(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１−１】
0005388574.tif 000137
の化合物またはその製薬上許容される塩であって、
式中、
【化１−２】
0005388574.tif 000138
は一重結合または二重結合であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一緒になって、以下：
【化１−３】
0005388574.tif 000139
から選択される環を形成し；
Ｗは、ＯＲ’であり、
Ｒ１およびＲ２は、窒素原子とともに一緒になって、以下：
【化１−４】
0005388574.tif 000140
から選択される環を形成し、該環は、１以上の置換可能な環原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｚは０〜５であり、
ｙは０〜５であり、
Ｒ３の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、ここで、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒ４の各出現は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基であり、
Ｒ５の各出現は独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシまたは場合により置換されていてもよいベンジルオキシであり、
Ｒの各出現は独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’の各出現は独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であるか、あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、
但し、該化合物が、
【化１−５】
0005388574.tif 000141
ではない、化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または場合により置換されていてもよい、−ピペリジニル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジルもしくは−ＣＨ２チアゾリルから選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’、または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４がＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｙが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｙが１〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｙが１〜２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｙが１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシまたは場合により置換されていてもよいベンジルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷがＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が各々、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３の各出現が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３または場合により置換されていてもよい、−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルもしくはベンジルオキシから選択される基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３の各出現が独立に、ハロゲン、ＣＮ、場合より置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ３が独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が一緒になって、以下
【化１８】
0005388574.tif 000142
から選択される環を形成する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が
【化１９】
0005388574.tif 000143
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容されるアジュバントまたは担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２７】
急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部もしくは頸部疼痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛または癌性疼痛から選択される疾患、障害あるいは状態を治療するか、またはそれらの重症度を減少させる、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疾患、状態または障害が、電位依存性ナトリウムチャネルの活性化または機能亢進と関係している、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記疾患、状態または障害が、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疾患、状態または障害が、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸痛である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記疾患、状態または障害が、激痛または難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛または癌性疼痛である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患が大腿骨癌性疼痛、非悪性慢性骨痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症、脊柱管狭窄症、神経障害性腰痛、神経障害性腰痛、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症、顎関節痛、慢性内臓痛、腹痛、膵臓痛、ＩＢＳ疼痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、慢性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、三叉神経痛、シャルコー−マリートゥース神経障害、遺伝性感覚性ニューロパシー、末梢神経損傷、有痛性神経腫、異所性近位および遠位分泌、神経根症、化学療法誘発性神経障害性疼痛、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、乳房切除後疼痛、中枢痛、脊髄損傷疼痛、卒中後痛、視床痛、複合性局所疼痛症候群、幻痛、難治性疼痛、急性疼痛、急性手術後疼痛、急性筋骨格疼痛、関節痛、機械的な腰痛、頸痛、腱炎、損傷／運動痛、急性内臓痛、腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど、胸痛、心臓痛、骨盤痛、腎疝痛、急性産科痛、陣痛、帝王切開痛、急性炎症性、熱傷および外傷痛、急性間欠的疼痛、子宮内膜症、急性帯状疱疹痛、鎌形赤血球貧血、急性膵炎、突出痛、口腔顔面痛、副鼻腔炎痛、歯痛、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛、うつ病における疼痛、らい病の疼痛、ベーチェット病の疼痛、有痛性脂肪症、静脈炎痛、ギランバレーの疼痛、痛む脚と動く足趾症候群、ハグランド症候群、先端紅痛症の疼痛、ファブリー病の疼痛、膀胱疾患、泌尿生殖器疾患、尿失禁、機能亢進膀胱、有痛性膀胱症候群、間質性膀胱炎（ＩＣ）および前立腺炎から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物および種々の障害の治療において組成物を用いる方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのすべての興奮性細胞において活動電位の発生の中核をなす。それらは興奮性組織、例えば、脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道において重要な役割を果たしている。それらは、それ自体、種々の病状、例えば、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）参照のこと）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ、Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」  Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８参照のこと）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．ａｎｄ  Ｖ．Ｓａｎｓｏｎｅ  （２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：Ｓ９５３−６１およびＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：５４５−５２参照のこと）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照のこと）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：１１５９８−６０２およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ、Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：２３５−４２参照のこと）、過敏性腸（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓ���ｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ」  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：Ｇ１１８０−８およびＬａｉｒｄ、Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：８３５２−６参照のこと）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉ、ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：８６９０−６参照のこと）ならびに多数の精神医学機能障害、例えば、不安神経症およびうつ病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：８６０−７３参照のこと）において重要な役割を果たしている。
【０００３】
電位依存性Ｎａチャネルは、９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示されるように、これらのサブタイプは組織特異的局在性および機能の相違を示す（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照のこと）。遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネル遮断薬ＴＴＸによる遮断に対して耐性であり、このことは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を示す。突然変異分析により、グルタミン酸３８７がＴＴＸ結合にとって重要な残基として同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉ、ｅｔ  ａｌ．（１９８９）「Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ」  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：２１３−６参照のこと）。
【０００４】
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【化２３】
0005388574.tif 000002
一般に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系の興奮性組織における活動電位の迅速な立ち上がりの開始に関与しており、これは、正常および異常な痛覚を構成し、符号化する電気信号を送る。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛信号を減弱することができ、種々の疼痛状態、例えば、それだけには限らないが、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛の治療にとって有用である。既知ＮａＶアンタゴニスト、例えば、ＴＴＸ、リドカイン（非特許文献１参照のこと）ブピバカイン、フェニトイン（非特許文献２参照のこと）、ラモトリジン（非特許文献３および非特許文献４参照のこと）およびカルバマゼピン（非特許文献５参照のこと）は、ヒトおよび動物モデルにおいて疼痛を減弱するのに有用であることがわかっている。
【０００６】
組織損傷または炎症の存在下で発生する痛覚過敏症（有痛性のものに対する極度の感受性）は、少なくとも幾分かは、損傷部位を神経支配する高閾値一次求心ニューロンの興奮性の増大を反映している。電位感受性ナトリウムチャネル活性化は、ニューロンの活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の調節は、ニューロンの興奮性を制御するために用いられる内因性機構であるということを示す一連の証拠はますます増えつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−９４参照のこと）。後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンでは、いくつかの動力学的におよび薬理学的に別個の電位依存性ナトリウムチャネルが見出されている。ＴＴＸ耐性電流はマイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、その他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較した場合に、遅い活性化および不活性化速度論、ならびにより脱分極された活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、主に、侵害受容に関与している可能性が高い感覚ニューロンの亜集団に制限されている。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、ほぼ例外なく、小さな細胞体径を有するニューロンで発現され、カプサイシンに対して反応性である小さな径の伝導速度の遅い軸索を生じる。多数の一連の実験的証拠により、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルはＣ線維で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達において重要であるということが実証されている。
【０００７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の独特な領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドのくも膜下腔内投与は、ＰＧＥ２誘導性痛覚過敏症の大幅な低減をもたらした（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：１７−２０参照のこと）。より最近、Ｗｏｏｄおよび共同研究者によって、機能的ＮａＶ１．８を欠くノックアウトマウス系統が作製された。この突然変異は、炎症性物質カラゲナンに対する動物の反応を評価する試験において鎮痛作用を有する（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａ、ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ」  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：５４１−８参照のこと）。さらに、これらの動物では、機械および温度感知の両方に欠陥が観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体によって示された鎮痛は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割に関する知見と一致する。
【０００８】
免疫組織化学、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏ電気生理学実験はすべて、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８は後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化されているということを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：２５７−６２参照のこと）。これらのニューロンの主な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学の証拠はまた、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を支持する（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄ、ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：１４３−５２およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  −  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：２０１−１３参照のこと）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する損傷を受けていないＣ線維に沿ってアップレギュレートされる。アンチセンス治療は神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を妨げ、神経障害性疼痛を回復させる。遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスデータを総合すると、炎症性および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
【０００９】
神経障害性疼痛状態では、Ｎａチャネル分布およびサブタイプのリモデリングがある。損傷を受けた神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現が大幅に低減されるのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１．３は５〜１０倍アップレギュレートされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ．Ｆｊｅｌｌ、ｅｔ  ａｌ．（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」  Ｐａｉｎ  ８３（３）：５９１−６００参照のこと）。ＮａＶ１．３の増大の経時変化は、神経損傷後の動物モデルにおける異痛症の出現と平行している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化後の極めて迅速な再プライミングを示すという点で特徴的である。これにより、損傷を受けた神経において見られることの多い、持続した高発射速度が可能となる（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏ、ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：５９５２−６１参照のこと）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系において発現される。ＮａＶ１．９は、後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在化されているのでＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉ、ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：７４２５−３３参照のこと）。遅速性の不活性化および活性化のための左シフトした電位依存性を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋ、ｅｔ  ａｌ．（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：２５３−９参照のこと）。これら２つの生物物理学的特性によって、侵害受容ニューロンの休止膜電位の確立においてＮａＶ１．９が役割を果たすことが可能となる。ＮａＶ１．９発現細胞の休止膜電位は、ほとんどのその他の末梢および中枢ニューロンの−６５ｍＶと比較して−５５〜−５０ｍＶの範囲である。この持続性の脱分極は、主に、ＮａＶ１．９チャネルの持続性の低レベル活性化による。この脱分極により、ニューロンが、侵害受容刺激に応じて活動電位を発射するための閾値により容易に到達することが可能となる。ＮａＶ１．９チャネルを遮断する化合物は、有痛性刺激の検出のためのセットポイントの確立において重要な役割を果たし得る。慢性疼痛状態では、神経および神経終末が腫脹し、過敏性となっており、軽度の刺激または刺激がない場合でさえ高頻度活動電位発射を示す場合がある。これらの病的神経腫脹は神経腫と呼ばれ、それらで発現される主なＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌ、ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０参照のこと）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７もまた、後根神経節ニューロンにおいて発現され、これらの細胞において見られる小ＴＴＸ感受性成分の一因となっている。したがって、特に、ＮａＶ１．７は、神経内分泌興奮性におけるその役割に加え、疼痛標的の可能性があり得る（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａ、ｅｔ  ａｌ．（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ」  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：１０８４−９０参照のこと）。
【００１０】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：７０３−５参照のこと）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ、ｅｔ  ａｌ．（２００１）「Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：６３８４−９参照のこと）は、てんかん状態、例えば、熱性痙攣と関連している。熱性痙攣と関連しているＮａＶ１．１における遺伝子突然変異は９種を超える（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：７２−８１参照のこと）。
【００１１】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発されており、心不整脈を治療するために使用されている。電流に対してより大きな非不活化成分を生成するＮａＶ１．５に欠陥のある遺伝子は、ヒトにおけるＱＴ延長と関連があり、この状態を治療するために経口投与可能な局所麻酔薬メキシリチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）が用いられている（Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照のこと）。
【００１２】
てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１参照のこと）、急性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、ｅｔ  ａｌ．（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３およびＧｕａｙ、Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：１０７０−８１参照のこと）、炎症性（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６４５−９参照のこと）および神経障害性疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ、ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ」  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：１２６１−４参照のこと）、心不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅ、ｅｔ  ａｌ．（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：１０３−８およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａ、ｅｔ  ａｌ．（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：１７１４−２０参照のこと）、神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：４７−９８参照のこと）を治療するために、また、麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏ���  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．」  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：１８９−２０１参照のこと）、現在、いくつかのＮａチャネル遮断薬が臨床において用いられているか、試験されている。
【００１３】
多数の異なる疼痛適応症のためのナトリウムチャネルモジュレーターの研究のために臨床的に意義のある種々の動物モデルが開発されている。例えば、悪性慢性疼痛、Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照のこと、大腿骨癌性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照のこと）、非悪性慢性骨痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照のこと）、慢性関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照のこと）、変形性関節症（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照のこと）、脊柱管狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照のこと）、神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照のこと、神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照のこと）、筋筋膜痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照のこと）、線維筋痛症（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照のこと）、顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，Ｒｅｎ  Ｋ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照のこと）、慢性内臓痛、例えば、腹部（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照のこと）、骨盤／会陰疼痛、（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照のこと）、膵臓（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照のこと）、ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ    Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照のこと）、慢性頭痛疼痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照のこと）、片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９��９３参照のこと）、緊張性頭痛、例えば、群発頭痛（Ｃｏｓｔａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照のこと）、慢性神経障害性疼痛、例えば、帯状疱疹後神経痛（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，Ｐａｉｎ  ５０：３５５参照のこと）、糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照のこと）、ＨＩＶ関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照のこと）、三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照のこと）、シャルコー−マリートゥース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照のこと）、遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照のこと）、末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２、Ｐａｉｎ  ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ  ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ  ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２参照のこと）、有痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照のこと）、異所性近位および遠位分泌（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）（Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照のこと）、神経根症（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ参照のこと、（Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照のこと）、化学療法誘発性神経障害性疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照のこと）、放射線療法誘発性神経障害性疼痛、乳房切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照のこと）、中枢痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔ��  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４）、脊髄損傷疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照のこと）、卒中後疼痛、視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照のこと）、複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐａｉｎ．２００４；５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１参照のこと）、幻痛（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照のこと）、難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照のこと）、急性疼痛、急性手術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照のこと）、急性筋骨格疼痛、関節痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照のこと）、機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照のこと）、頸痛、腱炎、損傷／運動痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照のこと）、急性内臓痛、例えば、腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなど（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照のこと）、胸痛、例えば、心臓痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照のこと）、骨盤痛、腎疝痛、急性産科痛、例えば、陣痛（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照のこと）、帝王切開痛、急性炎症性、熱傷および外傷痛、急性間欠的疼痛、例えば、子宮内膜症（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照のこと）、急性帯状疱疹痛、鎌形赤血球貧血、急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照のこと）、突出痛、口腔顔面痛、例えば、副鼻腔炎痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照のこと）、多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８；Ｗａｘｍａｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ２０００；９７（２１）：１１５９８−６０２参照のこと）、うつ病における疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ���Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照のこと）、らい病の疼痛、ベーチェット病の疼痛、有痛性脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照のこと）、静脈炎痛、ギランバレーの疼痛、痛む脚と動く足趾症候群、ハグランド症候群、先端紅痛症の疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照のこと）、ファブリー病の疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照のこと）、膀胱および泌尿生殖器疾患、例えば、尿失禁（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３参照のこと）、機能亢進膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照のこと）、有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照のこと）、間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照のこと）および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８参照のこと）。
【００１４】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜貫通の、マルチサブユニットタンパク質であり、膜脱分極に応じて開口し、これにより細胞外環境からのＣａ流入が可能となる。カルシウムチャネルは、最初、チャネル開口の時間および電位依存性ならびに薬理学的遮断に対する感受性に基づいて分類された。カテゴリーは低電位活性化（主に、Ｔ型）および高電位活性化（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｂに要約されるように、分子のサブユニット組成に基づいた命名法に取って代わられた（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ  Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを構成する４つの主なサブユニットの種類α１、α２δ、βおよびγがある（例えば、Ｄｅ  Ｗａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ、（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６））。α１サブユニットは薬理学的特性の一次決定因子であり、チャネル孔および電位センサーを含む（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９）。以下の表Ｉに示されるように、α１サブユニットの１０種のアイソフォームが知られている。α２δサブユニットは、主に細胞外にある、２つのジスルフィド結合しているサブユニットα２と、膜貫通δサブユニットとからなる。α２δの４種のアイソフォーム、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４が知られている。βサブユニットは、α１サブユニットと結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と呼ばれる４種のアイソフォームが知られている。γサブユニットは、Ｃａｖ１およびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されている膜貫通タンパク質である。少なくとも８種のアイソフォーム（γ１〜γ８）が知られている［Ｋａｎｇ  ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ＫＰ．２００３．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８：２１３１５−８］。電位依存性カルシウムチャネルの命名は、表Ｉに示されるようにα１サブユニットの含量に基づいている。α１サブユニットの各々の種は、種々のβ、α２δまたはγサブユニットと結合でき、その結果、各Ｃａｖ種は多数の異なるサブユニットの組合せに対応する。
【００１５】
【化２４】
0005388574.tif 000003
Ｃａｖ２電流はほぼ例外なく、中枢および末梢神経系において、また神経内分泌細胞において見られ、優勢型のシナプス前電位依存性カルシウム電流を構成する。シナプス前活動電位はチャネル開口を引き起こし、神経伝達物質放出はその後のカルシウム流入に大きく左右される。したがって、Ｃａｖ２チャネルは神経伝達物質放出の媒介において中心的な役割を果たす。
【００１６】
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、ペプチド毒素、ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡそれぞれの高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは各チャネル型の分布および機能を調べるために用いられている。ＣａＶ２．２は、後根神経節由来のニューロンのシナプス前神経終末および後角のラミナＩおよびＩＩのニューロンで高度に発現されている（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ  ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ  Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ．１９９８．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ  Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ  Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ  Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．２００２．Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １４７：４５６−６３）。ＣａＶ２．２チャネルはまた、脊髄中の二次および三次介在ニューロン間のシナプス前終末にも見られる。脳への疼痛情報の中継では、神経伝達の両部位が極めて重要である。
【００１７】
疼痛は大まかに３種の異なる種類：急性、炎症性および神経障害性に分けられる。急性疼痛は、組織損傷をもたらし得る刺激からの生物の安全の維持において重要な保護機能として働く。激しい温度の、機械的な、または化学的入力は、見過ごされた場合には生物に重篤な損傷を引き起こす可能性を有する。急性疼痛は損傷を与える環境から個体を迅速に移動させるよう働く。急性疼痛は、まさにその性質上、通常、短時間型であり、激しい。他方、炎症性疼痛は、より長い期間持続する場合もあり、その強度はより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答および病原体侵襲をはじめ多数の理由で生じ得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよび神経伝達物質放出からなる「炎症スープ」によって媒介される。第３の種類の疼痛は神経障害性であり、ニューロンタンパク質の再構成および数年持続する慢性疼痛をもたらし得る病的な「感作された」状態を生じる回路をもたらす神経損傷に関与している。この種の疼痛は適応利益を全く提供せず、既存の療法で治療することが特に困難である。
【００１８】
疼痛、特に、神経障害性および難治性疼痛は、大きな未だ対処されていない医学的ニーズである。何百万もの人が、現在の治療薬によってうまく制御されない激痛に苦しんでいる。疼痛を治療するために用いられる現行薬として、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環系抗うつ薬および抗痙攣薬が挙げられる。神経障害性疼痛は、高用量に達するまでオピオイドに対して十分に反応しないので治療することが特に困難であった。ガバペンチンは、神経障害性疼痛の治療に対して現在好まれている治療薬であるが、６０％の患者でしか働かず、中程度の効力しか示さない。しかし、この薬物は極めて安全であり、高用量では鎮静が重要であるが、通常、副作用は許容できるものである。
【００１９】
神経障害性疼痛の治療の標的としてのＣａｖ２．２の確認は、ジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる）、このチャネルの選択的ペプチド遮断薬を用いる研究によって提供されている（非特許文献６；非特許文献７）。ヒトでは、難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド耐性疼痛および神経障害性疼痛の治療にとってジコノチドのくも膜下腔内注入が有効である。この毒素は、ヒトにおける疼痛の治療に対して８５％の成功率を有し、モルヒネよりも大きな効力を有する。経口投与可能なＣａＶ２．２のアンタゴニストは、くも膜下腔内注入の必要がなく、同様の有効性を有するはずである。ＣａＶ２．１およびＣａＶ２．３もまた、侵害受容経路のニューロンにあり、これらのチャネルのアンタゴニストを疼痛を治療するために使用できる。
【００２０】
ＣａＶ２．１、ＣａＶ２．２またはＣａＶ２．３のアンタゴニストはまた、おそらくは過剰のカルシウム流入と関与している中枢神経系のその他の病態を治療するために有用であるはずである。脳虚血および卒中は、ニューロンの脱分極による過剰のカルシウム流入と関係している。ＣａＶ２．２アンタゴニストジコノチドは、実験動物を用いる局所的虚血モデルにおいて梗塞サイズを減少させるのに有効であり、このことは、ＣａＶ２．２アンタゴニストを卒中の治療のために使用できるということを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰のカルシウム流入を減少させることは、てんかん、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症およびその他の種類の認知症、筋萎縮性側窄硬化症、健忘症または毒物もしくはその他の毒性物質によって引き起こされるニューロンの損傷の治療にとって有用であり得る。
【００２１】
ＣａＶ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、アンタゴニストは心血管疾患、例えば、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞および鬱血性心不全を治療するために使用できる。
【非特許文献１】Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ  （２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ」  Ｐａｉｎ  ８７（１）：７−１７
【非特許文献２】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：６１−８
【非特許文献３】Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ」  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ２５−３２
【非特許文献４】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）
【非特許文献５】Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１４−７
【非特許文献６】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ  ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ  Ｔ，Ｓｉｎｇｈ  Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ  Ｍ，Ｗａｎｇ  ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ  ＲＲ．１９９６．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７９：１２４３−９
【非特許文献７】Ｊａｉｎ  ＫＫ．２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ９：２４０３−１０；Ｖａｎｅｇａｓ  Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ  Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ  ８５：９−１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
残念ながら、上記のように、上記の病状のために現在用いられているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の有効性は、いくつかの副作用によって大きく制限されている。これらの副作用として、種々のＣＮＳ撹乱、例えば、かすみ目、めまい、悪心および鎮静、さらに命に関わる恐れのある心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力とより少ない副作用を有するものを開発する必要は依然残っている。残念ながら、上記のように、上記の病状のために現在用いられているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の有効性は、いくつかの副作用によって大きく制限されている。これらの副作用として、種々のＣＮＳ撹乱、例えば、かすみ目、めまい、悪心および鎮静、さらに命に関わる恐れのある心不整脈および心不全が挙げられる。したがって、さらなるＮａチャネルおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは、より高い効力とより少ない副作用を有するものを開発する必要は依然残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
今、本発明の化合物およびその製薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用であるということがわかった。これらは次式Ｉの化合物
【００２４】
【化２５】
0005388574.tif 000004
またはその製薬上許容される塩である。
【００２５】
これらの化合物および製薬上許容される組成物は、種々の疾患、障害または状態の重症度、例えば、それだけには限らないが、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、例えば、不安神経症およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部もしくは頸部疼痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛または癌性疼痛を治療または減少させるために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
一実施形態では、本発明は、次式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を提供する
【００２７】
【化２６−１】
0005388574.tif 000005
［式中、
【００２８】
【化２６−２】
0005388574.tif 000006
は一重結合または二重結合であり、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、＝ＣＲ３−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−であり、
Ｘ３は、Ｒ３または孤立電子対であり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＮ（Ｘ３）は、介在する炭素原子とともに一緒になって、５員のヘテロアリール環を形成し、
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり、
Ｒ１およびＲ２は、窒素原子とともに一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される、０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、３〜１２員の単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成し、前記環は、１以上の置換可能な環原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｚは０〜５であり、
ｙは０〜５であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、ここで、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒの各出現は独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’の各出現は独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であるか、あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成する］。
【００２９】
一実施形態では、以下の化合物は除外される：
（ｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗが、Ｒ５およびｙと一緒になって、２，４−ジフルオロフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−２−イルではなく、
（ｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗが、Ｒ５およびｙと一緒になって、２，４−ジクロロフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよい２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルまたは場合により置換されていてもよい四環式環系ではなく、
（ｉｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＭｅ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗが、Ｒ５およびｙと一緒になって、２，４−ジメトキシフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピリダジン環と融合している場合により置換されていてもよいピロール−１−イル環ではなく、
（ｉｖ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＲ３−であり、Ｘ３が孤立電子対である場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピロール−１−イルではなく、
（ｖ）Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ２がＯであり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗがハロである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−１−イルではなく、
（ｖｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗが、Ｒ５およびｙと一緒になって、２−クロロフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいイミダゾール−１−イルではなく、
（ｖｉｉ）Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３がＨであり、ｙが０であり、ＷがＮＨＳＯ２Ａｒ’であり、Ａｒ’が場合により置換されていてもよいフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２−ブタンアミド−ピロリジン−１−イルではなく、
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ２が＝ＣＨ−または＝Ｃ（Ｃｌ）−であり、Ｘ３がＨであり、ＷがＮＨＳＯ２Ａｒ’であり、Ａｒ’が場合により置換されていてもよいフェニルまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、Ｒが場合により置換されていてもよい脂肪族化合物である場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ−モルホリン−４−イルまたは２−（メトキシカルボニル）アミノ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルではなく、
（ｉｘ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、ＷがＯＨまたはＯＭｅである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ）−キノゾリン−３−オン−２−イルではなく、
（ｘ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、ＷがハロまたはＯＲ’である場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよい２−イミノ−チアゾリジン−４−オン−３−イルではなく、
（ｘｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対である場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−２−オン−１−イルではなく、
（ｘｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＲ３−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、ＷがＯＨまたはハロである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよい３，４−ジヒドロ−（３Ｈ）−キナゾリン−４−オン−３−イルではなく、
（ｘｉｉｉ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＲ３−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗがハロ、ＯＭｅまたはＮＨＳＯ２Ａｒ’であり、Ａｒ’が場合により置換されていてもよいフェニルである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよい、チアゾリジン−４−オン−３−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリン−１−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−（１Ｈ）−イミダゾール−１−イルまたはアゼチジン−１−イルから選択される環ではなく、
（ｘｉｖ）Ｘ１がＳであり、Ｘ２が＝ＣＨ−であり、Ｘ３が孤立電子対であり、Ｗがハロである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオキソ−３−イルではなく、
（ｘｖ）Ｘ１が＝Ｎ−であり、Ｘ２が＝ＣＲ３−であり、Ｘ３がＨである場合は、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルまたは２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルではない。
【００３０】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラスおよび種によってさらに示される。本明細書において、特に断りのない限り、以下の定義が当てはまる。本発明の目的上、化学元素は元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄにしたがって同定される。さらに、有機化学の一般原則は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、例えば、上記で一般的に示される、または本発明の特定のクラス、サブクラスまたは種によって例示されるように、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい。当然のことではあるが、語句「場合により置換されていてもよい」は、語句「置換または非置換の」と同じ意味で用いられる。一般に、用語「置換された」とは、用語「場合により」が前についてもつかなくても、所与の構造中の水素基の、指定の置換基の基での置換を指す。特に断りのない限り、場合により置換されていてもよい基は、基の置換可能な位置の各々に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の２以上の位置が指定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合には、置換基はどの位置でも同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものであることが好ましい。本明細書において、用語「安定な」とは、その製造、検出および好ましくはその回収、精製および本明細書に開示される１以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変更されない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、湿度またはその他の化学的に反応性の条件の不在下、４０℃以下の温度で少なくとも１週間維持された場合に実質的に変更されないものである。
【００３２】
本明細書において、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和されているか、もしくは１以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和されているか、もしくは１以上の不飽和単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味するが、分子の残りの部分と単一の結合点を有する芳香族（本明細書において、「炭素環」「シクロ脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）ではない。いくつかの実施形態では、「シクロ脂肪族」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているか、または１以上の不飽和単位を含む、単環式または二環式炭化水素を指すが、分子の残りの部分と単一の結合点を有する芳香族ではなく、前記二環式環系中の任意の個々の環は３〜７員を有する。適した脂肪族基としては、それだけには限らないが、直鎖または分岐、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書において、用語「ヘテロ脂肪族」とは、１個または２個の炭素原子が独立に、酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコンのうち１種以上によって置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても、非置換であってもよく、分岐であっても非分岐であってもよく、環式であっても非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基を含む。
【００３４】
本明細書において、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」とは、１以上の環員が独立に選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」または「複素環式」基は、１以上の環員が酸素、硫黄、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子である３〜１４の環員を有し、系中の各環が３〜７の環員を含む。
【００３５】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコンのうち１種以上（例えば、窒素、硫黄、リンまたはシリコンの任意の酸化型、任意の塩基性窒素の四級化型、複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル中のような））を意味する。
【００３６】
本明細書において、用語「不飽和」とは、一部分が１以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００３７】
本明細書において、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、酸素原子によって（「アルコキシ」）または硫黄原子によって（「チオアルキル」）主炭素鎖と結合している、先に定義されるアルキル基を指す。
【００３８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、１個以上のハロゲン原子で場合によっては置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３９】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」中のように大きな部分の一部として用いられる、用語「アリール」とは、全部で５〜１４の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３〜７の環員を含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同じ意味で使用できる。用語「アリール」とはまた、本明細書において以下に定義されるヘテロアリール環系を指す。
【００４０】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中のように大きな部分の一部として用いられる、用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が１個以上へテロ原子を含み、系中の各環が３〜７の環員を含む、単環式、二環式および三環式環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素芳香族」と同じ意味で使用できる。
【００４１】
アリール（例えば、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなど）またはヘテロアリール（例えば、へテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなど）基は、１個以上の置換基を含むことができ、したがって、「場合により置換されていてもよい」。本明細書において、特に断りのない限り、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適した置換基は、通常、ハロゲン、−Ｒ°、−ＯＲ°、−ＳＲ°、Ｒ°で場合により置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）、Ｒ°で場合により置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ°で場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、Ｒ°で場合により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−ＣＯ２Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２、−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°、−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２、−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、−ＰＯ（Ｒ°）２、−ＯＰＯ（Ｒ°）２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°、Ｒ°で場合により置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）、Ｒ°で場合により置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ°で場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）またはＲ°で場合により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され、ここで、Ｒ°の独立した出現は各々、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一置換基もしくは異なる置換基上のＲ°の２つの独立した出現は、各Ｒ°基と結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式または二環式環を形成する。
【００４２】
本明細書において、特に断りのない限り、Ｒ°の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、Ｒ°の前記のＣ１〜４脂肪族基の各々は非置換である。
【００４３】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含むことができ、したがって、「場合により置換されていてもよい」。本明細書において、特に断りのない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適した置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されたものから選択され、さらに、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊、ここで、各Ｒ＊は独立に、水素または場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基から選択される。
【００４４】
本明細書において、特に断りのない限り、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、通常、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され、ここで、Ｒ＋は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、場合により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一置換基もしくは異なる置換基上のＲ＋の２つの独立した出現は、各Ｒ＋基が結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式または二環式環を形成する。
【００４５】
本明細書において、特に断りのない限り、Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＋の前記のＣ１〜４脂肪族基は各々、非置換である。
【００４６】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和していてもよいし、１以上の不飽和単位を有していてもよい、分子の残りの部分と２つの結合点を有する、直鎖または分岐炭素鎖を指す。
【００４７】
上記で詳述したように、いくつかの実施形態では、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書において同様に定義される任意のその他の変量）の２つの独立した出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成する。
【００４８】
Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書において同様に定義される任意のその他の変量）の２つの独立した出現が、各変量が結合している原子と一緒になる場合に形成される例示的環として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：ａ）同一原子と結合しており、その原子とともに一緒になって環を形成する、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書において同様に定義される任意のその他の変量）の２つの独立した出現、例えば、Ｒｏの両出現が窒素原子とともに一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成する場合のＮ（Ｒｏ）２、およびｂ）異なる原子と結合しており、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書において同様に定義される任意のその他の変量）の２つの独立した出現、例えば、フェニル基がＯＲｏの２つの出現で置換されている場合の
【００４９】
【化２７】
0005388574.tif 000007
Ｒｏのこれら２つの出現は、それらが結合している酸素原子とともに一緒になって縮合された６員の酸素含有環を形成する。
【００５０】
【化２８】
0005388574.tif 000008
当然のことではあるが、Ｒｏ（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書において同様に定義される任意のその他の変量）の２つの独立した出現が、各変量が結合している原子と一緒になる場合には種々のその他の環が形成され得、上記の詳細な実施例は制限しようとするものではない。
【００５１】
本明細書において、特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、構造のすべての異性体の（例えば、鏡像異性の、ジアステレオマーの、および幾何異性の（または立体配座異性の）形、例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性の、ジアステレオマーの、および幾何的（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、本発明の化合物のすべての互変異性の形は本発明の範囲内にある。さらに、特に断りのない限り、本明細書に表される構造はまた、１個以上の同位体濃縮された原子の存在という点でのみ異なる化合物を含むものとする。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換あるいは炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮された炭素による置換または窒素の１５Ｎ窒素による置換以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００５２】
３．例示的化合物の説明
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって以下から選択される環を形成する：
【００５３】
【化２９】
0005388574.tif 000009
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｉを形成する。あるいは、前記環は環ｉｉである。あるいは、前記環は環ｉｉｉである。
【００５４】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって、以下から選択される環を形成する
【００５５】
【化３０】
0005388574.tif 000010
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｉｖを形成する。あるいは、前記環は環ｖである。あるいは、前記環は環ｖｉである。
【００５６】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって以下から選択される環を形成する
【００５７】
【化３１】
0005388574.tif 000011
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｖｉｉを形成する。あるいは、前記環は環ｖｉｉｉである。あるいは、前記環は環ｉｘである。
【００５８】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって、以下から選択される環を形成する
【００５９】
【化３２】
0005388574.tif 000012
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｘを形成する。あるいは、前記環は環ｘｉである。あるいは、前記環は環ｘｉｉである。
【００６０】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｘｉｉｉを形成する
【００６１】
【化３３】
0005388574.tif 000013
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｉｉを形成し、ＷはハロまたはＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ２は窒素原子とともに一緒になって、窒素から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、６員の単環式飽和環を形成し、前記環は、１以上の置換可能な環原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｚは０である。
【００６２】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｉｉを形成し、ＷはハロまたはＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環ｍｍまたはｎｎを形成する。
【００６３】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって環ｉｉを形成し、ＷはハロまたはＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ２は以下に示される環を形成する
【００６４】
【化３４】
0005388574.tif 000014
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になって、環ｖｉｉｉまたはｘｉを形成し、ＷはハロまたはＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ２は窒素原子とともに一緒になって、窒素から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する、６員の単環式飽和環を形成し、前記環は、１以上の置換可能な環原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｚは０である。
【００６５】
もう１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は一緒になってｖｉｉｉまたはｘｉを形成し、ＷはハロまたはＯＲ’であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、環ｍｍまたはｎｎを形成する。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜８員の単環式飽和または部分不飽和環を形成し、Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成された環は各々、１以上の置換可能な炭素、窒素または硫黄原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により独立に置換されていてもよく、ｚは０〜５である。
【００６７】
もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜８員の単環式飽和または部分不飽和環を形成し、前記窒素原子に隣接するＲ１およびＲ２の各々の中の環原子は−ＣＨ２−であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成された環は各々、１以上の置換可能な炭素、窒素または硫黄原子で、ｚ個の−Ｒ４の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｚは０〜５である。
【００６８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってアゼチジニル環を形成する
【００６９】
【化３５】
0005388574.tif 000015
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピロリジニル環を形成する
【００７０】
【化３６】
0005388574.tif 000016
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピペリジニル環を形成する
【００７１】
【化３７】
0005388574.tif 000017
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってピペラジニル環を形成する
【００７２】
【化３８】
0005388574.tif 000018
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってモルホリニル環を形成する
【００７３】
【化３９】
0005388574.tif 000019
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってチオモルホリニル環を形成する
【００７４】
【化４０】
0005388574.tif 000020
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってアゼパニル環を形成する
【００７５】
【化４１】
0005388574.tif 000021
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になってアゾカニル環を形成する
【００７６】
【化４２】
0005388574.tif 000022
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、以下に示される環（ｉｉ）または（ｊｊ）を形成する
【００７７】
【化４３】
0005388574.tif 000023
［式中、
Ｇ１は−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり、
ｍ１およびｎ１は各々独立に０〜３であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は２〜６であり、
ｐ１は０〜２であり、
ｚは０〜４であり、
各ＲＸＸは水素、Ｃ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、ＲＸＸはｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３であり、
ただし、両ＲＸＸは同時に水素ではなく、
ＲＹＹは水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）であり、
Ｒ１１の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、ここで、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒの各出現は独立に、水素または最大３個の置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ’の各出現は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であり、ここで、Ｒ’は最大４個の置換基を有するか、あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式もしくは二環式環を形成する］。
【００７８】
本発明の一実施形態では、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸは水素ではない。
【００７９】
本発明のもう１つの実施形態では、両ＲＸＸは水素ではない。
【００８０】
本発明の一実施形態では、ｐ１は０である。あるいは、ｐ１は１である。あるいは、ｐ１は２である。
【００８１】
本発明の一実施形態では、ｍ１およびｎ１は各々１である。あるいは、ｍ１およびｎ１は各々２である。あるいは、ｍ１およびｎ１は各々３である。
【００８２】
本発明の一実施形態では、ＲＸＸはＣ１〜６脂肪族基であり、ＲＸＸはｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。あるいは、ＲＸＸは、ｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ｗ１は０〜３である。
【００８３】
本発明の一実施形態では、ＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態では、ＲＸＸは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸは、ｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００８５】
もう１つの実施形態では、ＲＸＸは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、ここでＲＸＸはｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００８６】
もう１つの実施形態では、ＲＸＸは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、ここでＲＸＸは、ｗ１個の−Ｒ１１の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ１は０〜３である。
【００８７】
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００８８】
あるいは、ＲＹＹは水素である。
【００８９】
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）である。
【００９０】
一実施形態では、Ｒは水素である。あるいは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとして、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。
【００９１】
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸ  は水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９２】
さらにもう１つの実施形態では、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸ  は水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９３】
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９４】
さらにもう１つの実施形態では、ｐ１は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下に示される環を形成する
【００９６】
【化４４】
0005388574.tif 000024
一実施形態では、ＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９７】
一実施形態では、ＲＸＸはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００９８】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、以下に示される環（ｋｋ）を形成する
【００９９】
【化４５】
0005388574.tif 000025
［Ｇ３は−Ｎ−またはＣＨであり、
ｍ２およびｎ２は各々独立に０〜３であり、ただし、ｍ２＋ｎ２は２〜６であり、
ｐ２は０〜２であり、ただし、Ｇ３がＮである場合は、ｐ２は０ではなく、
ｑ２は０または１であり、
ｚは０〜４であり、
Ｓｐは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、最大２個のメチレン単位は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって場合により、独立に置換されていてもよく、
環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族、単環式複素環式環であり、環Ｂは、ｗ２個の−Ｒ１２の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４であり、
Ｒ１２の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒの各出現は独立に、水素または最大３個の置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ’の各出現は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であり、Ｒ’は最大４個の置換基を有するか、あるいは、ＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成する］。
【０１００】
一実施形態では、Ｇ３はＮである。あるいは、Ｇ３はＣＨである。
【０１０１】
一実施形態では、ｐ２は０である。あるいは、ｐ２は１である。あるいは、ｐ２は２である。
【０１０２】
もう１つの実施形態では、ｑ２は０である。あるいは、ｑ２は１である。
【０１０３】
一実施形態では、ｐ２は１であり、ｑ２は１である。
【０１０４】
もう１つの実施形態では、Ｇ３はＣＨであり、ｐ２は０であり、ｑ２は１である。
【０１０５】
一実施形態では、ｍ２およびｎ２は各々１である。あるいは、ｍ２およびｎ２は各々２である。
【０１０６】
もう１つの実施形態では、Ｓｐは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−から選択される。一実施形態では、Ｓｐは−Ｏ−である。あるいは、Ｓｐは−ＮＲ’−である。あるいは、Ｓｐは−ＮＨ−である。
【０１０７】
一実施形態では、環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂは、ｗ２個の−Ｒ１２の独立した出現で、場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１０８】
もう１つの実施形態では、環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の、飽和、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂは、ｗ２個の−Ｒ１２の独立した出現で、場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１０９】
さらにもう１つの実施形態では、環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂは、ｗ２個の−Ｒ１２の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１１０】
一実施形態では、ｗ２は０である。
【０１１１】
もう１つの実施形態では、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１１２】
さらにもう１つの実施形態では、
ｉ）Ｓｐは結合、Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−であり、
ｉｉ）ｐ２は１であり、
ｉｉｉ）Ｒは水素であり、
ｉｖ）ｎ２およびｍ２は両方同時に１または２である。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒは水素である。あるいは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとして、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって次式（ｋｋ−ｉ）または次式（ｋｋ−ｉｉ）の環を形成する
【０１１５】
【化４６】
0005388574.tif 000026
一実施形態によれば、環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂは、ｗ２個の−Ｒ１２の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ２は０〜４である。
【０１１６】
もう１つの実施形態によれば、Ｒは水素である。あるいは、Ｒは水素であり、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
【０１１７】
さらにもう１つの実施形態によれば、Ｓｐは結合、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１８】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下の環（ＩＩ）を形成する
【０１１９】
【化４７】
0005388574.tif 000027
［ｍ３およびｎ３は各々独立に０〜３であり、ただし、ｍ３＋ｎ３は２〜６であり、
ｚは０〜４であり、
Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、最大２個のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ただし、Ｓｐ３は炭素以外の原子を介してカルボニル基と結合しており、環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式複素環式環であり、環Ｂ３は、ｗ３個の−Ｒ１３の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４であり、
Ｒ１３の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２であり、
Ｒの各出現は独立に、水素または最大３個の置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ’の各出現は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であり、ここで、Ｒ’は最大４個の置換基を有するか、あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式もしくは二環式環を形成する］。
【０１２０】
一実施形態では、Ｓｐ３は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−から選択される。あるいは、Ｓｐは−Ｏ−である。あるいは、Ｓｐ３は−Ｏ−ＣＨ２−である。もう１つの実施形態では、Ｓｐ３は−ＮＲ’−である。あるいは、Ｓｐ３は−ＮＨ−である。あるいは、Ｓｐ３は−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１２１】
一実施形態では、ｍ３およびｎ３は各々１である。もう１つの実施形態では、ｍ３およびｎ３は各々２である。
【０１２２】
一実施形態では、環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の、飽和、部分不飽和または芳香族、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂ３はｗ３個の−Ｒ１３の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１２３】
もう１つの実施形態では、環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜８員の、飽和、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂ３は、ｗ３個の−Ｒ１３の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１２４】
さらにもう１つの実施形態では、環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂ３は、ｗ３個の−Ｒ１３の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１２５】
一実施形態では、ｗ３は０である。
【０１２６】
もう１つの実施形態では、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１２７】
さらにもう１つの実施形態では、Ｓｐ３は結合、Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒは水素であり、ｎ３およびｍ３は両方同時に１または２である。
【０１２８】
一実施形態では、Ｒは水素である。あるいは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲとして、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。
【０１２９】
もう１つの実施形態では、ｚは０である。
【０１３０】
一実施形態によれば、環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和、単環式複素環式環であり、ここで、環Ｂ３は、ｗ３個の−Ｒ１３の独立した出現で場合により置換されていてもよく、ｗ３は０〜４である。
【０１３１】
もう１つの実施形態によれば、Ｒは水素である。あるいは、Ｒは水素であり、環Ｂ３はテトラヒドロフラニルである。
【０１３２】
さらにもう１つの実施形態によれば、Ｓｐ３は結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２である。
【０１３３】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下の環（ｍｍ）を形成する
【０１３４】
【化４８】
0005388574.tif 000028
［ｍ４およびｎ４は各々独立に０〜３であり、ただし、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり、
ｐ４は１〜２であり、
ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり、
Ｒ１４の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒの各出現は独立に、水素または最大３個の置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ’の各出現は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であり、ここで、Ｒ’は最大４個の置換基を有するか、あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式もしくは二環式環を形成する］。
【０１３５】
一実施形態では、ｐ４は１である。あるいは、ｐ４は２である。
【０１３６】
一実施形態では、ｍ４およびｎ４は各々１である。あるいは、ｍ４およびｎ４は各々２である。あるいは、ｍ４およびｎ４は各々３である。
【０１３７】
一実施形態では、ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｗ４は０〜３である。もう１つの実施形態では、ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｗ４は０〜３である。あるいは、ＲＹはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１３８】
一実施形態では、Ｒは水素である。あるいは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲ基として、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。
【０１３９】
もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下の環（ｍｍ−１）を形成する
【０１４０】
【化４９】
0005388574.tif 000029
［ｍ４およびｎ４は各々独立に０〜３であり、ただし、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり、
ｐ４は０〜２であり、
ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり、
ＲＹＺ中の最大２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−で場合により置換されていてもよく、
Ｒ１４の各出現は独立にＱ−ＲＸであり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個の隣接していないメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−によって場合により、独立に置換されていてもよく、ＲＸの各出現は、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から独立に選択され、
Ｒの各出現は独立に、水素または最大３個の置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり、Ｒ’の各出現は独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系であり、ここで、Ｒ’は最大４個の置換基を有するか、あるいはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現またはＲ’の２個の出現は、それらが結合している原子とともに一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式もしくは二環式環を形成する］。
【０１４１】
一実施形態では、ｐ４は１である。あるいは、ｐ４は２である。
【０１４２】
もう１つの実施形態では、ｐ４は０である。
【０１４３】
一実施形態では、ｍ４およびｎ４は各々１である。あるいは、ｍ４およびｎ４は各々２である。あるいは、ｍ４およびｎ４は各々３である。
【０１４４】
一実施形態では、ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｗ４は０〜３である。もう１つの実施形態では、ＲＹＺは、ｗ４個の−Ｒ１４の独立した出現で場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｗ４は０〜３である。あるいは、ＲＹはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【０１４５】
一実施形態では、Ｒは水素である。あるいは、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましいＲ基として、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられる。
【０１４６】
もう１つの実施形態では、本発明は、次式ｍｍ−２またはｍｍ−３の化合物を提供する
【０１４７】
【化５０】
0005388574.tif 000030
式ｍｍ−２およびｍｍ−３の一実施形態では、ＲＹＺは非置換Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である。
【０１４８】
式ｍｍ−２の一実施形態では、ＲＹＺは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１４９】
式ｍｍ−３の一実施形態では、ＲＹＺは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１５０】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下の環（ｎｎ）を形成する
【０１５１】
【化５１】
0005388574.tif 000031
一実施形態では、Ｇ１は−Ｎ−である。あるいは、Ｇ１は−ＣＨ−ＮＨ−である。あるいは、Ｇ１は−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【０１５２】
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５３】
さらにもう１つの実施形態では、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって以下の環（ｐｐ）を形成する
【０１５５】
【化５２】
0005388574.tif 000032
もう１つの実施形態では、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５６】
さらにもう１つの実施形態では、ｐ４は０であり、ＲＹＹは水素であり、一方のＲＸＸは水素であり、もう一方のＲＸＸはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１５７】
本発明の一実施形態では、ＷはＯＲ’である。もう１つの実施形態では、ＷはＯＨである。
【０１５８】
本発明の一実施形態では、ＷはＳＲ’である。もう１つの実施形態では、ＷはＳＨである。
【０１５９】
本発明の一実施形態では、ＷはＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、ＷはＮＨＲ’である。あるいは、ＷはＮＨ２である。
【０１６０】
本発明の一実施形態では、ＷはＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。一実施形態では、ＷはＣＨＦ２である。もう１つの実施形態では、ＷはＣＨ２Ｆである。
【０１６１】
もう１つの実施形態では、ＷはＣＦ３である。
【０１６２】
本発明の一実施形態では、ｚは０〜５である。もう１つの実施形態では、ｚは１〜３である。さらにもう１つの実施形態では、ｚは１〜２である。さらにもう１つの実施形態では、ｚは１である。
【０１６３】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基である。
【０１６４】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ４は独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または場合により置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジルもしくは−ＣＨ２チアゾリルから選択される基である。
【０１６５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現は、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１６６】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’もしくは−ＣＨ２ＯＲ’である。
【０１６７】
もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４はＦ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＮＲＣＯＯＲ’である。
【０１６８】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１６９】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１７０】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は  −ＣＯＲ’である。
【０１７１】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個の出現は−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１でありＲ４は−ＳＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＯＲ’である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。もう１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚは１であり、Ｒ４は−ＣＯＲ’である。
【０１７２】
一実施形態では、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｒ３は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基である。
【０１７３】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ３の各出現は独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３または場合により置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルもしくはベンジルオキシから選択される基である。
【０１７４】
もう１つの実施形態では、Ｒ３の各出現は独立に、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０１７５】
さらにもう１つの実施形態では、各Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【０１７６】
さらにもう１つの実施形態では、各Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【０１７７】
もう１つの実施形態では、Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１７８】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１７９】
もう１つの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である。
【０１８０】
一実施形態では、ｙは０〜５である。もう１つの実施形態では、ｙは０である。あるいは、ｙは１〜３である。もう１つの実施形態では、ｙは１〜２である。あるいは、ｙは１である。
【０１８１】
一実施形態では、Ｒ５は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基である。
【０１８２】
もう１つの実施形態では、Ｒ５は独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、場合により置換されていてもよいフェノキシまたは場合により置換されていてもよいベンジルオキシである。
【０１８３】
もう１つの実施形態では、Ｒ５はＦである。あるいは、Ｒ５はＯＲ’である。一実施形態では、Ｒ５はＯＨである。
【０１８４】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｉ−Ａ、次式Ｉ−ｉｉ−Ａまたは次式Ｉ−ｉｉｉ−Ａの化合物を提供する
【０１８５】
【化５３】
0005388574.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは上記で定義の通りである］。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｉｖ−Ａ、次式Ｉ−ｖ−Ａまたは次式Ｉ−ｖｉ−Ａの化合物を提供する
【０１８７】
【化５４】
0005388574.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは上記で定義の通りである］。
【０１８８】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｖｉｉ−Ａ、次式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ａまたは次式Ｉ−ｉｘ−Ａの化合物を提供する
【０１８９】
【化５５】
0005388574.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは上記で定義の通りである］。
【０１９０】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｘ−Ａ、次式Ｉ−ｘｉ−Ａまたは次式Ｉ−ｘｉｉ−Ａの化合物を提供する
【０１９１】
【化５６】
0005388574.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは上記で定義の通りである］。
【０１９２】
一実施形態では、、本発明は、次式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ａの化合物を提供する
【０１９３】
【化５７】
0005388574.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは上記で定義の通りである］。
【０１９４】
一実施形態では、ｙは０である。
【０１９５】
もう１つの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１９６】
もう１つの実施形態では、Ｒ３はＸ−ＲＱであり、ＸはＣ１〜Ｃ６アルキリデンである。もう１つの実施形態では、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキリデンである。あるいは、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１９７】
一実施形態では、ＲＱは独立に、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
【０１９８】
もう１つの実施形態では、ＲＱはＲ’である。
【０１９９】
一実施形態では、Ｒ３は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２または場合により置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはヘテロシクロ脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される基である。
【０２００】
さらにもう１つの実施形態では、Ｒ３の各出現は独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３または場合により置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルもしくはベンジルオキシから選択される基である。
【０２０１】
もう１つの実施形態では、Ｒ３の各出現は独立に、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
【０２０２】
さらにもう１つの実施形態では、各Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【０２０３】
さらにもう１つの実施形態では、各Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
【０２０４】
もう１つの実施形態では、Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０２０５】
さらにその他の実施形態では、Ｒ３は独立に、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０２０６】
もう１つの実施形態では、Ｒ３は−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である。
【０２０７】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｉ−Ｂ、次式Ｉ−ｉｉ−Ｂまたは次式Ｉ−ｉｉｉ−Ｂの化合物を提供する
【０２０８】
【化５８】
0005388574.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは前記で定義の通りである］。
【０２０９】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｉｖ−Ｂ、次式Ｉ−ｖ−Ｂまたは次式Ｉ−ｖｉ−Ｂの化合物を提供する
【０２１０】
【化５９】
0005388574.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは前記で定義の通りである］。
【０２１１】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｖｉｉ−Ｂ、次式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ｂまたは次式Ｉ−ｉｘ−Ｂの化合物を提供する
【０２１２】
【化６０】
0005388574.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは前記で定義の通りである］。
【０２１３】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｘ−Ｂ、次式Ｉ−ｘｉ−Ｂまたは次式Ｉ−ｘｉｉ−Ｂの化合物を提供する
【０２１４】
【化６１】
0005388574.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは前記で定義の通りである］。
【０２１５】
一実施形態では、本発明は、次式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ｂの化合物を提供する
【０２１６】
【化６２】
0005388574.tif 000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｙは前記で定義の通りである］。
【０２１７】
式Ｉの例示的化合物を以下の表１に示す。
【０２１８】
【化６３】
0005388574.tif 000043
【０２１９】
【化６４】
0005388574.tif 000044
４．一般的合成法
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の方法によって調製できる。例示的合成経路を本発明の化合物の調製について以下に示す。
【０２２０】
次式Ｉ−ｉの化合物は、以下のスキーム１に示されるように調製できる。
【０２２１】
スキーム１
【０２２２】
【化６５】
0005388574.tif 000045
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱
次式Ｉ−ｉの化合物はまた、以下のスキーム１ａに示されるように調製できる。
【０２２３】
スキーム１ａ
【０２２４】
【化６６】
0005388574.tif 000046
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱
次式Ｉ−ｉｉの化合物は、以下のスキーム２に示されるように調製できる。
【０２２５】
スキーム２
【０２２６】
【化６７】
0005388574.tif 000047
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱
次式Ｉ−ｉｉの化合物はまた、以下のスキーム２ａ−１に示されるように調製できる。
【０２２７】
スキーム２ａ−１
【０２２８】
【化６８】
0005388574.tif 000048
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱
次式Ｉ−ｉｉｉの化合物は、以下のスキーム３に示されるように調製できる。
【０２２９】
スキーム２ａ：式Ｉ−ｉｉ（ｉｉ）の化合物
【０２３０】
【化６９】
0005388574.tif 000049
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）酸ハロゲン化物に対してＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２３１】
スキーム２ｂ：次式Ｉ−ｉｉ（ｊｊ）の化合物
【０２３２】
【化７０】
0005388574.tif 000050
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）酸ハロゲン化物に対してＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２３３】
スキーム２ｃ：式Ｉ−ｉｉ（ｋｋ）の化合物
【０２３４】
【化７１】
0005388574.tif 000051
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）Ｘ＝Ｃｌに対してＢｒまたはＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２３５】
スキーム２ｄ：次式Ｉ−ｉｉ（ｌｌ）の化合物
【０２３６】
【化７２】
0005388574.tif 000052
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）Ｘ＝Ｃｌに対してＢｒまたはＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２３７】
スキーム２ｅ：次式Ｉ−ｉｉ（ｍｍ）の化合物
【０２３８】
【化７３】
0005388574.tif 000053
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）Ｘ＝Ｃｌに対してＣＣｌ３またはイミダゾリル、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２３９】
スキーム２ｆ：次式Ｉ−ｉｉ（ｎｎ）の化合物
【０２４０】
【化７４】
0005388574.tif 000054
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）酸ハロゲン化物に対してＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２４１】
スキーム２ｇ：次式Ｉ−ｉｉ（ｐｐ）の化合物
【０２４２】
【化７５】
0005388574.tif 000055
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｂ）脱保護：Ｂｏｃに対して１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温、Ｂｎに対してＨ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｂｚに対してＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉに対してＴＢＡＦなど、ｃ）酸ハロゲン化物に対してＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ、カルボン酸に対してＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、Ｘ＝ＯＲ’に対してＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
【０２４３】
式Ｉ−ｉｉｉの化合物は、以下のスキーム３に示されるように調製できる。
【０２４４】
スキーム３
【０２４５】
【化７６】
0005388574.tif 000056
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、１０時間
式Ｉ−ｉｉｉの化合物はまた、以下のスキーム３ａに示されるように調製できる。
【０２４６】
スキーム３ａ：次式Ｉ−ｉｉｉの化合物
【０２４７】
【化７７】
0005388574.tif 000057
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱
式Ｉ−ｉｖの化合物は、以下のスキーム４に示されるように調製できる。
【０２４８】
スキーム４
【０２４９】
【化７８】
0005388574.tif 000058
条件：ａ）ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ
式Ｉ−ｉｖの化合物は、以下のスキーム４ａに示されるように調製できる。
【０２５０】
スキーム４ａ：次式Ｉ−ｉｖの化合物
【０２５１】
【化７９】
0005388574.tif 000059
条件：ａ）ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
式Ｉ−ｖの化合物は、以下のスキーム５に示されるように調製できる。
【０２５２】
スキーム５
【０２５３】
【化８０】
0005388574.tif 000060
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｔｏｌ、１４０℃、ｂ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、加熱。
【０２５４】
式Ｉ−ｖの化合物はまた、以下のスキーム５ａに示されるように調製できる。
【０２５５】
スキーム５ａ
【０２５６】
【化８１】
0005388574.tif 000061
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、１４０℃、ｂ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、加熱。
【０２５７】
式Ｉ−ｖｉの化合物は、以下のスキーム６に示されるように調製できる。
【０２５８】
スキーム６
【０２５９】
【化８２】
0005388574.tif 000062
条件：ａ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ）Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、加熱
式Ｉ−ｖｉの化合物はまた、以下のスキーム６ａに示されるように調製できる。
【０２６０】
スキーム６ａ
【０２６１】
【化８３】
0005388574.tif 000063
条件：ａ）ｉ．ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２、ｉｉ．ＮａＳＣＮ、アセトン、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、アセトン、ｉｉ．ＭｅＩ、ｃ）Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｉ２、Ｉ２、ＴＨＦ、加熱。
【０２６２】
式Ｉ−ｖｉｉの化合物は以下のスキーム７に示されるように調製できる。
【０２６３】
スキーム７
【０２６４】
【化８４】
0005388574.tif 000064
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン−エタノール、加熱
式Ｉ−ｖｉｉの化合物はまた、以下のスキーム７ａに示されるように調製できる。
【０２６５】
スキーム７ａ
【０２６６】
【化８５】
0005388574.tif 000065
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、エタノール、加熱
式ｉ−ｖｉｉｉの化合物は、以下のスキーム８に示されるように調製できる。
【０２６７】
スキーム８
【０２６８】
【化８６】
0005388574.tif 000066
条件：ａ）ＮａＯＭｅ、メタノール、加熱
式Ｉ−ｖｉｉｉの化合物はまた、以下のスキーム８ａに示されるように調製できる。
【０２６９】
スキーム８ａ
【０２７０】
【化８７】
0005388574.tif 000067
条件：ａ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ
式Ｉ−ｉｘの化合物は、以下のスキーム９に示されるように調製できる。
【０２７１】
スキーム９
【０２７２】
【化８８】
0005388574.tif 000068
条件：ａ）ニトロソグアニジン、ＴＨＦ、ｂ）２２０℃
式Ｉ−ｉｘの化合物は、以下のスキーム９ａに示されるように調製できる。
【０２７３】
スキーム９ａ
【０２７４】
【化８９】
0005388574.tif 000069
条件：ａ）ＮａＯＨ、エタノール、Ｈ２Ｏ、加熱
式Ｉ−ｘの化合物は以下のスキーム１０に示されるように調製できる。
【０２７５】
スキーム１０
【０２７６】
【化９０】
0005388574.tif 000070
条件：ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＭｅＩ、ＣＳ２、ｂ）ＮＨ２ＯＨ、ＨＮＲ１Ｒ２
式Ｉ−ｘｉの化合物は以下のスキーム１１に示されるように調製できる。
【０２７７】
スキーム１１
【０２７８】
【化９１】
0005388574.tif 000071
条件：ａ）Ｈ２Ｏ２、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱
式Ｉ−ｘｉの化合物は以下のスキーム１１ａに示されるように調製できる。
スキーム１１ａ
【０２７９】
【化９２】
0005388574.tif 000072
条件：ａ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ｂ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ
式Ｉ−ｘｉｉの化合物は以下のスキーム１２に示されるように調製できる。
【０２８０】
スキーム１２
【０２８１】
【化９３】
0005388574.tif 000073
条件：ａ）ＮａＯＨ、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱
式Ｉ−ｘｉｉの化合物はまた、以下のスキーム１２ａに示されるように調製できる。
【０２８２】
スキーム１２ａ
【０２８３】
【化９４】
0005388574.tif 000074
条件：ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｂ）２２０℃
式ｉ−ｘｉｉｉの化合物は以下のスキーム１３に示されるように調製できる。
【０２８４】
スキーム１３
【０２８５】
【化９５】
0005388574.tif 000075
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ｂ）エタノール、０℃〜２５℃
式Ｉ−ｘｉｉｉの化合物はまた、以下のスキーム１３ａに示されるように調製できる。
【０２８６】
スキーム１３ａ
【０２８７】
【化９６】
0005388574.tif 000076
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ｂ）エタノール、０℃〜２５℃
式Ｉ−ｉ−Ａの化合物は以下のスキームＡ−１に示されるように調製できる。
【０２８８】
スキームＡ−１
【０２８９】
【化９７】
0005388574.tif 000077
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉ−Ａの化合物は以下のスキームＡ−２に示されるように調製できる。
【０２９０】
スキームＡ−２
【０２９１】
【化９８】
0005388574.tif 000078
条件：ａ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−２−１に示されるように調製できる。
【０２９２】
スキームＡ−２−１
【０２９３】
【化９９】
0005388574.tif 000079
条件：ａ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−３に示されるように調製できる。
【０２９４】
スキームＡ−３
【０２９５】
【化１００】
0005388574.tif 000080
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、１０時間、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−３−１に示されるように調製できる。
【０２９６】
スキームＡ−３−１
【０２９７】
【化１０１】
0005388574.tif 000081
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｖ−Ａの化合物は以下のスキームＡ−４に示されるように調製できる。
【０２９８】
スキームＡ−４
【０２９９】
【化１０２】
0005388574.tif 000082
条件：ａ）ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｖ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−４−１に示されるように調製できる。
【０３００】
スキームＡ−４−１
【０３０１】
【化１０３】
0005388574.tif 000083
条件：ａ）ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−５に示されるように調製できる。
【０３０２】
スキームＡ−５
【０３０３】
【化１０４】
0005388574.tif 000084
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｔｏｌ、１４０℃、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−５−１に示されるように調製できる。
【０３０４】
スキームＡ−５−１
【０３０５】
【化１０５】
0005388574.tif 000085
式Ｉ−ｖｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−６に示されるように調製できる。
【０３０６】
スキームＡ−６
【０３０７】
【化１０６】
0005388574.tif 000086
条件：ａ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ）ｉ．Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｉ２、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−６−１に示されるように調製できる。
【０３０８】
スキームＡ−６−１
【０３０９】
【化１０７】
0005388574.tif 000087
条件：ａ）ｉ．ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２、ｉｉ．ＮａＳＣＮ、アセトン、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、アセトン、ｉｉ．ＭｅＩ、ｃ）ｉ．Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｉ２、Ｉ２、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護。
【０３１０】
式Ｉ−ｖｉｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−７に示されるように調製できる。
【０３１１】
スキームＡ−７
【０３１２】
【化１０８】
0005388574.tif 000088
条件：ａ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン−エタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−８に示されるように調製できる。
【０３１３】
スキームＡ−８
【０３１４】
【化１０９】
0005388574.tif 000089
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＭｅ、メタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−８−１に示されるように調製できる。
【０３１５】
スキームＡ−８−１
【０３１６】
【化１１０】
0005388574.tif 000090
条件：ａ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｘ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−９に示されるように調製できる。
【０３１７】
スキームＡ−９
【０３１８】
【化１１１】
0005388574.tif 000091
条件：ａ）ニトロソグアニジン、ＴＨＦ、ｂ）ｉ．２２０℃、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｘ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−９−１に示されるように調製できる。
【０３１９】
スキームＡ−９−１
【０３２０】
【化１１２】
0005388574.tif 000092
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、エタノール、Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護。
式Ｉ−ｘ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−１０に示されるように調製できる。
【０３２１】
スキームＡ−１０
【０３２２】
【化１１３】
0005388574.tif 000093
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、メタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−１０−１に示されるように調製できる。
【０３２３】
スキームＡ−１０−１
【０３２４】
【化１１４】
0005388574.tif 000094
条件：ａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＭｅＩ、ＣＳ２、ｂ）ＮＨ２ＯＨ、ＨＮＲ１Ｒ２
式Ｉ−ｘｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−１１に示されるように調製できる。
【０３２５】
スキームＡ−１１
【０３２６】
【化１１５】
0005388574.tif 000095
条件：ａ）ｉ．Ｈ２Ｏ２、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉ−Ａの化合物はまた、スキームＡ−１１−１に示されるように調製できる。
【０３２７】
スキームＡ−１１−１：
【０３２８】
【化１１６】
0005388574.tif 000096
条件：ａ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−１２に示されるように調製できる。
【０３２９】
スキームＡ−１２
【０３３０】
【化１１７】
0005388574.tif 000097
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉｉ−Ａの化合物はまた、以下のスキームＡ−１２−１に示されるように調製できる。
【０３３１】
スキームＡ−１２−１
【０３３２】
【化１１８】
0005388574.tif 000098
条件：ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｂ）ｉ．２２０℃、ｉｉ．脱保護。
【０３３３】
式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ａの化合物は、以下のスキームＡ−１３に示されるように調製できる。
【０３３４】
スキームＡ−１３
【０３３５】
【化１１９】
0005388574.tif 000099
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．エタノール、０℃〜２５℃、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ａ−１の化合物は、以下のスキームＡ−１３−１に示されるように調製できる。
【０３３６】
スキームＡ−１３−１
【０３３７】
【化１２０】
0005388574.tif 000100
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．エタノール、０℃〜２５℃、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１に示されるように調製できる。
【０３３８】
スキームＢ−１
【０３３９】
【化１２１】
0005388574.tif 000101
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−２に示されるように調製できる。
【０３４０】
スキームＢ−２
【０３４１】
【化１２２】
0005388574.tif 000102
条件：ａ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−３に示されるように調製できる。
【０３４２】
スキームＢ−３
【０３４３】
【化１２３】
0005388574.tif 000103
条件：ａ）Ｂｒ２、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、加熱、１０時間、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｖ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−４に示されるように調製できる。
【０３４４】
スキームＢ−４
【０３４５】
【化１２４】
0005388574.tif 000104
条件：ａ）ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．ＮａＯＭｅ−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−５に示されるように調製できる。
【０３４６】
スキームＢ−５
【０３４７】
【化１２５】
0005388574.tif 000105
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｔｏｌ、１４０℃、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖ−Ｂの化合物はまた、以下のスキームＢ−５−１に示されるように調製できる。
【０３４８】
スキームＢ−５−１
【０３４９】
【化１２６】
0005388574.tif 000106
条件：ａ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｎａ２ＣＯ３、トルエン、１４０℃、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−６に示されるように調製できる。
【０３５０】
スキームＢ−６
【０３５１】
【化１２７】
0005388574.tif 000107
条件：ａ）ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ）ｉ．Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｉ２、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉ−Ｂの化合物はまた、以下のスキームＢ−６−１に示されるように調製できる。
【０３５２】
スキームＢ−６−１
【０３５３】
【化１２８】
0005388574.tif 000108
条件：ａ）ｉ．ＰＣｌ５、ＣＨ２Ｃｌ２、ｉｉ．ＮａＳＣＮ、アセトン、ｂ）ｉ．ＨＮＲ１Ｒ２、アセトン、ｉｉ．ＭｅＩ、ｃ）ｉ．Ｚｎ（Ｃｕ）、ＣＨ２Ｉ２、Ｉ２、ＴＨＦ、加熱、ｉｉ．脱保護。
【０３５４】
式Ｉ−ｖｉｉ−Ｂの化合物は、スキームＢ−７に示されるように調製できる。
【０３５５】
スキームＢ−７
【０３５６】
【化１２９】
0005388574.tif 000109
条件：ａ）ｉ．Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン−エタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−８に示されるように調製できる。
【０３５７】
スキームＢ−８
【０３５８】
【化１３０】
0005388574.tif 000110
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＭｅ、メタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｖｉｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−８−１に示されるように調製できる。
【０３５９】
スキームＢ−８−１：
【０３６０】
【化１３１】
0005388574.tif 000111
条件：ａ）ＨＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．Ｐｄ（Ｐｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｘ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−９に示されるように調製できる。
【０３６１】
スキームＢ−９
【０３６２】
【化１３２】
0005388574.tif 000112
条件：ａ）ニトロソグアニジン、ＴＨＦ、ｂ）ｉ．２２０℃、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｉｘ−Ｂの化合物はまた、スキームＢ−９−１に示されるように調製できる。
【０３６３】
スキームＢ−９−１
【０３６４】
【化１３３】
0005388574.tif 000113
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、エタノール、Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１０に示されるように調製できる。
【０３６５】
スキームＢ−１０
【０３６６】
【化１３４】
0005388574.tif 000114
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、メタノール、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘ−Ｂの化合物はまた、以下のスキームＢ−１０−１に示されるように調製できる。
【０３６７】
スキームＢ−１０−１
【０３６８】
【化１３５】
0005388574.tif 000115
式Ｉ−ｘｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１１に示されるように調製できる。
【０３６９】
スキームＢ−１１：
【０３７０】
【化１３６】
0005388574.tif 000116
条件：ａ）ｉ．Ｈ２Ｏ２、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉ−Ｂの化合物はまた、以下のスキームＢ−１１−１に示されるように調製できる。
【０３７１】
スキームＢ−１１−１
【０３７２】
【化１３７】
0005388574.tif 000117
式Ｉ−ｘｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１２に示されるように調製できる。
【０３７３】
スキームＢ−１２
【０３７４】
【化１３８】
0005388574.tif 000118
条件：ａ）ｉ．ＮａＯＨ、エタノール−Ｈ２Ｏ、加熱、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１２−１に示されるように調製できる。
【０３７５】
スキームＢ−１２−１
【０３７６】
【化１３９】
0005388574.tif 000119
式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ｂの化合物は、以下のスキームＢ−１３に示されるように調製できる。
【０３７７】
スキームＢ−１３
【０３７８】
【化１４０】
0005388574.tif 000120
条件：ａ）Ｅｔ３Ｎ、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ、ｂ）ｉ．エタノール、０℃〜２５℃、ｉｉ．脱保護
式Ｉ−ｘｉｉｉ−Ｂ−１の化合物は、以下のスキームＢ−１３−１に示されるように調製できる。
【０３７９】
スキームＢ−１３−１：
【０３８０】
【化１４１】
0005388574.tif 000121
５．用途、製剤および投与
製薬上許容される組成物
上記で論じたように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、したがって、本化合物は疾患、障害または状態、例えば、それだけには限らないが、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、例えば、不安神経症およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群および失禁の治療にとって有用である。したがって、本発明のもう１つの態様では、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、製薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合により含んでもよい製薬上許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、１種以上のさらなる治療薬を場合によりさらに含んでもよい。
【０３８１】
また、当然のことであるが、本発明の特定の化合物は、治療のために遊離形で、または必要に応じて、その製薬上許容される誘導体として存在し得る。本発明によれば、製薬上許容される誘導体としては、それだけには限らないが、製薬上許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると、本明細書において他で記載される化合物もしくはその代謝物もしくは残基を直接的もしくは間接的に提供できる、任意のその他の付加物もしくは誘導体が挙げられる。
【０３８２】
本明細書において、用語「製薬上許容される塩」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、リスク対効果比に見合っている、ヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適している塩を指す。「製薬上許容される塩」とは、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供できる、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書において、用語「その阻害的に活性な代謝物もしくは残基」とはまた、その代謝物もしくは残基がまた、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０３８３】
製薬上許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に製薬上許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、適した無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。製薬上許容される、非毒性の酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、または当技術分野で用いられるその他の方法、例えば、イオン交換を用いることによって形成されるアミノ基の塩がある。その他の製薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。このような四級化によって、水溶性または油溶性または分散可能な生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬上許容される塩として、必要に応じて、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよび、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物を用いて形成されるアミンカチオン、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩が挙げられる。
【０３８４】
上記のように、本発明の製薬上許容される組成物は、製薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これとして、本明細書では、望まれる個々の投与形に適するように、ありとあらゆる溶媒、希釈剤またはその他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、製薬上許容される組成物の製剤に使用される種々の担体およびその調製のための既知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒質が、例えば、任意の望ましくない生物学的作用を生じるか、そうでなければ、製薬上許容される組成物の任意のその他の成分と有害な方法で相互作用することによって、本発明の化合物と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。製薬上許容される担体として働き得る物質のいくつかの例として、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツオイルオイル、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、コーンオイルおよびダイズオイルなどのオイル、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質不含水、等張性生理食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸バッファー溶液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適合滑沢剤が挙げられ、ならびに着色剤、解除剤、被覆剤、甘味料、矯味剤および芳香剤、保存料および酸化防止剤も、製剤者の判断によって組成物中に存在し得る。
【０３８５】
化合物および製薬上許容される組成物の使用
さらにもう１つの態様では、有効量の化合物または化合物を含む製薬上許容される組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、例えば、不安神経症およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部疼痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛または癌性疼痛を治療または重症度を減少させる方法を提供する。特定の実施形態では、有効量の化合物または製薬上許容される組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性または炎症性疼痛を治療または重症度を減少させる方法を提供する。特定のその他の実施形態では、有効量の化合物または製薬上許容される組成物をそれを必要とする被験体に投与することを含む、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部疼痛または頸部疼痛を治療または重症度を減少させる方法を提供する。さらにその他の実施形態では、有効量の化合物または製薬上許容される組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、激痛もしくは難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、チニチス（ｔｉｎｎｉｔｉｓ）または癌性疼痛を治療または重症度を減少させる方法を提供する。
【０３８６】
本発明の特定の実施形態では、「有効量」の化合物または製薬上許容される組成物とは、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、例えば、不安神経症およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部疼痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、チニチス（ｔｉｎｎｉｔｉｓ）または癌性疼痛のうち１種以上を治療または重症度を減少させるのに有効な量である。
【０３８７】
本発明の方法に従う化合物および組成物は、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性疾患、精神障害、例えば、不安神経症およびうつ病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭部または頸部疼痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、チニチス（ｔｉｎｎｉｔｉｓ）または癌性疼痛のうち１種以上を治療または重症度を減少させるのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与できる。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、個々の物質、その投与様式などに応じて被験体毎に変わる。本発明の化合物は、投与を簡単にするために、また投与量を均一にするために投与単位形に製剤されることが好ましい。本明細書において、表現「投与単位形」とは、治療される予定の患者にとって適当な、物質の物理的に別個の単位を指す。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決定される。任意の個々の患者または生物にとっての具体的な有効用量レベルは、種々の因子、例えば、治療されている障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および用いられる特定の化合物の排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組合せてもしくは同時に用いられる薬物および医学の技術分野で周知の同様の因子に応じて変わる。本明細書において、用語「患者」とは、動物、好ましくは、哺乳類および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０３８８】
本発明の製薬上許容される組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹膜内に、局所に（散剤、軟膏剤または滴剤によってのように）、頬側に、経口噴霧剤もしくは点鼻薬または同様のものとして投与できる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日あたり、約０．０１ｍｇ／被験体の体重１ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上、経口的にまたは非経口的に投与できる。
【０３８９】
経口投与のための液体投与形としては、それだけには限らないが、製薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与形は、活性化合物の他に、当技術分野でよく用いられる不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブオイル、キャスターオイルおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物はまた、不活性の希釈剤に加え、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味料、矯味剤および芳香剤も含み得る。
【０３９０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、公知の技術に従って製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌硬化油が従来用いられている。この目的には、任意の無刺激性硬化油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドを使用できる。さらに、注射物質の調製には脂肪酸、例えば、オレイン酸を用いる。
【０３９１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形に滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。
【０３９２】
本発明の化合物の効果を延長するには、皮下または筋内注射からの化合物の吸収を遅延することが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成できる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、溶解速度はさらに結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポーの形は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中で化合物のマイクロエンカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって製造する。化合物対ポリマーの割合および用いられる個々のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度は制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製される。
【０３９３】
直腸または膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、適した非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤であることが好ましい。
【０３９４】
経口投与用の固体投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性の、製薬上許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアガムなど、ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形はまた、緩衝剤も含み得る。
【０３９５】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤という固体投与形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、また、場合により遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を用い、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用できる。
【０３９６】
活性化合物はまた、上記の１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤といった固体投与形は、被膜およびシェル、例えば、腸溶被膜、放出制御被膜および薬剤製剤の技術分野で周知のその他の被膜を用いて調製できる。このような固体投与形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。このような投与形はまた、通常の実務のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤およびその他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは乳白剤を場合により含んでいてもよく、遅延様式で、腸管の特定の部分において有効成分のみを、または選択的に放出する組成物である場合もある。使用できる包理組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０３９７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形として、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。有効成分は、必要に応じて、滅菌条件下で製薬上許容される担体および任意の必要な保存料またはバッファーと混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼薬も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を考慮する。このような投与形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって調製する。また、吸収促進剤を用いて、皮膚を超える化合物の流入を増大させることができる。この速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはジェルに分散することのいずれかによって制御できる。
【０３９８】
上記で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくは、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１種以上の阻害剤であり、したがって、特定の理論に拘束されようとは思わないが、本化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１種以上の活性化または機能亢進が疾患、状態または障害に関係している疾患、状態または障害を治療または重症度を減少させるために特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態または障害と関係している場合には、疾患、状態または障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８またはＮａＶ１．９媒介性疾患、状態または障害」または「ＣａＶ２．２媒介性状態または障害」と呼ばれる場合もある。したがって、もう１つの態様では、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１種以上の活性化または機能亢進が病状と関係している疾患、状態または障害を治療または重症度を減少させる方法を提供する。
【０３９９】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の阻害剤として、本発明に使用される化合物の活性は、本明細書において実施例に一般的に記載される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイできる。
【０４００】
特定の例示的実施形態では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。その他の実施形態では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。さらにその他の実施形態では、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２の阻害剤として有用である。さらにその他の実施形態では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８およびＴＴＸ感受性イオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．３またはＮａＶ１．７の二重阻害剤として有用である。
【０４０１】
また当然のことであるが、本発明の化合物および製薬上許容される組成物は、併用療法で使用できる。すなわち、化合物および製薬上許容される組成物を、その他の所望の治療薬または医療処置と同時に、その前にまたはそれに続いて投与できる。併用レジメンにおいて用いるための治療（治療薬または処置）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または処置と達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮する。また、当然のことながら、用いられる治療は、同障害にとって所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同障害を治療するために用いられる別の薬剤と同時に投与できる）か、または異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成できる。本明細書において、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬は、「治療されている疾患または状態に対して適当」として知られている。例えば、例示的なさらなる治療薬として、それだけには限らないが、非オピオイド鎮痛薬（インドール、例えば、エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチン；ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン；オキシカム、例えば、ピロキシカム；パラ−アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチル酸塩、例えば、アスプリン（Ａｓｐｒｉｎ）、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびピラゾール、例えば、フェニールブタゾン）またはオピオイド（麻酔薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン）が挙げられる。さらに、非薬物鎮痛アプローチを、１種以上の本発明の化合物の投与と同時に利用できる。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激性（経皮電気的神経刺激、脊柱刺激）、理学療法的（理学療法、矯正装置、ジアテルミー）または心理学的（認知法−催眠、バイオフィードバックまたは行動論的方法）アプローチも使用できる。さらなる適当な治療薬またはアプローチは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ  Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９ならびに食物および薬物投与（ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）ウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに一般的に記載されている。なお、それらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０２】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、せいぜい、唯一の活性物質としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量である。目下のところ開示される組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療上の活性物質として、その物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であることが好ましい。
【０４０３】
本発明の化合物またはその製薬上許容される組成物はまた、埋め込み医療機器、例えば、人工装具、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルを被覆するための組成物に組み込むこともできる。したがって、本発明は、別の態様では、埋め込み機器を被覆するための、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて、上記で一般的に記載される本発明の化合物を含む組成物と、前記埋め込み装置を被覆するのに適した担体とを含む。さらにもう１つの態様では、本発明は、本明細書においてクラスおよびサブクラスにおいて、上記で一般的に記載される本発明の化合物を含む組成物で被覆された埋め込み装置と、前記埋め込み装置を被覆するのに適した担体とを含む。適した被膜および被覆された埋め込み装置の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号、同５，８８６，０２６号および同５，３０４，１２１号に記載されている。被膜は、通常、生体適合性ポリマー物質、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、酢酸エチレンビニルおよびそれらの混合物である。被膜は、組成物に制御された放出特性を付与するために、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適したトップコートによって場合によりさらに覆うことができる。
【０４０４】
本発明のもう１つの態様は、生体サンプルまたは患者においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性のうち１種以上を阻害することに関し、この方法は、患者に投与すること、または前記生体サンプルを式Ｉの化合物もしくは前記化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書において、用語「生体サンプル」とは、それだけには限らないが、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳類から得られた生検物質もしくはその抽出物および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙またはその他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０４０５】
生体サンプルにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性のうち１種以上の阻害は、当業者に公知の種々の目的にとって有用である。このような目的の例として、それだけには限らないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究および新規ナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
【０４０６】
本明細書に記載される本発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は単に例示目的であって、いかなる方法によっても本発明を制限すると解釈されるべきではないと理解されなければならない。
【実施例】
【０４０７】
ベンジル４−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９）
【０４０８】
【化１４２】
0005388574.tif 000122
ベンジル４−チオカルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２ｍＬ）の溶液を電子レンジ用容器中に密閉し、マイクロ波照射によって１２０℃で２０秒間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ベンジル４−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、収率２７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．８４分でｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４０９】
１−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン
【０４１０】
【化１４３】
0005388574.tif 000123
−５０℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、ベンジル４−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、８．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−５０℃で２０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジンが得られた。ＬＣ／ＭＳ：２．０４分でｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４１１】
イソブチル４−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０）。
【０４１２】
【化１４４】
0005388574.tif 000124
１−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）の溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））によって精製すると、イソブチル４−（４−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．８７分でｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４１３】
イソブチル１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【０４１４】
【化１４５】
0005388574.tif 000125
３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、イソブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、電子レンジ用容器中に密閉し、マイクロ波照射によって１００℃で２分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、イソブチル１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．２０分でｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４１５】
イソブチル１−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（２０）
【０４１６】
【化１４６】
0005388574.tif 000126
イソブチル１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１２ｍｇ、１１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物を、電子レンジ用容器中に密閉し、マイクロ波照射によって１７５℃で１５分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））によって精製すると、イソブチル１−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．７７分でｍ／ｚ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４１７】
３−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
【０４１８】
【化１４７】
0005388574.tif 000127
３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、９．３μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１０％Ｈ２Ｏを含有する３ｍＬ）の混合物を、電子レンジ用容器中に密閉し、マイクロ波照射によって１００℃で３分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾールが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．４５分でｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４１９】
１−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
【０４２０】
【化１４８】
0005388574.tif 000128
３−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、電子レンジ用容器中に密閉し、マイクロ波照射によって１５０℃で５分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジンが得られた。ＬＣ／ＭＳ：２．１９分でｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４２１】
イソブチル４−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４２２】
【化１４９】
0005388574.tif 000129
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、１−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、イソブチル４−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．８１分でｍ／ｚ３７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４２３】
イソブチル４−（５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１）
【０４２４】
【化１５０】
0005388574.tif 000130
上記から得たイソブチル４−（５−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートに、−３０℃で三臭化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で１時間、さらに室温で３時間撹拌した。この混合物に三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中、１Ｍ、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると残渣が得られ、これを濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））によって精製すると、イソブチル４−（５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：３．５２分でｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
【０４２５】
本発明の化合物の代表的な分析データを以下の表２に示す。
【０４２６】
（表２）
【０４２７】
【化１５１】
0005388574.tif 000131
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を以下のように評価した。注目するＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位に対して感受性である蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を化学的手段または電気的手段のいずれかで刺激して、遮断されていないチャネルからのＮａＶ依存性膜電位変化を惹起し、膜電位感受性色素を用いてこれを検出し、測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位応答の減少として検出した。光学的膜電位アッセイでは、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎによって記載される電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）“Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７参照のこと）を、蛍光変化を測定するための計測手段、例えば、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，．Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ、ｅｔ  ａｌ．（１９９９）“Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９参照のこと）と組合せて用いた。
【０４２８】
Ｂ）化学的刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
細胞操作および色素ローディング
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位依存性ＮａＶを内因性に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルポリリジンコートプレートに６０，０００個細胞／ウェルで播種する。その他のサブタイプは、注目するＮａＶを発現する細胞株において同様の様式で実施する。
【０４２９】
１）アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのｂａｔｈ溶液２（ＢＳ２）で２回洗浄する。
【０４３０】
２）５ｍＭクマリン保存溶液を、１０％プルロニック１２７と１：１混合することと、次いで、混合物を適当な容積のＢＳ２に溶解することとによって１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
【０４３１】
３）９６ウェルプレートからｂａｔｈ溶液を除去した後、８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液で細胞をロードする。プレートを暗所、室温で３０分間インキュベートする。
【０４３２】
４）細胞をクマリンで染色している間に、１５μＬの、ＢＳ２中、オキソノール溶液を調製する。この溶液は、ＤｉＳＢＡＣ２（３）の他に、０．７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１および３０μＬベラトリジン（１０ｍＭ  ＥｔＯＨ保存溶液、Ｓｉｇｍａ  Ｖ−５７５４から調製した）を含まなければならない。
【０４３３】
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ２で２回洗浄する。上記のように、残りの容積は４０μＬでなければならない。
【０４３４】
６）ｂａｔｈを除去した後、細胞を８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液でロードし、その後、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を薬物添加プレートから各ウェルに加え、所望の試験濃度を達成し、完全に混合する。ウェル中の容積は、およそ１２１μＬであるはずである。次いで、２０〜３０分間細胞をインキュベートする。
【０４３５】
７）インキュベーションが完了すれば、細胞は、ナトリウム加減プロトコールを用いてＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイする準備ができる。１２０μＬのＢａｔｈ溶液１を加え、ＮａＶ依存性脱分極を刺激する。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルの遮断のアンタゴニスト陽性対照として用いる。
【０４３６】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、同一に処理された、細胞がないアッセイウェルから得られる同一期間の間の発光強度を測定することによって得る。次いで、時間の関数としての反応を、以下の式を用いて得られる比として報告する：
【０４３７】
【化１５２】
0005388574.tif 000132
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を算出することによってデータをさらに減少させる。これらは刺激前期間の一部またはすべての間、および刺激期間の間のサンプル点の間の平均比値である。次いで、刺激に対する反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。Ｎａ＋加減分析時間窓については、ベースラインは２〜７秒であり、最終反応は１５〜２４秒でサンプリングする。
【０４３８】
対照反応は、所望の特性を有する化合物、例えば、テトラカインの存在下で（陽性対照）、および薬理学的物質の不在下で（陰性対照）アッセイを実施することによって得る。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する反応は、上記のように算出する。化合物アンタゴニスト活性Ａは以下のように定義する：
【０４３９】
【化１５３】
0005388574.tif 000133
［式中、Ｒは試験化合物の反応比である］
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ溶液１：ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
Ｂａｔｈ溶液２  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中、５ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中、１２ｍＭの保存溶液として調製し、−２０℃で保存
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中、２００ｍＭの保存溶液として調製し、室温で保存。
【０４４０】
細胞培養
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、条件付き；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  １６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  １５１４０−１２２）を補給したＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ  １０５６９−０１０）で増殖させる。細胞を、ベントキャップ付フラスコにおいて、９０％湿度および１０％ＣＯ２中で、１００％コンフルエンスまで増殖させる。通常、それらはスケジューリングの必要性に応じて、トリプシン処理によって１：１０または１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日間増殖させる。
【０４４１】
Ｃ）電気刺激を用いるＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、光学的膜電位法２を用いて、ＮａＶ１．３阻害活性がどのように測定されるかについての実施例である。その他のサブタイプは、注目するＮａＶを発現する細胞において類似の様式で実施する。
【０４４２】
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに入れる。適当なインキュベーション期間の後、細胞を、以下のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）を用いて染色する。
【０４４３】
試薬：
無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬプルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ  Ｐ２４４３）、
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ  ００−１００−０１０）
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）を補給したハンクス平衡塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３０２６８．０２）。
【０４４４】
ローディングプロトコール：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを、等容量の１０％プルロニック、続いて、必要な量の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中でボルテックス処理する。各細胞プレートには５ｍＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥが必要である。洗浄された細胞を含むウェルは５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥであり、これは１０μＭの最終染色濃度をもたらす。細胞を、暗所、室温で３０分間染色する。
【０４４５】
ＡＢＳＣ１を含む２×ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：
５０ｍｌコニカルチューブに必要な量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を加え、作製される溶液１ｍＬにつき１μＬの１０％プルロニックと混合し、一緒にボルテックス処理する。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて２×溶液を作製する。最後に、ＡＢＳＣ１を加える。
【０４４６】
２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は、化合物プレートを溶媒和するために使用できる。化合物プレートは２×薬物濃度で作製することは留意されたい。染色されたプレートを再度洗浄し、５０μＬという残留量を残す。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。暗所、室温で３０分間染色する。
【０４４７】
使用する電気刺激装置および電気刺激法は、参照により本明細書に組み込まれる、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。装置はマイクロタイタープレートハンドラーと、クマリン色素を励起し、同時にクマリンおよびオキソノール発光を記録するための光学システムと、波形発生器と、電流または電圧制御増幅器と、ウェルに電極を挿入する装置とを含む。この装置は、組込コンピュータの制御下で、ユーザーによりプログラミングされた電気刺激プロトコールを、マイクロタイタープレートのウェル内の細胞に伝える。
【０４４８】
試薬
アッセイバッファー１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック保存溶液（１０００×）：無水ＤＭＳＯ中、１００ｍｇ／ｍＬプルロニック１２７
オキソノール保存溶液（３３３３×）：無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）
クマリン保存溶液（１０００×）：無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１保存溶液（４００×）：水中、２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１。
【０４４９】
アッセイプロトコール
１．アッセイされる各ウェルに電極を挿入または使用する。
【０４５０】
２．刺激パルス波を３秒間送達するために電流制御型増幅器を用いる。
【０４５１】
２秒の刺激前記録を実施して、刺激されていない強度を得る。５秒の刺激後記録を実施して、安静状態への緩和を調べる。
【０４５２】
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、同一に処理された、細胞がないアッセイウェルから得られる同一期間の間の発光強度を測定することによって得る。次いで、時間の関数としての反応を、以下の式を用いて得られる比として報告する：
【０４５３】
【化１５４】
0005388574.tif 000134
初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を算出することによってデータをさらに減少させる。これらは刺激前期間の一部またはすべての間、および刺激期間の間のサンプル点の間の平均比値である。次いで、刺激に対する反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。
【０４５４】
対照反応は、所望の特性を有する化合物、例えば、テトラカインの存在下で（陽性対照）、および薬理学的物質の不在下で（陰性対照）アッセイを実施することによって得る。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照に対する反応は、上記のように算出する。化合物アンタゴニスト活性Ａは以下のように定義する：
【０４５５】
【化１５５】
0005388574.tif 000135
［式中、Ｒは試験化合物の反応比である］。
【０４５６】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用いて、後根神経節ニューロンにおいてナトリウムチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下、培養で２〜１０日間維持した（Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補給したニューロベーサル（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ）Ａからなる培養培地）。小径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）とつながっている先細ガラス電極を用いて探索した。「電圧クランプ」モードを用い、細胞を−６０ｍＶで保持しながら化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流クランプ」モードを用いて、電流注入に応じた、遮断活動電位発生における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
【０４５７】
ＤＲＧニューロンにおける電圧クランプアッセイ
パッチクランプ技術の全細胞変法を用いて、ＤＲＧ細胞体からＴＴＸ耐性ナトリウム電流を記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて、室温（約２２℃）で行った。全細胞設定を行った後、細胞内で約１５分間ピペット溶液を平衡にさせ、その後記録を開始した。電流は２〜５ｋＨｚの間で低域フィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。直列抵抗は６０〜７０％補償され、実験を通じて連続的にモニターした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液間電位（−７ｍＭ）はデータ分析では考慮されていない。重力駆動性高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて試験溶液を細胞に適用した。
【０４５８】
細胞を、６０秒毎に１回、実験特異的保持電位から＋１０ｍＶという試験電位に反復して脱分極することによって電圧クランプモードで用量反応相関を調べた。遮断作用によりプラトーにさせ、その後、次の試験濃度に進んだ。
【０４５９】
溶液
細胞内溶液（ｍＭで）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０４６０】
細胞外溶液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０−３）。
【０４６１】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流クランプアッセイ
細胞を、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ）を用い、全細胞設定で電流クランプした。ホウケイ酸塩ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）を、（ｍＭで）１５０  グルコン酸Ｋ、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２（ＫＯＨを用いてｐＨ７．３４に緩衝）で満たした。細胞を（ｍＭで）１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌおよび１０  Ｈｅｐｅｓ）に入れた。ピペット電位をゼロにし、その後、シール形成した。液間電位は獲得の間、補正しなかった。記録は室温で行った。
【０４６２】
ＮａＶ１．８チャネルに対する、選択した本発明の化合物の活性を以下の表３に示す。表３では、記号は以下の意味を有する：
「＋＋＋」は＜１０μＭを意味し、「＋＋」は１０μＭ〜２０μＭの間を意味し、「＋」は＞２０μＭを意味する。
【０４６３】
【化１５６】
0005388574.tif 000136