(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005554988.tif 000212
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、フェニル、ピリジル、又はピリミジルであり、そのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、シクロアルキル又は複素環は、オキソ、アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールで場合によって置換されており、
Ｙは、−ＮＨ２又はＯＨであり、
Ｒａは、Ｈ又はハロであり、
Ｚは、フェニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−フェニル、−フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、−フェニル−アルケニル−、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＭｅ、又はハロで場合によって置換されており、
Ｒは、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群より選択され、或いは
−Ｚ−Ｒは、場合によってハロゲン及びヒドロキシから選択される基で置換されている、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ベンゾフリル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリル、−ベンゾチエニル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリル、又は−ベンゾフリル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群より選択され、ここでベンゾフリル、ヘテロシクリル、及びベンゾチエニル基はハロゲン、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される１又は２個の基で場合によって置換されており、
Ｒ３及びＲ４は、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３−アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され、アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のアミノ、メトキシ、ヒドロキシル、−Ｓ−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ５、及びＲ６は、−Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−シクロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択される］。
【請求項２】
式ＩＥの化合物：
【化２】
0005554988.tif 000213
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、１、２、又は３個のハロ、アミノ、又はメトキシで場合によって置換されている、ピリジル、ピリミジル、又はフェニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｓ−、又はＸ３０−Ｙ３１−であり、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−アリール、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｍｅ、−（Ｃ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ又はハロであり、
Ｒ３０及びＲ３１は、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリール−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニル−、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及び保護基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、前述のそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノから選択されるもう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３０、及びＲ３１はそれらが結合したＮとともに、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルはまた、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及びＮ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノからの１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｙ３１は、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−、及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され、
但し、Ｙ３１とＸ３０とが連結して−Ｏ−Ｏ−又は−Ｏ−Ｎ−を形成することはない］。
【請求項３】
式ＩＪの化合物：
【化３】
0005554988.tif 000214
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、オキソ又はヒドロキシで場合によって置換されているシクロペンテニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、ベンジル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−モルホリニルである］。
【請求項４】
式ＩＮの化合物：
【化４】
0005554988.tif 000215
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、ピリジルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルキルオキシ、又はハロで場合によって置換されており、
Ｒは、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクリルである］。
【請求項５】
式ＩＯの化合物：
【化５】
0005554988.tif 000216
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、ピリミジル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル及びインドリニルであり、それぞれは１から３個のアルキル、ハロ、ＣＮ、アルキルオキシ、アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アルキル、−Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３アルキル、−アルキル−ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｃ０−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ０−Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で場合によって置換されており、
Ｙは、ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びアミノから独立に選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている、ベンゾフリル、−ベンゾフリル−アリール、ベンゾフリル−ヘテロアリール、ベンゾチオフェン、又はフェニルであり、
Ｒは、−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−Ｙ３１−Ｘ３０、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、又は−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）であり、
ここで
ｓは０（この場合、窒素が置換されている部分に直接結合している）から６の整数であり、
Ｒ３０及びＲ３１は、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリール−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニル−、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及び保護基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、前述のそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノから選択されるもう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３０、及びＲ３１はそれらが結合したＮとともに、ハロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルはまた、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
Ｒ３２、及びＲ３３は水素、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−シクロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及びＮ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノからの１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｙ３１は、直接結合、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−、及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され、
但し、Ｙ３１とＸ３０とが連結して−Ｏ−Ｏ−又は−Ｏ−Ｎ−を形成することはない］。
【請求項６】
Ｚは、
【化６】
0005554988.tif 000217
［式中、Ａ及びＡ１は、独立に、ＣＲ１１又はＮであり、
Ｒ１１は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、
ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立に、０〜３であり、
但し、ｎ１及びｎ２が０である場合、Ａ及びＡ１はいずれもＮでない］
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、それぞれ場合によって置換されている、フェニル又はピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化７】
0005554988.tif 000218
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化８】
0005554988.tif 000219
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）を有する化合物：
【化９】
0005554988.tif 000220
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒは、−ＣＨ２ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、又は（５又は６員のヘテロアリール）−（ＣＨ２）ｍ−であり、アリール及びヘテロアリール環は、１、２、又は３個のメトキシで場合によって置換されており、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ３は、請求項１で定義された通りである］。
【請求項１１】
式ＩＩＩを有する化合物
【化１０】
0005554988.tif 000221
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、並びに、そのラセミ混合物及び非ラセミ混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体
［式中、
Ｘは、フェニル、ピリジル、及びフリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、及びモノ、ジ、トリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の置換基で場合によって置換されており、
或いはフェニル又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、
Ａｒは、それぞれ場合によってハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒａは、Ｈ又はハロであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロであるか、或いは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらは、結合した原子とともに、それぞれハロゲン、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている、１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアリールを場合によって形成し、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
Ｙｂは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり、
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−、又はＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜３個の独立に選択される置換基で場合によって置換されているか、
或いは、
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−及び（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され、
ｍ及びｎは、独立に、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及び保護基からなる群より選択され、前述のそれぞれは、もう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合したＮとともに、それぞれハロゲン、アルコキシ、及びアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルは、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
但し、１）ＹｂがＮである場合、Ｙａ内のＮ、Ｓ、若しくはＯを介して、Ｙを含む環にＹａが結合されていれば、ｍは０でなく、又は、２）ｍ及びｎがいずれも０である場合、Ｙｂは−ＣＨ−である］。
【請求項１２】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択され、そのそれぞれは、請求項１１に記載の１又は２個の置換基で場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択され、そのそれぞれは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘａは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択される部分を含み、そのそれぞれは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣＨ３、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘａ−Ｙａ−は、ＣＨ３−ＳＯ２−、ＣＦ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（（ＣＨ３）２Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＦ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｈ−、ＨＯ−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｆ、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、及びＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物は、
【化１１】
0005554988.tif 000222
からなる群より選択される式によって表される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＸ上の置換基である時、該Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＦ３Ｃ−Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＡｒ上の置換基である時、該Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＦ３Ｃ−Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＡｒ上の置換基である時、該Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−がＦ３Ｃ−Ｏ−である、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年４月７日に出願された米国仮出願第６０／７４４４２７号、及び２００７年１月２２日に出願された米国仮出願第６０／８８６０１９号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に関する。より具体的には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞において、核ＤＮＡは、ヒストンと結びついて、クロマチンと呼ばれる小型の複合体を形成する。ヒストンは、真核生物全体にわたって一般に高度に保存されている、塩基性タンパク質のファミリーの構成要素である。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と称される核ヒストンが結びついて、タンパク核を形成する。ＤＮＡは、ヒストンの塩基性アミノ酸を、ＤＮＡの負に帯電しているリン酸基と相互作用させて、このタンパク核に巻きつく。約１４６塩基対のＤＮＡがヒストン核を包み込み、クロマチンの反復構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を構成する。
【０００４】
Ｃｓｏｒｄａｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２８６：２３〜３８（１９９０）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）によって触媒される反応である、Ｎ末端リシン残基のアミノ基の翻訳後アセチル化を受けやすいことを教示している。アセチル化は、リシン側鎖の正電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられる。実際、Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、ヒストンの高アセチル化によって転写因子のクロマチン鋳型へのアクセスが促進されることを教示している。Ｔａｕｎｔｏｎらはさらに、低アセチル化の（ｕｎｄｅｒａｃｅｔｙｌａｔｅｄ）ヒストンＨ４の富化が、ゲノムの転写的にサイレントな領域において見られたことを教示している。
【０００５】
ヒストンアセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と称される酵素のファミリーによって触媒される脱アセチル化による、可逆的修飾である。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６：４８６８〜４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣが、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質で表される第１の分類、及び酵母Ｈｄａ１様タンパク質で表される第２の分類という２分類に分けられることを教示している。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒらは、ヒトＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３タンパク質がＨＤＡＣの第１の分類のメンバーであることも教示しており、ＨＤＡＣの第２の分類のメンバーである新規のタンパク質、すなわちＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、及びＨＤＡＣ６を開示している。Ｋａｏら、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖ．、１４：５５〜６６（２０００）は、ＨＤＡＣの第２の分類の新規のメンバーであるＨＤＡＣ７を開示している。より最近では、Ｈｕら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７５：１５２５４〜１３２６４（２０００）及びＶａｎ  ｄｅｎ  Ｗｙｎｇａｅｒｔ、ＦＥＢＳ、４７８：７７〜８３（２０００）が、ＨＤＡＣの第１の分類の新規のメンバーであるＨＤＡＣ８を開示している。ヒストンデアセチラーゼＨＤＡＣ９〜１１についても記述されている。
【０００６】
Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：３００３〜３００７（１９９８）は、ＨＤＡＣ活性が、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から単離される天然物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、及び合成化合物のスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によって阻害されることを開示している。Ｙｏｓｈｉｄａ及びＢｅｐｐｕ、Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１７７：１２２〜１３１（１９８８）は、ＴＳＡが、ＨＤＡＣを細胞周期調節に関与させて、細胞周期のＧ１期及びＧ２期におけるラット線維芽細胞の停止を引き起こすことを教示している。実際、Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８〜１９３（１９９９）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡが、マウスにおいて、細胞の成長を阻害し、末端分化を誘発し、腫瘍の形成を防止することを教示している。Ｓｕｚｕｋｉら、米国特許第６１７４９０５号明細書、欧州特許第０８４７９９２号明細書、日本国特許第２５８８６３／９６号明細書、及び日本国特許出願公開第１０１３８９５７号公報は、細胞分化を誘発しＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体を開示している。Ｄｅｌｏｒｍｅら、ＷＯ０１／３８３２２及びＷＯ０１／７０６７５、並びにＭｏｒａｄｅｉら、ＷＯ０５／０３０７０４及びＷＯ０５／０３０７０５は、ＨＤＡＣ阻害剤としての役割を果たすさらなる化合物を開示している。
【０００７】
ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングは、個々のＨＤＡＣ酵素アイソフォームのセットの存在を立証した。いくつかのアイソフォームは、特異的な機能を保有することが分かっており、例えば、ＨＤＡＣ−６は、微小管活性の調整に関与することが分かっている。しかしながら、その他の個々のＨＤＡＣ酵素の役割は、未だ判然としていない。
【０００８】
これらの知見は、ＨＤＡＣ活性の阻害が細胞周期調節に介入するための新規のアプローチであり、ＨＤＡＣ阻害剤が、細胞増殖性疾患又は状態の治療において大きな治療可能性を有することを示唆している。したがって、ヒストンデアセチラーゼの新規の阻害剤を有することが望ましいであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
オルト−アミノベンズアミドは、既知のＨＤＡＣ阻害剤である。アミノ基に対するオルト位及びメタ位での置換は、阻害剤の効能にとって不利なものであるが、−ＣＨ３、−Ｆ、又は−ＯＣＨ３等のいくつかの小さな置換基はある程度まで許容され得る。本発明者らは、アミノ部分に対してパラ位にフェニル、フリル、チエニル等のはるかに大きいが平坦な芳香族及び複素芳香族置換基を有するｏ−アミノベンズアミドＨＤＡＣ阻害剤が、十分に許容されるだけでなく、ＨＤＡＣ阻害活性の著しい増大を引き起こすことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、細胞増殖性疾患を治療するための新規の化合物及び方法を提供する。本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の新規の阻害剤を提供する。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用な化合物を提供する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む組成物を提供する。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を、本発明のヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触させるステップを含む、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。
【００１４】
前述は、本発明のいくつかの態様を概説したにすぎず、本質的に限定を意図するものではない。これらの態様並びにその他の態様及び実施形態について、以下でさらに詳述する。すべての出版物（特許又はその他）は、参照することによりその全体が本書に組み込まれ、これらの資料と本明細書との間に何らかの矛盾がある場合には、本明細書を優先するものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物及び方法を提供する。本発明は、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための組成物及び方法も提供する。本明細書において参照する特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知見を確立している。本明細書において引用する交付済み特許、出願、及び参照文献は、参照することにより組み込まれていることがそれぞれ具体的且つ個別に示されていると同程度に、参照することにより本書に組み込まれる。不一致がある場合、本開示が優先する。
【００１６】
本発明の目的のために、（明示的に別段の定めをした場合を除き）以下の定義を使用する。
【００１７】
本明細書において使用する場合、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンを含むがこれに限定されないタンパク質のＮ末端においてリシン残基のアミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーのいずれか１つを指すことが意図されている。文脈上別段の指示がない限り、「ヒストン」という用語は、Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含む、あらゆる種からの任意のヒストンタンパク質を指すことが意図されている。好ましいヒストンデアセチラーゼは、クラスＩ及びクラスＩＩの酵素を含む。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、及びＨＤＡＣ−１１を含むがこれらに限定されない、ヒトＨＤＡＣである。その他いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、原虫又は真菌源に由来するものである。
【００１８】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用して、その酵素活性を阻害することができる、本明細書において定義する構造を有する化合物を特定するために使用される。「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する」ことは、ヒストンを含むがこれに限定されないタンパク質からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低減させることを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ活性のそのような減少は、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％である。その他の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９９％減少する。
【００１９】
そのような阻害は、特異的であること、すなわち、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が、別の関連のない生物学的効果を生じさせるために必要な阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ヒストンを含むがこれに限定されないタンパク質からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることが好ましい。ヒストンデアセチラーゼ阻害活性に必要な阻害剤の濃度は、関連のない生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度の、少なくとも２分の１、より好ましくは少なくとも５分の１、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、最も好ましくは少なくとも２０分の１であることが好ましい。
【００２０】
簡単にするために、化学的部分を、全体を通して主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義し、そのように称する。しかし、そのような用語は、当業者にとって明らかである適切な構造的環境下において、対応する多価部分を伝えるためにも使用され得る。例えば、「アルキル」部分は、概して一価のラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある特定の状況においては、二価の連結部分が「アルキル」であってもよく、その場合、当業者は、アルキルが「アルキレン」という用語と同等の二価のラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを理解するであろう（同様に、二価の部分が必要であり、「アリール」と記載されている状況において、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すものであることを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成のために正常数の原子価を有するものと理解される（すなわち、炭素には４、Ｎには３、Ｏには２、及び、Ｓには、Ｓの酸化状態に応じて２、４、又は６である）。場合により、部分を例えば（Ａ）ａ−Ｂ−［ａは０又は１である］として定義することができる。そのような場合、ａが０のときその部分はＢ−であり、ａが１のときその部分はＡ−Ｂ−である。
【００２１】
簡単にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールと称する場合、「ｎ」〜「ｍ」個の環原子［「ｎ」及び「ｍ」は整数である］を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味するものとする。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）及びピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６−ヘテロアリールは、例えばピリジル及びピリミジルを含む。
【００２２】
「ヒドロカルビル」という用語は、それぞれ本明細書において定義されているような、直鎖、分岐鎖、又は環状のアルキル、アルケニル、又はアルキニルを指す。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すために使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３−ヒドロカルビル」は、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルを含む。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の脂肪族基を指す。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含むがこれらに限定されない。（「Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」において見られるような）「Ｃ０」アルキルは、（「Ｃ０」ヒドロカルビルのような）共有結合である。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用する場合、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１個又は複数の炭素−炭素二重結合を持つ不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルを含むがこれらに限定されない。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用する場合、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、１個又は複数の炭素−炭素三重結合を持つ不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルを含むがこれらに限定されない。
【００２６】
「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」基は、上記で定義された通りのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基であり、他の２つの化学基の間に位置付けられ、これらを結合させる役割を果たす。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンを含むがこれらに限定されない。好ましいアルケニレン基は、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンを含むがこれらに限定されない。好ましいアルキニレン基は、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンを含むがこれらに限定されない。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１５個の炭素を有する、好ましくは、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する、飽和又は不飽和の単環、二環、三環、又は多環式（縮合及び／又はスピロ）炭化水素基を意味することが意図される。いくつかの好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、又は複素環基と縮合している。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むがこれらに限定されない。
【００２８】
いくつかの好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル基、好ましくはＣ５〜Ｃ１０架橋二環基（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、Ｃ５架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、Ｃ６架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、Ｃ７架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、Ｃ８架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、Ｃ９架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、０、１、２、又は３個の炭素原子の橋を有する。０個の炭素原子の橋は結合であり、別の環状構造と縮合したシクロアルキル基と等しい。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、０、１、又は３個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、１又は３個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、１個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、２個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋シクロアルキル基は、３個の炭素原子の橋を有する。架橋シクロアルキル基が「場合によって置換されている」と記述される場合、橋を含む任意の位置で、場合によって置換されていることが意図される。架橋シクロアルキル基は、いかなる特定の立体化学にも限定されない。
【００２９】
「ヘテロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を意味することが意図されており、該鎖中の１個又は複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子で独立に置き換えられている。
【００３０】
「アリール」という用語は、好ましくは１〜３個の芳香環を含む、単環、二環、三環、又は多環式Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することが意図される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、より好ましくはＣ６アリール基である。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルを含むがこれらに限定されない。
【００３１】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル基と共有結合しているアリール基を含む基を意味することが意図される。アラルキル基が「場合によって置換されている」と記述される場合、アリール及びアルキル部分の一方又は両方が、独立に、場合によって置換されていても置換されていなくてもよいことが意図される。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むがこれらに限定されない（Ｃ１〜Ｃ６）アルク（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。簡単にするために、「アリールアルキル」と記す場合、この用語及びそれに関連する用語は、化合物中における基の順序を「アリール−アルキル」として示すことが意図される。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物中における基の順序を「アルキル−アリール」として示すことが意図される。
【００３２】
「ヘテロシクリル」、「複素環式の」、又は「複素環」という用語は、約３〜約１４個の原子を有する単環、二環、又は多環構造の基を意味することが意図されており、１個又は複数の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より独立に選択される。環状構造は、飽和であっても、不飽和であっても、部分不飽和であってもよい。いくつかの好ましい実施形態において、複素環基は、非芳香族である。二環又は多環構造において、１個又は複数の環が芳香族であってよく、例えば、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンでのように、二環式複素環の１つの環又は三環式複素環の２つ若しくは３つの環が芳香族であってもよい。好ましい複素環基は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリノを含むがこれらに限定されない。いくつかの好ましい実施形態において、複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基と縮合している。そのような縮合複素環の例としては、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランを含むがこれらに限定されない。この用語の範囲から明確に除外されるのは、環Ｏ又はＳ原子が別のＯ又はＳ原子と隣接している化合物である。
【００３３】
いくつかの好ましい実施形態において、複素環基は、架橋複素環（又は架橋ヘテロシクリル）基、好ましくはＣ６〜Ｃ１０架橋二環基であり、１個又は複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子で独立に置き換えられている。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、Ｃ６架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、Ｃ７架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、Ｃ８架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、Ｃ９架橋二環基である。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、０、１、２、又は３個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、０、１、又は３個の炭素原子の橋を有する。０個の炭素原子の橋は結合であり、別の環状構造と縮合した複素環基と等しい。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、１又は３個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、１個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、２個の炭素原子の橋を有する。いくつかの好ましい実施形態において、架橋複素環基は、３個の炭素原子の橋を有する。架橋複素環基が「場合によって置換されている」と記述される場合、橋を含む任意の位置で、場合によって置換されていることが意図される。架橋複素環基は、いかなる特定の立体化学にも限定されない。
【００３４】
いくつかの好ましい実施形態において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有する；環配列中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する；並びに、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する、単環、二環、三環、又は多環式基を意味することが意図される。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジル、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、及びインドリニルであってよい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びイソオキサゾリルを含むがこれらに限定されない。本明細書において使用する場合、「チエニル」という用語は、「チオフェニル」という用語と同じである。
【００３５】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合しているヘテロアリール基を含む。そのような基が「場合によって置換されている」と記述される場合、「アルキル」又は「ヘテロアリール」部分の一方又は両方が、独立に、場合によって置換されていても置換されていなくてもよいことが意図される。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及び５、６、９、又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。この用語の範囲から明確に除外されるのは、隣接する環Ｏ及び／又はＳ原子を有する化合物である。好ましいヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、及びチアゾリルエチルを含む。
【００３６】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、又は「ヘテロシクリレン」基は、上記で定義された通りのアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基であり、他の２つの化学基の間に位置付けられ、これらを結合させる役割を果たす。
【００３７】
好ましいヘテロシクリル及びヘテロアリールは、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフリル、ベンゾチオフェン、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを含むがこれらに限定されない。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「ピリジル」という用語は、「ピリジニル」という用語と同等である。同様に、「ピリミジル」という用語は、「ピリミジニル」という用語と同等である。
【００３９】
本明細書において用いる場合、部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素等）が「場合によって置換されている」と記述される場合、該基が１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個の非水素置換基を場合によって有することを意味する。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、複素環、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基を含むがこれらに限定されない。（明示的に別段の定めをした場合を除き）それら自体がさらに置換されない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは別のアリール環と縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、又は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールと縮合若しくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、前述のそれぞれは、上記（ａ）に列挙されているもう１つの部分で場合によってさらに置換されている、並びに
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１［式中、ｓは、０（この場合、窒素は置換されている部分に直接的に結合している）〜６の整数であり；Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、又は保護基であり、上述のそれぞれは、上記（ｂ）に列挙されているもう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合したＮとともに、上記の（ａ）、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルは、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−、及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択される］である。
【００４０】
限定的でない例として、置換されているフェニルは、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルを含む。別の限定的でない例として、置換されているｎ−オクチルは、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルを含む。この定義に含まれるのは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００４１】
例えばフェニル、チエニル、又はピリジル等、環状構造の隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、置換基は、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成する。
【００４２】
好ましい実施形態において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環、及びアリール基は、置換されていない。
【００４３】
その他の好ましい実施形態において、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環、及びアリール基は、１〜３個の独立に選択される置換基で置換されている。
【００４４】
アルキル基上の好ましい置換基としては、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基又は複数のハロ置換基であり、後者の場合、ＣＦ３、又はＣｌ３を持つアルキル基等の基）、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、−ＯＲｕ、−ＳＲｕ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｙ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＳ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｕ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＰ（＝Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣ（＝Ｏ）Ｒｕ、又は−ＮＲｖＰ（＝Ｏ）２Ｒｙ［式中、Ｒｕは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールであり；Ｒｖ、Ｒｗ、及びＲｘは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、又はアリールであるか、或いは、前記Ｒｖ及びＲｗは、それらが結合したＮとともに、複素環を場合によって形成し；Ｒｙは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、又はアリールである］を含むがこれらに限定されない。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール等の基は、それら自体が場合によって置換されていてもよい。
【００４５】
アルケニル及びアルキニル基上の好ましい置換基としては、アルキル又は置換されているアルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
シクロアルキル基上の好ましい置換基としては、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換されているアルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むがこれらに限定されない。その他の好ましい置換基としては、スピロ結合若しくは縮合環式置換基、好ましくは、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含むがこれらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてもよい。
【００４７】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基としては、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換されているアルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むがこれらに限定されない。その他の好ましい置換基としては、スピロ結合若しくは縮合環式置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含むがこれらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてもよい。
【００４８】
アリール基上の好ましい置換基としては、ニトロ、シクロアルキル又は置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル又は置換されているシクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換されているアルキル、及び、好ましいアルキル置換基として上記で列挙した基を含むがこれらに限定されない。その他の好ましい置換基としては、縮合環式基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含むがこれらに限定されず、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてもよい。アリール基（限定的でない例として、フェニル）のさらに他の好ましい置換基は、ハロアルキル及び好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むがこれらに限定されない。
【００４９】
複素環基上の好ましい置換基としては、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されているシクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換されているアルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙した基を含むがこれらに限定されない。複素環基上のその他の好ましい置換基としては、結合が可能な任意の点におけるスピロ結合若しくは縮合環式置換基、より好ましくは、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、及び縮合アリールを含むがこれらに限定されず、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてもよい。
【００５０】
好ましい実施形態において、複素環基は、炭素、窒素、及び／又は硫黄上の１つ又は複数の位置において置換されている。窒素上の好ましい置換基としては、Ｎ−酸化物、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。硫黄上の好ましい置換基としては、オキソ及びＣ１〜６アルキルを含むがこれらに限定されない。いくつかの好ましい実施形態において、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、独立に、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立に、場合によって四級化されていてもよい。
【００５１】
アルキル基上の特に好ましい置換基としては、ハロゲン及びヒドロキシを含む。
【００５２】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル等の環状基上の特に好ましい置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、及びアルキルを含む。
【００５３】
また、環式部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の好ましい置換基としては、親環式部分（ｐａｒｅｎｔ  ｃｙｃｌｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）と縮合して二又は三環式縮合環系を形成する、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分を含む。環式部分上の置換基は、共有結合によって親環式部分と結合して二又は三環式の二環系を形成する、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分も含む。例えば、場合によって置換されているフェニルは、下記を含むがこれらに限定されない。
【化１】
0005554988.tif 000002
【００５４】
「ハロヒドロカルビル」は、１個〜すべての水素が、１個又は複数のハロと交換されたヒドロカルビル部分である。同様に、「ハロアルキル」は、１個〜すべての水素が、それぞれハロと交換されたアルキル部分である。
【００５５】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において用いる場合、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。本明細書において用いる場合、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子に結合したアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されている。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子のいずれかによって結合されたスルホンアミド置換基を指す。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むことを意図される。「ウレイド」という用語は、本明細書において用いる場合、置換されている、又は置換されていない、尿素部分を指す。
【００５６】
「ラジカル」という用語は、本明細書において使用する場合、１個又は複数の不対電子を含む化学的部分を意味する。
【００５７】
上記で定義された通りの「置換されていない」部分（例えば、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロアリール等）は、部分（上述）の定義で別段に定める任意の置換基のいずれも有さない、上記で定義された通りの部分を意味する。したがって、例えば、「置換されていないアリール」は、ハロで置換されているフェニルを含まない。
【００５８】
本明細書の全体を通して、１個又は複数の化学置換基の好ましい実施形態が特定される。好ましい実施形態の組合せも好ましい。
【００５９】
「保護基」という用語は、別の反応に干渉することから、官能基の特徴的な化学的性質を一次的にマスクするために合成において使用される基を意味することが意図される。良好な保護基は、取り付け易く、除去し易く、高収率反応において、必要とされる反応の状態に対して不活性のはずである。保護基又は保護性基は、その後の化学反応における化学選択性を得るために、官能基の化学修飾によって分子内へ導入される。当業者であれば、本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれか上の感応基又は反応基を保護することが必要、且つ／又は望ましい場合があることを認識するであろう。これは、Ｂｎ−（又は、−ＣＨ２Ｐｈ）、−ＣＨＰｈ２、ａｌｌｏｃ（又は、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）、ＢＯＣ−、−Ｃｂｚ（又は、Ｚ−）、−Ｆ−ｍｏｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、Ｎ−フタルイミド、１−Ａｄｏｃ−、ＴＢＤＭＳ−、ＴＢＤＰＳ−、ＴＭＳ−、ＴＩＰＳ−、ＩＰＤＭＳ−、−ＳｉＲ３、ＳＥＭ−、ｔ−Ｂｕ−、Ｔｒ−、ＴＨＰ−、及びアリル−等であるがこれらに限定されない従来の保護基を用いて、達成され得る。これらの保護基は、好都合な段階において、当該技術分野において既知の方法を使用して除去され得る。
【００６０】
本発明のいくつかの化合物は、不斉中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明は、そのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体をすべて包含するものであることを理解されたい。本発明は、本明細書で開示されている化合物のすべての互変異性型も含む。本発明の化合物が不斉中心を含む場合、本発明は、そのような化合物の鏡像異性的に純粋な異性体と、そのような化合物の鏡像異性的に富化された混合物と、そのような化合物のラセミ及びスケールミック混合物とを包含する。好ましくは、鏡像異性的に富化された混合物中に、８０％以上の、より好ましくは、９０％、９５％、又は９８％を超える、１つの鏡像異性体がある。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、哺乳類の対象にプロドラッグを投与したときに有効成分を放出することができる、共有結合された担体を表すことが意図される。有効成分の放出は、インビボで発生する。プロドラッグは、当業者には既知の技術によって調製され得る。これらの技術は、概して、所与の化合物中の適切な官能基を修飾するものである。しかしながら、これらの修飾された官能基は、日常操作によって、又はインビボで、元の官能基を再生する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸、又は同様の基が修飾された化合物を含む。プロドラッグの例としては、エステル類（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、及びベンゾエート誘導体）、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド類（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノ等）等を含むがこれらに限定されない。
【００６２】
本発明の化合物は、そのままで、又はプロドラッグとして、例えば、インビボ加水分解性エステル又はインビボ加水分解性アミドの形態で、投与され得る。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを生じさせる、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル（ｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）エステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル）、及びＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成され得る。
【００６３】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルは、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル等の無機エステル、並びに、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基をもたらす関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのインビボ加水分解性エステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されているベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらすため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメート類をもたらすため）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル、並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３位又は４位に連結されたモルホリノ及びピペラジノを含む。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性アミドの適切な価は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミド等、Ｎ−Ｃ１〜６−アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミドである。
【００６４】
前述は、いくつかの態様及び好ましいその実施形態を概説したにすぎず、本質的に限定を意図するものではない。これらの態様及び好ましいその実施形態について、以下でさらに詳述する。
【００６５】
化合物
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
0005554988.tif 000003
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む［式中、
実施形態（Ｉ）において、
Ｘは、フェニル、チエニル、ピリジル、又はピリミジルであり、そのそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＨ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、シクロアルキル又は複素環は、オキソ、アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールで場合によって置換されており、
Ｙは、−ＮＨ２又はＯＨであり、
Ｒａは、Ｈ又はハロ（好ましくはＦ）であり、
Ｚは、結合、フェニル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−フェニル、−フェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、−フェニル−アルケニル−、−フェニル−アルキル−、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＭｅ、又はハロで場合によって置換されており、
Ｒは、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜３−アリール、−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜３−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリール、−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロシクリル、インドール、シクロオクタ−インコール、−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜３−アリール、−（ＣＨ２）０〜３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（アルキルは、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−Ｙ３１−Ｘ３０、及び−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群より選択される部分で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ場合によって置換されている）からなる群より選択されるか、或いは
−Ｚ−Ｒは、それぞれ場合によって置換されている、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−フェニル−ヘテロシクリル、−フェニル−ジベンゾ−オキサゼピン、−ベンゾフリル−ヘテロシクリル、−ベンゾフリル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリル、−ベンゾチエニル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−ヘテロシクリル、又は−ベンゾフリル−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−ＯＲ５、アリール、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３−アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立に選択され、アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のアミノ、メトキシ、ヒドロキシル、−Ｓ−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合によって置換されているか、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらの両方が結合した窒素とともに、１又は２個の環ヘテロ原子（Ｒ３及びＲ４が結合した窒素を含む）を有する４又は６員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）２、１、２、又は３個のＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ＳＲ７、−Ｃ２〜Ｃ３−アルキル−ＯＨ、−Ｃ２〜Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ０〜３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−トリハロメチル、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ＣＦ３、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、及び−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されており、前記ヘテロシクリルは、アリール又はヘテロアリールと場合によって縮合しており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、−Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−シクロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、
ｓは、０（この場合、窒素は置換されている部分に直接的に結合している）〜６の整数であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−シクロアルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３０及びＲ３１は、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、アリール−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル−、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニル−、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及び保護基からなる群よりそれぞれ独立に選択され、前述のそれぞれは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノから選択されるもう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合したＮとともに、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群より選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合によって置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルはまた、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
Ｘ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及びＮ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−からなる群より選択され、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、及びグアニジノからの１〜３個の置換基で場合によって置換されており、
Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−、及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され、
但し、Ｙ３１とＸ３０とが連結して−Ｏ−Ｏ−や−Ｏ−Ｎ−を形成することはない；
実施形態（ＩＩ）において、
Ｘは、チエニル（好ましくはチエン−２−イル）であり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｚは、ピリジル（好ましくは、ピリド−３−イル）、フリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、−Ｃ（＝ＮＨ）（Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４））、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＯＭｅ）、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＯＨ）、−ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、又は−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−（５又は６員のヘテロシクリル）であり、それらはＣ１〜Ｃ３−アルキル又は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）で場合によって置換されており、Ｒ３及びＲ４は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（ＩＩＩ）において、
Ｘは、チエニル（好ましくは、チエニル−２−イル）、フェニル、又はピリジルであり、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はハロで場合によって置換されており、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｚは、フェニル、ピリジル（好ましくは、ピリド−２−イル）、フリル、チエニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、場合によって置換されている−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−アリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−（５又は６員のアリール又はヘテロアリール）（好ましくは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３−アルコキシで場合によって置換されている）であり、
Ｒ３は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（ＩＶ）において、
Ｘは、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、フェニル、ピリジル、又はピリジル−Ｎ−酸化物であり、チエニルはまた、ハロ又はＣＮで場合によって置換されていてもよく、フェニル及びピリジル部分は、１個又は複数のハロで場合によって置換されており、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、アリール、５〜９員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルから選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又は複素環を場合によって形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＯＨ、シアノ、アルコキシ、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−アリール、又は−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−（５又は６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル）であり、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、メチル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ−、−Ｙ３１−Ｘ３０、又は−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）からなる群より選択される１〜３個の独立に選択された部分で場合によって置換されており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ｓ、Ｙ３１、及びＸ３０は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（Ｖ）において、
Ｘは、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）であり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（５又は６員のヘテロアリール）−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−であるか、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらの両方が結合した窒素とともに、１又は２個の環ヘテロ原子（Ｒ３及びＲ４が結合した窒素を含む）を有する５又は６員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル、又は（５又は６員のアリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）−Ｃ０〜Ｃ２−アルキルから独立に選択される少なくとも１つ（好ましくは、１、２、又は３つ）の部分で場合によって置換されており、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（ＶＩ）において、
Ｘは、１、２、又は３個のハロ、アミノ、又はメトキシで場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、又はフェニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ０〜Ｃ１−アルキル−若しくはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｓ−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−、又はＸ３０−Ｙ３１−であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、アリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、１、２、又は３個のハロ、ＣＦ３、アミノ、又はヒドロキシルで場合によって置換されているか、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらの両方が結合した窒素とともに、１又は２個の環ヘテロ原子（Ｒ３及びＲ４が結合した窒素を含む）を有する５又は６員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−、−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ３Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−アリール、−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−（５又は６員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）、−ＮＨ−アリール、又は−ＮＨ−（５又は６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）で場合によって置換されており、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ｓ、Ｙ３１、及びＸ３０は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（ＶＩＩ）において、
Ｘは、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、フェニル、ピリミジル、又はピリジルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、ピリミド−５−イル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ又は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３及びＲ４は、それらの両方が結合した窒素とともに、１又は２個の環ヘテロ原子（Ｒ３及びＲ４が結合した窒素を含む）を有する５若しくは６員のヘテロシクリル又は架橋ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−アリール、又は−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−（５又は６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール）で場合によって置換されており、アリールは、ハロ、メトキシ、ＣＦ３、ＣＮ、及びアルキルからなる群より選択される１〜３個の独立に選択された置換基で場合によって置換されている；
実施形態（ＶＩＩＩ）において、
Ｘは、アミノで場合によって置換されている、アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｙは、−ＮＨ２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、チエニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、アリール、又は５若しくは６員のヘテロアリールである；
実施形態（ＩＸ）において、
Ｘは、１又は２個の独立に選択されるハロ又はＣＮで場合によって置換されている、アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、メチル又はオキソで場合によって置換されている、−Ｃ０〜Ｃ１−アルキル−（アリール、ヘテロアリール、又は５〜１０員のヘテロシクリル）である；
実施形態（Ｘ）において、
Ｘは、チエニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−又はＡｃ−ＮＨ−であり、Ｚは、−ＯＨで場合によってさらに置換されており、
Ｒ８は、−ＯＨ、ＨＯ−ＮＨ−、又はＣＨ３−Ｏ−である；
実施形態（ＸＩ）において、
Ｘは、オキソ又はヒドロキシで場合によって置換されているシクロペンテニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、ベンジル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−フェニルヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−モルホリニルである；
実施形態（ＸＩＩ）において、
Ｘは、１、２、又は３個の独立に選択されるヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、−Ｏ−ＣＦ３、又はハロで場合によって置換されている、アリール又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｒ９−（Ｃ０〜６アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−、Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−、Ｒ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）ｔ−、又はＲ９−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは０〜２である）であり、
Ｒ９は、Ｒ１０−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル−であり、Ｒ１０は、アリール、５若しくは６員のヘテロシクリル若しくはヘテロアリール、又はＮ（Ｘ１）（Ｘ２）−Ｃ０〜３アルキル−であり、Ｘ１及びＸ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであるか、或いは、Ｘ１及びＸ２は、それらが結合したＮとともに、メチルで場合によって置換されている５又は６員のヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはアルキルで場合によって置換されている、但し、Ｒ１０が、Ｎ原子によって結合されたヘテロシクリルである場合、Ｒ９は、Ｒ１０−Ｃ２−アルキル−であり、
Ｒ３及びＲ４は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである；
実施形態（ＸＩＩＩ）において、
Ｘは、ヒドロキシ、オキソ、又は１若しくは２個のハロで場合によって置換されている、アリール、又は５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールであり、
Ｙは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり、
Ｚは、ヒドロキシ、ＯＭｅ、又は１若しくは２個のハロで場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ベンゾフリル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、フェニル又はベンゾフリルの隣接する原子に結合した２つの任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Ｒは、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル、又は−ＯＡｃである；
実施形態（ＸＩＶ）において、
Ｘは、チエニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり、
Ｒは、Ｒ２０−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル又はＣ２〜Ｃ３−アルケニル）−であり、
Ｒ２０は、ＨＯ−、ＨＯ−ＮＨ−、又はＭｅＯ−である；
実施形態（ＸＶ）において、
Ｘは、ピリジルであり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はＦであり、
Ｚは、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、フェニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アルキルオキシ、又はハロで場合によって置換されており、
Ｒは、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル又は−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル−ヘテロシクリルである；
実施形態（ＸＶＩ）において、
Ｘは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されており、
Ｙは、ＮＨ２であり、
Ｒａは、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ハロ、ＣＮ、及びアミノから独立に選択される１個又は複数の基で場合によって置換されている、ベンゾフリル、−ベンゾフリル−アリール、ベンゾフリル−ヘテロアリール、ベンゾチオフェン、又はフェニルであり、
Ｒは、Ｈ、−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−Ｙ３１−Ｘ３０、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−（ＣＨ２）ｓ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、又は−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、ｓ、Ｙ３１、及びＸ３０は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである］。
【００６６】
別の態様において、本発明は、Ｚが
【化３】
0005554988.tif 000004
である、先の実施形態による化合物を含む
［式中、Ａ及びＡ１は、独立に、ＣＲ１１又はＮであり、Ｒ１１は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立に、０〜３であり、但し、ｎ１及びｎ２が０である場合、Ａ及びＡ１はいずれもＮでない］。本発明のこの態様のいくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、隣接しない炭素環原子間に０〜３個の炭素架橋を含む。本発明のこの態様におけるＺの好ましい実施形態は、
【化４】
0005554988.tif 000005
である。
【００６７】
別の態様において、本発明は、Ｚが
【化５】
0005554988.tif 000006
である、先の実施形態による化合物を含む
［式中、Ａ及びＡ１は、独立に、ＣＲ１１又はＮであり、Ｒ１１は、−ＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立に、０〜３であり、Ｒは、Ｒ２０−Ｘ５０−であり、Ｒ２０は、アリール、−アルキル−アリール、ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、Ｘ５０は、Ｃ０〜Ｃ３−アルキル−Ｘ５１−Ｃ０〜Ｃ３アルキルであり、Ｘ５１は、−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏからなる群より選択され、但し、ｎ１及びｎ２が０である場合、Ａ及びＡ１はいずれもＮでない］。本発明のこの態様のいくつかの好ましい実施形態において、Ｚは、隣接しない炭素環原子間に０〜３個の炭素架橋を含む。本発明のこの態様におけるＺの好ましい実施形態は、
【化６】
0005554988.tif 000007
である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、Ｚが
【化７】
0005554988.tif 000008
からなる群より選択される、先の実施形態による化合物を含む。
【００６９】
好ましくは、実施形態（Ｉ）において、
Ｘは、実施形態（Ｉ）に関して記載したように、それぞれ場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、ピリジル（好ましくは、ピリド−３−イル又は４−イル）、又はフェニルであり、且つ／又は、
Ｒは、モルホリニル、ピロリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、ピペリジニル、又はピペラジニル（好ましくは、ピペラジン−４−イル）であり、そのそれぞれは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキル、又はＮＲ７Ｒ８−Ｃ０〜Ｃ３−アルキルで場合によって置換されている。
【００７０】
好ましくは、実施形態（Ｉ）において、
−Ｚ−Ｒは、場合によってオキソ置換されている、−フェニル−ヘテロシクリルである。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態において、式Ｉは、一般構造
【化８】
0005554988.tif 000009
を有する。
【００７２】
好ましくは、実施形態（ＩＶ）において、Ｒは
【化９】
0005554988.tif 000010
である。
【００７３】
好ましくは、実施形態（ＩＶ）において、Ｚは
【化１０】
0005554988.tif 000011
である。
【００７４】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは
【化１１】
0005554988.tif 000012
からなる群より選択され、
並びに／又は、Ｒは
【化１２】
0005554988.tif 000013
からなる群より選択される。
【００７５】
実施形態（Ｉ）による好ましい化合物は、式ＩＩのものを含む。
【表１】
0005554988.tif 000014
【００７６】
好ましくは、実施形態（ＩＩ）において、
Ｘは、チエン−２−イルであり、
Ｚは、ピリド−３−イルであり、
Ｒは、ピロリジニル（好ましくは、ピロリジン−１−イル）、ピペリジニル（好ましくは、ピペリジン−１−イル）、又はピペラジニル（好ましくは、ピペラジン−１−イル）であり、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）、又はモルホリノで場合によって置換されている。
【００７７】
実施形態（ＩＩ）による好ましい化合物は、式ＩＩＩのものを含む。
【表２】
0005554988.tif 000015
【００７８】
好ましくは、実施形態（ＩＩＩ）において、
Ｘは、チエン−２−イルであり、
Ｚは、フェニル又はピリジン−２−イルであり、
Ｒは、１〜３個のＣ１〜Ｃ３−アルコキシ（好ましくは、メトキシ）で場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、１Ｈ−ピラゾリル（好ましくは、１Ｈ−ピラゾリ−４−イル）、又はフェニルである。
【００７９】
実施形態（ＩＩＩ）による好ましい化合物は、式ＩＩＩＩのものを含む。
【表３】
0005554988.tif 000016
【００８０】
好ましくは、実施形態（ＩＶ）において、
Ｘは、チエン−２−イルであり、
Ｚは、フェニル、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、ピリジル（好ましくは、ピリド−２−イル、−３−イル、又は−４−イル）、フリル（好ましくは、フラン−２−イル）であり、
Ｒは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、ピロリジニル−Ｃ０〜Ｃ２−アルキル（ピロリジン−２−イルエチル）、モルホリノ−Ｃ０〜Ｃ１−アルキル、ピロリル（好ましくは、ピロール−１−イル）、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル）、ハロ、又はシアノである。
【００８１】
実施形態（ＩＶ）による好ましい化合物は、式ＩＩＶａのものを含む。
【表４】
0005554988.tif 000017
【００８２】
実施形態（ＩＶ）による好ましい化合物は、式ＩＩＶｂのものを含む。
【表５−１】
0005554988.tif 000018
【表５−２】
0005554988.tif 000019
【表５−３】
0005554988.tif 000020
【００８３】
好ましくは、実施形態（Ｖ）において、
Ｘは、チエニル−２−イルであり、
Ｒは、上記実施形態（Ｖ）に関して記載したように、場合によって置換されている、−（ＣＨ２）−（ピペリジニル、ピペラジニル、又はピロリジニル）である。
【００８４】
実施形態（Ｖ）による好ましい化合物は、式ＩＶのものを含む。
【表６】
0005554988.tif 000021
【００８５】
好ましくは、実施形態（ＶＩ）において、
Ｘは、ハロで場合によって置換されている、チエニル−２−イルであり、
Ｒは、それぞれ上記実施形態（ＶＩ）におけるＲ３及びＲ４の定義においてヘテロシクリルに関して説明した任意選択の置換基で場合によって置換されている、ピペリジニル（好ましくは、ピペリジン−１−イル）、ピペラジニル、又はピロリジニルである。
【００８６】
実施形態（ＶＩ）による好ましい化合物は、式ＩＶＩのものを含む。
【表７】
0005554988.tif 000022
【００８７】
好ましくは、実施形態（ＶＩＩ）において、
Ｘは、チオフェン−２−イルであり、
Ｒは、モルホリノ、又は、それぞれ上記実施形態（ＶＩＩ）におけるＲ３及びＲ４の定義のヘテロシクリルの置換基で場合によって置換されている、ピペリジニル若しくはピペラジニルである。
【００８８】
実施形態（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、式ＩＶＩＩのものを含む。
【表８】
0005554988.tif 000023
【００８９】
好ましくは、実施形態（ＶＩＩＩ）において、
Ｘは、それぞれアミノで場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、フェニル、ピロリル（好ましくは、ピロール−２−イル）、又は１Ｈ−ピラゾリル（好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−４−イル）であり、
Ｙは、アミノ又はＦであり、
Ｒは、メトキシ又はピリジル（好ましくは、ピリジン−１−イル）である。
【００９０】
実施形態（ＶＩＩＩ）による好ましい化合物は、式ＩＶＩＩＩのものを含む。
【表９】
0005554988.tif 000024
【００９１】
好ましくは、実施形態（ＩＸ）において、
Ｘは、それぞれハロで場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、フェニル、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、又はフリルであり、
Ｒは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、場合によってメチルでＮ置換されているピペリジニル、又はモルホリノメチルである。
【００９２】
実施形態（ＩＸ）による好ましい化合物は、式ＩＩＸのものを含む。
【表１０】
0005554988.tif 000025
【００９３】
実施形態（Ｘ）の好ましい化合物は、式ＩＸのものを含む。
【表１１】
0005554988.tif 000026
【００９４】
実施形態（ＸＩ）の好ましい化合物は、式ＩＸＩのものを含む。
【化１３】
0005554988.tif 000027
【００９５】
好ましくは、実施形態（ＸＩＩ）において、
Ｘは、１又は２個のハロで場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２又は３−イル）、フェニル、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）であり、
Ｙは、−ＮＨ２であり、
Ｒ１０は、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）（好ましくは、ジメチルアミノ）である。
【００９６】
実施形態（ＸＩＩ）による好ましい化合物は、式ＩＸＩＩのものである。
【表１２】
0005554988.tif 000028
【００９７】
好ましくは、実施形態（ＸＩＩＩ）において、
Ｘは、それぞれ１又は２個のハロで場合によって置換されている、チエニル（好ましくは、チエン−２−イル）、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、３−オキソ−シクロペント−１−イル、又はフェニルであり、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨである。
【００９８】
実施形態（ＸＩＩＩ）の好ましい化合物は、式ＩＸＩＩＩのものを含む。
【表１３】
0005554988.tif 000029
【００９９】
好ましくは、実施形態（ＸＩＶ）において、
Ｒは、Ｒ２０−Ｃ（Ｏ）−エチル又はＲ２０−Ｃ（Ｏ）−エテニルである。
【０１００】
実施形態（ＸＩＶ）の好ましい化合物は、式Ｉのものを含む。
【表１４】
0005554988.tif 000030
【０１０１】
好ましくは、実施形態（ＸＶＩ）において、Ｘは、それぞれ場合によって置換されている、フェニル又はピリジルである。
【０１０２】
好ましくは、実施形態（ＸＶＩ）において、Ｘは、１又は２個のハロゲン、好ましくはＦで場合によって置換されている。
【０１０３】
好ましくは、実施形態（ＸＶＩ）において、Ｒは、Ｈ、アルコキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−複素環、又は−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、好ましくは、複素環部分は、モルホリン又はピペリジンである。
【０１０４】
式（Ｉ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、ＮＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１、２、又は３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する。
【０１０５】
実施形態（ＸＶＩ）の好ましい化合物は、式Ｉｘのものを含む。
【表１５−１】
0005554988.tif 000031
【表１５−２】
0005554988.tif 000032
【表１５−３】
0005554988.tif 000033
【０１０６】
実施形態（ＸＶＩ）のその他の好ましい化合物は、式ＩＸＩのものを含む［式中、Ｘは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、１〜３個のアルキル、ハロ、ＣＮ、アルキルオキシ、アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３アルキル、−アルキル−ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で場合によって置換されている］。
【化１４】
0005554988.tif 000034
【０１０７】
実施形態（ＸＶＩ）のその他の好ましい化合物は、式ＩＸＩＩのものを含む［式中、Ｘは、アリール、−アリール−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール−アリール、又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、１〜３個のアルキル、ハロ、ＣＮ、アルキルオキシ、アルキル−ＯＨ、−ＯＨ、アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、アルキル−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２アルキル、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３アルキル、−アルキル−ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で場合によって置換されている］。
【化１５】
0005554988.tif 000035
【０１０８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化１６】
0005554988.tif 000036
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む［式中、
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒは、−ＣＨ２ＯＲ３、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、又は（５又は６員のヘテロアリール）−（ＣＨ２）ｍ−であり、アリール及びヘテロアリール環は、１、２、又は３個のメトキシで場合によって置換されており、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ３は、上記実施形態（Ｉ）で定義された通りである］。
【０１０９】
好ましくは、式ＩＩの化合物は、Ｒが、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、フェニル、又はモルホリノであるものである。
【０１１０】
式ＩＩの好ましい化合物は、下記を含む。
【表１６】
0005554988.tif 000037
【０１１１】
式（ＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、
【化１７】
0005554988.tif 000038
部分は、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、ＮＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１、２、又は３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【化１８】
0005554988.tif 000039
並びに、そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は複合体、並びに、そのラセミ及びスケールミック混合物、ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む［式中、
Ｘは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、
Ａｒは、それぞれ場合によって置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒａは、Ｈ又はハロであり、
Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はハロであるか、或いは、
Ｒｂ及びＲｃは、それらは、結合した原子とともに、それぞれ１〜３個の置換基で場合によって置換されている、１又は２個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成し、
Ｙは、−ＮＨ２又は−ＯＨであり、
Ｙｂは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり、
Ｙａは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（ＮＲ３５）−、−Ｃ（ＮＲ３５）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｎ（Ｒ３５）−ＳＯ２−、Ｎ（Ｒ３４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−であり、
Ｘａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３４）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−、Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル−又はＣ１〜Ｃ４アルキル−ＣＨ（Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５））−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３４）−アリール−であり、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、１〜３個の独立に選択される置換基で場合によって置換されているか、
或いは、
Ｘａ−Ｙａ−は、Ｈ−、ハロ−、ＨＯ−、ＨＳ−、ＨＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２−Ｎ−、ＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３４）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｃ１〜Ｃ３アルキルＮ）２−Ｃ＝Ｎ−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３７）−Ｎ（Ｒ３６）−、（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ２アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ（ＮＲ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３６）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３６）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ＣＦ２Ｈ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３５）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３５）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（ＮＲ３４）−Ｎ（Ｒ３８）−、（Ｈ）（Ｒ３４）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−及び（（Ｒ３４）（Ｒ３５）Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−からなる群より選択され、
ｍ及びｎは、独立に、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２であり、
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、及びＲ３７は、それぞれ独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド−、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル−、アリールオキシカルボニル−、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、ヘテロアリールオキシカルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−カルボニル−、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル−、アリールアルキルスルホニル−、アリールスルホニル−、ヘテロアリールアルキルスルホニル−、ヘテロアリールスルホニル−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、アリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリールアルキル−Ｎ（Ｈ）−スルホニル−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｈ）−スルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、及び保護基からなる群より選択され、前述のそれぞれは、もう１つの部分で場合によってさらに置換されているか、或いは
Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合したＮとともに、それぞれ１〜３個の置換基で場合によって置換されている、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルはまた、（メチレン、エチレン、又はプロピレン架橋を有する二環式部分を形成して）架橋していてもよく、
但し、１）ＹｂがＮである場合、Ｙａ内のＮ、Ｓ、若しくはＯを介して、Ｙを含む環にＹａが結合されていれば、ｍは０でなく、又は、２）ｍ及びｎがいずれも０である場合、Ｙｂは−ＣＨ−である］。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、ＮＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１、２、又は３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する。
【０１１４】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、それぞれ１、２、又は３個の独立に選択される置換基で場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、チエニル、及びフリルからなる群より選択される。
【０１１５】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、フェニル、ピリジル、チエニル、及びフリルからなる群より選択され、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、ＮＨ２−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１、２、又は３個の置換基で場合によって置換されているか、或いは、フェニル、チエニル、又はピリジルの隣接する原子に結合した２個の任意選択の置換基がある場合、それらは、結合した原子とともに、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を有する５又は６員のシクロアルキル又はヘテロアルキルを場合によって形成する。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ａｒは、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されている。
【０１１７】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ａｒは、それぞれ１又は２個の置換基で場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択される。
【０１１８】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ａｒは、それぞれハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３−ヒドロカルビル、メトキシ、ＨａｌＣＨ２−Ｏ−、Ｈａｌ２ＣＨ−Ｏ−、Ｈａｌ３Ｃ−Ｏ−（好ましくは、Ｆ３Ｃ−Ｏ−）、及びモノ−、ジ−、若しくはトリ−ハロ置換アルキルからなる群より独立に選択される１又は２個の置換基で場合によって置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、チエニル、及びフラニルからなる群より選択される。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘａは、それぞれ１〜３個の独立に選択される置換基で場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択される部分を含む。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘａは、それぞれ−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣＨ３、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合によって置換されている、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択される部分を含む。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、Ｘａ−Ｙａ−は、ＣＨ３−ＳＯ２−、ＣＦ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（（ＣＨ３）２Ｎ）２−Ｃ＝Ｎ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、ＣＦ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｈ−、ＨＯ−、ＣＨ３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−、Ｆ、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、及びＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択される。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１９】
0005554988.tif 000040
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化２０】
0005554988.tif 000041
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｃ）：
【化２１】
0005554988.tif 000042
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｄ）：
【化２２】
0005554988.tif 000043
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｅ）：
【化２３】
0005554988.tif 000044
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｆ）：
【化２４】
0005554988.tif 000045
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｇ）：
【化２５】
0005554988.tif 000046
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｈ）：
【化２６】
0005554988.tif 000047
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）による化合物の好ましい実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ−ｉ）：
【化２７】
0005554988.tif 000048
［式中、Ｘ、Ｘａ、及びＹａは、式（ＩＩＩ）に関して定義された通りである］によって表される。
【０１３１】
本発明による化合物の好ましい実施形態において、部分が−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）として定義される場合、Ｒｘ及びＲｙは、それらが結合したＮ原子とともに、１個又は複数の環ヘテロ原子を有する複素環を場合によって形成し、前記複素環は、
【化２８】
0005554988.tif 000049
［式中、Ｒは、特定の実施形態に関して定義された通りの置換基である］からなる群より選択される。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、下記の化合物を含む。
【表１７】
0005554988.tif 000050
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明は、下記の化合物を含む。
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド、
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
ピリジン−３−イルメチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４，４’−ジアミノビフェニル−３−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（５−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３’，４’，５’−トリメトキシビフェニル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルチオ）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸、
４−アセトアミド−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ１−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−Ｎ８−（ビフェニル−３−イル）オクタンジアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（５−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−アミノフェニル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（２，３’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−クロロニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−モルホリノニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−エトキシピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−イル）−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルチオ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−（ジエチルアミノ）エチルチオ）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンズアミド、
４−（（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）キノリン−３−カルボキサミド、
３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル  アセテート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（イソインドリン−２−イルメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチルウレイド）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（モルホリノメチル）フラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
３−（３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸、
３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸、
Ｎ−（２−アミノ−５−（フラン−３−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−クロロビフェニル−３−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
メチル  ３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパノエート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
ピリジン−３−イルメチル  ６−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
Ｎ−（４−アミノ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−ブロモニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、
（Ｅ）−３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）安息香酸、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
メチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンゾエート、
Ｎ１−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−Ｎ４−ヒドロキシテレフタルアミド、
４−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニル  アセテート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
４−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニル  アセテート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−カルバミミドイルニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（６−クロロピリジン−３−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニル  アセテート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
ピリジン−３−イルメチル  ３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’，４’−ジクロロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−モルホリノエチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
（２Ｅ，４Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド、
４−（４−アミノ−３’，４’−ジクロロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル  アセテート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル）ブタンアミド、
４−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル  アセテート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−ヒドロキシベンズアミド、
２−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
３−（ジメチルアミノ）プロピル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−モルホリノエチル  ４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ピロリジン−１−イル）エチル  ３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
（Ｅ）−３−（４−（（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１−メチルピペリジン−４−イル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）ベンジル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−クロロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  （１ｒ，４ｒ）−４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−２’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−シアノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ５−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）チオフェン−２−イルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−２’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チアゾール−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−２’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４，４’−ジアミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−エトキシビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（５−（メチルチオ）チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
４−メトキシ−Ｎ−（２−（スルファモイルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−アミノ−４’−シアノ−３’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−５−（モルホリノメチル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−ベンジル  １−（４−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
（Ｓ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−メチル−４−（モルホリノメチル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−メチル  １−（４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−ベンジル  １−（４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル（エチル）カルバメート、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
１−（４−（４−アミノビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−メトキシアセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−メトキシアセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−メチル  １−（４−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）キノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）キノキサリン−６−カルボキサミド、
ピリジン−３−イルメチル  ４−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド、
（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５，６−ジメトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−メチル  ８−（１−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−８−オキソオクタノエート、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
４−（４−アミノ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピリジン  １−オキシド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド、
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−７−メトキシ−５−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−７−メトキシ−５−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド及び
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５−（４−シアノフェニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド。
【０１３４】
第２の態様において、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される賦形剤とともに含む組成物を提供する。
【０１３５】
本発明の第３の態様は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、ヒストンデアセチラーゼを、本発明による化合物と、又は本発明による組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、細胞又は多細胞生物内で起こり得る。多細胞生物内の場合、本発明のこの態様による方法は、本発明による化合物、又は本発明による組成物を、生物に投与するステップを含む。好ましくは、生物は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。
【０１３６】
本明細書において提示されるデータは、本発明のＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍効果を実証するものである。ＨＤＡＣ阻害剤のヒト臨床試験について報告している最近の出版物は、これらの阻害剤が、形質転換リンパ腫（ＳＡＨＡ、ＡＳＣＯ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．２３２１、２００３）及び末梢Ｔ細胞リンパ腫（デプシペプチド／ＦＲ９０１２２８、ＡＳＣＯ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．８８、２００２）の完全寛解を含む、ヒトの固形腫瘍又は癌（肺、結腸、前立腺、胃、乳房、白血病）を効果的に治療し得ることを示唆している。本明細書において提示されている、インビボでのＨＤＡＣ−１阻害及び腫瘍成長阻害における驚くべき効力を実証するデータとともに、これらのデータは、本発明の阻害剤が、ＨＤＡＣの阻害に有用なだけでなく、癌の治療用の治療剤としても有用であることを当然期待させるものである。
【０１３７】
本出願におけるすべての化合物は、ケンブリッジソフト社（米国０２１４０、マサチューセッツ州ケンブリッジ、パークドライブ１００）ら市販されているケムドローウルトラ（Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）バージョン９又は１０を使用して命名した。
【０１３８】
本発明者らは、予想外にも、ベンズアミド部分：
【化２９】
0005554988.tif 000051
をその内部に含むＨＤＡＣ阻害剤が、アニリン又はフェノール環の５位（−ＮＨ２又は−ＯＨ基に対してパラ位）において、略平面状の環又は環系（アリール又はヘテロアリール）で置換されている場合、化合物のＨＤＡＣ阻害活性（以下で説明するヒトＨＤＡＣ−１阻害アッセイによって測定された際のもの）は、アニリン若しくはフェノール環が置換されていないか、又は、より小さく非平面状の部分で置換された同様の化合物と比較して、或いは、平面状部分がアニリニル又はフェノール環の５位以外にある場合と比較して、３〜１０倍以上増大することを見出した。また、本発明者らは、平面状部分自体が置換され得ることを見出した。したがって、本発明の化合物中のＲ１は、単環、二環、又は三環式アリール又はヘテロアリール部分であり、その部分は場合によって置換されている。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は、それ以上置換されていない。その他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、１〜５個の原子の部分、例えば、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ等で置換されている。その他の実施形態において、Ｒ１は、より大きい部分、例えば６〜２５個の原子で置換されている。
【０１３９】
既知のＨＤＡＣのベンズアミド断片のアニリン環における置換パターン（この場合、アミノ基はアミド窒素に対しオルト位にある）は置換に対して極めて感受性が高いことを教示しているＴ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９９、４２、３００１〜３００３を考慮すると、これは驚くべきことである。アミノ基に対してオルト位又はメタ位にあるＭｅ及びＯＭｅ等の置換基は、ＨＤＡＣ効能の完全な喪失を引き起こすＨＤＡＣ阻害活性にとって有害である。アミノ基に対してパラ位にある同種の置換基は、効能の大幅な低下を引き起こさず、これにより、Ｍｅ、ＭｅＯ、Ｆ、Ｃｌ等の小さな置換基のみが許容される場合があると想定することが可能である。
【０１４０】
さらに、本発明者らは驚くべきことに、そのような化合物（すなわち、段落［０６４３］の化学的部分を含み、アニリン環の５位に略平面状の環又は環系を有する化合物）のＨＤＡＣ阻害活性は、段落［０６４３］におけるアミドのカルボニルに結合している化学的部分の同一性とは実質的に無関係であることを見出した。
【０１４１】
下記は、上記で説明した実施形態による化合物の代表例である。
【０１４２】
医薬組成物
第２の態様において、本発明は、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤と薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物を、当該技術分野において既知である任意の方法によって配合することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、又は直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路による投与のために調製することができる。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。その他いくつかの好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
【０１４３】
担体の特徴は、投与の経路に依存することになる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、又は有機体等の生体系に適合し、有効成分の生物活性の有効性に干渉しない無毒材料を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において既知であるその他の材料を含有し得る。薬学的に許容される配合物の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン、１９９０）において記述されている。
【０１４４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で特定された化合物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限しか、又は全く呈さない塩を指す。そのような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）で形成された酸付加塩、並びに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸等の有機酸で形成された塩を含むがこれらに限定されない。化合物はまた、式−ＮＲ＋Ｚ−［式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、又はカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンジル酸、及びジフェニル酢酸の各イオン等）を含む対イオンである］の第四アンモニウム塩を具体的に含む、当業者に既知の薬学的に許容される第四級塩として投与してもよい。本明細書において使用する場合、「塩」という用語は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等との錯体を包含することも意図している。
【０１４５】
活性化合物は、治療を受けている患者において深刻な毒性作用を引き起こすことなく、治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に含まれる。上述した状態のすべてについての活性化合物の好ましい用量は、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、レシピエントの体重１キログラムにつき、１日当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲である。一般的な局所投薬量は、適切な担体中に０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲となる。薬学的に許容される誘導体の有効投薬量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算出され得る。誘導体がそれ自体で活性を呈する場合、有効投薬量は、該誘導体の重量を使用して上述のように、又は、当業者に既知であるその他の手段によって、概算され得る。
【０１４６】
ヒストンデアセチラーゼの阻害
第３の態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞を、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触させるステップを含む、細胞中のヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することから、ヒストンデアセチラーゼ及び生物プロセスにおけるそれらの役割のインビトロ研究のための有用なリサーチツールである。また、本発明の化合物は、ＨＤＡＣのいくつかの異性体を選択的に阻害する。
【０１４７】
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、既知の方法論を使用して達成され得る。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９（１９９０）では、トリコスタチンＡで処理した細胞中のアセチル化ヒストンの検出によるヒストンデアセチラーゼ酵素活性の評価について記述している。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）では、同様に、内因性及び組み換え型ＨＤＡＣ−１を使用して、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を測定するための方法について記述している。
【０１４８】
いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中のすべてのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を減少させる。本発明のこの態様によるその他いくつかの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中のすべてには満たないヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を減少させる。いくつかの好ましい実施形態において、阻害剤は、１つのヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）と相互作用してその活性を減少させるが、その他のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、及びＨＤＡＣ−８）とは相互作用せず、その活性を減少させることもない。下記で論じるように、いくつかの特に好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍形成に関与するヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を減少させるものである。その他いくつかの好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、真菌のヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を減少させる。
【０１４９】
好ましくは、本発明の第３の態様による方法は、接触している細胞の細胞増殖の阻害を引き起こす。「細胞増殖を阻害する」という語句は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤の、阻害剤と接触している細胞の成長を、接触していない細胞と比較して遅延させる能力を示すために使用される。細胞増殖の評価は、コールターセルカウンタ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、コールター社、フロリダ州マイアミ）又は血球計を使用して、接触している細胞と接触していない細胞とをカウントすることによって為され得る。細胞が充実性増殖（例えば、固形腫瘍又は臓器）中である場合、そのような細胞増殖の評価は、キャリパを用いて成長を測定し、接触している細胞の成長の大きさを接触していない細胞と比較することによって為され得る。
【０１５０】
好ましくは、阻害剤と接触している細胞の成長を、接触していない細胞の成長と比較して少なくとも５０％遅延させる。より好ましくは、細胞増殖は、１００％阻害される（すなわち、接触している細胞の数は増大しない）。最も好ましくは、「細胞増殖を阻害する」という語句は、接触している細胞の、接触していない細胞と比較した数又は大きさにおける減少を含む。したがって、接触している細胞中における細胞増殖を阻害する、本発明によるヒストンデアセチラーゼの阻害剤は、接触している細胞が、成長遅延を起こすこと、成長停止を起こすこと、プログラム細胞死を起こすこと（すなわち、アポトーシスすること）、又は壊死性細胞死を起こすことを誘発することができる。
【０１５１】
本発明によるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の細胞増殖阻害能力は、非同期的に成長する細胞の集合の同期化を可能にする。例えば、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を使用して、細胞周期のＧ１期又はＧ２期においてインビトロで成長する非腫瘍性細胞の集合を停止させることができる。そのような同期化は、例えば、細胞周期のＧ１期又はＧ２期中に発現した遺伝子及び／又は遺伝子産物の特定を可能にする。培養細胞のそのような同期化は、新規のトランスフェクションプロトコルの効力を試験するために有用となる場合もあり、トランスフェクション効率は、変動し、トランスフェクトされる細胞の細胞周期の特定の時期に左右される。本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用は、細胞の集合の同期化を可能にし、それにより、トランスフェクション効率の促進の検出を補助する。
【０１５２】
いくつかの好ましい実施形態において、接触している細胞は、腫瘍性細胞である。「腫瘍性細胞」という用語は、異常な細胞の成長を示す細胞を示すために使用される。好ましくは、腫瘍性細胞の異常な細胞の成長は、細胞の成長の増大である。腫瘍性細胞は、増生細胞、インビトロでの成長の接触阻止の欠如を示す細胞、インビボでの転移ができない良性腫瘍細胞、又は、インビボでの転移ができ、除去を試みた後に再発することができる癌細胞である場合がある。「腫瘍形成」という用語は、腫瘍性成長の進行につながる細胞増殖の誘発を示すために使用される。いくつかの実施形態において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、接触している細胞中における細胞分化を誘発する。したがって、腫瘍性細胞は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触している場合、分化するように誘発され、接触している細胞よりも系統発生的により進行した非腫瘍性娘細胞の産生をもたらすことができる。
【０１５３】
いくつかの好ましい実施形態において、腫瘍性細胞中で、ｐ２１ＷＡＦ１／Ｃｉｐ１等、いくつかの腫瘍抑制遺伝子の発現を分析することにより、ＨＤＡＣ阻害剤の抗腫瘍活性を評価することができる。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒト癌細胞中におけるｐ２１ＷＡＦ１／Ｃｉｐ１発現を誘発し、これが細胞増殖の遅延につながる。
【０１５４】
いくつかの好ましい実施形態において、接触している細胞は動物体内にある。したがって、本発明は、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、そのような治療が必要な動物に投与するステップを含む、動物における細胞増殖性疾患又は状態を治療するための方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは、家畜哺乳動物である。最も好ましくは、動物はヒトである。
【０１５５】
「細胞増殖性疾患又は状態」という用語は、異常な細胞の成長、好ましくは、異常に増大する細胞増殖を特徴とするあらゆる状態を指すことが意図されている。そのような細胞増殖性疾患又は状態の例としては、癌、再狭窄、及び乾癬を含むがこれらに限定されない。特に好ましい実施形態において、本発明は、その体内に存在する少なくとも１つの腫瘍性細胞を有する動物に、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与するステップを含む、動物における腫瘍性細胞増殖を阻害するための方法を提供する。
【０１５６】
本発明のいくつかの化合物が、原虫病原からのヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有すると考えられている。したがって、本発明は、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、そのような治療が必要な動物に投与するステップを含む、原虫疾患又は感染症を治療又は予防するための方法も提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態によって使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、それが哺乳動物のヒストンデアセチラーゼ、特にヒトのヒストンデアセチラーゼを阻害する程度を超えて、原虫のヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【０１５７】
本発明は、治療有効量の本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、そのような治療が必要な動物に投与するステップを含む、真菌性疾患又は感染症を治療する方法をさらに提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態によって使用されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、それが哺乳動物のヒストンデアセチラーゼ、特にヒトのヒストンデアセチラーゼを阻害する程度を超えて、真菌のヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【０１５８】
「治療有効量」という用語は、望ましい治療効果を誘導する量、例えば、対象の細胞中のヒストンデアセチラーゼ活性の阻害を引き起こすために十分な投薬量、又は、対象中において、細胞増殖を阻害するため、若しくは細胞分化を誘発するために十分な投薬量を示すことが意図されている。治療効果は、治療されている疾患及び望まれる結果に左右される。そのため、治療効果は、疾患に関連する症状の重症度及び／又は疾患の進展の（部分的又は完全な）阻害によって減少する場合がある。治療反応を誘導するために必要な量は、患者の年齢、健康状態、大きさ、及び性別に基づいて判断され得る。最適量は、治療に対する患者の反応の監視に基づいて判断されることもある。投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、又は直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路によるものであってよい。いくつかの特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。その他いくつかの好ましい実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
【０１５９】
全身投与の場合、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、好ましくは約０．０１μＭ〜約１００μＭ、より好ましくは約０．０５μＭ〜約５０μＭ、さらにより好ましくは約０．１μＭ〜約２５μＭ、さらにより一層好ましくは約０．５μＭ〜約２５μＭの阻害剤の血中濃度に到達するために十分な投薬量で投与される。局所投与の場合、これよりはるかに低い濃度でも有効であり得、さらに高い濃度も許容され得る。当業者であれば、治療効果を生じさせるために必要なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投薬量は、治療される組織、臓器、又は特定の動物若しくは患者に応じて著しく変動し得ることを十分に理解するであろう。
【０１６０】
本発明の第３の態様のいくつかの好ましい実施形態において、方法は、細胞を、ヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させるステップをさらに含む。核酸レベル阻害剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパク質レベル阻害剤（すなわち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害剤）との併用は、阻害効果の改善をもたらし、それによって、いずれかを個別に使用する場合に必要な量と比較して、所与の阻害効果を得るために必要な阻害剤の量を減少させる。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、及び／又はＨＤＡＣ−１１をコードする、ＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域に対して相補的である（例えば、ＨＤＡＣ−１についてはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２についてはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３についてはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ７５６９７を参照）。
【０１６１】
本発明の目的のために、「オリゴヌクレオチド」という用語は、２個以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド若しくは２’−置換リボヌクレオシド残基、又はそれらの何らかの組合せのポリマーを含む。好ましくは、そのようなオリゴヌクレオチドは、約６〜約１００個のヌクレオシド残基、より好ましくは約８〜約５０個のヌクレオシド残基、最も好ましくは約１２〜約３０個のヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、多数の既知のヌクレオシド間結合のいずれかによって互いに連結されていてもよい。そのようなヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、及びスルホンヌクレオシド間結合を含むがこれらに限定されない。いくつかの好ましい実施形態において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、若しくはホスホロアミデート結合、又はそれらの組合せであってもよい。オリゴヌクレオチドという用語は、化学修飾された塩基若しくは糖類を有する、且つ／又は、親油基、挿入剤、ジアミン類、及びアダマンタンを含むがそれらに限定されないさらなる置換基を有する、そのようなポリマーも包含する。
【０１６２】
本発明の目的のために、「２’−置換リボヌクレオシド」という用語は、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドを生じさせるために、ペントース部分の２’位におけるヒドロキシル基が置換されているリボヌクレオシドを含む。好ましくは、そのような置換は、１〜６個の飽和若しくは不飽和炭素原子を含有する低級アルキル基によるか、又は２〜６個の炭素原子を有するアリール若しくはアリル基によるものであり、そのようなアルキル、アリール、又はアリル基は、非置換であっても、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシル、又はアミノ基で置換されていてもよい。「２’−置換リボヌクレオシド」という用語は、２’−ヒドロキシル基が、アミノ基又はハロ基、好ましくはフルオロと交換されているリボヌクレオシドも含む。
【０１６３】
本発明のこの態様において利用される特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドは、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドを含む。
【０１６４】
本発明の目的のために、「キメラオリゴヌクレオチド」は、１種類を超えるヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを指す。そのようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、ホスホロチオエート、ホスホジエステル、又はホスホロジチオエート領域を含む、好ましくは、約２〜約１２個のヌクレオシドと、アルキルホスホネート又はアルキルホスホノチオエート領域とを含む、キメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５６３５３７７号及び第５３６６８７８号を参照）。好ましくは、そのようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合、又はそれらの組合せから選択される少なくとも３個の連続するヌクレオシド間結合を含有する。
【０１６５】
本発明の目的のために、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」は、１種類を超えるヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。そのようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの好ましい１つの例は、好ましくは約２〜約１２個の２’−置換ヌクレオチドを含むリボヌクレオチド又は２’−置換リボヌクレオチド領域と、デオキシリボヌクレオチド領域とを含む。好ましくは、そのようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続するデオキシリボヌクレオシドを含有し、リボヌクレオシド、２’−置換リボヌクレオシド、好ましくは２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、又はそれらの組合せも含有する（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌ、米国特許第５６５２３５５号参照）。
【０１６６】
本発明において利用される正確なヌクレオチド配列及びアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造は、オリゴヌクレオチドが所望の遺伝子の発現を阻害する能力を保持する限り、変動できる。これは、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるか否かを試験することにより、容易に判断される。この目的のために有用なアッセイとしては、遺伝子の産物をコードするｍＲＮＡの定量、遺伝子の産物のウェスタンブロット分析アッセイ、酵素的に活性な遺伝子産物の活性アッセイ、又は軟寒天成長アッセイ、又はレポーター遺伝子構成アッセイ、又はインビボ腫瘍成長アッセイを含み、これらはすべて、本明細書、又は、Ｒａｍｃｈａｎｄａｎｉら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９４：６８４〜６８９において詳細に記述されている。
【０１６７】
本発明において利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、好都合にも、Ｈ−ホスホネート法、ホスホロアミダイト法、又はＨ−ホスホネート法とホスホロアミダイト法との組合せ（すなわち、いくつかの周期ではＨ−ホスホネート法、その他の周期ではホスホロアミダイト法）を含む、既知の化学的アプローチを使用して、適切な固体支持体上で合成され得る。適切な固体支持体は、制御孔ガラス（ＣＰＧ）等、固相オリゴヌクレオチド合成に使用される標準的なあらゆる固体支持体を含む（例えば、Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２０：４６５〜４９６を参照）。
【０１６８】
特に好ましいオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド約１３〜約３５個のヌクレオチド配列を有する。またさらなる特に好ましいオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチド約１５〜約２６個のヌクレオチド配列を有する。
【０１６９】
以下の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態をさらに例証することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１７０】
（実施例１ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（９）
【化３０】
0005554988.tif 000052
【０１７１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−ニトロフェニルカルバメート（２）
室温で撹拌した４−ブロモ−２−ニトロアニリン１（１０．０ｇ；４６．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（２０．１１ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を真空乾燥して、無色油を得た。油をＴＨＦ（４６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、４６ｍＬ）で処理し、６５℃に１８時間加熱した。固体の水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、４時間加熱を続け、次いでＴＨＦを真空で除去し、水溶液から黄色固体を砕いた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物２（１５ｇ、＞９９％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０１７２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３）
２−チオフェンボロン酸（３．９３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ブロモアレーン２（７．３１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（２．１６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．８１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の脱ガスしたエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）懸濁液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃に予め加熱した油浴中で１８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０％ＡｃＯＥｔ）により精製するか、又はＡｃＯＥｔ：ヘキサン混合物（１０：１、１００ｍＬ）中で摩砕するかの何れかを行い、標題化合物３（６．７４ｇ、９０％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 〜 7.59 (m, 2H), 7.59 〜 7.52 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１７３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４）
化合物３をＡｃＯＥｔに懸濁し、窒素雰囲気下に置き、次いで炭素担持１０％パラジウム（触媒量）を加えた。反応混合物を数分間真空下に置き、次いで水素の風船下に曝し、周囲温度で１８時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物４（０．３９３ｇ、９５％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6` δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 4.9, 0.98 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１７４】
工程４：（Ｒ）−メチル４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（６）
メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート５（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．５２３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）中室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物６（０．５７ｇ、９６％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (abq, J= 44.0, 13.5 Hz, 2H), 2.69 〜 2.61 (m, 2H), 2.58 〜 2.50 (m, 1H), 2.48 〜 2.39 (m, 1H), 2.26 〜 2.23 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.85 〜 1.81 (m, 1H), 1.62 〜 1.56 (m, 1H).
【０１７５】
工程５：（Ｒ）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸（７）
化合物６（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２Ｎ塩酸水溶液（７ｍＬ）中１１０℃に１８時間加熱し、次いで−７８℃に冷却し、凍結乾燥して、化合物７を灰色固体として得た（０．６５ｇ、９７％収率）。
LRMS: 248.2 (計算), 249.0 (実測).
【０１７６】
工程６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（８）
酸７（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、アミン４（０．１６４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を１８時間撹拌し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液：１％トリエチルアミンを含む１：１のＭｅＯＨ：ＡｃＯＥｔ）して、化合物８（０．１９８ｇ、６７％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 〜 7.43 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 3.64 (abq, J= 40.5, 13.3 Hz, 2H), 2.84 〜 2.75 (m, 1H), 2.67 〜 2.63 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.99 〜 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 1H).
【０１７７】
工程７：（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（９）
化合物８（０．１９８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で９０分間撹拌し、（加熱せずに）濃縮し、ＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物９（０．０３８ｇ、２４％収率）を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) 9.69 (s, 1H), 7.94 (s, J= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 7.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.63 (q, J= 36.8, 14.1 Hz, 2H), 2.67 〜 2.63 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.33 〜 2.19 (m, 7H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H).
表１：スキーム１に従って調製した化合物の特性決定
【表１８−１】
0005554988.tif 000053
【表１８−２】
0005554988.tif 000054
【表１８−３】
0005554988.tif 000055
【表１８−４】
0005554988.tif 000056
【表１８−５】
0005554988.tif 000057
【表１８−６】
0005554988.tif 000058
【０１７８】
（実施例２ａ）
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（４２）
【化３１】
0005554988.tif 000059
【０１７９】
工程１：５−ブロモ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（３７）
２，５−ジブロモピリジン３５（０．５０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸３６（０．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）脱ガス溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３：１ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）にかけて、標題化合物３７（０．４７ｇ、７６％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.65 〜 7.61 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
【０１８０】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリレート（３９）
ブロミド３７（０．４７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル３８（１．１２ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、ＰＯＴ（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．１１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）脱ガス溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で予め加熱した油浴中に置き、１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（溶離液：３：１ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）して、標題化合物３９（０．４５ｇ、８３％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 〜 7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０１８１】
工程３：２，２，２−トリフルオロ酢酸を含む（Ｅ）−３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリル酸化合物（１：１）（４０）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物４０（０．３７６ｇ、９２％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【０１８２】
工程４：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４１）
酸４０（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アミン４（７２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．１３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１：１ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物４１（０．１４ｇ、６１％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.75 〜 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48 〜 7.46 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
【０１８３】
工程５：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（４２）
化合物４１（８５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、無溶媒でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物４２（３８ｍｇ、５４％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.51 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, J= 2.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 〜 7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
表２：スキーム２に従って調製した化合物の特性決定
【表１９】
0005554988.tif 000060
【０１８４】
（実施例３ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−クロロニコチンアミド（４７）
（実施例３ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（４９）
【化３２】
0005554988.tif 000061
【０１８５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロニコチンアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４６）
化合物７を化合物４５に代えた以外は、実施例１ａ、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物４６を得た（７５％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 10.08 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.75 〜 7.68 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 6.1, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０１８６】
工程２：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−クロロニコチンアミド（４７）
化合物８を化合物４６に代えた以外は、実施例１ａ、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物４７を得た（２１％収率）。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.97 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).
【０１８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（４８）
クロリド４６（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）との混合物を封止管中９０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２：１のＡｃＯＥｔ：ヘキサン）により精製して、標題化合物４８（６５ｍｇ、３８％収率）を得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 〜 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.39 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
【０１８８】
工程４：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（４９）
化合物８を化合物４８に代えた以外は、実施例１ａ、工程７に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物４９を得た（１９％収率）。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.49 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.04 〜 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.44 〜 2.38 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
表３：スキーム３に従って調製した化合物の特性決定
【表２０】
0005554988.tif 000062
【０１８９】
（実施例６ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（７６）
【化３３】
0005554988.tif 000063
【０１９０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（クロロメチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（７４）
−２０℃に冷却したアミン４（０．４５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．８４ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を、続いて４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド７３（０．３２２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２８ｍＬ）溶液をカヌーレにより加えた。次いで冷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中３０％ＡｃＯＥｔから再結晶すると、標題化合物７４（０．４３１ｇ、６３％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97 (s, J= 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J= 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０１９１】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（７５）
クロリド７４（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を３日間還流状態に加熱し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物７５（０．３２３ｇ、９１％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J= 3.7, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 12.5 Hz, 1H), 3.39 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 2.79 〜 2.75 (m, 1H), 2.73 〜 2.67 (m, 1H), 2.15 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 1.86 (dq, J= 11.9, 7.8 Hz, 1H), 1.66 〜 1.58 (m, 1H), 1.54 〜 1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０１９２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（７６）
化合物８を７５に代えた以外は、実施例１ａ、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物７６を得た（８２％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=4.9, 3.5 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H).
表６：スキーム６に従って調製した化合物の特性決定
【表２１−１】
0005554988.tif 000064
【表２１−２】
0005554988.tif 000065
【表２１−３】
0005554988.tif 000066
【表２１−４】
0005554988.tif 000067
【０１９３】
（実施例７ａ）
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド（９６）
【化３４】
0005554988.tif 000068
【０１９４】
工程１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−ホルミルフェニル）アクリルアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニル−カルバメート（９４）
（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸９３（１．０４６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）懸濁液を、無溶媒で塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（０．９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理し、６７℃で撹拌し、次いでジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を６７℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、乾燥ベンゼン（４０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮した。黄色残渣を真空下に３時間置き、次いでピリジン（２５ｍＬ）に懸濁し、アミン４（１．１１３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１５６ｍｇ）で処理した。懸濁液を室温で３日間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで更に５時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン類中３０％から５０％ＡｃＯＥｔ）により精製した後、標題化合物９４（０．４１５ｇ、２４％収率）を得た。
LRMS: 448.2 (計算) 471.0 (M+Na, 実測)
【０１９５】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（９５）
アルデヒド９４（０．２０５ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）とジブチル錫ジクロリド（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）との混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（１．５ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌し、次いでフェニルシラン（０．１５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、黄色懸濁液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、３時間撹拌し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％イソプロパノール）により精製し、続いてジエチルエーテルとペンタンとの混合物で摩砕して、標題化合物９５（０．１２４ｇ、１００％収率）を得た。
LRMS: 519.2 (計算) 520.1 (実測)
【０１９６】
工程３：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−アクリルアミド（９６）
化合物８を化合物９５に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物９６を得た（０．１６１ｇ、６７％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.46 (s, 1H), 7.70 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 〜 7.55 (m, 3H), 7.40 〜 7.35 (m, 3H), 7.26 〜 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.58 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H). LRMS: 419.2 (計算) 420.0 (実測)
【０１９７】
（実施例８ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１０１）
【化３５】
0005554988.tif 000069
【０１９８】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（９８）
フルオリド９７（２．１９６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．３６９ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下１４０℃で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔ次いで０．１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中５０％イソプロパノール）により精製して、標題化合物９８（１．３６ｇ、４２％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J= 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.45 〜 3.39 (m, 1H), 3.30 〜 3.24 (m, 1H), 3.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.83 〜 2.75 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.17 〜 2.14 (m, 1H), 1.86 〜 1.76 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
【０１９９】
工程２：（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸（９９）
ｔｅｒｔ−ブチルエステル９８（０．５９５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の１：１トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して、標題化合物９９を得た（次の反応にそのまま使用した）。
LRMS: 234.14 (計算) 235.1 (実測)
【０２００】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１００）
化合物７を化合物９９に代えた以外は、実施例１ａ、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、化合物４を用いて、標題化合物１００を得た（０．４０７ｇ、６８％収率）［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０．１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中１０％イソプロパノール）後］。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.45 〜 7.42 (m, 1H), 7.12 〜 7.09 (m, 1H), 6.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.56 〜 3.52 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.92 〜 3.27 (m, 1H), 3.16 〜 3.04 (m, 1H), 2.83 〜 2.76 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.16 (m, 1H), 1.87 〜 1.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２０１】
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１０１）
化合物８を化合物１００に代えた以外は、実施例１ａ、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１０１を得た（０．２２９ｇ、７０％収率）［母液を濃縮した上で、粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％から１０％イソプロパノール）により精製した］。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.04 〜 7.02 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.56 〜 3.51 (m, 1H), 3.46 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.32 〜 3.27 (m, 1H), 3.09 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.84 〜 2.76 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.19 〜 2.16 (m, 1H), 1.88 〜 1.78 (m, 1H). LRMS: 406.1 (計算), 407.1 (実測).
表７：スキーム８に従って調製した化合物の特性決定
【表２２−１】
0005554988.tif 000070
【表２２−２】
0005554988.tif 000071
【表２２−３】
0005554988.tif 000072
【０２０２】
（実施例１０ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド（１２４）
【化３６】
0005554988.tif 000073
【０２０３】
工程１：エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１２０）
クロリド１１９（１．５１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液をＺｎ（０）粉末（０．９６９ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物１２０（０．４２４ｇ、３３％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.00 (s, 1H),4.36 〜 4.29 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H).
【０２０４】
工程２：エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１２１）
スルフィド１２０（０．４２４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（２．０ｇ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液で処理し、次いで反応混合物を室温で１００分間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３のＨ２Ｏ溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１２１（０．３７４ｇ、７６％収率）を得た。
MS: 230.1 (計算) 230.9 (実測)
【０２０５】
工程３：エチル２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（１２２）
スルホン１２１（０．１８４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）溶液を、無溶媒にてモルホリン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、塩水中飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下に貯蔵して、中間体１２２（０．２０５ｇ、＞９９％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.78 (s, 2H), 4.26 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.66 (t, J= 5.1 Hz, 4H), 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
【０２０６】
工程４：２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸（１２３）
エステル１２２（０．２０５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を、圧力容器中１１０℃で６時間撹拌し、−７８℃に冷却し、２日間凍結乾燥した。得られた非晶性固体を、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）と乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）との混合物を用いて更に乾燥し、続いて濃縮（これを３回繰り返した）して、化合物１２３（０．１９３ｇ、９２％収率）を得た。
LRMS: 209.1 (計算) 210.0 (実測).
【０２０７】
工程５及び６：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド（１２４）
化合物７を化合物１２３に代えた以外は、実施例１ａ、工程６及び７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１２４を得た（工程５：６６％収率、工程６：５８％収率）。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 4.9, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 〜 3.82 (m, 4H), 3.69 〜 3.67 (m, 4H). LRMS: 381.1 (計算), 382.0 (実測).
表９：スキーム１０に従って調製した化合物の特性決定
【表２３】
0005554988.tif 000074
【０２０８】
（実施例１１ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（１３２）
【化３７】
0005554988.tif 000075
【０２０９】
工程１：メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート（１２９）
ヒドロキシアニリン１２８（１．０８５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．４０９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で３６時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＫＨＳＯ４（ｐＨ＝２）、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物１２９（１．１９ｇ、９５％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 〜 7.78 (m, 1H), 7.74 〜 7.73 (m, 1H), 7.18 〜 7.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
【０２１０】
工程２：２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１３０）
化合物１２２を化合物１２９に代えた以外は、実施例１０ａ、工程４（スキーム１０）に記載した手順と同様の手順に従い、酸１３０を得た（定量的）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (dd, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 〜 7.71 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
【０２１１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１３１）
化合物７を化合物１３０に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、中間体１３１を得た（９９％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 〜 7.50 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２１２】
工程４：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（１３２）
化合物８を化合物１３１に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１３２を得た（８９％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.95 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H). LRMS: 351.4 (計算) 352.1 (実測).
【０２１３】
（実施例１３ａ）
４−アセトアミド−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド（１４０）
【化３８】
0005554988.tif 000076
【０２１４】
工程１：メチル２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート（１３８）
オルソ酢酸トリメチル（ＭｅＣ（ＯＭｅ）３）（１０ｍＬ、７８．５５ｍｍｏｌ）に溶解したヒドロキシルアミン１３７（０．８０５ｇ、４．８１５ｍｍｏｌ）溶液をＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１３８（０．９１１ｇ、９９％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.19 (s, J= 0.98 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
【０２１５】
工程２：２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１３９）
化合物１３８（９２０ｍｇ、４．８１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１溶液３０ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（０．６９８ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で６５分間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（１８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）（最終ｐＨ２．５）でクエンチし、減圧下にＴＨＦを除去し、残った水溶液を−７８℃に冷却し、凍結乾燥して、化合物１３９（９４０ｍｇ、定量的）を得た。
【０２１６】
工程３及び４：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（１４０）
化合物７を化合物１３９に代えた以外は、実施例１、工程６及び７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１４０を４８％収率で得た（工程２〜４と纏めて）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.16 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 〜 7.44 (m, 3H), 7.34 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 〜 7.02 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). LRMS: 367.4 (計算) 368.1 (実測).
【０２１７】
（実施例１４ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（１４７）
【化３９】
0005554988.tif 000077
【０２１８】
工程１：５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１４２）
窒素下０℃で撹拌したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．９２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２．３６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１７０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１４１、８．６９ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液を５０分かけて滴下添加した。添加終了後、冷却浴を除去し、混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１４２（７．８５ｇ、８４％収率）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (bs, 2H).
【０２１９】
工程２：２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゼンアミン（１４４）
化合物２を化合物１４２に、及び２−チオフェンボロン酸を化合物１４３に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、化合物１４４を１０％収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.54 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 〜 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 9.2, 1.9 Hz, 1H), 6.61 〜 6.59 (m, 1H), 6.19 〜 6.17 (m, 1H).
【０２２０】
工程３：４−メトキシ−Ｎ−（２−ニトロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（１４６）
４−メトキシベンゾイルクロリド（１４５、０．１７５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アニリン１４４（７９．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、３時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を集め、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１４６（０．１３３ｇ、１００％収率）を得た。
MS: 337.33 (計算) 338.0 (実測)
【０２２１】
工程４：Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（１４７）
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの８．５：５：１混合物（１４．５ｍＬ）中ニトロ化合物１４６（０．１３２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液を、塩化錫（ＩＩ）２水和物（０．６０２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．８１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで５５℃に６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトトロンにより精製後、標題化合物１４７を得た（１４．７ｍｇ、１２％収率、溶離液：ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）。
【０２２２】
代替方法．化合物３を化合物１４６に代えた以外は、実施例１、工程３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１４０を得ることが出来る。
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 10.94 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.69 〜 6.67 (m, 1H), 6.23 〜 6.21 (m, 1H), 6.02 〜 6.00 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LRMS: 307.3 (計算) 308.3 (実測).
表１０：スキーム１４に従って調製した化合物の特性決定
【表２４】
0005554988.tif 000078
【０２２３】
（実施例１６ａ）
（Ｓ）−２−（５−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（１６１）
【化４０】
0005554988.tif 000079
【０２２４】
工程１：４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（１５６）
フルオリド１５５（１．１３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２ｍＬ）溶液を、無溶媒にてエタノールアミン（３．０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）で滴下添加処理し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔに懸濁し、５％ＫＨＳＯ４、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１５６（１．３３４ｇ、９７％収率）を得た。
LRMS: 226.2 (計算) 225.1 (実測, M-H)
【０２２５】
工程２：３−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）安息香酸（１５７）
中間体１５６（１．３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ溶液を、Ｈ２下炭素担持１０％パラジウムの存在下に１８時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、次いでＤＣＭで摩砕して、化合物１５７（１．１８ｇ、＞９９％収率）を得た。
LRMS: 196.2 (計算) 197.1 (実測)
【０２２６】
工程３：１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５８）
化合物１３７を化合物１５７に代えた以外は、実施例１３、工程１（スキーム１３）に記載した手順と同様の手順に従い、分取ＨＰＬＣ［Ｇｉｌｓｏｎ、カラムアクアジルＣ１８（５μＭ）、２５０×２１．２ｍｍ；水中１０％から８０％濃度勾配、ＵＶ検出）］により精製した後、標題化合物１５８を得た（０．７０１ｇ、５３％収率）。
【０２２７】
工程４及び５：（Ｒ）−２−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（１６０）
化合物４を化合物１５８に及び化合物７を化合物１５９に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、エステル中間体を得た（構造をスキーム１６に示していない）。化合物７を上記のエステル中間体に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、クロマトトロン（溶離液：ＤＣＭ中５％ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）により精製した後、化合物１６０を得た（２工程通して１９％収率）。
LRMS: 691.84 (計算) 692.5 (実測).
【０２２８】
工程６：（Ｒ）−２−（５−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（１６１）
化合物８を化合物１６０に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１６１を得た（８４％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.68 〜 1.63 (m, 2H), 0.71 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LRMS: 491.6 (計算) 492.4 (実測).
【０２２９】
（実施例１７ａ）
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド（１６６）
【化４１】
0005554988.tif 000080
【０２３０】
工程１：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）モルホリン（１６３）
Ｎ−メチルピペラジンをモルホリンに、及び化合物４６を化合物１６２に代えた以外は、実施例３、工程３（スキーム３）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１６３を５７％収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.13 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.45 (t, J= 4.9 Hz, 4H). LRMS: 243.10 (計算) 243.0/245.0 (実測).
【０２３１】
工程２：（Ｅ）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４）
化合物３７を化合物１６３に、及び化合物３８をアクリル酸に代えた以外は、実施例２、工程２（スキーム２）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１６４を得た（４１％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.14 (bs, 1H), 8.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.67 〜 3.65 (m, 4H), 3.54 〜 3.52 (m, 4H). LRMS: 234.27 (計算) 235.1 (実測).
【０２３２】
工程３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１６５）
１６４（０．２７５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（０．５６３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでアミン４（０．３０９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び過剰のトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）を加え、反応混合物を５０〜６０℃に２４時間加熱した。溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体をエチルエーテルから摩砕して、化合物１６５（０．４３５ｇ、８１％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.35 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.02 〜 3.97 (m, 4H), 3.69 〜 3.67 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 506.62 (計算) 507.1 (実測).
【０２３３】
工程４：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（６−モルホリノピリジン−３−イル）アクリルアミド（１６６）
化合物８を化合物１６５に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１６６を９２％収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H). LRMS: 406.51 (計算) 407.1 (実測).
【０２３４】
（実施例１８ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１７０）
【化４２】
0005554988.tif 000081
【０２３５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニルカルバメート（１６７）
２−チオフェンボロン酸を５−クロロ−２−チオフェンボロン酸に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物１６７を得た（４５％収率、溶離液：ＤＣＭ中５％イソプロパノール）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.10 (s, J= 2.2 Hz, 1H), 7.88 〜 7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 354.04 (計算) 377.0 (実測M+Na).
【０２３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１６８）
化合物１４６を化合物１６７に代えた以外は、実施例１４、工程４（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１６８を定量的収率で得た。
LRMS: 268.01 (計算 M-tBu) 269.0 (実測 M-tBu).
【０２３７】
工程３及び４：Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１７０）
化合物４及び７をそれぞれ化合物１６８及び１６９に代えた以外は、実施例１、工程６及び７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１７０を７６％収率で得た（カラムクロマトグラフィーにより精製、溶離液：ＤＣＭ中５から１０％イソプロパノール）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.17 (dt, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H). LRMS: 405.1 (計算) 406.1 (実測).
表１１：スキーム１８に従って調製した化合物の特性決定
【表２５−１】
0005554988.tif 000082
【表２５−２】
0005554988.tif 000083
【表２５−３】
0005554988.tif 000084
【０２３８】
（実施例１９ａ）
Ｎ１−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−Ｎ８−（ビフェニル−３−イル）オクタンジアミド（１８４）
【化４３】
0005554988.tif 000085
【０２３９】
工程１：メチル８−（ビフェニル−３−イルアミノ）−８−オキソオクタノエート（１８２）
ビフェニル−３−アミン（１８０）（０．１７１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでメチル８−クロロ−８−オキソオクタノエート（１８１）で処理し、２時間撹拌した。次いで反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０から４０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物１８２（０．２１２ｇ、６９％収率）を得た。
LRMS: 339.18 (計算) 340.3 (実測).
【０２４０】
工程２：８−（ビフェニル−３−イルアミノ）−８−オキソオクタン酸（１８３）
化合物１８２（０．２１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（３．５％水溶液５ｍＬ）で処理し、室温で７２時間撹拌し、次いで濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、クエン酸で酸性化した。酸性混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物１８３（０．１８２ｇ、９０％収率）を得た。
LRMS: 325.17 (計算) 326.1 (実測).
【０２４１】
工程３：Ｎ１−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−Ｎ８−（ビフェニル−３−イル）オクタンジアミド（１８４）
数滴のＤＭＦを含む塩化チオニル（３ｍＬ）中の酸１８３（０．１０３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、アミン４（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：５０％ＡｃＯＥｔ−ヘキサン）により精製して、標題化合物１８４（０．１１１ｇ、５２％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.59 〜 7.55 (m, 3H), 7.48 〜 7.43 (m, 3H), 7.38 〜 7.30 (m, 4H), 7.21 〜 7.17 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.32 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). LRMS: 497.21 (計算) 498.4 (実測).
【０２４２】
（実施例２０ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（１９３）
【化４４】
0005554988.tif 000086
【０２４３】
工程１：５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸（１８６）
０℃で撹拌した５−ホルミルチオフェン−２−イルボロン酸１８５（１．０９６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）懸濁液を、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．３３６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を用いて０℃で少しずつ添加しながら処理し、次いで７５分間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、濃縮して、化合物１８６を得た（工程２に直接使用した）。
LRMS: 158.0 (計算) 159.1 (実測).
【０２４４】
工程２：（５−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）チオフェン−２−イル）ＭｅＯＨ（１８７）
２−チオフェンボロン酸を５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸（１８６）に及びブロモアレーン２を５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１４２）に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、中間体１８７を得た（８４％収率、溶離液：ヘキサン中４０から６０％ＡｃＯＥｔ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.96 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.44 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dt, J= 3.7, 0.98 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.61 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 5.7, 0.78 Hz, 2H). LRMS: 250.3 (計算) 251.0 (実測).
【０２４５】
工程３：５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロベンゼンアミン（１８８）
アルコール１８７（１．２１７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を、無溶媒でｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１．５ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで５％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１８８（１．７５ｇ、７４％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 4H), 7.51 〜 7.50 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 7H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.05 (s, 9H). LRMS: 488.7 (計算) 489.2 (実測).
【０２４６】
工程４：Ｎ−（５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（１８９）
化合物１４４を化合物１８８に代えた以外は、実施例１４ａ、工程３（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１８９を得た（９７％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 5H), 7.58 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 6H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
【０２４７】
工程５：Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（１９０）
テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の化合物１８９（０．６７３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で９０分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、５％ＫＨＳＯ４、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体物を得、これをＤＣＭで摩砕して、標題化合物１９０（０．８０５ｇ、７５％収率）を得た。上澄み液を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、更に１９０（０．１６１ｇ、１５％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.04 〜 7.03 (m, 1H), 5.65 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS: 384.41 (計算) 407.1 (実測 M+Na).
【０２４８】
工程６：Ｎ−（５−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（１９１）
アルコール１９０（０．１７８ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）懸濁液を、固体のデス−マーチンペルヨージナン（０．３９９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、６０分間撹拌し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物１９１（０．１５５ｇ、８８％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.75 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 〜 8.08 (m, 2H), 7.95 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.91 (dd, J= 3.9, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.12 〜 7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LRMS: 382.39 (計算) 381.0 (実測 M-H).
【０２４９】
工程７：Ｎ−（５−（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド（１９２）
アルデヒド１９１（０．１５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液をエタノールアミン（０．０６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで混合物を固体のＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３５４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、更に１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）で処理し、更に１７時間室温で撹拌した。混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中５から１０％イソプロパノール、次いで１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中５から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１９２（７７．５ｍｇ、４４％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.66 〜 7.61 (m, 2H), 7.17 〜 7.10 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 4.13 〜 4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 2.78 (m, 2H). LRMS: 427.47 (計算) 428.3 (実測).
【０２５０】
工程８：Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（１９３）
化合物１４６を化合物１９２に代えた以外は、実施例１４、工程４（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィー後、標題化合物１９３を得た（４６％収率、溶離液：１％トリエチルアミンを含むＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.58 (s, 1H), 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.23 〜 7.21 (m, 1H), 7.05 〜 7.02 (m, 3H), 6.86 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H). LRMS: 397.4 (計算) 795.5 (実測 for 2M+H).
表１２：スキーム２０に従って調製した化合物１９４の特性決定
【表２６】
0005554988.tif 000087
【０２５１】
（実施例２１ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２０１）
【化４５】
0005554988.tif 000088
【０２５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニルカルバメート（１９５）
２−チオフェンボロン酸を化合物１８６に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１９５を４８％収率で得た［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０から５０％ＡｃＯＥｔ）後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.57 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). LRMS: 350.09 (計算) 373.1 (実測 M+Na).
【０２５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−ニトロフェニルカルバメート（１９６）
化合物１８７を化合物１９５に代え、ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミンに代え、及びピリジンをＤＣＭに代えた以外は、実施例２０、工程３（スキーム２０）に記載した手順と同様の手順に従い、カラムクロマトグラフィー後、標題化合物１９６を得た（９４％収率、溶離液：ヘキサン中５０％ＤＣＭ）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.66 〜 7.63 (m, 5H), 7.49 〜 7.42 (m, 7H), 6.94 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LRMS: 588.21 (計算) 587.3 (実測 M-H).
【０２５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（１９７）
化合物３を化合物１９６に代えた以外は、実施例１、工程３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１９７を得た（９８％収率）。
LRMS: 502.17 (計算 M-tBu) 503.4 (実測 M-tBu).
【０２５５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）チオフェン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（１９８）
化合物７を化合物１６９に及び化合物４を化合物１９７に代え、並びに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを用いた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に概説した手順と同様の手順に従い、標題化合物１９８を７６％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.01 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 5H), 7.54-7.41 (m, 8H), 7.29 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LRMS: 739.29 (計算) 740.3 (実測).
【０２５６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−フェニルカルバメート（１９９）
化合物１８９を化合物１９８に代えた以外は、実施例２０、工程５（スキーム２０）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物１９９を９０％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２５％ＡｃＯＥｔ）後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.97 (s, 1H), 8.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dq, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 〜 7.51 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 5.51 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). LRMS: 501.17 (計算) 502.1 (実測).
【０２５７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）−２−（４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（２００）
化合物１９０を化合物１９９に代えた以外は、実施例２０、工程６（スキーム２０）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２００を２４％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％イソプロパノール）後］。
LRMS: 499.2 (計算) 500.1 (実測).
【０２５８】
工程７及び８：Ｎ−（２−アミノ−５−（５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２０１）
アルデヒド２００（２０．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を、固体のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトトロン（溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、固体物を得た（２５ｍｇ、構造はスキーム２１に示していない）。
LRMS: 514.2 (計算) 515.2 (実測).
【０２５９】
化合物８を上記した物質に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２０１を６２％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１０％イソプロパノール）後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.98 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.18 〜 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 〜 7.51 (m, 2H), 7.36 (q, J= 3.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H). LRMS: 414.1 (計算), 414.9 (実測).
【０２６０】
（実施例２２ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（２０５）
【化４６】
0005554988.tif 000089
【０２６１】
工程１：エチル２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセテート（２０３）
水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、エチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２４．３ｍＬ、１２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下添加した。添加終了後、溶液を１０分間撹拌し、次いでケトン２０２（１５．３ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下添加した。室温で６０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０から４０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物２０３（２０．４ｇ、９８％収率）を得た。
LRMS: 259.20 (計算) 260.1 (実測).
【０２６２】
工程２：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）酢酸（２０４）
エステル２０３（８．０６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．９６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を４５℃で６０分間撹拌した。次いで更にＬｉＯＨ（０．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加熱溶液に加えた。更に８時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を白色固体と合わせ、これを水相から濾取した。合わせた固体物をＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、混合物をベンゼンで希釈し、蒸発させ、真空乾燥して、酸２０４の（おそらく）１塩酸塩（８．２３ｇ、９９％収率）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.58 〜 7.54 (m, 2H), 7.51 〜 7.48 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.35 〜 3.13 (m, 6H), 2.66 〜 2.63 (m, 2H). LRMS: 231.13 (計算) 232.1 (実測).
【０２６３】
工程３及び４：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）アセトアミド（２０５）
化合物７を化合物２０４に代えた以外は、実施例１、工程６及び７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２０５を得た（工程３：３４％収率、工程４：３３％収率）。
1H NMR (MeOH-d4) δ (ppm): 7.44 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 5.2, 0.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.6, 1.2Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.2, 3.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.40 (t, J = 5.6Hz, 2H) LRMS: 403.5 (計算) 404.2 (実測).
【０２６４】
（実施例２３ａ）
Ｎ−（４−アミノ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（２０９）及び
（実施例２３ｂ）
Ｎ−（４−アミノ−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（２１０）
【化４７】
0005554988.tif 000090
【０２６５】
工程１：４’−（メチルチオ）−４−ニトロビフェニル−３−アミン（２０７）
２−チオフェンボロン酸を化合物２０６に、及び化合物２を化合物１４２に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２０７を１００％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０から５０％ＡｃＯＥｔ）後］。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.36 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
【０２６６】
工程２：４−メトキシ−Ｎ−（４’−（メチルチオ）−４−ニトロビフェニル−３−イル）ベンズアミド（２０８）
化合物１４４を化合物２０７に代えた以外は、実施例１４、工程３（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２０８を得た（６６％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
【０２６７】
工程３：４−メトキシ−Ｎ−（４’−（メチルチオ）−４−ニトロビフェニル−３−イル）ベンズアミド（２０９）
化合物１４６を化合物２０８に代えた以外は、実施例１４、工程４（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２０９を５４％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％イソプロパノール）及びペンタン／ジエチルエーテルからの摩砕後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.52 〜 7.48 (m, 3H), 7.32 〜 7.27 (m, 3H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). LRMS: 364.1 (計算), 365.1 (実測).
【０２６８】
工程４：Ｎ−（４−アミノ−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−イル）−４−メトキシベンズアミド（２１０）
化合物１２０を化合物２０９に代えた以外は、実施例１０、工程２（スキーム１０）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２１０を５７％収率で得た［カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％イソプロパノール）後］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.64 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LRMS: 380.1 (計算), 380.9 (実測).
【０２６９】
（実施例２４ａ）
ピリジン−３−イルメチル６−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキノ−リン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１６）
【化４８】
0005554988.tif 000091
【０２７０】
工程１：メチル１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（２１２）
Ｈ２Ｏ中５０％水酸化カリウム（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との混合物を０℃で撹拌し、固体のＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（３．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水層を廃棄し、黄色のエーテル相（ジアゾメタン溶液）を三角フラスコ中−７８℃に冷却した。０℃で撹拌した酸２１１（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液（−７８℃で維持）を滴下添加した。添加した後、反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌し、濃縮して、標題化合物２１２を赤色がかった固体として得た（１００％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.47 〜 7.45 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H).
【０２７１】
工程２：６−メチル１−ピリジン−３−イルメチル３，４−ジヒドロキノリン−１，６（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２１３）
トリホスゲン（０．４８９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を化合物２１２（０．２８６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、溶液をＮ２雰囲気下室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下に除去し、残渣をピリジン−３−イルメタノール（１．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を室温で８時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物２１３（０．５２７ｇ、１００％収率）を得た。
LRMS: 326.1 (計算) 327.1 (実測)
【０２７２】
工程３：１−（（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（２１４）
エステル２１３（０．４８９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮し、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁し、２時間撹拌し、乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）で希釈し、６時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、次いで１：１のアセトニトリルとベンゼン（２０ｍＬ）に再度懸濁した。固体物を濾取して、標題化合物２１４（０．４６０ｇ、８８％収率）を得た。
LRMS: 312.1 (計算) 313.1 (実測)
【０２７３】
工程４：ピリジン−３−イルメチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１５）
化合物７を化合物２１４に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２１５を５５％収率で得た［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔ）後］。
LRMS: 584.2 (計算) 484.16 (M-tBoc, 実測)
【０２７４】
工程５：ピリジン−３−イルメチル６−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２１６）
化合物８を化合物２１５に、及びＮａＨＣＯ３をＫＯＨに代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２１６を８９％収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.67 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J= 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 〜 7.86 (m, 1H), 7.82 〜 7.79 (m, 3H), 7.46 〜 7.43 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 3.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.91 〜 1.88 (m, 2H). LRMS: 484.16 (計算) 485.2 (実測).
【０２７５】
（実施例２５ａ）
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカル−バメート（２２１）
【化４９】
0005554988.tif 000092
【０２７６】
工程１：メチル４−（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニルアミノ）メチル）ベンゾエート（２１８）
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６０９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、無溶媒でジメチルアミノエタノール（４００μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（２１７）（７９４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に７時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物２１８を白色固体として得た（１．１６ｇ、＞１００％収率、粗製物、更なる精製をせずに使用した）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.93 〜 7.90 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
【０２７７】
工程２：４−（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニルアミノ）メチル）安息香酸（２１９）
化合物６を化合物２１８に代えた以外は、実施例１、工程５（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２１９を１００％収率で得た。
LRMS: 266.1 (計算) 267.1 (実測)
【０２７８】
工程３：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート（２２０）
化合物７を化合物２１９に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２０を得た（４０％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.48 〜 2.47 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).
【０２７９】
工程４：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）ベンジルカルバメート（２２１）
化合物８を化合物２２０に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２１を７８％収率で得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). LRMS: 438.2 (計算) 439.1 (実測)
表１３：スキーム２５に従って調製した化合物２２２の特性決定
【表２７】
0005554988.tif 000093
【０２８０】
（実施例２６ａ）
（Ｅ）−３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸（２２６）
（実施例２６ｂ）
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンズアミド（２２７）
（実施例２６ｃ）
３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸（２３０）
（実施例２６ｄ）
メチル３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（２３１）
【化５０】
0005554988.tif 000094
【０２８１】
工程１：（Ｅ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）安息香酸（２２４）
４−ホルミル安息香酸（２２３）（３０６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．８ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、次いで水素化ナトリウム（油中６０％、３１２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で処理し、更に１時間次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、１０分間撹拌し、次いで５％ＫＨＳＯ４水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物２２４を白色固体として得た（８１１．５ｍｇ、＞１００％収率、粗製物、更には精製せずに次の工程に使用した）。
LRMS: 248.10 (計算) 247.0 (M-H)
【０２８２】
工程２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリレート（２２５）
化合物７を化合物２２４に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２５を４２％収率で得た（酸２２３を出発物とする全２工程）。
LRMS: 520.20 (計算) 543.1 (M+Na)
【０２８３】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩（１：１）（２２６）
化合物８を化合物２２５に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２６を白色固体として定量的収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 4.7, 0.98 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 16.0 Hz, 1H). LRMS: 364.1 (計算) 364.9 (実測)
【０２８４】
工程４：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）ベンズアミド（２２７）
化合物４をＮ−ヒドロキシルアミン塩酸塩に及び化合物７を化合物２２６に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２７を黄色がかった固体として７９％収率で得た［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％から６６％ＭｅＯＨ）により精製した］。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 4.9, 0.78 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.5, 0.78 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H). LRMS: 379.0 (計算) 380.0 (実測).
【０２８５】
工程５：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロニル）安息香酸（２２８）
化合物３を化合物２２４に代えた以外は、実施例１、工程３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２２８を定量的収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H).
【０２８６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（２２９）
化合物７を化合物２２８に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、中間体２２９を得た（８８％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
【０２８７】
工程７：３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸（２３０）
化合物８を中間体２２９に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２３０をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（８８％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39 〜 7.35 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.4 Hz, 2H).
【０２８８】
工程８：メチル３−（４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニル）プロパノエート（２３１）
Ｈ２Ｏ中５０％水酸化カリウム（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との混合物を０℃で撹拌し、固体のＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（３．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで分液漏斗に移し、水層を廃棄し、黄色のエーテル相（ジアゾメタン溶液）を三角フラスコ中−７８℃に冷却した。酸２３０（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液を、ジエチルエーテル中ジアゾメタン溶液（３ｍＬ）で処理し、黄色溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中２％イソプロパノール）により精製して、標題化合物２３１（１９．７ｍｇ、９４％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 〜 7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.93 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 7.4 Hz, 2H). LRMS: 380.12 (計算) 381.2 (実測).
表１４：スキーム２６に従って調製した化合物２３２〜２３５の特性決定
【表２８】
0005554988.tif 000095
【０２８９】
（実施例２７ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２４２）
【化５１】
0005554988.tif 000096
【０２９０】
工程１：（Ｓ）−４−（（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸（２３８）
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物（２３６）（５４６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と４−（アミノメチル）安息香酸塩酸塩（２３７）（３８３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）との混合物をピリジン（８ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１ｍＬ）で処理した。白色懸濁液を室温で９時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、８３℃で２４時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をベンゼンで今一度希釈し、濃縮し、得られた黄色固体をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）で摩砕して、標題化合物２３８（４７１ｍｇ、５６％収率）を得た。
LRMS: 382.1 (計算) 383.0 (M+H)
【０２９１】
工程２：（Ｓ）−４−（（３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸（２３９）
ＡｃＯＥｔをイソプロパノール−酢酸エチルの２：１混合物に代えた以外は、実施例１、工程３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２３９を定量的収率で得た。
LRMS: 248.1 (計算) 249.0 (M+H)
【０２９２】
工程３：（Ｓ）−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸（２４０）
アミノ酸２３９（３０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の９６％ギ酸（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、固体のホルムアルデヒド（７７．２ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３．５時間撹拌し、次いで更にホルムアルデヒド（５７９ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で４時間更に撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、真空下に２０時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を乾燥ＭｅＯＨ／ベンゼンに懸濁し、溶媒を減圧下に除去した。懸濁−蒸発手順を更に２回繰り返して、標題化合物２４０（３３９ｍｇ、定量的収率）を得た。物質を更には精製せずに次の工程に使用した。
LRMS: 276.1 (計算) 277.0 (M+H)
【０２９３】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２４１）
化合物７を化合物２４０に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２４１を１７％収率で得た（全２工程）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 〜7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 3.5, 0.98 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 〜 2.69 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
【０２９４】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２４２）
化合物８を化合物２４１に代えた以外は、実施例１、工程７に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２４２を得た（８１％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 〜 7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.95 (dd, J= 8.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 〜 2.82 (m, 1H), 2.74 〜 2.68 (m, 1H), 2.25 (s, 6H).
【０２９５】
（実施例２８ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２４９）
【化５２】
0005554988.tif 000097
【０２９６】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２４３）
（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．１７３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に代えた以外は、実施例６、工程２（スキーム６）に記載した手順と同様の手順に従い、化合物２４３を定量的収率で得た。
LRMS: 493.2 (計算) 494.2 (実測)
【０２９７】
工程２：４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４６）
３−アミノピリジン２４４（３．０３ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＤＣＭ（１３５ｍＬ）溶液に、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２４５（１．５ｇ、６７．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．１７ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで固体のナトリウムメトキシド（２０ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７まで注意深く中和した。生成した沈殿物を濾取して、標題化合物２４６（７．６７ｇ、８５％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H).
【０２９８】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−（４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２４７）
２４３（０．９８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で化合物２４６（０．６１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．５１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相を集め、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄茶褐色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン類中５０％ＡｃＯＥｔから１００％ＡｃＯＥｔ）により精製して、中間体２４７（０．６５ｇ、４７％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 残留 Ph3PO (7.63-7.51) により本領域は評価できず, 7.48 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.85 (bs, 1H), 3.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.39 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H).
【０２９９】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２４８）
２４７（０．６５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、メルカプト酢酸（０．１０３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、続いて固体の水酸化リチウム（０．１０８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間、次いで７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１００％Ｅ〜Ａｃ次いで２．５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／９６．５％Ｅ〜Ａｃ及び最終的に、５％ＭｅＯＨ／１％Ｅｔ３Ｎ／９４％Ｅ〜Ａｃ）により精製して、標題化合物２４８（０．３３３ｇ、６８％収率）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.43 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.63 (d, J=13.5Hz, 1H), 2.79 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.37 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H).
【０３００】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２４９）
化合物８を化合物２４８に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２４９を得た（０．１４ｇ、５１％収率）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=3.9 Hz, 1H),7.45-7.43 (m, 3H), 7.33 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.00 (d,J=6.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.70 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.62 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.80 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.65 (q, J=5.5 Hz, H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.37 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.23 (sext, J=8.0 Hz, 1H), 1.59 (sext, J=6.3 Hz, 1H).
【０３０１】
（実施例２９ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−カルバムイミドイルベンズアミド（２５３）
【化５３】
0005554988.tif 000098
【０３０２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−シアノニコチンアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２５１）
化合物７を化合物２５０に、及びピリジンをトリエチルアミン及びＤＭＦに代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２５１を得た（４１％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=3.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 5.2, 3.6, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０３０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−カルバムイミドイルニコチンアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２５２）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）に、０℃で化合物２５１（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した。水相を集め、１ＮのＮａＯＨで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた茶褐色固体をジエチルエーテルで摩砕して、中間体２５２（５０ｍｇ、４８％収率）を得た。
LRMS: 437.5 (計算) 438.0 (実測)
【０３０４】
工程３：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−６−カルバムイミドイルニコチンアミド（２５３）
化合物８を化合物２５２に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２５３を５％収率で得た［分取ＨＰＬＣ（溶離液：水中３０％ＭｅＯＨから７０％ＭｅＯＨ）により精製後］。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 9.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H).
【０３０５】
（実施例３０ａ）
４−（２−アミノ−５−（３−オキソシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２６０）
（実施例３０ｂ）
４−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２６１）
（実施例３０ｃ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（２６２）
【化５４】
0005554988.tif 000099
【０３０６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバメート（２５４）
ブロミド２（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．９３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）脱ガス溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に２時間直ちに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２５４を黄色固体として得た（０．９ｇ、７８％収率）。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 9.80 (s, 1H), 8.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.34 (s, 12H). LRMS: 364.16 (計算) 387.1 (M + Na, 実測).
【０３０７】
工程２：３−ヨードシクロペント−２−エノン（２５６）
ヨウ素（６．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、続いてシクロペンタン−１，３−ジオン２５５（２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン類中６０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物２５６を白色固体として得た（３．３ｇ、７８％収率）。
1H NMR(CDCl3) δ (ppm): 6.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.06 〜 3.03 (m, 2H), 2.47 〜 2.45 (m, 2H).
【０３０８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（３−オキソシクロペント−１−エニル）フェニルカルバメート（２５７）
化合物２を化合物２５６に及び２−チオフェンボロン酸を２５４に代えた以外は、実施例１、工程２（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２５７を黄色固体として９６％収率で得た［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン類中２０％ＡｃＯＥｔ）後］。
LRMS: 318.2 (計算) 319.0 (実測).
【０３０９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（３−オキソシクロペント−１−エニル）フェニルカルバメート（２５８）
化合物１４６を化合物２５７に代えた以外は、実施例１４ａ、工程４（スキーム１４）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２５８を得た（定量的収率）。
【０３１０】
工程５：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（３−オキソシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２５９）
化合物４を化合物２５８に及び化合物７を４−アセトキシ安息香酸に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２５９を黄色油として３０％収率で得た［フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン類中３０％ＡｃＯＥｔ）後］。
LRMS: 450.2 (計算) 473.0 (実測)
【０３１１】
工程６：４−（２−アミノ−５−（３−オキソシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２６０）
化合物８を化合物２５９に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２６０を黄色固体として得た（８９％収率）。
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). LRMS: 350.4 (計算) 351 (実測)
【０３１２】
工程７：４−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２６１）及びＮ−（２−アミノ−５−（３−ヒドロキシシクロペント−１−エニル）フェニル）−４−ヒドロキシベンズアミド（２６２）
アミン２６０（０．１１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）撹拌溶液及び塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（０．３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により、続いてクロマトトロン（同じ溶離液）により精製して、標題化合物２６１（１５ｍｇ、１４％収率）及び２６２（１５ｍｇ、１６％収率）を得た。
【０３１３】
化合物２６１：
1H NMR: (CD3OD) δ (ppm): 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J=5.1, 1.2, 1H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91 (m, 1H). LRMS: 352.14 (計算) 335.0 (M-OH, 実測)
【０３１４】
化合物２６２：
1H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (m, 1H).
表１５：スキーム３０に従って調製した化合物の特性決定
【表２９】
0005554988.tif 000100
【０３１５】
（実施例３１ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンズアミド（２７１）
【化５５】
0005554988.tif 000101
【０３１６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（２６６）
フルオリド９７（２．２４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（１．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２４ｇ）の混合物をジメチルスルオキシド（５ｍＬ）に懸濁し、１３６℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物２６６（３．９３ｇ、１００％）を得た。
LRMS: 263.3 (計算) 264.1 (実測)
【０３１７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾエート（２６７）
アルコール２６６（２．７５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（５．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブス（８．３４ｇ）の混合物を、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び乾燥１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、固体のＴＰＡＰ（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間次いで室温で５時間撹拌し、溶離液としてヘキサン類中５０％ＡｃＯＥｔを用いるセライト（登録商標）／シリカゲルを通して濾過し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％から５０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物２６７（０．７８ｇ、２９％収率）を得た。
LRMS: 261.3 (計算) 284.1 (M+Na, 実測)
【０３１８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンゾエート（２６８）
ケトン２６７（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ジブチル錫ジクロリド（０．３５ｇ）及びモルホリン（０．２７ｍＬ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．５ｍＬ）混合物を室温で６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、無溶媒でフェニルシラン（０．６０ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、更に４時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物２６８（０．５６ｇ、＞１００％収率、粗製物、更なる精製はせずに使用した）。
LRMS: 332.2 (計算) 333.2 (実測)
【０３１９】
工程４：４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）安息香酸（２６９）
化合物９８を化合物２６８に代えた以外は、実施例８、工程２（スキーム８）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２６９を得た（次の反応にそのまま使用した）。
MS: 276.1 (計算) 277.1 (実測)
【０３２０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２７０）
化合物４を化合物１６８に及び化合物７を化合物２６９に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２７０を４０％収率で得た。
LRMS: 582.2 (計算) 583.0 (実測)
【０３２１】
工程６：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ベンズアミド（２７１）
化合物８を化合物２７０に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２７１を４０％収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.61 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.47 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.12 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.47 (m, 4H, DMSO-d6 と重複), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.88-.78 (m, 1H). LRMS: 482.2 (計算) 483.0 (実測).
【０３２２】
（実施例３２ａ）
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エンアミド（２７８）
（実施例３２ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル）ブタンアミド（２７９）
【化５６】
0005554988.tif 000102
【０３２３】
工程１：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリイン−３−オール（２７３）
ピロリジン−３−オール（０．５３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（５ｍＬ）溶液を、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（２７２）（１．０８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びジブチルジクロロスタンナン（０．７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で１５分間撹拌した後、フェニルシラン（１．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を無溶媒で加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１３ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。水層を集め、固体の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物２７３（０．８２ｇ、６０％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 6.85 〜 6.81 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.69 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.18 〜 4.16 (m, 1H), 3.44 (q, J= 12.9 Hz, 2H), 2.62 (dd, J= 9.8, 6.3 Hz, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.28 〜 2.25 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H).
【０３２４】
工程２：１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−オン（２７４）
アルコール２７３（０．７８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、４Åモレキュラーシーブス（粉体、３．４９ｇ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（２．１１ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を窒素雰囲気下１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体のテトラプロピルアンモニウムパールテナート（ＴＰＡＰ）（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＳｉＯ２のパッド（溶離液：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を通して濾過し、濃縮して、標題化合物２７４（０．６５ｇ、８４％収率）を得た。
LRMS: 219.18 (計算) 219.9 (実測)
【０３２５】
工程３：（２Ｅ，４Ｅ）−エチル４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エノエート（２７５）
ケトン２７４（０．６５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−エチル４−（ジエトキシホスホリル）ブト−２−エノエート（１．０ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０．２６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物をアセトン（２ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５０％ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物２７５（０．１５ｇ、１６％収率）をシス／トランス異性体混合物として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.26 (dd, J= 15.3, 11.5 Hz, 0.5H), 7.12 (dd, J= 15.1, 11.5 Hz, 0.5H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.77 (dt, J= 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 5.83 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53 (d, J= 19.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.57 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.22-1.18 (m, 4H).
【０３２６】
工程４：（２Ｅ，４Ｅ）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エン酸（２７６）
エステル２７５（０．１５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム（５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、−７８℃に冷却し、凍結乾燥して、標題化合物２７６（定量的、ＬｉＣｌとの混合物中）を得た。
LRMS: 287.1 (計算) 288.0 (実測)
【０３２７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｅ，４Ｅ）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エンアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（２７７）
化合物７を化合物２７６に代えた以外は、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２７７を得た（７１％収率）［カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中５％イソプロパノール）後］。
LRMS:229.21 (計算) 560.1 (実測)
【０３２８】
工程６：（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イリデン）ブト−２−エンアミド（２７８）
化合物８を化合物２７７に及び炭酸水素ナトリウムを水酸化カリウムに代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２７８を定量的収率で得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.18 〜 6.12 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.63 〜 2.59 (s, 4H).
【０３２９】
工程７：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル）ブタンアミド（２７９）
化合物３を化合物２７８に、及び炭素担持１０％パラジウムを炭素担持５％パラジウムに代えた以外は、実施例１、工程３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２７９を２０％収率で得た。
LRMS: 463.2 (計算) 464.0 (実測)
【０３３０】
（実施例３３ａ）
ピリジン−３−イルメチル４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート（２８３）
【化５７】
0005554988.tif 000103
【０３３１】
工程１：４−（（ピリジン−３−イルメトキシ）カルボニルアミノ）安息香酸（２８１）
エチル４−イソシアナートベンゾエート２８０（２．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルメタノールのＴＨＦ溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物を２ＮのＨＣｌに溶解し、１６時間還流状態で加熱し、−７８℃に冷却し、凍結乾燥して固体物を得、これをアセトンで摩砕して、標題化合物２８１（３．０９８ｇ、９６％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.27 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H).
【０３３２】
工程２及び３：ピリジン−３−イルメチル４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルカルバメート（２８３）
化合物７及び８を化合物２８１及び２８２に代えた以外は化合物４を用いて、実施例１、工程６及び７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２８３を得た（工程２：３１％収率、工程３：２３％収率）。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 10.11 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J= 5.1, 0.98 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H).
表１６：スキーム３３に従って調製した化合物２８４〜２９６の特性決定
【表３０−１】
0005554988.tif 000104
【表３０−２】
0005554988.tif 000105
【表３０−３】
0005554988.tif 000106
【表３０−４】
0005554988.tif 000107
表１６ａ：スキーム３３に従って調製した化合物の特性決定
【表３１−１】
0005554988.tif 000108
【表３１−２】
0005554988.tif 000109
【表３１−３】
0005554988.tif 000110
【表３１−４】
0005554988.tif 000111
【表３１−５】
0005554988.tif 000112
【表３１−６】
0005554988.tif 000113
【表３１−７】
0005554988.tif 000114
【表３１−８】
0005554988.tif 000115
【表３１−９】
0005554988.tif 000116
【０３３３】
（実施例３４ａ）
３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２９９）
（実施例３４ｂ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド（３００）
【化５８】
0005554988.tif 000117
【０３３４】
工程１：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２９８）
化合物７を化合物２９７に代えた以外は化合物４を用いて、実施例１、工程６（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２９８を得た（８１％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.91 〜 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.64 〜 7.59 (m, 2H), 7.54 〜 7.51 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 2.3, 0.98 Hz, 0.5H), 7.39 (dd, J= 2.3, 0.98 Hz, 0.5H), 7.13 (dd, J= 5.1, 3.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０３３５】
工程２：３−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）フェニルアセテート（２９６）
化合物８を化合物２９５に代えた以外は、実施例１、工程７（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物２９６を得た（定量的収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 〜 7.36 (m, 1H), 7.35 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０３３６】
工程３：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−ヒドロキシベンズアミド（２９７）
アセテート２９６（３４９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（１．５ｍＬ）で処理し、室温で１９時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、標題化合物２９７（２８２．５ｍｇ、９２％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.47 〜 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.35 〜 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H).
表１７：スキーム３４に従って調製した化合物３０１〜３１０の特性決定
【表３２−１】
0005554988.tif 000118
【表３２−２】
0005554988.tif 000119
【０３３７】
（実施例３５）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３１６）
【化５９】
0005554988.tif 000120
【０３３８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（３１５）
窒素下０℃で撹拌したトリホスゲン（５４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン（３１４、１．１６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（７ｍＬ）溶液で５分かけて滴下添加処理した。得られた混合物を０℃で３時間次いで室温で３０分間撹拌し、固体のアミン４（８３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに注射器を用いて移し、室温で２１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３次いで水）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％イソプロピルアルコールで溶離）により精製して、標題化合物３１５（１６５ｍｇ、１１％収率）を黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.45 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.38 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H). LRMS: (計算) 536.2; (obt.) 537.1 (MH)+.
【０３３９】
工程２：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３１６）
化合物３１５（１６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ−トリフルオロ酢酸混合物（３ｍＬ、２：１比）溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＫＯＨ（８３０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩水（１５ｍＬ）溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％から１０％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、標題化合物３１６（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６４％収率）を淡黄色固体として得た。
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.95 (bs, 2H), 3.44-3.42 (m, 6H), 2.36 (t, J = 4.7 Hz, 4H). LRMS: (計算) 436.2; (obt.) 437.0 (M+H)+.
【０３４０】
（実施例３７ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３２７）
【化６０】
0005554988.tif 000121
【０３４１】
工程１：（Ｓ）−メチル４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３２３）
Ｋ２ＣＯ３（７．７１ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ピロリジン−３−アミン（５．０ｇ、５８．０４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ安息香酸メチル（８．６ｇ、５５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を封止管中１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。抽出物を水、ＮＨ４Ｃｌ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物３２３（７．９８ｇ、６５％収率）を淡紅色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H). LRMS 計算 220.1; 実測 221.1 (MH)+.
【０３４２】
工程２：（Ｓ）−メチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（３２４）
化合物３２３（２．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．１８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３２４（２．６６ｇ、９１％収率）をベージュ色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H). LRMS 計算 320.2; 実測 321.1 (MH)+.
【０３４３】
工程３：（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）安息香酸（３２５）
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を、３２４（４．３６ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、水で希釈し、ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ４〜５）。得られた沈殿物を濾取し、水で濯いで、標題化合物３２５（３．９１ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。
LRMS 計算 306.2; 実測 307.1 (MH)+.
【０３４４】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（３２６）
酸３２５（３．２３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（４．６６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、３２２（１．２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）（化合物３２２は、化合物２及びフェニルボロン酸を出発物として一般的手順Ｂ及びＣに従って合成した）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３２６（１．７４ｇ、４３％）を茶褐色固体として得た。
LRMS 計算 572.3; 実測 573.1 (MH)+.
【０３４５】
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド（３２７）
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、３２６（３７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥ〜ＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層を調製したてのＥ〜Ａｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％から４０％）で溶離するＢｉｏｔａｇｅシステム（カートリッジＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ２５＋Ｍ、）を用いて精製して、標題化合物３２７（１６１ｍｇ、６７％収率）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.76 (quint, J=5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 (sext, J=6.7 Hz, 1H), 1.94 (sext, J=7.3 Hz, 1H). LRMS 計算 372.5; 実測 373.2 (MH)+.
表１８：スキーム３７に従って調製した化合物の特性決定
【表３３】
0005554988.tif 000122
【０３４６】
（実施例３８ａ）
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）フェニルカルバメート（３３６）
【化６１】
0005554988.tif 000123
【０３４７】
工程１〜２：３−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−オール（３３４）
化合物２を４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェノールに代えた以外は、実施例１、工程２及び３（スキーム１）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物３３４をベージュ色固体として得た（工程１：５３％、工程２：４３％）。
LRMS: (計算) 209.0, (obt.) 210.3 (MH)+.
【０３４８】
工程３〜４：２−（ジメチルアミノ）エチル４−（２−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−フェニルカルバメート（３３６）
ピリジン−３−イル−メタノールを２−（ジメチルアミノ）エタノールに及び化合物４を化合物３３４に代えた以外は、実施例３３ａ、工程１及び２（スキーム３３）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物３３６を白色固体として得た（工程４：１４ｍｇ、５％収率）。
1H NMR. 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.1 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (b s, 1.0 Hz, 2H), 7.75 (bs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49 (bs, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 6H). LRMS: (計算) 443.1, (obt.) 444.2 (MH)+.
表１９：スキーム３８に従って調製した化合物の特性決定
【表３４】
0005554988.tif 000124
【０３４９】
（実施例３９ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３４１）
【化６２】
0005554988.tif 000125
【０３５０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（３３８）
１−［（４−ピリジル）メチル］ピペラジン（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）溶液に、圧力容器中４−フルオロ安息香酸ｔ−ブチル（１．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（０．７４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。圧力容器を閉め、混合物を１３０℃で２１時間撹拌した。混合物をＥ〜Ａｃ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３３８を淡紅色固体として得た（１．３４ｇ、７１％収率）。
LRMS: (計算) 353.2, (obt.) 354.3 (MH)+.
【０３５１】
工程２〜４：Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３４１）
化合物３９を化合物３３８に代えた以外は、実施例２ａ、工程３〜５（スキーム２）に記載した手順と同様の手順に従い、標題化合物３４１をベージュ色固体として得た（０．１０５ｇ、６２％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.50 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (bt, J = 5.2 Hz, 4H), 2.54 (bt, J = 5.0 Hz, 4H). LRMS: (計算) 469.2, (obt.) 470.2 (MH)+.
表２０：スキーム３９に従って調製した化合物の特性決定
【表３５】
0005554988.tif 000126
【０３５２】
（実施例４０）
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（３９２）
【化６３】
0005554988.tif 000127
【０３５３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド）−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（３９１）
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（１２５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４４２ｍＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、溶液を得た。化合物３９０（２１０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）（３９０は、化合物２及びピリジン−４−イルボロン酸を出発物として一般的手順Ｂ及びＣに従って合成した）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を更に１時間撹拌し、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（１２ｇカラム、４０〜１００％Ｅ〜Ａｃ／ヘキサン類溶媒濃度勾配）により精製して、標題化合物３９１を淡黄色物として得た（６０ｍｇ、１８％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０３５４】
工程２：Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド（３９２）
一般的手順Ｇに従い、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、２７％収率）。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm) 1H: 8.45 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 3H), 7.53 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LRMS: (計算) 337.1 (実測) 338.2 (MH)+.
【０３５５】
（実施例４１ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３９８）
【化６４】
0005554988.tif 000128
【０３５６】
工程１：メチル６−（ベンジルオキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（３９３）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチル（４８．３ｍｍｏｌ、４．５７ｍＬ）、及び炭酸カリウム（２４．２ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で水性抽出を行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％ＡｃＯＥｔ濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行った。３９３を薄黄色固体として得た（４．５ｇ、３７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).
【０３５７】
工程２：メチル６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキシレート（３９４）
３９３（１．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ）を加えた。フラスコを水素ガスで１分間パージし、次いで反応物を水素雰囲気下１５時間撹拌した。セライトを通してパラジウムを濾別し、濾液をロータリーエバポレーションにより蒸発させ、得られた固体を真空乾燥して、３９４を白色固体として得た（７００ｍｇ、８６％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０３５８】
工程３：メチル６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（３９５）
３９４（３５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（２６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）及びアセトン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、次いで室温で３日間（又は終了するまで）撹拌した。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＩｓｃｏ（０〜２５％ＭｅＯＨ／Ｅ〜Ａｃ）により精製して、標題化合物３９５を白色固体として得た（３３０ｍｇ、６０％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 2H), 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.48 (quintet, J=5.5 Hz, 4H), 1.39-1.35 (m, 2H).
【０３５９】
工程４〜６：Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（３９８）
一般的手順Ｐ、Ｇ及びＦに従い、標題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、２５％収率、最終工程）。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm): 8.44 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 5H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 1.63 (quintet, J=5.7 Hz, 4H), 1.50 - 1.47 (m, 2H). LRMS: (計算) 456.2 (実測) 457.2 (MH)+.
【０３６０】
（実施例４２ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４０６）
（実施例４２ｂ）
（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）ベンズアミド（４０８）
【化６５】
0005554988.tif 000129
【０３６１】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４００）
Ｎａ２ＣＯ３（７．８１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）次いでＣｂｚＣｌ（６．８８ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を、３９９（１０．２８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）（３９９は、（Ｒ）−ピロリジン−３−アミン及び４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物として手順Ｊに従い合成した）のＤＣＭ（１９６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、塩水次いでＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物４００（１６．４ｇ、定量的）をベージュ色固体として得た。
LRMS 計算 396.2; 実測 397.2 (MH)+.
【０３６２】
工程２〜４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（４０４）
化合物２及び４−フルオロフェニルボロン酸を出発物として一般的手順Ｂ及びＣに従い、化合物４０２を合成した。一般的手順Ｉ、Ｆ、及びＲに従い、標題化合物を得た（２．０ｇ、４７％収率、最終工程）。
LRMS 計算 490.2; 実測 491.3 (MH)+.
【０３６３】
工程５ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’−フルオロ−３−（４−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）−ビフェニル−４−イルカルバメート（４０５）
化合物４０４（４２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、無溶媒にてメタンスルホニルクロリド（１４８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に１８時間加温した。０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で処理し、１．５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して、標題化合物４０５を茶褐色固体として得（４３０ｍｇ、８８％）、これを更には精製せずに使用した。
LRMS 計算 568.2; 実測 569.3 (MH)+.
【０３６４】
工程６ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（メチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４０６）
化合物４０５を出発物として一般的手順Ｇに従い、標題化合物４０６をベージュ色粉体として得た（１３７ｍｇ、３６％収率）。
1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.44 (s, 1H),  7.89 (d, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.40 (m, 1H),  3.65-3.61 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 1H). LRMS(ESI): (計算) 468.2 (実測) 469.1 (MH)+
【０３６５】
工程５ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）ベンズアミド）−４’−フルオロビフェニル−４−イルカルバメート（４０７）
４０４（０．２９５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）溶液に、窒素下無水酢酸（１．５９ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をトルエンで２回蒸発させ、Ｅｔ２Ｏとヘキサン類との混合物で摩砕した。固体を濾過し、空気乾燥し、次いで真空乾燥して、標題化合物４０７を薄紅色固体として得た（２８０ｍｇ、８５％）。
LRMS 計算 532.3; 実測 533.3 (MH)+.
【０３６６】
工程６ｂ：（Ｒ）−４−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）ベンズアミド（４０８）
４０７（０．２８０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びジオキサン（５．０ｍＬ）懸濁液に、ジオキサン中ＨＣｌ（２．４ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過し、真空乾燥した。得られた薄紅色固体をＥ〜Ａｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ベージュ色固体を得、これをＥｔ２Ｏで終夜摩砕した。次いで固体を濾過し、真空乾燥して、標題化合物４０８（１６７ｍｇ、６９％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.0 H, 1H), 7.25 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.37 (sext, J=5.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.12 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.17 (sext, J=6.8 Hz, 1H), 1.89 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H). LRMS: 計算 432.20, 実測: 433.2 (MH)+.
【０３６７】
（実施例４３ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４１２）
【化６６】
0005554988.tif 000130
【０３６８】
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４１０）
クロロＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）、化合物４０９（１．０１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌し、希釈（ＤＣＭ）し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物４１０（１．３１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、９４％収率）を暗色発泡体として得、これはＨＰＬＣにより９１〜９５％純度であった。更には精製せずに使用した。４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物を（Ｓ）−ピロリジン−３−アミンと共に出発物として一般的手順Ｊを用いて、化合物４０９を得た。
LRMS: (計算) 360.3 実測: 361.3 (MH)+.
【０３６９】
工程２〜４．（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（３−（ビス（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４１２）
一般的手順Ｉ、Ｆ及びＧに従い、半分取ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物４１２を非晶性固体、ギ酸塩として得た（３．０ｍｇ、６．１μｍｏｌ、８％収率、最終工程）。
1HNMR: (DMSO-d6) δ (ppm): 9.48(s, 1H), 8.52(bs, ギ酸), 7.90(d, 2H), 7.59-7.55(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.28(dd,1H), 7.21(dt, 2H), 6.85(d, 1H), 6.63(d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.23(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.51(m, 2H), 2.93 (bs, 12H), 2.08(m, 2H), 1.80 (bs, 1H).  LRMS: (計算) 488.4 (実測) 489.4 (MH)+
【０３７０】
（実施例４４ａ）
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４１６）
【化６７】
0005554988.tif 000131
【０３７１】
工程１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４１３）
４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを出発物として、一般的手順Ｊに従い化合物４１３を得た。次いで、ＮａＨ（０．３９５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、化合物４１３（２．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、ヨードメタン（０．６１７ｍｌ、９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。混合物を塩水でクエンチし、続いてＥ〜Ａｃ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物４１３を黄色固体として得（１．４７ｇ、定量的収率）、これを更には精製せずに次の工程に使用した。
LRMS: (計算) 277.2 (実測) 278.3 (MH)+
【０３７２】
工程２〜４．（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４１６）
４１４を出発物として一般的手順Ｉ、Ｆ（３２２と共に）及びＧに従い、標題化合物４１６を白色固体として得た（１４０ｍｇ、２０％、最終工程）。
1H NMR(MeOD-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.0, 2.4 Hz,1H), 7.24 (t, J=7.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.14-4.0 (m,1H), 3.54 (dd, J=11.0, 4.7 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m,3H), 3.38 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H). LRMS: (計算) 387.2 (実測) 388.3 (MH)+.
【０３７３】
（実施例４５ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４２２）
【化６８】
0005554988.tif 000132
【０３７４】
工程１．５−（ヨードメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４１９）
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルＭｅＯＨ（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を、ヨウ素（２．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５３７ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．０７ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。反応物を１時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎいれることによりクエンチした。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下に除去し、黄色固体残渣をヘキサン類中２５％ＡｃＯＥｔに懸濁し、シリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物４１９（１．７０ｇ、９９％収率）を得、更には精製せずに使用した。
LRMS: (計算) 262.0 (実測) 134.9 (M-I)+.
【０３７５】
工程２．メチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４２０）
化合物４１９（１．７２ｇ、６．５７ｍｍｏ）を、ナトリウムアジド（１３．１ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）０．５Ｍ溶液に溶解し、室温で終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液に注ぎいれることによりクエンチした。化合物をＡｃＯＥｔで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、黄色溶液を得た。次いで水（２．５ｍＬ）を加え、続いて固体のアスコルビン酸ナトリウム（１３０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、プロピオン酸メチル（５５３ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及び１ＭのＣｕＳＯ４水溶液（０．２ｍＬ）を加えて、黄色溶液を得た。反応混合物を室温で終夜撹拌して、からし色懸濁液を得た。懸濁液が形成されるまで水を加え、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物４２０（１．０５ｇ、６３％収率）をからし色固体として得た。
LRMS: (計算) 262.1 (実測) 262.2 (MH)+
【０３７６】
工程３〜５．Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４２２）
一般的手順Ｐ、Ｆ及びＷに従い、標題化合物４２２を灰色粉体として得た（３２ｍｇ、１６％収率、最終工程）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.3 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.59 (s, 2H). LRMS: (計算) 419.1 (実測) 420.2 (MH)+
【０３７７】
（実施例４６ａ）
２−（ジメチルアミノ）エチル（トランス）−４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）シクロヘキシルカルバメート（４２６）
【化６９】
0005554988.tif 000133
【０３７８】
工程１〜２．トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（４２４）
化合物３３５（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＡｌ２Ｏ３担持５％Ｒｈ（３５０ｍｇ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を、水素６０ｐｓｉ下室温で撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物４２３を得、これを２ＮのＨＣｌ（９２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に希釈し、−７８℃に冷却し、５日間凍結乾燥して、標題化合物４２４を白色固体として得た（８２０ｍｇ、８２％）。
LRMS: (計算) 258.2 (実測) 259.2 (MH)+.
【０３７９】
工程３〜４．２−（ジメチルアミノ）エチル（トランス）−４−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバモイル）−シクロヘキシルカルバメート（４２６）
一般的手順Ｆ及びＧに従い、標題化合物４２６をオレンジ色固体として得た（４６０ｍｇ、８１％、最終工程）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 7.46 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.2, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 4H). LRMS: (計算) 430.7 (実測) 431.3 (MH)+.
【０３８０】
（実施例４７ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド（４３０）
【化７０】
0005554988.tif 000134
【０３８１】
工程１．エチル４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルアミノ）ベンゾエート（４２８）
エチル４−チオウレイドベンゾエート（２０９ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）加温溶液（５０℃）に加え、５０℃で５時間撹拌した。沈殿物を濾取して、標題化合物４２８を黄色固体として得（４７６ｍｇ、湿潤）、これを更には精製せずに使用した。
LRMS: (計算) 325.0 (実測) 326.0 (MH)+.
【０３８２】
工程２〜４．Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−ベンズアミド（４３０）
４２８を出発物として一般的手順Ｐ、Ｆ及びＧに従い、標題化合物４３０を黄色固体として得た（３０ｍｇ、２４％、最終工程、ＴＦＡ塩として単離した）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.77 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H). LRMS: 469.58 (計算) 470.0 (実測).
【０３８３】
（実施例４８ａ）
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４３６）
【化７１】
0005554988.tif 000135
【０３８４】
工程１：Ｎ−ｐ−ノシル−３−ピリジン（４３２）：
２−アミノピリジン（３．０３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．５０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（９．８８ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液はオレンジ色に変色し、沈殿物を生成した。懸濁液を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、固体残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液に、大過剰（＞１０当量）のナトリウムメトキシドを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下に８０℃で容量が〜５０ｍＬになるまで濃縮した。中性ｐＨになるまで１ＮのＨＣｌで濃縮溶液を更に酸性化した。生成した沈殿物を濾過して、標題化合物を得た（７．６７ｇ、８５％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.88 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.28 (dd, J=6.1, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.4, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.2, 4.7, 0.8 Hz, 1H). LRMS: 計算 279.0, 実測. 280.1 (MH+).
【０３８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−Ｎ−ｐ−ノシル（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４３４）
化合物４３２（６．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、カルビノール４３３（５．６６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）（化合物４３３は、４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物と（Ｒ）−ピロリジン−３−オールとを出発物として手順Ｊを用いて得た）、トリフェニルホスフィン（６．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（４．０６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。溶離液としてＥ〜Ａｃ／ヘキサン（４０：６０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物４３４（４．６８ｇ、４２％収率）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ ppm): 8.58 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.0, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (ddd, J=8.0, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.17 (quint, J=8.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=10.4, 7.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=15.1, 7.8 Hz, 1H), 3.06 (td, J=12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.55 (s, 9H). LRMS: 計算 524.2, 実測525.3 (MH+).
【０３８６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４３５）
ニトロ化合物４３４（４．６８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（９３０μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、溶媒を８０℃にて真空で除去し、残渣をＥ〜ＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を集め、１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。白色沈殿物が生成し、これをＥ〜Ａｃで抽出した。Ｅ〜Ａｃ溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物４３５（１．６５ｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
1H NMR: (アセトン-d6) δ (ppm): 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=8.2, 2.7, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.54 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.32 (sext, J=5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=17.0, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (td, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (sext., J=7.8 Hz, 1H), 2.13 (sext, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H). LRMS: 計算 339.2, 実測 340.3 (MH+).
【０３８７】
工程４〜６．（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４３６）
４３５を出発物として一般的手順Ｉ、Ｎ及びＧに従い、標題化合物４３６をベージュ色固体として得た（７２０ｍｇ、７３％収率、最終工程）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.43 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20 (sext, J=6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J=9.8,. 3.5 Hz, 1H), 2.32 (sext, J=6.3 Hz, 1H), 1.98 (sext, J=5.9 Hz, 1H). LRMS: 455.6 (計算) 456.1(実測).
【０３８８】
（実施例４９ａ）
Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（４４１）
【化７２】
0005554988.tif 000136
【０３８９】
工程１〜２．Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド（４３９）
フレーム乾燥した丸底フラスコに、アニリン１４２（１０．６６ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾイルクロリド（８．３７ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱した。溶融した固体を終夜撹拌して、化合物４３８を黄褐色固体として得た。次いでＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、溶液をＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５５．３８ｇ、２４５．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。およそ半分のＴＨＦを蒸発させ、次いでＥ〜Ａｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。沈殿した錫塩を濾取し、濾液をＥ〜Ａｃで処理した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ほとんどのＥ〜Ａｃを蒸発させ、次いでヘキサンを加え、沈殿物を濾取して、標題化合物４３９をベージュ色粉体として得た（１３．４０ｇ、８５％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０３９０】
工程３．Ｎ−（２−アミノ−５−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（４４０）
４３９を出発物として一般的手順Ｂに従い（ＰＯＴを使用せず、Ｋ２ＣＯ３の代わりにＮａ２ＣＯ３を使用して）、標題化合物４４０を得た（１４ｍｇ、５％収率）。
LRMS: 513.3 (計算) 514.5(実測).
【０３９１】
工程４．Ｎ−（２−アミノ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド（４４１）
ＴＢＡＦ（２６μＬ）を、４４０（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０μＬ）溶液に加え、室温で１時間撹拌し、エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣにより化合物を精製して、標題化合物４４１を得た（５．４ｍｇ、５６％収率）。
LRMS: 357.4 (計算) 358.3 (実測).
【０３９２】
（実施例５０）
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４４４）
【化７３】
0005554988.tif 000137
【０３９３】
工程１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ビフェニル−４−イルカルバメート（４４３）
（Ｓ）−ピロリジン−３−アミン及び４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物として、一般的手順Ｊ、Ｔ、Ｉ、Ｆ（化合物３２２を用いて）及びＲに従い、化合物４４２を化合物４０４（スキーム４２、実施例４２ａ）と同様の方法で合成した。次いで４４２を出発物として一般的手順ＤＤに従い、標題化合物４４３をベージュ色発泡体として得た（１３３ｍｇ、２２％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.65 (dd, 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (tt, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (dd, J=10.0, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (td, J=6.0, 2.8 Hz, 2H), 2.13 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.81 (sext, J=6.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). LRMS: (計算): 630.4 (実測) 631.4 (MH) +.
【０３９４】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４４４）
４４３（０．１３ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３９２ｍＬ）及び水（０．０２１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥ〜Ａｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中で摩砕して、標題化合物４４４をベージュ色粉体として得た（７０ｍｇ、８２％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (tt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.04 (bs, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.55 (bs, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (bs, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.98 (bs, 1H).
LRMS 計算 416.2; 実測: 417.3 (MH)+.
【０３９５】
（実施例５１）
４−メトキシ−Ｎ−（２−（スルファモイルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（４４７）
【化７４】
0005554988.tif 000138
【０３９６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（４−メトキシベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）フェニル）スルファモイル−カルバメート（４４６）
化合物４及び４−メトキシベンゾイルクロリドを出発物として一般的手順Ｋ及びＧに従い、化合物４４５を合成した。次いで、ｔ−ＢｕＯＨ（０．０８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、サルファーイソシアナチジン酸クロリド（０．０７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加し、２０分間撹拌した。化合物４４５（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。溶離液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物４４６（３６５ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
LRMS 計算 503.1; 実測: 526.2 (M+Na)+.
【０３９７】
工程２．４−メトキシ−Ｎ−（２−（スルファモイルアミノ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（４４７）
一般的手順Ｇに従い、標題化合物４４７を白色固体として得た（７０ｍｇ、２１％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.14 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).
LRMS: (計算) 403.5 (実測) 404.0 (MH) +
【０３９８】
（実施例５３）
（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４６０）
【化７５】
0005554988.tif 000139
【０３９９】
工程１．４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチリデンアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４５７）
化合物４０９（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２３ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて１２０℃に１６時間加熱した。更に２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物３を更に２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させて、標題化合物４５７（１．２６ｇ、８１％収率）を得た。
1H NMR (MeOD-d4) δ(ppm): 8.98 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (dt, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.02(quin, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 (quin, J=7.0Hz, 2H), 1.50-1.45 (m, 6H)
【０４００】
工程２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（４５８）
ジブチル錫ジクロリド（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（３６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、４５７（１．０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．１ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物４５８（６４７ｍｇ、６１％収率）を白色固体として得た。
LRMS: (計算) 344.2 (実測) 345.2 (MH)+.
【０４０１】
工程３〜５．（Ｓ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（４６０）
化合物４５８を出発物として一般的手順Ｉ、Ｆ及びＧに従い、標題化合物４６０を得た（６１ｍｇ、１５％収率、最終工程）。
1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.2, 2.2 Hz,1H), 7.23 (tt, J=7.2, 1.4Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.64-3.33 (m, 6H), 3.22-3.14 (m,1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.00-1.80(m, 1H). LRMS: (計算) 454.49 (実測) 455.3 (MH)+
【０４０２】
（実施例５４）
４−（４−アミノ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピリジン１−オキシド（４６３）
【化７６】
0005554988.tif 000140
【０４０３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシベンズアミド）−４−（ピリジン−４−イル）フェニルカルバメート（４６１）
化合物３９０及び４−メトキシベンゾイルクロリドを出発物として一般的手順Ｋに従い、標題化合物４６１をオレンジ色発泡体として得た（５６０ｍｇ、７６％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.85 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 2H), 7.98 - 7.94 (m, 3H), 7.75 - 7.64 (m, 4H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０４０４】
工程２．４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピリジン１−オキシド（４６２）
化合物４６１（０．５５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＲｅＯ３Ｍｅ（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を５分間撹拌し、３５％Ｈ２Ｏ２（０．１４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔを加えた。白色沈殿物を濾過し、ＡｃＯＥｔ及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物４６２（３５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０４０５】
工程３．４−（４−アミノ−３−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）ピリジン１−オキシド（４６３）
化合物４６２を出発物として一般的手順Ｇに従い、標題化合物４６３を暗黄色固体として得た（１１０ｍｇ、４２％収率）。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 9.61 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.44 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LRMS: (計算) 335.1 (実測) 336.3 (MH)+
【０４０６】
（実施例５５）
（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキサミド（５５１）
【化７７】
0005554988.tif 000141
【０４０７】
工程１．４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−３−ニトロ安息香酸（５４５）
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．１１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．４９ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１ＭのＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、標題化合物５４５（７．５５ｇ、８８％）を薄黄色発泡体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
【０４０８】
工程２．メチル４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−３−ニトロベンゾエート（５４６）
濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を、化合物５４５（７．５ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下に除去し、粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、標題化合物５４６（６．２ｇ、７９％）を薄黄色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.50 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (s, 3H).
【０４０９】
工程３．メチル３−アミノ−４−（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ベンゾエート（５４７）
化合物５４６を出発物として一般的手順Ｃに従い、標題化合物５４７（５３５ｍｇ、９５％収率）を黄色油として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.31 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
【０４１０】
工程４．メチル１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシレート（５４８）
化合物５４７（３．２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（６．３７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を４５℃で１６時間撹拌し、水でクエンチした。反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及び１ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで摩砕し、濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、ヘキサン類中０から５０％ＡｃＯＥｔ溶媒濃度勾配を利用するＩｓｃｏにより精製して、標題化合物５４８（１．０１ｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 10.68 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０４１１】
工程５．（Ｅ）−メチル１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシレート（５４９）
化合物５４８（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＰＯＣｌ３をロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液で次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液及び最後に塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、化合物５４９（１．０６９ｇ、１００％）をオレンジ色固体として得、これを更には精製せずに使用した。
【０４１２】
工程６．（Ｅ）−メチル１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボキシレート（５５０）
化合物５４９（１．０６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．８１８ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間撹拌した。トルエンをロータリーエバポレーターにより除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。０から５０％メタノール：酢酸エチル溶媒濃度勾配を利用するＩｓｃｏにより残渣を精製して、化合物５５０（０．８６ｇ、６６％）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ (ppm): 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (br s, 4H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
【０４１３】
工程７〜９．（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−１１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−オキサゼピン−８−カルボキサミド（５５１）
化合物５５０を出発物として一般的手順Ｐ、Ｆ及びＧに従い、標題化合物５５１を白色固体として得た（１２０ｍｇ、９０％収率、最終工程）。
1H NMR (MeOD-d4) δ (ppm): 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.21 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.60 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). LRMS: (計算) 503.2 (実測) 504.5 (MH)+.
【０４１４】
（実施例５６）
（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド（５５６）
【化７８】
0005554988.tif 000142
【０４１５】
工程１：（Ｅ）−１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（５５４）
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−オン（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（４０ｍＬ）の溶液を還流状態で５時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油を得た。ヘキサン類中Ｅ〜Ａｃ（１０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５５４（９３９ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。
LRMS (ESI): (計算) 229.0 (実測) 230.1 (MH)+.
【０４１６】
工程２：（Ｚ）−メチル４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンゾエート（５５５）
５５４（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び２ＮのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。次いで溶液を室温で冷却し、ＡｃＯＥｔに注ぎ入れた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して黄色油を得た。ヘキサン類中Ｅ〜Ａｃ（１５％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５５５（３２７ｍｇ、９９％）を黄色発泡体として得た。
LRMS (ESI): (計算) 329.1 (実測) 330.3 (MH)+.
【０４１７】
工程３〜５：（Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１−イル）ベンズアミド（５５６）
化合物５５５を出発物として一般的手順Ｐ、Ｆ及びＧに従い、標題化合物５５６を黄色固体として得た（１００ｍｇ、１９％収率、最終工程）。
1H NMR (DMSO) δ (ppm) 1H: 9.91 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.19 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H).  LRMS (ESI): (計算) 482.5 (実測) 483.4 (MH)+.
【０４１８】
（実施例５７）
４−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド）ベンゼンアミニウムクロリド（５６０）
【化７９】
0005554988.tif 000143
【０４１９】
工程１：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンクロリド（５５８）
（Ｓ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（５５７）（７．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ベンゼン（６０ｍＬ）に溶解してオレンジ色の懸濁液を得た。次いで３−ヨードベンゾトリフルオリド（６．９３ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を活性炭で脱色した。溶媒を真空で除去し、固体の残渣をヘキサン類に懸濁し、摩砕し、濾過して、カルバメート（８．９ｇ）を灰白色粉体として得た。この粉体にジオキサン（２５．７ｍｌ）を加えて黄オレンジ色懸濁液を得、これを０℃に冷却し、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、６４．３ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。固体を溶解し、混合物を室温に４時間かけて戻した。懸濁液を濾過して、塩酸塩５５８を黄褐色固体として得た（６．８２ｇ、６６％）。
LRMS: 243.1 (計算) 243.1 (実測).
【０４２０】
工程２：エチル２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５５９）
化合物５５８（５００ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４６１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁して黄色懸濁液を得た。次いでエチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４９６ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水次いで塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２５〜５０％Ｅ〜Ａｃ）により精製して、化合物５５９を白色固体として得た（３１３ｍｇ、４５％）。
LRMS: 392.1 (実測) 393.2 (MH)+.
【０４２１】
工程３〜５：４−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド）ベンゼンアミニウムクロリド（５６０）
化合物５５９を出発物として一般的手順Ｐ、Ｆ及びＷに従い、標題化合物５６０をオレンジ色固体として得た（１７ｍｇ、２９％収率、最終２工程）。
1H NMR(CD3OD) δ (ppm):  1H: 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 2.28 (m, 2H). LRMS:  (計算) 531.2 (実測) 532.6 (MH)+.
【０４２２】
（実施例５８）
Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５６３）
【化８０】
0005554988.tif 000144
【０４２３】
工程１：メチル５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（５６２）
５６１（１．０９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、チオグリコール酸メチル（６．５１ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、１５時間撹拌した。ＤＭＦをロータリーエバポレーターにより除去し、酢酸エチルと水とで水性抽出を行った。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、得られた固体を真空乾燥した。これにより５６２を白色固体として得た（１．１４ｇ、７７％）。
1H NMR(DMSO) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
【０４２４】
工程２〜４：Ｎ−（４−アミノビフェニル−３−イル）−５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５６３）
化合物５６２を出発物として一般的手順Ｐ、Ｆ及びＧに従い、標題化合物５６３を黄色固体として得た（３８．６ｍｇ、４１％収率、工程）。
1H NMR(DMSO) δ (ppm) 9.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). LRMS: (計算) 404.5 (実測) 405.4 (MH)+.
【０４２５】
本発明の化合物を合成するために使用した一般的手順ＡからＨＨを表１に記載する。各一般的手順の具体的実施例は、示した特定の実施例の工程に提供する。基質及び方法は、本発明の範囲内の化合物の合成を容易にするために、知られている方法を修飾及び／又は適用できる。
表２１：一般的手順及び反応条件
【表３６−１】
0005554988.tif 000145
【表３６−２】
0005554988.tif 000146
【表３６−３】
0005554988.tif 000147
【表３６−４】
0005554988.tif 000148
【０４２６】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３＝本反応に対し臨床的に適切な部位でありうる。これらはアリール又はヘテロアリール、アルケニル及びアルキニルを含むがこれらに限定されるものではない。
【０４２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３＝本反応に対し臨床的に適切な部位でありうる。これらはアリール、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロサイクリル、及びシクロアルキルを含むがこれらに限定されるものではない。
【０４２８】
Ｘ＝ハロゲン
【０４２９】
対応する出発物から出発して表２１に示した調製順序（一般的手順ＡからＯ）に従い、本発明に記載した化合物５６〜５８、６１〜７２、３２０及び３７２〜３８９を調製する。
表２２：合成した化合物の特性決定及び調製順序
【表３７−１】
0005554988.tif 000149
【表３７−２】
0005554988.tif 000150
【表３７−３】
0005554988.tif 000151
【表３７−４】
0005554988.tif 000152
【表３７−５】
0005554988.tif 000153
【表３７−６】
0005554988.tif 000154
【表３７−７】
0005554988.tif 000155
【表３７−８】
0005554988.tif 000156
【表３７−９】
0005554988.tif 000157
【表３７−１０】
0005554988.tif 000158
【表３７−１１】
0005554988.tif 000159
【表３７−１２】
0005554988.tif 000160
【表３７−１３】
0005554988.tif 000161
【表３７−１４】
0005554988.tif 000162
【表３７−１５】
0005554988.tif 000163
【表３７−１６】
0005554988.tif 000164
【表３７−１７】
0005554988.tif 000165
【表３７−１８】
0005554988.tif 000166
【表３７−１９】
0005554988.tif 000167
【表３７−２０】
0005554988.tif 000168
【表３７−２１】
0005554988.tif 000169
【表３７−２２】
0005554988.tif 000170
【表３７−２３】
0005554988.tif 000171
【表３７−２４】
0005554988.tif 000172
【表３７−２５】
0005554988.tif 000173
【表３７−２６】
0005554988.tif 000174
【表３７−２７】
0005554988.tif 000175
【表３７−２８】
0005554988.tif 000176
【表３７−２９】
0005554988.tif 000177
【表３７−３０】
0005554988.tif 000178
【表３７−３１】
0005554988.tif 000179
【表３７−３２】
0005554988.tif 000180
【表３７−３３】
0005554988.tif 000181
【表３７−３４】
0005554988.tif 000182
【表３７−３５】
0005554988.tif 000183
【表３７−３６】
0005554988.tif 000184
【表３７−３７】
0005554988.tif 000185
【表３７−３８】
0005554988.tif 000186
【表３７−３９】
0005554988.tif 000187
【表３７−４０】
0005554988.tif 000188
【表３７−４１】
0005554988.tif 000189
【表３７−４２】
0005554988.tif 000190
【表３７−４３】
0005554988.tif 000191
【表３７−４４】
0005554988.tif 000192
【表３７−４５】
0005554988.tif 000193
【表３７−４６】
0005554988.tif 000194
【表３７−４７】
0005554988.tif 000195
【表３７−４８】
0005554988.tif 000196
【表３７−４９】
0005554988.tif 000197
【表３７−５０】
0005554988.tif 000198
【表３７−５１】
0005554988.tif 000199
【表３７−５２】
0005554988.tif 000200
【表３７−５３】
0005554988.tif 000201
【表３７−５４】
0005554988.tif 000202
【０４３０】
（アッセイ実施例）
（アッセイ実施例１）
ヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ−１）活性の阻害
下記プロトコルを使用して、本発明の化合物をアッセイした。アッセイにおいて、使用した緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２であり、基質は、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ原液中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣであった。酵素原液は、緩衝液中４．０８μｇ／ｍＬであった。
【０４３１】
化合物を、酵素（４．０８μｇ／ｍｌのものを２０μｌ）とともに室温で１０分間プレインキュベート（アッセイプレートへの移動のため、ＤＭＳＯ中の２μｌを緩衝液中１３μｌに希釈）した（３５μｌプレインキュベーション体積）。混合物を、室温で５分間プレインキュベートした。温度を３７℃にし、１５μｌの基質を添加することにより、反応を開始させた。総反応体積は、５０μｌであった。２０分後、Ｂｉｏｍｏｌの指示通りに調製した５０μｌの顕色剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ顕色剤、カタログ番号ＫＩ−１０５）を添加することにより、反応を停止させた。プレートを、暗所にて室温で１０分間インキュベートした後、読み取りを行った（λＥｘ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、４３５ｎｍにおける遮断フィルタ）。
【０４３２】
以下の表２１は、ＨＤＡＣ−１阻害活性の増大が、平面状置換基の組み込みに起因することを実証する、本発明の化合物に関する比較データを表示するものである。
【０４３３】
（アッセイ実施例２）
ＭＴＴアッセイ
９６ウェルプレート中で平板培養したヒト結腸癌ＨＣＴ１１６細胞に、化合物を種々の濃度で添加した。細胞を、５％ＣＯ２インキュベータ内にて、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド、シグマ社製）を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、細胞とともに４時間インキュベートした後、等体積の可溶化緩衝液（５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２０％ＳＤＳ、ｐＨ４．７）を培養細胞上に添加した。終夜インキュベーション後、６３０ｎＭでの基準を使用する、５７０ｎＭでの比色分析読み取りにより、可溶化された染料を定量した。関連する細胞系の標準的な成長曲線により、ＯＤ値を細胞数に変換した。ＤＭＳＯ処理した細胞の数の５０％まで細胞数を減少させる濃度を、ＭＴＴ  ＩＣ５０として決定する。
【０４３４】
ｐ２１ＷＡＦ１／Ｃｉｐ１アッセイ
ＨＣＴ１１６細胞を、ｐ２１プロモータにより駆動されるルシフェラーゼをコードするレポータープラスミドで安定にトランスフェクトした。指示された濃度のＨＤＡＣ阻害剤で細胞を１６時間処理した後、細胞を収穫し、ルシフェラーゼ活性分析を行った。ＭＳ−２７５の有効濃度（ＥＣ）を、１μＭと指定した。ＨＤＡＣ阻害剤の能力を、ＭＳ−２７５の能力と比較した（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、３００１〜３００３）。所与の化合物のＥＣが低い場合、この化合物はＭＳ−２７５よりもｐ２１発現を誘発する能力が高いことを示している。
表２１
【表３８−１】
0005554988.tif 000203
【表３８−２】
0005554988.tif 000204
【表３８−３】
0005554988.tif 000205
【表３８−４】
0005554988.tif 000206
【表３８−５】
0005554988.tif 000207
【表３８−６】
0005554988.tif 000208
【０４３５】
別段の定めがない限り、本明細書中のすべての表において、ａ＜１μＭ、１μＭ≦ｂ＜５μＭであるとする。
表２２
【表３９−１】
0005554988.tif 000209
【表３９−２】
0005554988.tif 000210
【表３９−３】
0005554988.tif 000211
【０４３６】
別段の定めがない限り、本明細書中のすべての表において、ＨＤＡＣ１及び／又はＨＤＡＣ２について、０．００１≦Ａ≦０．０２５ｕＭ、０．０２５＜Ｂ≦０．１００ｕＭ、０．１００＜Ｃ≦１ｕＭ、１＜Ｄ≦１０ｕＭであるとする。
【０４３７】
本発明の化合物は、平均して、ＷＯ０５／０３０７０５の化合物等、以前に開示された化合物よりも、高いバイオアベイラビリティ、高い溶解度、及び／又は低いＬｏｇＤ値を保有する。したがって、これらの新規化学物質は、より可溶性が高く、タンパク質結合が弱く、最終的に、より良好な薬理学的特性を保有することが期待される。