(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート状の母材と錐状の突起を有する原版を加熱する工程と、
前記原版の突起を前記母材に挿入して錐状凹部および貫通孔を形成する工程と、
前記原版を前記母材の挿入したまま冷却する工程と、
前記原版を前記母材から離型する工程と、
前記母材を加熱し前記母材に熱収縮による変形を生じさせる工程を有するスタンパーの製造方法。
【請求項２】
前記錐状凹部を形成する工程では、
前記原版の突起は前記母材を貫通するまで挿入される請求項１に記載されたスタンパーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚より薬物を注入するマイクロニードルを製造する為の、雌型の製造方法に関する物である。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードルシートは、長さおよそ１μｍから６００μｍで根元の断面径と長さの比率が断面径：長さ＝１：１．５及至１：３と高いアスペクト比を有する微小針をシート基体上に所定の密度で配置したものである。これは人体の主として皮膚部分に当てて、マイクロニードル（以下単に「ニードル」ともいう。）を皮膚内の表皮部分に挿入し、薬物を注入するために用いられる。
【０００３】
マイクロニードルの長さは数百μｍ程度であるので、ほとんど痒痛を伴わない。また、シートを皮膚から除去した際に、マイクロニードルが皮膚内に残留しても、人体に支障が生じないように、マイクロニードル部分は自己溶解性物質で形成される。
【０００４】
図５を参照して、マイクロニードルシートの一般的な製造方法を説明する。マイクロニードルシートの原版９０は、微細機械加工や真空処理、フォトリソグラフィーといった方法で作製される。ニードルの長さ９３は上述したように数百μｍ以下の錐形状をしている。断面は円、角、楕円などがある。ニードルは微小なサイズであるので、原版板９１からニードル９２を削り出しで形成するのが好ましい。
【０００５】
次にスタンパーの母材８１に原版９０を押しつけてスタンパー８０（マイクロニードルシートの鋳型）を作製する。そして、スタンパー８０に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５を流し込み、乾燥後、固定基材８８に貼り付け剥離転写することで、マイクロニードルシート７７を得ることができる（特許文献１参照）。
【０００６】
ここで、スタンパー８０の作製方法としては、母材８１に原版９０を押しつけるのではなく、原版９０に溶解した樹脂を流し込んで乾燥後剥離する方法もある（特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−２４５９５５号
【特許文献２】特開２００８−００６１７８号
【特許文献３】特開２００９−０８３１２５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
マイクロニードルは皮膚に貫入されるため、先端はできるだけ尖鋭度を高くする必要がある。そして、マイクロニードルシートは、作製されたスタンパーにニードルの原料を流し込み、作製される。従って、原料が流し込まれるスタンパーの凹部の底（マイクロニードルの先端にあたる）は尖鋭度の高い凹みでなければならない。しかし、母材に対して尖鋭度の高い凹みを形成するのは容易でないという課題があった。
【０００９】
また、スタンパーにニードルの原料を流し込む観点からは、スタンパーの凹部は大変微小な寸法であるので、空気や表面張力によってマイクロニードルの原料は容易にスタンパーの凹部に充填されないという課題もあった。
【００１０】
より具体的には、図５（ｃ）で、スタンパー８１に樹脂ポリマーの溶解液又は薬物８５を流し込む際に、スタンパーの凹部に空気７２が存在してしまい、スタンパーから剥離した際に空気７２があった部分（７３）については、ニードルが不完全な形状にしか形成できない（図５（ｄ））ということである。
【００１１】
この課題は、特許文献２および３にも開示されている。特許文献２では、スタンパーに原料を充填する際に、減圧状態で行うことが開示されている。また、特許文献３には原料側から加圧してスタンパーの凹部に充填させることが開示されている。しかし、多数のマイクロニードルを配置する場合は、いくつかの凹部に原料が充填されず作製が予定されたすべてのマイクロニードルを形成できない場合があるという課題は存在していた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は上記課題に鑑みて想到されたもので、具体的には、
シート状の母材と錐状の突起を有する原版を加熱する工程と、
前記原版の突起を前記母材に挿入して錐状凹部および貫通孔を形成する工程と、
前記原版を前記母材の挿入したまま冷却する工程と、
前記原版を前記母材から離型する工程と、
前記母材を加熱し前記母材に熱収縮による変形を生じさせる工程を有するスタンパーの製造方法を提供する。
【００１３】
また、さらに本発明のスタンパーの製造方法は、
前記錐状凹部を形成する工程では、
前記原版の突起は前記母材を貫通するまで挿入されることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、温めたスタンパー部材に錐状突起を有する原版を挿入して錐状の凹部を設け、そのまま冷却してから離型するので、錐状突起によって変形されたスタンパー部材には応力が残存したまま凹部が形成される。そして錐状突起を離型した後、スタンパー部材を加熱すると、応力が開放され、凹部が埋められるように再変形が生じる。これは凹部の底を狭める方向に母材が再変形するので、先鋭度の高い凹部を形成することができる。
【００１５】
また、予め凹部の底に、スタンパーの反対面まで貫通する貫通孔を形成しておき、上記の方法でスタンパー部材を再変形させると、微小貫通孔を形成することができる。微小貫通孔を有するスタンパーの凹部は、マイクロニードル部材の塗布の際に空気が溜まっていたとしても、空気が容易に抜ける。従って、すべてのスタンパーの凹部に原料を充填することができ、予定されたすべての本数のマイクロニードルが形成されたマイクロニードルシートを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明のスタンパーの概略図である。
【図２】本発明のスタンパーの製造工程を示す図である。
【図３】本発明のスタンパーの製造工程の詳細を示す図である。
【図４】本発明のスタンパーを用いたマクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【図５】従来のスタンパーを用いたマイクロニードルシートの製造工程を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（実施の形態１）
図１に本発明のマイクロニードルシートのスタンパー１を示す。スタンパー１はシート状の母材２に錐状の凹部３が形成されたものである。母材２の材質は特に限定されるものではないが、医薬品であるため、コンタミネーション（汚染）が出にくい材質または人体に影響のない材質が良い。また、本発明のスタンパー１は、熱収縮によって尖鋭度の高い先端を有する凹部形状を形成するので、ＰＴＦＥ、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのプラスチックが好適に用いられる。
【００１８】
凹部３の底部分には母材の他の面に貫通する貫通孔４が形成されている。貫通孔４はマイクロニードルの先端を形成する部分になるので、その径は小さいことが好ましい。機能的には、原料が凹部３に充填されるように、凹部に溜まった空気が抜ければよく、常に有限長の径の孔があいていなくてもよい。すなわち、圧力がかかった際に空気が抜けさえすれば、通常は閉じているように見えてもよい。具体的には十数ミクロン若しくはそれ以下であるのが好ましい。
【００１９】
マイクロニードルの設置密度や設置分布は特に限定されるものではなく、用途・目的によって随時決定されてよい。図面では、簡単のため、４本のマイクロニードルを有するマイクロニードルシートを作製するためのスタンパーで説明する。
【００２０】
次に本発明のスタンパーの製造方法を例示する。図２（ａ）を参照して、原版１０は平面状の本体１１に錐状の突起１２を形成させたもので、材質は特に限定されないものの、加工性に優れた金属が好適に利用できる。また、本発明では、母材の軟化点温度付近まで加熱されるので、その程度の温度で硬度が維持できる材質がよい。また、錐状の突起は微小である為、被切削性の高い材料が好ましい。例えば、銅、アルミ、ニッケル、シリコンなどが利用できる。また、突起１２は本体１１からの削り出しによる加工のほか、フォトリソグラフィーを用いた方法で形成してもよい。
【００２１】
突起１２は、本体１１上に高さ１μｍから６００μｍ程度の高さ１３を有する。マイクロニードルシートを用いて薬物等を注入させる表皮は、角質層、顆粒層、有棘層、基底層で形成されるが、角質層は体の部位によって厚さが異なるので、経皮投与させたい体の部位と薬物によってマイクロニードルの高さは変更される場合があるからである。
【００２２】
突起１２は、スタンパーによって形成されたマイクロニードルの根元の断面径と長さの比率が、断面径：長さ＝１：１．５及至１：３の比較的高いアスペクト比を有する針形状になるように形成される。マイクロニードルは、使用する部位によって変更される場合があるからである。その断面形状には特に限定はなく、円形、楕円形、正方形を含む方形などが好適に適用される。また、突起表面に溝が形成されていてもよい。その溝形状が反映されたマイクロニードルは、皮膚への挿入をスムースにできる場合があるからである。
【００２３】
母材２の厚み５は突起１２の長さ１３よりも薄い。突起１２の先端は母材２を貫通し、貫通孔４を形成させるためである。母材２に形成される貫通孔４の直径は、数十ミクロン程度になるように、突起１２の先端形状と母材２の厚み５から設定することができる。本発明では熱収縮で貫通孔４を収縮することができるので、原版１０の突起１２が母材２を貫通する際の貫通径４ａはスタンパー１の貫通孔４より数倍大きくてもよいからである。
【００２４】
まず、原版１０と母材２は予め加熱１４する。加熱温度は母材２の溶融温度より低い温度である。母材２の軟化点温度付近であれば好ましい。本発明のスタンパーの凹部の形成には、母材２に応力を残したまま塑性変形させる工程を経るからである。原版１０の温度が母材２の溶融温度より高いと、母材２が溶融してしまい、原版１０の突起１２の形状に沿った凹部３を形成することができない。また、原版１０の温度が母材２の温度に比較して低すぎると、再変形をさせる際に必要な応力が残留しない。
【００２５】
次に加熱された原版１０を加熱された母材２に突き刺す（図２（ｂ））。そして、原版１０を母材２に突き刺したまま、常温まで冷却し、原版１０を離型する（図２（ｃ））。図３（ａ）には、加熱された原版１０の突起１２が加熱された母材２に突き刺された部分の拡大図を示す。母材２において突起１２が挿入された部分（符号２６）では、突起１２によって母材が押し広げられるため、分子が圧縮された状態になる。この圧縮された部分を凹部表面層２６と呼ぶ。
【００２６】
図３（ｂ）を参照して、冷却後原版１０を離型すると、貫通孔を有する凹部表面層２６には応力２７が蓄積されたままの状態で形状を保持されている。なお、図３（ｂ）では、左右の矢印２つに符号をつけたが、残りの矢印も応力を示す。また、この時できる貫通孔は貫通孔４ａである。
【００２７】
図２（ｄ）に戻って、冷却後、原版１０が離型された母材２を再び加熱する。この時加熱する温度は、軟化点温度付近であり、溶融温度以下が好ましい。この範囲内の温度であれば、凹部表面層の応力開放によって変形が可能だからである。
【００２８】
図３（ｃ）を参照して、加熱された母材２の凹部表面層では、応力が開放されるため、自由空間に向かって（２８）表面層が移動する。この熱収縮による再変形によって、貫通孔は収縮し尖鋭度の高い凹部を形成することができる。さらに、図３（ｂ）の原版を離型した場合と比較して、貫通孔の径（４ａφ）は、収縮によって小さく（４φ）なる。具体的な例として、母材２がポリエチレンの場合で９０℃、１０秒程度保持させると貫通孔が直径４０μｍが１０μｍにまで収縮させる事が可能となり、微小のマイクロニードルが作製可能となる。
【００２９】
以上のようにして作製されたスタンパーでマイクロニードルシートを作製する。図４を参照して、マイクロニードルシートは、ニードル原料２０をスタンパー１に塗布することで作製する（図４（ａ））。ニードル原料２０は、体内に残留せずに排出される材料を用いるのが好適である。マイクロニードルシートを皮膚からはがした際に、ニードル部分が折れたり、抜けたりして全部回収できない場合もある。その際、体内で吸収される材料であれば、安全だからである。具体的には洩糸性物質などを主成分とした材料であるのが好ましい。また、ニードル原料に薬物を予め混入させておいてもよい。ここで薬物とは生理活性作用を有する純粋な化学物質のことで、インスリン、成長ホルモン、エリスロポエチン、インターフェロン等のペプチド蛋白薬や、高分子薬、ビタミンＣ等が挙げられ、これらを主成分とする物であっても良い。
【００３０】
図４（ａ）を参照して、本発明のスタンパー１は、凹部３の底に貫通孔４が形成されているので、ニードル原料をスタンパーに注入するのは、塗布するだけでニードル原料は凹部へ充填される。すなわち、スタンパー１の凹部３の底に空気７２があったとしても、貫通孔４を通って、容易に排出され、ニードル原料は凹部３に充填される。もちろん、塗布した後に加圧１５してもよい（図４（ｂ））。加圧すれば、スタンパーの凹部３の底にたまった空気はより容易に抜くことができる。
【００３１】
また、多孔質の固体で形成した平面台１８上にスタンパー１を配置し、平面台１８の裏面から陰圧１６をかけながらニードル原料２０を塗布してもよい（図４（ｂ）参照）。この場合も、スタンパーの凹部３へ容易にニードル原料２０を注入することができる。また、平面台１８の上面から加圧１５し、裏面から陰圧１６をかければさらによい。
【００３２】
スタンパー１にニードル原料２０を塗布した後、乾燥させ、スタンパーから剥離することでマイクロニードルシート３０が完成する（図４（ｄ）参照）。スタンパー１からの剥離は、固定基材８８を乾燥したニードル原料２０の裏面から貼り付け、スタンパーから引きはがす。スタンパーから剥離したマイクロニードルシート３０に、薬物が仕込まれていない場合は、スタンパーから剥離後、ニードル部分３１に薬物を散布するなどする。
【００３３】
また、このようにして作製したマイクロニードル３１の根元の断面径と長さの比率は、断面径：長さ＝１：１．５及至１：３の比較的高いアスペクト比を有する錐形状になるように形成される。
【００３４】
以上のように本発明のスタンパーは、ニードルを形成する凹部の底にスタンパーの対向面まで貫通する微小貫通孔が穿設されているので、凹部に空気が入っても容易に抜けるので、尖鋭度の高いニードルを作製できるマイクロニードルシートを得ることができる。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、薬物を表皮に注入するマイクロニードルシートだけでなく、基材上に微小突起を生成する方法に広く利用することができる。
【符号の説明】
【００３６】
１  スタンパー
２  母材
３  凹部
４  貫通孔
５  母材厚み
１０  原版
１１  原版本体
１２  突起
１３  突起高さ
１４  加熱
１５  圧力
１６  陰圧
１８  多孔質固体の平面台
２０  ニードル原料
２６  凹部表面層
２７  応力
２８  凹部表面層の移動方向
３０  マイクロニードルシート
３１  ニードル
７２  空気
７７  マイクロニードルシート
８０  従来のスタンパー
８１  従来のスタンパー母材
８５  ニードル原料
８８  固定基材
９０  原版
９１  本体
９２  突起
９３  突起の長さ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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