(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005410544.tif 000111
［式中、
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3である］
の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
ｍ、ｎ及びｐは、１であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは２であり、そしてｍは１であり；又は
ｎは１であり、そしてｍは２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−エチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−フルオロ−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（２−イソプロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシメチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−エチル−４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−エチル−４−［４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−
１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２】
0005410544.tif 000112
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかの１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢による認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知関連の認知障害、睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病、及び肥満を治療するため、化合物がＨ３受容体機能を調節することができる薬学的組成物を製造するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーの使用。
【請求項１２】
睡眠障害は、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、薬物副作用に起因する過度の眠気及び嗜眠状態からなる群より選ばれる請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
睡眠障害はナルコレプシーである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患は統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
疾患はアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたテトラヒドロピランスピロピロリジノン及びピペリジノン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経性系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、置換されたテトラヒドロピランスピロピロリジノン及びピペリジノン並びにそのための中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理学的作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経性系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに注意しなければならない。
【０００６】
一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経性系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（nonhistamine-containing neurons）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、中枢神経系障害、例えば統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、肥満及び消化管障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献１及び非特許文献２参照。
【０００８】
特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス―ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。
【０００９】
本明細書に記載された全ての参考文献は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７,２２３,７８８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13
【非特許文献２】Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたテトラヒドロピランスピロピロリジノン及びピペリジノンを提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、本明細書に記載された置換されたテトラヒドロピランスピロピロリジノン及びピペリジノンの製造方法を提供することである。
【００１４】
他の目的及び本発明の適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0005410544.tif 000002
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3である］の化合物が提供される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００１７】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。
【００１８】
発明の詳述
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００１９】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２２】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味するこのような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。
【００２３】
本明細書に用いられる「薬学的に許容しうる塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００２４】
「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００２５】
本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、反時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel,
Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
【００２６】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。
【００２７】
広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むものとする。本明細書に記載された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。
【００２８】
「治療上有効な量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００２９】
「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；そして（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退縮させること。
【００３０】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
0005410544.tif 000003
［式中、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3である］
の化合物が提供される。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。先に及び後に具体的な実施例として示すように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。先に及び後に示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。
【００３２】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ｍ、ｎ及びｐは、１である。Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルである。Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3である。
【００３３】
また、本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、ｎは２であり、そしてｍは１であるか、又はｎは１であり、そしてｍは２である。ｐは、１又は２である。Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルである。Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3である。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−エチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−フルオロ−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（２−イソプロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシメチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
【００３５】
２−｛４−［４−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−エチル−４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−エチル−４−［４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン。
【００３６】
また、上の全ての化合物は、その薬学的に許容しうる塩を含みうるかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。
【００３７】
本発明の別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
【００３８】
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン。
【００３９】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記の化合物の考えられる全ての塩は、本発明の一部である。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲内の以下の化合物を列挙することができる：
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン。
【００４１】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記化合物の考えられる全ての塩は、本発明の一部である。
【００４２】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲内の以下の化合物を、列挙することができる：
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）
−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン。
【００４３】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記化合物の考えられる全ての塩は、本発明の一部である。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲内の以下の化合物を、列挙することができる：
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン。
【００４５】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記化合物の考えられる全ての塩は、本発明の一部である。
【００４６】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005410544.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、先に定義された通りである）の特異的な立体異性形態によって表すことができる。
【００４７】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告され、そして本明細書にさらに記載されたような類似化合物を製造するために用いられる方法によって製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comp
rehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989参照。
【００４８】
また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991参照。例えば、適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれるが、なんら制限されるわけではなく、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２,６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。
【００４９】
より具体的には、本明細書に記載された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜７の以下の方法に従って合成することができ、その際、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。
【００５０】
例えば、スキーム１は、式（４）（式中、Ｒ1、ｍ及びｐは、本明細書に定義された通りである）の中間体の製造を説明する。まず、スキーム１、工程１において、式（１）の適切に保護された（例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ））ピロリジノンを知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式（２）の望ましい置換されたピロリジンと縮合して式（３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で一般に実施する。反応は、周囲より低い（sub-ambient）、周囲の又は周囲より高い（super-ambient）反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施する。次いで、当業者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式（３）の中間体を単離する。
【００５１】
次いで、スキーム１、工程２において、中間体（３）を脱保護して所望の式（４）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンを形成する。このような脱保護反応は、一般に酸性条件下、例えば塩酸の存在下で周囲より低い温度から周囲温度、例えば約−１０℃から室温の範囲の温度で実施する。しかし、式（３）の中間体の性質に応じて、他の適切な反応温度を用いることもできる。
【００５２】
【化４】
0005410544.tif 000005
【００５３】
スキーム２は、式（９）（式中、Ｒ1、ｍ及びｐは、本明細書に定義された通りである）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンの鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。スキーム２、工程１において、式（５）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジン又はピペリジンアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して式（６）の中間体を形成する。この反応は、例えば適切な有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下、周囲より低い又は周囲温度条件で反応を実施するような、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。
【００５４】
スキーム２、工程２において、式（６）の中間体を望ましい式（７）のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、式（８）の中間体を得るために当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリルのような溶媒の存在下、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施する。
【００５５】
次いで、スキーム２、工程３において、式（８）の中間体をジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸のような酸と反応させて所望の式（９）の中間体の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（９）の中間体は、本発明のプロセスに従って高エナンチオマー純度で容易に形成できることが見出され、その具体的な詳細を、種々の実施例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣを用いて測定することができる。
【００５６】
【化５】
0005410544.tif 000006
【００５７】
スキーム３は、式（１２）（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ及びｐは、本明細書に定義された通りである）のアミノ−フェニル−ピロリジニル−ピロリジン中間体の製造を説明する。スキーム３、工程１において、式（１１）の中間体を形成するために、式（１０）［式中、Ｘは適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はトリフラート（ＯＴｆ）である］の適切に置換されたニトロベンゼンを式（４）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。例えば、このような縮合反応は、ＤＭＳＯのような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で周囲温度から周囲より高い温度条件で実施することができる。
【００５８】
スキーム３、工程２において、式（１１）の中間体を、水素化又は塩酸中の二塩化スズを用いるような他の知られている化学的方法によって還元して重要な中間体（１２）を形成する。
【００５９】
【化６】
0005410544.tif 000007
【００６０】
スキーム４は、式（１６）の化合物の製造を説明する。スキーム４、工程１において、式（１３）の商業的に入手可能なテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エステル、例えばメチル又はエチルエステルを、ＴＨＦ中、ＨＭＰＡの存在下でｎＢｕＬｉのような適切な塩基、続いてアルケニルハライドで処理して式（１５）の中間体を形成する。この反応は、文献（Nagumo, S.; Matoba A.; 等, Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford, J. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434）に報告されたような当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。スキーム４、工程２において、プロパノール及び水中でＯｓＯ4及びＮａＩＯ4によりアルケン（１５）を切断してアルデヒド（１６）を形成する。
【００６１】
【化７】
0005410544.tif 000008
【００６２】
本発明の化合物は、スキーム１〜４を用いて製造した中間体を用い、次いで、さらに下に説明する方法（Ａ）又は方法（Ｂ）のいずれかを用いて製造することができる。
【００６３】
スキーム５は、方法（Ａ）を用いた本発明の化合物の製造を説明する。スキーム５、工程１において、式（１６）のアルデヒドを知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式（１２）の望ましい中間体と縮合させて式（１７）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施する。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施する。次いで、当業者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式（１７）の中間体を単離する。次いで、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で触媒量の塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドによって環化を開始して式（１８）の化合物を形成する。
【００６４】
【化８】
0005410544.tif 000009
【００６５】
スキーム６及び７は、方法（Ｂ）による本発明の化合物の製造を説明する。式（１６）のアルデヒドを知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって望ましい商業的に入手可能な式（１９）のブロミドと縮合させて式（２０）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施する。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施する。次いで、当業者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式（２０）の中間体を単離する。次いで、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中でカリウムｔ−ブトキシドのような触媒量の塩基によって環化を開始して式（２１）の化合物を形成する。次いで、式（２１）の中間体をスキーム６及び７に従って製造したアミン中間体（４）又は（９）と縮合させて本発明（１８）の化合物を形成する。
【００６６】
【化９】
0005410544.tif 000010
【００６７】
【化１０】
0005410544.tif 000011
【００６８】
すでに先に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に転換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩の形態の使用は、遊離塩基形態の使用に本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副次的効果によ
ってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基の形態の供給源として有用である。
【００６９】
この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下のものが含まれるが、なんら制限されることはない：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過度の眠気及び薬物副作用に起因する嗜眠状態、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙できる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢関連の認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知関連の認知障害が含まれる。
【００７０】
具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドで改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（functional output）、ヒスタミン状態（histamine tone）及び又は組織状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。
【００７１】
従って、本発明の一態様において、患者に式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。
【００７２】
本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用できることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
【００７３】
本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００７４】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００７５】
また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する。
【００７６】
本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のため生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に記載された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。
【００７７】
好ましくは本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自己注射器又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデボー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０.１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。矯味矯臭した単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７８】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭したシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような可食油で矯味矯臭した乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（vehicle）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００７９】
本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。
【００８０】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な投薬レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０.０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００８１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。
【００８２】
実施例（一般的）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｐｇ」は、ピコグラムのことであり、「ｌｂ」は、ポンドのことであり、「ｏｚ」は、オンスのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒｆ」は、保持因子のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＩＢＭＸ」は、３−イソブチル−１−メチルキサンチンのことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂は、４−ヒドロキシメチルベ安息香酸ンアミノメチル樹脂のことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１,１（−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶���のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「  Ｍ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「Ｌ.Ｏ.Ｄ.」は、乾燥減量のことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、約「〜」＝約。
【００８３】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたGemini 300又はVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（ ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００８４】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Hewlett Packard 1100 SeriesＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度＝４６℃Ｎ2圧力＝４ｂａｒ
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２，１ｍｌ／分 勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２ １ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０.０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３.０分）
【００８５】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用される方法を記載する。
【００８６】
中間体
中間体（ｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
0005410544.tif 000012
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（４.２２ｇ，２２.９ｍｍｏｌ）及び２−メチルピロリン（１.９５ｇ，２２.９ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩は、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２２.９ｍＬを２−メチルピロリンのＤＣＭ溶液に加えてから蒸発させることによって製造した）の溶液にＮ2下、室温で粉末状ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ ２５５及び１９９（基準及びＭ−ｔＢｕ）。反応を水性ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の７.５％ＭｅＯＨで溶離して表題化合物５.５０ｇ（収率：９４％）を液体として得た。
ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ+）；ＴＬＣ：０.５（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）
【００８７】
中間体（ｉｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩
【化１２】
0005410544.tif 000013
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.５０ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ２０ｍＬにより処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、出発物質を検出しなかった。撹拌しながら溶液にＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを３０分間吸収させた。溶媒を蒸発乾固によって除去して吸湿性の粘着性物質５.３ｇ（約１００％）として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく、以下に説明する後の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０.３５分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (D2O, 300MHz):δ 4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
【００８８】
中間体（ｉｉｉ）
４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化１３】
0005410544.tif 000014
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したのと本質的に同じやり方でケトン１.６ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.４８ｇ（収率９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.４２分；ＭＳ：１９７.１９（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 4.72 (1H, br), 3.28 (1H, d, J = 12.65 Hz), 3.04 (2H, m), 2.86-2.53 (4H, m), 2.05-1.47 (10H, m), 1.47 (3H, m), 0.93 (3H, m)
【００８９】
中間体（ｉｖ）
４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化１４】
0005410544.tif 000015
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン１.６ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.５７ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.６９分；ＭＳ：１９７.１９（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz CDCl3) δ : 5.77 (1H, br), 3.35 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.84-2.46 (4H, m), 2.05-1.46 (10H, m), 0.86 (6H, dt, J = 10.40, 6.05 Hz)
【００９０】
中間体（ｖ）４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化１５】
0005410544.tif 000016
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン１.６ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.４０ｇ（収率８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：１９９（Ｍ＋Ｈ）
【００９１】
中間体（ｖｉ）
２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル
【化１６】
0005410544.tif 000017
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン１.４８ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.４６ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.６４分；ＭＳ：１８３.１８（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 3.39 (1H, m), 3.17 (1H, m), 2.94 (3H, m), 2.69-2.40 (4H, m), 2.13-1.10 (10H, m), 0.92 (3H, m)
【００９２】
中間体（ｖｉｉ）
２−イソプロピル−［１,３'］ビピロリジニル
【化１７】
0005410544.tif 000018
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン１.４８ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.４６ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝０.４５分；ＭＳ：１８３.１９（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 3.39 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.05-2.74 (3H, m),
2.69-2.36 (3H, m), 2.10-1.69 (3H, m), 1.63 (4H, m), 0.84 (6H, m)
【００９３】
中間体（ｖｉｉｉ）
２−メトキシメチル−［１,３'］ビピロリジニル
【化１８】
0005410544.tif 000019
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン１.４８ｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物１.４７ｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝０.４２分；ＭＳ：１８５.１６（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 3.38 (6H, m), 3.21 (2H, m), 3.06-2.40 (6H, m),
2.14-1.57 (5H, m)
【００９４】
中間体（ｉｘ）
４−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化１９】
0005410544.tif 000020
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン９１２ｍｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物８００ｍｇ（収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.５７分；ＭＳ：１８３.１８（Ｍ＋Ｈ）
NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 3.19-2.76 (4H, m), 2.57 (4H, m), 2.15-1.20 (10H, m), 1.19 (1H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.51 Hz)
【００９５】
中間体（ｘ）
２−エチル−［１,３'］ビピロリジニル
【化２０】
0005410544.tif 000021
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩の合成に記載したの本質的に同じやり方でケトン８４８ｍｇからこの中間体を合成して透明な油として表題生成物７５０ｍｇ（収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.６４分；ＭＳ：１６９.１６（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :3.11-2.29 (8H, m), 2.19-1.11 (9H, m), 0.87 (3H, t, J
= 7.51 Hz)
【００９６】
中間体（ｘｉ）２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル
【化２１】
0005410544.tif 000022
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩（上で得た中間体（ｉｉ），５.３ｇ，２１.６ｍｍｏｌ，１.１２当量）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（３.００ｇ，１８.７８ｍｍｏｌ，１当量）、続いて粉末状炭酸カリウム（８.９ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴上で８５℃に４時間加熱すると、出発物質が消費されたことがＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳにより測定された。懸濁液に水２０ｍＬ及びＤＣＭ５０ｍＬを加えた。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離して、乾燥後、黄色固形物５.４７ｇ（１００％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ+）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), d (ppm): 8.10 (d, 9Hz, 1H), 6.36 (bd, 9 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 3.4-3.2 (m, 5H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.7-2.2 (m, 6H), 1.5 (m, 1H), 1.06 (m, 3H).
【００９７】
中間体（ｘｉｉ）
４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化２２】
0005410544.tif 000023
ＭｅＯＨ中の２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル（上で得た中間体（ｉｉｉ），２.２３ｇ，７.７ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて赤褐色の液体を得、高真空下で乾燥させた後、粘着性の黒色液体１.７３ｇ（８６％）として表題化合物を得た。この物質をさらに精製及び保存することなく次の工程に用いた。ＭＳ：２６０（Ｍ＋Ｈ+）
【００９８】
中間体（ｘｉｉｉ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
0005410544.tif 000024
機械的撹拌棒及び２５０ｍｌ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１.５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍｌを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２.６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍｌ中の（Ｒ）−３−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１.０当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。ＴＬＣは反応の完了を示した。生成物はＲf値０.３を有した（ＴＬＣはＤＣＭ中で展開した）。反応物を氷水浴で冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍＬですすいだ。有機溶液をＨ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ3で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色の油（５２ｇ，７５％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０.３
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００９９】
中間体（ｘｉｖ）
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
0005410544.tif 000025
丸底フラスコに無水ＤＣＭ８０ｍＬを入れた。溶媒を排出して窒素でパージした。この溶媒に（３Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール（Astatechから入手した）、（１６.３２ｇ，３３.８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.４ｇ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液にＤＣＭ２０ｍＬ中のｐ−トルエン−スルホニルクロリド（９.６７ｇ，５０.８７ｍｍｏｌ，１.５当量）の溶液を加えた。氷水浴をはずし、そして溶液を窒素下で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ，Ｉ２可視化；生成物についてはＤＣＭ，ＵＶ）は、反応の完了を示した。ポリマー担持されたアミン（４.５ｇ）の添加によって反応をクエンチし、３０分間撹拌した。ＤＣＭ５０ｍＬを加え、そして濾過した。濾過パッドをＤＣＭで洗浄した。有機物をＨ3ＰＯ4（１Ｍ，２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして液体に濃縮した。これを、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨを用いてAnalogixにおいて１１０ｇシリカゲルカラム上で精製して純粋な生成物８.８２ｇ（収率７７％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０.３ ＬＣ：Ｒｔ＝３.５５分，全イオンに基づいて１００％純粋，ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ）；３４２，３２７，２８６（基準）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０１００】
中間体（ｘｖ）
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
0005410544.tif 000026
機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコにトシラート（５２ｇ，０.１５ｍｏｌ，１.０当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５.２ｇ，０.３ｍｏｌ，２.０当量）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）、及び乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ，３６ｍｍｏｌ，２.４当量）を加えた。生成した懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。
【０１０１】
ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍで弱いＵＶ吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量：２４.５ｇ（６４％）
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【０１０２】
中間体（ｘｖｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
0005410544.tif 000027
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）と縮合することによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０５分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【０１０３】
中間体（ｘｖｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
0005410544.tif 000028
３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.８２ｇ，１９.９７ｍｍｏｌ，１当量）及びＳ−（＋）−２−メチル−ピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）（３.４０ｇ，４０ｍｍｏｌ，２当量）を無水ＣＨ3ＣＮ（６５ｍＬ）中に溶解した。この無色の溶液に室温で粉末Ｋ2ＣＯ3（粉末，３２５メッシュ，９８＋％，６.１０ｇ，４４.２ｍｍｏｌ，２.２当量）を加えた。８０℃に維持した油浴上で懸濁液を撹拌しながら窒素下で２４時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ、生成物についてはＤＣＭ中の７.５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭがほとんど完全に消費されたことを示した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で少量の出発物質を示した。懸濁液を乾燥するまで濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物をAnalogixにおいてシリカゲルカラム（７０ｇ）上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜７.５％）で溶離して粘着性物質として表題化合物４.０８ｇ（８０.３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１４分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【０１０４】
中間体（ｘｖｉｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
0005410544.tif 000029
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）を縮合することによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０９分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【０１０５】
中間体（ｘｉｘ）（Ｓ）−３−（−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
0005410544.tif 000030
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ）を（Ｓ）−２−メチル−ピペリジンと縮合することによって表題化合物を製造して淡褐色の油として生成物１.５０ｇ（収率３８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.９５分 ＭＳ：２６９
【０１０６】
中間体（ｘｘ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
0005410544.tif 000031
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−（−）−２−メチルピペリンジンと縮合することによって表題化合物を製造して淡黄色の油として生成物２.６０ｇ（収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.１３分 ＭＳ：２６９
【０１０７】
中間体（ｘｘｉ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３１】
0005410544.tif 000032
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７.９１ｇ，３１.１４ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中のＨＣｌ ２８.８ｍＬで処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、いずれも出発物質を検出しなかった。撹拌しながら溶液にＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを１時間吸収させた。溶媒を蒸発乾固によって除去して吸湿性の非常に濃厚な粘着性のもの（２ＨＣｌ塩，水和−正確な組成は不明）８.０７ｇ（約１００％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【０１０８】
中間体（ｘｘｉｉ）
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３２】
0005410544.tif 000033
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４.５ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン３０ｍｌ中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ，ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌するにまかせた。約２０分後、茶色のゴムが現れた。４時間後、反応は完了した。撹拌しながらＮ2をフラスコに１時間通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを吸収した。溶媒を真空で除去して吸湿性の淡褐色のゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０.３７分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【０１０９】
中間体（ｘｘｉｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３３】
0005410544.tif 000034
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【０１１０】
中間体（ｘｘｉｖ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３４】
0005410544.tif 000035
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【０１１１】
中間体（ｘｘｖ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化３５】
0005410544.tif 000036
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で、トシラートと（Ｓ）−（−）−２−メチルピロリジンとの縮合によって合成されたＢＯＣ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジンの酸加水分解によって表題化合物を製造して透明な油として表題生成物１.２８ｇ（収率９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：３.６分；ＭＳ：１６９.１７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ (ppm): 3.12 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.02-1.59 (6H, m), 1.59-1.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.05 Hz)
【０１１２】
中間体（ｘｘｖｉ）
（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル
【化３６】
0005410544.tif 000037
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で、対応するトシラートを（Ｓ）−（−）−２−メチルピペリンジンと縮合することによって合成されたＢＯＣ−（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニルの酸加水分解によって表題化合物を製造して透明な油として表題生成物１.３７ｇ（収率９４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.８２分；ＭＳ：１８３（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ (ppm): 3.11 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.58 (4H, m), 2.17 (1H, m), 1.91 (1H, m) 1.66 (5H, m), 1.51-1.20 (4H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.23 Hz)
【０１１３】
中間体（ｘｘｖｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'］ビピロリジニル
【化３７】
0005410544.tif 000038
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル（０.２３ｇ，１.２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２２３ｍｇ，１.４４ｍｍｏｌ）、続いて粉末状無水炭酸カリウム（６６２ｍｇ，４.８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴上で８５℃に４時間加熱すると、出発物質が消費されたことがＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及びＬＣ／ＭＳによって示された。ＭＳ：２９０（基準ピーク）
懸濁液に水２ｍＬ及びＤＣＭ５ｍＬを加えた。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して乾燥後、黄色固形物として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.３８分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (六重線, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りである：０.５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ 得られた結果は、以下の通りであった：ＲT＝１０.９２分；鏡像体過剰率９９％
【０１１４】
中間体（ｘｘｖｉｉｉ）
２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化３８】
0005410544.tif 000039
実質的に上と同じやり方で２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.４３分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０.５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ  使用した結果は、以下の通りであった：ＲT＝８.１６分；鏡像体過剰率１００％
【０１１５】
中間体（ｘｘｉｘ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル
【化３９】
0005410544.tif 000040
実質的に上と同じやり方で２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.４１分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,1H), 2.84 (六重線, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０.５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ 使用した結果は、以下の通りであった：ＲT＝１１.９３分；鏡像体過剰率１００％
【０１１６】
中間体（ｘｘｘ）
２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル
【化４０】
0005410544.tif 000041
実質的に上と同じやり方で２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル及び５−フルオロ−２−ニトロトルエンを縮合することによって表題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.４３分，ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H), , 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,1H), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H).
使用した分析キラルＨＰＬＣ条件は、以下の通りであった：０.５％IPAmine入り１００％イソプロパノール均一 ５ｍｌ／分 排出口圧力１５０ｂａｒ，２００ｎＭ 使用した結果は、以下の通りであった：ＲT＝８.９５分；鏡像体過剰率１００％
【０１１７】
中間体（ｘｘｘｉ）
２−メチル−４−（２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４１】
0005410544.tif 000042
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（２Ｓ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル（２.０２ｇ，６.９８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして窒素を入れた。この溶液にＰｄＣ（１０％，０.２ｇ）を加えた。この混合物をＨ2雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、そして生成物はＭＳによって２６１で検出された。混合物をセライトパッドに通過させ、メタノールですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮し、そしてさらに乾燥し、高真空下で乾燥した後、赤褐色の液体１.８１ｇ（１００％）として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：０.３Ｒｆ
【０１１８】
中間体（ｘｘｘｉｉ）
２−メチル−４−（２−（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４２】
0005410544.tif 000043
中間体（ｘｘｉｉｉ）と実質的に同じやり方で２−（２Ｓ）メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ０.３
【０１１９】
中間体（ｘｘｘｉｉｉ）２−メチル−４−（２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４３】
0005410544.tif 000044
中間体（ｘｘｉｉｉ）と実質的に同じやり方で２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０.３
【０１２０】
中間体（ｘｘｘｉｖ）２−メチル−４−（２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン
【化４４】
0005410544.tif 000045
中間体（ｘｘｉｉｉ）と実質的に同じやり方で２−（２Ｒ）−メチル−１'−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニルの水素化によって表題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：２６０，ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：Ｒｆ＝０.３
【０１２１】
中間体（ｘｘｘｖ）
４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４５】
0005410544.tif 000046
２５０ｍＬのＲＢＦ中にジイソプロピルアミン６.１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を計量し、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。これにヘキサン中の１.６Ｍブチルリチウム３７.５ｍＬを加え、１５分間撹拌し、０℃に２０分間温まらせ、−７８℃に再冷却した。
これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（７.２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった（僅かに薄い）。これを−７８℃で４５分間撹拌した。そしてカニューレを介してＨＭＰＡ５ｇ及びヨウ化アリル１０.９２ｇの混合物を加えた。９０％添加すると、白色沈殿が突然形成された。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、乾燥氷浴をはずし、そして撹拌を続けて反応混合物を３０分かけて室温に温まるのにまかせた。沈殿が溶解したら、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして真空で濃縮して黄色の液体として表題化合物８.７５ｇ（収率９５％）を得た。
ＬＣＭＳ ＲT＝２.７０分；ＭＳ １８５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 5.55 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.85 (dt, 3.9Hz, 12.0Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (dt, 2.4Hz, 11.4Hz, 2H), 2.30 (d, 7.5Hz, 2H), 2.09 (m 2H), 1.54 (m, 2H).
【０１２２】
中間体（ｘｘｘｖｉ）
４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４６】
0005410544.tif 000047
４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１１ｇ，５９.７８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解した。これに水（３００ｍＬ）中のＮａＩＯ4（２８ｇ，１３０.４ｍｍｏｌ，２.１８当量）水溶液を加え、続いて室温でＯｓＯ4（５０ｍｇ，結晶，ひとかたまりで）を加えた。溶液を室温（水浴）で機械的撹拌機を用いて撹拌した。３０分後、乳白色の濁った生成物が形成された。撹拌を４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）では、ＳＭが検出されなかった。アリコートを取り、そしてＣＤＣｌ3中に溶解してＮＭＲを実行し、サンプル中にはアルケンピークがなかった。反応が完了したと判断した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解して透明な溶液を得た。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥するまで濃縮して液体を得た。液体を減圧蒸留にかけてイソプロパノールを除去した。残留液を８０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離した：０％０〜５分；５〜１０％５〜２５分。１０〜１２％２５〜６０分。注：生成物はＵＶ活性でない。アニスアルデヒド可視化を用いた。生成物画分を集め、そして濃縮して表題化合物の液体６.６ｇ（収率６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.２６分；ＭＳ：１８７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 3.85 (dt, 3.9Hz, 12.0Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (dt, 2.4Hz, 11.4Hz, 2H), 2.30 (d, 7.5Hz, 2H), 2.09 (m 2H), 1.54
(m, 2H).
【０１２３】
中間体（ｘｘｘｖｉｉ）
４−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４７】
0005410544.tif 000048
２−メチル−４−ブロモ−アニリン（１.２０ｇ，６.４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３０ｍＬ）中に溶解し；この溶液にＤＣＥ（３０ｍＬ）中の４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１.２０ｇ，６.４４ｍｍｏｌ）の溶液を移した。フラスコを室温で水浴中に沈めた。次いで、この透明な溶液に酢酸（１.２ｇ，２０ｍｍｏｌ，３.１当量）、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２４.１ｇ，１９.３ｍｍｏｌ，３当量）を２つにわけてＮ2下、室温で加えた。黄色がかった乳白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２.０７８（１８６／１８８）の少量アニリンｓｍと共にｔ＝３.９５５分でｍ／ｚ３５６／３５８を示した。ジアルキル化生成物（ＭＷ５２６.４７）は、検出されなかった。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭアルデヒドでなく、アニリンを示した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、そして水３０ｍＬ中の濃ＮＨ4ＯＨ（７.４５Ｍ）１０ｍＬの水溶液（２Ｍ ＮＨ4ＯＨ）でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を４０ｇシリカゲルカラム（０〜５％Ｂ：０〜４分；５〜１５％Ｂ ４〜１３分；２０％Ｂ：１３〜２５分（Ｂは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨである）上で精製して油として表題化合物２.００ｇ（８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２９分；ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.20 (dd, 2.3Hz, 8.4Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.42 (d, 8.4Hz, 1H), 3.86 (dt, 3.6Hz, 11.7Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (dt, 2.4Hz, 11.4Hz, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (t, 7.5Hz, 3H), 1.58 (m, 2H).
【０１２４】
中間体（ｘｘｘｖｉｉｉ）
４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
0005410544.tif 000049
本質的に上記と同じやり方でアルデヒド８５０ｇからこの中間体を合成して褐色の油として表題生成物１.４ｇ（収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０５分；ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
中間体（ｘｘｘｉｘ）
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
0005410544.tif 000050
上記と同じやり方でアルデヒド８５０ｇからこの中間体を合成して褐色の油として表題生成物１.３２ｇ（収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０分；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】
中間体（ｘｘｘｘ）
４−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５０】
0005410544.tif 000051
上記と同じやり方でアルデヒド８５０ｇからこの中間体を合成して茶色の油として表題生成物１.６６ｇ（収率８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１２分；ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】
中間体（ｘｘｘｘｉ）
４−［２−（４−ブロモ−２−エチル−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
0005410544.tif 000052
上記と同じやり方でアルデヒド８５０ｇからこの中間体を合成して茶色の油として表題生成物１.３９ｇ（収率８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１０分；ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】
中間体（ｘｘｘｘｉｉ）
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５２】
0005410544.tif 000053
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２ｇ，５.６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温（室温の水浴）でカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）２.５ｍＬ（２.５ｍｍｏｌ，０.４５当量）の溶液を加えた。透明な溶液は少し濁った。３０分後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了した（スポットからスポットへ(spot to spot)）ことを示し、ＬＣ／ＭＳは、３２４／３２６（ｔ３.２６７分）の生成物ピークを検出した。反応を氷水浴で冷却し、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、水２０ｍＬでクエンチした。二層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、そして回転蒸発器において濃縮して白色固形物として表題生成物１.７９ｇ（収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２７分；ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.42 (d, 2.1Hz, 1H), 7.36 (dd, 2.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.00 (d, 8.4Hz, 1H), 4.06 (dt, 4.2Hz, 11.7Hz, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.21 (t, 6.9Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
【０１２９】
中間体（ｘｘｘｘｉｉｉ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５３】
0005410544.tif 000054
上記と同じやり方でエステル１.４０ｇからこの中間体を合成して褐色の固形物として表題生成物５９０ｍｇ（収率４６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２５分；ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 (3H, m), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.22 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.96 Hz), 3.60 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 6.96 Hz), 2.08 (2H, m), 1.51 (2H, d, J = 13.56 Hz).
【０１３０】
中間体（ｘｘｘｘｉｖ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５４】
0005410544.tif 000055
本質的に上記と同じやり方でエステル１.３２ｇからこの中間体を合成して褐色の固形物として表題生成物７６０ｍｇ（収率６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.４２分；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.46 (2H, m), 7.57 (2H, m), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.22 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.58 (2H, td, J = 10.81, 2.57 Hz), 2.17 (2H, t, J = 6.96 Hz), 2.08 (2H, m), 1.46 (2H, d, J = 13.56 Hz).
【０１３１】
中間体（ｘｘｘｘｖ）２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５５】
0005410544.tif 000056
本質的に上記と同じやり方でエステル１.６６ｇからこの中間体を合成して褐色の固形物として表題生成物８４０ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.４５分；ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.43, 1.83 Hz) 7.15 (1H, d, J = 8.43 Hz), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.40 Hz), 3.63 (4H, m), 2.22 (2H, t, J = 6.96 Hz), 2.08 (2H, m), 1.51 (2H, d, J = 13.75 Hz).
【０１３２】
中間体（ｘｘｘｘｖｉ）
２−（４−ブロモ−２−エチル−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５６】
0005410544.tif 000057
【０１３３】
中間体（ｘｘｘｘｖｉｉ）
本質的に上記と同じやり方でエステル１.３９ｇからこの中間体を合成して褐色の固形物として表題生成物５６０ｍｇ（収率５５％）を得た。
ＭＳ：３３８.０８（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (1H, d, J= 2.20 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.43, 2.20 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.43 Hz), 4.04 (2H, dt, J = 11.73, 4.22 Hz), 3.62 (4H, m), 2.51 (2H, q, J = 7.51 Hz), 2.21 (2H, t, J = 6.96 Hz), 1.49 (2H, d, 13.38 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.51 Hz).
【０１３４】
中間体（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）
４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
0005410544.tif 000058
２５０ｍＬのＲＢＦ中にジイソプロピルアミン６.１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を計量し、そしてＴＨＦ中に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。これにヘキサン中の２Ｍブチルリチウム２４ｍＬを加え、１５分間撹拌した。０℃に２０分間温まらせ、−７８℃に再冷却した。これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（７.２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった（少し薄い）。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、カニューレを介して−７８℃でＨＭＰＡ５ｇ及びブロモブテン（８.７８ｇ，６５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。顕著な変化はなかった。約半分を加えて、氷アセトン浴をはずした。添加が完了したとき、フラスコを氷水浴に沈め、２０分間；次いで室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１，パラアルデヒド可視化）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして真空で濃縮してわずかに黄色の液体として表題生成物１０.４ｇ（８７％）を得た。物質は、さらに精製することなく次の工程の反応に使用するのに十分純粋であった。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０７分；ＭＳ：１９９（Ｍ＋Ｈ）
NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.78 (ddt, 8.4Hz, 11.7Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.90 (dt, 3.9Hz, 11.7Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (dt, 2.6Hz, 11.7Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.58 (m, 4H).
【０１３５】
中間体（ｘｘｘｘｉｘ）
４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５８】
0005410544.tif 000059
４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（６ｇ，３０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解した。これに水（１５０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（１４ｇ，６５.２ｍｍｏｌ，２.１８当量）の水溶液を加え、続いてＯｓＯ４（２５ｍｇ，結晶，ひとかたまりで）を室温で加えた。溶液を室温（水浴）で機械的撹拌機を用いて撹拌した。３０分後、乳白色の濁った生成物が形成された。撹拌を４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ及びＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭを検出しなかった。アリコートを取り、そしてＣＤＣｌ3中に溶解してＮＭＲを実行し、サンプル中にアルケンピークはなかった。反応は完了したと判断した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）へ注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解して透明な溶液を得た。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥するまで濃縮して液体を得た。液体を減圧蒸留にかけてイソプロパノールを除去した。残留液を５０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離した。注：生成物はＵＶ活性ではなかった。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物画分を集め、そして濃縮して液体として表題化合物５.６２ｇ（収率９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１０分；ＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 9.74 m, 1H), 3.86 (dt, 3.6Hz, 11.7Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (dt, 2.3Hz, 11.7Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
【０１３６】
中間体（Ｄ）
４−［３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化５９】
0005410544.tif 000060
２−メチル−４−ブロモ−アニリン（９３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）中に溶解し；この溶液にＤＣＥ（５０ｍＬ）中の４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１.０ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を移した。フラスコを室温で水浴中に沈めた。次いで、この透明な溶液に、Ｎ2下、室温で酢酸（９３０ｍｇ，１５.５ｍｍｏｌ，３.１当量）、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３.１８ｇ，１５ｍｍｏｌ，３当量）をひとかたまりで加えた。黄色がかった乳白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、少量のアニリン出発物質（ＭＳ：１８６／１８８）と共にｔ＝３.８７２分でｍ／ｚ ３７２／３７０を示した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、アルデヒドのＳＭを示さなかったが、アニリンを示した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、そして水１５０ｍＬ中の濃ＮＨ4ＯＨ（７.４５Ｍ）５ｍＬ（２Ｍ ＮＨ4ＯＨ）を用いてクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を２５ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭでアニリンを溶離し；生成物についてはＤＣＭ中の２.５％ＭｅＯＨで溶離して油として表題化合物０.８５ｇ（４６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.８７２分；ＭＳ：３７２／３７０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
中間体（Ｄｉ）
４−［３−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化６０】
0005410544.tif 000061
本質的に上と同じやり方でこの中間体を合成して油として表題化合物０.７４ｇ（収率４２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３８２分；ＭＳ：３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
中間体（Ｄｉｉ）
４−［３−（４−ブロモ−２フルオロ−フェニルアミノ）−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化６１】
0005410544.tif 000062
本質的に上と同じやり方でこの中間体を合成して油として表題化合物０.６２ｇ（収率３３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝４.２５３分；ＭＳ：３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１３９】
中間体（Ｄｉｉｉ）
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６２】
0005410544.tif 000063
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−［３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（０.８５ｇ，２.３ｍｍｏｌ）の透明な溶液にＮａＨ（鉱油中６０％，約１００ｍｇ）を加え、そして２時間、反応温度を５０℃（外部）に高めた。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の２.５％ＭｅＯＨ、生成物についてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。ＬＣ／ＭＳは、生成物ピークを検出した。反応物を氷水浴で冷却し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、水１０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、そして回転蒸発器において濃縮してわずかに黄色の固形物として粗生成物を得た。この物質を２５ｇシリカゲルカラム上に装填し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して白色固形物として表題化合物０.８１ｇ（収率９５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０３分；ＭＳ：３３８／３４０（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.35 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98-2.10 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
【０１４０】
中間体（Ｄｉｖ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６３】
0005410544.tif 000064
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−［３−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（０.７４ｇ，２.０８ｍｍｏｌ）の透明な溶液に室温（室温の水浴）でカリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）１.０ｍＬを加えた。透明な溶液は少し濁った。１５分後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示し（スポットからスポットへ）、ＬＣ／ＭＳは、生成物ピークを検出した。反応物を氷水浴で冷却し、酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、水１０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、そして回転蒸発器において濃縮してわずかに黄色の固形物として粗生成物を得た。この物質を２５ｇシリカゲルカラム上に装填し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶離して白色固形物として表題化合物０.６４ｇ（収率８６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９１分；ＭＳ：３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.50 (d, 9.3Hz, 2H), 7.11 (d, 9.3Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (bs, 4H), 1.52 (m, 2H).
【０１４１】
中間体（Ｄｖ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６４】
0005410544.tif 000065
実質的に上記と同じやり方でこの中間体を合成して白色固形物として表題化合物０.５３ｇ（収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０１分；ＭＳ：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7.31 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.70
(m, 2H), 3.56 (bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.56 (m, 3H).
【０１４２】
実施例１
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６５】
0005410544.tif 000066
【０１４３】
方法Ａ：工程１
４−｛２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化６６】
0005410544.tif 000067
２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（４.５６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解し；この溶液にＤＣＥ（５０ｍＬ）中の４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（０.８５ｇ，４.５６ｍｍｏｌ）の溶液を移した。次いで、この透明な溶液に、Ｎ2下、室温で酢酸（０.８６ｇ，１４.３ｍｍｏｌ，３.１当量）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（ＣＳＮ：５６５５３−６０−７，ｍｗ＝２１１.９４）：２.９ｇ，１３.６ｍｍｏｌ，３当量）をひとかたまりで加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、ｔ＝２.１２３分で、ｍ／ｚ４２９.３５／４３０.４０を示した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）は、ＳＭを示さなかった。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、そして水７０ｍＬ中の濃ＮＨ4ＯＨ３０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を２５ｇシリカゲルカラム上で精製（０〜２０％，０〜４分；２０〜４０：４〜１３分；４０％：１３〜２５分（Ａは、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨの％である）して油として表題化合物１.１７ｇ（６０％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.７２分；ＭＳ ４３０
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.56 (d, 9.3Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.35-2.88 (m, 8H), 2.76 (六重線, 6.0Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.19-1.87 (m, 10H), 1.85-1.41 (m, 5H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１４４】
工程２
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−｛２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（０.７９ｇ，１.８４ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）１ｍＬの溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ，１.１当量）を加えた。透明な溶液は少し濁った。１５分後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示し（スポットからスポットへ）、ＬＣ／ＭＳは、微量の出発物質ピーク４３０／４２９と共に生成物ピーク３９８（ｔ＝２.４９１分）を検出した。撹拌をさらに４５分続け、そしてＬＣ／ＭＳによって反応は完了した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で希釈することによって反応混合物をクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして回転蒸発器において濃縮してほとんど純粋な粗生成物を得た。この物質をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、２５ｇシリカゲルカラム上に装填、ＤＣＭ中のＡ：０〜４０％（０〜４分）；４０〜５０ ４〜１３分；５０〜７０ １３〜２５分（Ａは、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨの％である）を用いて溶離して純粋な化合物１０の０.９２ｇ（８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ １００％純粋，ＭＳ３９８
【０１４５】
方法Ｂ
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩（２ＨＣｌ.２Ｈ２Ｏ，ＭＷ２６３.１８）（５.９７ｇ，２２.７１ｍｍｏｌ，１.１１当量）を超音波処理で補助してＭｅＯＨ１０ｍＬ中に溶解した。溶液にＤＣＭ１００ｍＬを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、Ｎ2下で撹拌しながら粉末ＫＯＨ（３.９ｇ，５９.０２ｍｍｏｌ，アミン塩に対して２.６当量）を加えた。撹拌を１時間続けた。粉末Ｋ2ＣＯ3 ２ｇを撹拌しながら加えて微細な懸濁液を形成した。セライトパッドを通して懸濁液を濾過し、ＴＬＣによってアミンが溶出しなくなるまでＤＣＭですすいだ（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ，アニスアルデヒド可視化，起点のちょうど上の白色スポット）。溶液を乾燥するまで濃縮し；残留物を撹拌しながら高真空下で１時間さらに乾燥させ、無水トルエン５０ｍＬ中に再溶解し、そして使用する準備ができた。
【０１４６】
撹拌棒を有する２５０ｍＬのＲＢＦにＰｄ2（ｄｂａ）3（１８６ｍｇ，０.２０３６ｍｍｏｌ，０.０１当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル１（４８５ｍｇ，１.０１８ｍｍｏｌ，０.０５当量）、２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（６.６ｇ，２０.３６ｍｍｏｌ，１当量）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（４.８９１ｇ，５０.９ｍｍｏｌ，２.５当量）を入れた。フラスコの脱気及びＮ2の再充填を３回繰り返した。無水トルエン１００ｍＬを入れ、そして赤色溶液を室温で２分間撹拌し、次いでトルエン中のアミン（２２.７１ｍｍｏｌ，１.１１当量，上から得た）カニューレを介してフラスコに入れた。フラスコを排気し、Ｎ2で充填し直した。９０℃に設定した油浴中で反応物を２.５時間加熱し、室温に冷却するのにまかせ、そして水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をAnalogix勾配：Ｂ％／時間：０／０〜１０分；０〜５０％／１０〜１５分；５０〜９０％／１５〜６０分（Ａ＝ＤＣＭ；Ｂ＝ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎ ＮＨ3）において８０ｇシリカゲルカラム上で精製して粘着性の半固形物として表題化合物６.６ｇ（８２％）を得た。物質をＭＴＢＥ及びＤＣＭから再結晶させて無色の結晶性固形物を得た。
融点１３５.５℃
元素分析：Ｃ ７２.５１％ Ｈ ８.８７％ Ｎ １０.５７％
実測値：Ｃ ７２.５１％，Ｈ ９.０７％，Ｎ１０.６５％
ＬＣＭＳ ＲT＝１.９６分；ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.94 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.7Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 10H), 3.37 (dt, 2.6Hz, 9.0Hz, 1H), 2.76 (六重線, 6.3Hz, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
旋光度：［α］Ｄ＝＋２７.２°（ｃ ０.５，ＭｅＯＨ）
キラル純度：９９.９％（キラルＨＰＬＣ）
方法Ａ及び方法Ｂからの生成物は、ＮＭＲ、ＬＣＭＳ、及び旋光度において相互に厳密に一致した。
【０１４７】
実施例２
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６７】
0005410544.tif 000068
方法Ａから表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９８分；ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.93 (d, 9.3Hz, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75-3.14 (m, 9H), 3.01 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.31-2.10 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１４８】
実施例３
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６８】
0005410544.tif 000069
方法Ａによってこの化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９分；ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.45 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H),
3.77-3.71 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 8H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.40 (d, 3H).
【０１４９】
実施例４
２−［３−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化６９】
0005410544.tif 000070
実質的に方法Ａ、実施例１に記載した方法に従い、そして対応する出発物質を使用して表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３６分；ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 7.54 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 6H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.92 (q, 1H), 2.23-1.99 (m, 10H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.36 (d, 3H).
【０１５０】
実施例５
２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
工程１：２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７０】
0005410544.tif 000071
撹拌棒を有する２５ｍＬのＲＢＦにＰｄ2（ｄｂａ）3（００.０１当量，０.０１５４ｍｍｏｌ，１４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル１（０.０５当量，０.０７７ｍｍｏｌ，３６.７ｍｇ）、２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−オキサ−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（０.５０ｇ，１.５４ｍｍｏｌ，１当量）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（２.５当量，３.８５ｍｍｏｌ，３７０ｍｇ）、及びピペリジン−４−オール（１.５当量，２.３ｍｍｏｌ，２３４ｍｇ）を入れた。バイアルにゴム隔壁でふたをかぶせ、排気し、そしてＮ2で充填し直した。このバイアルに無水トルエン８ｍＬを入れた。９０℃に設定された油浴中で反応物を２時間加熱し、室温に冷却するのにまかせ、そして水（２ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、放置した後、薄黄色の固形物として表題化合物７５.１ｍｇ（収率１４％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.４２分；ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.99 (d, 8.4Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.7Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (m, 5H), 2.91 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.10
(s, 3H), 1.63 (m, 8H).
【０１５１】
工程２：２−｛２−メチル−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７１】
0005410544.tif 000072
撹拌棒及び隔壁を備えた丸底フラスコにｐ−トルエンスルホニルクロリド（２当量，０.４７ｍｍｏｌ，８９ｍｇ）及び無水ＤＣＭ ５ｍｌを入れた。この溶液に２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（７５ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＥｔ3Ｎ及び少量のＤＭＡＰ結晶を加えた。溶液を窒素下で０℃から室温に一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、そして生成物についてはＤＣＭ）は、反応がほとんど完了したことを示した。ポリマー担持されたアミン（３.２ｍｍｏｌ／ｇ，１５０ｍｇ）を加えることによって反応をクエンチし、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮し、そして高真空下でさらに１時間乾燥させて中間体トシラート（ＭＷ＝４９８.６５）を得、ＬＣＭＳでは４９９を得た。
【０１５２】
上で得たトシラートを無水ＣＨ3ＣＮ ３ｍＬ中に溶解した。この溶液に（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン６４ｍｇ及びＫ2ＣＯ3無水粉末１２０ｍｇを加えた。８０℃に設定された油浴上で懸濁液を一夜加熱した。アセトニトリルを蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解し、二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×４ｍＬ）で抽出した。わせたＤＣＭ抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）で抽出した。水溶液を氷水浴中に冷却し、そしてＤＣＭ １０ｍＬを加えた。混合物をｐＨ８の塩基性にし、そして二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×４ｍＭ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして濃縮して残留物を得た。これをシリカゲルカラム上でＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離して精製し、白色固形物として表題化合物７０ｍｇ（収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２４分；ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ (ppm): 6.98 (d, 8.4Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.7Hz, 2H), 3.76-3.53 (m, 5H), 2.97-2.51 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.42 9M, 15H), 1.08 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１５３】
実施例６
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７２】
0005410544.tif 000073
実質的に実施例１、方法Ｂと同じやり方で表題化合物を収率４６％で合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９５分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ: 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.4Hz,
2H), 3.64-3.47 (m, 10H), 3.37 (dt, 3.6Hz, 9.0Hz, 1H), 2.79 (六重線, 6.3Hz, 1H),
2.56 (q, 8.4Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 -1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１５４】
実施例７
２−［４−（２−エチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−フルオロ−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７３】
0005410544.tif 000074
方法Ｂによって臭化物６０ｍｇから表題化合物を合成して生成物の茶色のゴム２２.６ｍｇ（収率３０％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.１１分；
ＭＳ ４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.12 (1H, t, J = 9.35 Hz), 6.27 (2H, m), 4.03 (2H, dt,
J = 11.73, 4.22 Hz), 3.66 (2H, t, J = Hz), 3.59 (2H, m), 3.49-3.16 (5H, m), 3.01 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.20-2.03 (7H, m), 1.83-1.61 (3H, m), 1.49 (3H, d, J = 13.75 Hz), 1.27 (1H, m), 0.90 (3H, td, J = 7.33, 1.83 Hz).
【０１５５】
実施例８
２−［２−フルオロ−４−（２−イソプロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７４】
0005410544.tif 000075
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物６０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物６４.１ｍｇ（収率８３％）を得た。
ＬＣ ＲＴ＝２.１５分；ＭＳ ４３０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.13 (1H, m), 6.26 (2H, m), 4.04 (2H, dt, J = 11.55, 3.67 Hz), 3.64 (4H, m), 3.38 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.13 (7H, m), 1.65 (4H, m), 1.50 (3H, m), 0.87 (6H, m).
【０１５６】
実施例９
２−［２−フルオロ−４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７５】
0005410544.tif 000076
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物６０ｍｇから出発して表題化合物を合成して生成物の茶色のゴム３５ｍｇ（収率４５％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.１７分；ＭＳ ４３０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.12 (1H, t, J = 9.16 Hz), 6.27 (2H. m), 4.03 (2H, dt,
J = 11.73, 4.22 Hz), 3.70-3.54 (4H, m), 3.50-3.18 (5H, m), 3.02 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.11 (7H, m), 1.97-1.68 (2H, m), 1.52 (4H, m), 1.29 (3H, m), 0.94 (3H, m).
【０１５７】
実施例１０
２−｛２−フルオロ−４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７６】
0005410544.tif 000077
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物６０ｍｇから出発して表題化合物を合成して生成物の茶色のゴム４５.８ｍｇ（収率６１％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.８７分；ＭＳ ４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.18 (1H, t, J = 8.98 Hz), 6.66 (2H, m), 4.04 (2H, m),
3.77-3.55 (6H, m), 2.91 (2H, m), 2.73 (2H. m), 2.58 (2H, m), 1.11 (4H, m), 2.01-1.57 (7H, m), 1.50 (3H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.23 Hz).
【０１５８】
実施例１１
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７７】
0005410544.tif 000078
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物６０ｍｇから出発して表題化合物を合成して生成物の茶色のゴム４２.９ｍｇ（収率５９％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.９７分；ＭＳ ４０２
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.11 (1H, t, 9.16 Hz), 6.27 (2H, m), 4.03 (2H, dt, J =
11.73, 4.22 Hz), 3.62 (4H, m), 3.48 (1H, t, J = 6.96 Hz), 3.42-3.17 (4H, m), 3.01 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.53 (1H, J = 8.25 Hz), 2.25-1.91 (7H, m), 1.78 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 13.75 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.23 Hz).
【０１５９】
実施例１２
２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７８】
0005410544.tif 000079
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物６０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物２４.４ｍｇ（収率３２％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.０３分；ＭＳ ４３０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.19 (1H, t, J = 9.16 Hz), 6.65 (2H, m), 4.03 (2H, dt,
J = 11.73, 4.22 Hz), 3.76 (1H, m), 3.69 (1H, t, J = 6.96 Hz), 3.59 (2H, m), 3.42-2.93 (2H, m), 2.77 (4H, m), 2.38 (2H, m), 2.22-2.01 (7H, m), 1.97-1.60 (6H, m), 1.49 (3H, d, J = 13.75), 1.26 (3H, m).
【０１６０】
実施例１３
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化７９】
0005410544.tif 000080
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物１００ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物６０ｍｇ（収率４４％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.０８分；ＭＳ ４２６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.50 (2H, d, J = 9.16 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.16 Hz), 4.02 (2H, dt, J = 11.55, 4.22 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.69 (2H, m), 3.57
(2H, td, J = 11.00, 2.57 Hz), 2.92 (1H, m), 2.77-2.49 (5H, m), 2.17-2.01 (4H, m), 1.89-1.51 (9H, m), 1.44 (2H, d, J = 13.56), 0.86 (6H, dd, J = 16.13, 6.78 Hz).
【０１６１】
実施例１４
２−｛４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８０】
0005410544.tif 000081
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物１００ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物７５.８ｍｇ（収率５６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.１６分；ＭＳ ４２６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ : 7.50 (2H, d, J = 8.98 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.98 Hz), 4.02 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.28), 3.58 (2H, td, J = 11.00, 2.57 Hz), 2.94 (1H, m), 2.69 (4H, q, J = 11.55 Hz), 2.54 (1H, q, J = 8.43 Hz), 2.17-2.02 (4H, m), 1.96-1.11 (14H, m), 0.93 (3H, t, J = 6.96 Hz).
【０１６２】
実施例１５
２−［４−（２−メトキシメチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８１】
0005410544.tif 000082
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物１００ｍｇから表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物７５.７ｍｇ（収率５７％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.９５分；ＭＳ ４１４
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.44 (2H, d, J = 8.98 Hz), 6.53 (2H, d, J = 8.98 Hz), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.58 (2H, m), 3.51-3.16 (10H, m), 3.05 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.30-1.66 (10H, m), 1.45 (2H, d, J = 13.56 Hz).
【０１６３】
実施例１６
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８２】
0005410544.tif 000083
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物１００ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物６９.２ｍｇ（収率５４％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.８６分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ : 7.50 (2H, d, J = 8.98 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.98 Hz), 4.02 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.78 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12.10 Hz), 3.57 (2H, td, J = 8.80, 2.38 Hz), 2.91 (2H, m), 2.78-2.53 (4H, m), 2.13 (2H, t, J = 6.78 Hz), 2.06 (2H, m), 1.98-1.58 (7H, m), 1.44 (3H, d, J = 12.38), 1.07 (3H, d, J = 6.05 Hz).
【０１６４】
実施例１７
２−［３−フルオロ−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化８３】
0005410544.tif 000084
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物１００ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物７８.９ｍｇ（収率６５％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.４２分；ＭＳ ４１６
【０１６５】
実施例１８
２−｛４−［４−（２−エチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８４】
0005410544.tif 000085
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物５１.４ｍｇ（収率４５％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.３７分；ＭＳ ４８０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.18 (1H, s), 7.07 (2H, m), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12.28 Hz), 3.61 (4H, m), 3.09-2.33 (5H, m), 2.18 (2H,
t, J = 6.78 Hz), 2.08 (2H, m), 1.96-1.40 (10H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 0.88 (3H,
t, J = 7.33 Hz).
【０１６６】
実施例１９
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８５】
0005410544.tif 000086
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物９０ｍｇ（収率７６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.３８分；ＭＳ ４９４
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.17 (1H, d, J = 2.38 Hz), 7.06 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.61 (4H, m), 3.10-2.47 (5H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.96 Hz), 2.08 (2H, m), 2.00-1.44 (12H, m), 0.88 (6H, dd J = 15.95, 6.96 Hz).
【０１６７】
実施例２０
２−［４−（２−プロピル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８６】
0005410544.tif 000087
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物８１.３ｍｇ（収率７１％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.４４分；ＭＳ ４８０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.05 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.75 Hz),
6.65 (1H, dt, J = 8.61, 2.75 Hz), 4.03 (2H, dt, J = 11.55, 4.22 Hz), 3.59 (3H, m), 3.51-3.20 (4H, m), 2.99 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.52 (2H, m), 2.21-2.01 (4H, m), 1.97-1.67 (4H, m), 1.60-1.43 (4H, m), 1.41-1.18 (4H, m), 0.94 (3H, m).
【０１６８】
実施例２１
２−｛４−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８７】
0005410544.tif 000088
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物１０７.４ｍｇ（収率９６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.１９分；ＭＳ ４６６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.18 (1H, s), 7.07 (2H, s), 4.03 (2H, dt, J = 11.55, 4.22 Hz), 3.77 (2H, d, J = 12.46 Hz), 3.61 (4H, m), 2.99-2.53 (6H, m), 2.17 (2H,
t, J = 6.78 Hz), 2.08 (2H, m), 2.02-1.56 (7H, m), 1.50 (3H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.23 Hz).
【０１６９】
実施例２２
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８８】
0005410544.tif 000089
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物１０８ｍｇ（収率１００％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.１８分；ＭＳ ４５２
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.05 (1H, d, J = 8.61 Hz), 6.77 (1H, s), 6.66 (1H, d,
J = 8.61 Hz), 4.02 (2H, m), 3.69-3.21 (9H, m), 3.00 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.55
(1H, q, J - 8.06 Hz), 2.23-1.90 (7H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 13.93 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.05 Hz).
【０１７０】
実施例２３
２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−［１,４'］ビピペリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８９】
0005410544.tif 000090
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物９０ｍｇから表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物３３.４ｍｇ（収率２９％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.３７分；ＭＳ ４８０
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 7.17 (1H, s), 7.06 (2H, m), 4.03 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.58 (4H, m), 3.04-2.74 (4H, m), 2.61 (2H, m), 2.36-1.88 (8H, m), 1.87-1.21 (8H, m), 1.11 (3H, t, J = 6.23 Hz).
【０１７１】
実施例２４
２−｛２−エチル−４−［４−（２−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９０】
0005410544.tif 000091
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って表題化合物を合成して臭化物７７ｍｇから出発して生成物の茶色のゴム８４.６ｍｇ（収率８１％）を得た。
ＬＣ ＲT＝２.２９分；ＭＳ ４５４
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 6.95 (1H, d, J = 8.43 Hz), 6.79 (2H, m), 4.04 (2H, dt, J = 11.55, 4.03 Hz), 3.72 (2H, d, J = 10.81 Hz), 3.60 (4H, m), 3.13 (1H, d, J = 11.55 Hz), 2.94 (1H, m), 2.81-2.41 (8H, m), 2.22-2.05 (4H, m), 1.96-1.61 (8H, m), 1.49 (2H, m), 1.43-1.22 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.51 Hz), 0.93 (3H, m).
【０１７２】
実施例２５
２−｛２−エチル−４−［４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９１】
0005410544.tif 000092
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物７７ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物８２.９ｍｇ（収率８１％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.９７分；ＭＳ ４５６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 6.96 (1H, d, J = 8.43 Hz), 6.79 (2H, m), 4.04 (2H, dt, J = 11.55, 3.85 Hz), 3.71 (2H, d, J = 11.91 Hz), 3.60 (4H, m), 3.35 (3H, m), 3.18 (1H, m), 3.01 (3H, m), 2.81-2.41 (6H, m), 2.15 (4H, m), 2.00-1.43 (10H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.70 Hz).
【０１７３】
実施例２６
２−［２−エチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９２】
0005410544.tif 000093
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って臭化物７７ｍｇから出発して表題化合物を合成して茶色のゴムとして生成物９４.１ｍｇ（収率９９％）を得た。
ＬＣ ＲT＝１.９８分；ＭＳ ４２６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.25 Hz), 6.40 (2H, m), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.59 (4H, m), 3.40 (1H, m), 3.27 (3H, m), 3.02 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.61-2.42 (3H, m), 2.14 (4H, m), 1.99 (1H, m), 1.89-1.65 (5H, m), 1.48 (3H, d, J = 12.83 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.51 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.23 Hz)
【０１７４】
実施例２７
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化９３】
0005410544.tif 000094
【０１７５】
工程１：４−｛３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−
４−カルボン酸メチルエステル
【化９４】
0005410544.tif 000095
４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（１３５ｍｇ，０.５１５ｍｍｏｌ，１当量）を１,２−ジクロロエタン２.４ｍＬ中に溶解した。これに１,２−ジクロロエタン６.２ｍＬ中の２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミン（１０３ｍｇ，０.５１５ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。合わせた混合物に氷酢酸（９６ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ，３.１当量）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３３０ｍｇ，１.５５ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分液ロートに移し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（４０ｇカラム，ＣＨ2Ｃｌ2中の６％ＭｅＯＨ；３５ｍＬ／分）によって精製した。これにより淡褐色の半固形物として表題化合物１３０ｍｇ（６１％）を得た。
【０１７６】
工程２
４−｛３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ２ｍＬ中に溶解し、そして０℃に冷却した。ここでヘプタン中のｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液（０.１１ｍＬ，０.１７ｍｍｏｌ，３当量）を滴加し、そして氷浴をはずした。３０分後、反応混合物を水でクエンチし、分液ロートに移し、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製した（４０ｇカラム，ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ；３５ｍＬ／分）。これによりオフホワイトのゴムとして表題化合物３８ｍｇ（９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.８９分，ＭＳ：４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 6.99 (m, 1H), 6.29 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.10-1.68 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１７７】
実施例２８
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化９５】
0005410544.tif 000096
超音波処理で補助して（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニルのＨＣｌ塩をＭｅＯＨ２ｍＬ中に溶解した。溶液にＤＣＭ５０ｍＬを加えた。溶液を氷水浴に冷却した。Ｎ2下で撹拌しながら、この溶液に粉末ＫＯＨ（０.５ｇ，９.５ｍｍｏｌ，アミン塩に対して２.６当量）を加えた。撹拌を１時間続けた。撹拌しながら粉末Ｋ2ＣＯ3 ０.５ｇを加えて微細な懸濁液を形成した。セライトパッドを通して懸濁液を濾過し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ，アニスアルデヒド可視化，起点のちょうど上の白色スポット）によってアミンが溶出されなくなるまでＤＣＭですすいだ。溶液を乾燥するまで濃縮し；残留物を撹拌しながら高真空下で１時間さらに乾燥させ、無水トルエン中に再溶解し、そして使用する準備ができた。撹拌棒を有する２０ｍＬバイアルにＰｄ2（ｄｂａ）3（０.０１当量，０.００２０３６ｍｍｏｌ，２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル１（０.０５当量，０.０１０１８ｍｍｏｌ，４.８５ｍｇ）、２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン（１当量，６６ｍｇ，０.２０３６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（２.５当量，０.５０９ｍｍｏｌ，０.４８９１ｇ）を入れた。バイアルの脱気及びＮ2の再充填を３回繰り返した。無水トルエン１００ｍＬを入れ、そして赤色の溶液を室温で２分間撹拌し、次いでカニューレを介してトルエン中のアミン（１.１１当量，２２.７１ｍｍｏｌ，上から得た）をフラスコに入れた。フラスコを排気し、そしてＮ2で充填し直した。９０℃に設定された油浴中で反応物を２.５時間加熱し、室温に冷却するのにまかせ、そして水（２ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を１０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3 ＭｅＯＨで溶離して表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.９６分，ＭＳ：４１２
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ: 6.93 (1H, d, J = 8.25 Hz), 6.40 (2H, m), 4.03 (2H, dt, J = 11.73, 4.03 Hz), 3.59 (4H, m), 3.40 (1H, m), 3.27 (3H, m), 3.02 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.61-2.42 (3H, m), 2.14 (4H, m), 1.99 (1H, m), 1.89-1.65 (5H, m), 1.48 (3H, d, J = 12.83 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.51 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.23 Hz).
【０１７８】
実施例２９
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９６】
0005410544.tif 000097
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９５分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.94 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.7Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 10H), 3.37 (dt, 2.6Hz, 9.0Hz, 1H), 2.76 (六重線, 6.3Hz, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１７９】
実施例３０
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９７】
0005410544.tif 000098
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９５分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.05 (dt, 4.2Hz, 11.4Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 10H), 3.37 (dt, 3.6Hz, 9.0Hz, 1H), 2.79 (六重線, 6.3Hz, 1H), 2.56 (q, 8.4Hz, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 -1.69 (m, 4H), 1.48 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８０】
実施例３１
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９８】
0005410544.tif 000099
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９６分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 二組のスペクトルを示した。
【０１８１】
実施例３２
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化９９】
0005410544.tif 000100
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.８５分；ＭＳ ４１２
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.94 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.77-3.16 (m, 9H), 3.00 (m, 1H), 2.797(六重線, 6.9Hz, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.68 (m, 8H), 1.60-1.41 (m, 3H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８２】
実施例３３
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１００】
0005410544.tif 000101
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９１分；ＭＳ ４１２
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.93 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.73-3.51 (m, 3H), 3.44-3.19 (m, 6H), 2.98 (m, 1H), 2.79 (六重線, 6.9Hz, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.33-2.16 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.65 (m, 8H), 1.60-1.41 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８３】
実施例３４
２−［４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０１】
0005410544.tif 000102
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.７５分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.04 (d, 8.7Hz, 2H), 6.54 (d, 8.7Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.73-3.56 (m 4H), 3.44-3.20 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.08-1.69 (m, 8H), 1.49 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８４】
実施例３５
２−［４−（（２Ｒ，３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０２】
0005410544.tif 000103
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.８３分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.04 (d, 8.7Hz, 2H), 6.54 (d, 8.7Hz, 2H), 3.98 (m, 2H)
, 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.44-3.20 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.18-1.67 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８５】
実施例３６
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０３】
0005410544.tif 000104
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.８５分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.04 (d, 8.7Hz, 2H), 6.54 (d, 8.7Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.73-3.56 (m 4H), 3.44-3.20 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.08-1.69 (m, 8H), 1.49 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８６】
実施例３７
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０４】
0005410544.tif 000105
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.８３分；ＭＳ ３９８
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7.04 (d, 8.7Hz, 2H), 6.54 (d, 8.7Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.44-3.20 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.53 (q, 8.4Hz, 1H), 2.23 (m, 3H), 2.18-1.67 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８７】
実施例３８
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ，３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０５】
0005410544.tif 000106
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.８９分；ＭＳ ４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) d 6.99 (m, 1H), 6.29 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H),
3.54 (m, 2H), 3.43-3.16 (m, 5H), 2.97 (dt, 3.6Hz, 7.8Hz, 1H), 2.79 (六重線, 6.0Hz, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.10-1.68 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８８】
実施例３９
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０６】
0005410544.tif 000107
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９３分；ＭＳ ４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.99 (m, 1H), 6.29 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.10-1.68 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１８９】
実施例４０
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化１０７】
0005410544.tif 000108
方法Ｂ、実施例１に記載したのと実質的に同じ方法に従って対応する出発物質から表題化合物を合成した。
ＬＣ ＲT＝１.９５分；ＭＳ ４１６
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 6.99 (m, 1H), 6.29 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43-3.16 (m, 5H), 2.97 (dt, 3.6Hz, 7.8Hz, 1H), 2.79 (六重線, 6.0Hz, 1H), 2.52 (q, 8.4Hz, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.10-1.68 (m, 8H), 1.50 (m, 3H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１９０】
生物学的実施例
実施例４１
本実施例４１は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Macacca Mulatta）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］―メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰｇＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させる。
【０１９１】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Macacca Mulatta）４４５アミノ酸Ｈ３受容体を含むpcDNA5/FRT/TO（Invitrogen）で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株（Invitrogen）から調製した。（Genbank #AY231164）。安定してトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（amplify）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Cellgro）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper（Cellgro）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋ ｘ ｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４，Invitrogen）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋ ｘ ｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した（ｐＨ７.４，Invitrogen）。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［3Ｈ］―メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。
【０１９２】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［3Ｈ］―メチルヒスタミン（Perkin Elmer）及びWGA SPAビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Amersham）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates（Packard）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、WGA SPAビーズ（０.１ｍｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［3Ｈ］―メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液から結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal（Perkin Elmer）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。TopCountシンチレーションカウンター（Packard）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。本発明の代表的な化合物のいくつかについて観察された結合データを表１にまとめた。
【０１９３】
【表１】
0005410544.tif 000109
【０１９４】
【表２】
0005410544.tif 000110
【０１９５】
実施例４２
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
雄Sprague Dawleyラット（Charles River, France）体重２５０±１０ｇをZOLETILR 50（６０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０.９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１.５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１.５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
【０１９６】
手術後の３週間回復後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。
【０１９７】
小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（hypersynchronization）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
【０１９８】
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自
動的に実施した。
【０１９９】
本発明の化合物を０.６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与した。注射体積は、０.５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０２００】
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠―覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。
【０２０１】
結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（paired values）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施した。
【０２０２】
実施例４３
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Stress-induced ultrasonic vocalizations test）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（MED Associates, Inc., St. Albans, VT）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム（Noldus, Wageningen, The Netherlands）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini-3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより１０ミリ秒を超えて持続したＵＶの各発作（bout）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を送り、続いてUltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。
【０２０３】
実施例４４
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ３０ｃｍまで水（２１℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間（duration of immobility）を測定した。本発明の化合物を２回経口投与した（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０２０４】
本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。