(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン
【化１】
0005554319.tif 000316
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
但し、Ａ２が結合である場合、Ｘは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであるか、２個の基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｒ５は、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはヒドロキシであり、または
Ｒ５、Ｒ６は
一体となってカルボニルであるか、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子もしくは−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良く；
Ｒ７は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；または
Ｒ９、Ｒ１１は
一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである］、
または該テトラヒドロイソキノリンの生理的に耐容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたはＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が結合であり、Ｘが置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−、−ＮＲ９−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−、−ＮＲ９−１，４−フェニレン−Ｏ−、−ＮＲ９−１，２−フェニレン−Ｏ−、−ＮＲ９−２，５−ピリジレン−Ｏ−または−ＮＲ９−２，３−ピリジレン−Ｏ−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、主鎖に２〜６個の原子を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化２】
0005554319.tif 000317
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１〜８のいずれか一項で定義の通りである］
のうちの１つを有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、並びにＲ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式
【化３】
0005554319.tif 000318
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１〜１３のいずれか一項で定義の通りであり；並びに
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは
独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である］
を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化４】
0005554319.tif 000319
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１〜１３のいずれか一項で定義の通りであり；並びに
Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは
独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である］
を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ６−Ｃ１２−アリーレンまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであり；
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ１１−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−アリールであり；
Ｒ６が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ５、Ｒ６が
一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１０が水素であり；並びに
Ｒ１１が水素であり、または
Ｒ９、Ｒ１１が
一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ２が水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ５、Ｒ６が
一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；並びに
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であり、または
Ｒ９、Ｒ１１が
一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
担体と、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
神経障害または精神障害の治療方法で使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化５】
0005554319.tif 000320
［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は請求項１６または１７で定義の通りである］のジヒドロイソキノリン類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロイソキノリン類、そのようなキノリン類を含む医薬組成物および治療を目的とするそのようなキノリン類の使用に関する。そのキノリン類はＧｌｙＴ１阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および躁鬱病など（これらに限定されるものではない）のヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多くの疾患状態で、グルタミン酸経路の機能異常が示唆されている。統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が、動物モデルでの多くの研究によって裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることで調節することができる。グリシンのシナプス濃度上昇がグルタミン酸の非存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序によって厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化向上によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
二種類の特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が確認されており、タウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン類およびオーファン輸送体などのＮａ／Ｃｌ依存性神経伝達物質輸送体ファミリーに属することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、各種の生命種から単離されており、アミノ酸レベルで５０％のみの同一性を有することが明らかになっている。それらは哺乳動物中枢神経系で異なる発現パターンも有しており、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域だけでなく皮質、海馬、隔膜および視床などの前脳領域にも存在する。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作働性神経終末によって発現されることが報告されており、他方でＧｌｙＴ１は膠細胞によって優先的に発現されるように思われる。これらの発現に関する研究により、ＧｌｙＴ２がグリシン作働性シナプスでのグリシン取り込みを主として担当し、ＧｌｙＴ１がＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットでの機能試験で、強力な阻害薬（Ｎ−［３−（４′−フルオロフェニル）−３−（４′−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断によって、ラットでのＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが明らかになっている。
【０００５】
それぞれが脳および末梢組織で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃという名称のＧｌｙＴ１の３種類の変種の存在が、分子クローニングによってさらに明らかになっている。それらの変種は分化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）スプライシングおよびエキソン利用によって生じ、それらのＮ末端領域において異なる。
【０００６】
統合失調症患者での症状改善におけるＧｌｙＴ１阻害薬サルコシンの薬効を示す臨床報告と併せて前脳領域でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害薬が新たな種類の抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシン輸送体阻害薬は当業界ではすでに知られており、例えば下記のものがある。
【０００８】
【化１】
0005554319.tif 000002
0005554319.tif 000003
0005554319.tif 000004
0005554319.tif 000005
0005554319.tif 000006
0005554319.tif 000007
0005554319.tif 000008
0005554319.tif 000009
0005554319.tif 000010
0005554319.tif 000011
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照する。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１  ２８４  ２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４０２２５２８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３．
【非特許文献２】Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４．
【非特許文献３】Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５．
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の一つの目的は、さらに別のグリシン輸送体阻害薬を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記式（Ｉａ）のテトラヒドロイソキノリン類またはそれの生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１３】
【化２】
0005554319.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い複素環アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、複素環スルホニルアミノアルコキシ、複素環アルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いアルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いアルキレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであるか、二つの基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたは複素環であり；
Ｒ５は、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ６は、水素、置換されていても良いアルキルまたはヒドロキシであり、または
Ｒ５、Ｒ６が一体となってカルボニルであるか置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの一つの−ＣＨ２−が酸素原子もしくは−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良く；
Ｒ７は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いシクロアルキルまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキルまたはアミノアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１が一体となってアルキレンであり、
Ｒ１２は水素またはアルキルである。
【００１４】
本発明はさらに、下記式（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリン類に関するものである。
【００１５】
【化３】
0005554319.tif 000013
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００１６】
前記化合物、すなわち前記テトラヒドロイソキノリン類およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリシン輸送体阻害薬であることから、医薬品として有用である。
【００１７】
従って本発明はさらに、治療で使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものでもある。
【００１８】
本発明はさらに、担体および式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【００１９】
特に、前記化合物、すなわち前記テトラヒドロイソキノリン類およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬である。
【００２０】
従って本発明はさらに、グリシン輸送体の阻害で使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものである。
【００２１】
本発明はまた、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害するための医薬製造における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用ならびに相当するグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法に関するものでもある。
【００２２】
グリシン輸送阻害薬、特にはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬は、各種の神経障害および精神障害を治療する上で有用であることが知られている。
【００２３】
従って本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療において使用される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関するものでもある。
【００２４】
本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬の製造における式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の使用ならびに相当する前記障害の治療方法に関するものでもある。
【００２５】
本発明はさらに、下記式（ＩＩａ）のジヒドロイソキノリン類に関するものでもある。
【００２６】
【化４】
0005554319.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００２７】
本発明はさらに、下記式（ＩＩｂ）のジヒドロイソキノリン類に関するものでもある。
【００２８】
【化５】
0005554319.tif 000015
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００２９】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のジヒドロイソキノリン類は、ＧｌｙＴ１阻害薬、特にはそれぞれ式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の製造における中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
所定の構成の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリンが異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物および／またはそれらの塩の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体を用いることも可能である。
【００３１】
１実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物のエナンチオマーは、下記の式を有する。
【００３２】
【化６】
0005554319.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００３３】
別の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン化合物のエナンチオマーは下記式を有する。
【００３４】
【化７】
0005554319.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書で定義の通りである。
【００３５】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリン類の生理的に耐容される塩は、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸などの脂環式スルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸および安息香酸などの２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸およびヒドロキシカルボン酸がある。他の利用可能な酸が、文献（例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４ｆｆ，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６）に記載されている。
【００３６】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の群構成員の個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合で、その基における可能な炭素原子数を指す。
【００３７】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環およびＣ３−Ｃ１２−複素環（そのような置換基のさらなる例としてＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−アリール−アルキル、ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１２−アリール、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシおよびカルバモイルアミノがある。）からなる群から選択される１、２もしくは３個、特には１個の置換基（そして、アリールおよび複素環は置換されていなくても良いか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。）で置換されていることを意味する。
【００３８】
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素または塩素を指す。
【００３９】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ２−Ｃ４−アルキルがある。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００４０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、本明細書で言及されているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００４１】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、例えばハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどでのように、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全てが１、２、３、４もしくは相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。特定の例には、トリフルオロメチルなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルキル基などがある。
【００４２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ベンジルでのように、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールによって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特には１個もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４３】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルでのように、１個もしくは２個の水素原子が１個もしくは２個のヒドロキシル基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルでのように、１個もしくは２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特には１もしくは２個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルコキシ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４５】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、アミノメチル、２−アミノエチルでのように、１個の水素原子がアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ジメチルアミノメチルでのように、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基によって、特にはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００５０】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルでのように、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって、特にはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００５１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルでのように、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基によって、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００５２】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、ベンジルアミノメチルでのように、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基によって、特には（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００５３】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルでのように、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−複素環によって置き換わっている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。
【００５４】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造を形成しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。その環状構造は、置換されていなくとも良いか、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１以上のメチル基を有していても良い。
【００５５】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００５６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルなどがある。
【００５７】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。
【００５８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、ベンゾイルなどがある。
【００５９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メトキシカルボニルなどがある。
【００６０】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００６１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、フェノキシカルボニルなどがある。
【００６２】
シアノは−Ｃ≡Ｎである。
【００６３】
アミノカルボニルはＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００６４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルアミノカルボニルなどがある。
【００６５】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なる水素原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【００６６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、フェニルアミノカルボニルなどがある。
【００６７】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などの２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するモノ不飽和の炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００６８】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、例えばエチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどの２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノ不飽和の炭化水素基である。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは特には、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【００６９】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基である。例としては、メチレンおよびエチレンなどがある。
【００７０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特には６から１０員の芳香族環状基である。例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００７１】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例としては、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンなどがある。さらに別の例はフェン−１，２−イレンである。
【００７２】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【００７３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００７４】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどでのように、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基である。特定の例には、トリフルオロメトキシなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルコキシ基などがある。
【００７５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４、特には１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなどがある。
【００７６】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１個もしくは２個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどがある。
【００７７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個もしくは２個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１個もしくは２個のアルコキシ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００７８】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−アミノエトキシなどがある。
【００７９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシなどがある。
【００８０】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシなどがある。
【００８１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルキルカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシなどがある。
【００８２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシなどがある。
【００８３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書で定義のアルコキシカルボニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシなどがある。
【００８４】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６、特には２から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）などがある。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは特には、アリルオキシ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブト−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルオキシである。
【００８５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、ベンジルオキシなどがある。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシなどがある。
【００８７】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
【００８８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
【００８９】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基によって、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
【００９０】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（ピリジン−３−イルスルホニルアミノ）エトキシなどがある。
【００９１】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環基によって置き換わっている本明細書で定義の１から４、好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシなどがある。
【００９２】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書で定義の１もしくは２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、メチレンジオキソなどがある。
【００９３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書で定義の６から１２、特には６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、フェノキシなどがある。
【００９４】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシは、Ｒが本明細書で定義の３から１２、特には３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−複素環基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例としては、ピリジン−２−イルオキシなどがある。
【００９５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００９６】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどがある。特定の例には、トリフルオロメチルチオなどのフッ素化された定義のＣ１−Ｃ４アルキルチオ基などがある。
【００９７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００９８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００９９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１００】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フェニルスルホニルなどがある。
【０１０１】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書で定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にはＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、ベンジルスルホニルなどがある。
【０１０２】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルは、Ｒが本明細書で定義のＣ３−Ｃ１２−複素環である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１０３】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルなどがある。
【０１０５】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書で定義の１から６、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルなどがある。
【０１０６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書で定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１０７】
アミノはＮＨ２である。
【０１０８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどがある。
【０１０９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１１０】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−の基である。例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノなどがある。
【０１１１】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１１２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例には、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【０１１３】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１１４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フェニルカルボニルアミノなどがある。
【０１１５】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６、特には２から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例としては、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ）などがある。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特には、アリルアミノ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブト−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルアミノである。
【０１１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の１から６、特には１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノなどがある。
【０１１７】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または相当する数の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置き換わっている本明細書で定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１１８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書で定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例としては、フェニルスルホニルアミノなどがある。
【０１１９】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１２０】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環は、通常は３、４、５、６もしくは７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基を含む３から１２員の複素環基、通常は５、６もしくは７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基および通常は５、６もしくは７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していることができる。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に１、２もしくは３個の環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を含む。
【０１２１】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環の例には、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニルなどのＣ−結合の３から４員飽和環；
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イルなどのＣ−結合の５員飽和環；
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イルなどのＣ−結合の６員飽和環；
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イルなどのＮ−結合の５員飽和環；
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イルなどのＮ−結合の６員飽和環；
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イルなどのＣ−結合の５員部分不飽和環；
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イルなどのＣ−結合の６員部分不飽和環；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イルなどのＮ−結合の５員部分不飽和環；
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イルなどのＮ−結合の６員部分不飽和環；
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イルなどのＣ−結合の５員ヘテロ芳香環；
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イルなどのＣ−結合の６員のヘテロ芳香環；
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルなどのＮ−結合の５員のヘテロ芳香環などがある。
【０１２２】
複素環にはさらに、前記の５員もしくは６員複素環およびベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環などの別の縮環（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）した飽和もしくは不飽和または芳香族炭素環または別の縮環した５員もしくは６員複素環のうちの一つを含む二環式複素環などがあり、この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。これには、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルなどがある。縮環したシクロアルケニル環を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香族化合物の例には、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルなどがある。
【０１２３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例としては、ピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンなどがある。別の例は、ピリド−２，３−イレンである。
【０１２４】
化合物がグリシン輸送体１を阻害する能力に関しては、可変要素Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は好ましくは、単独または組み合わせた場合に、下記式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類の特定の実施形態を表す下記の意味を有する。
【０１２５】
【化８】
0005554319.tif 000018
前記式（Ｉ）において、１個または複数個の置換基Ｒ、Ｒ２および／またはＲ３があっても良い。より詳細には、３個以下の置換基Ｒ２および５個以下の置換基Ｒ３があっても良い。好ましくは１個の置換基Ｒがあり、１、２もしくは３個の置換基Ｒ２がある。従って、式（Ｉ）は下記のように描くことができる。
【０１２６】
【化９】
0005554319.tif 000019
式中、ａは１、２または３であり、ｂは１、２、３、４または５であり、ｃは１である。複数個の基Ｒ２がある場合、これらは同一の基または異なる基であることができる。複数個の基Ｒ３がある場合、これらは同一の基または異なる基であることができる。
【０１２７】
１実施形態によれば、Ｒはシアノである。
【０１２８】
好ましくは、ＲはＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−であり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘは本明細書で定義の通りである。
【０１２９】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、別の例には３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルがある。）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジメチルアミノがある。）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。さらに、Ｒ１はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシであっても良い。
【０１３０】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、別の例には３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルがある。）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジメチルアミノがある。）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）またはＣ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）である場合がさらに好ましい。
【０１３１】
特に、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル別の例にはがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、別の例には３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはイソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピルがある。）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチルアミノ−ｎ−プロピル、別の例にはジメチルアミノエチルがある。）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル、別の例には４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニルがある。）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノ、別の例にはジ−メチルアミノがある。）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、別の例には３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イルがある。）である。
【０１３２】
Ｒ１に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基（アミノカルボニルアミノがそのような置換基のさらなる例である。）で置換されているフェニルまたはナフチルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。同じことが、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルでの置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールにも当てはまる。
【０１３３】
Ｒ１に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基（Ｃ３−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ１２−アリールオキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノがそのような置換基のさらなる例である。）で置換されているピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある（アゼチジニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピリミジニルが、そのようなＣ３−Ｃ１２−複素環のさらなる例である。）。同じことが、置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルでの置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
【０１３４】
１実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、Ｙは結合である。別の実施形態によれば、Ｗは結合であり、Ｙは−ＮＲ９−である。さらに別の実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えばピペラジニルまたはモルホリニルなどの窒素結合複素環である場合に、Ｗは結合であり、Ｙは結合である。
【０１３５】
１実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。別の実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３６】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３７】
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）または結合である。Ａ１に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
【０１３８】
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン（例：１，４−フェニレンまたは１，２−フェニレン）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン（２，５−ピリジレンまたは２，３−ピリジレン）または結合である。好ましくは、Ａ２は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンまたは−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）である。より好ましくは、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）である。あるいは、Ａ２が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にはＣ６−Ｃ１２−アリーレンからなる群から選択されるフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンまたは置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にはピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘは好ましくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１３９】
Ａ２に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特にはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０１４０】
Ａ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリーレンには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンなどがある。
【０１４１】
Ａ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンなどがある。
【０１４２】
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：−ＣＨ２−）である。Ｘに関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。好ましくは、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ１１または−Ｓ−である。より好ましくは、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ１１である。
【０１４３】
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、Ｘは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１４４】
さらに別の特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−（例：−（ＣＨ２）３−Ｏ−）、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＨ−（例：−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−）、−ＮＲ９−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−（例：−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ−）、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例：−ＮＨ−ＣＨ２−）、−ＮＲ９−１，４−フェニレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−１，４−フェニレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−１，２−フェニレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−１，２−フェニレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−２，５−ピリジレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−２，５−ピリジレン−Ｏ−）、−ＮＲ９−２，３−ピリジレン−Ｏ−（例：−ＮＨ−２，３−ピリジレン−Ｏ−）または−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は好ましくは２から６個、３から５個、特別には４個の原子を主鎖に有する。
【０１４５】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ−、Ｒ１−Ｃ（０）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ−である。
【０１４６】
さらに別の特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−または−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−は好ましくは２から６個、３から５個、特別には４個の原子を主鎖に有する。−Ｙ−Ａ２−Ｘ−の特定の例には、−（ＣＨ２）３−Ｏ−および−ＮＲ９−（ＣＨ２）２−Ｏ−などがある。
【０１４７】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）は基本的に、テトラヒドロイソキノリン骨格の５位、６位、７位または８位に結合していることができる。
【０１４８】
【化１０】
0005554319.tif 000020
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０１４９】
５位、６位、７位に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）を有するテトラヒドロイソキノリン類が好ましい。
【０１５０】
特に好ましいものは、７位に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）を有するテトラヒドロイソキノリン類である。
【０１５１】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−（または基−ＣＮ）に加えて、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、テトラヒドロイソキノリン骨格の５位、６位、７位または８位に結合した１個または複数個のさらに別の置換基を有していても良い。従って、５位、６位、７位および／または８位において、テトラヒドロイソキノリン骨格は１個または複数個の基Ｒ２で置換されていても良い。複数個の基Ｒ２がある場合、これらは同一の基であっても異なる基であっても良い。特に、５位、６位、７位および／または８位において、テトラヒドロイソキノリン骨格は、１個または複数個の基Ｒ２によって置換されていても良い。従って、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式によって表すことができる。
【０１５２】
【化１１】
0005554319.tif 000021
式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは独立にＲ２の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０１５３】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例：フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、４−Ｍｅ−フェニルまたは４−イソプロピル−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（例：ベンジルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ（例：メチルカルボニルオキシ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１５４】
Ｒ２に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１５５】
Ｒ２に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているモルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある。
【０１５６】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）である。
【０１５７】
特定の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のうちの一つを有する。
【０１５８】
【化１２】
0005554319.tif 000022
式中、
Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０１５９】
１位、３位および／または４位において、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、１個もしくは複数個の基Ｒ３で置換されていても良い。複数個の基Ｒ３がある場合、それらは同一の基であっても異なる基であっても良い。従って、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式によって表すことができるか、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式によって表すことができる。
【０１６０】
【化１３】
0005554319.tif 000023
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅは独立にＲ３の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０１６１】
特定の実施形態によれば、本発明のテトラヒドロイソキノリン類は、下記式のうちの一つまたは基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のうちの一つを有する。
【０１６２】
【化１４】
0005554319.tif 000024
式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｅは独立にＲ３の意味を有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０１６３】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：４−メチルまたは４，４−ジメチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、２個の基Ｒ３がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成している。
【０１６４】
好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）である。
【０１６５】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、エチルまたはイソプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：メチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：１，２−プロペニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニルまたはメチルスルホニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル（例：フェニルスルホニル）、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）である。
【０１６６】
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル）、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）である。
【０１６７】
Ｒ５は、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチルまたはイソプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：イソプロピルアミノメチル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノメチルまたはジエチルアミノメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：Ｎ−ピロリジニルメチルまたはＮ−モルホリニルメチル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：４−Ｃｌ−フェニル）またはヒドロキシである。
【０１６８】
Ｒ６は、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）またはヒドロキシである。
【０１６９】
Ｒ５に関連して、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルなどがある。
【０１７０】
Ｒ５に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１７１】
好ましくは、Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：イソプロピル、別の例にはメチルがある。）である。
【０１７２】
好ましくは、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）である。
【０１７３】
特定の実施形態によれば、Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）である。
【０１７４】
特定の実施形態によれば、Ｒ６は水素である。
【０１７５】
あるいは、Ｒ５とＲ６が一体となってカルボニルであるか、好ましくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、２，２−ジフルオロプロピレンまたは２，２−ジメチルプロピレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ１２−によって置き換わっていても良い。
【０１７６】
Ｒ５およびＲ６に関連して、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０１７７】
Ｒ７は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニルまたは２−Ｍｅ−フェニル、別の例には２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニルまたは２−ＮＨ２−３−Ｃｌ−フェニルがある。）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：２−ピリジルまたは３−Ｃｌ−ピリジル）である。
【０１７８】
Ｒ７に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルには特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているシクロプロピルまたはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルなどがある。
【０１７９】
Ｒ７に関連して、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１８０】
Ｒ７に関連して、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているピリジル、特には２−ピリジルなどのＣ３−Ｃ１２−複素環などがある。
【０１８１】
Ｒ７に関連して、Ｃ３−Ｃ１２−複素環は特には、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリール、例えばピリジル、特には２−ピリジルである。
【０１８２】
好ましくは、Ｒ７は、特には下記式または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のテトラヒドロイソキノリン類でのように置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールである。
【０１８３】
【化１５】
0005554319.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りであり、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは独立に水素、ハロゲン（例：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１８４】
Ｒ７が、特には下記式または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が基−ＣＮによって置き換わっている相当する式のテトラヒドロイソキノリン類でのように置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールである場合も好ましい。
【０１８５】
【化１６】
0005554319.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りであり、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは独立に水素、ハロゲン（例：Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１８６】
Ｒ７またはＲ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅに関連して、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−複素環（例：モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特別にはＣ１−Ｃ４−アルキルなどがある。
【０１８７】
特定の実施形態によれば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは水素であり、Ｒ１３ｃは水素とは異なる（パラ−モノ置換）。
【０１８８】
さらに別の特定の実施形態によれば、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅは水素であり、Ｒ１３ｂは水素とな異なる（メタ−モノ置換）。
【０１８９】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅに関連して、Ｃ３−Ｃ１２−複素環には特には、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルなどがある。
【０１９０】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０１９１】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：アミノ−ｎ−プロピル、別の例には２−アミノエチルがある。）である。好ましくは、Ｒ９は水素である。
【０１９２】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：ｎ−プロピルスルホニル）である。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０１９３】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０１９４】
あるいは、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である。
【０１９５】
Ｒ１２は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１２は水素である。
【０１９６】
特定の実施形態によれば、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）であり、Ｙは−ＮＲ９−であり、Ｘは−ＮＲ１１−であり、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である。
【０１９７】
さらに別の特定の実施形態によれば、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、−ＮＲ１０−はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：エチレン−Ｎ（プロピルスルホニル）−エチレン）である。
【０１９８】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル、３−フルオロプロピルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピルまたは４−アミノ−ｎ−ブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピル、イソプロピルアミノ−ｎ−プロピル、イソプロピルアミノエチルまたはメチルアミノ−ｎ−プロピル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジ−メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジエチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジメチルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２−（１−ピペリジニル）エチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（例：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例：エチルアミノカルボニル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例：プロプ−１−エン−１−イル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、４−（２−フルオロエチル）−フェニル、３−ＮＨ２−フェニル、４−ＮＨ２−フェニルまたは４−アミノカルボニルアミノ−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノまたはｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチルアミノまたはジ−メチルアミノ）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、３−アゼチジニル、１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル、３−ピロリジニル、１−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−３−イル、１，２−ジアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、３−フェノキシ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−モルホリン−４−イル−３−ピリジル、２−アミノ−１，３−ピリミジン−５−イル、４−ピペリジニルまたは１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）または結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレン）または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）、Ｃ６−Ｃ１２−アリーレン（例：１，４−フェニレンまたは１，２−フェニレン）またはＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン（２，５−ピリジレンまたは２，３−ピリジレン）であり；
Ｘが−Ｏ−、−ＮＲ１１−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル、アミノ）、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチルまたはイソプロピル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−アリール（例：４−Ｃｌ−フェニル）であり；
Ｒ６が水素、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、Ｒ５、Ｒ６が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレンまたは２，２−ジフルオロプロピレン）であり；
Ｒ７が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｍｅ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニルまたは２−ＮＨ２−３−Ｃｌ−フェニル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール（例：２−ピリジルまたは３−Ｃｌ−ピリジル）であり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素またはアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：２−アミノエチル）であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であるか、Ｒ９、Ｒ１１が一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である場合に、本発明のテトラヒドロイソキノリン類の特定の実施形態が得られる。
【０１９９】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：メトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：エチルアミノ−ｎ−プロピル、ｎ−プロピルアミノ−ｎ−プロピルまたはイソプロピルアミノ−ｎ−プロピル）、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたはジエチル−アミノ−ｎ−プロピル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノエチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：ベンジル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例：シクロプロピル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、ナフチル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、３−ＭｅＯ−フェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：イソプロピルアミノ）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例：ジエチル−アミノまたはｔ−ブチルアミノ）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例：３−ピリジル、６−クロロ−３−ピリジル、６−アミノ−３−ピリジル、６−プロピルアミノ−３−ピリジル、６−ベンジルアミノ−３−ピリジル、２−チエニル、５−（３−イソオキサゾリル）−２−チエニル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、８−キノリニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，４−ピペラジニル、１−エトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジニル、１−プロピル−１，４−ピペラジニル、１−プロピルスルホニル−１，４−ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルまたは６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）であり；
Ｗが−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：メチレンまたはエチレン）であり；
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり；
Ｒ２が水素、ハロゲン（例：フルオロまたはブロモ）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（例：メトキシ）であり；
Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例：４，４−ジメチル）であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例：メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例：アミノエチル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例：メチルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例：トリフルオロメチルカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル（例：プロピルスルホニル、アミノ）、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−複素環（例：１，３−ジアゾール−２−イル）であり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル（例：イソプロピル）であり；
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ５、Ｒ６が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン、プロピレンまたは２，２−ジフルオロプロピレン）であり；
Ｒ７が、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例：フェニル、４−Ｆ−フェニル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、２，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２，６−ジ−Ｃｌ−フェニル、３，４−ジ−Ｃｌ−フェニル、２−Ｂｒ−フェニル、４−Ｂｒ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−フェニル、４−ＭｅＯ−フェニル、３−ＯＨ−４−Ｃｌ−フェニル、２−Ｃｌ−４−ＭｅＯ−フェニル、２−ＭｅＯ−４−Ｃｌ−フェニルまたは２−Ｍｅ−フェニル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１が水素であり、または
Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例：エチレン）である場合に、本発明のテトラヒドロイソキノリン類の別の特定の実施形態が得られる。
【０２００】
本発明の特定の化合物は、製造例に開示のテトラヒドロイソキノリン類およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の方法と同様の方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な製造方法を下記の図式に描いている。
【０２０２】
図式１に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２０３】
【化１７】
0005554319.tif 000027
図式１において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基である（例：Ｌ＝Ｍｅ）。
【０２０４】
図式１でのアミド形成は、他のペプチドカップリング法で行うこともできる（「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４を参照する。）。ビシュラー・ナピエラルスキー環化反応段階では、ＰＯＣｌ３に代えて、ＰＣｌ５、他のルイス酸またはそれらの組み合わせを用いることができる。
【０２０５】
図式１に描いた方法は、Ｘが置換されていても良いアルキレンであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上でも有用である。この場合、Ｌは、所望の側鎖Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−を表すかそれに変換することができる基である。
【０２０６】
図式２に描いた方法は特には、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ５とＲ６が一体となって−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２０７】
【化１８】
0005554319.tif 000028
図式２において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２０８】
同様に、中間体ａおよびｂは、相当する式（ＩＩ）のジヒドロイソキノリン類および式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類に変換することができる。
【０２０９】
図式３に描いた方法は特には、Ｘが−Ｏ−であり、Ｒ５がヒドロキシであり、Ｒ６が水素であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２１０】
【化１９】
0005554319.tif 000029
図式３において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２１１】
図式４に描いた方法は、Ｘが−ＮＨ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２１２】
【化２０】
0005554319.tif 000030
図式４において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、Ｒは−Ｒ１−Ｗ−Ａ１−であるか、それに変換できる。
【０２１３】
ビシュラー・ナピエラルスキー環化反応段階では、ＰＯＣｌ３に代えて、ＰＣｌ５、他のルイス酸またはそれらの組み合わせを用いることができる。
【０２１４】
図式５に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ１１−であり、Ｒ３が１−アルキルであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２１５】
【化２１】
0005554319.tif 000031
図式５において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２１６】
図式６に描いた方法は、Ｒ４がハロゲン化アルキルであるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２１７】
【化２２】
0005554319.tif 000032
図式６において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２１８】
Ｒ４が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮであるテトラヒドロイソキノリン類は、中間体テトラヒドロイソキノリンｃ（Ｒ１−Ｗ−Ａ１−は例えばｎ−プロピルである。）をナトリウムジシアナミドと反応させることで得ることができる。Ｒ４が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるテトラヒドロイソキノリン類は、中間体テトラヒドロイソキノリンｃを（ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）ＮＨ３）２ＳＯ４と反応させることで得ることができる。
【０２１９】
図式７に描いた方法は、Ｘが−Ｏ−であり、Ａ２が置換されていても良いアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２２０】
【化２３】
0005554319.tif 000033
図式７において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２２１】
図式８に描いた方法は、Ｘが−ＮＲ１１−であり、Ａ２が置換されていても良いアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｒ９とＲ１１が一体となってアルキレンであり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２２２】
【化２４】
0005554319.tif 000034
図式８において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２２３】
図式９に描いた方法は、Ｒ７が置換されていても良いピリジルなどの置換されていても良い複素環であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２２４】
【化２５】
0005554319.tif 000035
図式９において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書で定義の通りである。
【０２２５】
図式１０に描いた方法は、Ｒが−ＣＮであるか、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２２６】
【化２６】
0005554319.tif 000036
図式１０において、可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は本明細書で定義の通りであり、ｎは１、２、３または４である。
【０２２７】
より具体的には、図式１１に描いた方法は、Ｒが−ＣＮであるか、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−ＣＨ２−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２２８】
【化２７】
0005554319.tif 000037
図式１１において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りである。
【０２２９】
さらに、図式１２に描いた方法は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２３０】
【化２８】
0005554319.tif 000038
図式１２において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は本明細書で定義の通りであり、ｎは１、２、３または４である。
【０２３１】
さらに、図式１３に描いた方法は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−が−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｘ−であるテトラヒドロイソキノリン類を得る上で有用である。
【０２３２】
【化２９】
0005554319.tif 000039
図式１３において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は本明細書で定義の通りであり、Ａ２が隣接するメチレン基と一体となってＡ２である。
【０２３３】
図式１から１３に記載の保護基変換は、好適な代替法に代えることができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４を参照する。）。
【０２３４】
別法として、テトラヒドロイソキノリン類を、イソキノリン類（Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩ，Ｔｅｉｌ  １，Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，Ｂａｎｄ  Ｅ７ａ，Ｈｒｓｇ．Ｒ．Ｐ．Ｋｒｅｈｅｒ，ｐ．５８３−７２６，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９１を参照する。）から、還元によって製造することができる（例：Ａｒｔｏ；Ｋａｎｅｒｖａ，Ｌｉｉｓａ  Ｔ．；Ｆｕｅｌｏｅｐ，Ｆｅｒｅｎｃ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００７），１８（１２），１４２８−１４３３；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｅｂｅｒｈａｒｄ；Ｅｔｔｍａｙｒ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ，Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（２００４），１３５（１０），１２８９−１２９５；Ｐｉｔｔｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｊｕｓｔｉｎ  Ｒ．；Ｍｏｏｄｙ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １（２００１），（９），９５５−９７７；Ｇｕｉｌｌｏｎｎｅａｕ，Ｃｌａｕｄｅ；Ｐｉｅｒｒｅ，Ａｌａｉｎ；Ｃｈａｒｔｏｎ，Ｙｖｅｓ；Ｇｕｉｌｂａｕｄ，Ｎｉｃｏｌａｓ；Ｋｒａｕｓ−Ｂｅｒｔｈｉｅｒ，Ｌａｕｒｅｎｃｅ；Ｌｅｏｎｃｅ，Ｓｔｅｐｈａｎｅ；Ｍｉｃｈｅｌ，Ａｎｄｒｅ；Ｂｉｓａｇｎｉ，Ｅｍｉｌｅ；Ａｔａｓｓｉ，Ｇｈａｎｅｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），４２（１２），２１９１−２２０３；Ｃｌｅｚｙ，Ｐｅｔｅｒ  Ｓ．；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍａｒｋ  Ｗ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ａ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８），４１（４），４８３−９１；Ｋａｉｓｅｒ，Ｃａｒｌ；Ｏｈ，Ｈｙｅ  Ｊａ；Ｇａｒｃｉａ−Ｓｌａｎｇａ，Ｂｌａｎｃｈｅ  Ｊ．；Ｓｕｌｐｉｚｉｏ，Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｃ；Ｈｉｅｂｌｅ，Ｊ．Ｐａｕｌ；Ｗａｗｒｏ，Ｊｏｙｃｅ  Ｅ．；Ｋｒｕｓｅ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｉ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６），２９（１１），２３８１−４；Ｆｅｒｌｅｓ，Ｍｉｌｏｓｌａｖ；Ｓｐｕｔｏｖａ，Ｍｉｃｈａｅｌａ；Ｔｅｇｚａ，Ｍａｒｉａｎ．，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８１），４６（１），２６２−５）。
【０２３５】
テトラヒドロイソキノリン類は、不斉的に製造することもできる（Ｃｈｒｚａｎｏｗｓｋａ，Ｍａｒｉａ；Ｒｏｚｗａｄｏｗｓｋａ，Ｍａｒｉａ  Ｄ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２００４），１０４（７），３３４１−３３７０およびそこに引用されている参考文献を参照する。）。
【０２３６】
式（Ｉ）のテトラヒドロイソキノリン類の酸付加塩は、適宜に例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低級アルコール類、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン類または酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することにより、一般的な方法で製造される。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物は、グリシン輸送体、特にはグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害する能力を有する。
【０２３８】
グリシン輸送体活性、特にはＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当業界で公知の方法によって示すことができる。例えば、組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を発現するヒトＧｌｙＴ１ｃを、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）の化合物によるそれの阻害（ＩＣ５０）を測定するのに用いることができる。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度で効果的な阻害を達成するものが好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルでグリシン輸送体１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２４０】
そこで本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０２４１】
従って、本発明は、不活性担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０２４２】
本発明はさらに、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用および相当するグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法に関するものでもある。
【０２４３】
ＮＭＤＡ受容体は、非常に広範囲のＣＮＳプロセスにおける中心であり、ヒトその他の種での多様な疾患におけるそれの役割については報告がある。ＧｌｙＴ１阻害薬は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させて、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次に、これによってＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が上がり、それがシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化を増加させる。従って、グリシン輸送阻害薬、特にはグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害薬は、各種の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
【０２４４】
従って本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造する上での式（Ｉ）の化合物の使用、ならびに相当するその障害の治療方法に関するものである。
【０２４５】
特定の実施形態によれば、前記障害は、グリシン作働性またはグルタミン酸作働性の神経伝達機能障害に関連するものである。
【０２４６】
さらに別の特定の実施形態によれば、前記障害は、下記の状態または疾患、すなわち統合失調症および他の精神病の陽性および陰性の両方の症状を含む統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期的精神障害、共有性精神障害、一般的医学的状態による精神障害および薬物誘発性精神障害などの統合失調症または精神障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身性の医学的状態または薬物乱用に関連するもの）などの認識力障害；譫妄、健忘障害または加齢性認識衰退などの認知障害；急性ストレス障害、広場恐怖、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、薬物誘発性不安障害および全身性医学的状態による不安などの不安障害；物質関連障害および常習行為（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン類、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬などの物質の耐容性、依存性または物質からの離脱など）；肥満、多食症および過食症；躁鬱病、抑鬱障害などの気分障害；単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱症、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身性医学的状態による気分障害および物質誘発性気分障害などの抑鬱；学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意力欠如障害および行動障害；無動症および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソン病、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症群および基底核石灰化など）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発姿勢振戦など）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および振戦などの筋肉の痙直もしくは衰弱関連の障害などの運動障害；ジスキネジア［振戦（静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスなど）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックなど）およびジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニアおよび眼瞼痙攣、側頭下顎（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアなどの限局性ジストニアなど）など］；尿失禁；眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚の障害および喪失および脳浮腫などの神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーなどの睡眠障害のうちの１以上である。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、躁鬱病、単極性鬱病、季節性情動障害および産後抑鬱症、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）などの抑鬱、学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥／過活動性障害などの注意力欠如障害、トゥレット障害などのチック障害、恐怖症および心的外傷後ストレス障害などの不安障害、認知症関連の認識力障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、痙直、ミオクロヌス、筋痙攣、耳鳴および聴覚の障害および喪失の治療において特に有用であり、それらが特に重要である。
【０２４８】
特定の認識力障害は、認知症、譫妄、健忘障害および加齢性認識衰退などの認知障害である。
【０２４９】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
【０２５０】
特定の統合失調症または精神病は、偏執症、解体型、緊張型もしくは未分化型の統合失調症および物質誘発精神障害である。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物で治療可能な特定の神経障害には特には、認知症、認知障害、注意欠陥過活動性障害などの認識力障害などがある。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物で治療可能な特定の精神障害には特には、不安障害、抑鬱もしくは双極性障害などの気分障害、統合失調症、精神病性障害などがある。
【０２５３】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、基本的に製薬上および動物薬上の実務に従って製剤された有効な量の１以上の化合物または式（Ｉ）の化合物を、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特には人間に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびどの形態でそれを行うかは、個々の症例によって決まるものであり、それについては徴候、存在する症状および／または機能障害、特定の徴候、症状および／または機能異常を生じるリスクならびに他の要素を考慮する医学的評価（診断）を行う。
【０２５４】
基本的に、治療は、適宜に他の薬剤または薬剤含有製剤とともにまたはそれと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与によって行う。
【０２５５】
本発明は、個体、好ましくは哺乳動物、特には人間を治療するための医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例：製薬上許容される賦形剤）を少なくとも１種類の本発明による化合物および適宜に他薬剤とともに含む医薬組成物の形態で常法にて投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または鼻腔内投与することができる。
【０２５６】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコーティング錠、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣医薬製剤などの固体医薬製剤、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストもしくは硬膏剤などの半固体医薬製剤ならびに液剤、乳濁液、特には水中油乳濁液、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み型投与機器も、本発明による阻害薬を投与する上で用いることができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用可能である。
【０２５７】
組成物を製造する際に、本発明による化合物は、１以上の担体（賦形剤）と混合するか、それで希釈しても良い。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として働く固体、半固体または液体の材料であることができる。
【０２５８】
好適な担体（賦形剤）は専門家の医学研究書に挙げられている。さらに、前記製剤は、湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；リファッティング剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤および白色鉱油などの製薬上許容される補助物質を含むことができる。この点に関して製剤は、Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載のように、専門家の知識に基づいたものである。
【０２５９】
以下の実施例は、本発明を説明する上で役立つものであるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２６０】
化合物の特性決定は、Ｃ１８−材料上の急速勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって行った。
【０２６１】
製造実施例
【０２６２】
実施例１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
１．１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％品、１．４０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３０ｍＬ）を加えた。ＤＭＡ（７０ｍＬ）に溶かした１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（実施例８２）（５．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。さらに１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカーバメート（１０．７８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を半濃縮塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して残留物（１１．１ｇ）を得て、それをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート６．２０ｇ（１３．６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０２６３】
１．２：２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチルカーバメート（６．２０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液にイソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（１５ｍＬ、６Ｍ溶液）を加えた後、混合物を１４時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって取り出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。乾燥後、濾液を水に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とした。ジクロロメタンによる抽出を行い、合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４による脱水および溶媒除去によって、２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（３．７７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２６４】
１．３：２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド（４４．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／ＭｅＯＨ９８：２→９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミドを無色油状物として得た（８５．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８４％）。
【０２６５】
１．４：２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
【０２６６】
【化３０】
0005554319.tif 000040
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド（８０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、イソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（６Ｍ溶液）を用いて塩酸塩とした。結晶化によって、２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
【０２６７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１。Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌの計算値＝５２８。
【０２６８】
実施例２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（実施例１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミノピリジン（３４．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３１．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、室温で１４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン／ＭｅＯＨ９８：２→９５：５を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２６９】
２．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
【０２７０】
【化３１】
0005554319.tif 000041
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６２％で得た。
【０２７１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＝４３４の計算値。
【０２７２】
実施例３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用い、実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７４％で得た。
【０２７３】
３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
【０２７４】
【化３２】
0005554319.tif 000042
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６２％で得た。
【０２７５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４６０。
【０２７６】
実施例４
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
４．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７４％で得た。
【０２７７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０２７８】
４．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
【０２７９】
【化３３】
0005554319.tif 000043
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１６％で得た。
【０２８０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
【０２８１】
実施例５
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
５．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてイソブチリルクロライドを用いて実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７６％で得た。
【０２８２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４２４。
【０２８３】
５．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソブチルアミド
【０２８４】
【化３４】
0005554319.tif 000044
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６７％で得た。
【０２８５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝４２６。
【０２８６】
実施例６
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
６．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
２，４−ジクロロ−ベンゾイルクロライドに代えてアセチルクロライドを用い、実施例１（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で得た。
【０２８７】
６．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アセトアミド
【０２８８】
【化３５】
0005554319.tif 000045
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４０％で得た。
【０２８９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝３９８。
【０２９０】
実施例７
エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
７．１：エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８４％で得た。
【０２９１】
７．２：エタンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０２９２】
【化３６】
0005554319.tif 000046
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５９％で得た。
【０２９３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
【０２９４】
実施例８
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
８．１：２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７９％で得た。
【０２９５】
８．２：２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０２９６】
【化３７】
0005554319.tif 000047
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６７％で得た。
【０２９７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
【０２９８】
実施例９
ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
９．１：ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてナフタレン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６９％で得た。
【０２９９】
９．２：ナフタレン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率６６％で得た。
【０３００】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２。Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５４６。
【０３０１】
実施例１０
ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１０．１：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてピリジン−３−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７６％で得た。
【０３０２】
１０．２：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３０３】
【化３８】
0005554319.tif 000048
実施例２手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２４％で得た。
【０３０４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４９７。
【０３０５】
実施例１１
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
１１．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてトリフルオロメタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４７％で得た。
【０３０６】
１１．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
【０３０７】
【化３９】
0005554319.tif 000049
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７８％で得た。
【０３０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４８８。
【０３０９】
実施例１２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩
１２．１：２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン
【０３１０】
【化４０】
0005554319.tif 000050
例えば「Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，２００７」およびそこに引用の文献に記載の従来の還元方法に従って、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルから合成した。生成物を３３％の収率で無色油状物として得た。
【０３１１】
１２．２：１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３１２】
【化４１】
0005554319.tif 000051
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを原料とし、実施例８２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１００％で白色固体として得た。
【０３１３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３６１。
【０３１４】
１２．３：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
【０３１５】
【化４２】
0005554319.tif 000052
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを原料とし、実施例８２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２３％で無色油状物として得た。
【０３１６】
１２．４：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オール
【０３１７】
【化４３】
0005554319.tif 000053
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを原料とし、実施例８２手順３と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２５％で白色固体として得た。
【０３１８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．１。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮＯの計算値＝３２９。
【０３１９】
１２．５：（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２０】
【化４４】
0005554319.tif 000054
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オールを原料とし、実施例１手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９２％で得た。
【０３２１】
１２．６：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミン
【０３２２】
【化４５】
0005554319.tif 000055
（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、実施例１手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９０％で得た。
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝３７２。
【０３２４】
１２．７：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
【０３２５】
【化４６】
0005554319.tif 000056
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
【０３２６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４５０。
【０３２７】
１２．８：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド塩酸塩
【０３２８】
【化４７】
0005554319.tif 000057
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３２％で得た。
【０３２９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４５２。
【０３３０】
実施例１３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で得た。
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１２。
【０３３２】
１３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３３３】
【化４８】
0005554319.tif 000058
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３５％で得た。
【０３３４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
【０３３５】
実施例１４
ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１４．１：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
【０３３６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１３。
【０３３７】
１４．２：ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３３８】
【化４９】
0005554319.tif 000059
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３５％で得た。
【０３３９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１５。
【０３４０】
実施例１５
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１５．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、実施例２手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８９％で得た。
【０３４１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７８。
【０３４２】
１５．２：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
【０３４３】
【化５０】
0005554319.tif 000060
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミドを原料とし、実施例２手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４１％で得た。
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４８０。
【０３４５】
実施例１６
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１６．１：ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてブタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
【０３４６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７４。
【０３４７】
１６．２：ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３４８】
【化５１】
0005554319.tif 000061
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
【０３４９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
【０３５０】
実施例１７
チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
１７．１：チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてチエニルスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９７％で得た。
【０３５１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．０。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２の計算値＝５００。
【０３５２】
１７．２：チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３５３】
【化５２】
0005554319.tif 000062
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率８１％で得た。
【０３５４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２の計算値＝５０２。
【０３５５】
実施例１８
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１８．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
【０３５６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２４。
【０３５７】
１８．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３５８】
【化５３】
0005554319.tif 000063
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７８％で得た。
【０３５９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
【０３６０】
実施例１９
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１９．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
【０３６１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２４。
【０３６２】
１９．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３６３】
【化５４】
0005554319.tif 000064
実施例１手順４と同様に合成を実施して、収率７７％で最終生成物を得た。
【０３６４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
【０３６５】
実施例２２
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２２．１：５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３６６】
２２．２：５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３６７】
【化５５】
0005554319.tif 000065
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２８％で得た。
【０３６８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値＝５６９。
【０３６９】
実施例２３
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２３．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３７０】
２３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３７１】
【化５６】
0005554319.tif 000066
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２７％で得た。
【０３７２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２１。
【０３７３】
実施例２４
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２４．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３７４】
２４．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３７５】
【化５７】
0005554319.tif 000067
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３２％で得た。
【０３７６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２１。
【０３７７】
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２５．１：２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３７８】
２５．２：２−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３７９】
【化５８】
0005554319.tif 000068
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率２８％で得た。
【０３８０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
【０３８１】
実施例２６
３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２６．１：３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３８２】
２６．２：３−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３８３】
【化５９】
0005554319.tif 000069
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率１３％で得た。
【０３８４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
【０３８５】
実施例２７
４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２７．１：４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３８６】
２７．２：４−クロロ−Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３８７】
【化６０】
0005554319.tif 000070
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５０％で得た。
【０３８８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５３０。
【０３８９】
実施例２８
シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２８．１：シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてシクロプロパン−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３９０】
２８．２：シクロプロパンスルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３９１】
【化６１】
0005554319.tif 000071
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３６％で得た。
【０３９２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０３９３】
実施例２９
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
２９．１：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えて６−クロロ−ピリジンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３９４】
２９．２：６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３９５】
【化６２】
0005554319.tif 000072
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３４％で得た。
【０３９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．１。Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝５３１。
【０３９７】
実施例３０
キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
３０．１：キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
メタンスルホニルクロライドに代えてキノリン−８−スルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０３９８】
３０．２：キノリン−８−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０３９９】
【化６３】
0005554319.tif 000073
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率４２％で得た。
【０４００】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５４７。
【０４０１】
実施例３１
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
３１．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えて４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率９９％で得た。
【０４０２】
３１．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４０３】
【化６４】
0005554319.tif 000074
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５０％で得た。
【０４０４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５２６。
【０４０５】
実施例３２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
３２．１：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてフェニル−メタンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順１）と同様に合成を実施して、最終生成物を得た。
【０４０６】
３２．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４０７】
【化６５】
0005554319.tif 000075
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３４％で得た。
【０４０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５１０。
【０４０９】
実施例３３
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素塩酸塩
３３．１：１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素
２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エタンアミン（実施例１、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、１−プロピルイソシアネート（３３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減量した。酢酸エチルおよびイソプロパノールを加えた後、生成物が無色固体として沈澱した（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、９７％）。
【０４１０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４３９。
【０４１１】
３３．２：Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【０４１２】
【化６６】
0005554319.tif 000076
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７０％で得た。
【０４１３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４４１。
【０４１４】
実施例３４
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−プロピル−尿素塩酸塩
【０４１５】
【化６７】
0005554319.tif 000077
中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−フェニル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（４８．０ｍｇ、９０．０ｍｍｏｌ、４８％）。
【０４１６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４７５。
【０４１７】
実施例３５
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０４１８】
【化６８】
0005554319.tif 000078
中間体１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２３％）。
【０４１９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
【０４２０】
実施例３６
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−イソプロピル−尿素塩酸塩
【０４２１】
【化６９】
0005554319.tif 000079
中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−イソプロピル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５７％）。
【０４２２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４４１。
【０４２３】
実施例３７
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０４２４】
【化７０】
0005554319.tif 000080
中間体１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１４％）。
【０４２５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５００。
【０４２６】
実施例３８
プロパン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０４２７】
【化７１】
0005554319.tif 000081
中間体プロパン−２−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７％）。
【０４２８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
【０４２９】
実施例３９
７−［２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−エトキシ］−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルアミド塩酸塩
【０４３０】
【化７２】
0005554319.tif 000082
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例１６）を原料とし、１−プロピルイソシアネートに代えてエチルイソシアネートを用いて、実施例３３（手順１）に従って合成を行った。生成物を白色固体として得た。（１６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２３％）。
【０４３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２。Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値＝５４７。
【０４３２】
実施例４０
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
【０４３３】
【化７３】
0005554319.tif 000083
ブタン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例１６、５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を減量し、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸カリウムで脱水した。残留物を、．．．．を用いるＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１３％）。
【０４３４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１。Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９０。
【０４３５】
実施例４１
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４１．１：１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４３６】
【化７４】
0005554319.tif 000084
４−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミンを原料とし、実施例８２手順ａと同様に合成を実施して、最終生成物を収率８６％で白色固体として得た。
【０４３７】
４１．２：［４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステル
【０４３８】
【化７５】
0005554319.tif 000085
原料として１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−アミドを用い、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３１（２），１９９０，３４１−３４５に記載の手順に従って合成を行って、最終生成物を白色固体として得た（８．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、８６％）。
【０４３９】
４１．３：｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−カルバミン酸エチルエステル
【０４４０】
【化７６】
0005554319.tif 000086
［４−（２−｛［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−アミノ｝−エチル）−フェニル］−カルバミン酸エチルエステルを原料とし、実施例８２手順ｂと同様に合成を実施して、最終生成物を収率２１％で得た。
【０４４１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値＝３８２。
【０４４２】
４１．４：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
【０４４３】
【化７７】
0005554319.tif 000087
水酸化カリウムのエタノール中溶液（２０ｍＬ、１０％）中の｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イル｝−カルバミン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を還流下に５時間撹拌する。溶媒を減量し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、橙赤色固体として最終生成物を得て（０．３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４４４】
４１．５：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン
【０４４５】
【化７８】
0005554319.tif 000088
水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（４８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をマイクロ波オーブン中にて１３０℃で３時間撹拌した。溶媒を減量し、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→１：１を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４８％）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
【０４４６】
４１．６：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
【０４４７】
【化７９】
0005554319.tif 000089
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／酢酸（１０ｍＬ、３３％）に溶かし、７０℃で３時間撹拌した。追加のＨＢｒ／酢酸溶液１０ｍＬを加え、混合物を７０℃でさらに８時間撹拌した。溶媒を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール９８：２→９５：５を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３５％）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
【０４４８】
４１．７：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
【０４４９】
【化８０】
0005554319.tif 000090
中間体１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−イソキノリンのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を褐色固体として単離した（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３７％）。
【０４５０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．１。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値＝４７３。
【０４５１】
実施例４２
１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−ピリジン−３−イル−尿素塩酸塩
【０４５２】
【化８１】
0005554319.tif 000091
中間体１−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−３−ピリジン−３−イル−尿素のさらなる精製を行わずに、実施例３３に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２５％）。
【０４５３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２の計算値＝４７６。
【０４５４】
実施例４３
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
４３．１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−シクロブト−２−エンカルボニトリル
【０４５５】
【化８２】
0005554319.tif 000092
パラフィン中の水素化ナトリウム（６．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、５５％）をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（１０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を、発熱条件および発泡下で滴下した。３０分撹拌後、溶液は暗褐色となり、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシ−プロパンを少量ずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌し、６５℃でさらに３０分間撹拌した。黒色反応混合物をＨＣｌ（１６％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を褐色油状物として得て（８．８０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、６１％）、それを次の段階に直接用いた。
【０４５６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．１。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯの計算値＝２１９。
【０４５７】
４３．２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル
【０４５８】
【化８３】
0005554319.tif 000093
１−（４−クロロ−フェニル）−３−メトキシ−シクロブト−２−エンカルボニトリル（８．８０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホン酸（２．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌをアセトン／水１００：１０（１１０ｍＬ）に溶かし、還流下に１０時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。生成物を橙赤色油状物として得て（７．４０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、それは次の段階には十分な純度のものであった。
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．１。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮＯの計算値＝２０５。
【０４６０】
４３．３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル
【０４６１】
【化８４】
0005554319.tif 000094
１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル（７．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１１．０ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を昇温させて室温とし、さらに１４時間撹拌した。水を加え、混合物をＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２→６：４を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を橙赤色油状物として得て（４．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、５５％）、それを次の段階に直接用いた。
【０４６２】
４３．４：１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸
【０４６３】
【化８５】
0005554319.tif 000095
１−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−シクロブタンカルボニトリル（４．３０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（１０Ｍ、８０．０ｍＬ）に溶かし、還流下に６時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。アルカリ層をＨＣｌで酸性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去して黄色固体を得た（２．７０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、５８％）。
【０４６４】
４３．５：１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４６５】
【化８６】
0005554319.tif 000096
１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸を原料とし、実施例８２手順ａと同様に合成を実施して、最終生成物を白色固体として収率８２％で得た。
【０４６６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２ＮＯ２の計算値＝３７９。
【０４６７】
４３．６：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン
【０４６８】
【化８７】
0005554319.tif 000097
１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを原料とし、実施例８２手順ｂと同様に合成を実施して、最終生成物を無色油状物として収率２６％で得た。
【０４６９】
４３．７：１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オール
【０４７０】
【化８８】
0005554319.tif 000098
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンを原料とし、実施例８２手順ｃと同様に合成を実施して、最終生成物を白色固体として収率８９％で得た。
【０４７１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯの計算値＝３４７。
【０４７２】
４３．８：（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７３】
【化８９】
0005554319.tif 000099
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−オールを原料とし、実施例１手順１と同様に合成を実施して、最終生成物を収率３７％で得た。
【０４７４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．０。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の計算値＝３４７。
【０４７５】
４３．９：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミン
【０４７６】
【化９０】
0005554319.tif 000100
（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料とし、実施例１手順２と同様に合成を実施して、最終生成物を収率７５％で得た。
【０４７７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値＝３９０。
【０４７８】
４３．１０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
【０４７９】
【化９１】
0005554319.tif 000101
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンを原料とし、中間体１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１３０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、６１％）。
【０４８０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．１。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５３６。
【０４８１】
実施例４４
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩
【０４８２】
【化９２】
0005554319.tif 000102
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドを原料とし、中間体プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５５．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、６７％）。
【０４８３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９８。
【０４８４】
実施例４５
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
４５．１：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
【０４８５】
【化９３】
0005554319.tif 000103
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド（実施例４）を原料とし、メタンスルホニルクロライドに代えてプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例２（手順３）と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５１％で得た。
【０４８６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６０９。
【０４８７】
４５．２：プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エチル］−アミド
【０４８８】
【化９４】
0005554319.tif 000104
実施例１手順４と同様に合成を実施して、最終生成物を収率５６％で得た。
【０４８９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．２。Ｃ２９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６１１。
【０４９０】
実施例４６
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−シアノ−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド
【０４９１】
【化９５】
0005554319.tif 000105
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例４、９５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムジシアナミド（４２．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に撹拌した。４時間後、溶媒を除去し、ジクロロメタンを加えた。得られた沈澱を濾過によって取り出し、ジクロロメタン／メタノール１０：０→９４：６を用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、固体として得た（３０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３０．０％）。
【０４９２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝５２９。
【０４９３】
実施例４７
１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−７−［２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−エトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシアミジン
【０４９４】
【化９６】
0005554319.tif 000106
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩（実施例４、１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−メチルイソチオウロニウムサルフェート（１８０ｍｇ、６４８ｍｍｏｌ）を水／２−プロパノール５：１（２．４ｍＬ）に溶かし、マイクロ波オーブン中にて１５０℃および１ＭＰａ（１０バール）で４５分間にわたり撹拌した。追加の９０ｍｇ（３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。追加の９０ｍｇ（３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減量し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、水／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を固体として得た（９８．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、９０．０％）。
【０４９５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０４。
【０４９６】
実施例４８
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
４８．１：４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９７】
【化９７】
0005554319.tif 000107
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（実施例８２）（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を還流下に２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（６９０ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４９８】
４８．２：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
【０４９９】
【化９８】
0005554319.tif 000108
４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。５ＭのＨＣｌ／２−プロパノール溶液（５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物（２３０ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５００】
４８．３：２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
【０５０１】
【化９９】
0005554319.tif 000109
２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−１−ピペラジン−１−イル−エタノンを原料として、実施例１（手順４）に従って反応を実施し、生成物を白色固体として得た（１７．０ｍｇ、１６％）。
【０５０２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値＝４３９。
【０５０３】
実施例４９
プロパン−１−スルホン酸（２−｛１−［１−（３−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド
【０５０４】
【化１００】
0005554319.tif 000110
実施例４と同様に合成を実施し、生成物を白色固体として得た。
【０５０５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値＝４６２。
【０５０６】
実施例５０
１−（１−フェニルシクロブチル）−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
【０５０７】
【化１０１】
0005554319.tif 000111
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（プロピルスルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド（１８７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、実施例４）、トリエチルアミン（９１ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１１．９５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、大気圧の水素ガスで１４時間処理した。溶媒を除去し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３→９５：５）を用いるシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、イソプロピルエーテルおよびイソプロパノールに溶かしたＨＣｌ（６％）で塩酸塩に変換した。生成物を白色粉末として得た（６８．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、３９％）。
【０５０８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２８。
【０５０９】
実施例５１
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
【０５１０】
【化１０２】
0005554319.tif 000112
中間体２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルアミンのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を無色油状物として単離した（１０６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）。
【０５１１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．２。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
【０５１２】
実施例５２
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロライド
【０５１３】
【化１０３】
0005554319.tif 000113
中間体１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３２％）。
【０５１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１４。
【０５１５】
実施例５４
４−（Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
５４．１：４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５１６】
【化１０４】
0005554319.tif 000114
実施例２（手順１）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（７２９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、７０％）。
【０５１７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２。Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値＝５７４。
【０５１８】
５４．２：４−（Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）スルファモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
【０５１９】
【化１０５】
0005554319.tif 000115
実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、３８％）。
【０５２０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２。Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓの計算値＝５７６。
【０５２１】
実施例５５
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
５５．１：Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド
【０５２２】
【化１０６】
0005554319.tif 000116
４−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチルスルファモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、実施例５４手順１）および１０％水酸化カリウムのエタノール中溶液（２０ｍＬ）を還流下に１５時間加熱した。溶媒を減量し、残留物に水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸カリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール３％→５％を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３９４ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、６１％）。
【０５２３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０２。
【０５２４】
５５．２：Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０５２５】
【化１０７】
0005554319.tif 000117
実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、７３％）。
【０５２６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０４。
【０５２７】
実施例５６
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５２８】
【化１０８】
0005554319.tif 000118
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−スルホンアミド（実施例５５手順１）を原料とし、実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（３５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３９％）。
【０５２９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．２。Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２の計算値＝６１０。
【０５３０】
実施例５７
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０５３１】
【化１０９】
0005554319.tif 000119
中間体Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドのさらなる精製を行わずに、実施例２に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（２２１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、５２％）。
【０５３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８６。
【０５３３】
実施例５８
６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
５８．１：６−クロロ−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５３４】
【化１１０】
0005554319.tif 000120
実施例２（手順１）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９２％）。
【０５３５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１。Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝５２９。
【０５３６】
５８．２：６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５３７】
【化１１１】
0005554319.tif 000121
６−クロロ−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（７０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１４．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（３ｍＬ）に溶かし、マイクロ波オーブン中にて１５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に減量し、残留物をシリカゲルおよび溶離液としてのヘプタン／酢酸エチル（３：７→７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白色固体として得た（７９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２０％）。
【０５３８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．２。Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝６００。
【０５３９】
５８．３：６−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０５４０】
【化１１２】
0005554319.tif 000122
実施例２（手順２）に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（１７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、８８％）。
【０５４１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．３。Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝６０２。
【０５４２】
実施例５９
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）−６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０５４３】
【化１１３】
0005554319.tif 000123
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−アミド塩酸塩を原料とし、実施例２９に従って合成を行った。最終生成物を白色固体として単離した（５５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、６４％）。
【０５４４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３。Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５５４。
【０５４５】
実施例６０
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０５４６】
【化１１４】
0005554319.tif 000124
実施例１２に従って合成を行って、最終生成物を黄色粉末として得た（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４７％）。
【０５４７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６４。
【０５４８】
実施例６１
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０５４９】
【化１１５】
0005554319.tif 000125
Ｎ−（２−（１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、実施例１０）および６Ｍ  ＨＣｌの２−プロパノール中溶液をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、３ＭＰａ（３０バール）および３０℃で流量０．５ｍＬ／分にて循環条件下に１４時間にわたり、水素化フローリアクター（Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）、酸化白金（ＩＶ）カートリッジＴＨＳ０２１１９、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）で処理した。最終生成物を、．．．を用いるＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を白色粉末として得た（２５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、２０％）。
【０５５０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０３。
【０５５１】
実施例６２
Ｎ−（２−｛１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０５５２】
【化１１６】
0005554319.tif 000126
実施例２に従って合成を行って、最終生成物を白色粉末として得た（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、９１％）。
【０５５３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９６。
【０５５４】
実施例６３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−２−スルホンアミド塩酸塩
【０５５５】
【化１１７】
0005554319.tif 000127
プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてプロパン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例６８と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−２−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５５６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
【０５５７】
実施例６４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０５５８】
【化１１８】
0005554319.tif 000128
プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてピリジン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例６８と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩を製造した。
【０５５９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４９７。
【０５６０】
実施例６５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６５．１：１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
【０５６１】
【化１１９】
0005554319.tif 000129
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸を原料とし、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例８２）と同様にして、標題化合物を製造した。
【０５６２】
６５．２：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
【０５６３】
【化１２０】
0005554319.tif 000130
水素化ナトリウム（０．６２６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁品）を窒素雰囲気下の乾燥条件下にｎ−ヘキサンで洗浄した。撹拌下に、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と次に１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（２．１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応が止んだ後、撹拌を室温で１時間続けてから、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．７８ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液として滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。氷水を加え（６０ｍＬ）、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：２．５ｇ（５．７ｍｍｏｌ、３６％）。
【０５６４】
６５．３：２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
【０５６５】
【化１２１】
0005554319.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ塩酸／イソプロパノール（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。水（３０ｍＬ）を加え、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（１．７６ｇ）を、精製せずに次の段階に用いた。
【０５６６】
６５．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５６７】
【化１２２】
0005554319.tif 000132
２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（２９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。プロパン−１−スルホニルクロライド（１３８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴下した後、撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０）によって精製した。収量：２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、５１％）。
【０５６８】
６５．５：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５６９】
【化１２３】
0005554319.tif 000133
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶かし、撹拌下に室温で水素化ホウ素ナトリウム（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌を終夜続けた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をジクロロメタンで処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬで２回）および水（１０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）および減圧下での溶媒留去後に、生成物を２Ｎ塩酸／ジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去し、生成物を真空乾燥した。収量：１５３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、８５％、無色固体）。
【０５７０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４７。Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４６。
【０５７１】
実施例６６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０５７２】
【化１２４】
0005554319.tif 000134
プロパン−１−スルホニルクロライドに代えてピリジン−３−スルホニルクロライドを用い、実施例６５と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５７３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８１。
【０５７４】
実施例６７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６７．１：２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【０５７５】
【化１２５】
0005554319.tif 000135
ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２１．５４ｇ、２１７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中懸濁液に、（４−メトキシフェニル）アセトニトリル（８．００ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。同じ温度で、ヨウ化メチル（１３．５４ｍＬ）を滴下したところ、明褐色固体が生成した。反応混合物をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で希釈した。撹拌を１０℃で１．５時間続けた。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ｎ−ヘプタン：ジ−クロロメタン＝１：１）によって精製した。収量：７．６ｇ（４３．４ｍｍｏｌ、７９．８％）。
【０５７６】
６７．２：２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミン
【０５７７】
【化１２６】
0005554319.tif 000136
反応容器に水素化リチウムアルミニウム（０．４３３ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）および脱水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れた。冷却して５℃とした後、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．００ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後、追加の水（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物（１．９４ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５７８】
６７．３：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
【０５７９】
【化１２７】
0005554319.tif 000137
２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンおよび１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸に代えてそれぞれ、２−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−アミンおよび１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸を用い、２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（参照：実施例６５）と同様にして、２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンを製造した。
【０５８０】
６７．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５８１】
【化１２８】
0005554319.tif 000138
２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンに代えて２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンを用い、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（参照：実施例６５）と同様にして、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５８２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１。Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４９０。
【０５８３】
実施例６８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
６８．１：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オール
【０５８４】
【化１２９】
0005554319.tif 000139
２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンに代えて２−（３−メトキシフェニル）エタンアミンを用い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例８２）と同様にして１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オールを製造した。
【０５８５】
６８．２：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミン
【０５８６】
【化１３０】
0005554319.tif 000140
１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（参照：実施例６５）に代えて１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オールを用い、２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミンと同様にして、２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミンを製造した。
【０５８７】
６８．３：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５８８】
【化１３１】
0005554319.tif 000141
２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エタンアミン（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、プロパン−１−スルホニルクロライド（０．１６９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１５２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）。収量：０．３５ｇ（０．６８ｍｍｏｌ、７６％、無色油状物）。
【０５８９】
６８．４：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５９０】
【化１３２】
0005554319.tif 000142
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を４℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンおよび水で処理した。水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。次に、５Ｍイソプロパノール性塩酸を加え、次に減圧下に濃縮することで、精製したアミンを相当する塩酸塩に変換した。収量：３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、１１％、無色固体）。
【０５９１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６３。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４６２。
【０５９２】
実施例６９
Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩
６９．１：Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド
【０５９３】
【化１３３】
0005554319.tif 000143
２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照：実施例６７）を脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）。溶液を冷却して０から５℃とし、ジエチルスルファモイルクロライド（７１．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水および飽和塩化アンモニウム溶液の１：１混合物（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタンと次にジクロロメタン：酢酸エチル＝１８０：５）によって精製した。収量：９６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４８．９％）。
【０５９４】
６９．２：Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩
【０５９５】
【化１３４】
0005554319.tif 000144
Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例６５と同様にしてＮ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル硫酸ジアミド塩酸塩を製造した。収量：６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、８２％、無色泡状物）。
【０５９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０。Ｃ２７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１９。
【０５９７】
実施例７０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０５９８】
【化１３５】
0005554319.tif 000145
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで原料が完全に変換されていることが示されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、層を分離し、水層をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製した。収量：８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、４９％）。
【０５９９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝５４２。
【０６００】
実施例７１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６０１】
【化１３６】
0005554319.tif 000146
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に脱水テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して０℃とし、１Ｍボランのテトラヒドロフラン中溶液（０．１８１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、還流下に２時間加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、５Ｎイソプロパノール性塩酸（２７μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を留去し、生成物を真空乾燥した。収量：４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、８８％）。
【０６０２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２９。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝５２８。
【０６０３】
実施例７２
１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート
７２．１：ジベンジル［（Ｅ）−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝メチリデン］ビスカーバメート
【０６０４】
【化１３７】
0005554319.tif 000147
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）およびジベンジル［（メチルスルファニル）メチリデン］ビスカーバメート（１０４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を脱水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロメタンスルホン酸銀（８１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色沈澱が生成し、反応混合物は暗褐色となった。撹拌を室温で３時間続けた。溶媒を減圧下に留去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、固体を濾過によって取り出し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせたジクロロメタン相を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：１００ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、５９％）。
【０６０５】
７２．２：１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート
【０６０６】
【化１３８】
0005554319.tif 000148
ジベンジル［（Ｅ）−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝メチリデン］ビスカーバメート（９５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にメタノール（８ｍＬ）に溶かした。酢酸（０．４ｍＬ）と次に１０％パラジウム／活性炭（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素に代えて１気圧の水素とし、反応混合物を室温で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、生成物の溶液を減圧下に濃縮した。生成物をエタノール（０．５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥した。収量：６１ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ、９９％）。
【０６０７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８９。Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８８。
【０６０８】
実施例７３
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６０９】
【化１３９】
0005554319.tif 000149
２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンに代えて２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタンアミンを用い、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩（参照：実施例６５）と同様にして、Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０６１０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２６。Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５２５。
【０６１１】
実施例７４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０６１２】
【化１４０】
0005554319.tif 000150
窒素雰囲気下に、Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（９２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、参照：実施例６５）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に３時間撹拌した。その後、追加の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、還流下に撹拌を２時間続けた。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製した。収量：５６ｍｇ（０．１１８ｍｍｏｌ、５７％）。
【０６１３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値＝４７５。
【０６１４】
実施例７５
Ｎ−［２−（｛２−アミノ−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０６１５】
【化１４１】
0005554319.tif 000151
反応溶液に水素化リチウムアルミニウム（２３．５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（４９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、参照：実施例７５）を、脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液として０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間、次に４０から５０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。収量：１ｍｇ（２．２μｍｏｌ、２％）。
【０６１６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２。Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４６１。
【０６１７】
実施例７６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
７６．１：１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
【０６１８】
【化１４２】
0005554319.tif 000152
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを原料とし、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（１７），３７４５ｆｆ）に記載の手順と同様にして、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリルを製造することができる。別形態として、塩基として水素化ナトリウムを用い、溶媒としてジメチルスルホキシドを用いることができる。
【０６１９】
７６．２：１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸
【０６２０】
【化１４３】
0005554319.tif 000153
エチレングリコール中水酸化カリウムの存在下に１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニトリルを加熱することで、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸を得ることができる（参照：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，７８，５４１３ｆｆまたはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．４，１９６３，９３ｆｆ）。
【０６２１】
７６．３：Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミド
【０６２２】
【化１４４】
0005554319.tif 000154
１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸（３．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンアミン（４．２ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）から、実施例６５と同様にしてＮ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミドを製造した。収量：４．７ｇ（１０．４５ｍｍｏｌ、６６％）。
【０６２３】
７６．４：７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０６２４】
【化１４５】
0005554319.tif 000155
Ｎ−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブタンカルボキサミド（１．１ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）および三塩化リン（３．７５ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６５と同様にして７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリンを製造した。収量：６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、６％）。
【０６２５】
７６．５：１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
【０６２６】
【化１４６】
0005554319.tif 000156
７−（ベンジルオキシ）−１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（４６０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を３３％臭化水素酸／酢酸に溶かした。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエンを加え、減圧下に留去した（３回繰り返す）。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝４：１）によって精製した。収量：３２２ｍｇ（０．９４２ｍｍｏｌ、８８％）。
【０６２７】
７６．５：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６２８】
【化１４７】
0005554319.tif 000157
１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オールを原料とし、実施例６５と同様にしてＮ−［２−（｛１−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０６２９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝４９２。
【０６３０】
実施例７７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０６３１】
【化１４８】
0005554319.tif 000158
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、参照：実施例４９）を脱水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３５．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝２００：１）によって精製した。収量：３５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、５０％）。
【０６３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
【０６３３】
実施例７８
Ｎ−［２−（｛２−（２−アミノエチル）−１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・ビス（トリフルオロアセテート）
【０６３４】
【化１４９】
0005554319.tif 000159
反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および脱水ジエチルエーテル（３．５ｍＬ）を入れた。−５℃で、Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。−５℃で１時間撹拌後、追加の水素化リチウムアルミニウム（３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を５時間続けた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。１０分間撹拌後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、アセトニトリル、水）によって精製した。収量：１２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、２８％）。
【０６３５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６。Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０５。
【０６３６】
実施例７９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
７９．１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド
【０６３７】
【化１５０】
0005554319.tif 000160
１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド・アセテート（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、参照：実施例７２）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁させた。ナトリウムメチレート（１３８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（６５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置（８０Ｗ）にて１２０℃で８０分間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６３８】
７９．２：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０６３９】
【化１５１】
0005554319.tif 000161
粗Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−７−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシイミドアミド（上記参照）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。反応混合物がｐＨ１に留まるまで濃塩酸水溶液を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって精製した。収量：２．８ｍｇ（５．５μｍｏｌ、２％）。
【０６４０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１２。
【０６４１】
実施例８０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−ｃクロロフェニル）シクロブチル］−２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６４２】
【化１５２】
0005554319.tif 000162
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、参照：実施例４）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波装置にて１２０℃で２０分間（１００Ｗ）加熱した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。精製した生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、６Ｍ塩酸／イソプロパノールで処理した。溶媒を減圧下に留去した。収量：１３ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ、１４％）。
【０６４３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５０１。
【０６４４】
実施例８１
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【０６４５】
【化１５３】
0005554319.tif 000163
１−プロピルアミンに代えてモルホリンを用い、３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライドから実施例８２と同様にして標題化合物を製造した。
【０６４６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５０４。
【０６４７】
実施例８２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
８２．１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド
【０６４８】
【化１５４】
0005554319.tif 000164
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（６．６３ｇ、３１．４９２ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（５．００ｇ、３３．０６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４７０ｍＬ）で処理した。懸濁液を冷却して３℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．０４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を、２Ｎ塩酸（２回）および水（２回）の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製して、淡黄色固体を得た。収量：１０．５８ｇ（３０．８ｍｍｏｌ、９８％）。
【０６４９】
８２．２：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０６５０】
【化１５５】
0005554319.tif 000165
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロブタンカルボキサミド（１０．５８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）で処理した。三塩化リン（４．７２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、氷水にゆっくり投入した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。収量：１０．２５ｇ。
【０６５１】
８２．３：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
【０６５２】
【化１５６】
0005554319.tif 000166
粗１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１０．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素酸水溶液（１０９ｍＬ）で処理し、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。水層を傾斜法によって除去した。粗生成物をジクロロメタン、メタノールおよび水で処理し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した。生成物が沈澱し、固体を濾過によって回収した。生成物を水で洗浄し、３０℃で真空乾燥した。収量：３．５６ｇ（３０．３、１２．３８ｍｍｏｌ）。
【０６５３】
８２．４：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホン酸
【０６５４】
【化１５７】
0005554319.tif 000167
水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、４７１ｍｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中懸濁液に、粗１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（３．５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、１，３−プロパンスルトン（１．４４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に除去した。粗生成物（８．４ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０６５５】
８２．５：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライド
【０６５６】
【化１５８】
0005554319.tif 000168
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホン酸（８．４ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶かした。ペンタクロロ−λ５−ホスファン（６．０５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した（１１ｇ）。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。試験を目的として、粗生成物のサンプル（３．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、メタノール：アセトニトリル＝１：１）によって精製して、淡黄色泡状物（１．５ｇ）を得た。
【０６５７】
８２．６：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド
【０６５８】
【化１５９】
0005554319.tif 000169
１−プロピルアミン（３１４ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２回）および水（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（２６５ｍｇ）を、精製せずに次の段階に用いた。
【０６５９】
８２．７：３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６６０】
【化１６０】
0005554319.tif 000170
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−プロピルプロパン−１−スルホンアミド（２６０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（４１．４ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物が酸性となるまで５Ｎ塩酸／イソプロパノールを加えた。撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール＝８０：１）によって精製した。精製した生成物を２Ｎ塩酸／ジエチルエーテルで処理した。ジエチルエーテルを蒸留（ｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって除去した。収量：１２０ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ、４２．７％、無色泡状物）。
【０６６１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
【０６６２】
実施例８３
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０６６３】
【化１６１】
0005554319.tif 000171
８３．１：Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボキサミド
実施例８５段階１に記載の手順に従って、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸および２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタンアミンから製造した。
【０６６４】
８３．２：６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
実施例８５段階２に記載の手順に従い、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−カルボキサミドから製造した。
【０６６５】
８３．３：６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階７に記載の手順に従い、６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンから製造した。
【０６６６】
８３．４：４−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下に６−ブロモ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン８１５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置にて加熱して１２０℃として１０分間経過させた。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で抽出した。塩化メチレンを留去し、残った固体をクロマトグラフィーによって精製した。収量：５６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、２０％）。
【０６６７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１１。
【０６６８】
８３．５：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階５に記載の手順に従い、４−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。収量：４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、９３％）。
【０６６９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４１１。
【０６７０】
８３．６：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−［４−（プロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例８５段階６に記載の手順に従い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から製造した。収量：８．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、２３％）。
【０６７１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝５１７。
【０６７２】
実施例８４
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−２−（プロピルスルホニル）−６−［４−（プロピルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０６７３】
【化１６２】
0005554319.tif 000172
実施例８５段階６に記載の手順に従い、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−メトキシ−６−ピペラジン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から製造した。収量：９．２ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、２０％）。
【０６７４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２４。Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値＝６２３。
【０６７５】
実施例８５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
【０６７６】
【化１６３】
0005554319.tif 000173
８５．１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．３ｇ；２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液を冷却して−１０℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、水、２Ｎ  ＮａＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌの順で抽出した。脱水（ＮａＳＯ４）した抽出液の溶媒留去によって油状残留物を得て、ｎ−ヘプタンを加えることでそれを結晶化させ、それをそれ以上精製せずに用いた。収量：７．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ、８３％）。
【０６７７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３０。Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ２の計算値＝３２９。
【０６７８】
８５．２：４１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロプロパン−カルボキサミド（７．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のオキシ三塩化リン（ＰＯＣｌ３、５０ｍＬ）中溶液を、還流下に３日間加熱した。ＰＯＣｌ３の留去によって油状残留物を得て、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を氷に投入し、ＮａＯＨ（５０％）で塩基性とし、水で抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去によって残留物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。収量：２．５ｇ（８．１ｍｍｏｌ、３８％）。
【０６７９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１２。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯの計算値＝３１１。
【０６８０】
８５．３：１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を窒素下に冷却して−７８℃とした。三臭化ホウ素（ＢＢｒ３、１Ｍ塩化メチレン中溶液４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。メタノールを加え（５ｍＬ）、得られた混合物を水に投入し、１Ｍ重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンおよび水の順で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、黒色残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：３２０ｍｇ、（１．１ｍｍｏｌ、４８％）。
【０６８１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９７。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮＯの計算値＝２９８。
【０６８２】
８５．４：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
水素化ナトリウム（ＮａＨ、１．３ｍｍｏｌ、オイル除去によって活性化）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中懸濁液に、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１時間後に２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミドを加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した抽出液からの溶媒除去によって油状物を得て、それをクロマトグラフィーによってさらに精製した。収量：１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、５６％）。
【０６８３】
８５．５：２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液を５Ｎ  ＨＣｌ／ジメチルエーテル（０．５ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕し、不溶物を回収した。収量：３７０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、９８％）。
【０６８４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４１。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏの計算値＝３４０。
【０６８５】
８５．６：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（遊離塩基、６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−（クロロスルホニル）ピリジニウムクロライドのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）中溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で抽出した。酢酸エチルを留去し、油状残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、５２％）。
【０６８６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８１。
【０６８７】
８５．７：Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、水で抽出した。塩化メチレンを留去し、残った固体をクロマトグラフィーによって精製した。収量：２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、４３％）。
【０６８８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８４。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４８３。
【０６８９】
実施例８６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６９０】
【化１６４】
0005554319.tif 000174
段階６で３−（クロロスルホニル）−ピリジニウムクロライドに代えて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用い、実施例８５に記載の手順に従って製造した。
【０６９１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８６。
【０６９２】
実施例８７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６９３】
【化１６５】
0005554319.tif 000175
段階６で３−（クロロスルホニル）ピリジニウムクロライドに代えてプロパン−１−スルホニルクロライドを用い、実施例８５に記載の手順に従って製造した。
【０６９４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
【０６９５】
同様にして、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６９６】
実施例８８
（１Ｅ）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロプ−１−エン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０６９７】
【化１６６】
0005554319.tif 000176
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。
【０６９８】
実施例８９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝アミノ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０６９９】
【化１６７】
0005554319.tif 000177
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２。
【０７００】
実施例９０
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７０１】
【化１６８】
0005554319.tif 000178
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３。
【０７０２】
実施例９１
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
【０７０３】
【化１６９】
0005554319.tif 000179
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７１。
【０７０４】
実施例９２
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
【０７０５】
【化１７０】
0005554319.tif 000180
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２３。
【０７０６】
実施例９３
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０７０７】
【化１７１】
0005554319.tif 000181
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７１。
【０７０８】
実施例９４
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７０９】
【化１７２】
0005554319.tif 000182
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１。
【０７１０】
実施例９５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７１１】
【化１７３】
0005554319.tif 000183
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。
【０７１２】
実施例９６
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７１３】
【化１７４】
0005554319.tif 000184
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１。
【０７１４】
実施例９７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド塩酸塩
【０７１５】
【化１７５】
0005554319.tif 000185
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６５．２。
【０７１６】
実施例９８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７１７】
【化１７６】
0005554319.tif 000186
９８．１：１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
【０７１８】
【化１７７】
0005554319.tif 000187
２−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトニトリル（５．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした。５０％水酸化ナトリウム水溶液（２６．５ｍＬ）を滴下した。ベンジル−トリエチル塩化アンモニウム（０．１７ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。１，３−ジブロモプロパン（７．５４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：２．４ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、２９％）。
【０７１９】
９８．２：１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸塩酸塩
【０７２０】
【化１７８】
0005554319.tif 000188
１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル（２．４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液（１５．１ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物をマイクロ波装置で加熱して１００℃として３０分間経過させた。溶媒を減圧下に留去した。トルオールを加え、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：２．６８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、８７％）。
【０７２１】
９８．３：Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
【０７２２】
【化１７９】
0005554319.tif 000189
１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブタンカルボン酸塩酸塩（２．６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁させた。２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（１．７４３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５６ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。反応混合物を冷却して０℃とし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を水に投入した。水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン、酢酸エチル）によって精製した。収量：７０９ｍｇ（２．０５６ｍｍｏｌ、１９．６％）。
【０７２３】
９８．４：１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０７２４】
【化１８０】
0005554319.tif 000190
マイクロ波装置にて１４０℃で６０分間にわたり、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキサミド（６７９ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を氷水に投入した。１０分後、ｐＨ８に達するまで１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：５６０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、８７％）。
【０７２５】
９８．５：１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール
【０７２６】
【化１８１】
0005554319.tif 000191
４８％臭化水素酸水溶液（３．８ｍＬ）中の１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（５５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を還流下に４時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水に投入した。ｐＨ８に達するまで、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：２２０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ、４２％）。
【０７２７】
９８．６：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート
【０７２８】
【化１８２】
0005554319.tif 000192
水素化ナトリウムのオイル中９０％懸濁品（３７ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）をｎ−ペンタンで洗浄し、脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした（１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（２１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカーバメート（４６６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を加熱して４０℃として４時間経過させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０７２９】
９８．７：２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン
【０７３０】
【化１８３】
0005554319.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］カーバメート（３００ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）に溶かした。５Ｎイソプロパノール性塩酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。ｐＨ１０に達するまで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１５０ｍｇ（０．４２２ｍｍｏｌ、６４％）。
【０７３１】
９８．８：Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０７３２】
【化１８４】
0005554319.tif 000194
２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エタンアミン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、プロパン−１−スルホニルクロライド（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエンを残留物に加え、溶媒を減圧下に留去した（２回繰り返す）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：３６ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ、３５％）。
【０７３３】
９８．９：Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０７３４】
【化１８５】
0005554319.tif 000195
Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：９ｍｇ。
【０７３５】
９８．１０：Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７３６】
【化１８６】
0005554319.tif 000196
Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド（９ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした。１０％パラジウム／活性炭（５ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下に室温で３６時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下に留去した。５Ｎイソプロパノール性塩酸（０．５ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に留去した。収量：９ｍｇ。
【０７３７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０。Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９。
【０７３８】
実施例９９
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２！３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−（プロピルスルホニル）グリシンアミド塩酸塩
【０７３９】
【化１８７】
0005554319.tif 000197
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６。
【０７４０】
実施例１００
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０７４１】
【化１８８】
0005554319.tif 000198
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９。
【０７４２】
実施例１０１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７４３】
【化１８９】
0005554319.tif 000199
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２。
【０７４４】
実施例１０２
Ｎ−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０７４５】
【化１９０】
0005554319.tif 000200
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９。
【０７４６】
実施例１０３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７４７】
【化１９１】
0005554319.tif 000201
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３．２。
【０７４８】
実施例１０４
３−フルオロ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７４９】
【化１９２】
0005554319.tif 000202
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８．２。
【０７５０】
実施例１０５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７５１】
【化１９３】
0005554319.tif 000203
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
【０７５２】
実施例１０６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
【０７５３】
【化１９４】
0005554319.tif 000204
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。
【０７５４】
実施例１０７
１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
【０７５５】
【化１９５】
0005554319.tif 000205
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３１１。
【０７５６】
実施例１０８
Ｎ−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７５７】
【化１９６】
0005554319.tif 000206
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８。
【０７５８】
実施例１０９
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７５９】
【化１９７】
0005554319.tif 000207
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
【０７６０】
実施例１１０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−（２−フルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０７６１】
【化１９８】
0005554319.tif 000208
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４３。
【０７６２】
実施例１１１
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］グリシンアミド・２塩酸塩
【０７６３】
【化１９９】
0005554319.tif 000209
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
【０７６４】
実施例１１２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７６５】
【化２００】
0005554319.tif 000210
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１。
【０７６６】
実施例１１３
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝−Ｎ〜２〜−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］グリシンアミド塩酸塩
【０７６７】
【化２０１】
0005554319.tif 000211
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
【０７６８】
実施例１１４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−（３−フルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０７６９】
【化２０２】
0005554319.tif 000212
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５７。
【０７７０】
実施例１１５
Ｎ−［４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
【０７７１】
【化２０３】
0005554319.tif 000213
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５１。
【０７７２】
実施例１１６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド塩酸塩
【０７７３】
【化２０４】
0005554319.tif 000214
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５１。
【０７７４】
実施例１１７
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７７５】
【化２０５】
0005554319.tif 000215
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。
【０７７６】
実施例１１８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７７７】
【化２０６】
0005554319.tif 000216
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１。
【０７７８】
実施例１１９
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７７９】
【化２０７】
0005554319.tif 000217
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
【０７８０】
実施例１２０
プロパン−１−スルホン酸１−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル塩酸塩
【０７８１】
【化２０８】
0005554319.tif 000218
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０４。
【０７８２】
実施例１２１
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０７８３】
【化２０９】
0005554319.tif 000219
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４１。
【０７８４】
実施例１２２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７８５】
【化２１０】
0005554319.tif 000220
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４６。
【０７８６】
実施例１２３
４−｛［３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロピル］スルホニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８７】
【化２１１】
0005554319.tif 000221
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６０４。
【０７８８】
実施例１２４
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド・２塩酸塩
【０７８９】
【化２１２】
0005554319.tif 000222
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５２。
【０７９０】
実施例１２５
Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド・トリフルオロアセテート
【０７９１】
【化２１３】
0005554319.tif 000223
１２５．１：１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール
【０７９２】
【化２１４】
0005554319.tif 000224
窒素雰囲気下に、１−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（１．９３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を加え、水素雰囲気下に反応混合物を室温で４８時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１．７５ｇ（５．５２ｍｍｏｌ、９０％）。
【０７９３】
１２５．２：７−ヒドロキシ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７９４】
【化２１５】
0005554319.tif 000225
１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（１．７５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液水溶液（３回）および炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：２．１ｇ。
【０７９５】
１２５．３：１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７９６】
【化２１６】
0005554319.tif 000226
７−ヒドロキシ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ５℃で加え、次にジクロロメタン（４６ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液（３回）および炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１．７３５ｇ（６１％）。
【０７９７】
１２５．４：７−シアノ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７９８】
【化２１７】
0005554319.tif 000227
ジパラジウム・トリスジベンジリデンアセトン（０．１４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノフェロセン（０．３３８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁させた。１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８２ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して９０℃とした。シアン化亜鉛（０．２１５ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ加えた。９０℃で１５分間撹拌を続けた。冷却して室温とした後、触媒を濾過によって除去し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。ジメチルホルムアミド濾液を水（２００ｍＬ）に投入した。水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１９７ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ、３３％）。
【０７９９】
１２５．５：７−（アミノメチル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８００】
【化２１８】
0005554319.tif 000228
７−シアノ−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で水素雰囲気下に９時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：１０３ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ、６０％）。
【０８０１】
１２５．６：７−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８０２】
【化２１９】
0005554319.tif 000229
７−（アミノメチル）−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。４−ジメチルアミノピリジン（３０．７ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、プロパン−１−スルホニルクロライド（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：３７ｍｇ。
【０８０３】
１２５．７：Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）プロパン−１−スルホンアミド・２トリフルオロ酢酸塩
【０８０４】
【化２２０】
0005554319.tif 000230
７−｛［（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を５Ｎイソプロパノール性塩酸塩溶液（１ｍＬ）に溶かした。脱保護が完了（ＴＬＣ）した後、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、アセトニトリル、水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。収量：１．５ｍｇ（３．７５μｍｏｌ、６．３％）。
【０８０５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４００。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値＝３９９。
【０８０６】
実施例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロピル］スルホニル｝アミノ）エチル］カーバメート
【０８０７】
【化２２１】
0005554319.tif 000231
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７８。
【０８０８】
実施例１２７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８０９】
【化２２２】
0005554319.tif 000232
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５２。
【０８１０】
実施例１２８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８１１】
【化２２３】
0005554319.tif 000233
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２。
【０８１２】
実施例１２９
１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル塩酸塩
【０８１３】
【化２２４】
0005554319.tif 000234
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９０．２。
【０８１４】
実施例１３０
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８１５】
【化２２５】
0005554319.tif 000235
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８。
【０８１６】
実施例１３１
Ｎ−［６−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・３塩酸塩
【０８１７】
【化２２６】
0005554319.tif 000236
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７。
【０８１８】
実施例１３２
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８１９】
【化２２７】
0005554319.tif 000237
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６。
【０８２０】
実施例１３３
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・２塩酸塩
【０８２１】
【化２２８】
0005554319.tif 000238
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４。
【０８２２】
実施例１３４
１−シクロプロピル−Ｎ−（｛１−［１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝メチル）メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０８２３】
【化２２９】
0005554319.tif 000239
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２．２。
【０８２４】
実施例１３５
３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０８２５】
【化２３０】
0005554319.tif 000240
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９３。
【０８２６】
実施例１３６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）ピリジン−３−イル］ピリジン−３−スルホンアミド・３塩酸塩
【０８２７】
【化２３１】
0005554319.tif 000241
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７。
【０８２８】
実施例１３７
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８２９】
【化２３２】
0005554319.tif 000242
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２。
【０８３０】
実施例１３８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（異性体１）
【０８３１】
【化２３３】
0005554319.tif 000243
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３７．１。
【０８３２】
実施例１３９
Ｎ−［２−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０８３３】
【化２３４】
0005554319.tif 000244
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１．２。
【０８３４】
実施例１４０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０８３５】
【化２３５】
0005554319.tif 000245
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８１．２。
【０８３６】
実施例１４１
Ｎ−［２−（｛（１Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０８３７】
【化２３６】
0005554319.tif 000246
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８．２。
【０８３８】
実施例１４２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８３９】
【化２３７】
0005554319.tif 000247
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．２。
【０８４０】
実施例１４３
Ｎ′−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド塩酸塩
【０８４１】
【化２３８】
0005554319.tif 000248
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
【０８４２】
実施例１４４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０８４３】
【化２３９】
0005554319.tif 000249
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１７．１。
【０８４４】
実施例１４５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０８４５】
【化２４０】
0005554319.tif 000250
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７．１。
【０８４６】
実施例１４６
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛（１Ｓ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩
【０８４７】
【化２４１】
0005554319.tif 000251
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
【０８４８】
実施例１４７
４−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド・２塩酸塩
【０８４９】
【化２４２】
0005554319.tif 000252
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２．２。
【０８５０】
実施例１４８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
【０８５１】
【化２４３】
0005554319.tif 000253
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
【０８５２】
実施例１４９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０８５３】
【化２４４】
0005554319.tif 000254
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
【０８５４】
実施例１５０
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリミジン−５−スルホンアミド
【０８５５】
【化２４５】
0005554319.tif 000255
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１４．２。
【０８５６】
実施例１５１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
【０８５７】
【化２４６】
0005554319.tif 000256
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
【０８５８】
実施例１５２
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
【０８５９】
【化２４７】
0005554319.tif 000257
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
【０８６０】
実施例１５３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０８６１】
【化２４８】
0005554319.tif 000258
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７．２。
【０８６２】
実施例１５４
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド
【０８６３】
【化２４９】
0005554319.tif 000259
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．２。
【０８６４】
実施例１５５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０８６５】
【化２５０】
0005554319.tif 000260
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１．２。
【０８６６】
実施例１５６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−メトキシピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０８６７】
【化２５１】
0005554319.tif 000261
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２８．２。
【０８６８】
実施例１５７
３−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド・２塩酸塩
【０８６９】
【化２５２】
0005554319.tif 000262
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１２．２。
【０８７０】
実施例１５８
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］エタンスルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
【０８７１】
【化２５３】
0005554319.tif 000263
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．４。
【０８７２】
実施例１５９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８７３】
【化２５４】
0005554319.tif 000264
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
【０８７４】
実施例１６０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体１）
【０８７５】
【化２５５】
0005554319.tif 000265
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
【０８７６】
実施例１６１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（ピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０８７７】
【化２５６】
0005554319.tif 000266
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３２．３。
【０８７８】
実施例１６２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−５−（メチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド塩酸塩
【０８７９】
【化２５７】
0005554319.tif 000267
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２。
【０８８０】
実施例１６３
２−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド・２塩酸塩
【０８８１】
【化２５８】
0005554319.tif 000268
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１９．１。
【０８８２】
実施例１６４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体２）
【０８８３】
【化２５９】
0005554319.tif 000269
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
【０８８４】
実施例１６５
６−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド
【０８８５】
【化２６０】
0005554319.tif 000270
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３．２。
【０８８６】
実施例１６６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］アゼチジン−３−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０８８７】
【化２６１】
0005554319.tif 000271
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７６．２。
【０８８８】
実施例１６７
６−クロロ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド塩酸塩
【０８８９】
【化２６２】
0005554319.tif 000272
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７７．１。
【０８９０】
実施例１６８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド（異性体２）
【０８９１】
【化２６３】
0005554319.tif 000273
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３７．１。
【０８９２】
実施例１６９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（プロパン−２−イルアミノ）エタンスルホンアミド
【０８９３】
【化２６４】
0005554319.tif 000274
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
【０８９４】
実施例１７０
３−｛［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］スルファモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８９５】
【化２６５】
0005554319.tif 000275
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６２４．３。
【０８９６】
実施例１７１
Ｎ−［２−（｛２−アセチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド
【０８９７】
【化２６６】
0005554319.tif 000276
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０５．２。
【０８９８】
実施例１７２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体３）
【０８９９】
【化２６７】
0005554319.tif 000277
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
【０９００】
実施例１７３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０９０１】
【化２６８】
0005554319.tif 000278
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９０．２。
【０９０２】
実施例１７４
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０９０３】
【化２６９】
0005554319.tif 000279
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
【０９０４】
実施例１７５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体４）
【０９０５】
【化２７０】
0005554319.tif 000280
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２。
【０９０６】
実施例１７６
Ｎ−［２−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］プロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０９０７】
【化２７１】
0005554319.tif 000281
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４９．１。
【０９０８】
実施例１７７
１−ベンジル−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−４−スルホンアミド塩酸塩
【０９０９】
【化２７２】
0005554319.tif 000282
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９４．３。
【０９１０】
実施例１７８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９１１】
【化２７３】
0005554319.tif 000283
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
【０９１２】
実施例１７９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド
【０９１３】
【化２７４】
0005554319.tif 000284
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５９４．２。
【０９１４】
実施例１８０
１−アセチル−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］アゼチジン−３−スルホンアミド・ジ［（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート］
【０９１５】
【化２７５】
0005554319.tif 000285
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．２。
【０９１６】
実施例１８１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９１７】
【化２７６】
0005554319.tif 000286
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
【０９１８】
実施例１８２
Ｎ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０９１９】
【化２７７】
0005554319.tif 000287
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９８．１。
【０９２０】
実施例１８３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−プロピルピペラジン−１−スルホンアミド・２塩酸塩
【０９２１】
【化２７８】
0005554319.tif 000288
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４７．２。
【０９２２】
実施例１８４
４−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ブタン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９２３】
【化２７９】
0005554319.tif 000289
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．２。
【０９２４】
実施例１８５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホンアミド塩酸塩
【０９２５】
【化２８０】
0005554319.tif 000290
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６９．３。
【０９２６】
実施例１８６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（プロピルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９２７】
【化２８１】
0005554319.tif 000291
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．２。
【０９２８】
実施例１８７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（エチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【０９２９】
【化２８２】
0005554319.tif 000292
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２。
【０９３０】
実施例１８８
Ｎ−（５−｛［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］スルファモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０９３１】
【化２８３】
0005554319.tif 000293
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６１．２。
【０９３２】
実施例１８９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド塩酸塩
【０９３３】
【化２８４】
0005554319.tif 000294
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８３．３。
【０９３４】
実施例１９０
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−４−スルホンアミド・２塩酸塩
【０９３５】
【化２８５】
0005554319.tif 000295
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
【０９３６】
実施例１９１
４−（カルバモイルアミノ）−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０９３７】
【化２８６】
0005554319.tif 000296
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５５５．２。
【０９３８】
実施例１９２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体３）
【０９３９】
【化２８７】
0005554319.tif 000297
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．２。
【０９４０】
実施例１９３
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン−３−スルホンアミド・２塩酸塩（異性体４）
【０９４１】
【化２８８】
0005554319.tif 000298
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．３。
【０９４２】
実施例１９４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド
【０９４３】
【化２８９】
0005554319.tif 000299
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２。
【０９４４】
実施例１９５
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ジエチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９４５】
【化２９０】
0005554319.tif 000300
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．３。
【０９４６】
実施例１９６
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（エチルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９４７】
【化２９１】
0005554319.tif 000301
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．３。
【０９４８】
実施例１９７
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（プロパン−２−イルアミノ）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９４９】
【化２９２】
0005554319.tif 000302
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．２。
【０９５０】
実施例１９８
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【０９５１】
【化２９３】
0005554319.tif 000303
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２．２。
【０９５２】
実施例１９９
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
【０９５３】
【化２９４】
0005554319.tif 000304
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．１。
【０９５４】
実施例２００
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９５５】
【化２９５】
0005554319.tif 000305
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４６．２。
【０９５６】
実施例２０１
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９５７】
【化２９６】
0005554319.tif 000306
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４８．２。
【０９５８】
実施例２０２
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エタンスルホンアミド・（２Ｅ）−ブト−２−エンジオエート
【０９５９】
【化２９７】
0005554319.tif 000307
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３５．３。
【０９６０】
実施例２０３
３−アミノ−Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド・２塩酸塩
【０９６１】
【化２９８】
0005554319.tif 000308
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３．２。
【０９６２】
実施例２０４
Ｎ−［２−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−スルホンアミド
【０９６３】
【化２９９】
0005554319.tif 000309
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．１。
【０９６４】
生物試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞への［３Ｈ］−グリシン取り込み
組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を発現するヒトＧｌｙＴ１ｃを、９６ウェルのサイトスター（Ｃｙｔｏｓｔａｒ）−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で細胞２００００個／ウェルにて平板培養し、２４時間にわたって培養して半密集状態とした。グリシン取り込みアッセイのために、培地を吸引によって取り、５ｍＭ  Ｌ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を含むＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μＬで細胞を１回洗浄した。ＨＢＳＳ緩衝液８０μＬを加え、次に阻害薬もしくは媒体（１０％ＤＭＳＯ）１０μＬおよび［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０μＬを加えて最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に入れ、３時間以内に期間にわたり固相シンチレーションスペクトル測定によって連続的にカウンティングを行った。１０μＭのＯｒｇ２４５９８存在下に、非特異的取り込みを測定した。６０から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの直線的増加の範囲内での測定を用いる４パラメータのロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）によって、ＩＣ５０の計算を行った。
【０９６５】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を用いる放射性リガンド結合アッセイ
文献（Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，２００８）に記載の方法に従って、ヒトＧｌｙＴ１ｃ輸送体を発現する膜への放射性リガンド結合を行った。
【０９６６】
より具体的には、９６ウェルのプレートで総量２００μＬで二連にて、ヒトＧｌｙＴ１ｃ輸送体発現膜への［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳ放射性リガンド結合を測定した。アッセイ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．５）中の膜懸濁液（最終膜タンパク質濃度５０μｇ／ｍＬを生じる）１００μＬに、［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳ（最終濃度０．５ｎＭ）８０μＬをアッセイ緩衝液中で加えた。競争実験のため、緩衝液またはＤＭＳＯでの試験化合物の一連の希釈から得られた標識されていない化合物の溶液１０μＬを次に加えた。アッセイ緩衝液での中間１：１０希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度１％が得られた。［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳについての１０μＭ  Ｏｒｇ２４５９８（またはそれのラセミ体Ｏｒｇ２４４６１）の存在下に、非特異的結合を求めた。室温で１時間温置後、温置混合物を、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって回収し（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｕ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）、４０μＬ／ウェルの０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に１時間予浸した。氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液による２回の洗浄後、脱水およびシンチレータ（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３５μＬ／ウェルの添加を行った。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートカウンターで、液体シンチレーションスペクトル測定により、放射能を求めた。
【０９６７】
データ解析
［３Ｈ］−（Ｒ）−ＮＰＴＳの細胞膜への結合に関して、飽和結合アッセイからのＫｄ値およびＢｍａｘ値ならびにおよび置換結合からのＩＣ５０値の計算を、「リガンド」プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ，１９８０）から適応させた反復非線形回帰分析によって行った。濃度上昇する被験化合物の非存在下または存在下での放射性リガンド置換曲線をワン−サイト（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ）適合を用いて適合させ、チェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  １９７３）を用いてＩＣ５０値から見かけのＫｉ値を計算した。
【０９６８】
実施例に開示の化合物で、下記の結果が得られた。
【０９６９】
【表１】
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