(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル基を有する架橋アクリルまたはメタクリル鎖によって形成され、該アルキル基に、側鎖としてシクロデキストリンがエーテル結合により結合する、三次元網目構造のハイドロゲルであって、
該アクリルまたはメタクリル鎖が、アルキルエーテル基を有するアクリルまたはメタクリル単位、二官能化アクリルまたはメタクリル単位、および単官能化アクリルまたはメタクリル単位によって形成され、かつ
アルカリ性ｐＨのシクロデキストリン溶液へ、グリシジル基を有する架橋アクリルまたはメタクリル鎖によって形成された三次元網目構造のハイドロゲルを浸漬することにより、ハイドロゲルと、シクロデキストリンとの間にエーテル結合が形成されて得られうる、ハイドロゲル。
【請求項２】
アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位の割合が、ハイドロゲルの０．１重量％〜１０重量％である、請求項１に記載のハイドロゲル。
【請求項３】
前記二官能化アクリルまたはメタクリル単位の割合が、ハイドロゲルの０．１重量％〜１０重量％である、請求項１または２に記載のハイドロゲル。
【請求項４】
前記シクロデキストリンが、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、９単位以上のα−１，４−グルコピラノースによって形成されたシクロデキストリン、または直鎖状もしくは分岐状のアルキル、直鎖状もしくは分岐状のヒドロキシアルキル、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、スクシニル−、ベンゾイル−、パルミチル−、トルエンスルホニル−、アセチルアルキル、グルコシル−、マルトシル−、カルボキシメチルエーテル−、カルボキシメチルアルキル−、リン酸エステル−、３−トリメチルアンモニウム−、スルホブチルエーテル−シクロデキストリン誘導体、またはシクロデキストリンポリマーから選択されるものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のハイドロゲル。
【請求項５】
前記シクロデキストリンの割合が、各アルキルエーテル基に対して、シクロデキストリン１〜０．２単位である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のハイドロゲル。
【請求項６】
前記シクロデキストリンが、薬物または活性物質と包接錯体を形成しているまたは形成していない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のハイドロゲル。
【請求項７】
アルカリ性ｐＨのシクロデキストリン溶液への、グリシジル基を有するアクリルまたはメタクリル単位、二官能化アクリルまたはメタクリル単位、および単官能化アクリルまたはメタクリル単位によって形成されるハイドロゲルの浸漬を含む、請求項１に記載の三次元網目構造のハイドロゲルの製造方法。
【請求項８】
前記シクロデキストリン溶液が１重量％〜５重量％の濃度を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記シクロデキストリンが、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、９単位以上のα−１，４−グルコピラノースによって形成されたシクロデキストリン、または直鎖状もしくは分岐状のアルキル、直鎖状もしくは分岐状のヒドロキシアルキル、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、スクシニル−、ベンゾイル−、パルミチル−、トルエンスルホニル−、アセチルアルキル、グルコシル−、マルトシル−、カルボキシメチルエーテル−、カルボキシメチルアルキル−、リン酸エステル−、３−トリメチルアンモニウム−、スルホブチルエーテル−シクロデキストリン誘導体、またはシクロデキストリンポリマーから選択されるものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンが薬物または活性物質と包接錯体を形成しているまたは形成していない、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
シクロデキストリン溶液への前記ハイドロゲルの前記浸漬が、６０〜９０℃で選択される温度に維持される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
重合プライマーの存在下でのグリシジル基を有するアクリルまたはメタクリルモノマー、単官能化アクリルまたはメタクリルモノマー、および二官能化アクリルまたはメタクリルモノマーの重合を含む、グリシジル基を有するアクリルまたはメタクリル単位、二官能化アクリルまたはメタクリル単位、および単官能化アクリルまたはメタクリル単位によって形成されるハイドロゲルの請求項７に記載の製造方法。
【請求項１３】
グリシジル基を有する前記アクリルまたはメタクリルモノマーが、グリシジルアクリレートまたはグリシジルメタクリレートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記二官能化アクリルまたはメタクリルモノマーが、エチレングリコールジメタクリレート、１，３−ブタンジオールジアクリレート、１，４−ブタンジオールジアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、エチレングリコールジアクリレート、フルオレセイン  ０，０’−ジアクリレート、グリセロール  １，３−ジグリセロレートジアクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレートモノステアレート、１，６−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル  ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネートジアクリレート、ビスフェノールＡ  エトキシレートジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールグリセロレートジアクリレート、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、１，３−ブタンジオールジメタクリレート、１，４−ブタンジオールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、ビスフェノールＡ  ジメタクリレート、ジウレタンジメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、フルオレセイン  ０，０’−ジメタクリレート、グリセロールジメタクリレート、ビスフェノールＡ  エトキシレートジメタクリレート、ビスフェノールＡ  グリセロレートジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、トリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ（ラウリルメタクリレート−コ−エチレングリコールジメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−エチレングリコールジメタクリレート）から選択されるものである、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記単官能化アクリルまたはメタクリルモノマーが、ヒドロキシエチルメタクリレート、１−（トリストリメチルシロキシシリルプロピル）−メタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、アミノプロピルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、またはフルオロ−シロキサンアクリレートから選択されるものである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
グリシジル基を有するアクリルまたはメタクリルモノマーの割合が０．１〜１０％である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
二官能化アクリルまたはメタクリルモノマーの割合が０．１〜１０％である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記重合が鋳型内で行われる、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
薬物、活性物質、または保護剤の投与用の薬学上の担体としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載のハイドロゲルの使用。
【請求項２０】
薬物、活性物質、または保護剤を所望により組み込むことができるコンタクトレンズを製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のハイドロゲルの使用。
【請求項２１】
薬物、活性物質、または保護剤の局所、経皮、または経粘膜放出系を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のハイドロゲルの使用。
【請求項２２】
化粧品を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のハイドロゲルの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ポリマー格子によって形成された、側鎖として(pendant)シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲル、単官能性および二官能性アクリルまたはメタクリルモノマーの重合によってそのハイドロゲルの製造方法（一度形成されるとそのモノマーにはシクロデキストリン単位が共有結合している）、ならびに病理学的または生理学的状態の治療に有用な薬物、活性物質または保護剤を組み込む能力を有するコンタクトレンズの製造における、医薬品または活性物質の局所、経皮、または経粘膜放出系の製造における、および化粧品の製造におけるその組成物の使用および応用に関する。
【０００２】
背景技術
近年、眼のバイオアベイラビリティを最適化し、簡単な薬量学的計画を用いることによって急性および慢性病理の治療を可能にするという目的で、前角膜領域に薬物を長期放出することができる貯蔵器としてソフトコンタクトレンズを使用することへの関心が高まってきている(Alvarez-Lorenzo et al. Am. J. Drug Del. 4: 131-151, 2006)。
【０００３】
また、コンタクトレンズの長期使用時の快適さを向上させドライアイ症候群を緩和させるために保護剤を含有するコンタクトレンズの開発も注目されている(Winterton et al., J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007、 Yanez et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023)。
【０００４】
視力問題を解決すると同時に眼疾患を薬物治療する可能性を実現するためには、一度眼に入れられると好適な速度で薬物が送達されるための十分な量でその薬物を組み込むことができるコンタクトレンズが必要である。アクリル系ハイドロゲルに基づくソフトコンタクトレンズにかかる特性を与えるために開発された数多くのアプローチには、不安定な結合によるポリマー構造との結合を用いた薬物分子の固定化、コロイド構造の一部を形成するレンズへの薬物の組み込みおよび分子インプリント技術を適用するまたは適用しない機能性モノマーを用いた合成レンズへの薬物の組み込みが含まれる(Alvarez-Lorenzo and Concheiro, Molecularly imprinted materials as advanced excipients for drug delivery systems. In: Biotechnology Annual Review vol. 12, M.R. El-Gewely (editor), Elsevier, Amsterdam 2006, pp. 225-268)。
【０００５】
シクロデキストリン格子によって形成されたガス透過性コンタクトレンズを得るために、α，ω−二水素ポリジメチルシロキサンによるヒドロシリル化によって架橋された親油性シクロデキストリン誘導体の使用（欧州特許第５８６３３２号公報）が提案された。シクロデキストリンは眼内レンズおよびソフトコンタクトレンズに組み込むこともでき、ポリロタキサン（いくつかのシクロデキストリンの空洞内に挿入された線状ポリマーによって形成された錯体）が形成されその上シクロデキストリン単位に重合性基が導入されるためそれらの基が重合プロセスを受け三次元格子が生じる（日本国特許第２００７１３０３８６号公報、ＷＯ２００６１１５２５５号公報、ＷＯ２００５０９５４９３号公報、ＷＯ２００１０８３５６６号公報）。これらの方法は、格子形成前の段階としてシクロデキストリン単位の化学修飾を必要とし、この化学修飾は方法を複雑にし、格子の最終特性に影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
保護剤、例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の組み込みは、重合前にコンタクトレンズを形成するモノマー混合物に遊離型保護剤または事前にマクロモノマーとした保護剤を添加することにより行われてきた(Buhler et al., Chimia 53:269, 1999、 Muller B. 米国特許第６，４０７，１４５号公報, 2002、 Peterson et al., Contact Lens Ant. Eye 29: 127-134, 2006、 Winterton et al., J. Biomed. Mater. Res. B 80: 424-432, 2007、 Yanez et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. doi:10.1016/j.ejpb.2008.01.023)。
【０００７】
本発明の目的は、側鎖としてのシクロデキストリンと包接錯体を形成することによって幅広い種類の薬物、有効成分、または保護剤を効率的に組み込むことができるハイドロゲルである。
【０００８】
ハイドロゲルすなわち三次元格子にシクロデキストリンを組み込むために、ビニル、アクリル、またはメタクリルシクロデキストリンモノマーの合成およびそのシクロデキストリンモノマーと他のモノマーとのその後の重合を含む方法が開発された(Lee et al., J. Appl. Polym. Sci. 80: 438-446, 2001、 Siemoneit et al., Int. J. Pharm. 312: 66-74, 2006、 Rosa dos Santos et al., Acta Biomater. 4: 745-755, 2008)。前記シクロデキストリンモノマーは、シクロデキストリンのヒドロキシル基または、シクロデキストリン誘導体である場合には、そのアミノ基の一部をビニル、アクリルまたはメタクリル基を有するモノマーと反応させることによって得られる。その反応は制御することが難しく、その反応では様々な割合および位置で重合性基を含むモノマーを得ることになる。そのモノマーのその後の重合／架橋により、シクロデキストリン単位がハイドロゲルを形成する鎖の構造連結部となる格子が形成する。重合性シクロデキストリン単位は架橋剤として作用するため、これは一般に高剛性を有する格子となる。柔軟性のあるハイドロゲルを得るためには、重合性シクロデキストリン単位を低い割合で組み込む必要があり、それによりシクロデキストリンと包接錯体を形成する活性物質を取り込むハイドロゲルの能力が制限される。
【０００９】
ハイドロゲルは、構造に２個以上のグリシジル基を含む架橋剤によるシクロデキストリンの直接架橋によってもシクロデキストリンから形成することができる（ＷＯ２００６／０８９９９３号公報、 Rodriguez-Tenreiro et al., Pharm. Res. 23: 121-130, 2006、 Rodriguez-Tenreiro et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 66: 55-62, 2007、 Rodriguez-Tenreiro et al., J. Control. Release 123: 56-66, 2007）。このアプローチによっても、シクロデキストリン単位がハイドロゲルを形成する鎖の構造連結部となる格子が形成する。
【００１０】
本発明は、薬物、有効成分、または保護剤を組み込む能力がより高く、かつその送達を制御する能力がより高い、側鎖としてシクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルからなる、先行技術において公知のものに対する解決法を提供する。これらの組成物は、機械的強度、柔軟性、および水和に対する次元の安定性の特性をさらに改善する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明において、アクリルまたはメタクリル鎖は、アクリルまたはメタクリルモノマーの重合によって生じるポリマー鎖として理解される。アクリルまたはメタクリル単位は、アクリルまたはメタクリルモノマーの重合後のポリマー鎖を形成している各モノマー単位として理解される。単官能化アクリルまたはメタクリル単位は、１個のアクリルまたはメタクリル基を含むモノマーの重合によってもたらされるものである。二官能化アクリルまたはメタクリル単位は、２個のアクリルまたはメタクリル基を含むモノマーの重合によってもたらされるものである。
【００１２】
本発明の一つの態様は、アルキル基を有する架橋アクリルまたはメタクリル鎖によって形成され、該アルキル基にシクロデキストリンがエーテル結合により結合する、三次元網目構造(three-dimensional network)のハイドロゲルを対象とする。本明細書の更なる理解のために、これらのハイドロゲルを、側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルと呼ぶ。
【００１３】
本発明の目的である側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、医療用ソフトコンタクトレンズの成分、薬物、有効成分、または保護剤のため、あるいは化粧品のための放出系としてのその使用に役立つ高い光学的透明度と物理的および機械的特性を有する。
【００１４】
特定の態様において、これらのハイドロゲルのアクリルまたはメタクリル鎖は、アルキルエーテル基を有するアクリルまたはメタクリル単位、二官能化アクリルまたはメタクリル単位、および単官能化アクリルまたはメタクリル単位によって形成される。
【００１５】
より具体的な態様において、側鎖としてシクロデキストリンを有するこれらの三次元アクリル系ハイドロゲルは、アルキルエーテル基を含むアクリルまたはメタクリル単位の割合がハイドロゲルの０．１重量％〜１０重量％であることが好ましい。もう一つのより具体的な態様において、二官能化アクリルまたはメタクリル単位の割合はハイドロゲルの０．１重量％〜１０重量％であることが好ましい。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、グリシジル基を有するアクリルまたはメタクリル単位、二官能化アクリルまたはメタクリル単位、および単官能化アクリルまたはメタクリル単位によって形成されたアクリルまたはメタクリル鎖によって形成される、三次元網目構造のハイドロゲルを対象とする。これらのハイドロゲルは、側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルの製造に有用な中間材料である。本明細書の更なる理解のために、これらのハイドロゲルを、グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルと呼ぶ。
【００１７】
本発明のもう一つの態様は、グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルをアルカリ性ｐＨのシクロデキストリン溶液に浸漬することを含む方法による、側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルの製造を対象とする。
【００１８】
特定の態様において、前記方法に用いるグリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、重合プライマーの存在下でのグリシジル基を有するアクリルまたはメタクリルモノマー、単官能化アクリルまたはメタクリルモノマー、および二官能化アクリルまたはメタクリルモノマーの重合によって製造される。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、薬物、活性物質、または保護剤の投与における薬学上の担体としての使用のためのハイドロゲルを対象とする。
【００２０】
最後の態様において、本発明は、薬物、活性物質、または保護剤を所望により組み込むことができるコンタクトレンズを製造するためのハイドロゲルの使用、薬物、活性物質、または保護剤の局所、経皮、または経粘膜放出系を製造するための使用、および化粧品を製造するための使用を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】側鎖としてβ−シクロデキストリン１を有するアクリル系ハイドロゲルの貯蔵弾性率（●）および損失弾性率（○）の値の経時的変化を示す図である（表１）。
【図２】ジクロフェナクナトリウム溶液への浸漬により薬物を組み込んだ、側鎖としてβ−シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルに基づく組成物からのジクロフェナクの送達プロファイルを示す図である（表２）。そのアッセイは、各ディスクを、ＮａＣｌ（６．７８ｇ／Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１８ｇ／Ｌ）、ＫＣｌ（１．３８ｇ／Ｌ）、およびＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．０８４ｇ／Ｌ）により作製したｐＨ８の人工涙液水溶液１０ｍｌが入ったバイアルに入れることによって行った。総ての組成物は放出過程を２４日まで制御した。
【発明の具体的説明】
【００２２】
側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、溶解せずに水を高い割合で組み込む能力を有し、高い光学的透明度を備えた粘弾性系をもたらす。
【００２３】
特に、前記シクロデキストリンは、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン、９単位以上のα−１，４−グルコピラノースによって形成されたシクロデキストリン、または直鎖状もしくは分岐状のアルキル、直鎖状もしくは分岐状のヒドロキシアルキル、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、スクシニル−、ベンゾイル−、パルミチル−、トルエンスルホニル−、アセチルアルキル、グルコシル−、マルトシル−、カルボキシメチルエーテル−、カルボキシメチルアルキル−、リン酸エステル−、３−トリメチルアンモニウム−、スルホブチルエーテル−シクロデキストリン誘導体、またはシクロデキストリンポリマーから選択されることが好ましい。
【００２４】
より具体的には、シクロデキストリンの割合は各アルキルエーテル基に対してシクロデキストリン１〜０．２単位である。
【００２５】
側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、薬物、活性物質、または保護剤を組み込む能力をさらに有する。これらの組成物は、薬物、有効成分または保護剤の送達の制御に非常に適している。それらの組成物は、その定性的および定量的組成ならびに薬物の物理化学的特性、とりわけその水溶解性およびシクロデキストリン空洞に対する親和性に応じて異なる送達速度を提供する。β−シクロデキストリンに対する親和性定数が１７０Ｍ−１である水溶性の薬物または活性物質では、典型的な送達割合の値は２日後に５０％、８日後に８０％、２４日後に１００％である。
【００２６】
保護剤を組み込む組成物は、コンタクトレンズのハイドロゲルの摩擦係数を下げるのに有用である。
【００２７】
側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルの製造方法は、グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルをアルカリ性ｐＨのシクロデキストリン溶液に浸漬することを含む。よって、シクロデキストリン単位のヒドロキシル基はハイドロゲル中に存在するグリシジル基と反応し、エーテル結合を生じる。得られたハイドロゲルは必要に応じて洗浄することができ、所望により乾燥させてよい。
【００２８】
前記方法は、重合性基を含むビニル、アクリル、またはメタクリルシクロデキストリンモノマーを事前に得る必要がないため、有利な方法である。
【００２９】
薬物、活性物質、または保護剤は、側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルをその薬物、活性物質、または保護剤の溶液または懸濁液に浸漬することによりそのハイドロゲルに組み込まれる。シクロデキストリンと包接錯体を形成する薬物または活性物質は、グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルの浸漬を行う前に組み込むこともできる。
【００３０】
グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、重合プライマーの存在下でのグリシジル基を有するアクリルまたはメタクリルモノマー、単官能化アクリルまたはメタクリルモノマー、および二官能化アクリルまたはメタクリルモノマーの重合を含む方法によって製造される。
【００３１】
重合は、前記混合物を加熱することによりまたは前記混合物を紫外可視光に曝露することにより開始することができる。
【００３２】
その重合工程は、薬物、有効成分、または保護剤の放出系の成分として、または医療用コンタクトレンズとしての使用に必要な形状を前記ハイドロゲルに与える好適な大きさの鋳型内で行うことができる。
【００３３】
グリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルは、グリシジル基を有するアクリルまたはメタクリル単位（特にこれらの単位を形成するモノマー群は、グリシジルアクリレートまたはグリシジルメタクリレートであることが好ましい）、構造に２個のアクリルまたはメタクリル基を有するアクリルまたはメタクリル単位（架橋剤として作用する、特にこれらの単位を形成するモノマー群は、エチレングリコールジメタクリレート、１，３−ブタンジオールジアクリレート、１，４−ブタンジオールジアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレート、エチレングリコールジアクリレート、フルオレセイン  ０，０’−ジアクリレート、グリセロール  １，３−ジグリセロレートジアクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレートモノステアレート、１，６−ヘキサンジオールエトキシレートジアクリレート、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル  ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネートジアクリレート、ビスフェノールＡ  エトキシレートジアクリレート、ジ（エチレングリコール）ジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジアクリレート、プロピレングリコールグリセロレートジアクリレート、テトラ（エチレングリコール）ジアクリレート、１，３−ブタンジオールジメタクリレート、１，４−ブタンジオールジメタクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタクリレート、ビスフェノールＡ  ジメタクリレート、ジウレタンジメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、フルオレセイン  ０，０’−ジメタクリレート、グリセロールジメタクリレート、ビスフェノールＡ  エトキシレートジメタクリレート、ビスフェノールＡ  グリセロレートジメタクリレート、ジ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、トリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ（ラウリルメタクリレート−コ−エチレングリコールジメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート−コ−エチレングリコールジメタクリレート）であることが好ましい）、構造にアクリルまたはメタクリル基を有するアクリルまたはメタクリル単位（特に、これらの単位を形成するモノマー群は、ヒドロキシエチルメタクリレート、１−（トリストリメチルシロキシシリルプロピル）−メタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリル酸、アクリル酸、アミノプロピルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレートまたはフルオロ−シロキサンアクリレートであることが好ましい）を構造に含む。
【００３４】
構造にグリシジル基をを含むアクリルまたはメタクリル単位の割合は、アクリル格子の成分の総重量の０．１〜１０％重量／重量(weight/weight)であることが好ましく、架橋剤として作用する二官能性アクリルまたはメタクリル単位の割合は０．１〜１０％重量／重量であることが好ましく、構造にアクリルまたはメタクリル基を含むアクリルまたはメタクリル単位の割合は８０％〜９９．８％重量／重量であることが好ましい。
【００３５】
シクロデキストリンおよびアクリル格子の優れた生体適合性により、生物医学装置のまたは医療用コンタクトレンズの成分として使用することができる組成物が得られる。その方法はさらに、薬物、活性物質、または保護剤の安定性を損なわない条件で行われ、その工程中に環境汚染危険を伴う残留物は生成されない。
【００３６】
すなわち、本発明の目的である組成物は、薬物または活性物質の局所、経皮、または経粘膜放出系の成分として、薬物または活性物質が添加されたコンタクトレンズのまたは保護剤を組み込むコンタクトレンズの成分として、および化粧品の成分として用いることが有利であり得るということである。
【００３７】
側鎖としてシクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルの製造方法、得られた組成物のシクロデキストリン含量の定量ならびに透明性および機械的特性の評価を示す実施例を下記に記載する。薬物を組み込みその薬物を制御された方法で放出する組成物を製造するための実施例も記載する。これらの実施例は、本発明の例示であり、本発明を限定するものではない。
【００３８】
側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルの製造を行うために、３％ＮａＯＨでアルカリ化した塩化ナトリウム０．５Ｍ：ジメチルホルミド(dimethylformide)５０：５０ｖ／ｖ溶液によって形成された媒質において、機械的または磁気的攪拌装置を使用し必要に応じて超音波を適用し、１〜５％重量／重量の濃度のシクロデキストリン溶液をまず作製する。この溶液の重量がグリシジル基を有する三次元アクリル系ハイドロゲルの重量の１０〜５０倍であるように、その溶液にそのハイドロゲルを入れ、その系を６０〜９０℃で２４時間維持する。一度この期間が経過したら、得られたハイドロゲルを６０〜９０℃の水でまたは０．９％塩化ナトリウム溶液であるいはオートクレーブサイクルを用いて洗浄する。そのハイドロゲルを室温で乾燥させエタノールに２４時間浸漬し、その媒質を８時間おきに取り替える。１９０〜８００ｎｍの全波長範囲において洗浄媒質の吸光度が０．００１未満になった時に洗浄工程は終了したと考える。洗浄時間は通常２０分〜１日である。そのハイドロゲルは、水性媒質に浸漬して、あるいは真空炉もしくは気流炉を使用することにより、または凍結乾燥を適用することにより乾燥させて保存される。
【００３９】
側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲル中の側鎖としてのシクロデキストリンを定量するために、シクロデキストリンに対して高親和性を有する有機分子（典型的な有機化合物、ＴＯＣ）（例えばα−シクロデキストリンについてはインドール、β−シクロデキストリンについては３−メチル安息香酸、またはγ−シクロデキストリンについてはコンゴレッド）の吸収を測定することができる(Fundueanu et al. J. Chromatogr. B 2003、 791: 407-419)。最終的な側鎖シクロデキストリン含量は、シクロデキストリンとの反応前にアクリル格子中に存在する各グリシジル基に対してシクロデキストリン１〜０．２単位である。グリシジル基のエーテル結合への変換は、赤外線分光光度法により測定することができる。
【００４０】
薬物または活性物質は、側鎖としてシクロデキストリンを有する三次元アクリル系ハイドロゲルをその薬物または活性物質の溶液または懸濁液に０〜１００℃の温度で大気圧で超音波を用いてまたは用いずに直接浸漬することによりそのハイドロゲルに組み込まれる。その組み込みは、オートクレーブにより１００〜１３０℃の温度で行うこともできる。シクロデキストリンがポリマー格子に固定されている場合、シクロデキストリンと包接錯体を形成する薬物または活性物質も組み込むこともできる。
【００４１】
保護剤は、側鎖としてシクロデキストリンを含むアクリル系ハイドロゲルをその保護剤の溶液に０〜１００℃の温度で大気圧で、超音波を用いてまたは用いずに直接浸漬することによりそのハイドロゲルに組み込まれる。その組み込みは、オートクレーブにより１００〜１３０℃の温度で行うこともできる。保護剤の例としては、特定のセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはメチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、ゼラチン、ポリオール、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン）が挙げられる。
【００４２】
ハイドロゲルに組み込む薬物、活性物質、または保護剤の量は、ハイドロゲルへの組み込みに用いる溶液または懸濁液における薬物、活性物質または保護剤の初期濃度と、終濃度とから算出される。
【００４３】
得られた組成物は、ヒトにおける病理学的または生理学的状態の治療を目的とする薬物、活性物質、または保護剤を組み込むコンタクトレンズを製造するために用いることができる。それらの組成物は、薬物または活性物質の局所、経皮、または経粘膜放出系を製造するため、および化粧品を製造するためにも用いることができる。
【実施例】
【００４４】
実施例１．α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、または側鎖としてγ−シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルの製造方法
０．０７１４ｍｌのエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ、８ｍＭ）、０．０７４ｇのアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１０ｍＭ）および０．２４５ｍｌのグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ、３００ｍＭ）を６ｍｌのＨＥＭＡに溶解し、その混合物を、ポリプロピレンシートで内面を被覆し、０．４ｍｍ厚のシリコンフレームにより仕切られているガラス板によって形成された鋳型に射出し、５０℃で１２時間そして７０℃でさらに２４時間加熱することによって、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）ハイドロゲルを製造した。そのハイドロゲルシートを沸騰水に１５分間浸漬し、反応していないモノマーを除去し、かつディスクを直径１０ｍｍに切りやすくした。そのディスクを水に２４時間、その後０．９％ＮａＣｌにさらに２４時間、最後に水にさらに２４時間浸漬した。
【００４５】
その湿ったディスクを、濃度０．０１９Ｍのα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンの溶液１００ｍｌ（濃度３％に達するまでＮａＯＨを添加した０．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とジメチルホルミド（５０ｍｌ）の混合物に、対応するシクロデキストリンを組み込むことによって製造した）の一部に浸漬した。その系を８０℃で２４時間維持した。そのハイドロゲルを８０℃の水で洗浄し、室温で乾燥させ、エタノールに２４時間浸漬し、その媒質を８時間おきに取り替えた。
【００４６】
実施例２．β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または側鎖としてメチル−β−シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルのシクロデキストリン含量を定量するための方法
実施例１において得られたβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または側鎖としてメチル−β−シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲル組成物におけるβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、またはメチル−β−シクロデキストリンの含量を測定するために、次の方法を用いた。各ハイドロゲルの乾燥ディスクを３−メチル安息香酸の水溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ、１ディスク当たり１０ｍｌ）に浸漬し暗所で４８時間維持した。一度この期間が経過したら、３−メチル安息香酸の濃度を分光光度法により２８１ｎｍで測定しハイドロゲルによって捕捉された３−メチル安息香酸の総量を初期濃度との差を用いて推定した。
【００４７】
β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、または側鎖としてメチル−β−シクロデキストリンと錯体を形成し、捕捉された３−メチル安息香酸の量は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または側鎖としてメチル−β−シクロデキストリンを有するアクリル系ハイドロゲルが捕捉した３−メチル安息香酸の総量から、シクロデキストリンを含まない同じ組成のアクリル系ハイドロゲルによって捕捉された３−メチル安息香酸の量を差し引くことによって推定した。
【００４８】
これらの全ての場合において、側鎖としてシクロデキストリン／グリシジルのモル比は１〜０．３３の範囲内であった。
【００４９】
実施例３．異なる側鎖β−シクロデキストリン含量を有するアクリル系ハイドロゲルの製造方法ならびにその機械的および光学的特性の評価
０．０７１４ｍｌのエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ、８ｍＭ）、０．０７４ｇのアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１０ｍＭ）、および０．０４１〜０．３２７ｍｌの量のグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）（５０〜４００ｍＭ）を６ｍｌのＨＥＭＡに溶解し、その混合物を、ポリプロピレンシートで内面をコーティングし、０．４ｍｍ厚のシリコンフレームにより仕切られているガラス板によって形成された鋳型に射出し、５０℃で１２時間そして７０℃でさらに２４時間加熱することによって、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のハイドロゲルを製造した。そのハイドロゲルシートを沸騰水に１５分間浸漬し、反応していないモノマーを除去し、かつディスクを直径１０ｍｍに切りやすくした。そのディスクを水に２４時間、その後０．９％ＮａＣｌにさらに２４時間、最後に水にさらに２４時間浸漬した。
【００５０】
その湿ったディスク（ＧＭＡの各割合に対して６ディスク）を、濃度０．０１９Ｍのβ−シクロデキストリン溶液１００ｍｌ（濃度３％に達するまでＮａＯＨを添加した０．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とジメチルホルミド（５０ｍｌ）の混合物にβ−シクロデキストリンを組み込むことによって製造した）の一部に浸漬し、それらを８０℃で２４時間維持した。そのハイドロゲルを８０℃の水で洗浄し、室温で乾燥させ、エタノールに２４時間浸漬して維持し、そのエタノールを８時間おきに取り替えた。最後に、それらを炉で４０℃にて乾燥させた。
【００５１】
実施例２に記載の方法を用いることにより得られたβ−シクロデキストリン含量の測定結果を表１に記載する。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、示差走査熱量測定(DSC Q100, TA Instruments, DSA)により、側鎖としてβ−シクロデキストリンを有する各アクリル系ハイドロゲル１０ｍｇを２５℃から３００℃への加熱勾配に付すことによって決定した。Ｔｇ値は、ベースライン変化の中間点に相当する温度として推定した。図１は、TA Instruments製ＡＲ−１０００Ｎレオメーターにより歪量０．５％を用いて室温で記録した、水中で水和させたハイドロゲル１のレオメトリープロファイルを示している。
【００５２】
表１．実施例３に記載のとおりに製造した側鎖(pandant)β−シクロデキストリン（βＣＤ）を有するアクリル系ハイドロゲルの組成およびガラス転移温度
【表１】
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【００５３】
実施例４．ジクロフェナクナトリウムを組み込み、それを制御された方法で送達する、異なる側鎖β−シクロデキストリン含量を有するアクリル系ハイドロゲルの製造方法
異なる側鎖β−シクロデキストリン含量を有するヒドロキシエチルメタクリレートのハイドロゲル（表１）を直径８ｍｍのディスクに切り、１０ｍｌのジクロフェナクナトリウム（８０ｍｇ／Ｌ）溶液が入ったバイアルに入れ、それを２５℃に維持した。一度４日が経過したら、アッセイ開始時と終了時との間での溶液に存在するジクロフェナクの量の差を用いて、組み込まれたジクロフェナクを定量した（２７６ｎｍでの分光光度滴定、Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３, Germany）。例として、表２は、異なる組成を有するハイドロゲルディスクのジクロフェナク含量を示す。側鎖β−シクロデキストリン含量が最も高いハイドロゲルは、側鎖β−シクロデキストリンを含まない同じ組成のアクリル系ハイドロゲルによって捕捉されるよりも２８倍多いジクロフェナク量を捕捉した。
【００５４】
表２．異なるβ−シクロデキストリン含量の側鎖β−シクロデキストリンを有するハイドロゲルによって捕捉されたジクロフェナク量
【表２】
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【図１】
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【図２】
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