(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005485690.tif 000035
（式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、−ＮＲd1Ｒd2、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（０）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、また、１又は２以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲa）−、−Ｃ（＝ＮＲa）ＮＲa、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（０）（＝ＮＲa）−、−Ｓ（＝ＮＲa）2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｓ）−からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン又はＣ3−Ｃ10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄ、Ｅは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
ｑは、０、１、又は２の整数を表す。）；
又は、それらの塩又はＮ−酸化物であり：
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、−ＮＲd1Ｒd2、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、また、１又は２以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｓ）−からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、フェニレンであり；
Ｅは、フェニレン又は５員若しくは６員のヘテロアリーレンであり；
ｑは、０又は１の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、また、１又は２以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレン又は５員若しくは６員のヘテロアリーレンであり；
ｑは、０又は１の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲcからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＯＲcからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ＯＲcからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、及び−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、無置換であるか、又は１又は２以上の、互いに独立に、Ｒ7により置換され；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲcからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、及び−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルからなる群より選択されるか、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンからなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロからなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、又はＣ1−Ｃ3−ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、Ｒ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、−０Ｒc及び−ＮＲd1Ｒd2からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒcは、水素及びＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ3−アルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルからなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ3−アルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素からなる群の一員を、１回含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｂは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン又はＣ3−シクロアルキレンであり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2は、同じであっても異なっていてもよい、請求項１〜５及び７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−ブチルアミド；
Ｎ−［４−（３−アミノ−６−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−２−フェニル−イソブチルアミド；
１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸［４−（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸［４−（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸［４−（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド；
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパン−カルボン酸［４−（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド；及び
１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［４−（３−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式６の中間体化合物：
【化２】
0005485690.tif 000036
（式中、Ｘは、脱離基を表し；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を、式６’の置換ヒドラジン：
【化３】
0005485690.tif 000037
（式中、Ｒ1は、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）と反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0005485690.tif 000038
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を提供する工程を含んでなる方法。
【請求項１１】
前記脱離基が、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＡｃ、及びＯＭｅから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式１０の中間体化合物：
【化５】
0005485690.tif 000039
（一般式１０中、Ｐｇは、保護基：
【化６】
0005485690.tif 000040
を表し：
並びに、一般式１０中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を脱保護することにより、一般式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0005485690.tif 000041
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を提供する工程を含んでなる方法。
【請求項１３】
Ｐｇが、式１０’のフタルイミド保護アミン：
【化８】
0005485690.tif 000042
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式１１の中間体化合物：
【化９】
0005485690.tif 000043
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を、一般式１１’の化合物：
【化１０】
0005485690.tif 000044
（式中、Ｒ1は、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りであり、Ｘ’は脱離基である。）と反応させることにより、一般式（Ｉ）の化合物：
【化１１】
0005485690.tif 000045
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、請求項１〜９のいずれか１項における定義の通りである。）を提供する工程を含んでなる方法。
【請求項１５】
Ｘ’が、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ（メタンスルホニル）、及びＯＡｃから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製における、請求項１０又は１１に記載の一般式６の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製における、請求項１２又は１３に記載の一般式１０の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製における、請求項１４又は１５に記載の一般式１１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の置換アリールピラゾロピリジン化合物及びその塩、該置換アリールピラゾロピリジン化合物を含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの調製法、並びにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
科学的背景
調節不全の血管増殖は、様々な炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、関節リウマチ及び炎症性腸疾患において重要な役割を果たす。異常な血管増殖は、血管新生眼疾患、例えば加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症にも関与している。更に、持続性血管増殖は、癌発生の顕著な特徴の一つとして認知されている（Hanahan, D.；Weinberg, R. A. Cell 2000, 100, 57）。腫瘍は当初、無血管塊として、或いは既存の宿主血管を吸収して増殖するが、数ｍｍ3を超えるサイズまで増殖するか否かは、腫瘍に十分な酸素及び栄養素を提供する血管の新規増殖（neogrowth）が誘導されるか否かに依存する。血管新生の誘導は、腫瘍があるサイズを超えるための必要条件である（いわゆる血管新生スイッチ）。癌細胞と腫瘍微小環境との間の複雑なシグナル伝達相互作用ネットワークが引き金となって、既存の血管系からの血管増殖が誘導される。腫瘍の新脈管形成への依存性から、癌治療における新たな治療パラダイムが生み出された（Ferraraら, Nature 2005, 438, 967；Carmeliet, Nature 2005, 438, 932）。小型分子又は抗体を用いて関連するシグナル伝達経路を阻害し、腫瘍の新脈管形成を遮断するという手法は、現在利用可能な治療法の選択肢を拡大するものとして期待される。
【０００３】
心臓血管系の発達には２つの基本的な段階がある。胚発生時のみに生じる初期脈管形成段階では、血管芽細胞は内皮細胞へ分化し、引き続き原始血管叢を形成する。血管新生と称される次の段階は、初期脈管構造のリモデリングと、新規血管の発芽とを含む（Risau, W. Nature 1997, 386, 671；Jain, R. K., Nat. Med. 2003, 9, 685）。生理学的に血管新生が生じるのは、創傷治癒、筋肉成長、女性周期及び前述の病態においてである。
【０００４】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼと、Ｔｉｅ（免疫グロブリン及び上皮成長因子の相同性メインを伴うチロシンキナーゼ）受容体チロシンキナーゼとは、発生関連血管新生と疾患関連血管新生の両方に必須であることが見出されている（Ferraraら、Nat. Med. 2003, 9, 669；Dumontら、Genes Dev. 1994, 8, 1897；Satoら、 Nature 1995, 376, 70）。
【０００５】
成体では、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼは、成体脈管構造の内皮細胞（ＥＣ）上で選択的に発現される（Schlaegerら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 3058）。免疫組織化学的分析により、血管新生中の成体ラット組織でＴｉｅ２が発現していることが明らかになった。卵巣濾胞形成時には、成長中の黄体の新血管でＴｉｅ２が発現される。Ｉ型膜貫通Ｔｉｅ２（別名Ｔｅｋ）受容体については４種の内在性リガンド（アンジオポエチン１〜４）が同定されたが、Ｔｉｅ１受容体に関するリガンドはこれまで同定されていない。種々のアンジオポエチンのＣ末端フィブリノゲン様ドメインに細胞外Ｔｉｅ２ドメインが結合することにより、顕著に異なる細胞作用が生じる。更に、Ｔｉｅ１受容体とＴｉｅ２受容体とがヘテロ二量体化すると、リガンド結合に影響を及ぼすと推測されている。
【０００６】
ＥＣで発現されたＴｉｅ２にＡｎｇ１が結合すると、受容体交差リン酸化及びキナーゼ活性化が誘導され、それが引き金となって様々な細胞内シグナル伝達経路が始動する。Ｔｉｅ２タンパク質の細胞内Ｃ末端は、Ｔｉｅ２シグナル伝達に重要な役割を果たす（Shewchukら、Structure 2000, 8, 1105）。リガンドが結合すると、コンホメーション変化が誘導されて、阻害性コンホメーションのＣ末尾が除去され、その結果、Ｃ末尾の種々のＴｙｒ残基の交差リン酸化によるキナーゼ活性化を生じさせる。これらはその後、ホスホチロシン結合（ＰＴＢ）部位保有下流メディエーターのドッキング部位として機能する。Ｔｉｅ２のＡｎｇ１活性化により始動する細胞作用としては、ＥＣアポトーシスの阻害、ＥＣ移動の刺激及び血管再組織化、炎症遺伝子発現の抑制、及び血管透過性の抑制が挙げられる（Brindleら、Circ. Res. 2006, 98, 1014）。ＥＣにおけるＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲシグナル伝達とは対照的に、Ｔｉｅ２のＡｎｇ１活性化は、既報のアッセイ設定の大部分において、ＥＣ増殖の阻害を刺激しない。
【０００７】
Ｔｉｅ２シグナル伝達の抗アポトーシス作用は、主にＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル伝達軸によって媒介されることが示されている。ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔシグナル伝達軸は、Ｔｉｅ２ Ｃ末尾のＹ１１０２に対するＰＩ３Ｋの調節ｐ８５サブユニットの結合により活性化される（DeBuskら、Exp. Cell. Res. 2004, 298, 167；Papapetropoulosら、J. Biol. Chem. 2000, 275, 9102；Kimら、 Circ. Res. 2000, 86, 24）。これに対して、活性化Ｔｉｅ２受容体の下流への走化性反応には、ＰＩ３Ｋとアダプタータンパク質Ｄｏｋ−Ｒとのクロストークが必要となる。Ｄｏｋ−Ｒがプレスクトリン相同（ＰＨ）ドメインにおいてＰＩ３Ｋに結合するとともに、そのＰＴＢドメインを介してＴｉｅ２ Ｃ末尾のＹ１１０８へ同時結合することにより、Ｄｏｋ−Ｒが膜局在化し、これによってＤｏｋ−Ｒリン酸化とＮｃｋ及びＰａｋ−１を介した下流シグナル伝達が生じる（Jonesら、Mol. Cell Biol. 2003, 23, 2658；Masterら、EMBO J. 2001, 20, 5919）。Ｔｉｅ２ Ｃ末尾のＹ１１０２へのアダプタータンパク質ＳｈｃＡのＰＩ３Ｋ媒介性動員は、内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）及びＧＴＰａｓｅｓ ＲｈｏＡ及びＲａｃ１の活性化を伴う細胞発芽及び運動作用を誘導すると考えられる。その他のＴｉｅ２シグナル伝達の下流メディエーターとしてはアダプタータンパク質Ｇｒｂ２が挙げられる。これはＥｒｋ１／２刺激、及びＳＨＰ−２ホスファターゼを媒介する。
【０００８】
結論として、Ａｎｇ１によるＴｉｅ２経路の基礎活性化は、ＥＣの細胞生存シグナルの提供、及び、血管内層ＥＣの完全性の維持を通じて、成体脈管構造の内皮細胞の静止状態及び完全性を維持していると考えられる（Petersら、Recent Pros. Horm. Res. 2004, 59, 51）。
【０００９】
Ａｎｇ１とは対照的に、Ａｎｇ２は、高濃度で又は長時間に亘って存在しない限り、ＥＣのＴｉｅ２を活性化することはできない。しかし、Ｔｉｅ２で形質移入された非内皮細胞では、Ａｎｇ２はＴｉｅ２アゴニストとして機能する。このＡｎｇ２−Ｔｉｅ２相互作用の状況依存性の構造的基礎は、現在まで分かっていない。
【００１０】
しかし、内皮細胞では、Ａｎｇ２は、Ｔｉｅ２アンタゴニストとして機能することにより、Ａｎｇ１のアゴニスト活性を遮断する（Maisonpierreら、Science 1997, 277, 55）。Ｔｉｅ２に結合したＡｎｇ２は、Ａｎｇ１により媒介されるＴｉｅ２活性化を防止することにより、血管を不安定化させ、結果としてＶＥＧＦ等の血管新生促進性刺激因子の不在下での血管退縮を生じる。Ａｎｇ１が周皮細胞又は平滑筋細胞等の休止状態の脈管構造における内皮周囲細胞で広範に発現されるのに対して、Ａｎｇ２発現は進行中の血管新生領域で生じる。Ａｎｇ２は、ＥＣの細胞質内のワイベル−パラーデ小体内に貯蔵され得る。これにより、刺激時の迅速な血管反応が可能となっている。
【００１１】
Ａｎｇ１及びＡｎｇ２は黄体中で発現され、Ａｎｇ２は増殖血管の前縁に局在化し、Ａｎｇ１は前縁の後ろに拡散的に局在化する。Ａｎｇ２発現は、とりわけ低酸素症により開始される（Pichiuleら、J. Biol. Chem. 2004, 279, 12171）。Ａｎｇ２は、腫瘍脈管構造において上方制御されるので、最初期の腫瘍マーカーの一つとなっている。低酸素腫瘍組織では、Ａｎｇ２発現は血管透過性を誘導し、並びに（血管新生促進性ＶＥＧＦ等の存在下では）血管新生を始動させる。ＶＥＧＦの媒介によるＥＣ増殖及び血管発芽の後、新たに形成された血管が成熟するには、再度Ａｎｇ１によるＴｉｅ２活性化が必要となる。従って、Ｔｉｅ２活性の微妙な平衡は、新脈管形成の初期段階に加え後期段階においても極めて重要な役割を果たす。これらの知見によれば、Ｔｉｅ２ ＲＴＫは、調節不全の血管増殖により生じる疾患、又は調節不全の血管増殖に関連する疾患に対する抗血管新生療法の魅力的な標的となる。しかし、新脈管形成の有効な遮断を実現する上で、Ｔｉｅ２経路の標的化が単独で十分か否かは、まだ示されてないのである。一部の疾患又は疾患亜型では、幾つかの血管新生関連シグナル伝達経路を同時に遮断することが必須であり、或いはその方がより効果的であろう。
【００１２】
Ａｎｇ１及びＡｎｇ２のＴｉｅ２下流シグナル伝達事象に対する差動効果を説明するべく、様々な理論が検討されている。Ａｎｇ１及びＡｎｇ２が、Ｔｉｅ２外部ドメインに対して構造的に異なる様式で結合することにより、細胞内キナーゼドメインのリガンド特異的なコンホメーション変化を誘導し得るのであれば、細胞作用の差異が説明できる。しかし、突然変異試験は、Ａｎｇ１及びＡｎｇ２の結合部位が同様であることを示している。これに対して、種々の刊行物が、リガンド結合時の受容体多量体化状態の違いの根拠として、Ａｎｇ１とＡｎｇ２とのオリゴマー化状態の違いに着目している。Ａｎｇ１は、四量体又はより高次の構造で存在するものしか、ＥＣでのＴｉｅ２活性化を始動させないのに対して、Ａｎｇ２は、天然状態でホモ二量体として存在することが報告された（Kimら、J. Biol. Chem. 2005, 280, 20126；Davisら、Nat. Struc. Biol. 2003, 10, 38；Bartonら、Structure 2005, 13, 825）。最後に、Ａｎｇ１又はＡｎｇ２と、更なる細胞特異的共受容体との特異的相互作用が、Ａｎｇ１とＡｎｇ２とがＴｉｅ２結合時に異なる細胞作用を生じる原因となっている可能性がある。Ａｎｇ１のインテグリンα５β１との相互作用は、ある種の細胞作用に必須であることが報告されている（Carlsonら、J. Biol. Chem. 2001 , 276, 26516；Dallabridaら、Circ. Res. 2005, 96, e8）。インテグリンα５β１はＴｉｅ２と構成的に会合し、受容体のＡｎｇ１への結合親和性を増大することから、インテグリンα５β１が存在する状況では、Ａｎｇ１エフェクター濃度がより低い場合でも下流シグナル伝達が始動する。しかし、最近解明されたＴｉｅ２−Ａｎｇ２複合体の結晶構造は、オリゴマー化状態のみならず、結合様式の違いも、反対の細胞作用を引き起す原因とはならないことを示唆している（Bartonら、Nat. Struc. Mol. Biol. 2006, オンライン公開中）。
【００１３】
Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達は、リンパ系の発達や、リンパの維持及び発芽にも関与している（Tammelaら、Blood, 2005, 105, 4642）。リンパ管新生におけるＴｉｅ２とＶＥＧＦＲ−３シグナル伝達の間の緊密なクロストークは、血管新生におけるＴｉｅ２−ＫＤＲクロス−トークに匹敵するように見える。
【００１４】
数多くの研究が、脈管構造の発達及び維持におけるＴｉｅ２シグナル伝達の機能的重要性を強調している。Ｔｉｅ２-/-トランスジェニックマウスにおけるＴｉｅ２機能の破壊は、血管異常の結果として、９．５〜１２．５日の期間における早期胚致死性を生じさせる。Ｔｉｅ２-/-胚は、正常な血管階層を形成できないことから、血管の分岐及び分化ができないことが示唆される。Ｔｉｅ２-/-胚の心臓及び血管は、ＥＣ内層の減少、並びに、ＥＣと下層の周皮細胞／平滑筋細胞マトリクスとの間の相互作用の弛緩を示す。機能的Ａｎｇ１発現を示さないマウス、及び、Ａｎｇ２を過剰発現するマウスは、Ｔｉｅ２-/-マウスの表現型に類似した表現型を示す（Suriら、Cell, 1996, 87, 1171）。Ａｎｇ２-/-マウスは、リンパ管構造の成長及びパターン形成に著しい欠陥があり、新生仔水晶体の硝子様脈管構造のリモデリング及び退縮が行われない（Galeら、Dev. Cell, 2002, 3, 411）。Ａｎｇ１により、リンパ系の欠陥は回復したが、血管リモデリングの欠陥は回復しなかった。よって、Ａｎｇ２は、リンパ管構造の発達におけるＴｉｅ２アゴニストとしてではなく、血液構造のＴｉｅ２アンタゴニストとして機能すると思われる。これは、リンパ系発達におけるＡｎｇ１及びＡｎｇ２の機能の冗長性を示唆している。
【００１５】
Ｔｉｅ２経路の活性化の異常は、様々な病理状況に関連している。Ｔｉｅ２変異の活性化は、リガンド依存型及びリガンド非依存型Ｔｉｅ２キナーゼ活性の増大を生じさせ、遺伝性静脈形成異常を引き起こす（Vikkulaら、Cell, 1996, 87, 1181）。肺高血圧症（ＰＨ）患者において、Ａｎｇ１ ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルの上昇に加え、Ｔｉｅ２活性化の増大が報告されている。ＰＨ患者における肺動脈圧の上昇は、肺動脈の平滑筋細胞被覆層の増大によって生じる（Sullivanら、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 12331）。乾癬等の慢性炎症疾患では、Ｔｉｅ２並びにリガンドＡｎｇ１及びＡｎｇ２が病巣で大幅に上方制御されるのに対し、抗乾癬治療下では、Ｔｉｅ２及びこれらのリガンドの発現の著しい減少が生じる（Kurodaら、J. Invest. Dermatol 2001 , 116, 713）。最近、Ｔｉｅ２を過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、病因とＴｉｅ２発現との間に直接の関係があることが明らかにされた（Voskasら、Am. J. Pathol. 2005, 166, 843）。これらのマウスでは、Ｔｉｅ２の過剰発現によって、乾癬様の表現型（上皮肥厚、網状隆起及びリンパ球浸潤等）が生じる。これらの皮膚異常は、導入遺伝子の発現が抑制されると完全に消散されることから、疾患の維持及び進行がＴｉｅ２シグナル伝達に完全に依存していることを示している。
【００１６】
ヒト乳癌標本を用いたＴｉｅ２発現の研究によれば、正常な乳房組織のみならず腫瘍組織の何れの血管内皮でも、Ｔｉｅ２発現が認められた。Ｔｉｅ２陽性の微小血管の割合は、正常乳房組織に比べ、腫瘍では増加していた（Petersら、Br. J. Cane. 1998, 77, 51）。しかし、種々のヒト癌由来の臨床標本において、内皮Ｔｉｅ２発現の著しい不均一性が認められた（Fathersら、Am. J. Path. 2005, 167, 1753）。これに対して、ヒト結腸直腸腺癌細胞の細胞質では、Ｔｉｅ２及びアンジオポエチンが高度に発現されていることが分かった。これは、一部の癌にオートクリン／パラクリン増殖ループが存在する可能性を示している（Nakayamaら、World J. Gastroenterol. 2005, 11, 964）。同様のオートクリン／パラクリンＡｎｇ１−Ａｎｇ２−Ｔｉｅ２ループは、一部のヒト胃癌細胞株でも想定されている（Wangら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 337, 386）。
【００１７】
Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達軸の関連性に対して、様々な生化学技術による検証がなされた。アンチセンスＲＮＡ法でＡｎｇ１発現を阻害すると、異種移植片腫瘍増殖の減少が生じた（Shimら、Int. J. Canc. 2001, 94, 6；Shimら、Exp. Cell Research 2002, 279, 299）。しかし、別の研究によれば、腫瘍モデルにおけるＡｎｇ１の実験的過剰発現により、腫瘍増殖の減少が生じることが報告されている（Hayesら、Br. J. Canc. 2000, 83, 1154；Hawighorstら、Am. J. Pathol. 2002, 160, 1381；Stoeltzingら、Cancer Res. 2003, 63, 3370）。後者の結果は、リガンドが血管内皮内層を安定化し、血管を血管新生刺激因子に対し低感受性とする能力を有するとすれば、合理的に説明できる。Ａｎｇ１−Ｔｉｅ２シグナル伝達の動態への干渉は、過剰刺激によるものでも、刺激枯渇によるものでも、同様の表現型を生じさせるものと思われる。
【００１８】
Ｔｉｅ２シグナル伝達阻害の薬理学的関連性は、様々な非小型分子の方法を用いて試験された。Ａｎｇ１／２のＴｉｅ２への結合のペプチド阻害因子は、インビボモデルにおいて、Ａｎｇ１誘発性のＨＵＶＥＣ遊走及び血管新生誘導を阻害することが示された（Toumaireら、EMBO Rep. 2005, 5, 1）。腫瘍細胞馴化培地により誘導された角膜血管新生は、ＶＥＧＦの存在にも関わらず、組換可溶性Ｔｉｅ２受容体（ｓＴｉｅ２）により阻害された（Linら、J. Clin. Invest. 1997, 100, 2072；同じくSinghら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 332, 194参照）。アデノウイルスベクターを用いたｓＴｉｅ２送達による遺伝子治療は、マウス乳癌及びマウスメラノーマの腫瘍増殖率を低下させることが可能であり、結果として転移巣形成の減少を生じさせた（Linら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 8829）。関連するｓＴｉｅ２構築体（Siemeisterら、Cancer Res. 1999, 59, 3185）及びＴｅｋ−Ｆｃ構築体（Fathersら、Am. J. Path. 2005, 167, 1753）にも、同様の作用が認められた。
【００１９】
アデノウイルスにより送達された抗Ｔｉｅ２細胞内抗体は、腫瘍周囲への投与により、ヒトカポジ肉腫及びヒト結腸癌の増殖を阻害することが示された（Popkovら、Cancer Res. 2005, 65, 972）。組織病理学的分析によれば、処置腫瘍では対照腫瘍に対して、血管密度が顕著に減少していることが明らかになった。アデノウイルスにより送達された細胞内二価抗体によるＫＤＲ及びＴｉｅ２の表現型同時ノックアウトによれば、結果として生じるヒトメラノーマ異種移植片モデルの増殖阻害は、ＫＤＲノックアウト単独の場合よりも遥かに高かった（Jendreykoら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8293）。同様に、二重特異性Ｔｉｅ２−ＫＤＲ細胞内二価抗体は、２種の単一特異性細胞内抗体よりも、インビトロＥＣ管形成阻害アッセイでより強い活性を示した（Jendreykoら、J. Biol. Chem. 2003, 278, 47812）。腫瘍保有マウスをＡｎｇ２遮断抗体及びペプチド−Ｆｃ融合タンパク質により全身処置したところ、あるサブセットの動物では腫瘍休止及び腫瘍量の削減が生じた（Olinerら、Cancer Cell, 2004, 6, 507）。免疫化法に関する最近の報告については、Luoらの論文（Clin. Cancer Res. 2006, 12, 1813）を参照のこと。
【００２０】
しかし、生化学的技術を用いてＴｉｅ２シグナル伝達を妨害する前記の研究からは、Ｔｉｅ２キナーゼ活性の小型分子阻害因子を用いた場合にも、同様の表現型が認められるか否かは明らかではない。定義によれば、キナーゼの小型分子阻害因子は、受容体のキナーゼ活性により媒介される細胞作用のみを遮断し、多酵素複合体における共受容体又はスキャフォールド成分としてのみキナーゼに関与し得る細胞作用は遮断しない。現在のところ、小型分子Ｔｉｅ２阻害因子を用いた研究として報告されたものは、一報のみである（Scharpfeneckerら、J. Cell Sci. 2005, 118, 771）。リガンド抗体、可溶性デコイ受容体、又は受容体細胞内抗体等のＴｉｅ２キナーゼの小型分子阻害因子が、血管新生の阻害に有効であることは未だ示されていない。前述のように、一部の設定においては、Ｔｉｅ２シグナル伝達の阻害のみでは、適切な抗血管新生作用を誘導するのに十分ではない場合がある。血管新生に関連する幾つかのシグナル伝達経路を同時に阻害すれば、かかる欠陥を補完し得る。結論として、Ｔｉｅ２キナーゼの小型分子阻害因子となる新たなケモタイプが、強く求められている。追加の抗血管新生活性に加え、溶解度、膜透過性、組織分布及び代謝等の薬物動態パラメータを微調整することにより、調節不全の血管増殖に起因又は関連する様々な疾患に応じた正確なプロファイルを有する化合物の選択が、最終的に可能になるものと思われる。
【００２１】
先行技術
今日まで、抗血管新生活性を有する少数の治療薬が、癌治療について承認されている。ＶＥＧＦ中和抗体であるアバスチン（ベバシズマブ）は、ＫＤＲ及びＶＥＧＦＲ１シグナル伝達を遮断するもので、転移性結腸直腸癌の一次治療について承認されている。小型分子多重標的化キナーゼ阻害因子Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブ）は、特にＶＥＧＦＲファミリーのメンバーを阻害するもので、進行した腎細胞癌の治療について承認されている。Ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブ）は、ＶＥＧＦＲファミリーのメンバーに対する活性を有する別の多重標的化キナーゼ阻害因子であり、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）又は進行した腎臓腫瘍の患者の治療について、ＦＤＡにより承認されている。他にも、血管新生関連の標的を有する幾つかの小型分子阻害因子が、臨床試験及び前臨床試験中である。
【００２２】
アンジオポエチン標的化組換Ｆｃ融合タンパク質であるＡＭＧ−３８６は、進行した固形腫瘍患者における臨床試験第Ｉ相にある。ＡＢＴ−８６９、ＧＷ６９７４６５Ａ及びＡ−４２２８８５．８８（ＢＳＦ４６６８９５）を含む、Ｔｉｅ２に対する活性を有する幾つかの多重標的化小型分子阻害因子は、癌療法に関する前臨床評価中である（前臨床評価が終了したものもある）。しかし、最初且つ最新の化合物は、非血管新生キナーゼ及び発癌性キナーゼを含む他のキナーゼ標的に対して、より高度の阻害活性を有することが報告された。従って、この作用物質は、純粋な血管新生阻害剤であるとは考えられず、その非癌性疾患に対する適用可能性は、まだ示されていない。
【００２３】
ピラゾロピリジンは、抗微生物（antimicrobiotic）物質として開示されてきた（例えば、Attabyら、Phosphorus, Sulphur and Silicon and the related Elements, 1999, 149, 49-64；Godaら、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1845）。中程度のＥＧＦＲ阻害活性を有する単独の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが、Cavasottoらにより報告されている（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1969）。５−アリール−１Ｈ−３−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンは、ＧＳＫ−３阻害因子として報告されている（Witheringtonら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1577）。ＷＯ２００３／０６８７７３には、ＧＳＫ−３阻害因子として、３−アシルアミノピラゾロピリジン誘導体が開示されている。
【００２４】
ＤＥ２２３２０３８及びＤＥ２１６０７８０には、３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが、特にアゾ色素調製の中間体として開示されている。
【００２５】
更に、ＵＳ４２２４３２２、ＵＳ４２６０６２１及びＤＥ２６４３７５３には、３−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが、抗血栓剤として開示されている。
【００２６】
更に、ＵＳ５４７８８３０には、アテローム動脈硬化症治療用の縮合ヘテロ環が開示されている。
【００２７】
ＷＯ２００１０１９８２８には、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロピリジンを含む、１２５種のテンプレートが、受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼの活性モジュレーターとして開示されている。
【００２８】
ＷＯ２００２０２４６７９には、テトラヒドロピリジン置換ピラゾロピリジンが、ＩＫＫ阻害因子として開示されている。
【００２９】
更に、ＷＯ２００４０７６４５０には、５−ヘテロアリール−ピラゾロピリジンが、ｐ３８阻害因子として開示されている。
【００３０】
ＷＯ２００４１１３３０４には、タンパク質チロシンキナーゼ、特にＫＤＲキナーゼの阻害因子として、インダゾール、ベンズイソオキサゾール及びベンズイソチアゾールが開示されている。しかし、本特許の実施例化合物の一つ（Ａｂｔ−８６９と称される；前記参照）は、酵素アッセイにおいて、Ｔｉｅ２に対する活性が、ＫＤＲに対する活性の４０分の１以下であり、細胞アッセイにおいて、Ｔｉｅ２に対する活性が、ＫＤＲに対する活性の１０００分の１以下であることが報告されている（Albertら、 Mol.1Cancer Ther. 2006, 5, 995）。
【００３１】
ＷＯ２００６／０５０１０９には、ピラゾロピリジンが、タンパク質チロシンキナーゼ阻害因子、特にＫＤＲキナーゼ阻害因子としての開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
解決すべき技術的課題
調節不全の血管増殖の疾患、又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療において、Ｔｉｅ−２キナーゼの強力な阻害剤（特に、単離キナーゼドメインのみならず、より重要なこととして、細胞Ｔｉｅ−２自己リン酸化の強力な阻害剤）として使用可能な化合物が、強く求められている。かかる化合物は、Ｔｉｅ−２キナーゼの阻害剤として使用し得るのみならず、特定の治療的必要性に応じた、他のキナーゼの阻害を示すものであってもよい。前述の更なるキナーゼは、血管新生、炎症等を媒介するものでもよく、腫瘍疾患に関与するものでもよい。より具体的には、Ｔｉｅ２又は該更なるキナーゼの阻害を、適切な治療的必要性に応じて調節してもよい。かかる薬理学的プロファイルは、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患、特に固形腫瘍及びそれらの転移の治療において、並びに、同じく調節不全の血管増殖の非腫瘍疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する非腫瘍疾患、例えば網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患、例えば冠状動脈及び末梢動脈疾患等の疾患の治療において、極めて望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
発明の説明
前述の新たな技術的課題の解決は、本発明に係る一群の置換アリールピラゾロピリジン及びそれらの塩に由来する化合物、置換アリールピラゾロピリジンの調製法、該置換アリールピラゾロピリジンを含有する医薬組成物、該置換アリールピラゾロピリジンの使用、並びに、該置換アリールピラゾロピリジンによる疾患の治療法の提供により達成される。これらは何れも本明細書に従い、本出願の特許請求の範囲に定義される。
【００３４】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005485690.tif 000002
（式中、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、−ＮＲd1Ｒd2、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（０）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、また、１又は２以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲa）−、−Ｃ（＝ＮＲa）ＮＲa、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（０）（＝ＮＲa）−、−Ｓ（＝ＮＲa）2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｓ）−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン又はＣ3−Ｃ10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄ、Ｅは、互いに独立に、アリーレン又はヘテロアリーレンであり；
ｑは、０、１、又は２の整数を表す。）；
又は、それらの塩又はＮ−酸化物であり：
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００３５】
好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、−ＮＲd1Ｒd2、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、１又は２以上の二重結合を含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲa−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲaＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＣ（Ｓ）−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、フェニレンであり；
Ｅは、フェニレン又は５員若しくは６員のヘテロアリーレンであり；
ｑは、０又は１の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００３６】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく、また、Ｒ8のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル及びＣ3−Ｃ10−シクロアルキルは、Ｒ8により１回置換されていてもよく；
Ｒaは、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒbは、ヒドロキシル、−０Ｒc、−ＳＲc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のヒドロキシル、ハロゲン、アリール、又は−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲc又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2により一回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上のハロゲン、ヒドロキシ又は−ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲc）2基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜１０員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、酸素又は硫黄を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく、また、同一又は異なる方式で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、及び／又は−Ｓ（Ｏ）2−基を、１又は２以上含んでいてもよく、また、１又は２以上の二重結合を有していてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキレン、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレン又は５員若しくは６員のヘテロアリーレンであり；
ｑは、０又は１の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００３７】
特に好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、アリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００３８】
とりわけ好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素を示すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ7により置換され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＯＲcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2、及びＣ1−Ｃ6−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００３９】
より一層好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒbを表すか、或いは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、前記残基は、無置換であるか、或いは互いに独立に、１又は２以上のＲ6により置換され；
Ｒ2は、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、−ＯＲcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、及び−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００４０】
更に一層好ましい実施形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ2は、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、無置換であるか、又は１又は２以上の、互いに独立に、Ｒ7により置換され；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲcを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＲ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ6−ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）2Ｒb、−０Ｒc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒbは、−０Ｒc、及び−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒcは、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の−ＮＲd1Ｒd2により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキルは、−ＯＲcにより１回置換されていてもよく；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択されるか、或いは−Ｃ（Ｏ）Ｒc又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲd1Ｒd2基の場合であり、ここでＣ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc又は−Ｃ（Ｏ）Ｒb基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル及びＣ3−Ｃ6−シクロアルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、３〜６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、同一又は異なる方式で、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１又は２以上含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｂは、結合、或いは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン、Ｃ3−シクロアルキレンを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択される基であり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1、Ｒd2又はＲ8は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【００４１】
より一層好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって：
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ3−アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、メチル、又はフルオロを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、又はＣ1−Ｃ3−ハロアルキル
を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ3−ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＲc、−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、Ｒ8により置換されていてもよく；
Ｒ8は、−０Ｒc及び−ＮＲd1Ｒd2を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され；
Ｒaは、水素であり；
Ｒcは、水素及びＣ1−Ｃ3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは任意に、１又は２以上の、−ＮＲd1Ｒd2により置換され；並びに、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、任意に１個−ＯＲcにより置換され；
Ｒd1、Ｒd2は、互いに独立に、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルを含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群より選択され、ここでＣ1−Ｃ3−アルキルは、同一又は異なる方式で、１又は２以上の−ＯＲc基により置換されていてもよく、また、Ｃ1−Ｃ3−アルキルは、−ＮＲd1Ｒd2基により１回置換されていてもよく；又は
Ｒd1及びＲd2は、それらが結合した窒素原子と一緒に、６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、このヘテロシクロアルキル環の炭素骨格は、ＮＨ、ＮＲd1、及び酸素を含んでなる群、好ましくはこれらの基からなる群の一員を、１回含んでいてもよく；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｂは、Ｃ1−Ｃ3−アルキレン又はＣ3−シクロアルキレンであり；
Ｄは、パラ−フェニレンであり；
Ｅは、フェニレンであり；
ｑは、０の整数を表し；
ここで、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2の１又は２以上が、分子内の１の位置に存在するとともに、分子内の他の１又は２以上の位置にも存在する場合、該Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2は、互いに独立に、分子内の第１の位置でも、分子内の第２以降の位置でも、上記定義と同じ意味を表し、単一分子内に２以上存在するＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd1又はＲd2は、同じであっても異なっていてもよい、化合物に関する。例えば、分子中に２つのＲaが存在する場合、第１のＲaは例えばＨを意味し、第２のＲaは例えばメチルを意味していてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本明細書の以下の記載及び特許請求の範囲で言及される用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
【００４３】
用語「アルキル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、tert−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
【００４４】
用語「ハロアルキル」は、好ましくは、前記定義の分枝及び非分枝のアルキルにおいて、１又は２以上の水素置換基が、同一又は異なる方式で、ハロゲンにより置換されたものを意味すると解すべきである。特に好ましくは、該ハロアルキルは、例えばクロロメチル、フルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ブロモブチル、トリフルオロメチル、ヨードエチル、及びそれらの異性体等である。
【００４５】
用語「アルコキシ」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ｉｓｏ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ及びドデシルオキシ並びにそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
【００４６】
用語「ハロアルコキシ」は、好ましくは、前記定義の分枝及び非分枝のアルコキシにおいて、１又は２以上の水素置換基が、同一又は異なる方式で、ハロゲンにより置換されたものを意味し、例えばクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、フルオロプロピルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ブロモブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ヨードエトキシ、及びそれらの異性体等を意味すると解すべきである。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、より具体的には、指定された環サイズの飽和シクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル基等を意味する。ここで、分子の残分へのシクロアルキル基の連結は、二重結合でも単結合でもよい。
【００４８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、指定された数の環原子を特徴とする、前記定義のＣ3−Ｃ10シクロアルキル基において、１又は２以上の環原子が、ＮＨ、ＮＲd1、Ｏ、Ｓ等のヘテロ原子、又はＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2等の基であるものを意味するか、或いは、別途記載する場合、Ｃn−シクロアルキル基（式中、nは、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の整数である）において、１又は２以上の炭素原子が、上記のヘテロ原子又は基により置換され、かかるＣnシクロヘテロアルキル基を提供したものと解すべきである。すなわち、該Ｃnシクロヘテロアルキル基は、例えばＣ3−ヘテロシクロアルキルとして表される３員のヘテロシクロアルキル、例えばオキシラニル（Ｃ3）を意味する。他のヘテロシクロアルキルの例としては、オキセタニル（Ｃ4）、アジリジニル（Ｃ3）、アゼチジニル（Ｃ4）、テトラヒドロフラニル（Ｃ5）、ピロリジニル（Ｃ5）、モルホリニル（Ｃ6）、ジチアニル（Ｃ6）、チオモルホリニル（Ｃ6）、ピペリジニル（Ｃ6）、テトラヒドロピラニル（Ｃ6）、ピペラジニル（Ｃ6）、トリチアニル（Ｃ6）及びキヌクリジニル（Ｃ8）が挙げられる。
【００４９】
用語「ハロゲン」又は「Ｈａｌ」は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると解すべきである。
【００５０】
用語「アルケニル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルケニルを意味し、例えばビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−２−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−２−イル、ブテ−１−エン−３−イル、２−メチル−プロペ−２−エン−１−イル、又は２−メチル−プロペ−１−エン−１−イル基等を意味すると解すべきである。
【００５１】
用語「アルキニル」は、好ましくは、分枝及び非分枝のアルキニルを意味し、例えばエチニル、プロピ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−２−イン−１−イル、又はブタ−３−イン−１−イル基等を意味すると解すべきである。
【００５２】
本明細書において使用される用語「アリール」は、何れの場合でも、３〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有すると定義され、例えばフェニル、トロピル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル等であるが、フェニルが好ましい。
【００５３】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、３〜１６個の環原子、好ましくは５又は６又は９又は１０個の原子を有するとともに、同一でも異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄であり、単環、二環、又は三環の何れでもよく、加えて各々の場合において、ベンゾ縮合（benzocondensed）されていてもよい芳香環系を意味すると解すべきである。好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリル等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル等；又は、アゾシニル、インドリジニル、プリニル等、及びそれらのベンゾ誘導体；又は、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル等から選択される。
【００５４】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物との関係で使用される用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、置換されていてもよいアルキル鎖、又は「テザー」、すなわち、置換されていてもよい−ＣＨ2−（「メチレン」又は「１員のテザー」、又は例えば−Ｃ（Ｍｅ）2−）、−ＣＨ2−ＣＨ2−（「エチレン」、「ジメチレン」又は「２員のテザー」）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（「プロピレン」、「トリメチレン」又は「３員のテザー」）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（「ブチレン」、「テトラメチレン」又は「４員のテザー」）、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」又は「５員のテザー」）、又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−（「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」又は「６員のテザー」）基を意味すると解すべきである。好ましくは、該アルキレンテザーは、１、２、３、４、又は５個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子である。
【００５５】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物との関係で使用される用語「シクロアルキレン」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個、好ましくは３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、置換されていてもよいシクロアルキル環、すなわち、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、又はシクロデシル環、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を意味すると解すべきである。
【００５６】
本明細書において、一般式（Ｉ）の化合物との関係で使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、前記定義のシクロアルキレン環において、同一でも異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を有するものを意味すると解すべきであり、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2等である。
【００５７】
本明細書において、Ｄ及びＥ基を有する一般式（Ｉ）の化合物との関係で使用される用語「アリーレン」は、置換されていてもよい単環又は多環アリーレン芳香族系、例えばアリーレン、ナフチレン及びビアリーレン、好ましくは６又は１０個の炭素原子を有し、置換されていてもよいフェニル環又は「テザー」を意味すると解すべきである。より好ましくは、該アリーレンテザーは、６個の炭素原子を有する環である。用語「アリーレン」を使用する場合、連結残基は互いにオルト位、パラ位及びメタ位の何れの配置でもよい。例えば、置換されていてもよい以下の構造部分が挙げられる（ここでは環上の連結部位を、連結されていない結合として示す。）。
【００５８】
【化２】
0005485690.tif 000003
【００５９】
本明細書において、Ｄ及びＥ基を含む一般式（Ｉ）の化合物との関係で使用される用語「ヘテロアリーレン」は、置換されていてもよい単環又は多環のヘテロアリーレン芳香族系、例えばヘテロアリーレン、ベンゾヘテロアリーレン、好ましくは置換されていてもよい５員のヘテロ環、例えばフラン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、又はチオフェン又は「テザー」、又は６員のヘテロ環、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンを意味すると解すべきである。より好ましくは、該ヘテロアリーレンテザーは、例えばアリーレン部分について上述した構造において、同一でも異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい構造であり、該ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄である６個の炭素原子を有する環である。用語「ヘテロアリーレン」が使用される場合、連結残基は互いにオルト位、パラ位及びメタ位のいずれの配置でもよいと解すべきである。
【００６０】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ」の定義との関係で使用される用語「Ｃ1−Ｃ6」は、１〜６個の限定された数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ1−Ｃ6」は、任意の部分範囲、例えばＣ1−Ｃ6、Ｃ2−Ｃ5、Ｃ3−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ6；好ましくはＣ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3、Ｃ1−Ｃ4、Ｃ1−Ｃ5、Ｃ1−Ｃ6；より好ましくはＣ1−Ｃ4を含むものと解すべきである。
【００６１】
同様に、本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」又は「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」の定義との関係で使用される用語「Ｃ2−Ｃ6」は、２〜６個の限定された数の炭素原子、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ2−Ｃ6」は、任意の部分範囲、例えばＣ2−Ｃ6、Ｃ3−Ｃ5、Ｃ3−Ｃ4、Ｃ2−Ｃ3、Ｃ2−Ｃ4、Ｃ2−Ｃ5；好ましくはＣ2−Ｃ3を含むものと解すべきである。
【００６２】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル」又は「Ｃ3−Ｃ10−ヘテロシクロアルキル」の定義との関連で使用される用語「Ｃ3−Ｃ10」は、３〜１０個の限定された数の炭素原子、すなわち３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子、好ましくは３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ3−Ｃ10」は、任意の部分範囲、例えばＣ3−Ｃ10、Ｃ4−Ｃ9、Ｃ5−Ｃ8、Ｃ6−Ｃ7；好ましくはＣ3−Ｃ6を含むものと解すべきである。
【００６３】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」又は「Ｃ3−Ｃ6−ヘテロシクロアルキル」の定義との関連で使用される用語「Ｃ3−Ｃ6」は、３〜６個の限定された数の炭素原子、すなわち３、４、５、又は６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ3−Ｃ6」は、任意の部分範囲、例えばＣ3−Ｃ4、Ｃ4−Ｃ6、Ｃ5−Ｃ6を含むものと解すべきである。
【００６４】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ6−Ｃ11−アリール」の定義との関連で使用される用語「Ｃ6−Ｃ11」は、６〜１１個の限定された数の炭素原子、すなわち６、７、８、９、１０又は１１個の炭素原子、好ましくは６又は１０個の炭素原子を有するアリール基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ6−Ｃ11」は、任意の部分範囲、例えばＣ6−Ｃ10、Ｃ6−Ｃ9、Ｃ7−Ｃ8；好ましくはＣ6を含むものと解すべきである。
【００６５】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール」の定義との関連で使用される用語「Ｃ5−Ｃ10」は、その環に存在する１又は２以上個のヘテロ原子に加え、５〜１０個の限定された数の炭素原子、すなわち５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子、好ましくは５、６、又は１０個の炭素原子を有するヘテロアリール基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ5−Ｃ10」は、任意の部分範囲、例えばＣ6−Ｃ9、Ｃ7−Ｃ8、Ｃ7−Ｃ8；好ましくは、Ｃ5−Ｃ6を含むものと解すべきである。
【００６６】
本明細書の本文を通じて、例えば「Ｃ1−Ｃ3−アルキレン」の定義との関連で使用される用語「Ｃ1−Ｃ3」は、１〜３個の限定された数の炭素原子、すなわち１、２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基を意味すると解すべきである。更に該用語「Ｃ1−Ｃ3」は、任意の部分範囲、例えばＣ1−Ｃ2、又はＣ2−Ｃ3を含むものと解すべきである。
【００６７】
本明細書において、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において使用される用語「１又は２以上の」は、１、２、３、４又は５、特に１、２、３又は４、とりわけ１、２又は３、更には１又は２を意味すると解すべきである。
【００６８】
用語「異性体」は、別の化学種と同数及び同種類の原子を有する化合物を意味すると解すべきである。異性体には、２つの主な種類として、構造異性体と立体異性体とが存在する。
【００６９】
用語「構造異性体」（constitutional isomer）は、同数及び同種類の原子を有するが、原子が異なる配置で結合されてなる化合物を意味すると解すべきである。官能基異性体、構造異性体（structual isomer）、互変異性体又は原子価異性体が存在する。
【００７０】
用語「立体異性体」は、原子が同じ様式で順に結合されてなる化合物であり、その結果、二つの異性体分子の簡略構造式が同一となっているものを意味すると解すべきである。しかし、これらの異性体は、原子の空間配置が異なる。立体異性体には主に二つの種類が存在する。単結合を軸とした回転により相互転換する配座異性体と、容易には相互転換しない立体配置異性体である。
【００７１】
立体配置異性体としては、順に、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーとは、互いに鏡像関係にある立体異性体である。エナンチオマーが含有する立体中心の数は任意であるが、各中心が他方の分子の対応する中心と完全に鏡像関係になければならない。これらの中心のうち１又は２以上の立体配置が異なる場合、これら２つの分子はもはや鏡像ではない。エナンチオマーでない立体異性体は、ジアステレオマーと称される。異なる立体配置を有するジアステレオマーは、ジアステレオマーの別のサブクラスであり、その最も良く知られているものは、単純なシス−トランス異性体である。
【００７２】
異なる型の異性体を互いに限定するためには、「ＩＵＰＡＣルール・セクションＥ」（Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976）を参照されたい。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、遊離型でも塩型でも存在し得る。本発明のピラゾロピリジンの医薬的に許容し得る好適な塩としては、例えば、十分な塩基性を有する本発明のピラゾロピリジンの酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はマレイン酸等との酸付加塩が挙げられる。更に、十分な酸性を有する本発明のピラゾロピリジンの医薬的に許容し得る他の好適な塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容し得る陽イオンを生じる有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバック（sovak）塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩が挙げられる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ酸化物としても存在し得る。Ｎ酸化物は、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されたものとして定義される。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物として、特に水和物としても存在し得る。この場合、式（Ｉ）の化合物は、その化合物の結晶格子の構造元素として、極性溶媒（特に水）を含有し得る。極性溶媒（特に水）の量は、化学量論的比でも非化学量論的比でもよい。化学量論的な溶媒和物、例えば水和物としては、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物又は水和物が可能である。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして、例えばインビボ加水分解性エステルとしても存在し得る。本明細書において使用される用語「インビボ加水分解性エステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成する、医薬的に許容し得るエステルを意味すると解される。カルボキシの場合、医薬的に許容し得る好適なエステルとしては、例えば、アルキル、シクロアルキル及び置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルのエステル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシメチルのエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシメチルのエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキルのエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルのエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニルオキシエチルのエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられる。これは、本発明の化合物の何れのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル及び［α］−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルのインビボ加水分解の親ヒドロキシル基を生じる関連化合物等が挙げられる。
【００７７】
［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシル基を形成するインビボ加水分解性エステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを生じる）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルがある。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩、Ｎ−酸化物、又はプロドラッグは、１又は２以上の不斉中心を含んでよい。不斉炭素原子は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）立体配置、又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在し得る。環上の置換基は、シス型又はトランス型のいずれで存在していてもよい。かかる立体配置の全て（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれるものとする。好ましい立体異性体としては、より望ましい生物活性を生じる立体配置を有するものが挙げられる。分離され、純粋な又は部分的に純粋な本発明の化合物の立体異性体も、また、ラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。該異性体の精製及び該異性体混合物の分離は、本技術分野で公知の標準的な技術により実現され得る。
【００７９】
更に別の本発明の実施形態は、先に定義された一般式（Ｉ）の化合物の調製のための、前述の一般式（６）の化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明の化合物は、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療に使用することができる。特に、本化合物は、Ｔｉｅ２シグナル伝達を効果的に妨害し得る。加えて、本発明の化合物によれば、適切な治療上の必要性に応じて、更なるキナーゼ標的の阻害を調整することが可能となる。
【００８１】
従って、本発明の別の態様は、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、前述の一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８２】
この使用は、腫瘍及び／又はそれらの転移を対象疾患とする治療における使用であることが好ましい。
【００８３】
別の好ましい使用としては、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応、及び加齢黄斑変性、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
【００８４】
更なる使用としては、冠状動脈及び末梢動脈疾患を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
【００８５】
別の使用としては、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激を対象疾患とする治療における使用が挙げられる。
【００８６】
更に別の本発明の態様は、前述の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによる、調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療法である。
【００８７】
好ましくは、該方法の疾患は、腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【００８８】
また、該方法の疾患は、網膜症、他の眼の血管新生依存性疾患、特に角膜移植拒絶反応又は加齢黄斑変性、例えば関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、特に乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、及び腸管疾患である。
【００８９】
更に、本方法の疾患は、冠状動脈及び末梢動脈の疾患である。
【００９０】
本方法の他の疾患は、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収及び筋腫、良性前立腺肥大及び瘢痕形成の低下のための創傷治癒等の良性増殖性疾患、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激である。
【００９１】
即ち、本発明の化合物は、新血管形成に随伴する疾患の治療に適用することができる。主に、乳房、結腸、腎臓、肺、及び／又は脳腫瘍又はそれらの転移等、全ての固形腫瘍に適用でき、且つ、病的血管新生が持続する広範な疾患にも拡大し得る。炎症随伴疾患、様々な形状の浮腫を随伴した疾患、並びに間質性増殖及び広範な病的間質性反応を随伴する疾患にも適用される。特に適しているのは、婦人科疾患の治療である。この場合、病的特徴を伴う血管新生性、炎症性及び間質性プロセスを阻害し得る。従って、本治療を、新血管形成に随伴した疾患を治療するための既存の手段に追加することができる。
【００９２】
本発明の化合物は特に、腫瘍増殖が持続性の血管新生を随伴する場合に、予備治療の有無を問わず、全ての適応症及び病期の固形腫瘍における腫瘍増殖及び転移の治療及び予防に使用することができる。但し、腫瘍療法に限定されず、調節不全の血管増殖を伴う他の疾患の治療にも大きな価値がある。例としては、網膜症及び他の眼の血管新生依存性疾患（例えば角膜移植拒絶反応、加齢黄斑変性）、関節リウマチ、及び他の血管新生に関連した炎症疾患、例えば乾癬、遅延型過敏症、接触皮膚炎、喘息、多発性硬化症、再狭窄、肺高血圧症、脳卒中、並びに腸管の炎症疾患、例えばクローン病が挙げられる。また、冠状動脈及び末梢動脈の疾患が挙げられる。また、腹水、脳腫瘍に関連した浮腫等の浮腫、高山病、低酸素症が誘発した脳浮腫、肺水腫並びに黄斑浮腫又は熱傷及び外傷後の浮腫等の病的状態に適用することができる。更に、慢性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群についても有用である。骨吸収及び筋腫や、良性増殖性疾患、例えば良性前立腺肥大、創傷治癒等の瘢痕形成低下についても同様である。フィブリン又は細胞外マトリクスの沈着が問題となり、間質性増殖が促進される疾患の治療にも治癒効果がある（例えば線維症、肝硬変、手根管症候群等）。加えて、軸索の再結合を可能にする、損傷した神経の再生時の瘢痕形成の低下にも使用することができる。更なる使用としては、子宮内膜症、子癇前症、閉経後出血及び卵巣の過剰刺激が挙げられる。
【００９３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、水和物、異性体又は異性体混合物を、１又は２以上の好適な賦形剤と共に含有する医薬組成物である。この組成物は、前述等の調節不全の血管増殖疾患又は調節不全の血管増殖に随伴する疾患の治療に特に適している。
【００９４】
本発明の化合物を医薬品として使用するために、本化合物又はそれらの混合物を、医薬組成物として提供してもよい。かかる組成物は、腸内、経口、又は非経口適用のために、本発明の化合物に加え、好適には、医薬的に許容し得る有機又は無機の不活性基剤、例えば精製水、ゼラチン、アラビアゴム、乳酸塩、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、植物油、ポリアルキレングリコール等を含有する。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル剤等の固形型として提供しても、又は、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤等の液体型として提供してもよい。本医薬組成物は更に、助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧又は緩衝を調節する塩を含んでいてもよい。
【００９６】
非経口適用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）の場合は、滅菌注射用液剤又は懸濁剤が好ましく、特に、本化合物のポリヒドロキシエトキシ含有ヒマシ油中の水溶液が好ましい。
【００９７】
本発明の医薬組成物は更に、界面活性剤、例えばガレン酸の塩、動物又は植物起源のリン脂質、それらの混合物及びリポソーム及びそれらの一部等を含有していてもよい。
【００９８】
経口適用の場合には、滑石粉及び／又は炭化水素-含有担体及び結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ及びジャガイモデンプンを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が好ましい。更に、液状での適用、例えば、必要に応じて甘味料を含有するジュースとしての適用も可能である。
【００９９】
用量は必然的に、投与経路、患者の年齢、体重、治療される疾患の種類及び重症度、並びに同様の要因に応じて変動し得る。１日投与量は、０．５〜１，５００ｍｇの範囲である。投与量は、単回投与量として投与しても、日内で分割して投与してもよい。従って、最適投与量は、個々の患者を治療する医師が決定すればよい。
【０１００】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は単独でも使用し得るが、実際には、１又は２以上の更なる薬物と、特に抗癌剤又はその組成物と組合せて使用することができる。特に、前記の組合せを、単独の医薬組成物体、例えば、１又は２以上の一般式（Ｉ）の化合物を、１又は２以上の更なる薬物、特に抗癌剤と共に含有する単独の医薬製剤としてもよく、或いは、「成分キット」等の形態、例えば、１又は２以上の一般式Ｉの化合物を含有する第１の分離成分と、１又は２以上の更なる薬物、特に抗癌剤を各々含有する１又は２以上の更なる分離成分とを含んでなる形態としてもよい。より具体的には、第１の分離成分と、１又は２以上の更なる分離成分とは、同時に使用してもよく、逐次的に使用してもよい。
【０１０１】
本発明の別の態様は、本発明に係る化合物の調製に使用し得る方法である。
【０１０２】
実験の詳細及び一般プロセス
以下の表は、本文中で説明する場合を除き、本段落及び実施例の欄で使用される略号を一覧にしたものである。ＮＭＲのピーク形については、スペクトルに出現する時に言及し、より高次の作用は考慮していない。化学名は、AutoNom2000をMDL ISIS Drawで実行して生成した。本発明の方法で作製される化合物及び中間体は、精製が必要な場合がある。有機化合物の精製法は当業者には周知であり、同一の化合物に幾つかの精製法が存在する場合もある。場合により、精製は不要である。場合により、本化合物は結晶化により精製される。場合により、不純物は好適な溶媒を用い攪拌抽出される。場合により、本化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、例えば予充填シリカゲルカートリッジを用いて、例えばIsolute（登録商標）フラッシュシリカゲル又はIsolute（登録商標）フラッシュＮＨ2シリカゲル等のSepartisから、Flashmaster II自動精製装置（Argonaut/Biotage）等との組合せで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／エタノール勾配等の溶出液を用いて精製される。場合によっては、本化合物は調製ＨＰＬＣにより、例えば、ダイオードアレイ検出器及び／又はオンラインエレクトロスプレー式イオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用いて、好適な予充填逆相カラムとの組合せで、トリフルオロ酢酸又はアンモニア水等の添加剤を含有していてもよい水及びアセトニトリル勾配等の溶出液を用いて精製される。
【０１０３】
【表１】
0005485690.tif 000004
【０１０４】
【表２】
0005485690.tif 000005
【０１０５】
下記スキーム及び一般的手順は、本発明の一般式Ｉの化合物の一般的な合成経路を図示するものであるが、限定を意図するものではない。具体的な実施例については後続の段落に示す。
【０１０６】
スキーム１
【化３】
0005485690.tif 000006
【０１０７】
スキーム１  一般式（Ｉ）の化合物調製の一般的手順。ここで、Ｘは、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＡｃ、ＯＭｅを示し、Ｙは、Ｍｅ、Ｅｔを示し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、本明細書及び特許請求の範囲に規定の通りである。
【０１０８】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す手順に従い合成することができる。一般式３のピリドンは、（ヘテロ）アリールカルボアルデヒド１、メチルケトン２、シアノ酢酸アルキル（例えばシアノ酢酸メチル又はシアノ酢酸エチル）及びアンモニウム塩（好ましくは酢酸アンモニウム）の多成分カップリングにより取得可能である。カップリングは、好適な溶媒中、好ましくはエタノール中で、その溶媒の沸点以下の温度で行われ、エタノールの場合は８０℃が好ましい。
【０１０９】
こうして形成されたピリドン３は、Ｃ２位置に脱離基Ｘを有する一般式４のピリジンに変換される。ここでＸは、トリフルオロメタンスルホニル（ＯＴｆ）、酢酸塩（ＯＡｃ）、メトキシ（ＯＭｅ）、Ｃｌ又はＦを示すが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ＸはＣｌを示し、より好ましくは、ＸはＯＴｆを示す。一般式３の中間体化合物の一般式４の中間体への転換は、様々な方法により達成し得る。例えばＸ＝Ｃｌの場合は、任意によりＤＭＦの存在下、オキシ塩化リンとの反応により；また、例えばＸ＝ＯＴｆの場合は、好適な塩基の存在下（例えばピリジン。これは溶媒として使用してよい）、任意により不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中、−２０℃〜室温の温度範囲、好ましくは０℃から室温までの温度範囲で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により達成される。
【０１１０】
一般式４の中間体化合物のニトロ基を還元することにより、一般式５の中間体化合物が生じる。ニトロ基を還元する方法として、当業者には多数の方法が周知である。中でも、好適な溶媒中（例えばエタノール中）、室温から溶媒の沸点までの温度範囲（エタノールの場合、好ましくは８０℃）で、一般式４の中間体化合物を塩化スズ（II）二水和物により還元することが好ましい。
【０１１１】
一般式６の中間体化合物は、一般式５の中間体化合物から、必要であれば好適な塩基（例えばピリジン。これは溶媒として使用してもよい）の存在下、任意により不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＴＨＦの存在下で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは室温で、例えば好適に官能基化されたカルボン酸又は酸クロリドとの反応（カルボン酸アミドを生じる）、又は、好適に官能基化された塩化スルホニルとの反応（スルホンアミドを生じる）により形成される。
【０１１２】
一般式６の中間体化合物を、好適な溶媒、例えば１−プロパノール中で、室温から溶媒の沸点までの温度（１−ＰｒＯＨの場合、好ましくは１００℃）で、置換ヒドラジンと反応させることにより、一般式Ｉの化合物が生じる。
【０１１３】
一般式５のアミンのアミドへの変換の場合、J. Org. Chem. 1995, 8414に記載の方法に従って、一般式５のアミンを好適なエステルと、トリメチルアルミニウム及びトルエン等の好適な溶媒の存在下で、０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させることも可能である。しかし、アミド形成の場合は、ペプチド化学において当業者に公知の任意のプロセスも利用可能である。例えば、対応する酸（これは対応するエステルから鹸化により得ることができる）を、一般式５のアミンと、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で反応させ、活性化された酸誘導体を介して得ることができる。これは例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾールとジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等のカルボジイミドとを用いて、０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは８０℃で得ることができる。或いは、予調製試薬、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）（例えば、Chem. Comm. 1994, 201参照）を用いて、０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温で得ることができる。或いは、活性化試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＴ３Ｐ等との反応で得ることができる。Ｎ−メチルモルホリン等の好適な塩基の添加が必要な場合もある。また、酸ハロゲン化物、混合された酸無水物、イミダゾリド又はアジドを介して、アミド形成を達成することもできる。
【０１１４】
前述のアミドカップリング反応に必要なカルボン酸は、市販されているか、或いは市販のカルボン酸エステル又はニトリルから取得可能である。或いは、メチレンニトリル置換基を有する（ヘテロ）アリールは、代表的ハロゲン化物から求核置換反応を介して容易に到達可能である（例えばＫＣＮ、触媒ＫＩ、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ）。市販の出発材料への追加の官能基の導入は、当業者に公知の多数の芳香族変換反応により達成し得る。例としては、求電子性ハロゲン化、求電子性ニトロ化、フリーデル−クラフツアシル化、フッ素の酸素求核試薬による求核置換、並びに（ヘテロ）アリールカルボン酸のアミドへの変換及びその後のベンジル型アミンへの還元が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、最後の２つの方法は特に、エーテル及び／又はアミノメチレン側鎖の導入に関連している。
【０１１５】
ベンジル型ニトリル及びエステル（及びそれらのヘテロアリールアナログ）は、塩基性条件下で、ベンジル位置で効果的にアルキル化され、引き続き対応するアルキル化酸に加水分解され得る。ニトリル及びエステルのα−アルキル化の条件としては、これに限定されるものではないが、一相又は二相溶媒系中、相−転移触媒の存在又は不在下、塩基性条件下、求電子試薬としての臭化アルキル又はヨウ化アルキルの使用が挙げられる。特に、過剰量のヨウ化アルキルを求電子種として使用することにより、α，α−ジアルキル化ニトリルに到達可能である。より具体的には、１，ω−ジハロアルキルを求電子試薬として使用することにより、シクロアルキル部分を、ニトリル及びエステルのベンジル型位置に導入することができる（J. Med. Chem. 1975, 18, 144；ＷＯ２００３０２２８５２）。カルボン酸を生じるニトリルの加水分解は、当業者に公知のように、酸又は塩基が媒介した条件下で達成され得る。既報の官能基化カルボン酸の一般合成経路の例として、置換１−フェニルシクロプロピルカルボン酸のより具体的な合成法を、以下のスキームに説明する（スキーム２）。
【０１１６】
スキーム２
【化４】
0005485690.tif 000007
【０１１７】
スキーム２  スキーム１及び３に記載のアミド形成の基質であるα−アルキル化カルボン酸の一般的経路の例である、置換１−フェニルシクロプロピルカルボン酸の調製法。ここでＥ、Ｒ4、及びＲ5は、本明細書及び特許請求の範囲に規定の通りである。
【０１１８】
前述の（ヘテロ）アリール−シクロプロピルカルボン酸への一般的経路は、これに類似する（ヘテロ）アリール−シクロアルキルカルボン酸のより高次のホモログの合成にも適用可能である。
【０１１９】
例えば、ピリジン６の一般式（Ｉ）の化合物への転換に必要な様々な置換されたヒドラジンビルディングブロックは、それらの遊離塩基の形や、様々な種類の塩型（例えば塩酸塩、シュウ酸塩）として市販されており、これは環化前に、又は現位置で（in situ）アルカリ処理することにより、対応する各遊離塩基へ変換し得る。加えて、置換アルキル−、アリル−、及びベンジルヒドラジン（又はそれらの各々の塩酸塩）は、各々のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル及びハロゲン化ベンジル、好ましくは各々の臭化アルキル、臭化アリル及び臭化ベンジルから、不活性溶媒、好ましくはＭｅＯＨ中での、アミンプロモーター、例えばＥｔ3Ｎの存在下、室温から溶媒の沸点までの温度範囲で、保護ヒドラジン、例えばＢＯｃＮＨＮＨ2との求核置換反応、及びそれに続く当業者に公知の条件を用いた脱保護により、好ましくはジエチルエーテル及びメタノールの混合液中、ＨＣｌによる処理により、到達可能である（代表的手順については、J. Med. Chem. 2006, 49, 2170を参照のこと）。
【０１２０】
置換基Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各工程（一般式１から一般式１３）又は最後の工程（一般式Ｉ）で更に修飾されてよい。これらの修飾は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元又は酸化、置換又は他の反応等であることができる。好適な保護基並びにそれらの導入及び切断は、当業者に周知である(例えば、T. W. Greene及びP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley 1999を参照のこと)。
【０１２１】
スキーム３
【化５】
0005485690.tif 000008
【０１２２】
スキーム３  一般式（Ｉ）の化合物調製のための代替の一般的手順、ここでＸは、  ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＡｃ、ＯＭｅを示し、及びＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。一般式８、９、及び１０の化合物のピラゾロ環の３−アミノ基は、１又は２個の保護基（Ｐｇ）、好ましくは１又は２個のＢｏｃ基により置換されてよく、更により好ましくは該アミノ基は、フタルイミドの形で保護されてよい。
【０１２３】
一般式（Ｉ）の化合物への代替の合成経路は、スキーム３に示されている。前述のように調製され得る一般式４のピリジンは、好適な溶媒、例えば１−プロパノール中で、室温から溶媒の沸点までの温度で、ここで１−ＰｒＯＨの場合は１００℃が好ましい温度で、置換ヒドラジンによる環化により、各々の一般式７のピラゾロピリジンへ変換され得る。
【０１２４】
ピラゾール核の３−アミノ基の保護は、一般式８の化合物を生じる。アミノ官能性の好適な保護基は、当業者に周知である(例えば、T.W. Greene及びP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic synthesis, 第3版, Wiley 1999を参照のこと)。好ましくは、３−アミノ基は、各フタルイミドの形成により保護される。特に３−アミノピラゾールのフタルイミド保護は、アミンの無水フタル酸との好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル又はジオキサン中、任意に塩基性媒介物、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度での反応により、実現され得る。
【０１２５】
一般式９のアミノ化合物を生じるニトロ還元及び例えば一般式１０の化合物を生じるスルホンアミド又はアミド形成は、先に説明されたように実現可能である。最後に本発明の化合物（Ｉ）は、一般式１０の化合物中のアミノ基の脱保護により到達可能である。好ましくは、フタルイミド基の切断は、当業者に公知のように、ヒドラジン又はヒドラジン水和物との、ＥｔＯＨ等の溶媒中で、室温から各溶媒の沸点までの温度での反応により、実現され得る。
【０１２６】
スキーム４
【化６】
0005485690.tif 000009
スキーム４  後期Ｎ１−官能基化を用いた、一般式（Ｉ）の化合物調製に関する追加の一般的手順。ここでＸは、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＡｃ、ＯＭｅを示し、Ｘ’は、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ（メタンスルホニル）、ＯＡｃを表し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
【０１２７】
本発明の化合物への更なる任意のプロセスとして、一般式Ｉの本発明の化合物に存在するＲ1−置換基の導入は、引き続きのアシル化又はアルキル化により、１Ｈ−ピラゾロピリジン１１の形成後に達成することができる（スキーム４）。このプロセスは、好適に置換されたヒドラジンが容易に入手できない場合に、特に重要である。一般式１１の１Ｈ−ピラゾロピリジンは、式６の合成中間体（これは前述のように調製することができる）から、好適な溶媒、好ましくは１−プロパノール中、室温から最高溶媒の沸点までの温度で、ここで１−ＰｒＯＨの場合は１００℃が好ましい温度での、ヒドラジン又はより好ましくはヒドラジン水和物による環化により、到達可能である。一般式Ｉの本発明の化合物を生じるためのＲ1−基の導入は、当業者に公知の窒素原子への置換基の導入に関する様々な条件を使用し実現することができる。これらの条件は、求電子試薬としてハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物を用いた塩基性条件下でのアルキル化（例えばＷＯ２００５０５６５３２；Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2292；J. Med. Chem. 2005, 48, 6843）、求電子試薬としてアルデヒド及び好適な還元剤（例えばＢＨ3・ｐｙｒ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ4）を使用する還元条件下でのアルキル化、求電子試薬として第１級又は第２級アルコールを使用するミツノブ-型アルキル化（例えば、Tetrahedron 2006, 62, 1295；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687）、又はＮ−アシル化（例えば、J. Med. Chem. 2005, 48, 6843参照のこと）、任意に引き続きのアミド還元を含むが、これらに限定されるものではない。３−アミノ基又は他の求核性窒素原子の存在により、条件によっては、位置異性生成物の混合物が生じる場合がある。この場合、当業者に公知の方法による位置異性生成物の分離が必要となる。例えば、先に説明された条件下でのフタルイミド基の形成による、３−アミノ基の断続的保護、それに続くＮ１置換及び保護基切断は、代わりに、Ｎ１での置換基の位置選択的導入を可能にする（例えばＵＳ２００４０２３５８９２を参照）。一般式１１の３−アミノピラゾールのＮ１−アルキル化の条件は、塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で、ＤＭＦ中、室温から溶媒の沸点までの温度での、過剰な各々の求電子試薬（例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物）による処理を含むが、これらに限定されるものではない。更により好ましくは、一般式１１の１Ｈ−ピラゾールは、ＤＭＦ中、０℃から８０℃までの温度で、水素化ナトリウムにより脱プロトン化され、引き続きＤＭＦ中、室温から溶媒の沸点までの温度で、各々の求電子試薬（例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリル、ハロゲン化ベンジル又はα−ハロカルボニル化合物）と反応される。
【０１２８】
スキーム５
【化７】
0005485690.tif 000010
【０１２９】
スキーム５  一般式（Ｉ）の化合物調製のための別順の変換。ここでＸは、ＯＴｆ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＡｃ、ＯＭｅを示し、ＹはＭｅ、Ｅｔを示し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｑは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
【０１３０】
スキーム１に示されたプロセスの代わりに、変換の順番を、スキーム５に例示するように変更してもよい。完全に官能基化された本発明の化合物の北側部分（northern part）が、一般式１２のアルデヒド中に既に存在していてもよい。この場合、前述の多成分カップリング時に一般式１３のピリドンを生じる。一般式１３のピリドンの一般式６のピリジンへの変換は、上述の手順で実現し得る。
【０１３１】
スキーム６
【化８】
0005485690.tif 000011
【０１３２】
スキーム６  式３ａのピリドンの合成。ここでＧはＣ1−Ｃ6−アルキルを示し、ＹはＭｅ、Ｅｔを表し、Ｄ、Ｒ3及びｑは、本発明の説明及び特許請求の範囲に規定されている。
【０１３３】
スキーム６は、式３ａのピリドンのより詳細な合成法を示す。これをその後、上述の転換（特にスキーム１の転換）の基質として使用してもよい。更に、スキーム５に示す転換において、基質２の代わりにメチルケトン２ａを使用してもよい。メチルケトン２ａは、市販されているか、或いは対応するα−ケトエステルから、当業者に公知の様々な条件によるアルキル化により到達可能である。例としては、ＵＳ２００３００６５２１２及びＵＳ５２８６７２３に開示のものや、上述のものの類似体が挙げられる。任意により、基質２ａ、ピリドン３ａ、及びその後の生成物におけるエチルエステル官能基を、更に修飾してもよい。かかる修飾としては、これらに限定されるものではないが、エステル転移反応、鹸化、アミド形成、還元、及びその後のアミノ化又はエーテル化、又は、クリチウス転位及びそれに続く当業者に公知のアミン官能基化等が挙げられる。
【実施例】
【０１３４】
重要な中間体の合成
以下の段落では、本発明の化合物の重要な中間体の詳細な合成手順について説明する。
【０１３５】
以下の段落では、後述する具体的な化合物の合成の一般的手順を、要約して示す。
【０１３６】
一般的手順１（ＧＰ１）：ピリドン多成分カップリング
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ／ｍｍｏｌ ＮＨ4ＯＡｃ）中の酢酸アンモニウム（８ｅｑ．）の懸濁液に、各メチルケトン成分（１ｅｑ．）、シアノ酢酸メチル（１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド（１ｅｑ．）を連続して添加した。得られた混合物を、還流温度で１〜５時間、引き続き室温で１６時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、更なる精製工程を伴わずに引き続き変換に使用するのに十分な純度のピリドンを得た。濾液の濃縮は、追加のピリドン沈殿を生じ、この多成分カップリングの全体の収率を改善した。
【０１３７】
一般的手順２（ＧＰ２）：トリフラート形成
ＤＣＭ（８ｍＬ／ｍｍｏｌピリドン）中の各ピリドン（１ｅｑ．）の溶液へ、ピリジン（１．５ｅｑ．）を添加し、引き続き０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を、室温まで徐々に温め、攪拌を２時間継続した。この反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で反応停止した。水層を、ＤＣＭで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２−ピリジルトリフラートを生じた。
【０１３８】
一般的手順３（ＧＰ３）：ニトロ還元
各ニトロ化合物（１ｅｑ．）を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ／ｍｍｏｌニトロ化合物）に溶解し、アルゴン向流中ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（５ｅｑ．）で一部ずつ処理した。得られるスラリーを、激しく攪拌し、７０℃で３０〜１２０分間加熱した。反応混合物を、２５％ＮＨ3溶液（２５ｍＬ／ｍｍｏｌニトロ化合物）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。得られたアニリンを通常は、更なる精製工程を伴わずに引き続き反応に使用した。
【０１３９】
一般的手順４（ＧＰ４）：アミド形成及び環化
工程１
各アニリン（１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌアニリン）に溶解し、ピリジン（１．５ｅｑ．）、及び各カルボン酸クロリド（１．２ｅｑ．；各カルボン酸から塩化チオニル処理、引き続き真空において濃縮により調製し）で処理した。反応混合物を、ＴＬＣが出発アニリンの完全な消費を示すまで（通常１６時間）、室温で攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗アミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、アミド形成が不完全な場合（ＴＬＣにより判断）、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
【０１４０】
工程２
工程１からの粗又は精製されたアミド（１ｅｑ．）を、１−ＰｒＯＨ（１２〜１５ｍＬ／ｍｍｏｌアミド）に溶解し、任意にＥｔ3Ｎ（１．５ｅｑ）で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン（１〜３ｅｑ．）で処理した。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び／又は分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０１４１】
一般的手順５（ＧＰ５）：スルホンアミド形成及び環化
工程１
各アニリン（１ｅｑ．）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌアニリン）に溶解し、ピリジン（１．５ｅｑ．）及び各塩化スルホニル（１．２ｅｑ．）により処理した。反応混合物を、ＴＬＣが出発アニリンの完全な消費を示すまで（通常１６時間）、室温で攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空において濃縮した。ほとんどの場合、粗スルホンアミドを、更に精製することなく引き続き環化において使用したが、不完全なスルホンアミド形成の場合（ＴＬＣにより判断）、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、精製に適用した。
【０１４２】
工程２
工程１からの粗又は精製されたスルホンアミド（１ｅｑ．）を、１−ＰｒＯＨ（１２〜１５ｍＬ／ｍｍｏｌスルホンアミド）に溶解し、任意にＥｔ3Ｎ（１．５ｅｑ）で処理し、引き続き各市販の置換ヒドラジン（１〜３ｅｑ．）で処理した。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び／又は分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０１４３】
一般的手順６ａ（ＧＰ６ａ）：１Ｈ−ピラゾロピリジンの調製（条件Ａ）
工程１
ＧＰ４工程１に説明されたような工程。
工程２
工程１からの粗又は精製されたアミド（１ｅｑ．）を、１−ＰｒＯＨ（１２〜１５ｍＬ／ｍｍｏｌアミド）に溶解し、任意にＥｔ3Ｎ（１．５ｅｑ）で処理し、引き続き８０％ヒドラジン水和物（１〜３ｅｑ．）で処理した。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び／又は分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０１４４】
一般的手順６ｂ（ＧＰ６ｂ）：１Ｈ−ピラゾロピリジンの調製（条件Ｂ）
工程１
ＧＰ５工程１に説明されたような工程。
工程２
工程１からの粗又は精製されたスルホンアミド（１ｅｑ．）を、１−ＰｒＯＨ（１２〜１５ｍＬ／ｍｍｏｌスルホンアミド）に溶解し、任意にＥｔ3Ｎ（１．５ｅｑ）で処理し、引き続き８０％ヒドラジン水和物（１〜３ｅｑ．）で処理した。得られた混合物を、１００℃で３時間攪拌し、真空において濃縮し、ピラゾロピリジン生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続き再結晶化及び／又は分取ＨＰＬＣ精製により単離した。
【０１４５】
一般的手順７（ＧＰ７）：１Ｈ−ピラゾロピリジンのＮ１−アルキル化
各１Ｈ−ピラゾロピリジンを、無水ＤＭＦに、アルゴン大気下で溶解し、水素化ナトリウムで処理し、引き続き５０℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ中の各ハロゲン化アルキルの溶液を滴下し、攪拌を５０℃で１時間続けた。［各ハロゲン化物は、塩としてのみ（例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩）入手可能な場合、この塩は、ＤＭＦに溶解し、Ｅｔ3Ｎで処理し、得られたスラリーを脱プロトン化された１Ｈ−ピラゾロピリジンにＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通る濾過時に添加した。］この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を乾燥し、真空において濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、任意にそれに続く再結晶又は分取ＨＰＬＣ精製は、所望のアルキル化されたピラゾロピリジンを生じた。
【０１４６】
一般的手順８ａ（ＧＰ８ａ）：シクロプロパン化条件Ａ
各シアン化ベンジル（１．０ｅｑ．）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（２ｍｏｌ％）及び１，２−ジブロモエタン（２ｅｑ．）の攪拌混合物へ、５０％ＮａＯＨ水溶液（６〜７ｅｑ．）を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換する（turnover）まで、４０〜５０℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、１５％ＨＣｌ水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
【０１４７】
一般的手順８ｂ（ＧＰ８ｂ）：シクロプロパン化条件Ｂ
各シアン化ベンジル（１．０ｅｑ．）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（２〜４ｍｏｌ％）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２〜５ｅｑ．）の攪拌混合物へ、５０％ＮａＯＨ水溶液（６〜８ｅｑ．）を滴下した。添加の完了後、この反応液を、完全に転換するまで、４０〜５０℃で攪拌した。その後反応混合物を、水で希釈し、有機生成物を、ベンゼンで抽出し、一緒にした有機抽出液を、５％ＨＣｌ水溶液及び引き続き水で抽出し、乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物は、一般に更に精製することなく引き続きニトリル加水分解に使用した。
【０１４８】
一般的手順９ａ（ＧＰ９ａ）：ニトリル加水分解条件Ａ
ＥｔＯＨ（〜７ｍＬ／ｍｍｏｌニトリル）中の各置換されたフェニルシクロプロパンカルボニトリル（１．０ｅｑ．）の攪拌混合物へ、１０％ＮａＯＨ水溶液（２．０〜２．５ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を２４時間還流し、その後この混合物を真空において濃縮し、残存する水相を、ＭＴＢＥで抽出した。その後水層を、氷冷しながら濃ＨＣｌで酸性とし、その結果形成された沈殿を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥し、分析的に純粋なカルボン酸を得た。
【０１４９】
一般的手順９ｂ（ＧＰ９ｂ）：ニトリル加水分解条件Ｂ
各フェニルシクロプロパンカルボニトリル（１．０ｅｑ．）を濃ＨＣｌ（１ｍＬ／ｍｍｏｌニトリル）と一緒に、加圧チューブ内で１００℃で１６時間攪拌した。この混合物を氷に注いた。ジクロロメタンによる抽出後、有機抽出液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。濃縮後、放置時にカルボン酸が結晶化した。
【０１５０】
合成中間体
中間体１
６−tert−ブチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化９】
0005485690.tif 000012
【０１５１】
ＧＰ１と同様に、酢酸アンモニウム６１．７ｇ（８００ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、シアノ酢酸エチル１０．７３ｍｌ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、３，３−ジメチルブタン−２−オン１２．５５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド１５．１２ｇ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の反応は、生成物１０．０２ｇ（収率３４％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 12.38 (br. s, 1H)； 8.34 (d, 2H)； 7.89 (d, 2H)； 6.28 (s, 1H)； 1.28 (s, 9H). MS (ESI): [M+H]+=298。
【０１５２】
中間体２
６−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化１０】
0005485690.tif 000013
【０１５３】
ＧＰ１と同様に、酢酸アンモニウム６１．７ｇ（８００ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、シアノ酢酸エチル１０．６７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、３−メチル−ブタン−２−オン１０．７１ｍｌ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド１５．１２ｇ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の反応は、生成物４．２４ｇ（収率１５％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 12.62 (br. s, 1H)； 8.34 (d, 2H)； 7.87 (d, 2H)； 6.35 (s, 1H)； 2.87 (sept, 1H)； 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=284。
【０１５４】
中間体３
６−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化１１】
0005485690.tif 000014
【０１５５】
ＧＰ１と同様に、酢酸アンモニウム８．１６ｇ（１０６ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、シアノ酢酸エチル１．４１ｍｌ（１３．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、無水アセトン０．９８ｍｌ（１３．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド２ｇ（１３．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の反応は、生成物１．５６ｇ（収率４６％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 400MHz): 12.76 (br. s, 1H)； 8.34 (d, 2H)； 7.84 (d, 2H)； 6.36 (s, 1H)； 2.30 (s, 3H)。
【０１５６】
中間体４
２−［５−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの調製
【化１２】
0005485690.tif 000015
【０１５７】
ＧＰ１と同様に、酢酸アンモニウム１．８５ｇ（２４ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、シアノ酢酸エチル０．２８ｍｌ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２，２−ジメチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル４７５ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド４５３ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の反応は、生成物１２５ｍｇ（収率１１％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.30 (d, 2H)； 7.79 (d, 2H)； 6.16 (s, 1H)； 4.04 (q, 2H)； 1.41 (s, 6H)；1.11 (t, 3H) （酢酸塩として単離された）。
【０１５８】
中間体５
６−フラン−２−イル−４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化１３】
0005485690.tif 000016
【０１５９】
ＧＰ１と同様に、酢酸アンモニウム１．８５ｇ（２４ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、シアノ酢酸エチル０．２８ｍｌ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、フラン−２−カルボアルデヒド３３０ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び４−ニトロベンズアルデヒド４５３ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の反応は、生成物３６２ｍｇ（収率３９％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.29 (d, 2H)； 7.79 (d, 2H)； 7.73 (m, 1H)； 7.01 (d, 1H)； 6.57 (dd, 1H)； 6.50 (s, 1H) (酢酸塩として単離された)。
【０１６０】
中間体６
４−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリルの調製
【化１４】
0005485690.tif 000017
【０１６１】
工程１
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を装着したフラスコ内に、氷酢酸（６ｍｌ、０．１００ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を配置した。このフラスコを、酢酸アンモニウムが溶解するように穏やかに加熱した。その後ベンゼン（１５０ｍｌ）中の４−ニトロアセトフェノン（２０．６ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液及びマロノニトリル（８．２５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、４時間激しく還流加熱し、冷却し、水で洗浄し（３×１００ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ベンゼンを、減圧下で除去し、濃厚な茶色油状物を得た。この油状物を、熱エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、沈殿を濾過し、乾燥した。収量２０．９ｇ（９８ｍｍｏｌ、７９％）。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.38 (d, 2H)； 7.71 (d, 2H)； 2.40 (s, 3H)。
【０１６２】
工程２
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍｌ、７２．８ｍｍｏｌ）を、工程１の生成物（１３．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４．４ｍｌ、７２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を、沸騰し始めるまで加熱した。冷却後、イソプロパノール２５ｍｌをこの混合物へ添加し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥した。所望のエナミン８５％を含有する粗生成物１３．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3； 300MHz): 8.35 (d, 2H)； 7.50 (d, 2H)； 6.50 (d, 1H)； 5.85 (d, 1H)； 3.05 (s, 6H)。
【０１６３】
工程３
工程２の粗エナミン（１３．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、９８％硫酸（２６ｍｌ）及び水（３９ｍｌ）を含有する酢酸（１３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、２時間還流した。冷却後、沈殿を濾過し、水で洗浄した。収量６．８ｇ（２８ｍｍｏｌ、５８％）。
1H-NMR (DMSO； 300MHz): 12.80(br. s, 1H)； 8.40 (d, 2H)； 7.85-7.95 (m, 3H)； 6.5 (d, 1H)； MS (LCMS): [M+H]+=242。
【０１６４】
中間体７
トリフルオロメタンスルホン酸６−tert−ブチル−３−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化１５】
0005485690.tif 000018
【０１６５】
ＧＰ２と同様に、ＤＣＭ９５ｍＬ中の中間体１を３．５１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、無水ピリジン１．４３ｍＬ（１７．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、無水トリフルオロメタンスルホン酸２．９８ｍｌ（１７．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の反応は、２−ピリジルトリフラート４．４２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.47 (d, 2H)； 8.08 (d, 2H)；7.93 (s, 1H)； 1.38 (s, 9H)。
【０１６６】
中間体８
トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化１６】
0005485690.tif 000019
【０１６７】
ＧＰ２と同様に、ＤＣＭ１１０ｍＬ中の中間体２を４．１９ｇ（１４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、無水ピリジン１．７９ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、無水トリフルオロメタンスルホン酸３．７３ｍｌ（２２．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の反応は、２−ピリジルトリフラート５．６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.42 (d, 2H)； 8.01 (d, 2H)； 7.87 (s, 1H)； 3.20 (sept, 1H)； 1.24 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=416。
【０１６８】
中間体９
トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化１７】
0005485690.tif 000020
【０１６９】
ＧＰ２と同様に、ＤＣＭ１４０ｍＬ中の中間体３を４．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、無水ピリジン２．１３ｍＬ（２６．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、無水トリフルオロメタンスルホン酸４．４５ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の反応は、２−ピリジルトリフラート２．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.42 (d, 2H)； 7.98 (d, 2H)； 7.88 (s, 1H)； 2.62 (s, 3H)。
【０１７０】
中間体１０
トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化１８】
0005485690.tif 000021
【０１７１】
ＧＰ２と同様に、ＤＣＭ４５０ｍＬ中の中間体６を１１．３ｇ（４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、無水ピリジン５．６ｍＬ（７０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、無水トリフルオロメタンスルホン酸１２ｍｌ（７０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の反応は、２−ピリジルトリフラート１２．２ｇ（３３ｍｍｏｌ、収率７０％）を生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.85 (d, 1H)； 8.50 (d, 2H)； 8.00-8.20 (m, 3H). MS (LCMS): [M+H]+=374。
【０１７２】
中間体１１
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−６−tert−ブチル−３−シアノ−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化１９】
0005485690.tif 000022
【０１７３】
ＧＰ３と同様に、８０ｍＬ ＥｔＯＨ中の中間体７を４．７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物１２．８ｇ（５６．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）との反応は、アニリン４ｇ（１０ｍｍｏｌ、収率８８％）を生じ、これは更に精製することなく使用した。
1H-NMR (d6-DMSO； 400MHz): 7.61 (s, 1H)； 7.51 (d, 2H)； 6.68 (d, 2H)； 5.91 (br. s, 2H)； 1.29 (s, 9H)。
【０１７４】
中間体１２
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−３−シアノ−６−イソプロピル−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化２０】
0005485690.tif 000023
【０１７５】
ＧＰ３と同様に、１００ｍＬ ＥｔＯＨ中の中間体８を５．６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物１５．６ｇ（６９．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）との反応は、所望のアミンを定量的収率で生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 400MHz): 7.63 (s, 1H)； 7.50 (d, 2H)； 6.67 (d, 2H)； 5.91 (br. s, 2H)； 3.10 (sept, 1H)； 1.20 (d, 6H). MS (ESI): [M+H]+=386。
【０１７６】
中間体１３
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化２１】
0005485690.tif 000024
【０１７７】
ＧＰ３と同様に、１１ｍＬ ＥｔＯＨ中の中間体９を８６６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物２．５２ｇ（１１．１８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）との反応は、所望のアミンを定量的収率で生じた。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 7.66 (s, 1H)； 7.48 (d, 2H)； 6.67 (d, 2H)； 5.91 (br. s, 2H)； 2.52 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]+=358。
【０１７８】
中間体１４
トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−アミノ−フェニル）−３−シアノ−ピリジン−２−イルエステルの調製
【化２２】
0005485690.tif 000025
【０１７９】
ＧＰ３と同様に、７５ｍＬ ＥｔＯＨ中の中間体１０を５．６ｇ（１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物１６．９２ｇ（７５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）との反応は、所望の生成物４．４１ｇ（収率８６％）を得た。
1H-NMR (d6-DMSO； 300MHz): 8.52 (d, 1H)； 7.75 (d, 1H)； 7.51 (d, 2H)； 6.68 (d, 2H)； 5.98 (br. s, 2H)。
【０１８０】
市販されていないカルボン酸ベースのビルディングブロック
市販されていないカルボン酸誘導体を、下記に例示するように調製した。
【化２３】
0005485690.tif 000026
【０１８１】
ＧＰ８ａを、下記ニトリルの合成に適用した：
中間体      Ｅ          Ｒ4            Ｒ5
１５        フェニル    ２−ＣＨ3      Ｈ
１６        フェニル    ３−Ｃｌ      Ｈ
１７        フェニル    ３−Ｆ        Ｈ
【０１８２】
ＧＰ８ｂを、下記ニトリルの合成に適用した：
中間体      Ｅ          Ｒ4            Ｒ5
１８        フェニル    ３−ＭｅＯ    Ｈ
１９        フェニル    ２−Ｆ        Ｈ
２０        フェニル    ４−Ｆ        Ｈ
２１        フェニル    ３−ＣＦ3      Ｈ
２２        フェニル    ４−ＣＦ3      Ｈ
２３        フェニル    ２−Ｆ        ５−ＣＦ3
【０１８３】
ＧＰ９ａを、下記カルボン酸の合成に適用した：
中間体      Ｅ          Ｒ4            Ｒ5
２４        フェニル    ２−ＣＨ3      Ｈ
２５        フェニル    ３−ＭｅＯ    Ｈ
２６        フェニル    ３−Ｃｌ      Ｈ
２７        フェニル    ２−Ｆ        Ｈ
２８        フェニル    ３−Ｆ        Ｈ
２９        フェニル    ４−Ｆ        Ｈ
【０１８４】
ＧＰ９ｂを、下記カルボン酸の合成に適用した：
中間体      Ｅ          Ｒ4            Ｒ5
３０        フェニル    ３−ＣＦ3      Ｈ
３１        フェニル    ４−ＣＦ3      Ｈ
３２        フェニル    ２−Ｆ        ５−ＣＦ3
【０１８５】
実施例化合物
下記実施例化合物１から１３は、ＧＰ３の結果として各々のアニリン中間体、各カルボン酸クロリド又はスルホニルクロリドを使用し、ＧＰ４又はＧＰ５を適用し、引き続き環化のためのメチルヒドラジンを用い調製した。
【０１８６】
【表３】
0005485690.tif 000027
【０１８７】
【表４】
0005485690.tif 000028
【０１８８】
【表５】
0005485690.tif 000029
【０１８９】
【表６】
0005485690.tif 000030
【０１９０】
下記の本発明の実施例化合物１４〜６５は、ＧＰ３の結果としての各々のアニリン中間体を使用し、先に説明された手順を適用し、先に例示したアミド又はスルホンアミド形成を介し、引き続き置換ヒドラジンにより環化し、到達可能である。あるいは、該アミド又はスルホンアミド形成は、例えば８０％ヒドラジン水和物による環化が続き、Ｒ1は、最終工程で、例えばアルキル化により導入される（ＧＰ４、５、６ａ、６ｂ及び７と比較）。
【０１９１】
【化２４】
0005485690.tif 000031
【０１９２】
【化２５】
0005485690.tif 000032
【０１９３】
【化２６】
0005485690.tif 000033
【０１９４】
【化２７】
0005485690.tif 000034
【０１９５】
生物学的データ
アッセイ１：Ｔｉｅ２  ＥＬＩＳＡアッセイ
Ｔｉｅ２キナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の細胞活性を、以下の段落において説明するＴｉｅ２  ＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。ここで選択マーカーとしてＤＨＦＲ欠損を使用するＴｉｅ２を公知の技術により安定して形質移入したＣＨＯ細胞−培養物を、アンジオポエチン２により刺激した。Ｔｉｅ２受容体の特異的自己リン酸化を、捕獲のために抗Ｔｉｅ２抗体を用い、及び検出のためにＨＲＰに結合された抗ホスホチロシン抗体を用いる、サンドイッチ−ＥＬＩＳＡにより定量した。
【０１９６】
材料：
９６ウェル組織培養プレート、無菌、Greiner
９６ウェルＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃプレートＭａｘｉＳｏｒｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃ、Nunc
ＤＭＳＯ中の化合物希釈のためのポリプロピレン製９６ウェルプレート
ＣＨＯ  Ｔｉｅ２／ＤＨＦＲ  （形質移入された細胞）
ＰＢＳ−；ＰＢＳ＋＋、ＤＭＳＯ
リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド非含有の、Ｇｌｕｔａｍａｘ−Ｉ含有ＭＥＭアルファ培地（Gibco #32561-029）、透析後１０％ＦＣＳ及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐを伴う
ライセート緩衝液：「コンプリート」プロテアーゼインヒビター１錠、バナジン酸塩１キャップ（１ｍＬ＞４０ｍｇ／ｍＬ；作業溶液２ｍＭ）、Ｄｕｓｃｈｌ−Ｐｕｆｆｅｒを添加して５０ｍＬとする、ｐＨ７．６
抗Ｔｉｅ２−抗体１：コーティング緩衝液（ｐＨ９．６）中４２５
ストック溶液：１．２７５ｍｇ／ｍＬ＞作業溶液：３μｇ／ｍＬ
ＰＢＳＴ：２ボトルＰＢＳ（１０×）＋１０ｍｌ  Ｔｗｅｅｎ、ＶＥ−水で満たす
ＲｏｔｉＢｌｏｃｋ  １：ＶＥ−水１０
３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ（ＰＢＳＴ中３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ）中に１００００：１で複合した抗ホスホチロシンＨＲＰ
ＢＭ化学発光ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）  溶液Ｂ：溶液Ａは１：１００
ＳＦ９細胞培養培地
ＳＦ９細胞培養培地中Ａｎｇ２−Ｆｃ
【０１９７】
細胞実験：
９６ウェル組織培養プレートにおいて、５×１０4個細胞／ウェル／９８μＬで分布
３７℃／５％ＣＯ2でインキュベーション
２４時間後、所望の濃度の化合物を添加
化合物を含まない、２μＬ  ＤＭＳＯの対照値及び刺激値へも添加
数分間室温で混合
対照以外の全てのウェルに１００μＬ  Ａｎｇ２−Ｆｃを添加、対照は昆虫（ｉｎｓｅｃｔ）培地を受け取る
３７℃で２０分間インキュベーション
ＰＢＳ＋＋で３×洗浄
１００μｌライセート緩衝液／ウェルを添加し、数分間室温で振盪
ライセートを、ＥＬＩＳＡに利用するまで、２０℃で貯蔵
【０１９８】
サンドイッチ−ＥＬＩＳＡの実行
９６ウェルＦｌｕｏｒｏＮｕｎｃプレートＭａｘｉＳｏｒｐ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃを、コーティング緩衝液（ｐＨ９．６）中抗Ｔｉｅ２モノクローナル抗体の１：４２５で被覆し；１００μＬ／ウェルを４℃で一晩放置
ＰＢＳＴで２×洗浄
プレートをＶＥ−水中ＲｏｔｉＢｌｏｃｋ  １：１０の２５０μＬ／ウェルでブロック
室温で２時間又は４℃で一晩振盪しながらインキュベーション
ＰＢＳＴで２×洗浄
解凍したライセートをウェルへ添加し、４℃で一晩振盪しながらインキュベーション
ＰＢＳＴで２×洗浄
３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ  （ＰＢＳＴ中３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ）中に１００００：１で複合した抗ホスホチロシンＨＲＰを１００μＬ／ウェル添加し、振盪しながら一晩インキュベーション
ＰＢＳＴで６×洗浄
ＢＭ化学発光ＥＬＩＳＡ基質（ＰＯＤ）溶液１及び２（１：１００）を１００μＬ／ウェル添加
ＬｕｍｉＣｏｕｎｔによるルミネセンス測定
【０１９９】
アッセイ２：キナーゼ予備活性化を伴わないＴｉｅ−２−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
本発明の化合物のＴｉｅ２−阻害活性を、下段に説明するような２種のＴｉｅ２  ＨＴＲＦアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞（Ｈｉ−５）において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたＧＳＴ及びＴｉｅ−２の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。あるいは市販のＧＳＴ−Ｔｉｅ２−融合タンパク質(Upstate Biotechnology, ダンディ, スコットランド)を使用することができる。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド型のＣ−末端）を使用した。リン酸化された生成物の検出は、具体的にはリン酸化基質、ビオチンに結合するストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）、及びリン酸化されたチロシンへ結合するユーロピウムクリプテート−標識した抗ホスホチロシン抗体ＰＴ６６からなる三量体検出複合体により実行した。
【０２００】
Ｔｉｅ−２（３．５ｎｇ／測定時点）を、５μｌアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害混合物(Rocheの「コンプリートｗ／ｏＥＤＴＡ」、１錠／２．５ｍｌ）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、１０μＭアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ2）の存在下で、様々な濃度の被験化合物（０μＭ及び０．００１〜２０μＭの範囲の濃度）と共に、２２℃で６０分間インキュベーションした。この反応を、ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）及びＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ， Cis Biointemational, Marcoule, 仏国から入手)及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；ユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体（Perkin Elmerより入手））を含有する水性緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．２８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）５μｌを添加することにより停止した。
【０２０１】
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔ及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させるために、２２℃で１時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質ペプチドの量を、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)等のＨＴＲＦ測定器で測定した。６６５ｎｍ及び６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化された基質ペプチドの量の測定として採用した。このデータは、正規化し（阻害因子を伴わない酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）及びＩＣ50値を、インハウスソフトウェアを使用する、４種のパラメータのフィッティングにより計算した。
【０２０２】
アッセイ３：キナーゼ予備活性化を伴うＴｉｅ−２−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
昆虫細胞（Ｈｉ−５）において発現されかつグルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製されたＧＳＴ及びＴｉｅ−２の細胞内ドメインの組換融合タンパク質を、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH(Berlin-Buch, 独国)から購入することができる、ビオチン化されたペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ（アミド型のＣ−末端）を使用した。
【０２０３】
活性化のために、Ｔｉｅ−２を、濃度（Ｃｏｎｃ．）１２．５ｎｇ／μｌで、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害混合物（Rocheの「コンプリートｗ／ｏＥＤＴＡ」、１錠／２．５ｍｌ）、２５０μＭアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）の存在下で、２２℃で２０分間インキュベーションした。
【０２０４】
引き続きキナーゼ反応のために、予備活性化したＴｉｅ−２（０．５ｎｇ／測定時点）を、５μｌアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．０１％ＮＰ４０、プロテアーゼ阻害混合物（Rocheの「コンプリートｗ／ｏＥＤＴＡ」、１錠／２．５ｍｌ）、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］中、１０μＭアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＰＫＤＤＡＹＰＬＹＳＤＦＧ−ＮＨ2）の存在下で、様々な濃度の被験化合物（０μＭ及び０．００１〜２０μＭの範囲の濃度）と共に、２２℃で２０分間インキュベーションした。この反応を、ＥＤＴＡ（９０ｍＭ）及びＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出試薬ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（０．２μＭ, Cis Biointemational, Marcoule, 仏国から入手)及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレート（０．３ｎｇ／μｌ；ユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体(Perkin Elmerより入手))を含有する水性緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、０．２８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）５μｌを添加することにより停止した。
【０２０５】
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔ及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させるために、２２℃で１時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質ペプチドの量を、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)等のＨＴＲＦ測定器で測定した。６６５ｎｍ及び６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化された基質ペプチドの量の測定として採用した。このデータは、正規化し（阻害因子を伴わない酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）及びＩＣ50値を、インハウスソフトウェアを使用する、４種のパラメータのフィッティングにより計算した。
【０２０６】
アッセイ４：ｃＫＩＴ−キナーゼＨＴＲＦ−アッセイ
本発明の化合物のｃ−Ｋｉｔ−阻害活性を、下段に説明したようなｃ−ｋｉｔ  ＨＴＲＦアッセイを用い、定量した。
ＳＦ−９細胞において発現されたヒトｃ−ｋｉｔのＧＳＴ−タグ付き組換キナーゼドメインを、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたポリ−（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）(Cis biointernational, 仏国)を使用した。
【０２０７】
ｃ−Ｋｉｔを、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０μＭアデノシン−三リン酸（ＡＴＰ）、１．３μｇ／ｍｌ基質、０．００１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０(Sigma)、１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド］５μｌ中、様々な濃度の被験化合物の存在下で、２２℃で３０分間インキュベーションした。ｃ−ｋｉｔの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、かつアッセイが直線範囲を有するように適宜選択した。この反応は、水性ＥＤＴＡ−溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７．０中８０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬溶液（０．１μＭストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔ及び１ｎＭ ＰＴ６６−Ｅｕ−キレート、Perkin Elmerからのユーロピウム−キレート標識した抗ホスホ−チロシン抗体）５μｌの添加により、停止した。
【０２０８】
得られた混合物を、ビオチン化されリン酸化されたペプチドをストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔ及びＰＴ６６−Ｅｕ−キレートに結合させるために、２２℃で１時間インキュベーションした。引き続きリン酸化された基質の量を、ＰＴ６６−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−Ｘｌｅｎｔへの共鳴エネルギー転移の測定により評価した。その結果、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, オッフェンベルグ, 独国)又はＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)等のＨＴＲＦ測定器で測定した。６６５ｎｍ及び６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化された基質の量の測定として採用した。このデータは、正規化し（阻害因子を伴わない酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）及びＩＣ50値を、インハウスソフトウェアを使用する、４種のパラメータのフィッティングにより計算した。
【０２０９】
本発明の化合物は、Ｔｉｅ２の阻害剤としての、酵素活性及び細胞活性を有する。