(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ’)：
【化１】
0005529124.tif 000226
〔式中、
Ｑは
【化２】
0005529124.tif 000227
であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、イミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、チアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)またはピラゾリルＣ1−Ｃ6アルキル(場合により１個以上のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよい);であり；
Ｒ２は(Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル)Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが
【化３】
0005529124.tif 000228
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルＣ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルＣ１−Ｃ６アルキル、チアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)またはピラゾリルＣ1−Ｃ6アルキル(場合により１個以上のＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていてよい)である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
次のものの一つである、請求項２に記載の化合物：
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−メチルイソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド、
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミド、
Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライド、
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)イソニコチンアミド、
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]−チアジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド、
Ｎ−((１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]−オキサジアゾール−５−イルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)キノリン−４−カルボキサミド、
Ｎ−((３−ブロモイソキサゾール−５−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−フェニルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
Ｎ−((２−クロロチアゾール−５−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド、
Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−イソニコチンアミド、
Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)−イソニコチンアミド、
Ｎ−((２−クロロチアゾール−５−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−イソニコチンアミド、
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、
Ｎ−((２−クロロチアゾール−５−イル)メチル)−２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド、および
Ｎ−((２−クロロチアゾール−５−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑが
【化４】
0005529124.tif 000229
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がフェニルＣ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロおよびヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がイミダゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、イソオキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、オキサジアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、オキサゾリルＣ１−Ｃ６アルキル、ピラジニルＣ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい)、ピリジニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはチアゾリルＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次のものの一つである、請求項７に記載の化合物：
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；および
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載する式(Ｉ’)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(Ｉ’)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
メタボリック症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、再灌流傷害、血管形成(angiplastic)再狭窄、血栓症、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重減少、レプチン関連疾患またはアクネの処置のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、高尿酸血症(hyperuricaemia)、または凝固性亢進であるメタボリック症候群の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、例えばヘテロ環式誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)酵素類、殊にＳＣＤ１が介在する疾患、特に高い脂質レベルに関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などを含む、種々のヒト疾患の処置および／または予防における同化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事起源または肝臓での合成の何れかに由来する脂肪酸類における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼ類、デルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５が存在し、それぞれ特異性が異なっていて、９−１０、６−７および５−６位に二重結合を導入する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ類(ＳＣＤｓ)は、コエンザイムＡ(ＣｏＡ)とコンジュゲートしたとき、飽和脂肪酸類のＣ９−Ｃ１０位(デルタ９)に二重結合を導入するために、共因子(他の因子)、例えばＮＡＤＰＨ、チトクロームｂ５、チトクロームｂ５レダクターゼ、Ｆｅ、および分子Ｏ２と共に作用する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらは各々パルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られたモノ−不飽和脂肪酸類は、脂肪酸エロンガーゼ類によるさらなる代謝のための基質であるかまたはリン脂質類、トリグリセリド類、およびコレステロールエステル類に取り込まれる。多くの哺乳動物ＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２種の遺伝子がヒトで同定されており(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)、そして４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４)。ＳＣＤの基本的生化学的役割は１９７０年代からラットおよびマウスで知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445；de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒト疾患の経過と直接関連付けられたのはごく最近になってである。
【０００４】
２種のヒトＣＤ遺伝子は先に、ｈＳＣＤ１は、Brownlie et. al.により、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６２９５４で、ｈＳＣＤ５はBrownlieにより、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２／２６９４４で、それぞれ公開されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＳＣＤ活性の調節および脂質レベル、特に血漿脂質レベルの制御に有用であり、ＳＣＤ介在疾患、例えば異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、特に高い脂質レベルに関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの処置に有用である、新規な医薬化合物群を提供することにより、この問題を解決する。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのかかる誘導体の使用方法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、一面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
0005529124.tif 000002
〔式中、Ｐは
【化２】
0005529124.tif 000003
であり；
Ｑは
【化３】
0005529124.tif 000004
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−または直接結合から選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２から２ｎであり；
ｑは０、１、２または３であり；
【０００８】
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し；
Ｒ６はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し；
Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグを提供する。
【０００９】
他の面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ介在疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の上記本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
他の面において、本発明は、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態、例えば心血管障害および／またはメタボリック症候群(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)に包含される疾患の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１１】
他の面において、本発明は、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態、例えばアクネを含む、皮膚科疾患に包含される疾患の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１２】
他の面において、本発明は、高脂質レベル、例えば高血漿脂質レベル、特に高トリグリセリドまたはコレステロールレベルと関連する疾患または状態を有する患者における、かかる高レベルの予防または処置方法であって、該患者に治療的または予防的有効量のここに記載した組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療能を有する新規化合物にも関する。
【００１３】
他の面において、本発明は、上記本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節しまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、医薬組成物に関する。かかる組成物の態様で、患者は該化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、該化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【００１４】
他の面において、本発明は、患者のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が介在する疾患または状態を処置するか、患者をその発症から守る方法であって、かかる疾患または状態を有するまたはかかる疾患または状態を発症するリスクのある患者に、治療有効量の、投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
他の面において、本発明は、ここに開示された方法により同定される化合物を使用する、脂質代謝および／または脂質恒常性が関与する一定範囲の疾患の処置方法を提供する。それによって、ここに開示されるのは、試験化合物のライブラリーから、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、そして脂質類、例えばトリグリセリド類、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロールの血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置に有用である治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイに基づいて、該活性を有する一定範囲の化合物である。
【００１６】
定義
ここに名称を挙げたある種の化学基は、その示す化学基に見られる総炭素原子数を示す略号を前に付けている。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する下記で定義するアルキル基を言い、そしてＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する、下記で定義するシクロアルキルアルキル基を言う。略号での炭素の総数は、当該基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
【００１７】
従って、本明細書および付随する特許請求の範囲で使用されているとき、これと相反する指示がない限り、下記の用語は、そこに記載されている意味を有する：
“シアノ”は、−ＣＮ基を意味する；
“ヒドロキシ”は−ＯＨ基を意味する；
“ニトロ”は−ＮＯ２基を意味する；
“アミノ”は−ＮＲ１４またはＮＲ１５基を意味する；
“メルカプト”は−ＳＲ基を意味する；
“酸”は−ＣＯＯＨ基を意味する；
“トリフルオロメチル”は−ＣＦ３基を意味する；
“トリフルオロメトキシル”は−ＯＣＦ３基を意味する；
【００１８】
“アルキル”は、不飽和がなく、かつ１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する、炭素および水素原子からのみ成る直線状または分枝した炭化水素鎖基を意味し、そしてそれは残りの分子に単結合を介して結合しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである。本明細書中で特に断らない限り、アルキル基は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ１６)３および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル(例えばトリル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００１９】
“アルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する炭素および水素原子からのみ成る直線状または分枝した炭化水素鎖基を有し、そしてそれは残りの分子に単結合を介して結合しており、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなど。本明細書中で特に断らない限り、アルケニル基は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００２０】
“アルキレン”は、１〜１２個の炭素原子を有し、分子の残りとある基を連結する、炭素および水素原子のみから成る直線状または分枝した二価炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレンは、分子の残りに単結合を介して結合し、かつある基に単結合を介して結合する。アルキレン(alkeylene)の分子の残りおよびある基への結合点は、該鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介するものであり得る。本明細書中で特に断らない限り、アルキレン基は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００２１】
“アルキニル”は、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する炭素および水素原子のみから成る直線状または分枝した炭化水素鎖基を意味し、そしてそれは残りの分子に単結合を介して結合している。本明細書中で特に断らない限り、アルキニル基は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(alky)であり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００２２】
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する、炭素および水素のみから成る、分子の残りをある基に連結する直線状または分枝した二価炭化水素鎖を意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどである。本明細書中で特に断らない限り、アルケニレン鎖は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００２３】
“アルキニレン”および“アルキニレン鎖”は、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する、炭素および水素のみから成る、分子の残りとある基を連結させる直線状または分枝した二価炭化水素鎖を意味し、例えばプロピニレン、ｎ−ブチニレンなどである。本明細書中で特に断らない限り、アルキニレン鎖は場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)。
【００２４】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａ(ここで、Ｒａは上記で一般的に定義したアルキル基である)の基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２５】
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上で定義したアルキル基である)の基を意味する。酸素原子は、いずれかのアルキル基の任意の炭素に結合してよい。アルコキシアルキル基の各アルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２６】
“アリール”は、水素および炭素からのみ成り、かつ６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族性単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、該環系は部分的に飽和されていてよい。アリール基は、例えばフルオレニル、フェニルおよびナフチルを含むが、これらの基に限定されない。本明細書中で特に断らない限り、用語“アリール”または接頭辞“アラ(ar-)”(例えば“アラルキル”中)は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール基を含むことを意味する。
【００２７】
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｂは１個以上の上で定義したアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである)の基を意味する。アラルキル基のアリール部分は、場合によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。アラルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２８】
“アラルケニル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上で定義したアルケニレン鎖であり、そしてＲｂは１個以上の上で定義したアリール基であり、これは、場合により上記の通り置換されていてよい)の基を意味する。アラルケニル基のアリール部分は、場合によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、場合によりアルケニル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２９】
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｂ(ここで、Ｒｂは上で定義したアリール基である)の基を意味する。アリールオキシ基のアリール部分は、場合により上記の通り置換されていてよい。
【００３０】
“アラルキルオキシ”は、式−ＯＲｂ(ここで、Ｒｂは上で定義したアリール基である)の基を意味する。アラルキルオキシ基のアラルキル部分は、場合により上記の通り置換されていてよい。
【００３１】
“シクロアルキル”は、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子または３〜７個の原子を有する、炭素および水素原子のみから成る、安定な非芳香族性単環式または二環式炭化水素基を意味し、そしてそれは飽和または不飽和であり、分子の残りに単結合により結合しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである。本明細書中で特にことわらない限り、用語“シクロアルキル”は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいシクロアルキル基を含むことを意図する。
【００３２】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄ(式中、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｄは上で定義したシクロアルキル基である)の基を意味する。シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、場合により上でシクロアルキル基について定義した通りに置換されていてよい。シクロアルキル基のアルキル部分は、上でアルキル基について定義した通りに置換されていてよい。
【００３３】
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、１個以上の上で定義したハロ基で置換されている、上で定義したアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどである。ハロアルキル基のアルキル部分は、上でアルキル基について定義した通りに置換されていてよい。
【００３４】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、安定な３−１８員非芳香環基を意味する。本発明の目的で、ヘテロシクリル基は単環式、二環式または三環式環系のいずれでもよく、これは部分的に不飽和でよい縮合または架橋環系を含んでよく；そして、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合によりアルキル化／置換されていてよく；そしてヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和されていてよい。かかるヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含み、これらに限定されない。本明細書中で特に断らない限り、用語“ヘテロシクリル”は、場合によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各ｔは１〜２であり；そして上記置換基の各々は置換されていない)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、上で定義したヘテロシクリル基を包含することを意図する。
【００３５】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｅは上で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、該ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基に結合してよい)の基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、場合によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３６】
“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、５−１８員芳香環基を意味する。本発明の目的で、ヘテロアリール基は単環式、二環式または三環式環系のいずれでもよく、これは部分的に不飽和でよい縮合または架橋環系を含んでよく；そして、ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく；窒素原子は場合によりアルキル化／置換されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含み、これらに限定されない。本明細書中で特に断らない限り、用語“ヘテロアリール”は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直線状または分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、そしてｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基を包含することを意図する。
【００３７】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲａＲｆ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキレン鎖であり、そしてＲｆは上で定義したヘテロアリール基である)の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、は、場合によりヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３８】
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基である)の基を意味する。ヒドロキシ基は、アルキル基内の任意の炭素でアルキル基と結合してよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３９】
“多環構造”は、２〜４個の環から成る多環式環系を意味し、ここで、これらの環は、上記で定義したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択される。各シクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。各アリールは、場合によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。各ヘテロシクリルは、場合によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてよい。各ヘテロアリールは、場合によりヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。複数の環は互いに直接結合を介して結合していても、環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよい。
【００４０】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る、化合物を示すことを意図する。故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、インビボで活性な本発明の化合物に変換するならば、それを必要とする対象に投与したときに不活性でよい。プロドラッグは典型的に、例えば、血中の加水分解または腸内または肝臓内での変換によりインビボで急速に変換されて、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物体における溶解度、組織適合性または放出遅延の利益をもたらす(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００４１】
プロドラッグの検討は、Higuchi, T., et al.,  “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に成されている。
【００４２】
用語“プロドラッグ”はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、インビボで本発明の活性な化合物を遊離する、任意の共有結合的に結合した担体を包含することも意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物上に存在する官能基を、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物を開裂するような方法で修飾することにより製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基が、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに開裂して遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプトまたは酸基を各々形成する任意の基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体またはアミン官能基のアミド類などを含み、これらに限定されない。
【００４３】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度の程度で単離に、および有効な治療剤への製造に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意図する。当業者は、置換基の不安定な組み合わせを認識するであろう。
【００４４】
“所望の”または“場合により”は、その用語に続いて記載された事象または状況が起きても起きなくてもよく、この記載は該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、この記載が置換アリール基および置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００４５】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜動物への使用が認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒または乳化剤を含み、これらに限定されない。
【００４６】
“薬学的に許容される塩”は酸および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデセン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成される塩を意味する。
【００４７】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により製造する。無機塩基由来の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、１級、２級、および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む置換アミンを含み、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４８】
結晶化により、しばしば本発明の化合物の溶媒和物が生じる。ここで使用する、用語“溶媒和物”は、本発明の化合物の分子１個以上と溶媒の分子１個以上を含む凝集体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合は溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真性な溶媒和物であり得るが、他の場合、本発明の化合物は単に偶発的に水または水と何らかの偶発的溶媒の混合物を保持しているだけであり得る。
【００４９】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達について当分野で一般的に認識されている媒体の製剤を意味する。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００５０】
“治療有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトで、ＳＣＤ介在疾患または状態を、下記に定義する通り、有効に処置するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。“治療有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、および処置する哺乳動物の年齢および体重により変わるが、当業者には彼らの知識および本明細書の記載に鑑み、日常的に決定できる。
【００５１】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、目的の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトの目的の疾患または状態の処置を包含し：(ｉ)哺乳動物が疾患または状態を発症するのを、特に、かかる哺乳動物がその状態に対する素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないときに予防すること；(ii)疾患または状態を阻止する、すなわち、その進行を停止させること；(iii)疾患または状態を軽減する、すなわち、疾患または状態の緩解をもたらすこと；または(iv)疾患または状態を発症するリスクを減らすことを含む。
【００５２】
ここで使用する、用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用できまたは、特定の疾病または状態の原因因子が不明であり(故に病因がまだ分かっていない)、故に、疾患としてではなく、多かれ少なかれ一連の特異的症状が臨床医により同定されている望ましくない状態または症候群としてしか認識されていない点で異なり得る。
【００５３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は１個以上の不斉中心を含み得て、故に(Ｒ)−または(Ｓ)−またはアミノ酸の(Ｄ)−または(Ｌ)−のような、絶対的立体配置に基づいて定義される鏡像体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のある異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用の技術、例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣを使用して分離し得る。ここに記載の化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を有するとき、そして断りがない限り、本化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。同様に、全ての互変異性体形態も包含されることが意図される。
【００５４】
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図し、分子が互いに重ね合わせられない鏡像異性体である２個の立体異性体を意味する“鏡像体”を包含する。
【００５５】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または原子質量数が通常天然に見られる原子質量または原子数と異なる原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
【００５６】
本発明の化合物に包含するのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３１Ｐおよび３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００５７】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈへの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば長いインビボ半減期または必要投与量の減少をもたらし得て、それ故にある状況下で好ましいことがある。
【００５８】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の一般的方法により、または、添付する実施例および製造セクションに記載する方法に準じて、適当な同位体標識された試薬を先に使用された非標識試薬の代わりに使用して製造できる。
【００５９】
ここで用いる化学命名プロトコルおよび構造図は、Chemdraw versions10.0または11.0(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)またはISIS draw version 2.5(MDL information systemsから入手可能)により使用される化学命名特性を用い、かつ信頼している。
【００６０】
発明の態様
明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”またはその変形、例えば“含み”、“含んで”、“包含する”または“包含した”は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、全ての多の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除することを意図せず、そして、さらなる要素の付加に関して無限である。
【００６１】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様の具体的特性を他の具体的特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００６２】
本発明一態様は、式(Ｉ)
【化４】
0005529124.tif 000005
〔式中、
Ｐは
【化５】
0005529124.tif 000006
であり；
Ｑは
【化６】
0005529124.tif 000007
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−または直接結合から選択され；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２から２ｎであり；
ｑは０、１、２または３であり；
【００６３】
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し；
Ｒ６はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し；
Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグに関する。
【００６４】
本発明の一態様は、式(Ｉ)
【化７】
0005529124.tif 000008
〔式中、
Ｐは
【化８】
0005529124.tif 000009
であり；
Ｑは
【化９】
0005529124.tif 000010
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−または直接結合であり；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２から２ｎであり；
ｑは０、１、２または３であり；
【００６５】
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し；
Ｒ６はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し；
Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグに関する。
【００６６】
本発明の他の態様は、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである式(Ｉ)の化合物である。
【００６７】
本発明の他の態様は、Ｗが直接結合であり、そしてＲ１がアリールまたはヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物である。
【００６８】
本発明の他の態様は、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａが一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６がＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであるか；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６が一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルまたはアラルキルである；
式(Ｉ)の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
【００６９】
式(Ｉ)により示される化合物のＰの一つのサブグループは
【化１０】
0005529124.tif 000011
である。
【００７０】
式(Ｉ)により示される化合物のＰの一つのサブグループは
【化１１】
0005529124.tif 000012
である。
【００７１】
式(Ｉ)により示される化合物のＲ１一つのサブグループは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ１が水素、アルキル、
【化１２】
0005529124.tif 000013
である。
【００７２】
式(Ｉ)により示される化合物のＲ１一つのサブグループは、Ｗが直接結合であり、そしてＲ１が
【化１３】
0005529124.tif 000014
である。
【００７３】
式(Ｉ)により示される化合物のＲ２の一つのサブグループは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、該シクロアルキルアルキルは
【化１４】
0005529124.tif 000015
であり；アラルキルオキシが
【化１５】
0005529124.tif 000016
であり、該アラルキルが
【化１６】
0005529124.tif 000017
であり、Ｃ１−Ｃ４アルキルが
【化１７】
0005529124.tif 000018
であり、該ハロアルキルが
【化１８】
0005529124.tif 000019
であり、該ヘテロアリールアルキルが
【化１９】
0005529124.tif 000020
である。
【００７４】
本発明の他の態様は、Ｑが
【化２０】
0005529124.tif 000021
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ２がアラルキル；であり、そしてＲ５およびＲ５ａの各々が水素である式(Ｉ)の化合物である。
【００７５】
式(Ｉ)により示される化合物の他の下位群において、化合物の一組はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ２がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００７６】
この化合物の組の中で、他の化合物の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ２がアラルキルである化合物である。
【００７７】
この化合物の組の中で、他の化合物の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００７８】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００７９】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＲ２がアラルキルである化合物である。
【００８０】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＲ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００８１】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００８２】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり；そしてＲ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００８３】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２がアラルキルである化合物である。
【００８４】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２がヘテロアリールアルキルである化合物である。
【００８５】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１がシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ２がアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００８６】
本発明の別の態様は、Ｑが
【化２１】
0005529124.tif 000022
であり、そしてＰ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７が上で定義した通りである式(Ｉ)の化合物である。
【００８７】
この群の化合物の中で、下位群の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ３が水素またはアルキルであり；そしてＲ７が独立して水素、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである化合物である。
【００８８】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｒ１がアラルキルであり；そしてＲ２がアラルキルである化合物である。
【００８９】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｒ１がアラルキルであり；そしてＲ２がヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物である。
【００９０】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｒ１が水素であり；そしてＲ２がアラルキルである化合物である。
【００９１】
この化合物の組の中で、他の化合物の他の一組は、Ｒ１が水素であり；そしてＲ２がアルキルまたはハロアルキルである化合物である。
【００９２】
本発明の他の態様は、Ｑが
【化２２】
0005529124.tif 000023
である式(Ｉ)の化合物である。
【００９３】
本発明の他の態様は、式(II)
【化２３】
0005529124.tif 000024
〔式中、
Ｐは
【化２４】
0005529124.tif 000025
であり；
Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、
【化２５】
0005529124.tif 000026
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−または直接結合であり；
Ｖは直接結合であり；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２から２ｎであり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し；
Ｒ６はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し；
Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；
そしてＲ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
【００９４】
本発明の他の態様は、式(II)
【化２６】
0005529124.tif 000027
〔式中、
Ｐは
【化２７】
0005529124.tif 000028
であり；
Ｑ’は−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、
【化２８】
0005529124.tif 000029
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−または直接結合であり；
ｎは１、２または３であり；
ｐは０、１、２から２ｎであり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはシクロアルキル(aklyl)を形成し；
Ｒ６はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６は、一体となってシクロアルキル(aklyl)またはアリールを形成し；
Ｒ７は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；
そしてＲ８は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルである。〕
の化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
【００９５】
式(II)の他の態様において、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシル、シアノ、ヒドロキシまたは−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａが一体となってオキソ(＝Ｏ)基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６がＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであるか；
または隣接する炭素原子上のＲ５およびＲ６が一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルまたはアラルキルである；
化合物、その立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグである。
【００９６】
本発明の他の態様は、次の化合物である：
Ｎ−ベンジル−２−(３−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジフルオロベンズアミド)イソニコチンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)イソニコチンアミド；
Ｎ−(４−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)イソニコチンアミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)イソニコチンアミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライド；
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミド；
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド；または
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミド。
【００９７】
他の態様において、Ｐ、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基は、以下の実施例部分の実施例１〜２６.３４におけるＰ、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基各々である。
【００９８】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、以下の実施例部分の実施例１〜２６.３４に記載されている。
【００９９】
一つの態様において、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの処置および／または予防に関する。
【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、医薬組成物に関する。かかる組成物の態様で、患者は、該化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、該化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【０１０１】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および該化合物および医薬組成物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が介在する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルと関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科疾患などの処置および／または予防における使用方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによる方法への使用に関する。
【０１０２】
一般に、本発明は、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲外(すなわち、異常脂質レベル、例えば高血漿脂質レベル)、特に正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質が脂肪酸、例えば遊離または複合体化脂肪酸、トリグリセリド類、リン脂質類またはコレステロールであり、例えばＬＤＬ−コレステロールレベルが高いかまたはＨＤＬ−コレステロールレベルが低いまたはこれらの任意の組み合わせであり、該脂質関連状態または疾患がＳＣＤ介在疾患または状態である、異脂肪血症および／または脂質代謝の障害に関連する障害の患者を処置するかまたは患者を該疾患の発症から保護する方法であって、動物、例えば哺乳動物、特にヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物がＳＣＤ、好ましくはヒトＣＤ１の活性を調節する、方法を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、ヒトＣＤ酵素、特にヒトＣＤ１の活性を調節する、好ましくは阻害する。
ＳＣＤを調節する、特に阻害する本発明の化合物の一般的な価値は、実施例２７に下記のアッセイを使用して測定できる。
【０１０４】
あるいは、障害および疾患を処置する化合物の一般的価値は、肥満、糖尿病または高トリグリセリドまたはコレステロールレベルを処置するまたは糖耐性を改善する化合物の効果を証明するための産業標準動物モデルで確立し得る。かかるモデルは、食事誘発肥満のモデルにおいて使用される、Zucker肥満fa/faラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)またはZucker糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories(Montreal, Quebec)から入手可能)、およびSprague Dawleyラット(Charles Rivers)を含む(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)。類似のモデルがマウスおよびルイスラットについて開発されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類の阻害剤であり、異常デルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性に起因するまたはデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の調節により軽減され得る全てのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物の疾患および障害の処置に有用である。
【０１０６】
ここで定義する、ＳＣＤ介在疾患または状態は、ＳＣＤの活性が上昇しているおよび／またはＳＣＤ活性の阻害が処置した個体に症状改善をもたらすことが証明されている全ての疾患または状態として定義する。ここで定義する、ＳＣＤ介在疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症(トリグリセリドの血清レベルの障害、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和指数(例えば１８：１／１８：０脂肪酸または本明細書の他の場所に定義した他の脂肪酸類の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(コレステロール逆転送欠損により特徴付けられる障害を含む)を含み、これらに限定されない)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、動脈硬化症、アアテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作(ＴＩＡ)を含み、これに限定されない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるかまたはこれらに関連する疾患または状態であるが、これらに限定されない。
【０１０７】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまたメタボリック症候群(異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症(hyperuricaemia)、および凝固性亢進を含み、これらに限定されない)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害(肥満、過体重、カヘキシー、過食症および摂食障害)、体重減少、消耗性障害、ボディ・マス・インデックスおよびレプチン関連疾患を含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および／または肥満の処置に使用される。
【０１０８】
ＳＣＤ介在疾患はまた肥満関連症候群、障害および疾患を含み、これは、(ｉ)遺伝的性質、(ii)食習慣、(iii)摂食量、(iv)代謝障害、(ｖ)視床下部障害、(vi)年齢、(vii)異常脂肪分布、(viii)異常脂肪区画分布、(ix)強迫性摂食障害、および(ｘ)糖分、炭水化物、アルコールまたは薬物の消費に対する要求を含む欲求障害の結果としての肥満を含む。肥満関連症候群、障害および疾患に関連する症状は、活動低下を含み、これに限定されない。肥満はまた睡眠時無呼吸、胆石、骨粗鬆症およびある種の癌の危険性を高める。
【０１０９】
ここで使用する、用語“メタボリック症候群”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症(hyperuricaernia)、凝固性亢進および／またはミクロアルブミン血症の組合せを含み状態を述べるために使用する、認められた臨床用語である。アメリカ心臓協会はメタボリック症候群の診断のガイドラインを出版している、Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327。
【０１１０】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、骨髄性プロトポルフィリン症(erythrohepatic protoporphyria)、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、肝肥大およびそれらに関連する状態も含む。
【０１１１】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、胆石、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞(ＰＦＩＣ)、高血清ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(ＧＧＴ)ＰＦＩＣ、低ＧＧＴ  ＰＦＩＣ(すなわちバイラー疾患、バイラー症候群)、カロリー病、胆道蠕虫症、胆道狭窄、総胆管結石、閉塞性胆汁うっ滞、慢性胆汁鬱滞性疾患、胆泥の存在、および胆嚢のコレステロール沈着のような、しかしこれらに限定されない胆管コレステロール結晶化および関連状態も含む。
【０１１２】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、除脂肪体重または筋肉のみの重量(lean muscle mass)の増加が望まれる、例えば筋肉を付けることにより能力を高めることが望まれる状態も含む。ミオパシーおよび脂質ミオパシー、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)もここに含まれる。かかる処置は、ヒトおよび動物畜産に有用であり、ウシ、ブタまたは鳥類の家畜動物または任意の他の動物への、トリグリセリド産生を低下させるためのおよび／または低脂肪肉製品および／または健康な動物を提供するための投与を含む。
【０１１３】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、湿疹、アクネ、酒さ、皮膚加齢、脂漏性皮膚、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防を含み、これらに限定されない、多価不飽和和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害または皮膚科疾患、粘膜、例えば一価不飽和脂肪酸類、蝋エステル類などの酸性または分泌に関連する疾患も含む。好ましくは、本発明の化合物は、ケロイド瘢痕形成を、典型的にケロイド形成をもたらす過剰な皮脂産生を低下させることにより防止または軽減する。アクネの処置におけるＳＣＤ阻害剤の役割の研究は、機能的ＳＣＤ１遺伝子を欠く齧歯類が、眼、皮膚、被膜の状態が変化しているとの発見により進んだ(Zheng Y., et al.  “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268-270.  Miyazaki, M.,  “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al.,  “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【０１１４】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた炎症、副鼻腔炎、喘息、気管支炎、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、および月経前緊張症を含む。
【０１１５】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、癌、多嚢胞性卵巣症候群、新生物、悪性物、腫瘍転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などであるまたはこれらと関連するが、これらに限定されない疾患または状態も含む。
【０１１６】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、筋肉増強を介して動作(performance)を向上する際に望まれるような除脂肪体重または除脂肪筋肉重量の増加が望まれる状態も含む。ミオパシーおよび脂質ミオパシー、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)もまたここに含まれる。かかる処置は、ヒトおよび、ウシ、ブタまたは鳥類である飼養動物または任意の他の動物にトリグリセライド産生を減らすおよび／または低脂肪肉製品および／または健康な動物を提供するために投与することを含む畜産で、有用である。
【０１１７】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、神経学疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠障害(例えば呼吸またはサーカディアンリズムの障害、睡眠異常、不眠、睡眠時無呼吸、およびナルコレプシー)、異常アラニントランスフェラーゼレベル、呼吸器障害および免疫障害である、またはこれらに関連する疾患または状態も含む。
【０１１８】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、軽度認知障害(ＭＣＩ)、脳アミロイド血管症(cerebral amyloid angipathy)(ＣＡＡ)、ダウン症候群(ＤＳ)、鬱病、統合失調症、強迫性障害、および双極性障害を含む、神経学疾患もまた含む。
【０１１９】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビ小体が関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症またはルー・ゲーリック病、アルパース病、リー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、II型ラムゼイ・ハント症候群、およびダウン症候群を含む、神経変性疾患も含む。
【０１２０】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄色熱ウイルス、フラビウイルス科；風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス(トガウイルス科)；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス(calcivirus)、Ｅ型肝炎を含むカリシウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥類の感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄色熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱グループ、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリンジ(Kumilinge)ウイルス、アブセタロフ・アンゾロワ・ヒプル(Absetarov anzalova hypr)ウイルス、ルテウス(lTheus)ウイルス、ロチオ(Rocio)脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオ・ブラボー・グループ、チェルニー・グループ、ンタヤ(Ntaya)グループ、ウガンダＳグループ、モドック・グループを含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモ(Rymo)ウイルス、ビョモ(Bymo)ウイルスを含むポティウイルス科(POCYVIRIDAE)を含み、これに限定されないウイルス疾患または感染症であるまたはそれに関連する疾患または状態も含む。さらに、肝炎ウイルス、Ｂ型ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などが原因のまたはこれらに肝炎する疾患または感染でもあり得る。処置可能なウイルス感染症は、ウイルスがＲＮＡ中間体を複製サイクルの一部として使用する(肝炎またはＨＩＶ)ものを含み；さらに、ＲＮＡマイナス鎖ウイルスが原因のまたはそれに関連する疾患または感染、例えばインフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスでもあり得る。
【０１２１】
本明細書において同定されている化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類、例えばステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)により達成される種々の脂肪酸の不飽和化(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。そのようなものとして、これらの化合物は、種々の脂肪酸類およびその下流代謝物の形成を阻害する。これはステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流前駆体の蓄積をもたらし得て；これは、恐らく脂肪酸代謝の全体的変化を引き起こす負のフィードバックループをもたらし得る。これらの結果のいずれも最終的にこれらの化合物により提供される全体的な治療的利点を担い得る。
【０１２２】
典型的に、成功するＳＣＤ阻害治療剤は下記基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能が２０％以上でなければならない。動物モデル有効性が約２０mg／Kg、２mg／Kg、１mg／Kgまたは０.５mg／Kg未満であり、標的ヒト投与量が１０〜２５０mg／７０Kgであるが、この範囲外の投与量は許容され得る。(“mg／Kg”は、化合物を投与する対症の体重キログラムあたりの化合物ミリグラムを意味する)。必要な投与量は、好ましくは１日約１回または２回または食事回数を超えてはならない。治療指数(または治療投与量に対する毒性投与量の比)は１０より大であるべきである。ＩＣ５０(“阻害濃度−５０％”)は、ＳＣＤ活性の５０％阻害を、一定期間にわたり、ＳＣＤ生物学的活性アッセイで達成するのに必要な化合物量の数値である。ＳＣＤの活性酵素、好ましくはマウスまたはヒトＣＤ酵素の活性を測定するための任意の方法を用い、該ＳＣＤ活性の阻害について本発明の方法で有用な化合物の活性をアッセイし得る。本発明の化合物は、１５分間ミクロソームアッセイで、好ましくは１０mM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、および最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)を示す。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示し得て、好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
【０１２３】
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成できた。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、試験化合物１０μM濃度で５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは試験化合物１０μM濃度で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは試験化合物１０μM濃度で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、さらに好ましくは試験化合物１０μM濃度で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、それにより、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることが証明される。
【０１２４】
これらの結果は、試験化合物およびＳＣＤの構造−活性相関(ＳＡＲ)の分析の基礎を提供する。ある群は、より強力な阻害化合物をもたらす傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために用い得るツールの一つである。ここに記載した化合物を試験するための別法も当業者には容易に利用可能である。加えて、化合物がＳＣＤを阻害する能力の測定は、インビボにおいて達成され得る。かかる態様の一つにおいて、これは、該化学物質をトリグリセリド(ＴＧ)−または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害に罹患している動物に投与し、続いて該動物における血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それにより、トリグリセリド(−ＴＧ)−または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害の処置に有用な治療剤を同定することにより達成される。かかる態様において、動物はヒト、例えばかかる障害に罹患し、該障害の処置が必要であるヒト患者であり得る。
【０１２５】
かかるインビボ法の具体的態様において、該動物におけるＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくは該ＳＣＤ１調節剤はデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼまたは活性部位に鉄を含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１２６】
化合物評価に有用なモデルシステムは、例えば高炭水化物餌に維持されているマウスまたは肥満を有するヒトを含むヒトドナーからの、肝臓ミクロソームの使用を含むが、これに限定されない。不死化細胞株、例えばＨｅｐＧ２(ヒト肝臓由来)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌由来)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞由来)も使用し得る。初代細胞株、例えばマウス初代肝細胞も、本発明の化合物評価に有用である。全動物を使用するとき、初代肝細胞の供給源として使用するマウスも使用してよく、ここで、マウスは高炭水化物餌に維持されて、ミクロソーム(mirocrosomes)のＳＣＤ活性が増加しているおよび／または血漿トリグリセリドレベルが上昇している(すなわち、１８：１／１８：０比)；あるいは通常の餌で飼育したマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスを使用してよい。高トリグリセリド血症用に設計したトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも利用可能である。ウサギおよびハムスター、特にＣＥＴＰ(コレステロールエステル転送タンパク質)を発現するものも動物モデルとして有用である。
【０１２７】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定する他の適切な方法は、化合物投与後に対象の不飽和指数を測定することによるＳＣＤ酵素阻害に対するその影響の間接的測定である。
【０１２８】
本明細書で用いる“不飽和指数”は、一定の組織サンプルで測定し、ＳＣＤ酵素の産物の基質に対する比を意味する。これは３個の異なる数式１８：１ｎ−９／１８：０(オレイン酸対ステアリン酸)；１６：１ｎ−７／１６：０(パルミトレイン酸対パルミチン酸)；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０(１６：０不飽和化の全反応産物対１６：０基質を測定)を使用して計算できる。
【０１２９】
不飽和指数は主に肝臓または血漿トリグリセリドで決定されるが、種々の組織から採取した他の脂質画分で決定してもよい。不飽和指数は、一般的に言うと、血漿脂質プロファイル評価のための資料である。
【０１３０】
多くのヒト疾患および障害はＳＣＤ１生物学的活性異常の結果であり、本発明の治療剤を用いるＳＣＤ１生物学的活性の調節により軽減され得る。
【０１３１】
ＳＣＤ発現阻害は、膜リン脂質類の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリド類およびコレステロールエステル類の産生またはレベルにも影響を与え得る。リン脂質類の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性を左右し、その結果膜内に存在する多くの酵素の活性を調節するが、トリグリセリド類およびコレステロールエステル類の組成に対する効果は、リポタンパク質代謝および脂肪蓄積に影響を与え得る。
【０１３２】
本発明の方法の実施に関して、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件など記載は、当然限定を意図するものではなく、むしろ、当業者が、それが記載されている特定の状況で関心を持ちまたは価値があると認識する全ての関連物質を含むように解されるべきである。
【０１３３】
例えば、一つの緩衝系または培養培地を他のものに代えて、同一ではないにしても同様な結果をなお達成することはしばしば可能である。当業者は、ここに記載された方法および工程を使用する目的に最適に役立つように、過度の実験をすることなく、かかる置換をなすことを可能とするような、かかる系および方法についての十分な知識を有している。
【０１３４】
あるいは、他の形式を使用して、ＳＣＤ阻害の皮脂腺機能に対する効果を決定できる。齧歯類を使用した典型的試験で、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を齧歯類に１〜８日間投与する。皮膚サンプルを採り、皮脂腺数、サイズまたは脂質含量を決定するための組織学的評価のために調整する。皮脂腺サイズ、数または機能の減少が、ＳＣＤ阻害剤が尋常性ざ瘡に対する有益な作用を有するであろうことを示す(Clark, S.B. et al.  “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M.,  “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10)。
【０１３５】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、ここに開示した本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる態様の組成物において、該本発明の化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、本発明の化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【０１３６】
ここで有用な医薬組成物はまた、適当な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体も含み、当該担体はそれ自体組成物を投与される個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度の毒性を伴わずに投与し得る全ての薬剤を含む。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含み、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の詳細はREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に示されている。
【０１３７】
当業者は、ここで意図する疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な投与量をどのようにして決定するか熟知している。
治療的投与量は、一般に、動物試験からもたらされた予備試験結果に基づくヒトでの投与量範囲試験によって決定される。投与量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく望む治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物についての好ましい投与量範囲は０.００１mg／Kg〜１０,０００mg／Kgであり、０.５mg／Kg、１.０mg／Kg、２.０mg／Kg、５.０mg／Kg、１０mg／Kgおよび２０mg／Kgを含むが、この範囲該の投与量が許容され得る。投与スケジュールは１日１回または２回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１３８】
当業者はまた、投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所など)、投与形態、適当な医薬賦形剤および処置を必要とする対象への化合物の送達に関連する他の事項も熟知している。
【０１３９】
本発明の別の使用方法として、本発明の化合物を、ここに開示した種々の疾患の処置にまたは予防にまた有用である他の化合物を見出すための比較例となる薬剤としてインビトロまたはインビボ試験で使用できる。
【０１４０】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するため、および、ステアロイルデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のために経腸、例えば経口または直腸、経皮、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、結腸(colonical)、眼、尿道内、鼻(例えば吸入)、腹腔および非経腸投与するのに適している。一般に、本医薬組成物は、治療有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１４１】
本発明の薬理学活性化合物は、経腸または非経腸適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と組み合わせてまたは混合して、当該化合物の治療有効量を含む医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用のために、有効量の本発明の医薬組成物を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与するのが好ましい。かかる医薬組成物は、例えば、活性成分を希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)と共に含んでよく、そして錠剤についてはまた結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。
【０１４２】
本発明の他の面において、本化合物はまた注射可能な組成物、例えば好ましくは水性等張溶液または懸濁液の形、および脂肪エマルジョンまたは懸濁液から都合よく製造できる坐薬の形であってよい。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、さらに他の治療的に価値のある物質も含んでよい。本組成物は通常の混合、造粒またはコーティング法に従い製造でき、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１４３】
経皮適用に適当な製剤は、治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を場合により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１４４】
最も適当な経路は処置する状態の性質および重症度による。当業者はまた、投与法、投与形態、適当な医薬賦形剤および処置を必要とする対象への化合物の送達に関連する他の事項も熟知している。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ＳＣＤ介在疾患および状態の処置のための１種以上の他の治療剤と有用に組み合わせ得る。好ましくは、この他の治療剤は抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または変力剤から選択される。
【０１４６】
それ故、本発明のさらなる面は、治療有効量の本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤または診断剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。例えば、本組成物は、治療有効量の上で定義した本発明の化合物を、他の治療剤と組み合わせて、各々文献で報告されている治療有効量で含むように製剤できる。かかる治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および摸倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド類、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンド類、例えばＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、トログリタゾンなど；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド類、例えばＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばＥｘｅｎｄｉｎ−４、およびＧＬＰ−１摸倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)またはシタグリプチン；ＧＩＰおよびＧＩＰ摸倣剤、例えばＷＯ００／５８３６０に開示されているもの；ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ摸倣剤、例えばＷＯ０１／２３４２０開示されているもの；脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド類、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン；抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の具体的抗糖尿病性化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr;12(4):623-33)の図１〜７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前にもしくは後に、別々に同じまたは異なる投与経路により、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【０１４７】
コード番号(nos.)、一般名または商品名により同定している活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１４８】
他の面は、ＳＣＤ介在疾患または状態の処置用医薬の製造における、上記医薬組成物の使用である。
【０１４９】
他の面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置用医薬の製造における、上に記載した医薬組成物または組合せの使用である。
【０１５０】
他の面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害と関連する状態の処置における、上に記載した医薬組成物の使用である。
【０１５１】
化合物の製造
下記で、記載した式の置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合のみ許されることは理解されるべきである。
【０１５２】
当業者には、下記工程において、中間体化合物の官能基が適当な保護基により保護される必要があるかもしれないことは当然である。かかる官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシの適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適当な保護基は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸の適当な保護基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステル類を含む。
【０１５３】
保護基を、当業者には既知であり、ここに記載した標準技術に従い付加しまたは除去し得る。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳述されている。保護基はまたポリマー樹脂、例えばWang樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂であり得る。
【０１５４】
当業者には、本発明の化合物のかかる保護された誘導体がそれ自体では薬理学的活性を有しないかもしれないが、哺乳動物に投与すると、その後、薬理学的に活性である本発明の化合物に代謝され得ることも当然である。かかる誘導体は、故に、“プロドラッグ”として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
【０１５５】
下記反応スキームは、本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者がこれらの化合物を類似の方法によりまたは当業者に既知の方法により製造できるであろうことは理解される。一般に、出発要素を、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給源から得ても、当業者に既知の源に従い合成しても(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)、本明細書に記載の通り製造してもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＷは他に定義しない限り、明細書に記載した通り定義される。Ｒ’は保護基である。
【０１５６】
一般に、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化２９】
0005529124.tif 000030
であり、ｑが０であり、Ｑが
【化３０】
0005529124.tif 000031
であり、Ｒ５およびＲ５ａが水素であり、ｎが１であり、そしてｐが０である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム１に記載する一般法に従い合成できる。
【０１５７】
反応スキーム１
【化３１】
0005529124.tif 000032
【０１５８】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
エチル２−アミノイソニコチネートを２−クロロエチルイソシアネートと反応させて、化合物(１０１)を得て、それを炭酸カリウムのようなしかしこれに限定されない塩基の存在下、分子内環化させて、環化したウレア化合物(１０２)を得る。化合物(１０２)をハライド(Ｘ−Ｒ２)化合物(１０３)とアルキル化条件下反応させて化合物(１０４)を得て、それを当業者に既知の標準的加水分解して、カルボン酸(１０５)を得る。次いで、化合物(１０５)をアミン化合物(１０６)と標準的アミド形成反応に付して、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化３２】
0005529124.tif 000033
であり、ｑが０であり、Ｑが
【化３３】
0005529124.tif 000034
であり、Ｒ５およびＲ５ａが水素であり、ｎが１であり、そしてｐが０である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１５９】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化３４】
0005529124.tif 000035
であり、Ｒ３が水素であり、ｑが０であり、Ｑが
【化３５】
0005529124.tif 000036
であり、そしてＲ７が水素である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム２に記載する一般法に従い合成できる。
【０１６０】
反応スキーム２
【化３６】
0005529124.tif 000037
【０１６１】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
エチル２−アミノイソニコチネートと４−ニトロフェニルクロロホルメート、次いでヒドラジンを反応ささせて、化合物(２０１)を得て、それをオルトギ酸トリメチルおよびｐ−トルエンスルホン酸の存在下分子内環化させて、トリアゾロン化合物(２０２)を得る。化合物(２０２)をアルキルハライド(Ｘ−Ｒ２)化合物(１０３)とアルキル化条件下で反応させて、化合物(２０３)を得て、それを当業者に既知の標準的加水分解して、カルボン酸化合物(２０４)を得る。次いで化合物(２０４)をアミン化合物(１０６)と標準的アミド形成反応に付して、Ｗ、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化３７】
0005529124.tif 000038
であり、ｑが０であり、Ｑが
【化３８】
0005529124.tif 000039
であり、そしてＲ７が水素である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１６２】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化３９】
0005529124.tif 000040
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物は、反応スキーム３に記載する一般法に従い合成できる。
【０１６３】
反応スキーム３
【化４０】
0005529124.tif 000041
【０１６４】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
エチル２−アミノイソニコチネートと酸クロライド(３０１)を、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下反応させて、化合物(３０２)を得て、これを当業者に既知の標準的加水分解して、化合物(３０３)を得る。化合物(３０３)をアミン化合物(１０６)と当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｐが
【化４１】
0005529124.tif 000042
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１６５】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化４２】
0005529124.tif 000043
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物は、反応スキーム４に記載する一般法に従い合成できる。
【０１６６】
反応スキーム４
【化４３】
0005529124.tif 000044
【０１６７】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノイソニコチン酸とアミン化合物(４０１)を、当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下で反応させて、化合物(４０２)を得る。化合物(４０２)を酸クロライド化合物(３０１)と、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で反応させて、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化４４】
0005529124.tif 000045
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１６８】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化４５】
0005529124.tif 000046
であり、ｑが０であり、そしてＱが
【化４６】
0005529124.tif 000047
である本発明の式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム５に記載する一般法に従い合成できる。
【０１６９】
反応スキーム５
【化４７】
0005529124.tif 000048
【０１７０】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−クロロイソニコチン酸とアミン化合物(４０１)を、当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、化合物(５０２)を得る。化合物(５０２)をピペリジン−２−オンと、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下で反応させて、化合物(５０３)を得る。化合物(５０３)をハライド化合物(１０３)と、ビス(トリエチルシリル)アミドのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で反応させて、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化４８】
0005529124.tif 000049
であり、ｑが０であり、そしてＱが
【化４９】
0005529124.tif 000050
である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１７１】
あるいは、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化５０】
0005529124.tif 000051
であり、ｑが１であり、Ｒ３が２−ヒドロキシルであり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物は、反応スキーム６に記載する一般法に従い合成できる。
【０１７２】
反応スキーム６
【化５１】
0005529124.tif 000052
【０１７３】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸をアミン化合物(４０１)と当業者に既知の標準的アミド形成反応条件下反応させて、化合物(６０１)を得る。化合物(６０１)をベンゾフェノンイミンと、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下反応させ、続いて酸の存在下で加水分解して、化合物(６０２)を得る。化合物(６０２)を、酸クロライド(３０１)で、ピリジンのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下アシル化して、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化５２】
0005529124.tif 000053
であり、ｑが１であり、Ｒ３が２−メトキシルであり、そしてＱ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。この化合物のメチル基のヨードトリメチルシランを用いる除去により、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化５３】
0005529124.tif 000054
であり、ｑが１であり、Ｒ３が２−ヒドロキシルであり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１７４】
あるいは、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化５４】
0005529124.tif 000055
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を、反応スキーム７に記載する一般法に従い合成できる。
【０１７５】
反応スキーム７
【化５５】
0005529124.tif 000056
【０１７６】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
カルボン酸化合物(３０３)をジアミン化合物(７０１)とオキシ塩化リンの存在下で反応させて、化合物(７０２)を得て、それを塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドのような、しかしこれらに限定されない酸化剤の存在下酸化反応に付して、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化５６】
0005529124.tif 000057
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１７７】
あるいは、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化５７】
0005529124.tif 000058
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物は、反応スキーム８に記載する一般法に従い合成できる。
【０１７８】
反応スキーム８
【化５８】
0005529124.tif 000059
【０１７９】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
カルボン酸(３０３)を、置換１,２−ジアミノベンゼン(８０１)と、当業者に既知の標準的アミド形成条件下で反応させて、化合物(８０２)を得て、それをオキシ塩化リンの存在下環化させて、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化５９】
0005529124.tif 000060
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１８０】
あるいは、本発明の式(II)の化合物は、９反応スキームに記載する一般法に従い合成できる。
【０１８１】
反応スキーム９
【化６０】
0005529124.tif 000061
【０１８２】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
カルボン酸(３０３)を、塩化オキサリルと反応させ、続いてヒドラジド化合物(９０１)と反応させて、化合物(９０２)を得る化合物(９０２)を、Burgess試薬により脱水して、Ｒ１が置換１,３,４−オキサジアゾールであり、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化６１】
0005529124.tif 000062
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。あるいは、カルボン酸(３０３)を塩化オキサリルと反応させ、続いてＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド(９０３)化合物と反応させる。得られた中間体をBurgess試薬で脱水して、Ｒ１が置換１,２,４−オキサジアゾールであり、Ｗが直接結合であり、Ｐが
【化６２】
0005529124.tif 000063
であり、ｑが０であり、Ｑ’が−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＲ８が水素である本発明の式(II)の化合物を得る。
【０１８３】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の化合物は、１０反応スキームに記載する一般法に従い合成できる。
【０１８４】
反応スキーム１０
【化６３】
0005529124.tif 000064
【０１８５】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
クロロイソニコチンアミド化合物(５０２)を、ピペリジノン化合物(１００１)と、当業者に既知の金属触媒カップリング条件下でカップリングさせて、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化６４】
0005529124.tif 000065
であり、ｑが０であり、そしてＱが
【化６５】
0005529124.tif 000066
である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。あるいは、クロロイソニコチンアミド化合物(５０２)を、ピリジノン化合物(１００２)と当業者に既知の金属触媒カップリング条件下でカップリングさせて、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ８が水素であり、Ｐが
【化６６】
0005529124.tif 000067
であり、ｑが０であり、そしてＱが
【化６７】
0005529124.tif 000068
である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１８６】
製造例１
エチル２−ベンズアミドイソニコチネートの製造
【化６８】
0005529124.tif 000069
エチル２−アミノイソニコチネート(１.００ｇ、６.０２mmol)の無水ピリジン(１３mL)溶液に、ベンゾイルクロライド(０.７７mL、６.６３mmol)を０℃で窒素雰囲気に滴下した。得られた溶液を環境温度に温め、１８時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(７５mL)に溶解し、２Ｍ  水性塩酸溶液(２０mL)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を１０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−ベンズアミドイソニコチネートを無色固体として得た(１.３５ｇ、８３％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.70-7.47 (m, 4H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ES+) m/z 271.5 (M + 1)。
【０１８７】
製造例２
【化６９】
0005529124.tif 000070
２−ベンズアミドイソニコチン酸の製造
エチル２−ベンズアミドイソニコチネート(１.３８ｇ、５.０９mmol)および水酸化リチウム一水和物(１.０７ｇ、２４.４５mmol)のテトラヒドロフラン(３０mL)および水(１５mL)混合物中の溶液を、環境温度で４時間撹拌し、有機溶媒を真空で除去した。水性溶液を、ｐＨ７になるまで１０％水性塩酸溶液で酸性化した。無色固体を回収し、真空で乾燥させて、２−ベンズアミドイソニコチン酸を無色固体として得た(１.１０ｇ、８９％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 4H);MS (ES+) m/z 243.1 (M + 1)。
【０１８８】
製造例３
２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物の製造
【化７０】
0005529124.tif 000071
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.２０ｇ、０.８３mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２mL)およびＮ−メチルモルホリン(０.０９mL、０.８３mmol)溶液に、イソブチルクロロホルメート(０.１１mL、０.８３mmol)を０℃で窒素雰囲気に滴下した。得られた溶液を１時間、０℃および３時間、環境温度で撹拌した。得られた貯蔵溶液をさらなる反応に使用した。
【０１８９】
製造例４
Ｎ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミドの製造
【化７１】
0005529124.tif 000072
２−クロロイソニコチン酸(５.００ｇ、３１.７mmol)の塩化チオニル(２５mL)溶液を、３０分間還流し、真空で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、ベンジルアミン(３.４０ｇ、３１.７mmol)およびトリエチルアミン(６.６４mL、４７.６mmol)の混合物のジクロロメタン(４０mL)溶液に添加した。得られた溶液を環境温度で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)、水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、６０−８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して、Ｎ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミドを無色固体として得た(５.３５ｇ、４９％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44-9.40 (m, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H), MS (ES+) m/z 247.2 (M + 1)。
【０１９０】
製造例５
Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソピペリジン−１−イル)イソニコチンアミドの製造
【化７２】
0005529124.tif 000073
Ｎ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミド(０.３０ｇ、１.２２mmol)、ピペリジン−２−オン(０.１２ｇ、１.２２mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０３ｇ、０.０５mmol)、酢酸パラジウム(０.０１ｇ、０.０５mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１２ｇ、１.２２mmol)の混合物のトルエン(１０mL)溶液を１３０℃で３６時間窒素雰囲気下にて加熱し、真空で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、水(３０mL)で洗浄した。分離した有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、６５−７５％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出して、Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソピペリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０８ｇ、２１％)：MS (ES+) m/z 310.1 (M + 1)。
【０１９１】
製造例６
２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドの製造
【化７３】
0005529124.tif 000074
２−アミノイソニコチン酸(２.７６ｇ、２０.０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０mL)溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(５.００ｇ、２６.０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０mL、５７.７mmol)を添加した。得られた溶液を３０分間、環境温度で撹拌し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３.２４ｇ、２４.０mmol)およびベンジルアミン(３.２mL、２９.３mmol)を添加した。反応混合物を７２時間、環境温度で撹拌し、水(３０mL)で希釈し、酢酸エチル(２００mL×４)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサン(１：１０比)で摩砕し、濾過し、真空で乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドを無色固体として得た(１.９７ｇ、４３％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 228.5 (M + 1)。
【０１９２】
製造例７
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアミドの製造
【化７４】
0005529124.tif 000075
２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸(４.９０ｇ、２６.００mmol、Okajima S., Yakugaku Zasshi, (1953), 73, 845-847に従い製造)および４−メチルモルホリン(３.３mL、３０.００mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、イソブチルクロロホルメート(３.８mL、２８.００mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を環境温度で１時間撹拌し、続いてベンジルアミン(４.２mL、３８.００mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２０時間撹拌し、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアミドを得た(６.２０ｇ、８６％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 -7.27 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H);MS (ES+) m/z 277.4 (M + 1)。
【０１９３】
製造例８
２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミドの合成
【化７５】
0005529124.tif 000076
脱気したＮ−ベンジル−２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアミド(１.３８ｇ、５.００mmol)、ベンゾフェノンイミン(１.０mL、５.７８mmol)、ナトリウムｔ−ブトキシド(１.２０ｇ、１２.０mmol)およびｒａｃ−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル(０.０２ｇ、０.０３mmol)の混合物のトルエン(４０mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０.０１ｇ、０.０１mmol)を添加した。得られた溶液を９０℃で１８時間加熱し、真空で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(２０mL)および１０％塩酸溶液(２０mL)の混合物に溶解し、２０時間、環境温度撹拌した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８−９まで中和し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミドを得た(０.８０ｇ、６２％)：MS (ES+) m/z 258.5 (M + 1)。
【０１９４】
製造例９
メチル２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノエートヒドロクロライドの製造
【化７６】
0005529124.tif 000077
撹拌しているＤＬ−３,５−ジフルオロフェニルアラニン(３.００ｇ、１４.９mmol)の無水メタノール(３０mL)懸濁液に、塩化チオニル(１.６４mL、２２.５mmol)を０℃で滴下した。得られた溶液を１８時間還流し、環境温度に冷却し、真空で濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、メチル２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノエートヒドロクロライドを無色結晶性固体として得た(３.６８ｇ、９８％)：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93-6.84 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 7.4, 6.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.09 (m, 2H)。
【０１９５】
製造例１０
２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパンアミドの製造
【化７７】
0005529124.tif 000078
メチル２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノエートヒドロクロライド(３.６７ｇ、１４.６mmol)の水性水酸化アンモニウム(５.５mL)および水(２２mL)中の溶液を環境温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタン(４×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固して、２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパンアミドを無色固体として得た(１.５０ｇ、５１％)：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.92-6.75 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 7.3, 6.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H)。
【０１９６】
製造例１１
ペンタン−１,２−ジアミンの製造
【化７８】
0005529124.tif 000079
２−アミノペンタンニトリル(１.１８ｇ、１２.０２mmol、Deng et al, Synthesis, (2001), 16, 2445-2449に従い製造)の無水テトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(７.２mLのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１４.４mmol)を０℃で滴下した。得られた反応混合物を２時間還流し、０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル(２００mL)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させおよび真空で濃縮乾固して、ペンタン−１,２−ジアミンを明黄色油状物として得た(０.６２ｇ、５０％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.88-1.65 (m, 3H), 1.59-1.08 (m, 4H), 0.98-0.77 (m, 3H)。
【０１９７】
製造例１１.１
(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミンの製造
【化７９】
0005529124.tif 000080
製造例１１に記載した方法に従い、２−アミノペンタンニトリルをＬ−フェニルアラニンアミドに変えるのに必要な改変を行い、リチウムアルミニウムハイドライドと反応させて、(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミンを無色固体として３５％収率で得た：MS (ES+) m/z 151.2 (M + 1)。
【０１９８】
製造例１１.２
(Ｓ)−４−メチルペンタン−１,２−ジアミンの製造
【化８０】
0005529124.tif 000081
製造例１１に記載した方法に従い、２−アミノペンタンニトリルをＬ−ロイシンアミドに変えるのに必要な改変を行い、リチウムアルミニウムハイドライドと反応させて、(Ｓ)−４−メチルペンタン−１,２−ジアミンを無色固体として７５％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.64 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 1H), 1.81-1.58 (m, 1H), 1.40 (br s, 4H), 1.23-1.11 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 6H)。
【０１９９】
製造例１１.３
３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１,２−ジアミンの製造
【化８１】
0005529124.tif 000082
製造例１１に記載した方法に従い、２−アミノペンタンニトリルを２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−プロパンアミドに変えるのに必要な改変を行い、リチウムアルミニウムハイドライドと反応させて、３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１,２−ジアミンを無色固体として７５％収率で得た：粗生成物を次工程に使用した。
【０２００】
製造例１１.４
１−フェニルエタン−１,２−ジアミンの製造
【化８２】
0005529124.tif 000083
製造例１１に記載した方法に従い、２−アミノペンタンニトリルを２−アミノ−２−フェニルアセトニトリル(Crossley et al., J. Chem., Perkin Trans. 1, (1974), 2327-2330)に変えるのに必要な改変を行い、リチウムアルミニウムハイドライドと反応させて、１−フェニルエタン−１,２−ジアミンを無色固体として３５％収率で得た。粗生成物を次工程に使用した。
【０２０１】
製造例１２
メチル２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化８３】
0005529124.tif 000084
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネート(０.５０ｇ、２.２６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)溶液に、水素化ナトリウム(０.１０ｇ、鉱油中６０％分散、２.５mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いて１−(ブロモジフルオロメチル)−４−(ジフルオロメチル)ベンゼン(０.５８ｇ、２.２６mmol)を添加した。混合物を環境温度に温め、５５時間撹拌した。１−(ブロモジフルオロメチル)−４−(ジフルオロメチル)ベンゼン(０.１３ｇ、０.５mmol)を再添加し、反応を６０℃で５時間撹拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をヘキサンおよび酢酸エチル(１０：１から１：１)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)−ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として得た(０.０９ｇ、１３％)：MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【０２０２】
製造例１３
Ｎ−(４−(２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの製造
【化８４】
0005529124.tif 000085
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.３０ｇ、１.２３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１mL)のジクロロメタン(５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.１３mL、１.４８mmol)を環境温度で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)に溶解し、ベンゾヒドラジド(０.２０ｇ、１.４８mmol)およびピリジン(０.３mL、３.７０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を環境温度に温め、３時間撹拌し、酢酸エチル(３０mL)で希釈し、水(２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−(４−(２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを得た(０.３０ｇ、６７％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02-7.88 (m, 5H), 7.65-7.49 (m, 7H);MS (ES+) m/z 361.4 (M + 1)。
【０２０３】
製造例１３.１
Ｎ−(４−(２−(２−フェニルアセチル)ヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの製造
【化８５】
0005529124.tif 000086
製造例１３に記載した方法に従い、ベンゾヒドラジドを２−フェニルアセトヒドラジドに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(２−(２−フェニルアセチル)ヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを６５％収率で得た：MS (ES+) m/z 374.9 (M + 1)。
【０２０４】
製造例１４
メチル２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化８６】
0005529124.tif 000087
メチル２−アミノイソニコチネート(５.００ｇ、３２.９mmol)および２−クロロエチルイソシアネート(４.５１ｇ、４２.７mmol)の無水テトラヒドロフラン(８５mL)溶液を、環境温度で１７時間撹拌し、３時間還流し、続いてトリエチルアミン(１０mL)および炭酸カリウム(９.６０ｇ、６９.５０mmol)を添加した。反応混合物を２３時間還流し、環境温度に冷却し、濾過した。固体残留物を水(２×２０mL)、ヘキサン(２×２０mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、メチル２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として得た(４.２２ｇ、５８％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H);MS (ES+) m/z 222.1。
【０２０５】
製造例１５
メチル２−(ヒドラジンカルボキサミド)イソニコチネートの製造
【化８７】
0005529124.tif 000088
メチル２−アミノイソニコチネート(５.００ｇ、３２.９mmol)およびピリジン(３.９０ｇ、４９.３mmol)の無水テトラヒドロフラン(１００mL)およびジクロロメタン(１００mL)中の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート(７.９５ｇ、３９.４mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を１時間、環境温度で撹拌し、濾過した。固体をテトラヒドロフラン(３０mL)で洗浄し、真空で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン(４０mL)に溶解し、続いてヒドラジン一水和物(６.５０mL、１３４.００mmol)を添加した。混合物を１７時間、環境温度で撹拌し、濾過した。固体を水(２０mL)および酢酸エチル(２０mL)で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、メチル２−(ヒドラジンカルボキサミド)イソニコチネートを帯黄色固体として得た(４.０５ｇ、５９％):MS (ES+) m/z 211.1 (M + 1)。
【０２０６】
製造例１６
メチル２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートの製造
【化８８】
0005529124.tif 000089
２−(ヒドラジンカルボキサミド)イソニコチネート(２.１０ｇ、１０.０mmol)のエタノール(１４０mL)溶液に、オルトギ酸トリメチル(２.４３ｇ、２２.９mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.７０ｇ、３.６８mmol)を環境温度で添加した。反応混合物を４時間還流し、環境温度に冷却し、最少量となるまで真空で濃縮した。固体を濾過し、冷メタノール(２０mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、メチル２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートを無色固体として得た(１.６８ｇ、７６％)：MS (ES+) m/z 221.1 (M + 1)。
【０２０７】
製造例１７
メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化８９】
0005529124.tif 000090
２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネート(１０.００ｇ、４５.２０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１.９０ｇ、４５.２０mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌し、続いて１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン(８.５４ｇ、４５.２０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度に温め、１７時間撹拌し、真空で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として得た(１０.０３ｇ、６７％)：mp 119-121℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.9, 164.0, 160.7, 156.8, 153.4, 148.0, 138.7, 132.3, 130.0, 116.7, 115.8, 115.5, 112.5, 52.6, 47.8, 41.3, 41.0;MS (ES+) m/z 330.2 (M + 1)。
【０２０８】
製造例１７.１
メチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９０】
0005529124.tif 000091
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを(ブロモメチル)シクロプロパンに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として６９％収率で得た：mp 75-77℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.22-0.15 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.8, 156.5, 153.8, 149.1, 138.4, 116.1, 111.4, 53.2, 48.2, 41.7, 41.5, 9.4, 3.6;MS (ES+) m/z 276.3 (M + 1)。
【０２０９】
製造例１７.２
メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９１】
0005529124.tif 000092
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを２−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイドに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として６６％収率で得た：mp 100-102℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.9, 157.0, 156.6, 153.4, 149.3, 148.0, 138.7, 137.2, 122.7, 122.4, 116.7, 112.5, 52.6, 49.6, 41.9, 41.5;MS (ES+) m/z 312.9 (M + 1)。
【０２１０】
製造例１７.３
メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９２】
0005529124.tif 000093
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを４−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイドに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として４３％収率で得た：mp 111-113℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.7, 156.9, 153.7, 150.3, 149.1, 146.6, 138.5, 123.0, 116.4, 111.5, 53.2, 46.4, 41.7, 39.1;MS (ES+) m/z 312.9 (M + 1)。
【０２１１】
製造例１７.４
メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９３】
0005529124.tif 000094
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを３−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロマイドに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として４７％収率で得た：mp 165-167℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 2H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 156.9, 153.2, 149.6, 149.4, 148.0, 138.8, 136.0, 132.1, 123.8, 116.9, 112.5, 52.6, 45.5, 41.3, 41.2;MS (ES+) m/z 312.9 (M + 1)。
【０２１２】
製造例１７.５
メチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートの製造
【化９４】
0005529124.tif 000095
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを(ブロモメチル)シクロプロパンに変えるのに必要な改変を行い、メチル２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートを無色固体として６５％収率で得た：MS (ES+) m/z 275.1 (M + 1)。
【０２１３】
製造例１７.６
メチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートの製造
【化９５】
0005529124.tif 000096
製造例１７に記載した方法に従い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートに変えるのに必要な改変を行い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンと反応させて、メチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートを無色固体として６５％収率で得た：MS (ES+) m/z 328.9 (M + 1)。
【０２１４】
製造例１７.７
メチル２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９６】
0005529124.tif 000097
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを４−(ブロモメチル)−１,２−ジフルオロベンゼンに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として６６％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 348.0 (M + 1)。
【０２１５】
製造例１７.８
メチル２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートの製造
【化９７】
0005529124.tif 000098
製造例１７に記載した方法に従い、１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンを１−(ブロモメチル)−２,４−ジフルオロベンゼンに変えるのに必要な改変を行い、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させて、メチル２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートを無色固体として６４％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 347.9 (M + 1)。
【０２１６】
製造例１８
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸の製造
【化９８】
0005529124.tif 000099
メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネート(４.５７ｇ、１３.９０mmol)および水酸化リチウム一水和物(４.０５ｇ、９６.５２mmol)のテトラヒドロフラン(１７０mL)および水(８５mL)溶液を、１９時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。水性溶液を、１２Ｍ  塩酸溶液でｐＨ３まで酸性化した。固体を濾過し、水(３０mL)で洗浄した、ヘキサン(２０mL)および真空で乾燥させて、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸を無色固体として得た(４.１５ｇ、９５％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 316.2 (M + 1)。
【実施例】
【０２１７】
実施例１
２−ベンズアミド−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化９９】
0005529124.tif 000100
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.１８ｇ、０.７４mmol)の塩化チオニル(１０mL)溶液を３０分間還流し、真空で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(０.１３ｇ、０.７４mmol)およびトリエチルアミン(０.３１mL、２.２３mmol)の混合物のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)、水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を３０−４５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ベンズアミド−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０２ｇ、８％)：mp 165-168℃ (ジクロロメタン／ヘキサン);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.59-7.44 (m, 8H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.0, 165.4, 152.1, 149.1, 143.7, 141.7, 133.6, 132.7, 129.0 (2 peaks), 128.1 (2 peaks), 127.2 (2 peaks), 125.8, 125.7, 118.7, 110.3, 43.7;MS (ES+) m/z 400.4 (M + 1)。
【０２１８】
実施例１.１
２−ベンズアミド−Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１００】
0005529124.tif 000101
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを(３,５−ジクロロフェニル)−メタンアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として４１％収率で得た：mp 248-251℃ (ジクロロメタン/ヘキサン);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 9.42 (br s, 1H), 8.63-8.54 (m, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.60-7.39 (m, 7H), 4.53-4.51 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。
【０２１９】
実施例１.２
２−ベンズアミド−Ｎ−(４−メチルベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１０１】
0005529124.tif 000102
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンをｐ−トリルメタンアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(４−メチルベンジル)−イソニコチンアミドを無色固体として３５％収率で得た：mp 135-138℃ (ジクロロメタン/ヘキサン);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.33-9.30 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H), 6.25-7.03 (m, 4H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.0, 164.7, 152.8, 148.4, 143.6, 136.1, 135.9, 133.8, 131.9, 128.8, 128.3, 127.9, 127.3, 117.2, 112.7, 42.4, 20.6;MS (ES+) m/z 346.5 (M + 1)。
【０２２０】
実施例１.３
２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
【化１０２】
0005529124.tif 000103
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−(２−クロロフェニル)エタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)エチル]−イソニコチンアミドを無色固体として２７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91-10.82 (m, 1H), 8.91-8.85 (m, 1H), 8.56-8.44 (m, 2H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.63-7.17 (m, 8H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H);MS (ES+) m/z 380.5 (M + 1), 382.3 (M + 2)。
【０２２１】
実施例１.４
２−ベンズアミド−Ｎ−フェネチルイソニコチンアミドの合成
【化１０３】
0005529124.tif 000104
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−フェニルエタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−フェネチルイソニコチンアミドを無色固体として６７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.90-8.86 (m, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 4H), 7.34-7.18 (m, 5H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 346.5 (M + 1)。
【０２２２】
実施例１.５
２−ベンズアミド−Ｎ−(３−フェニルプロピル)イソニコチンアミドの合成
【化１０４】
0005529124.tif 000105
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを３−フェニルプロパン−１−アミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３−フェニルプロピル)−イソニコチンアミドを無色固体として７２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.64-7.50 (m, 4H), 7.32-7.16 (m, 5H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H);MS (ES+) m/z 360.5 (M + 1)。
【０２２３】
実施例１.６
２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
【化１０５】
0005529124.tif 000106
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−(２−フルオロフェニル)エタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(２−フルオロフェニル)エチル]−イソニコチンアミドを無色物として得た；2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 364.6 (M + 1)。
【０２２４】
実施例１.７
２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
【化１０６】
0005529124.tif 000107
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−(３−メトキシフェニル)エタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドを無色固体として４５％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 376.5 (M + 1)。
【０２２５】
実施例１.８
２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
【化１０７】
0005529124.tif 000108
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−(４−メトキシフェニル)エタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]イソニコチンアミドを無色固体として４８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 4H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 376.5 (M + 1)。
【０２２６】
実施例１.９
２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]イソニコチンアミドの合成
【化１０８】
0005529124.tif 000109
実施例１に記載した方法に従い、(４−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンを２−(４−クロロフェニル)エタナミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−イソニコチンアミドを無色固体として５２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.82-8.05 (m, 1H), 8.54-8.49 (m, 2H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 4H), 7.38-7.27 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 380.4 (M + 1), 382.3 (M + 2)。
【０２２７】
実施例２
２−ベンズアミド−Ｎ−(３−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１０９】
0005529124.tif 000110
２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物(６.２５mL、０.０７Ｍ  Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液、０.４１mmol)溶液を、３−クロロベンジルアミン(０.０６ｇ、０.４１mmol)のＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド(０.８mL)溶液に環境温度で添加した。得られた溶液を４４時間撹拌し、酢酸エチル(２０mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３×２０mL)および水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を２０−６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで摩砕して、２−ベンズアミド−Ｎ−(３−クロロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０３ｇ、２２％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.43-7.27 (m, 4H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 366.4 (M + 1), 368.5 (M + 2)。
【０２２８】
実施例２.１
２−ベンズアミド−Ｎ−(４−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１０】
0005529124.tif 000111
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを４−クロロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(４−クロロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として２６％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 366.4 (M + 1), 368.5 (M + 2)。
【０２２９】
実施例２.２
２−ベンズアミド−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１１】
0005529124.tif 000112
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(４−メトキシベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として２６％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H);MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２３０】
実施例２.３
２−ベンズアミド−Ｎ−(３−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１２】
0005529124.tif 000113
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを３−フルオロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として１７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 350.6 (M + 1)。
【０２３１】
実施例２.４
２−ベンズアミド−Ｎ−(２−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１３】
0005529124.tif 000114
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを２−メトキシベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(２−メトキシベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として１４％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H);MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２３２】
実施例２.５
２−ベンズアミド−Ｎ−(２−メチルベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１４】
0005529124.tif 000115
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを２−メチルベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(２−メチルベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として１４％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.29-7.15 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H);MS (ES+) m/z 346.6 (M + 1)。
【０２３３】
実施例２.６
２−ベンズアミド−Ｎ−(３−メトキシベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１５】
0005529124.tif 000116
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを３−メトキシルベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３−メトキシベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として３０％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H);MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２３４】
実施例２.７
２−ベンズアミド−Ｎ−(２−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１６】
0005529124.tif 000117
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを２−フルオロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(２−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として３５％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.66-7.47 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1)。
【０２３５】
実施例２.８
２−ベンズアミド−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１７】
0005529124.tif 000118
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを３−トリフルオロメチルベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として１８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.73-7.49 (m, 8H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1)。
【０２３６】
実施例２.９
２−ベンズアミド−Ｎ−(２−クロロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１８】
0005529124.tif 000119
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを２−クロロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(２−クロロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として３０％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.66-7.28 (m, 8H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 366.5 (M + 1), 368.5 (M + 2)。
【０２３７】
実施例２.１０
２−ベンズアミド−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１１９】
0005529124.tif 000120
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として１８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.68-7.47 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1)。
【０２３８】
実施例２.１１
２−ベンズアミド−Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１２０】
0005529124.tif 000121
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンをピペロニルアミンに変えて２−ベンズアミド−イソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として３９％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 6.93-6.79 (m, 3H), 5.99 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 376.4 (M + 1)。
【０２３９】
実施例２.１２
２−ベンズアミド−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１２１】
0005529124.tif 000122
実施例２に記載した方法に従い、３−クロロベンジルアミンを３,５−ジフルオロベンジルアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン(イソブチル炭酸)無水物と反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として３８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 4H), 7.19-7.02 (m, 3H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 368.5 (M + 1)。
【０２４０】
実施例３
Ｎ−(２−アミノフェニル)−２−ベンズアミドイソニコチンアミドの合成
【化１２２】
0005529124.tif 000123
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.５０ｇ、２.０６mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.１０mL、６.３２mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.４１８ｇ、３.０９mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(０.５９ｇ、３.０９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５mL)溶液を１５分間、環境温度で撹拌し、１,２−フェニレンジアミン(０.２２ｇ、２.０６mmol)を添加した。得られた溶液を２０時間、環境温度撹拌した、酢酸エチル(７５mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)および水(５０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ−(２−アミノフェニル)−２−ベンズアミドイソニコチンアミドを灰白色固体として得た(０.３７ｇ、５３％)：MS (ES+) m/z 333.5 (M + 1)。
【０２４１】
実施例４
Ｎ−(４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１２３】
0005529124.tif 000124
Ｎ−(２−アミノフェニル)−２−ベンズアミドイソニコチンアミド(０.１８ｇ、０.５３mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、オキシ塩化リン(０.１４mL、１.５７mmol)を環境温度で添加した。得られた溶液を５時間還流し、環境温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物を１Ｍ  水性水酸化ナトリウム溶液(５０mL)に取り込み、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を２０−１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを薄黄色固体として得た(０.０２ｇ、９％)：mp 145-146℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.66-7.51 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 315.5 (M + 1)。
【０２４２】
実施例５
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドの合成
【化１２４】
0005529124.tif 000125
２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド(０.２３ｇ、０.４３mmol)、ジメチルアミノピリジン(０.０１ｇ、０.０８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３mL、１.７mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、０℃でベンゾイルクロライド(０.１２mL、１.００mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度に温め、１８時間撹拌し、酢酸エチル(３０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドを得た(０.０２ｇ、１５％)：mp 174-176℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.60-7.32 (m, 9H), 6.73 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.0, 151.9, 148.3, 144.4, 137.4, 133.5, 132.7, 129.0, 128.8, 128.0, 127.8, 127.2, 118.6, 110.5, 44.3;MS (ES+) m/z 332.5 (M + 1)。
【０２４３】
実施例５.１
Ｎ−ベンジル−２−(４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)イソニコチンアミドの合成
【化１２５】
0005529124.tif 000126
実施例５に記載した方法に従い、ベンゾイルクロライドを４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)イソニコチンアミドを６％収率で得た：mp 151-153℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 7H), 6.75 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.1, 164.5, 152.2, 151.8, 148.9, 144.2, 137.4, 132.0, 129.1, 128.8, 128.0, 127.8, 121.9, 120.8, 118.7, 118.5, 115.1, 110.5, 44.2;MS (ES+) m/z 416.4 (M + 1)。
【０２４４】
実施例５.２
Ｎ−ベンジル−２−(４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)イソニコチンアミドの合成
【化１２６】
0005529124.tif 000127
実施例５に記載した方法に従い、ベンゾイルクロライドを４−(トリフルオロメチル(methy))ベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−イソニコチンアミドを６０％収率で得た：mp 181-183℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.98 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 400.4 (M + 1)。
【０２４５】
実施例５.３
Ｎ−ベンジル−２−(３−フェニルプロパンアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１２７】
0005529124.tif 000128
実施例５に記載した方法に従い、ベンゾイルクロライドをヒドロシンナモイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−フェニルプロパンアミド)−イソニコチンアミドを４２％収率で得た：mp 177-179℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.46-8.36 (m, 2H), 7.54-7.14 (m, 11H), 4.43 (s, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H);MS (ES+) m/z 360.6 (M + 1)。
【０２４６】
実施例６
Ｎ−ベンジル−２−(２−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１２８】
0005529124.tif 000129
２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド(０.１０ｇ、０.４４mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０１ｇ、０.０８mmol)のピリジン(３.０mL)溶液に、２−フルオロベンゾイルクロライド(０.０７ｇ、０.４４mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で１６時間撹拌し、ジクロロメタン(２５mL)で希釈し、水(２×２５mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を４５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(２−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０７ｇ、４４％)：mp 175-176℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 7H), 6.68 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.2, 162.1, 161.9, 158.8, 151.7, 148.8, 144.1, 137.5, 134.5, 134.4, 131.9, 128.8, 127.7, 125.1, 120.7, 118.8, 116.6, 116.3, 111.0, 44.2;MS (ES+) m/z 350.6 (M + 1)。
【０２４７】
実施例６.１
Ｎ−ベンジル−２−(３−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１２９】
0005529124.tif 000130
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを３−フルオロベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として４４％収率で得た：mp 140-143℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37-7.25 (m, 6H), 6.76-6.66 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1)。
【０２４８】
実施例６.２
Ｎ−ベンジル−２−(シクロペンタンカルボキサミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３０】
0005529124.tif 000131
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドをシクロペンタンカルボニルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(シクロペンタンカルボキサミド)−イソニコチンアミドを無色固体として８８％収率で得た：mp 55-57℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.91 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 6H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82-2.80 (m, 1H), 1.22-0.82 (m, 8H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 175.7, 165.3, 152.2, 148.2, 144.1, 137.5, 128.7, 128.4, 127.9, 127.6, 118.2, 110.9, 46.4, 44.1, 30.3, 25.9;MS (ES+) m/z 324.6 (M + 1)。
【０２４９】
実施例６.３
Ｎ−ベンジル−２−(チオフェン−２−カルボキサミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３１】
0005529124.tif 000132
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドをチオフェン−２−カルボニルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(チオフェン−２−カルボキサミド)イソニコチンアミドを無色固体として７３％収率で得た：mp 160-162℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 11.07 (s, 1H), 9.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 6H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 338.5 (M + 1)。
【０２５０】
実施例６.４
Ｎ−ベンジル−２−(３−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３２】
0005529124.tif 000133
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを３−メトキシベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として４６％収率で得た：mp 95-96℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.80 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 165.8, 165.1, 160.0, 151.9, 148.6, 144.2, 137.4, 135.0, 129.9, 128.8, 128.0, 127.8, 118.9, 118.8, 118.6, 112.4, 110.5, 55.5, 44.2;MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２５１】
実施例６.５
Ｎ−ベンジル−２−(４−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３３】
0005529124.tif 000134
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを４−メトキシベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として２８％収率で得た：mp 165-166℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H);MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２５２】
実施例６.６
Ｎ−ベンジル−２−(２−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３４】
0005529124.tif 000135
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを２−メトキシベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(２−メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として７６％収率で得た：mp 205-207℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 10.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H);MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２５３】
実施例６.７
２−(１−ナフトアミド)−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドの合成
【化１３５】
0005529124.tif 000136
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを１−ナフトイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、２−(１−ナフトアミド)−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドを無色固体として２０％収率で得た：mp 65-67℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 382.5 (M + 1)。
【０２５４】
実施例６.８
Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジフルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３６】
0005529124.tif 000137
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを３,５−ジフルオロベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジフルオロベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として６８％収率で得た：mp 185-187℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 11.16 (s, 1H), 9.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 5H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 368.5 (M + 1)。
【０２５５】
実施例６.９
Ｎ−ベンジル−２−(２−クロロ−５−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３７】
0005529124.tif 000138
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを２−クロロ−５−フルオロベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(２−クロロ−５−フルオロベンズアミド)−イソニコチンアミドを無色固体として５７％収率で得た：mp 180-181℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 9.15 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36-7.12 (m, 6H), 6.67 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 384.5 (M + 1)。
【０２５６】
実施例６.１０
Ｎ−ベンジル−２−(４−シアノベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３８】
0005529124.tif 000139
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを４−シアノベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−シアノベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として３５％収率で得た：mp 180-181℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 6.69 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 357.5 (M + 1)。
【０２５７】
実施例６.１１
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１３９】
0005529124.tif 000140
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを４−(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)−イソニコチンアミドを無色固体として７％収率で得た：mp 160-165℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.49 (s, 1H), 9.28 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 5H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H);MS (ES+) m/z 375.5 (M + 1)。
【０２５８】
実施例６.１２
Ｎ−ベンジル−２−(２−シクロプロピルアセトアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１４０】
0005529124.tif 000141
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを２−シクロプロピルアセチルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(２−シクロプロピルアセトアミド)イソニコチンアミドを無色固体として５７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 6.87 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.25 (q, J = 4.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 310.6 (M + 1)。
【０２５９】
実施例６.１３
Ｎ−ベンジル−２−(３−(メチルスルホニル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１４１】
0005529124.tif 000142
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを３−(メチルスルホニル)ベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(メチルスルホニル)ベンズアミド)−イソニコチンアミドを無色固体として３６％収率で得た：mp 170-171℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.33 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H);MS (ES+) m/z 410.5 (M + 1)。
【０２６０】
実施例６.１４
Ｎ−ベンジル−２−(４−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１４２】
0005529124.tif 000143
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを４−フルオロベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(４−フルオロベンズアミド)イソニコチンアミドを無色固体として２７％収率で得た：mp 170-171℃ (ヘキサン/酢酸エチル);1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.78-6.65 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 350.5 (M + 1)。
【０２６１】
実施例６.１５
Ｎ−ベンジル−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１４３】
0005529124.tif 000144
実施例６に記載した方法に従い、３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを２−フルオロベンゾイルクロライドに変えるのに必要な重要ではない改変を行い、２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させて、Ｎ−ベンジル−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−イソニコチンアミドを無色固体として８０％収率で得た：mp126-128℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41-8.14 (m, 4H), 7.95-7.27 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1)。
【０２６２】
実施例６.１６
Ｎ−ベンジル−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)イソニコチンアミドの合成
【化１４４】
0005529124.tif 000145
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドを２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−イソニコチンアミドを無色固体として７３％収率で得た：mp 87-88℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82-6.95 (m, 12H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1)。
【０２６３】
実施例６.１７
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミドの合成
【化１４５】
0005529124.tif 000146
実施例６に記載した方法に従い、２−フルオロベンゾイルクロライドをベンゾイルクロライドに変えて２−アミノ−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミドと反応させるのに必要な改変を行い、２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミドを無色固体として１４％収率で得た：mp 132-133℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H);13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 165.6, 165.3, 163.6, 149.8, 147.0, 137.6, 133.8, 132.4, 128.9, 128.7, 127.9, 127.6, 127.1, 105.2, 102.4, 54.0, 44.1;MS (ES+) m/z 362.5 (M + 1)。
【０２６４】
実施例７
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド−１−Ｎ−オキシドの合成
【化１４６】
0005529124.tif 000147
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド(０.１５ｇ、０.４３mmol)のクロロホルム(２０mL)に３−クロロペルオキシ安息香酸(０.１２ｇ、０.５３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で１８時間撹拌し、酢酸エチル(３０mL)で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液(２０mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸塩で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジルイソニコチンアミド−１−Ｎ−オキシドを無色固体として得た(０.１４ｇ、９０％)：mp 198-201℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.63-7.28 (m, 9H), 6.89 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 348.5 (M + 1)。
【０２６５】
実施例８
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−６−ヒドロキシイソニコチンアミドの合成
【化１４７】
0005529124.tif 000148
２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−６−メトキシイソニコチンアミド(０.１８ｇ、０.５０mmol)およびナトリウムアイオダイド(０.４５ｇ、３.００mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(０.３９mL、３.００mmol)および水(０.１mL)を０℃で添加した。得られた溶液を環境温度で２０時間撹拌し、メタノール(１０mL)でクエンチし、１０分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(５mL)および水(５mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、最少量まで真空で濃縮し、酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過し、真空で乾燥させて、２−ベンズアミド−Ｎ−ベンジル−６−ヒドロキシイソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０４ｇ、２０％)：mp 257℃ (分解);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.46-6.59 (m, 12H), 4.37 (br s, 2H);MS (ES+) m/z 348.5 (M + 1)。
【０２６６】
実施例９
Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１４８】
0005529124.tif 000149
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.５０ｇ、２.０６mmol)および１,２−ジアミノプロパン(０.３５mL、４.１２mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に、オキシ塩化リン(０.９４mL、１０.３０mmol)を環境温度で窒素雰囲気下滴下した。得られた溶液を１５時間還流し、環境温度に冷却し、真空で濃縮乾固した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(４×５０mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル、続いて９：１：０.１比の酢酸エチル、メタノールおよびトリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを薄黄色泡状物として得た(０.１７ｇ、２９％)：MS (ES+) m/z 281.5 (M + 1)。
【０２６７】
実施例９.１
Ｎ−(４−(４−プロピル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１４９】
0005529124.tif 000150
実施例９に記載した方法に従い、１,２−ジアミノプロパンを１,２−ジアミノペンタンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−プロピル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを２０％収率で得た：MS (ES+) m/z 309.4 (M + 1)。
【０２６８】
実施例９.２
Ｎ−(４−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５０】
0005529124.tif 000151
実施例９に記載した方法に従い、１,２−ジアミノプロパンを(Ｓ)−３−フェニルプロパン−１,２−ジアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを３４％収率で得た：MS (ES+) m/z 357.3 (M + 1)。
【０２６９】
実施例９.３
Ｎ−(４−(４−イソブチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５１】
0005529124.tif 000152
実施例９に記載した方法に従い、１,２−ジアミノプロパンを(Ｓ)−４−メチルペンタン−１,２−ジアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−イソブチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを２３％収率で得た：MS (ES+) m/z 323.2 (M + 1)。
【０２７０】
実施例９.４
Ｎ−(４−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５２】
0005529124.tif 000153
実施例９に記載した方法に従い、１,２−ジアミノプロパンを３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン−１,２−ジアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを２４％収率で得た：MS (ES+) m/z 393.2 (M + 1)。
【０２７１】
実施例９.５
Ｎ−(４−(４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５３】
0005529124.tif 000154
実施例９に記載した方法に従い、１,２−ジアミノプロパンを１−フェニルエタン−１,２−ジアミンに変えて２−ベンズアミドイソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを１７％収率で得た：MS (ES+) m/z 343.3 (M + 1)。
【０２７２】
実施例１０
Ｎ−(４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５４】
0005529124.tif 000155
塩化オキサリル(０.０６mL、０.７２mmol)の無水ジクロロメタン(１.０mL)溶液に、無水ジメチルスルホキシド(０.０９mL、１.２０mmol)を、−７８℃で窒素雰囲気下滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、続いてＮ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド(０.１７ｇ、０.６０mmol)の無水ジクロロメタン(１.５mL)酔え右記を滴下した。反応混合物を４０分間撹拌し、続いて無水トリエチルアミン(０.３３mL、２.３８mmol)を添加し、３時間の間に環境温度まで温め、水(１５mL)およびジクロロメタン(２５mL)に分配した。水性層をジクロロメタン(２×２５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル、続いてメタノールの酢酸エチル溶液(１：２５比)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として得た(０.０５ｇ、３８％)：mp 133-135℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.70 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 4H), 6.95 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 168.5, 154.1, 149.8, 144.5, 140.8, 135.6, 133.4, 129.8, 128.8, 116.9, 111.4, 11.6;MS (ES+) m/z 279.4 (M + 1)。
【０２７３】
実施例１０.１
Ｎ−(４−(４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５５】
0005529124.tif 000156
実施例１０に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(４−プロピル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として３５％収率で得た：mp 95-97℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H);MS (ES+) m/z 307.3 (M + 1)。
【０２７４】
実施例１０.２
Ｎ−(４−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５６】
0005529124.tif 000157
実施例１０に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として１９％収率で得た：mp 110-112℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H);MS (ES+) m/z 355.3 (M + 1)。
【０２７５】
実施例１０.３
Ｎ−(４−(４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５７】
0005529124.tif 000158
実施例１０に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(４−イソブチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えるのに必要な重要ではない改変を行い、Ｎ−(４−(４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として３６％収率で得た：mp 103-105℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 2.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-1.79 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H);MS (ES+) m/z 321.3 (M + 1)。
【０２７６】
実施例１０.４
Ｎ−(４−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５８】
0005529124.tif 000159
実施例１０に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として３２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.98 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 3.94 (s, 2H);MS (ES+) m/z 391.1 (M + 1)。
【０２７７】
実施例１０.５
Ｎ−(４−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１５９】
0005529124.tif 000160
実施例１０に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを無色固体として１３％収率で得た：mp 265-267℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.36 (m, 6H), 7.28-7.21 (m, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 152.8, 148.5, 143.6, 141.9, 139.1, 134.1, 134.0, 131.9, 128.5, 128.4, 127.9, 126.5, 124.5, 115.8, 115.2, 110.0;MS (ES+) m/z 341.3 (M + 1)。
【０２７８】
実施例１１
Ｎ−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成
【化１６０】
0005529124.tif 000161
Ｎ−(４−(２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド(０.１０ｇ、０.２７mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、(メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチル水酸化アンモニウム(０.３５ｇ、０.６３mmol)を環境温度で添加した。得られた溶液を７時間還流し、真空で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドを得た(０.０３ｇ、３２％)：mp 151-155℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03-9.00 (m, 2H), 8.41 (br s, 1H), 8.19-7.97 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 6H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.1, 167.6, 164.9, 154.7, 151.1, 135.9, 135.4, 134.7, 134.3, 131.3, 131.1, 129.4, 127.3, 125.4, 119.0, 112.9;MS (ES+) m/z 343.5 (M + 1)。
【０２７９】
実施例１１.１
Ｎ−[４−(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]ベンズアミドの合成
【化１６１】
0005529124.tif 000162
実施例１１に記載した方法に従い、Ｎ−(４−(２−ベンゾイルヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドをＮ−(４−(２−(２−フェニルアセチル)ヒドラジンカルボニル)ピリジン−２−イル)ベンズアミドに変えて(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウムと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−[４−(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−２−イル]ベンズアミドを無色固体として１７％収率で得た：mp 187-189℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.39-7.20 (m, 5H), 4.29 (s, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.6, 166.0, 163.5, 152.4, 148.4, 133.6, 133.4, 132.7, 129.1, 128.9, 128.8, 127.7, 127.4, 116.9, 111.3, 31.9;MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1)。
【０２８０】
実施例１２
Ｎ−[４−(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−ベンズアミドの合成
【化１６２】
0005529124.tif 000163
２−ベンズアミドイソニコチン酸(０.３５ｇ、１.４４mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.１mL)のジクロロメタン(５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.１５mL、１.７３mmol)を環境温度で添加した。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌しおよび真空で濃縮乾固した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)に溶解し、Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルアセトイミドアミド(０.２４ｇ、１.５９mmol)およびピリジン(０.３mL、３.７０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液に０℃で添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、酢酸エチル(４０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をトルエン(１０mL)に溶解し、続いて(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム(０.５３ｇ、２.１６mmol)を添加した。混合物を１時間還流し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[４−(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−ベンズアミドを無色固体として得た(０.０６ｇ、１２％)：mp 150-151℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 5H), 4.16 (s, 2H);MS (ES+) m/z 357.5 (M + 1)。
【０２８１】
実施例１３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの合成
【化１６３】
0005529124.tif 000164
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸(０.１８ｇ、０.５６mmol)および４−メチルモルホリン(０.１２ｇ、１.１８mmol)の無水テトラヒドロフラン(１５mL)溶液に、イソブチルクロロホルメート(０.１０ｇ、０.６９mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を環境温度で３時間撹拌し、続いてメチルアミンヒドロクロライド(０.０８ｇ、１.１２mmol)および４−メチルモルホリン(０.０６ｇ、０.５６mmol)を０℃で添加した。反応混合物を１７時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを無色固体として得た(０.０８ｇ、４３％)：mp 118-120℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.5, 153.0, 148.4, 143.1, 132.1, 129.9, 129.8, 116.1, 115.9, 115.6, 108.8, 47.3, 41.3, 41.0, 26.8;MS (ES+) m/z 329.2 (M + 1)。
【０２８２】
実施例１４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６４】
0005529124.tif 000165
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸(０.３５ｇ、１.１１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.８６ｇ、６.６６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.３９ｇ、２.８９mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.２８ｇ、１.４４mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０.０mL)溶液を環境温度で１０分間撹拌し、続いてオキサゾール−４−イルメタンアミン(０.２３ｇ、１.６７mmol)を添加した。得られた反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(６０mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)溶液、水(２×１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.２１ｇ、４９％)：mp 197-199℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37-8.30 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.35-7.06 (m, 5H), 4.49-4.33 (m, 4H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.6, 163.6, 160.4, 156.8, 153.5, 152.5, 148.4, 143.3, 137.8, 136.6, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 116.0, 115.7, 115.2, 110.5, 46.6, 41.6, 35.7;MS (ES+) m/z 396.3 (M + 1)。
【０２８３】
実施例１４.１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６５】
0005529124.tif 000166
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンをチアゾール−５−イルメタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として４３％収率で得た：mp 148-150℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 412.0 (M + 1)。
【０２８４】
実施例１４.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６６】
0005529124.tif 000167
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として３９％収率で得た：mp 169-171℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H);MS (ES+) m/z 421.1 (M + 1)。
【０２８５】
実施例１４.３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６７】
0005529124.tif 000168
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンをチアゾール−２−イルメタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として８８％収率で得た：mp 123-125℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 411.9 (M + 1)。
【０２８６】
実施例１４.４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６８】
0005529124.tif 000169
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンをオキサゾール−２−イルメタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として４９％収率で得た：mp 148-150℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 396.0 (M + 1)。
【０２８７】
実施例１４.５
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１６９】
0005529124.tif 000170
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として５２％収率で得た：mp 174-176℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 409.1 (M + 1)。
【０２８８】
実施例１４.６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７０】
0005529124.tif 000171
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として３０％収率で得た：mp 79-81℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 408.8 (M + 1)。
【０２８９】
実施例１４.７
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７１】
0005529124.tif 000172
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として６７％収率で得た：mp 179-181℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);MS (ES+) m/z 436.8 (M + 1)。
【０２９０】
実施例１４.８
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７２】
0005529124.tif 000173
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として２３％収率で得た：mp 165-166℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.5, 164.0, 160.7, 157.0, 152.9, 148.2, 143.0, 138.9, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 116.0, 115.9, 115.6, 109.0, 47.2, 41.3, 41.0, 39.0, 34.5;MS (ES+) m/z 408.9 (M + 1)。
【０２９１】
実施例１４.９
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１７３】
0005529124.tif 000174
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として２３％収率で得た：mp 178-180℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 394.9 (M + 1)。
【０２９２】
実施例１４.１０
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７４】
0005529124.tif 000175
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として５５％収率で得た：mp 153-155℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H);MS (ES+) m/z 409.9 (M + 1)。
【０２９３】
実施例１４.１１
Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１７５】
0005529124.tif 000176
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として７０％収率で得た：mp 150-152℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H);MS (ES+) m/z 422.9 (M + 1)。
【０２９４】
実施例１４.１２
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７６】
0005529124.tif 000177
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(Ｒ)−２−アミノ−１−フェニルエタノールに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)イソニコチンアミドを無色固体として４９％収率で得た：mp 97-99℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.39-7.16 (m, 8H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.03-3.87 (m, 3H), 3.46-3.31 (m, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.7, 164.0, 160.8, 156.9, 152.6, 148.0, 143.2, 141.9, 131.9, 131.9, 129.9, 129.8, 128.5, 127.8, 125.8, 116.2, 115.9, 115.6, 109.5, 48.1, 47.2, 41.4, 41.0;MS (ES+) m/z 434.7 (M + 1)。
【０２９５】
実施例１４.１３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７７】
0005529124.tif 000178
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(２−メチルチアゾール−４−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として２６％収率で得た：mp 76-78℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H);MS (ES+) m/z 425.8 (M + 1)。
【０２９６】
実施例１４.１４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７８】
0005529124.tif 000179
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンをイソキサゾール−３−イルメタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として５３％収率で得た：mp 127-129℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 395.7 (M + 1)。
【０２９７】
実施例１４.１５
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１７９】
0005529124.tif 000180
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として３０％収率で得た：mp 66-68℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.17-6.99 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 479.8 (M + 1)。
【０２９８】
実施例１４.１６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)イソニコチンアミドの合成
【化１８０】
0005529124.tif 000181
実施例１４に記載した方法に従い、オキサゾール−４−イルメタンアミンを(４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メタンアミンに変えて２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸と反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)イソニコチンアミドを無色固体として５３％収率で得た：mp 182-184℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 3H), 4.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.1, 165.6, 164.0, 160.7, 157.0, 153.0, 151.1, 148.5, 142.4, 133.6, 132.0, ,129.9, 129.8, 128.9, 127.7, 126.4, 116.0, 115.8, 115.6, 109.0, 47.2, 41.3, 41.0, 35.8, 15.3;MS (ES+) m/z 501.9 (M + 1)。
【０２９９】
実施例１５
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１８１】
0005529124.tif 000182
メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネート(０.２６ｇ、０.７８mmol)およびナトリウムシアニド(７８mg、１.５６mmol)のベンジルアミン(５.０mL)溶液を９５℃で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を０〜９０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.１９ｇ、収率５９％)：mp 167-169℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 8H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 164.0, 160.7, 157.0, 153.0, 148.4, 143.0, 137.7, 132.1, 132.0, 129.9, 129.8, 128.8, 128.0, 127.7, 116.1, 115.8, 115.6, 109.0, 47.2, 44.2, 41.3, 41.0;MS (ES+) m/z 405.2 (M + 1)。
【０３００】
実施例１５.１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１８２】
0005529124.tif 000183
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンをピリジン−３−イルメタンアミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として３９％収率で得た：mp 153-155℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 156.8, 153.5, 149.3, 148.7, 148.5, 143.2, 135.7, 135.1, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 124.0, 116.0, 115.7, 115.2, 110.4, 46.6, 41.6, 41.2, 41.0;MS (ES+) m/z 406.2 (M + 1)。
【０３０１】
実施例１５.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１８３】
0005529124.tif 000184
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンをピリジン−４−イルメタンアミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として４２％収率で得た：mp 205-207℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 160.4, 156.8, 153.6, 150.1, 148.6, 143.1, 133.6, 133.6, 130.4, 130.3, 122.6, 116.0, 115.7, 115.2, 110.4, 46.6, 42.3, 41.6, 41.2;MS (ES+) m/z 406.0。
【０３０２】
実施例１５.３
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライドの合成
【化１８４】
0005529124.tif 000185
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンをピリジン−２−イルメタンアミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドジヒドロクロライドを無色固体として４５％収率で得た：mp 141-143℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56-8.41 (m, 2H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 406.2 (M + 1)。
【０３０３】
実施例１５.４
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１８５】
0005529124.tif 000186
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンエタナミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として５０％収率で得た：mp 173-175℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.84 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 423.2 (M + 1)。
【０３０４】
実施例１５.５
Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１８６】
0005529124.tif 000187
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンをシクロプロピルメタンアミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(シクロプロピルメチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として５４％収率で得た：mp 135-137℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.50 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.46-3.26 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H);MS (ES+) m/z 369.2 (M + 1)。
【０３０５】
実施例１５.６
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１８７】
0005529124.tif 000188
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として７７％収率で得た：mp 150-151℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 3H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 99-0.85 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 163.9, 160.6, 156.9, 153.1, 148.0, 133.6, 133.6, 129.8, 129.7, 115.9, 115.7, 115.4, 108.9, 48.6, 43.4, 41.6, 41.5, 9.0, 3.4;MS (ES+) m/z 369.3 (M + 1)。
【０３０６】
実施例１５.７
Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１８８】
0005529124.tif 000189
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを２−シクロプロピルエタナミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(２−シクロプロピルエチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として７０％収率で得た：mp 123-125℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 0.77-0.64 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 2H), 0.11-0.02 (m, 2H);MS (ES+) m/z 383.3 (M + 1)。
【０３０７】
実施例１５.８
Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１８９】
0005529124.tif 000190
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えてベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として３１％収率で得た：mp 121-123℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.73 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 156.9, 153.2, 148.2, 142.9, 137.7, 128.8, 128.0, 127.7, 115.9, 108.8, 48.6, 44.2, 41.6, 41.5, 31.0, 9.0, 3.4;MS (ES+) m/z 351.3 (M + 1)。
【０３０８】
実施例１５.９
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１９０】
0005529124.tif 000191
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えてピリジン−３−イルメタンアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として４６％収率で得た：mp 122-123℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54-8.50 (m, 2H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 0.96-0.85 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.21-0.15 (m, 2H);MS (ES+) m/z 352.2 (M + 1)。
【０３０９】
実施例１５.１０
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１９１】
0005529124.tif 000192
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えてピリジン−２−イルメタンアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として７１％収率で得た：mp 122-123℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.1, 156.9, 155.7, 153.3, 148.4, 148.2, 142.9, 137.6, 122.7, 122.6, 115.5, 109.5, 48.6, 44.5, 41.6, 41.5, 9.1, 3.4;MS (ES+) m/z 352.3 (M + 1)。
【０３１０】
実施例１５.１１
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化１９２】
0005529124.tif 000193
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えてピリジン−４−イルメタンアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)イソニコチンアミドを無色固体として６０％収率で得た：mp 160-162℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7-8.52 (m, 3H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.29-0.15 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.2, 156.9, 153.2, 149.8, 148.5, 147.3, 142.2, 122.5, 115.8, 108.8, 48.6, 42.8, 41.6, 41.5, 9.0, 3.4;MS (ES+) m/z 352.3 (M + 1)。
【０３１１】
実施例１５.１２
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化１９３】
0005529124.tif 000194
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えて３,４−ジフルオロベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として４９％収率で得た：mp 134-136℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.24-0.19 (m, 2H);MS (ES+) m/z 387.3 (M + 1)。
【０３１２】
実施例１５.１３
Ｎ−ベンジル−２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９４】
0005529124.tif 000195
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートに変えてベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミドを無色固体として３８％収率で得た：mp 137-139℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29-1.16 (m, 1H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.5, 151.2, 149.3, 147.9, 144.6, 137.3, 132.2, 128.9, 128.1, 127.9, 120.7, 109.3, 50.2, 44.4, 10.2, 3.6;MS (ES+) m/z 350.3 (M + 1)。
【０３１３】
実施例１５.１４
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９５】
0005529124.tif 000196
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として３４％収率で得た：mp 182-183℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24-6.99 (m, 9H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 157.0, 153.0, 148.4, 142.6, 131.9, 129.9, 129.7, 123.9, 117.6, 117.4, 117.0, 116.8, 116.1, 115.9, 115.6, 108.9, 47.2, 43.1, 41.3, 41.1;MS (ES+) m/z 440.9 (M + 1)。
【０３１４】
実施例１５.１５
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９６】
0005529124.tif 000197
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として５２％収率で得た：mp 141-142℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.53 (m, 2H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68-6.86 (m, 9H), 4.57-4.54 (m, 4H), 4.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 405.7 (M + 1)。
【０３１５】
実施例１５.１６
Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９７】
0005529124.tif 000198
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを４−フルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(４−フルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として４８％収率で得た：mp 161-163℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.50 (m, 3H), 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 5H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 405.8 (M + 1)。
【０３１６】
実施例１５.１７
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９８】
0005529124.tif 000199
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−３−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として５９％収率で得た：mp 178-180℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63-8.53 (m, 3H), 8.36 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 4H), 4.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 157.0, 152.9, 149.5, 149.4, 148.5, 142.6, 135.8, 134.9, 131.9, 123.9, 123.8, 117.6, 117.4, 117.0, 116.8, 116.1, 108.9, 45.5, 43.1, 41.3, 41.2;MS (ES+) m/z 423.9 (M + 1)。
【０３１７】
実施例１５.１８
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化１９９】
0005529124.tif 000200
実施例１５に記載した方法に従い、ベンジルアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンに変えてメチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として６１％収率で得た：mp 143-145℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.53 (m, 2H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.29-7.02 (m, 6H), 4.57-4.52 (m, 4H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 157.2, 156.3, 153.0, 149.5, 148.4, 142.5, 137.1, 134.9, 123.9, 122.7, 122.1, 117.6, 117.3, 117.0, 116.8, 116.0, 108.9, 49.5, 43.0, 41.8, 41.5;MS (ES+) m/z 423.9 (M + 1)。
【０３１８】
実施例１５.１９
Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化２００】
0005529124.tif 000201
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えてベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソ−３−(ピリジン−４−イルメチル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として３７％収率で得た：mp 154-156℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 8H), 4.45-4.43 (m, 4H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 387.8 (M + 1)。
【０３１９】
実施例１５.２０
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化２０１】
0005529124.tif 000202
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えて４−フルオロベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として４０％収率で得た：mp 165-167℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.13-6.97 (m, 5H), 6.80 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1)。
【０３２０】
実施例１５.２１
２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化２０２】
0005529124.tif 000203
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えて４−フルオロベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−((４−(ジフルオロメチル)フェニル)−ジフルオロメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として４１％収率で得た：mp 173-175℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.86-6.42 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 490.9 (M + 1)。
【０３２１】
実施例１５.２２
２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成
【化２０３】
0005529124.tif 000204
実施例１５に記載した方法に従い、メチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートをメチル２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネートに変えて４−フルオロベンジルアミンと反応させるのに必要な改変を行い、２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(４−フルオロベンジル)イソニコチンアミドを無色固体として５５％収率で得た：mp 171-173℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 7.56-7.27 (m, 4H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.92-6.74 (m, 3H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 441.1 (M + 1)。
【０３２２】
実施例１６
Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミドの合成
【化２０４】
0005529124.tif 000205
Ａ. メチル２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネート(１.６８ｇ、７.６３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７６mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.６７ｇ、１６.８０mmol)を０℃で添加した。得られた反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、続いて１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン(３.２３ｇ、１７.０９mmol)を滴下した。反応混合物を環境温度で４８時間撹拌し、真空で濃縮乾固して、メチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートを得て、精製せずにさらなる反応に使用した。
【０３２３】
Ｂ. メチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチネートおよびナトリウムシアニド(０.８０ｇ、１.４３mmol)のベンジルアミン(５０mL)溶液を１００℃で２３時間および１１０℃で３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(３０mL)に溶解し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルのジクロロメタン溶液(０％〜５０％)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.２９ｇ、６％)：mp 173-175℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.55 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 7H), 7.00-6.95 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 403.9。
【０３２４】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)イソニコチンアミドの合成
【化２０５】
0005529124.tif 000206
脱気したＮ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミド(０.２５ｇ、１.０１mmol)、４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.１７ｇ、０.９１mmol)、炭酸カリウム(０.２０ｇ、１.４４mmol)、８−ヒドロキシキニリン(０.０２ｇ、０.１４mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.０３ｇ、０.１４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３.０mL)中の混合物を１３０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を環境温度に冷却し、水酸化アンモニウム溶液(１０mL)でクエンチし、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.１０ｇ、２５％)：mp 162-163 ℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24, (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 161.6, 152.7, 152.0, 150.2, 143.6, 139.4, 137.4, 136.6, 130.5, 129.6, 128.8, 127.9, 127.4, 127.3, 121.6, 119.9, 116.8, 105.6, 43.3;MS (ES+) m/z 382.6 (M +1)。
【０３２５】
実施例１８
２−オキソ−４−フェニル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【化２０６】
0005529124.tif 000207
脱気したＮ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミド(０.０５ｇ、０.２０mmol)、４−フェニルピペリジン−２−オン(０.０４ｇ、０.２２mmol)、炭酸セシウム(０.２０ｇ、０.６１mmol)および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(０.００５ｇ、０.００８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０.００４ｇ、０.００４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３.０mL)中の混合物を９０℃で１８時間加熱し、環境温度に冷却した。得られた溶液を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、水(２０mL)および塩水(２０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−オキソ−４−フェニル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドを無色固体として得た(０.０６ｇ、７７％)：mp 55-60℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 11H), 4.59-4.46 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 17.5, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.5, 11.2 Hz, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 1H);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.6, 165.1, 154.8, 148.7, 143.2, 142.9, 137.8, 128.9, 128.7, 128.1, 127.6, 127.0, 126.5, 119.0, 117.8, 47.4, 44.1, 40.8, 38.6, 30.3;MS (ES+) m/z 386.5 (M + 1)。
【０３２６】
実施例１９
４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【化２０７】
0005529124.tif 000208
Ｎ−ベンジル−２−クロロイソニコチンアミド(１.００ｇ、４.０６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.１２ｇ、０.６１mmol)、８−ヒドロキシキノリン(０.０９ｇ、０.６１mmol)、炭酸カリウム(０.８４ｇ、６.０９mmol)、４−(ベンジルオキシ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.８２ｇ、４.０６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチル(methy)ホルムアミド(２０mL)中の混合物を１１０℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン(１００mL)に溶解し、水(１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮乾固した。残留物を６０−７５％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドを無色固体として得た(０.８９ｇ、５３％)：mp 158-161℃ (ジクロロメタン/ヘキサン);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 11H), 6.16-6.13 (m, 1H) 5.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 412.2 (M + 1)。
【０３２７】
実施例２０
４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドの合成
【化２０８】
0005529124.tif 000209
Ｎ−ベンジル−２−(４−(ベンジルオキシ)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)イソニコチンアミド(０.８８ｇ、２.１４mmol)および２０重量％パラジウム／活性炭(０.１０ｇ)のメタノール(５０mL)溶液を、大気圧の水素下、２時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、真空で濃縮した。残留物をメタノール(１０mL)から再結晶して、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４’−カルボン酸ベンジルアミドを無色固体として得た(０.３４ｇ、５０％)：mp 102-105℃ (メタノール);1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.86 (s, 1H) 4.57 (s, 2H);13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 167.6, 164.0, 162.9, 150.8, 147.9, 142.4, 136.5, 135.9, 126.6, 125.7, 125.4, 119.5, 117.9, 100.9, 96.8, 41.8;MS (ES+) m/z 322.3 (M + 1)。
【０３２８】
実施例２１
Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化２０９】
0005529124.tif 000210
Ｎ−ベンジル−２−(２−オキソピペリジン−１−イル)イソニコチンアミド(０.１４ｇ、０.４５mmol)の無水テトラヒドロフラン(１５mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(０.５２mL、０.４５mmol)溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下に添加した。得られた溶液を３０分間、−７８℃で撹拌し、続いて臭化ベンジル(０.１５ｇ、０.９０mmol)の無水テトラヒドロフラン(５mL)溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を環境温度に温め、２時間撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)でクエンチし、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を５０−６５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(0.06g, 32%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.42-7.12 (m, 10H), 4.58 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.1 -1.91 (m, 4H), 1.81-1.58 (m, 3H);MS (ES+) m/z 400.5 (M + 1)。
【０３２９】
実施例２２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドの合成
【化２１０】
0005529124.tif 000211
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸(０.３５ｇ、１.１１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.５８ｇ、４.４４mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.３０ｇ、２.２２mmol)およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.７１ｇ、２.２２mmol)および塩化アンモニウム(０.３６ｇ、６.６６mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液を環境温度で２３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)および水(３０mL)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.１４ｇ、４０％)：mp 206-208℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 5H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 314.9 (M + 1)。
【０３３０】
実施例２３
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)イソニコチンアミドの合成
【化２１１】
0005529124.tif 000212
２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)イソニコチン酸(０.３０ｇ、１.１１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.８５mL、６.７５mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.２８ｇ、２.０７mmol)およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.５８ｇ、１.８１mmol)およびチアゾール−２−イルメタンアミン(０.１９ｇ、１.６７mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液を環境温度で２３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)およびエーテル(２.５mL)の混合物に懸濁し、環境温度で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、エーテル、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.２１ｇ、４１％)：mp 139-141℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H);MS (ES+) m/z 461.9 (M + 1)。
【０３３１】
実施例２４
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミドの合成
【化２１２】
0005529124.tif 000213
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)イソニコチン酸(０.２２ｇ、０.６６mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.６mL、９.５７mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.２０ｇ、１.４４mmol)およびＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.４０ｇ、１.２４mmol)および(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミン(０.１９ｇ、０.９９mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液を環境温度で２３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)およびエーテル(２.５mL)の混合物に懸濁し、環境温度で一夜撹拌した。固体を濾過により回収し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、エーテル、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.２０ｇ、７１％収率で)：mp 160-161℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H);MS (ES+) m/z 427.0 (M + 1)。
【０３３２】
実施例２５
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−イソニコチンアミドの合成
【化２１３】
0005529124.tif 000214
メチル２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)イソニコチネート(０.２５ｇ、０.７２mmol)およびナトリウムシアニド(０.１０ｇ、２.０４mmol)のピリジン−２−イルメタンアミン(３.０mL)溶液を９５℃で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を０〜９０％の酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−イソニコチンアミドを無色固体として得た(０.１７ｇ、収率５４％)：mp 99-101℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H);MS (ES+) m/z 423.8 (M + 1)。
【０３３３】
実施例２６
次の化合物を、上の反応スキームおよび実施例に記載した、または当業者に既知の方法に従い製造した：
【表１】
0005529124.tif 000215
【表２】
0005529124.tif 000216
【０３３４】
【表３】
0005529124.tif 000217
【表４】
0005529124.tif 000218
【０３３５】
【表５】
0005529124.tif 000219
【表６】
0005529124.tif 000220
【０３３６】
【表７】
0005529124.tif 000221
【表８】
0005529124.tif 000222
【０３３７】
実施例２７
マウス肝臓ミクロソームを使用した試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J.  and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたＳＣＤミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。
【０３３８】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ＩＣＲ異系交配マウスを、軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔下、高酵素活性の期間に放血により屠殺する。肝臓を直ぐに冷０.９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、秤量し、鋏で切断する。全ての工程を、断りのない限り４℃で行う。肝臓を０.２５Ｍ  スクロース、６２mM  カリウムホスフェート緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣｌ、１５mM  Ｎ−アセチルシステイン(acethyleysteine)、５mM  ＭｇＣｌ２、および０.１mM  ＥＤＴＡを含む溶液(１／３ｗ／ｖ)中、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの４ストロークを使用して均質化する。均質化物を１０,４００×ｇで２０分間遠心分離し、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を３層チーズクロスを通して濾過し、１０５,０００×ｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームペレットを同じ均質化溶液中に、小さいガラス／テフロンホモゲナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−７０℃で貯蔵する。ミトコンドリア不純物の不存在を酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０３３９】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性を、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏ有利として測定する。アッセイ点条件下あたりの反応は次の通りである：２μL  １.５mM  ステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μL  １mCi／mL  ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μL  ２０mM  ＮＡＤＨ、３６.７５μL  ０.１Ｍ  ＰＫ緩衝液(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.２)。試験化合物またはコントロール溶液を１μL体積で添加する。５０μLのミクロソーム(１.２５mg／mL)添加により反応を開始させる。プレートを混合し、１５分間、加熱ブロック(２５℃)上でのインキュベーション後、１０μL  ６０％ＰＣＡの添加により反応を停止させる。次いで１００μL量を炭で前処理したフィルタープレートに移し、プレートを４０００rpmで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１不飽和化反応により遊離される３Ｈ２Ｏ含有フロー・スルーをシンチレーション液に添加し、放射活性をPackard TopCountで測定する。データを分析して、試験化合物および参照化合物のＩＣ５０を同定する。
【０３４０】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイで試験したときＳＣＤ阻害剤としての活性を示した。この活性を、所望の濃度の試験化合物で残っているＳＣＤ酵素活性％またはＩＣ５０濃度の観点から定義する。実施例化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対するＩＣ５０(親和性)は、約２０mM〜０.０００１μMまたは約５μM〜０.０００１μMまたは約１μM〜０.０００１μMに含まれる。
【０３４１】
下記表は、代表的化合物およびそのミクロソームＩＣ５０(μM)データを例示するデータを提供する。
【表９】
0005529124.tif 000223
【表１０】
0005529124.tif 000224
【表１１】
0005529124.tif 000225
【０３４２】
当業者は、ミクロソームまたは細胞における試験化合物によるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイの種々の変法を知っている。
【０３４３】
前記から、本発明の具体的態様が説明目的で記載されているが、種々の改変を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは当然である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には限定されない。