(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（A）オルメサルタンメドキソミル及び（B）アムロジピンを有効成分として含有し、 (C) カルシウム含有添加剤を含有することを特徴とする医薬組成物であり、前記カルシウム含有添加剤が、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム及び塩化カルシウムから選択される化合物の１種又は２種以上であり、医薬組成物中のカルシウム配合量が1.0〜4.0重量%である医薬組成物。
【請求項２】
成分（C）が、カルメロースカルシウムである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物を単一製剤に配合した請求項１又は２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
製剤が、固形製剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
製剤が、錠剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
コーティングを施してなる請求項１乃至６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
成分（C）が、コーティング中に含有されている請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効成分としてヒドロクロロチアジドをさらに含有する請求項１乃至８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧症治療又は予防のための請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物を用いたオルメサルタンメドキソミルの溶出性改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウムチャンネル拮抗剤は、高血圧症または心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として広く用いられている。レニン−アンジオテンシン系の抑制薬であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、レニン依存性の高血圧症に特に有効であり、心血管や腎臓の障害に対して保護作用を示す。また、カルシウムチャンネル拮抗剤は、血管拡張作用に加えナトリウム利尿作用を有することから、体液貯留性（レニン非依存性）の高血圧症にも有効である。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びカルシウムチャンネル拮抗剤併用すれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によるレニン−アンジオテンシン系の抑制効果に加え、カルシウムチャンネル拮抗剤による血管平滑筋におけるカルシウムチャネル拮抗作用及び二次的なナトリウム排泄作用を有し、複数の高血圧の成因を同時に抑えることが可能となり、病因によらず安定かつ十分な高血圧症の治療もしくは予防効果を示すことが期待される。
また、チアジド系利尿剤も、高血圧症または心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として広く用いられている。チアジド系利尿剤は、その利尿効果から高血圧症の治療に有効である。したがって、アンジオテンシンII受容体拮抗剤及びチアジド系利尿剤を併用すれば、アンジオテンシンII受容体拮抗剤によるレニン−アンジオテンシン系の抑制効果に加え、チアジド系利尿剤の利尿作用により，複数の高血圧の成因を同時に抑えることが可能となり、病因によらず安定かつ十分な高血圧症の治療もしくは予防効果を示すことが期待される。【０００３】
(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)メチル ４−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−プロピル−１−[２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イルメチル]イミダゾール−５−カルボキシレート（以下、オルメサルタンメドキソミルという）は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用であることが知られている（特許第２０８２５１９号公報、米国特許第５，６１６，５９９号公報）。【０００４】
【化１】
0005554699.tif 000002
オルメサルタンメドキソミル
【０００５】
オルメサルタンメドキソミルは、オルメテック（登録商標）錠又はBenicar(R)として販売されており、これらは有効成分としてオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有し、添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを含有する。【０００６】
また、３−エチル−５−メチル−（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（以下、アムロジピンという）は、優れたカルシウムチャンネル拮抗剤として、高血圧症および心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用な公知化合物である。【０００７】
【化２】
0005554699.tif 000003
アムロジピン【０００８】
アムロジピンは、ノルバスク（登録商標）錠として販売されており、これは有効成分としてアムロジピンベシレート3.47ｍｇ又は6.93ｍｇ（アムロジピンとして2.5ｍｇ又は5ｍｇ）を含有し、添加物として結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、カルナウバロウを含有する。【０００９】
さらに、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド  １，１−ジオキシド(以下、ヒドロクロロチアジドという)は、優れたチアジド系利尿剤として公知の化合物であり、例えば、米国特許第３，０２５，２９２号公報等に記載されている。【００１０】
【化３】
0005554699.tif 000004
ヒドロクロロチアジド
【００１１】
従来技術では、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを組み合わせた医薬（国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット）、並びにオルメサルタンメドキソミル及びヒドロクロロチアジドを組み合わせた医薬（国際公開第２００２／０４１８９０号パンフレット）が知られているが、本発明のオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する固形製剤であって、さらにカルシウム含有添加剤を配合し、溶出性をより改善した固形製剤は知られていない。また、本発明のオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドを含有する固形製剤であって、さらにカルシウム含有添加剤を配合し、溶出性をより改善した固形製剤も知られていない。
【特許文献１】特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）
【特許文献２】特許第１４０１０８８号公報（米国特許第４，５７２，９０９号公報）
【特許文献３】米国特許第３，０２５，２９２号公報
【特許文献４】国際公開第２００４／０６７００３号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／０４１８９０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、（A）オルメサルタンメドキソミル及び（B）アムロジピンを有効成分として含有し、（C）カルシウム含有添加剤を含有することを特徴とする溶出性の改善された医薬組成物を提供することにある。【００１３】
近年、高血圧症患者はより確実な血圧コントロールを達成するため、作用機序の異なる複数の降圧薬を併用する傾向にある。中でも、アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルとカルシウムチャンネル拮抗剤であるアムロジピンは、より確実な高血圧治療効果が期待できる組合せとして医療現場で広く併用されている。しかし、オルメサルタンメドキソミルは、これらの薬剤との配合時、相互作用により溶出性が低下してしまうことが分かった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、カルシウム含有添加剤を配合することにより溶出性の改善された医薬組成物が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。【００１５】
本発明は、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル及び（Ｂ）アムロジピンを有効成分として含有し、（Ｃ）カルシウム含有添加剤を含有することを特徴とする医薬組成物（特に、高血圧症の予防又は治療のための組成物）；上記医薬組成物（特に、高血圧症の予防又は治療のための組成物）を製造するためのオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの使用；オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの薬理学的な有効量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、高血圧症）の予防又は治療方法；カルシウム含有添加剤を含有させることを特徴とするオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する医薬組成物（特に、高血圧症の治療又は予防のための組成物）の溶出性改善方法等を提供する。加えて、上記医薬組成物には、有効成分としてヒドロクロロチアジドをさらに含有しても良い。【００１６】
すなわち、本発明は、
（１）（A）オルメサルタンメドキソミル及び（B）アムロジピンを有効成分として含有し、(C) カルシウム含有添加剤を含有することを特徴とする医薬組成物、
（２）成分（C）が、カルメロースカルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム2水和物、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム及びステアリン酸カルシウムから選択される化合物の１種又は２種以上である（１）に記載の医薬組成物、
（３）成分（C）が、カルメロースカルシウムである（１）に記載の医薬組成物、
（４）医薬組成物を単一製剤に配合した（１）乃至（３）のいずれかに記載の医薬組成物、
（５）製剤が、固形製剤である（４）に記載の医薬組成物、
（６）製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（４）に記載の医薬組成物、
（７）製剤が、錠剤である（４）に記載の医薬組成物、
（８）コーティングを施してなる（１）乃至（７）のいずれかに記載の医薬組成物、
（９）成分（D）が、コーティング中に含有されている（８）に記載の医薬組成物、
（１０）有効成分としてヒドロクロロチアジドをさらに含有する（１）乃至（９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）高血圧症治療又は予防のための（１）乃至（１０）のいずれかに記載の医薬組成物、
（１２）（１）乃至（１１）のいずれかに記載の医薬組成物を用いたオルメサルタンメドキソミルの溶出性改善方法等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アムロジピン、（Ｃ）及びカルシウム含有添加剤を含有する、溶出性の改善された医薬組成物を提供することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の医薬組成物の有効成分は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンである。なお、本発明の医薬組成物の有効成分に、ヒドロクロロチアジドをさらに加えてもよい。【００１９】
本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるオルメサルタンメドキソミルは、特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い容易に製造することができる。【００２０】
本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるアムロジピンは、特許第１４０１０８８号公報（米国特許第４，５７２，９０９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。アムロジピンは、薬理学的に許容される塩を形成することができ、これらの塩も本発明に包含される。薬理学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。例えば、ベシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマ−ル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、カンシル酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、グルコン酸塩などを挙げることができ、これらに限定されることはないが、好適には、ベシル酸塩である。【００２１】
本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるヒドロクロロチアジドは、米国特許第３，０２５，２９２号公報等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。ヒドロクロロチアジドは、その薬理上許容される塩を包含し、その塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリ−ルスルホン酸塩；、酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は燐酸塩であり、特に好適には、塩酸塩である。【００２２】
本発明の医薬組成物における「カルシウム含有添加剤」としては、カルシウムを含有し薬理学的に許容される添加剤であれば限定されず、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等、いずれの添加剤にカルシウムが含有されていてもよい。例えば、カルメロースカルシウム(五徳薬品株式会社製，ECG-505等)、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム2水和物、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム及びステアリン酸カルシウム等であり、好適にはカルメロースカルシウムである。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。医薬組成物中のカルシウム配合量は特に限定されるものではないが、好適には処方重量の０．０８％以上、より好適には０．０８〜３０重量％、さらにより好適には、０．０８〜４重量％、最も好適には、０．２〜４重量％範囲内で配合することができる。カルシウム含有添加剤は、製剤全体に均一に含まれていてもよく、製剤の一部に含まれていてもよい。フィルムコーティング層を設ける場合には、フィルムコーティング層中に含まれていてもよい。【００２３】
本発明の医薬組成物は、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を含むことができる。【００２４】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。【００２５】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム：安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。【００２６】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【００２７】
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【００２８】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。【００２９】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。【００３０】
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。【００３１】
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる。【００３２】
本発明における医薬組成物は、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル、（Ｂ）アムロジピン及び（Ｃ）カルシウム含有添加剤とが別々の製剤となっていてもよく、均一に混合された配合剤（単一製剤）であってもよい。本発明における医薬組成物にヒドロクロロチアジドをさらに含有した場合においても、別々の製剤となっていてもよく、均一に混合された配合剤（単一製剤）であってもよい。好適には配合剤である。【００３３】
本発明における医薬組成物は固形製剤であることが好ましく、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤、トローチ剤等を挙げることができ、好適には散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には錠剤であり、さらに好適には（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が均一に配合された錠剤である。最も好適には（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及びヒドロクロロチアジドが均一に配合された錠剤である。【００３４】
本発明における製剤の製造方法としては、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy （Third Edition）（Leon Lachman 他：LEA & FEBIGER 1986）や、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets volume 1（Second Edition）（Herbert A.Lieberman他：MARCEL DEKKER INC. 1989）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特別な制限は設けない。【００３５】
本発明の錠剤は、例えば、それ自体公知の方法で主薬を賦形剤、結合剤、崩壊剤等とともに造粒、乾燥、整粒し、滑沢剤等を加えて混合し、製錠することにより錠剤を得る。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。主薬と賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の混合物を直接打錠することもできる。また、本発明の錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。【００３６】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。【００３７】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、プルラン、などから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。【００３８】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。【００３９】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーSなどのアクリル酸誘導体；セラックなどの天然物などが挙げられる。【００４０】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース誘導体；アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液などのアクリル酸誘導体などが挙げられる。【００４１】
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤、防腐剤等の添加剤を含むことができる。【００４２】
本発明の医薬組成物の溶出性は、日局一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、測定される。例えば、パドル回転数は毎分５０回転、試験液として日局第２液（ＪＰ‐２、ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、試験開始から３０分後の試験液を採取し、０．４５μｍ孔径のメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより、オルメサルタンメドキソミルの溶出率を算出することができる。【００４３】
本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ（好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ）、アムロジピン(フリー体ベースで)２．５ｍｇ−２０ｍｇ（好適には５ｍｇ−１０ｍｇ）を一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。ヒドロクロロチアジドをさらに含有する場合、その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、成人一日あたりオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ−８０ｍｇ（好適には１０ｍｇ−４０ｍｇ）、アムロジピン(フリー体ベースで)２．５ｍｇ−２０ｍｇ（好適には５ｍｇ−１０ｍｇ）、ヒドロクロロチアジド投与量(フリー体ベースで)５ｍｇ−５０ｍｇ（好適には１２．５ｍｇ−２５ｍｇ）を一日１乃至６回（好適には一日１回）症状に応じて投与することができる。【００４４】
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの投与量の比率も、また、大幅に変わりうるが、例えばオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの投与量比率は、重量比で、１：５０乃至５０：１の範囲内であり得、好適には、１：１０乃至１０：１である。最も好適な形態としては、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピンを４０ｍｇ／１０ｍｇ、４０ｍｇ／５ｍｇ、２０ｍｇ／１０ｍｇ、２０ｍｇ／５ｍｇ、１０ｍｇ／１０ｍｇ又は１０ｍｇ／５ｍｇ含有する錠剤である。ヒドロクロロチアジドをさらに含有する場合、例えばオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンとヒドロクロロチアジドの投与量比率は、重量比で、１：５０：１−５０乃至５０：１：１−５０の範囲内であり得、好適には、１：１０：１−１０乃至１０：１：１−１０である。最も好適な形態としては、オルメサルタンメドキソミル／アゼルニジピン／ヒドロクロロチアジドを４０ｍｇ／１０ｍｇ／１２．５ｍｇ、４０ｍｇ／５ｍｇ／１２．５ｍｇ、４０ｍｇ／５ｍｇ／２５ｍｇ、４０ｍｇ／１０ｍｇ／２５ｍｇ、２０ｍｇ／１０ｍｇ／１２．５ｍｇ又は２０ｍｇ／５ｍｇ／１２．５ｍｇ含有する錠剤である。【００４５】
本発明の医薬組成物は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００４７】
（実施例１）
（製剤例１）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレートのいずれか又は双方を含有する製剤の製造
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレートのいずれか又は双方の組み合わせにおいて、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロース（五徳薬品株式会社製，NS-300））を添加し、カルシウム添加系では炭酸カルシウムを加え、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。得られた混合物をφ9ｍｍ2重Rの杵で油圧ポンプにて成形し、製剤１乃至製剤６（表１）の錠剤を得た。【００４８】
（試験例１）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレートのいずれか又は双方を含有する製剤の溶出試験
日局第２液（リン酸2水素カリウム40.83ｇ、水酸化ナトリウム5.6ｇを６Lの精製水に溶解させる）900ｍLに、錠剤を1錠投入し、以下の条件で溶出試験を実施した。
［溶出試験条件］
試験液：日局第2液
試験液の量：900ｍL
試験液の温度：37℃
試験方法：日局パドル法
パドルの回転数：50回転/分
試験開始から30分後、試験液をサンプリングし、マイレックスーLH（PTFEメンブレン、0.45μm, ミリポア社製）を用い、ろ過を行なった。初期の2ｍLを捨て、次の10ｍLを試験管に取った。あらかじめ内部標準溶液２ｍLを入れたメスフラスコに移し10ｍLとして測定用検体とした。
定量は、ＨＰＬＣを用い、以下の条件で実施した。
［ＨＰＬＣ条件］
分析カラム：Waters Symmetry C8 (4.6 ｍｍ×100ｍｍ、3.5μｍ、Waters社製）
移動相：0.25%リン酸水溶液／アセトニトリル  混液  （31：9）
流量：毎分約0.6 ｍL
カラム温度：40 ℃
注入量：10μＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：250 ｎｍ）
また、内部標準溶液、標準溶液は以下のもの用いた。
内部標準溶液：35ｍｇの3-hydroxybenzoicacid methylesterと6ｇのリン酸水溶液（0.25％w/v）を500mＬのメスフラスコに入れ、アセトニトリル/精製水混液（3/2）で溶解し、500ｍLとした。
標準溶液：オルメサルタンメドキソミル160ｍｇ、アムロジピンベシレート56ｍｇ、ヒドロクロロチアジド100ｍｇを秤量し、アセトニトリル/精製水混液（3/2）200ｍＬに溶解した。その溶液をホールピペットで5ｍＬ採取し、内部標準溶液20mＬを添加後、精製水で100ｍＬとした。
表２にオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンベシレートの組み合わせの製剤における溶出試験結果を示す。
オルメサルタンメドキソミルの溶出率はアムロジピンベシレートとの組み合わせ製剤で低い値を示すが、その製剤にカルシウムを添加するとオルメサルタンメドキソミルの溶出率が回復した。【００４９】
（実施例２）
（製剤例２）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（１）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社製，ECG-505）、カルメロース（五徳薬品株式会社製，NS-300）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）(信越化学工業株式会社製，LH-21)、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer社製，Ac-Di-Sol）、カルボキシメチルスターチナトリウム（JRS Pharma社製，エキスプロタブ）、クロスポビドン（BASF社製，コリドンCL））を添加し、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。得られた混合物を油圧ポンプにて成形し、製剤７乃至製剤１３（表３）の錠剤を得た。【００５０】
（試験例２）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の溶出試験（１）
（試験例１）と同一の方法で試験を実施した。
表４に製剤７から製剤１３におけるオルメサルタンメドキソミルの溶出試験結果を示す。
表４に示したように、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含む製剤（製剤８、製剤１３）においてオルメサルタンメドキソミルの良好な溶出を示した。【００５１】
（実施例３）
（製剤例３）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（２）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロース（五徳薬品株式会社製，NS-300）、部分アルファー化デンプン（Colorcon社製，Starch1500））を添加し、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。得られた混合物をφ9ｍｍ2重Rの杵で油圧ポンプにて成形し、製剤１４及び製剤１５（表５）の錠剤を得た。【００５２】
(試験例３)
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の溶出試験 (２)
試験液に日局第2液および日局第2液900ｍＬに塩化カルシウムを3ｍｇ、30ｍｇ、60ｍｇ溶解させたものを用い、（試験例1）と同一の方法で試験を実施した。試験製剤には製剤１４および製剤１５を用いた。
表６に各カルシウム濃度の試験液における製剤１４および製剤１５のオルメサルタンメドキソミルの溶出試験結果を示す。試験液にカルシウムを添加した系ではカルシウムを添加していない系よりも高いオルメサルタンメドキソミルの溶出率を示した。また試験液にカルシウムを添加した系では添加したカルシウム量には依存せず高いオルメサルタンメドキソミルの溶出を示した。【００５３】
（実施例４）
（製剤例４）オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（３）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社製，ECG-505））を添加し、コンテナブレンダーで15分混合し、整粒機にて篩過後再度コンテナブレンダーで15分混合し混合末を得た。混合末に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてコンテナブレンダーで10分混合後、ロータリー式打錠機を用いて錠剤の質量が300ｍｇになるようにφ9ｍｍ2重Rの杵で13ｋNの圧力にて成形し、製剤１６乃至製剤１９（表７）の錠剤を得た。【００５４】
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の溶出試験 (３)
（試験例１）と同一の方法で試験を実施した。
表８にカルメロースカルシウムの配合量が異なる製剤におけるオルメサルタンメドキソミルの溶出試験結果を示す。実施例２のカルメロースカルシウムを配合していない製剤（製剤７,製剤９,製剤１０,製剤１１,製剤１２）と比較して、いずれのカルメロースカルシウムの配合量においても高いオルメサルタンメドキソミルの溶出率を示した。【００５５】
（実施例５）
（製剤例５）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（４−１）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロース（五徳薬品株式会社製，NS-300））、カルシウム含有添加剤（ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム2水和物、アスコルビン酸カルシウム、塩化カルシウム）を添加し、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）を加えて混合した。得られた混合物をφ9ｍｍ2重Rの杵で油圧ポンプにて成形し、製剤２０乃至製剤２７（表９）の錠剤を得た。
（参考例１）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（４−２）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（カルメロース（五徳薬品株式会社製，NS-300））、マグネシウム含有添加剤（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム）を添加し、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）を加えて混合した。得られた混合物をφ9ｍｍ2重Rの杵で油圧ポンプにて成形し、製剤２８乃至製剤３１（表１０）の錠剤を得た。【００５６】
（試験例５）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の溶出試験(４)
（試験例１）と同一の方法で試験を実施した。
表１１に通常用いられる範囲において種々のカルシウム含有添加剤を配合した製剤のオルメサルタンメドキソミルの溶出試験結果を示す。カルシウムを含有していない製剤２０と比較して、いずれの製剤も高い溶出率を示した。また、表１２に示すように、参考例として、同じアルカリ土類金属のマグネシウム配合製剤では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや炭酸マグネシウムを配合製剤は高い溶出率を示したが、他のマグネシウム含有添加剤を配合した製剤では低い溶出率であった。【００５７】
（実施例６）
（製剤例６）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の製造（５）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドに、賦形剤（D-マンニトール（メルク社製，Parteck M100））、崩壊剤（部分アルファー化デンプン（Colorcon社製，Starch1500）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）(信越化学工業株式会社製，LH-21)、クロスカルメロースナトリウム（FMC Biopolymer社製，Ac-Di-Sol）、カルボキシメチルスターチナトリウム（JRS Pharma社製，エキスプロタブ）を添加し、カルシウム添加系では炭酸カルシウムを添加後、乳鉢により混合し、篩過後再度混合し、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えて混合した。得られた混合物をφ9ｍｍ2重Rの杵で油圧ポンプにて成形し、製剤３２乃至製剤３９（表１３）の錠剤を得た。【００５８】
（試験例６）
オルメサルタンメドキソミル、アムロジピンベシレート、ヒドロクロロチアジドを含有する製剤の溶出試験 (５)
（試験例１）と同一の方法で試験を実施した。
表１４に製剤３２から製剤３９におけるオルメサルタンメドキソミルの溶出試験結果を示す。  表１４に示すように、同一の崩壊剤を添加した系において、カルシウム含有の添加剤を配合した製剤ではカルシウム含有の添加剤を含まない製剤よりも高いオルメサルタンメドキソミルの溶出率を示した。【００５９】
試験は3錠について行い、その平均値を示す。
【００６０】
【表１】
0005554699.tif 000005
【００６１】
【表２】
0005554699.tif 000006
【００６２】
【表３】
0005554699.tif 000007
【００６３】
【表４】
0005554699.tif 000008
【００６４】
【表５】
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【００６５】
【表６】
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【００６６】
【表７】
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【００６７】
【表８】
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【００６８】
【表９】
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【００６９】
【表１０】
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【００７０】
【表１１】
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【００７１】
【表１２】
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【００７２】
【表１３】
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【００７３】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明によれば、（Ａ）オルメサルタンメドキソミル及び（Ｂ）アムロジピンを有効成分として含有し、（Ｃ）カルシウム含有添加剤を含有することを特徴とする、溶出性の改善された医薬組成物が得られる。