(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける出血の治療および/または予防において使用するためのアドレナリンおよびノルアドレナリンからなる群から選択されるアドレナリン受容体アゴニストを含む医薬であって、非経口投与により全身的に投与され、かつ、当該アゴニストの用量は、1マイクログラム/kg/時間から20マイクログラム/kg/時間であり、かつ、連続的に投与される、医薬。
【請求項２】
ヒトにおける出血の治療および/または予防において使用するためのアドレナリンおよびノルアドレナリンからなる群から選択されるアドレナリン受容体アゴニストを含む医薬であって、非経口投与により全身的に投与され、かつ、当該アゴニストの用量は、1から10マイクログラム/kgであり、かつ、単一または反復の急速投与として投与される、医薬。
【請求項３】
当該アゴニストがアドレナリンである、請求項1又は2記載の医薬。
【請求項４】
当該非経口投与が、皮下、筋肉内、舌下、経粘膜、肺内、肺胞内、鼻腔内もしくは経口吸入、および/または静脈内投与である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
当該医薬が、さらに抗線溶薬を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
当該抗線溶薬が、トラネキサム酸、アプロチニン、またはアミノカプロン酸から選択される、請求項5に記載の医薬。
【請求項７】
当該アゴニストが、投与を受ける被験者の血液の、r値(血餅時間)の減少、k値(血餅キネティクス)の減少、アングルもしくはアルファ(血餅形成の速度を表す)の増加、および/または、MA(最大物理的血餅強度)の増加、および/または溶解AUC(線維素溶解に対する血餅の抵抗性)の増加、からなる群から選択されるTEGで測定可能なパラメータの一つまたは複数を変化させることによって、当該被験者の止血能力を増加させる、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬。
【請求項８】
当該単一または反復の急速投与として投与されるアゴニストの用量が、3マイクログラム/kgから10マイクログラム/kgもしくは3.5 マイクログラム/kgから5マイクログラム/kgの範囲内、または、2マイクログラム/kg以上、3マイクログラム/kg以上、もしくは4マイクログラム/kg以上である、請求項2〜7のいずれかに記載の医薬。
【請求項９】
当該連続的に投与されるアゴニストの用量が、2マイクログラム/kg/時間から15マイクログラム/kg/時間、2.5マイクログラム/kg/時間から10マイクログラム/kg/時間もしくは3マイクログラム/kg/時間から5マイクログラム/kg/時間の範囲内、または3マイクログラム/kg/時間、2マイクログラム/kg/時間もしくは4マイクログラム/kg/時間である、請求項1及び3〜7のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
血管異常、生検もしくは腹腔鏡手術、または移植に関連した出血、または、脳もしくは中枢神経系の出血に関係する出血、または、外傷、手術、もしくは凝固障害により引き起こされる出血、または、抗凝固薬を用いた治療の結果としての出血、または先天性もしくは後天性の異常による出血の、治療または予防のための、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
即時に使用できるように、注入用、注射用、もしくは錠剤として処方された、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
調製済み注射器中の、筋肉内、静脈内、または皮下投与のための調製済み製剤における、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
出血の治療および/または予防において使用するためのキットであって、
i) 請求項1〜12のいずれかに記載のアドレナリン受容体アゴニストを含む医薬、
ii) 任意で、当該アゴニストを溶解するための水性媒体、および
iii) 使用説明書、
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
当該出願、すなわち本出願において引用された全ての特許文献および非特許文献の全体が参照としてここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、止血促進活性を有する交感神経刺激アゴニストを用いた新規の治療の使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血液凝固は、様々な血液成分 (又は因子) が複雑に相互作用し最終的にフィブリン血餅
(clot) を形成するにいたることから成る過程である (Roberts et al. 2006)。凝固「カスケード」と呼ばれる現象に関与するこれらの血液成分は、一般的に、酵素的に不活性なタンパク質 (酵素前駆体またはチモーゲン) であり、活性化因子 (それ自体が、活性化された血餅因子である) の作用によってタンパク質分解酵素に変換される。そのような変換を経た凝固因子は一般に「活性因子 (active factors) 」と呼ばれ、凝固因子の名前に"a"の文字を付け加えて表記する (例:第VIIa因子)。止血のプロセスは、血管壁の損傷の結
果露出した組織因子と第VIIa因子とが複合体を形成することを介して開始する (Roberts et al. 2006)。次いでこの複合体が第IX因子と第X因子とをそれぞれの活性体に変換する
。第Xa因子は、組織因子を帯びた細胞において、限られた量のトロンビン前駆体をトロンビンに変換する。トロンビンは血小板を活性化し、また第V因子および第VIII因子をそれ
ぞれVaおよびVIIIaへと活性化する。これら二つはどちらも、トロンビンが全盛に達する
、これ以降の過程における、補助因子である。この過程は第IXa因子 (第VIIIa因子と複合体を成す) による第Xa因子の産生を含み、活性化された血小板の表面において起こる。最後にトロンビンがフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、フィブリン血餅の生成という結果に至る。近年になって、第VII因子および組織因子が血液凝固の主要なイニシエータ
であることが明らかになってきた。
【０００４】
血餅因子の欠損 (例えば血友病AおよびB、または凝固第XI因子もしくは第VII因子の欠
損)、または血餅因子インヒビターなど、いくつかの要因を有する出血障害の被験者にお
いてその障害に対処するために (Singh et al. 2007)、および、正常に機能する (血餅因子の欠損や凝固因子に対するインヒビターを伴わない) 血餅カスケードを有する被験者において起こっている過剰出血に対処するために、凝固能力を刺激または改善することがしばしば望まれる。そのような出血は、例えば血小板機能の欠損、血小板減少症、またはフォン・ウィルブランド病によって引き起こされ得る (Brace 2007)。手術およびその他の
形の組織損傷に関しても出血は主要な問題となる (Vaslev et al. 2002、 Hardy et al. 2005)。
【０００５】
例えば手術や外傷に関連した出血に対処するためには、多面的な対出血治療が適用され、それには単独または組合せで実施される以下のような治療例が含まれる。
1.ジアテルミー (diathermia)、クランプ、縫合、またはパッケージングによる外科的
止血技術、
2.凝固因子および血小板を含んだ、赤血球 (RBC)、血漿等の血液製剤の投与、
3.血管内治療 (コイリング)、
4.フィブリン糊を含む局所的止血配合物、トロンビンおよびその他の凝固因子を含んだパッド、血管収縮剤の局所注射、
5.リコンビナント第VIIa因子、リコンビナント第XIIIa因子、並びに、ヒト血漿から生
成された又はFVIIIおよびFIXのリコンビナント技術によって生成された因子濃縮物などの、止血促進医薬、
6.アプロチニン、トラネキサム酸、その他の抗線維素溶解性医薬 (Cheung et al. 2007)。
【０００６】
これらの医学的治療および処置の多くにおいて中心的重要性を持つのが同種異系間 (allogenic) 血液製剤の投与である (Ferraris et al. 2007)。しかし、同種異系間血液製剤の投与は例えば以下のような輸血関連合併症を伴う。
a) 血管内溶血性輸血反応、
b) 遅発性溶血性輸血反応、
c) 輸血関連急性肺障害 (TRALI)、
d) 輸血を介したウイルス (HTLV、HIV 1、2、肝炎B型、C型、CMV) または細菌の感染、
e) 輸血に伴う移植片対宿主反応 (TA-GVHD)、
f) 輸血後紫斑病 (PTP) (Stainsby et al. 2006)。
【０００７】
これらに加え、同種異系間血液製剤の輸血は免疫調節および免疫抑制をも伴い、術後感染が発生する素因となることが整形外科、熱傷外科および直腸結腸外科において報告されている (Banbury et al. 2006、Jeschke et al. 2007、Milasiene et al. 2007)。さらに、独立した問題として、血液製剤の投与が多臓器不全の発生 (Zallen et al. 1999) および死亡率 (Herbert et al. 1999、Engoren et al. 2002、Karkouti et al. 2004) の増加をも伴うことが、いくつかの研究グループによって報告されている。事実、冠動脈の血行再建手術において赤血球を投与した患者においては、用量依存的に (dose-dependently)
、5年死亡率の増加が見られる (Engoren et al. 2002)。それに加え、血液製剤の輸血は
、免疫適格性のドナー白血球がレシピエント内でいつまでも生存し続けるというマイクロキメリズムの現象を引き起こすこともあり得る (Reed et al. 2007)。
【０００８】
従って、外傷、手術またはその他の医学的治療などによって出血が発症した場合の治療においては、上で述べたような同種異系間輸血に付随する危険性、ならびに、同種異系間血液ドナーの不足すなわち血液製剤の不足事態が増加している問題があるため、安全性において妥協することなく、被験者の凝固能力を改善するような止血促進治療の新しい選択肢を開発し、被験者の出血を抑えると同時に同種異系間輸血の必要性を減少させることが求められている。
【０００９】
局所的に失血を抑えるために、アドレナリンやノルアドレナリンのような血管収縮薬が、単独で、または上述の治療法のいずれかと組み合わせて、使用されてきた。血管収縮薬の局所的投与により、末梢血管が収縮し、失血が減少する。局所的に投与することにより、例えば全身で血圧が上昇することやそれに伴って損傷血管からの失血が増加することなど、血管収縮薬の使用に通常付随するような全身作用は避けられる。
【００１０】
血管収縮薬を局所的止血剤として使用することについての報告例はいくつか存在する。例えば、アドレナリンなどの血管収縮性医薬物質を含み、出血を伴う傷の局所的治療にすぐに使用できるような傷手当て用品がUS 2007/0073210に開示されてる。
【００１１】
血液透析療法に伴う合併症を減少させるために、アドレナリンやノルアドレナリンのような血管収縮薬を血液透析の部位に局所投与することがUS20050075597に開示されている
。
【００１２】
術後出血を抑えるための、例えばポリエーテル、ポリ酸およびポリアルキレンのようなマクロ分子間複合体の組成物、ならびに当該組成物の製造および使用法が、WO0182937に
記載されている。その出願はさらに、それら組成物に血管収縮薬を含ませ、手術部位への
局所的な薬物送達をすることを記載している。
【００１３】
さらに、胃腸内出血を抑える方法において、腹膜腔内または胃内に直接注入することにより血管収縮薬を使用することがUS 4,337,573に記載されている。この方法では、血管収縮薬は門脈系に吸収され、全身循環に入る前に不活性化されるので、望ましくない全身作用は避けられ局所的な効果が得られる。
【００１４】
これらの引用文献は全て、出血を抑えるために、例えばアドレナリンやノルアドレナリンなどの末梢血管への局所的投与で得られる血管収縮効果を利用している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】US 2007/0073210
【特許文献２】US20050075597
【特許文献３】WO0182937
【特許文献４】US 4,337,573
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Roberts HR, Hoffman M, Monroe DM. A cell-based model of thrombin generation. Semin Thromb Hemost. 2006 Apr;32 Suppl 1:32-8.
【非特許文献２】Singh M, Singh P, Kaur H. Plasma protein variations in hemophiliacs receiving factor replacement therapy. Indian J Pediatr. 2007 May;74 (5) :459-62.
【非特許文献３】Brace LD. Qualitative platelet disorders. Clin Lab Sci. 2007 Winter;20 (1) :48-55.
【非特許文献４】Vaslev SN, Knudsen NW, Neligan PJ, Sebastian MW. Massive transfusion exceeding 50 units of blood products in trauma patients. J Trauma 2002;53:291-296
【非特許文献５】Hardy JF, de Moerloose P, Samama CM. The coagulopathy of massive transfusion. Vox Sang 2005 ;89 (3) :123-7.
【非特許文献６】Cheung AT, To PL, Chan DM, Ramanujam S, Barbosa MA, Chen PC, Driessen B, Jahr JS, Gunther RA. Comparison of treatment modalities for hemorrhagic shock. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol. 2007;35 (2) :173-90.
【非特許文献７】Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force, Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G, Brown JR; Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood Transfusion, Spiess BD, Shore-Lesserson L, Stafford-Smith M, Mazer CD, Bennett-Guerrero E, Hill SE, Body S. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac Surg. 2007 May;83 (5 Suppl) :S27-86.
【非特許文献８】Stainsby D, Jones H, Asher D, Atterbury C, Boncinelli A, Brant L, Chapman CE, Davison K, Gerrard R, Gray A, Knowles S, Love EM, Milkins C, McClelland DB, Norfolk DR, Soldan K, Taylor C, Revill J, Williamson LM, Cohen H; SHOT Steering Group. Serious hazards of transfusion: a decade of hemovigilance in the UK. Transfus Med Rev. 2006 Oct;20 (4) :273-82.
【非特許文献９】Banbury MK, Brizzio ME, Rajeswaran J, Lytle BW, Blackstone EH. Transfusion increases the risk of postoperative infection after cardiovascular surgery. J Am Coll Surg. 2006 Jan;202 (1) :131-8.
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【非特許文献１１】Milasiene V, Stratilatovas E, Characiejus D, Kazbariene B, Norkiene V. TGF-beta1 and TNF-alpha after red blood cell transfusion in colorectal cancer patients. Exp Oncol. 2007 Mar;29 (1) :67-70.
【非特許文献１２】Zallen G, Offner PJ, Moore EE et al. Age of transfused blood is an independent risk factor for postinjury multiple organ failure. Am J Surg. 1999;178:570-2.
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【非特許文献３４】Velik-Salchner C, Haas T, Innerhofer P, Streif W, Nussbaumer W, Klingler A, Klima G, Martinowitz U, Fries D. The effect of fibrinogen concentrate on thrombocytopenia.J Thromb Haemost. 2007 May;5 (5) :1019-25
【非特許文献３５】Niemi TT, Suojaranta-Ylinen RT, Kukkonen SI, Kuitunen AH. Gelatin and hydroxyethyl starch, but not albumin, impair hemostasis after cardiac surgery. Anesth Analg. 2006 Apr;102 (4) :998-1006.
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【非特許文献３７】Tomokiyo K, Nakatomi Y, Araki T, Teshima K, Nakano H, Nakagaki T, Miyamoto S, Funatsu A, Iwanaga S. A novel therapeutic approach combining human plasma-derived Factors VIIa and X for haemophiliacs with inhibitors: evidence of a higher thrombin generation rate in vitro and more sustained hemostatic activity in vivo than obtained with Factor VIIa alone. Vox Sang. 2003 Nov;85 (4) :290-9.
【非特許文献３８】McCrath DJ, Cerboni E, Frumento RJ, Hirsh AL, Bennett-Guerrero E. Thromboelastography maximum amplitude predicts postoperative thrombotic complications including myocardial infarction. Anesth Analg. 2005;100:1576-83.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の発明者らは、アドレナリンおよびノルアドレナリンのような交感神経刺激アゴニストの低用量 (心停止、アナフィラキシーショックに対する従来の療法における用量より100倍から1000倍低い) における全身投与が、驚くべきことに、凝固システムの全身的
活性化を引き起こし、それでいて、血圧上昇およびそれによる損傷血管からの失血増加のような、治療の恩恵を相殺してしまうような副作用は回避されることを発見した。低用量の交感神経刺激アゴニストの全身投与により、トロンビン産生がより早くより強く起こり、それにより血餅の生成もより早くなり、より強くより耐久性のある血餅が得られ、その
血餅は剪断および線維素溶解性酵素に対する抵抗力もより高い。このことの結果として、低用量のアドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミン、エフェドリンその他のような交感神経刺激アゴニストの全身的処置は、出血、および/または出血の危険性
を減少させると考えられる。
【００１８】
下でさらに詳細に記載されるように、アドレナリンおよびノルアドレナリンを含めて、いかなる交感神経刺激物質であっても本発明に用いることができる、と発明者は予想している。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
従って、本発明の対象の一つは、静脈内、筋肉内もしくは皮下、肺内、肺胞内 (intra-alveolarly)、経口、舌下、粘膜 (mucosal)、または直腸ルートから全身投与されたとき
に血餅の強度が改善されることに関連した、止血促進活性を持つ交感神経刺激アゴニストのこれまで知られていなかった効果に関わり、また、そのようなアゴニストをコードした核酸コンストラクト、当該核酸を含有し発現するベクターおよび宿主細胞、医薬組成物、治療の使用および方法に関わる。
【００２０】
本発明は、血餅の強度改善を引き起こすような止血促進活性を持つ交感神経刺激アゴニストを用いた治療の新規な使用および方法、また、そのような交感神経刺激アゴニストをコードした核酸コンストラクト、当該核酸を含有し発現するベクターおよび宿主細胞、ならびに医薬組成物に関わる。
【００２１】
従って、本発明の対象の一つは、被験者における出血の治療および/または予防のため
に全身投与するためのアドレナリン受容体アゴニストに関わる。
【００２２】
本発明のもう一つの対象は、止血促進活性を持つ交感神経刺激アゴニストを、その投与により誘発されかねない有害作用を阻止または最小限化することができる化合物と組み合わせて使用する治療法の新規な使用と方法に関わる。そのような抑制性の化合物にはアドレナリン受容体の遮断薬、特にベータサブタイプのアドレナリン受容体の遮断薬が含まれる。
【００２３】
従って、本発明のもう一つの対象は、被験者における出血の治療または予防のための、アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ遮断薬を含む組成物に関わる。
【００２４】
本発明の第三の対象は、止血促進活性を持つ交感神経刺激アゴニストを、当該交感神経刺激アゴニストを単独またはアドレナリン受容体遮断薬と組み合わせて投与したときに血清中のカリウム濃度を維持できるようにするために、カリウムと組み合わせて使用する治療の新規の使用および方法に関わる。
【００２５】
従って、本発明の第三の対象は、被験者における出血の治療または予防のための、アドレナリン受容体アゴニスト、薬学的に許容された形態におけるカリウム、および任意でベータ遮断薬を含む組成物に関わる。
【００２６】
本発明のさらなる側面および特定の実施形態は、下に続く記載、および付随の請求項において明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】TEGテクノロジー。
【図２】TEGパラメータ。
【図３】健康なボランティアにおける、交感神経刺激アゴニストの投与前および後のTEGプロファイルの例。
【図４】a、b、およびc:30人の健康なボランティアにおける、合計15分間のアドレナリン静脈投与後のTEGパラメータ。 (4a) R、 (4b) アングル、および (4c) MA。
【図５】10人の健康なボランティアにおいて、4.8μg/kg/h、15分間のノルアドレナリン静脈注入の前および後に測定されたTEG MA。
【図６】4.8μg/kg/hでアドレナリンを静脈注入する前 (t=0)、15分間注入した後 (t=15)、およびアドレナリン投与停止の30分後 (t=45) において測定されたTEG MA。
【図７】a、b、およびc:前立腺切除術の前にアドレナリンの注入を受けた患者から採取された血液サンプルにおけるTEGパラメータ。 (7a) R、 (7b) アングル、および (7c) MA。
【図８】図7の患者 (1、2、3μg/kg/hと、異なる量のアドレナリン投与を段階的に受けた)、および3μg/kg/hで15分間連続的にアドレナリン注入を受けた他の10人の前立腺切除患者における、術中出血量 (単位はml)。
【図９】aおよびb: (9a) tPA誘導線維素溶解における、アドレナリン注入前および直後のTEGトレーシングの例。 (9b) 溶解AUC (曲線下の面積) の統計学的比較。
【図１０】7人の健康なボランティアに対するアドレナリン、ならびにアドレナリンおよびセロケンの投与。
【図１１】a、b、c、d、およびe:図10のボランティアを、図10の記載と同じ時点において血行動態的に (haemodynamically) モニターした。 (11a) 心拍 (HR)、 (11b) 心拍出量 (CO)、 (11c) 1回拍出量 (SV)、 (11d) 観血 (invasive) 血圧:平均動脈圧 (MAP)、 (11e) 全末梢抵抗 (TPR)。
【図１２】TEG MA値。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
ストレス応答に従属する内因的な (endogenous) 交感神経活性化が、凝血原因子、血小板活性化、および線維素溶解 (fibrinolysis) マーカーの増加を引き起こすことは、長年に渡って知られてきた (Cannon et al. 1914)。肉体的運動により、循環する交感神経性
伝達物質のレベルが上がり、これに伴って活性凝固因子のレベルおよび線維素溶解も増加することは、運動選手についての広範な研究においても実証されている (Colman et al. 2001)。
【００２９】
上で述べたように、交感神経刺激アゴニストは脈管構造に対して血管収縮効果を有していることはよく知られており、末梢血管を収縮させることによって出血を抑えることができるため、局所的止血薬としてかなり長い間使われてきた。
【００３０】
これらの交感神経刺激アゴニストは心拍数、血圧、不安状態、および血流の再分布 (redistribution) に関わる作用も有するため、本発明者の知る限り、全身投与によって出血の発症を阻止または防止する試みはなされたことがない。これは、当該アゴニストは推奨される用量においては心拍数および血圧レベルの増加、不安状態、ならびに心室性不整脈をも引き起こし、損傷血管からの失血の増加とも相まって、大部分の患者においては許容できないからである。
【００３１】
本発明の発明者らは、交感神経刺激アゴニストが驚くべきことに止血系を活性化し血餅の強度および安定度を改善することを発見した。交感神経刺激アゴニストを低用量 (従来の療法における用量より100倍から1000倍低い) で全身投与することにより、著しい血圧
上昇およびそれによる失血は起こらず、その一方で凝固系における止血促進効果が獲得される。アドレナリンの他にも、例えばノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミン、エフェドリンなど (下の記載を参照のこと) のようなその他の交感神経刺激アゴニストの投与が全身的な凝固系の活性化を引き起こすと考えられ、重要なことに、血餅の強度増加のためヒトの止血能力の改善にもつながると考えられる。血餅の強さにより、流れ出る血の剪
断力に抵抗できるかどうかが決まるため、血餅の物理的 (mechanical) な強度が止血を達成できるかどうかの決定因子となる (Kawasaki et al. 2004、Fries et al. 2006、Velik-Salchner et al. 2007、Bassus et al. 2006、Sorensen et al. 2005、Tomokiyo et al.
2003)。
【００３２】
興味深いことに、本発明の薬剤は血餅生成の速度、強度および耐久性を高めるにもかかわらず、投与しない場合と比べて血栓症の頻度を高めることはない。これは、アドレナリンやノルアドレナリンのような交感神経刺激アゴニストは素早く (数分の内に) 身体から除かれるという事実により、ある程度説明され得る。従って、交感神経刺激アゴニストの作用は投与を終了してから数分の内に停止し、その特定の被験者における止血の平衡状態
(hemostatic equilibrium) は通常のレベルに戻る。その上、血餅は生成したのち永久に残るものではなく、アドレナリン投与がもたらす生成速度の上昇および耐久力の増加により凝固と線維素溶解との間の平衡が移動するというだけであって、それでもやはり凝固と線維素溶解との間の平衡が存在していることには変わらない。
【００３３】
本発明には何重にも渡る利点がある。処置を受ける個々の被験者においては失血が少なくなり、それゆえに血液および/または血液製剤の投与も、もし必要だとしても少量で済
む。失血の減少は身体全体へのストレスを緩和するため被験者にとっても有益であり、血液および/または血液製剤を受けることにより起こり得る、医療従事者およびその他の当
業者に知られる有害作用も避けられ、および/または最小限にとどめられる。個々の処置
における血液/血液製剤の使用は省けるか又はごくわずかで済むため、当然のことながら
費用の節約になり、従って交感神経刺激アゴニストの投与は経済的な側面においても魅力を持つ。
【００３４】
「活性」という用語は、安定度の増した血餅を生成する能力を意味し、また同様に、止血系の惹起 (initiation)、増幅 (amplification) および伝播 (propagation) が増加し
、アゴニスト非投与時と比較してより物理的強度および安定度があると共に線維素溶解に対する抵抗も向上したような血餅がより早く形成されることを意味するよう用いられる。
【００３５】
止血における血餅強度の臨床的重要性は、手術後に出血が継続する患者においてもさらに示されており、血餅強度の正常化が止血の達成につながった例がある (Johansson PI. 2007)。TEG MA (TEG:トロンボエラストグラフィー、MA:最大振幅) の減少で示されるような血餅強度の減少が見られていた患者が、血小板の注入治療を受けて血餅強度 (すなわちTEG MA) を正常化するに至り、それが止血の達成と相関していた。TEGテクノロジーの概
説は実施例1を参照のこと。
【００３６】
従って、交感神経刺激アゴニストの全身投与は、様々な種類の外傷、手術、分娩等に関連する、または、先天性もしくは後天性の異常に基づく、制御下の (controlled) または制御の範囲を超えた (uncontrolled) 出血発症の、治療または予防に有用であると予測される。
【００３７】
本発明の交感神経刺激アゴニストの投与は血餅の強度および安定度を増加し、血餅の強度および安定度が異常に低い被験者においてそれらを改善させるために、または、正常な血餅の強度および安定度を持つ被験者においてそれらをさらに向上させるために、使用され得る。従って、交感神経刺激アゴニストの投与によって血餅の強度および安定度はより安定したレベルにシフトする。好ましくは、交感神経刺激アゴニスト (単数または複数) 投与後の血餅の強度および安定度は、正常な強度および安定度の範囲内にとどまり、異常に低いレベルから正常な範囲に引き上げられるか、または、正常な範囲内から正常域の上限の方まで引き上げられる。血餅の強度および安定度を正常な範囲内にとどまらせることにより、考え得るような有害作用は回避される。従って、本発明の対象の一つは、交感神
経刺激アゴニストの投与により血餅の強度および/または安定度を正常域 (単数または複
数) の上限の方にシフトさせることである。
【００３８】
血餅の強度および安定度、ならびにその変化の測定法については、相対的血餅強度の増加はTEG (トロンボエラストグラフィー) で計測可能なパラメータであるMAによって、血
餅安定度はTEGから導き出されるパラメータである溶解 (Lysis) AUCによって、測定する
ことができる。最大振幅 (MA) パラメータは、最大血餅強度すなわち血餅の最大弾性モード (elastic modus) を反映する。溶解曲線下の面積、すなわちMAが得られた以降の曲線
の下の面積 (溶解AUC) は、線維素溶解の程度を反映する (図2参照)。ひとつの手順の中
で、血餅の強度および安定度の両方を測定することもできるし、安定度または強度のどちらかというように一つのパラメータだけを追うこともできる。本発明の対象の一つは、MAで測定される血餅強度を、交感神経刺激アゴニスト投与前と比較して105%、例えば110%、例えば115%、例えば120%、例えば125%、例えば130%、例えば135%、例えば140%、例えば145%、例えば150%、例えば155%、例えば160%、例えば165%、例えば170%、例えば175%、例えば180%、例えば185%、例えば190%、例えば195%、例えば200%あるいはそれ以上に増加させることである。同様に、血餅の安定度が溶解AUCを増加させることも本発明の対象の一つ
である。このパラメータはTEG解析と共に、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) を加えた後に測定でき、従って、本発明の対象の一つは、溶解AUCにより測定される血
餅安定度を交感神経刺激アゴニストの投与前と比較して105%、例えば110%、例えば115%、例えば120%、例えば125%、例えば130%、例えば135%、例えば140%、例えば145%、例えば150%、例えば155%、例えば160%、例えば165%、例えば170%、例えば175%、例えば180%、例えば185%、例えば190%、例えば195%、例えば200%あるいはそれ以上に増加させることである。
【００３９】
上記のことに続いて、交感神経刺激アゴニストの投与がいったん停止されれば、どのレベルの強度または安定度が達成されているかに関わらずそれらは投与前のレベルに戻るが、それは交感神経刺激アゴニストの急速な分解/代謝回転のためである。
【００４０】
ここにおいて「出血障害」という用語は、先天性、後天性、誘発性を問わず、また、細胞由来、分子由来を問わず、出血という症状で現れるあらゆる異常のことを指す。「出血発症 (bleeding episodes) 」または「出血」という用語は、血液製剤投与の必要性が起
こり得るような規模の出血発症のあらゆるものを含んで意味し、それは、手術およびその他の形の被験者の組織損傷に関連し、制御の範囲を超えた過剰な出血を含む。
【００４１】
「被験者 (subject) 」または「患者 (patient) 」はヒトおよび他の哺乳類を含み、従って当該方法はヒト治療および獣医学的応用の両方に、特にヒト治療に、適用できる。「哺乳類」という用語はヒト、ヒト以外の霊長類 (ヒヒ、オラウータン、サルなど)、マウ
ス、ブタ、ウシ、ヤギ、ネコ、ウサギ、ラット、モルモット、ハムスター、ウマ、サル、ヒツジ、その他ヒト以外の哺乳類を含む。
【００４２】
従って本出願において使用される治療は、手術時におけるような予期される出血の予防、および、外傷におけるような既に起こっている出血の制御の両方を含むことを意図し、出血を抑制または最小限化する目的を持つ。それゆえに、本発明の変型 (variant) を予
防的に投与することも「治療」という用語に含まれる。
【００４３】
交感神経刺激アゴニスト
上記で明らかなように、本発明による交感神経刺激アゴニストを用いた治療は、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドブタミン、エフェドリン、ドーパミンなどを含む (下記参照)。しかしながら、ここにおいて互換的に用いられる「交感神経作動薬」または「交感
神経刺激アゴニスト」は、ノルアドレナリン (ノルエピネフリン) およびアドレナリン (エピネフリン) と同じまたは類似の活性を持つあらゆる医薬化合物を含むと予測される。主に末梢的作用 (peripheral action) を有するこの化合物のグループは、以下のように
分類できる:
【００４４】
・交感神経系の受容体を刺激することによって作用する、直接作用的な交感神経作動薬、および
・接合部前神経末端 (prejunctional nerve ends) から伝達物質を放出させることによって、または、シナプス接合部からのその除去を抑制することによって作用する、間接作用的な交感神経作動薬。
【００４５】
直接作用的な交感神経作動薬は、アドレナリン受容体 (アドレノセプター) に作用し、これらはα1-、α2-、β1、β2-、およびβ3-サブタイプを含む (Goldstein. 2006)。あ
らゆる交感神経刺激アゴニストが、被験者の出血の治療および/または予防における使用
のための本発明に関係する。そのような交感神経刺激アゴニストは、上記の受容体の内のいずれか一つまたは複数に対するリガンドであるアゴニストを含むがそれらに限定されない。交感神経刺激アゴニストには上記の受容体の内の一つまたは複数に対して特異的なものもある。例えば、特定のアゴニストはアルファ-1特異的であり得、あるいは、アルファ特異的すなわち既知の2つのアルファ受容体のどちらにも結合するアゴニストでもあり得
、あるいは、あらゆるアドレナリン受容体と相互作用することができるアゴニストでもあり得る (そのような例の一つはアドレナリンである)。本発明に関係するこれら全ての種
類の交感神経作動薬の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:アドレナ
リン (エピネフリン)、ノルアドレナリン (ノルエピネフリン)、フェニレフリン、メトキサミン、シラゾリン、キシロメタゾリン、メチルノルエピネフリン、オキシメタゾリン、デクスメデトミジン、クロニジン、ロフェキシジン、キシラジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、メチルドパ、アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、ブリモニジン、シラゾリン、デトミジン、デクスメデトミジン、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール (例えばアラミン)、メトキサミン、
ミドドリン、ミバゼロール、ナファゾリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソールおよびチザニジン、ドーパミン (例えばイントロピン) ドブタミン、ドブトレックス、イソプロテレノール、サルブタモール (米国におけるアルブテロール)、ビト
ルテロールメシレート、フォルモテロール、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、サルメテロール、テルブタリン、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、L-796568、アミベグロン、ソラベグロン、アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、ならびにジンテロール。これらの化合物の商品名は会社によって、また、国によって異なり得る。上記の化合物またはその他の交感神経刺激アゴニストの別名も本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
好ましくは、被験者における出血の予防および/または治療のために投与する本発明の
化合物はアルファ‐1アドレナリン受容体のアゴニストを含み、それには例えば以下のよ
うなものがあるがそれらに限定されない:アドレナリン (エピネフリン)、ノルアドレナリン (ノルエピネフリン)、フェニレフリン、メトキサミン、シラゾリン、キシロメタゾリ
ン、メチルノルエピネフリン、およびオキシメタゾリン;また、以下のようなアルファ‐2
アドレナリン受容体アゴニストを含むがそれらに限定されない:アドレナリン (エピネフ
リン)、ノルアドレナリン (ノルエピネフリン)、デクスメデトミジン、クロニジン、ロフェキシジン、キシラジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、およびメチルドパ;また、両アルファ受容体と相互作用する (ベータ
受容体と相互作用する例もある) 以下の例ようなアゴニストを含むが、やはりそれらに限定されない:アミデフリン、アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、ブリモニジ
ン、シラゾリン、デトミジン、デクスメデトミジン、エピネフリン、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン、ミバゼロール、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、およびチザニジン。
【００４７】
同様に、本発明に従って被験者における出血の予防および/または治療のために投与で
きる交感神経刺激アゴニストの例にはベータ受容体と相互作用するアゴニストがあり、これらは以下のものを含むがそれに限定されない：例えばノルアドレナリン、イソプレナリン、ドブタミン、ドブトレックス、およびイソプロテレノール (β1およびβ2) を含むがそれらに限定されないベータ1アドレナリン受容体に結合するアゴニスト;例えばサルブタモール (米国におけるアルブテロール)、ビトルテロールメシレート、フォルモテロール
、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、サルメテロール、テルブタリン、リトドリン、フェノテロール、イソプロテレノール (β1およびβ2)、およびクレ
ンブテロールを含むがやはりそれらに限定されないベータ‐2アドレナリン受容体アゴニ
スト;以下の非限定的な例に挙げられるようなベータ‐3アドレナリン受容体に結合するアゴニスト:L-796568、アミベグロン、ソラベグロン、ノルアドレナリン、アドレナリン、
およびイソプレナリン;ベータ受容体のいずれにも結合できる (アルファ受容体にも結合
する例もある) 交感神経刺激アゴニストであり、そのリストには以下のものが含まれるがそれらに限定されない:アルブタミン、ベフノロール、ブロモアセチルアルプレノロール
メンタン、ブロキサテロール、シマテロール、シラゾリン、デノパミン、ドペキサミン、エピネフリン、エチレフリン、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、イソエタリン、イソクスプリン、マブテロール、メトキシフェナミン、ニリドリン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、トレトキノール、ツロブテロール、キサモテロール、およびジンテロール。
【００４８】
従って、被験者における出血の予防および/または治療のための化合物、特にここで交
感神経刺激アゴニストとも呼ぶアドレナリン受容体アゴニストを提供することは本発明の対象の一つである;そのような化合物の例は上記した。
【００４９】
当該アゴニスト物質は、α1、α2、β1、β2、β3アドレナリン受容体のいずれか一つ
または複数に作用するいかなる内在性または外来性のアゴニスト物質でもあり得る。さらに、当該アゴニスト物質は、交感神経系のα1、α2、β1、β2、β3アドレナリン受容体
のいずれか一つまたは複数に作用する、ヒト、非ヒト、リコンビナント、または他の任意の手段で製造されたアゴニスト物質のいかなるものをも含み得る。
【００５０】
好ましくは、被験者における出血の予防および/または治療のための交感神経刺激アゴ
ニストは、少なくとも一つのアドレナリン受容体サブタイプに結合することができるアゴニストを含むがそれらに限定されない。
【００５１】
最も好ましくは、被験者における出血の予防および/または治療のための交感神経刺激
アゴニストは、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドブタミン、ドブトレックス、およびドーパミン、並びにそれらの代謝産物および化学的に関連したそれらの合成誘導体を含む
がそれに限定されない。
【００５２】
従って、交感神経刺激アゴニストはさらに、交感神経系の任意のサブタイプ (例えばα1‐、α2‐、β1、β2‐およびβ3‐サブタイプ) のα‐アドレナリン受容体および/またはβ‐アドレナリン受容体に対してアゴニスト作用を有するいかなるアゴニストをも含み得、それらには例えばアドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミン、ドブトレックス、エフェドリン、並びに、上述したものを含むその他の既知または未発見の化学的または生物学的物質もしくは化合物などがあるがそれらに限定されない。
【００５３】
アゴニスト物質またはその誘導体は、上に記述された交感神経刺激アゴニストのうちのいずれか2つ以上、例えば3つ以上、4つ以上、5つ以上の組合せでもあり得る。
【００５４】
本発明の特定の実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンおよび/
またはノルアドレナリンおよび/またはドブタミンを含む。これらの物質の類似体 (Analogs) も本発明において有用であり得る。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリン (エピネフリン) を含むか、あるいはそれそのものである。
【００５６】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはノルアドレナリン (ノルエピネフリン) を含むか、あるいはそれそのものである。
【００５７】
アドレナリンおよびエピネフリンという用語はここにおいて互換的に用いられ、両方とも、式Iで規定されIUPAC名が (R) -4- (1-ヒドロキシ-2- (メチルアミノ) エチル) ベン
ゼン-1,2-ジオールである化合物を意味する。
式I:
【化１】
0005546455.tif 000002
【００５８】
同様に、ノルアドレナリンおよびノルエピネフリンという用語はここにおいて互換的に用いられ、両方とも、式IIで規定されIUPAC名が4- (2-アミノ-1-ヒドロキシエチル) ベンゼン-1,2-ジオールである化合物を意味する。
式II:
【化２】
0005546455.tif 000003
【００５９】
3マイクログラム/kg/時間のアドレナリンと同等の止血系活性化を引き起こすことがで
きる交感神経作動薬ならいかなるものでも、有意な止血促進作用を有すると考えられる。従って、交感神経刺激アゴニストの止血効力、および/またはその必要用量を試験する一
つの方法は以下の工程を含む:
a) 被験者、および/または患者から採取した血液サンプルに、試験する交感神経刺激アゴニストを投与すること、
b) 被験者からの血液サンプルにTEG解析を行うこと、
c) r値 (血餅時間)、k値 (血餅キネティクス)、アングル (Angle) もしくはアルファ (血餅形成の速度を表す)   MA、最大振幅 (最大物理的血餅強度)、溶解AUC (線維素溶解曲線下の面積AUC) および/または線維素溶解時間 (LY) のような、しかしそれらに限定されない、少なくとも一つの測定パラメータを、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリン投
与後の同じパラメータと比較すること、
ここで、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリンについて得られるパラメータは、交
感神経刺激アゴニストの試験がされるのと同じ被験者から得ても良いし、または事前に得た基準の値/パラメータであっても良い。
【００６０】
基準値とは、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリンを統計学的に意味のある数の被
験者に投与してその作用を繰り返し試験した上で得られた値と理解される。あるいは、基準値は、アドレナリンを別の濃度で投与した場合の作用に基づくこともあり得、それは、その交感神経刺激アゴニストにどのような効果が望まれるかによって、例えば1マイクロ
グラム/kg/時間から10マイクログラム/kg/時間の間のアドレナリン濃度であり得るがそれに限定されない。
【００６１】
交感神経刺激アゴニストの止血効力、および/またはその必要用量を試験する方法は、
血液サンプルが被験者のどこから採取されたかということに関係する付加的な工程を任意で含み得る。すなわちそれは血液サンプルが動脈から採られたのか静脈から採られたのかということであり、それによって、基準値 (単数または複数) を定めるためのサンプル (単数または複数) も同じ動脈または静脈から採ったものを用いて精度を確実にしなければ
ならない。
【００６２】
従って、本発明の一態様においては、解析される血液サンプル、およびそれと比較される一つまたは複数のサンプル (例えば基準値を定めるためのもの) は、全て動脈血から採取される。
【００６３】
本発明のもう一つの態様においては、解析される血液サンプル、およびそれと比較される一つまたは複数のサンプル (例えば基準値を定めるためのもの) は、全て静脈血から採取される。
【００６４】
従って、交感神経刺激アゴニストの止血効力、および/またはその必要用量を試験する
方法は、さらに以下の工程を含み得る:
a) 被験者および/または被験者から採取された静脈血もしくは動脈血サンプルに、試験する交感神経刺激アゴニストを投与すること、
b) 被験者からの血液サンプルにTEG解析を行うこと、
c) r値 (血餅時間)、k値 (血餅キネティクス)、アングル (Angle) もしくはアルファ (血餅形成の速度を表す)   MA、最大振幅 (最大物理的血餅強度)、溶解AUC (線維素溶解曲線下の面積AUC) および/または線維素溶解時間 (LY) のような、しかしそれらに限定されない、少なくとも一つの測定パラメータを、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリン投
与後の静脈血または動脈血サンプル (このサンプルはa) と同じ採取源から採取される) 
について測定した同じパラメータと比較すること、
ここで、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリンについて得られるパラメータは、交
感神経刺激アゴニストの試験がされるのと同じ被験者から得ても良いし、または事前に得た基準の値/パラメータであっても良い。
【００６５】
基準値とは、3マイクログラム/kg/時間のアドレナリンを統計学的に意味のある数の被
験者に投与してその作用を繰り返し試験した上で得られた値と理解される。
【００６６】
好ましくは、本発明の交感神経刺激アゴニストは、投与される被験者の血液における一つ以上のTEG測定可能パラメータを変化させることができる物質であり、それには例えば
以下のようなことがある:r値 (血餅時間) の減少、k値 (血餅キネティクス) の減少、ア
ングルもしくはアルファ (血餅形成の速度を表す) の増加、および/またはMA、最大振幅 (最大物理的血餅強度) の増加、溶解AUC (線維素溶解曲線下の面積AUC) の増加、および/または線維素溶解時間 (LY) の増加。好ましくは、本発明の交感神経刺激アゴニストは、投与される被験者の血液における一つ以上のTEG測定可能パラメータを変化させることが
できる物質であり、それには例えばr値 (血餅時間) の減少、k値 (血餅キネティクス) の減少、アングルもしくはアルファ (血餅形成の速度を表す) の増加、および/またはMA、
最大振幅 (最大物理的血餅強度) の増加などがある。最も好ましくは、本発明の交感神経刺激アゴニストは、投与される被験者の血液において、r値 (血餅時間) の減少、k値 (血餅キネティクス) の減少、およびMA、最大振幅 (最大物理的血餅強度) の増加を起こすことにより、これら全てのTEG測定可能パラメータを変化させる。
【００６７】
このような様式で、ノルアドレナリンはアドレナリンと同じ用量間隔 (dose interval)
で投与でき、ドーパミンはアドレナリンおよびノルアドレナリンに対して10〜100倍高い用量 (例えば30〜300マイクログラム/kg/時間) で、ドブタミンはアドレナリンおよびノ
ルアドレナリンに対して10〜100倍高い用量 (例えば30〜300マイクログラム/kg/時間) で投与し得ることが見出された。
【００６８】
ベータ遮断薬 (Beta Blockers)
アドレナリンが従来使われている用途の一つは、心停止、アナフィラキシーショック、および心拍出量 (cardiac output) の減少または欠損につながるその他の不整脈の治療である。アドレナリンの作用は、α1‐アドレナリン受容体による血管収縮を介して末梢抵
抗を増加させ、血液を身体の中心 (core) に分路させる (shunted) こと、および、心拍
数および出量 (心拍の速度および威力 (pronouncement) ) の増加というβ1‐アドレナリン受容体についての反応であり、このことがもたらす諸々の結果の一つとして血圧上昇がある。特にベータ‐1を介する反応 (心拍数増加、心拍出量増加、血圧上昇) は、結果と
して、血液が体外に押し出される率を高めるため、出血している被験者にとって有害である。驚くべきことに、心停止の治療のために投与される用量の100〜1000倍低い用量でア
ドレナリンを投与すると、血液の止血能力が向上することを本発明の発明者は発見した。もし、不整脈、特に頻脈を防ぐことをあえて求めるならば、交感神経刺激アゴニストと共にベータ‐1遮断薬を同時投与することを含む本発明の一態様によりその目的が果たされ
る。
【００６９】
例えば、アドレナリンおよび他の交感神経刺激アゴニストが止血促進的特性を有する一方で、ベータ‐1遮断薬は、頻脈/頻脈性不整脈の発生を含む、当該アゴニストの心筋興奮作用を減弱し、心拍出量を保持し血圧を一定に維持する。アドレナリンまたは別の交感神経刺激アゴニストとベータ‐1受容体遮断薬との組合せは、上で概説したようにアドレナ
リンの好ましくない副作用を遮断するため、アドレナリン単独で得られるものより優れた止血促進応答を可能にする。
【００７０】
被験者の血圧が上昇する可能性、または、その他の好ましくない全身的もしくは局所的な反応を引き起こす可能性を避けるべく、本発明の一実施形態は、被験者における出血の予防および/または治療のために、ベータアドレナリン受容体の作用を遮断する能力のあ
る化合物、すなわちベータ遮断薬と組み合わせて、交感神経刺激アゴニストを投与することに関する。
【００７１】
ベータ遮断薬 (β‐遮断薬と書かれることもある) は当業者によく知られ多様な徴候に対して用いられる一群の薬剤であるが、不整脈の制御および心筋梗塞 (心臓発作) 後の心保護において特に用いられる。ベータ遮断薬はこれら正常なエピネフリン媒介交感神経作用を抑制するが、安静にしている被験者に対する影響は最小限である。すなわち、ベータ遮断薬は、心拍および収縮力 (force of contraction) に対する興奮/労作 (physical exertion) の影響を減少させ、血管拡張および気管支開口を減少させ、振戦 (tremor) およびグリコーゲンの分解も減少させる。従って、非選択的ベータ遮断薬は抗高血圧作用を有すると予期される。当該抗高血圧作用機構には、心拍出量の減少 (負の変時性および変力性作用による)、腎臓からのレニン放出の減少、および (例えばプロプラノロールのよう
な、血液脳関門を越えるβ‐遮断薬においては) 中枢神経系の交感神経性活性を減少させる効果が関与すると見られる。ベータ遮断薬は、ベータ‐アドレナリン受容体遮断薬、ベータ‐アドレナリン拮抗薬、またはベータアンタゴニストとしても知られる。
【００７２】
上で述べたように、ベータアドレナリン受容体には3つの種類が知られており、これら
の内の1つまたは複数のものの作用を遮断することができるあらゆる化合物が本発明に関
連する。被験者における出血の予防および/または治療のために交感神経刺激アゴニスト
と組み合わせて使用し得るベータ遮断薬の例は以下のものを含むがそれらに限定されない:アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール
、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリロロール、エスモロール (ブレビブロック)、インデ
ノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボベタキソロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール (セロケン)、ナドロール、ネビボロー
ル、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、タリノロール、タータロロール、チリソロール、およびチモロール、ならびに、上述したものを含むその他の既知または未発見の化学的または生物学的物質もしくは化合物。これらの化合物の商品名は会社によって、また、国によって異なり得る。上記の化合物またはその他のベータ遮断薬の別名も本発明の範囲に含まれる。
【００７３】
本発明の一態様は、被験者における出血の予防および/または治療のためにベータ遮断
薬と組み合わせて交感神経刺激アゴニストを投与することに関し、ここでベータ遮断薬は非選択的な薬剤 (すなわち、複数のベータアドレナリン受容体に結合することができ、またはそれらの作用を遮断することができる) であり、それには例えばアルプレノロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなどがあるがこれらに限定されない。
【００７４】
本発明の別の態様は、被験者における出血の予防および/または治療のためにベータ遮
断薬と組み合わせて交感神経刺激アゴニストを投与することに関し、ここでベータ遮断薬は選択的な薬剤 (すなわち、一つの特定のベータアドレナリン受容体に結合またはそれを遮断する薬剤) であり、そのような薬剤には以下のものが含まれるがそれらに限定されない:アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、
メトプロロール (セロケン)、ネビボロール、アモスラロール、ランジオロール、および
チリソロールのようなβ1‐選択的薬剤;または、ブトキサミンのようなβ2‐選択的薬剤;またはベータ3選択的薬剤。
【００７５】
最も好ましいベータ遮断薬は、高い心選択性 (すなわちβ1/β2比) を有し、遮断がベ
ータ‐1受容体に限定される、ベータ‐1受容体遮断薬である。化合物の心選択性を計算する方法は当業者に知られている。一般的にはそれは、与えられたその化合物のベータ‐1
およびベータ‐2受容体に対する親和性の間の関係であり、ベータ‐1に対して高親和性 (すなわちベータ‐2に対するよりも高い親和性) であることが好ましい。さらに、好まし
いベータ‐1受容体遮断薬はT1/2 (半減期) が3〜9分であり、それにより初回負荷量 (loading dose) の投与後1〜3分間は十分な遮断効果が得られ、同様に、投与停止後は迅速に
効果を解消できる。従って、被験者における出血の予防および/または治療のために交感
神経刺激アゴニストと組み合わせて使用するのに最も好ましいベータ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール (セロケン)、ネビボロール、アモスラロール、ランジオロール、およびチリソロール
のようなβ1 (ベータ1) ‐選択的薬剤から選び得る。
【００７６】
好ましくは、上記の少なくとも一つのベータ遮断薬は交感神経刺激アゴニストと組み合わせて使用され、ここで当該交感神経刺激アゴニストは交感神経系の任意のサブタイプ (例えばα1‐、α2‐、β1、β2‐およびβ3‐サブタイプ) のα‐アドレナリン受容体お
よび/またはβ‐アドレナリン受容体に対してアゴニスト作用を有するいかなるアゴニス
トをも含み得、それらには例えばアドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミン、ドブトレックス、エフェドリン、並びに、上述したものを含むその他の既知または未発見の化学的または生物学的物質もしくは化合物などがあるがそれらに限定されない。
【００７７】
ベータ遮断薬またはその誘導体は、上で述べられたベータ遮断薬の内のいずれか2つ以
上、例えば3つ以上、4つ以上、5つ以上の組合せでもあり得る。
【００７８】
本発明の特定の実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンおよび/
またはノルアドレナリンおよび/またはドブタミンを含み、例えばアルプレノロール、カ
ルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オク
スプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールなどの、しかしこれらに限定されない、非選択的薬剤 (すなわち、複数のベータアドレナリン受容体に結合することができ、またはそれらの作用を遮断することができる薬剤) など (これらに限定されない) の、少なくとも一つのベータ遮断薬と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の別の実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンおよび/ま
たはノルアドレナリンおよび/またはドブタミンを含み、例えばアセブトロール、アテノ
ロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロール (セロケン)
、ネビボロール、アモスラロール、ランジオロール、およびチリソロールのような (しかしこれらに限定されない) β1‐選択的薬剤;または、ブトキサミンのようなβ2‐選択的
薬剤;またはベータ3選択的薬剤、などの、少なくとも一つのベータ遮断薬と組み合わせて投与される。
【００８０】
最も好ましくは、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンおよび/またはノルアドレナ
リンおよび/またはドブタミンを含み、例えばセロケン、エスモロール、およびランジオ
ロールのような、しかしこれらに限定されない、高い心選択性 (すなわちβ1/β2比) を
有し半減期が短い少なくとも一つのベータ遮断薬と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の特定の実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンおよび/
またはノルアドレナリンおよび/またはドブタミンを含み、ベータ遮断薬はセロケンおよ
び/またはエスモロールおよび/またはランジオロールである。アドレナリンおよび/また
はノルアドレナリンおよび/またはドブタミン並びにセロケンおよび/またはエスモロールおよび/またはランジオロールは、被験者における出血を予防または治療するために投与
される。
【００８２】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンを含むかまたはアドレナリンそのものであり、セロケンと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンを含むかまたはアドレナリンそのものであり、ランジオロールと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはアドレナリンを含むかまたはアドレナリンそのものであり、エスモロールと組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはノルアドレナリンを含むかまたはノルアドレナリンそのものであり、セロケンと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはノルアドレナリンを含むかまたはノルアドレナリンそのものであり、ランジオロールと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明のさらなる実施形態においては、交感神経刺激アゴニストはノルアドレナリンを含むかまたはノルアドレナリンそのものであり、エスモロールと組み合わせて投与される。
【００８８】
「組合せで使用」、「〜と組み合わせて投与」または「同時投与」もしくは「組成物」という用語は、それらの薬が一緒に処方され得る、または、別々のものとして維持されるが同時にもしくは予め決められた時間間隔内において投与され得ることを示す。本発明の交感神経刺激アゴニストおよびベータ遮断薬が互いにどのように組み合わされて投与され
るかの例を下に示す。
【００８９】
被験者における出血の治療のために交感神経作動薬と組み合わせて使用される本発明のベータ遮断薬は、その特定の化合物が薬学的に効果を持つ用量において投与される。例えばセロケンは、50mg〜200mgのセロケンおよび上で開示した適当用量の交感神経刺激アゴ
ニストを含有する錠剤として、投与することができる。あるいは、セロケンは1mg〜40mg
の用量で一回でまたは何回かに分けて非経口的に投与することができ、または、10〜150ml/時間 (1 mg/ml) の率で静脈投与することができる。同様に、エスモロール (商品名ブ
レビブロック) は、0.1〜5.0 mg/kg、例えば0.5 mg/kgの静脈ボーラス注入として、およ
び/または、0.01〜1 mg/kg/分、例えば0.05〜0.3 mg/kg/分の静脈からの初期投与もしく
は継続投与として、投与することができる。同様に、ランジオロールは0.01〜5 mg/kg/分、例えば0.1〜0.5 mg/kg/分の用量の静脈投与により、または、1 mg〜20 mgのボーラス注入として投与できる。当業者には知られているように、ベータ遮断薬の用量は必要に応じて増加させ得る。
【００９０】
カリウム (K)
アドレナリンは血清中のカリウム濃度を下げる作用を有することが知られる。血漿中のカリウムの正常基準値は3,2 - 4,7 mmol/l、血清中では 3,5 - 5,0 mmol/lである。軽度
の低カリウム血症 (血液中のカリウム濃度が低下すること) では血漿カリウム濃度が>3.0
mmol/Lであり、カリウム濃度が<3.0 mmol/Lになると重度な低カリウム血症と定義される。エピネフリンは、被験者における出血の予防および/または治療のために投与される用
量において、カリウム濃度を約3.3 mmol/l程度にまで低下させるため、低カリウム血症を引き起こすことは予想されない。そうではあるものの、本発明の一実施形態は1 mmol/Lから30 mmol/L、または1.5 mmol/Lから25 mmol/L、または2 mmol/Lから20 mmol/L、または2.5 mmol/Lから15 mmol/L、または3 mmol/Lから10 mmol/L、または4 mmol/Lから5 mmol/L
の濃度、またはそれに相当する量において、カリウムを含む。好ましくは、交感神経刺激性化合物の作用に逆らって血漿カリウム濃度を正常域内に維持するような量でカリウムは含まれる。「正常域」とは、ヒトにおいて見受けられ薬学的/医学的に許容される範囲の
カリウム濃度であり得、または、治療開始前にその個人において測定された血漿中カリウム濃度がその測定値のレベルに維持されるように個別に決められるものでもあり得る。
【００９１】
本発明の一実施形態は、被験者における出血の予防および/または治療のために、1 mmol/Lから30 mmol/Lの間の濃度のカリウムを含む剤形によって交感神経刺激アゴニストを投与することに関する。
【００９２】
従って、一実施形態においては、被験者における出血の治療は、1 mmol/Lから30 mmol/Lの間の濃度のカリウムと組み合わせて、以下の交感神経刺激アゴニストの内の少なくと
も一つを投与することを含む:アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミ
ン、ドブトレックス、およびエフェドリン。最も好ましくは、1 mmol/Lから30 mmol/Lの
間の濃度のカリウムと組み合わせてアドレナリンおよび/またはノルアドレナリンが投与
される。
【００９３】
同様に、本発明の別の実施形態は、被験者における出血の予防および/または治療のた
めに、1 mmol/Lから30 mmol/Lの間の濃度のカリウムをさらに含む剤形によって、交感神
経刺激アゴニストをベータ遮断薬と組み合わせて投与することに関する。
【００９４】
従って、一実施形態においては、被験者における出血の治療は、ベータ遮断薬 (好ましくはベータ1受容体特異的遮断薬) と共に、1 mmol/Lから30 mmol/Lの間の濃度のカリウムとさらに組み合わせて、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、ドブタミン、ド
ブトレックス、およびエフェドリンの内の少なくとも一つの交感神経刺激アゴニストを投与することを含む。最も好ましくは、セロケン、エスモロール、ランジオロールおよび/
またはプロパノロールの内のいずれか一つのベータ遮断薬と共に、1 mmol/Lから30 mmol/Lの間の濃度のカリウムとさらに組み合わせて、アドレナリンおよび/またはノルアドレナリンが投与される。
【００９５】
カリウムの投与は交感神経刺激アゴニストの投与に従属させてもいいし、それとは独立にしてもよい。例えば、カリウムの投与を例えばアドレナリンの投与に完全に従属させ、カリウムの投与がアドレナリンの投与と共に開始し及び/又は共に終了するようにしても
よい。
【００９６】
例えば、もしアドレナリンの投与が、正常レベルと比較して、またはその個人においてアドレナリン投与前に測定されたレベルと比較して、血漿カリウム濃度を低下させるのであれば、この低下に逆らうためにカリウムを投与し、血漿カリウム濃度を正常に戻すことができる。好ましくは、カリウムの投与は、交感神経刺激アゴニストの投与および/また
はベータ遮断薬の投与と同時に終了する。
【００９７】
投与
アゴニストの投与は被験者に対してなされて一定の全身的アゴニスト濃度を達成する。投与の方法は、経腸的、例えば経口、舌下、胃、もしくは直腸投与を含み、および/また
は非経口的、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、肺内、直腸内、膣内、もしくは腹腔内投与をも含む。皮下および静脈内の非経口投与が一般的には好ましい。そのような投与のための適当な剤形は従来技術により調製し得る。当該化合物は吸入、すなわち鼻腔内および経口吸入によっても投与し得る。そのような投与のための適当な剤形、例えばエアロゾル処方または定量噴霧式吸入器は、従来技術により調製し得る。
【００９８】
本発明による化合物は少なくとも一つの別の化合物と共に投与し得る。化合物は、別個の製剤として若しくは一つのユニット用量として組み合わせて同時に投与することができ、または、経時的に投与することができる。
【００９９】
ここにおいて、「用量 (dose) 」は、止血系において止血促進効果を産み出すアゴニスト投与のあらゆる濃度を意味する。投与の対象となる状態に関する所望の効果を産み出すのに十分な用量、特に、望ましくない出血を止める、減少する、または予防するのに効果的な交感神経刺激アゴニストの量は、「有効用量 (effective dose) 」、「治療上有効な用量 (therapeutically effective dose) 」、または「有効量 (effective amount) 」と呼ぶ。通常は、治療される状態または徴候の、重症度または拡散を防ぐまたは和らげることができる用量であるべきである。正確な用量は、治療される状態、投与スケジュール、当該交感神経刺激アゴニストが単独で投与されるのかあるいは別の治療薬もしくは別の交感神経刺激アゴニストと共に投与されるのかということ、当該交感神経刺激アゴニストの血漿中半減期、および被験者の健康状態の概況、などの都合に依存する。
【０１００】
当業者には理解されるように、この用途において有効である量は、疾患または傷害の重症度、並びに被験者の体重および全般的な状況に依存する。用量は好ましくは非経口ルート、特に静脈内、筋肉内および/または皮下、舌下、経粘膜、肺内ならびに気胞内ルート
で投与される。以下に示す用量は、どの非経口投与ルートであるかに関わらず同様の桁におさまると考えられる。
【０１０１】
交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンについての投与用量は、経腸および/または非経口、特に経口、静脈内、筋肉内、および/または皮下ルートの、
単一または反復の急速投与 (bolus dose) においては0.1μg/kgから約50μg/kgの範囲内
、例えば約0.5μg/kgから約50μg/kg、例えば約1マイクログラム/kg から50マイクログラム/kg、例えば2マイクログラム/kgから20 マイクログラム/kg、2.5 マイクログラム/kgから15マイクログラム/kg、3 マイクログラム/kgから14 マイクログラム/kgまたは3.5 マイクログラム/kgから13 マイクログラム/kg、または4 マイクログラム/kgから12 マイクロ
グラム/kg、または4.5 マイクログラム/kgから11 マイクログラム/kg、または5 マイクログラム/kgから10 マイクログラム/kg、または5.5 マイクログラム/kgから9 マイクログラム/kg、または6 マイクログラム/kgから8 マイクログラム/kgである。あるいは、非経口
、特に静脈内、筋肉内、および/または皮下ルートの、単一または反復の急速投与は、0.01マイクログラム/kgから100マイクログラム/kgの範囲内、例えば0.02マイクログラム/kg
から90マイクログラム/kg、例えば0.03マイクログラム/kgから80マイクログラム/kg、例
えば0.04マイクログラム/kgから70マイクログラム/kg、例えば0.05マイクログラム/kgか
ら60マイクログラム/kg、例えば0.06マイクログラム/kgから50マイクログラム/kg、例え
ば0.07マイクログラム/kgから40マイクログラム/kg、例えば0.08マイクログラム/kgから30マイクログラム/kg、例えば0.09マイクログラム/kgから27.5マイクログラム/kg、例えば0.1マイクログラム/kgから25マイクログラム/kg、例えば0.2マイクログラム/kgから24マ
イクログラム/kg、例えば0.2マイクログラム/kgから23マイクログラム/kg 例えば0.3マイクログラム/kgから22マイクログラム/kg、例えば0.4マイクログラム/kgから21マイクログラム/kg、例えば0.5マイクログラム/kgから20マイクログラム/kg、例えば0.6マイクログ
ラム/kgから19マイクログラム/kg、例えば0.7マイクログラム/kgから18マイクログラム/kg、例えば0.8マイクログラム/kgから17マイクログラム/kg、例えば0.9マイクログラム/kgから16マイクログラム/kg、例えば1マイクログラム/kgから15マイクログラム/kgである。あるいは、当該間隔は、1マイクログラム/kgから20マイクログラム/kgの間、1.5マイクログラム/kgから19.5マイクログラム/kg、例えば2マイクログラム/kgから19マイクログラム/kg、例えば2.5マイクログラム/kgから18.5マイクログラム/kg、例えば3マイクログラム/kgから18マイクログラム/kg、例えば3.5マイクログラム/kgから17.5マイクログラム/kg、例えば4マイクログラム/kgから17マイクログラム/kg、例えば4.5マイクログラム/kgから16.5マイクログラム/kg、例えば5マイクログラム/kgから16マイクログラム/kg、例えば5.5マイクログラム/kgから15.5マイクログラム/kg、例えば6マイクログラム/kgから15マイクログラム/kg、例えば6.5マイクログラム/kgから14.5マイクログラム/kg、例えば7マイク
ログラム/kgから14マイクログラム/kg、例えば7.5マイクログラム/kgから13.5マイクログラム/kg、例えば8マイクログラム/kgから13マイクログラム/kg、例えば8.5マイクログラ
ム/kgから12.5マイクログラム/kg、例えば9マイクログラム/kgから12マイクログラム/kg
、またはこれらの間のあらゆる間隔であり得る。あるいは、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンについての、非経口投与、特に静脈内注入における用量は、1マイクログラム/kgから10マイクログラム/kgの範囲内、または1.5マイクログラム/kgから9.5マイクログラム/kg、または2マイクログラム/kgから9マイクログラム/kg、ま
たは2.5から8.5マイクログラム/kg、または2.5マイクログラム/kgから8.5マイクログラム/kg、または3マイクログラム/kgから8マイクログラム/kg、または3.5マイクログラム/kg
から7.5マイクログラム/kg、または4マイクログラム/kgから7マイクログラム/kg、またはこれらの間のあらゆる間隔であり得る。
【０１０２】
一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復の急速投与に
ついては約1マイクログラム/kgである。
【０１０３】
特定の一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下ルートの、単一または反復
の急速投与については約2マイクログラム/kgである。
【０１０４】
さらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復の急
速投与については約3マイクログラム/kgである。
【０１０５】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約4マイクログラム/kgである。
【０１０６】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約5マイクログラム/kgである。
【０１０７】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約6マイクログラム/kgである。
【０１０８】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約7マイクログラム/kgである。
【０１０９】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約8マイクログラム/kgである。
【０１１０】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの投与用量は、静脈内、筋肉内、および/または皮下の、単一または反復
の急速投与については約9マイクログラム/kgである。
【０１１１】
ボーラス注入は一回、二回、または数回することができ、例えば、投与される量に合わせて、5  min (分) 毎に、例えば10 min毎に、例えば15 min毎に、例えば20 min毎に、例えば25 min毎に、例えば30 min毎に、例えば35 min毎に、例えば40 min毎に、例えば45 min毎に、例えば50 min毎に、例えば55 min毎に、例えば60 min毎に、例えば70 min毎に、例えば80 min毎に、例えば90 min毎に、例えば100 min毎に、例えば110 min 毎に、例え
ば120 minかそれ以上毎にすることができる。例えば、急速投与は、外傷が起きた時から
病院その他の治療施設に到達する時まで、適当な間隔をおきながら、被験者になされ得る。
【０１１２】
ボーラス注入に続いて維持量 (maintenance dose) を投与することもできる。そのような用量を以下に記載する。しかしながら、特定の実施形態においては、以下の用量はボーラス注入無しでも用いられ得る。交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンについては、非経口投与、特に静脈内注入のための用量は、0.01マイクログラム/kg/時間から100マイクログラム/kg/時間の範囲内、例えば0.02マイクログラム/kg/時間
から90 マイクログラム/kg/時間、例えば0.03マイクログラム/kg/時間から80 マイクログラム/kg/時間、例えば0.04マイクログラム/kg/時間から70 マイクログラム/kg/時間、例
えば0.05マイクログラム/kg/時間から60 マイクログラム/kg/時間、例えば0.06マイクロ
グラム/kg/時間から50 マイクログラム/kg/時間、例えば0.07マイクログラム/kg/時間か
ら40 マイクログラム/kg/時間、例えば0.08マイクログラム/kg/時間から30 マイクログラム/kg/時間、例えば0.09マイクログラム/kg/時間から27.5 マイクログラム/kg/時間、例
えば0.1マイクログラム/kg/時間から25 マイクログラム/kg/時間、例えば0.2マイクログ
ラム/kg/時間から24 マイクログラム/kg/時間、例えば0.2マイクログラム/kg/時間から23
マイクログラム/kg/時間例えば0.3マイクログラム/kg/時間から22 マイクログラム/kg/時間、例えば0.4マイクログラム/kg/時間から21 マイクログラム/kg/時間、例えば0.5マイ
クログラム/kg/時間から20 マイクログラム/kg/時間、例えば0.6マイクログラム/kg/時間から19 マイクログラム/kg/時間、例えば0.7マイクログラム/kg/時間から18 マイクログ
ラム/kg/時間、例えば0.8マイクログラム/kg/時間から17 マイクログラム/kg/時間、例えば0.9マイクログラム/kg/時間から16 マイクログラム/kg/時間、例えば1マイクログラム/kg/時間から15マイクログラム/kg/時間である。あるいは、当該間隔は、1マイクログラム/kg/時間から20マイクログラム/kg/時間の間、1.5マイクログラム/kg/時間から19.5マイ
クログラム/kg/時間、例えば2マイクログラム/kg/時間から19マイクログラム/kg/時間、
例えば2.5マイクログラム/kg/時間から18.5マイクログラム/kg/時間、例えば3マイクログラム/kg/時間から18マイクログラム/kg/時間、例えば3.5マイクログラム/kg/時間から17.5マイクログラム/kg/時間、例えば4マイクログラム/kg/時間から17マイクログラム/kg/時間、例えば4.5マイクログラム/kg/時間から16.5マイクログラム/kg/時間、例えば5マイクログラム/kg/時間から16マイクログラム/kg/時間、例えば5.5マイクログラム/kg/時間か
ら15.5マイクログラム/kg/時間、例えば6マイクログラム/kg/時間から15マイクログラム/kg/時間、例えば6.5マイクログラム/kg/時間から14.5マイクログラム/kg/時間、例えば7
マイクログラム/kg/時間から14マイクログラム/kg/時間、例えば7.5マイクログラム/kg/
時間から13.5マイクログラム/kg/時間、例えば8マイクログラム/kg/時間から13マイクロ
グラム/kg/時間、例えば8.5マイクログラム/kg/時間から12.5マイクログラム/kg/時間、
例えば9マイクログラム/kg/時間から12マイクログラム/kg/時間、またはこれらの間のあ
らゆる間隔であり得る。あるいは、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンについての、非経口投与、特に静脈内注入における用量は、1マイクログラム/kg/時間から10マイクログラム/kg/時間の範囲内、または1.5マイクログラム/kg/時間から9.5 マイクログラム/kg/時間、または2マイクログラム/kg/時間から9 マイクログラム/kg/時間、または2.5 から8.5 マイクログラム/kg/時間、または2.5マイクログラム/kg/時間から8.5 マイクログラム/kg/時間、または3マイクログラム/kg/時間から8 マイクログラ
ム/kg/時間、または3.5マイクログラム/kg/時間から7.5 マイクログラム/kg/時間、また
は4マイクログラム/kg/時間から7マイクログラム/kg/時間、またはこれらの間のあらゆる間隔であり得る。
【０１１３】
一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約1マイクログラム/kg/時間である。
【０１１４】
特定の一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約2マイクログラム/kg/時間である。
【０１１５】
さらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約3マイクログラム/kg/時間である。
【０１１６】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約4マイクログラム/kg/時間である。
【０１１７】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約5マイクログラム/kg/時間である。
【０１１８】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約6マイクログラム/kg/時間である。
【０１１９】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約7マイクログラム/kg/時間である。
【０１２０】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約8マイクログラム/kg/時間である。
【０１２１】
別のさらなる一実施形態においては、交感神経刺激アゴニストのアドレナリンおよびノルアドレナリンの静脈内注入は約9マイクログラム/kg/時間である。
【０１２２】
注入は必要に応じていかなる長さでもあり得、例えば1分間から、必要ならば数時間に
までもなり得る。アドレナリンおよび同様の化合物の代謝回転の早さのため、当該用量は、蓄積する危険を伴うことなく連続的に投与することができる。従って、本発明の対象の一つは、出血の予防または治療のために、1分間より長く、例えば5分間、例えば10分間、例えば15分間、例えば20分間、例えば25分間、例えば30分間、例えば35分間、例えば40分間、例えば45分間、例えば50分間、例えば55分間、例えば60分間、例えば65分間、例えば70分間、例えば75分間、例えば80分間、例えば85分間、例えば90分間、例えば95分間、例えば100分間、例えば105分間、例えば110分間、例えば120分間、例えば130分間、例えば140分間、例えば150分間、例えば160分間、例えば170分間、例えば180分間、例えば190分
間、例えば200分間、例えば210分間、例えば220分間、例えば230分間、例えば240分間ま
たはそれ以上に渡って、被験者に注入をすることである。
【０１２３】
止血系の活性化を誘導する能力を有するあらゆる交感神経作動薬、すなわちアドレナリンおよびノルアドレナリンの10〜100倍高い用量 (30-300マイクログラム/kg/時間) にお
けるドーパミン、ならびに、アドレナリンおよびノルアドレナリンの10〜100倍高い用量 (30-300マイクログラム/kg/時間) におけるドブタミンが、上記の用量のアドレナリンお
よびノルアドレナリンに相当する。この情報に基づき当業者は適切な用量を選ぶことができると考えられる。
【０１２４】
当該組成物ならびに交感神経刺激アゴニスト、ベータ遮断薬、および/またはカリウム
の組合せの、一回または複数回の投与は、治療を担当する医師が選択する用量レベルおよび用量パターンにおいて行うことができる。
【０１２５】
任意でカリウムと組み合わせた交感神経刺激アゴニストおよびベータ遮断薬は、被験者が睡眠に入ると同時に同時投与を開始することができ、最後の縫合の後に投与を停止することができる。
【０１２６】
交感神経刺激アゴニストとベータ遮断薬の組合せは止血促進作用の発生に関しては瞬時に効果を発し、頻脈/頻脈性不整脈の発生は、交感神経刺激アゴニスト投与の前からまず
ベータ遮断薬の初回負荷量を投与し始めその後注入を続かせることにより防止される。従って、交感神経刺激アゴニストおよびベータ遮断薬 (以下の例ではベータ遮断薬の方が代謝回転が遅い) ならびに任意で加えられるカリウムの代謝回転率の違いにより、遮断薬の投与を交感神経刺激アゴニスト投与の数分前 (1分から5分の間) に開始し、治療の終わりの方においても同様に、例えば交感神経刺激アゴニストの投与を止める5分から20分前に
遮断薬の投与をまず停止させる、というような投与をすることができる。カリウムは交感神経刺激アゴニストと同時に投与することができる。
【０１２７】
同様に、交感神経刺激アゴニスト/ベータ遮断薬の止血促進効果は注入を停止してから
一定の時間後に軽減され、従って、交感神経刺激アゴニストの血行動態上の効果が軽減した時に心臓性のベータ受容体の遮断が元に戻るよう、遮断薬の投与は調節される。従って、手術の手順が完結し出血が制御下に収まるいくらか前に交感神経刺激アゴニスト/ベー
タ遮断薬の注入を停止することが可能であり、その場合、手術の30〜60分後には当該製品の止血促進作用はTEG MAによって測定できなくなっている。
【０１２８】
予防的なアプリケーションにおいては、本発明の交感神経刺激アゴニストを含む組成物は、疾患状態もしくは傷害に陥りがちな、またはその危険性のある被験者に対して投与され、被験者自身の止血能力を強化させる。そのような量は「予防的に有効な用量」であると定義される。予防的なアプリケーションにおいてもやはり、正確な量は被験者の健康状態および体重に依存し、その用量は概して上の記載のようになると予測される。
【０１２９】
本発明のベータ遮断薬は、製造会社により推薦されている用量において、または、有効であると当業者すなわち医療従事者に知られている用量において、投与され得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物およびその使用
本発明はまた、一つまたは複数の交感神経刺激アゴニスト、および一つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物にも関する。そのような薬学的に許容される担体または賦形剤、および適切な医薬製剤法は、当該技術分野においてよく知られている (例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Paを参照)。好ましい実施形態においては、交感神経作動薬の変型が非経口組成物として調製される。そのように非経口的に投与できる組成物を調製する方法も、当業者にとっては既知であるか自明であり、より詳細には例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990) に記述されている。ここにおいて、「薬学的に許容される」という用語は、投与される被験者において不都合な作用を引き起こすことのない担体または賦形剤を意味する。
【０１３１】
薬学的に許容される塩
当該化合物の薬学的に許容される塩もまた、もしそれが調製可能ならば、本発明に含まれるものとする。これらの塩は医薬的な使用へのアプリケーションにおいて許容されるものである。これは、当該塩が親化合物 (parent compound) の生物学的活性を保ち、かつ
疾患治療におけるアプリケーションおよび使用において不都合な又は有害な作用を有しないことを意味する。
【０１３２】
薬学的に許容される塩は標準的な方法で調製される。もし親化合物が塩基ならば、それは適当な溶媒中で過剰量の有機酸または無機酸で処理される。もし親化合物が酸ならば、それは適当な溶媒中で過剰量の有機塩基または無機塩基で処理される。
【０１３３】
本発明の化合物は、経口、直腸、または非経口 (皮下を含む) ルートを問わず、有効量において、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形で、薬学的に許容される担体または賦形剤と同時的に、同時に、または一緒に投与され得、特に、そして好ましくは、医薬組成物の形で投与され得る。
【０１３４】
本発明の医薬組成物に使用するための薬学的に許容される酸付加塩 (acid addition salts) の例は、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸に
由来するもの、ならびに、有機酸、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸およびアリールスルホン酸に由来するものを含む。
【０１３５】
非経口投与のための組成物は、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体と組み合わされて、好ましくはそれに溶解されて、本発明のアゴニストを含む。水、緩衝された水、乳酸リンゲル液、例えば0.7%、0.8%、0.9%または1%の生理食塩水、例えば0.2%、0.3%、
0.4%または0.5%のグリシン、およびその他同類のものなど、様々な水性担体が使用され得る。通常は、当該組成物は0.9% w/wの塩化ナトリウム水溶液に相当する浸透圧を有することが目標となる。さらに、当業者には知られているように、投与ルートに特異的に依存して、pHはpH 7.4を中心として適当な範囲で調節し得る。当該組成物は、よく知られた従来の滅菌法により滅菌できる。結果として得られた水溶液は、使用可能なようにパッケージ化されるか、または無菌環境下で濾過され凍結乾燥され、当該凍結乾燥調製物は投与に先立って無菌水溶液と組み合わされる。
【０１３６】
本発明の化合物は非経口投与 (例えばボーラス注入または持続点滴などの注射による) のために処方され得、ユニット用量の形のアンプル、充填済み注射器、少量点滴、または保存剤を加えた複数用量容器として提供され得る。当該組成物は油性または水性の媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態をとり得、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液である。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油 (例えばオリーブ油)、および注射可能な有
機エステル (例えばオレイン酸エチル) を含み、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤のような製剤化剤 (formulatory agents) を含み得る
。あるいは、活性成分は、無菌状態で無菌固形物を分離することによって、または溶液を凍結乾燥することによって得られ、使用前に適当な媒体 (例えば発熱物質非含有の滅菌水) によって再構成するための粉末状でもあり得る。
【０１３７】
非経口製剤に有用な油は石油、動物油、植物油、または合成油を含む。そのような製剤に有用な油の具体的な例はピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、およびミネラル油を含む。非経口製剤での使用に適した脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは適切な脂肪酸エステルの例である。
【０１３８】
非経口製剤での使用に適した石鹸 (soaps) は脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、およびトリエタノールアミン塩を含み、適した洗剤 (detergents) は (a) 例えばジ
メチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性洗剤、 (b) 例えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルフォネート、ア
ルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホサクシネートのようなアニオン性洗剤、 (c) 例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカ
ノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体のような非イオン性洗剤、 (d) 例えばアルキル‐ベータ‐アミノプロピオネートおよび2-アルキル-イミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性洗剤、ならびに、 (e) それらの混合物、を含む。
【０１３９】
非経口製剤は典型的には約0.5から約25重量%の活性成分を溶液中に含む。保存剤および緩衝剤が使用され得る。注射する部位における刺激を最小限化するか又は除去するために、そのような組成物は、約12から約17の親水性‐親油性バランス (hydrophile-lipophile
balance)  (HLB) を有する一つまたは複数の非イオン性界面活性剤 (surfactants) を含み得る。そのような製剤における界面活性剤の量は典型的には約5から約15重量%の間である。適当な界面活性剤は、例えばソルビタンモノオレアートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物を含む。非経口製剤はユニット用量または複数用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアル中において提供することができ、使用の直前に注入のために例えば水のような無菌液体賦形剤を加える必要があるだけのフリーズドライ (凍結乾燥) 状態で保存しておくこともできる。即席 (Extemporaneous) の注射溶液および懸濁液を、先述のような種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１４０】
交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムは、それらを伴った溶液を含んで事前に形成された袋または注射器の形で、室温で保存できるように、処方され得る。交感神経刺激アゴニストおよび/またはカリウムの注入が開始される前
にまずベータ遮断薬の初回負荷量を投与することが可能になるように、当該袋はコンパートメント化することができる。同様に、当該注射器は一回 (single) 注射または二回 (dual) 注射用であり得、任意で交感神経刺激アゴニストとベータ遮断薬を事前混合可能にすることもできる。交感神経刺激アゴニストおよびベータ遮断薬の濃度は事前に定められ、被験者の年齢や性別に関わらず体重に基づいて即座に投与量を決められる。当該事前に形成された袋は、室温において安定で耐光性であるように作られた、1リットルまたは500mlまたはその他のあらゆる従来サイズのものであり得る。当該注射器は、50ml注射器、またはあらゆる従来サイズ、例えば10 mlから100 mlの間の注射器であり得る。
【０１４１】
当該医薬組成物はまた、他の形態において、例えばゲル、液体、または圧縮固形物としても処方され得る。好ましい形態が何であるかは、治療される個々の徴候に依存し、当業者にとっては明らかとなる。
【０１４２】
当該組成物は、生理的条件に近似させるために必要な、pH調整剤および緩衝剤、安定化剤、保存剤、非イオン性界面活性剤または洗剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、並びにそれらに類似するもののような、薬学的に許容される補助的物質を含み得、それらには例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどがある。
【０１４３】
交感神経刺激アゴニストはまた、その塩であってもよい。適当な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩ならびに亜鉛塩などを含むがそれらに限定されない。これらの塩または複合体は結晶および/または非結晶構造として存在し得る。
【０１４４】
出血発症を治療するための交感神経刺激アゴニストの投与は、単独の治療でもあり得るし、以下のような他の治療薬剤との組合せでもあり得る:赤血球、および/または血漿、および/または血小板および/または他の凝血原、例えばいずれかの凝固因子単独もしくはその組合せ、および/またはアプロチニン、トラネキサム酸、アミノカプロン酸などの抗線
溶薬、および/または血管収縮薬。
【０１４５】
これらの薬剤は、交感神経刺激アゴニストと同じ医薬組成物に含有させてもよいし、または、同時的にもしくは別の治療スケジュールに従って、交感神経刺激アゴニストとは別個に投与してもよい。
【０１４６】
交感神経刺激アゴニストは予防的および/または治療的処置のための非経口投与に使用
されることが主に意図される。好ましくは、交感神経刺激アゴニストは、非経口的に、すなわち静脈内、皮下、または筋肉内、舌下、粘膜塗布 (mucosaaplication)、肺内で投与
され、連続的なまたはパルス状の (pulsatile) 注入で投与され得る。交感神経刺激アゴ
ニストは、治療的使用においても予防的使用においても、別々に、またはあらゆる組合せで、投与することができる。
【０１４７】
本発明のもう一つの態様においては、心臓手術中のプロトロンビン時間 (PT)、活性化
部分トロンボプラスチン時間 (APTT)、血小板数およびフィブリノーゲンレベルを含む従
来の凝固解析 (Welsby et al. 2006) よりも、血餅強度の方が、被験者における術後の凝固障害出血 (coagulopathic bleeding) とより良く相関することが見出された。本明細書中の実施例で詳細に説明されるように、血餅強度は例えばトロンボエラストグラフィー (TEG) を使用することによってアプローチすることができる。Shore-Lesserson et al. (1
999)、Kang (1995) およびJohansson et al. (2007) により示されたように、心臓手術、肝移植、および危篤状態 (critically ill) の患者において、正常なTEG血餅強度を目標
とする輸血アルゴリズムに固執することにより、出血、および術後の輸血の必要性が低減される。
【０１４８】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形として処方され得る。当該医薬組成物および剤形は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは結晶を活性成分として含み得る。薬学的に許容される担体は固形または液状であり得る。固形の調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー (cachets)、坐薬、および拡散可能な (dispersible) 顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保
存剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤 (tablet disintegrating agents)、またはカプセル材 (encapsulating material) としても働く一つまたは複数の物質であってもよい。
【０１４９】
好ましくは、当該組成物は本発明の化合物 (単数または複数) を重量にして約0.5%から75%含み、残りの部分は適当な医薬賦形剤から成る。経口投与のためのそのような賦形剤
は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム (talcum)、セルロース、グルコース、ゼラチン、ス
クロース、炭酸マグネシウム、およびこれらと同類のものを含む。
【０１５０】
粉末においては、担体は細分された固形物であり、細分された活性成分と混合される。錠剤においては、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適当な比率において混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。当該粉末および錠剤は好ましくは活性化合物 (単数または複数) を1から70%ほどまで含む。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター、およびこれらに類似のものである。「調製物 (preparation)
」という用語は、活性化合物 (単数または複数) と担体としてのカプセル材との製剤を
含むという意図で用いられ、そこでは活性成分 (それ自体担体を伴っていてもいなくてもよい) が担体によって包囲されているカプセルが提供される。カシェーおよびドロップ (lozenges) も同様に含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、およびドロップは経口投与に適した固形状であり得る。
【０１５１】
典型的な錠剤の例
通常の錠剤技術によって調製され得る典型的な錠剤は、以下のものを含み得る:
【０１５２】
中心部:
________________________________________________________________
交感神経刺激アゴニスト (化合物そのもの又はその塩として)   100 mg
コロイド性二酸化ケイ素 (アエロジル)                       1.5 mg
微結晶 ( microcryst.) セルロース (アビセル)                70 mg
改変 (Modified) セルロースガム (Ac-Di-Sol)                7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム
________________________________________________________________
【０１５３】
コーティング:
________________________________________________________________
HPMC                                                     約 9 mg
*マイワセット (Mywacett) 9-40 T                        約 0.9 mg
________________________________________________________________
*フィルムコーティングの可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【０１５４】
任意でベータ遮断薬および/またはカリウムも製剤に含むことができる
【０１５５】
本発明によるドロップ (Drops) は、滅菌または非滅菌の水性または油性の溶液または
懸濁液を含み得、適当な水性溶液に活性成分を溶解することによって調製することができ、それは任意で殺菌性 (bactericidal) および/または殺真菌性 (fungicidal) の薬剤お
よび/または他の適当な保存剤を含み、任意で界面活性剤を含む。結果として得られた溶
液は濾過によって清澄化し、適当な容器に移し、それを密封して、オートクレーブによって、または98〜100℃で30分間維持することによって、滅菌することができる。あるいは
、当該溶液を濾過滅菌して無菌状態で容器に移すこともできる。ドロップに含ませるのに適した殺菌性および殺真菌性薬剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀 (0.002%)、塩化ベンザルコニウム (0.01%) および酢酸クロルヘキシジン (0.01%) が
ある。油性溶液を調製するのに適した溶媒はグリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを含む。
【０１５６】
固形状の調製物も、使用の直前に経口投与のために液状調製物に転換されるという意図の下、ここに含まれる。そのような液状物は溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人口および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、ならびにこれらに類似するものを含み得る。
【０１５７】
経口投与に適した他の形態は、乳濁液、シロップ、エリキシル剤、水性溶液、水性懸濁液を含む液状調製物、練り歯磨き、ゲル歯磨き (gel dentrifrice)、チューイングガム、または使用の直前に液状調製物に転換されるという意図の下の固形調製物を含む。乳濁液は水性プロピレングリコール溶液中の溶液として調製してもよいし、または、レシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含んでもよい。水性溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液は、細分した活性成分を、天然または人口ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他のよく知られた懸濁剤のような粘稠性の物質と共に水中に分散させることによって調製することができる。固形状調製物は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含み、活性成分に加えて、着色料、香料、安定化剤、緩衝剤、人口および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、ならびにこれらに類似するものを含み得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、特に呼吸器を対象とした、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与のために処方することができる。当該化合物の粒径は概して小さく、例えば5ミクロンかそれ以
下のオーダーのサイズである。そのような粒径は当該技術分野において知られる手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン (CFC) (例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン)、二酸化炭素、またはその他の適当なガスのような、適切な噴霧剤と共に加圧パ
ック中において提供される。当該エアロゾルは、好都合なことに、レシチンのような界面活性剤をも含み得る。薬剤の用量はメーター付きのバルブで調節できる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形で、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン (PVP) のような適当な粉末
ベース中の当該化合物の混合粉末として提供され得る。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、ゼラチンなどのカプセルもしくはカートリッジ中、またはブリスターパック (blister packs) 中のユニット用量形態として提供され得、粉末はそこから吸入
器によって投与され得る。
【０１５９】
所望ならば、活性成分が持続的または制御的に放出されるような投与に適した腸溶コー
ティングを用いて剤形を調製することができる。
【０１６０】
当該医薬調製物は好ましくはユニット用量の形態を取る。そのような形態においては、調製物は、適当な量の活性成分を含むユニット用量に分けられる。ユニット用量はパッケージにされた調製物であり得、当該パッケージは一定の量の調製物を含み、例えば小包にされた (packeted) 錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。また、当該ユニット用量は、カプセル、錠剤、カシェー、もしくはドロップ単独でもあり得るし、またはこれらの内の適当な数のいずれかがパッケージになった形のものであってもよい。
【０１６１】
医薬担体
例となる固形担体は、ラクトース、白土 (terra alba)、スクロース、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびこれらに類似したものを含む。固形担体は、香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、賦形剤、流動化剤 (glidants)、圧縮補助剤 (compression aids)、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働く一つまたは複数の物質を含み得、カプセル材でもあり得る。粉末においては、担体は細分された固形物であり、細分された活性成分と混合される。錠剤においては、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な比率において混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。当該粉末および錠剤は、好ましくは99%にまで及ぶ活性成分を含む。適当な
固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含む。
【０１６２】
例となる液状担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを含む。当該液状担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤、および加圧組成物 (pressurized compositions) を調製するのに使用される。当該活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂質のような、薬学的に許容される液状担体に溶解または懸濁され得る。当該液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、色素、粘性調整剤、安定化剤、または浸透圧調整剤のような、他の適当な医薬添加物を含み得る。経口および非経口投与に適した液状担体の例は、水 (上記のように部分的に添加物を含み、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムの溶液である)、アルコール (一価アルコールおよびグ
リコールなどの多価アルコールを含む) およびそれらの誘導体、ならびに油 (例えば分画
(fractionated) ヤシ油およびアラキス油) を含む。非経口投与においては、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルでもあり得る。無菌液体カーダー (carders) は非経口投与のための無菌液状組成物において有用である。加
圧組成物のための液状担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。無菌の溶液または懸濁液である液状医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射において使用され得る。無菌溶液はまた静脈内にも投与され得る。当該化合物はまた、液状または固形状組成物の形で、経口投与することもできる。
【０１６３】
交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの投与が出血する被験者にとって有益であるようなシナリオはいくつか予想できる。一つは、被験者が予定された手術を受けたり、または手術が必要な状態で搬入されたりする、病院/診療
所または同様に監督が行き届いたその他の環境である。そのような例においては、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムが、事前に調製済みで (pre-prepared) いつでも使用できる溶液として、点滴バッグや調製済み注射器のようなものに入った形の本発明の実施形態が好ましい。そして当該調製済み溶液は、手術の前
、途中、または後に投与され得る。
【０１６４】
本発明の当該態様における特に好ましい一実施形態は、外界温度、すなわち室温において保存でき、光にさらされても変化しない (すなわち、当該化合物が劣化/分解、代謝、
またはその他の理由で活性を失わない) ような、交感神経刺激アゴニストならびにベータ遮断薬および/またはカリウムの調製済み製剤を含む。さらに、正しい用量、例えば3マイクログラム/kg/時間で即座に投与できるような製剤であれば好ましい。
【０１６５】
もう一つのシナリオは、出血する被験者の流血を一刻も早く止めることが求められる、交通事故、軍事演習、または戦闘などにおける緊急事態の時である。このシナリオにおいては、調製済み製剤は、即座に投与することができる形態の交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウム、好ましくは交感神経刺激アゴニストのみであり得、すなわち調製済み注射器 (筋肉内、静脈内、もしくは皮下投与のため) または錠剤または他の粘膜投与形態であり得る。この製剤は、現場で、救急車内で、またはヘリコプター内で、被験者に投与され得る。
【０１６６】
従って、本発明の一実施形態は、平均的なヒトの大人または子供に見合った内容量を含む調製済み注射器に関する。平均的なヒトの大人の重さは70 kgであり、従って、当該調
製済み注射器は210から3150マイクログラムの間のアドレナリン内容量を適当な体積にお
いて含み得る。交感神経刺激アゴニストの量を計算する基となる平均的ヒト大人または子供の体重は、子供の年齢層 (子供の体重は年齢と共に増加すると予測される) または国籍の違い (国民の平均体重は国によって異なるので) などの特異的な事情に応じて調整し得る。それと同量のアドレナリンまたはノルアドレナリンまたはいずれかの交感神経作動薬を一つの錠剤中に圧縮し得る。同様に、調製済み注射器は、5分間、10分間、15分間、30
分間、もしくは60 分間、またはこれらの間のあらゆる時間に渡って持続するという特異
的な用途のために製造することができる。
【０１６７】
使用の実施形態
交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの組合せは、出血の治療および/または予防に特に適しており、それは手術およびその他の形の組織
損傷に関連し制御の範囲を超えた過剰な出血を含む。交感神経刺激アゴニストおよび/ま
たはベータ遮断薬および/またはカリウムの組合せを、単独でまたは上述した治療のいず
れかとの組合せで投与することが、上述した全身的止血特性により、出血を制御または防止することにおいて有益であると予測される様々な状況の、非包括的な記述を以下に提供する。
【０１６８】
外傷により引き起こされた出血の治療
手術または重度の外傷に関連した、大規模な組織損傷を負っている被験者においては、緊急な止血の必要性に通常の止血機構が追いつかず、正常な止血機構を有しているにも関わらず出血が生じ得る。どのような外傷においても、交感神経刺激アゴニストの全身的投与は被験者にとって有益であり得ると予想される。
ここにおいて、「外傷」という用語は、外的な要因による、生きた組織への損傷を意味するよう用いられる。
【０１６９】
外傷がもたらす出血 (Hemorrhage) は、一連の諸問題が始まるきっかけとなり得る。例えば、初期的な末梢腸間膜血管収縮 (initial peripheral mesenteric vasoconstriction) を伴って生理的な補整機構が始動され、血液は中枢的な循環 (central circulation) 
に分路させられる。循環が回復しなければ、血液量不足 (hypovolaemic) ショックが確実
となる (不十分な血液流入による多臓器不全)。外傷の患者は、現場の外気状態、不十分
な保護、静脈内への液体および血液製剤の投与、並びに失血の進行により、低体温症 (hypothermia) になり得る。血液の減少、希釈、消耗、または輸注により、凝固因子および
血小板の欠損も起こり得る。その一方で、アシドーシスおよび低体温症が、通常の血餅機構を妨害する。これにより血液凝固障害 (coagulophathy) が発生し、それが手術による
出血部位をマスクし機械的な出血 (mechanical bleeding) をコントロールすることの妨
害となり得る。低体温症、血液凝固障害、およびアシドーシスは、よく「死の三徴候」と見なされるが、それはこれらの状態が、典型的には集中治療室において、制御できない失血、多臓器不全、および死をしばしば引き起こすからである。
【０１７０】
失血がもたらす血液量不足ショックに加えて、炎症パスウェイの活性化の結果としてもショックが発生し、凝固性低下 (hypocoagulant) 状態が引き起こされ得る。この部類の
外傷患者は特に死亡率が高い。
【０１７１】
従って、本発明の一般的な一態様は、様々な形態の外傷を負った患者において出血を治療する方法に関する。
【０１７２】
従って、一実施形態においては、本発明は被験者において外傷によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/または
ベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７３】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の頭部および/または首部付近 (脳
、目、耳、鼻、口、食道、気管、軟組織、筋肉、骨、および/または血管 (単数もしくは
複数) を含むがこれらに限定されない) の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７４】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の胸部付近 (心臓、肺、食道、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７５】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の腹部付近 (肝臓、膵臓、脾臓、心室、胆嚢、腸、または後腹膜組織、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７６】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の骨盤付近 (前立腺、膀胱、子宮、卵巣、骨すなわち骨盤環、尻、大腿、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７７】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の四肢の長骨付近 (上腕骨、尺骨、橈骨および/もしくは手の骨、大腿骨、脛骨、腓骨および/もしくは足の骨、脊椎 (columnae)、肩甲骨、肋骨、鎖骨、またはこれらの内のいずれかの組み合わせを含むがそれに限
定されない) の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７８】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者において、上記の内のいずれかの組み合わせの付近の外傷によって引き起こされた出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１７９】
別の実施形態においては、本発明は、外傷後の失血の結果としてのショックに苦しむ被験者を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/または
ベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１８０】
さらなる実施形態においては、本発明は、上で述べられたあらゆる徴候に関連した出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ
遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０１８１】
脳および中枢神経系における出血の治療
脳内出血 (ICH) は脳卒中の中でも最も致命的なものである。短期的に死亡率が高いこ
とに加え、ICHは生存者においても重度な精神的および身体的障害を引き起こす率が非常
に高い。ICHの原因は多数に渡り、頭外傷、脳外傷 (TBI)、高血圧性出血、先立って起こ
った虚血性梗塞の転換 (虚血性脳卒中)、転移性脳腫瘍、血液凝固障害、薬物誘発性ICH、動静脈奇形、動脈瘤、アミロイド血管症、海綿状血管腫、硬膜の動静脈瘻孔 (dural arteriosvenous fistula)、および毛細血管拡張 (capillary telaniectasias) を含み得る。
【０１８２】
本発明の当該態様のさらなる一実施形態は、被験者における一次的脳内出血 (ICH) の
治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮
断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１８３】
さらなる実施形態においては、本発明は、上で述べられたようなICHに関わるあらゆる
原因に関連する出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０１８４】
手術による出血の治療
もう一つの状況は、出血が起こり得るために血液製剤の投与が必要になり得るような手術を、被験者が任意で (elective) または緊急で、受ける場合である。当該手術は予定されたものでも急性のものでもあってよく、身体のいかなる部分におけるいかなる種類の手術であってもよい。
【０１８５】
従って、本発明の当該態様の一実施形態は、手術と関係した被験者の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１８６】
加えて、本発明は、上で述べられたような手術に関係する出血の治療のための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０１８７】
従って、本発明の一般的な一態様は、様々な形態の手術で苦しんでいる/手術を受けて
いる患者における出血を治療する方法に関する。
【０１８８】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者において手術によって引き起こされ
た出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/また
はベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１８９】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の頭部および/または首部 (脳、目
、耳、鼻、口、食道、気管、骨、軟組織、筋肉、および血管を含むがこれらに限定されない) の手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９０】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の胸部 (心臓、肺、食道、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９１】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の腹部 (肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、心室、胆嚢、腸、後腹膜組織、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９２】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の骨盤部 (前立腺、膀胱、子宮、卵巣、骨すなわち骨盤環、尻、大腿、軟組織、筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９３】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の四肢の長骨 (上腕骨、尺骨、橈骨および/もしくは手の骨、大腿骨、脛骨、腓骨および/もしくは足の骨、脊椎、肩甲骨、肋骨、鎖骨、軟組織、筋肉、またはこれらの内のいずれかの組み合わせを含むがそれに限定されない) の手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９４】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者において上記の内のいずれかの組合せの手術によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９５】
加えて、本発明は、上で述べられたような手術に関係する出血の治療のための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０１９６】
血管の異常に関連した出血の治療
血管の異常に伴って二次的に起こる出血は、動脈瘤および/もしくは静脈瘤、動静脈奇
形 (arterioveinuous malformations)、または動脈硬化プラークの破裂を引き起こす、先天性または後天性の血管系異常により生じ得る。これらの出血は、場所によって (すなわち脳内)、および/または影響を受ける血管のサイズによって (例えば大動脈破裂の傷害)
、重篤であったり致命的であったりし得る。
【０１９７】
従って、本発明の当該側面の一実施形態は、血管異常と関係して被験者を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０１９８】
加えて、本発明は、上で述べられたような血管異常に関係する出血の治療のための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０１９９】
従って、本発明の一般的な一態様は、様々な形態の血管異常を患った患者において出血を治療する方法に関する。
【０２００】
従って、一実施形態においては、本発明は被験者において血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/ま
たはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０１】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の頭部および/または首部 (脳、目
、耳、鼻、口、食道、気管、軟組織、または筋肉を含むがこれらに限定されない) の血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０２】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の胸部 (心臓、肺、食道、軟組織、もしくは筋肉、または他のあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０３】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の腹部 (肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、心室、胆嚢、腸、後腹膜組織、軟組織、もしくは筋肉または他のあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベ
ータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０４】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の骨盤部 (前立腺、膀胱、子宮、卵巣、骨すなわち骨盤環、尻、大腿、軟組織、もしくは筋肉またはあらゆる血管 (単数もしくは複数) を含むがこれらに限定されない) の血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮
断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０５】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者の四肢の長骨 (上腕骨、尺骨、橈骨および/もしくは手の骨、大腿骨、脛骨、腓骨および/もしくは足の骨、脊椎、肩甲骨、肋骨、鎖骨、軟組織、もしくは筋肉、またはこれらの内のいずれかの組み合わせを含むがそれに限定されない) を囲む軟組織および/または筋肉の血管異常によって引き起こされた
出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/または
ベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０６】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者において上記の内のいずれかの組合わせの血管異常によって引き起こされた出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２０７】
加えて、本発明は、上で述べられた多様な血管異常に関係する出血の治療のための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０２０８】
生検および腹腔鏡手術に関連した出血の治療
本発明のさらなる態様は、様々な器官 (脳、心臓、肝臓、肺、膵臓、脾臓、リンパ組織、腸、副腎、腫瘍、軟組織、筋肉、消化管) からの生検を受けている被験者における出血、および腹腔鏡手術における出血の治療のための方法に関する。
【０２０９】
従って、一実施形態においては、本発明は生検を受ける被験者における出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬お
よび/またはカリウムを投与することを含む。
【０２１０】
別の実施形態においては、本発明は腹腔鏡手術を受ける被験者における出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬お
よび/またはカリウムを投与することを含む。
【０２１１】
さらなる実施形態においては、本発明は、上で述べられたような、生検を受ける、または腹腔鏡手術を受ける、被験者における出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０２１２】
凝固障害 (coagulopathy) によって引き起こされた出血の治療
正常な凝固システムを有する被験者においても、凝固障害または出血障害を有する被験者においても、制御の範囲を超えた、および/または過剰な出血は起こり得る。過剰な出
血は、正常に機能する血餅カスケード (血餅因子の欠損や凝固因子に対するインヒビターを伴わない) を有する被験者においても起こり得る。
【０２１３】
凝固障害、すなわちクリスタロイドおよび/またはコロイドおよび/または血液製剤による凝固因子の希釈、および/または消耗 (例えば感染、敗血症、DIC (播種性血管内凝固)
、血液疾患および悪性腫瘍、移植片対宿主病)、および/または先天性もしくは後天性凝固因子欠損 (例えば血友病AまたはB、凝固因子に対するインヒビターがあるがこれらに限定されない)、に伴って二次的に起こる出血。
【０２１４】
一実施形態においては、本発明は、凝固障害を有する被験者において出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬およ
び/またはカリウムを投与することを含む。
【０２１５】
さらなる実施形態においては、本発明は、凝固障害を有する被験者における出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬
および/またはカリウムの使用に関する。
【０２１６】
抗凝固薬/抗血栓薬を用いた治療により引き起こされた出血の治療
急性および/または大量でもある出血は、抗凝固性治療を受け、当該治療によって止血
欠損が誘導された被験者においても起こり得る。そのような被験者においては、抗凝固性作用に急速に対応しなければならない場合、手術による処置が必要となり得る。止血が不十分なことで問題となり得るもう一つの状況は、正常な止血機構を有する被験者が血栓塞
栓性疾患の防止のために抗凝固治療を受けた場合である。そのような治療は、未分画および低分子量のヘパリン、他の形態のプロテオグリカン、活性型プロテインC、抗トロンビ
ン、組織因子経路インヒビター、ワルファリンまたは他の形態のビタミンKアンタゴニス
ト、ならびに、アスピリン、ジピリミドール (dipyrimidol)、NSAID、GPIIb/IIIaインヒ
ビター、フローラン (プロスタサイクリン)、ADP受容体インヒビター、直接 (direct) トロンビンインヒビター、ヒルジン、クエン酸、および他の血小板活性化/凝集インヒビタ
ーを含み得る。従って、本発明のさらなる一般的な一態様は、抗凝固療法に関連した出血を治療する方法に関する。
【０２１７】
従って、一実施形態においては、本発明は、抗凝固薬および抗血栓薬を投与されている被験者における出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２１８】
さらなる実施形態においては、本発明は、抗凝固治療により引き起こされた出血合併症を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ
遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０２１９】
血小板減少性 (thrombocytopenic) の被験者の治療
血小板減少性の被験者は、血小板の産生減少、および/または血小板の損失増加により
引き起こされる、血小板 (トロンボサイト) 数の減少によって特徴付けられる。血小板減少症の原因は多数あり、例えば、骨髄の巨核球産生減少 (例えば、腫瘍もしくは線維症の髄への浸入によるもの、または、形成不全、再生不良性貧血、もしくは化学療法やその他の薬品によって引き起こされた骨髄不全によるもの)、循環血小板の脾臓血球貯留 (splenic sequestration) (例えば、腫瘍浸入による脾臓肥大、門脈圧亢進症 (portal hypertension) による脾臓うっ滞 (congestion) など)、循環血小板の破壊の増加 (例えば、血管
プロテーゼ (prosthese)、心臓弁、播種性血管内凝固 (DIC)、敗血症、血管炎、血小板に対する自己抗体、薬物に関連した抗体、もしくは、全身性エリテマトーデスにより誘導された循環免疫複合体、ウィルス病原体、細菌性敗血症、または特発性血小板減少性紫斑病
(ITP) によるもの)、血小板異常、フォン・ヴィレブランド病、ベルナール・スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、シクロオキシゲナーゼ活性の減少 (薬物誘導性または先天性)、顆粒貯蔵プール欠乏症 (granule storage pool defects ) (後天性または先天性)、尿毒症、血小板コーティング (platelet coating ) (例えばペニシリンまたはパラプロテインによるもの)、血小板凝固活性の欠損 (スコット症候群、または、肝臓疾患 (例え
ばC型ウイルス肝炎もしくはB型ウイルス肝炎によって引き起こされる、またはC型ウイル
ス肝炎もしくはB型ウイルス肝炎のIFN-アルファ治療によって引き起こされる、または脾
機能亢進の二次的影響としての) に関連した血小板減少症によるもの)、などが挙げられ
る。
【０２２０】
従って、本発明のもう一つの一般的態様は、例えば上で述べたような状態のいずれかにより引き起こされた血小板減少症と関連した出血の治療に関する。
【０２２１】
従って、一実施形態においては、本発明は、被験者において血小板減少症に関連して起こった出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/
またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２２２】
さらなる実施形態においては、本発明は、例えば上で述べられた状態のいずれかによって引き起こされた血小板減少症に関連した出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０２２３】
本発明のもう一つの側面は、凝固障害 (凝固因子欠損) と血小板減少症 (少血小板数) との組合せにより引き起こされた、または血小板機能低下による、被験者の出血の治療に関する。
【０２２４】
従って、一実施形態においては、本発明は、凝固障害 (後天性または先天性) および血小板減少症 (後天性または先天性) の組合せに関連した被験者の出血の治療のための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２２５】
もう一つの実施形態においては、本発明は、例えば上で述べたような状態のいずれかにより引き起こされた、凝固障害 (後天性または先天性) および血小板減少症 (後天性または先天性) に関連した出血の治療のための薬物を調製するための交感神経刺激アゴニストの使用に関する。
【０２２６】
移植に関連した出血の治療
実質臓器 (例えば、肝臓、心臓、肺、膵臓、腎臓、および/または腸などがあるが、こ
れらに限定されない) の移植を受ける患者は、手術が原因で出血を生ずることの危険性が高い。また、造血幹細胞または骨髄の移植を受ける患者も、準備段階で放射線照射および化学療法により造血系が根絶され、血小板および赤血球が著しく欠損しているため、出血の危険性がある。移植後の時期においては、これらの患者は移植片対宿主病を発症する危険があり、それは肝臓、胃腸管、および泌尿生殖器、ならびに気管支肺胞系 (bronchioalveolar system) からの出血を引き起こし得る。
【０２２７】
従って、一実施形態においては、本発明は、実質臓器または造血系の移植に関連した被験者における出血を治療するための方法に関し、当該被験者に交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムを投与することを含む。
【０２２８】
さらなる実施形態においては、本発明は、実質臓器または造血系の移植に関連し、例えば上で述べられた状態のいずれかによって引き起こされた出血を治療するための薬物を調製するための、交感神経刺激アゴニストおよび/またはベータ遮断薬および/またはカリウムの使用に関する。
【０２２９】
図面の詳細な説明
図1：TEGテクノロジー。実施例1の説明を参照。
【０２３０】
図2：TEGパラメータ。TEGトレーシングから以下のパラメータを得た; R、解析開始から最初の血餅形成までの時間 (振幅は2 mm) ;アングル、血餅形成の速度を示す;MA、最大振幅、最大物理的血餅強度;溶解AUC、MAから計算された線維素溶解曲線下の面積 (斜線の部分)。
【０２３１】
図3：健康なボランティアにおける、アドレナリンの投与前および後のTEGプロファイルの例。動脈カテーテルから1/10クエン酸に全血を採取した。クエン酸化 (citrated) した全血サンプルを正確に30分間、室温で静置した後、トロンボエラストグラフィー止血解析機シリーズ5000 (ヘモスコープ社、イリノイ州スコーキー) でTEG解析を行った。クエン
酸化全血1mlをカオリンバイアル (ヘモスコープ社) に移し、5回反転させながら穏やかに混合した。20 μl の0.2 M CaCl2を予めに入れておいたプレーン (plain) TEGカップに、当該カオリンバイアルから340μlを加え、すぐに解析を開始した。
【０２３２】
図4：30人の健康なボランティアにおける、合計15分間のアドレナリン静脈投与後のTEGパラメータ。 (a) R、 (b) アングル、および (c) MA。被験者はアドレナリン投与の開始前60分にカテーテル処置をされ安静にした。アドレナリンは、3.5μg/kg/h、5.0μg/kg/hおよび6.0μg/kg/hの用量でそれぞれ5分間、段階的に静脈注入された。血液サンプルは、ベースライン (t=0) および各々の用量の投与直後 (t=5、t=10およびt=15) において、動脈カテーテルから採取された。結果は95%信頼区間 (CI) を伴った平均値として表され、
一元配置分散分析 (1-way ANOVA) 解析 (フリードマン)、続いてポストホック (post hoc) ダンの (Dunn's) 多重比較検定 (それぞれt=0対t=5、t=10およびt=15) に付した。*p<0.05、***p<0.001。
【０２３３】
図5：10人の健康なボランティアにおいて、4.8 μg/kg/h、15分間のノルアドレナリン
静脈注入の前および後に測定されたTEG MA。95% CIを伴った平均値。ノルアドレナリン前および後のMAはペアt-検定 (paired t-test) で比較され、p値<0.05 を統計学的に有意だとみなした。
【０２３４】
図6：4.8 μg/kg/h でアドレナリンを静脈注入する前 (t=0)、15分間注入した後 (t=15)、およびアドレナリン投与終了の30分後 (t=45) において測定されたTEG MA。データは95% CIを伴って平均値として表されている。フリードマン一元配置分散分析およびボンフ
ェローニ (Bonferroni) ポストホック検定を用いて、t=0をt=15およびt=45と比較した。**p<0.01、ns; 非有意。
【０２３５】
図7：前立腺切除術の前にアドレナリンの注入を受けた患者から採取された血液サンプ
ルについて、図3および実施例1に記述されたように測定したTEGパラメータ。 (a) R、 (b) アングル、および (c) MA。10人の患者はプロポフォールおよびハルディード (haldid)
で麻酔され、皮膚切開前に、1、2および3 μg/kg/hの用量でそれぞれ5分間、 アドレナ
リンの静脈注入を受けた。当該患者はその後、局所的 (local) プロトコールに従って前
立腺切除術を受けた。アドレナリン投与の前、およびそれぞれの用量 (1、2および3 μg/kg/h) の注入直後、並びにアドレナリン注入停止の1時間後に再び、血液サンプルを動脈
カテーテルから採取した。使用した統計:一元配置分散分析、フリードマン検定、および
ダンの多重比較ポストホック検定 (「投与前」を、1、2、3 μg/kg/h の時点およびアド
レナリン注入停止1時間後とそれぞれ比較した)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、ns: 
非有意。
【０２３６】
図8：図7に記された10人の患者 (1、2、3μg/kg/hと、異なる量のアドレナリン投与を
段階的に受けた)、および3μg/kg/hで15分間連続的にアドレナリン注入を受けた他の10人の前立腺切除患者における、手術前後の (Perioperative) 出血量 (単位はml)。当該2つ
の処置 (intervention) グループは、同様に前立腺切除術を受けた40人のコントロールと比較され、これらの内20人は処置グループの前、残りの20人は処置グループの後に手術を受けた。中央値を含む全ての値が、それぞれのグループについて示されている。コントロールグループと各々の処置グループとの比較は、別個に、マン・ホイットニー検定によりなされた。
【０２３７】
図9：健康なボランティアが、図4に示したようにアドレナリン投与を受けた。アドレナリン投与前、最後のアドレナリン用量の後 (t=15)、および注入終了の30分後に再び (t=45)、動脈血をクエン酸中に採取した。当該血液は、組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) を最終濃度2.4 nMで加えた後、TEGで解析した (図3に記述)。 (a) アドレナリン注入
前および直後の、tPA誘導線維素溶解を伴ったTEGトレーシングの例。 (b) 溶解AUC値の比較。t=0対t=15、およびt=0対t=45それぞれについて、一元配置分散分析、フリードマン検定、およびポストホック・ダンの多重比較検定を用いた。**p<0.01、ns: 非有意。
【０２３８】
図10：7人の健康なボランティアが、3.5、5.0および6.0 μg/kg/hと段階的に増加して
いく容量において、3回、各々5分間のアドレナリン注入を受けた。1時間安静にした後、
当該被験者は0.15 μg/kgのセロケンの静脈投与を受け、30分間再び安静にした後、段階
的なアドレナリン注入を繰り返した。血液サンプルは、ベースライン (t=0.0)、最初の各々のアドレナリン用量の投与後 (t=5.0、t=10.1、t=15.0)、セロケンを投与して安静にした後のベースライン (t=0.1)、およびそれに続く各々のアドレナリン用量の投与後 (t=5.1、t=10.1、t=15.1) において、動脈カテーテルから採取された。当該血液は、図3および実施例1に記載されたように、TEGで解析された。TEG MA値は95% CIを伴って平均値として表され、二元配置反復測定分散分析 (2-way repeated measurements (RM) ANOVA) およびポストホック・ボンフェローニ補正ペアt-検定 (post hoc Bonferroni adjusted paired t-test) ( t=0.0 対 t=5.0、t=10.1、t=15.0、および t=0.1 対 t=5.1、t=10.1、t=15.1)
により解析された。***p<0.001。
【０２３９】
図11：図10に記述した健康な被験者を、図10の記載と同じ時点において血行動態的に (haemodynamically) モニターした。 (a) 心拍 (HR)、 (b) 心拍出量 (CO)、 (c) 1回拍出量 (SV)、 (d) 観血 (invasive) 血圧:平均動脈圧 (MAP)、および (d) 全末梢抵抗 (TPR)。全ての結果は95% CIを伴って平均値として表され、二元配置反復測定分散分析 (RM ANOVA) で解析され、続いてポストホック・ボンフェローニ補正ペアt-検定で、双方の処置 (それぞれ、セロケン事前処置なし又はあり) について、ベースラインと各々のアドレナリン濃度とが比較された。反復測定モデルにおける、アドレナリン濃度、処置、および濃度x処置効果についてのp値を示す。濃度x処置は、全応答 (total response) /全パターン (total pattern) の解析であり、濃度と処置との間に相互作用があるかどうかのチェック
である。濃度だけが有意な効果だった場合は、有意水準についてのポストホック・ボンフェローニの結果を示す (a、c、d)。濃度x処置の効果が有意 (p<0.05) だった場合には、
各々の処置についてフリードマン一元配置分散分析を行い、続いてボンフェローニ補正ペアt-検定で別個にアドレナリン濃度を比較した (b)。濃度と処置の効果が有意で、濃度x
処置効果が非有意であった場合には、別個のボンフェローニ補正ペアt-検定を直接行った
(e)。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、ns: 非有意。ANOVA: 分散分析。
【０２４０】
図12：3人の健康なボランティアが、それぞれ5分間のアドレナリン注入を5回、1、3、5、7および9 μg/kg/hという段階的に増加する用量で受けた。1時間安静にした後、被験者は、0.20 μg/kgで10分間、セロケンの静脈投与を受け、30分間再び安静にし、その後、
段階的なアドレナリン注入を繰り返した。ベースライン (0.0 μg/kg/h)、最初の各々の
アドレナリン用量の投与後、セロケンを投与して安静にした後のベースライン、およびそれに続く各々のアドレナリン用量の投与後において、動脈カテーテルから血液サンプルを採取した。当該血液は、図3および実施例1に記載されたように、TEGで解析された。TEG MA値は95% CIを伴って平均値として表される。
【実施例１】
【０２４１】
トロンボエラストグラフィー (TEG)
TEGインビトロアッセイは、血餅強度を含む止血プロセスの重要なパラメータを決定す
るのに適している。TEGシステムが患者の止血をモニターするアプローチは、止血プロセ
スの最終結果が血餅であるという前提に基づいている。血餅の物理的な特性により、その患者が正常に止血するかあるいは出血や血栓症の危険性が高くなるか、ということが決まる (Salooja et al. 2001)。
【０２４２】
TEG解析機は、回転するカップ中の少量の血液サンプル、および、ねじれワイヤー (torsion wire) により当該血液中に吊るされたピンを使用し、その挙動をモニターする。フ
ィブリンおよび/またはフィブリン‐血小板が結合することによってカップとピンとが連
結されてはじめて、回転するカップのトルクが浸されたピンに伝達する (図1)。これらの結合の強度および率がピンの動きの大きさに影響し、強い血餅のほうが弱い血餅よりも大きくピンを動かすことになる。従ってTEGテクノロジーは、解析機に血液を入れた時点か
ら、最初にフィブリンが形成し、血餅率が強まり、GPIIb/IIIaを介してフィブリン‐血小板が結合するまで、さらには最終的な血餅溶解までを通じて、血小板とタンパク質凝固カスケードとの相互作用を記録する (図2)。TEGのRパラメータは、開始段階、反応時間、凝固の始まりから最初のフィブリンバンドが形成するまでを反映する;アングル (α) は、
血餅強度の増加、血餅キネティクスを表し、トロンビン産生と相関する。最大振幅 (MA) パラメータは、最大血餅強度、すなわち血餅の最大弾性モードを反映する。溶解曲線下の面積、すなわちMAが得られた以降の曲線の下の面積 (溶解AUC) は線維素溶解の程度を反
映する。
【０２４３】
TEGシステムは、ユニークな有用さを持つツールとして認められており、例えば肝臓移
植 (Kang Y. 1995) や心血管系手術 (Shore-Lesserson et al. 1999)、さらには産科、外傷、神経外科手術などの大規模な手術中における出血の管理、深部静脈血栓症の管理、ならびに血小板GPIIb/IIIaアンタゴニストの監視および分化 (Di Benedetto 2003) などに
も広く使用されてきた。血餅強度 (MA) を正常化することを目的とする、TEGに基づく輸
血療法は、血液製剤の使用の減少、再検査 (re-exploration) 率の低下、心臓手術中の出血の予測につながってきており、心臓補助装置 (heart assist devices) を伴う患者をモニターする用途でFDAに認可されている。TEGの臨床的有用性は、それがトロンビン産生およびその結果としての血餅の物理的特性を反映する、という点に依存するものである (Rivard et al. 2005)。
【０２４４】
TEG解析のための全血サンプルは、クエン酸を含むチューブに採取され (体積9の血液に対して体積1の0.129 Mクエン酸;バキュテイナーシステム (Vacutainer system)、BDバイ
オサイエンス、プリマス、UK)、解析を始める前に正確に30分間、静置した:凝固はカオリンにより開始させ、製造会社の説明書に従って再石灰化 (re-calcified) した:クエン酸
化した全血をカオリンバイアルに加え、5回穏やかに反転させて混合した後、塩化カルシ
ウムを含んだTEGカップに移した (20 μlの0.2 M CaCl2) (以前に刊行物発表された通り
、当該塩化カルシウムはTEG (登録商標) カップに事前に入れられた (Johansson et al. 2008) )。止血プロセスは、TEG (登録商標) 凝固解析機 (5000シリーズ、ヘモスコープ社) を使用して記録した。アドレナリンは0.9% NaClと混合し、静脈内に注入した。
【０２４５】
3 μg/kg/h、15分間のアドレナリン静脈投与を受ける前および後の、代表的なボランティアから得られたTEGプロファイルを図3に示す。図3および図4に示されるように、アドレナリンの注入は、凝固プロセスのより早い開始 (Rがより短い)、凝固プロセスの振幅および伝播の増加、すなわちトロンビン産生の増加 (アングルが増加した)、および物理的強
度の増した血餅 (MAが増加した) を引き起こした。
【実施例２】
【０２４６】
我々は、交感神経作動薬投与の止血促進効果を見出し、そのことは30人の健康な被験者におけるアドレナリンの注入 (図3および4)、手術前の患者 (図7)、および10人の健康な
被験者におけるノルアドレナリンの投与後 (図5) において例証されている。
【０２４７】
我々は交感神経作動薬投与の当該止血促進効果が用量に依存して増加することを発見し、そこではすなわち、ベースラインを基準にして、1マイクログラム/kg/時間の用量では2マイクログラム/kg/時間より変化が小さく、3マイクログラム/kg/時間の用量が投与され
た時には止血促進効果がさらに改善された (図7)。用量依存的なMA応答の増加は、3.5、5.0、6.0 μg/kg/hという用量における一連のアドレナリン注入においてもさらに観察され
た (図4c)。
【実施例３】
【０２４８】
前立腺切除術を受ける10人の連続的な患者 (consecutive patients) のTEGパラメータ
に対する、静脈内注入によるアドレナリン投与の効果
前立腺切除術を受ける患者はプロポフォールおよびハルディードで麻酔された。皮膚切開前に、当該患者は1、2および3 μg/kg/hの用量でそれぞれ5分間、アドレナリンの段階
的な静脈注入を受けた。動脈血を採取してから正確に30分後、実施例1で記載したようにTEG解析を行った。それぞれの用量投与の前および後、ならびにアドレナリン注入停止の1
時間後に、血液サンプルを得た。図7a-cに示されるように、アドレナリンの投与は、有意に早い凝固プロセス開始 (Rが減少した)、増幅率の増加、伝播率およびトロンビン産生の増加 (アングルの増加)、ならびに血餅の物理的強度の増加 (MAの増加) を引き起こした
。さらに、血餅強度 (MA) に関するアドレナリンの止血促進効果は、注入を停止してから60分後には軽減した。重要なことには、凝固因子濃縮物、活性型凝固因子濃縮物、および活性型リコンビナント第VIIa因子のような他の止血促進療法とは違って、交感神経作動薬は、正常な止血系を有するヒトにおいても血餅強度を改善 (MAを増加) し、それに対して従来の止血促進薬は開始段階 (R) およびトロンビン産生 (アングル) のみを改善する。
【実施例４】
【０２４９】
静脈内注入によるアドレナリン投与の、手術前後の失血に対する効果
アドレナリンの静脈内投与は、止血応答を増強することに加え、手術前後の失血を有意に減少させる結果をももたらした。実施例2に記述された10人の患者、および、皮膚切開
前に3μg/kg/hで15分間連続的にアドレナリン注入を受けた他の10人の前立腺切除患者の
失血量を、アドレナリン投与を受けない40人のコントロール患者と比較し、ここで、40人の内20人は当該処置の前に、残りの20人は当該処置の後に手術を受けた (図８)。アドレ
ナリンの静脈内投与は、手術前後の失血を有意に減少させた。
【実施例５】
【０２５０】
安全性
TEG MAで評価される血餅強度の増加をもたらす、交感神経作動薬の当該止血促進効果は、患者における血栓塞栓発症の危険性を増加させる可能性がある。手術後のMAの増加は、血栓塞栓性合併症の発生率上昇と関連していることが、以前に示されている (McCrath et
al. 2005)。図6、図7c、および実施例2に見られるように、MAはアドレナリン注入停止後それぞれ30分または60分以内にベースラインに戻り、従って、当該薬物の停止後には血餅強度増加による血栓塞栓の発生の危険性はないものと予測される。
【実施例６】
【０２５１】
線維素溶解抵抗性
線維素溶解を誘導してインビトロで血餅に挑戦 (challenging) させる場合、TEGで得られる溶解AUC (図2参照) は、線維素溶解に対する血餅の抵抗性の尺度となる。図4で記述
したように、健康な被験者が段階的なアドレナリン注入を受け、当該注入の前 (t=0)、直後 (t=15)、および注入停止の30分後 (t=45) に血液を採取した。クエン酸化した全血は
、採取から正確に30分後に解析した：線維素溶解活性化因子tPA (アメリカンダイアグノ
スティカ) を最終濃度2.4 nMで加え、実施例1および図3に記載したようにTEGを行った。
図9に示すように、アドレナリンは溶解AUCを有意に増加させ (154 %)、線維素溶解に対する抵抗性を改善させた。この効果はアドレナリン注入を停止してから30分後には消失した
。上で述べたこの血餅安定化効果は、凝固因子濃縮物 (活性型または非活性型) やリコンビナント第VIIa因子を投与した場合には観察されなかった。
【実施例７】
【０２５２】
アドレナリン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せに関するTEG MA
既知のアドレナリン受容体に対するアンタゴニストは、交感神経作動薬で誘導されTEG MAで評価される止血促進効果を抑止する可能性を有する。健康なボランティアが、1時間
安静にした後、図4に記述されたように、3.5、5.0および6.0 μg/kg/hという用量で、各
用量につき5分間ずつの注入で、アドレナリンの段階的な静脈内投与を受けた。その後、
当該被験者は1時間安静にし、プロパノロール (主としてβ‐2のアンタゴニスト、0.15 mg/kg で10分間)、n=8、ウラピジル (α‐1アンタゴニスト、50 mg) またはセロケン (β
‐1アンタゴニスト、0.15 mg/kgで10 分間)、n=7、の静脈注入により、アンタゴニストの投与を受けた。被験者はアンタゴニスト投与を受けてからさらに30分間安静にし、そして上で記述したようにアドレナリン投与を繰り返した。コントロールとしては、被験者はアンタゴニスト無しでアドレナリン投与を繰り返し受けた (n=6)。アドレナリン投与前のベースラインにおいて (0.0)、および両方のアドレナリン注入における各々の用量の後において (3.5、5.0、6.0)、血液サンプルを動脈カテーテルから採取した。アドレナリン投与後にMAが増加し、そしてこの応答はβ‐1遮断 (セロケン) によって影響されないことを
、図10は示す。試験された他のアンタゴニストはいずれも、アドレナリン注入後のMA増加を抑止せず、セロケンの場合 (図10) と同様の応答を示した。
【実施例８】
【０２５３】
アドレナリン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せの投与に関する血行動態上の (Hemodynamic) 効果
アドレナリンは、主にβ‐1受容体を介して、心臓および血行動態システムに影響を及
ぼす。手術に関連しては、痛み、挿管などによりストレス応答が増加することが見られ、手術中の頻脈および不整脈の危険性の増加につながる。これらの副作用を低減させるために、追加の麻酔剤および/または除痛法および/またはβ‐受容体遮断薬が使用される。
【０２５４】
実施例7および図10に記載されたプロトコールの間、心拍 (HR)、心拍出量 (CO)、1回拍出量 (SV)、平均動脈圧 (MAP)、および全末梢抵抗 (TPR) を含む血行動態の変化がモニターされた。図11は、β‐1受容体アンタゴニストのセロケンの投与前および後における、
アドレナリンに応答した血行動態上の変化を示している。アドレナリン単独ではHRが有意に上昇したが、この作用はセロケンが注入された場合には実質的に抑止/正常化され (図11a)、処置の効果はほとんど有意 (p<0.052) であったのでポストホックでボンフェローニ補正ペアt-検定を別個に行い、これはアドレナリン用量5.0および6.0においてセロケン投与前と後ではHRに有意な差があることを示した。アドレナリン注入に応答したCOの増加 (図11b) は、セロケンが投与された場合には、全てのアドレナリン濃度において有意に低
かった。SVの増加 (図11c) はセロケン投与後にも有意に下がらず、記載されたプロトコ
ールで用いられたアドレナリン用量においてはいずれもMAPに対する影響は検出されなか
った (図11d)。セロケンが有っても無くても、全てのアドレナリン用量においてTPRの有
意な低下が観察されたが、それでもセロケンは有意な効果を有していた。別個に行ったボンフェローニ補正t-検定は、セロケン処置後にはアドレナリン応答における減少が有意に小さかったことを示した (図11e)。
【０２５５】
結論として、β‐1受容体遮断薬の注入は、アドレナリン注入の応答において見られるHRの上昇をほとんど正常化し、COの上昇を低減させ、TPRの減少を軽減させた。
【実施例９】
【０２５６】
3人の健康なボランティアが、それぞれ5分間のアドレナリン注入を5回、1、3、5、7お
よび9 μg/kg/hという段階的に増加する用量で受けた。1時間安静にした後、被験者は、0.20 μg/kgで10分間、セロケンの静脈投与を受け、30分間再び安静にし、その後、段階的なアドレナリン注入を繰り返した。ベースライン (0.0 μg/kg/h)、最初の各々のアドレ
ナリン用量の投与後、セロケンを投与して安静にした後のベースライン、およびそれに続く各々のアドレナリン用量の投与後において、動脈カテーテルから血液サンプルを採取した。当該血液は、図3および実施例1に記載されたように、TEGで解析された。TEG MA値は95% CIを伴って平均値として表される。
【０２５７】
アドレナリンおよびセロケン (ベータ遮断薬) の両方の投与の前および後において、血漿K+濃度を追跡した。表1で見ることができるように、血漿カリウム濃度はアドレナリン
投与の後に低下した。アドレナリン投与に先立ってセロケンが投与された場合には、当該血漿カリウム濃度の低下はより小さかった。
【表１】
0005546455.tif 000004
【図１】
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【図２】
0005546455.tif 000006
【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
0005546455.tif 000009
【図４ｃ】
0005546455.tif 000010
【図５】
0005546455.tif 000011
【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
0005546455.tif 000015
【図８】
0005546455.tif 000016
【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１１ｄ】
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【図１１ｅ】
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【図１２】
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