(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患者を含む複数人についての脳の各部位の状態を示す脳機能画像に基づいて、脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位についての正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する装置であって、
各人の脳機能画像の各部位における状態値を、脳機能画像の一部又は全部の状態値に基づいて正規化する手段と、
各人の脳機能画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される状態値を除外する手段と、
脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する手段とを備え、
前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項２】
請求項１の代替正常脳データベース生成装置において、
前記除外手段は、各部位ごとに、
i)複数人全ての状態値を対象状態値群とし、
ii)対象状態値群についてＥＳＤを算出し、逸脱状態値として記録し、
iii)ＥＳＤが臨界値λを超えているかどうかを判断し、判断結果を逸脱状態値に対応付けて記録し、
iv)繰り返しが所定回数に達していなければ、対象となっている状態値群から逸脱状態値を取り除き新しい対象状態値群を形成し、上記ii)以下を実行し、
v)所定の繰り返し回数に達すれば、最後にＥＳＤが臨界値λを超えた時の逸脱状態値より前の逸脱状態値を全て除外対象とすること
を特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項３】
請求項１または２の代替正常脳データベース生成装置において、
前記危険度αは、０．１〜０．６の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項４】
請求項３の代替正常脳データベース生成装置において、
前記危険度αは、０．２〜０．５の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項５】
請求項４の代替正常脳データベース生成装置において、
前記危険度αは、０．２〜０．４の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかの代替正常脳データベース生成装置において、
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの状態値の代表値を選択し、これを当該脳表の状態値として各人の脳表状態画像を生成する手段をさらに備え、
前記脳表状態画像において状態値が示されている部位を、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位として用いる代替正常脳データベース生成装置。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかの代替正常脳データベース生成装置において、
前記脳機能画像は、血流対応値を示す脳血流画像であることを特徴とする代替正常脳データベース生成装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかの代替正常脳データベース生成装置において、
前記生成手段は、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、平均状態値および標準偏差を算出し、前記正常状態を示すデータベースを生成する代替正常脳データベース生成装置。
【請求項９】
疾患者を含む複数人についての脳の各部位の血流状態を示す脳血流画像に基づいて脳疾患を判定する際に用いる代替正常脳表データベースを生成する装置であって、
各人の脳血流画像の各部位における脳血流対応値を、脳血流画像の一部又は全部の脳血流対応値に基づいて正規化する手段と、
各人の脳血流画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳血流画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの脳血流対応値の代表値を選択し、これを当該脳表の血流対応値として各人の脳表血流画像を生成する手段と、
脳表血流画像生成手段によって生成された各人の脳表血流画像の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外する手段と、
脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外した脳表血流画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳表の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳表データベースを生成する手段と、
を備えた代替正常脳表データベース生成装置であって、
前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴とする代替正常脳表データベース生成装置。
【請求項１０】
疾患者を含む複数人についての脳の各部位の状態を示す脳機能画像に基づいて、脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位についての正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する装置をコンピュータによって実現するためのプログラムであって、前記プログラムは、コンピュータを、
各人の脳機能画像の各部位における状態値を、脳機能画像の一部又は全部の状態値に基づいて正規化する手段と、
各人の脳機能画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される状態値を除外する手段と、
脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する手段として機能させるものであり、
前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１１】
請求項１０の代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記除外手段は、各部位ごとに、
i)複数人全ての状態値を対象状態値群とし、
ii)対象状態値群についてＥＳＤを算出し、逸脱状態値として記録し、
iii)ＥＳＤが臨界値λを超えているかどうかを判断し、判断結果を逸脱状態値に対応付けて記録し、
iv)繰り返しが所定回数に達していなければ、対象となっている状態値群から逸脱状態値を取り除き新しい対象状態値群を形成し、上記ii)以下を実行し、
v)所定の繰り返し回数に達すれば、最後にＥＳＤが臨界値λを超えた時の逸脱状態値より前の逸脱状態値を全て除外対象とすること
を特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１２】
請求項１０または１１の代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記危険度αは、０．１〜０．６の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１３】
請求項１２の代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記危険度αは、０．２〜０．５の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１４】
請求項１３の代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記危険度αは、０．２〜０．４の範囲で設定することを特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれかの代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、当該プログラムは、コンピュータを、さらに
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの状態値の代表値を選択し、これを当該脳表の状態値として各人の脳表状態画像を生成する手段として機能させ、
前記脳表状態画像において状態値が示されている部位を、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位として用いる代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１６】
請求項１０〜１５のいずれかの代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記脳機能画像は、血流対応値を示す脳血流画像であることを特徴とする代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１７】
請求項１０〜１６のいずれかの代替正常脳データベース生成プログラムにおいて、
前記生成手段は、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、平均状態値および標準偏差を算出し、前記正常状態を示すデータベースを生成する代替正常脳データベース生成プログラム。
【請求項１８】
疾患者を含む複数人についての脳の各部位の血流状態を示す脳血流画像に基づいて脳疾患を判定する際に用いる代替正常脳表データベースを生成する装置をコンピュータによって実現するためのプログラムであって、前記プログラムは、コンピュータを、
各人の脳血流画像の各部位における脳血流対応値を、脳血流画像の一部又は全部の脳血流対応値に基づいて正規化する手段と、
各人の脳血流画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、
正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳血流画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの脳血流対応値の代表値を選択し、これを当該脳表の血流対応値として各人の脳表血流画像を生成する手段と、
脳表血流画像生成手段によって生成された各人の脳表血流画像の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外する手段と、
脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外した脳表血流画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳表の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する手段として機能させるものであり、
前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴とする代替正常脳表データベース生成プログラム。
【請求項１９】
疾患者を含む複数人についての脳の各部位の状態を示す脳機能画像に基づいて、脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位についての正常状態を示す代替正常脳データベースを、コンピュータによって生成する方法であって、
前記コンピュータは、各人の脳機能画像の各部位における状態値を、脳機能画像の一部又は全部の状態値に基づいて正規化し、
前記コンピュータは、各人の脳機能画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行い、
前記コンピュータは、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される状態値を除外し、
前記コンピュータは、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する方法において、
前記コンピュータによる前記除外処理は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴とする代替正常脳データベース生成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ＰＥＴ画像やＳＰＥＣＴ画像などの脳機能画像に基づいて、疾患の診断などを行う際に用いる代替正常脳データベースの生成に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病などの診断のため、脳の各部位における糖代謝や血流等の機能状態を計測し画像化することが行われている。例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）では、18Ｆ−ＦＤＧを初めとするポジトロン核種で標識された薬剤を被験者に静脈投与し、脳の各部位における消滅放射線としてのγ線量を計測して糖代謝などの機能状態を知る。単光子放出断層撮像法（ＳＰＥＣＴ）では、123Ｉや99mＴcなどの核種が用いられ、同様の計測が行われる。計測は、被験者の脳の各断面について行われ、図１に示すような複数の断面画像が生成される。断面画像では、糖代謝や血流量を初めとする状態値（ＰＥＴやＳＰＥＣＴ等によって計測された機能状態を反映したボクセル値）の大きい領域から小さい領域に向けて、例えば赤、黄、緑、青と色分けされて示される。
診断は、健常者の状態値を示すデータと、被験者の状態値を示すデータとを比較することによって行うことができる。この際、コンピュータを用いて、健常者の断面画像と被験者の断面画像の外形を何らかの手法で一致させ、各部位におけるＺスコアを算出し、この差分画像を提示することが行われている。このような方法を可能とする手法としては、ワシントン大学の蓑島によって開発された3-Dimentional stereotaxic surface projection(3D-SSP)やロンドンのハマースミス病院のFristonらによって開発されたStatistical Parametoric Mapping(SPM)がよく知られている。【０００３】
健常者の状態値を示すデータは、複数人の健常者を測定した各部位におけるデータの平均値および標準偏差であり、正常脳データベースと呼ばれる。上記のＺスコアは、各部位における被験者の状態値と正常脳データベースの状態値との差を、当該部位における正常脳データベースの標準偏差で除して得られる（下式(1)参照）。【０００４】
Z(x,y,z) = (Imean(x,y,z)-I(x,y,z))/SD(x,y,z) ..... (1)
ここで、Z(x,y,z)は、座標位置x,y,zにおけるＺスコアであり、Imean(x,y,z)は当該座標点における健常者の状態値（ＰＥＴやＳＰＥＣＴによって計測された機能状態を反映したボクセル値）の平均値であり、I(x,y,z)は当該座標点における被験者の状態値であり、SD(x,y,z)は当該座標点における健常者の状態値の標準偏差である。Imean(x,y,z)およびSD(x,y,z)は、正常脳データベースから取得する。【０００５】
単なる差ではなく、標準偏差を考慮することにより、健常者との違いの程度を明確にすることができる。【０００６】
また、3D-SSPにおいては、脳表から垂直に所定深さの部位までの状態値のうち最も大きい値を代表値として、脳表に表示する。このようにして得られた脳表に抽出されたデータを、健常者における脳表の抽出データと比較してＺスコアを算出する。この差分画像は、図２に示すように、右脳外側面RT-LAT、左脳外側面LT-LAT、上面SUP、下面BOTTOM、前面ANT、後面POST、右脳内側面R-MED、左脳内側面L-MEDとして、表示される。なお、図２において、上段は脳表血流画像であり、下段はＺスコア画像である。このようなＺスコア画像により、疾患部位の検出能を向上させる他、当該疾患の重症度判断の基礎として用いることを可能としている。【０００７】
上記の３D-SSPでは、正常脳データベースとして、各脳表部位における健常者の脳表抽出状態値（上記代表値）の平均値および標準偏差を用意しておく。【０００８】
正常脳データベースは、複数の健常者の脳機能画像が必要であり、精度が高い診断性能を得るには少なくとも１０例以上の正常例から作成することが好ましい（Chen WP et. al. "Effect of sample size for normal database on diagnostic performance of brain FDG PET for the detection of Alzheimer's disease using automated image analysis" Nucl Med Commun. 2008 Mar;29(3):270-6参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Chen WP et. al. "Effect of sample size for normal database on diagnostic performance of brain FDG PET for the detection of Alzheimer's disease using automated image analysis" Nucl Med Commun. 2008 Mar;29(3):270-6
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、一般に、病院などにおいて脳機能画像検査を行う被験者は何らかの病変を有していることが多いため、健常者の画像データを収集することは容易ではない。また、どのような物質にどのような放射性同位体を標識するかの組み合わせによって健常者の機能画像は異なってくるため、疾患の診断に適した組み合わせごとに正常脳データベースを生成しなければならなかった。このような事情が、正常脳データベース作成の妨げとなっていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この発明は、上記の問題点に鑑みて、作成の困難な正常脳データベースの代替として用いることのできる代替正常脳データベースの作成を容易に行うことのできる装置および方法を提供することを目的とする。以下にこの発明の独立したいくつかの側面を示す。
(1)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、疾患者を含む複数人についての脳の各部位の状態を示す脳機能画像に基づいて、脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位についての正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する装置であって、各人の脳機能画像の各部位における状態値を、脳機能画像の一部又は全部の状態値に基づいて正規化する手段と、各人の脳機能画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される状態値を除外する手段と、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する手段とを備え、前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴としている。【００１２】
したがって、疾患者を含む脳機能画像に基づいて、容易にかつ精度のよい代替正常脳データベースを構築することができる。【００１３】
(2)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、除外手段が、各部位ごとに、
i)複数人全ての状態値を対象状態値群とし、
ii)対象状態値群についてＥＳＤを算出し、逸脱状態値として記録し、
iii)ＥＳＤが臨界値λを超えているかどうかを判断し、判断結果を逸脱状態値に対応付けて記録し、
iv)繰り返しが所定回数に達していなければ、対象となっている状態値群から逸脱状態値を取り除き新しい対象状態値群を形成し、上記ii)以下を実行し、
v)所定の繰り返し回数に達すれば、最後にＥＳＤが臨界値λを超えた時の逸脱状態値より前の逸脱状態値を全て除外対象とすることを特徴としている。【００１４】
したがって、より精度の高い代替正常脳データベースを構築することができる。【００１５】
(3)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、危険度αが、０．１〜０．６の範囲で設定することを特徴としている。【００１６】
(4)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、危険度αが、０．２〜０．５の範囲で設定することを特徴としている。【００１７】
(5)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、危険度αが、０．２〜０．４の範囲で設定することを特徴としている。【００１８】
したがって、さらに、精度の高い代替正常脳データベースを構築することができる。【００１９】
(6)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの状態値の代表値を選択し、これを当該脳表の状態値として各人の脳表状態画像を生成する手段をさらに備え、前記脳表状態画像において状態値が示されている部位を、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位として用いる。【００２０】
したがって、脳表状態画像に基づく判定を行うための代替正常脳データベースを構築することができる。なお、脳機能画像として脳血流画像や糖代謝画像を用いて、脳表血流画像や脳表糖代謝画像を生成することができる。【００２１】
(7)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、脳機能画像は、状態値として血流対応値（ＰＥＴやＳＰＥＣＴ等によって計測された血流量を反映したボクセル値）を示す脳血流画像であることを特徴としている。【００２２】
したがって、脳血流に基づく判断を行うための代替正常脳データベースを構築することができる。【００２３】
(8)この発明に係る代替正常脳データベース生成装置は、生成手段が、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、平均状態値および標準偏差を算出し、前記正常状態を示すデータベースを生成する。【００２４】
したがって、Ｚスコアを用いた判定を行うための代替正常脳データベースを構築することができる。【００２５】
(9)この発明に係る代替正常脳表データベース生成装置は、疾患者を含む複数人についての脳の各部位の血流状態を示す脳血流画像に基づいて脳疾患を判定する際に用いる代替正常脳表データベースを生成する装置であって、各人の脳血流画像の各部位における脳血流対応値を、脳血流画像の一部又は全部の脳血流対応値に基づいて正規化する手段と、各人の脳血流画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳血流画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの脳血流対応値の代表値を選択し、これを当該脳表の血流対応値として各人の脳表血流画像を生成する手段と、
脳表血流画像生成手段によって生成された各人の脳表血流画像の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外する手段と、脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外した脳表血流画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳表の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳表データベースを生成する手段と、を備えた代替正常脳表データベース生成装置であって、前記除外手段は、部位ごとに、複数人の状態値について偏差／標準偏差のうちの最大値をＥＳＤ(extream studentized deviate)として算出し、当該ＥＳＤが所定の危険度αに基づいて算出した臨界値λを超えている場合には、当該ＥＳＤとして選択された状態値を、少なくとも除外することを特徴としている。【００２６】
したがって、３Ｄ−ＳＳＰなどによる脳表血流画像に基づく判定を行うための代替正常脳表データベースを構築することができる。【００２７】
(A)この発明の一実施形態による代替正常脳データベース生成装置は、疾患者を含む複数人についての脳の各部位の状態を示す脳機能画像に基づいて、脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位についての正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する装置であって、各人の脳機能画像の各部位における状態値を、脳機能画像の一部又は全部の状態値に基づいて正規化する手段と、各人の脳機能画像を解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う手段と、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、脳疾患を示すと推定される状態値を除外する手段と、脳疾患を示すと推定される状態値を除外した脳機能画像に基づいて、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位ごとに、少なくとも平均状態値を算出し、前記正常状態を示す代替正常脳データベースを生成する手段とを備えている。【００２８】
(B)この発明の実施形態においては、除外手段は、統計的手法に基づいて得られた各部位における外れ値を、脳疾患を示すと推定される状態値として除外することを特徴とする。【００２９】
(C)この発明の実施形態においては、脳機能画像は、血流対応値を示す脳血流画像であることを特徴とする。【００３０】
(D)この発明の一実施形態による代替正常脳データベース生成装置は、正規化および解剖学的標準化がなされた各人の脳血流画像に基づいて、脳表から内部に垂直に所定深さまでの脳血流対応値の代表値を選択し、これを当該脳表の血流対応値として各人の脳表血流画像を生成する手段をさらに備え、前記脳表血流画像において血流対応値が示されている部位を、前記脳疾患を判定する際に用いる脳の各部位として用いる。【００３１】
「正規化手段」は、実施形態においては、図７のステップＳ１３がこれに対応する。【００３２】
「解剖学的変形手段」とは、少なくとも被験者の脳機能画像を解剖学的な観点から変形する機能を有するものをいい、実施形態においては、図６のステップＳ２がこれに対応する。【００３３】
「疾患データ除外手段」とは、少なくとも疾患と思われる部位の状態値を除外する機能を有するものをいい、併せて、正規化などの処理によって発生する異常値を除外する機能を有するものであってもよい。実施形態においては、図２１のステップＳ３６や図２２のステップＳ４２がこれに対応する。【００３４】
「データベース生成手段」とは、少なくとも複数の脳機能画像に基づいて疾患判定のために必要なデータベースを生成する機能を有するものをいい、実施形態においては、図２１のステップＳ３７や図２２のステップＳ４３がこれに対応する。【００３５】
「プログラム」とは、ＣＰＵにより直接実行可能なプログラムだけでなく、ソース形式のプログラム、圧縮処理がされたプログラム、暗号化されたプログラム等を含む概念である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、脳血流断面画像を示す図である。
【図２】図２は、脳表血流画像を示す図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態による代替正常脳データベース生成装置のブロック図である。
【図４】図４は、他の実施形態による代替正常脳データベース生成装置のブロック図である。
【図５】図５は、代替正常脳データベース生成装置のハードウエア構成である。
【図６】図６は、ハードディスクに記録された代替正常脳データベース生成プログラムのフローチャートである。
【図７】図７は、脳血流データ取得（図６のステップS１）の詳細フローチャートである。
【図８】図８は、正規化された脳血流データである。
【図９】図９は、頭部に関するＸ軸、Ｙ軸、Ｚ軸を示す図である。
【図１０】図１０および１１は、血流画像の標準化（図６のステップＳ２）の詳細フローチャートである。
【図１１】図１０および１１は、血流画像の標準化（図６のステップＳ２）の詳細フローチャートである。
【図１２】図１２および１３は、血流画像における正中矢状断面の特定（図１０のステップＳ２２）の詳細フローチャートである。
【図１３】図１２および１３は、血流画像における正中矢状断面の特定（図１０のステップＳ２２）の詳細フローチャートである。
【図１４】図１４は、確率的符号変化（ＳＳＣ）を説明するための図である。
【図１５】図１５は、ＡＣ−ＰＣ線とその中点の特定（図１０のステップＳ２３）の詳細フローチャートである。
【図１６】図１６は、ＡＣ−ＰＣ線の特定を説明するための図である。
【図１７】図１７は、ＡＣ−ＰＣ線特定のためにランドマークＴＨの推定を示す図である。
【図１８】図１８は、血流画像を解剖学的標準脳に合致させるための線形変換を示す図である。
【図１９】図１９は、血流画像を解剖学的標準脳に合致させるための非線形変換を示す図である。
【図２０】図２０は、脳表血流画像の生成（図１１のステップＳ２７）の詳細フローチャートである。
【図２１】図２１および２２は、代替正常脳データベースを生成するためのフローチャートである。
【図２２】図２１および２２は、代替正常脳データベースを生成するためのフローチャートである。
【図２３】図２３は、対象ボクセルについて、疾病部分であると推定される血流対応値を棄却するための処理の詳細フローチャートである。
【図２４】図２４は、対象ボクセルについて、疾病部分であると推定される血流対応値を棄却するための処理の詳細フローチャートである。
【図２５】処理対象ボクセルについて抽出した血流対応値を示すテーブルである。
【図２６】棄却を行うための一時テーブルを示す図である。
【図２７】図２７は、生成された脳血流標準データベースの一部を示す。
【図２８】図２８は、生成された脳表血流標準データベースの一部を示す。
【図２９】図２９は、他の実施形態による棄却処理の詳細フローチャートである。
【図３０】図３０は、棄却処理のためのＴのテーブルである。
【図３１】図３１は、仮想画像データベースを用いて構成した画像（脳表抽出画像）(a)平均値画像、(b)標準偏差画像である。
【図３２】図３２は、仮想画像データベースに平均値80％、変動係数40％のランダムデータを付加したデータを用いて構成した画像（脳表抽出画像）(a)平均値画像、(b)標準偏差画像である。
【図３３】図３３は、仮想画像データベースに平均値80％、変動係数40％のランダムデータを付加したデータにつき、p=0.3の条件でのＥＳＤ処理を行ったデータを用いて構成した画像（脳表抽出画像）(a)平均値画像、(b)標準偏差画像である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
１．機能ブロック図
図３に、この発明の一実施形態による代替正常脳データベース生成装置の構成を示す。この装置は、疾患者を含む複数人の脳機能画像に基づいて代替正常脳データベースを生成することができる。この装置に与えられる脳機能画像は、その全てが疾患者の画像であってもよい。
【００３８】
解剖学的標準化手段２は、各人の脳機能画像を取り込んで、これを解剖学的標準脳（たとえばタライラッハの標準脳）に合致するように空間的な変形を行う。これにより、各人の脳の形態的差異をなくして標準化することができる。
【００３９】
疾患データ除外手段４は、標準化された脳機能画像の各部位ごとに、各人の状態値を比較することにより、脳疾患を示すと推定される状態値を特定し、これを除外する処理を行う。このような除外処理は、統計的手法に基づいて行うことができる。疾患データ除外手段４は、全ての部位について上記の除外処理を行う。
【００４０】
データベース生成手段６は、平均値算出手段８と標準偏差算出手段１０を備えている。平均値算出手段８は、疾患データが除外された脳機能画像に基づいて、各部位ごとに平均値を算出する。標準偏差算出手段１０は、疾患データが除外された脳機能画像に基づいて、各部位ごとに標準偏差を算出する。これらの平均値、標準偏差は、各部位の位置を示す情報に対応付けられ、代替正常脳データベースとして記録される。
【００４１】
図４に、他の実施形態による代替正常脳データベース生成装置の構成を示す。この装置は、3D-SSPなどにおいて用いるための脳表の状態を示す代替正常脳データベースを生成する。
【００４２】
解剖学的標準化手段２は、各人の脳機能画像を取り込んで、これを解剖学的標準脳に合致するように空間的な変形を行う。
【００４３】
脳表状態画像生成手段３は、脳表近傍の状態値から脳表を代表する状態値を選択し、これを脳表の状態値とする。これを全ての部位について行い、各人の脳表状態画像（脳表機能画像ともいう）を得る。
【００４４】
疾患データ除外手段４は、標準化された脳表状態画像の各部位ごとに、各人の状態値を比較することにより、脳疾患を示すと推定される状態値を特定し、これを除外する処理を行う。
【００４５】
データベース生成手段６は、平均値算出手段８と標準偏差算出手段１０を備えている。平均値算出手段８は、疾患データが除外された脳表状態画像に基づいて、脳表の各部位ごとに平均値を算出する。標準偏差算出手段１０は、疾患データが除外された脳表状態画像に基づいて、各部位ごとに標準偏差を算出する。これらの平均値、標準偏差は、各部位の位置を示す情報に対応付けられ、代替正常脳データベースとして記録される。
【００４６】
２．ハードウエア構成
図５に、図３および図４の代替正常脳データベース生成装置を実現するためのハードウエア構成を示す。なお、以下の実施形態では、図３の機能および図４の機能を同時に実現した装置を示すが、いずれか一方だけの機能を実現した装置とすることもできる。また、以下の実施形態では、脳の状態値の一例として脳血流対応値を示している。
【００４７】
ＣＰＵ１２には、ハードディスク１４、ＣＤ−ＲＯＭドライブ１６、ディスプレイ１８、メモリ２０、キーボード／マウス２２が接続されている。ディスプレイ１８は、脳画像などを表示するためのものである。メモリ２０は、ＣＰＵ１２のワーク領域として用いられる。キーボード／マウス２２は、本装置の操作者が、指令などを入力するためのものである。
【００４８】
ハードディスク１４には、WINDOWS（商標）などのオペレーティングシステム２４、代替正常脳データベース生成プログラム２６、標準脳データ２８などが記録されている。これらのプログラムやデータは、ＣＤ−ＲＯＭドライブ１６を介して、ＣＤ−ＲＯＭ３０などの記録媒体からインストールされたものである。
【００４９】
代替正常脳データベース生成プログラム２６は、オペレーティングシステム２４と協働してその機能を発揮する。
【００５０】
３．代替正常脳データベース生成プログラムの処理
図６に、代替正常脳データベース生成プログラムのフローチャートを示す。このプログラムは、脳血流データの取得と正規化（ステップＳ１）、解剖学的標準化（ステップＳ２）、代替正常脳データベースの生成（ステップＳ３）の３つのステップを備えている。以下の実施形態では、脳血流対応値を例として説明しているが、その他の機能画像についても適用することができる。
【００５１】
3.1脳血流データの取得
脳血流データの取得処理の詳細を、図７に示す。ＣＰＵ１２は、まず、疾病者を含む複数の被験者のＳＰＥＣＴデータを取得する（ステップＳ１１）。図５に示す装置が、ＳＰＥＣＴ装置とＬＡＮなどによって接続されていれば、直接データを受け取ることによって取得することができる。また、ＳＰＥＣＴ装置によって記録媒体に記録されたデータを、当該記録媒体から読み込んで取得することもできる。ＳＰＥＣＴデータは、ＳＰＥＣＴ装置により被験者から取得された投影データによって構成されている。
【００５２】
ＣＰＵ１２は、各人ごとに、ＳＰＥＣＴデータに基づいて、例えば、縦横高さが2mm程度のボクセルで構成される三次元画像に再構築する（ステップＳ１２）。
【００５３】
該三次元画像におけるボクセル値は、計測機器や試料などの計測条件によりその絶対値が変動する。そこで、ＣＰＵ１２は、各人のそれぞれのボクセル値につき、上記三次元画像の各部位の血流対応値を、当人の脳全体での平均血流対応値（ボクセル値の全脳平均値）で除し、血流対応値データの正規化を行い、ハードディスク１４に記録する（ステップＳ１３）。正規化により、計測条件などによる変動を吸収することができる。
【００５４】
なお、上記では、全脳平均血流対応値によって正規化を行ったが、視床、小脳、橋、感覚運動野の平均血流対応値によって正規化を行ってもよい。なお、ＳＰＥＣＴデータ中の視床、小脳、橋、感覚運動野などの特定は、予めこれらの部位が特定された解剖学的標準脳に被験者の画像を重ね合わせることによって行うことができる。正規化の基準として用いる部位は、診断対象としている疾患例において、血流対応値の低下が見られない部位であることが好ましい。
【００５５】
図８に、このようにして生成された正規化三次元血流画像のデータを示す。Ｘ，Ｙ，Ｚは座標位置を表しており、Ｘは頭に向かって左右方向、Ｙは頭の前後方向、Ｚは頭の上下方向である。図９に、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸を示す。
【００５６】
図８に示すようなデータが、各人ごとに生成され、ハードディスク１４に記録されることになる。
【００５７】
3.2解剖学的標準化
次に、ＣＰＵ１２は、各人の正規化三次元血流画像を、解剖学的標準脳に合致するように空間的変形を行う（図６のステップＳ２）。
【００５８】
解剖学的標準化の詳細を、図１０、図１１に示す。ＣＰＵ１２は、まず、ハードディスク１４から、最初の被験者の正規化三次元血流画像（図８参照）を読み出す（ステップＳ２１）。
【００５９】
3.2.1正中矢状断面の決定
次に、ＣＰＵ１２は、読み出した正規化三次元血流画像の正中矢状断面を決定する（ステップＳ２２）。ここで、正中矢状断面とは、図９において、頭の左右中央を通る線αにおける、ＹＺ平面である。つまり、頭を左右均等に分ける面である。
【００６０】
この実施形態では、正中矢状断面の決定を、概ね次のようにして行っている。まず、画像の中心点を決定し、これを通るＹＺ平面を想定して正中矢状断面を仮定する。次に、仮定した正中矢状断面を折り返し面として、右側の画像を左側に折り返し、左右対称の画像を生成する。この折り返し三次元血流画像と、元の三次元血流画像の類似度を判定する。この仮定正中矢状断面をＸ方向に移動し、Ｚ軸周り、Ｙ軸周りに回転し、それぞれについて上記類似度を判定する。
【００６１】
三次元画像のちょうど中央で折り返したときに、折り返し三次元血流画像と元の三次元血流画像の類似度が最大となるはずであり、その折り返し面こそが正中矢状断面である。したがって、この実施形態では、２つの画像の類似度が最も高くなった面を、正中矢状断面として決定する。
【００６２】
正中矢状断面決定の処理の詳細を、図１２、図１３に示す。ＣＰＵ１２は、三次元血流画像の座標位置による単純な中心点ｘ0、ｙ0、ｚ0を決定する。この中心点ｘ0、ｙ0、ｚ0に対して、Δｘだけ移動させた点を座標中心とする（ステップＳ２２２）。
【００６３】
このようにして得られた座標中心を原点として、原点を通るＹＺ平面を想定し、この面を、Ｚ軸まわりにΔφz回転させ、Ｙ軸周りにΔφy回転させる。回転されたＹＺ平面を正中矢状断面と仮定する（ステップＳ２２５）。
【００６４】
次に、ＣＰＵ１２は、仮定正中矢状断面の右側の画像を折り返して、左右対称の折り返し三次元血流画像を生成する（ステップＳ２２６）。次に、元の三次元血流画像と折り返し三次元血流画像の類似度を算出する（ステップＳ２２７）。この実施形態では、ＳＳＣ（Stochastic sign change）値を算出することで類似度を得ている。
【００６５】
ＳＳＣによる類似度算出の考え方は以下のとおりである。２つの画像の類似度が高いほど、２つの画像の対応する座標における画素値（ここでは血流対応値）の差の合計は小さくなり、また、隣接する画素における差の符号がランダムに変化する度合いが高いはずである。そこで、ＳＳＣでは、隣接する画素における差の符号の変化数をＳＳＣ値として算出し、このＳＳＣ値が大きいほど類似度が高いとする。
【００６６】
この実施形態では、図１４に示すように、Ｘ方向に関するＳＳＣx値の算出においては、ＺＸ1からＺＸN平面を想定し、さらに、ＹＸ1からＹＸN平面を想定し、これら全ての面においてＸ方向にスキャンした時のＳＳＣ値を算出している。これらの面のそれぞれについて算出したＳＳＣ値を合計し、ＳＳＣx値としている。同様に、Ｙ方向に関するＳＳＣy値は、ＺＹ1からＺＹN平面、ＹＸ1からＹＸN平面の各面についてＹ方向にスキャンした時のＳＳＣ値を、全て合計してＳＳＣy値としている。同様に、Ｚ方向に関するＳＳＣz値は、ＺＹ1からＺＹN平面、ＺＸ1からＺＸN平面の各面についてＺ方向にスキャンした時のＳＳＣ値を、全て合計してＳＳＣz値としている。ＣＰＵ１２は、上記ＳＳＣx、ＳＳＣy、ＳＳＣzを合計して、当該仮定正中矢状断面に関するＳＳＣ値(ΔX、Δφz、Δφy)とし、メモリ２０に記憶する。
【００６７】
なお、ＣＰＵ１２は、Δｘを−ＩからＩまでの間で１ボクセルごとに変化させて座標中心を移動させ、Δφz、Δφyを−φIからφIまで所定角度ずつ変化させて、これら全ての組み合わせについて正中矢状断面を仮定し、ＳＳＣ値(ΔX、Δφz、Δφy)を算出する（ステップＳ２２１、Ｓ２２３、Ｓ２２４）。
【００６８】
全ての仮定正中矢状断面についてＳＳＣ値(ΔX、Δφz、Δφy)を算出すると、ＣＰＵ１２は、最も大きなＳＳＣ値(ΔX、Δφz、Δφy)を得ることのできたΔX、Δφz、Δφyを選択し、これに基づいて正中矢状断面を決定する（ステップＳ２２９）。なお、正中矢状断面の決定手法については、Minoshima et al "An Automaeted Method for Rotational Correction and Centering of Three-Dimensional Functional Brain Images" J Nucl Med 1992; 33: 1579-1585を参照して本明細書に取り込む。
【００６９】
3.2.2ＡＣ−ＰＣ線および中点の決定
上記のようにして三次元血流画像の正中矢状断面を決定すると、次に、ＡＣ−ＰＣ線および中点の決定を行う（図１０のステップＳ２３）。この実施形態では、正中矢状断面における前頭葉極(OP)、視床下部（TH）、脳梁前部の下面（CC）、前頭葉極（FP）を決定し、この４つのランドマークを結ぶ直線としてＡＣ−ＰＣ線を決定する。
【００７０】
ＡＣ−ＰＣ線およびその中点を決定する処理を図１５に示す。ＣＰＵ１２は、正中矢状断面の血流断面画像を読み出す。また、正中矢状断面に水平な前後数面の断面における血流画像を読み出す（ステップＳ２３１）。正中矢状断面における血流画像の例を、図１６Ａに示す。
【００７１】
ＣＰＵ１２は、読み出した血流画像のそれぞれにつき、脳の外部輪郭および白質と灰白質の境の輪郭を検出する（ステップＳ２３２）。これらの輪郭は、血流の有無によって、血流画像から抽出することができる。検出された輪郭画像の例を、図１６Ｂに示す。
【００７２】
次に、輪郭の最後端部を特定し、これを後頭葉極（OP）とする（図１６Ｂ参照）。複数の断面全てについて後頭葉極（OP）を決定し、そのＹＺ座標の平均値をとって正中矢状断面上に後頭葉極（OP）の位置を決定する（ステップＳ２３３）。
【００７３】
次に、ＣＰＵ１２は、図１６Ｃに示すようなＵ字状の輪郭部位を探し出す。前述の後頭葉極（OP）から、このU字状の部位に引いた接線が、U字状の部位に接する点を脳梁前部の下面（CC）とする。複数の断面全てについて脳梁前部の下面（CC）を決定し、そのＹＺ座標の平均値をとって正中矢状断面上に脳梁前部の下面（CC）の位置を決定する（ステップＳ２３４）。
【００７４】
次に、ＣＰＵ１２は、輪郭の最先端部を特定し、これを前頭葉極（FP）とする（図１６Ｂ参照）。複数の断面全てについて前頭葉極（FP）を決定し、そのＹＺ座標の平均値をとって正中矢状断面上に前頭葉極（FP）の位置を決定する（ステップＳ２３５）。
【００７５】
次に、ＣＰＵ１２は、視床下部（TH）を決定する（ステップＳ２３６）。視床下部（TH）を決定するため、ＣＰＵ１２は、まず視床の中心点を探索する。視床の中心点は、ＡＣ−ＰＣ線の近傍にあって、血流対応値が極大値を示している点として探し出すことができる。この実施形態では、前頭葉極（FP）と後頭葉極（OP）を結ぶ線の中点から所定の半径内（この実施形態ではFPからOPの長さの１／１０の長さ）にある最も血流対応値の大きい部位を探し出し、これを視床の中心点としている。
【００７６】
次に、ＣＰＵ１２は、中心点から所定の半径ｒにて円を描く。この円と後頭葉極（OP）からの接線が接する点をＰ１とし、Ｐ１の反対側の点をＰ２とする（図１７Ａ参照）。ＣＰＵ１２は、半径ｒを１ピクセルから１２ピクセルまで０．５ピクセル刻みで変化させ、それぞれのｒにおける点Ｐ２の血流対応値の変化をメモリ２０に記録する。図１７Ｂに、このようにしてプロットした血流対応値の変化を示す。半径ｒ＝０の点において最も血流対応値が大きくなっている。このグラフでは、中央の０から左側に向かってｒが大きくなるようにしている。半径ｒが大きくなるにしたがって、点Ｐ２における血流対応値が低下し、ついには最小値に到達する。この最小値の部分は、脳側室（lateral ventricular(LV)）に対応する。
【００７７】
ＣＰＵ１２は、最大血流対応値を１００％とし、最小血流対応値を０％としたときに、７０％の血流対応値を示す半径ｒを特定する。これを視床の端部として決定する。したがって、この半径ｒのときの点Ｐ１を視床下部（TH）として得ることができる。ＣＰＵ１２は、複数の断面全てについて視床下部（TH）を得て、そのＹＺ座標の平均値をとって正中矢状断面上に視床下部（TH）の位置を決定する（図１６Ｂ参照）。
【００７８】
次に、ＣＰＵ１２は、正中矢状断面において決定した後頭葉極(OP)、視床下部（TH）、脳梁前部の下面（CC）、前頭葉極（FP）を結ぶ回帰直線を算出し、これをＡＣ−ＰＣ線αとする（ステップＳ２３７）。続いて、その中点βを算出する（ステップＳ２３８）（図１６Ｄ参照）。ＡＣ−ＰＣ線および中点の決定手法については、Minoshima et al "Autometed Detection of the Intercommissural Line for Stereotactic Localization of Functional Brain Images" J Nucl Med 1993; 34: 322-329を参照して本明細書に取り込む。
【００７９】
3.2.3標準脳画像との位置合わせ
以上のようにしてＡＣ−ＰＣ線およびその中点が決定されると、ＣＰＵ１２は、次に、被験者の三次元脳血流画像を予めハードディスク１４に記録しておいた標準脳画像データ２８に重ね合わせる（図１０のステップＳ２４）。この際、ＣＰＵ１２は、被験者の三次元脳血流画像のＡＣ−ＰＣ線を、標準脳画像のＡＣ−ＰＣ線に合致させることで方向を合致させ、被験者の三次元脳血流画像のＡＣ−ＰＣ線中点を、標準脳画像データ２８のＡＣ−ＰＣ線中点に合致させることで前後の位置を合致させる。
【００８０】
なお、この実施形態では、標準脳画像データ２８として、18F-FDGＰＥＴ画像を用いている。この画像は、多くの被験者の三次元画像を平均化し、解剖学的標準脳の形として表したものである。なお、18F-FDGＰＥＴ画像の標準脳画像は一般的に用いられており、容易に入手することができる。
【００８１】
3.2.4標準脳画像に対する線形変形
被験者の三次元脳血流画像を標準脳画像に重ねて位置合わせした後、ＣＰＵ１２は、標準脳画像に合致するように被験者の三次元脳血流画像に対して、以下に示すような直線的変形を施す。
【００８２】
まず、ＣＰＵ１２は、被験者の三次元脳血流画像のＡＣ−ＰＣ線をＹ軸、ＡＣ−ＰＣ線の中点をとおる正中矢状断面上の直線であってＡＣ−ＰＣ線に垂直な線をＺ軸、ＡＣ−ＰＣ線の中点をとおる正中矢状断面の法線をＸ軸とする。したがって、ＡＣ−ＰＣ線の中点βが座標原点となる。ＣＰＵ１２は、被験者の三次元脳血流画像において、最も前にある点（つまりＦＰ）および最も後ろにある点（つまりＯＰ）のＹ座標を取得し、最も上にある点（図１８の点Ｔ）および最も下にある点（図１８の点Ｂ）のＺ座標を取得し、最も右にある点および最も左にある点のＸ座標を取得する。ＣＰＵ１２は、同様に、標準脳画像について、最も前にある点（図１８のＦＰ’）および最も後ろにある点（図１８のＯＰ’）のＹ座標を取得し、最も上にある点（図１８の点Ｔ’）および最も下にある点（図１８の点Ｂ’）のＺ座標を取得し、最も右にある点および最も左にある点のＸ座標を取得する。なお、標準脳画像については、予め各座標値を記録しておいてもよい。
【００８３】
ＣＰＵ１２は、これらの情報に基づいて、被験者の三次元脳血流画像の外部輪郭が標準脳画像の外部輪郭に合致するように、被験者の三次元脳血流画像を変形する。
【００８４】
たとえば、図１８に示すように、被験者の三次元脳血流画像（実線で示す）が標準脳画像（二点鎖線で示す）に重ね合わされたとする。ＣＰＵ１２は、三次元脳血流画像の輪郭において最も上部にある点Ｔを見い出し、そのＺ座標Ｌｚを取得する。同様に、標準脳画像の輪郭において最も上部にある点Ｔ’を見い出し、そのＺ座標Ｌ’ｚを取得する。ＣＰＵ１２は、被験者の三次元脳血流画像のＺ座標値を下式にしたがって変形する。
【００８５】
Ｚ'＝Ｚ・（ＬZ／Ｌ'Z）
ここで、Ｚ’は変形後の被験者の三次元脳血流画像のＺ座標値、Ｚは元の被験者の三次元脳血流画像のＺ座標値、Ｌｚは点ＴのＺ座標値、Ｌ’ｚは点Ｔ’のＺ座標値である。
【００８６】
このような変形処理により、被験者の三次元脳血流画像の上方向の画像を脳標準画像に合致させることができる。
【００８７】
上記と同じようにして、下方向、右方向、左方向、前方向、後方向についても、脳標準画像に合致するように変形を行う。
【００８８】
3.2.5標準脳画像に対する非線形変形
上記のようにして線形変換を行うことにより、被験者の三次元脳血流画像は標準脳画像に概ね合致される。しかし、細部において両画像にはずれがある。ＣＰＵ１２は、標準脳画像のグルコース代謝のプロファイル曲線と、被験者の三次元脳血流画像のプロファイル曲線に基づいて、部分的な変形を行う（ステップＳ２６）。
【００８９】
標準脳画像には、予め、図１９Ａに示すように、白質においていくつかのランドマークＣが定められている。また、各白質ランドマークＣに対応させて、脳表のランドマークSが定められている。図１９Ａでは、白質ランドマークＣ１に対応付けて、脳表ランドマークＳ１、Ｓ２、Ｓ３が定められている。ＣＰＵ１２は、ランドマークＣ１とＳ１とを結ぶ直線Ｌ１に沿って、被験者の三次元脳血流画像から血流対応値を読み出し、そのプロファイルカーブを生成する（図１９Ｂの実線）。一方、標準脳画像における直線Ｌ１上のプロファイルカーブは予め記録されている（図１９Ｂの二点鎖線）。
【００９０】
グルコース代謝のプロファイルカーブは、脳血流のプロファイルカーブと良く一致することが知られている。そこで、この実施形態では、ＣＰＵ１２は、直線Ｌ１上における被験者のプロファイルカーブが、標準脳画像のプロファイルカーブに近づくように、直線Ｌ１の方向に沿って、ランドマークＣ１を固定し、被験者の三次元脳血流画像を伸縮させる。直線Ｌ２、Ｌ３についても同様の処理を行う。なお、直線Ｌ１とＬ２（Ｌ２とＬ３）の間の領域については、直線Ｌ１における変形率と直線Ｌ２における変形率の双方を考慮して変形を行う。上記においては、説明を容易にするため２次元平面上での非線形変換を示したが、これを３次元空間に適用した変換を行う。
【００９１】
このような伸縮を、各白質ランドマークと対応する脳表ランドマークによって形成される直線Ｌについて実行する。上記の線形変形および非線形変形については、Minoshima et al "Anatomic Standardization: Liner Scaling and Nonlinear Warping of Functional Brain Images" J Nucl Med 1994; 35: 1528-1537を参照して本明細書に取り込む。
【００９２】
3.2.6脳表血流画像の生成
上記のようにして被験者の三次元脳血流画像を解剖学的に標準化すると、次に、脳表血流画像を生成する（図１１のステップＳ２７）。脳表血流画像の生成の詳細を、図２０に示す。
【００９３】
ＣＰＵ１２は、標準化された被験者の三次元脳血流画像の脳表（脳の表面）の各ボクセルを特定し、識別番号を付す（ステップＳ２７１）。脳表のボクセル数は、概ね２万点程度となる。
【００９４】
ＣＰＵ１２は、各脳表のボクセルについて以下の処理を行う。当該ボクセルから脳表に対して内部方向に垂直に６ボクセルの血流対応値を取得する（ステップＳ２７３）。次に、これらの血流対応値のうち最も大きいものを代表値として選択し、当該脳表のボクセルの血流対応値とする（ステップＳ２７４）。
【００９５】
このような処理を全ての脳表のボクセルに対して行う。これによって、脳表において血流対応値の代表値が示された脳表血流画像を生成することができる。
【００９６】
ＣＰＵ１２は、ステップＳ２６において生成した脳血流画像とステップＳ２７において生成した脳表血流画像をハードディスク１４に記録する（図１１のステップＳ２８）。
【００９７】
次の被験者のデータが存在すれば、そのデータを読み込み（ステップS３０）、上記と同様にして、脳血流画像および脳表血流画像を生成する。全ての被験者のデータについて脳血流画像および脳表血流画像を生成すれば(ステップS２９）、処理を終了する。
【００９８】
3.3代替正常脳データベースの生成
以上のようにして解剖学的に標準化された各被験者の脳血流画像および脳表血流画像を生成すると、ＣＰＵ１２は、次に代替正常脳データベースの生成を行う（図６のステップＳ３）。被験者が健常者であれば、標準化された各被験者の脳血流画像および脳表血流画像の各部位について平均値、標準偏差を求めることで正常脳データベースを生成することができる。しかし、この実施形態においては、被験者の一部又は全部が疾患者である。そこで、疾患と判断される部位の血流対応値を除外して代替正常脳データベースを生成する必要がある。
【００９９】
代替正常脳データベース生成の処理を、図２１、図２２に示す。ＣＰＵ１２は、全ての被験者の脳血流画像から、あるボクセル（対象ボクセル）における脳血流対応値を抽出する（ステップＳ３４）。図２５に、抽出された血流対応値を示す。この図では、ｘ＝１１、ｙ＝２５、ｚ＝１３５の位置のボクセルにおける各被験者の血流対応値が示されている。患者ＩＤは、各被験者に付された識別子である。なお、血流対応値は正規化されている。
【０１００】
次に、ＣＰＵ１２は、外れ値の棄却を行う（ステップＳ３６）。この実施例においては、ＧＥＳＤ(Generarized extream studentized deviate)検定によって外れ値の棄却を行っている。その詳細フローチャートを図２３、図２４に示す。
【０１０１】
まず、ＣＰＵ１２は、被験者数（つまり対象ボクセルにおける血流対応値のデータ数）をｎとし、繰り返し係数ｉを０とし、最大棄却数ＴＮを所定の値に設定する（ステップＳ３６１）。最大棄却数ＴＮは、棄却されるデータの最大可能数であり、任意に設定することができる。この実施形態では、ｎ／２の少数以下を切り捨てて整数化した値をＴＮとして算出し、これを用いるようにしている。
【０１０２】
ＣＰＵ１２は、既に逸脱した血流対応値を除いて、対象ボクセルにおける血流対応値の相加平均を算出し（ステップＳ３６２）、標準偏差を算出する（ステップＳ３６３）。ここでは、まだ逸脱したものはないので、全ての被験者の血流対応値I1,I2...Inの相加平均MEANおよび標準偏差SDを算出する。
【０１０３】
続いて、ＣＰＵ１２は、各被験者のMEANからの偏差D1,D2...Dnを算出し、各被験者ごとに下式に基づいてR1,R2...Rnを算出する。
【０１０４】
R = 偏差D／標準偏差SD
ＣＰＵ１２は、算出した各被験者のR1,R2...Rnの中から最大のものを選択し、Rmax1とする（ステップS３６４）。このRmax1をＥＳＤ(extream studentized deviate)と呼ぶ。ＣＰＵ１２は、Rmax1として選択された被験者のＩＤとＲを逸脱データとしてメモリ２０に記録する（被験者ＩＤだけを記録してもよい）。
【０１０５】
続いて、ＣＰＵ１２は、下式に基づいて確率Pを算出する（ステップＳ３６５）。
【０１０６】
P = 1- (α/(2(n-i+1))
ここで、αは危険度であり、どの程度の棄却を行うかを決定する度合いである。危険度αは０〜１の値をとり、その値が大きいほど棄却される度合いが大きくなる。したがって、危険度αが大きいほど外れ値を確実に棄却できるようになるが、反面、正常値を誤って棄却してしまうおそれも大きくなる。逆に、危険度αが小さいほど正常値を誤って棄却してしまうおそれは少なくなるが、反面、外れ値を棄却できない可能性が大きくなる。
【０１０７】
危険度αの値は、対象とする疾患や機能画像の種類に応じて、適切な値を予め設定（ハードディスク１４に記録）しておき、これを用いる。なお、脳疾患を判断するためのＳＰＥＣＴ画像データに基づくノーマルデータベース生成の場合には、危険度αは０．１〜０．６とすることが好ましく、０．２〜０．５とすることがより好ましく、０．２〜０．４とすることが特に好ましい（後述の実施例参照）。
【０１０８】
今、ｉ＝０であるから、確率Ｐは、P = 1- (α/(2(n+1))として算出されることになる。
【０１０９】
次に、ＣＰＵ１２は、確率Ｐに対応するｎ−ｉ＋１の自由度のｔ値（Ｔ）をＴ分布表から求める（ステップＳ３６６）。ここでは、ｉ＝０であるからｎ＋１の自由度のｔ分布表の値Ｔが取得される。さらに、下式により、臨界値λを算出する（ステップＳ３６７）。
【０１１０】
A = (n-i)T
B = SQRT((n-i-1+T2)(n-i-1))
λ = A / B
ここで、SQRT()は、()内を対象とする平方根を示す。
【０１１１】
続いて、ＣＰＵ１２は、ステップＳ３６４において算出したＥＳＤであるRmax1が臨界値λより大きいか否かを判断する（ステップＳ３６８）。大きい場合には、メモリ２０に記録した逸脱データRmax1に対し、棄却すべき旨のフラグを記録する(ステップＳ３６９)。たとえば、ステップＳ３６４においてR8がRmax1として選択され、臨界値λより大きい場合には、図２６の１行目に示すように、棄却フラグが記録される。Rmax1が臨界値λと等しいか小さい場合には、棄却フラグは記録しない。
【０１１２】
続いて、ＣＰＵ１２は、ｉをインクリメントして（ステップＳ３７０）、ステップＳ３６２以下を実行する。ここでは、ｉ＝１としてステップＳ３６２以下が実行されることになる。
【０１１３】
ステップＳ３６２、Ｓ３６３においては、メモリ２０に記録されている逸脱データを除いて、相加平均MEAN、標準偏差SDが算出される。ステップS３６４において、Rmax2が算出される。そして、ｉ＝１として臨界値λが算出される（ステップＳ３６５、Ｓ３６６、Ｓ３６７）。
【０１１４】
ＣＰＵ１２は、Rmax2が臨界値λより大きいか否かを判断し（ステップＳ３６８）、大きい場合には、上述のように逸脱データRmax2に対して棄却フラグをメモリ２０に記録する(ステップＳ３６９）。
【０１１５】
さらに、ＣＰＵ１２は、ｉをインクリメントして（ステップＳ３７０）、ステップＳ３６２以下を実行する。ＣＰＵ１２は、ｉが最大棄却数ＴＮに達するまでこれを繰り返す（ステップＳ３７１）。
【０１１６】
上記の処理により、メモリ２０には、図２６に示すような逸脱データテーブルが記録されることになる。
【０１１７】
ｉが最大棄却数ＴＮに達すると、ＣＰＵ１２は、逸脱テーブルから、最後に棄却フラグが記録されたデータを探し出す。つまり、棄却フラグが記録されたデータの内、最もｉが大きいデータを特定する。図２６の逸脱データテーブルであれば、患者ＩＤ＝１５が、最後に棄却フラグが記録されたデータである。そして、ＣＰＵ１２は、この最後に棄却フラグが記録されたデータより前のデータ（ｉの小さいデータ）の全てを棄却対象とする（ステップＳ３７２）。なお、図２６において、患者ＩＤ＝１１のデータには棄却フラグが付されていないが、患者ＩＤ＝１５のデータより前（ｉが小さい）にあるので、棄却対象とする。図２６の例であれば、患者ＩＤが８、５、１１、１５の血流対応値が棄却される。
【０１１８】
このようにＧＥＳＤ棄却検定によって棄却を行うことにより、脳疾患を示すと推定される血流対応値を除外することができる。また、併せて、正規化などの影響による外れ値も除外することができる。
【０１１９】
続いてＣＰＵ１２は、棄却されずに残った血流対応値について、平均値および標準偏差を算出し、記録する（図２１、ステップＳ３７）。このようにして、ボクセル（１１，２５，１３５）における、血流対応値の平均値、標準偏差が算出され記録される（図２７参照）。
【０１２０】
ＣＰＵ１２は、全てのボクセルについて以上のようにして平均値と標準偏差を算出し記録する（ステップＳ３１、Ｓ３２、Ｓ３３、Ｓ３８）。このようにして、図２７に示すような脳血流画像についての代替正常脳データベースが完成する。
【０１２１】
次に、ＣＰＵ１２は、脳表血流画像についても同じようにして脳表の各ボクセルごとに平均値と標準偏差を算出する。ＣＰＵ１２は、全ての被験者の脳表血流画像から、ある脳表のボクセルにおける脳血流対応値を抽出する（ステップＳ４０）。
【０１２２】
次に、ＣＰＵ１２は、上述のＧＥＳＤ検定（図２３、図２４）を実行して、外れ値を棄却する（ステップＳ４２）。
【０１２３】
続いてＣＰＵ１２は、棄却されずに残った血流対応値について、平均値および標準偏差を算出し、記録する（ステップＳ４３）。このようにして、脳表のボクセルにおける、血流対応値の平均値、標準偏差が算出され記録される（図２８参照）。
【０１２４】
ＣＰＵ１２は、全ての脳表ボクセルについて以上のようにして平均値と標準偏差を算出し記録する（ステップＳ３９、Ｓ４４）。このようにして、図２８に示すような脳表血流画像についての代替正常脳データベースが完成する。
【０１２５】
４．その他の実施形態
図１０のステップＳ２２、Ｓ２３、Ｓ２４に示した正中矢状断面の決定、ＡＣ−ＰＣ線の決定、ＡＣ−ＰＣ線による被験者画像と標準画像との合致処理に代えて、相互情報を用いた方法を用いてもよい。この方法においては、被験者の脳血流画像を標準画像に対して僅かずつずらし、各位置における相互情報を算出して、両画像が最もよく重なっている位置を見いだす。相互情報を用いた位置あわせについては、F. Maes et al., "Multimodality Image Registration by Maximization of Mutual Information," IEEE Transactions on Medical Imaging, (USA), 1997, 16, 2, p187-198に詳しい説明がなされている。なお、相互情報を用いた位置あわせ処理は、ワシントン大学の蓑島博士から提供されている3D-SSPプログラム中のstereo programの部分を用いて実現することができる。
【０１２６】
上記実施形態では、脳疾患を示すと推定される血流対応値を棄却するため、ＧＥＳＤ検定を用いて外れ値の棄却を行っている。しかし、その他の統計的手法を用いて棄却を行うようにしてもよい。
【０１２７】
上記実施形態において示した棄却方法に代えて、次に示すその他の統計学的な他の棄却方法を用いることもでる。たとえば、THOMPSONの方法（William R. Thompson, The annals of Mathematical Statistics, Vol 6, No.4(Dec 1935), pp214-219）、SMIRNOV-GRUBBSの方法（Frank E. Grubbs, The annals of Mathematical Statistics, Vol 21, No. 1(Mar., 1950), pp.27-58）などを用いて棄却を行うことができる。
【０１２８】
THOMPSONの方法を用いる場合には、次のようにして棄却検定を行う。図２１のステップＳ３６、図２２のステップＳ４２に代えて、図２９に示す棄却検定を行う。
【０１２９】
まず、ＣＰＵ１２は、ある被験者の血流対応値Ｉp（ｘ、ｙ、ｚ）を検定対象とする（ステップS３５２）。続いて、全ての被験者の血流対応値Ｉ（ｘ、ｙ、ｚ）の平均値Ｉmean、標準偏差ＳＤを算出する（ステップＳ３５３）。続いて、検定対象である被験者の血流対応値Ｉpから平均値Ｉmeanを減じた絶対値を、標準偏差ＳＤで除し、Ｔ0を算出する（ステップＳ３５４）。
【０１３０】
次に、ＣＰＵ１２は、予め定められている限界値ＴαとＴ0とを比較する（ステップＳ３５５）。ここで、限界値Ｔαは、被験者の数Ｍと危険率αから決定されるものである。この実施形態では、ＣＰＵ１２は、図３０に示すテーブル（ハードディスクに予め記録されている）にしたがって、被験者数Ｍとユーザから与えられた危険率αに基づき、限界値Ｔαを得る。危険率αは、どの程度の割合で棄却を行うかを示すファクターであり、これが大きくなるほど棄却されるデータが多くなる。ここで、たとえば、被験者数Mが２０であり危険率を５％とすると、限界値Ｔαは、図３０のテーブルより1.93となる。
【０１３１】
ＣＰＵ１２は、Ｔ0が限界値Ｔαよりも大きい場合には、この血流対応値Ｉpを除外する（ステップＳ３５６）。Ｔ0が限界値Ｔαよりも大きくない場合には、この血流対応値Ｉpを除外しない。
【０１３２】
ＣＰＵ１２は、全ての被験者の血流対応値を検定対象として、以上の処理を繰り返す（ステップＳ３５１、Ｓ３５７）。
【０１３３】
なお、図２９に示す実施形態では、大きな血流対応値を有する外れ値も、小さな血流対応値を有する外れ値も、同じ危険率αにて除外するようにしている。しかし、脳疾患が表れる可能性の高い側（たとえば小さな血流対応値側）の危険率をα1とし、反対側（たとえば大きな血流対応値側）の危険率をα1より小さくするようにしてもよい。あるいは、脳疾患が表れる可能性の高い側（たとえば小さな血流対応値側）のみを除外するようにしてもよい。
【０１３４】
図３０からも明らかなように、被験者数Ｍが少なくとも４以上でなければならない。このように、THOMPSONの方法のような棄却検定を行う場合には、自由度を確保するため、被験者数Ｍを所定数以上確保する必要がある。
【０１３５】
上記実施形態においては、ＳＰＥＣＴやＰＥＴによる脳血流画像について説明を行ったが、その他の機能画像についても適用することができる。
【０１３６】
上記実施形態では、状態値（血流対応値）を正規化した後に、空間的変形（解剖学的標準化）を行っているが、空間的変形を行った後に正規化を行うようにしてもよい。あるいは、正規化と空間的変形を同時に行うようにしてもよい。
【実施例】
【０１３７】
複数の頭部SPECT画像を用いて作成された健常者ノーマルデータベースを利用し、本発明に係る代替正常脳データベース作成方法の検証を行った。
元データとして、健常者のIMP投与頭部SPECTデータをもとに作成されたノーマルデータベースであるChibaDB_ver2IMP60-64AGLBMNSFM（国立大学法人  千葉大学により供給）のsurface pixel data（以下、元画像データという）を用いた。元画像データの各ピクセルにおける平均値に対し、変動係数10％の正規分布にのるランダムデータを各ピクセルごとに計算し、４０セットの仮想画像データからなる仮想画像データベースを作成した（画像を、図３１に示す。以下、単に仮想画像データベースという。）。この仮想画像データベースにおける各ピクセルのデータセットに対し、表１〜４記載の平均値および変動係数で発生させたランダムデータを１０個混入させ、検証用のデータ群を作成した（５０セットの画像データに相当）。【０１３８】
ピクセルごとのデータ群につき、表１〜４記載の危険度αを与えたＧＥＳＤ検定（前述の実施形態参照）による異常値の棄却を行って、データベースを作成した。なお、ＧＥＳＤ検定におけるtarget数は、２５回とした。得られたデータベースの各ピクセルにおける平均値および標準偏差につき、それぞれ仮想画像データベースとの間でのｔ検定（有意水準５％）ならびにF検定を行い、標準偏差および平均値が有意に異なるピクセル数を求めた（実施例１〜２８）。【０１３９】
別に、上記検証用のピクセルごとのデータ群につき、ＧＥＳＤ検定を行わずに、そのまま仮想画像データベースとの間でのｔ検定（有意水準５％）ならびにF検定を行い、仮想画像データベースとの間の有意差の有無をピクセルごとに確認した（比較例１〜４）。【０１４０】
【表１】
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【０１４１】
【表２】
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【０１４２】
【表３】
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【０１４３】
【表４】
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結果を、表５〜８に示す。【０１４４】
ＧＥＳＤ検定による棄却を行わずに作成されたデータベースでは、全体の８０％以上のピクセルについて、標準偏差が仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定され、平均値についても、全体の１０％以上のピクセルが、仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定された（比較例１〜４）。一例として、比較例２のデータを用いて作成した画像を図３２に示す。【０１４５】
一方、ＧＥＳＤ検定による棄却を行った上で作成されたデータベースでは、標準偏差が仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定されたピクセルは約３０％以下、平均値が仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定されたピクセルは約４％以下と、大きく減少していた。この結果より、本発明に係る方法により、良好なノーマルデータベースを作成し得ることが確認された。一例として、実施例１１におけるデータを用いて作成した画像を図３３に示す。この図から明らかなように、ＧＥＳＤ検定による棄却を行うことにより、作成された画像が、仮想画像データベースを用いて作成された画像（図３１）に、視覚的にも近づいていた。【０１４６】
また、標準偏差および平均値が仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定されるピクセル数は、ＧＥＳＤ検定における危険度αに依存して変動していた。すなわち、標準偏差および平均値が仮想画像データベースとの間で有意差有りと判定されるピクセル数は、危険度α０．１〜０．６においてより減少し、危険度α０．２〜０．５においてさらに減少し、危険度α０．２〜０．４において特に減少していた。この結果から、ＧＥＳＤ検定における危険度αは、０．１〜０．６とすることが好ましく、０．２〜０．５とすることがより好ましく、０．２〜０．４とすることが特に好ましいことが、確認された。【０１４７】
【表５】
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【０１４８】
【表６】
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【０１４９】
【表７】
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【０１５０】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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