮遊したり、凝集塊を形成したり、或いは製剤添加物と配合変化を起
こしたりして、含量均一性の高い製剤を開発することが不可能であった。そこで本発明の
方法である、一方の成分の表面、或いは両方の成分の表面を界面活性剤でコーティングし
て薬物−界面活性剤複合体とすることにより、これらの成分の配合が可能になり一剤形化
ができた。
本発明は、医薬品のみならず、あるいは、食品で化粧品としても使用される薬物を界面
活性剤で内包した薬物―界面活性剤複合体Ｓｏｌｉｄ（Ｓ）及びその分散液であるＳｏｌ
ｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）及びＳｏｌｉ
ｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）を作ることで、薬物の物性を任意に
変えることが可能となり、その結果、水溶性薬物と難溶性薬物を一液中に分散、溶解する
ことができることを始め、安定化を図り、生体への吸収性を高め、苦みやえぐみのマスキ
ングすることができることで、ソフトカプセル剤や経口ゼリー剤だけでなく、油性注射剤
や経皮剤、錠剤やハードカプセル剤など多種多様な製品への応用が可能となる。
また、難溶性の薬物を本法により水溶性化することにより、水溶性の薬物と水中に均一
分散、溶解することができる。この液は経口ゼリー剤、注射剤や経皮剤、錠剤やハードカ
プセル剤に製剤化することができる。
特に難溶性の薬物を親水性の界面活性剤で被覆したＨｙｄｒｏＳは、イオントフォレシ
ス用電極水溶液に均一に分散・溶解（Ｓ／Ｗ）するために、イオントフォレシスによる経
皮吸収を図ることができる。同様の経皮吸収促進方法であるイオン導入法や、超音波での
経皮吸収促進方法のソノフォレシス、電気導入法であるエレクトロポレーション用の栄養
因子溶解液にも応用が可能である。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書
にとり入れるものとする。
なお、本願明細書に記載された発明には、以下の発明が包含される。
（発明１）
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって、該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、請求の範囲中で、「薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）」は次の工程で製造することができるものを意味する。
（Ｉ）薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩ）疎水性界面活性剤若しくは、親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒に溶解及び／又は分散し、溶解液及び／又は分散液を得る工程、
（ＩＩＩ）工程（Ｉ）で得られた溶解液及び／又は分散液と工程（ＩＩ）で得られた溶解液及び／又は分散液を混合して、乳化又は分散する工程、並びに
（ＩＶ）工程（ＩＩＩ）で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは／及び脱水する工程。
（なお上記工程（Ｉ）および（ＩＩ）は、いずれを先に行なってもよいし、同時に行なってもよく、更に、薬物を微粉体のまま工程（ＩＩ）に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれに水を加えて乳化しても良いものである）。
（発明２）
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって脂溶性溶媒に溶解された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明３）
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散され、難溶性薬物が疎水性難溶性薬物であって該疎水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に溶解又は分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明４）
水溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物であって薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態で脂溶性溶媒に分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明５）
水溶性薬物は親水性溶媒に溶解され、親水性難溶性薬物が薬物−界面活性剤複合体（Ｓ
ｏｌｉｄ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明６）
水溶性薬物が水性ゲルに分散され、難溶性薬物が親水性難溶性薬物で薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で水性ゲルに分散された製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明７）
前記薬物が、薬理学的活性、治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質から選ばれる医薬品である発明１〜６いずれかに記載の製剤。
（発明８）
前記薬物が、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる栄養因子である発明１〜６いずれかに記載の製剤。
（発明９）
前記薬物が、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、緩衝剤、アミノ酸、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、又は糖から選ばれる製剤添加物である発明１〜６いずれかに記載の製剤。
（発明１０）
疎水性難溶性薬物及びＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化した水溶性薬物を脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１１）
水溶性薬物及びＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化した疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１２）
Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）化した水溶性薬物及びＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化した疎水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散することを特徴とする配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１３）
Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化した水溶性薬物及びＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）化した親水性難溶性薬物を均一に脂溶性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１４）
水溶性薬物及びＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１５）
水溶性薬物とＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）化した親水性難溶性薬物を均一に親水性溶媒に分散する配合剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明１６）
発明１〜９いずれかに記載の製剤を含む医薬品。
（発明１７）
発明１〜９いずれかに記載の製剤を含む食品。
（発明１８）
発明１〜９いずれかに記載の製剤を含む化粧品。
（発明１９）
発明２記載の製剤をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
（発明２０）
（１）水溶性薬物をＳ／Ｏとして均一に脂溶性溶媒に分散し、（２）更にＳ／Ｏ化された親水性難溶性薬物、あるいは疎水性難溶性薬物を脂溶性溶媒に懸濁或いは分散した、脂溶性溶媒（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明２１）
発明２０に記載の脂溶性溶媒をソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤。
（発明２２）
発明２１に記載されたソフトカプセルあるいはハードカプセルに充填成型した製剤をイージーピール型あるいはプレススルー型のブリスターパックで包装することを特徴とする製品。
（発明２３）
単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）とし、当該溶媒に分散させた製剤であって、該複数の薬物が、（イ）溶媒中で化学反応を起こす薬物、（ロ）酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物、及び（ハ）金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む、のいずれかを含む薬物である、前記製剤（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明２４）
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳとし油相（Ｏｉｌ）に分散しＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態として脂溶性溶媒に分散した発明２３記載の製剤。
（発明２５）
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散した発明２３記載の製剤。
（発明２６）
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）とし水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態である親水性溶媒に分散した発明２３記載の製剤。
（発明２７）
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散した発明２３記載の製剤。
（発明２８）
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態で水性ゲルに分散されている発明２３記載の製剤。
（発明２９）
前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である発明２３〜２８いずれか記載の製剤。
（発明３０）
前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む発明２３〜２８いずれか記載の製剤。
（発明３１）
前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む発明２３〜２８いずれか記載の製剤。
（発明３２）
単一の溶媒に共存させることができない複数の薬物を、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）を調製し、該薬物−界面活性剤複合体を溶媒に分散することを含む製剤の製造方法であって、該複数の薬物が、（イ）溶媒中で化学反応を起こす薬物、（ロ）酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物、及び（ハ）金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む、のいずれかを含む薬物である、前記製剤の製造方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載のものである）。
（発明３３）
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）とし油相（Ｏｉｌ）に分散しＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）の形態として脂溶性溶媒に分散する発明３２記載の製剤の製造方法。
（発明３４）
前記複数の薬物のいずれもが水溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散した発明３２記載の製剤の製造方法。
（発明３５）
前記複数の薬物がいずれも疎水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＨｙｄｒｏＳ）とし水相（Ｗａｔｅｒ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｗ）の形態である親水性溶媒に分散する発明３２記載の製剤の製造方法。
（発明３６）
前記複数の薬物がいずれも親水性難溶性薬物であり、薬物ごとに薬物−界面活性剤複合体（ＬｉｐｏＳ）を油相（Ｏｉｌ）に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）を更に水相に分散したＳｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ（Ｓ／Ｏ／Ｗ）の形態で親水性溶媒に分散する発明３２記載の製剤の製造方法。
（発明３７）
前記複数の薬物が、溶媒中で化学反応を起こす薬物である発明３２〜３６いずれか記載の製剤の製造方法。
（発明３８）
前記複数の薬物が、酸化作用のある薬物及び還元作用のある薬物を含む発明３２〜３６いずれか記載の製剤の製造方法。
（発明３９）
前記複数の薬物が、金属イオン含有薬物と錯体形成薬物を含む発明３２〜３６いずれか記載の製剤の製造方法。
（発明４０）
薬物を薬物−界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物のマスキング又は防臭方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載されるものである）。
（発明４１）
薬物を薬物−界面活性剤複合体として溶媒に分散することによる薬物の安定化方法（但し、薬物−界面活性剤複合体（Ｓｏｌｉｄ）は発明１に記載されるものである）。
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
0005485879.tif 000009
【図５】
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【図６】
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