(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Iで表される化合物からなるRXR作動性物質を有効成分とする新規抗アレルギー剤。
【化１】
0005542059.tif 000009
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立して直線若しくは分岐状のアルキル基である。R1Oは、X1に対しオルト位及びX2に対しパラ位に位置し、R2は、X1及びX2に対しメタ位に位置する。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素又は直線、分岐状、若しくは環状のアルキル基から選択される。
X1は、CHである。
X2は、CH若しくはNから選択される。
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH若しくはNから選択される。
Zは、-COOH、-CH＝CH-COOH、-CONHOH又は-CH＝CH-CONHOHでありY1及びY2に対してメタ位に位置する。）
【請求項２】
RXR作動性物質のWがNR3（R3は前記と同意義である）である、請求項１に記載の新規抗アレルギー剤。
【請求項３】
RXR作動性物質のX2がCHである請求項１又は２に記載の新規抗アレルギー剤。 
【請求項４】
RXR作動性物質のY1及びY2がともにNである、請求項１〜３のいずれか１に記載の新規抗アレルギー剤。
【請求項５】
RXR作動性物質のY1がNであり、Y2がCHである、請求項１〜３のいずれか１に記載の新規抗アレルギー剤。
【請求項６】
RXR作動性物質が、以下の式IVで表される化合物である請求項１に記載の新規抗アレルギー剤。
【化４】
0005542059.tif 000010
【請求項７】
アレルギーが、アレルギー性鼻炎である、請求項１〜６のいずれかに記載の新規アレルギー剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体であるレチノイドX受容体（retinoid X receptor;RXR）作動性物質の新規用途に関する。より詳しくは、RXR作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。【０００２】
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願２００８−２６２５８０号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００３】
アレルギー性疾患とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることにより生じる疾患をいう。アレルギー性疾患は、その発生機序によりI型アレルギーからV型アレルギーに分類される。また、アレルギー反応が最大に達する時間により、即時型アレルギー又は遅延型アレルギーに分類される。アレルギー反応が最大に達する時間は、抗体が関係する反応では30分から数時間であり、この場合は即時型アレルギーに分類され、Ｔリンパ球による反応では、24〜48時間を要し、この場合は遅延型アレルギーに分類される。代表的なアレルギー性疾患はI型に多く見られ、例えば花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、植物アレルギー、蕁麻疹、PIE症候群、アナフィラキシーショック等が挙げられる。【０００４】
アレルギー性疾患治療薬として、現時点ではステロイド剤以外の抗アレルギー剤は、その薬効が十分でないことから、慢性及び重症化したアレルギー症状の治療には使用することができない。一方、最も強力な抗アレルギー剤であるステロイド剤には、その使用において、感染症の誘発・憎悪、消化性潰瘍、中心性肥満（ムーンフェイス）、糖尿病の誘発・憎悪、うつ状態、骨粗鬆症と骨折、副腎不全、異常脂肪沈着、多毛、皮下出血、皮膚萎縮、白内障、緑内障、浮腫、高血圧、うっ血性心不全及び不整脈など、避けることのできない多くの副作用があることから、その使用には限界がある。現在、アレルギー性疾患の治療において求められることは、ステロイドと同等の薬効を有し、副作用が軽減された薬物の開発である。【０００５】
核内に存在する化学物質の結合に応じ、遺伝子の転写を制御する核内受容体は、ヒトにおいて48種類知られている。そのうち、脂肪酸により転写制御されるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)を標的とした化合物が、抗アレルギー作用を有することが知られている（非特許文献１−３）。PPARは単独では機能せず、核内受容体の一つであるレチノイドX受容体(以降、「RXR」と略す。)とPPAR-RXR二量体を形成し、その作用を発揮する。【０００６】
RXRは、9-cisレチノイン酸やドコサヘキサンエン酸(DHA)を内因性リガンドにすると考えられている、リガンド依存的な転写因子である核内受容体の一つである。その機能は、ホモ二量体として、又は種々の核内受容体とヘテロ二量体を形成し発揮される（非特許文献４）。RXRのヘテロ二量体のパートナーとしては、細胞分化や増殖に関与するレチノイン酸受容体(RAR)、同じく細胞分化や増殖又は骨代謝に関与するビタミンD受容体(VDR)、脂質代謝に関与するPPAR、甲状腺ホルモン受容体のチロイドホルモン受容体(TR)のほか、薬物代謝酵素で知られるCYP3A4発現に関わるPXRなどがある。従って、RXRの機能とこれら核内受容体の活性発現は密接な関係にあり、RXR機能を制御する作動性若しくは拮抗性物質は、これらのヘテロ二量体の機能を制御することが可能になる（非特許文献５）。【０００７】
例えば、RAR作動性物質であるAm80（一般名：タミバロテン：再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病の治療薬：4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbamoyl] benzoic acid:非特許文献６）は、3.3×10-10 M濃度で単独に存在する場合はほとんど細胞分化誘導作用を示さないのに対し、Am80とRXR作動性物質を併用すると、RXR作動性物質はAm80のシナジストとして機能し、有意な分化誘導作用が見られるようになる（非特許文献７）。【０００８】
RXR作動性物質は、RXRを含有する核内受容体へテロ二量体を介した作用に限ることはない。例えば、乳がん治療に用いられるタモキシフェンは、RXRとヘテロ二量体を形成しないエストロゲン受容体(ER)が分子標的であるものの、RXR作動性物質がエストロゲン抵抗性乳がんに対して、その抵抗性を改善すると報告されている（非特許文献８）。さらに、RXR作動性物質単独若しくはタモキシフェンとの併用による発がん予防効果も報告されている（非特許文献９）。またタキソール抵抗性がんにおける、RXR作動性物質の有効性も報告されている（非特許文献１０）。加えて、RXR作動性物質の血管新生抑制作用も報告されている（非特許文献１１）。また、RXR作動性物質は単独投与においても興味深い生理活性が得られている。たとえばII型糖尿病モデルマウスにRXR作動性物質を投与すると、インスリン抵抗性が改善されて血糖値低下が見られることが報告されている（非特許文献１２）。【０００９】
RXR作動性物質及び拮抗性物質は、総じてレキシノイド化合物といい、新規レキシノイド化合物について、近年開示されている（特許文献１）が、抗アレルギー作用の報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開WO2008/105386号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】J Int Med Res., 36(4), 830-6, 2008
【非特許文献２】Chest., 134(1), 152-7, 2008
【非特許文献３】Otolaryngol Head Neck Surg., 139(1), 124-30, 2008
【非特許文献４】Science, 290, pp.2140-2144, 2000
【非特許文献５】Cell, 83, pp.841-850, 1995
【非特許文献６】アムノレイク錠２ｍｇ＜タミバロテン製剤＞日本新薬販売添付文書（2005年6月作成）
【非特許文献７】Journal of Medicinal Chemistry, 37, pp.1508-1517, 1994
【非特許文献８】Cancer Research, 58, pp.479-484, 1998
【非特許文献９】Cancer Letters, 201, pp.17-24, 2003
【非特許文献１０】Clinical Cancer Research, 10, pp8656-8664, 2004
【非特許文献１１】British Journal of Cancer, 94, pp.654-660, 2006
【非特許文献１２】Nature, 386, pp.407-410, 1997
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、アレルギー性疾患に対して、効果的に作用し、かつ副作用が軽減化された新規抗アレルギー剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、RXR作動性物質が抗アレルギー効果を有することを見出し、本発明を完成した。【００１４】
即ち本発明は、以下よりなる。
１．下記の一般式Iで表される化合物からなるRXR作動性物質を有効成分とする新規抗アレルギー剤。
【化１】
0005542059.tif 000002
（式中、R1及びR2は、それぞれ独立して直線若しくは分岐状のアルキル基である。R1Oは、X1に対しオルト位及びX2に対しパラ位に位置し、R2は、X1及びX2に対しメタ位に位置する。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素又は直線、分岐状、若しくは環状のアルキル基から選択される。
X1は、CHである。
X2は、CH若しくはNから選択される。
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH若しくはNから選択される。
Zは、-COOH、-CH＝CH-COOH、-CONHOH又は-CH＝CH-CONHOHでありY1及びY2に対してメタ位に位置する。）
２．RXR作動性物質のWがNR3（R3は前記と同意義である）である、前項１に記載の新規抗アレルギー剤。
３．RXR作動性物質のX2がCHである前項１又は２に記載の新規抗アレルギー剤。 
４．RXR作動性物質のY1及びY2がともにNである、前項１〜３のいずれか１に記載の新規抗アレルギー剤。
５．RXR作動性物質のY1がNであり、Y2がCHである、前項１〜３のいずれか１に記載の新規抗アレルギー剤。
６．RXR作動性物質が、以下の式IVで表される化合物である前項１に記載の新規抗アレルギー剤。
【化４】
0005542059.tif 000003
７．アレルギーが、アレルギー性鼻炎である、前項１〜６のいずれかに記載の新規アレルギー剤。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のRXR作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤は、アレルギー性疾患の治療において効果が認められるステロイド製剤と同程度の薬効が期待され、ステロイドに比べて有意に副作用が軽減化された優れた薬剤である。本発明の抗アレルギー剤に使用する有効成分としてのRXR作動性物質は、ステロイドが有するグルココルチコイド受容体活性化作用とは異なる作用機作で、アレルギー性疾患の症状を抑制する。ステロイド剤は、核内受容体の一つであるグルココルチコイド受容体(GR)を介して様々な副作用を示すのに対し、RXR作動性物質はGRに作用しないことから、これらの副作用の軽減が期待される。【００１６】
特にステロイド剤は、アレルギー性疾患の発症に関与するTh2型リンパ球のみならず細菌及びウイルスによる感染の防御に重要なTh1型リンパ球も抑制することから、ステロイド剤の使用における重要な問題点として感染症の誘発・憎悪がある。一方、RXR受容体関連化合物（レキシノイド化合物）は、Th2型リンパ球には作用するが、Th1型リンパ球には作用しないという報告がある(J Immunol., 176(9), pp.5161-5166, 2006)ことから、感染症の誘発・憎悪といった副作用は発現しないと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】マウスアレルギー性鼻炎モデルにおける抗原誘発くしゃみ反応に対するRXR作動性物質(NEt-3IP)の効果を示す図である。（実施例１）
【図２】マウスアレルギー性鼻炎モデルにおける抗原誘発鼻掻き行動に対するRXR作動性物質(NEt-3IP)の効果を示す図である。（実施例２）
【図３】マウスアレルギー性鼻炎モデルにおける抗原誘発くしゃみ反応及び鼻掻き行動に対するRXR作動性物質(NEt-3IP)の連続投与による効果を示す図である。（実施例３）
【図４】マウスにおけるヒスタミン誘発背部皮膚引っ掻き行動に対するRXR作動性物質(NEt-3IP)の効果を示す図である。（実施例４）
【図５】マウスにおけるサブスタンスＰ誘発背部皮膚引っ掻き行動に対するRXR作動性物質(NEt-3IP)の効果を示す図である。（実施例５）
【図６】マウスアレルギー性鼻炎モデルへのRXR作動性物質(NEt-3IP)反復投与プロトコールを示す図である。（実施例６）
【図７】マウスアレルギー性鼻炎モデルへのRXR作動性物質(NEt-3IP)反復投与による抗原誘発くしゃみ反応（Ａ）及び抗原誘発鼻掻き行動（Ｂ）に対する効果を示す図である。（実施例６）
【図８】マウスアレルギー性鼻炎モデルにおける抗原誘発くしゃみ反応に対するRXR作動性物質(NEt-3IB)の効果を示す図である。（実施例７）
【図９】マウスアレルギー性鼻炎モデルにおける抗原誘発鼻掻き行動に対するRXR作動性物質(NEt-3IB)の効果を示す図である。（実施例８）
【図１０】マウスアレルギー性鼻炎モデルへのRXR作動性物質(NEt-3IP)の反復投与プロトコールを示す図である。（実施例９）
【図１１】マウスアレルギー性鼻炎モデルへのRXR作動性物質(NEt-3IP)の反復投与により５日目及び１０日目の効果を示す図である。（実施例９）
【図１２】NEt-3IPの鼻症状抑制効果に対する非選択的PPAR拮抗剤（BADGE）の影響を示す図である。（実施例１０）
【図１３】NEt-3IPの鼻症状抑制効果に対するPPARα選択的拮抗剤（GW6471）又はPPARγ選択的拮抗剤（GW9662）の影響を示す図である。（実施例１０）
【図１４】NEt-3IPの鼻症状抑制効果に対するLXR拮抗剤（AA-23）の影響を示す図である。（実施例１１）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のRXR作動性物質を有効成分とする新規抗アレルギー剤に関し、RXR作動性物質とは、そのような性質を有する化合物であればよく、特に限定されない。RXR作動性物質とは、自体公知の化合物であってもよく、例えば以下の一般式Iで表される化合物が挙げられ、好適には以下の一般式II又はIIIで表される化合物が挙げられる。
【００２０】
一般式I： 
【化１】
0005542059.tif 000004
（式中、R1は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R2は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
【００２１】
一般式II： 
【化２】
0005542059.tif 000005
（式中、R5は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
【００２２】
一般式III： 
【化３】
0005542059.tif 000006
（式中、R5は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。 
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。）
【００２３】
一般式I〜IIIにおいて、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、各々シクロアルキル基、シクロアルケニル基及びシクロアルキニル基であっても良い。ここで用いられるシクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環式炭素鎖を意味する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基及びアリール基は単環、多環又は縮合環式であっても良い。
【００２４】
本発明の好ましい化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、R5及びR6がともにイソプロピル基であり、X1はCH若しくはNであり、YがともにNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
【００２５】
本発明の好ましい他の化合物としては、さらに以下の化合物が挙げられる。
一般式IIにおいて、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1はCH若しくはNであり、Y1はCH若しくはNであり、Y2がNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基である化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
【００２６】
本発明の好ましい他の化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
一般式IIIにおいて、R5及びR6がともにイソプロピル基であり、X2はCHであり、Y1はNであり、Y2はCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
【００２７】
さらに具体的には表１に示す化合物が挙げられる。
【００２８】
【表１】
0005542059.tif 000007
【００２９】
本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物又はその塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
【００３０】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的及び製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００３１】
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
【００３２】
本発明におけるRXR作動性物質の製造方法は、例えば特許文献１（国際公開WO2008/105386号パンフレット）に記載の方法を参照することができる。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。また、上記に具体的に説明された方法に限定されるものではない。
【００３３】
本発明において、抗アレルギー剤とは、いわゆるアレルギー性疾患に対して効果を有する医薬品等の薬剤をいい、アレルギー性疾患に対して予防的又は治療的に使用することができ、好適には治療的に使用することができる。本明細書において、アレルギー性疾患とは、いわゆるアレルギー性疾患であればよく、特に限定されないが、例えばI型アレルギー、II型アレルギー又はIV型アレルギーなどが挙げられる。具体的には、例えば花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、植物アレルギー、蕁麻疹、PIE症候群、アナフィラキシーショック等が挙げられる。
【００３４】
本発明のRXR作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤を予防的若しくは治療的に使用する場合は、経口又は非経口により有効量投与することができる。その投与量は、投与経路や投与方法により適宜決定することができる。例えば、経口投与の場合には有効成分を成人一日あたり0.01〜1000mgの範囲で用いることができる。
【００３５】
経口投与に適する剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。
【００３６】
経口投与のためには、固型製剤又は液体製剤とすることができる。製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁液あるいはカプセル剤などが挙げられる。錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロール、リン酸カルシウム、あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホウ酸などの潤滑剤などの添加剤を用いることができる。
【００３７】
丸剤、散剤又は顆粒剤についても上記と同様に添加剤を用いて常法に従って製剤化される。液剤及び懸濁剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。上記した散剤、顆粒剤、液体製剤等はゼラチン等のカプセルで包むこともできる。
【００３８】
本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用いられる補助剤、芳香剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤や防腐剤等を適宜選択して含むことができる。
【００３９】
経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、液剤等が挙げられる。軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリン；白色、黄色若しくは親水ワセリン；ロウ；オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタンジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また可溶化剤としてエタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などを用いてもよい。
【００４０】
また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロエート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えてもよい。また、安定化を図るため、本発明化合物はα，β又はγーシクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。
【００４１】
軟膏は通常の方法によって製造することができる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態が本発明化合物の安定化を図るうえで好ましい。またその基剤としては、前述した如き、脂肪油、高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、またジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。更に必要に応じて前述した如き保存剤、酸化防止剤などを添加してもよい。また軟膏剤の場合と同様に、シクロデキストリン、メチル化シクトデキストリンの包接化合物として用いることもできる。クリーム剤は通常の方法によって製造することができる。
【００４２】
ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶液型ローション剤は、アルコール型ローション剤が好ましくエタノールなどのアルコールを用いて通常の方法で得られる。液剤としては、エタノールなどのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
【００４３】
これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ剤、エアゾル剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は通常の方法によって製造することができる。
【００４４】
経鼻による投与の製剤は、液状又は粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カルシウム、ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレートなどの架橋ビニル重合体類などが挙げられ、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
【００４５】
注射による投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤、懸濁剤、又は乳化剤として与えられる。非水性の溶液又は懸濁剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エステルのような注射しうる有機エステル類を薬学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を含むことができ、徐放性にしてもよい。これらの溶液剤、懸濁剤及び乳化剤は、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
【００４６】
また本発明化合物は、α，β、又はγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて使用することもできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
【実施例】
【００４７】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例の範囲に限定されることはない。【００４８】
（実施例１）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IPの効果（１）
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0，5，14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として１週間に３回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。初回感作56日目以降、薬効評価に使用した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml)を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。【００４９】
上記マウスモデルに、RXR作動性物質を抗原誘発の３時間前に経口投与した。RXR作動性物質として、以下の式IVで示す化合物(NEt-3IP) 20 mgを10 mlの生理食塩液に溶解したNEt-3IP溶液を調製し、10 mg/kgの投与の場合には体重 20 gあたり0.1 mlを投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。【００５０】
【化４】
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【００５１】
その結果、図１に示すように、NEt-3IPの用量依存的に、くしゃみ回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つであるくしゃみに対して効果があることが示された。【００５２】
（実施例２）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IPの効果（２）
実施例１と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。【００５３】
上記マウスモデルに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液を抗原誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。【００５４】
その結果、図２に示すように、NEt-3IPの用量依存的に、鼻掻き行動回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つである鼻掻痒感に対して効果があることが示された。【００５５】
（実施例３）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IPの効果（３）
実施例１と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発によるくしゃみ反応及び鼻掻き行動を観察した。【００５６】
上記マウスモデルに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液を調製し、低用量（3 mg/kg）を１日１回５日間連続して、抗原誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。【００５７】
その結果、図３に示すように、NEt-3IPの低用量（3 mg/kg）に、くしゃみ反応及び鼻掻き行動回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質を連続投与することにより、アレルギー症状であるくしゃみ及び鼻掻痒感に対して、対照群と比較してより強い効果があることが示された。【００５８】
（実施例４）マウスにおけるヒスタミン誘発背部皮膚引っ掻き行動に対するNEt-3IPの効果
実験動物として、ICR 系雄性マウスを用いた。最初に、マウスの後肢に小型強力磁石（横1mm、縦3mm）を埋め込む手術を行い、この手術から最低１日以上経過した後に実験を開始した。掻痒行動は、毛刈りしたマウスの吻側背部にヒスタミン (100 nmol) 生理食塩溶液を 0.05ml/site の容量で30G の注射針を用いて皮内投与することにより惹起した。反応惹起後、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れ、60分間の後肢による掻痒行動回数を自動掻痒行動測定装置（MicroAct：ニューロサイエンス）を用いて自動的に測定した。【００５９】
上記マウスに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液をヒスタミン誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。【００６０】
その結果、図４に示すように、NEt-3IPの用量依存的に、ヒスタミン誘発背部皮膚引っ掻き行動の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状における痒みの原因の一つであるヒスタミンによる皮膚掻痒感に対して効果があることが示された。【００６１】
（実施例５）マウスにおけるサブスタンスＰ誘発背部皮膚引っ掻き行動に対するNEt-3IPの効果
実験動物として、ICR 系雄性マウスを用いた。最初に、マウスの後肢に小型強力磁石（横1mm、縦3mm）を埋め込む手術を行い、この手術から最低１日以上経過した後に実験を開始した。掻痒行動は、毛刈りしたマウスの吻側背部にサブスタンスＰ (100 nmol) 生理食塩溶液を 0.05ml/site の容量で30G の注射針を用いて皮内投与することにより惹起した。反応惹起後、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れ、60分間の後肢による掻痒行動回数を自動掻痒行動測定装置（MicroAct：ニューロサイエンス）を用いて自動的に測定した。【００６２】
上記マウスに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液をサブスタンスＰ誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。【００６３】
その結果、図５に示すように、NEt-3IPの用量依存的に、サブスタンスＰ誘発背部皮膚引っ掻き行動の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状における痒みの原因の一つであるサブスタンスＰによる皮膚掻痒感に対して効果があることが示された。【００６４】
（実施例６）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IPの効果（４）
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0，5，14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として１週間に３回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液を両側鼻腔内に点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。【００６５】
上記マウスモデルに、初回感作後28日以降63日目まで、１週間に３回、RXR作動性物質を抗原誘発の３時間前に経口投与した。RXR作動性物質として、式IVで示す化合物(NEt-3IP) 20 mgを10 mlの生理食塩液に溶解したNEt-3IP溶液を調製し、0.1 mg/kg、1 mg/kg及び10 mg/kgとなるように投与した。10 mg/kg投与の場合には体重 20 gあたり0.1 mlを投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。反復投与のプロトコールを図６に示した。【００６６】
その結果、図７Ａに示すように、NEt-3IPの用量依存的に、くしゃみ回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つであるくしゃみに対して効果があることが示された。また、図７Ｂに示すように、NEt-3IPの用量依存的に、鼻掻き行動回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つである鼻掻痒感に対して効果があることが示された。【００６７】
（実施例７）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IBの効果（１）
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0，5，14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として１週間に３回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。初回感作56日目以降、薬効評価に使用した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml)を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。【００６８】
上記マウスモデルに、RXR作動性物質を抗原誘発の３時間前に経口投与した。RXR作動性物質として、表１に示す化合物(NEt-3IB) 20 mgを10 mlの生理食塩液に溶解し、30 mg/kgを投与した。対照として、NEt-3IB溶液の代わりに溶媒を投与した。【００６９】
その結果、図８に示すように、NEt-3IBの投与によりくしゃみ回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つであるくしゃみに対して効果があることが示された。【００７０】
（実施例８）アレルギー性鼻炎マウスモデルにおけるNEt-3IBの効果（２）
実施例７と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。【００７１】
上記マウスモデルに、実施例７と同手法によりNEt-3IB溶液を抗原誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IB溶液の代わりに溶媒を投与した。【００７２】
その結果、図９に示すように、NEt-3IBの投与により鼻掻き行動回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質は、アレルギー症状の一つである鼻掻痒感に対して効果があることが示された。【００７３】
（実施例９）NEt-3IPの反復投与の効果と作用の持続について
実施例１と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発によるくしゃみ反応及び鼻掻き行動を観察した。【００７４】
上記マウスモデルに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液を調製し、低用量（3 mg/kg）を１日１回５日間連続して、抗原誘発の３時間前に経口投与した。対照として、NEt-3IP溶液の代わりに溶媒を投与した。投与プロトコールを、図１０に示した。【００７５】
その結果、図１１Ａ，Ｂに示すように、NEt-3IPの低用量（3 mg/kg）の場合に、５日目ではくしゃみ反応及び鼻掻き行動回数の軽減化が観察され、RXR作動性物質を連続投与することにより、アレルギー症状であるくしゃみ及び鼻掻痒感に対して、対照群と比較してより強い効果があることが示された。【００７６】
（実施例１０）NEt-3IPの鼻症状抑制効果に対するPPAR拮抗剤の影響
実施例１と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。【００７７】
上記マウスモデルに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液を抗原誘発の３時間前に経口投与し、及び各濃度の非選択的PPAR拮抗薬（アンタゴニスト）（BADGE）をNEt-3IP投与３０分前に腹腔内投与(ip)し、あるいはPPARα選択的拮抗薬（GW6471）又はPPARγ選択的拮抗薬（GW9662）を抗原誘発１０分前に鼻腔内投与(in)した。【００７８】
その結果、図１２及び１３に示すように、BADGE及びGW9662について、用量依存的に、NEt-3IPによる鼻症状改善効果に対して拮抗作用が観察されたが、GW6471による拮抗作用は観察されなかった。【００７９】
（実施例１１）NEt-3IPの鼻症状抑制効果に対するLXR拮抗剤の影響
実施例１と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例１と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。【００８０】
上記マウスモデルに、実施例１と同手法によりNEt-3IP溶液を抗原誘発の３時間前に経口投与し、及び各濃度のサブタイプ選択的LXR拮抗薬（AA-23）を抗原誘発１０分前に鼻腔内投与(in)した。【００８１】
その結果、図１３に示すように、AA-23の用量依存的に、NEt-3IPによる鼻症状改善効果に対して拮抗作用が観察された。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
以上詳述したように、RXR作動性物質を有効成分とする本発明の抗アレルギー剤は、マウスアレルギー性鼻炎モデルにおいて、用量依存的に有意な効果を認めた。RXR作動性物質はシクロオキシゲナーゼ阻害活性を示さないことからプロスタグランジン産生には影響せず、ステロイド剤でよく認められる副作用である消化性潰瘍は誘発しない。さらに、RXR作動性物質はステロイド剤とは異なりフィードバックによる内因性副腎皮質ステロイドホルモンの産生には影響しないことから、副腎不全、離脱症候群は誘発しない。中心性肥満（ムーンフェイス）、糖尿病（血糖値上昇作用による）の誘発、憎悪、低身長、大腿骨頭壊死症、低カリウム血漿、動脈硬化病変、異常脂肪沈着、野生肩、多毛、皮下出血、皮膚萎縮、発汗異常、白内障、緑内障、眼球突出、浮腫、高血圧、うっ血性心不全、不整脈、ステロイド筋症、白血球増多、味覚異常、嗅覚異常などステロイド剤に認められる多くの副作用が軽減されるものと考えられる。【００８３】
以上により、本発明の新規抗アレルギー剤は、副作用が少ない優れた抗アレルギー剤ということができ、アレルギー性疾患の予防又は治療に、利用することができる。また、多くの抗アレルギー剤は、慢性及び重症化したアレルギー症状の治療には使用することができないのに対し、本発明の抗アレルギー剤は、慢性及び重症化したアレルギー性疾患に対しても使用することが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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