(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４３】
0005485172.tif 000057
の化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ１はフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ２は水素、ヘテロアリール、ハロ、またはアリールであって、これは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で場合により置換されている、
化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素またはハロである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩を含む、被験体における腫瘍／癌の成長を阻害するための組成物。
【請求項６】
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩を含む、被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための組成物。
【請求項７】
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩を含む、被験体における細胞増殖疾患を処置するための組成物。
【請求項８】
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩を含む、被験体における新生物形成疾患を処置するための組成物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩を含む、被験体における腫瘍または癌を処置するための組成物。
【請求項１０】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物またはその塩および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
被験体における腫瘍／癌の成長を阻害するための薬剤の調製のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１２】
被験体における腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤の調製のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１３】
被験体における細胞増殖疾患を処置するための薬剤の調製のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
被験体における新生物形成疾患を処置するための薬剤の調製のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１５】
被験体における腫瘍または癌を処置するための薬剤の調製のための、請求項１〜４のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
現在、癌を処置するのに有用な新規な薬物に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は抗癌性化合物を提供する。従って、１つの実施形態においては、本発明は、本発明による化合物を提供し、その化合物は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
0005485172.tif 000002
［式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合によって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ヘテロアリール、ハロ、またはアリールであって、前述の基は、場合によって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で置換されている］
の化合物；
またはその塩である。
【０００４】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【０００５】
更に、本発明はインビトロまたはインビボでの腫瘍の成長または腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害する方法も提供し、その方法は、そのような処置を必要としている被験体を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【０００６】
また、本発明は動物の癌を処置する方法も提供し、その方法は、前述の動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０００７】
更に、本発明は動物の新生物形成疾患を阻害する方法も提供し、その方法は、前述の動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
【０００８】
また、本発明は、腫瘍／癌細胞の成長または腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤、腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行を遅速化するための薬剤、および動物の癌を処置するための薬剤を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
【０００９】
更に、本発明は、動物の新生物形成疾患を阻害するための薬剤を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
【００１０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書において開示される合成プロセスおよび合成中間体も提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化４３】
0005485172.tif 000003
の化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ２は水素、ヘテロアリール、ハロ、またはアリールであって、これは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で場合により置換されており；
但し、Ｒ１が非置換フェニルであるときにはＲ２は水素ではないことを条件とする、
化合物またはその塩。
（項目２）
Ｒ１がヘテロアリールである、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルである、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が５員のヘテロアリールまたはヒドロキシル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が水素またはハロである、項目１記載の化合物またはその塩。
（項目５）
Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルであり、Ｒ２が水素またはハロである、項目１記載の化合物またはその塩。
（項目６）
Ｒ２が水素である、項目５記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２がハロである、項目５記載の化合物。
（項目８）
治療上有効な量の項目１記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における腫瘍／癌の成長を阻害する方法。
（項目９）
治療上有効な量の項目１記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体の腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害する方法。
（項目１０）
治療上有効な量の項目１記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における細胞増殖疾患を処置する方法。
（項目１１）
治療上有効な量の項目１記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における新生物形成疾患を処置する方法。
（項目１２）
治療上有効な量の項目１記載の化合物を被験体に投与することを含む、該被験体における腫瘍または癌を処置する方法。
（項目１３）
治療上有効な量の項目１記載の化合物および１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目１４）
被験体における腫瘍／癌の成長を阻害するための薬剤の調製のための、項目１または２または４または５または６または７記載の化合物の使用。
（項目１５）
被験体の腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤の調製のための、項目１または２または４または５または６または７記載の化合物の使用。
（項目１６）
被験体における細胞増殖疾患を処置するための薬剤の調製のための、項目１または２または４または５または６または７記載の化合物の使用。
（項目１７）
被験体における新生物形成疾患を処置するための薬剤の調製のための、項目１または２または４または５または６または７記載の化合物の使用。
（項目１８）
被験体における腫瘍または癌を処置するための薬剤の調製のための、項目１または２または４または５または６または７記載の化合物の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この明細書を解釈する目的上、以下の定義が適用され、且つ、適当と認められるときにはいつでも、単数形で用いられている用語は複数形をも含み、その逆も成り立つ。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は分岐型または非分岐型の炭化水素部分を表す。好適には、アルキルは１個から２０個までの炭素原子を含み、より好適には１個から１６個までの炭素原子、１個から１０個までの炭素原子、１個から７個までの炭素原子または１個から４個までの炭素原子を含む。アルキルの代表的な例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。アルキル基が１つまたはそれ以上の不飽和結合を含んでいるときにはアルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基と呼ばれることがある。更に、アルキル基がアリール基（以下で定義）につながっているときには「アリールアルキル」基と呼ばれることがある。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を表し、ここで、アルキルは本明細書において上で定められているとおりのものである。アルコキシの代表的な例は、これらに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含む。本明細書で使用する場合、「低級アルコキシ」という用語は、１−７個の炭素、好適には１−４個の炭素を有するアルコキシ基を表す。
【００１５】
「アリール」という用語は、環部分に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基を表す。好適には、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定的な例はフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、これらの各アリールの例は、場合によって、例えば場合によっては置換された状態のアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−−、アリール−Ｏ−−、ヘテロアリール−Ｏ−−、場合によっては置換された状態のアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキルなどの１−４個の置換基によって置換されていてよい。
【００１６】
更に、本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は芳香族置換基も表し、その芳香族置換基は、単一の芳香環であってもよいし、または共に縮合された複式芳香環、共有結合により連結された複式芳香環、またはメチレンもしくはエチレン部分などの共通の基に連結された複式芳香環であってもよい。また、上述の共通な連結基はベンゾフェノンのケースにおけるカルボニルの場合や、またはジフェニルエーテルのケースにおける酸素もしくはジフェニルアミンのケースにおける窒素の場合もあり得る。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１個から８個までのヘテロ原子を有する、５−１４員の単環式または二環式もしくは縮合多環式の環系を表す。好適には、ヘテロアリールは５−１０員の環系である。典型的なヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００１８】
また、「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式もしくはヘテロシクロアルキル環に縮合されていて、そのラジカルまたは付着のポイントが前述のヘテロ芳香環上にある基も表す。非限定的な例は、これらに限定するものではないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルブザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルを含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、これらに限定するものではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００１９】
ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または多環式であってよく、好適には単環式、二環式または三環式であり、一層好適には単環式または二環式である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、同一の分子式を有する異なる化合物を表す。また、本明細書で使用する場合、「光学異性体」という用語は、本発明のある与えられた化合物に対して存在し得る様々な立体異性配置のうちのいずれかを表し、幾何異性体を含む。炭素原子のキラル中心に置換基が付着され得ることが理解される。従って、本発明は、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない相互の鏡像である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１の混合物が「ラセミ」混合物である。この用語は、適切である場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有しているが、相互の鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓシステムによって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が不明の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長における平面偏光の回転方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定することができる。本明細書で開述されている特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでおり、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）などの絶対立体化学の観点において定められ得る他の立体異性の形態がもたらされることがある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含め、すべてのそのような可能な異性体を含めるべく意図されている。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体はキラルなシントンまたはキラルな試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。もし本化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基はＥまたはＺ配置であってよい。もし本化合物が二置換シクロアルキルを含んでいる場合、そのシクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置を有することができる。すべての互変異性型も含まれるべく意図されている。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、この発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持している塩であって、生物学的またはそのほかの点で不適切でない塩を表す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基もしくはそれらと同様な基（例えばフェノールまたはヒドロキサム酸）の存在により酸性および／または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導することができる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩は無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好適なものはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどを含む。本発明の薬学的に許容可能な塩は、通常の化学的な方法により、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸の形態のこれらの化合物を化学量論的な量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、または遊離塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的な量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中において実施される。一般的に、実施可能である場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好適である。更なる適した塩のリストは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）に見出すことができ、この出版物は参照により本明細書に組み入れられる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」という用語は、当業者にとって公知の如く、あらゆるすべての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、それらと同様な材料およびそれらの材料の組み合わせを含む（例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。何らかの従来の担体が本活性成分と適合しない場合だけを除き、治療用組成物または医薬組成物におけるあらゆる通常の担体の使用が想定されている。
【００２４】
本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、被験体の生物学的または医学的応答を引き出すか、症状を改善するか、疾患の進行を遅速化もしくは遅延させるか、または疾患を予防するなどの効果をもたらす本発明の化合物の量を表す。１つの好適な実施形態においては、「有効な量」は、癌細胞の増殖を阻害もしくは低減する量、またはインビトロもしくはインビボにおける腫瘍／癌の成長を阻害もしくは低減する量、または哺乳動物などの被験体における新生物形成疾患を阻害もしくは低減する量を表す。別の好適な実施形態においては、有効な量は、原発腫瘍／癌のサイズを小さくする量、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害する量、腫瘍の転移を遅速化もしくは停止する量、または腫瘍もしくは癌に関係した１つ以上の症状を少なくともある程度にまで緩和する量などを表す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は動物を表す。好適には、動物は哺乳動物である。また、被験体は、例えば霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども表す。１つの好適な実施形態においては、被験体はヒトである。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「障害」または「疾患」という用語は、何らかの機能の乱れまたは異常；病的な身体的または精神的状態を表す。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．第２７版、１９８８）を参照のこと。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「阻害」または「阻害する」という用語は、ある与えられた状態、症状もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性における有意な減少を表す。１つの実施形態においては、阻害という用語は、腫瘍もしくは癌の成長の低減、または腫瘍もしくは癌のサイズの低減を引き起こす能力を表す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、何らかの疾患または障害を「処置する」または「処置」という用語は、１つの実施形態においては、その疾患または障害を改善すること（即ち、疾患の進行またはその疾患の少なくとも１つの症状の進行を停止または低減させること）を表す。別の実施形態においては、「処置する」または「処置」は少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを表し、その身体的パラメーターの改善は患者によって認識され得ないものであってもよい。尚も別の実施形態においては、「処置する」または「処置」は、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）、またはそれらの両方に関して、疾患または障害を調節することを表す。更に別の実施形態においては、「処置する」または「処置」は、疾患または障害の発現または進展もしくは進行を防止することまたは遅延させることを表す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明との関連において（特に特許請求項との関連において）使用される同様な用語は、本明細書において別な具合に指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾が生じない限り、単数形と複数形の両方をカバーするものと解釈されるべきである。本明細書における数値の範囲の詳述は、その範囲内に収まるそれぞれ別個の値を個別的に参照する簡略的な方法として機能することのみを意図したものである。本明細書において別な具合に指示されていない限り、それぞれの個別的な値は、恰もそれがここで個別的に詳述されているかのようにして本明細書に組み入れられる。また、本明細書で開述されているすべての方法は、本明細書において別な具合に指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾が生じない限り、あらゆる適切な順番で果たすことができる。本明細書で与えられているあらゆるすべての例示または例証的言葉遣い（例えば「〜など」）の使用は、単に本発明を一層分かりやすくすることだけを意図したものであり、別な具合に特許請求されている本発明の範囲に制限をもたらすものではない。本明細書におけるどのような言葉遣いも、本発明の実践に不可欠な何らかの特許請求されていないエレメントを指示しているものと解釈されるべきではない。
【００３０】
１つの態様においては、本発明は、式（Ｉ）：
【００３１】
【化２】
0005485172.tif 000004
［式中：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロであり、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合によって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ヘテロアリール、ハロ、またはアリールであって、前述の基は、場合によって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシから選択される１つ以上の基で置換されている］
の化合物；またはその塩を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式中のＲ１が５員のヘテロアリールまたはヒドロキシル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が水素またはハロである式（Ｉ）の化合物またはそれらの化合物の塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態においては、本発明は、式中のＲ１がフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルであり、Ｒ２が水素またはハロである式（Ｉ）の化合物またはそれらの化合物の塩を提供する。
【００３４】
本発明は、式Ｉの化合物を提供するとともに、そのような化合物を用い、それらの化合物の薬学的に許容可能な塩またはそれらの化合物の薬学的に許容可能な担体／賦形剤を含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法も提供する。
【００３５】
本発明の化合物に存在するあらゆる不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置に存在することができ、好適には（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に存在することができる。
【００３６】
結果として生じるあらゆる異性体の混合物は、それらの構成要素の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化法により、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
【００３７】
最終生成物または中間体のあらゆる結果として生じるラセミ化合物は、公知の方法により、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学対掌体に分割することができる。具体的には、ヒドロキサミドまたはスルホンアミド部分をこのようにして使用し、例えば、光学的に活性なコリガンド、例えばＬ−またはＤ−ヒスチジンを用いて形成される金属（例えば、Ｚｎ２＋）錯体の分別結晶化により、本発明の化合物を光学対掌体に分割することができる。また、ラセミ生成物もキラルクロマトグラフィーにより、例えばキラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００３８】
当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物は光学的に活性なラセミ体の形態で存在することが可能であり、また、そのようなラセミ体の形態に単離することも可能であることが認識されよう。幾つかの化合物は多形を呈することが考えられる。本発明は、本明細書で開述されている有用な特性を持った、本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学的に活性な形態、多形相もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含することを理解すべきであり、光学的に活性な形態を（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割により、光学的に活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィーでの分離により）調製する仕方は当技術分野において周知である。
【００３９】
ラジカル、置換基および範囲に関して以下でリストアップされている特定の意味は例証することのみを目的としたものであり；それら特定の意味は、他の定められた意味またはラジカルおよび置換基に対して定められた範囲内における他の意味を除外するものではない。
【００４０】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであってよく；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシであってよく；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシルまたは６−ヒドロキシヘキシルであってよく；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオであってよく；アリールはフェニル、インデニルまたはナフチルであってよく；ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（もしくはそれのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそれのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそれのＮ−オキシド）またはキノリル（もしくはそれのＮ−オキシド）であってよい。
【００４１】
Ｒ１に対する特定の意味は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４２】
Ｒ１に対する特定の意味はエチルである。
【００４３】
Ｒ１に対する特定の意味は、場合によっては１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されたアリールである。
【００４４】
Ｒ１に対する特定の意味はフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルである。
【００４５】
Ｒ１に対する特定の意味はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４６】
Ｒ１に対する特定の意味はベンジルである。
【００４７】
Ｒ１に対する特定の意味はヘテロアリールである。
【００４８】
Ｒ１に対する特定の意味はフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルである。
【００４９】
Ｒ１に対する特定の意味はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５０】
Ｒ１に対する特定の意味は２−ヒドロキシメチルである。
【００５１】
Ｒ２に対する特定の意味はハロである。
【００５２】
Ｒ２に対する特定の意味はクロロである。
【００５３】
Ｒ２に対する特定の意味はフルオロである。
【００５４】
Ｒ２に対する特定の意味はヘテロアリールである。
【００５５】
Ｒ２に対する特定の意味はフラニルまたはチエニルである。
【００５６】
Ｒ２に対する特定の意味は、場合によっては（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されたフェニルである。
【００５７】
Ｒ２に対する特定の意味は４−メトキシフェニルまたは４−メチルチオフェニルである。
【００５８】
式Ｉの特定のグループの化合物は、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２がクロロまたはフルオロである化合物である。
【００５９】
式Ｉの特定のグループの化合物は、Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾイル、イミダゾリル、ピリジル、セレノフェニルまたはピラゾリルであり、Ｒ２がクロロまたはフルオロである化合物である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は、Ｒ１が非置換フェニルであり、Ｒ２が水素である化合物を除外する。
【００６１】
本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞の成長または腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害すること、および腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行を遅速化することにおいて有用である。更に、本発明の化合物はアポトーシスを誘導することが示されている。アポトーシスの誘導は、癌／腫瘍を処置する上での重要な化学療法手段として用いられている。従って、本発明の化合物は貴重な薬学的特性を有しており、抗増殖剤および抗腫瘍／抗癌剤として有用であり得る。
【００６２】
それ故、１つの態様においては、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方のケースにおいて、細胞増殖を阻害するために使用することができる。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量のそのような化合物と接触させることにより腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するために使用することができる。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するために使用することができる。そのような疾患は、これらに限定するものではないが、癌、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、非限定的に手術や血管形成術などを含めた医学的手技後に誘発された細胞増殖を含む。
【００６３】
別の態様において、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方のケースにおける腫瘍／癌の成長を阻害するために使用することができる。１つの実施形態においては、本化合物は、腫瘍／癌細胞を有効量の本化合物と接触させることにより腫瘍／癌細胞の成長を阻害するために使用することができる。１つの実施形態においては、本発明は、腫瘍または癌の成長を阻害するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。本方法により処置可能な腫瘍または癌は、例えば、哺乳動物の乳房、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢もしくは末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、子宮頚、肛門、網膜、および／または心臓に所在する腫瘍または癌を含む。
【００６４】
１つの実施形態においては、本発明は、新生物形成疾患、または腫瘍／癌を処置するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。本明細書で使用する場合、「新生物形成疾患」という用語は、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかである細胞または組織のあらゆる異常な成長を表す。本発明の方法により処置可能な新生物形成疾患は、例えば、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞白血病および非ホジキンリンパ腫を含む。
【００６５】
更に、本発明は：
・薬剤として使用するための本発明の化合物；
・腫瘍／癌細胞の細胞増殖を阻害するための薬剤の調製、または腫瘍／癌細胞における細胞周期の進行を遅速化するための薬剤の調製を目的とした本発明の化合物の使用；
・細胞増殖疾患または細胞増殖状態を処置するための薬剤の調製を目的とした本発明の化合物の使用；
・インビトロおよびインビボの両方のケースにおける腫瘍／癌の成長を阻害するための薬剤の調製を目的とした本発明の化合物の使用；
・新生物形成疾患を処置するための薬剤の調製を目的とした本発明の化合物の使用；
・腫瘍または癌を処置するための薬剤の調製を目的とした本発明の化合物の使用；
を提供する。
【００６６】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが本発明の更なる実施形態として与えられ、以下の手順によって例証されており、それらの手順において、総称的なラジカルの意味は、別な具合に条件付けされていない限り、上で与えられているとおりである。
【００６７】
式Ｉの化合物は以下のようにして調製することができる。
【００６８】
化学
パラジウムを触媒として用いた被保護６−クロロ−７−デアザプリンリボシド１と対応するボロン酸、亜鉛、スズおよびアルミニウム試薬とのクロスカップリング反応（スキーム１、表１）は所望の被保護６−置換７−デアザプリン２ａ−１をもたらし、この後、９０％トリフルオロ酢酸水溶液で処理することにより脱保護され、最終的な遊離リボシド３ａ−３ｌが与えられる。これらの酸性条件下においてＮ−保護Ｂｏｃ（エントリー８）およびトリチル（エントリー１０）基も除去されることに留意すべきである。６−ヒドロキシメチル誘導体（エントリー１２）の場合には、最終的な酸性脱保護ステップの前に、ベンゾイル基がメタノール中におけるナトリウムメトキシドを用いて定量的に脱保護される。
【００６９】
【化３】
0005485172.tif 000005
【００７０】
【表１−１】
0005485172.tif 000006
他の６−ヘタリール−７−デアザプリンリボシド３ｍ−３ｓ（スキーム２、表２）は、主としてＳｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ条件下で実施される水性Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応により（エントリー１−６）、またはＳｔｉｌｌｅ反応により（エントリー７）、保護されていない６−クロロ−７−デアザプリンリボシド４から直接的に調製される。３−ピロリル誘導体の場合には、Ｎ−保護トリイソプロピルシリル部分が強度に塩基性の水性カップリング条件下において脱保護される（エントリー３）。ＮＨを含有するボロン酸の場合（エントリー３、５、６）には、我々は塩化物４との置換反応によるこの窒素原子のアリール化生成物の形成をも観測することに留意すべきである。４−ピラゾリル誘導体（エントリー６）の場合には、同時に起こるＮ−アリール化およびＳｕｚｕｋｉ反応が１８％の収率で架橋二量体５をもたらす。
【００７１】
【化４】
0005485172.tif 000007
【００７２】
【表２−１】
0005485172.tif 000008
【００７３】
【化５】
0005485172.tif 000009
類似体６−ヘタリール（アリール）−７−フルオロ−７−デアザプリンリボシドの調整には、ペル−Ｏ−ベンゾイル化６−クロロ−７−フルオロ−７−デアザプリンリボシド６のクロスカップリング反応（スキーム３、表３）が実施されて生成物７ａ−ｈが与えられ、続いて、この生成物がＺｅｍｐｌｅｎにより脱保護され、遊離７−フルオロリボシド８ａ−ｈがもたらされる。
【００７４】
【化６】
0005485172.tif 000010
【００７５】
【表３−１】
0005485172.tif 000011
３−ピロリル誘導体８ｉは、６２％の収率で、遊離６−クロロ−７−フルオロ−７−デアザプリンリボシド９の水性Ｓｕｚｕｋｉ反応により調製される（スキーム４）。
【００７６】
【化７】
0005485172.tif 000012
要求された遊離リボシド９の合成はハロゲノース１１を用いる４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０のカリウム塩のグリコシル化（スキーム５）から始まり、このグリコシル化は４３％の収率で被保護ヌクレオシド１２をもたらす。このヌクレオシド１２を水性ＴＦＡで処理することにより、８５％の収率で遊離ヌクレオシド９を容易に得ることができる。
【００７７】
【化８】
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７−クロロ−７−デアザプリンシリーズの化合物の合成は、パラジウムを触媒とした６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３のクロスカップリング反応（スキーム６、表４）から成り、このクロスカップリング反応はアシル化された６−ヘタリール（アリール）生成物１４ａ−ｅをもたらし、次いで、これらの生成物がスムーズに脱保護されて遊離ヌクレオシド１５ａ−ｅをもたらす。
【００７８】
【化９】
0005485172.tif 000014
【００７９】
【表４−１】
0005485172.tif 000015
塩および水和物
本発明の組成物は、場合によっては、ここで記載されている化合物の塩を含み、特に、例えばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含有した、薬学的に許容可能な無毒の塩を含む。そのような塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第４アミノイオンと酸性アニオン部分、典型的にはカルボン酸との組み合わせにより誘導される塩を含むことができる。水溶性の塩が所望の場合には、一価の塩が好適である。幾つかの塩は、式Ｉの化合物を精製するための中間体または他の塩を調製するための中間体として有用であり得る。
【００８０】
金属塩は、典型的には、金属水酸化物をこの発明の化合物と反応させることにより調製される。この仕方で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有した塩である。比較的溶解度の低い金属塩は、適切な金属化合物を加えることにより、比較的溶解度の高い塩の溶液から沈殿させることができる。更に、塩は、塩基性中心、典型的にはアミンへの、または酸性基への特定の有機および無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸の酸付加から形成することもできる。最後に、ここでの組成物は本発明の化合物をイオン化されていない形態で、更には双性イオンの形態で、および水和物として化学量論的な量の水と組み合わされた形態で含んでいることを理解すべきである。
【００８１】
また、１つ以上のアミノ酸を伴う親化合物の塩も本発明の範囲内に含まれる。上で述べられているあらゆるアミノ酸が適しており、そのアミノ酸は典型的には塩基性または酸性の基を有する側鎖を担持したアミノ酸、例えばリジン、アルギニンもしくはグルタミン酸、または中性の基を有する側鎖を担持したアミノ酸、例えばグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンもしくはロイシンなどであるが、特に、タンパク質成分として見出される、天然に生じるアミノ酸が適している。
【００８２】
癌を処置する方法
本発明の別の態様は癌を処置する方法に関係する。本発明の組成物は、癌を処置することができ、そのような処置のための中間体として機能することができ、または以下で開述されている如き他の有用性を有している。抗癌性化合物は、その抗癌性化合物に特有の形状を持った癌細胞の表面上の場所または腔内の場所に結合する。抗癌性化合物を結合する組成物は様々に異なる程度の可逆性を持って結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は本発明のこの方法において使用するための理想的な候補物質である。標識された場合には、実質的に不可逆的に結合する組成物は癌を検出するためのプローブとして有用である。従って、本発明は癌を含有している疑いのあるサンプル中における癌を検出する方法に関係し、その方法は：癌を含有している疑いのあるサンプルを標識に結合された本発明の化合物を含む組成物で処理するステップ；および標識の活性に及ぼすサンプルの影響を観測するステップ；を含む。適切な標識は診断の分野において周知であり、安定したフリーラジカル、蛍光色素分子、放射性同位体、酵素、化学発光性基および色原体を含む。ここでの化合物は、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を用いて通常のやり方で標識される。
【００８３】
本発明の文脈の中で、癌を含有している疑いのあるサンプルは、生命体などの天然または人工的な材料；組織または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど）などの生物学的サンプル；実験室サンプル；食品、水または空気サンプル；細胞抽出物、特には、所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞抽出物などのバイオプロダクトサンプル；などを含む。典型的には、そのサンプルは癌を含有していることが疑われているであろう。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含めたあらゆる媒体中に含まれていてよい。サンプルはヒトなどの生命体および細胞培養物などの人工的材料を含む。
【００８４】
本発明の処置ステップは本発明の組成物をサンプルに加えるステップを含み、または本組成物の前駆体をサンプルに加えるステップを含む。この付加ステップは、上で述べられている如く何らかの投与方法を含む。
【００８５】
望ましい場合には、本組成物を適用した後の癌の活性を、癌活性を検出する直接的および間接的な方法を含めた何らかの方法で観測することができる。癌活性を決定する定量的方法、定性的方法および半定量的方法のすべてが想定されている。典型的には上で述べられているスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、生命体の生理学的特性を観測する方法などのあらゆる他の方法も適用することができる。
【００８６】
癌を含有する生物はヒトなどの哺乳動物を含む。本発明の化合物は、動物または人間における癌の処置または予防に有用である。
【００８７】
しかし、癌を処置することができる化合物をスクリーニングする際には、酵素アッセイの結果は細胞培養アッセイと相関しない可能性があることに留意すべきである。従って、細胞ベースのアッセイが主要なスクリーニングツールであるべきである。
【００８８】
抗癌性化合物のスクリーニング
本発明の組成物が、酵素活性を評価するためのいずれかの通常の技術により、癌に対抗する活性に関してスクリーニングされる。本発明の文脈の中で、典型的には、組成物は、最初にインビトロにおいて癌に対抗する活性に関してスクリーニングされ、その後、活性を示した組成物がインビボにおける活性に関してスクリーニングされる。有用なインビトロスクリーニング方法に関してはこれまでに詳しく説明されており、ここでは詳述しない。しかし、実施例はインビトロアッセイにおいて適切であることを開述する。
【００８９】
薬剤調合物
本発明の化合物は、通常のやり方で選択される一般的な担体および賦形剤と調合される。錠剤は賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含むであろう。水性調合物は無菌の形態で調製され、経口投与以外の送給方法が意図されているときには、一般的に、等張性である。すべての調合物は、場合によっては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）で説明されているものなどの賦形剤を含むであろう。賦形剤はアスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなどの炭水化物、ステアリン酸などを含む。調合物のｐＨは約３から約１１までの範囲に及ぶが、通常は約７から１０までである。
【００９０】
活性成分を単独で投与することも可能であるが、薬剤調合物としてそれらを存在させる方が好適であり得る。獣医科用とヒト用のどちらの場合にも、本発明の調合物は、１つ以上の許容可能な担体と共に、従って、場合によっては他の治療用成分と共に、上で定められているとおりの少なくとも１つの活性成分を含む。これら１つまたは複数の担体は、本調合物の他の成分と適合するという意味において、また、担体のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味において、「許容可能」でなければならない。
【００９１】
本調合物は前述の投与経路に適したものを含む。本調合物は、都合良くは、単位投薬形態で提示されてよく、調剤技術分野において周知のどのような方法によって調製されてもよい。技法および調合法に関しては一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見出すことができる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の副成分を構成する担体と会合状態にもたらすステップを含む。一般的に、本調合物は、活性成分を液体状の担体もしくは微細に分割された固体状の担体またはそれらの両形態の担体と一様に且つしっかりと会合状態にもたらし、その後、必要な場合には、その生成物を成形することにより調製される。
【００９２】
経口投与に適した本発明の調合物は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位剤形として；粉末剤もしくは顆粒剤として；水性または非水性の液体中における溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型の液体乳剤もしくは油中水型の液体乳剤として；提示されてよい。また、活性成分がボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
【００９３】
錠剤は、場合によっては１つ以上の副成分を伴って、圧縮または成形により作られる。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混ぜ合わされた、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を適切な機械内において圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化活性成分の混合物を適切な機械内において成形することにより作ることができる。錠剤は場合によってはコーティングまたはスコアリングされてよく、また、場合によっては錠剤からの活性成分の持続放出または制御放出をもたらすことができるように調合されてもよい。
【００９４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚などへ投与する場合、本調合物は、好適には、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗまでの量の１つまたは複数の活性成分（例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％から２０％までの間の範囲における１つまたは複数の活性成分を含む）、好適には０．２から１５％ｗ／ｗまでの量、最も好適には０．５から１０％ｗ／ｗまでの量の１つまたは複数の活性成分を含有した局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤の形態で調合される場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤と共に使用されてもよいし、または水混和性軟膏基剤と共に使用されてもよい。代替的に、活性成分を水中油型のクリーム基剤と共にクリーム剤の形態で調合することもできる。
【００９５】
望ましい場合には、クリーム基剤の水性相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などの２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでいてよい。この局所調合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通じる活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例はジメチルスルホキシドおよび関連する類似体を含む。
【００９６】
本発明の乳剤の油性相は公知の方法で公知の成分から構成することができる。この相は乳化剤（別の呼称として、エマルジェントとしても知られている）だけを含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含んでいる。好適には、親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。また、油と脂肪の両方を含めることも好適である。同時に、１つまたは複数の安定剤を伴った場合または伴わない場合の１つまたは複数の乳化剤はいわゆる乳化ワックスを作り上げ、そしてそのワックスは、油および脂肪と共に、クリーム調合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。
【００９７】
本発明の調合物において使用するのに適したエマルジェントおよび乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラートおよびナトリウムラウリルスルファートを含む。
【００９８】
本調合物に適した油または脂肪の選択は、望ましい美容上の特性を達成することに基づいている。クリーム剤は、好適には、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適した稠度を持った、ベタベタせずに、染みにならず、且つ、洗って落とせる製品である。直鎖または分岐鎖の、一塩基または二塩基アルキルエステル、例えばジイソアジパート、イソセチルステアラート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスタート、デシルオレアート、イソプロピルパルミタート、ブチルステアラート、２−エチルヘキシルパルミタートまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどを使用することができ、最後の３つが好適なエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されてもよいし、組み合わせて使用されてもよい。代替的には、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび／または液体パラフィンもしくは他の鉱油などが使用される。
【００９９】
本発明による薬剤調合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤および場合によっては他の治療薬と共に、１つ以上の本発明の化合物を含む。本活性成分を含有した薬剤調合物は意図された投与方法に適したあらゆる形態であってよい。例えば経口的に使用される場合には、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口的使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知のあらゆる方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するため、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つ以上の物質を含んでいてよい。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせた形態で活性成分を含有した錠剤は許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えばカルシウムもしくはナトリウムカルボナート、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、カルシウムもしくはナトリウムホスファートなど；顆粒化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えばマグネシウムステアラート、ステアリン酸またはタルクなど；であってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または胃腸管内における崩壊および吸着を遅らせ、これにより比較的長い期間にわたる持続的な作用を提供するために、マイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に使用することができる。
【０１００】
また、経口的に使用するための調合物は、カプセルの内部で活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばカルシウムホスファートもしくはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、またはカプセルの内部で活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、液体パラフィンもしくはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。
【０１０１】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混ぜ合わせた形態で本活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）などを含む。また、本水性懸濁剤は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾアートなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含むことができる。
【０１０２】
油性懸濁剤は、本活性成分をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油中に、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより調製することができる。経口用懸濁剤は蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてよい。口当たりの良い経口用調製物を提供するために、上で説明されているものなどの甘味剤や香味剤も加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することができる。
【０１０３】
水を加えることにより水性懸濁剤を調製するのに適した本発明の分散可能な粉末剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤と混ぜ合わせた形態で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上で開示されているものによって例証されている。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤なども存在していてよい。
【０１０４】
また、本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。その油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に生じるゴム、ダイズレシチンなどの天然に生じるホスファチド、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。また、本乳剤は甘味剤および香味剤も含んでいてよい。シロップ剤およびエリキシル剤はグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に調合することができる。また、そのような調合物は粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤も含んでいてよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁剤などの無菌の注射用調製物の形態であってよい。この懸濁剤は、上で述べられている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術により調合することができる。また、無菌の本注射用調製物は、１，３−ブタン−ジオール中における溶液または凍結乾燥粉末として調製されたものなどの無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中における無菌の注射用溶液剤または懸濁剤であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でとりわけ好適なものは水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張ナトリウムクロリド溶液である。更に、従来同様、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の固定油を使用することができる。そのほかに、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤の調製に同様に使用することができる。
【０１０６】
単回剤形を作るために担体材料と混ぜ合わされ得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与モードに依存して様々に変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が意図された徐放性調合物は、適切且つ都合のよい量の担体材料と共に約１から１０００ｍｇまでの活性材料化合物を含むことができ、前述の担体材料の量は全組成（重量：重量）のうちの約５から約９５％までの間で様々に変わり得る。本医薬組成物は、投与用に容易に測定可能な量を提供できるように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水性溶液は、約３０ｍＬ／時の速度での適切な体積の注入が起こり得るようにするために、１ミリリットルの溶液当たり約３から５００μｇの活性成分を含むことができる。
【０１０７】
眼に投与するのに適した調合物は点眼剤を含み、点眼剤の場合には、活性成分が、適切な担体中に、特にはその活性成分用の水性溶媒中に溶解または懸濁されている。活性成分は、好適には０．５から２０％まで、有利には０．５から１０％まで、特には約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような調合物中に存在する。
【０１０８】
口内への局所投与に適した調合物は、香味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含有した薬用ドロップ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含有したトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含有した口腔洗浄剤；を含む。
【０１０９】
直腸投与用の調合物は、例えばココアバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を用いる坐剤として提示することができる。
【０１１０】
肺内または経鼻投与に適した調合物は、例えば０．１から５００ミクロンまでの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位での増分で０．１から５００ミクロンまでの間の範囲の粒径を含む）を有しており、肺胞嚢に到達させるために、鼻道を通じる急速な吸入または口腔を通じる吸入により投与される。適切な調合物は活性成分の水性または油性溶液剤を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した調合物は通常の方法に従って調製することができ、以下で説明されているような癌性感染の処置または予防でこれまで使用されてきた化合物などの他の治療薬と共に送達されてよい。
【０１１１】
膣内投与に適した調合物は、活性成分に加え、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有したペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー調合物として提示することができる。
【０１１２】
非経口投与に適した調合物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およびその調合物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性の無菌注射用溶液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤；を含む。
【０１１３】
本調合物は、例えば密封されたアンプルおよびバイアルなどの単回量容器または多回量容器に入った状態で提示され、使用する直前に例えば注射用蒸留水などの無菌液体担体を加えるだけで済むフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。その場で調製可能な注射用溶液剤および懸濁剤は、これまでに開述されている類の無菌の粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好適な単位投薬調合物は、本明細書において上で言及されている如く１日量もしくは単位１日亜用量、またはそれの適切な分割量の活性成分を含有している調合物である。
【０１１４】
上で具体的に述べられている成分に加え、本発明の調合物は、問題の調合物のタイプを考慮して当技術分野で通常用いられている他の物質を含んでいてよく、例えば、経口投与に適した調合物は香味剤を含んでいてよいことを理解すべきである。
【０１１５】
本発明は、更に、上で定められているとおりの少なくとも１つの活性成分をそのための獣医科用担体と共に含む獣医科用組成物を提供する。
【０１１６】
獣医科用担体は、本組成物を投与するのに有用な材料であって、そのほかの点では不活性であるかまたは獣医学的技術の観点において許容可能であり、且つ、本活性成分と適合する固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医科用組成物は経口的に、非経口的に、または何らかの他の望ましい経路により投与されてよい。
【０１１７】
また、本発明の化合物は、投薬頻度の低下を可能にすべく本活性成分の制御放出を提供するため、または本活性成分の薬物動態プロフィールもしくは毒性プロフィールを改善するために調合することもできる。従って、本発明は、持続放出または制御放出用に調合された１つ以上の本発明の化合物を含む組成物ももたらした。
【０１１８】
活性成分の効果的な用量は、少なくとも、処置されるべき状態の性状、毒性、本化合物が予防的に使用されるのか（比較的低い用量）または活動性の癌性感染に対抗して使用されるのか、送達方法、および薬剤の調合に依存し、通常の用量増加研究を行うことにより臨床医によって決定されるであろう。１日当たり約０．０００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までであると予測することができる。典型的には、１日当たり約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重までである。より典型的には、１日当たり約．０１から約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。一層典型的には、１日当たり約．０５から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までである。例えば、体重が約７０ｋｇの成人に対する１日の候補用量は１ｍｇから１０００ｍｇまで、好適には５ｍｇから５００ｍｇまでの間であり、単回量または多回量の形態をとることができる。
【０１１９】
投与経路
１つ以上の本発明の化合物（ここでは活性成分と呼ばれる）は、処置されるべき状態にとって適切な何らかの経路によって投与される。適切な経路は経口、経直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外）などを含む。好適な経路は例えばレシピエントの状態などによって様々に変わり得ることが認識されよう。本発明の化合物の利点は、それらの化合物が経口的なバイオアベイラビリティーを有しており、経口的に投薬できることである。
【０１２０】
併用療法
本発明の活性成分は、他の活性成分と組み合わせて使用されてもよい。そのような組み合わせは、処置されるべき状態、成分の交差反応性およびその組み合わせの薬としての特性に基づいて選択される。例えば、癌を処置するときには、本発明の組成物を他の化学療法薬と組み合わせることができる。この第２化学療法薬は、１つ以上の癌の形態に対抗する生物学的活性を持ったあらゆる適切な化合物であってよい。
【０１２１】
また、本発明のいずれかの化合物を、癌患者への同時投与用または逐次投与用に、単位投薬形態の１つ以上の他の活性成分と組み合わせることも可能である。この併用療法は同時的または逐次的な方式で施されてよい。逐次的に施される場合、その組み合わせは２回以上の回数の施行で施されてよい。その組み合わせにおける第２および第３の活性成分は化学療法上の活性を有していてよく、ここで開述されているいずれかの付加的化学療法薬を含んでいてよい。本発明の化合物と組み合わせて投与される例証的な活性成分が以下に記載されている。
【０１２２】
適切な付加的化学療法薬は、例えば、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびミトキサントロン）；（ｂ）他のＤＮＡインターカレーター（例えば、アクチノマイシンＣ、Ｄ、Ｂなど；ポドフィロトキシンおよびエピポドフィラトキシン（エトポシド、テニポシド、クトポシド））；（ｃ）アルキル化剤（例えばメクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチンおよびテトラプラチン）；（ｄ）ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン剤／エストロゲンアンタゴニスト（タモキシフェンおよび他のＳＥＲＭｓ）；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（ロイプロリドアセタート、ゴセレリン、アバレリクス）；アロマターゼ阻害剤；および抗アンドロゲン剤）；（ｅ）化学的予防薬（例えばＮＳＡＩＤｓおよびシスレチノイド）；ならびに（ｆ）細胞周期化学予防薬；を含む。
【０１２３】
代替的に、付加的化学療法薬は例えば抗腫瘍薬を含むことができる。代表的な抗腫瘍薬は、例えば、佐剤（例えばレバミソール、ガリウムニトラート、グラニセトロン、サルグラモスチムストロンチウム−８９クロリド、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサンおよびオンダンセトロン）；アンドロゲン阻害剤（例えばフルタミドおよびロイプロリドアセタート）；抗生物質誘導体（例えばドキソルビシン、ブレオマイシンスルファート、ダウノルビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシン）；抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェンシトラート、それの類似体、および非ステロイド系抗エストロゲン剤、例えばトレミフェン、ドロロキシフェンおよびロロキシフェンなど）；代謝拮抗物質（例えばフルダラビンホスファート、組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリンおよびチオグアニン）；細胞毒性薬（例えばドキソルビシン、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチン［ＣＣＮＵ］、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムシンホスファートナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ミトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチ、シスプラチ、シスプラチン、組み換えインターフェロンアルファ−２ａ、パクリタクセル、テニポシドおよびストレプトゾシ）；ホルモン（例えばメドロキシプロゲステロンアセタート、エストラジオール、メゲストロールアセタート、オクトレオチドアセタート、ジエチルスチルベストロールジホスファート、テストラクトンおよびゴセレリンアセタート）；免疫調節物質（例えばアルデスロイキン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えばメルファラン、クロラムブシル、メクロレタミンおよびチオテパ）およびステロイド（ベタメタゾンナトリウムホスファートおよびベタメタゾンアセタート）；を含む。
【０１２４】
適切な付加的化学療法薬は、例えばアルキル化剤、抗有糸分裂剤、植物性アルカロイド、生物学的製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および合成製剤を含む。
【０１２５】
代表的なアルカリ化剤は、例えばアサレイ、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタラト白金、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、シスプラチニウム、クロメソン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファム、ヒカントン、イホスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、ミトマイシンＣ、ミトゾラミド、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタードおよびＹｏｓｈｉ−８６４を含む。
【０１２６】
代表的な抗有糸分裂剤は、例えばアロコルヒチン、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタクセル誘導体、パクリタクセル、チオコルヒチン、トリチルシステイン、ビンブラスチンスルファートおよびビンクリスチンスルファートを含む。
【０１２７】
代表的な植物性アルカロイドは、例えばアクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、ビンブラスチンスルファート、ビンクリスチンスルファート、ミトラマイシン、ミトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテールを含む。
【０１２８】
代表的な生物学的製剤は、例えばアルファインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびインターロイキン−２を含む。
【０１２９】
代表的なトポイソメラーゼＩ阻害剤は、例えばカンプトテシン、カンプトテシン誘導体およびモルホリノドキソルビシンを含む。
【０１３０】
代表的なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、例えばミトキサントロン、アモナフィド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、ビサントレンＨＣＬ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール、ルビダゾン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６を含む。
【０１３１】
代表的な合成製剤は、例えばヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、シスジアンミンジクロロプラチマン、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミソール、ヘキサメチルメラミン、オールトランス型レチノイン酸、グリアデルおよびポルフィマーナトリウムを含む。
【０１３２】
代替的に、付加的化学療法薬は、チューブリン結合薬、ならびにチューブリンの動力学および機能に影響を及ぼす薬剤を含むことができる。これは、ビンカアルカロイドおよびタキサンとは化学的に関係していない様々な薬剤を含む（例えば、ＣＰ−２４８［エキシスリンドの誘導体］およびＩＬＸ−６５１）。これらの薬剤は、Ｇ２Ｍ期の細胞に対して及ぼす独特な効果を有しており、Ｇ１および／またはＳ期の細胞に対して及ぼす機能的に独立した効果を有している可能性がある。
【０１３３】
代替的に、付加的化学療法薬は、選択的アポトーシス型抗癌剤（ＳＡＡＮＤｓ）を含むことができ、そのような抗癌剤は、スリンダク、アプトシン、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８およびサイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ）の以下のアイソザイム：１，２，５；のうちの１つ以上を阻害する関連スリンダク誘導化合物を含む。
【０１３４】
代替的に、付加的化学療法薬はプロテオソームを阻害する薬剤（ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ）を含むことができる。プロテオソームは、活性破壊に関してマークされてきた多くのユビキチン化タンパク質を分解する。ユビキチン化タンパク質は、多くの臨界的細胞周期調節分子および細胞周期の特定の段階におけるアポトーシスを調節する分子を含む。プロテオソームは細胞周期全体を通じてタンパク質を分解し得るが、プロテオソームにより分解されるタンパク質は、最も臨界的な細胞周期調節タンパク質のうちの幾つかを含む。このいわゆる「細胞周期活性論拠」は、癌、炎症性／自己免疫疾患、ならびに無秩序な細胞周期および／またはアポトーシスが関わり合っている神経学的疾患を含め、様々なカテゴリーにおける疾患の処置に適用することができる。
【０１３５】
代替的に、付加的化学療法薬は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）、ユビキチン媒介プロテオソーム経路において「クライアント」タンパク質の分解に関与する「シャペロニン」を阻害する薬剤を含むことができる。幾種類かの薬剤は、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害することにより抗腫瘍効果を及ぼし、結果としてユビキチンプロテオソーム経路を介するＨＳＰ９０「クライアントタンパク質」の分解をもたらすように思われる。例は：ゲルダナマイシン、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシンおよびラジシコール；を含む。
【０１３６】
適切な細胞周期依存性の生物学的作用物質またはスケジュール依存性の生物学的作用物質は、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ境界期またはＭ期における細胞周期の進行をブロックする、妨害する、または別の仕方で干渉する薬剤、タンパク質または他の分子を含む。これらの薬剤は細胞周期依存性またはスケジュール依存性である。
【０１３７】
具体的には、適切な細胞周期依存性の生物学的作用物質またはスケジュール依存性の生物学的作用物質は以下のものを含む：
（１）ウリジンヌクレオシドの類似体、チミジンヌクレオシドの類似体、ならびにウリジンおよびチミジンヌクレオシドの類似体。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えば５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン、ＦＵＤＲ）；５−フルロウラシル（５−ＦＵ）；５−ＦＵのプロドラッグ（例えばカペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフル、フルシトシン）；ブロモデオキシウリジン；およびヨードデオキシウリジン；を含む。
【０１３８】
（２）フルオロピリミジンのモジュレーター。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えばロイロボリン、メトトレキサートおよび他のフォラート；レバミソール；アシビシン；ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）；ブレキナール；５−エチニルウラシル；およびウラシル；を含む。
【０１３９】
（３）シチジン類似体およびシチジンヌクレオシド類似体。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えばシタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）；ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）；および５−アザシチジン；を含む。
【０１４０】
（４）プリン類似体およびプリンヌクレオシド類似体。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えば６−チオグアニン；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）；２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン；デオキシコフォルマイシン（ペントスタチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；およびアデノシンデアミナーゼの阻害剤；を含む。
【０１４１】
（５）葉酸拮抗薬。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えばメトトレキサート；アミノプテリン；トリメトレキサート；エダトレキサート；Ｎ１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）；ＺＤ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）；５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）；５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの効率的な基質）；ＰＴ５２３（Ｎアルファ−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎデルタ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）；１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール）；ピリトレキシム；１０−ＥＤＡＭ；ＺＤ１６９４；ＧＷ１８４３；ＰＤＸ（１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン）；多標的フォラート（即ち、ＬＹ２３１５１４、ペルメトレキセド）；チミジラートシンターゼ（ＴＳ）のあらゆるフォラートをベースとした阻害剤；ジヒドロフォラートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）のあらゆるフォラートをベースとした阻害剤；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）のあらゆるフォラートをベースとした阻害剤；フォリルポリグルタマートシンテターゼ（ＦＰＧＳ）のあらゆる阻害剤；およびＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）のあらゆるフォラートをベースとした阻害剤；を含む。
【０１４２】
（６）他の代謝拮抗物質。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えばヒドロキシ尿素およびポリアミンを含む。
【０１４３】
（７）Ｓ期特異的放射性毒素（デオキシチミジン類似体）。これらの化合物はＤＮＡ合成を受けるすべての細胞のＳ期に作用する。その化合物はＳ期の間に染色体のＤＮＡに組み込まれる。これらの化合物は、例えば［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２３Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン；「１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；および［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジン；を含む。
【０１４４】
（８）デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素の阻害剤。これらの化合物は腫瘍細胞および恐らくは新生血管内皮細胞のＳ期に作用する。これらの化合物は、例えばチミジラートシンターゼ（ＴＳ）の阻害剤；ジヒドロフォラートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）の阻害剤；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の阻害剤；フォリルポリグルタマートシンテターゼ（ＦＰＧＳ）の阻害剤；ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の阻害剤；ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ  Ｐｏｌ；例えばアフィドコリン）の阻害剤；リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）の阻害剤；チミジンキナーゼ（ＴＫ）の阻害剤；およびトポイソメラーゼＩ酵素（例えばカンプトテシン、イリノテカン［ＣＰＴ−１１、カンプトサール］、トポテカン、ＮＸ−２１１［ルルトテカン］、ルビテカンなど）の阻害剤；を含む。
【０１４５】
（９）ＤＮＡ連鎖停止ヌクレオシド類似体。これらの化合物はＳ期の細胞に特異的に作用し、Ｓ期の間に染色体のＤＮＡに組み込まれ；ＤＮＡ鎖の成長を停止させる。これらの化合物は、例えばアシクロビル；アバカビル；バラシクロビル；ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（Ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；あらゆる２’３’−ジデオキシヌクレオシド類似体；およびＤＮＡ合成を終結させるあらゆる２’３’−ジデオキシヌクレオシド類似体；を含む。これらの化合物は、例えば、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期を通じて進行を調節する成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えばＥＧＦ受容体、ＨＥＲ−２ｎｅｕ／ｃ−ｅｒｂＢ２受容体、ＰＤＧＦ受容体など；［例えばトラスツスマブ、イレッサ、エルビタックス、タルセバ］）；非受容体チロシンキナーゼの阻害剤（例えばｃ−ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ；［例えばＧｌｅｅｖｅｃ］）；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期を通じて進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばＧ１サイクリン依存性キナーゼ、Ｇ１／Ｓサイクリン依存性キナーゼ、およびＳサイクリン依存性キナーゼ［例えばＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６］；ミトゲン活性化キナーゼ；ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路）；Ｇ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期サイクリンの阻害剤［例えば、サイクリンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、ＥおよびＡ］）；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ境界期またはＳ期における細胞周期の進行を正方向に調節するＧ−タンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼの阻害剤；前初期応答転写因子の誘導を阻害する薬剤（例えば、Ｎ−末端ｃ−ｊｕｎキナーゼ、ｃ−ｍｙｃ）；ならびに「負方向」細胞周期調節分子を分解するプロテオソームを阻害する薬剤（例えばｐ５３、ｐ２７／Ｋｉｐ１；［例えばボルテゾミブ］）；を含む。
【０１４６】
（１０）細胞周期のＧ１期またはＧ１／Ｓ境界期における細胞周期の進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管新生因子および他のタンパク質。これらの化合物は、腫瘍細胞および幾つかのケースにおいては新生血管内皮細胞における細胞周期のＧ１、Ｇ１／ＳまたはＳ期に作用する。これらの化合物は、例えば、インターフェロン；インターロイキン；ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体（オクトレオチド、サンドスタチンＬＡＲ）；ならびに細胞周期のＧ１またはＧ１／Ｓ期における内皮細胞の細胞増殖を阻害する多くの抗血管新生因子；を含む。
【０１４７】
（１１）細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期における細胞周期の進行を阻害する薬剤および化合物。これらの化合物は、腫瘍細胞および幾つかのケースにおいては新生血管内皮細胞における細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期に作用する。これらの化合物は、例えば、（ａ）微小管標的薬剤−タキサン（例えばタキソール、タキソテレ、エポチロン、ならびに他のタキサンおよび誘導体）；（ｂ）微小管標的薬剤−ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾールおよびコルヒチン）；（ｃ）微小管標的薬剤−その他（例えばエストラムスチン、ＣＰ−２４８およびＣＰ−４６１）；（ｄ）細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期を通じて進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばＧ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼ（例えばＣＤＣ２）の阻害剤；Ｍ期サイクリン（例えばサイクリンＢ）の阻害剤および細胞周期のＧ２／Ｍ境界期またはＭ期における細胞周期の進行をブロックする、妨害する、または別な仕方で干渉するあらゆる薬剤；を含む。
【０１４８】
（１２）放射線療法および／または診断に有用な放射性医薬品。適切なクラスの放射性同位体は、「Ａｕｇｅｒ  Ｐｒｏｃｅｓｓ」または「Ａｕｇｅｒ  Ｃａｓｃａｄｅ」として公知の原子核崩壊プロセスによって崩壊する。Ａｕｇｅｒ放射型同位体は、二本鎖ＤＮＡを効率的に開裂する短時間作用型電子を発生させる。適切なＡｕｇｅｒ放射型放射性核種は、例えば１２５−ヨウ素、１２３−ヨウ素および８０ｍ−臭素を含む。対応する適切なハロゲン化ピリミジンおよびプリンヌクレオシドは、例えば５−１２５ヨード−２’−デオキシウリジン、５−１２３ヨード−２’−デオキシウリジン、５−８０ｍ臭素−２’−デオキシウリジンおよび８−８０ｍ臭素−２’−グアニジンを含む。
【０１４９】
成長因子
多くの成長因子およびサイトカインは、悪性細胞が細胞周期の特定のポイントを横断するのを刺激する能力を有している。例えば、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病の白血病性芽球がＧ１／Ｓ境界期を横断するのを刺激することができる。これは、シタラビンなどの細胞周期特異的薬剤に対する細胞の感受性を増大させる。充実性腫瘍に対してＥＧＦおよび細胞毒性薬を用いて同様な方策が試験されている。成長因子に応答するためには、細胞は、細胞周期の特定の段階、例えばＧ１／Ｓ境界期になければならない。成長因子の連続的な存在は、どのような与えられた時点においてもサブセットの芽細胞のみがＧ１／Ｓにあるため、有益であると考えられる。従って、それらの成長因子は細胞周期特異的な仕方で作用する。好中球減少症、貧血および血小板減少症を処置するために使用される造血成長因子の使用に対しても同様な論理を適用することができる。
【０１５０】
そのようなものとして、ペプチド／タンパク質成長因子は、正常な非悪性細胞系統の生存を促進するために本発明において使用することができる。そのような物質を用いることの１つの利点は、骨髄、皮膚、口腔および胃腸粘膜、ならびに毛包における増殖細胞を保護する能力である。
【０１５１】
このカテゴリー内の物質の例は、例えば、造血成長因子：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンボポエチンおよびこれらのペプチドの生物学的に活性な誘導体；粘膜炎に対するケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）；Ｂ−リンパ球刺激ペプチド（ＢＬｙｓ）；血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−アルファおよび関連する成長因子；インターロイキン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−６）；保護されることが必要な非悪性細胞の増殖を刺激する他のサイトカイン、成長因子およびペプチド；を含む。
【０１５２】
治療用成長因子／サイトカイン
幾つかの治療用成長因子／サイトカインは、細胞周期の特定の段階における癌細胞および／または新生血管細胞の細胞増殖を阻害することができる。例えば、インターフェロン、ソマトスタチン、オクトレオチドおよびそれの類似体、トロンボスポンジン、ならびにトロポニン−Ｉは、細胞がＳ期に入るレートを低減させることにより、新生血管内皮細胞の増殖を阻害する。そのようなものとして、これらのうちの１つ以上の物質を本発明において使用することができる。
【０１５３】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」、即ち、それらの活性成分が一緒に使用されたときに達成される効果がそれらの化合物を別々に使用することから生じる効果の総和よりも大きい状態をもたらすことができる。相乗効果は、それらの活性成分が：（１）組み合わされた調合物の形態で共調合され、同時に投与もしくは送達されたとき；（２）別個の調合物として交互にもしくは並行して送達されたとき；または（３）幾つかの他の投薬計画により送達されたとき；に達成することができる。交互療法で送達される場合には、相乗効果は、それらの化合物が、例えば別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々の注射器での異なる注射剤により、逐次的に投与または送達されたときに達成することができる。一般的に、交互療法の期間中には、有効量の各活性成分が逐次的に、即ち、連続的に投与され、一方、併用療法では、有効量の２つまたはそれ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１５４】
本発明の化合物の代謝産物
本明細書で開述されている化合物のインビボ代謝生成物も本発明の範囲内に収まる。そのような生成物は、例えば、主に酵素的なプロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を生じさせるのに充分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む。そのような生成物は、典型的には、放射性標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）化された本発明の化合物を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも多い量）で非経口的にラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、または人間に投与し、代謝が起こるのに充分な時間（典型的には、約３０秒から３０時間）をかけ、尿、血液または他の生物学的サンプルからそれの変換生成物を単離することにより同定される。これらの生成物は、標識化されているため、容易に単離される（他のものは、代謝産物に存続しているエピトープに結合することができる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、通常のやり方で、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般的に、代謝産物の分析は、当業者にとって周知の通常の薬物代謝研究と同じ仕方で行われる。それらの変換生成物は、それらがさもなければインビボにおいて見出されないということであるならば、それら自体が抗癌活性を持っていない場合においてさえ、本発明の化合物の治療学的用量に対する診断アッセイに有用である。
【０１５５】
代理消化管分泌物内における化合物の安定性を決定するための手段および方法は公知である。化合物は、ここでは、被保護基のうちの約５０モルパーセント未満が代理腸液または代理胃液内において３７℃における１時間のインキュベーションで脱保護された場合に、胃腸管内において安定であると定められる。単に化合物が胃腸管に対して安定であるという理由で、それらの化合物がインビボにおいて加水分解できないことを意味するものではない。
【０１５６】
本発明の１つの実施形態においては、本化合物は、単離されて精製された形態である。一般的に、「単離されて精製された」という用語は、その化合物が生物学的材料（例えば血液、組織、細胞など）を実質的に含んでいないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態においては、その用語は、本発明の化合物または抱合体が少なくとも約５０ｗｔ．％生物学的材料を含まないことを意味し；別の特定の実施形態においては、その用語は、本発明の化合物または抱合体が少なくとも約７５ｗｔ．％生物学的材料を含まないことを意味し；別の特定の実施形態においては、その用語は、本発明の化合物または抱合体が少なくとも約９０ｗｔ．％生物学的材料を含まないことを意味し；別の特定の実施形態においては、その用語は、本発明の化合物または抱合体が少なくとも約９８ｗｔ．％生物学的材料を含まないことを意味し；そして、別の実施形態においては、その用語は、本発明の化合物または抱合体が少なくとも約９９ｗｔ．％生物学的材料を含まないことを意味する。別の特定の実施形態においては、本発明は、（例えばエクスビボにおいて）合成的に調製された本発明の化合物または抱合体を提供する。
【０１５７】
化合物の抗癌活性は、当技術分野にとって周知の薬理学的モデルを用いて、または以下で説明されている試験Ａを用いて決定することができる。
【０１５８】
試験Ａ：細胞増殖抑制性細胞培養アッセイ（ＧＩ５０）
このアッセイは、細胞結合型タンパク質の比色検出による細胞計数値の定量化に基づいている。そのアッセイは、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）により組織培養プレートに固定された細胞のタンパク質成分に結合するスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）の能力に依存している。ＳＲＢは、穏やかな酸性条件下において塩基性のアミノ酸残基に結合し、且つ、塩基性条件下において解離する２つのスルホン酸基を持った、明るいピンク色のアミノキサンテン染料である。ＳＲＢの結合は化学量論的であるため、染色された細胞から抽出された染料の量は細胞質量に正比例する。
【０１５９】
細胞株：すべての細胞株はＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手される。Ｇｌｕｔａｍａｘを含有した培養培地およびトリプシンは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入される。ドキソルビシン、クロファラビン、ＴＣＡおよびＳＲＢはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からのものである。ゲムシタビンはＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｅａ，ＣＡ）から入手される。
【０１６０】
アッセイプロトコル：
１．表１にリストアップされている培地中において細胞株を維持する。そのサブコンフルエント細胞をトリプシン化し、それらを計数し、表１にリストアップされている細胞計数値に従って細胞濃度を調節する。
【０１６１】
２．それらの細胞を１５０μＬの培地中における９６−ウェルプレートに分配する。プレートを３７℃における加湿ＣＯ２インキュベーター内において夜通しインキュベートする。
【０１６２】
３．１つのプレートの各細胞株をＴＣＡで固定する。プレートを穏やかにはじくことによりプレートから培養培地を排出し、各ウェルに１００μＬの冷たい１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを加える。そのプレートを４度の冷蔵庫において１時間インキュベートする。プレートを穏やかにはじくことによりプレートからＴＣＡを排出する。プレートを水道水の入った洗面器内において４回すすぐ。プレートを室温で保管する。これらのプレートは第ゼロ日目の細胞計数値を表す。
【０１６３】
４．９６−ウェルプレート内において５倍段階希釈液を作成することにより、種々の濃度の被試験化合物を含有した１組の培地溶液を調製する。ウェル毎に５０μＬの被希釈化合物を加える。処理されていない細胞、ならびにドキソルビシン、クロファラビンおよびゲムシタビンで処理された細胞を伴った対照を含める。
【０１６４】
５．プレートを３７℃で５日間インキュベートする。
【０１６５】
６．プレートをＴＣＡで固定する。プレートを穏やかにはじくことによりプレートから培養培地を排出し、各ウェルに１００μＬの冷たい１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＴＣＡを加える。そのプレートを４度の冷蔵庫において１時間インキュベートする。プレートを穏やかにはじくことによりプレートからＴＣＡを排出する。プレートを水道水の入った洗面器内において４回すすぐ。
【０１６６】
７．ペーパータオル上でプレートを下向きにして穏やかにたたくことにより、余分な水を取り除く。プレートを室温で空気乾燥させる。
【０１６７】
８．第ゼロ日目および第５日目にＴＣＡで固定されたプレートの各ウェルに１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸中における１００μＬの０．０５７％ＳＲＢ溶液を加える。室温で３０分間放置する。
【０１６８】
９．プレートを穏やかにはじき、ＳＲＢを排出する。１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）酢酸で４回プレートをすすぐ。
【０１６９】
１０．より迅速な乾燥を促進させるため、プレートを３７℃のインキュベーターで保管する。
【０１７０】
１１．プレートが完全に乾燥したら、各ウェルに２００μＬの１０ｍＭのＴｒｉｓ塩基溶液（ｐＨ１０．５）を加える。室温で３０分間放置し、ＳＲＢを可溶化する。
【０１７１】
１２．マイクロプレートリーダーにおいて５００ｎｍでＯＤを測定する。
【０１７２】
１３．次の式：
対照細胞成長に対する％＝１００×（ＯＤｓａｍｐｌｅ−平均ＯＤｄａｙ０）／（ＯＤｎｅｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ−平均ＯＤｄａｙ０）
を用いて、細胞成長阻害百分率を計算する。
【０１７３】
ＧＩ５０を決定する際には、本化合物の濃度と成長阻害百分率との間での用量−応答曲線をプロットする。ＧＩ５０値は、シグモイド型用量応答方程式を用いて用量−応答曲線をフィッティングすることにより導出することができる。
【０１７４】
【数１】
0005485172.tif 000016
本発明の代表的な化合物は、典型的には、約２０μｍ未満のＧＩ５０を持って上述の１つ以上の細胞株に対抗する活性を有している。本発明の幾つかの代表的な化合物は、約１μｍ未満のＧＩ５０を持って上述の１つ以上の細胞株に対抗する活性を有している。尚も別の本発明の代表的な化合物は、約０．１μｍ未満のＧＩ５０を持って上述の１つ以上の細胞株に対抗する活性を有している。
【０１７５】
試験Ａから得られた本発明の代表的な化合物に対するデータが以下の表に示されている。
【０１７６】
【表１−２】
0005485172.tif 000017
【０１７７】
【表１−３】
0005485172.tif 000018
また、本発明の代表的な化合物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍからのアデノシンキナーゼを阻害することも見出されている。従って、１つの実施形態においては、本発明は、アデノシンキナーゼを式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させることを含む、アデノシンキナーゼ（例えばＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍからのアデノシンキナーゼ）を阻害するための方法も提供する。
【０１７８】
別の実施形態においては、本発明は、アデノシンキナーゼ活性と関係した動物における疾患を処置するための方法も提供し、その方法は、そのような治療を必要としている動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に効果的なアデノシンキナーゼ阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。アデノシンキナーゼ活性と関係した疾患は、炎症、セプシス、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、自己免疫疾患、やけど、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸症候群、壊死性腸炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、結膜炎、虹彩毛様体炎、虚血、再潅流障害、末梢血管疾患、膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、髄膜炎、脈管炎、皮膚炎、筋炎、腎炎、セプシス、敗血症（例えば内毒素血症）および敗血症性ショック（例えば内毒素性ショック）を含むことができる。
【０１７９】
別の実施形態においては、本発明は動物（例えばヒトなどの哺乳動物）における結核症を処置する方法も提供し、その方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を動物に投与することを含む。
【０１８０】
別の実施形態においては、本発明は、動物（例えばヒトなどの哺乳動物）におけるアデノシンキナーゼを阻害するための薬剤を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
【０１８１】
別の実施形態においては、本発明は、動物（例えばヒトなどの哺乳動物）におけるアデノシンキナーゼ活性と関係した疾患を処置するための薬剤を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
【０１８２】
別の実施形態においては、本発明は、動物（例えばヒトなどの哺乳動物）における結核を処置するための薬剤を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
【０１８３】
略語
ＡｃＯＥｔ  エチルアセタート
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ  ブロードダブレット
ｂｓ  ブロードシングレット
Ｂｕ  ブチル
Ｂｚ  ベンゾイル
ｃａｌｃｄ  計算値
ｃａｔ．  触媒
ｄ  ダブレット
ｄｄ  ダブレット・オブ・ダブレット
ｄｄｄ  ダブレット・オブ・ダブレット・オブ・ダブレット
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｔ  ダブレット・オブ・トリプレット
Ｅｔ  エチル
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＦＡＢ  高速原子衝撃
ｇｅｍ  ジェミナル
ＨＲ  高分解能
ｉ  イプソ
ＩＲ  赤外分光法
ｍ  マルチプレット
ｍ（斜字体）  メタ
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｅＯＮａ  ナトリウムメトキシド
ＭＳ  質量分析法
ν  波数
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｏ  オルト
ｐ  パラ
Ｐｈ  フェニル
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｙ  ピリジル
ｐｙｒｒ  ピロリル
ｑ  クアルテット
ｒｅｌ．  相対的
ＲＴ  室温
ｓ  シングレット
ｓａｔ．  飽和
ｓｏｌ．  溶液
ｔ  トリプレット
ＴＢＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔｄ  トリプレット・オブ・ダブレット
ＴＤＡ−１  トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＰＰＴＳ  ナトリウムトリフェニルホスフィントリスルホナート
Ｔｒ  トリチル、トリフェニルメチル
ｖｉｃ  近接の
次に、本発明を以下の非限定的実施例により例証する。
【実施例】
【０１８４】
実施例１．４−エチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ）
【０１８５】
【化１０】
0005485172.tif 000019
化合物２ａ（１４９ｍｇ、０．３４ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において３．５％→４％のＭｅＯＨ）は、無色のガラス状固体としてヌクレオシド３ａ（１００ｍｇ、定量的）を与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．３０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊｖｉｃ  ＝  ７．６，  ＣＨ３ＣＨ２）；  ２．９９  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊｖｉｃ  ＝  ７．６，  ＣＨ２ＣＨ３）；  ３．５４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．８，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．５，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１３  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．８，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．５，  ＯＨ−２’）；  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．３，  Ｈ−１’）；  ６．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｊ５，２  ＝  ０．４，  Ｈ−５）；  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．９３  （ＣＨ３ＣＨ２）；  ２７．９７  （ＣＨ２ＣＨ３）；  ６１．８７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８７  （ＣＨ−３’）；  ７４．１８  （ＣＨ−２’）；  ８５．３８  （ＣＨ−４’）；  ８７．０２  （ＣＨ−１’）；  １００．０９  （ＣＨ−５）；  １１７．３８  （Ｃ−４ａ）；  １２６．７８  （ＣＨ−６）；  １５０．７３  （Ｃ−７ａ）；  １５１．１５  （ＣＨ−２）；  １６３．７７  （Ｃ−４）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  １４９  （４５），  ２８０  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］  に対する計算値  ２８０．１２９７，実測値  ２８０．１２９３。
【０１８６】
中間化合物２ａは以下のようにして調製される。
【０１８７】
ａ．４−エチル−７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中における被保護クロロデアザプリンリボシド１（２００ｍｇ、０．４５４ｍＭ）、トリエチルアルミニウム（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、９１０μＬ  ０．９１ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２２ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を７０℃で２０時間撹拌する。得られた混合物をヘキサン（３０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、１０ｍＬ）で洗い、水性相をヘキサン（２×１０ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、１０：１→６：１）にかけることにより、無色のオイル（１６２ｍｇ、８２％）として生成物２ａが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０４６および０．０５３  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．３９  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．３９３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊｖｉｃ  ＝  ７．７，  ＣＨ３ＣＨ２）；  １．６５  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．０４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊｖｉｃ  ＝  ７．７，  ＣＨ２ＣＨ３）；  ３．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．８，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｊ４’，２’  ＝  ０．４，  Ｈ−４’）；  ４．９８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．５，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｊ２’，４’  ＝  ０．４，  Ｈ−２’）；  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５０および−５．４０  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １２．８７  （ＣＨ３ＣＨ２）；  １８．３７  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３４  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２８．６１  （ＣＨ２ＣＨ３）；  ６３．３７  （ＣＨ２−５’）；  ８０．９４  （ＣＨ−３’）；  ８４．８０  （ＣＨ−２’）；  ８５．９６  （ＣＨ−４’）；  ９０．１７  （ＣＨ−１’）；  １００．０９  （ＣＨ−５）；  １１４．１１  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１７．７０  （Ｃ−４ａ）；  １２５．６０  （ＣＨ−６）；  １５０．３９  （Ｃ−７ａ）；  １５１．６４  （ＣＨ−２）；  １６４．２５  （Ｃ−４）。
【０１８８】
実施例２．４−ベンジル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ）。
【０１８９】
【化１１】
0005485172.tif 000020
化合物２ｂ（１８３ｍｇ、０．３７ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）は、無色のガラス状固体としてヌクレオシド３ｂ（１０７ｍｇ、８５％）を与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５５および３．６３  （２×ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’）；  ３．９３  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−３’）；  ４．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ）；  ４．７−５．３  （ｂｓ，  ３Ｈ，  ＯＨ−２’，３’，５’）；  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；７．２２  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｐｈ）；  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３９．９１  （ＣＨ２Ｐｈ）；  ６１．６７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７８  （ＣＨ−３’）；  ７４．３２  （ＣＨ−２’）；  ８５．６０  （ＣＨ−４’）；  ８７．１１  （ＣＨ−１’）；  １０１．３０  （ＣＨ−５）；  １１７．６４  （Ｃ−４ａ）；  １２６．９２  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １２８．４８  （ＣＨ−６）；  １２８．７６  （ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；  １２９．２５  （ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １３７．６６  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １４９．２２  （ＣＨ−２）；  １５１．０１  （Ｃ−７ａ）；  １５９．３０  （Ｃ−４）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２１０  （１００），  ３４２  （８５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３４２．１４５４，実測値  ３４２．１４６７。
【０１９０】
中間化合物２ｂは以下のようにして調製される。
【０１９１】
ａ．４−ベンジル−７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中における被保護クロロデアザプリンリボシド１（１９１ｍｇ、０．４３ｍＭ）、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中における０．５Ｍ溶液、１．７５ｍＬ、０．８７５ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を７０℃で２４時間撹拌する。得られた混合物をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、１０ｍＬ）で洗い、水性相をヘキサン（２×１０ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、６：１）にかけることにより、無色のオイル（２０１ｍｇ、９３％）として生成物２ｂが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０２および０．０４  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．３８  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．６４  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３１  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．８，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｐｈ）；  ４．９６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｈ−２’）；    ６．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；  ７．２５−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ，  Ｈ−ｏ，ｍ−Ｐｈ）；  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５０および−５．４０  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３７  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３４  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ４２．２７  （ＣＨ２Ｐｈ）；  ６３．３８  （ＣＨ２−５’）；  ８０．９６  （ＣＨ−３’）；  ８４．７９  （ＣＨ−２’）；  ８５．９９  （ＣＨ−４’）；  ９０．２１  （ＣＨ−１’）；  １００．３７  （ＣＨ−５）；  １１４．１５  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１８．２８  （Ｃ−４ａ）；  １２６．００  （ＣＨ−６）；  １２６．６０  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １２８．５７および１２９．０７  （ＣＨ−ｏ，ｍ−Ｐｈ）；  １３８．１１  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １５０．８１  （Ｃ−７ａ）；  １５１．６５  （ＣＨ−２）；  １６１．１４  （Ｃ−４）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２１０  （３０），  ２��２  （１０），  ４９６  （９５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ４９６．２６３２，  実測値  ４９６．２６３６。
【０１９２】
実施例３．４−（４−メトキシフェニル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｄ）。
【０１９３】
【化１２】
0005485172.tif 000021
化合物２ｄ（４６３ｍｇ、０．９０ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において５％→６％のＭｅＯＨ）により粗製ヌクレオシド３ｄ（４０５ｍｇ、１２５％）が得られ、これを逆相クロマトグラフィーで再精製することにより、無色のガラス状固体として所望の生成物（２００ｍｇ、６２％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７および３．６６  （２×ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’）；  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ）；  ３．９４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５５．５８  （ＣＨ３Ｏ）；  ６１．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７７  （ＣＨ−３’）；  ７４．２９  （ＣＨ−２’）；  ８５．４２  （ＣＨ−４’）；  ８６．９７  （ＣＨ−１’）；  １０１．４３  （ＣＨ−５）；  １１４．５９  （ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  １１４．９４  （Ｃ−４ａ）；  １２８．１６  （ＣＨ−６）；  １２９．３８  （Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  １５０．５９  （ＣＨ−２）；  １５２．００  （Ｃ−７ａ）；  １５５．４７  （Ｃ−４）；  １６１．３９  （Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２２６  （１００），  ２４０  （３０），  ２６８  （２０），  ３５８  （１５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５８．１４０３，  実測値  ３５８．１４１４。
【０１９４】
中間化合物２ｄは以下のようにして調製される。
【０１９５】
ａ．７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｄ）。トルエン（５ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（４１５ｍｇ、０．９４ｍＭ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２１５ｍｇ、１．４１ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．４ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で５時間撹拌する。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、７：１）にかけることにより、黄色みを帯びたオイル（４８２ｍｇ、１００％）として生成物２ｄが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０６  および  ０．０７  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４０  および  １．６７  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．１，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．１，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＨ３Ｏ）；  ４．３５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  ３．８，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ５．００  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．０，  Ｈ−２’）；  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．０，  Ｈ−１’）；  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．４８  および  −５．３７  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３９  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４９  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９２  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３６  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ５５．４０  （ＣＨ３Ｏ）；  ６３．３９  （ＣＨ２−５’）；  ８０．９３  （ＣＨ−３’）；  ８４．９３  （ＣＨ−２’）；  ８６．０３  （ＣＨ−４’）；  ９０．２２  （ＣＨ−１’）；  １０１．５１  （ＣＨ−５）；  １１４．１３  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１４．１８  （ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  １１５．８５  （Ｃ−４ａ）；  １２６．３８  （ＣＨ−６）；  １３０．３２  （ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  １３０．６５  （Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）；  １５１．５９  （Ｃ−７ａ）；  １５１．６６  （ＣＨ−２）；  １５７．２１  （Ｃ−４）；  １６１．２３  （Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＯＭｅ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２２６  （２５），  ５１２  （４５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ５Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ５１２．２５８１，  実測値  ５１２．２５７５。
【０１９６】
実施例４．４−（４−フルオロフェニル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｅ）。
【０１９７】
【化１３】
0005485172.tif 000022
化合物２ｅ（３２８ｍｇ、０．６６ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において５％→６％のＭｅＯＨ）は白色の固体としてヌクレオシド３ｅ（２１４ｍｇ、９４％）を与える。化合物はＭｅＯＨ／クロロホルムから結晶化される。Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．６，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９５  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．６，  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．３９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７６  （ＣＨ−３’）；  ７４．２５  （ＣＨ−２’）；  ８５．３９  （ＣＨ−４’）；  ８６．９２  （ＣＨ−１’）；  １００．９８  （ＣＨ−５）；  １１５．３８  （Ｃ−４ａ）；  １１６．０９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２２，  ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １２８．３３  （ＣＨ−６）；  １３１．１３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ９，  ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １３４．１５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １５１．１３  （ＣＨ−２）；  １５２．１７  （Ｃ−７ａ）；  １５５．１０  （Ｃ−４）；  １６３．５５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４８，  Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −１１１．１４．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６２７，  １６０６，  １５６８，  １５１５，  １４６０，  １３５７，  １２３５，  １０９８，  １０４９  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２１４  （１００），  ３４６  （３５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３４６．１２０３，実測値  ３４６．１２１２。
【０１９８】
中間化合物２ｅは以下のようにして調製される。
【０１９９】
ａ．４−（４−フルオロフェニル）−７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｅ）。トルエン（５ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（４０９ｍｇ、０．９３ｍＭ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１９５ｍｇ、１．３９ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３９ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で５時間撹拌する。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、１０：１→７：１）にかけることにより、無色のオイル（３５６ｍｇ、７７％）として生成物２ｅが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０７  および  ０．０８  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４１  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．７，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．６７  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．７，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．３，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．６，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３７  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．６，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ５．００  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．２，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｈ−２’）；  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５１  および  −５．３８  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．８９  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．３８  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８５  （ＣＨ−３’）；  ８４．９６  （ＣＨ−２’）；  ８５．９５  （ＣＨ−４’）；  ９０．１８  （ＣＨ−１’）；  １０１．１５  （ＣＨ−５）；  １１４．１６  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１５．８５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２２，  ＣＨ−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １１６．１１  （Ｃ−４ａ）；  １２６．８４  （ＣＨ−６）；  １３０．７３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ９，  ＣＨ−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １３４．１７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−ｉ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）；  １５１．６０  （Ｃ−７ａ）；  １５１．６３  （ＣＨ−２）；  １５６．４２  （Ｃ−４）；  １６３．９３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５０，  Ｃ−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１１１．１６．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２１４  （２０），  ５００  （３０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ３Ｏ４Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ５００．２３８１，  実測値  ５００．２３６６。
【０２００】
実施例５．４−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｆ）。
【０２０１】
【化１４】
0005485172.tif 000023
化合物２ｆ（２７６ｍｇ、０．５８ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。化合物がＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔから結晶化され、ベージュ色の粉末（１１７ｍｇ、６３％）として生成物３ｆが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  および  ３．６６  （２×ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’）；  ３．９４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ６．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．７，  Ｈ−３−フリル）；  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．７，  Ｊ５，３  ＝  ０．７，  Ｈ−５−フリル）；  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７４  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７６  （ＣＨ−３’）；  ７４．２４  （ＣＨ−２’）；  ８５．４０  （ＣＨ−４’）；  ８６．８８  （ＣＨ−１’）；  １０１．４１  （ＣＨ−５）；  １１２．７９  （Ｃ−４ａ）；  １１２．８９  （ＣＨ−４−フリル）；  １１３．６２  （ＣＨ−３−フリル）；  １２８．３２  （ＣＨ−６）；  １４６．３６  （Ｃ−４）；  １４６．６０  （ＣＨ−５−フリル）；  １５１．００  （ＣＨ−２）；  １５２．２４  （Ｃ−７ａ）；  １５２．４３  （Ｃ−２−フリル）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６７５，  １６０１，  １５６４，  １４６２，  １３５３，  １２３７，  １２０７，  １１８８，  １０９９，  １０５１，  １０１６  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  １８６  （１００），  ３１８  （１０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１０９０，  実測値  ３１８．１０８９。
【０２０２】
中間化合物２ｆは以下のようにして調製される。
【０２０３】
ｆ．４−（フラン−２−イル）−７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｆ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（２９４ｍｇ、０．６７ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（２５２μＬ、０．８０ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４ｍｇ、０．０３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２０：１→１０：１）は無色の発泡体（２９３ｍｇ、９３％）として生成物２ｆを与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０６９  および  ０．０７４  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４０  および  １．６７  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．５，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．５，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｈ−２’）；  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ６．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．８，  Ｈ−３−フリル）；  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ７．７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．７，  Ｊ５，３  ＝  ０．８，  Ｈ−５−フリル）；  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５０  および  −５．３８  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３３  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．３６  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８５  （ＣＨ−３’）；  ８４．９２  （ＣＨ−２’）；  ８５．９４  （ＣＨ−４’）；  ９０．０４  （ＣＨ−１’）；  １０２．１１  （ＣＨ−５）；  １１２．３６  （ＣＨ−４−フリル）；  １１２．９７  （ＣＨ−３−フリル）；  １１３．５５  （Ｃ−４ａ）；  １１４．１３  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １２６．８０  （ＣＨ−６）；  １４５．１１  （ＣＨ−５−フリル）；  １４７．１２  （Ｃ−４）；  １５１．４１  （ＣＨ−２）；  １５１．８２  （Ｃ−７ａ）；  １５２．９５  （Ｃ−２−フリル）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  １８６  （２０），  ４７２  （４５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２４Ｈ３４���３Ｏ５Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ４７２．２２６８，  実測値  ４７２．２２７４。
【０２０４】
実施例６．７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｇ）。
【０２０５】
【化１５】
0005485172.tif 000024
化合物２ｇ（２００ｍｇ、０．４１ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。残分をＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔから結晶化させることにより、黄色い粉末（８５ｍｇ、６２％）として生成物３ｇが得られる。母液の逆相クロマトグラフィーは付加的な３６ｍｇ（２６％）の生成物をもたらした。従って、生成物３ｇの全収率は８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  および  ３．６６  （２×ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’）；  ３．９４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．１，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．１，  Ｊ５，３  ＝  １．０，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，５  ＝  １．０，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７０  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７２  （ＣＨ−３’）；  ７４．２６  （ＣＨ−２’）；  ８５．３６  （ＣＨ−４’）；  ８６．９５  （ＣＨ−１’）；  １００．９５  （ＣＨ−５）；  １１３．１２  （Ｃ−４ａ）；  １２８．４０  （ＣＨ−６）；  １２９．２３  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２９．７２  （ＣＨ−３−チエニル）；  １３０．８８  （ＣＨ−５−チエニル）；  １４２．５６  （Ｃ−２−チエニル）；  １５０．２３  （Ｃ−４）；  １５０．９１  （ＣＨ−２）；  １５２．１８  （Ｃ−７ａ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６２８，  １５６９，  １５１３，  １４５１，  １４１４，  １３５５，  １０９９，  １０５１  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０２  （４５），  ３３４  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３３４．０８６２，  実測値  ３３４．０８６９。
【０２０６】
中間化合物２ｇは以下のようにして調製される。
【０２０７】
ａ．７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（２０８ｍｇ、０．４７ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（１６５μＬ、０．５２ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７ｍｇ、０．０２ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、５０：１→１５：１）は無色の発泡体（２１９ｍｇ、９５％）として生成物２ｇを与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０７０  および  ０．０７４  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４０  および  １．６７  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．６，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．６，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．０，  Ｈ−２’）；  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．０，  Ｈ−１’）；  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．２４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，３  ＝  １．１，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ７．９７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，５  ＝  １．１，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５０  および  −５．３７  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３４  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．３７  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８７  （ＣＨ−３’）；  ８４．９８  （ＣＨ−２’）；  ８６．０５  （ＣＨ−４’）；  ９０．２４  （ＣＨ−１’）；  １０１．０２  （ＣＨ−５）；  １１４．００  （Ｃ−４ａ）；  １１４．１３  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １２６．９２  （ＣＨ−６）；  １２８．３６  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２８．７２  （ＣＨ−３−チエニル）；  １２９．５６  （ＣＨ−５−チエニル）；  １４２．７７  （Ｃ−２−チエニル）；  １５１．０４  （Ｃ−４）；  １５１．４０  （ＣＨ−２）；  １５１．７０  （Ｃ−７ａ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２０２  （２５），  ４８８  （４３）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ３Ｏ４ＳＳｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ４８８．２０３９，  実測値４８８．２０３２。
【０２０８】
実施例７．４−（１Ｈ−ピロル−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｈ）。
【０２０９】
【化１６】
0005485172.tif 000025
化合物２ｈ（３８５ｍｇ、０．６７ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。残分は少量のＭｅＯＨの付加後に結晶化し、黄色い結晶（６７ｍｇ、３１％）として生成物３ｈをもたらした。母液の逆相クロマトグラフィーは付加的な生成物３ｈ（１１２ｍｇ、５２％）を与える。全収率は８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．８，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．６，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．８，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．０，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．２，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．２，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．０，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｂｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ４．０，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ３．７，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．０，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｂｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．０，  Ｈ−２’）；  ５．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．６，  ５．０，  ＯＨ−５’）；  ５．１６  （ｂｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ３．７，  ＯＨ−３’）；  ５．３５  （ｂｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ４．９，  ＯＨ−２’）；  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ６．３０  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｊ４，５  ＝  Ｊ４，ＮＨ  ＝  ２．４，  Ｈ−４−ピロリル）；  ７．０３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．０４１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，ＮＨ  ＝  ２．８，  Ｊ５，４  ＝  ２．４，  Ｊ５，３  ＝  １．３，  Ｈ−５−ピロリル）；  ７．１８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，ＮＨ  ＝  ２．５，  Ｊ３，５  ＝  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．３，  Ｈ−３−ピロリル）；  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １１．８０  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８２  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７９  （ＣＨ−３’）；  ７４．１５  （ＣＨ−２’）；  ８５．３０  （ＣＨ−４’）；  ８７．０１  （ＣＨ−１’）；  １０１．０４  （ＣＨ−５）；  １１２．１３  （Ｃ−４ａ）；  １１２．１９  （ＣＨ−４−ピロリル）；  １１３．２０  （ＣＨ−３−ピロリル）；  １２２．８６  （ＣＨ−５−ピロリル）；  １２７．０２  （ＣＨ−６）；  １２９．１１  （Ｃ−２−ピロリル）；  １４８．９９  （Ｃ−４）；  １５０．８５  （ＣＨ−２）；  １５１．６６  （Ｃ−７ａ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５７８，  １５６０，  １５１５，  １４５８，  １２７１，  １１３２，  １１１０，  １０５８，  １０１７  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：    ３１７  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１７．１２５０，  実測値  ３１７．１２４８．  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ４に対する分析計算値  ：Ｃ，  ���６．９６；  Ｈ，  ５．１０；  Ｎ  １７．７１．  実測値：  Ｃ，  ５６．５４；  Ｈ，  ５．１０；  Ｎ  １７．６０。
【０２１０】
中間化合物２ｈは以下のようにして調製される。
【０２１１】
ａ．４−｛１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロル−２−イル）−７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｈ）。ジメトキシエタン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（４０３ｍｇ、０．９２ｍＭ）、１−Ｎ−（Ｂｏｃ）−ピロール−２−ボロン酸（２８９ｍｇ、１．３７ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８３ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０５ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で４時間撹拌する。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、１８：１→１７：１）にかけることにより、赤みを帯びた発泡体（３９７ｍｇ、７６％）として生成物２ｈが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０５７  および  ０．０６３  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  
０．９０  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３ＣＳｉ）；  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３ＣＯ）；  １．４０  および  １．６６  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．５，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．５，  Ｊ２’，１’  ＝  ２．９，  Ｈ−２’）；  ６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．４，  Ｊ４，５  ＝  ３．２，  Ｈ−４−ピロール）；  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ２．９，  Ｈ−１’）；  ６．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．４，  Ｊ３，５  ＝  １．７，  Ｈ−３−ピロール）；  ７．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ３．２，  Ｊ５，３  ＝  １．７，  Ｈ−５−ピロール）；  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．４７  および  −５．３７  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （ＳｉＣ（ＣＨ３）３）；  ２５．５１  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９１  （（ＣＨ３）３ＣＳｉ）；  ２７．３７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２７．４１  （（ＣＨ３）３ＣＯ）；  ６３．３７  （ＣＨ２−５’）；  ８０．９４  （ＣＨ−３’）；  ８４．０７  （ＯＣ（ＣＨ３）３）；  ８４．９５  （ＣＨ−２’）；  ８６．０１  （ＣＨ−４’）；  ９０．２３  （ＣＨ−１’）；  １０１．２５  （ＣＨ−５）；  １１０．９４  （ＣＨ−４−ピロール）；  １１４．１５  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１７．３５  （Ｃ−４ａ）；  １１７．８０  （ＣＨ−３−ピロール）；  １２４．９８  （ＣＨ−５−ピロール）；  １２６．３９  （ＣＨ−６）；  １３０．８３  （Ｃ−２−ピロール）；  １４９．０７  （ＣＯ）；  １５０．９３  （Ｃ−７ａ）；  １５１．１６  （ＣＨ−２）；  １５２．０５  （Ｃ−４）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ４７１  （１５），  ５１５  （２５），  ５７１  （３０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２９Ｈ４３Ｎ４Ｏ６Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ５７１．２９５２，  実測値  ５７１．２９５７。
【０２１２】
実施例８．７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チアゾル−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｉ）。
【０２１３】
【化１７】
0005485172.tif 000026
化合物２ｉ（４５９ｍｇ、０．９４ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において４％のＭｅＯＨ）は黄色い固体としてヌクレオシド３ｉ（２６８ｍｇ、８５％）をもたらす。化合物はＭｅＯＨから結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．６，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９６  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ５．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．６，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−５’）；  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｊ５，２  ＝  ０．４，  Ｈ−５）；  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ３．１，  Ｈ−５−チアゾリル）；  ８．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ３．１，  Ｈ−４−チアゾリル）；  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８０  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８７  （ＣＨ−３’）；  ７４．４３  （ＣＨ−２’）；  ８５．５６  （ＣＨ−４’）；  ８６．９４  （ＣＨ−１’）；  １０２．２１  （ＣＨ−５）；  １１３．８７  （Ｃ−４ａ）；  １２４．２７  （ＣＨ−５−チアゾリル）；  １２９．８２  （ＣＨ−６）；  １４５．８０  （ＣＨ−４−チアゾリル）；  １４８．２４  （Ｃ−４）；  １５１．１０  （ＣＨ−２）；  １５２．９２  （Ｃ−７ａ）；  １６７．５０  （Ｃ−２−チアゾリル）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３１，  １５７４，  １５１０，  １４５３，  １４０３，  １１２１，  １０８８，  １０３４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０３  （７０），  ３３５  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３３５．０８１４，  実測値  ３３５．０８２４。
【０２１４】
中間化合物２ｉは以下のようにして調製される。
【０２１５】
ａ．７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−（チアゾル−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｉ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（４５５ｍｇ、１．０３ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６１１ｍｇ、１．６３ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６ｍｇ、０．０５ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１６時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、３０：１→２０：１）は無色のオイル（４５４ｍｇ、９０％）として生成物２ｉをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０７  および  ０．０８  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４０  および  １．６７  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．５，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．６，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．６，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．０，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．４，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．０，  Ｈ−３’）；  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．４  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｈ−２’）；    ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ３．１，  Ｈ−５−チアゾリル）；  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ３．１，  Ｈ−４−チアゾリル）；  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．４９  および  −５．３７  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３９  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９２  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３６  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．４０  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８９  （ＣＨ−３’）；  ８５．０４  （ＣＨ−２’）；  ８６．０１  （ＣＨ−４’）；  ９０．１４  （ＣＨ−１’）；  １０２．９１  （ＣＨ−５）；  １１４．１７  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１４．６９  （Ｃ−４ａ）；  １２２．２７  （ＣＨ−５−チアゾリル）；  １２８．２８  （ＣＨ−６）；  １４５．１１  （ＣＨ−４−チアゾリル）；  １４８．８９  （Ｃ−４）；  １５１．１８  （ＣＨ−２）；  １５２．４５  （Ｃ−７ａ）；  １６８．０５  （Ｃ−２−チアゾリル）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２０３  （４５），  ４８９  （８０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ４８９．１９９２，  実測値  ４８９．１９７４。
【０２１６】
実施例９．４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｊ）。
【０２１７】
【化１８】
0005485172.tif 000027
化合物２ｊ（４４８ｍｇ、０．６３ｍＭ）を、室温において１８時間、９０％ＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（１．７％→２％のＮＨ３水溶液［２５％］、ＣＨＣｌ３中において９％→１２％のＭｅＯＨ）は白色のほとんど溶けない固体としてヌクレオシド３ｊ（１８５ｍｇ、９３％）をもたらす。化合物は水から結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．８，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．８，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．５，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ３．５，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．３，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．４，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ５．９，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．３，  Ｈ−２’）；  ５．１３  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．４，  ＯＨ−３’）；  ５．３７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ５．９，  ＯＨ−２’）；  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．０，  Ｈ−５）；  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．０，  Ｈ−６）；  ７．９１  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２−イミダゾール）；  ８．０３  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−５−イミダゾール）；  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １２．６０  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８８  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８７  （ＣＨ−３’）；  ７４．１５  （ＣＨ−２’）；  ８５．３１  （ＣＨ−４’）；  ８６．８６  （ＣＨ−１’）；  １０３．０５  （ＣＨ−５）；  １１３．８８  （Ｃ−４ａ）；  １１９．０９  （ＣＨ−５−イミダゾール）；  １２６．６８  （ＣＨ−６）；  １３７．３７  （ＣＨ−２−イミダゾール）；  １４０．４５  （Ｃ−４−イミダゾール）；  １５１．０６  （ＣＨ−２）；  １５２．１４  および  １５２．１９  （Ｃ−４，７ａ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５９３，  １５６９，  １４５５，  １３９６，  １２５１，  １１９１，  １１０２，  １０６４，  １０３６  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３１８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１２０２，  実測値  ３１８．１１９１．  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ４・０．３５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ５１．９６；  Ｈ，  ４．８９；  Ｎ，  ２１．６４．  実測値：  Ｃ，  ５１．７４；  Ｈ，  ４．６０；  Ｎ，  ２１．７８。
【０２１８】
中間化合物２ｊは以下のようにして調製される。
【０２１９】
ａ．７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｊ）。乾性ＴＨＦ（６ｍＬ）中における４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（８７２ｍｇ、２ｍＭ）のアルゴンパージされた溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、２．３ｍＬ、２．３ｍＭ）を加え、結果として生じた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、続いて、ＺｎＣｌ２の溶液（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、４ｍＬ、４ｍＭ）を加える。その混合物を室温で２時間撹拌し、結果として生じた濃厚な白色のスラリーをクロロデアザプリン１（４４０ｍｇ、１ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍＭ）が入っているアルゴンパージされたフラスコへ移し、９５℃で１２時間撹拌する。その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗う。水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２．５：１）にかけることにより、赤みを帯びた発泡体として生成物２ｊ（４７４ｍｇ、６６％）がもたらされる。Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０５３  および  ０．０５６  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３ＣＳｉ）；  １．３９  および  １．６６  （２×ｂｓ，  ２×３Ｈ，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．１，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．１，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．４，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．０，  Ｈ−２’）；  ６．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．０，  Ｈ−１’）；  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｔｒ）；  ７．３２−７．３７  （ｍ，  ９Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｔｒ）；  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．４，  Ｈ−２−イミダゾール）；  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，２  ＝  １．４，  Ｈ−５−イミダゾール）；  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．４８  および  −５．３６  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （ＳｉＣ（ＣＨ３）３）；  ２５．５０  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９３  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．３５  （ＣＨ２−５’）；  ７５．８７  （Ｃ−Ｔｒ）；  ８０．９５  （ＣＨ−３’）；  ８４．９２  （ＣＨ−２’）；  ８５．９７  （ＣＨ−４’）；  ８９．９６  （ＣＨ−１’）；  １０３．３８  （ＣＨ−５）；  １１４．０６  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１４．８１  （Ｃ−４ａ）；  １２３．２７  （ＣＨ−５−イミダゾール）；  １２６．０７  （ＣＨ−６）；  １２８．１９  （ＣＨ−ｍ，ｐ−Ｔｒ）；  １２９．８０  （ＣＨ−ｏ−Ｔｒ）；  １４０．１７  （ＣＨ−２−イミダゾール）；  １４０．５１  （Ｃ−４−イミダゾール）；  １４２．０８  （Ｃ−ｉ−Ｔｒ）；  １５１．３２  （ＣＨ−２）；  １５１．８３  （Ｃ−４）；  １５１．９２  （Ｃ−７ａ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２４３  （１００），  ４３４  （１５），  ７１４  （５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：    Ｃ４２Ｈ４８Ｎ５Ｏ４Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ７１４．３４７６，  実測値  ７１４．３４４７。
【０２２０】
実施例１０．４−（ピリジン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｋ）。
【０２２１】
【化１９】
0005485172.tif 000028
化合物２ｋ（３５９ｍｇ、０．７４ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において５％→６％のＭｅＯＨ）は無色のガラス状固体としてヌクレオシド３ｋ（２７０ｍｇ、１１０％）をもたらした。ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化は吸湿性の白色粉末（１４６ｍｇ、６０％）を与えた。母液の逆相クロマトグラフィーによる精製は、凍結乾燥後、白色の粉末として付加的な部分の化合物３ｋ（５７ｍｇ、２３％）を与える。生成物３ｋの全収率は８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９５  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．７，  Ｊ３’，２’  ＝  ４．６，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．６，  Ｈ−２’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ５．２，  ＯＨ−５’）；  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．７，  ＯＨ−３’）；  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．１，  ＯＨ−２’）；  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ７．９，  Ｊ５，６  ＝  ４．８，  Ｊ５，２  ＝  ０．９，  Ｈ−５−ｐｙ）；  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．５３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ７．９，  Ｊ４，２  ＝  ２．３，  Ｊ４，６  ＝  １．７，  Ｈ−４−ｐｙ）；  ８．７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ４．８，  Ｊ６，４  ＝  １．７，  Ｈ−６−ｐｙ）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  ９．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，４  ＝  ２．３，  Ｊ２，５  ＝  ０．９，  Ｈ−２−ｐｙ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７９  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８６  （ＣＨ−３’）；  ７４．４０  （ＣＨ−２’）；  ８５．５２  （ＣＨ−４’）；  ８６．９７  （ＣＨ−１’）；  １００．９７  （ＣＨ−５）；  １１５．９８  （Ｃ−４ａ）；  １２４．３６  （ＣＨ−５−ｐｙ）；  １２８．８４  （ＣＨ−６）；  １３３．４１  （Ｃ−３−ｐｙ）；  １３６．３５  （ＣＨ−４−ｐｙ）；  １４９．４９  （ＣＨ−２−ｐｙ）；  １５１．２１  （ＣＨ−６−ｐｙ）；  １５１．３６  （ＣＨ−２）；  １５２．１９  （Ｃ−７ａ）；  １５３．８９  （Ｃ−４）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６７９，  １５６６，  １５１７，  １４５７，  １４２０，  １２０６，  １１３２，  １０８７，  １０４５，  １０３０  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒ��ｌ．  ％）：  ３２９  （１００）［Ｍ＋Ｈ］；  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：    Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３２９．１２５０，  実測値  ３２９．１２３８。
【０２２２】
中間化合物２ｋは以下のようにして調製される。
【０２２３】
ａ．７−｛２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｋ）。ジメトキシエタン（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中におけるクロロデアザプリンリボシド１（３０６ｍｇ、０．６９５ｍＭ）、ピリジン−３−ボロン酸（１２８ｍｇ、１．０４ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３９ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で３時間撹拌する。得られた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（３×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２：１）にかけることにより、黄色みを帯びたオイル（３１８ｍｇ、９５％）として生成物２ｋが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０７  および  ０．０８  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．４１  および  １．６７  （２×ｑ，  ２×３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．３，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．６，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．６，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．２，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．０，  Ｈ−２’）；    ６．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．０，  Ｈ−１’）；  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．５０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ７．９，  Ｊ５，６  ＝  ４．６，  Ｊ５，２  ＝  ０．９，  Ｈ−５−ｐｙ）；  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．４３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ７．９，  Ｊ４，２  ＝  ２．２，  Ｊ４，６  ＝  １．７，  Ｈ−４−ｐｙ）；  ８．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ４．６，  Ｊ６，４  ＝  １．７，  Ｈ−６−ｐｙ）；  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  ９．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，４  ＝  ２．２，  Ｊ２，５  ＝  ０．９，  Ｈ−２−ｐｙ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．４９  および  −５．３８  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．４２  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８９  （ＣＨ−３’）；  ８５．０６  （ＣＨ−２’）；  ８６．１０  （ＣＨ−４’）；  ９０．３０  （ＣＨ−１’）；  １００．８３  （ＣＨ−５）；  １１４．２０  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１６．５４  （Ｃ−４ａ）；  １２３．７９  （ＣＨ−５−ｐｙ）；  １２７．４８  （ＣＨ−６）；  １３３．９２  （Ｃ−３−ｐｙ）；  １３６．０８  （ＣＨ−４−ｐｙ）；  １４９．８１  （ＣＨ−２−ｐｙ）；  １５０．８４  （ＣＨ−６−ｐｙ）；  １５１．６５  （Ｃ−７ａ）；  １５１．７９  （ＣＨ−２）；  １５４．６３  （Ｃ−４）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （４５），  １９６  （３５），  ４８３  （１００）［Ｍ＋Ｈ］；  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：    Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ４Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ４８３．２４２８，  実測値  ４８３．２４３３。
【０２２４】
実施例１１．４−ヒドロキシメチル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｌ）。
【０２２５】
【化２０】
0005485172.tif 000029
化合物２ｌ（３２６ｍｇ、０．７５ｍＭ）を、室温において１時間、９０％ＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中において７％→１０％のＭｅＯＨ）は黄色みを帯びたガラス状固体として遊離ヌクレオシド３ｌ（１９４ｍｇ、９２％）をもたらす。逆相クロマトグラフィー後、この化合物はＭｅＯＨから結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．７，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ４．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  ＪＣＨ２，ＯＨ  ＝  ５．８，  ＣＨ２ＯＨ）；  ５．０８  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．７，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．４，  ＯＨ−２’）；  ５．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  ＪＯＨ，ＣＨ２  ＝  ５．８，  ＨＯＣＨ２）；  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｊ５，２  ＝  ０．４，  Ｈ−５）；  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８０  （ＣＨ２−５’）；  ６４．２５  （ＣＨ２ＯＨ）；  ７０．８０  （ＣＨ−３’）；  ７４．２０  （ＣＨ−２’）；  ８５．３０  （ＣＨ−４’）；  ８６．８４  （ＣＨ−１’）；  １０１．２４  （ＣＨ−５）；  １１６．５０  （Ｃ−４ａ）；  １２６．７１  （ＣＨ−６）；  １５０．５１  （ＣＨ−２）；  １５１．４９  （Ｃ−７ａ）；  １６２．２８  （Ｃ−４）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６８０，  １５９８，  １５１７，  １４４４，  １３５６，  １２０４，  １１３７，  １０８６  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  １７６  （９０），  ２８２  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ２８２．１０９０，  実測値  ２８２．１０８３．    Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ５に対する分析計算値：  Ｃ，  ５１．２４；  Ｈ，  ５．３８；  Ｎ，  １４．９４．  実測値：  Ｃ，  ５０．９５；  Ｈ，  ５．４０；  Ｎ，  １４．９４。
【０２２６】
中間化合物２ｌは以下のようにして調製される。
【０２２７】
ａ．４−（ベンゾイルオキシメチル）−７−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｌ）および４−ヒドロキシメチル−７−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｌ’）。クロロリボシド１１（４４０ｍｇ、１ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物にＴＨＦ（３．３３ｍｌ、３ｍＭ）中におけるベンゾイルオキシメチル亜鉛ヨージドの０．９Ｍ溶液を加える。得られた混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、続いて、クロロホルム（２５ｍＬ、２×５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＥＤＴＡ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。シリカを用いる残分のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、８：１→２：１）は、２９６ｍｇの化合物２ｌ（５４％）および１０３ｍｇの化合物２ｌ’（２３％）を与える。化合物２ｌは、１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１０ｍｏｌ％）で２時間処理し、続いて、過剰量のＤｏｗｅｘ  ５０（ピリジニウム型）で中和し、蒸発させることにより、定量的に化合物２ｌ’に変換することができる。化合物２ｌ：無色のオイル。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０３  および  ０．０４  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．３９  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．６５  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  ３．７，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．５，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．５，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．０，  Ｈ−２’）；  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｏ）；  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．０，  Ｈ−１’）；  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｐｈ）；  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ７．  ５９  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｐｈ）；  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５２  および  −５．４１  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３５  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４５  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．８７  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３３  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．３６  （ＣＨ２−５’）；  ６５．９０  （ＣＨ２Ｏ）；  ８０．８８  （ＣＨ−３’）；  ８４．９２  （ＣＨ−２’）；  ８６．１２  （ＣＨ−４’）；  ９０．２６  （ＣＨ−１’）；  １００．３���  （ＣＨ−５）；  １１４．１７  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１７．２１  （Ｃ−４ａ）；  １２６．９９  （ＣＨ−６）；  １２８．５０  （ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；  １２９．５４  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １２９．８７  （ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １３３．３１  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １５１．１５  （Ｃ−７ａ）；  １５１．２６  （ＣＨ−２）；  １５５．９９  （Ｃ−４）；  １６６．１３  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ５４０  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６Ｓｉ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ５４０．２５３０，  実測値  ５４０．２５４５．  化合物２ｌ’：  黄色みを帯びたオイル．  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．０５  および  ０．０６  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．３９  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．６６  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．６，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．６，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３５  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．６，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｊ３’，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−３’）；  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ２Ｏ）；  ５．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ３．１，  Ｈ−２’）；  ６．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ３．１，  Ｈ−１’）；  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．５０  および  −５．３９  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４７  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．９０  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３６  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６１．８８  （ＣＨ２Ｏ）；  ６３．３８  （ＣＨ２−５’）；  ８０．８８  （ＣＨ−３’）；  ８４．９７  （ＣＨ−２’）；  ８６．０２  （ＣＨ−４’）；  ９０．２３  （ＣＨ−１’）；  ９９．３７  （ＣＨ−５）；  １１４．２０  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １１５．４１  （Ｃ−４ａ）；  １２６．５７  （ＣＨ−６）；  １５０．２７  （Ｃ−７ａ）；  １５０．７０  （ＣＨ−２）；  １５９．２７  （Ｃ−４）。
【０２２８】
実施例１２．４−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｍ）。
【０２２９】
【化２１】
0005485172.tif 000030
遊離リボシド４（２２６ｍｇ、０．７９ｍＭ）、フラン−３−ボロン酸（１１１ｍｇ、０．９９ｍＭ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）２（７７４ｍｇ、２．１ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（５６ｍｇ、０．０９９ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、シリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４．５％のＭｅＯＨ）にかけることにより、黄色みを帯びた固体として生成物３ｍ（１７２ｍｇ、６９％）が得られる。化合物はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ヘキサンから白色の粉末として結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．８，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．８，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．３７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  １．９，  Ｊ４，２  ＝  ０．８，  Ｈ−４−フリル）；  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．９，  Ｊ５，２  ＝  １．５，  Ｈ−５−フリル）；  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．５，  Ｊ２，４  ＝  ０．８，  Ｈ−２−フリル）；  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７３  （ＣＨ−３’）；  ７４．２０  （ＣＨ−２’）；  ８５．３２  （ＣＨ−４’）；  ８６．９２  （ＣＨ−１’）；  １００．８６  （ＣＨ−５）；  １０９．５５  （ＣＨ−４−フリル）；  １１４．６５  （Ｃ−４ａ）；  １２５．１９  （Ｃ−３−フリル）；  １２７．７７  （ＣＨ−６）；  １４４．７４  （ＣＨ−５−フリル）；  １４５．０１  （ＣＨ−２−フリル）；  １５０．１５  （Ｃ−４）；  １５１．１２  （ＣＨ−２）；  １５１．７３  （Ｃ−７ａ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２１７  （４５），  ３１８  （５５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１０９０，  実測値  ３１８．１０８６。
【０２３０】
実施例１３．７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｎ）。
【０２３１】
【化２２】
0005485172.tif 000031
遊離リボシド４（２２６ｍｇ、０．７９ｍＭ）、チオフェン−３−ボロン酸（１６８ｍｇ、０．９９ｍＭ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）２（７７４ｍｇ、２．１ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（５６ｍｇ、０．０９９ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、シリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４．５％のＭｅＯＨ）にかけることにより、白色の発泡体として生成物３ｎ（１７６ｍｇ、６７％）が得られる。化合物は水から白色の微細な針状体として結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．７，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．７，  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．４，  ＯＨ−２’）；  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，２  ＝  ２．９，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ７．９６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，２  ＝  １．３，  Ｈ−４−チエニル）；  ８．５５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  ２．９，  Ｊ２，４  ＝  １．３，  Ｈ−２−チエニル）；  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７５  （ＣＨ−３’）；  ７４．２４  （ＣＨ−２’）；  ８５．３４  （ＣＨ−４’）；  ８６．９１  （ＣＨ−１’）；  １０１．１０  （ＣＨ−５）；  １１４．６８  （Ｃ−４ａ）；  １２７．３０  （ＣＨ−５−チエニル）；  １２７．６０  （ＣＨ−６）；  １２８．０７  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２８．７０  （ＣＨ−２−チエニル）；  １４０．０６  （Ｃ−３−チエニル）；  １５１．０８  （ＣＨ−２）；  １５１．５９  （Ｃ−４）；  １５２．１９  （Ｃ−７ａ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３３，  １５７２，  １５１７，  １４５９，  １３４９，  １２３９，  １１１９，  １０８７，  １０４９  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０２  （５５），  ２２３  （４０），  ３３４  （１００）��Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３３４．０８６２，  実測値  ３３４．０８５７．  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．４５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ５２．７６；  Ｈ，  ４．６９；  Ｎ，  １２．３１．  実測値：  Ｃ，  ５２．５４；  Ｈ，  ４．４３；  Ｎ，  １２．１０。
【０２３２】
実施例１４．４−（１Ｈ−ピロル−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｏ）。
【０２３３】
【化２３】
0005485172.tif 000032
遊離リボシド４（１００ｍｇ、０．３５ｍＭ）、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸（１１２ｍｇ、０．４２ｍＭ）、Ｎａ２（ＣＯ３）２（１１１ｍｇ、１．０６ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（２５ｍｇ、０．０４４ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で５時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、逆相クロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として生成物３ｏ（６１ｍｇ、５５％）が得られる。化合物は水から結晶化され、白色の微細な針状体をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．９，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．０９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．９，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．１５  （ｄ，
１Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．３４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．４，  ＯＨ−２’）；  ６．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ６．９０  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  Ｊ４，ＮＨ  ＝  ２．７，  Ｊ４，２  ＝  １．８，  Ｈ−４−ピロリル）；  ６．９２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  Ｊ５，ＮＨ  ＝  ２．７，  Ｊ５，２  ＝  １．８，  Ｈ−５−ピロリル）；  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ７．７７  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ２，ＮＨ  ＝  ２．９，  Ｊ２，４  ＝  Ｊ２，５  ＝  １．８，  Ｈ−２−ピロリル）；  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １１．４０  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８４  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８１  （ＣＨ−３’）；  ７４．０８  （ＣＨ−２’）；  ８５．２５  （ＣＨ−４’）；  ８６．９９  （ＣＨ−１’）；  １０１．３１  （ＣＨ−５）；  １０８．１１  （ＣＨ−４−ピロリル）；  １１３．４７  （Ｃ−４ａ）；  １１９．７２  （ＣＨ−５−ピロリル）；  １２１．１７  （ＣＨ−２−ピロリル）；  １２２．３９  （Ｃ−３−ピロリル）；  １２６．４８  （ＣＨ−６）；  １５１．１１  （ＣＨ−２）；  １５１．５７  （Ｃ−７ａ）；  １５３．７９  （Ｃ−４）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６２８，  １５７７，  １５０８，  １４５８，  １４３３，  １３５１，  １２７０，  １２３０，  １１８８，  １１２６，  １０８４，  １０５４，  １０１４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ７３  （１００），  ２１７  （４５），  ３１８  （５５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：    Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１０９０，  実測値  ３１８．１０８６．    Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ４・１．４５Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ５２．６１；  Ｈ，  ５．５６；  Ｎ，  １６．３６．  実測値：  Ｃ，  ５２．７９；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  １６．２１。
【０２３４】
実施例１５．７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（セレノフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｐ）。
【０２３５】
【化２４】
0005485172.tif 000033
遊離リボシド４（２１９ｍｇ、０．７７ｍＭ）、セレノフェン−２−ボロン酸（１６８ｍｇ、０．９６ｍＭ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）２（７５０ｍｇ、２．３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（５４ｍｇ、０．０９５ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、シリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４．５％のＭｅＯＨ）にかけることにより、黄色い固体として生成物３ｐ（１８８ｍｇ、６４％）が得られる。化合物はＭｅＯＨから結晶化され、ベージュ色の結晶をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．８，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．９，  Ｈ−２’）；  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．８，  ５．２，  ＯＨ−５’）；  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．６，  Ｊ４，３  ＝  ４．１，  Ｈ−４−セレノフェニル）；  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ４．１，  Ｊ３，５  ＝  １．０，  Ｈ−３−セレノフェニル）；  ８．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．６，  Ｊ５，３  ＝  １．０，  Ｈ−５−セレノフェニル）；  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７７  （ＣＨ−３’）；  ７４．３０  （ＣＨ−２’）；  ８５．４０  （ＣＨ−４’）；  ８６．９６  （ＣＨ−１’）；  １０１．０７  （ＣＨ−５）；  １１２．４４  （Ｃ−４ａ）；  １２８．５２  （ＣＨ−６）；  １３１．８１  （ＣＨ−３−セレノフェニル）；  １３１．９９  （ＣＨ−４−セレノフェニル）；  １３６．７３  （ＣＨ−５−セレノフェニル）；  １４９．４１  （Ｃ−２−セレノフェニル）；  １５１．０８  （ＣＨ−２）；  １５１．５７  （Ｃ−４）；  １５２．３１  （Ｃ−７ａ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５６６，  １５０９，  １４４８，  １４２０，  １３５０，  １２４４，  １２１１，  １１３１，  １０９８，  １０５１  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：    ３８２  ��１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４Ｓｅ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３８２．０３０６，  実測値  ３８２．０２９９．  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓｅに対する分析計算値：  Ｃ，  ４７．３８；  Ｈ，  ３．９８；  Ｎ，  １１．０５．  実測値：  Ｃ，  ４６．９９；  Ｈ，  ３．９９；  Ｎ，  １０．５９。
【０２３６】
実施例１６．４−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｑ）。
【０２３７】
【化２５】
0005485172.tif 000034
遊離リボシド４（１００ｍｇ、０．３５ｍＭ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（４７ｍｇ、０．４２ｍＭ）、Ｎａ２（ＣＯ３）２（１１１ｍｇ、１．０６ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（２５ｍｇ、０．０４４ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で５時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、逆相クロマトグラフィーで精製することにより非晶質のガラス状固体として生成物３ｑ（７１ｍｇ、６４％）が得られる。化合物は凍結乾燥される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．７，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．１，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．７，  ５．１，  ＯＨ−５’）；  ５．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．３９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−４−ピラゾリル）；  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．５，  Ｈ−５）；  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．５，  Ｈ−６）；  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−３−ピラゾリル）；  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １３．４０  （ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８３  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８４  （ＣＨ−３’）；  ７４．２３  （ＣＨ−２’）；  ８５．３５  （ＣＨ−４’）；  ８６．８７  （ＣＨ−１’）；  １０２．７９  （ＣＨ−５）；  １０５．１７  （ＣＨ−４−ピラゾリル）；  １１４．２８  （Ｃ−４ａ）；  １２７．５８  （ＣＨ−６）；  １３０．０２  （ＣＨ−３−ピラゾリル）；  １５０．７０  （Ｃ−５−ピラゾリル）；  １５０．９２  （Ｃ−４）；  １５１．１５  （ＣＨ−２）；  １５２．１０  （Ｃ−７ａ）；．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３１８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１２０２，  実測値  ３１８．１２００．  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ４・Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ５０．１５；  Ｈ，  ５．１１；  Ｎ，  ２０．８９．  実測値：  Ｃ，  ５０．０４；  Ｈ，  ４．９２；  Ｎ，  ２０．５５。
【０２３８】
実施例１７．４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｒ）および１，４−ビス｛７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール（３ｒ’）。
【０２３９】
【化２６】
0005485172.tif 000035
【０２４０】
【化２７】
0005485172.tif 000036
遊離リボシド４（２２６ｍｇ、０．７７ｍＭ）、ピラゾール−４−ボロン酸（１０７ｍｇ、０．９６ｍＭ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）２（７５３ｍｇ、２．３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（５５ｍｇ、０．０９７ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を電子レンジ内において１５０℃で２０分間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、逆相クロマトグラフィーで精製することにより、無色のガラス状固体として所望の４−ピラゾリル生成物３ｒ（３０ｍｇ、１２％）および無色の固体として二量体３ｒ’（４０ｍｇ、１８％）がもたらされる。３ｒ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．８，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．２，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．２，  Ｈ−２’）；  ５．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．８，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．３８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．４，  ＯＨ−２’）；  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｊ５，１’  ＝  ０．３，  Ｈ−５）；  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．３５  および  ８．６７  （２×ｂｓ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−ピラゾール）；  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １３．４１  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７９  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７９  （ＣＨ−３’）；  ７４．１８  （ＣＨ−２’）；  ８５．３２  （ＣＨ−４’）；  ８６．９４  （ＣＨ−１’）；  １０１．０２  （ＣＨ−５）；  １１３．９３  （Ｃ−４ａ）；  １２０．２０  （Ｃ−２−ピラゾール）；  １２７．２２  （ＣＨ−６）；  １２９．８０  および  １３９．２６  （ＣＨ−３，５−ピラゾール）；  １５１．２０  （ＣＨ−２）；  １５１．２１  （Ｃ−４）；  １５１．６５  （Ｃ−７ａ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３１８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３１８．１２０２，  実測値  ３１８．１１９５．  ３ｒ’：  １Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  および  ３．６７  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−５’  ）；  ３．９５  および  ３．９６  （２×ｔｄ，  ２×１Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．７，  Ｈ−４’）；  ４．１５  （ｄ���ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．７，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−３’）；  ４．４６  および  ４．４７  （２×ｄｄｄ，  ２×１Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ５．１１  および  ５．１２  （２×ｔ，  ２×１Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２１  および  ５．２４  （２×ｄ，  ２×１Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．７，  ＯＨ−３’）；  ５．４２  および  ５．４５  （２×ｄ，  ２×１Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．２７  および  ６．３１  （２×ｄ，  ２×１Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．８，  Ｈ−５）；  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｊ５，１’  ＝  ０．４，  Ｈ−５）；  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．８，  Ｈ−６）；  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．８１  および  ８．８４  （２×ｓ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−２）；  ８．８８  および  ９．５３  （２×ｄ，  ２×１Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８，  Ｈ−ピラゾール）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７２  および  ６１．７７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８１  （ＣＨ−３’）；  ７４．２９  および  ７４．４６  （ＣＨ−２’）；  ８５．４２  および  ８５．５３  （ＣＨ−４’）；  ８６．９０  および  ８７．０５  （ＣＨ−１’）；  １００．８５  および  １０２．７１  （ＣＨ−５）；  １０７．０４  および  １１４．７０  （Ｃ−４ａ）；  １２３．３３  （Ｃ−２−ピラゾール）；  １２８．１８  および  １２８．２３  （ＣＨ−６）；  １２８．３６  および  １４３．７８  （ＣＨ−３，５−ピラゾール）；  １４８．３６  および  １４９．２４  （Ｃ−４）；  １５０．５８  および  １５１．２９  （ＣＨ−２）；  １５１．９５  および  １５３．８４  （Ｃ−７ａ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ５６７  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ８Ｏ８  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ５６７．１９５２，  実測値  ５６７．１９５８。
【０２４１】
実施例１８．４−（ピリジン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｓ）。
【０２４２】
【化２８】
0005485172.tif 000037
ＤＭＦ（３ｍＬ）中における６−クロロ−７−デアザプリンリボシド４（２２０ｍｇ、０．７７ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３２０μＬ、１．１６ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７ｍｇ、０．０３８ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２４時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨおよびトルエンで数回共蒸発させる。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中における残分の懸濁液をシリカおよび噴霧乾燥ＫＦで共蒸発させ、その後、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における７％のＭｅＯＨ）にかけることにより、黄色みを帯びたオイルとして生成物３ｓ（１２８ｍｇ、５１％）がもたらされる。化合物はＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔから白色の粉末として結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．７，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．７，  Ｈ−２’）；  ５．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．７，  ＯＨ−３’）；  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．１，  ＯＨ−２’）；  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．２，  Ｈ−１’）；  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，６  ＝  ３．７，  Ｈ−５）；  ７．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ７．５，  Ｊ５，６  ＝  ４．７，  Ｊ５，３  ＝  １．２，  Ｈ−５−ｐｙ）；  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ３．７，  Ｈ−６）；  ８．０３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ７．９，  Ｊ４，５  ＝  ７．５，  Ｊ４，６  ＝  １．８，  Ｈ−４−ｐｙ）；  ８．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ７．９，  Ｊ３，５  ＝  １．２，  Ｊ３，６  ＝  ０．９，  Ｈ−３−ｐｙ）；  ８．８５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ６，５  ＝  ４．７，  Ｊ６，４  ＝  １．８，  Ｊ６，３  ＝  ０．９，  Ｈ−６−ｐｙ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．８１  （ＣＨ２−５’）；  ７０．８２  （ＣＨ−３’）；  ７４．２８  （ＣＨ−２’）；  ８５．３９  （ＣＨ−４’）；  ８６．８３  （ＣＨ−１’）；  １０３．６３  （ＣＨ−５）；  １１５．９４  （Ｃ−４ａ）；  １２２．６６  （ＣＨ−３−ｐｙ）；  １２５．２８  （ＣＨ−５−ｐｙ）；  １２８．５７  （ＣＨ−６）；  １３７．５０  （ＣＨ−４−ｐｙ）；  １４９．８９  （ＣＨ−６−ｐｙ）；  １５０．８６  （ＣＨ−２）；  １５３．０７  （Ｃ−７ａ）；  １５３．６９  （Ｃ−４）；  １５５．９７  （Ｃ−２−ｐｙ）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６���２，  １５７７，  １５６９，  １５５９，  １４５３，  １２１４，  １１０７，  １１００  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３２９  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３２９．１２５０，  実測値  ３２９．１２４３。
【０２４３】
実施例１９．５−フルオロ−４−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ａ）。
【０２４４】
【化２９】
0005485172.tif 000038
化合物７ａ（２９６ｍｇ、０．４５ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１３５μＬ、０．１３５ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、結晶性固体（１２２ｍｇ、７９％）として生成物８ａがもたらされる。化合物はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ヘキサンから蜂蜜様の葉状体として結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−３’）；  ４．３９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１０  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．８，  Ｈ−１’）；  ７．５５−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｐｈ）；  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−６）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６６  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７１  （ＣＨ−３’）；  ７４．３４  （ＣＨ−２’）；  ８５．５１  （ＣＨ−４’）；  ８６．４１  （ＣＨ−１’）；  １０６．１６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １１０．５７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １２８．７８  （ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；  １２９．４２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １３０．６７  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １３６．９８  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １４１．５８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４７，  Ｃ−５）；  １４７．６０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５２．０４  （ＣＨ−２）；  １５７．００  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６１．３０．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３２，  １５９７，  １５８１，  １５６７，  １４７１１３７９，  １２２４，  １０８５，  １０４７ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３４６  （１００）  ［Ｍ＋Ｈ］，  ３６８  （５０）  ［Ｍ＋Ｎａ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３４６．１２０３，  実測値  ３４６．１２０７。
【０２４５】
中間化合物７ａは以下のようにして調製される。
【０２４６】
ａ．５−フルオロ−４−フェニル−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）。トルエン（４ｍＬ）中における被保護６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（３２９ｍｇ、０．５３ｍＭ）、フェニルボロン酸（９８ｍｇ、０．８０ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．０２７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で４時間撹拌する。その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、６：１）にかけることにより、無色の発泡体（３２５ｍｇ、９３％）として生成物７ａがもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．３，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．３，  Ｈ−３’）；  ６．１８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  Ｊ２’，３’  ＝  ５．９，  Ｈ−２’）；  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．９，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．３，  Ｈ−１’）；  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．４，  Ｈ−６）；  ７．３６  および  ７．４２  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４７−７．５６  （ｍ，  ６Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｂｚ  および  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｐｈ）；  ７．５９  および  ７．６０  （２×ｍ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ７．９７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ８．０２  および  ８．１４  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７５  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４６  （ＣＨ−３’）；  ７３．７６  （ＣＨ−２’）；  ８０．３０  （ＣＨ−４’）；  ８５．６９  （ＣＨ−１’）；  １０６．５３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０８．４６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １２８．４３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４８，  １２８．５０  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ  および  ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；  １２８．７２  および  １２９．３３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．４２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １２９．６８，  １２９．８２  および  １２９．８４  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３０．４７  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １３３．５２  および  １３３．７３  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １３６．６９  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １４３．００  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５３，  Ｃ−５）；  １４８．１３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５２．３９  （ＣＨ−２）；  １５８．４６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １６５．１２，  １６５．４１  および  １６６．１３  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５８．３７．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６５８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３８Ｈ２９ＦＮ３Ｏ７  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６５８．１９９０，  実測値  ６５８．１９９１。
【０２４７】
実施例２０．５−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｂ）。
【０２４８】
【化３０】
0005485172.tif 000039
化合物７ｂ（３９５ｍｇ、０．６１ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１８３μＬ、０．１８ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、白色の固体として生成物８ｂ（１６０ｍｇ、７８％）がもたらされる。ＭｅＯＨからの結晶化はベージュ色の粉末をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１０  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．８，  Ｈ−１’）；  ６．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．８，  Ｈ−３−フリル）；  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−６）；  ８．０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．７，  Ｊ５，３  ＝  ０．８，  Ｈ−５−フリル）；  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６４  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６８  （ＣＨ−３’）；  ７４．３４  （ＣＨ−２’）；  ８５．４７  （ＣＨ−４’）；  ８６．３６  （ＣＨ−１’）；  １０２．１２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １１０．７５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １１３．１５  （ＣＨ−３−フリル）；  １１４．９３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ６，  ＣＨ−４−フリル）；  １４１．４６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４９，  Ｃ−５）；  １４６．０４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １４７．０２  （ＣＨ−５−フリル）；  １４７．８０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５１．１２  （Ｃ−２−フリル）；  １５１．８１  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６１．７９．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５８６，  １４８５，  １４６１，  １３９５，  １２４９，  １２０９，  １１０１，  １０４６，  １０２１  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０４  （９０），  ３３６  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に���する計算値  ３３６．０９９６，  実測値  ３３６．１００３。
【０２４９】
中間化合物７ｂは以下のようにして調製される。
【０２５０】
ａ．５−フルオロ−４−（フラン−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｂ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中における６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（３７７ｍｇ、０．６１ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（２７０μＬ、０．８５ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２０：１→１０：１）は黄色みを帯びた発泡体（３９５ｍｇ、１００％）として生成物７ｂをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．１，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−３’）；  ６．１４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  Ｊ２’，１’  ＝  ５．９，  Ｈ−２’）；  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．７，  Ｈ−４−フリル）；  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．９，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．３，  Ｈ−１’）；  ７．１９９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．４  Ｈ−６）；  ７．３６  および  ７．４２  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．７，  Ｈ−３−フリル）；  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４，  ７．６０  および  ７．６２  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．７，  Ｊ５，３  ＝  ０．７，  Ｈ−５−フリル）；  ７．９３，  ８．０２  および  ８．１５  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７３  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４０  （ＣＨ−３’）；  ７３．６９  （ＣＨ−２’）；  ８０．２６  （ＣＨ−４’）；  ８５．４１  （ＣＨ−１’）；  １０３．４７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １０８．４６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １１２．６６  （ＣＨ−４−フリル）；  １１５．６８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １１，  ＣＨ−３−フリル）；  １２８．３０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４８  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７２  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．２３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６６，  １２９．８１  および  １２９．８２  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５６  および  １３３．７６  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４２．７９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５３，  Ｃ−５）；  １４５．８４  （ＣＨ−５−フリル）；  １４７．０７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １４８．１���  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５０．４５  （Ｃ−２−フリル）；  １５２．２５  （ＣＨ−２）；  １６５．１１，  １６５．４２  および  １６６．１５  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５９．３０．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６４８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ８  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６４８．１７８２，  実測値  ６４８．１７７５。
【０２５１】
実施例２１．５−フルオロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｃ）。
【０２５２】
【化３１】
0005485172.tif 000040
化合物７ｃ（１４５ｍｇ、０．２２ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４０μＬ、０．０４ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における２．５％のＭｅＯＨ）にかけることにより、レモン様の固体として生成物８ｃ（５７ｍｇ、７４％）がもたらされる。ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化は黄色みを帯びた粉末をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，２’  ＝  ４．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−３’）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．８，  Ｈ−２’）；  ５．１０  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．０，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ７．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，３  ＝  １．１，  Ｈ−５−チエニル）；  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．８，  Ｈ−６）；  ８．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，５  ＝  １．１，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６１  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６４  （ＣＨ−３’）；  ７４．３７  （ＣＨ−２’）；  ８５．４８  （ＣＨ−４’）；  ８６．４６  （ＣＨ−１’）；  １０２．４４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １１０．７０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １２９．３９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２，  ＣＨ−４−チエニル）；  １３０．３１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  ＣＨ−３−チエニル）；  １３１．９９  （ＣＨ−５−チエニル）；  １４１．５３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４６，  Ｃ−５）；  １４１．９８  （Ｃ−２−チエニル）；  １４７．７３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５０．２５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５１．７１  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６０．８６．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３３，  １５９０，  １５６５，  １４５８，  １４２８，  １１０２，  １０５６  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２２０  （１００），  ３５２  （２０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （Ｆ���Ｂ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５２．０７６７，  実測値  ３５２．０７５４。
【０２５３】
中間化合物７ｃは以下のようにして調製される。
【０２５４】
ａ．５−フルオロ−４−（チオフェン−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｃ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中における６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（２０５ｍｇ、０．３３ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（１１６μＬ、０．３６５ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で３時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２０：１→１０：１）は黄色みを帯びた発泡体（１６４ｍｇ、７４％）として生成物７ｃをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．１，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．０，  Ｈ−４’）；  ４．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．０，  Ｈ−５’ａ）；  ６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−３’）；  ６．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．９，  Ｈ−２’）；  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．４，  Ｈ−１’）；  ７．１９９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．２，  Ｈ−６）；  ７．２０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．３６，  ７．４２  および  ７．５１  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．５８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，３  ＝  １．１，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．５９  および  ７．６３  （２×ｍ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９４  および  ８．０２  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．９，  Ｊ３，５  ＝  １．１，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７７  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４３  （ＣＨ−３’）；  ７３．６７  （ＣＨ−２’）；  ８０．３０  （ＣＨ−４’）；  ８５．３２  （ＣＨ−１’）；  １０３．８５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０８．２３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３２，  ＣＨ−６）；  １２８．３０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４０  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７２  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．８２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２，  ＣＨ−４−チエニル）；  １２９．２３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６６，  １２９．８１  および  １２９．８２  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３０．６３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １７，  ＣＨ−３−チエニル）；  １３０．８４  （ＣＨ−５−チエニル）；  １３３．５７  および  １３３．７５  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４１．９２  （Ｃ−２−チ���ニル）；  １４２．９３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５１，  Ｃ−５）；  １４８．９６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５２．９４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５２．０８  （ＣＨ−２）；  １６５．１０，  １６５．４１  および  １６６．１３  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５８．００．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６６４  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ７Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６６４．１５５４，  実測値  ６６４．１５４２。
【０２５５】
実施例２２．５−フルオロ−４−（ピロル−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｄ）。
【０２５６】
【化３２】
0005485172.tif 000041
化合物７ｄ（１６６ｍｇ、０．２５７ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（７７μＬ、０．０７７ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４％のＭｅＯＨ）にかけることにより、ベージュ色の固体として生成物８ｄ（７６ｍｇ、８９％）がもたらされる。化合物はＭｅＯＨから結晶化される。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９１  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．３５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．１７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．３８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．２７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ６．３０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．７，  Ｊ４，５  ＝  ２．５，  Ｊ４，ＮＨ  ＝  ２．３，  Ｈ−４−ピロリル）；  ７．０８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，ＮＨ  ＝  ２．９，  Ｊ５，４  ＝  ２．５，  Ｊ５，３  ＝  １．３，  Ｈ−５−ピロリル）；  ７．１７  （ｄｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．７，  Ｊ３，ＮＨ  ＝  ２．５，  Ｊ３，５  ＝  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．３，  Ｈ−３−ピロリル）；  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−６）；  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １１．８５  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６５  （ＣＨ−３’）；  ７４．２３  （ＣＨ−２’）；  ８５．３５  （ＣＨ−４’）；  ８６．３８  （ＣＨ−１’）；  １０１．３２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０９．１８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １１０．８６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２，  ＣＨ−４−ピロリル）；  １１４．０６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １８，  ＣＨ−３−ピロリル）；  １２３．８２  （ＣＨ−５−ピロリル）；  １２８．３０  （Ｃ−２−ピロリル）；  １４１．８１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４６，  Ｃ−５）；  １４７．４２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １４８．５６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５１．６５  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６１．４７．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３３５  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ４Ｏ４  ［Ｍ＋���］に対する計算値  ３３５．１１５６，  実測値  ３３５．１１６１．  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４・1/2Ｈ２Ｏに対する分析計算値：  Ｃ，  ５２．４８；  Ｈ，  ４．７０；  Ｎ，  １６．３２．  実測値：  Ｃ，  ５２．６６；  Ｈ，  ４．５３；  Ｎ，  １６．０５。
【０２５７】
中間化合物７ｄは以下のようにして調製される。
【０２５８】
ａ．５−フルオロ−４−（ピロル−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｄ）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中におけるＮａＨ（鉱油中において５５％、１５３ｍｇ、３．５ｍＭ）の懸濁液にピロール（２４２μＬ、３．５ｍＭ）を滴下させながら加え、その混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、ＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍＭ）を加える。結果として生じた濃厚なスラリーを更に２時間撹拌し、その後、カニューレを介して、６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（４３１ｍｇ、０．７ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍＭ）の入っているアルゴンパージされたフラスコへ移し、その反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。生じた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗う。水性層をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、５：１）にかけることにより、黄色みを帯びた発泡体として生成物７ｄ（１８８ｍｇ、４２％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．７８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．３，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−５’ａ）；  ６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．３，  Ｈ−３’）；  ６．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｈ−２’）；  ６．３９  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｊ４，５  ＝  Ｊ４，ＮＨ  ＝  ２．６，  Ｈ−４−ピロール）；  ６．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．８，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．５，  Ｈ−１’）；  ７．０４  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  Ｊ５，ＮＨ  ＝  ２．６，  Ｊ５，３  ＝  １．３，  Ｈ−５−ピロール）；  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．４，  Ｈ−６）；  ７．４５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，ＮＨ  ＝  ２．４，  Ｊ３，５  ＝  １．３，  Ｈ−３−ピロール）；  ７．３５，  ７．４０  および  ７．４９  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５３，  ７．５９  および  ７．６０  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９４，  ８．００  および  ８．１４  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  ９．９７  （ｂｓ，  １Ｈ  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７９  （ＣＨ−５’）；  ７１．４７  （ＣＨ−３’）；  ７３．７４  （ＣＨ−２’）；  ８０．１９  （ＣＨ−４’）；  ８５．５１  （ＣＨ−１’）；  １０２．７６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １０７．２６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １１１．６５  （ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  ＣＨ−４−ピロール）；  １１４．６４  （ＪＣ，Ｆ  ＝  １７，  ＣＨ−３−ピロール）；  １２３．３８  （ＣＨ−５−ピロール）；  １２８．５０  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．５０  （Ｃ−２−ピロール）；  １２８．５２  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６５  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．６９  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．７５  および  １２９．３７  （Ｃ−ｉ−Ｔｏｌ）；  １２９．７０，  １２９．８３  および  １２９．８５  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．４９  および  １３３．６８  （ＣＨ−ｐ−Ｔｏｌ）；  １４３．２４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５１，  Ｃ−５）；  １４８．０５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−７ａ）；  １４８．８２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５２．０５  （ＣＨ−２）；  １６５．１１，  １６５．４１  および  １６６．１５  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｒｅｆ（Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１５８．８８．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０３  （１００），  ２７９  （１００），  ６４７  （７５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２８ＦＮ４Ｏ７  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６４７．１９４２，  実測値  ６４７．１９１５。
【０２５９】
実施例２３．５−フルオロ−４−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｅ）。
【０２６０】
【化３３】
0005485172.tif 000042
化合物７ｅ（１３２ｍｇ、０．２０ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４０μＬ、０．０４ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、無色の固体として生成物８ｅ（５３ｍｇ、７８％）がもたらされる。ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化は白色の粉末をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．２，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．２，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−３’）；  ４．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．０９  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ７．１７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  １．８，  Ｊ４，２  ＝  ０．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．８，  Ｊ５，２  ＝  １．６，  Ｈ−５−フリル）；  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．８，  Ｈ−６）；  ８．４８  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．６，  Ｊ２，４  ＝  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．７，  Ｈ−２−フリル）；  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６４  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６７  （ＣＨ−３’）；  ７４．３２  （ＣＨ−２’）；  ８５．４６  （ＣＨ−４’）；  ８６．３９  （ＣＨ−１’）；  １０４．０３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０９．９７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ６，  ＣＨ−４−フリル）；  １１０．２７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １２４．５２  （Ｃ−３−フリル）；  １４１．５３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４６，  Ｃ−５）；  １４４．９１  （ＣＨ−５−フリル）；  １４５．４９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １３，  ＣＨ−２−フリル）；  １４７．４３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １４９．６８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５２．０２  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６３．２０．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３０，  １５８９，  １４６３，  １２５０，  １２２０，  １１６１，  １０８３，  １０５２  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０４  （１００），  ３３６  （２５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３３６．０９９６，  実測値  ３３６．０９９１。
【０２６１】
中間化合物７ｅは以下のようにして調製される。
【０２６２】
ａ．５−フルオロ−４−（フラン−３−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｅ）。トルエン（２ｍＬ）中における被保護６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（２１６ｍｇ、０．３５ｍＭ）、フラン−３−ボロン酸（４９ｍｇ、０．４４ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１０時間撹拌する。生じた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、６：１）にかけることにより、無色の発泡体（１５１ｍｇ、６６％）として生成物７ｅがもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．１，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．０  Ｈ−４’）；  ４．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．１，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．０，  Ｈ−５’ａ）；  ６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−３’）；  ６．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｈ−２’）；  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．３，  Ｈ−１’）；  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．２，  Ｈ−６）；  ７．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  １．８，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．３６，  ７．４２  および  ７．５１  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．８，  Ｊ５，２  ＝  １．６，  Ｈ−５−フリル）；  ７．５４，  ７．６０  および  ７．６３  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９３，  ８．０２  および  ８．１５  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．６，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．７，  Ｈ−２−フリル）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７６  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４２  （ＣＨ−３’）；  ７３．６４  （ＣＨ−２’）；  ８０．２５  （ＣＨ−４’）；  ８５．３４  （ＣＨ−１’）；  １０５．２９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０８．０１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １０９．７５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ６，  ＣＨ−４−フリル）；  １２４．３９  （Ｃ−３−フリル）；  １２８．３０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４７  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７２  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．２３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６６，  １２９．８１  および  １２９．８２  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５７  および  １３３．７６  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４２．８８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５１，  Ｃ−５）；  １４３．７６  （ＣＨ−５−フリル）；  １４５．５３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  ＣＨ−２−フリル）；  １４７．９５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５０．９９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５２．３８  （ＣＨ−２）；  １６５．１１，  １６５．４２  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１６０．６２．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６４８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ８  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６４８．１７８２，  実測値  ６４８．１８０７。
【０２６３】
実施例２４．５−フルオロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｆ）。
【０２６４】
【化３４】
0005485172.tif 000043
化合物７ｆ（１３６ｍｇ、０．２０ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（４０μＬ、０．０４ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、無色の固体として生成物８ｆ（５８ｍｇ、８１％）がもたらされる。ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化は白色の粉末をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．３７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ５．１０  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．１，  Ｊ５，２  ＝  ２．９，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．８３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，２  ＝  １．４，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．８，  Ｈ−６）；  ８．３６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  ２．９，  Ｊ２，４  ＝  １．４，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．６，  Ｈ−２−チエニル）；  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６５  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６８  （ＣＨ−３’）；  ７４．３３  （ＣＨ−２’）；  ８５．４７  （ＣＨ−４’）；  ８６．３８  （ＣＨ−１’）；  １０４．１６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １１０．４３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １２７．３１  （ＣＨ−５−チエニル）；  １２８．０３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ６，  ＣＨ−４−チエニル）；  １２９．５６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １１，  ＣＨ−２−チエニル）；  １３９．０９  （Ｃ−３−チエニル）；  １４１．５８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４７，  Ｃ−５）；  １４７．７３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５１．７４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５１．９４  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６１．１５．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３１，  １５７１，  １４６２，  １１１０，  １０７９，  １０４９  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２２０  （１００），  ３５２  （６０）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５２．０７６７，  実測値  ３５２．０７７０。
【０２６５】
中間化合物７ｆは以下のようにして調製される。
【０２６６】
ａ．５−フルオロ−４−（チオフェン−３−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｆ）。トルエン（２ｍＬ）中における被保護６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（２１６ｍｇ、０．３５ｍＭ）、チオフェン−３−ボロン酸（５６ｍｇ、０．４４ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１６時間撹拌する。生じた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、６：１）にかけることにより、黄色みを帯びた発泡体（１５５ｍｇ、６７％）として生成物７ｆがもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．１，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．７９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．２，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．１，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．０，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．２，  Ｈ−３’）；  ６．１６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．９，  Ｈ−２’）；  ６．８５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．９，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．４，  Ｈ−１’）；  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．３，  Ｈ−６）；  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．１，  Ｊ５，２  ＝  ３．０，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．４２    および  ７．５０  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４，  ７．５９  および  ７．６２  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．８７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．１，  Ｊ４，２  ＝  １．２，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ０．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．９４，  ８．０１  および  ８．１５  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．２３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  ３．０，  Ｊ２，４  ＝  １．２，  Ｈ−２−チエニル）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．７７  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４７  （ＣＨ−３’）；  ７３．７４  （ＣＨ−２’）；  ８０．３０  （ＣＨ−４’）；  ８５．５３  （ＣＨ−１’）；  １０５．４９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １５，  Ｃ−４ａ）；  １０８．２３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １２５．８９  （ＣＨ−５−チエニル）；  １２８．０８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ６，  ＣＨ−４−チエニル）；  １２８．４１  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４７，  １２８．５４  および  １２８．７１  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．１３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １１，  ＣＨ−２−チエニル）；  １２９．３３  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６９，  １２９．８３  および  １２９．８４  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５３  および  １３３．７３  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １３９．０２  （Ｃ−３−チエニル）；  １４２．９７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５１，  Ｃ−５）；  １４８．３１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５２．３５  （ＣＨ−２）；  １５２．９４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １６５．１１，  １６５．４１  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５４．６２．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６６４  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ７Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６６４．１５５４，  実測値  ６６４．１５５２。
【０２６７】
実施例２５．５−フルオロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チアゾル−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｇ）。
【０２６８】
【化３５】
0005485172.tif 000044
化合物７ｇ（３１７ｍｇ、０．４８ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１４３μＬ、０．１４ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、黄色い固体（１１５ｍｇ、６８％）として生成物８ｇがもたらされる。化合物はＭｅＯＨから黄色い結晶として結晶化された。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．３７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．９，  Ｈ−２’）；  ５．１１  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４６  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．３４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．７，  Ｈ−１’）；  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．２，  Ｈ−６）；  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ３．１，  Ｈ−５−チアゾリル）；  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ３．１，  Ｈ−４−チアゾリル）；  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．５８  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６５  （ＣＨ−３’）；  ７４．４３  （ＣＨ−２’）；  ８５．５４  （ＣＨ−４’）；  ８６．４９  （ＣＨ−１’）；  １０３．０１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １１２．２７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２９，  ＣＨ−６）；  １２５．００  （ＣＨ−５−チアゾリル）；  １４１．６０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５２，  Ｃ−５）；  １４５．８０  （ＣＨ−４−チアゾリル）；  １４８．２８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １４８．８７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ５，  Ｃ−４）；  １５１．４９  （ＣＨ−２）；  １６６．４９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−２−チアゾリル）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１５７．８４．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３２，  １５８９，  １５６５，  １４５４，  １４１５，  １２２１，  １１０８，  １０１８  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２２１  （６０），  ３５３  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ４Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５３．０７２０，  実測値  ３５３．０７１３。
【０２６９】
中間化合物７ｇは以下のようにして調製される。
【０２７０】
ａ．５−フルオロ−４−（チアゾル−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｇ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中における６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（３７６ｍｇ、０．６１ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３６１ｍｇ、０．９６ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２ｍｇ、０．０３ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、１５：１→６：１）は黄色い発泡体（３４７ｍｇ、８６％）として生成物７ｇをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．１，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．０，  Ｈ−４’）；  ４．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．０，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−３’）；  ６．１６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｈ−２’）；  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．０，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．２，  Ｈ−１’）；  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．７  Ｈ−６）；  ７．３６，  ７．４２    および  ７．５０  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４  および  ７．５９  （２×ｍ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ３．１，  Ｈ−５−チアゾリル）；  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９３  および  ８．０２  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ３．１，  Ｈ−４−チアゾリル）；  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．６９  （ＣＨ２−５’）；  １６，  Ｃ−４ａ）；  １１０．１７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １２３．２７  （ＣＨ−５−チアゾリル）；  １２８．２９  （Ｃ−ｉ−７１．４２  （ＣＨ−３’）；  ７３．７５  （ＣＨ−２’）；  ８０．３７  （ＣＨ−４’）；  ８５．６１  （ＣＨ−１’）；  １０４．５１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  Ｂｚ）；  １２８．４６  および  １２８．５３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．５９  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．１８  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６３，  １２９．７９  および  １２９．８０  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５７  および  １３３．７４  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４２．９４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５７，  Ｃ−５）；  １４５．４８  （ＣＨ−４−チアゾリル）；  １４８．７１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １４９．９４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ５，  Ｃ−４）；  １５１．６９  （ＣＨ−２）；  １６５．０３，  １６５．３８  および  １６６．１４  （ＣＯ）；  １６６．６５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−２−チアゾリル）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５５．９７．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６６５  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３５Ｈ２６ＦＮ４Ｏ７Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６６５．１５０６，  実測値  ６６５．１５３１。
【０２７１】
実施例２６．５−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｈ）。
【０２７２】
【化３６】
0005485172.tif 000045
ピリジン（２ｍＬ）中における化合物７ｈ（２３０ｍｇ、０．２６ｍＭ）を、室温で１時間、１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（８００μＬ、０．８ｍＭ）で処理する。結果として生じた溶液をＤｏｗｅｘ  ５０（ピリジニウム型）により脱塩し、揮発成分を真空下において蒸発させ、残分をＭｅＯＨ／トルエンで数回共蒸発させ、その後、室温において１８時間、９０％のＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で処理する。揮発成分を真空下において除去し、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。逆相クロマトグラフィーは白色のほとんど溶けない固体としてヌクレオシド８ｈ（６１ｍｇ、７０％）をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ）：  ３．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．１，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−３’）；  ４．３５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．１，  Ｈ−２’）；  ６．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−６）；  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，２  ＝  １．２，  Ｈ−５−イミダゾール）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  ９．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．２，  Ｈ−２−イミダゾール）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５．７  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ）：  ６１．６７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７９  （ＣＨ−３’）；  ７４．６５  （ＣＨ−２’）；  ８５．８５  （ＣＨ−４’）；  ８６．８４  （ＣＨ−１’）；  １０３．７５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １１２．１１  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３０，  ＣＨ−６）；  １２１．８７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １８，  ＣＨ−５−イミダゾール）；  １２９．５９  （Ｃ−４−イミダゾール）；  １３７．０１  （ＣＨ−２−イミダゾール）；  １４１．２６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４７，  Ｃ−５）；  １４３．８２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １４７．６３  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５１．５９  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  ＤＣｌ）：  −１６３．２９。
【０２７３】
中間化合物７ｈは以下のようにして調製される。
【０２７４】
ａ．５−フルオロ−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｈ）。乾性ＴＨＦ（６ｍＬ）中における４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（６９６ｍｇ、１．６ｍＭ）のアルゴンパージされた溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、１．８４ｍＬ、１．８４ｍＭ）を加え、結果として生じた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、続いて、ＺｎＣｌ２の溶液（ＴＨＦ中における１Ｍ溶液、３．２ｍＬ、３．２ｍＭ）を加える。その混合物を室温で２時間撹拌し、結果として生じた濃厚な白色のスラリーを６−クロロ−７−フルオロデアザプリンリボシド６（４９３ｍｇ、０．８ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍＭ）が入っているアルゴンパージされたフラスコへ移し、９５℃で１２時間撹拌する。生じた混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＴＡ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗う。水性層をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２：１）にかけることにより、オレンジ色の発泡体として生成物７ｈ（３８６ｍｇ、５４％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．７７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  ３．２，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．７，  Ｈ−４’）；  ４．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−５’ａ）；  ６．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−３’）；  ６．０７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｈ−２’）；  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．８，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．０，  Ｈ−１’）；  ７．１３  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ６Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｔｒ）；  ７．３２−７．３８  （ｍ，  １１Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｔｒ  および  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４１  および  ７．４８  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５３，  ７．５８  および  ７．５９  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．６９  （ｂｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２−イミダゾール）；  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，２  ＝  １．３，  Ｈ−５−イミダゾール）；  ７．９０，  ８．０１  および  ８．１２  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．８１  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４６  （ＣＨ−３’）；  ７３．７１  （ＣＨ−２’）；  ７６．４２  （Ｃ−Ｔｒ）；  ８０．３６  （ＣＨ−４’）；  ８５．２５  （ＣＨ−１’）；  １０４．３９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １０８．１３  （ｂ，  ＣＨ−６）；  １２５．７０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  ＣＨ−５−イミダゾール）；  １２８．２８，  １２８．４６，  １２８．５３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ  および  ＣＨ−ｍ，ｐ−Ｔｒ）；  １２８．６７  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７０  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．２７  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６５，  １２９．７２  および  １２９．８１  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ  および  ＣＨ−ｏ−Ｔｒ）；  １３３．４９  および  １３３．７２  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １３７．１７  （Ｃ−４−イミダゾール）；  １４０．２１  （ＣＨ−２−イミダゾール）；  １４１．６４  （Ｃ−ｉ−Ｔｒ）；  １４３．０２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５１，  Ｃ−５）；  １４８．１１  （Ｃ−４  および  Ｃ−７ａ）；  １５２．２２  （ＣＨ−２）；  １６５．０９，  １６５．４０  および  １６６．１１  （ＣＯ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −１５８．８７。
【０２７５】
実施例２７．５−フルオロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（ピロル−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８ｉ）。
【０２７６】
【化３７】
0005485172.tif 000046
非保護リボシド９（１７７ｍｇ、０．５８ｍＭ）、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−ボロン酸（１９５ｍｇ、０．７３ｍＭ）、Ｃｓ２（ＣＯ３）２（５７０ｍｇ、１．７５ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物に水／ＣＨ３ＣＮ（２：１、３ｍＬ）中におけるＰｄ（ＯＡｃ）２（６．５ｍｇ、０．０２９ｍＭ）およびＴＰＰＴＳ（４１ｍｇ、０．０７ｍＭ）の事前調製溶液を加える。反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。冷却後、その混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液）の付加により中和し、シリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中において５％→７％のＭｅＯＨ）にかけることにより、白色の固体として生成物８ｉ（１４１ｍｇ、７３％）が得られる。化合物はＭｅＯＨから結晶化され、白色の粉末をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．６，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ４．０，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．０９  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．３５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．４，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．９，  Ｈ−２’）；  ５．０９  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．６，  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．１９  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．４，  ＯＨ−２’）；  ６．２７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ６．８８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ２．９，  Ｊ４，ＮＨ  ＝  ２．４，  Ｊ４，２  ＝  ２．０，  Ｈ−４−ピロリル）；  ６．９２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ２．９，  Ｊ５，ＮＨ  ＝  ２．７，  Ｊ５，２  ＝  １．５，  Ｈ−５−ピロリル）；  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，ＮＨ  ＝  ２．９，  Ｊ２，４  ＝  ２．０，  Ｊ２，５  ＝  １．５，  Ｈ−２−ピロリル）；  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．７，  Ｈ−６）；  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）；  １１．４２  （ｂｓ，  １Ｈ，  ＮＨ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．７０  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６９  （ＣＨ−３’）；  ７４．１８  （ＣＨ−２’）；  ８５．３０  （ＣＨ−４’）；  ８６．２７  （ＣＨ−１’）；  １０２．６６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １６，  Ｃ−４ａ）；  １０８．５８  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ８，  ＣＨ−４−ピロリル）；  １０８．８０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３１，  ＣＨ−６）；  １１９．８５  （ＣＨ−５−ピロリル）；  １２１．５１  （Ｃ−３−ピロリル）；  １２２．０７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １３，  ＣＨ−２−ピロリル）；  １４２．０９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４６，  Ｃ−５）；  １４７．４５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ３，  Ｃ−７ａ）；  １５１．９４  （��Ｈ−２）；  １５３．４７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６１．５８．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５７２，  １５４７，  １４６５，  １４２７，  １０６２，  １０２４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２０３  （１００），  ３３５  （３５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ４Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３３５．１１５６，  実測値  ３３５．１１５６。
【０２７７】
中間化合物９は以下のようにして調製される。
【０２７８】
ａ．４−クロロ−５−フルオロ−７−［２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２）。トルエン（５ｍＬ）中における２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボフラノース（９１４ｍｇ、３ｍＭ）およびカーボンテトラクロリド（４６８μＬ、４．５ｍＭ）の撹拌溶液に、−３０℃において３５分間の間に、トリス（ジメチルアミノ）−ホスフィン（７０６μＬ、３．９ｍＭ）を滴下させながら加える。反応混合物の温度を１時間の間に０℃まで上昇させる。その混合物を氷冷ブライン（５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、トルエン（５ｍＬ）中における４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０（３４３ｍｇ、２ｍＭ）、粉末ＫＯＨ（２５３ｍｇ、４．５ｍＭ）およびＴＤＡ−１（３２０μＬ、１ｍＭ）の撹拌混合物に加える。その混合物を２４時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、生じた混合物をクロロホルム（３０ｍＬ、その後、２×５ｍＬ）で抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２２：１）にかけることにより、無色のオイルとして生成物１２（３９０ｍｇ、４３％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ０．１０  および  ０．１１  （２×ｓ，  ２×３Ｈ，  ＣＨ３Ｓｉ）；  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ，  （ＣＨ３）３Ｃ）；  １．３８  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．５，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  １．６５  （ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．５，  （ＣＨ３）２Ｃ）；  ３．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ２．９，  Ｈ−５’ａ）；  ４．３８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．２，  ２．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ２．４，  Ｈ−４’）；  ４．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．２，  Ｊ３’，４’  ＝  ２．４，  Ｈ−３’）；  ４．９３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ２．６，  Ｈ−２’）；    ６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ２．６，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．５，  Ｈ−１’）；  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．５，  Ｈ−６）；  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  −５．３３  および  −５．４４  （ＣＨ３Ｓｉ）；  １８．３８  （Ｃ（ＣＨ３）３）；  ２５．４１  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ２５．８７  （（ＣＨ３）３Ｃ）；  ２７．３３  （（ＣＨ３）２Ｃ）；  ６３．５３  （ＣＨ２−５’）；  ８０．７３  （ＣＨ−３’）；  ８５．３２  （ＣＨ−２’）；  ８６．１９  （ＣＨ−４’）；  ９０．１６  （ＣＨ−１’）；  １０７．５６  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １４，  Ｃ−４ａ）；  １０７．６２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２７，  ＣＨ−６）；  １１４．２４  （Ｃ（ＣＨ３）２）；  １４１．４９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２５３，  Ｃ−５）；  １４６．５０  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １，  Ｃ−７ａ）；  １５０．５４  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５１．６６  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６８．８２。
【０２７９】
ｂ．４−クロロ−５−フルオロ−７−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９）。被保護ヌクレオシド１２（３５０ｍｇ、０．７６ｍＭ）を９０％のＴＦＡ水溶液（１ｍＬ）で２時間処理する。揮発成分を真空下において蒸発させ、残分をＭｅＯＨで数回共蒸発させる。シリカでのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中における４％のＭｅＯＨ）は白色の発泡体として遊離ヌクレオシド９（１９８ｍｇ、８５％）を与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１０  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ５．０，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．３３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．９，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ５．０９  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ５．０，  ＯＨ−３’）；  ５．４４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．９，  ＪＨ，Ｆ  ＝  １．９，  Ｈ−１’）；  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＨ，Ｆ  ＝  ２．０，  Ｈ−６）；  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．４８  （ＣＨ２−５’）；  ７０．５５  （ＣＨ−３’）；  ７４．５３  （ＣＨ−２’）；  ８５．６６  （ＣＨ−４’）；  ８６．９８  （ＣＨ−１’）；  １０６．５５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １４，  Ｃ−４ａ）；  １１１．４２  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２７，  ＣＨ−６）；  １４０．４５  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ２４９，  Ｃ−５）；  １４６．９７  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  １，  Ｃ−７ａ）；  １４９．０９  （ｄ，  ＪＣ，Ｆ  ＝  ４，  Ｃ−４）；  １５１．６５  （ＣＨ−２）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （４７０．３  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ｒｅｆ  （Ｃ６Ｆ６）  ＝  −１６３  ｐｐｍ）：  −１６９．７２。
【０２８０】
実施例２８．５−クロロ−４−フェニル−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ａ）。
【０２８１】
【化３８】
0005485172.tif 000047
化合物１４ａ（４０９ｍｇ、０．６１ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１８５μＬ、０．１８５ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における３％のＭｅＯＨ）にかけることにより、無色の固体として生成物１５ａ（２００ｍｇ、９１％）がもたらされる。ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ／ヘキサンからの結晶化は白色の粉末をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １１．９，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９５  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．３，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．３，  Ｈ−３’）；  ４．４３  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．３，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．９，  Ｈ−２’）；  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ５．２，  ＯＨ−５’）；  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．３，  ＯＨ−２’）；  ６．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．５３−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｐｈ）；  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．５７  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６８  （ＣＨ−３’）；  ７４．４２  （ＣＨ−２’）；  ８５．６４  （ＣＨ−４’）；  ８６．７４  （ＣＨ−１’）；  １０３．３６  （Ｃ−５）；  １１３．０１  （Ｃ−４ａ）；  １２５．４６  （ＣＨ−６）；  １２８．０７  （ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；  １３０．０４  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １３０．３６  （ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １３６．５４  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １５０．７１  （Ｃ−７ａ）；  １５１．７４  （ＣＨ−２）；  １５８．８１  （Ｃ−４）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５６０，  １４６０，  １４４１，  １３４３，  １１９９，  １１２４，  １１０３，  １０８４，  １０７５，  １０４４，  ９８４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２３０  （１００），  ３６２  （１５）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３６２．０９０８，  実測値  ３６２．０９２２。
【０２８２】
中間化合物１４ａは以下のようにして調製される。
【０２８３】
ａ．５−クロロ−４−フェニル−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ａ）。トルエン（３ｍＬ）中における被保護６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３（３９４ｍｇ、０．６２ｍＭ）、フェニルボロン酸（９１ｍｇ、０．７５ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６ｍｇ、０．０３１ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で４時間撹拌する。その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、７：１）にかけることにより、黄色みを帯びた発泡体として生成物１４ａ（３９８ｍｇ、９５％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．６，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．６，  Ｈ−３’）；  ６．２１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．９，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．５，  Ｈ−２’）；  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．５，  Ｈ−１’）；  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ５Ｈ，  Ｈ−ｍ，ｐ−Ｐｈ  および  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５５，  ７．５９  および  ７．６０  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｐｈ）；  ７．９６，  ８．０１  および  ８．１４  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．５７  （ＣＨ２−５’）；  ７１．３７  （ＣＨ−３’）；  ７３．９４  （ＣＨ−２’）；  ８０．３５  （ＣＨ−４’）；  ８６．１５  （ＣＨ−１’）；  １０６．４４  （Ｃ−５）；  １１４．１５  （Ｃ−４ａ）；  １２３．３６  （ＣＨ−６）；  １２７．８７  （ＣＨ−ｍ−Ｐｈ）；    １２８．４１  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．５０  および  １２８．５３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６６  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７１  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．３０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６９，  １２９．８１  および  １２９．８４  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １２９．８８  （ＣＨ−ｐ−Ｐｈ）；  １３０．２５  （ＣＨ−ｏ−Ｐｈ）；  １３３．５１，  １３３．７３  および  １３３．７６  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １３６．２２  （Ｃ−ｉ−Ｐｈ）；  １５０．８８  （Ｃ−７ａ）；  １５２．０５  （ＣＨ−２）；  １６０．１０  （Ｃ−４）；  １６５．１１，  １６５．３８  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  ���ｒｅｌ．  ％）：  ６７４  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３８Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ７  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６７４．１６９４，  実測値  ６７４．１６９５。
【０２８４】
実施例２９．５−クロロ−４−（フラン−２−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｂ）。
【０２８５】
【化３９】
0005485172.tif 000048
化合物１４ｂ（１９７ｍｇ、０．３０ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（６０μＬ、０．０６ｍＭ）で処理する。その混合物をピリジニウム型のＤｏｗｅｘ  ５０で脱塩し、残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から結晶化させることにより黄色みを帯びた粉末がもたらされ、母液の逆相クロマトグラフィーにより付加的な部分の所望の生成物が与えられる。生成物１５ｂの全収量は９１ｍｇ（８６％）である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  および  ３．６６  （２×ｄｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’）；  ３．９４  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．９，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４０  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ５．１２  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ５．２１  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４５  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．０，  Ｈ−１’）；  ６．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．７，  Ｈ−４−フリル）；  ７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．８，  Ｈ−３−フリル）；  ８．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．７，  Ｊ５，３  ＝  ０．８，  Ｈ−５−フリル）；  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．４８  （ＣＨ２−５’）；  ７０．５７  （ＣＨ−３’）；  ７４．３８  （ＣＨ−２’）；  ８５．５５  （ＣＨ−４’）；  ８６．６７  （ＣＨ−１’）；  １０３．４０  （Ｃ−５）；  １１０．６７  （Ｃ−４ａ）；  １１２．７６  （ＣＨ−４−フリル）；  １１５．４２  （ＣＨ−３−フリル）；  １２５．９５  （ＣＨ−６）；  １４６．４７  （ＣＨ−５−フリル）；  １４７．１５  （Ｃ−４）；  １５０．８６  （Ｃ−２−フリル）；  １５１．２６  （Ｃ−７ａ）；  １５１．４１  （ＣＨ−２）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６２７，  １５８６，  １５５６，  １４５４，  １３３５，  １１０５，  １０６０，  ９８４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２２０  （６０），  ３５２  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５２．０７００，  実測値  ３５２．０６９８。
【０２８６】
中間化合物１４ｂは以下のようにして調製される。
【０２８７】
ａ．５−クロロ−４−（フラン−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｂ）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中における被保護６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３（２０７ｍｇ、０．３２７ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン（１２５μＬ、０．４０ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０２ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、１０：１→６：１）は黄色い発泡体として生成物１４ｂ（２１５ｍｇ、９９％）をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８０  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．４，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．４，  Ｈ−３’）；  ６．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．５，  Ｈ−２’）；  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，３  ＝  ３．５，  Ｊ４，５  ＝  １．８，  Ｈ−４−フリル）；  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．６，  Ｈ−１’）；    ７．３６  および  ７．４１  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．５，  Ｊ３，５  ＝  ０．８，  Ｈ−３−フリル）；  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４，  ７．５８  および  ７．６１  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．８，  Ｊ５，３  ＝  ０．８，  Ｈ−５−フリル）；  ７．９４，  ８．００  および  ８．１４  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．６０  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４２  （ＣＨ−３’）；  ７３．９９  （ＣＨ−２’）；  ８０．４０  （ＣＨ−４’）；  ８６．０１  （ＣＨ−１’）；  １０６．２８  （Ｃ−５）；  １１１．８９  （Ｃ−４ａ）；  １１２．２２  （ＣＨ−４−フリル）；  １１６．１５  （ＣＨ−３−フリル）；  １２３．７５  （ＣＨ−６）；  １２８．４５  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４８，  １２８．５３  および  １２８．７３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．３４  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．７０，  １２９．８２  および  １２９．８５  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．４９  および  １３３．７１  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４５．４２  （ＣＨ−５−フリル）；  １４８．４１  （Ｃ−４）；  １５０．５４  （Ｃ−２−フリル）；  １５１．４９  （Ｃ−７ａ）；  １５１．８２  （ＣＨ−２）；  １６５．０８，  １６５．３７  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  １７５  （１００），  ６６４  （６��）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ８  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６６４．１４８７，  実測値  ６６４．１４９５。
【０２８８】
実施例３０．５−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｃ）。
【０２８９】
【化４０】
0005485172.tif 000049
化合物１４ｃ（１８３ｍｇ、０．２７ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（６０μＬ、０．０６ｍＭ）で処理する。その混合物をピリジニウム型のＤｏｗｅｘ  ５０で脱塩し、残分をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から結晶化させることにより白色の粉末がもたらされ、母液の逆相クロマトグラフィーにより付加的な部分の所望の生成物が与えられる。生成物１５ｃの全収量は９３ｍｇ（９４％）である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５８  および  ３．６７  （２×ｄｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’，ＯＨ  ＝  ５．５，  Ｊ５’，４’  ＝  ３．８，  Ｈ−５’）；  ３．９５  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．８，  Ｊ４’，３’  ＝  ３．４，  Ｈ−４’）；  ４．１３  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．０，  Ｊ３，ＯＨ  ＝  ４．９，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．４，  Ｈ−３’）；  ４．４１  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ６．２，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．０，  Ｈ−２’）；  ５．１２  （ｔ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．５，  ＯＨ−５’）；  ５．２２  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．９，  ＯＨ−３’）；  ５．４６  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ６．２，  ＯＨ−２’）；  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．０，  Ｈ−１’）；  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，３  ＝  １．１，  Ｈ−５−チエニル）；  ８．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，５  ＝  １．１，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．４８  （ＣＨ２−５’）；  ７０．５６  （ＣＨ−３’）；  ７４．４１  （ＣＨ−２’）；  ８５．５７  （ＣＨ−４’）；  ８６．７９  （ＣＨ−１’）；  １０２．９４  （Ｃ−５）；  １１１．２４  （Ｃ−４ａ）；  １２５．８５  （ＣＨ−６）；  １２８．４６  （ＣＨ−４−チエニル）；  １３１．３０  （ＣＨ−５−チエニル）；  １３２．３６  （ＣＨ−３−チエニル）；  １４０．５４  （Ｃ−２−チエニル）；  １５１．１５  （Ｃ−７ａ）；  １５１．３１  （ＣＨ−２）；  １５１．７０  （Ｃ−４）．  ％）：  ２３６  （７５），  ３６８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５５６，  １４５４，  １３５１，  １２８２，  １０９８，  １０３５，  ９７５  ｃｍ−１．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３６８．０４７２，  実測値  ３６８．０４８０．  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに対する分析計算値：  Ｃ，  ４８．９８；  Ｈ，  ３．８４；  Ｎ，  １１．４２．  実測値：  Ｃ，  ４８．６８；  Ｈ，  ３．７６；  Ｎ，  １１．１３。
【０２９０】
中間化合物１４ｃは以下のようにして調製される。
【０２９１】
ａ．５−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｃ）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中における被保護６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３（２０７ｍｇ、０．３２７ｍＭ）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（１２７μＬ、０．４０ｍＭ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０２ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で２時間撹拌する。揮発成分を真空下において除去し、残分をトルエンで数回共蒸発させる。シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、２０：１→６：１）は発泡体として生成物１４ｃ（１９８ｍｇ、８９％）をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８１  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．４，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．４，  Ｈ−３’）；  ６．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．６，  Ｈ−２’）；  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．６，  Ｈ−１’）；  ７．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．１，  Ｊ４，３  ＝  ３．８，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．３６  および  ７．４１  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．５７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．１，  Ｊ５，３  ＝  １．１，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．５８  および  ７．６１  （２×ｍ，  ２×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９４  および  ８．１１  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．０３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３，４  ＝  ３．８，  Ｊ３，５  ＝  １．１，  Ｈ−３−チエニル）；  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．６３  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４５  （ＣＨ−３’）；  ７３．９９  （ＣＨ−２’）；  ８０．４６  （ＣＨ−４’）；  ８６．０２  （ＣＨ−１’）；  １０６．００  （Ｃ−５）；  １１２．５７  （Ｃ−４ａ）；  １２３．５２  （ＣＨ−６）；  １２７．８８  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２８．４５  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４９  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．７１  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．３４  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．７０，  １２９．８３  および  １２９．８６  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３０．２７  （ＣＨ−５−チエニル）；  １３２．４７  （ＣＨ−３−チエニル）；  １３３．５１，  １３３．７２  および  １３３．７３  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４０．５０  （Ｃ−２−チエニル）；  １５１．４１  （Ｃ−７ａ）；  １５１．７２  （ＣＨ−２）；  １５３．１９  （Ｃ−４）；  １６５．０９，  １６５．３８  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６８０  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６８０．１２５８，  実測値  ６８０．１２６４。
【０２９２】
実施例３１．５−クロロ−４−（フラン−３−イル）−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｄ）。
【０２９３】
【化４１】
0005485172.tif 000050
化合物１４ｄ（３６６ｍｇ、０．５５ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１６５μＬ、０．１６５ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４％のＭｅＯＨ）にかけることにより、白色の固体として生成物１５ｄ（１５５ｍｇ、８０％）がもたらされる。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３からの結晶化は白色の結晶を与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．９，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．０，  ３．９  Ｊ４’，３’  ＝  ３．２，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．８，  Ｊ３’，２’  ＝  ４．７，  Ｊ３’，４’  ＝  ３．２，  Ｈ−３’）；  ４．４０  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ５．８，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．７，  Ｈ−２’）；  ５．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．８，  ＯＨ−３’）；  ５．４７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ５．８，  ＯＨ−５’）；  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  １．９，  Ｊ４，２  ＝  ０．８，  Ｈ−４−フリル）；  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．９，  Ｊ５，２  ＝  １．６，  Ｈ−５−フリル）；  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ８．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．６，  Ｊ２，４  ＝  ０．８，  Ｈ−２−フリル）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．５９  （ＣＨ２−５’）；  ７０．６８  （ＣＨ−３’）；  ７４．４６  （ＣＨ−２’）；  ８５．６３  （ＣＨ−４’）；  ８６．７２  （ＣＨ−１’）；  １０３．１１  （Ｃ−５）；  １１１．７１  （ＣＨ−４−フリル）；  １１２．６７  （Ｃ−４ａ）；  １２３．３０  （Ｃ−３−フリル）；  １２５．３８  （ＣＨ−６）；  １４３．９５  （ＣＨ−５−フリル）；  １４５．６７  （ＣＨ−２−フリル）；  １５０．７４  （Ｃ−７ａ）；  １５１．３９  （Ｃ−４）；  １５１．７５  （ＣＨ−２）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １５６２，  １４６１，  １４２６，  １１０５，  １０４０，  ９８４  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ３５２  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ５  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３５２．０７００，  実測値  ３５２．０７１５。
【０２９４】
中間化合物１４ｄは以下のようにして調製される。
【０２９５】
ａ．５−クロロ−４−（フラン−３−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｄ）。トルエン（５ｍＬ）中における被保護６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３（５０６ｍｇ、０．８ｍＭ）、フラン−３−ボロン酸（１１７ｍｇ、１．０４ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１０時間撹拌する。その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、７：１）にかけることにより、黄色みを帯びた発泡体として生成物１４ｄ（４５７ｍｇ、８６％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．４，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ５．８，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．４，  Ｈ−３’）；  ６．１７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ５．８，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．６，  Ｈ−２’）；  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．６，  Ｈ−１’）；  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  １．９，  Ｊ４，２  ＝  ０．８，  Ｈ−４−フリル）；  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．４１    および  ７．５０  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  １．９，  Ｊ５，２  ＝  １．５，  Ｈ−５−フリル）；  ７．５４，  ７．５８  および  ７．６１  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．９４，  ８．００  および  ８．１４  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．１８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  １．５，  Ｊ２，４  ＝  ０．８，  Ｈ−２−フリル）；  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．６０  （ＣＨ２−５’）；  ７１．４０  （ＣＨ−３’）；  ７３．９３  （ＣＨ−２’）；  ８０．３８  （ＣＨ−４’）；  ８５．９７  （ＣＨ−１’）；  １０５．８９  （Ｃ−５）；  １１１．３２  （ＣＨ−４−フリル）；  １１３．７０  （Ｃ−４ａ）；  １２３．１３  （Ｃ−３−フリル）；  １２３．２５  （ＣＨ−６）；  １２８．３９  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．４９  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６５  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．２９  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．６９，  １２９．８２  および  １２９．８４  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５３，  １３３．７４  および  １３３．７５  （ＣＨ−ｐ−Ｂｚ）；  １４３．０１  （ＣＨ−５−フリル）；  １４５．４２  （ＣＨ−２−フリル）；  １５０．９２  （Ｃ−７ａ）；  １５２．０２  （ＣＨ−２）；  １５２．５４  （Ｃ−４）；  １６５．１０，  １６５．３９  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ４４５  （５０），  ６６４  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ８  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６６４．１４８７，  実測値  ６６４．１４６７。
【０２９６】
実施例３２．５−クロロ−７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（チオフェン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｅ）。
【０２９７】
【化４２】
0005485172.tif 000051
化合物１４ｅ（４８０ｍｇ、０．７１ｍＭ）を、室温で１２時間、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２１２μＬ、０．２１２ｍＭ）で処理する。その混合物をシリカで共蒸発させ、シリカのカラムでのクロマトグラフ（ＣＨＣｌ３中における４％のＭｅＯＨ）にかけることにより、無色の固体として生成物１５ｅ（２２５ｍｇ、８７％）がもたらされる。ＭｅＯＨからの結晶化は硬質なベージュ色のプリズムを与える。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．５７  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ｂ，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ４．０，  Ｈ−５’ｂ）；  ３．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．０，  Ｊ５’ａ，ＯＨ  ＝  ５．３，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ４．１，  Ｈ−５’ａ）；  ３．９４  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，５’  ＝  ４．１，  ４．０  Ｊ４’，３’  ＝  ２．９，  Ｈ−４’）；  ４．１２  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，ＯＨ  ＝  ４．６，  Ｊ３’，２’  ＝  ４．３，  Ｊ３’，４’  ＝  ２．９，  Ｈ−３’）；  ４．４１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，１’  ＝  ６．１，  Ｊ２’，ＯＨ  ＝  ５．４，  Ｊ２’，３’  ＝  ４．３，  Ｈ−２’）；  ５．１４  （ｄｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，５’  ＝  ５．４，  ５．３，  ＯＨ−５’）；  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，３’  ＝  ４．６，  ＯＨ−３’）；  ５．４７  （ｄ，  １Ｈ，  ＪＯＨ，２’  ＝  ５．４，  ＯＨ−５’）；  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ６．１，  Ｈ−１’）；  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，２  ＝  １．３，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，２  ＝  ２．９，  Ｈ−５−チエニル）；    ８．１２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  ２．９，  Ｊ２，４  ＝  １．３，  Ｈ−２−チエニル）；  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ６１．６０  （ＣＨ２−５’）；  ７０．７０  （ＣＨ−３’）；  ７４．４６  （ＣＨ−２’）；  ８５．６５  （ＣＨ−４’）；  ８６．７３  （ＣＨ−１’）；  １０３．３３  （Ｃ−５）；  １１２．７４  （Ｃ−４ａ）；  １２５．４６  （ＣＨ−６）；  １２６．２６  （ＣＨ−５−チエニル）；  １２９．３５  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２９．９４  （ＣＨ−２−チエニル）；  １３８．０２  （Ｃ−３−チエニル）；  １５０．８７  （Ｃ−７ａ）；  １５１．６９  （ＣＨ−２）；  １５３．９０  （Ｃ−４）．  ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ν＝  １６３２，  １５７９，  １５６８，  １４６３，  １４４７，  １４３７，  １１９５，  １１３１，  １１２４，  １０９０，  １０６９，  １０３７，  １０２６，  ９９６，  ９８７  ｃｍ−１．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ２３６  （８０），  ３６８  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：    Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ３６８．０４７２，  実測値  ３６８．０４７１．    Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ・１．３５ＣＨ３ＯＨに対する分析計算値：  Ｃ，  ４７．７７；  Ｈ，  ４．７６；  Ｎ，  １０．２２．  実測値：  Ｃ，  ４７．���４；  Ｈ，  ４．７０；  Ｎ，  １０．２８。
【０２９８】
中間化合物１４ｅは以下のようにして調製される。
【０２９９】
ａ．５−クロロ−４−（チオフェン−３−イル）−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４ｅ）。トルエン（５ｍＬ）中における被保護６，７−ジクロロ−７−デアザプリンリボシド１３（５０６ｍｇ、０．８ｍＭ）、チオフェン−３−ボロン酸（１３３ｍｇ、１．０４ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍＭ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍＭ）のアルゴンパージされた混合物を１００℃で１０時間撹拌する。その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）で洗い、水性相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で再抽出する。収集した有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発成分を真空下において除去し、残分をシリカでのクロマトグラフ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ、６：１）にかけることにより、黄色みを帯びた発泡体として生成物１４ｅ（５００ｍｇ、９２％）がもたらされる。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ４．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ｂ，４’  ＝  ３．７，  Ｈ−５’ｂ）；  ４．８１  （ｄｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４’，３’  ＝  ４．５，  Ｊ４’，５’  ＝  ３．７，  ３．１，  Ｈ−４’）；  ４．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊｇｅｍ  ＝  １２．２，  Ｊ５’ａ，４’  ＝  ３．１，  Ｈ−５’ａ）；  ６．１３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ３’，２’  ＝  ６．０，  Ｊ３’，４’  ＝  ４．５，  Ｈ−３’）；  ６．１９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２’，３’  ＝  ６．０，  Ｊ２’，１’  ＝  ５．６，  Ｈ−２’）；  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ１’，２’  ＝  ５．６，  Ｈ−１’）；  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−６）；  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ５，４  ＝  ５．０，  Ｊ５，２  ＝  ３．０，  Ｈ−５−チエニル）；  ７．４１  および  ７．５０  （２×ｍ，  ２×２Ｈ，  Ｈ−ｍ−Ｂｚ）；  ７．５５，  ７．５７  および  ７．６１  （３×ｍ，  ３×１Ｈ，  Ｈ−ｐ−Ｂｚ）；  ７．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ４，５  ＝  ５．０，  Ｊ４，２  ＝  １．３，  Ｈ−４−チエニル）；  ７．９５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ２，５  ＝  ３．０，  Ｊ２，４  ＝  １．３，  Ｈ−２−チエニル）；  ７．９５，  ８．０１  および  ８．１４  （３×ｍ，  ３×２Ｈ，  Ｈ−ｏ−Ｂｚ）；  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｈ−２）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ６３．５９  （ＣＨ２−５’）；  ７１．３９  （ＣＨ−３’）；  ７３．９５  （ＣＨ−２’）；  ８０．３８  （ＣＨ−４’）；  ８６．０５  （ＣＨ−１’）；  １０６．２０  （Ｃ−５）；  １１３．７９  （Ｃ−４ａ）；  １２３．８８  （ＣＨ−６）；  １２５．２３  （ＣＨ−５−チエニル）；  １２８．４０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．５０  および  １２８．５４  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２８．６６  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２８．７３  （ＣＨ−ｍ−Ｂｚ）；  １２９．１０  （ＣＨ−４−チエニル）；  １２９．３０  （Ｃ−ｉ−Ｂｚ）；  １２９．４０  （ＣＨ−２−チエニル）；  １２９．６９，  １２９．８２  および  １２９．８５  （ＣＨ−ｏ−Ｂｚ）；  １３３．５３，  １３３．７４  および  １３３．７６  （ＣＨ���ｐ−Ｂｚ）；  １３７．７１  （Ｃ−３−チエニル）；  １５１．０４  （Ｃ−７ａ）；  １５１．９４  （ＣＨ−２）；  １５４．８９  （Ｃ−４）；  １６５．１０，  １６５．３９  および  １６６．１４  （ＣＯ）．  ＭＳ  ＦＡＢ，  ｍ／ｚ  （ｒｅｌ．  ％）：  ６８０  （１００）［Ｍ＋Ｈ］．  ＨＲ  ＭＳ  （ＦＡＢ）：  Ｃ３６Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値  ６８０．１２５８，  実測値  ６８０．１２４７。
【０３００】
実施例３３  本化合物がヒトＴリンパ球様細胞における細胞周期分布に及ぼす効果
ヒトＴリンパ球様細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭを、それぞれの化合物のＣＣ５０値に対応する濃度において、被試験化合物で７２時間処理する。インキュベーションの終了時に、細胞を遠心分離により収集し、洗い、エタノール中で固定する。固定細胞を、ＲＮアーゼＡを含有した緩衝液中におけるプロピジウムヨージドで染色し、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｉａ装置を用いるフローサイトメトリーにより細胞周期分布分析を実施する。ＢＤ  ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアｖ４．１を用いてデータを処理し、Ｇ１期、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期における分析細胞集団のパーセンテージとして表す。細胞周期分布は未処理細胞と処理細胞とに対して並行して決定され、各細胞周期の位相に対する相対的な変化が計算される。
【０３０１】
代表的な化合物から得られた結果が表２にまとめられている。データは、未処理の対照に対して相対的な処理細胞における各細胞周期位相の頻度の変化を表している（未処理の対照における各分析細胞周期位相の相対的比率値は１である）。
【０３０２】
主要なデータが、全細胞集団における各細胞周期位相の百分率分布を表す値と共に、表３に示されている。
【０３０３】
【表２−２】
0005485172.tif 000052
【０３０４】
【表３−２】
0005485172.tif 000053
それぞれの被試験化合物での処理はヒトＴリンパ球様細胞における細胞周期の分布に影響を及ぼす。代表的な化合物はＧ１期にある細胞の比率を減少させ、それに相応してＳおよびＧ２／Ｍ期にある細胞の比率を増加させるが、これは、これらの化合物が、細胞周期の多数の位相を通じて、細胞増殖の進行をブロックすることおよび／または腫瘍細胞の成長を阻害することができたことを指示している。
【０３０５】
実施例３４  本発明の化合物によるアポトーシスの誘導
ヒトＴリンパ球様細胞株ＣＣＲＦ−ＣＥＭを、それぞれの化合物のＣＣ５０値に基づく幾つかの濃度において、被試験化合物で７２時間処理する。インキュベーションの終了時に、遠心分離により細胞を収集し、洗い、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ複合体およびプロピジウムヨージド（ＰＩ）が補給されたカルシウム含有緩衝液中に再懸濁させる。インキュベーションの終了後、細胞を再度洗い、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｉａ装置を用いてフローサイトメトリーにより直ちに分析する。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアｖ７．２．５を用いてデータを処理し、健常（二重陰性）、早期アポトーシス（アネキシンＶ陽性、ＰＩ陰性）、後期アポトーシス／壊死（二重陽性）または純然たる壊死（ＰＩ陽性、アネキシンＶ陰性）と考えられる分析細胞集団の百分率値として提示する。未処理の細胞は、細胞培養において自然に進行するアポトーシスを表す陰性対照として機能する。
【０３０６】
代表的な化合物から得られた結果が、上で述べられているとおりの種々の異なる仕方で染色された部分母集団の百分率分布を表す数値と共に、表４にまとめられている。
【０３０７】
【表４−２】
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それぞれの被試験化合物での処理はヒトＴリンパ球様細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらす。この効果は濃度依存性である。
【０３０８】
実施例３５．以下の記述は、ヒトでの治療用または予防用の、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有した、代表的な薬の剤形を例証している。
【０３０９】
【数２】
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【０３１０】
【数３】
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上の調合物は、製薬技術分野において周知の通常の手順により得ることができる。
【０３１１】
本発明を様々な特定の好適な実施形態および技術を参照しながら説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内にとどまりながら、多くの変更および修飾が成され得ることを理解すべきである。
【図１】
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