(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物
【化１】
0005441337.tif 000010
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基を示す］、及び
(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
(ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
(ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、２価以上のカルボキシル基を有する有機酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
(ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数６〜２４の脂肪酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
(ii)成分が、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及びポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
(ii)成分が、構成有機酸がクエン酸であり、且つ構成脂肪酸がカプリル酸、ステアリン酸、オレイン酸及びベヘン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
(i)成分の総量１００重量部に対して、(ii)成分を１０〜１０００００重量部の割合で含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物の総量当たり、(i)成分が０．１〜８０重量％、及び(ii)成分が１〜９９．５重量％の割合で含まれる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(i)成分が分散してなる経口投与用懸濁状医薬組成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
(i)一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物
【化２】
0005441337.tif 000011
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基を示す］、及び
(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを組み合わせて配合することを特徴とする、(i)成分を含有する医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
(i)成分を含有する医薬組成物が、(i)成分が分散してなる懸濁状医薬組成物である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルの、一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物
【化３】
0005441337.tif 000012
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基を示す］を含有する医薬組成物を製造するための使用。
【請求項１４】
(i)成分が分散してなる懸濁状医薬組成物を製造するための、請求項１３に記載の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管内での薬物の吸収性が改善されており、薬物の薬理作用を効率的に発揮できる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩基性薬物は、一般に酸性条件下で溶解度が高くなるため、消化管内の酸性条件下で溶解量が増え、結果として、当該薬物の消化管内での吸収の改善が期待される。しかしながら、単純に塩基性薬物と酸性物質とを混和しても、投薬後には酸性物質が溶け出したりするため、塩基性薬物の消化管内での吸収を改善することは難しい。特に、塩基性薬物の中でも、難溶解性の塩基性薬物は、経口投与しても消化管内で十分に吸収されず、所期の薬理作用が得られないことが多い。【０００３】
従来から、難溶解性の薬物の消化管内での吸収性を高めるために、吸収促進剤を使用することもある。しかしながら、吸収促進剤には、粘膜に障害を引き起こしたり、目的の薬物以外の成分までも吸収性を高めたりするため、安全性の点で問題があった。【０００４】
従来、吸収を改善する方法として、以下のような手法が報告されている。経口投与により吸収されにくい薬物と共に、高級アルコールや脂肪酸等の親油性物質を配合することにより、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文献１参照）。また、疎水性の薬物を親水性界面活性剤及び疎水性界面活性剤を組み合わせて配合することによっても、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。また、親水性の薬物を少なくとも２つの界面活性剤の組み合わせて配合することによっても、薬物の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、単に、薬物と共に親油性物質を配合したり、特定の界面活性剤を組み合わせて配合しても、薬物吸収性の点で未だ満足できるものではなく、難溶解性の薬物を十分に消化管内で吸収させることは困難である。【０００５】
このような従来技術を背景として、優れた薬物吸収性を有する医薬組成物の開発、特に、難溶解性の塩基性薬物であっても、消化管内で十分に吸収さて、生体内で薬理作用を効率的に発現できる医薬組成物の開発が望まれていた。
【特許文献１】特開平１０−２３１２５４号公報
【特許文献２】国際公開第００／５０００７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／０１２１５５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。詳細には、塩基性薬物の吸収性が改善されており、難溶解性の塩基性薬物であっても、その薬理作用を効率的に発揮できる医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、(i)塩基性薬物と共に、(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを組み合わせて配合すると、該塩基性薬物の消化管内での吸収性を高めることが可能になり、該塩基性薬物が難溶性であってもその薬理作用を生体内で効果的に発揮させ得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物を提供する：
項１．(i)塩基性薬物、及び(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステル、を含有することを特徴とする、医薬組成物。
項２．  (i)成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項１に記載の医薬組成物。
項３．  (i)成分の塩基性薬物が、一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物【０００９】
【化１】
0005441337.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基を示し、
Ｒ２〜Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基を示す］
である、項１に記載の医薬組成物。
項４．  (i)成分の塩基性薬物がカフェインである、項１に記載の医薬組成物。
項５．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の医薬組成物。
項６．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、２価以上のカルボキシル基を有する有機酸である、項１に記載の医薬組成物。
項７．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数６〜２４の脂肪酸である、項１に記載の医薬組成物。
項８．  (ii)成分が、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及びポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の医薬組成物。
項９．  (ii)成分が、構成有機酸がクエン酸であり、且つ構成脂肪酸がカプリル酸、ステアリン酸、オレイン酸及びベヘン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルである、項１に記載の医薬組成物。
項１０．  (i)成分の総量１００重量部に対して、(ii)成分を１０〜１０００００重量部の割合で含有する、項１に記載の医薬組成物。
項１１．  医薬組成物の総量当たり、(i)成分が０．１〜８０重量％、及び(ii)成分が１〜９９．５重量％の割合で含まれる、項１に記載の医薬組成物。
項１２．  更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、項１に記載の医薬組成物。【００１１】
更に、本発明は、下記に掲げる医薬組成物の製造方法を提供する：
項１３．(i)塩基性薬物、及び(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステル、を組み合わせて配合することを特徴とする、塩基性薬物含有医薬組成物の製造方法。
項１４．  (i)成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項１３に記載の製造方法。
項１５．  (i)成分の塩基性薬物が、一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物【００１２】
【化２】
0005441337.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ］
である、項１３に記載の製造方法。
項１６．  (i)成分の塩基性薬物がカフェインである、項１３に記載の製造方法。
項１７．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１３に記載の製造方法。
項１８．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、２価以上のカルボキシル基を有する有機酸である、項１３に記載の製造方法。
項１９．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数６〜２４の脂肪酸である、項１３に記載の製造方法。
項２０．  (ii)成分が、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及びポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１３に記載の製造方法。
項２１．  (ii)成分が、構成有機酸がクエン酸であり、且つ構成脂肪酸がカプリル酸、ステアリン酸、オレイン酸及びベヘン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルである、項１３に記載の製造方法。
項２２．  (i)成分の総量１００重量部に対して、(ii)成分を１０〜１０００００重量部の割合で配合する、項１３に記載の製造方法。
項２３．  医薬組成物の総量当たり、(i)成分が０．１〜８０重量％、及び(ii)成分が１〜９９．５重量％の割合で配合する、項１３に記載の製造方法。
項２４．  更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を配合する、項１３に記載の製造方法。【００１４】
更に、本発明は、下記に掲げる使用を提供する：
項２５．  (ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル、及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルの、(i)塩基性薬物を含有する医薬組成物を製造するための使用。
項２６．  (i)成分の塩基性薬物が難溶性の塩基性薬物である、項２３に記載の使用。
項２７．  (i)成分の塩基性薬物が、一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物【００１５】
【化３】
0005441337.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は前記と同じ］
である、項２５に記載の使用。
項２８．  (i)成分の塩基性薬物がカフェインである、項２５に記載の使用。
項２９．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、及びフマル酸よりなる群から選択される少なくとも１種である、項２５に記載の使用。
項３０．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸が、２価以上のカルボキシル基を有する有機酸である、項２５に記載の使用。
項３１．  (ii)成分のグリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸が、飽和又は不飽和の炭素数６〜２４の脂肪酸である、項２５に記載の使用。
項３２．  (ii)成分が、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリンフマル酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、及びポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種である、項２５に記載の使用。
項３３．  (ii)成分が、構成有機酸がクエン酸であり、且つ構成脂肪酸がカプリル酸、ステアリン酸、オレイン酸及びベヘン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルである、項２５に記載の使用。
項３４．  (i)成分の総量１００重量部に対して、(ii)成分が１０〜１０００００重量部の割合で用いられる、項２５に記載の使用。
項３５．  医薬組成物の総量当たり、(i)成分が０．１〜８０重量％、及び(ii)成分が１〜９９．５重量％の割合で用いられる、項２５に記載の使用。
項３６．  医薬組成物が、更に、油性基剤、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種が含むものである、項２５に記載の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の医薬組成物によれば、(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを塩基性薬物と組み合わせて使用することにより、経口投与された薬物が消化管内で効率的に吸収されるので、その薬理作用を生体内で効果的に発揮することができる。特に、従来の技術では、難溶解性の塩基性薬物を経口投与すると、その吸収性が不十分であり、期待される薬理作用が十分に発揮できなかったが、本発明の医薬組成物によれば、難溶解性の塩基性薬物であっても、消化管内で十分に吸収させて、生体内で薬理作用を効率的に発揮させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】比較試験例１において、比較例１又は２の医薬組成物をそれぞれビーグル犬に経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)）の平均濃度の経時変化を示す図である。
【図２】比較試験例２において、比較例２又は３の医薬組成物をそれぞれビーグル犬に経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)）の平均濃度の経時変化を示す図である。
【図３】試験例１において、実施例１、２又は比較例１の医薬組成物をそれぞれビーグル犬に経口投与した際の血中の薬物（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)）の平均濃度の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。【００２０】
本発明の医薬組成物に含まれる薬物は、(i)塩基性薬物（以下、単に「(i)成分」と表記することもある）である。塩基性薬物とは、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アンモニウム基、環状アミノ基、核酸塩基等の塩基性基をその化学構造中に１又は２個以上有するものである。塩基性薬物において、化学構造中の塩基性基の存在数及び位置については特に限定されるものではない。本発明に使用される塩基性薬物としては、経口投与形態で使用されるものであれば、その種類や薬理作用の別を問うものではない。塩基性薬物として、例えば、抗結核剤、抗腫瘍剤、化学療法剤、血小板凝集抑制剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、局所麻酔剤、筋弛緩剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去たん剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、下剤、感冒剤、呼吸器官用剤、消化器官用剤、循環器官用剤、中枢神経用剤、末梢神経用剤、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、栄養剤、免疫抑制剤、抗尿失禁剤、制吐剤等が挙げられる。【００２１】
このような塩基性薬物の具体例としては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸マプロチリン、塩酸パパベリン、塩酸メクロフェニキセート、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、ノルエピネフリン、塩化ベルベリン、塩酸セトラキサート、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、ジアゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸クロペラスチン、塩酸ノスカピン、塩酸ブログヘキシン、塩酸ジフェニドール、塩酸プロメタジン、酒石酸アリメマジン、カフェイン、ジゴキシン、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、塩酸ペラパミル、塩酸セフォチアムヘキセチル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシン等が例示される。【００２２】
本発明の医薬組成物によれば、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い難溶解性薬物に対しても、吸収性を高めて薬理作用を効率的に発現させることができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明の医薬組成物における(i)成分として、難溶解性の塩基性薬物が好適に例示される。ここで難溶解性薬物とは、日本薬局方の通則にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」のいずれか溶解性を示す薬物である。日本薬局方の通則における薬物の溶解性とは、薬物が固形の場合は粉末にした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分毎ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合をいい、具体的には、「やや溶けにくい」とは薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満；「溶けにくい」とは薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満；「極めて溶けにくい」とは薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満；「ほとんど溶けない」とは薬物１ｇ又は１ｍＬを溶かすに要する水の量が１００００ｍＬ以上であることを示す。【００２３】
このような難溶性の塩基性薬物の具体例としては、塩酸マプロチリン、塩酸パパベリン、ノルエピネフリン、塩化ベルベリン、塩酸セトラキサート、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、ジアゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸ジフェニドール、カフェイン、ジゴキシン、塩酸ペラパミル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシン等が例示される。【００２４】
また、上記に列挙した塩基性薬物以外に、本発明の医薬組成物に好適に使用される塩基性薬物として、一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物が挙げられる。当該化合物は、難溶性を示すものの、結核菌、多剤耐性結核菌、非定型抗酸菌に対して優れた殺菌作用を有しおり、薬学上有用な化合物である。また、本発明の医薬組成物は、2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物に対して消化管内での吸収性を高める効果に優れており、当該化合物の製剤化に好適に採用される。【００２５】
【化４】
0005441337.tif 000005
【００２６】
一般式(1)中、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜６アルキル基；好ましくはメチル基又はエチル基を示す。【００２７】
Ｒ２〜Ｒ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜６アルコキシ基を示し、好ましくは水素原子、ハロゲン置換又は未置換のＣ１〜３アルキル基、又はハロゲン置換又は未置換のＣ１〜３アルコキシ基を示す。特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、Ｒ４がハロゲン置換又は未置換のＣ１〜３アルコキシ基が好ましい。【００２８】
一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物の好適なものの一例として、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、Ｒ４がトリフルオロメトキシ基である下記2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)が例示される。【００２９】
【化５】
0005441337.tif 000006
【００３０】
なお、上記一般式(1)中、Ｒ１〜Ｒ６で示される基の用語の意義は次の通りである。【００３１】
Ｃ１〜６アルキル基とは、１ないし６の炭素原子から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。【００３２】
ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルキル基とは、上記定義された炭素原子が１ないし６から構成される直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又はハロゲン原子が１〜７個置換した前記アルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−クロロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、３−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、２−クロロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、６，６，６−トリフルオロへキシル基、６−クロロヘキシル基等を挙げることができる。【００３３】
ハロゲン置換もしくは未置換のＣ１〜６アルコキシ基とは、上記定義されたＣ１〜６アルキル基と酸素原子で構成されるＣ１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子が１〜７個置換した前記アルコキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、ジクロロフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ヘプタフルオロイソプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−ブロモプロポキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、４−ブロモブトキシ基、２−クロロブトキシ基、５，５，５−トリフルオロペントキシ基、５−クロロペントキシ基、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ基、６−クロロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。【００３４】
上記一般式(1)で表される2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物は、特開２００４−１４９５２７号公報に開示されている公知化合物であり、該文献に記載の方法に従って合成することができる。【００３５】
本発明の医薬組成物における(i)成分の一日当たりの投与量については、該(i)成分の種類、患者の年齢や性別等によって異なるが、成人１日当たり、通常０．１〜２０００ｍｇ、好ましくは０．５〜１０００ｍｇを目安として設定すればよい。【００３６】
本発明の医薬組成物における(i)成分の配合割合については、患者の性別や年齢、投与形態、製剤の形状や剤型、使用する(i)成分の種類や一日投与量等に応じて適宜設定すればよい。例えば、医薬組成物の総量に対して、(i)成分が０．１〜８０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、更に好ましくは１〜６０重量％となる割合が例示される。【００３７】
また、本発明の医薬組成物は、上記(i)成分の吸収性を向上させるために、(ii)グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステル（以下、単に「(ii)成分」と表記することもある）を含有する。【００３８】
グリセリン有機酸脂肪酸エステル（モノグリセリン有機酸脂肪酸エステル）は、グリセリンに脂肪酸と有機酸がそれぞれ１又は２個エステル結合した構造の化合物である。【００３９】
グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、フマル酸等が挙げられる。(i)成分の吸収性を一層向上させるという観点から、当該構成有機酸として、好ましくは２価以上のカルボキシル基を有する有機酸（具体的にはクエン酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、フマル酸等）が例示される。グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成有機酸として、好ましくは、クエン酸、コハク酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、フマル酸であり、更に好ましくは、クエン酸が挙げられる。【００４０】
また、グリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成脂肪酸としては、飽和又は不飽和の炭素数６〜２４の脂肪酸が挙げられる。該構成脂肪酸として、好ましくは、炭素数８〜２２のものが挙げられ、具体的には、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸が例示される。【００４１】
本発明に使用されるグリセリン有機酸脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、グリセリン乳酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル等が挙げられる。より優れた(i)成分の吸収性を得るためには、これらの中で、グリセリンクエン酸脂肪酸エステル、グリセリンコハク酸脂肪酸エステル、グリセリン酒石酸脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、及びグリセリンフマル酸脂肪酸エステルが好ましく、特に、グリセリンクエン酸脂肪酸エステルが好ましい。【００４２】
また、ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルとは、ポリグリセリンに、脂肪酸と有機酸がそれぞれ１個以上エステル結合した構造の化合物である。ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおいて、脂肪酸と有機酸の結合数の合計の上限値は、直鎖又は分岐状ポリグリセリンの場合は、その構成ポリグリセリンの重合数に２を加えた数であり、また環状ポリグリセリンの場合は、その構成ポリグリセリンの重合数であり、このような上限値以下の範囲で脂肪酸と有機酸が適当数結合していればよい。ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルにおける構成ポリグリセリンは、その重合度については特に制限されないが、一例として、平均重合度が２〜１５、好ましくは２〜１０のものが挙げられる。また、ポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを構成する有機酸及び脂肪酸については、上記グリセリン有機酸脂肪酸エステルの場合と同様である。【００４３】
本発明に使用されるポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルの具体例としては、ポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酢酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン乳酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステル等が例示される。これらの中で、好ましくはポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンコハク酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル、ポリグリセリンフマル酸脂肪酸エステルが挙げられ、更に好ましくはポリグリセリンクエン酸脂肪酸エステルが挙げられる。【００４４】
グリセリン有機酸脂肪酸エステル及びポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルは、公知化合物であり、公知の方法に従って調製することができる。【００４５】
本発明の医薬組成物において、(ii)成分として、好ましくはグリセリン有機酸脂肪酸エステルが挙げられ、更に好ましくは、構成有機酸がクエン酸であり、且つ構成脂肪酸がカプリル酸、ステアリン酸、オレイン酸及びベヘン酸よりなる群から選択される少なくとも１種であるグリセリン有機酸脂肪酸エステルが挙げられる。【００４６】
本発明の医薬組成物において、上記(i)及び(ii)成分の配合比率としては、特に制限されるものではないが、通常、上記(i)成分１００重量部に対して、上記(ii)成分が１０〜１０００００重量部、好ましくは２０〜７００００重量部、更に好ましくは３０〜５００００重量部となる比率を挙げることができる。上記比率を満たすことによって、(i)成分の経口投与による吸収性を格段向上させることが可能になる。【００４７】
本発明の医薬組成物における上記(ii)成分の配合割合については、上記(i)及び(ii)成分の配合比率と、上記(i)成分の配合量に基づいて適宜設定すればよい。例えば、医薬組成物の総量に対して、(ii)成分が、通常１〜９９．５重量％、好ましくは２〜９９重量％、更に好ましくは５〜９０重量％となる割合が例示される。【００４８】
本発明の医薬組成物には、上記(i)及び(ii)成分に加えて、油性基剤を含有することができる。油性基剤としては、薬学的に許容される限り、特に制限されないが、例えば、大豆油、精製大豆油、ダイズ硬化油、大豆油不けん化物、スクアレン、ひまし油、チョウジ油、トリオレイン酸ソルビタン、テレビン油、サフラワー油、サフラワー油脂肪酸、オレイン酸、ヤシ油、ナタネ油、フーゼル油、オリーブ油、アマニ油、ゴマ油、クロロフィル油、ハズ油、ベルガモット油、シーダー油、オレンジ油、ウイキョウ油、ユーカリ油、トウモロコシ油、ラベンダー油、マヨナラ油、レモン油、綿実油、卵黄油、ローズ油、パインオイル、アルモンド油、ラッカセイ油、ツバキ油、樟脳白油、カミツレ油、ケイヒ油、ハッカ油、エステル化トウモロコシ油、ショウキョウ油、ローマカミツレ油、蛇油、スペアミント油、ヒマワリ油、カカオ脂、小麦胚芽油、チンク油、硬化油、水素添加植物油、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、トリグリセライド、ジグリセライド、ミンク油、トウヒ油、プロセス油等が挙げられる。これらの油性基剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。中でも、トリグリセライド及びジグリセライドは、本発明において好適に使用される。トリグリセライドとしては、中鎖脂肪酸トリグリセライド及び長鎖脂肪酸トリグリセライドのいずれを用いてもよい。ジグリセライドとしては、中鎖脂肪酸ジグリセライド及び長鎖脂肪酸ジグリセライドのいずれを用いてもよい。また、トリグリセライド及びジグリセライドとして、トリグリセライド及びジグリセライドが含まれている油脂（例えば、植物油、魚油、動物性脂肪、硬化植物油、部分的に硬化された植物油等）を使用してもよい。中鎖脂肪酸としては、その炭素数が６〜１３、また、長鎖脂肪酸としては、その炭素数が１４〜２２のものが好適である。【００４９】
油性基剤を配合する場合、その配合割合については特に制限されないが、例えば、医薬組成物の総量に対して、該油性基剤が０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９７重量％、更に好ましくは５〜９０重量％となる割合が例示される。【００５０】
更に、本発明の医薬組成物には、親水性界面活性剤や親油性界面活性剤等の界面活性剤を含んでいてもよい。このような界面活性剤を含有することにより、薬物の分散性の改善、薬物の濡れの改善及び組成物の粘性の調節という利点が得られる。当該界面活性剤として、具体的には、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセロール・プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ゾルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、コレステロール及びコレステロール誘導体、糖エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質等が挙げられる。中でも、ポリソルベート８０、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルは、本発明において好適である。【００５１】
本発明の医薬組成物は、更に必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、保存剤、安定化剤、分散剤、ゲル化剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、溶解剤等の種々の添加剤を含有することができる。これらの添加剤の配合割合は、医薬組成物の用途や製剤形態に応じて適宜設定することができる。【００５２】
本発明の医薬組成物は、経口投与が可能であることを限度として、その製剤形態については制限されないが、錠剤、顆粒剤、粉剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン製剤、ゲル剤等が挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、マイクロカプセル、ソフトカプセル、ハードカプセル等に充填されて、カプセル剤の形態をとることもできる。【００５３】
本発明の医薬組成物は、公知の方法に従って製造される。即ち、上記(i)成分、(ii)成分、及び必要に応じて他の配合成分を、所定量混合し、所望の製剤形態に成形することによって、本発明の医薬組成物が製造される。【００５４】
また、上記(ii)成分を配合することによって、上記(i)成分の消化管内での吸収性を向上せしめることができる。従って、本発明は、更に、別の観点から、消化管内での吸収性が改善された(i)成分を含有する医薬組成物を製造するための、(ii)成分の使用を提供する。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。【００５６】
実施例１
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、モノグリセリンクエン酸オレイン酸エステル（ポエムK-37 V：理研ビタミン社製）400mg、及び中鎖（主に６〜１２の炭素数）脂肪酸トリグリセリド（ODO-H：日清オイリオ社製）200mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００５７】
実施例２
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、グリセリン有機酸脂肪酸エステル（Glyceryl citrate/lactate/linoleate/oleate、Imwitor375: 入手元 ミツバ貿易）［モノグリセリンとジグリセリンに、有機酸（クエン酸及び／又は乳酸）が１〜３個、及び脂肪酸（リノール酸及び／又はオレイン酸）が１〜３個結合した化合物の混合物］400mg、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO-H：日清オイリオ社製）200mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００５８】
実施例３
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、モノグリセリンクエン酸オレイン酸エステル（ポエムK-37 V：理研ビタミン社製）400mg、及びプロピレングリコール脂肪酸エステル(ミグリオール840：入手元 ミツバ貿易)200mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００５９】
実施例４
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、モノグリセリンクエン酸オレイン酸エステル（ポエムK-37 V：理研ビタミン社製）400mg、プロピレングリコール脂肪酸エステル(ミグリオール840：入手元 ミツバ貿易)100mg及びポリソルベート８０（HM：日本油脂社製）200mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００６０】
実施例５
カフェイン（和光純薬社製）50mgを、モノグリセリンクエン酸オレイン酸エステル（ポエムK-37 V：理研ビタミン社製）200mg、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（ODO-H：日清オイリオ社製）100mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００６１】
実施例６
カフェイン（和光純薬社製）50mgを、グリセリン有機酸脂肪酸エステル（Glyceryl citrate/lactate/linoleate/oleate、Imwitor375: 入手元 ミツバ貿易）200mg、及びプロピレングリコール脂肪酸エステル(ミグリオール840：入手元 ミツバ貿易)100mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００６２】
比較例１
下記組成の核組成物を流動層造粒法にて造粒した後、打錠して錠剤（１錠当たりの錠剤重量278mgを得た。次いで、得られた錠剤に対して、フィルムコーティングを施して、コーティング錠剤（１錠当たりの錠剤重量286mg、錠剤径9mm）を調製した。
＜核組成物組成＞
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)  100mg
乳糖                                                適量
結晶セルロース                                  適量
結合剤                                            適量
崩壊剤                                            適量
滑沢剤                                            適量    
合計                                               278mg【００６３】
比較例２
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、中鎖脂肪酸トリグリセリド (ODO-H：日清オイリオ社製)320mg、及び親水性の界面活性剤（Cremophore EL：BASF社製）80mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００６４】
比較例３
2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)100mgを、ポリソルベート８０（HM：日本油脂社製）367mg、プロピレングリコール脂肪酸エステル（ミグリオール840：入手元 ミツバ貿易）100mg、及びコハク酸（和光純薬社製）100mgの混和液に混和し、均一に分散された懸濁状の医薬組成物を調製した。【００６５】
比較試験例１
比較例１のコーティング錠剤286mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を４匹のビーグル犬に空腹下経口投与し、経時的に採血を行い血中薬物濃度（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)の血中濃度）を測定した。また、比較例２の懸濁状医薬組成物500mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を用いて、同様に試験を行った。【００６６】
得られた血中薬物濃度推移を図１に、また薬物動態学パラメータの平均値を表１に示す。この結果から、比較例１の錠剤と比較例２の懸濁状医薬組成物の吸収に大きな差はなく、難溶解性を示す2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)を油性組成物中で懸濁状にしても、吸収改善効果は認められなかった。【００６７】
【表１】
0005441337.tif 000007
【００６８】
比較試験例２
比較例２の懸濁状医薬組成物500mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を２匹のビーグル犬に空腹下経口投与し、経時的に採血を行い血中薬物濃度（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)の血中濃度）を測定した。また、比較例３の懸濁状医薬組成物667mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を用いて、同様に試験を行った。【００６９】
得られた血中薬物濃度推移を図２に、また薬物動態学パラメータの平均値を表２に示す。この結果から、比較例２の懸濁状医薬組成物と、比較例３の懸濁状医薬組成物とでは、薬物の吸収性が同程度であり、単に有機酸（コハク酸）を医薬組成物中に配合しても、薬物の吸収性に影響しないことが明らかとなった。【００７０】
【表２】
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【００７１】
試験例１
実施例１の懸濁状医薬組成物700mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を３匹のビーグル犬に空腹下経口投与し、経時的に採血を行い血中薬物濃度（2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]オキサゾール化合物(1a)の血中濃度）を測定した。また、実施例２の懸濁状医薬組成物についても、該組成物700mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填し、得られたカプセル製剤を用いて、上記と同様に試験を行った。また、比較のために、比較例１のコーティング錠剤286mgを動物用ゼラチンカプセル（商品名：Torpac社製日局カプセルNo. 13, 1/8oz）に充填したカプセル製剤を用いて、同様に試験を行った。【００７２】
得られた血中薬物濃度推移を図３に、また薬物動態学パラメータの平均値を表３に示す。実施例１及び２の懸濁状医薬組成物では、比較例１のコーティング錠剤に比して、薬物の吸収性が大きく改善されていることが確認された。【００７３】
【表３】
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【００７４】
以上の試験結果から、塩基性薬物と共に、グリセリン有機酸脂肪酸エステル及び／又はポリグリセリン有機酸脂肪酸エステルを配合することによって、経口投与された塩基性薬物の吸収性の向上が可能になることが明らかとなった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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