(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005485391.tif 000047
またはその医薬的に許容できる塩類
［式中：
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は下記のものであり：
置換されたフェニル；または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ３は下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキル；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して下記のものであり：
水素；または
Ｃ１−６アルキル；
Ｒａは下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｒｂは下記のものである：
水素；または
Ｃ１−６アルキル］。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂは水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、請求項１〜６または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、請求項１〜６、８または９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：メチル；メトキシ；クロロ；ブロモ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、請求項１〜６または８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、下記のもので置換されたフェニルである：
２−位において：Ｃ１−６アルキル；またはハロ；
４−位において：水素；Ｃ１−６アルコキシ；またはハロ；および
５−位において：Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、請求項１〜６または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、下記のもので置換されたフェニルである：
２−位において：メチル；ハロ；またはブロモ；
４−位において：水素；メトキシ；またはクロロ；および
５−位において：メトキシ；ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、
請求項１〜６または８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はキノリニル；イソキノリニル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ、独立してＣ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２は場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２はフルオロで１または２回置換されたフェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は４−フルオロ−フェニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が式ＩＩのものである：
【化２】
0005485391.tif 000048
［式中：
ｐは、０から３までであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものであり：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ；ハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；
各Ｒ１１は、独立してハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
ＲａおよびＲｂは、請求項１、３および／または４に記載したものである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６はハロ；またはメチルである、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ９は、下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｐは１または２である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１はフルオロである、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；またはハロであり；
Ｒ９は、下記のものであり：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；
Ｒ１０は、水素である；
請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が式ＩＩＩのものである：
【化３】
0005485391.tif 000049
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は請求項１９に記載のものである］、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
（ａ）医薬的に許容できるキャリヤー；および
（ｂ）請求項１に記載の化合物
を含む医薬組成物。
【請求項２８】
炎症性疼痛、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群関連の疼痛から選択される疼痛状態の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣の処置に使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体と関連する疾患の処置に有用な化合物、より具体的には自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用できるＰ２Ｘ７調節薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘプリン受容体は、７つのサブタイプをもつＡＴＰ活性化イオンチャンネル型受容体である。Ｐ２Ｘ７受容体サブタイプ（Ｐ２Ｚ受容体としても知られる）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、線維芽細胞および上皮ランゲルハンス細胞上にみられるリガンド−ゲートイオンチャンネルである。そのような免疫系細胞上のＰ２Ｘ７受容体が活性化されると、インターロイキン−１ベータが放出される(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７受容体は、ミクログリア、シュワン細胞、および中枢神経系内のアストロサイト上にもみられる(Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007))。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストはＰ２Ｘ７仲介によるＩＬ−１ベータ放出およびＰ２Ｘ７仲介によるカチオン流出を遮断することが示された(Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006))。Ｐ２Ｘ７受容体を欠如するマウスは機械的刺激および熱刺激に対する炎症性および神経障害性過敏反応の欠如を示す(Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005))。したがって、Ｐ２Ｘ７は炎症反応(Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006))ならびに慢性疼痛の発生および持続(Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b))において役割をもつと考えられる。Ｐ２Ｘ７受容体は初代ミクログリアにおいてスーパーオキシド産生を仲介することも示された；これはアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいてアップレギュレートされる(J. Biol. Chem., Apr 11, 278(15), 13309-17 (2003)。
【０００４】
したがってＰ２Ｘ７受容体の調節薬は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病およびクローン病などの病状の処置に際して有用性をもつ可能性がある。Ｐ２Ｘ７調節薬は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに炎症プロセスおよび変性状態に関連する疼痛を含めた疼痛の処置にも有用となる可能性がある。Ｐ２Ｘ７調節薬はさらに、アルツハイマー病などの記憶障害の処置、および認知記憶の増強にも有用となる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Solle et al., J. Biol. Chemistry 276, 125-132, (2001)
【非特許文献２】Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)
【非特許文献３】Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)
【非特許文献４】Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)
【非特許文献５】Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)
【非特許文献６】Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)
【非特許文献７】J. Biol. Chem., Apr 11, 278(15), 13309-17 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストを含めてＰ２Ｘ受容体の調節薬として作用する化合物が求められており、Ｐ２Ｘ７により仲介される疾患、状態および障害を処置する方法も求められている。本発明はこれらおよび他の要望を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
0005485391.tif 000002
【０００９】
またはその医薬的に許容できる塩類を提供する：
式中：
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は下記のものであり：
置換されたフェニル；または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ３は下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキル；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して下記のものであり：
水素；または
Ｃ１−６アルキル；
Ｒａは下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｒｂは下記のものである：
水素；または
Ｃ１−６アルキル。
【００１０】
本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の使用方法、およびこれらの化合物を製造する方法をも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
別途記載しない限り、明細書および特許請求の範囲を含めて本出願において用いる下記の用語は、以下に示す定義をもつ。本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、状況からそうではないと明らかに指示されない限り、複数表記を含むことを留意すべきである。
【００１２】
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子をもつ、一価の線状または分枝した飽和炭化水素部分を意味する。“低級アルキル”は、炭素原子１〜６個のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを表わす。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００１３】
“アルケニル”は、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１４】
“アルキニル”は、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜６個の線状の一価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した一価炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１５】
“アルキレン”は、炭素原子１〜６個の線状の飽和二価炭化水素基、または炭素原子３〜６個の分枝した飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１６】
“アルコキシ”と“アルキルオキシ”は互換性をもって使用でき、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキル部分である。アルコキシ部分の例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００１７】
“アルコキシアルキル”は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の部分を意味し、式中のＲａは本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである。アルコキシアルキル基の例には、たとえば２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１８】
“アルコキシアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
“アルキルカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
【００１９】
“アルコキシカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルコキシである。
“アルキルカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
【００２０】
“アルコキシカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
“アルコキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルコキシである。
【００２１】
“ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
“アルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
【００２２】
“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はアルキルである。
【００２３】
“アルコキシカルボニルアミノアルキル”は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ”の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はアルキルである。
【００２４】
“ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はアルキルである。
【００２５】
“アルキルアミノアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“ジアルキルアミノアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はアルキルである。
【００２６】
“アルキルスルホニル”は、式−ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルキルスルフィニル”は、式−ＳＯ−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
【００２７】
“アルキルスルファニル”は、式−Ｓ−Ｒの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アルキルスルホニルアルキル”は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はアルキルである。
【００２８】
“アルキルスルホニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルである。
“アミノ”は、式−ＮＲＲ’の部分を意味し、式中のＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または本明細書中で定義するアルキルである。したがって、“アミノは“アルキルアミノ”（ＲおよびＲ’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である）および“ジアルキルアミノ”（ＲおよびＲ’は両方ともアルキルであるを含む。
【００２９】
“アミノカルボニル”は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアミノである。したがって、“アミノカルボニル”は“アルキルアミノカルボニル”および“ジアルキルアミノカルボニル”を含む。
【００３０】
“アミノカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアミノである。したがって、“アミノカルボニルアルキル”は“アルキルアミノカルボニルアルキル”および“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”を含む。
【００３１】
“アミノカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアミノである。
“アルコキシアミノ”は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中のＲは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
【００３２】
“アルコキシアミノアルキル”は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’−ＯＲ”の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はアルキルである。
【００３３】
“アルキルスルファニル”は、式−ＳＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキルである。
“アミノアルキル”は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアミノであり、Ｒはアルキレンである。“アミノアルキル”にはアミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。“アミノアルキル”のアミノ部分は、アルキルで１または２回置換されて、それぞれ“アルキルアミノアルキル”および“ジアルキルアミノアルキル”となっていてもよい。“アルキルアミノアルキル”にはメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。“ジアルキルアミノアルキル”にはジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００３４】
“アミノアルコキシ”は基−ＯＲ−Ｒ’を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアミノであり、Ｒはアルキレンである。
“アルキルスルホニルアミド”は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中のＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
【００３５】
“アミノカルボニルオキシアルキル”は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００３６】
“アルキニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
“アリール”は、単環式、二環式または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。アリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ベンゾピペラジニル（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど；その部分水素化誘導体を含む；それぞれ場合により置換されていてもよい。
【００３７】
“アリールアルキル”と“アラルキル”は互換性をもって用いられ、基−ＲａＲｂを意味し、式中のＲａは本明細書中で定義するアルキレン基であり、Ｒｂはアリール基である；たとえばフェニルアルキル、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどはアリールアルキルの例である。
【００３８】
“アリールスルホニル”は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアリールである。
“アリールオキシ”は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアリールである。
【００３９】
“アラルキルオキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
“カルボキシ”または“ヒドロキシカルボニル”は互換性をもって使用でき、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００４０】
“シアノアルキル”は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はシアノまたはニトリルである。
“シクロアルキル”は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、置換されていないか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際、各置換基は、別途特に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど；その部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む。
【００４１】
“シクロアルキルアルキル”は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲ’は本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである。
“シクロアルコキシ”は、式−ＯＲの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するシクロアルキルである。
【００４２】
“シクロアルキルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はシクロアルキルである。
“ヘテロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において１、２または３個の水素原子が独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数である）からなる群から選択される置換基で置換されたものを意味する；ヘテロアルキル基の結合点は炭化水素によるものであると理解され、式中のＲａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合にはＲｄは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合にはＲｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなど。
【００４３】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである少なくとも１つの芳香環をもつ、環原子５〜１２個の単環式または二環式の基を意味する；ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：場合により置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど；その部分水素化誘導体を含む；それぞれ場合により置換されていてもよい。
【００４４】
“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
“ヘテロアリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
【００４５】
“ヘテロアリールオキシ”は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロアリールである。
“ヘテロアラルキルオキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”の基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
【００４６】
用語“ハロ”、“ハロゲン”および“ハロゲン化物”は互換性をもって使用でき、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
“ハロアルキル”は、本明細書中で定義するアルキルにおいて１個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられたものを意味する。ハロアルキルの例には−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（たとえば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００４７】
“ハロアルコキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するハロアルキル部分である。ハロアルコキシの例はジフルオロメトキシである。
“ヘテロシクロアミノ”は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している飽和環を意味する。
【００４８】
“ヘテロサイクリル”は、１〜３つの環からなり、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロサイクリル環は場合により本明細書中で定めるように置換されていてもよい。ヘテロサイクリル部分の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：場合により置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル, ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなど。
【００４９】
“ヘテロサイクリルアルキル”は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロサイクリルである。
“ヘテロサイクリルオキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヘテロサイクリルである。
【００５０】
“ヘテロサイクリルアルコキシ”は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はヘテロサイクリルである。
“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル部分が１以上、好ましくは１、２または３つのヒドロキシ基で置換されたものを意味する；ただし、同一炭素原子が１より多いヒドロキシ基を保有することはない。代表例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル。
【００５１】
“ヒドロキシアルコキシ”は、式−ＯＲの部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシアルコキシアルキル”は、式−ＲＯＲ’の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’はアルキルであり、ＲもしくはＲ’または両方がヒドロキシで置換されている。したがって、“ヒドロキシアルコキシアルキル”にはたとえば２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピルが含まれる。
【００５２】
“ヒドロキシアルキルアミノ”は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中のＲは水素または本明細書中で定義するアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。
“ヒドロキシアルキルアミノアルキル”は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の部分を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”はヒドロキシアルキルである。
【００５３】
“ヒドロキシカルボニル”または“カルボキシ”は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
“ヒドロキシカルボニルアルキル”または“カルボキシアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
【００５４】
“ヒドロキシカルボニルアルコキシ”は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味し、式中のＲは本明細書中で定義するアルキレンである。
“ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル”または“ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル”は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中の各Ｒはアルキレンであり、同一でも異なってもよい。
【００５５】
“ヒドロキシシクロアルキル”は、本明細書中で定義するシクロアルキル部分において、シクロアルキル基中の１、２または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられたものを意味する。代表例には２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００５６】
“アルコキシヒドロキシアルキル”と“ヒドロキシアルコキシアルキル”は互換性をもって使用でき、本明細書中で定義するアルキルがヒドロキシで少なくとも１回、およびアルコキシで少なくとも１回、置換されたものを意味する。したがって、“アルコキシヒドロキシアルキル”および“ヒドロキシアルコキシアルキル”には、たとえば２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどが含まれる。
【００５７】
“ウレア”または“ウレイド”は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’の基を意味し、式中のＲ’、Ｒ”およびＲ”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
“カルバメート”は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００５８】
“カルボキシ””は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
“スルホンアミド”は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中のＲ’、Ｒ”およびＲ”’はそれぞれ独立して水素またはアルキルである。
【００５９】
“場合により置換されていてもよい”は、“アリール”、“フェニル”、“ヘテロアリール”、“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”と関連して用いる場合、場合により独立して下記のものから選択される１〜４つの置換基、好ましくは１または２つの置換基で置換されていてもよいアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルを意味する：アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ｎは０から５までの整数であり、Ｒ’およびＲ”は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）。“アリール”、“フェニル”、“ヘテロアリール”、“シクロアルキル”または“ヘテロサイクリル”について好ましい特定の任意置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基はメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノおよびメタンスルホニルである。
【００６０】
“脱離基”は、有機合成化学においてそれに一般的に関連する意味をもつ基、すなわち置換反応条件下で排除できる原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００６１】
“調節薬”は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には本明細書中で定義するアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、それらに限定されない。
“任意の”または“場合により”は、その後に記載する事象または状況が起きる可能性があるけれども起きる必要はないこと、ならびにその記載はその事象または状況が起きる場合および起きない場合を含むことを意味する。
【００６２】
“疾患”および“病状”は、いずれかの疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。
“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、その溶媒がそれと結びつけて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。そうではないと明記しない限り、本発明の反応に用いる溶媒は不活性溶媒である。
【００６３】
“医薬的に許容できる”は、医薬組成物の調製に際してそれが有用であり、一般に安全で無毒性であって生物学的にも他の点でも望ましくないものではなことを意味し、それが動物用医薬としてもヒトの医薬用途にも許容できることを含む。
【００６４】
ある化合物の“医薬的に許容できる塩類”は、本明細書に定義したように医薬的に許容できかつ親化合物の目的とする薬理活性を備えている塩類を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：
酸付加塩：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの；または有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などにより形成されるもの；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた際に形成される塩類；または有機もしくは無機の塩基との配位体。許容できる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容できる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６５】
医薬的に許容できる好ましい塩類は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩類である。
【００６６】
医薬的に許容できる塩類という表記にはすべて、同じ酸付加塩の本明細書中で定義する溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多型）が含まれることを理解すべきである。
“保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）”は、合成化学において一般にそれに関連する意味で、多官能性化合物中のある反応部位を選択的にブロックし、これによって保護されていない他の反応性部位において選択的に化学反応を実施できるようにする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応体中に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックするために保護基に依存する。たとえば、用語“アミノ保護基”と“窒素保護基”は本明細書中で互換性をもって使用でき、合成操作中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を表わす。窒素保護基の例にはトリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、それらに限定されない。除去の容易さおよび以後の反応に耐える能力について基を選択する方法は、当業者には既知であろう。
【００６７】
“溶媒和物”は、化学量論的量または非−化学量論的量量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある化合物は結晶質固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉して溶媒和物を形成する傾向をもつ。溶媒が水である場合には形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコール類である場合には形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は１以上の水分子と１物質との組合わせにより形成され、その際、水はＨ２Ｏとしてのそれの分子状態を保持し、そのような組合わせは１種類以上の水和物を形成することができる。
【００６８】
“対象”は、哺乳動物および哺乳動物以外を意味する。哺乳動物は、哺乳類のいずれかのメンバーを意味し、これには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ヒト；ヒト以外の霊長類、たとえばチンパンジーならびに他の類人猿およびサルの種；農場動物、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；家畜、たとえばウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物：げっ歯類、たとえばラット、マウス、およびモルモットを含む；など。哺乳動物以外の例には鳥類などが含まれるが、それらに限定されない。用語“対象”は特定の年齢または性別を表わすものではない。
【００６９】
“関節炎”は、身体の関節に損傷を及ぼす疾患または状態、およびそのような関節損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎には、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎および痛風性関節炎が含まれる
“疼痛”には、限定ではなく、炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症；外傷後傷害；または過敏性腸症候群関連の疼痛が含まれる。
【００７０】
“療法有効量”は、病状を処置するために対象に投与した際にそのような病状の処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。“療法有効量”は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変動するであろう。
【００７１】
用語“前記に定義したもの”および“本明細書に定義したもの”は、可変事項を表わす場合、その可変事項の広い定義、ならびにあるとすれば好ましい定義、より好ましい定義、および最も好ましい定義を参考として含む。
【００７２】
病状を“処置すること”または“処置”には下記のものが含まれる：
（ｉ）病状を予防すること、すなわちその病状に曝露される可能性があるかまたはその素因をもつけれどもまだその病状の症状を発症または提示していない対象において、それの病状の臨床症状を発現させないこと；
（ｉｉ）病状を阻止すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状の発達を停止させること；
（ｉｉｉ）病状を緩和すること、すなわちその病状またはそれの臨床症状を一時的または永久的に退行させること。
【００７３】
用語“処理すること”、“接触させること”および“反応させること”は、化学反応について述べる場合、指示した生成物および／または目的生成物を製造するのに適した条件下で２以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示した生成物および／または目的生成物を製造する反応が必ずしも最初に添加した２試薬の組合わせから直接に得られる必要はないことを認識すべきである；すなわち、混合物中に１以上の中間体が生成し、それにより最終的に指示した生成物および／または目的生成物が形成されることもありうる。
【００７４】
命名法および構造
一般に、本出願に用いた命名法はＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、すなわちＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＩＵＰＡＣ系統命名法の作成のためのコンピューター化システムに基づく。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２．を用いて作成された。本明細書の構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上にあるいずれかの開放原子価は、別途指示しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環を窒素原子上に開放原子価をもつ状態で示し、かつＲａ、ＲｂまたはＲｃなどの可変基をヘテロアリール環上に示す場合、そのような可変基は開放原子価窒素に結合または連結することができる。構造中にキラル中心が存在するけれどもそのキラル中心について特定の立体化学構造を示していない場合、そのキラル中心に関連する両方の鏡像異性体がその構造に含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性体形態で存在する可能性がある場合、そのような互変異性体はすべてその構造に含まれる。本明細書中の構造中に表わされる原子は、そのような原子の自然界に存在する同位体すべてを含むものとする。したがって、たとえば本明細書中に表わされる水素原子はジュウテリウムおよびトリチウム同位体をも含むものとし、炭素原子はＣ１３およびＣ１４同位体を含むものとする。
【００７５】
本明細書中に示すすべての特許および刊行物を全体として本明細書に援用する。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉの化合物：
【００７６】
【化２】
0005485391.tif 000003
【００７７】
またはその医薬的に許容できる塩類を提供する：
式中：
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は下記のものであり：
置換されたフェニル；または
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ２は下記のものであり：
場合により置換されていてもよいフェニル；
場合により置換されていてもよいヘテロアリール；または
場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ３は下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキル；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して下記のものであり：
水素；または
Ｃ１−６アルキル；
Ｒａは下記のものであり：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｒｂは下記のものである：
水素；
Ｃ１−６アルキル。
【００７８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲａは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ｍは０である。
【００７９】
式Ｉの特定の態様において、ｎは０である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ３は水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ４は水素である。
【００８０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ５は水素である。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は置換されたフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピロリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい。
【００８１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい。
【００８２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
【００８３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
【００８４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
【００８５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル、ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立してＣ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい。
【００８６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ピロール−１−イル；２−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；５−エチル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４−５−ジヒドロ［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−ピラゾール−３−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−イソオキサゾール−３−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【００８７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換された、好ましくは１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；エチレンジオキシ；ピロール−１−イル；２−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；５−エチル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４−５−ジヒドロ［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−ピラゾール−３−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−イソオキサゾール−３−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【００８８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２−位においてハロまたはＣ１−６アルキルで置換され、さらに１または２回、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
【００８９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２−位においてＣ１−６アルキルで置換され、さらに１または２回、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
【００９０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものから選択される置換基で２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【００９１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものから選択される置換基で２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシ。
【００９２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【００９３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２−位においてメチルまたはハロで置換され、さらに１または２回、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で置換されている：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【００９４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はフェニルであり、２−位においてメチルで置換され、さらに１または２回、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で置換されている：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【００９５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；
４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；
５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；
５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチルフェニル；３，５−ジメチルフェニル；４，５−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，３−ジメトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェニル；２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−フェニル；５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチル−４−クロロ−フェニル；５−アミノメチル−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（メチルカルボニルアミノメチル）−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル；３−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−３，４−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル））；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−メチル−３−メチルアミノカルボニル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル；２−メチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；４，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジメチル−フェニル；２−クロロ−３−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−フェニル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニル；２−エチル−フェニル；２−プロピル−フェニル；５−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル；および３−（ヒドロキシカルボニルメチル）−２−メチル−フェニル。
【００９６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；または２，４−ジメチル−フェニル。
【００９７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；または２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニル。
【００９８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；または３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル。
【００９９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニル；５−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；２−メチル−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル；５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル；５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；５−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル；５−［２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；２−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル；５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；２−メチル−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−フェニル；５−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニル；５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル；５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；５−（４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−フルオロ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；または４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル。
【０１００】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は下記のものである：４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニル；５−［１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；５−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル；５−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル；５−［１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル；５−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル；５−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル；５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−フェニル；５−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニル；５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル；２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル；５−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；５−（４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル；４−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；２−フルオロ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル；または４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル。
【０１０１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１０２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルである。
【０１０３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニルである。
【０１０４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１０５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２，５−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１０６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２，５−ジメチル−フェニルである。
【０１０７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルである。
【０１０８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルである。
【０１０９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルである。
【０１１０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルである。
【０１１１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−フェニルである。
【０１１２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２−メチル−フェニルである。
【０１１５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニルである。
【０１１６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−２−メチル−フェニルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−ブロモ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２−メチル−フェニルである。
【０１２１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル］−２−メチル−フェニルである。
【０１２３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−クロロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は５−（４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−フェニルである。
【０１２４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−クロロ−２−メチル−５−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は２−フルオロ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は３−フルオロ−２−メチル−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は４−フルオロ−２−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１３０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１３１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１３２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２または３回置換されたフェニルである：メチル；メトキシ、クロロ；ブロモ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【０１３３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、下記のもので置換されたフェニルである：
２−位において：Ｃ１−６アルキル；またはハロ；
４−位において：水素；Ｃ１−６アルコキシ；またはハロ；および
５−位において：Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１３４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、下記のもので置換されたフェニルである：
２−位において：メチル；ハロ；またはブロモ；
４−位において：水素；メトキシ；またはクロロ；および
５−位において：メトキシ；ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【０１３５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、キノリニル；イソキノリニル；インドリル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニル  Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１３６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、キノリニル；イソキノリニル；インドリル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１３７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、キノリニル；イソキノリニル；またはインドリルであり；これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１３８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、キノリニル；イソキノリニル；またはインダゾリルであり；これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されている：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソ。
【０１３９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は、キノリニル；またはイソキノリニルであり；これらはそれぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されている：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；およびオキソ。
【０１４０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はキノリニルであり；これは場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１４１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はイソキノリニルであり；これは場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１４２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はインドリルであり；これは場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１４３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１はインダゾリルであり；これは場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１または２回置換されていてもよい：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；およびオキソ。
【０１４４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ１は６−メチル−キノリン−５−イル；２，６−ジメチル−キノリン−５−イル；６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−ｙ；５−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル；２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル；または２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、場合により置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１、２、３または４回置換されていてもよいフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい。
【０１４６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されていてもよいフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
【０１４７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
【０１４８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されていてもよいフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１４９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１５０】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；またはメタンスルホニル。
【０１５１】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、それぞれ独立して下記のものから選択される単数または複数の置換基で１または２回置換されたフェニルである：フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリル。
【０１５２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、フルオロで１または２回置換されたフェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；または３−シアノ−フェニルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；または３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は４−フルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は３−フルオロ−フェニルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は３，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合により置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりハロで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりハロで１または２回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の態様において、Ｒ２は場合によりフルオロで１または２回置換されていてもよいシクロヘキシルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の態様において、Ｒａは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはメチルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはエチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはヒドロキシ−エチルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはメトキシ−エチルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６１】
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルキルカルボニルである。
式Ｉの特定の態様において、ＲａはＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６２】
式Ｉの特定の態様において、Ｒａはアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉの特定の態様において、Ｒｂは水素である。
式Ｉの特定の態様において、ＲｂはＣ１−６アルキルである。
【０１６３】
式Ｉの特定の態様において、Ｒｂはメチルである。
特定の態様において、式Ｉの化合物は、より具体的には式ＩＩのものであってもよい：
【０１６４】
【化３】
0005485391.tif 000004
【０１６５】
式中：
ｐは、０から３までであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものであり：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル、このフェニル部分は場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロ；あるいは２つの隣接置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ；ハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成していてもよい；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；
各Ｒ１１は、独立してハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
ＲａおよびＲｂは本明細書中に定めたものである。
【０１６６】
式ＩＩの特定の態様において、本発明化合物は、より具体的には式ＩＩａまたは式ＩＩｂのものであってもよい：
【０１６７】
【化４】
0005485391.tif 000005
【０１６８】
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中に定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩａのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩｂのものである。
【０１６９】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも２つは水素ではない。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも３つは水素ではない。
【０１７０】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシ；下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により置換されていてもよい；あるいは２つの隣接置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシを形成していてもよい。
【０１７１】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【０１７２】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシ。
【０１７３】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りのものはそれぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシ。
【０１７４】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち１つは水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち他はそれぞれ独立して下記のものから選択される：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；およびヒドロキシプロポキシ。
【０１７５】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロまたはメチルであり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つは水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち他は下記のものから選択される：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；およびヒドロキシプロポキシ。
【０１７６】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものである：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ。
【０１７７】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；またはヒドロキシエチル。
【０１７８】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して下記のものである：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシ。
【０１７９】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ７およびＲ１０は水素である。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は水素である。
【０１８０】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６は水素；ハロ；またはメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロ；またはメチルである。
【０１８１】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０１８２】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はメトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチルである。
【０１８３】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；シクロプロピルメチル；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１８４】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０１８５】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【０１８６】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは０、１または２である。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１または２である。
【０１８７】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１である。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、各Ｒ１１は独立してハロ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである。
【０１８８】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、各Ｒ１１は独立してフルオロまたはメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はハロである。
【０１８９】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はフルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はハロである。
【０１９０】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は３−ハロまたは４−ハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０１９１】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は３−フルオロまたは４−フルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は４−フルオロである。
【０１９２】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒａはメチルである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒｂは水素である。
【０１９３】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、水素；ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素；メチル；メトキシ；またはメトキシカルボニルであり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、水素；メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は水素；またはハロである。
【０１９４】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、ハロ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は水素；またはハロである。
【０１９５】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、ブロモ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は水素である。
【０１９６】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は水素である。
【０１９７】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；またはハロであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１０は水素である。
【０１９８】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において：
Ｒ６は、ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；またはハロであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルであり；
Ｒ１０は水素である。
【０１９９】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１または２であり、Ｒ１１はハロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１または２であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０２００】
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
式ＩＩ、ＩＩａおよび式ＩＩｂのいずれかの特定の態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は４−位のフルオロである。
【０２０１】
式Ｉの特定の態様において、本発明化合物は、より具体的には式ＩＩＩのものであってもよい：
【０２０２】
【化５】
0005485391.tif 000006
【０２０３】
式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は本明細書中に定めたものである。
式ＩＩＩの特定の態様において、本発明化合物は、より具体的には式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂのものであってもよい：
【０２０４】
【化６】
0005485391.tif 000007
【０２０５】
式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は本明細書中に定めたものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩＩａのものである。
特定の態様において、本発明化合物は式ＩＩＩｂのものである。
【０２０６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はハロ；メチル；またはエチルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はブロモ；またはメチルである。
【０２０７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はメチルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はエチルである。
【０２０８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ６はブロモである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して下記のものである：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはヒドロキシプロポキシ。
【０２０９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素；メトキシ；またはハロである。
【０２１０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はメトキシである。
【０２１１】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はクロロである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ８はフルオロである。
【０２１２】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２１３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；あるいは下記のものから選択される５または６員ヘテロアリール：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２１４】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はメトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−ヒドロキシ−エトキシである。
【０２１５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メトキシ−エトキシである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−ヒドロキシ−エチルである。
【０２１６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものから選択される５または６員ヘテロアリールである：ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル、これらはそれぞれ場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２１７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピロリルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２１８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピラゾリルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２１９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はトリアゾリルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリジニルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２１】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリミジニルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２２】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピラジニルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はピリダジニルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２４】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はトリアジニルであり、場合により、独立して下記のものから選択される単数または複数の基で１、２または３回置換されていてもよい：オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル。
【０２２５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は下記のものである：５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−オキソ−ピロリジン−１−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル。
【０２２６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は４−メチル−ピラゾール−１−イルである。
【０２２７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２２８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２２９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２３０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
【０２３１】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２３２】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２３３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２３４】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−エチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）である。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２３５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２３６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−オキソ−ピロリジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
【０２３７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。
【０２３８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９はメトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルである。
【０２３９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０２４０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２４１】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２４２】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；または４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
【０２４３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メチル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
【０２４４】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メチル−５−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２４５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ９は１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はハロである。
【０２４６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのいずれかの特定の態様において、Ｒ１１はフルオロである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＲａまたはＲｂがアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、それらのアルキルは好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルであり、多くの態様においてＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２４７】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体により仲介されるかまたは他の形でそれと関連する疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を投与することを含む方法をも提供する。
【０２４８】
本発明は、炎症性、呼吸器または糖尿病の状態を処置する方法であって、その必要がある対象に有効量の本発明化合物を有効量のＰ２Ｘ７阻害薬と一緒に投与することを含む方法をも提供する。
【０２４９】
疾患は炎症性疾患、たとえば関節炎、より具体的にはリウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過応答性、敗血症性ショック、腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病およびクローン病であってもよい。
【０２５０】
疾患は、疼痛状態、たとえば炎症性疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；片頭痛もしくは群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症；外傷後傷害；または過敏性腸症候群関連の疼痛であってもよい。
【０２５１】
疾患は、呼吸器障害、たとえば慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、もしくは気管支痙攣、または胃腸（ＧＩ）障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性ＩＢＳ、胃腸膨満関連の疼痛であってもよい。
【０２５２】
疾患は、糖尿病であってもよい。
疾患は、アルツハイマー病であってもよい。
本発明方法による代表的化合物を表１に示す。
【０２５３】
【表１−１】
0005485391.tif 000008
【０２５４】
【表１−２】
0005485391.tif 000009
【０２５５】
【表１−３】
0005485391.tif 000010
【０２５６】
【表１−４】
0005485391.tif 000011
【０２５７】
【表１−５】
0005485391.tif 000012
【０２５８】
【表１−６】
0005485391.tif 000013
【０２５９】
【表１−７】
0005485391.tif 000014
【０２６０】
【表１−８】
0005485391.tif 000015
【０２６１】
【表１−９】
0005485391.tif 000016
【０２６２】
【表１−１０】
0005485391.tif 000017
【０２６３】
【表１−１１】
0005485391.tif 000018
【０２６４】
【表１−１２】
0005485391.tif 000019
【０２６５】
【表１−１３】
0005485391.tif 000020
【０２６６】
【表１−１４】
0005485391.tif 000021
【０２６７】
【表１−１５】
0005485391.tif 000022
【０２６８】
【表１−１６】
0005485391.tif 000023
【０２６９】
合成
本発明の化合物は、以下に提示および記載する合成反応スキームの例に示す多様な方法により製造できる。
【０２７０】
これらの化合物の製造に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から入手できるか、あるいはたとえば下記の参考文献に述べられた方法に従って当業者に既知の方法により製造される：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。以下の合成反応スキームは本発明の化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎず、これらの合成反応スキームに対する多様な改変を行なうことができ、本明細書に含まれる開示内容を参照した当業者にはそれらが示唆されるであろう。
【０２７１】
所望により合成反応スキームの出発物質および中間体を常法により単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、それらに限定されない。それらの物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む一般的な手段で特性解明できる。
【０２７２】
別途特定しない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、より好ましくは約０℃から約１２５℃まで、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃において実施される。
【０２７３】
下記のスキームＡは、式ＩにおいてＲが低級アルキルであり、それぞれの場合に同一でも異なってもよく、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が本明細書に定めるものである特定の化合物を製造するために使用できる合成法のひとつを示す。
【０２７４】
【化７】
0005485391.tif 000024
【０２７５】
スキームＡの工程１において、アルコキシアクリレートａ、ベンズアルデヒド類ｂおよび尿素類ｃの反応によりＢｉｇｎｅｌｌｉ型反応を実施して、ピリミドンエステル化合物ｄを得る。工程１の反応は、極性非プロトン溶媒条件下でＳｉＯ２−ＮａＨＳＯ４などの触媒の存在下において実施できる。
【０２７６】
工程２において、エステル化合物ｄを加水分解して、対応するピリミドン酸化合物ｅにする。工程２の反応は、たとえば塩基の存在下で極性プロトン溶媒条件下において行なうことができる。
【０２７７】
工程３でのピリミドン酸ｅとアニリン化合物ｆのアミドカップリング反応によりピリミドンアミド化合物ＩＩが得られ、これは本発明による式Ｉの化合物である。工程３の反応は、アニリン類ｆとの反応の前に化合物ｅの酸塩化物（示されていない）を形成することによって促進できる。他の態様において、工程３のアミドカップリングは、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰまたは他のアミドカップリング試薬の存在下で達成できる。
【０２７８】
スキームＡの方法に対する多数の変法が可能であり、当業者に自明であろう。たとえば、特定の態様において、アミド化合物ＩＩのアルキル化を実施して水素以外の基ＲａおよびＲｂを導入することができる。当業者に容易に認識されるように、本明細書に開示する化合物の部分の選択的ジュウテリウム化および/またはトリチウム化を実施して、それらの化合物の代謝特性および薬物動態特性を改変することができる。本発明化合物の製造についての具体的詳細を後記の実施例のセクションに記載する。
【０２７９】
有用性
本発明の化合物は、広範な炎症性の疾患および状態、たとえば関節炎の処置に使用でき、これにはリウマチ性関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ならびに若年性の関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態が含まれるが、それらに限定されない。本発明化合物は、肺の障害または肺の炎症の処置に有用であり、これには成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患が含まれる。
【０２８０】
本発明の化合物は、多様な原因による疼痛に関連する疾患および状態の処置に際して鎮痛薬としての有用性があることも予想され、これには炎症性疼痛、たとえば関節炎（リウマチ性関節炎および骨関節炎を含む）に関連するもの、外科的疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性もしくは細菌性感染症、外傷後傷害（骨折およびスポーツ損傷を含む）、および機能性腸障害、たとえば過敏性腸症候群に関連する疼痛が含まれるが、それらに限定されない。
【０２８１】
さらに、本発明の化合物は呼吸器障害の処置に有用であり、これには慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、および気管支痙攣などが含まれる。
さらに、本発明の化合物は胃腸障害の処置に有用であり、これには過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛および他の胆管障害、腎石疝痛、下痢顕性ＩＢＳ、胃腸膨満関連の疼痛などが含まれる。
【０２８２】
本発明の化合物は、筋硬化症および糖尿病の処置にも有用である。
本発明の化合物はさらに、アルツハイマー病などの記憶障害の処置、および認知記憶の増強に有用である。
【０２８３】
投与および医薬組成物
本発明には、少なくとも１種類の本発明化合物、またはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、ならびに場合により他の治療用および/または予防用成分と一緒に含む、医薬組成物が含まれる。
【０２８４】
一般に、本発明の化合物は、療法有効量で、類似の用途に用いられる薬剤について許容されたいずれかの投与方式により投与されるであろう。適切な用量範囲は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の力価、投与の経路および形態、投与が指示される適応症、ならびに担当する医師の好みおよび経験など多数の要因に応じて、一般に１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１日１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、多大な実験なしに、個人の知識および本明細書の開示内容によって、その疾患についての本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。
【０２８５】
本発明の化合物は医薬配合物として投与でき、これには経口（口内および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、または非経口（筋肉内、動脈内、クモ膜下、皮下および静脈内を含む）投与に適切なもの、あるいは吸入または吹入れによる投与に適切な形態のものが含まれる。好ましい投与方法は一般に、好都合な各日投与計画を用いる経口法であり、これは罹病の程度に従って調整できる。
【０２８６】
単数または複数の本発明化合物を、１種類以上の一般的な佐剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は一般的割合の一般的成分からなることができ、追加の有効化合物または基準品を含むかまたは含まず、単位剤形は使用すべき意図する日用量範囲に対応するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤として経口用に；あるいは坐剤の形で直腸または膣への投与用に；あるいは無菌注射液の形で非経口用に使用できる。したがって、錠剤当たり約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの有効成分を含有する配合物が適切な代表的単位剤形である。
【０２８７】
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形で配合できる。医薬組成物および剤形は、単数もしくは複数の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩類を有効成分として含むことができる。医薬的に許容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入剤としても作用する１種類以上の物質であってもよい。散剤の場合、キャリヤーは一般に微細な有効成分との混合物である微細な固体である。錠剤の場合、有効成分を一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合し、そして希望するサイズおよび形状に圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは約１から約７０％までの有効化合物を含有する。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、それらに限定されない。用語“製剤”は、有効化合物とキャリヤーとしての封入剤の配合物であって、有効成分が（キャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで）それに付随するキャリヤーで囲まれたカプセル剤にしたものを含むものとする。カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形であろう。
【０２８８】
経口投与に適した他の剤形には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液状製剤、または使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中に、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製することができ、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微細な有効成分を粘性物質、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより調製できる。固形製剤は液剤、懸濁液剤、および乳剤を含み、有効成分のほかに着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有する。
【０２８９】
本発明の化合物は、非経口投与（たとえば注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）用に配合することができ、アンプル内の単位剤形、充填済み注射器、小容量の注入剤として、または多数回分の容器内に保存剤を添加して、提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）が含まれ、配合用剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は使用前に適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない無菌水で構成するために粉末状であってもよく、これは殺菌された固体を無菌的に単離することにより、または溶液からの凍結乾燥により得られる。
【０２９０】
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を配合することができる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合することができ、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適切な配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効薬剤を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０２９１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合することができる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解した均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。
【０２９２】
本発明の化合物は、膣投与のために配合することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤は、有効成分のほかに、適切なことが当技術分野で知られているキャリヤーを含有する。
【０２９３】
本発明化合物は、鼻腔投与のために配合することができる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段で、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。これらの配合物は単回または多数回分の形態で提供できる。滴びんまたはピペットのうち後者の場合、これは適切な前決定容量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧式スプレーポンプにより達成できる。
【０２９４】
本発明の化合物は、特に呼吸器にエアゾール投与するために配合することができ、これには鼻内投与が含まれる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下程度の小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段で、たとえば超微粉砕により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスを含む、加圧パック内において提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は、計量式弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末ミックスの形で提供することができる。粉末キャリヤーは、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ内に、またはブリスターパックとして提供でき、それらから粉末をインヘラーにより投与することができる。
【０２９５】
所望により、有効成分の持続放出または制御放出による投与に適合させた腸溶コーティングを備えた配合物を調製することができる。たとえば、本発明の化合物を経皮または皮下の薬物送達デバイス内に配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合、および治療計画についての患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性の固体支持体に付着している場合が多い。目的化合物を透過促進剤、たとえばアゾン（Ａｚｏｎｅ）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により真皮下層に皮下挿入する。真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。
【０２９６】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形は、パッケージされた製剤、すなわち個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤、および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適切な個数のこれらのいずれかがパッケージされた形のものであってもよい。
【０２９７】
他の適切な医薬用キャリヤーおよびそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物を後記に述べる。
【実施例】
【０２９８】
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実施できるように提示される。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきでなく、本発明の例示および代表例にすぎない。
【０２９９】
別途記載しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含めてすべての温度は摂氏（℃）である。指示した生成物および／または目的生成物を製造する反応は必ずしも最初に添加した２つの試薬の組合わせから直接に起きるわけではないこと、すなわち混合物中に１以上の中間体が生成してそれが最終的に指示した生成物および／または目的生成物の形成をもたらす場合があることを認識すべきである。以下の略号を製造例および実施例中で用いる場合がある。
【０３００】
【表２】
0005485391.tif 000025
【０３０１】
製造例１
（Ｒ）および（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームＢに概説する。
【０３０２】
【化８】
0005485391.tif 000026
【０３０３】
工程１  ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを、Ｂｉｇｉｎｅｌｌｉ反応により、ＷＯ  ２００７／１０１２１３）にレポートされた方法に従って製造した。要約すると、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（７．５ｍＬ）のアセトニトリル２００ｍＬ中における溶液に、３−エトキシアクリル酸エチル（１０．７ｍＬ）、尿素（５．０ｇ）および乾燥させたばかりのＳｉＯ２−ＮａＨＳＯ４（３．７ｇ）を添加した。溶液を１８時間、加熱還流し、次いで冷却し、氷水に注入した。沈殿を濾過により回収し、風乾して、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１８．８ｇ）を得た；
同様に、メチル尿素を尿素の代わりに用いて４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造した。
【０３０４】
工程２  ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ）を６７ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、２．５Ｍ  ＮａＯＨ（２３ｍＬ）を添加した。混合物を６５°で６時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈し、濃ＨＣｌで酸性にした。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２．３ｇ）を得た；
同様に、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルから４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を製造した。
【０３０５】
工程３  （Ｒ）および（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸のキラル分離
ラセミ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸をＲ．Ｒ  Ｗｈｅｌｋ−０（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）キラル３０ｍｍ超臨界液体クロマトグラフィーカラム、液体ＣＯ２中の２０％  ＭｅＯＨ、７０ｍＬ／分でクロマトグラフィー処理した。（Ｓ）異性体（α［Ｄ］＝＋１３９）が第１画分から得られ、（Ｒ）異性体（α［Ｄ］＝−１４３．３）が第２画分から得られた。
【０３０６】
製造例２
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸および４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームＣに概説する。
【０３０７】
【化９】
0005485391.tif 000027
【０３０８】
工程１  ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（６ｇ，製造例１から）、ＣｓＣＯ３（７．５ｇ）を、５０ｍＬのＤＭＦに添加し、続いてＣＨ３Ｉ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０°で１８時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、氷水に注入した。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、５．６ｇの４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た；
同様に、ただしＣＨ３Ｉの代わりに２−ブロモエトキシジメチル−ｔ−ブチルシランを用いて、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造した。
【０３０９】
工程２  ４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、０°に冷却した。カリウムヘキサメチルジシラザン（０．５Ｍトルエン溶液８ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０°で５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に上昇するまで放置し、２時間撹拌した。この溶液を低温の水性ｐＨ２緩衝液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を０−３０％  酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、７００ｍｇの４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３１０】
工程３  ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ）を、メタノール２０ｍＬおよび１０％  ＮａＯＨ水溶液６ｍＬの混合物に溶解し、４５°で３時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。生成した沈殿を濾過により回収し、風乾して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を得た；
工程１からの４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを同様に加水分解して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。この４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を、実施例１の工程３を用いて（Ｓ）鏡像異性体（第１画分，ａｌｐｈ［Ｄ］＝＋１４２．１に分離し、（Ｒ）鏡像異性体を分離した；
同様に、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの加水分解により、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【０３１１】
製造例３
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
この製造に用いた合成法をスキームＤに概説する。
【０３１２】
【化１０】
0005485391.tif 000028
【０３１３】
工程１  ４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．７８ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン雰囲気下において添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで２−トリメチルシリルエチオキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ，０．１３７ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温に達するまで放置し、一夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５５ｍｇ，５１％）を得た。
【０３１４】
工程２  ４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザン（１Ｍトルエン溶液０．９２ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン下において添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の２Ｍ溶液０．２３ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で一夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１４３ｍｇ，９１％）を得た。
【０３１５】
工程３  ４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１−プロポキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。混合物を６５℃で一夜撹拌し、次いで冷却した。ＨＣｌ（２Ｎ水溶液）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（９２ｍｇ，９７％）を得た。
【０３１６】
工程４  ４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを製造例２の工程３に従って加水分解して、（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。
【０３１７】
製造例４
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームＤに概説する。
【０３１８】
【化１１】
0005485391.tif 000029
【０３１９】
工程１  ５−アミノ−２−クロロ−フェノール
２−クロロ−５−ニトロフェノール（２０．０ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中における溶液に、鉄粉（３２．２ｇ，５７６．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３２．１ｇ，５９９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）により精製して、５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０３２０】
工程２  ５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール
５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ，１１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中における溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（５８．６ｇ，１２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／７：３）により精製して、５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（４．３８ｇ，１８％）を白色固体として得た。
【０３２１】
工程３  ２−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン
５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（０．３３８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中における溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２２８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエトキシｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．４２４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）により精製して、２−ブロモ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン（０．５０５ｇ，７８％）を白色固体として得た。
【０３２２】
工程４  ５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン
２−ブロモ−４−クロロ−５（２−ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシロキシエチル）−オキシアニリン（６．５ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）−水（１２ｍｌ）中における溶液に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（７．０８ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．４０８ｍｌ，１７．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９４ｇ，１．７０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に２０時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）により濾過した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃにより精製して、３．６６ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを白色固体として得た。ＥｔＯＡｃから再結晶して、２．３５ｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンを白色結晶として得た。
【０３２３】
同様に、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを製造した。
製造例５
３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
この製造に用いた合成法をスキームＥに概説する。
【０３２４】
【化１２】
0005485391.tif 000030
【０３２５】
工程１  １−（２−フルオロ−４−メチル−５  ニトロ−フェニル）−エタノン
硝酸銅（ＩＩ）（３．１７５ｇ）を少量ずつ、１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（２．７４ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸中における室温溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱し、次いで室温にまで冷却し、氷に添加した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、３．１７ｇの１−（２−フルオロ−４−メチル−５  ニトロ−フェニル）−エタノンが赤色の油として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３２６】
工程２  １−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン
エタノール（１０ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（３．１７ｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上でバルーン圧下に一夜水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると灰色固体が得られ、これを再結晶して（ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、１．６２５ｇの１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノンを灰白色粉末として得た。
【０３２７】
工程３  （５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
“ＢＯＣ”無水物（２．４５１ｇ）を一度に、１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（１．６２５ｇ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中における０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。“フラッシュクロマトグラフィー”ヘキサン中０−３０％  ＥｔＯＡｃにより、（５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４５ｇ）を白色固体として得た。
【０３２８】
工程４  ［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５ｍｇ）および（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミン（６５３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中における溶液を、９０℃で３時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、水和ヒドラジン（５ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中０−３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、３７０ｍｇの［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３２９】
工程５  ３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
クロロギ酸ベンジル（１０４ｍｇ）を、［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＤＩＰＥＡのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中における室温溶液に滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物の“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中０−２０％  ＥｔＯＡｃ）により、２１０ｍｇの３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０３３０】
工程６  ３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（３２０ｍｇ）を工程２の方法に従って１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を用いて水素化して、３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３１】
製造例６
２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームＦに概説する。
【０３３２】
【化１３】
0005485391.tif 000031
【０３３３】
工程１  ５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−エタノンおよび（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミンのＤＭＦ中における溶液を９０℃で３時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を０℃に冷却し、０℃の水和ヒドラジン（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中０−３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、８．５ｇの５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールが黄色固体として得られ、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、８．２ｇの黄色粉末を得た。
【０３３４】
工程２  ２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８．２ｇ）をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム（１０％）を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で５時間、大気圧水素化（ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、４１４ｍｇの粗製２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３３５】
製造例７
５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームＧに概説する。
【０３３６】
【化１４】
0005485391.tif 000032
【０３３７】
工程１  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルブロミド、Ｃｓ２ＣＯ３およびＮａＩのＮＭＰ中における溶液を、電子レンジ内において１００℃で１時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を“フラッシュクロマトグラフィー”（ヘキサン中０−３０％  ＥｔＯＡｃ）により精製すると、８６７ｍｇの１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールが油として得られ、これは１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メチル−５−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールも微量生成物として含有していた。
【０３３８】
工程２  ５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミン
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８６７ｍｇ）をエタノールに溶解し、活性炭上パラジウム（１０％）を添加した。混合物をバルーン圧下に室温で５時間、大気圧水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製５−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンが白色固体として得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３３９】
製造例８
２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミン
この製造に用いた合成法をスキームＨに概説する。
【０３４０】
【化１５】
0005485391.tif 000033
【０３４１】
工程１  ４−メチル−１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥したフラスコに窒素下で、４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（４０ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３ｇ）、Ｃｕ２Ｏ（２９０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）および１２ｍＬのアセトニトリルを装入した。混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＤＣＭ／ヘキサン  ３０−１００％）上でのカラムクロマトグラフィーにより、４−メチル−１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た（６０％の収率）。
【０３４２】
工程２  ２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミン
工程１からの４−メチル−１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールをＥｔＯＨに溶解し、水素バルーンを用いて活性炭上５％パラジウムの存在下で水素化した。２０時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン  １：２）は反応完了を示した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８８。
【０３４３】
製造例９
４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
この製造に用いた合成法をスキームＩに概説する。
【０３４４】
【化１６】
0005485391.tif 000034
【０３４５】
工程１  １−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
５−ブロモ−２−メチルアニリン（６．３８ｇ，３６．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中における溶液に、アセトニルアセトン（５．０ｍｌ，４２．６２ｍｍｏｌ）および１滴の濃ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を１８時間、加熱還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）により精製して、５．８ｇの１−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（６０％）を透明な油として得た。
【０３４６】
工程２  ５−クロロ−４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
１−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（２．８２５ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）中における溶液に、マグネシウム（０．２６５ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、加熱還流し、次いで２０℃に冷却し、４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジノ−３−オン（０．７０６ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）中における溶液に添加した。混合物を１８時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／６：４）により精製して、１．２８ｇ（９５％）の５−クロロ−４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色固体として得た。
【０３４７】
工程３  ４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−クロロ−４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．９０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．４０ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍｌ）および水（１１ｍｌ）中における溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。混合物をＰａｒｒ反応器内において４．１４バールで１８時間、水素化した。１０％  ＫＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１にし、ＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１）により精製して、０．４２９ｇ（５４％）の４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色固体として得た。
【０３４８】
工程４  ４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中における溶液に、カリウムヘキサメチルジシラザン（０．５Ｍトルエン溶液７．８８ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．２６７ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に達するまで放置し、２４時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／６：４）により精製して、１．０５ｇ（１００％）の４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色固体として得た。
【０３４９】
工程５  ４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−４−メチル−フェニル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中における溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．４９ｇ，３５．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１：１）により精製して、０．３９６ｇ（５１％）の４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを黄色固体として得た。
【０３５０】
製造例１０
２，６−ジメチル−キノリン−５−イルアミン
この製造に用いた合成法をスキームＪに概説する。
【０３５１】
【化１７】
0005485391.tif 000035
【０３５２】
工程１  ２−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−キノリン
硫酸（７．２ｍＬ）を２−クロロ−６−メチル−キノリン（１．１５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液に硝酸（３．１ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物を氷水に注入した。生成した黄色固体を濾過により採集し、真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−キノリン（１．４２ｇ，９８％）を得た。
【０３５３】
工程２  ２，６−ジメチル−５−ニトロ−キノリン
２−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−キノリン（３５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中における溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５２ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２２ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を１０５℃で一夜加熱し、次いで冷却し、生成した固体を濾過により採集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。フラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、２，６−ジメチル−５−ニトロ−キノリン（１９５ｍｇ，６１％）を得た。
【０３５４】
工程３  ２，６−ジメチル−キノリン−５−イルアミン
２，６−ジメチル−５−ニトロ−キノリン（１９２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（９．３ｍＬ）および水（４．７ｍＬ）中における溶液に、鉄粉（２８０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ  ２８０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、加熱還流し、次いで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／酢酸エチル勾配）により精製して、２，６−ジメチル−キノリン−５−イルアミン（１２０ｍｇ，７３％）を得た。
【０３５５】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＫに概説する。
【０３５６】
【化１８】
0005485391.tif 000036
【０３５７】
工程１  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
１０ｍＬのジクロロメタンおよび１滴のＤＭＦの溶液に、１５０ｍｇの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を添加した。この混合物に７０μｌの塩化オキサリルを添加した。発泡が止んだ時点でさらに１滴の塩化オキサリルを添加したが、発泡はみられず、この溶液を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、粗製（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロリド（スキームＨには示していない）が得られた。この酸塩化物をプロピオニトリルに装入し、１２５ｍｇの５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミン、３ｍｌのプロピオニトリル、および０．１ｍｌのジ−イソ−プロピルエチルアミンの溶液に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水性ｐＨ２緩衝液で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミドが得られ、これをさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３５８】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド
工程１からの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニル｝−アミドを、１ｍｌのＴＨＦ、ｍＬの水、および３ｍｌのＨＯＡｃの混合物に溶解した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィー処理して、５０ｍｇの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４。
【０３５９】
上記の方法を用い、適切なアニリン化合物を５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−２−メチル−フェニルアミンの代わりに用いた他の化合物を表１に示す。
【０３６０】
実施例２
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＬに概説する。
【０３６１】
【化１９】
0005485391.tif 000037
【０３６２】
実施例１の場合と同様にして製造した（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロリド（２３０ｍｇ）を、１６３ｍｇの２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミン、１０ｍＬのプロピオニトリル、および０．１ｍＬのピリジンの溶液に添加した。得られた溶液を１００°で３０分間加熱し、次いで５０°に冷却し、５ｍＬの水および１０ｍＬのトルエンで希釈した。混合物を５０°で激しく撹拌し、層を分離した。温トルエン層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで減圧下で濃縮すると褐色の残留物になり、これを２ｍＬのトルエンで摩砕処理し、濾過した。得られた固体をエタノール／水から再結晶して、１７５ｍｇの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０。
【０３６３】
同様に、ただし２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミンの代わりに４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミドを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４。
【０３６４】
同様に、ただし２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミンの代わりに４−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを用いて、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［２−メチル−５−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−アミドを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４８
上記の方法を用い、適切なアニリン化合物を２−メチル−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニルアミンの代わりに用いた他の化合物を表１に示す。
【０３６５】
実施例３
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＭに概説する。
【０３６６】
【化２０】
0005485391.tif 000038
【０３６７】
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（１８０ｍｇ）、４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミン（８６ｍｇ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，２６５ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦ、続いて０．２ｍＬのジ−イソ−プロピルエチルアミンに溶解した。混合物を５０°で７２時間加熱し、次いで冷却し、水性ｐＨ２緩衝液および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭでクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する画分を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、５２ｍｇの４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０。
【０３６８】
実施例４
４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＮに概説する。
【０３６９】
【化２１】
0005485391.tif 000039
【０３７０】
実施例３の方法を用いて、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミドを、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸および４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニルアミンから製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００。
【０３７１】
実施例５
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，６−ジメチル−キノリン−５−イル）−アミド
この製造に用いた合成法をスキームＯに概説する。
【０３７２】
【化２２】
0005485391.tif 000040
【０３７３】
実施例３の方法を用いて、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（２，６−ジメチル−キノリン−５−イル）−アミドを、４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸および２，６−ジメチル−キノリン−５−イルアミンから製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０５。
【０３７４】
実施例６
配合物
種々の経路により送達するための医薬製剤を、下記の表に示すように配合する。これらの表中で用いる“有効成分”または“有効化合物”は、１種類以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０３７５】
【表３】
0005485391.tif 000041
【０３７６】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを収容するカプセルに分注する；１カプセルはほぼ総１日量となる。
【０３７７】
【表４】
0005485391.tif 000042
【０３７８】
成分を混和し、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次いで配合物を乾燥させ、適切な錠剤機で成形して錠剤（約２０ｍｇの有効化合物を含有）にする。
【０３７９】
【表５】
0005485391.tif 000043
【０３８０】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を調製する。
【０３８１】
【表６】
0005485391.tif 000044
【０３８２】
有効成分を注射用水の一部に溶解する。次いで撹拌しながら、溶液を等張にするのに十分な量の塩化ナトリウムを添加する。残りの注射用水で溶液の重量を調整し、０．２ミクロンのメンブレンフィルターにより濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０３８３】
【表７】
0005485391.tif 000045
【０３８４】
成分を蒸気浴上で一緒に融解して混合し、総重量２．５ｇを収容する型に注入する。
【０３８５】
【表８】
0005485391.tif 000046
【０３８６】
水以外のすべての成分を混和し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで激しく撹拌しながら、成分を乳化するのに十分な量の約６０℃の水を添加し、次いで約１００ｇの適量の水を添加する。
【０３８７】
鼻スプレー配合物
約０．０２５〜０．５パーセントの有効化合物を含有する数種類の水性懸濁液を鼻スプレー配合物として調製する。これらの配合物は、場合により不活性成分、たとえば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含有してもよい。塩酸を添加してｐＨを調整することができる。鼻スプレー配合物は、一般に作動当たり約５０〜１００マイクロリットルの配合物を送達する計量式鼻スプレーポンプにより送達できる。一般的な投与計画は４〜１２時間毎に２〜４スプレーである。
【０３８８】
実施例７
細胞内カルシウム流量（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物および試薬の調製
化合物の原液を粉末から１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液として調製した。ＤＭＳＯ原液の凍結融解を避けるために、これらの溶液を２週間のこれらの実験期間中、室温に保存した。ＤＭＳＯ原液を適切なアッセイ用緩衝液に１０μＭの濃度で添加し、次いで系列希釈して最終濃度にし、これらを試験した。この過程でいずれの時点においても観察できる沈殿は形成されなかった。化合物ならびにＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７６９９）およびＢｚＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｂ６３９６）の水溶液は、各実験当日に新たに調製された。
【０３８９】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７およびＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子を安定発現する１３２１Ｎ１細胞（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）および全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子を安定発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）は、Ｒｏｃｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｙから入手された。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８を補充した高ブドウ糖ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）で増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２で増殖させた。細胞を決して＞７０％周密にならないように分裂させた。
【０３９０】
細胞内カルシウム流量（ＦＬＩＰＲ）
実験の前日、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞またはＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞をカルシウムを含まないＰＢＳ＋Ｖｅｒｓｅｎｅで離脱させて懸濁し、カルシウムを含まないＰＢＳで遠心により洗浄してＶｅｒｓｅｎｅを除去した。細胞を増殖培地に２．５×１０５細胞／ｍＬの密度で再懸濁し、細胞内カルシウム流量実験の約１８時間前に、黒壁、透明底の９６ウェルプレートに播種した（５０，０００細胞／ウェル）。
【０３９１】
実験の当日、プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）；１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２．５ｍＭのプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）および２ｍＭの塩化カルシウムを補充）でＢＩＯ−ＴＥＫ  ９６チャネル型プレート洗浄器を用いて洗浄し、２ｍＭのｆｌｕｏ−３色素と共に３７℃で１時間インキュベートした。次いでプレート洗浄により色素を除去し、細胞を室温で２０分間放置してアンタゴニストまたはビヒクル（ＦＬＩＰＲ緩衝液）と平衡化させた。アゴニスト（ｈＰ２Ｘ７については最終濃度１００μＭのＢｚＡＴＰ；ｒＰ２Ｘ７については最終濃度５μＭのＢｚＡＴＰ）をＦＬＩＰＲとオンラインで添加し、１秒間隔で６０秒間、続いて３秒間隔でさらに４分間（合計５分間）蛍光測定を行なった。最後に５μＭのイオノマイシン（ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ）の添加を行ない、最大ＢｚＡＴＰ誘発蛍光を最大イオノマイシン誘発蛍光に正規化した。
【０３９２】
実施例８
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物および試薬の調製
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）中の化合物の１０ｍＭ原液を調製し、新鮮な状態で、または−２０℃で保存した後に使用した。化合物の適宜な（２００×）系列希釈をＤＭＳＯ中に行ない、次いでダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，２１−０３０）で新たに１：２０（１０×）希釈し、従って血液中の最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．５％に等しかった。
【０３９３】
３０ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７６９９）を使用直前に５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０）中に調製し、１Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調整した。
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、採血前の少なくとも２４時間は投薬を受けておらず、かつアルコールまたはカフェインの使用が制限された。血液をヘパリンナトリウムｖａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ内へ採集し、同日に使用した。
【０３９４】
アッセイ法
アッセイに用いたＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−１β  ＥＬＩＳＡセット、ＯｐｔＥＩＡコーティング用緩衝液、アッセイ用希釈剤およびＴＭＢ基質試薬セットは、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入された。血液をダルベッコのＰＢＳで１：１希釈し、ＬＰＳ（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）０１２７：Ｂ８，Ｓｉｇｍａ  Ｌ３１２９）を最終濃度２５ｎｇ／ｍＬになるように添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ＬＰＳプライミングしたこの血液４８μＬを、９６ウェルポリプロピレン製プレートの適宜なウェル内の５％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の１０×化合物６μＬに添加した。血液と化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。６μｌの３０ｍＭ  ＡＴＰをこのＬＰＳプライミングした血液＋化合物に添加し、徹底的に混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。９６μＬのＥＬＩＳＡアッセイ用緩衝液を各ウェルに添加し、プレートを４℃、１，２００ｒｐｍで１０分間遠心した。上清を分離し、ＩＬ−１βにつきＯｐｔｉＥＩＡキットを用いて製造業者のプロトコルに従ってアッセイした（アッセイ前に血清を−２０℃で凍結してもよい）。ＸＬｆｉｔを用いてＩＣ５０を計算した。
【０３９５】
実施例９
喘息および肺機能のインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準免疫化プロトコルで免疫化する。要約すると、マウス（Ｎ＝８／グループ）を０および１４日目にミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μｇ）で腹腔内免疫化する。次いでマウスをエアゾール状ＯＶＡ（５％）で２１および２２日目に攻撃する。動物にビヒクル（経口）または本発明の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）を、すべて２０日目から投与する。
【０３９６】
２３日目にＢｕｘｃｏシステムを用いて肺機能を評価して、エアゾール状メタコリン（ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）攻撃に応答したＰｅｎＨを測定する。次いでマウスを安楽死させ、試験終了時に血漿を採集する。
【０３９７】
本発明をその特定の態様について記載したが、当業者は本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更行なうことができかつ均等物と置換えることができるのを理解するはずである。さらに、個々の状況、材料、組成物、プロセス、単数または複数のプロセス工程を本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改変を行なうことができる。そのような改変はすべて特許請求の範囲の精神に含まれるものとする。