(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VIII
【化１】
0005410432.tif 000271
(VIII)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ−（ＣＨ２）ｎＲ１９であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
式VIIIａ
【化２】
0005410432.tif 000272
(VIIIa)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物である請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ又はアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立に、アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ４’が、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ４’が、一緒になってスピロＣ３シクロアルキル基を形成する、請求項１〜７及び９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ＯＲ８である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、ＯＭｅである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１９が、シクロプロピルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
下記
【表１】
0005410432.tif 000273
0005410432.tif 000274
から選択される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１５】
式VI
【化３】
0005410432.tif 000275
(VI)
［式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、 Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ又はアルキルであり、前記アルキル基は、Ｒ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項３〜１２のいずれかに規定した通りである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記
【表２】
0005410432.tif 000276
から選択される請求項１５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１８】
下記
【表３】
0005410432.tif 000277
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項１９】
下記 
【表４】
0005410432.tif 000278
0005410432.tif 000279
0005410432.tif 000280
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２０】
薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
増殖性疾患が、癌又は白血病である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む、増殖性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項２５】
（ｉ）直接又は式（III）の化合物の単離を介して、式（II）の化合物を式（IV）の化
合物に変換するステップと、
（ii）前記式（IV）の化合物を請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物に変換するステップと
を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。
【化４】
0005410432.tif 000281
(II)              (III)              (IV)
【請求項２６】
ステップ（ｉ）が、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮＨ４Ｃｌ及びＦｅと共に式（II）の化合物を加熱することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
医薬品における使用のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
増殖性疾患の治療のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリミジン誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。さらに具体的には、これらだけに限らないが、本発明は、１又は複数のプロテインキナーゼ、特にポロ様キナーゼを阻害することができる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポロ様キナーゼファミリーは、有糸分裂の開始及び進行の制御において不可欠な役割を有する重要な細胞周期調節酵素からなる。多くの腫瘍細胞は、高レベルのＰＬＫ１を発現し、このタンパク質を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドに応答する。
【０００３】
有糸分裂の開始は、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ，M-phase promoting factor）、すなわちＣＤＫ１とＢ型サイクリンとの複合体の活性化を必要とする［Nurse, P. (1990) Nature, 344, 503-508］。後者は、細胞周期のＳ期及びＧ２期の間に蓄積され、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによってＭＰＦ複合体の阻害性リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、二重特異性ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化は、ＭＰＦの活性化を引き起こす［Nigg, E.A. (2001) Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2, 21-32］。間期において、サイクリンＢは、細胞質に局在化し、分裂前期の間にリン酸化され、続いて核転座が起こる。分裂前期の間の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ期事象を開始するために重要であると考えられている［Takizawa, C.G. and Morgan, D.O. (2000) Curr. Opin. Cell Biol., 12, 658-665］。しかし、ＣＤＣ２５Ｃによって反対に作用されない限り、核ＭＰＦはＷＥＥ１によって不活性なままである。間期の間に細胞質に局在化するホスファターゼＣＤＣ２５Ｃそれ自体は、分裂前期において細胞核内に蓄積する。サイクリンＢ及びＣＤＣ２５Ｃ両方の核への侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化によって促進される［Roshak, A.K., Capper, E.A., Imburgia, C., Fornwald, J., Scott, G. and Marshall, L.A. (2000) Cell. Signalling, 12, 405-411］。したがってこのキナーゼは、Ｍ期開始の重要なレギュレーターである。
【０００４】
ヒトにおいて、３種の密接に関係するポロ様キナーゼ（ＰＬＫ，polo-like kinase）が存在する［Glover, D.M., Hagan, I.M. and Tavares, A.A. (1998) Genes Dev., 12, 3777-3787］。それらは相同性が高いＮ末端触媒キナーゼドメインを含有し、それらのＣ末端は２つ又は３つの保存領域であるポロボックスを含有する。ポロボックスの機能は完全には理解されていないが、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、正確な分裂中期／後期移行及び細胞質分裂のために必要である［Seong, Y.-S., Kamijo, K., Lee, J.-S., Fernandez, E., Kuriyama, R., Miki, T. and Lee, K.S. (2002) J. Biol. Chem., 277, 32282-32293］。３種のＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が最も特性決定されている。ＰＬＫ１は、有糸分裂の開始、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化、後期促進複合体の制御、プロテアソームのリン酸化、並びに中心体複製及び成熟を含めたいくつかの細胞分裂周期効果を制御する。哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は当初、前初期遺伝子産物であることが判明した。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ期及びＧ２期の間に最大になるようである。それはまた、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び激しい酸化ストレスの間に活性化する。ＰＬＫ３はまた、細胞における微小管動態及び中心体機能の制御において重要な役割を果たし、制御されていないＰＬＫ３発現は、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらす［Wang, Q., Xie, S., Chen, J., Fukusawa, K., Naik, U., Traganos, F., Darzynkiewicz, Z., Jhanwar-Uniyal, M. and Dai, W. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 3450-3459］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫの中で最も理解されていないホモログである。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３の両方は、さらなる重要な有糸分裂後機能を有し得る［Kauselmann, G., Weiler, M., Wulff, P., Jessberger, S., Konietzko, U., Scafidi, J., Staubli, U., Bereiter-Hahn, J., Strebhardt, K. and Kuhl, D. (1999) EMBO J., 18, 5528-5539］。
【０００５】
ヒトＰＬＫが有糸分裂のいくつかの基本的側面を制御しているという事実は、ヒト腫瘍細胞の抗ＰＬＫ１抗体マイクロインジェクションによって示された［Lane, H.A. and Nigg, E.A. (1996) J. Cell. Biol., 135, 1701-1713]。この処理は、ＤＮＡ複製に対して影響がなかったが、細胞分裂を損なった。細胞は有糸分裂で停止し、凝縮したクロマチン及び複製されたが分離されていない中心体から出た単星状微小管の異常分布を示した。対照的に、非不死化ヒト細胞は、Ｇ２において単一の単核細胞として停止した。さらに、ＰＬＫ１機能がドミナントネガティブ遺伝子のアデノウイルス媒介送達によって遮断された場合、多くの腫瘍細胞系において腫瘍選択的アポトーシスが観察され、一方また正常な上皮細胞は、有糸分裂において停止したが、腫瘍細胞において見られる分裂死を免れた［Cogswell, J.P., Brown, C.E., Bisi, J.E. and Neill, S.D. (2000) Cell Growth Differ., 11, 615-623］。したがって、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／早期分裂前期における中心体の機能的成熟、及びそれに続く二極性紡錘体の確立のために必要である。さらに、これらの結果は、正常細胞中に、ＰＬＫ１の障害に感受性の中心体−成熟チェックポイントの存在があることを示唆する。短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ，small interfering RNA）技術による細胞ＰＬＫ１の欠乏によっても、このタンパク質が複数の有糸分裂過程及び細胞質分裂の完了のために必要であることが確認された［Liu, X. and Erikson, R.L. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5789-5794］。ＰＬＫ阻害についての有望な治療の理論的根拠はまた、インビトロ及びインビボの両方で癌細胞における増殖阻害を誘発することが示されたＰＬＫ１特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドによる研究によって示される［Spankuch-Schmitt, B., Wolf, G., Solbach, C., Loibl, S., Knecht, R., Stegmuller, M., von Minckwitz, G., Kaufmann, M. and Strebhardt, K. (2002) Oncogene, 21, 3162-3171］。哺乳動物細胞におけるＰＬＫ１の恒常的発現は悪性転換をもたらすことが示された［Smith, M.R., Wilson, M.L., Hamanaka, R., Chase, D., Kung, H., Longo, D.L. and Ferris, D.K. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 234, 397-405］。さらに、ＰＬＫ１の過剰発現はヒト腫瘍において観察されることが多く、ＰＬＫ１発現は、様々なタイプの腫瘍を患っている患者にとって、予知的な価値がある［Takahashi, T., Sano, B., Nagata, T., Kato, H., Sugiyama, Y., Kunieda, K., Kimura, M., Okano, Y. and Saji, S. (2003) Cancer Science, 94, 148-152; Tokumitsu, Y., Mori, M., Tanaka, S., Akazawa, K., Nakano, S. and Niho, Y. (1999) Int. J. Oncol., 15, 687-692; Wolf, G., Elez, R., Doermer, A., Holtrich, U., Ackermann, H., Stutte, H.J., Altmannsberger, H.-M., Rubsamen-Waigmann, H. and Strebhardt, K. (1997) Oncogene, 14, 543-549］。
【０００６】
薬理学的なＰＬＫ阻害の治療上の可能性は認識されてきたが［Kraker, A.J. and Booher, R.N. (1999) In Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vol. 34) (Doherty, A.M., ed.), pp. 247-256, Academic Press］、薬物として有用であり得る小分子ＰＬＫ阻害剤に関して現在まで殆ど報告がされていない。現在まで特性決定されている少数の生化学的ＰＬＫ１阻害剤の１つは対称性インドールの海洋性天然物であるスキトネミンである［Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Eichman, C., Jackson, J.R., Mattern, M., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 858-866; Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Grace, K., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) Inflammation Research, 51, 112-114］。スキトネミンは、約２μＭのＩＣ５０値を有する組換えＰＬＫ１によってＣＤＣ２５Ｃのリン酸化を阻害する（１０μＭのＡＴＰ濃度で）。阻害は明らかに可逆的であり、その機構は、ＡＴＰに関しては混合競合モード（mixed-competitive mode）である。ＭＹＴ１、ＣＨＫ１、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、及びＰＫＣを含めた他のタンパク質セリン／スレオニンキナーゼ及び二重特異性細胞周期キナーゼに対する同様の効力が観察された。スキトネミンは、様々なヒト細胞系に対してインビトロで明白な抗増殖性作用を示した。さらに、小分子ＰＬＫ阻害剤及び増殖性疾患の治療におけるそれらの使用は、Cyclacel社の名前で国際出願第２００４／０６７０００号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際出願第２００４／０６７０００号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Nurse, P. (1990) Nature, 344, 503-508
【非特許文献２】Nigg, E.A. (2001) Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2, 21-32
【非特許文献３】Takizawa, C.G. and Morgan, D.O. (2000) Curr. Opin. Cell Biol., 12, 658-665
【非特許文献４】Roshak, A.K., Capper, E.A., Imburgia, C., Fornwald, J., Scott, G. and Marshall, L.A. (2000) Cell. Signalling, 12, 405-411
【非特許文献５】Glover, D.M., Hagan, I.M. and Tavares, A.A. (1998) Genes Dev., 12, 3777-3787
【非特許文献６】Seong, Y.-S., Kamijo, K., Lee, J.-S., Fernandez, E., Kuriyama, R., Miki, T. and Lee, K.S. (2002) J. Biol. Chem., 277, 32282-32293
【非特許文献７】Wang, Q., Xie, S., Chen, J., Fukusawa, K., Naik, U., Traganos, F., Darzynkiewicz, Z., Jhanwar-Uniyal, M. and Dai, W. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 3450-3459
【非特許文献８】Kauselmann, G., Weiler, M., Wulff, P., Jessberger, S., Konietzko, U., Scafidi, J., Staubli, U., Bereiter-Hahn, J., Strebhardt, K. and Kuhl, D. (1999) EMBO J., 18, 5528-5539
【非特許文献９】Lane, H.A. and Nigg, E.A. (1996) J. Cell. Biol., 135, 1701-1713
【非特許文献１０】Cogswell, J.P., Brown, C.E., Bisi, J.E. and Neill, S.D. (2000) Cell Growth Differ., 11, 615-623
【非特許文献１１】Liu, X. and Erikson, R.L. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5789-5794
【非特許文献１２】Spankuch-Schmitt, B., Wolf, G., Solbach, C., Loibl, S., Knecht, R., Stegmuller, M., von Minckwitz, G., Kaufmann, M. and Strebhardt, K. (2002) Oncogene, 21, 3162-3171
【非特許文献１３】Smith, M.R., Wilson, M.L., Hamanaka, R., Chase, D., Kung, H., Longo, D.L. and Ferris, D.K. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 234, 397-405
【非特許文献１４】Takahashi, T., Sano, B., Nagata, T., Kato, H., Sugiyama, Y., Kunieda, K., Kimura, M., Okano, Y. and Saji, S. (2003) Cancer Science, 94, 148-152
【非特許文献１５】Tokumitsu, Y., Mori, M., Tanaka, S., Akazawa, K., Nakano, S. and Niho, Y. (1999) Int. J. Oncol., 15, 687-692
【非特許文献１６】Wolf, G., Elez, R., Doermer, A., Holtrich, U., Ackermann, H., Stutte, H.J., Altmannsberger, H.-M., Rubsamen-Waigmann, H. and Strebhardt, K. (1997) Oncogene, 14, 543-549
【非特許文献１７】Kraker, A.J. and Booher, R.N. (1999) In Annual Reports in Medicinal Chemistry (Vol. 34) (Doherty, A.M., ed.), pp. 247-256, Academic Press
【非特許文献１８】Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Eichman, C., Jackson, J.R., Mattern, M., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 858-866
【非特許文献１９】Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Grace, K., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. and Marshall, L.A. (2002) Inflammation Research, 51, 112-114
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規な小分子ＰＬＫ阻害剤を明らかにすることである。さらに具体的には、本発明の目的は、様々な増殖性疾患の治療において治療用途を有する小分子ＰＬＫ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様は、式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００１１】
【化１】
0005410432.tif 000002
(VIII)
【００１２】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ−（ＣＨ２）ｎＲ１９であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１３】
本発明の第２の態様は、式VIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００１４】
【化２】
0005410432.tif 000003
(VI)
【００１５】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ又はアルキルであり、前記アルキル基は、Ｒ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１６】
本発明の第３の態様は、式VIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００１７】
【化３】
0005410432.tif 000004
(VII)
【００１８】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００１９】
本発明の第４の態様は、下記から選択される化合物に関する。
【００２０】
【表１】
0005410432.tif 000005
0005410432.tif 000006
0005410432.tif 000007
【００２１】
本発明の第５の態様は、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した上記のような化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の第６の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の調製における上記のような化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明の第７の態様は、増殖性疾患の治療方法に関し、前記方法は、対象に治療有効量の上記のような化合物を投与するステップを含む。
【００２４】
本発明の第８の態様は、ＰＬＫ依存性疾患の治療方法に関し、前記方法は、対象に治療有効量の上記のような化合物を投与するステップを含む。
【００２５】
本発明の第９の態様は、上記のような化合物の調製方法に関する。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語には、置換されている（一置換又は多置換）又は置換されていない飽和直鎖及び分岐状両方のアルキル基が含まれる。好ましくは、アルキル基は、Ｃ１−２０アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−１５であり、さらにより好ましくはＣ１−１２アルキル基であり、さらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。適切な置換基には、例えば、１又は複数のＲ６基が挙げられる。好ましくは、前記アルキル基は、置換されていない。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」という用語は置換されている（一置換又は多置換）又は置換されていない環状アルキル基を意味する。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ３−１２シクロアルキル基であり、さらに好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。適切な置換基には、例えば、１又は複数のＲ６基が挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、置換されている（一置換又は多置換）又は置換されていないＣ６−１２芳香族基を意味する。典型的な例には、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。適切な置換基には、例えば、１又は複数のＲ６基が挙げられる。
【００２９】
式VIIIの化合物
上記のように、本発明の一態様は、式VIIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関する。
【００３０】
特に好ましい一実施形態では、本発明は、式VIIIａの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００３１】
【化４】
0005410432.tif 000008
(VIIIa)
【００３２】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール又はシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、又はシクロアルキル基である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ又はアルキル、より好ましくは、アルキルである。よりさらに好ましくは、Ｒ１は、メチル又はエチル、さらにより好ましくは、Ｍｅである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２は、シクロアルキル基、さらに好ましくはＣ３〜６シクロアルキル基である。よりさらに好ましくは、Ｒ２は、シクロペンチル又はシクロヘキシル基、さらにより好ましくは、シクロペンチルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、Ｈ又はメチルであり、よりさらに好ましくは、Ｈである。
【００３７】
好ましい一実施形態では、Ｒ４及びＲ４’の一方は、アルキルであり、他方は、Ｈ又はアルキルである。
【００３８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、両方ともメチルである。
【００３９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、両方ともＨである。
【００４０】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基、より好ましくは、スピロＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。よりさらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロＣ３又はＣ４シクロアルキル基、さらにより好ましくは、Ｃ３シクロアルキル基を形成する。
【００４１】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＯＲ８であり、よりさらに好ましくは、ＯＭｅである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１９は、シクロプロピルである。
【００４３】
他の特に好ましい実施形態では、本発明は、式VIIIｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００４４】
【化５】
0005410432.tif 000009
(VIIIb)
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ４、Ｒ４’及びＸは、上記定義の通りである。
【００４６】
他の特に好ましい実施形態では、本発明は、式VIIIｃの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００４７】
【化６】
0005410432.tif 000010
(VIIIc)
【００４８】
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ４、Ｒ４’及びＲ１９は、上記定義の通りである。
【００４９】
特に好ましい一実施形態では、式VIIIの前記化合物は、下記
【００５０】
【表２】
0005410432.tif 000011
0005410432.tif 000012
【００５１】
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルから選択される。
【００５２】
さらに好ましくは、式VIIIの化合物は、下記
【００５３】
【表３】
0005410432.tif 000013
【００５４】
又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルから選択される。
【００５５】
よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、化合物［３７１］である。
【００５６】
式VIIの化合物
本発明の一態様は、式VIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００５７】
【化７】
0005410432.tif 000014
(VII)
【００５８】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６は、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００５９】
好ましくは、Ｒ１は、アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２は、シクロアルキル基であり、さらに好ましくはＣ３〜６シクロアルキル基である。よりさらに好ましくは、Ｒ２は、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、さらにより好ましくは、シクロペンチルである。
【００６１】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、Ｈ又はメチルであり、よりさらに好ましくは、Ｈである。
【００６２】
好ましい一実施形態では、Ｒ４及びＲ４’の一方は、アルキルであり、他方は、Ｈ又はアルキルである。
【００６３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、両方ともメチルである。
【００６４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びは両方ともＨである。
【００６５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基、より好ましくは、スピロＣ３−６シクロアルキル基を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロＣ３又はＣ４シクロアルキル基、よりさらに好ましくは、Ｃ３シクロアルキル基を形成する。
【００６６】
好ましくは、Ｒ６は、ＯＲ８であり、よりさらに好ましくは、ＯＭｅである。
【００６７】
好ましい一実施形態では、式VIIの化合物は、下記
【００６８】
【表４】
0005410432.tif 000015
【００６９】
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルから選択される。
【００７０】
式VIの化合物
本発明の一態様は、式VIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルに関し、
【００７１】
【化８】
0005410432.tif 000016
(VI)
【００７２】
式中、
Ｘは、ＮＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ４及びＲ４’の一方は、アルキルであり、他方は、Ｈ又はアルキルであり、或いは
Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１８は、Ｈ又はアルキルであり、前記アルキル基は、Ｒ６で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＲ８又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ又はアルキルである。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１は、アルキルであり、さらに好ましくはメチルである。
【００７４】
好ましくは、Ｒ２は、シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３〜６シクロアルキル基である。よりさらに好ましくは、Ｒ２は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、さらにより好ましくは、シクロペンチルである。
【００７５】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ又はアルキルであり、より好ましくは、Ｈ又はメチルであり、よりさらに好ましくは、Ｈである。
【００７６】
好ましい一実施形態では、Ｒ４及びＲ４’の一方は、アルキルであり、他方は、Ｈ又はアルキルである。
【００７７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立に、アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、両方ともメチルである。
【００７８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、両方ともＨである。
【００７９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロシクロアルキル基、より好ましくは、スピロＣ３〜６シクロアルキル基を形成する。よりさらに好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になってスピロＣ３又はＣ４シクロアルキル基、よりさらに好ましくは、Ｃ３シクロアルキル基を形成する。
【００８０】
好ましくは、Ｒ６は、ＯＭｅ又はＦである。
【００８１】
好ましくは、Ｒ１８は、メチル又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００８２】
好ましい一実施形態では、式VIの化合物は、下記
【００８３】
【表５】
0005410432.tif 000017
【００８４】
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルから選択される。
【００８５】
特に好ましい一実施形態では、この化合物は、［２５４］、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルである。
【００８６】
非常に好ましい一実施形態では、この化合物は、化合物［２５４］のＨＣｌ塩、すなわち４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド．ＨＣｌである。
【００８７】
本発明の他の態様は、下記
【００８８】
【表６】
0005410432.tif 000018
0005410432.tif 000019
0005410432.tif 000020
【００８９】
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルから選択される化合物に関する。
【００９０】
好ましくは、化合物は、下記
【００９１】
【表７】
0005410432.tif 000021
【００９２】
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルから選択される。
【００９３】
特定の本発明の化合物は、当技術分野において以前から公知の構造的に関連した化合物と比較して、１又は複数のキナーゼに対する改善された選択性を示す点が有利である。
【００９４】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、１又は複数の他のキナーゼよりも１又は複数のキナーゼに対する選択性を示す。
【００９５】
例えば、好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、１又は複数の他のプロテインキナーゼよりもＰＬＫファミリーキナーゼを優先的に阻害することができる。したがって、この化合物は、１又は複数の他のプロテインキナーゼよりもＰＬＫファミリーキナーゼを「選択的に」阻害することができる。本明細書において使用する場合、「選択的に」という用語は、１又は複数の他のプロテインキナーゼよりもＰＬＫに対して選択的な化合物を意味する。好ましくは、１又は複数の他のプロテインキナーゼに対するＰＬＫファミリーキナーゼの選択性比は、約２対１より大きく、さらに好ましくは約５対１又は約１０対１より大きく、よりさらに好ましくは約２０対１、又は５０対１又は１００対１より大きい。選択性比は、当業者によって決定し得る。
【００９６】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１への選択性を示す。したがって、好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、１又は複数の他のプロテインキナーゼよりもＰＬＫ１を優先的に阻害することができる。好ましくは、１又は複数の他のプロテインキナーゼに対するＰＬＫ１の選択性比は、約２対１をより大きく、さらに好ましくは約５対１又は約１０対１より大きく、よりさらに好ましくは約２０対１、又は５０対１又は１００対１より大きい。
【００９７】
さらにより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３よりもＰＬＫ１に対して選択性を示す。したがって、好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３よりもＰＬＫ１を優先的に阻害することができる。好ましくは、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３に対するＰＬＫ１の選択性比は、約２対１より大きく、さらに好ましくは約５対１又は約１０対１より大きく、よりさらに好ましくは約２０対１、又は５０対１又は１００対１より大きい。
【００９８】
例示として、化合物［２１８］は、従来技術の選択した化合物と比較して、ＰＬＫ２及びＰＬＫ３よりもＰＬＫ１に対して選択性を示す。例えば、本発明の化合物［２１８］は、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−６４］と比較して、ＰＬＫ２に対するＰＬＫ１への選択性が２倍であり、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−７６］の約６倍であり、化合物［Ｉ−４］の７倍である。同様に、化合物［２１８］は、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−６４］と比較して、ＰＬＫ３に対するＰＬＫ１への選択性が５倍であり、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−７６］の約１２倍であり、化合物［Ｉ−４］の５倍である。さらなる詳細は、添付の実施例において見出し得る。
【００９９】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、当技術分野において既に公知の構造的に関連する化合物と比較した場合、優れた溶解性及び／又は薬物動態特性を示す。
【０１００】
例えば、化合物［２５４］は、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの実施例［Ｉ−７６］及び［Ｉ−２５３］よりも優れた溶解性及び／又は薬物動態特性を示し、それによってこの化合物は疾患治療のためにより適したものとなっている。また、これらの比較試験のさらなる詳細は、添付の実施例において見出し得る。
【０１０１】
同様に、化合物［３７１］は、当技術分野において公知の構造的に関連する化合物と比較して、その全身的曝露及び経口バイオアベイラビリティー（生物学的利用能）に関して有利な薬物動態特性を示す。
【０１０２】
本発明の好ましい一実施形態は、薬物排出ポンプであるＰ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ，P-glycoprotein）などのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ，ATP-binding cassette）トランスポーターによる細胞排出が低いことによって特徴付けられる化合物のサブセットに関する。Ｐ−ｇｐ排出基質では、吸収された薬物を消化管に戻すことができるＰ−ｇｐの作用によって経口吸収が一般に少なくなることが知られている［Ambudkar S.V., et al. (2003) Oncogene, 22, 7468-7485］。Ｐ−ｇｐはまた、胆汁及び尿への排泄を促進することによって基質の全身的曝露を減少させることができる。ＡＢＣトランスポーターは、薬物排出ポンプであることに加えて、発現の増加によって腫瘍細胞に薬剤耐性を与えることがある。Ｐ−ｇｐの発現は、癌細胞が多剤耐性（ＭＤＲ，multi-drug resistance）を獲得することがある機構であることが広く知られている［Gottesman M.M., et al. (2002) Nat. Rev. Cancer, 2, 48-58］。Ｐ−ｇｐを通常発現する細胞に由来する特定の腫瘍は、固有の内因性薬剤耐性を示すことがある［Ambudkar S.V., et al. (2005) Trends Pharmacol. Sci., 26, 385-387］。細胞の外へ容易に輸送される薬物は、輸送体発現細胞において高レベルで蓄積せず、薬物−標的の相互作用の減少によって治療の成功を限定する。
【０１０３】
したがって、細胞排出が低い化合物は、潜在的に癌の経口治療、上皮細胞由来腫瘍及び薬剤耐性悪性病変の治療における用途を有し、排出ポンプ発現の増加によって薬剤耐性を誘発する可能性がより低い。細胞排出が低い本発明の特に好ましい化合物には、化合物［３７１］、［３７２］及び［３７７］〜［３９１］が挙げられる。細胞生存率アッセイ及び細胞排出研究のさらなる詳細は、実施例９及び図３において見出し得る。
【０１０４】
さらに、細胞生存率アッセイにおいて低いＭＤＲ／親細胞の非対称性を示す本発明の化合物はまた、従来技術の化合物よりもＭＤＲ腫瘍細胞においてＰＬＫ１を阻害するのにより有効である。したがって、これらの化合物は、治療におけるＰＬＫ阻害剤としてより大きな可能性を有する。Ａ２７８０−Ａ２７８０／ＡＤＲ細胞系の対におけるＰＬＫ１阻害を測定する実験の詳細は、添付の実施例に記載されている。
【０１０５】
治療用途
本発明の化合物は抗増殖性作用を有することが見出されており、したがって増殖性疾患（癌、白血病、並びに乾癬及び再狭窄などの制御されない細胞増殖と関連する他の障害など）の治療において有用であると考えられている。
【０１０６】
したがって、本発明の一態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、「医薬の調製」という句には、さらなる抗増殖剤のためのスクリーニングプログラムにおけるその使用、又はこのような医薬の製造の任意の段階におけるその使用に加えて、上記の化合物の１又は複数の医薬としての直接の使用が含まれる。
【０１０８】
本明細書に定義されているように、本発明の範囲内の抗増殖性作用は、例えば、細胞系ＡＧＳ、Ｈ１２９９又はＳＪＳＡ−１のいずれかを使用したインビトロの全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力によって示し得る。このようなアッセイを使用して、化合物が本発明の状況において抗増殖性であるかを決定し得る。
【０１０９】
好ましい一実施形態は、増殖性疾患の治療における１又は複数の本発明の化合物の使用に関する。好ましくは、増殖性疾患は、癌又は白血病である。増殖性疾患という用語は、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、心臓血管疾患（再狭窄及び心筋症など）、自己免疫障害（糸球体腎炎及び関節リウマチなど）、皮膚障害（乾癬など）、抗炎症性、抗真菌性、抗寄生虫性障害（マラリアなど）、気腫及び脱毛症を含むように本明細書において広い意味で使用される。これらの障害において、本発明の化合物は、所望の細胞内で必要に応じてアポトーシスを誘発し、又は静止状態を維持し得る。
【０１１０】
本発明の好ましい一実施形態では、増殖性疾患は、癌又は白血病であり、さらに好ましくは癌である。
【０１１１】
好ましい一実施形態では、増殖性疾患は、固形腫瘍である。
【０１１２】
他の好ましい実施形態では、増殖性疾患は、血液癌である。好ましくは、血液癌は、白血病であり、より好ましくは、進行性白血病又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ，myelodysplastic syndromes）である。他の例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，acute myelogenous leukemia）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ，acute lymphocytic leukemia）又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ，chronic lymphocytic leukemia）が挙げられる。
【０１１３】
他の好ましい実施形態では、増殖性疾患は、糸球体腎炎である。
【０１１４】
さらに他の好ましい実施形態では、増殖性疾患は、関節リウマチである。
【０１１５】
他の好ましい実施形態では、増殖性疾患は、乾癬である。
【０１１６】
他の好ましい実施形態では、増殖性疾患は、慢性閉塞性肺障害である。
【０１１７】
本発明の化合物は、細胞周期におけるステップ又は段階のいずれか、例えば、核膜の形成、細胞周期の静止期（Ｇ０）の終了、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜消失、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終結、中心体複製、Ｇ２進行、有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核生成、紡錘体形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体分離及び隔離、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、並びに細胞質分裂機能を示し得る。特に、本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次的改変活性、タンパク分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管形成中心核生成活性、及び細胞周期シグナル伝達経路の成分との結合など特定の遺伝子機能に影響を与え得る。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、ＰＬＫ依存性疾患の治療方法に関し、前記方法は、それを必要としている対象に、上記定義のような本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＰＬＫを阻害するのに十分な量で投与することを含む。
【０１２０】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成する。ポロ座位における有糸分裂キイロショウジョウバエ変異体は、紡錘体の異常を示し［Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25］、ポロは有糸分裂キナーゼをコードすることが見出された［Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153］。ヒトにおいて、３種の密接に関連するＰＬＫが存在する［Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777］。それらは相同性が高いアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、それらのカルボキシル末端は、２つ又は３つの保存領域であるポロボックスを含有する。ポロボックスの機能は完全には理解されていないままであるが、それらは細胞内の区画へのＰＬＫのターゲッティング［Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301; Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719］、他のタンパク質との相互作用の媒介［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］に関与しており、又は自己調節ドメインの部分を構成し得る［Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776］。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、正常な分裂中期／後期移行及び細胞質分裂のために必要である［Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186; Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282］。
【０１２１】
ヒトＰＬＫは有糸分裂のいくつかの基本的側面を制御することが研究によって示されてきた［Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／早期分裂前期における中心体の機能的成熟、及びそれに続く二極性紡錘体の確立のために必要である。短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術による細胞ＰＬＫ１の欠乏によってまた、このタンパク質が複数の有糸分裂過程及び細胞質分裂の完了のために必要であることが確認された［Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672］。
【０１２２】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２３】
３種のヒトＰＬＫでは、ＰＬＫ１が最も特性決定されている。それは、有糸分裂の開始［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215; Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化［Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672; van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656］、後期促進複合体の制御［Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515; Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371］、プロテアソームのリン酸化［Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29］、及び中心体複製及び成熟［Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195］を含めたいくつかの細胞分裂周期効果を制御する。
【０１２４】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ拮抗阻害剤である。
【０１２５】
本状況では、ＡＴＰ拮抗とは、ＡＴＰ結合を損なう又は消失させるような態様で酵素の活性部位において可逆的に又は不可逆的に結合することによって、阻害化合物のＰＬＫ触媒活性、すなわちＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン酸基転移を減少又は防止させる能力を意味する。
【０１２６】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、ＰＬＫが細胞中で阻害されるように、前記細胞とある量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩とを接触させることを含む、前記細胞においてＰＬＫを阻害する方法に関する。
【０１２８】
本発明のまた他の態様は、増殖性疾患が治療されるように、それを必要としている対象に、治療有効量の式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することによってＰＬＫを阻害することを含む、前記増殖性疾患を治療する方法に関する。
【０１２９】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１種のオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される。好ましくは、オーロラキナーゼは、オーロラキナーゼＡ、オーロラキナーゼＢ又はオーロラキナーゼＣである。
【０１３０】
本発明のさらなる態様は、オーロラキナーゼ依存性疾患を治療する方法に関し、前記方法は、それを必要としている対象に、上記定義のような本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与するステップを含む。
【０１３１】
他の態様は、プロテインキナーゼを阻害するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３２】
本発明のさらなる態様は、プロテインキナーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、前記プロテインキナーゼを本発明の化合物と接触させるステップを含む。
【０１３３】
好ましくは、プロテインキナーゼは、オーロラキナーゼ及びＰＬＫから選択される。さらに好ましくは、プロテインキナーゼは、ＰＬＫであり、さらに好ましくはＰＬＫ１である。
【０１３４】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、１又は複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物（薬学的に許容されるそれらの塩、エステル及び薬学的に許容される溶媒和物を含めた）は単独で投与することができるが、それらは一般に、特にヒト治療のために医薬担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与される。前記医薬組成物は、ヒト及び動物用医薬品において、ヒト又は動物用に利用される。
【０１３５】
本明細書に記載されている医薬組成物の様々な異なる形態のための適切な賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第２版、（１９９４）、編A Wade及びPJ Wellerに見出し得る。
【０１３６】
治療用途のための許容できる担体又は希釈剤は、製薬技術において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro編、１９８５）に記載されている。
【０１３７】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が挙げられる。
【０１３８】
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図した投与経路及び標準的薬務によって選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含み得る。
【０１３９】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、天然の糖（グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、βラクトース、トウモロコシ甘味料など）、天然及び合成のガム（アカシア、トラガカントなど）、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４０】
適切な滑沢剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１４１】
保存剤、安定剤、染料及び香味剤さえも、医薬組成物中に供給してもよい。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤もまた使用してもよい。
【０１４２】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に、薬学的に許容される塩又はエステルとして提示することができる。
【０１４３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基性塩が挙げられる。適切な医薬塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見出し得る。塩は、例えば、強力な無機酸（鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸など）；強力な有機カルボン酸（（例えば、ハロゲンによって）置換されていない又は置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（酢酸など））；飽和又は不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；又は有機スルホン酸（（例えば、ハロゲンによって）置換されていない又は置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸（メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など））と形成される。好ましくは、塩はＨＣｌ塩である。
【０１４４】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して形成される。有機酸には、カルボン酸（置換されていない又は（例えば、ハロゲンによって）置換されている１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸（酢酸など）など）が挙げられ、以下によって置換されていてもよい。飽和又は不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸）；ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸）；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）；安息香酸；又は有機スルホン酸（置換されていない又は（例えば、ハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸（メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など）など）。適切な水酸化物には、無機水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなど）が挙げられる。アルコールには、非置換であっても、又は（例えばハロゲンによって）置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが挙げられる。
【０１４５】
エナンチオマー／互変異性体
上記で議論した本発明の全ての態様において、本発明には、適切な場合には本発明の化合物の全てのエナンチオマー及び互変異性体が含まれる。当業者であれば、光学特性（１又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性の特性を有する化合物を認識するであろう。相当するエナンチオマー及び／又は互変異性体は、当技術分野において公知の方法によって単離／調製し得る。
【０１４６】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは１又は複数の不斉中心及び／又は幾何中心を有することができ、そのため２種以上の立体異性形態及び／又は幾何学的形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤の全ての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにこれらの混合物の使用を企図する。請求項において使用されている用語は、前記形態が（必ずしも同程度までではないが）適切な機能活性を保持する場合は、これらの形態を包含する。
【０１４７】
本発明にはまた、薬剤の全ての適切な同位体の変形形態又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。本発明の薬剤の同位体の変形形態又は薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。薬剤及び薬学的に許容されるその塩に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位元素（各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなど）が挙げられる。薬剤の特定の同位体の変形形態及び薬学的に許容されるその塩、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位元素が、それらの調製の容易さ及び検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位元素による置換によって、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点を得ることができ、それ故にある場合には好ましいことがある。本発明の薬剤の同位体の変形形態及び本発明の薬学的に許容されるその塩は一般に、適切な試薬の適した同位体の変形形態を使用して従来の手順によって調製することができる。
【０１４８】
溶媒和物
本発明にはまた、本発明の化合物の溶媒和物形態が含まれる。請求項において使用されるこの用語は、これらの形態を包含する。
【０１４９】
多形
本発明はさらに、それらの様々な結晶形態、多形形態及び含水（無水）形態の本発明の化合物に関する。化合物は、精製方法及び／又はこのような化合物の合成的調製において使用される溶媒からの単離方法を僅かに変えることによって、このような形態のいずれかで単離し得ることは医薬品産業において確立している。
【０１５０】
プロドラッグ
本発明にはさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物が含まれる。このようなプロドラッグは一般に、ヒト又は哺乳動物対象への投与によって、修飾が復元し得るように、１又は複数の適切な基が修飾されている本発明の化合物である。インビボでの復元を行うために第２の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与することが可能であるが、このような復元は通常、このような対象中に天然で存在する酵素によって行われる。このような修飾の例には、エステル（例えば、上記のいずれか）が挙げられ、復元はエステラーゼなどによって行い得る。他のこのようなシステムは、当業者には周知である。
【０１５１】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下投与経路のために適合させ得る。
【０１５２】
経口投与のために、特定の使用は、圧縮錠剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、滴剤、及びカプセル剤からなる。好ましくは、これらの組成物は、用量当たり１〜２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５３】
投与の他の形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射してもよく、無菌又は滅菌可能な溶液剤から調製される、溶液剤又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物はまた、坐薬、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤又は散布剤の形態でもよい。
【０１５４】
経皮的投与の代替手段は、皮膚用パッチ剤の使用による。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤中に組み込むことができる。活性成分はまた、１〜１０重量％の濃度で、必要に応じてこのような安定剤及び保存剤と一緒に、白蝋又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏中に組み込むことができる。
【０１５５】
注射剤形は、用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０１５６】
組成物は、単位剤形、すなわち、単位用量を含有する分離した部分の形態、又は単位用量の複数のユニット若しくはサブユニットに製剤し得る。
【０１５７】
投与量
当業者は、過度の実験なしに、対象に投与する本組成物の１つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、医師は個々の患者のために最も適した実際の投与量を決定し、それは用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定の状態の重篤度、並びに治療を受ける個体を含めた種々の要因によって決まる。本明細書において開示されている投与量は、平均的事例の例示である。より高い又はより低い投与量範囲が利益を得る個々の事例が当然ながらあることがあり、これも本発明の範囲内である。
【０１５８】
必要に応じて、薬剤は、体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなどの０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜１ｍｇの用量で投与し得る。
【０１５９】
例示的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の１又は複数の用量は、悪性病変の治療のために患者に投与される。
【０１６０】
組合せ
特に好ましい実施形態では、１又は複数の本発明の化合物は、１又は複数の他の活性剤、例えば、市場で入手可能な現存する抗癌剤と組み合わせて投与される。このような場合では、本発明の化合物は、１又は複数の他の活性剤と共に連続的に、同時に又は順次に投与し得る。
【０１６１】
一般に抗癌剤は、組み合わせて使用する場合、より有効である。特に、重大な毒性、作用機序及び耐性機構（複数可）の重複を避けるために、併用療法が望ましい。さらにまた、大部分の薬物をこのような投与の間に最小の時間間隔でそれらの最大耐用量で投与することが望ましい。化学療法薬を合わせる主要な利点は、それが生化学的相互作用によって相加作用又は見込まれる相乗作用を促進することができ、また単一の薬剤による最初の化学療法に対してそうでなければ応答性であろう初期腫瘍細胞において耐性の出現を減少させ得ることである。薬物の組合せを選択する上で生化学的相互作用の使用の１例は、ロイコボリンの投与により、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝物の、その標的であるチミジル酸シンターゼへの結合を増加させ、それによってその細胞毒性効果を増加させることによって示される。
【０１６２】
多数の組合せが、癌及び白血病の現在の治療において使用されている。医事のより広範な概説は、"Oncologic Therapies"、編E. E. Vokes及びH. M. Golomb、出版Springerに見出し得る。
【０１６３】
有益な組合せは、最初に特定の癌若しくはその癌に由来する細胞系の治療において価値あると知られている、又は考えられている薬剤による、試験化合物の増殖阻害活性を研究することによって示唆し得る。この手順はまた、薬剤の投与の順序、すなわち事前、同時、又は事後送達を決定するのに使用することができる。このようなスケジューリングは、本明細書において同定された全ての周期作用剤の特徴であり得る。
【０１６４】
方法
他の態様は、本発明の化合物の調製方法に関し、前記方法は、
（ｉ）直接又は式（III）の化合物の単離を介して、式（II）の化合物を式（IV）の化合物に変換するステップと、
（ii）式（IV）の前記化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと
を含む。
【０１６５】
【化９】
0005410432.tif 000022
(II)                        (III)                (IV)
【０１６６】
好ましくは、ステップ（ｉ）は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮＨ４Ｃｌ及びＦｅと共に式（II）の前記化合物を加熱することを含む。
【０１６７】
本発明は、下記の非限定的実施例によって、及び下記の図に関連してさらに例示される。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】試験した各化合物について時間に対する化合物Ａ〜Ｈの血漿濃度についての曲線下面積（ＡＵＣ，area under the curve）を示す。これらの実験に亘る投与媒体は、一定であった（静脈内＝クエン酸緩衝液（ｐＨ３）、１ｍＬ／ｋｇ；経口＝ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／１０ｍＭの酒石酸緩衝液、ｐＨ４（１：３：６）、５ｍｌ／ｋｇ）；
【図２】図１と同じデータを表すが、各化合物についての経口バイオアベイラビリティー（％Ｆ）の形態である。
【図３】親細胞及びＭＤＲ腫瘍細胞における従来技術の化合物Ａ’〜Ｊ’（表８において定義）に対する選択した化合物の比較を示す。非対称比は、化合物［３７８］と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【０１６９】
［実施例］
一般実験
化学物質及び溶媒は、商業的供給源から購入し、特に明記しない限りそのままの状態で使用した。特に明記しない限り、無水ＭｇＳＯ４を有機溶液のための標準的乾燥剤として使用した。Varian INOVA-500装置を使用してＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準と比較した百万分率で報告する。結合定数（Ｊ）は、最も近い０．１Ｈｚで表す。下記の略語を使用する：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕ、五重項；ｍ、多重項及びｂｒ、ブロード。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ，electro spray ionisation）を伴うWaters ZQ2000シングル４重極質量分析計を使用して得た。分析及び分取ＲＰ−ＨＰＬＣを、１ｍＬ／分（分析）及び９ｍＬ／分（分取）の流量で、水／アセトニトリル系（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の直線勾配溶離を使用して、Vydac218TP54（２５０×４．６ｍｍ）又はVydac218TP1022（２５０×２２ｍｍ）カラムを使用して行った。使用した分析勾配は、下記の通りであった。
【０１７０】
【表８】
0005410432.tif 000023
【０１７１】
別法として、１ｍＬ／分（分析）及び２０ｍＬ／分（分取）の流量で水／アセトニトリル系（０．１％水酸化アンモニウムを含有）の直線勾配を使用した、XBridge（１００×４．６ｍｍ）及びXBridge（１００×１９ｍｍ）カラムを用いた。
【０１７２】
使用した分析勾配は、下記の通りであった。
【０１７３】
【表９】
0005410432.tif 000024
【０１７４】
シリカゲル（EM Kieselgel60、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Merck社製）又はＩＳＯＬＵＴＥプレパックカラム（Biotage社製）を、フラッシュクロマトグラフィーのために使用した。
【０１７５】
略語：
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＣｌ            塩酸
Ｋ２ＣＯ３         炭酸カリウム
ＭｅＩ            ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｇＳＯ４         硫酸マグネシウム
ＮａＨ            水素化ナトリウム
ＮａＣｌ          塩化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ        塩化アンモニウム
ＲＭ              反応混合物
ｒｔ              室温
ＴＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ            ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０１７６】
［実施例１］
化合物［２］：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０１７７】
【化１０】
0005410432.tif 000025
【０１７８】
１．塩化チオニル（２．１当量）、ＭｅＯＨ、添加のために０℃、還流２時間；２．シクロペンタノン（０．７７当量）、酢酸ナトリウム（０．７７当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１１当量）、ＤＣＭ、ｒｔ、１６時間；３．２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１当量）、アセトン、０℃〜ｒｔ、１６時間；４．ＮＨ４Ｃｌ（８．５当量）、Ｆｅ（８当量）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）、還流２．５時間；単離せず、５．ＭｅＩ（１．１８当量）、ＮａＨ（１．０７当量）、ＤＭＦ、−１０℃〜ｒｔ、３時間；６．４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．５当量）、濃ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４：１）、還流４８時間；７．ＤＩＰＥＡ（２当量）、ＴＢＴＵ（１．１当量）、４−アミノメチルピペリジン（１．２当量）、ＤＣＭ、ｒｔ、１６時間。
【０１７９】
ステップ１：メチル３−アミノプロパノエート
β−アラニン（９．３７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に加え、氷浴を使用して混合物を０℃に冷却し、続いて塩化チオニルを滴下した［注意：発熱性添加］。添加が完了すると、反応物をｒｔに温め、次いで２時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、このように得られた油をｔ−ブチルメチルエステルで処理し、このように得られた結晶を濾過し、真空中でさらに乾燥させ、白色の結晶性固体（１１ｇ、定量的）を得た。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７３（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、８．２８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＭＳ＋ｖｅ：１０４．１。
【０１８０】
ステップ２：メチル３−（シクロペンチルアミノ）プロパノエート
メチル３−アミノプロパノエート（９．３７ｇ、０．０９ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に可溶化し、シクロペンタノン（６．４３ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５．９６ｇ、０．０７ｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで１６時間撹拌した。次いで、２０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、生成物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を淡黄色の油（８．９０ｇ、５５％）として得た。ＭＳ＋ｖｅ：１７２．４。
【０１８１】
ステップ３：メチル３−［シクロペンチル（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパノエート
メチル３−（シクロペンチルアミノ）プロパノエート（８３８ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に加え、氷浴を使用してこのように得られた混合物を０℃に冷却し、続いて２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０４４ｇ、１．１当量）を添加した。次いで、反応混合物（ＲＭ）をｒｔに温め、撹拌をさらに１６時間続け、続いてさらに０．１２当量のピリミジンを添加した。次いで、撹拌をさらに３時間続けた。次いで、ＲＭを減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を茶色の油性残渣（１．０４ｇ、６５％）として得た。Ｒｔ＝１６分（Vydac１）；ＭＥ＋ｖｅ：３２９．１。
【０１８２】
ステップ４：２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
メチル３−［シクロペンチル（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパノエート（１．００ｇ、０．００３ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３８ｇ、０．０２５ｍｏｌ、８．５当量）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１ｍｌ、１０ｍｌ）に加え、混合物を加熱還流し、続いて鉄粉（１．３６ｇ、０．０２４ｍｏｌ、８当量）を少しずつ添加した。次いで、ＲＭをさらに２時間還流した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターし、ＳＭが残存しない場合、セライトを通してＲＭを熱濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）［両方とも熱い］で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を茶色の固体（３５０ｍｇ、４３％）として得た。Ｒｔ＝１２分（Vydac１）；ＭＳ＋ｖｅ：２６７．２。
【０１８３】
ステップ５：２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（３１８ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）及びＭｅＩ（８８μｌ、０．００１４ｍｏｌ、１．１８当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、溶液をアセトン／ドライアイスを使用して−１０℃に冷却し、続いてＮａＨ（３０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ、１．０７当量）を添加した。次いで、ＲＭを０℃で３０分間、ｒｔで３０分間撹拌した。ＲＭを濃縮し、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、生成物を紫色の油性残渣（２５２ｍｇ、７５％）として得た。Ｒｔ＝１３分（Vydac１）；ＭＳ＋ｖｅ：２８１．２。
【０１８４】
ステップ６：（化合物［１］）４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸。
カップリング法Ａ
２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（２４８ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）及び４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２２１ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ、１．５当量）、濃ＨＣｌ（１５２μｌ）及びＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（８：２ｍｌ）をＲＢＦに加え、このように得られたＲＭを４時間加熱還流した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターし、出発物質が残存しない場合（４時間の反応時間）、ＲＭを減圧下で濃縮し、生成物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、茶色の油性残渣を得た。数滴のＭｅＯＨを残渣に加え、形成された固体沈殿物を吸引濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中でさらに乾燥させ、生成物を紫色の固体（５１ｍｇ、１４％）として得た。Ｒｔ＝１１．２分（０＿６０＿２０分、純度１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．６１（ｂｓ，４Ｈ，cyclopent−Ｈ）、１．７２（ｂｓ，２Ｈ，cyclopent−Ｈ）、１．９４（ｂｓ，２Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ，８．１０（ｓ，１Ｈ，８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、１２．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：４１２．２。
【０１８５】
ステップ７：（化合物［２］）：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μｌ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を３ｍｌのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、続いて４−アミノメチルピペリジン（１３μｌ、０．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、生成物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空中でさらに乾燥させ、黄色の油性残渣（２１ｍｇ、４９％）を得た。Ｒｔ＝９．８６分（０＿６０＿２０分、純度１００％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６９〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．８２（ｂｓ，２Ｈ）、１．９６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．０５（ｂｓ，２Ｈ）、２．１８〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８９〜３．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．９１〜４．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）；ＭＳ＋ｖｅ：５０８．２。
【０１８６】
アミノエステル中間体
下記の中間体を、実施例１、ステップ２において記載した方法によって調製した。
３−シクロペンチルアミノ−酪酸メチルエステル
【０１８７】
【化１１】
0005410432.tif 000026
【０１８８】
ＭＳ＋ｖｅ：１８６．３
【０１８９】
３−シクロヘキシルアミノ−酪酸メチルエステル
【０１９０】
【化１２】
0005410432.tif 000027
【０１９１】
ＭＳ＋ｖｅ：２００．３
【０１９２】
３−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０１９３】
【化１３】
0005410432.tif 000028
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）
【０１９５】
３−シクロヘキシルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【０１９６】
【化１４】
0005410432.tif 000029
【０１９７】
ＭＳ＋ｖｅ：１８６．４。
【０１９８】
３−シクロペンチルアミノ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０１９９】
【化１５】
0005410432.tif 000030
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）
【０２０１】
３−（１−エチル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０２０２】
【化１６】
0005410432.tif 000031
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．７７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）、２．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）
【０２０４】
３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０２０５】
【化１７】
0005410432.tif 000032
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ２）
【０２０７】
１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０２０８】
【化１８】
0005410432.tif 000033
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．２５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
【０２１０】
３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２１１】
【化１９】
0005410432.tif 000034
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．６４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ２）
【０２１３】
代替法ステップ２ａ：メチル３−アミノプロパノエート
【０２１４】
【化２０】
0005410432.tif 000035
【０２１５】
アクリル酸メチル（４．５０ｍｌ、４．３０２ｇ、４９．９７ｍｍｏｌｅ、０．９９当量）を、シクロペンチルアミン（５．００ｍｌ、４．３１５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌｅ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液に−６０℃にて滴下で添加した（ドライアイス、アセトン）。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去し（減圧、真空）、生成物を油（８．２３６ｇ、９６％粗収率）として得た。プロトンＮＭＲは、生成物が約２５％のジアルキル化された副生成物を含有することを示した。
【０２１６】
下記の化合物を、同様の方法によって調製した。
３−フェニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
【０２１７】
【化２１】
0005410432.tif 000036
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ３）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、６．６５〜６．７４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
【０２１９】
ニトロピリミジン中間体
下記の中間体をまた、実施例１ステップ３において記載されている方法によって調製した。
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０２２０】
【化２２】
0005410432.tif 000037
【０２２１】
Ｒｔ＝１８．０分（０＿６０＿２０分）；ＭＳ＋ｖｅ：３４３．２０。
【０２２２】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−酪酸メチルエステル
【０２２３】
【化２３】
0005410432.tif 000038
【０２２４】
ＭＳ＋ｖｅ：３５７．２。
【０２２５】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０２２６】
【化２４】
0005410432.tif 000039
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  １２Ｈｚ，ＣＨ３）、１．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、３．６１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．６８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、８．７４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）
【０２２８】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０２２９】
【化２５】
0005410432.tif 000040
【０２３０】
Ｒｔ＝１７．６分（Vydac１）；ＭＳ＋ｖｅ：３４３．１。
【０２３１】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
【０２３２】
【化２６】
0005410432.tif 000041
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ）、１．４５〜１．８２（７Ｈ，ｍ，３×ＣＨ２＋ＣＨ）、２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．６９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ）、３．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）
【０２３４】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（１−エチル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０２３５】
【化２７】
0005410432.tif 000042
【０２３６】
ＭＳ（＋ｖｅ）３３１．１、３３３．１
【０２３７】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０２３８】
【化２８】
0005410432.tif 000043
【０２３９】
ＭＳ（＋ｖｅ）３４５．１、３４７．０；ｔＲ＝１２．６２分（Vydac１）。
【０２４０】
３−［ベンジル−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
【０２４１】
【化２９】
0005410432.tif 000044
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、３．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．６９（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）。
【０２４３】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
【０２４４】
【化３０】
0005410432.tif 000045
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ３）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、７．１４〜７．４８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）。
【０２４６】
１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２４７】
【化３１】
0005410432.tif 000046
【０２４８】
ＭＳ（＋ｖｅ）３８１．１、３８３．３；ｔＲ＝４．８０分（XBridge１）。
【０２４９】
３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２５０】
【化３２】
0005410432.tif 000047
【０２５１】
ＭＳ（＋ｖｅ）３７１．１、３７３．１；ｔＲ＝４．６７分（XBridge１）。
【０２５２】
クロロピリミジン−ジアゼピンをもたらすアミノピリミジン−エステル
下記の化合物を、実施例１、ステップ４において示されているように還元反応から非環化中間体として単離した。
【０２５３】
３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ベンジル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
【０２５４】
【化３３】
0005410432.tif 000048
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ３）、２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．８６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２６〜７．３９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．９４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）
【０２５６】
３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
【０２５７】
【化３４】
0005410432.tif 000049
【０２５８】
ＭＳ（＋ｖｅ）３２１．２、３２３．２；ｔＲ＝３．５４分（XBridge１）。
【０２５９】
１−｛［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２６０】
【化３５】
0005410432.tif 000050
【０２６１】
ＭＳ（＋ｖｅ）３３９．２、３４１．２；ｔＲ＝４．１５分（XBridge１）。
【０２６２】
３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２６３】
【化３６】
0005410432.tif 000051
【０２６４】
ＭＳ（＋ｖｅ）３４１．２、３４３．２；ｔＲ＝４．２５分（XBridge１）。
【０２６５】
次いで、上記の化合物を、下記の方法を使用して環化した。
【０２６６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の関連する化合物（５ｍｍｏｌ）を、１４０℃に２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、下記に一覧表示した化合物を得た。
注記：この反応はまた、ＤＭＳＯ／ＮａＨによって行い得る。
【０２６７】
９−ベンジル−２−クロロ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２６８】
【化３７】
0005410432.tif 000052
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．８６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２６〜７．３７（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．８８（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
【０２７０】
２−クロロ−９−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２７１】
【化３８】
0005410432.tif 000053
【０２７２】
ＭＳ（＋ｖｅ）２７５．２、２７７．２；ｔＲ＝２．８０分（XBridge１）。
【０２７３】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７，１’−シクロプロパン］−６−オン
【０２７４】
【化３９】
0005410432.tif 000054
【０２７５】
ＭＳ（＋ｖｅ）２９３．２、２９５．２；ｔＲ＝３．４８分（XBridge１）。
【０２７６】
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２７７】
【化４０】
0005410432.tif 000055
【０２７８】
ＭＳ（＋ｖｅ）２９５．１、２９７．２；ｔＲ＝３．５８分（XBridge１）。
【０２７９】
アルキル化されたジアゼピノン
下記の中間体をまた、実施例１、ステップ５に記載されている方法によって調製した。
【０２８０】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，８−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２８１】
【化４１】
0005410432.tif 000056
【０２８２】
Ｒｔ＝１４．６分（Vydac１）；ＭＳ＋ｖｅ：２９５．２。
【０２８３】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２８４】
【化４２】
0005410432.tif 000057
【０２８５】
ＭＳ（＋ｖｅ）２９５．１、２９７．２；ｔＲ＝９．１１分（XBridge２）。
【０２８６】
２−クロロ−９−シクロペンチル−８−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２８７】
【化４３】
0005410432.tif 000058
【０２８８】
ＭＳ（＋ｖｅ）３２３．１、３２５．１；ｔＲ＝１０．１７分（XBridge２）。
【０２８９】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５−エチル−７−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２９０】
【化４４】
0005410432.tif 000059
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ３）、１．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．５５〜１．７０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）
【０２９２】
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２９３】
【化４５】
0005410432.tif 000060
【０２９４】
ＭＳ（＋ｖｅ）２８３．２、２８５．１；ｔＲ＝８．４４分（XBridge２）。
【０２９５】
２−クロロ−９−（１−エチル−プロピル）−５−エチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２９６】
【化４６】
0005410432.tif 000061
【０２９７】
ＭＳ（＋ｖｅ）２９７．１２、２９９．１４；ｔＲ＝３．６７分（XBridge２）。
【０２９８】
２−クロロ−５−メチル−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０２９９】
【化４７】
0005410432.tif 000062
【０３００】
ＭＳ（＋ｖｅ）２９７．１、２９９．２；ｔＲ＝５．７４分（XBridge２）。
【０３０１】
９−ベンジル−２−クロロ−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３０２】
【化４８】
0005410432.tif 000063
【０３０３】
ＭＳ（＋ｖｅ）３０３．１、３０５．２；ｔＲ＝１３．５７分（Vydac１）。
【０３０４】
２−クロロ−５−メチル−９−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３０５】
【化４９】
0005410432.tif 000064
【０３０６】
ＭＳ（＋ｖｅ）２８９．１、２９１．１；ｔＲ＝２．９３分（XBridge２）。
【０３０７】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７，１’−シクロプロパン］−６−オン
【０３０８】
【化５０】
0005410432.tif 000065
【０３０９】
ＭＳ（＋ｖｅ）３０７．１、３０９．２；ｔＲ＝３．６７分（XBridge２）。
【０３１０】
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３１１】
【化５１】
0005410432.tif 000066
【０３１２】
ＭＳ（＋ｖｅ）３０９．１、３１１．２；ｔＲ＝３．９０分（XBridge２）。
【０３１３】
カップリングされたピリミジンジアゼピノン
下記をまた、実施例１、ステップ６、カップリング法Ａに記載されている方法によって調製した。
【０３１４】
化合物［３］：４−（９−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３１５】
【化５２】
0005410432.tif 000067
【０３１６】
紫色の固体（２９％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３３（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．５２〜１．５８（ｍ，３Ｈ，cyclopent−Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，３Ｈ，cyclopent−Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍ，２Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．９７〜３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．１５〜４．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．９３〜４．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５９〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（１，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、９．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ＋ｖｅ：４２６．２。Ｒｔ＝１１．０８分（純度１００％，（Vydac１））
【０３１７】
化合物［４］：４−（９−シクロペンチル−５，８−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３１８】
【化５３】
0005410432.tif 000068
【０３１９】
紫色の固体（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４３〜１．９３（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９９〜３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．１３〜４．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．６５〜４．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．６０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ＋ｖｅ：４２６．２。Ｒｔ＝１１．５９分（純度９６％，（Vydac１））
【０３２０】
化合物［５］：４−（９−シクロヘキシル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３２１】
【化５４】
0005410432.tif 000069
【０３２２】
茶色の固体（１２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．５８〜１．８７（ｍ，１０Ｈ，cyclohex−Ｈ）、２．８５〜２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．２１〜４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．０８６（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、９．８９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＥ＋ｖｅ：４２６．２。Ｒｔ＝１１．５８分（純度９０％，（Vydac１））
【０３２３】
化合物［６］：４−（９−シクロペンチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３２４】
【化５５】
0005410432.tif 000070
【０３２５】
紫色の固体（１３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５５〜１．８６（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．７０〜２．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７０〜３．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．０２〜５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５７〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、９．５４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、９．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：３９８．２。Ｒｔ＝１０．５５分（純度９６％，（Vydac１））
【０３２６】
化合物［７］：４−（９−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸
【０３２７】
【化５６】
0005410432.tif 000071
【０３２８】
オフホワイトの固体（１０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４６〜１．９０（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．８３〜２．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０７〜４．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、５．０４〜５．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５及び８．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、９．７８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：３８２．２。Ｒｔ＝１０．４６分（純度９０％，（Vydac１））
【０３２９】
化合物［８］：４−（９−シクロペンチル−５，８−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸
【０３３０】
【化５７】
0005410432.tif 000072
【０３３１】
オフホワイトの固体（２５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３２〜２．１０（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．７３〜２．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，４．７０〜４．７５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，７．７８〜７．８５（ｍ，４Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、９．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：３９４．０。Ｒｔ＝１１．０５分（純度９６％，（Vydac１））
【０３３２】
化合物［９］：４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３３３】
【化５８】
0005410432.tif 000073
【０３３４】
茶色の固体（１５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１５〜１．８６（ｍ，１０Ｈ，cyclohex−Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．５８〜４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：４１２．２。Ｒｔ＝１１．１９分（純度１００％，（Vydac１））
【０３３５】
化合物［１０］：９−シクロヘキシル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３３６】
【化５９】
0005410432.tif 000074
【０３３７】
紫色の固体（７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７〜１．８７（ｍ，１０Ｈ，cyclohex−Ｈ）、２．７２（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７２（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．６２〜４．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｍ，３Ｈ，２×phe−Ｈ及びＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：３５４．２。Ｒｔ＝１０．６３分（純度１００％，（Vydac１））
【０３３８】
化合物［１１］：９−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−７−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３３９】
【化６０】
0005410432.tif 000075
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．５２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６１〜１．８４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、６．７４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：３５４．２；ｔＲ＝１０．８５分（Vydac１）。
【０３４１】
化合物［１２］：９−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−メチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３４２】
【化６１】
0005410432.tif 000076
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、０．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．２９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．５１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．２９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ）、３．１３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：３９６．１；ｔＲ＝１２．５４分（Vydac１）。
【０３４４】
化合物［１３］：９−シクロペンチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５，８−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
【０３４５】
【化６２】
0005410432.tif 000077
【０３４６】
白色の固体（２７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３８〜１．８５（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．０５〜４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５１〜４．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、９．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１０．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：３６８．３。Ｒｔ＝１０．８１分（純度９３％，（Vydac１））
【０３４７】
化合物［１４］：４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−安息香酸
【０３４８】
【化６３】
0005410432.tif 000078
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２２〜７．４４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４３４．２；ｔＲ＝１０．９７分（Vydac１）。
【０３５０】
化合物［１５］：４−（５−メチル−６−オキソ−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸
【０３５１】
【化６４】
0005410432.tif 000079
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．３７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．４７〜７．５２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、９．７７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：３９０．２；ｔＲ＝１．９３分（XBridge２）。
【０３５３】
化合物［１６］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸
【０３５４】
【化６５】
0005410432.tif 000080
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９  ６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．６０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．１９（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、５．２３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．８２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．９９（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、９．５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４１０．２５；ｔＲ＝２．２５分（XBridge２）。
【０３５６】
アミノ−ベンズアミドの調製及び反応
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３５７】
【化６６】
0005410432.tif 000081
【０３５８】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．０６４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２．２２μｌ、１２．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２．２５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．８７２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌を続けた。このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた（１．０４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．６６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、６．５６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）；ＭＳ（＋ｖｅ）２６４．４；ｔＲ＝７．４５分（Vydac２）。
【０３５９】
下記のアミノ−ベンズアミドを、同様の方法によって調製した。
［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを介した４−アミノ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３６０】
【化６７】
0005410432.tif 000082
【０３６１】
［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４４（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）、１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．６８（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ）、９．５４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
カップリング法Ｂ（下記を）使用するとき、この化合物は、事前の脱保護なしに使用した。
【０３６２】
カップリング法Ｂ
化合物［１７］：４−（９−シクロペンチル−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３６３】
【化６８】
0005410432.tif 000083
【０３６４】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍｌ）中のアニリン（１４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０９μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を、１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させた（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．５２〜１．７８（１０Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ＋ＣＨ２）、２．０１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．３６（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ＿ｈ）、７．６１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）、Ａｒ−Ｈ）、９．４４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５０８．２；ｔＲ＝７．３０分（XBridge２）。
【０３６５】
下記の化合物を、上記の実施例と同様に調製した。
化合物［１８］：４−（９−シクロペンチル−７−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３６６】
【化６９】
0005410432.tif 000084
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．５３〜１．８０（１０Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ＋ＣＨ２）、２．０１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．２９（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、５．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．７８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＮＨ）、９．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）、９．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＯＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４７８．２；ｔＲ＝６．７４分（XBridge２）。
【０３６８】
化合物［１９］：４−（９−シクロペンチル−８−イソプロピル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３６９】
【化７０】
0005410432.tif 000085
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．６５〜１．９７（１４Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ＋ＣＨ２）、２．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ，ＣＨ）、２．３６（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．０３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．５９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ，ｓ，ｐｙｒ−Ｈ−Ｈ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５３６．３；ｔＲ＝７．６８分（XBridge２）。
【０３７１】
化合物［２０］：４−（９−シクロペンチル−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３７２】
【化７１】
0005410432.tif 000086
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．５４〜１．８０（１２Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ＋ＣＨ２）、２．１０（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ  ＋ＣＨ２）、２．２７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．８４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３）、３．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．８０（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．５０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５２２．３；ｔＲ＝７．７６分（XBridge２）。
【０３７４】
化合物［２１］：４−［９−（１−エチル−プロピル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３７５】
【化７２】
0005410432.tif 000087
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、、１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．８３（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．９３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、４．；４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．７９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、９．４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４９６．２；ｔＲ＝６．７３分（XBridge２）。
【０３７７】
化合物［２２］：４−［９−（１−エチル−プロピル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３７８】
【化７３】
0005410432.tif 000088
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．５２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．２２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．７８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、９．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、９．３９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４６６．３；ｔＲ＝６．２６分（XBridge２）。
【０３８０】
化合物［２３］：４−（９−シクロペンチル−８−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３８１】
【化７４】
0005410432.tif 000089
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨＣＨ３）、１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７９（２Ｈ，Ｍ，ＣＨ）、１．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．４１（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨ）、２．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ３＋ＣＨ）、２．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．１８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．２３（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５５０．３；ｔＲ＝８．４０分（XBridge２）。
【０３８３】
化合物［２４］：４−［９−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３８４】
【化７５】
0005410432.tif 000090
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ）、１．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，１０Ｈｚ，ＣＨ）、２．１７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、３．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．６５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６９（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５１０．３；ｔＲ＝８．３５分（XBridge２）。
【０３８６】
化合物［２５］：３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−［６−オキソ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
【０３８７】
【化７６】
0005410432.tif 000091
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １２Ｈｚ，ＣＨ）、１．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２Ｈｚ，１２Ｈｚ，ＣＨ）、２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、３．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，ＣＨ）、４．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．４９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．８１（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、９．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５１０．１；ｔＲ＝５．３４分（XBridge２）。
【０３８９】
化合物［２６］：３−メトキシ−４−［５−メチル−６−オキソ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３９０】
【化７７】
0005410432.tif 000092
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．７３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ３Ｈｚ，１２Ｈｚ，１８Ｈｚ，ＣＨ）、１．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、１．９８（４Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ）、２．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，ＣＨ）、２．３３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １２Ｈｚ，ＣＨ）、３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、３．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．０２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４Ｈｚ，１１Ｈｚ，ＣＨ）、４．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．５３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５２４．３；ｔＲ＝５．７１分（XBridge２）。
【０３９２】
化合物［２７］：４−［５−エチル−９−（１−エチル−プロピル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３９３】
【化７８】
0005410432.tif 000093
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ３）、０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．６３（６Ｈ，ｍ，アルキル  ＣＨ＋ＣＨ２）、１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、１．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，ＣＨ）、２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．９６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．５０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．０１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ＋Ｐｙｒ−Ｈ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５２４．３；ｔＲ＝７．５６分（XBridge２）。
【０３９５】
化合物［２９］：４−（９−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３９６】
【化７９】
0005410432.tif 000094
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ４Ｈｚ，１２．５Ｈｚ，２４．５Ｈｚ，ＣＨ）、１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．５Ｈｚ，ＣＨ）、１．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １５Ｈｚ，ＣＨ）、２．１７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．２２（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．８７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２３〜７．３２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．４３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７２（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５３０．４；ｔＲ＝４．５５分（XBridge２）。
【０３９８】
化合物［３０］：３−メトキシ−４−（５−メチル−６−オキソ−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０３９９】
【化８０】
0005410432.tif 000095
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，２０．５Ｈｚ，ＣＨ）、１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，ＣＨ）、１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．８３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．１６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、３．２７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．７１（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５１６．３；ｔＲ＝２．７２分（XBridge２）。
【０４０１】
化合物［３１］：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロプロパン］−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４０２】
【化８１】
0005410432.tif 000096
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ，シクロプロピル−ＣＨ）、０．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６Ｈｚ，シクロプロピル−ＣＨ）、１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．９５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１６（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、２．７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１Ｈｚ，ＣＨ）、２．８９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、３．１６（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）、３．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、４．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．９５（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５３４．３；ｔＲ＝３．０５分（XBridge２）。
【０４０４】
化合物［３２］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４０５】
【化８２】
0005410432.tif 000097
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．０９  ６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．５８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．７４（４Ｈ，ｍ，ＣＪ）、１．９５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．１６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．１８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、３．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、５．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．９８（１Ｈ，ｓ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．０７  〜（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５３６．４０；ｔＲ＝３．３２分（XBridge２）。
【０４０７】
アミドカップリング
下記をまた、実施例１、ステップ７に記載されている方法によって調製した。
【０４０８】
化合物［３３］：４−（９−シクロペンチル−５，８−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４０９】
【化８３】
0005410432.tif 000098
【０４１０】
黄色の固体（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３６〜２．１７（ｍ，１６Ｈ，８×cyclopent−Ｈ及び４×piperid−Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．１４〜３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．０４〜４．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．７１〜４．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）；ＭＳ＋ｖｅ：５２２．４。Ｒｔ＝１０．０３分（純度９７％，Vydac１）
【０４１１】
化合物［３４］：４−（９−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４１２】
【化８４】
0005410432.tif 000099
【０４１３】
黄色の固体（３８％）；ＭＳ＋ｖｅ：５０８．３。Ｒｔ＝９．５３分（純度９７％、Vydac１）
【０４１４】
化合物［３５］：４−（９−シクロヘキシル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４１５】
【化８５】
0005410432.tif 000100
【０４１６】
オフホワイトの固体（３３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．６０〜１．９９（ｍ，８Ｈ）、２．２２〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９６〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．６１〜３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．１７〜４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．３３〜４．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）；ＭＳ＋ｖｅ：５２２．２。Ｒｔ＝１０．１７分（純度１００％，Vydac１）
【０４１７】
化合物［３６］：４−（９−シクロペンチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４１８】
【化８６】
0005410432.tif 000101
【０４１９】
紫色の固体（４０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６５〜２．２５（ｍ，８Ｈ，cyclopent−Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７３〜２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６９〜３．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．９０〜３．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、５．２２〜５．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４８〜７．５１（ｍ，２Ｈ，２×phe−Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：４９３．４。Ｒｔ＝９．２１分（純度９２％，Vydac１）
【０４２０】
化合物［３７］：４−（９−シクロペンチル−５，８−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４２１】
【化８７】
0005410432.tif 000102
【０４２２】
オフホワイトの固体（４５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２９〜２．１０（ｍ，１６Ｈ，８×cyclopent−Ｈ及び８×piperid−Ｈ）、２．２１（ｂｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８１〜２．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７３〜３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０３〜４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ，４．６８〜４．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７４〜７．７９（ｍ，４Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、９．４７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：４９２．３。Ｒｔ＝９．７０分（純度９２％，Vydac１）
【０４２３】
化合物［３８］：４−（９−シクロペンチル−８−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４２４】
【化８８】
0005410432.tif 000103
【０４２５】
オフホワイトの固体（１５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．５１〜２．０４（ｍ，１０Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．５５〜２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．７８〜２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０５〜３．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５〜４．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、５．１３〜５．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ，pyrimid−Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、９．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．６６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：４７８．３。Ｒｔ＝９．２８分（純度１００％，Vydac１）
【０４２６】
化合物［３９］：４−（９−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【０４２７】
【化８９】
0005410432.tif 000104
【０４２８】
オフホワイトの固体（１９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１６〜１．９８（ｍ，１８Ｈ，１０×cyclohex−Ｈ）及び８×piperid−Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７３〜３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、４．５８〜４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び８．０Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ｐｈｅ−Ｈ）、９．４１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：５０８．４。Ｒｔ＝９．７０分（純度９５％，Vydac１）
【０４２９】
［実施例２］
一般実験
分析及び分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳを、溶媒Ａ（０．１％水酸化アンモニウム及び５％アセトニトリルを含有する水）／溶媒Ｂ（アセトニトリル）系の直線勾配を使用してWaters XBridge（５０×４．６ｍｍ、Ｃ１８、３．５μｍ又は１００×４．６ｍｍ、Ｃ１８、３．５μｍ）及びXBridge（１００×１９ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ）カラムを使用して行った。分取ＲＰ−ＨＰＬＣを、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡを含有する水）／溶媒Ｂ（アセトニトリル）の直線勾配を使用してApex Prepsil ODS１０μカラム（２２×２５０ｍｍ）を使用して行った。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を伴うWaters ZQ2000シングル４重極質量分析計を使用して得た。
【０４３０】
使用した勾配は下記の通りであった。
【０４３１】
【表１０】
0005410432.tif 000105
【０４３２】
中間体１：２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン。
【０４３３】
【化９０】
0005410432.tif 000106
【０４３４】
１．塩化チオニル（２．１当量）、ＭｅＯＨ、添加のために０℃、還流２時間；２．シクロペンタノン（０．７７当量）、酢酸ナトリウム（０．７７当量）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１１当量）、ＤＣＭ、ｒｔ、１６時間；３．２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１当量）、アセトン、０℃〜ｒｔ、１６時間；４．ＮＨ４Ｃｌ（８．５当量）、Ｆｅ（８当量）、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）、還流２．５時間；５．ＭｅＩ（１．１８当量）、ＮａＨ（１．０７当量）、ＤＭＦ、−１０℃〜ｒｔ、３時間。
【０４３５】
ステップ１：メチル３−アミノプロパノエート
β−アラニン（９．３７ｇ、０．１０５ｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却し、続いて塩化チオニルを滴下で添加した（１６ｍＬ、０．２２１ｍｏｌ、２．１当量）［注意：発熱性添加］。反応物をｒｔに温め、次いで２時間加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、ｔ−ブチルメチルエステルで処理し、このように得られた結晶を濾過によって除去した。生成物は白色の結晶性固体（１１ｇ、１００％）であった。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２）、２．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、８．２８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ２）；ＭＳ＋ｖｅ：１０４．１。
【０４３６】
ステップ２：メチル３−（シクロペンチルアミノ）プロパノエート
メチル３−アミノプロパノエート（９．３７ｇ、０．０９ｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。シクロペンタノン（６．４３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ、０．７７当量）、酢酸ナトリウム（５．９６ｇ、０．０７ｍｏｌ、０．７７当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．１１当量）を加え、次いで反応物をｒｔで１６時間撹拌した。２０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及び２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを使用して生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、生成物を淡黄色の油（８．９０ｇ、５５％）として得た。ＭＳ＋ｖｅ：１７２．４。
【０４３７】
ステップ３：メチル３−［シクロペンチル（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパノエート
メチル３−（シクロペンチルアミノ）プロパノエート（０．８３８ｇ、０．００５ｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．６７６ｇ、０．００５ｍｏｌ、１当量）をアセトン（５ｍＬ）に加え、このように得られた混合物を０℃に冷却し、続いて２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０４ｇ、０．００５５ｍｏｌ、１．１当量）を滴下で添加した。反応混合物（ＲＭ，reaction mixture）をｒｔに温め、撹拌をさらに１６時間続け、続いてさらに０．１２当量のピリミジンを添加した。撹拌をさらに３時間続けた。ＲＭを減圧下で蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを使用して抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、生成物を茶色の油性残渣（１．０４ｇ、６５％）として得た。ＭＳ＋ｖｅ：３２９．２；Ｒｔ＝３．７８分（分析＿１）。
【０４３８】
ステップ４：２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン
メチル３−［シクロペンチル（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパノエート（１．０ｇ、０．００３ｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．３８ｇ、０．０２５ｍｏｌ、８．５当量）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）に加え、混合物を加熱還流した。鉄粉（１．３６ｇ、０．０２４ｍｏｌ、８当量）を少しずつ添加し、２時間後、セライトを通してＲＭを熱濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）［両方とも熱い］で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を茶色の固体（０．３５ｇ、４３％）として得た。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）、１．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２）、５．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、９．７１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：２６７．２；Ｒｔ＝２．８７分（分析＿１）。
【０４３９】
ステップ５：２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オン（０．３１８ｇ、０．００１２ｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０８８ｍＬ、０．００１４ｍｏｌ、１．１８当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、溶液を−１０℃に冷却した。ＮａＨ（０．０３ｇ、０．００１３ｍｏｌ、１．０７当量）を加え、ＲＭを０℃で３０分間、ｒｔで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを使用して生成物を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、生成物を紫色の油性残渣（０．２５ｇ、７５％）として得た。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）、１．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ２）、４．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、８．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）；ＭＳ＋ｖｅ：２８１．２；Ｒｔ＝３．１１分（分析＿１）。
【０４４０】
中間体１について上記のものと同様の方法を使用して、下記の中間体２〜４を調製した。
【０４４１】
中間体２：２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン
ＤＣＭ中の１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０４４２】
【化９１】
0005410432.tif 000107
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．２５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）
【０４４４】
アセトン中の１−シクロペンチルアミノメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルと、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン及びＫ２ＣＯ３との反応によって、１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。エタノール中のＮＨ４Ｃｌ及び鉄粉による処理によって、１−｛［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０４４５】
【化９２】
0005410432.tif 000108
【０４４６】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３３９．２、３４１．２；Ｒｔ＝４．１５分（分析＿２）。
【０４４７】
ＤＭＦ中の上記の化合物を、１４０℃に２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルを加え、このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２’−クロロ−９’−シクロペンチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オンを得た。
【０４４８】
【化９３】
0005410432.tif 000109
【０４４９】
ＭＳ（＋ｖｅ）：２９３．２、２９５．２；Ｒｔ＝３．４８分（分析＿２）。
【０４５０】
ＤＭＦ中の２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７，１’−シクロプロパン］−６−オンと、ＭｅＩ及びＮａＨとの反応によって、２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オンを得た。
【０４５１】
【化９４】
0005410432.tif 000110
【０４５２】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３０７．１、３０９．２；Ｒｔ＝３．６７分（分析＿３）。
【０４５３】
中間体３：２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
ＤＣＭ中の３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４５４】
【化９５】
0005410432.tif 000111
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．４９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、１．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．６４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．０１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，ＣＨ２）
【０４５６】
アセトン中の３−シクロペンチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルと、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン及びＫ２ＣＯ３との反応によって、３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４５７】
【化９６】
0005410432.tif 000112
【０４５８】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３７１．１、３７３．１；Ｒｔ＝４．６７分（分析＿２）。
【０４５９】
エタノール中の３−［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルと、ＮＨ４Ｃｌ及び鉄粉との反応によって、３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４６０】
【化９７】
0005410432.tif 000113
【０４６１】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３４１．２、３４３．２；Ｒｔ＝４．２５分（分析＿２）。
【０４６２】
ＤＭＦ中の３−［（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸エチルエステルを、１４０℃に２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルを加え、このように得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オンを得た。
【０４６３】
【化９８】
0005410432.tif 000114
【０４６４】
ＭＳ（＋ｖｅ）：２９５．１、２９７．２；Ｒｔ＝３．５８分（分析＿２）。
【０４６５】
ＤＭＦ中の２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジメチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６−オンと、ＭｅＩ及びＮａＨとの反応によって、２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを得た。
【０４６６】
【化９９】
0005410432.tif 000115
【０４６７】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３０９．１、３１１．２；Ｒｔ＝３．９０分（分析＿３）。
【０４６８】
中間体４：２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン
ＤＣＭ中の１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルと、シクロペンタノン、酢酸ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって、１−シクロペンチルアミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０４６９】
【化１００】
0005410432.tif 000116
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９５（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．４３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、２．９３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、３．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０４７１】
アセトン中の１−シクロペンチルアミノメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルと、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン及びＫ２ＣＯ３との反応によって、１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステルを得た。
【０４７２】
【化１０１】
0005410432.tif 000117
【０４７３】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３６９．２、３７１．２；Ｒｔ＝３．４８分（分析＿１）。
【０４７４】
エタノール中の１−｛［（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミノ］−メチル｝−シクロブタンカルボン酸メチルエステルと、ＮＨ４Ｃｌ及び鉄粉との反応によって、２’−クロロ−９’−シクロペンチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オンを得て、直接単離した。
【０４７５】
【化１０２】
0005410432.tif 000118
【０４７６】
ＭＳ（＋ｖｅ）：３０７．２、３０９．２；Ｒｔ＝３．４８分（分析＿１）。
【０４７７】
ＤＭＦ中の２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７，１’−シクロブタン］−６−オンと、ＭｅＩ及びＮａＨとの反応によって、２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オンを得た。
【０４７８】
【化１０３】
0005410432.tif 000119
【０４７９】
ＭＳ（＋ｖｅ）；：３２１．２、３２３．３；Ｒｔ＝３．７７分（分析＿１）。
【０４８０】
中間体５：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体２）（０．７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（１．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ（２５ｍＬ）中で１８時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＭｅＯＨで粉砕し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（０．８１ｇ、７４％）を得た。
【０４８１】
【化１０４】
0005410432.tif 000120
【０４８２】
Ｒｔ＝１．８８分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）：４３８．４、ＭＳ（−ｖｅ）：４３６．５。
【０４８３】
中間体６：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（中間体３）（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（０．５７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ（１０ｍＬ）中で３６時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（０．３８ｇ、７６％）を得た。
【０４８４】
【化１０５】
0005410432.tif 000121
【０４８５】
ＭＳ（＋ｖｅ）：４４０．３、ＭＳ（−ｖｅ）：４３８．５。
【０４８６】
中間体７：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体４）（１．０２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ（４０ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（１．０８ｇ、７５％）を得た。
【０４８７】
【化１０６】
0005410432.tif 000122
【０４８８】
Ｒｔ＝２．１０分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４５２．３、ＭＳ（−ｖｅ）：４５０．４。
【０４８９】
中間体８：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（中間体１）（０．７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ（２５ｍＬ）中で２０時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＭｅＯＨで粉砕し、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（０．６６ｇ、６４％）を得た。
【０４９０】
【化１０７】
0005410432.tif 000123
【０４９１】
Ｒｔ＝１．８８分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４１２．４、ＭＳ（−ｖｅ）：４１０．５。
【０４９２】
中間体９：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸
２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体２）（０．４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．６３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（０．５１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ（１０ｍＬ）中で３６時間加熱還流した。さらに４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．６３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（０．５１ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、５当量）を加え、反応物を再び４日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（０．４１ｇ、７１％）を得た。
【０４９３】
【化１０８】
0005410432.tif 000124
【０４９４】
Ｒｔ＝１．９３分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４２６．３
【０４９５】
中間体１０：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸
２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体４）（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、５当量）を、ＴＦＥ中で１８時間加熱還流した。さらなる４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、反応物を再び２日間加熱還流した。さらにＴＦＡ（０．２４ｍＬ）を加え、反応物を再び３日間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、このように得られた残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、５５％）を得た。
【０４９６】
【化１０９】
0005410432.tif 000125
【０４９７】
Ｒｔ＝２．０２分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４４０．３；ＭＳ（−ｖｅ）：４３８．４
【０４９８】
中間体１１：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
【０４９９】
【化１１０】
0005410432.tif 000126
【０５００】
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミドは、当技術分野において公知の化合物であり、国際公開第２００７／０９０８４４（Ａ１）号パンフレットに記載されている方法によって調製した。
【０５０１】
中間体１２：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体８）（０．４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＢＴＵ（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で一緒に３０分間撹拌し、続いて４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（０．２９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。ＲＭをｒｔで２０時間間撹拌し、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和炭酸カリウム水溶液（１×２０ｍＬ）及び飽和ブライン（１×２０ｍＬ）で順次に洗浄した。真空中で濃縮し、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−イル）ベンズアミドを単離し、それをそれ以上精製することなく使用した（０．７１ｇ）。Ｒｔ＝３．５８分（分析＿１）。
【０５０２】
メタノール性塩酸を加え、溶液をｒｔで４時間撹拌した。真空濃縮によって、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドの塩酸塩を得た。この塩を、ＤＣＭ及び炭酸カリウム水溶液にｐＨ８で分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドを遊離塩基（０．５１ｇ）として得た。
【０５０３】
【化１１１】
0005410432.tif 000127
【０５０４】
Ｒｔ＝２．７８分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：４９４；ＭＳ（−ｖｅ）：４９２。
【０５０５】
化合物［２５４］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１７μｌ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、続いて１−アミノ−４−メチルピペラジン（１２μｌ、０．１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで４時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（白色の固体、８ｍｇ、３０％）を得た。
【０５０６】
【化１１２】
0005410432.tif 000128
【０５０７】
Ｒｔ＝２．６３分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）：５３５．５；ＭＳ（−ｖｅ）：５５３．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６３〜０．７０（２Ｈ，ｍ）、０．８７〜０．９４（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．３１〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．７８〜４．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）。
【０５０８】
化合物［２１８］：（±）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体７）（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで５分間撹拌し、続いて３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで３時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、（±）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。
【０５０９】
【化１１３】
0005410432.tif 000129
【０５１０】
Ｒｔ＝３．２６分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）：５６０．４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、４．８２（五重線，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４〜４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５１１】
化合物［１９５］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体６）（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１６μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで５分間撹拌し、続いて１−アミノ−４−メチルピペラジン（７ｍｇ）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドを得た。
【０５１２】
【化１１４】
0005410432.tif 000130
【０５１３】
Ｒｔ＝２．８１分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）：５３７．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０９（６Ｈ，ｓ）、１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、３．３７（３Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ）、９．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０５１４】
化合物［２２１］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体７）（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１２μｌ、０．０６６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで５分間撹拌し、続いて１−アミノ−４−メチルピペラジン（５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３μＬ）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで３時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た。
【０５１５】
【化１１５】
0005410432.tif 000131
【０５１６】
Ｒｔ＝２．７９分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）：５４９．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、４．７３〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．５４〜１．７２（ｍ，７Ｈ）。
【０５１７】
化合物［３７１］：−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体２）（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（中間体１１）（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５当量）を、一緒に８０℃で１８時間加熱した。さらなる量の中間体２（０．１４ｇ）を加え、反応物を４８時間さらに加熱した。ＲＭを真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中の０→２０％アンモニア／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（分取＿４）、次いで最後に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（０．１１ｇ、２５％）を得た。
【０５１８】
【化１１６】
0005410432.tif 000132
【０５１９】
Ｒｔ＝３．１８分（分析＿１）ＥＳ（＋ｖｅ）：６５７．６；ＥＳ（−ｖｅ）：６５５．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．０５（ｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，３Ｈ）、０．４４（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ）、０．６７（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，２Ｈ）、０．７４〜０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，２Ｈ）、１．２３〜１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．２３（ｍ，５Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．００〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．３１〜８．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０５２０】
化合物［３７２］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の２−クロロ−９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（中間体３）（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（中間体１１）（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５当量）を、一緒に８０℃で１８時間加熱した。さらなる量の中間体６（０．１３ｇ）を加え、反応物を４８時間さらに加熱した。ＲＭを真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中の０→２０％アンモニア／ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（分取＿４）、次いで最後に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（０．０３ｇ、７％）を得た。
【０５２１】
【化１１７】
0005410432.tif 000133
【０５２２】
Ｒｔ＝３．３８分（分析＿１）ＥＳ（＋ｖｅ）：６５９．６；ＥＳ（−ｖｅ）：６５７．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．０５（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，３Ｈ）、０．４０〜０．４８（ｍ，３Ｈ）、０．７３〜０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜１．１３（ｍ，１０Ｈ）、１．１８（ｓ，１Ｈ）、１．２４〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、２．０８（ｓ，５Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２３】
別法として、実施例５、６は、実施例１に記載されているものなどの標準的アミド結合形成条件を使用して、中間体５又は６と、公知の化合物トランス−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルアミン（米国特許第６，８６１，４２２（Ｂ２）号明細書に記載されている）との反応によって合成することができることを、当業者であれば理解するであろう。
【０５２４】
化合物［３４５］：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（中間体１２）（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、テトラヒドロピラン−４−オン（６．５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）とｒｔで２日間反応させた。さらに及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、１．２当量）、テトラヒドロピラン−４−オン（６．５μＬ、１当量）を加え、及び酢酸（４μＬ、１当量）。２日後、ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層を真空中で濃縮した。このように得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（１０ｍｇ、２５％）を得た。
【０５２５】
【化１１８】
0005410432.tif 000134
【０５２６】
Ｒｔ＝２．７４分（分析＿１）；ＥＳ（＋ｖｅ）：５７８．５；ＥＳ（−ｖｅ）：５７６．７。
【０５２７】
化合物［３７３］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（中間体１０）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を１ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで１０分間撹拌し、続いて１−アミノ−４−メチルピペラジン（３３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１時間撹拌し、続いて２つの等しいバッチに分け、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿３）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０５ｇ、４１％）を得た。
【０５２８】
【化１１９】
0005410432.tif 000135
【０５２９】
Ｒｔ＝２．７４分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５３７．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５５〜１．６５（８Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  １０．５Ｈｚ）、２．４１〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．８９（４Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、４．７６（１Ｈ，五重線，８．５Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）。
【０５３０】
化合物［３７４］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（中間体９）（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）を５ｍＬのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、続いて１−アミノ−４−メチルピペラジン（９１μｌ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで４時間撹拌し、続いて水で洗浄し、真空中で濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、４４％）を得た。
【０５３１】
【化１２０】
0005410432.tif 000136
【０５３２】
Ｒｔ＝２．５８分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５２３．４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６５〜０．６７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、０．８５〜０．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２３〜１．８２（８Ｈ，ｍ，アルキル−Ｈ）、２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３６〜２．４１（４Ｈ，ｍ，アルキル−Ｈ）、２．８８（４Ｈ，ｓ，アルキル−Ｈ）、３．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．４４（２Ｈ，ｓ，アルキル−Ｈ）、４．７７〜４．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．６（２Ｈ，ｍ，アリール−Ｈ）、７．９６（１Ｈ，ｓ，アリール−Ｈ）、８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリール−Ｈ）、８．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、９．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０５３３】
化合物［１９４］：（±）−４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体６）（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１６μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで５分間撹拌し、続いて３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、（±）−４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド（８ｍｇ、３２％）を得た。
【０５３４】
【化１２１】
0005410432.tif 000137
【０５３５】
Ｒｔ＝３．２８分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５４８．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、５．１９（１Ｈ，五重線，Ｊ  ８Ｈｚ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７２（４Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６１（６Ｈ，ｍ）、１．３１（１Ｈ，ｍ）、１．０９（６Ｈ，ｓ）。
【０５３６】
化合物［１８６］：（±）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで１５分間撹拌し、続いて３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（４０μＬ）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、（±）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。
【０５３７】
【化１２２】
0005410432.tif 000138
【０５３８】
Ｒｔ＝３．０２分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５４６．４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．４７〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ，五重線，Ｊ  ９Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．５Ｈｚ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｍ）、１．７８（１Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６２（５Ｈ，ｍ）、１．３２（１Ｈ，ｍ）、０．９０（２Ｈ，ｍ）、０．６６（２Ｈ，ｍ）。
【０５３９】
化合物［３７５］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５ｍＬのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで１５分間撹拌し、続いて２−（４−アミノピペラジン−１−イル）エタノール（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド（２４ｍｇ、３９％）を得た。
【０５４０】
【化１２３】
0005410432.tif 000139
【０５４１】
Ｒｔ＝２．４８分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５６５．４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：０．６６〜０．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０．８８〜０．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２３〜１．９０（８Ｈ，ｍ，アルキル−Ｈ）、２．３４〜２．４１（４Ｈ，ｍ，アルキル−Ｈ）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，アルキル−Ｈ）、３．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．４６〜３．５１（４Ｈ，ｍ，）、３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．３８〜４．４５（１Ｈ，ｍ，）４．８１〜４．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，アリール−Ｈ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，アリール−Ｈ）、９．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０５４２】
化合物［３７６］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５ｍＬのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで１５分間撹拌し、続いて４−アミノモルホリン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンズアミド（２６ｍｇ、４４％）を得た。
【０５４３】
【化１２４】
0005410432.tif 000140
【０５４４】
Ｒｔ＝２．７２分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５２２．４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：０．６５〜０．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０．８５〜０．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．２３〜１．８８（８Ｈ，ｍ，アルキル−Ｈ）、２．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，アルキル−Ｈ）、３．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．４７（２Ｈ，ｓ，アルキル−Ｈ）、３．６６（  ４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．８１〜４．８７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０５４５】
化合物［３４７］：（Ｒ）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ）及びＴＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５ｍＬのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、水（×２）、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、続いてｎ−ヘプタンを添加し、（Ｒ）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド（白色の固体、０．１３ｇ、９６％）が沈殿した。
【０５４６】
【化１２５】
0005410432.tif 000141
【０５４７】
Ｒｔ＝３．０７分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５４６．５；ＭＳ（−ｖｅ）：５４４．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６２〜０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．８７〜０．９４（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７９（４Ｈ，ｍ）、２．８３〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１１〜３．２１（４Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．９５（４Ｈ，ｓ）、４．７７〜４．９３（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５４８】
化合物［３４８］：（Ｓ）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ）及びＴＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、５ｍＬのＤＣＭに加え、このように得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、続いて（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで１６時間撹拌し、続いてＤＣＭで希釈し、水（×２）、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、続いてｎ−ヘプタンを添加し、（Ｓ）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド（白色の固体、０．０７５ｇ、５５％）が沈殿した。
【０５４９】
【化１２６】
0005410432.tif 000142
【０５５０】
Ｒｔ＝３．０４分（分析＿１）；ＭＳ（＋ｖｅ）：５４６．５；ＭＳ（−ｖｅ）：５４４．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．５９〜０．７４（２Ｈ，ｍ）、０．８６〜０．９７（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．７５（７Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．８６（３Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．８９〜４．０２（４Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．９６（１Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０５５１】
化合物［３７７］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
ＴＦＥ（６ｍＬ）中の２’−クロロ−９’−シクロペンチル−５’−メチル−８’，９’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−６’（５’Ｈ）−オン（中間体４）（０．０６５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（中間体１１）（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）及びＴＦＡ（７５μＬ、１ｍｍｏｌ、５当量）を、一緒に４０時間加熱還流した。ＲＭを真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、真空中で残渣に濃縮し、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロブタン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミドを得た。
【０５５２】
【化１２７】
0005410432.tif 000143
【０５５３】
Ｒｔ＝３．４１分（分析＿１）；ＥＳ（＋ｖｅ）：６７１．６；ＥＳ（−ｖｅ）：６６９．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，５Ｈｚ）、０．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０Ｈｚ，５Ｈｚ）、０．７９（１Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．３７（４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．９４（１８Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５Ｈｚ）、２．１６〜２．４６（８Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、８．０１（２Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）。
【０５５４】
化合物［３７８］：４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（中間体１）（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（中間体１１）（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、５当量）を、一緒に８０℃で１８時間加熱した。さらなる量の中間体１（０．１０ｇ）を加え、反応物を４８時間さらに加熱した。ＲＭを真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中の０→２０％アンモニア／ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（分取＿４）、次いで最後に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿１）によって精製し、４−（９−シクロペンチル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（０．１１ｇ、２６％）を得た。
【０５５５】
【化１２８】
0005410432.tif 000144
【０５５６】
Ｒｔ＝２．８８分（分析＿１）；ＥＳ（＋ｖｅ）：６３１．５；ＥＳ（−ｖｅ）：６２９．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：−０．１５〜０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．４０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、０．６３〜０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．１１〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１７．７３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，５Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（五重線，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５７】
中間体１３〜１９：４−（アミン−置換）シクロヘキサンアミン
【０５５８】
【化１２９】
0005410432.tif 000145
【０５５９】
１．［Abdel-Magid A.F. et al. (1996) J. Org. Chem., 61, 3849-3862における方法IIIと類似］トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）、酢酸（１当量）、アミン（１．１当量）、ＴＨＦ、ｒｔ、２０時間；２．Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、６０℃、メタノール、流通水素化；３．ヨウ化ナトリウム（４当量）、クロロトリメチルシラン（４当量）、アセトニトリル、０℃〜ｒｔ、１８時間。
【０５６０】
ステップ１：
当技術分野において公知の化合物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−アミノシクロヘキサノン［国際公開第２００７／００２１８１（Ａ２）号パンフレット］（典型的には、１ｍｍｏｌスケール）を、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと共にＴＨＦ（５ｍＬ）、適切に置換した−ピペラジン、−ホモピペラジン、又はモルホリンを含有する反応チューブに加えた。反応物を常温で２０時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）でクエンチし、続いて１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、続いて水層を分離し、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１０に塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、それを飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、必要とするベンジル４−（アミン−置換）シクロヘキシルカルバメートを得た。
【０５６１】
ステップ２：
各ベンジル４−（アミン−置換）シクロヘキシルカルバメートを、０．０５Ｍの濃度までメタノールに溶解した。完全水素モード下で６０℃に加熱した１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で１ｍＬ／分の流量でH-Cube（商標）（ThalesNano Inc.社製）流通反応装置を使用して水素付加を行った。減圧下で濃縮し、所望の４−（アミン−置換）シクロヘキサンアミン生成物を油として得た。固体塩酸塩は、エーテル性ＨＣｌと共に撹拌することによって得ることができた。
【０５６２】
Ｎ−ベンジル基（中間体１６及び１８）の存在下でベンジルカルバメートを選択的に脱保護することが必要であった場合、ステップ２の代わりにステップ３を用いた。
【０５６３】
ステップ３：
ヨウ化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ、４当量）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（１．５ｍｍｏｌ、４当量）を添加している間に撹拌した。５分後、この混合物を、氷水浴中で冷却した無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した４−（アミン−置換）シクロヘキサンアミンの溶液にゆっくりと添加した。１時間後、冷却槽を取り除き、ＲＭを周囲温度で１８時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、メタノール溶液中の１％水に再溶解した。混合物をＳＣＸ  IIカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出させた。真空中で濃縮し、所望の４−（アミン−置換）シクロヘキサンアミンを得た。
【０５６４】
【表１１】
0005410432.tif 000146
【０５６５】
化合物［３７９］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いて三塩酸塩として４−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１３）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（無色のガラス、２６ｍｇ、２８％）を得た。
【０５６６】
【化１３０】
0005410432.tif 000147
【０５６７】
Ｒｔ＝３．００分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６３１．６；ＭＳ（−ｖｅ）６２９．７；Ｒｔ＝３．００分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６３１．６；ＭＳ（−ｖｅ）６２９．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．５９〜０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．８１〜０．９２（２Ｈ，ｍ）、０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２０〜１．４２（４Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．８９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１４〜２．４２（７Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．６４〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．８４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５６８】
化合物［３８０］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（シス）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
化合物［３７９］の合成及び精製から、別々の化合物として４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（シス）−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（無色のガラス、２７ｍｇ、２９％）を単離した。
【０５６９】
【化１３１】
0005410432.tif 000148
【０５７０】
Ｒｔ＝３．１３分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６３１．６；ＭＳ（−ｖｅ）６２９．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６０〜０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．８３〜０．９３（２Ｈ，ｍ）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８〜１．５５（６Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．９６（４Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．４４（７Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．７９〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．８４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４〜７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０５７１】
化合物［３８１］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を２ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いて４−（４−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１４）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物（オフホワイトの固体、６７ｍｇ、５０％）として得た。
【０５７２】
【化１３２】
0005410432.tif 000149
【０５７３】
Ｒｔ＝４．１２分（ブロードピーク）（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６７１．６；ＭＳ（−ｖｅ）６６９．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、０．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．７１〜０．８３（１Ｈ，ｍ）、０．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２５〜１．３８（２．５Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．５２（３．５Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．６５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．７０〜１．８０（３Ｈ，ｍ）、１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．２１〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．８３（８Ｈ，ｍ）、３．１３（３．５Ｈ，ｓ）、３．３５〜３．５５（３Ｈ，ｍ）、３．６９（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．９１（３．５Ｈ，ｓ）、４．３１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８４〜８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５７４】
化合物［３８２］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（３５μｌ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を１ｍＬのＤＭＦを加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いて三塩酸塩として４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１５）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（５３μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物（白色の固体、１０ｍｇ、１６％）として得た。
【０５７５】
【化１３３】
0005410432.tif 000150
【０５７６】
Ｒｔ＝３．９８分、４．１８分（ブロードピーク）（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６４５．６；ＭＳ（−ｖｅ）６４３．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．５７〜０．７４（２Ｈ，ｍ）、０．８２〜０．９３（２Ｈ，ｍ）、０．９５〜１．０９（３Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５４（３．５Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．６３〜１．７５（３．５Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８３（１．５Ｈ，ｍ）、１．８８（３．５Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．９８〜２．１６（１．５Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、３．１７（４Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．５３（３．５Ｈ，ｍ）、３．７８（２．５Ｈ，ｍ）、３．８８〜４．０２（３．５Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｓ）、８．３１〜８．４５（１Ｈ，ｍ）
【０５７７】
化合物［３８３］：Ｎ−（４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１６）（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２７当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿５）によって精製し、Ｎ−（４−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミドをシス及びトランス異性体混合物（オフホワイトの固体、３３ｍｇ、３１％）として得た。
【０５７８】
【化１３４】
0005410432.tif 000151
【０５７９】
Ｒｔ＝４．４０分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）７０７．６；ＭＳ（−ｖｅ）７０５．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、０．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．２２〜２．２２（１９Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．９１（４Ｈ，ｍ）、３．２３（５Ｈ，ｓ）、３．５３（８Ｈ，ｓ）、３．８９〜４．２４（４Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８２（０Ｈ，ｓ）、７．２３〜８．５４（１０Ｈ，ｍ）。
【０５８０】
化合物［３８４］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１７）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２及び分取＿３）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（トランス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（白色の固体、１７ｍｇ、１８％）を得た。
【０５８１】
【化１３５】
0005410432.tif 000152
【０５８２】
Ｒｔ＝２．８５分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６１７．５；ＭＳ（−ｖｅ）６１５．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６１〜０．７６（２Ｈ，ｍ）、０．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９２〜０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．２２〜１．４７（５Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．７９（６Ｈ，ｍ）、１．８１〜２．０２（５Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｓ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、３．６７〜３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０５８３】
化合物［３８５］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
化合物［３８４］の合成及び精製から、別々の化合物として４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−Ｎ−（（シス）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（白色の固体、３４ｍｇ、３７％）を単離した。
【０５８４】
【化１３６】
0005410432.tif 000153
【０５８５】
Ｒｔ＝２．９３分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６１７．５；ＭＳ（−ｖｅ）６１５．６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６２〜０．８０（２Ｈ，ｍ）、０．８４〜１．０２（４Ｈ，ｍ）、１．１８〜１．３６（４Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．８４（１２Ｈ，ｍ）、１．８４〜２．０３（４Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．４１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．８９〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）、４．８９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
【０５８６】
化合物［３８６］：Ｎ−（（トランス）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（中間体１８）（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、Ｎ−（（トランス）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド（白色の固体、１３ｍｇ、１３％）を得た。
【０５８７】
【化１３７】
0005410432.tif 000154
【０５８８】
Ｒｔ＝３．６４分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６９３．６；ＭＳ（−ｖｅ）６９１．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６２〜０．７９（２Ｈ，ｍ）、０．８５〜１．０２（２Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．４６（４Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．０２（６Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｓ）、２．１８〜２．４６（６Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．４３〜３．５６（５Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２〜７．４２（６Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０５８９】
化合物［３８７］：Ｎ−（（シス）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
化合物［３８６］の合成及び精製から、別々の化合物としてＮ−（（シス）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド（白色の固体、２０ｍｇ、１９％）を単離した。
【０５９０】
【化１３８】
0005410432.tif 000155
【０５９１】
Ｒｔ＝３．８５分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６９３．６；ＭＳ（−ｖｅ）６９１．７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６２〜０．７９（２Ｈ，ｍ）、０．８７〜１．０１（２Ｈ，ｍ）、１．４３〜１．５９（５Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．６６〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．９２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．０７〜２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．４１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．５１（４Ｈ，ｓ）、３．８７〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．９９（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【０５９２】
化合物［３８８］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体６）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いて４−モルホリノシクロヘキサンアミン（中間体１６）（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド（オフホワイトの固体、１０ｍｇ、１１％）を得た。
【０５９３】
【化１３９】
0005410432.tif 000156
【０５９４】
Ｒｔ＝３．１６分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６０６．４；ＭＳ（−ｖｅ）６０４．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０７〜１．１８（７Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．４９（４Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜２．０３（６Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．４３〜２．５１（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．２８（４Ｈ，ｍ）、３．４２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．６０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７１〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０５９５】
化合物［３８９］：４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド
化合物［３８８］の合成及び精製から、別々の化合物として４−（９−シクロペンチル−５，７，７−トリメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド（白色の固体、２２ｍｇ、２４％）を単離した。
【０５９６】
【化１４０】
0005410432.tif 000157
【０５９７】
Ｒｔ＝３．３１分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６０６．４；ＭＳ（−ｖｅ）６０４．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１３（６Ｈ，ｓ）、１．３９〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０１（４Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｓ）、３．６４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８７〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、５．１４〜５．３１（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０５９８】
化合物［３９０］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド
４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（中間体５）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１．５ｍＬのＤＭＦに加え、このように得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌し、続いて４−モルホリノシクロヘキサンアミン（中間体１６）（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、ＲＭをｒｔで２時間撹拌し、続いて分取ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ（分取＿２）によって精製し、４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（トランス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド（オフホワイトの固体、１３ｍｇ、１４％）を得た。
【０５９９】
【化１４１】
0005410432.tif 000158
【０６００】
Ｒｔ＝２．９６分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６０４．４；ＭＳ（−ｖｅ）６０２．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．７２（２Ｈ，ｓ）、０．９５（２Ｈ，ｓ）、１．２４〜１．４９（４Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．６９〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜２．０３（６Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｓ）、２．１７〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、３．２２（４Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、３．６１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７１〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３〜７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【０６０１】
化合物［３９１］：４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド
化合物［３９０］の合成及び精製から、別々の化合物として４−（９’−シクロペンチル−５’−メチル−６’−オキソ−５’，６’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，７’−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン］−２’−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（シス）−４−モルホリノシクロヘキシル）ベンズアミド（白色の固体、２７ｍｇ、３０％）を単離した。
【０６０２】
【化１４２】
0005410432.tif 000159
【０６０３】
Ｒｔ＝３．１０分（分析＿１）ＭＳ（＋ｖｅ）６０４．４；ＭＳ（−ｖｅ）６０２．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．６６〜０．８１（２Ｈ，ｍ）、０．８８〜１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．８６（１２Ｈ，ｍ）、１．８７〜２．０２（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．４７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．２２（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８９〜４．０５（４Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，五重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５０〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，
【０６０４】
［実施例３］
完全長ヒトＣＤＣ２５Ｃクローンを、ＰＣＲによってＨｅＬａ  ｍＲＮＡから単離し、BamHI-Hind IIIフラグメント上でpRsetAに挿入した。ＣＤＣ２５Ｃのアミノ末端フラグメント（残基１〜３００をコード）を、このベクターから切断し、pET28a（NcoIとBamHI部位との間）に挿入した。発現はＴ７プロモーター制御下にあり、コードされたタンパク質はカルボキシ末端でＨｉｓ６タグを含有した。発現実験のためにベクターを大腸菌株ＢＲＬ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ中に形質転換した。ＣＤＣ２５ＣをＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ細菌細胞中で発現させ、０．６のＯＤ６００ｎｍに達するまで３７℃でＬＢ培地において増殖させた。１ｍＭのＩＰＴＧで発現を誘発し、菌液を３時間さらに増殖させた。細菌を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）及び１０％スクロース中で再懸濁させ、急速冷凍し、使用するまで−７０℃で保存した。ＣＤＣ２５Ｃタンパク質を大腸菌封入体から精製した。封入体を緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．５％triton X-100）中で単離した。６Ｍの尿素の存在下での変性後、尿素をゆっくり透析してタンパク質を再び折り畳んだ。タンパク質は、使用するまで、２５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ及び１０％グリセロール中で−７０℃にて保存した。
【０６０５】
完全長ヒトＰＬＫ１（ＸＭ＿０４７２４０）（アミノ酸１〜６０３）クローンを、制限酵素部位を組み込んでいるプライマーを使用して胎児肺ｃＤＮＡライブラリーから増幅した。５’プライマー（gccgctagcgacgatgacgataagatgagtgctgcagtgactgcagggaagc）は、ＡＴＧ開始コドンの前にNhe1部位を有した。３’プライマー（ggaattcttaggaggccttgagacgg）は、EcoR1部位の前に終止コドンを組み込んだ。ＰＣＲ産物を、バキュロウイルス発現ベクターｐＳＳＰ１のNhe1／EcoR1部位中にクローン化した。このベクター中へのクローン化は、ＰＬＫ１コンストラクトのアミノ末端でＨｉｓ６タグ融合をもたらした。２０未満の継代数のＳｆ９細胞を、分割し、１．５×１０６細胞／ｍＬの細胞密度の３００ｍＬの培養容量を得た。細胞は、対数増殖期における発現のためのみに使用した。ＰＬＫ１バキュロウイルス（Ｐ２増幅から）を加え、感染多重度３（これは各昆虫細胞について３個のウイルス粒子と等しい）とした。フラスコを２７℃にて１００ｒ．ｐ．ｍ．で振盪しながら４８時間インキュベートした。収集したら、細胞密度及び生存率を決定し、培養物を５分間２５００ｒ．ｐ．ｍ．でスピンし、氷冷のリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。洗浄液を同じスピードで再びスピンし、ペレットを瞬間凍結した。ＰＬＫ１タンパク質を金属アフィニティーカラムで精製した。昆虫細胞ペレットを緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、２０ｍＭのイミダゾール及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma社製））に溶解し、事前にきれいにした上清をＮｉＮＴＡ−アガロース（Qiagen社製）上に充填した。アフィニティーカラムを溶解緩衝液で洗浄し、結合したタンパク質を同じ緩衝液中の２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。２５ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma社製）及び１０％グリセロールによる一晩の透析の後、精製したタンパク質を使用するまで−７０℃で保存した。
【０６０６】
［実施例４］
ＰＬＫ１プロテインキナーゼアッセイを、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＮａＶＯ３を補足した２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中でＣＤＣ２５Ｃ（２μｇ／ウェル）をＰＬＫ１（１μｇ／ウェル）と共にインキュベートすることによって９６ウェルプレートフォーマットを使用して行った。アッセイ緩衝液中の試験化合物の段階希釈液を加えた。１００μＭのＡＴＰ及び０．５μＣｉの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを加えることによって反応を開始した。反応混合物を３０℃で１時間インキュベートし、次いで７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で停止させ、９６ウェルＰ８１フィルタプレート（Whatman社製）上に移し、乾燥させ、ＣＤＣ２５Ｃリン酸化の程度を、Packard TopCountプレートリーダーを使用してシンチレーション計数によって評価した。未加工のアッセイデータを非線形回帰分析パラメーターによって分析し、ＩＣ５０値を、式を使用して決定した：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））（式中、ｙは％阻害であり、Ａは最小阻害であり、Ｂは最大阻害であり、ＣはＥＣ５０であり、Ｄは勾配因子である）。
【０６０７】
ヒト腫瘍細胞系（アメリカ培養細胞系統保存機関、１０８０１Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎｅｓｓａｓ、ＶＡ２０１１０−２２０９、ＵＳＡから入手）を使用する細胞増殖アッセイを行った。標準的な７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー；３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイを行った（Loveland et al, Biochem. Int., 1992, 27, 501; Haselsberger et al, Anti Cancer Drugs, 1996, 7, 331）。要するに、倍加時間に応じて細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中で作製し、１／３希釈系列を１００μＬの細胞培地中で調製し、（３連で）細胞に加え、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴを細胞培地中の５ｍｇ／ｍＬのストックとして作製し、濾過減菌した。培地を細胞から除去し、続いて２００μＬのＰＢＳで洗浄した。次いで、ＭＴＴ溶液をウェル毎に２０μＬで加え、３７℃で暗中４時間インキュベートした。ＭＴＴ溶液を除去し、細胞を再び２００μＬのＰＢＳで洗浄した。ＭＴＴ色素を、ウェル毎に２００μＬのＤＭＳＯで撹拌しながら可溶化した。吸光度を５４０ｎｍで読み取り、カーブフィッティングソフトウェア（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用GraphPad Prismバージョン３．００、GraphPadソフトウェア、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ＵＳＡ）を使用してデータを分析し、ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。
【０６０８】
［実施例５］
ＰＬＫ選択性
表４は、従来技術の選択した化合物と比較して、ＰＬＫ２及びＰＬＫ３に対するＰＬＫ１への化合物［２１８］の選択性を示す。例示として、本発明の化合物［２１８］は、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−６４］と比較して、ＰＬＫ２に対するＰＬＫ１への選択性が２倍であり、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−７６］の約６倍であり、化合物［Ｉ−４］の７倍である。同様に、化合物［２１８］は、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−６４］と比較して、ＰＬＫ３に対するＰＬＫ１への選択性が５倍であり、国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの化合物［Ｉ−７６］の約１２倍であり、化合物［Ｉ−４］の５倍である。
【０６０９】
［実施例６］
溶解性研究
表５は、化合物［２５４］（下記の囲まれた構造）が当技術分野において既に公知の構造的に関連する化合物と比較した場合、優れた溶解性及び／又は薬物動態特性を有することを示す。
【０６１０】
【化１４３】
0005410432.tif 000160
【０６１１】
比濁分析研究
水溶性化合物のＤＭＳＯ溶液を水性緩衝液中に導入した場合、水溶性限度に達しない限り、混合物は透明なままである。溶解性限度を超えると、沈殿が起こり、混濁した懸濁液を通過する光は散乱する。散乱光の強度の測定は、比濁分析による溶解性決定の基礎である。
【０６１２】
選択した化合物を、比濁計を使用してスクリーニングし、混濁が起こる濃度を同定し、それによって動的溶解性を示した。比濁分析（２％ＤＭＳＯ：９８％リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．５））によって、化合物［２５４］は、２００μＭ（０．１１ｍｇ／ｍＬを超える）で十分に可溶性であった。これはこのアッセイにおいて試験した最高の濃度である。対照的に、同じ比濁分析アッセイにおいて、従来技術の国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの実施例［Ｉ−２５３］の最大可溶性濃度は７５μＭであると決定した（表６）。これは、化合物活性をインビトロで試験するために使用された濃度範囲で化合物［２５４］が水性緩衝液中でより可溶性であることを示す。
【０６１３】
薬物動態研究
化合物をインビボで研究するために、より高い濃度が必要な場合が多い。これらのより高い濃度を達成するために、化合物の塩の形態を通常利用する。
【０６１４】
化合物［２５４］及び国際公開第０７／０９５１８８号パンフレットの実施例［Ｉ−７６］を、化合物の生物への投与のために使用することができる様々な薬剤的に適切な溶媒混合物中の遊離塩基及び塩酸塩として研究した。溶媒中で加熱することによって化合物を可溶化し、溶液を２５℃に冷却し、観察した。過飽和混合物は、沈殿物を形成するのではなく、冷却後にゼラチン状中間相を形成する傾向にあり、これは投与のために適切又は便利でない。表５に示されているデータから、化合物［２５４］及びそのＨＣｌ塩が、実施例［Ｉ−７６］及びその相当するＨＣｌ塩よりも良好な溶液のプロファイルを一貫して有することが明らかである。
【０６１５】
実施例［Ｉ−７６］のＨＣｌ塩を、３％ＤＭＡ、９７％水中の溶液として静脈内注射によってマウスに投与した。最大耐用量は、安定的な溶液中で化合物の最高濃度に達することによって表されるようである。不十分な化合物濃度しか投与できなかったため、最大耐用量で異種移植片抗腫瘍性効果は観察されなかった（１日１回×７の投与）。対照的に、有意により高い水溶性を有する化合物［２５４］及びその塩は、疾患治療において効果を生じる可能性が高い濃度で注射することができる。
【０６１６】
［実施例８］
化合物［３７１］の薬物動態特性
（ａ）方法
選択した化合物の薬物動態の予備的調査を、絶食させた意識のあるＣＤ−１マウス（２５〜３０ｇ）で行った。化合物は、静脈内投与によって１ｍｇ／ｋｇで、又は経口経路によって５〜１０ｍｇ／ｋｇで投与した。投与経路毎に２１匹の雄性マウス（時点毎にｎ＝３のマウス）に、尾静脈への単一のボーラス注入によって、又は経口胃管栄養法によって用量溶液を投与した。静脈内投与の５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分及び３６０分後に、並びに経口投与の３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分及び１４４０分後に、心臓穿刺によって血液試料を集めた。抗血液凝固性ヘパリンリチウムを含有する管に血液試料を集め、混合し、砕いた氷の上に迅速に置いた。血漿を遠心分離によって全血から得、冷凍し、分析前に−８０℃で保存した。血漿濃度を、適切なマトリックス中で調製した較正曲線を使用して、エレクトロスプレー正モード（ＥＳＩ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析によって決定した。全ての場合においてより低い定量レベル（ＬＬＯＱ，lower level of quantification）は約５ｎｇ／ｍＬであった。コンピュータプログラムWinNonLinバージョン５．２を使用して血漿濃度−時間データを処理し、そこからModel201（静脈内−ボーラス投与）又はModel200（血管外投与）を使用してノンコーパートメント分析によって血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣａｌｌ）を計算した。
【０６１７】
（ｂ）化合物［３７１］及び［３７８］と選択した従来技術の化合物との比較
さらなる薬物動態研究を行い、化合物［３７１］及び［３７８］と、一連の関連する類似体とを比較した（表７を参照されたい；化合物［３７１］は化合物Ｈに相当し、化合物［３７８］は化合物Ｉに相当する）。
【０６１８】
図１は、試験した各化合物についての時間に対する血漿濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）をプロットする。これらの実験に亘る投与媒体は、一定であった（静脈内＝クエン酸緩衝液（ｐＨ３）、１ｍＬ／ｋｇ；経口＝ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／１０ｍＭの酒石酸緩衝液（ｐＨ４）（１：３：６）、５ｍｌ／ｋｇ）。図２は、各化合物についての経口バイオアベイラビリティー（％Ｆ）の形態における同じデータを表す。
【０６１９】
化合物Ｈ及びＩは、化合物Ａ〜Ｇと比較して著しく優れた全身曝露及び経口バイオアベイラビリティーを示すことを結果は示す。
【０６２０】
［実施例９］
（ａ）細胞排出データ
インビトロ細胞生存率アッセイを使用して、対となる親細胞及び薬剤耐性腫瘍細胞系における薬物蓄積の作用を測定した。使用した対は、ヒト卵巣癌Ａ２７８０細胞系及びそのＭＤＲの対応物であるＡ２７８０／ＡＤＲ、並びにヒト子宮肉腫ＭＥＳ−ＳＡ細胞系及びそのＭＤＲの対応物であるＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５である［Wesolowska O., et al. (2005) Anticancer Res., 25, 383-389］。
【０６２１】
方法：
卵巣細胞系Ａ２７８０及びそのドキソルビシン耐性の対であるＡ２７８０／ＡＤＲ、並びに子宮細胞系ＭＥＳ−ＳＡ及びそのドキソルビシン耐性の対であるＭＥＳ−ＳＡ／ＤＸ５の培養したヒト腫瘍細胞を、Ｎｕｎｃ９６ウェル組織培養プレート中にウェル当たり３０００細胞で播種した（１０％ウシ胎仔血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中ウェル毎に１００μｌ）。各プレート中の第１のカラムのウェルは、Alamar Blueのためのブランク対照を提供するため、細胞の代わりに１００μｌのＤＭＥＭ培地で充填した。細胞を、一晩３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。ＤＭＳＯに溶解した目的化合物を、細胞に様々な濃度で加えた。化合物の希釈物を、所望の最終濃度の２倍でＤＭＥＭ中にて最初に調製し、１００μｌの希釈物を細胞に加えた。化合物の各セットを、各細胞系において３連で試験した。７２時間のインキュベーション後、２０μｌのAlamar Blue試薬（AbD Serotec社製）を各ウェルに加え、３時間インキュベートした。次いで、プレートを５４４／５９５ｎｍで読み取った。
【０６２２】
反応したAlamar Blue試薬の量は、細胞の代謝活性を表す。対照（化合物を有さない細胞）の割合として相対的細胞活性を計算し、細胞活性を５０％阻害した活性化合物濃度（ＩＣ５０）を導いた。ブランク補正（培地のみの対照）した３つの個々の測定の平均から値を計算した。
【０６２３】
アッセイは、Beckman Coulter社製のBiomek FxPオートメーションプラットフォーム上で行った。プレートをBeckman Coulter社によって供給されているParadigmプレートリーダー上で読み取った。非対称比は、薬剤耐性細胞における化合物のＩＣ５０値を親細胞におけるＩＣ５０値で割った値として計算した。図３は、親細胞及びＭＤＲ腫瘍細胞における従来技術の化合物Ａ’〜Ｊ’（表８において定義）に対する選択した化合物の比較を示す。非対称比は化合物［３７８］と比較して示す。
【０６２４】
（ｂ）ＰＬＫ１の阻害
さらに、細胞生存率アッセイにおいて低いＭＤＲ／親細胞の非対称性を示す本発明の化合物はまた、従来技術の化合物よりも、ＭＤＲ腫瘍細胞中でＰＬＫ１を阻害するのにより有効である。したがって、それらは治療におけるＰＬＫ阻害剤としてより大きな可能性を有する。中間径フィラメントタンパク質であるビメンチンは、ＰＬＫ１リン酸化の細胞標的である。ＰＬＫ１の阻害は、ホスホ−ビメンチンの減少と関連する。これをＡ２７８０−Ａ２７８０／ＡＤＲ細胞系の対において測定した。
【０６２５】
方法：
Ａ２７８０細胞及びＡ２７８０／ＡＤＲ細胞を、２００００細胞／ウェルの密度で別々の９６ウェルプレート（Perkin Elmer社製）に蒔き、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。試験化合物を、各濃度について３連のウェルで一連の濃度範囲にて細胞に加えた（細胞上のＤＭＳＯの最高濃度は０．１％であった）。７時間のインキュベーション後、細胞を氷冷の３．７％ホルムアルデヒド中で１０分間固定した。細胞をＰＢＳ中で洗浄し、次いで冷たいメタノール中で１０分間透過処理した。細胞を再びＰＢＳ中で洗浄し、次いで０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳで５分間インキュベートした。１％ウシ血清アルブミン（Sigma社製）を含有するＰＢＳで細胞を一度洗浄し、次いで１％ウシ血清アルブミン中でホスホ−ヒストンＨ３−Ｓｅｒ１０への抗体（１：４０００；Millipore社製）及びホスホ−ビメンチン−Ｓｅｒ８２への抗体（１：１０００；ＭＢＬ）と共に３時間インキュベートした。３００ｎＭのＤＡＰＩ（Cambridge Biosciences社製）を含む１％ウシ血清アルブミン中で、Alexafluor488（Invitrogen社製）にコンジュゲートさせたヤギ抗マウスＩｇＧ及びAlexafluor546（Invitrogen社製）にコンジュゲートさせたヤギ抗ウサギＩｇＧで抗体を検出した。プレートを、１０×対物レンズを使用してCellomics Arrayscan II HCS Reader（Cellomics社製）上で走査した。Cell Health Profiling V2 Bioapplication（Cellomics社製）を使用して、画像を得て分析した。ホスホ−ビメンチン染色は、ユーザー定義閾値を超える強度で、有糸分裂細胞のみ（ホスホ−ヒストンＨ３の存在によって定義される）において測定し、各ウェルについて有糸分裂細胞毎の平均染色強度を報告した。ＩＣ５０値は、３つの複製ウェルからの平均値を使用して算出した。非対称比は、薬剤耐性Ａ２７８０／ＡＤＲ細胞における化合物のＩＣ５０値をＡ２７８０親細胞におけるＩＣ５０値で割った値として計算した。図３は、親細胞及びＭＤＲ腫瘍細胞における従来技術の化合物Ａ’〜Ｊ’（表８において定義）に対する選択した化合物の比較を示す。既に述べたように、非対称比を化合物［３７８］と比較して示す。
【０６２６】
本発明の説明した態様の様々な改変及び変形は、本発明の範囲と趣旨から逸脱することなしに、当業者であれば明らかであろう。特定の好ましい実施形態と関連させて本発明を説明してきたが、特許請求された本発明はこのような特定の実施形態に過度に限定すべきでないことを理解すべきである。実際に、関連する分野における当業者には明らかな本発明を実施する記載した様式の様々な修飾は、下記の特許請求の範囲内であることを意図する。
【０６２７】
【表１２】
0005410432.tif 000161
0005410432.tif 000162
0005410432.tif 000163
0005410432.tif 000164
【０６２８】
【表１３】
0005410432.tif 000165
0005410432.tif 000166
0005410432.tif 000167
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0005410432.tif 000252
0005410432.tif 000253
【０６２９】
【表１４】
0005410432.tif 000254
0005410432.tif 000255
0005410432.tif 000256
0005410432.tif 000257
0005410432.tif 000258
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0005410432.tif 000260
0005410432.tif 000261
0005410432.tif 000262
0005410432.tif 000263
0005410432.tif 000264
【０６３０】
【表１５】
0005410432.tif 000265
【０６３１】
【表１６】
0005410432.tif 000266
【０６３２】
【化１４４】
0005410432.tif 000267
【０６３３】
【表１７】
0005410432.tif 000268
【０６３４】
【表１８】
0005410432.tif 000269
【０６３５】
【表１９】
0005410432.tif 000270
【図１】
0005410432.tif 000282
【図２】
0005410432.tif 000283
【図３】
0005410432.tif 000284