(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化１】
0005410422.tif 000036
［式中、
Ｒ1は、分岐鎖状または直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、ビニル、アリル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン、またはＣ4〜Ｃ9−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基であり、ここで、Ｒ1は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＯＲ′′′または−ＮＲ′Ｒ′′であり、ここで、Ｒ′およびＲ′′は、同一または異なっており、それぞれが水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、並びにＲ′′′は、水素原子、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、ここで、Ｒ′、Ｒ′′および／またはＲ′′′のアルキルは、場合により置換されていてもよく、あるいはＲ′′′は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、または一価もしくは二価の遷移金属イオンであり、
Ｒ3は、同一または異なっており、水素原子、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、アリル、またはベンジル基であり、ここで、アルキルおよび／またはベンジルは、場合により置換されていてもよく、あるいは２つのＲ3基が共にＣ2〜Ｃ8−アルカンジイルであって共に環を形成するか、または２つのＲ3基およびＲ′′′基が共に、一般式−Ｒ3（ＣＨ−）Ｒ′′′のＣ3〜Ｃ8−アルカントリイル基の一部であって共に二環式基を形成する。］のα−ケト酸もしくはその誘導体を製造するための方法であって、
ａ）アルデヒドＲ1ＣＨＯは、式Ｒ4−Ｓ−Ｈの同一のチオールもしくは異なるチオールと反応して、対応するジチオアセタールを生成し、ここで、Ｒ4は、分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、
ｂ）形成されたジチオアセタールを、強塩基の存在下で、カルボニルを有する求電子体と反応させて、加水分解の後に式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005410422.tif 000037
のα、α−（ジチオ）カルボン酸もしくはその誘導体を生成し、ここで、Ｒ5は、水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、並びにＲ4基およびＲ1基は、それぞれ上において定義された通りであり、
ｃ）式（ＩＩＩ）のα、α−（ジチオ）カルボン酸もしくはその誘導体を、少なくとも１モル当量の水の存在下で、酸触媒加溶媒分解によって変換させて、式Ｒ4ＳＨのチオールを放出して、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のα−ケト酸およびその誘導体を生成し、かつ、
ｃ）における前記酸触媒加溶媒分解が、前記溶媒として水により実施されるか、
ｃ）における前記酸触媒加溶媒分解が、前記溶媒としてアルコールＲ’’’ＯＨ（この場合、Ｒ’’’が、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、アルキルは場合により置換されていてもよい）により実施されるか、
ｃ）における前記酸触媒加溶媒分解が、前記溶媒としてジオールＨＯ−Ｒ3−ＯＨ（この場合、Ｒ3は、分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8−アルカンジイル基である）により実施されるか、
ｃ）における前記酸触媒加溶媒分解が、前記溶媒としてトリオールＨＯＲ3（ＣＨＯＨ）Ｒ’’’ＯＨ（この場合、Ｒ3およびＲ’’’基は、共に一般式−Ｒ3（ＣＨ−）Ｒ’’’の、分岐鎖状もしくは直鎖状の場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8−アルカントリイル基の一部である）により実施されるか、又は、
ｃ）の前記酸触媒加溶媒分解が、前記溶媒としてアミンＨＮＲ′Ｒ′′（この場合、Ｒ′およびＲ′′は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、しかしＲ′およびＲ′′は、両方とも水素原子ではあり得ない）により実施される、ことを特徴とする、α−ケト酸もしくはその誘導体を製造するための方法。
【請求項２】
ｂ）において脱プロトン反応に使用される前記強塩基が、その対応する酸について測定した場合に、＞２０のｐＫa値を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｂ）における前記脱プロトン反応が、非プロトン有機溶媒中または液体超臨界二酸化炭素中または液体アンモニア中において実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
方法工程ｂ）が、−８０℃〜１００℃の温度で実施される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｃ）において放出された式Ｒ4ＳＨの前記チオールが、前記反応混合物から除去され、次いで再生され、ａ）において再利用される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｒ4ＳＨの前記チオールが、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオールであり、真空または不活性ガスを通すことによって前記反応混合物から除去される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ）において使用される前記チオールが、メチルチオールである、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ａ）においてアルデヒドＲ1ＣＨＯ（この場合、Ｒ1は、ビニルまたはＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2−である）が使用される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）（この場合、Ｒ1は、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2である）の前記α−ケト酸が、α−ケトメチオニンまたはその誘導体であり、並びにアルデヒドＲ1ＣＨＯ（この場合、Ｒ1は、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2−である）が工程ａ）においてメチルチオールと反応する、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）（この場合、Ｒ1はビニルである）の前記α−ケト酸が、α−ケトメチオニンおよびその誘導体であり、工程ａ）においてアクロレインへのメチルチオールの三重付加が生じる、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ケト酸、特にα−ケトメチオニン、およびその誘導体を製造するための新規の方法に関する。
【０００２】
α−ケト酸は重要な生成物であり、とりわけ、慢性腎不全の治療においてアミノ酸の補充のために使用される（Ｊｕｎｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  １９８８，６，２９９−３１４およびＣｌａｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．１９７８，７３，１４０３−１４０８）。
【０００３】
α−ケト酸の合成は、グリニャール試薬とシュウ酸ジアルキルとが反応し結果として得られるエステルが続いて加水分解により遊離酸を生じる反応（Ｒａｍｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，５６４およびＭａｃｒｉｔｃｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９７，８，３８９５）など、様々な方法が文献に記載されている。同様に、アシルシアニドの酸触媒加水分解によってもα−ケト酸が得られる（Ｎｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９３，４，２１７９）。Ｂｉｌｌｅｋは、一連のα−ケト酸の製造について報告している。この製造では、アルキリデンヒダントインが塩基性反応条件下で加水分解される（Ｂｉｌｌｅｋ，Ｍｏｎａｔｈ．Ｃｈｅｍ．１９６１，９２，３４３−３５２）。
【０００４】
α−ケト酸は、極性転換反応によって、対応するアルデヒドおよび二酸化炭素からも製造することができる。アルデヒドを極性転換する方法の１つは、環状ジチアンの形成であり、これにより、強塩基による脱プロトン反応によってカルボアニオンを形成され得る。続いて、このカルボアニオンは、二酸化炭素と反応し得る。当該環状ジチアンは、酸化条件下において、例えば水銀塩によって最終的に分離され、所望するα−ケト酸が得られる。
【０００５】
【化１】
0005410422.tif 000002
【０００６】
ＣｏｒｅｙおよびＳｅｅｂａｃｈによる研究［Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６５，７７，１１３４−１１３６およびＳｅｅｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，２３１−２３７］に従って、通常は、環状ジチオアセタール（ジチアニン）を合成するためにジチオールが使用される。形成される環状ジチアニンの５員環または６員環の高い熱力学的安定性のために、その形成が優先的に進行するため、この反応は、特に容易に首尾良く実施される。ジチオールによる環化は、さらに動力学的に好ましい。しかしながら、この高い安定性がジチアン環の分裂を極度に複雑にし、したがって、化学的に過酷な条件下でしか所望のα−ケト酸が放出されないため、まさにこの高い安定性が重大な欠点である。通常、ジチアンの分離は、酸化方法によって引き起こされる［Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９６９，１７−３６］。したがって、除去のために、硫黄が酸化されて水銀塩によって難可溶性の塩として沈殿するため、もはやジチオールを除去および再生することはできない。この方法のさらなる欠点は、好適なジチオール、例えば、１，２−エタンジチオールまたは１，３−プロパンジチオールなどが高コストであり、工業規模の使用に利用できるのが少量であるということである。これらの問題は、上に記載した極性転換の工業的使用の魅力を失わせている。
【０００７】
文献には、例えばメチルメルカプタンなどの短鎖チオールとアルデヒドとの反応により対応するチオアセタールを得る反応など、いくつかの例が記載されている［Ｔｒｏｆｉｍｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  １９７２，８，２０３６およびＲｏｔｈｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４０，１５６３］。さらに、様々な求電子体による極性転換反応においてこれらのジチオアセタールの使用が公知である。しかしながら、芳香族チオアセタールが極性転換反応において首尾良くＣＯ2と反応している文献例はただ一つしかない［Ｍｉｃｅｔｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８５，２３，５８５−５９２］。
【０００８】
α−ケトメチオニンは、Ｄ−メチオニンをＬ−メチオニンに変換する過程で中間体として生物内で形成されるため、特別なα−ケト酸である。α−ケトメチオニンは、多くの合成方法により得ることができ、それらは文献に記載されている。さらに、数種の塩および他の誘導体、例えばケトメチオニンエステルなどが、文献において公知である。α−ケトメチオニンを製造する方法は、原則として、化学的方法と生化学的方法とに分けることができる。
【０００９】
ａ）生化学的合成
Ｍｅｉｓｔｅｒは、Ｌ−アミノオキシダーゼによって触媒されるメチオニンの酸化により、収率７７％にてα−ケトメチオニンのナトリウム塩を得ている（Ｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，１９７，３０９）。それ以前には、Ｗａｅｌｓｃｈらが、肝臓に存在するアミノオキシダーゼが、メチオニンをα−ケトメチオニンに変換し得ることを示した（Ｗａｅｌｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３８，６１，２２５２）。  
同様に、Ｍｏｓｂａｃｈらは、Ｌ−アミノオキシダーゼによって触媒されるメチオニンの酸化によるα−ケトメチオニンの製造について記載している。この製造では、固定されたプロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）属のＰＣＭ１２９８細胞が使用されている（Ｍｏｓｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｍｉｃｒｏｂ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９８２，４，４０９）。
【００１０】
精製された酵素または完全細胞のいずれかを用いた生物システムによるα−ケトメチオニンまたはその誘導体の製造の欠点は、通常、比較的低い空時収率と技術的に複雑な単離および生成物精製である。高純度酵素の使用の場合におけるさらなる要因としては、酵素の開発、生産、および精製が非常に高価であり、かつ複雑であることなどが挙げられ、さらに、通常は、既に使用された酵素の再利用はできない。
【００１１】
ｂ）化学的合成：
１９５７年、Ｓａｋｕｒａｉらは、α−ケトメチオニンを製造するための最初の化学的合成方法を発表した。主要な工程として、α−メトキサリル−γ−メチルメルカプト−プロピオン酸メチルを、希塩酸によりα−ケトメチオニンに加水分解した（Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９５７，４４，９，５５７）。
【００１２】
ほぼ同時期に、Ｙａｍａｄａらは、比較的低い収率しか得られなかった中間体として形成されたα−オキシモエステルを介してα−ケトメチオニンを製造する最初の試みの後に、同じ合成方法を発表した（Ｃｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ａｇｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９５７，２１，３３６）。
【００１３】
ＳａｋｕｒａｉおよびＹａｍａｄａによって開示された方法には、工業規模での実施を不可能にする相当量の塩が形成されるという重大な欠点がある。さらに、いくつかの分子が合成工程において二酸化炭素として排除され失われるため、当該合成方法は、アトムエコノミー的ではない。したがって、この合成方法の工業規模での実施は、高コストであり非経済的である。
【００１４】
最近、国際特許出願第０６−７２７１１号において、ブタジエンから進行するα−ケトメチオニンの製造が公開された。この製造では、ブタジエンが、不飽和モノエポキシドへと選択的に酸化され、次いで、水による酸触媒開環により対応する１，２−ジオールに変換される。続いてα，β−不飽和α−ケト酸への１，２−ジオールの酸化とそれに続くＭｅＳＨの１，４付加により、α−ケトメチオニンが生成される。
【００１５】
この方法は、反応剤として高価なブタジエンが必要であるという欠点を有している。原油価格に応じて、ブタジエンの価格がここ何年かのうちに再び著しく上昇する可能性もある。国際公開第０６−７２７２１１号に記載された当該方法のさらなる欠点は、メチオニンまたはＭＨＡ製造に既存のプラントのいずれも使用することができなくなるために、記載された個々の方法工程のすべてに新規の製造プラントを構築しなければならないということである。国際特許出願第０６−７２７２１１号に記載された合成方法は、通常、遊離α−ケトメチオニンを生成し、これは、不安定で単離が非常に難しい。
【００１６】
α−ケトメチオニンおよびその誘導体、例えばその塩もしくはエステルなどは、動物飼料添加物としてのメチオニンおよびメチオニンヒドロキシ類似体（ＭＨＡ）に対する代替物を構成するため、特に重要な化合物である。
【００１７】
１９４２年、Ｒｕｄｏｌｐｈらは、α−ケトメチオニンのナトリウム塩が、Ｄ，Ｌ−メチオニンの代替物として使用することができ、並びに若年ラットの成長を促進することを報告した（Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９４２，１４５，２１０）。
【００１８】
α−ケトメチオニンが、Ｌ−メチオニンおよびＬ−システインの生合成に必要な硫黄を提供し得ることが何度か報告されている（Ｓｉｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｕｌｔｒｙ  Ｓｃｉ．１９６４，４４，６７３；Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｕｌｔｒｙ  Ｓｃｉ．１９７５，５４，５８４およびＢａｋｅｒ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９７６，１０６，１３７６）。
【００１９】
その上、ＢａｋｅｒおよびＨａｒｔｅｒは、α−ケトメチオニンのカルシウム塩が、鶏の成長に関して、Ｌ−メチオニン（１００％）およびＭＨＡ（５３％）と比較した場合に、８３％の相対的生物価を有することを示すことができた（Ｂａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｅｒ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７７，１５６，２０１）。α−ケトメチオニン（Ｌ−メチオニンとの比較で９０％）などの様々なメチオニン誘導体の相対的生物価は、Ｂａｋｅｒにより"Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｌ−Ａｔｎｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ"の第３９頁において公開されている。
【００２０】
動物飼料添加物としてのα−ケトメチオニン並びにその塩およびエステルおよびアミドの使用は、国際公開第０６−７２７１１号に記載されている。
【００２１】
本発明の目的は、従来技術の欠点を背景に、動物飼料添加物としてのメチオニンまたはＭＨＡの代替物として、ケト酸、特にα−ケトメチオニン、およびその誘導体の製造のための、より環境に優しく、工業規模において実現可能な改良された方法を提供することにある。
【００２２】
この目的は、本発明による方法によって達成される。
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）：
【化２】
0005410422.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、ビニル、アリル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン、好ましくはベンジル、またはＣ4〜Ｃ9−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基、好ましくは４−イミダゾリルメチレンまたは３−インドリルメチレンであり、ここで、Ｒ1は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＯＲ’’’または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なっていてもよく、それぞれが水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、並びにＲ’’’は、水素原子、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、および／またはＲ’’’のアルキルは、場合により置換されていてもよく、あるいはＲ’’’は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、または一価もしくは二価の遷移金属イオンであり、
Ｒ3は、同一または異なっており、水素原子、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、アリル、またはベンジル基であり、ここで、アルキルおよび／またはベンジルは、場合により置換されていてもよく、あるいは２つのＲ3基が共にＣ2〜Ｃ8−アルカンジイルであって共に環を形成しているか、あるいは２つのＲ3基およびＲ’’’基が共に、一般式−Ｒ3（ＣＨ−）Ｒ’’’のＣ3〜Ｃ8−アルカントリイル基の一部であって共に二環式基を形成し、
この場合、
ａ）アルデヒドＲ1ＣＨＯは、式Ｒ4−ＳＨの２つの同一のチオールもしくは異なるチオールと反応して、対応するジチオアセタールを生成し、ここで、Ｒ4は、分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、
ｂ）形成されたジチオアセタールは、強塩基の存在下で、カルボニルを有する求電子体、例えば、二酸化炭素、ホスゲン、クロロギ酸エステル、オルトギ酸エステル、または炭酸ジアルキルと反応して、加水分解の後に式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005410422.tif 000004
のα，α−（ジチオ）カルボン酸もしくはその誘導体を生成し、ここで、Ｒ5は、水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であってもよく、並びにＲ4基およびＲ1基は、それぞれ上において定義された通りであり、
ｃ）式（ＩＩＩ）のα，α−（ジチオ）カルボン酸もしくはその誘導体は、少なくとも１モル当量の水の存在下で、酸触媒加溶媒分解によって変換され、式Ｒ4ＳＨのチオールを放出して、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のα−ケト酸およびその誘導体を生成する］のα−ケト酸およびその誘導体を製造するための方法を提供する。
【００２４】
Ｒ1において言及した基は、場合により−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、グアニジル、−ＯＨ、−ＮＲ’Ｒ’’、または−ＳＳ−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）ＮＨ2−ＣＯ2Ｈで置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ上で定義された通りである。
【００２５】
Ｒ1は、好ましくはビニルまたは分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、好ましくはビニルであるか、あるいは分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２６】
Ｒ1は、最も好ましくはビニル、ｎ−プロピル、または２−（メチルチオ）エチルであり、特に２−（メチルチオ）エチルである。
【００２７】
Ｒ2は、好ましくは−ＯＲ’’’であり、ここで、Ｒ’’’は、水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ4−アルキル基である。
【００２８】
Ｒ3は、独立して、好ましくは水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキル基、特にｉ−プロピルまたはｉ−ブチルであるか、あるいは２つのＲ3基が共にＣ2〜Ｃ4−アルカンジイルであって共に環を形成するか、あるいは２つのＲ3基およびＲ′′′基が共に、一般式−Ｒ3（ＣＨ−）Ｒ′′′のＣ3〜Ｃ6−アルカントリイル基の一部であって共に二環式基を形成する。
【００２９】
Ｒ4は、好ましくはメチルまたはエチルであり、特にメチルである。
【００３０】
本発明による方法では、非環状ジチオアセタールが最初に形成される（工程ａ））。
【００３１】
ａ）において得られるジチオアセタールは、次に、塩基の存在下で、カルボニルを有する求電子体、例えば、二酸化炭素、ホスゲン、クロロギ酸エステル、オルトギ酸エステル、または炭酸ジアルキル（工程ｂ））などによる極性転換反応によって、α，α−（ジチオ）カルボン酸またはその誘導体に変換される。使用される求電子体は、好ましくは二酸化炭素であり、これは、気体、固体（例えばドライアイス）、または液体（超臨界形態において、または溶媒として）の形態において使用することができる。
【００３２】
ｂ）において最初に実施される脱プロトン反応のためには、対応する酸が＞２０のｐＫa値を有するような塩基が特に好適である。ここで、好ましい塩基は、アルキルリチウム化合物（特に、ｎ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウム）、および金属アミドおよび金属水素化物（特にナトリウムアミドおよび水素化ナトリウム）、並びに単独もしくはキレート化配位子、（例えば、クラウンエーテル）との組み合わせにおける金属水酸化物または金属炭酸塩（好ましくは、水酸化カリウムまたは１８−クラウン−６を伴う炭酸カリウム）である。
【００３３】
前述の塩基によるｂ）における脱プロトン反応は、好ましくは、非プロトン有機溶媒中、または液体超臨界二酸化炭素中、または液体アンモニア中で実施される。特に好ましいのは、テトラヒドロフランなどのエーテル、ＤＭＳＯなどのアルキルスルホキシド、トルエンなどの芳香族化合物、ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族アルカンおよび環状アルカン、並びにＤＭＦなどのアルキルアミドである。
【００３４】
−８０℃〜１００℃の温度、好ましくは−３０℃〜２５℃の温度が、当該反応に有利である。
【００３５】
当該加水分解は、好ましくは、１〜１４のｐＨ範囲において、好ましくはｐＨ１〜４またはｐＨ９〜１３の範囲において、水溶液中で実施される。
【００３６】
一般的に、当該加水分解は、−２０℃〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜３０℃の温度で行われる。
【００３７】
その後、工程ｃ）において、ｂ）で形成されたα，α−（ジチオ）カルボン酸もしくはその誘導体の酸触媒加溶媒分解が実施されてチオールもしくはその塩が放出され、その際の生成物は、各場合において使用される溶媒に応じて、例えば、遊離α−ケト酸およびその塩、α−ケトエステル、α−ケトアミド、α−ケト酸のケタール誘導体、あるいはα−ケトエステルのケタール誘導体であり得る（スキームも参照）。
【００３８】
加溶媒分解とは、α，α−（ジチオ）カルボン酸と溶媒との反応、例えば（水による）加水分解などを意味すると理解される。
【００３９】
加溶媒分解は、一般的に、２０℃〜２００℃の温度、好ましくは５０〜１５０℃の温度において、酸性の触媒作用下で実施される。好ましい触媒は、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、ＣＦ3ＳＯ3Ｈ、およびＨＣｌもしくはＨ2ＳＯ4などの鉱酸、または非求核性である強有機酸である。
【００４０】
形成された式Ｒ4ＳＨのチオールは、減圧、不活性ガスの導入、または他の好適な分離方法、例えば相分離、結晶化、錯体形成、または沈殿などによって反応混合物から除去し、再生してもよく、したがって、続いて極性転換反応に再利用してもよい。
【００４１】
【化４】
0005410422.tif 000005
【００４２】
一実施形態において、ｃ）における酸触媒加溶媒分解において溶媒として水が使用され、その場合、式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝ＯＲ’’’であり、Ｒ’’’は水素原子であり、Ｒ1は上で定義された通りである）の遊離α−ケト酸が形成される。
【００４３】
別の実施形態では、ｃ）における酸触媒加溶媒分解において、アルコールＲ’’’ＯＨ（式中、Ｒ’’’は、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、アルキルは場合により置換されていてもよい）が、溶媒として使用され、その場合、式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝ＯＲ’’’であり、Ｒ’’’は前述において定義された通りであり、Ｒ1は上で指定された通りである）のα−ケトエステルが形成される。
【００４４】
さらなる別の実施形態では、ｃ）における酸触媒加溶媒分解において、ジオールＨＯ−Ｒ3−ＯＨ（式中、Ｒ3は分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ2〜Ｃ8−アルカンジイル基である）が溶媒として使用され、この場合、式（ＩＩ）（式中、Ｒ2＝ＯＲ’’’であり、Ｒ’’’＝Ｈであり、Ｒ3は前述において定義された通りであり、Ｒ1は上で指定された通りである）の環状ケタールが形成される。
【００４５】
さらなる別の実施形態では、ｃ）における酸触媒加溶媒分解において、式ＨＯＲ（ＣＨＯＨ）Ｒ′′′ＯＨ（式中、Ｒ3およびＲ’’’基は共に、式−Ｒ3（ＣＨ−）Ｒ′′′の、分岐鎖状もしくは直鎖状の場合により置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8−アルカントリイル基の一部である）のトリオールが溶媒として使用され、この場合、式（ＩＩ）（式中、Ｒ2＝ＯＲ’’’であり、Ｒ’’’およびＲ3は、それぞれ前述において定義された通りであり、Ｒ1は上で指定された通りである）の二環式ケタールエステルが形成される。
【００４６】
さらなる別の実施形態では、ｃ）における酸触媒加溶媒分解において、アミンＨＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、両方とも水素原子ではあり得ない）が溶媒として使用される。この場合、式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ前述において定義された通りである）のアミドが形成される。
【００４７】
α−ケト酸およびその誘導体を製造するための本発明による方法において、ａ）において形成されたジチオアセタールも、保護基として機能し、当該保護基は、二酸化炭素の添加（ｂ））の後に、酸の存在下において、減圧下での加溶媒分解（ｃ））により、または不活性ガス、例えば窒素などを導入することにより、再び除去することができる。次いで、放出されたチオールは、循環方法により再生し再利用することができるということは有利である。
【００４８】
α−ケトメチオニンの場合、ａ）においてジチオアセタールを、３−（メチルチオ）プロパナール（＝３−メチルメルカプトプロピオンアルデヒド（ＭＭＰ））とメチルチオール（ＭｅＳＨ）との反応によって製造するか、またはメチルチオールの三重付加によりアクロレインから直接製造することは有利であり得る。
【００４９】
【化５】
0005410422.tif 000006
【００５０】
Ｍｅ＝メチル−
従来技術と比べて、本発明による方法では、α−ケト酸またはその誘導体を高い収率において製造することが可能であり、このことは経済的に相当な利点である。
【００５１】
さらに、本発明による方法では、国際公開第０６−７２７１１号で開示されている方法とは対照的に、３−（メチルチオ）プロパナールを製造するために、既存のプラント、すなわち、アクロレインおよびメチルチオールを製造するためのプラントを継続して使用することが可能である。
【００５２】
さらに、本発明による方法は、Ｃ−１ユニットとして二酸化炭素を使用することが好ましため、環境に優しく、したがって、気候保護に貢献する（京都議定書）。
【００５３】
国際公開第０６−７２７１１号に記載されている、ブタジエンから出発してα−ケトメチオニンを製造する方法とは対照的に、本発明による方法は、α−ケト酸自身も、すべての誘導体、例えばエステル、ケタールなども、どちらも直接製造することができるため、高い柔軟性を有している。
【００５４】
本発明はさらに、式（ＩＶ）：
【化６】
0005410422.tif 000007
［式中、
Ｒ1は、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、ビニル、アリル、Ｃ6〜Ｃ10−アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン、好ましくはベンジル、またはＣ4〜Ｃ9−ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基、好ましくは４−イミダゾリルメチレンまたは３−インドリルメチレンであり、ここで、Ｒ1は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ2は、−ＯＲ′′′または−ＮＲ′Ｒ′′であり、ここで、Ｒ′およびＲ′′は、同一または異なっていてもよく、それぞれが水素原子または分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、並びにＲ′′′は、水素原子、分岐鎖状もしくは直鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であり、ここで、Ｒ′、Ｒ′′および／またはＲ′′′のアルキルは、場合により置換されていてもよく、あるいはＲ′′′は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、または一価もしくは二価の遷移金属イオンであり、
並びにＲ4は、同一または異なっており、分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基であってよい］の中間体を提供する。
【００５５】
好ましいのは、式（ＩＶ）（式中、Ｒ1は、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、特にＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2である）の本発明の中間体である。
【００５６】
本発明はさらに、脂肪族アルデヒドおよび／または芳香族アルデヒドの極性転換に対して、式Ｒ4−Ｓ−Ｈ（式中、Ｒ4は、分岐鎖状もしくは直鎖状の、場合により置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルキル、アリル、またはベンジル基である）のチオールの使用を提供する。
【００５７】
実施例
実施例１：
３−（メチルチオ）プロパナール（１）からの１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）の製造
【化７】
0005410422.tif 000008
【００５８】
Ｍｅ＝メチル
３−（メチルチオ）プロパナール（１）（１．４４ｍｏｌ、１５０ｇ）を０℃でＨＣｌ（ｇ）により飽和させ、次いで、ＭｅＳＨ（６．２５ｍｏｌ、３００ｇ）に０℃で３０分間かけて直接滴下して加えた。当該反応混合物を２０℃に加熱し、２０℃で２４時間撹拌した。減圧下で過剰なＭｅＳＨを除去した後、ＧＣ分析は、次の生成物分布：９１％のチオアセタール（２）および８％の３−（メチルチオ）プロパナール（１）を示した。さらなる精製のために、この混合物をジエチルエーテルに溶解させ、３０％のピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）水溶液で洗浄した。相分離後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、淡黄色のオイルとしてチオアセタール（２）を得た（１６８ｇ、収率＝６４％、ＧＣ純度＝９８％）。
【００５９】
１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000009
【００６０】
１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000010
【００６１】
実施例２：
アクロレイン（３）からの１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）の製造
【化８】
0005410422.tif 000011
【００６２】
０℃でＨＣｌガスにより飽和させたＭｅＳＨ（３５８ｍｍｏｌ、１７．２ｇ）に、−７８℃で撹拌しながらアクロレイン（３）（８９ｍｍｏｌ、５．０ｇ）を１５分間かけて滴下して加えた。この混合物をゆっくりと２０℃まで加熱し、次いで、２０℃でさらに２４時間撹拌した。減圧下で過剰なＭｅＳＨを除去した後、この混合物をジエチルエーテルに溶解させ、３０％のピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相分離後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸留後（８８℃、１．２ｍｂａｒにて）、淡黄色のオイルとして純粋なチオアセタール（２）を得た（１１．４ｇ、収率＝７０％、ＧＣ純度＝９８％）。ＮＭＲ特性解析は、実施例１と同じデータを得た。
【００６３】
実施例３：
ドライアイス（ＣＯ2）と１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）との極性転換反応による２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）の製造
【化９】
0005410422.tif 000012
【００６４】
保護ガス雰囲気下の三ツ口フラスコにおいて、１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させた。続いて、−２０℃でｎ−ヘキサン中のブチルリチウム溶液（１４ｍｌ、１．６Ｍ）を、撹拌しながらゆっくりと滴下して加えた。この間に、当該溶液は明黄色に変わった。この温度でさらに２時間撹拌した後、あらかじめ、無水ＴＨＦ中で洗浄した無水ドライアイス（ＣＯ2、１０ｇ）を、−７０℃で一度に加えた。当該反応溶液をゆっくりと２０℃まで暖め、１０％のＫＯＨ水溶液（８０ｍｌ）を加えた。相分離後、有機相を１０％のＫＯＨ水溶液で洗浄した（５０ｍｌで２回）。収集したＫＯＨ相をジエチルエーテルで洗浄し（３０ｍｌで３回）、次いで、冷却しながら濃ＨＣｌにより注意深くｐＨ１に調整した。当該生成物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍｌで３回）。続いて、収集したエーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後に、ロータリーエバポレーターで濃縮した。黄色みを帯びたオイルとして２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）を得た（４．３ｇ、収率＝９５％）。これは静置しておくとゆっくりと結晶化した。
【００６５】
２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000013
【００６６】
２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000014
【００６７】
実施例４：
対応するα，α−（ジアルキルチオ）カルボン酸（４）からの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸カルシウム（５）の製造
【化１０】
0005410422.tif 000015
【００６８】
１６．６ｇの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）（７３．３ｍｍｏｌ）を、１４０ｍｌのＨ2Ｏおよび３５ｍｌのアセトンの混合物に溶解させた。続いて、６．２ｇの酢酸カルシウム（９３％）および２２ｍｌのＨ2Ｏの溶液を、２０℃で激しく撹拌しながら、ゆっくりと滴下して加えた。短時間の後、白色固体が沈殿し、これを３０分後に濾別した。結果として得られる白色固体を、毎回２００ｍｌのＨ2Ｏで２回洗浄し、次いで、２００ｍｌのアセトンおよび２００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥キャビネットで乾燥させた。合計１７．７ｇの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸カルシウム（５）（Ｍ＝４９０．８ｇ／ｍｏｌ、収率＝９８％）を単離した。
【００６９】
２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸カルシウム（５）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000016
【００７０】
実施例５：
ガス状ＣＯ2と１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）との極性転換反応による２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）の製造
【化１１】
0005410422.tif 000017
【００７１】
保護ガス雰囲気下の三ツ口フラスコにおいて、１，１，３−トリス（メチルチオ）プロパン（２）（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させた。続いて、−２０℃でｎ−ヘキサン中のブチルリチウム溶液（１４ｍｌ、１．６Ｍ）を、撹拌しながらゆっくりと滴下して加えた。この間に、当該溶液は明黄色に変わった。この温度で２時間撹拌を継続した後、ガス状の乾燥ＣＯ2を、−７０℃で３０分間かけてフリットを介して通した。当該反応溶液を、２０℃の温度に達するまでゆっくり暖め、１０％のＫＯＨ水溶液（８０ｍｌ）を加えた。相分離後、有機相を１０％のＫＯＨ水溶液で洗浄した（５０ｍｌで２回）。収集したＫＯＨ相をジエチルエーテルで洗浄し（３０ｍｌで３回）、次いで、冷却しながら濃ＨＣｌにより注意深くｐＨ１に調整した。当該生成物をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍｌで３回）。続いて、収集したエーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した後に、ロータリーエバポレーターで濃縮した。黄色みを帯びたオイルとして２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）を得た（４．１ｇ、収率＝９０％）。これは静置しておくとゆっくりと結晶化した。ＮＭＲ特性解析は、実施例３と同じデータを得た。
【００７２】
実施例６：
イソプロパノールの存在下において２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）からチオールを除去することによるケトメチオニンイソプロピルエステル（６）の製造
【化１２】
0005410422.tif 000018
【００７３】
０．１ｍｏｌの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）（２２．６ｇ）を、２００ｍｌのトルエンおよび２００ｍｌのイソプロパノールの混合物に溶解させた。続いて、２．０当量のＨ2Ｏ（３．６ｍｌ）およびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。次いで、混合物全体を沸点温度に加熱し、還流下で３時間撹拌した。冷却後、１５０ｍｌの水を加え、当該混合物を、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。続いて、収集したエーテル相を中性になるまで薄炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒全てをロータリーエバポレーターで除去した。淡黄色を帯びたオイルとしてケトメチオニンイソプロピルエステル（６）を得た（１４．５ｇ、収率＝７６％）。
【００７４】
ケトメチオニンイソプロピルエステル（６）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000019
【００７５】
Ｃ8Ｈ14Ｏ3Ｓ（６）の元素分析（Ｍ＝１９０．２６ｇ／ｍｏｌ）：Ｃ５０．５０；Ｈ７．４３；Ｓ１６．８５  実測値：Ｃ５０．６６；Ｈ７．５７；Ｓ１６．５２
【００７６】
実施例７：
エチレングリコールの存在下において２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）からチオールを除去することによるケトメチオニンエチレングリコールケタール（７）の直接的製造
【化１３】
0005410422.tif 000020
【００７７】
０．１ｍｏｌの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）（２２．６ｇ）を、２００ｍｌのエチレングリコール（１，２−エタンジオール）に溶解させた。続いて、１．１当量のＨ2Ｏ（１．８ｍｌ）およびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。次いで、当該混合物全体を５０℃に加熱し、フリットを介して一定の窒素流を溶液に通した。４時間後、当該反応混合物を、３００ｍｌの水に加え、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。収集したエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、エーテルをロータリーエバポレーターで除去した。続いて、１００ｍｌのメタノールおよび１００ｍｌの２ＭのＮａＯＨ溶液を、ケタールとして保護された当該エステルに加え、当該混合物を２０℃で２時間撹拌した。その後、当該溶液を濃ＨＣｌによってｐＨ＝１まで酸性化し、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。続いて，収集したエーテル相をＭｇ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後、エーテルを除去し、塩化メチレンおよびｎ−ヘキサンの混合物から粗生成物を結晶化させた。１３．０ｇの白色結晶固体（７）を得た（収率＝６８％、Ｍ＝１９２．２３ｇ／ｍｏｌ、融点：７４℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから結晶化））。
【００７８】
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（７）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000021
【００７９】
２−（２−（メチルチオ）エチル）−１，３−ジオキソラン−２−カルボン酸（７）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000022
【００８０】
Ｃ7Ｈ12Ｏ4Ｓ（７）の元素分析（Ｍ＝１９２．２４ｇ／ｍｏｌ）：Ｃ４３．７４；Ｈ６．２９；Ｓ１６．６８  実測値：Ｃ４３．８０；Ｈ６．２５；Ｓ１６．６１
【００８１】
実施例８：
グリセロールの存在下においてα，α−（ジアルキルチオ）カルボン酸（４）からチオールを除去することによるケトメチオニンケタールエステル（８ａ）／（８ｂ）の直接製造
【化１４】
0005410422.tif 000023
【００８２】
０．１ｍｏｌの２，２，４−トリス（メチルチオ）ブタン酸（４）（２２．６ｇ）を、１００ｍｌのグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）に溶解させた。続いて、１．１当量のＨ2Ｏ（１．８ｍｌ）およびスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。次いで、混合物全体を７０℃に加熱し、７５０ｍｂａｒに減圧した。５．５時間後、当該反応混合物を、３００ｍｌの水に加え、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。収集したエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過後、ロータリーエバポレーターでエーテルを除去し、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンの混合物からオイル状の粗生成物（（８ａ）：（８ｂ）比＝７０：３０）を結晶化させた。主要生成物（８ａ）は無色の針状形態で結晶化した（９．２ｇ、収率＝４５％、Ｍ＝２０４．２５ｇ／ｍｏｌ、融点＝３９．５℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサンから再結晶化））。
【００８３】
４−（２−（メチルチオ）エチル）−２，５，８−トリオクサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（８ａ）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000024
【００８４】
４−（２−（メチルチオ）エチル）−２，５、８−トリオクサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（８ａ）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000025
【００８５】
Ｃ8Ｈ12Ｏ4Ｓ（８ａ）の元素分析（Ｍ＝２０４．２５ｇ／ｍｏｌ）：Ｃ４７．０４；Ｈ５．９２；Ｓ１５．７０  実測値：Ｃ４７．２１；Ｈ５．９３；Ｓ１５．６９
【００８６】
実施例９：
１，１−ビス（メチルチオ）ブタン（１０）の製造
【化１５】
0005410422.tif 000026
【００８７】
１０．０ｇのブタナール（９）（１３９ｍｍｏｌ）を０℃でＨＣｌ（ｇ）により飽和させ、次いで、ＭｅＳＨ（６２４ｍｍｏｌ、３０．０ｇ）に０℃で２５分間かけて直接滴下して加えた。当該反応混合物を２０℃に加熱し、２０℃で１７時間撹拌した。さらなる精製のために、この混合物をジエチルエーテルに溶解させ、３０％のピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相分離後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、透明無色のオイルとしてチオアセタール（１０）を得た（１７．３ｇ、収率＝８３％；ＧＣ純度９８％）。当該ＮＭＲデータは、文献の値と一致する。
【００８８】
実施例１０
ドライアイス（ＣＯ2）と１，１−ビス（メチルチオ）ブタン（１０）との極性転換反応による１，１−ビス（メチルチオ）ペンタン酸（１１）の製造
【化１６】
0005410422.tif 000027
【００８９】
最初に１０ｍｍｏｌの１，１−ビス（メチルチオ）ブタン（１０）（１．２６ｇ）を窒素雰囲気下で２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに入れ、−２０℃に冷却した。続いて、ｎ−ヘキサン（７．０ｍｌ）中における１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液１１ｍｍｏｌを−２０℃で５分間かけて滴下して加え、当該混合物を２時間撹拌した。透明な淡黄色の当該反応溶液を、１５ｇのドライアイスに−７８℃で滴下して加え、３６時間撹拌し、その間、終夜に温度が２０℃まで上昇した。続いて、当該反応溶液を、４０ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液と混合し、相を分離した。有機相を、毎回２５ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液で２回洗浄し、収集したＫＯＨ相を、毎回２５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回洗浄した。次いで、当該ＫＯＨ相を濃ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し（ｐＨ１）、毎回２５ｍｌのＭＴＢＥで４回抽出した。収集した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。白色固体として２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）を得た（１．０ｇ、収率＝５１．５％、融点＝８５℃（クロロホルム、メタノール、および酢酸の混合物から再結晶化））。
【００９０】
２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000028
【００９１】
２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000029
【００９２】
実施例１１：
水およびエタノールの存在下において２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）からチオールを除去することによる２−オキソ吉草酸塩エチル（１２）の製造
【化１７】
0005410422.tif 000030
【００９３】
０．１ｍｏｌの２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）（１９．４ｇ）を、１５０ｍｌのトルエンに溶解させ、２．０当量のＨ2Ｏ（３．６ｍｌ）と混合し、スパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。続いて、当該混合物を沸点まで加熱し、フリットを介して窒素流を溶液に通した。３時間の還流後、当該反応混合物を８０℃まで冷却し、２００ｍｌのエタノールと混合し、さらにスパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。さらに還流下で３時間後、当該混合物を２０℃まで冷却し、２００ｍｌの水を加え、当該混合物を、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。続いて、収集したエーテル相を中性になるまで薄炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、全ての溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。淡黄色を帯びたオイルとして２−オキソ吉草酸エチル（１２）（１０．２ｇ、収率＝７１％）を得た。
【００９４】
２−オキソ吉草酸エチル（１２）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000031
【００９５】
２−オキソ吉草酸エチルの（１２）13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000032
【００９６】
実施例１２：
水の存在下において２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）からチオールを除去することによる２−オキソ吉草酸（１３）の製造
【化１８】
0005410422.tif 000033
【００９７】
１０．０ｍｍｏｌの２，２−（ジメチルチオ）ペンタン酸（１１）（１．９４ｇ）を３０ｍｌの発煙塩酸（３７％）に懸濁させ、スパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物と混合した。続いて、当該混合物を沸点温度まで加熱し、５時間撹拌した。７５０ｍｂａｒに減圧した。反応後、当該混合物を１００ｍｌの水で希釈し、毎回８０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。収集した有機相を、毎回１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。続いて、収集した水相を、濃塩酸によりｐＨ＝１に酸性化し、毎回１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。収集したエーテル相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、室温で減圧下において乾固するまで濾液を濃縮した。無色のオイルとして２−オキソ吉草酸（１３）（０．７２ｇ、収率＝６２％）を得た。
【００９８】
２−オキソ吉草酸（１３）の1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000034
【００９９】
２−オキソ吉草酸（１３）の13ＣＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
0005410422.tif 000035