(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化２９】
0005546684.tif 000035
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、１〜７個の炭素原子を含有するアルキル、１〜７個の炭素原子を含有するアルコキシ、シクロアルキル、ハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキル、又は１〜７個の炭素原子を含有するＳ−アルキルである）
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルコキシであり、Ｒ２がハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、Ｒ３が１〜７個の炭素原子を含有するＳ−アルキルである請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
化合物が、
２−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ２がハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、Ｒ３が水素である請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
化合物が、
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項４に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、Ｒ２がハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、Ｒ３が水素である請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
化合物が、
２−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項６に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルコキシであり、Ｒ２がハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、Ｒ３が１〜７個の炭素原子を含有するアルキルである請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項８に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が１〜７個の炭素原子を含有するアルコキシであり、Ｒ２がハロゲンによって置換されている１〜７個の炭素原子を含有するアルキルであり、そして、Ｒ３がシクロアルキルである請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１１】
化合物が、
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である請求項１０に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩を調製する方法であって、
活性化剤の存在下で、式
【化３０】
0005546684.tif 000036
で表される化合物と式
【化３１】
0005546684.tif 000037
で表される化合物とを反応させて、式
【化３２】
0005546684.tif 000038
（式中、置換基は請求項１に記載通りである）
で表される化合物を得ることを含む方法。
【請求項１３】
活性化剤がＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート）又は塩化チオニルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載の方法に従って製造される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病を治療又は予防するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病を治療又は予防するための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬を調製するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
0005546684.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はＳ−低級アルキルである）
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体に関する。
【０００２】
更に、本発明は、式Ｉで表される化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経障害及び神経精神障害の治療におけるその使用に関する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式Ｉで表される化合物は、グリシン輸送体１（GlyT-1）の優れた阻害剤であり、そして、グリシン輸送体２（GlyT-2）阻害剤に対して優れた選択性を有することが見出された。
【０００４】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病等の一過性の陽性症状、ならびに平坦な情動、注意障害、及び社会的離脱等の持続的陰性症状、ならびに認知障害を特徴とする進行性及び破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年間、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に関して集中的に研究が行われており、これにより、ドーパミン作動性の系の遮断に関する治療的介入が導かれた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬学的アプローチでは、機能的帰結の最も優れた予測指標である陰性症状及び認知症状に対する取り組みが不十分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００５】
非競合的なNMDA受容体のアンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）等の化合物及び関連剤（ケタミン）によるグルタミン酸系の遮断によって精神異常作用が引き起されることに基づいて、１９６０年代中頃に統合失調症の補完的モデルが提唱された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘導性精神異常作用は、陽性及び陰性の症状に加えて、認知機能不全も含むので、患者における統合失調症に非常に類似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及び本明細書における参照文献）。更に、低レベルのNMDAR1サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、統合失調症の薬理学的誘導モデルにおいて観察されるものに類似している行動異常を示し、これは、NMDA受容体の活性低下が統合失調症様挙動を生じさせるというモデルを支持するものである（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００６】
グルタミン酸神経伝達、特にNMDA受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において重大な役割を果たし、例えばNMDA受容体はシナプス可塑性及び記憶形成の閾値をゲーティングするための段階的なスイッチとして機能すると考えられる（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。NMDA NR2Bサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、高いシナプス可塑性ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００７】
したがって、統合失調症の病態生理にグルタミン酸欠乏が関係している場合、グルタミン酸伝達を強化することにより、特にNMDA受容体の活性化を介して、抗精神病及び認知促進効果の両方が生じると予測される。
【０００８】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。グリシンは、阻害性アミノ酸として作用して、ストリキニン感受性グリシン受容体に結合し、そして、興奮性活性に影響を及ぼし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体機能についてグルタミン酸とともに重要なコアゴニストとして作用する。グルタミン酸は、活性依存的にシナプス末端から放出されるが、グリシンは明らかにより一定のレベルで存在し、グルタミン酸に対する応答について受容体を調節／制御すると思われる。
【０００９】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御する最も有効な方法のうちの１つは、シナプスにおける神経伝達物質の再取込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質輸送体は、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御し、それによってシナプス伝達の規模を調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１０】
神経伝達物質輸送体のナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成するグリシン輸送体は、グリシンのシナプス前の神経末端への再取込み及び周囲の細かいグリア突起プロセスによりシナプス後のグリシン作動性作用の終了、及び低濃度の細胞外グリシンの維持において重要な役割を果たす。
【００１１】
２つの異なるグリシン輸送体遺伝子（GlyT-1及びGlyT-2）が哺乳類の脳からクローニングされており、これらは約５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つの輸送体を生成する。GlyT-1には、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用から生じる４つのアイソフォームが存在する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。げっ歯類の脳では、これらのアイソフォームのうちの２つだけ（GlyT-1a及びGlyT-1b）が見出されている。また、GlyT-2は、ある程度の異質性を示す。２つのGlyT-2アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が、げっ歯類の脳で同定されている。GlyT-1は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在することが知られているが、一方、GlyT-2はＣＮＳに特異的である。GlyT-1は、主にグリアに分布し、ストリキニン感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、これら領域の外側でも見出され、NMDA受容体機能の調節に関与していると仮定されている（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20)。したがって、NMDA受容体活性を増強するための１つのストラテジーは、GlyT-1輸送体を阻害することにより、シナプスのNMDA受容体の局所微小環境におけるグリシン濃度を上げることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
【００１２】
グリシン輸送体阻害剤は、神経障害及び神経精神障害の処置に適している。関連している疾患状態の大多数は、精神異常、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、重篤な大鬱病性障害等の精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性の躁病及び鬱病等の精神障害に関連する気分障害、ならびに統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、加齢性認知症及びアルツハイマー型の老人性認知症を含む認知症等の認知障害、ヒトを含む哺乳類における記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１３】
したがって、GlyT-1の阻害を介してNMDA受容体の活性化を増加させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病等の認知過程を害する他の疾患を処置する薬剤につながる可能性がある。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉで表される化合物自体、Glyt-1の阻害を介してNMDA受容体の活性化に関連する疾患を処置する医薬を製造するための式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、これらの製造、本発明に係る化合物に基づく医薬及びその生産、ならびに精神異常、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病等の認知過程を害する他の疾患等の疾病の制御又は予防における式Ｉで表される化合物の使用である。
【００１５】
本発明の更なる目的は、精神異常、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知障害又はアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉで表される化合物をそれを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
【００１６】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病である。
【００１７】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖基又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子と連結されている、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環又は部分飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、又はシクロヘプテニルを意味する。好ましいシクロアルキル環は、シクロプロピルである。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルキル基、例えば以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。好ましい「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」基は、ＣＦ３である。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１は低級アルコキシであり、Ｒ２はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｒ３はＳ−低級アルキルである）、例えば以下の化合物である：
２−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−メトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【００２５】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｒ３は水素である）、例えば化合物
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２６】
また、本発明の１つの実施形態は、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｒ３は水素である）、例えば
２−エチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２７】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１は低級アルコキシであり、Ｒ２はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｒ３は低級アルキルである）、例えば化合物
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２８】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ１は低級アルコキシであり、Ｒ２はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｒ３はシクロアルキルである）、例えば化合物
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）もしくは（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、又は
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）もしくは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２９】
式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下を含む下記方法により調製することができる：
ａ）  ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）又は塩化チオニル等の活性化剤の存在下で、式
【化２】
0005546684.tif 000003
で表される化合物と式
【化３】
0005546684.tif 000004
で表される化合物とを反応させて、式
【化４】
0005546684.tif 000005
（式中、置換基は上に定義した通りである）
で表される化合物を得る。
【００３０】
式Ｉで表される化合物は、下記のような変法及び以下のスキーム１に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
【化５】
0005546684.tif 000006
【００３１】
ＨＡＴＵ（ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）又は塩化チオニル等の活性化剤の存在下で、式IIで表されるアミノ−トロパン誘導体と式IIIで表される酸とを反応させることにより、一般式Ｉで表される化合物を調製することができる。式IIで表されるアミノ−トロパン誘導体は、トロピノンIVとグリニャール等の有機金属試薬とを反応させてアルコールＶを得、次いで、硫酸等の酸の存在下でアセトニトリルで処理してアセトアミド誘導体VIを得、これをＨＣｌ等の酸の存在下でIIに変換することにより調製することができる。
【００３２】
キラルＨＰＬＣを用いて、キラル化合物Ｉのラセミ混合物を分離することができる。
【００３３】
少なくとも化学量論的当量の好適な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等で処理することにより、式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を対応する遊離塩基に変換することができる。
【００３４】
実験の部：
略記
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
【００３５】
中間体の調製
実施例Ａ．１
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミンの調製
【化６】
0005546684.tif 000007
ａ）  工程１：８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール
【化７】
0005546684.tif 000008
窒素下で０℃の１Ｍフェニルマグネシウムブロミド溶液５．４mL（５．３９mmol）に、分子篩上でテトラヒドロフラン５mL中８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン（CAS 78477-91-5）５００mgの溶液を滴下した。反応混合物を５時間０℃で撹拌した。２０％塩化アンモニウム溶液（５mL）を用いて、氷浴冷却下で混合物をクエンチした。有機層を分離し、酢酸エチルで１回水層を抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）で形成された勾配を用いて溶離するシリカ（２０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗油状物を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物５０８mg（６５．１％）を得た。MS (m/e): 218.4 (M+H+)。
【００３６】
ｂ）  工程２：Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−アセトアミド
【化８】
0005546684.tif 000009
窒素下で０℃のアセトニトリル１．６mL中８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オール２１０mg（０．９６６mmol）の懸濁液に、１０分間かけて硫酸（９８％）５６０μL（１０．４３mmol）を滴下した。次いで、無色の溶液を４８時間室温で撹拌した。前記溶液を氷上に注いだ。混合物をＮａＯＨ ５Ｎで塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）で形成された勾配を用いて溶離するシリカ（２０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで無色の粗油状物（２０９mg）を精製し、無色の油状物として表題化合物１８０mg（ｙ：７２．１％）を得た。MS (m/e): 259.2 (M+H+)。
【００３７】
ｃ）  工程２：（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン
【化９】
0005546684.tif 000010
５Ｎ ＨＣｌ １．８mL中Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−アセトアミド９０mg（０．３４８mmol）の溶液を、２７時間１０５℃の油浴中で加熱した。前記溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨ ５Ｎ溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、オフホワイトの固体として表題化合物７１mg（ｙ：９４．２％）を得た。MS (m/e): 217.4 (M+H+)。
【００３８】
実施例Ｂ．１
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化１０】
0005546684.tif 000011
トルエン（０．５mL）中２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 1208984-79-5）５１mg（０．１９１mmol）及び塩化チオニル１４０μL（１．９１mmol）の混合物を４時間８０℃の油浴中で加熱した。真空下で溶媒を除去して表題化合物を得た。
【００３９】
実施例Ｂ．２
２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１１】
0005546684.tif 000012
ａ）  工程１：２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１２】
0005546684.tif 000013
窒素下で室温のＤＭＦ ２０mL中２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS: 328-89-2）２ｇ（７．４３４mmol）の溶液に、炭酸カリウム１．１３ｇ（８．１７７mmol）及びヨウ化メチル５５７μL（８．９２１mmol）を添加した。混合物を窒素下で一晩撹拌した。混合物を水（３００mL）に注いだ。水層を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、オレンジ色の油状物として表題化合物１．７５ｇ（８３％）を得た。
【００４０】
ｂ）  工程２：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【化１３】
0005546684.tif 000014
窒素下で室温のトルエン６mL及び水０．３mL中２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４００mg（１．４１３mmol）、シクロプロピルボロン酸１４６mg（１．６９６mmol）、リン酸三カリウム一水和物１．２１ｇ（４．９４６mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン４０．９mg（０．１４１mmol）の溶液に、酢酸パラジウム１５．９mg（０．０７０７mmol）を添加した。前記混合物を４時間１００℃の油浴中で、そして一晩窒素下で室温にて撹拌した。前記混合物を室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで前記混合物を抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１０％）で精製して、黄色の油状物として０．２４ｇの表題化合物（７１％）を得た。
【００４１】
ｃ）  工程３：２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１４】
0005546684.tif 000015
室温のエタノール８mL中２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル４８５mg（１．９８６mmol）の懸濁液に、２Ｎ ＮａＯＨ１．９９mL（３．９７２mmol）を添加した。混合物を３０分間８０℃の油浴中で加熱した。溶液を室温に冷却し、エタノールを蒸発させた。残渣を水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンを添加した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル０〜１００％）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物０．１９７ｇ（２７％）を得た。MS (m/e): 229.0 (M-H)
【００４２】
実施例Ｂ．３
２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化１５】
0005546684.tif 000016
工程１．  ２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１６】
0005546684.tif 000017
窒素下で室温の水３３mL及びエタノール３３mL中水酸化ナトリウム（５．６６ｇ、１４１．４mmol）の溶液に、２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（CAS: 51271-36-4）（３．２７ｇ、１４．１４mmol）を添加した。反応混合物を３７時間９０℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水１３０mLを添加した。濾過により生成物を収集し、乾燥させて、オフホワイトの固体３．０５ｇを得た。窒素下で０℃の水９．５mL中ニトロシル硫酸（１５．６ｇ、１１０．２mmol）の溶液に、ジクロロメタン１９mL中の予め得られていた物質の懸濁液を滴下した。反応混合物を４．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、生成物１．５１ｇを得た。水相を濾過し、白色の固体を乾燥させて、生成物１．３６ｇを得た。両方のバッチを混合して、白色の固体として表題化合物２．８７ｇ（９３．７％）を得た。MS (m/e): 249.1 (M-H)。
【００４３】
工程２．  ２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド
【化１７】
0005546684.tif 000018
窒素下で室温のＤＭＦ ４滴を含有しているトルエン１６０mL中２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸１４．４７ｇ（５７．８４mmol）の懸濁液に、塩化チオニル４２mL（５７８．４mmol）を添加した。混合物を３時間８５℃の油浴中で加熱した。真空下で溶媒を除去して、オフホワイトの固体として表題化合物１５．３７ｇ（収率９８．９％）を得た。
【００４４】
工程３．  Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８】
0005546684.tif 000019
窒素下で０℃のジクロロメタン４２mL中２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール３．７mL（３７．２２mmol）の溶液に、ジクロロメタン１２mL中２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド５ｇ（１８．６１mmol）の溶液を滴下した。温度が７℃に上昇した。混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を７５mLの水上に注いだ。有機層を分離し、ジクロロメタンで２回水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体として表題化合物５．６６ｇ（収率：９４．６％）を得た。MS (m/e): 322.2 (M+H+)。
【００４５】
工程４．  ２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化１９】
0005546684.tif 000020
ジクロロメタン６０mL中Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド５．６６ｇ（１７．６２mmol）の溶液を１０℃に冷却した。塩化チオニル３．８mL（５２．８５mmol）を滴下した。温度が１５℃に上昇した。混合物を１時間室温で撹拌した。２Ｍ冷炭酸ナトリウム溶液１３０mLに溶液を滴下した。エマルションを水で希釈し、濾過して、白色の固体を除去した。有機層を分離し、ジクロロメタンで２回水層を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）で形成された勾配を用いて溶離するシリカ（７０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで淡黄色の粗固体（５．２７ｇ）を精製し、白色の固体として表題化合物４．８ｇ（収率：８９．８％）を得た。MS (m/e): 304.2 (M+H+)。
【００４６】
工程５．  ２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
【化２０】
0005546684.tif 000021
分子篩上のテトラヒドロフラン９mL中２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール１．５ｇ（４．９４６mmol）の０℃の溶液に、温度を５℃未満に維持しながらジエチルエーテル中３Ｍメチル−マグネシウムブロミド溶液９．８９mL（２９．６８mmol）を滴下した。混合物を室温に放温し、次いで、２４時間７０℃の油浴中で加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和アンモニウム溶液６０mLでクエンチした。酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、酢酸エチルで１回水層を抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜３５％）で形成された勾配を用いて溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーでオレンジ色の粗油状物（１．３８ｇ）を精製し、白色の固体として２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール４１９mg（収率：３１．２％）、MS(m/e):272.2(M+H+)、そして、無色の油状物として表題化合物５３２mg（収率：３７．４％）、MS (m/e): 288.1 (M+H+)を得た。
【００４７】
工程６．  ２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステル
【化２１】
0005546684.tif 000022
アセトニトリル１４mL中２−（２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール３３０mg（１．１４９mmol）の溶液に、室温の０．４mM Na2-EDTA水溶液１１．５mL（０．００４６mmol）を添加した。予め冷却しておいたシリンジで、１，１，１−トリフルオロアセトン１．０５mL（１１．４９mmol）を一度に添加した。ＮａＨＣＯ３２．９ｇ（３４．４７mmol）及びオキソン７．０６ｇ（１１．４９mmol）の混合物を１５分間かけて少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水７０mLで希釈した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、無色の油状物として表題化合物３８８mg（ｙ：１０１％）を得た。
【００４８】
工程７．  ２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−１−安息香酸
ジオキサン３．８mL中２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステル３８５mg（１．１４８mmol）の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液２．３mL（１１．４８mmol）を添加した。混合物を２４時間１００℃の油浴中で加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層をＨＣｌ ５Ｎで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、淡黄色の固体として表題化合物２４３mg（ｙ：９０．４％）を得た。MS (m/e): 232.9 (M-H)。
【００４９】
実施例Ｂ．４
２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化２２】
0005546684.tif 000023
グリニャール試薬としてシクロプロピル−マグネシウムブロミドを使用して、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、中間体Ｂ３について記載した手順に従って表題化合物であるオフホワイトの固体、MS: m/e=258.9 (M-H)を調製した。
【００５０】
実施例Ｂ．５
２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
【化２３】
0005546684.tif 000024
グリニャール試薬としてエチル−マグネシウムブロミドを使用して、２−（２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールから、中間体Ｂ３について記載した手順に従って表題化合物である淡黄色の固体、MS: m/e=247.0 (M-H)を調製した。
【００５１】
活性例の説明：
実施例１
２−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２４】
0005546684.tif 000025
窒素下で室温のジクロロメタン（１０mL）中（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）（６７０mg、３．１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、１．６１mL、９．２９mmol）を添加し、次いで、ジクロロメタン（７mL）中２−メトキシ−６−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（中間体Ｂ１）（９７０mg、３．４１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶液を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。黄色の粗油（２．０４ｇ）（冷蔵庫において結晶化した）をジエチルエーテルに懸濁させた。白色の沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルですすいで、白色の固体として表題化合物１．１６ｇ（ｙ：８０．６％）を得た。MS (m/e): 465.2 (M+H+)。
【００５２】
キラルＨＰＬＣによる対応するラセミ物質の分離により実施例２及び３を調製した：
【表１】
0005546684.tif 000026
＊：分析分離条件、溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン
【００５３】
実施例４
２−シクロプロピル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５】
0005546684.tif 000027
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８mL中２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｂ２）２３．４mg（０．１０２mmol）、ＨＡＴＵ ５３．１mg（０．１３９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン６４μL（０．３７０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２mL中（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）２０mg（０．０９２５mmol）の溶液を添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させた。溶液を水で１回及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）で形成された勾配を用いて溶離するシリカ（５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗油状物を精製し、無色の粘稠な油状物として表題化合物１０mg（ｙ：２５．２％）を得た。MS (m/e): 429.2 (M+H+)
【００５４】
下記の通り、キラルＨＰＬＣによる対応するラセミ物質：２−エチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの分離により実施例５及び６を調製した。２−エチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである淡黄色のガム状物、MS (m/e): 417.3 (M+H+)を、実施例４に記載した手順に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）及び２−エチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS:854531-63-8）から調製した。
【表２】
0005546684.tif 000028
＊：分析分離条件、溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン
【００５５】
実施例７
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６】
0005546684.tif 000029
表題化合物であるオフホワイトの泡状物、MS (m/e): 433.4 (M+H+)を、実施例４に記載した手順に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）及び２−メトキシ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｂ３）から調製した。
【００５６】
キラルＨＰＬＣによる対応するラセミ物質の分離により実施例８及び９を調製した：
【表３】
0005546684.tif 000030
＊：分析分離条件、溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン
【００５７】
実施例１０
２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２７】
0005546684.tif 000031
表題化合物であるオフホワイトの泡状物、MS (m/e): 459.3 (M+H+)を、実施例４に記載した手順に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）及び２−シクロプロピル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｂ４）から調製した。
【００５８】
キラルＨＰＬＣによる対応するラセミ物質の分離により実施例１１及び１２を調製した：
【表４】
0005546684.tif 000032
＊：分析分離条件、溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン
【００５９】
実施例１３
２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２８】
0005546684.tif 000033
表題化合物である淡黄色のガム状物、MS (m/e): 447.3 (M+H+)を、実施例４に記載した手順に従って、（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−８−メチル−２−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアミン（中間体Ａ１）及び２−エチル−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（中間体Ｂ５）から調製した。
【００６０】
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物はグリシン輸送体（ＧｌｙＴ−１）の優れた阻害剤であることが見出された。
【００６１】
以下の試験に従って本化合物について調べた。
【００６２】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養素混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/mL（Gibco Life-technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-technologies）
【００６３】
取込みバッファ（ＵＢ）：１５０mMのＮａＣｌ、１０mMのHepes-Tris、ｐＨ７．４、１mMのＣａＣｌ２、２．５mMのＫＣｌ、２．５mMのＭｇＳＯ４、１０mMの（＋）Ｄ−グルコース。
mGlyT1b cDNAで安定的にトランスフェクトされたFlp-in（商標）-CHO（Invitrogen、カタログ番号R758-07）細胞
【００６４】
グリシン取込み阻害アッセイ（mGlyT-1b）
１日目に、mGlyT-1b cDNAでトランスフェクトされた哺乳類細胞（Flp-in（商標）-CHO）を、９６ウェル培養プレートに、ハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。２日目に、培地を吸引し、取込みバッファ（ＵＢ）で２回細胞を洗浄した。次いで、（ｉ）潜在的競合剤なし、（ii）１０mMの非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的競合剤のいずれかとともに、２２℃で２０分間で細胞をインキュベートした。様々な濃度の潜在的競合剤を用いて、５０％の効果が得られる阻害剤の濃度（例えば、ＩＣ５０、グリシン取込みの５０％を阻害する競合剤の濃度）を計算するためのデータを作成した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μMの非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに添加した。穏やかに振盪させながらプレートをインキュベートし、そして、混合物を吸引し、氷冷ＵＢで（３回）洗浄することにより反応を停止させた。シンチレーション液で細胞を溶解させ、３時間振盪させ、そして、シンチレーションカウンターを使用して、細胞の放射活性をカウントした。
【００６５】
実施例ｘｘｘｘに記載の化合物は、＜１．０μMのIC50データを有する。化合物ｘｘｘｘについて好ましいIC50データ（＜０．２μM）を表１に提供する。
【表５】
0005546684.tif 000034
【００６６】
式Ｉで表される化合物及び式Ｉで表される化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に、例えば、注射液の形態で非経口的に投与してもよい。
【００６７】
式Ｉで表される化合物は、医薬製剤を生産するために薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してもよい。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適する担体は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固形及び液体のポリオール等である。しかし、活性物質の性質によって、通常、軟質ゼラチンカプセルの場合には担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の生産に適する担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適する担体は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６８】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してもよい。また、医薬製剤は、他の治療上有益な物質を更に含有してもよい。
【００６９】
また、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な担体とを含む医薬も本発明の目的であり、また、式Ｉで表される１以上の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる酸付加塩、そして、望ましい場合、１以上の他の治療上有用な物質を、１以上の治療上不活性な担体とともにガレヌス投与形態にすることを含むその生産方法も同様である。
【００７０】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害、例えば統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病の治療又は予防を含む。
【００７１】
投薬量は広い範囲内で変動してよく、無論、各特定の場合における個々の要件に合わせて調節されなければならない。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日当たり一般式Ｉで表される化合物約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変動し得る。１日の投薬量は、単回用量として投与してもよく、又は分割用量で投与してもよく、更に、適応があることが見出されたとき、上限を超過してもよい。
【００７２】
錠剤の配合（湿式造粒法）
品目 成分 mg／錠剤
５mg  ２５mg  １００mg  ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物          ５    ２５  １００    ５００
２．  ラクトース無水物ＤＴＧ    １２５  １０５    ３０    １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ１５００          ６      ６      ６      ３０
４．  微結晶性セルロース          ３０    ３０    ３０    １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム      １      １      １        １
合計                            １６７  １６７  １６７    ８３１
【００７３】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  適切な粉砕機に前記顆粒を通す。
４．  品目５を添加し、３分間混合し；適切な圧力で圧縮する。
【００７４】
カプセルの配合
品目 成分 mg／カプセル
５mg  ２５mg  １００mg  ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物            ５    ２５  １００    ５００
２．  含水ラクトース              １５９  １２３  １４８    −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５    ３５    ４０      ７０
４．  タルク                        １０    １５    １０      ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １      ２      ２        ５
合計                              ２００  ２００  ３００    ６００
【００７５】
製造手順
１．  ３０分間適切なミキサ中で品目１、２及び３を混合する。
２．  品目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。