(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注意不足機能亢進障害を罹患しているかまたはその出現に感受性のある患者の注意不足機能亢進障害を治療するための、該患者における注意不足機能亢進障害の症候を改善するかまたは予防するのに有効な量においてモダフィニルを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
注意不足機能亢進障害を罹患している患者を治療するための、患者の脳の結節性乳頭ニューロンにおける活性を刺激するのに有効な量においてモダフィニルを含有する、医薬組成物。
【請求項３】
注意不足機能亢進障害の出現に感受性であるか、または罹患している患者において、注意不足機能亢進障害を治療することに使用するための単位用量形態における製薬学的組成物であって、
その１個以上の単位用量が、周期的な投与により該患者における注意不足機能亢進障害の症候を安定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニルの量：
を含有する組成物。
【請求項４】
該患者が成人である、請求項１又は２の組成物。
【請求項５】
該患者がヒト小児である、請求項１又は２の組成物。
【請求項６】
該有効量が、１日用量当たり１〜４００ｍｇである、請求項１又は２の組成物。
【請求項７】
該有効量が、１日用量当たり１００〜４００ｍｇである、請求項１又は２の組成物。
【請求項８】
該有効量が、１日用量当たり２００〜４００ｍｇである、請求項１又は２の組成物。
【請求項９】
該有効量が、１日用量当たり２００ｍｇである、請求項１又は２の組成物。
【請求項１０】
モダフィニルを含有する該組成物が、経口投与のために製剤化される、請求項１又は２の組成物。
【請求項１１】
モダフィニルを含有する該組成物が、錠剤として製剤化される、請求項１又は２の組成物。
【請求項１２】
該錠剤が、乳糖、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはいずれかの組み合わせ物におけるタルクを含有する、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
該患者が成人であるか、またはヒト小児である、請求項３の組成物。
【請求項１４】
該有効量が、１日用量当たり１〜４００ｍｇである、請求項３の組成物。
【請求項１５】
該有効量が、１日用量当たり１００〜４００ｍｇである、請求項３の組成物。
【請求項１６】
該有効量が、１日用量当たり２００〜４００ｍｇである、請求項３の組成物。
【請求項１７】
該有効量が、１日用量当たり２００ｍｇである、請求項３の組成物。
【請求項１８】
モダフィニルを含有する該組成物が、経口投与のために製剤化される、請求項３の組成物。
【請求項１９】
モダフィニルを含有する該組成物が、錠剤として製剤化される、請求項３の組成物。
【請求項２０】
該錠剤が、乳糖、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはいずれかの組み合わせ物におけるタルクを含有する、請求項３の組成物。
【請求項２１】
注意不足機能亢進障害に対して治療されている哺乳動物に投薬するためか、または投薬に使用するための治療用包装であって、
（１）単位用量が、周期的投与により該哺乳動物における注意不足機能亢進障害の症候を安定化させるか、または改善するために有効であるようなモダフィニルの量を含有し、そして該単位用量が周期的に投与される、該１個以上の単位用量；および
（２）該単位用量を含有し、そして該哺乳動物の治療における包装の使用を指示するラベルを付している、それのための完成した製薬学的容器：
を含む、包装。
【請求項２２】
単位用量が経口投与用に適合される、請求項２１記載の治療用包装。
【発明の詳細な説明】
【０００１】 １．発明の背景
本発明は、注意不足機能亢進障害および多発性硬化症に伴う疲労の治療において有用である薬剤を含む、神経薬理学上の薬剤の分野に関する。
【０００２】 ２．関連技術の記述
注意−不足／機能亢進障害（ＡＤＨＤ）は、発育的に不適当な機能亢進、衝動性および不注意を特徴とする小児における慢性の神経精神科学的障害である。ＡＤＨＤは学齢期の小児の３％〜５％を冒していると算定されている。歴史的には、ＡＤＨＤは青年期を越えて継続しないと考えられた；しかしながら、近年の研究は、ＡＤＨＤが、小児期初期の症例の１０％〜６０％では成人期へと持続することを示唆している。ＡＤＨＤの持続は、学究的および職業的機能障害の高い発生率、ならびに精神科学的な同時不健全（ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）（例えば、品行、成年抑鬱、および不安障害）の高い発生率と関連される。成人の約１％〜３％がＡＤＨＤの症候をもつと算定されている。ＡＤＨＤを有する成人は、人口学的、精神社会学的、精神科学的、および認知的特徴のパターンをもち、これは障害を有する子供において十分に証明された発見を映している。さらにこれは、成人についての診断の有効性を支持する。成人における中心のＡＤＨＤ症候は、不注意／伸延性および／または機能亢進−衝動性の頻繁で持続的なパターンを含む。ＡＤＨＤの成人において示されるもっとも共通の症候は、顕著な不注意、集中力不足、安易な伸延性、白昼夢、忘れっぽさおよび活動における頻繁な変更である。また、ＡＤＨＤ成人は、顕著に衝動性、でしゃばり、低い欲求不満／ストレス寛容、気性かんしゃく、怒り安さおよび短気を表す。成人においてあまり普通には報告されてない症候は、気をもむこと、あるいはいらいらまたはそわそわの内向き感情に限られてもよい機能亢進を含む。中心のＡＤＨＤ症候に加えて、ＡＤＨＤを有する成人は、倦怠、社会的不適当、および社会的地位における慢性の心的葛藤のような関連する臨床的特徴をしばしば表す。これらの特徴は、（１）分離および絶縁、および（２）十分な知的能力にもかかわらず存在する乏しい学究的行為および職業的成就：の高い発生率に関与しているかもしれない。さらに、ＡＤＨＤの成人は物質乱用障害の高い発生率をもつ。
【０００３】  ＡＤＨＤの発病学は不明瞭のままであるが、ドーパミン作用およびノルアドレナリン作用機能における変化が、障害の神経化学的基礎であると考えられる。ＡＤＨＤをもつ成人における脳の陽電子放射断層撮影法は、前頭葉のように、注意および運動活動に係わる大脳皮質の領域においてグルコース代謝における変化を明らかにした。成人および小児の両ＡＤＨＤのもっとも普通の治療は、興奮剤である（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデートおよびペモリン）。興奮剤は、ニューロンのシナプスにおいて利用されるドーパミン量を増加することによって作用すると考えられる。興奮剤は、多数の脳の解剖学的な場所においてこれを行うと思われる。使用されてきた他の療法は、抗うつ薬（例えば、イミプラミンおよびデシプラミンのような三環式抗うつ薬；ブプロオリオンおよびベラファキシンのような新規な抗うつ薬）、抗高血圧症薬（例えば、クロニジンおよびグアンファシン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（［ＭＡＯ］、例えばセレギリン）、アミノ酸（例えば、レボドーパ、フェニルアラニンおよびＬ−チロシン）、および併用薬物療法（例えば、セロトニン選択性再取り込みインヒビターおよび興奮剤投与の同時使用；または興奮剤およびカテコールアミン作用性抗うつ薬処方）：を含む（Ｂｈａｎｄａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｎｎａｌｓ  ２７：５４５−５５５，１９９７；Ｗｉｌｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒ15：２７０−２７９、１９９５；Ｆｉｎｋｅｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔ  ３：３１−４４，１９９７；Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｔｅｌｌａｎｏｓ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ  １９：３７３−３８４、１９９８）。
【０００４】  興奮剤はもっとも普通に使用される治療薬であるが、ＡＤＨＤ成人の約３０％〜５０％は、興奮剤にポジティブに応答せず、許容できない副作用をもつか、あるいは興奮剤投与が悪化させるかまたは治療上無効である同時発症の鬱もしくは不安障害を有する。長期の副作用およびＡＤＨＤの危険性の高い物質乱用サブグループにおけるそれらの使用は研究されずに残されており、そして関心がある問題である；かくして、ＡＤＨＤのための非興奮剤による薬物療法に対するニーズが今なお存在する。
【０００５】  非興奮剤薬物療法について長い間探られたニーズが存在するその他の状況は、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する疲労である。多発性硬化症は、米国において青年のもっとも普通の無能化神経学的疾病の１つであって、概算４００，０００人が疾病をもっている。ＭＳは、種々の無能化神経学的損傷、例えば失明、麻痺、運動失調、および腸または膀胱の機能障害を惹起するけれども、また、重い無能化でもあるあまり明瞭ではない症候は疲労である。ＭＳをもつ患者６５６人を含む１つの研究では、７８％が疲労について訴え、６０％が毎日それを経験し、そして２２％が日常の活動の停止を患っていた（Ｆｒｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．６５：１３５，１９８４）。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、１０年以上長くＭＳを罹患していたにもかかわらず、わずかな神経学的損傷しか有しない患者８３９人を評価し、そしてこの軽度の罹患患者の群では、疲労はもっとも普通に報告される症候であった（Ｊｏｎｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ，１９９１）。その他の研究では、ＭＳ患者の４０％が疾病のもっとも重篤な症候として疲労を挙げた。疲労は、ＭＳをもつ患者の７５％以上において少なくとも一時的な不能の原因であると報告されており；そしてＢｒｉｔｉｓｈ  ＭＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、この群において、疲労が不雇用をもたらすもっとも重要な症候であることを見い出した（Ｒｏｌａｋ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．９：１０９，１９８９）。米国において、ＭＳ疲労に関連する不能の普及は、Ｓｏｃｉａｌ  Ｓｅｃｕｒｉｔｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって記述されたガイドラインにおいて不能承認の基準としてのその包含によって明白に示される。
【０００６】  ＭＳ疲労のメカニズムはほとんど理解されていない。それは、中枢神経系内の神経伝導異常、および神経学的不能によって惹起されたエネルギー要求の増加によるものとされた。ＭＳ疲労のいくつかの特徴は、日常生活の肉体的機能および活動の阻害、心臓による悪化、そして１日の終わりにおけるさらなる悪化である（Ｋｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．４５：４３５，１９８８）。ＭＳ疲労の治療のために処方される投薬は、アマンタジン、ペモリンおよび他の興奮剤を含む。アマンタジンは、二重盲検の無作為の研究において患者の７９％においてＭＳ疲労に有効であることが例証されたが、有効な作用のメカニズムは分かっていない（Ｋｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４５：１９５６，１９９５）。アマンタジンがＭＳ疲労に有効であることは厳密な方式で例証されたけれども、効力はほとんどの患者において部分的であり、そして効力が報告されていないかなりの数の患者がなおも存在する。しばしば、ＭＳ疲労の治療に際して使用されるペモリンについては、同じ研究は有効な結果を示すことはできなかった。したがって、この衰弱状態のための安全な、そして効果的な治療に対する強いニーズが存在する。
【０００７】 発明の概要
本開示は、注意不足機能亢進障害（ＡＤＨＤ）の治療および多発性硬化症（ＭＳ）による疲労の症候の改善においてモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）の新規使用を提供する。
【０００８】  本開示の基礎を形成する研究は、意外にも、ラットへのモダフィニルの覚醒促進用量の投与が、後部視床下部の結節性乳頭（ｔｕｂｅｒｏｍａｍｉｌｌａｒｙ）核（ＴＭＮ）の活性において選択的増大をもたらすことを例証している。モダフィニル投与は、ＴＭＮにおける覚醒促進ヒスタミン作用性ニューロンの睡眠中の活性を抑制することが知られている視床下部の腹側外側前二対体域（ＶＬＰＯ）におけるニューロンの活性を低下させた。モダフィニルによるこのヒスタミン作用経路の活性化は、中枢性の活性化および不眠をもたらす。かくして、モダフィニルの覚醒促進作用の生理学的基礎は、ＶＬＰＯに及ぼす抑制作用によってＴＭＮのヒスタミン作用性ニューロンの抑制解除を伴う。これは、ＴＭＮの選択的活性化によって不眠を起こすことが知られた最初の薬物製剤を表し、そして当該技術分野における従来の公表物に基づいては予測されなかった。
【０００９】  これらのメカニズムの研究に基づき、モダフィニルは、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労に対する共通使用において興奮剤よりも有意に異なる活性を有する。モダフィニルが、正常な不眠にかかわる視床下部核の選択的活性化によって不眠を促進するのに対して、通常使用される精神興奮剤、例えばアンフェタミンは、中縁の結節性漏斗（ｔｕｂｅｒｏｉｎｆｕｎｄｉｂｕｌａｒ）および黒線条体系におけるドーパミン作用性ニューロンの神経伝達を促進することにより皮質および他の脳領域へのドーパミン作用性インプットを亢進することによって大きく作用することが本明細書で開示されるので、これらは完全に異なる薬物である。これらの主ドーパミン作用経路について、腹側被蓋（ｖｅｎｔｒａｌ  ｔｅｇｍｅｎｔｕｍ）に始まる中縁系は、中枢性活性化にもっとも直接的にかかわっているかも知れず、一方結節性漏斗および黒線条体系は、それぞれ下垂体および運動機能にかかわっている。アンフェタミンによるこれらの経路の刺激促進は、アンフェタミン投与に伴う十分に特徴付けられた中枢刺激および機能亢進をもたらす。正常な不眠、ドーパミン作用性ニューロン伝達の促進にかかわる視床下部系に反して、それは、健康であるという気分および知覚における変化ならびに運動活動における増強に関して異常である不眠状態を誘導すると思われる。
【００１０】  本明細書に開示されるように、モダフィニルによる後部視床下部の結節性乳頭ニューロンの活性化という驚くべき発見のために、モダフィニルの新規使用が明らかにされ、そしてそのような使用が本発明の態様である。例えば、モダフィニルが、ＡＤＨＤを罹患している患者のために重要な恩恵を提供するであろう新規な治療剤であることが、本発明の態様である。モダフィニルが視床下部を活性化するため、そしてさらに、抑制的なγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）前頭葉介在ニューロンに及ぼす視床下部シナプスからの抑制的ヒスタミン作用性神経経路のために、視床下部の活性化は、その後の錐体細胞活性化に寄与し、そしてＡＤＨＤにおけるモダフィニルの有用性に対するメカニズムを提供する。さらに、またＴＭＮの活性化は、直接のヒスタミン作用性興奮によって増強される中枢性作用をもたらすことができる。言い換えれば、ＴＭＮニューロンの活性化は、皮質に対する直接または間接の興奮作用（ｅｘｃｉｔｏｒｙ）である。前頭皮質における不十分な活性は、ＡＤＨＤの病因に関係させられた（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ，Ｆ．Ｘ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，３８１−３９３（１９９７）；Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，８：２６３−２７１（１９９８）；Ｂａｒｋｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，６６−７１（１９９８））。
【００１１】  したがって、本開示の態様は、注意不足機能亢進障害を治療する方法であって、注意不足機能亢進障害を罹患しているか、またはその出現に感受性のある患者に対して、該患者における注意不足機能亢進障害の症候を改善するか、または予防するのに有効な量において、モダフィニル化合物を含有する組成物を投与することを含む、方法として記述することができる。
【００１２】  本開示のさらなる態様は、多発性硬化症疲労を罹患している患者に対して、患者における多発性硬化症疲労の症候を改善するか、または予防するのに有効な量において、モダフィニル化合物を含有する組成物を投与することを含む、多発性硬化症に伴う疲労を治療する方法である。ここに使用されるような「疲労」は、刺激に応答する動力または能力の欠如を含む。それだけで、モダフィニルは、多発性硬化症に伴う疲労または眠気を緩和するための治療として、そしてまた多発性硬化症患者において不眠を促進する方法として、効果的であることがここに示された。
【００１３】  本開示のさらなる態様は、患者の脳の結節性乳頭ニューロンにおける活性を刺激するのに有効な量において、モダフィニル化合物を含有する製薬学的組成物を患者に投与することを含む、注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労の症候を罹患している患者を治療する方法である。
【００１４】  なお、本開示のさらなる態様は、注意不足機能亢進障害の出現に感受性であるか、または罹患している患者において、注意不足機能亢進障害を治療することに使用するための単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の単位用量が、周期的な投与により患者における注意不足機能亢進障害の症候を安定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニル化合物の量を含有する組成物である。
【００１５】  また、本開示の態様は、多発性硬化症患者における疲労を治療することに使用するための単位用量形態における製薬学的組成物であって、その１個以上の単位用量が、周期的な投与により患者における多発性硬化症疲労の症候を安定化するか、または改善するのに有効であるようなモダフィニル化合物の量を含有する組成物である。
【００１６】  本明細書に開示されるように、そして本発明の組成物および方法において使用されるように、モダフィニル化合物は、ラセミ混合物を含んでもよく、そして酸形態、例えばモダフィニルの代謝酸またはベンズヒドリルスルフィニル酢酸、スルホン形態、ヒドロキシル化形態、複合形態、例えばタンパク質、多糖、グルクロニドもしくは硫酸エステルに複合されたモダフィニル化合物であってもよく、あるいは、モダフィニルのフェニル基の活性中心置換を含有する化合物を含んでもよい多型形態、およびモダフィニルの多型種もしくは同族体、またはコゲナー（ｃｏｇｅｎｅｒ）およびプロドラッグの誘導体、特に、哺乳動物に投与された場合にＴＭＮにおける活性を刺激するそれらの調製物であってもよい。好適な実施態様では、モダフィニル化合物は、モダフィニルである。プロドラッグは、患者の体内において活性化合物（モダフィニル）に転化される化合物として当該技術分野においては周知である。
【００１７】  本明細書で開示されるような組成物および方法は、好ましくは、哺乳動物被検者の治療、より特別にはヒトにおいて有用である。ＭＳおよびＡＤＨＤは、両成人および若年もしくは小児を冒すことが知られているので、本明細書で開示される方法および組成物は、それらの人口群に対向される。有効な用量は、ヒトの経口投与ではｍｇ／日において示すことができるが、用量は、特に述べない限り、ヒトの成人の治療に対向され、そして小児のための用量は適当に調整されると理解される。
【００１８】  本発明の目的は、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労の治療のためのモダフィニル化合物の有効用量を含み、そして有効量が、好ましくは１日用量当たり約１〜約４００ｍｇである治療方法を提供することである。例えば、用量約２００ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日が、有効な覚醒促進用量であり、そしてそのような用量が、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労の治療において有用であると考えられることは、当該技術分野においては周知である。また、用量約１００ｍｇ／日が覚醒促進用量の比較的低い閾値であるが、そのような用量が、ＡＤＨＤおよびＭＳ疲労を治療するために有用であると考えられることも知られている。他に報告された研究は、また、特に認識機能の改善における亜・不眠促進用量におけるモダフィニルの有益な活性が示された。本明細書で開示される方法における使用のためにモダフィニル化合物の有効用量は、約１ｍｇ／日〜約４００ｍｇ／日か、または１日用量当たり約１００〜約４００ｍｇか、または１日用量当たり約２００〜約４００ｍｇか、または１日用量当たりちょうど２００ｍｇを含んでもよいことは、それだけで本開示の態様である。また、これらの範囲内ではあるが、明白には述べられていない用量、例えば３０ｍｇ，５０ｍｇ，７５ｍｇなどは、述べられた範囲のやや限界外の量であるが、述べられた範囲によって包含されることも理解される。
【００１９】  好適な実施態様では、モダフィニル化合物を含む組成物は、経口投与のために製剤化され、そしてより好ましくは経口投与用錠剤として製剤化される。モダフィニル含有錠剤の製剤化は、以下に記述されるように当該技術分野において既知であり、そしてそのような錠剤は、好ましくは、種々の不活性成分、例えば乳糖、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはいずれかそれらとの組み合わせ物におけるタルクを含有してもよい。
【００２０】  また、本開示の態様は、注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労に対して治療されている哺乳動物に投薬するためか、または投薬に使用するための治療用包装であって、（１）単位用量が、周期的投与により哺乳動物における注意不足機能亢進障害または多発性硬化症疲労の症候を安定化させるか、または改善するために有効であるようなモダフィニル化合物の量を含有し、そして単位用量が周期的に投与される、該１個以上の単位用量、および（２）最終製薬学的容器が、（ａ）該単位用量を含有し、そして（ｂ）該哺乳動物の治療における包装の使用を指示するラベルを付している、該容器、を含む包装として記述されてもよい。好適な実施態様では、包装は経口投与用に適合される。
【００２１】  本明細書で開示される組成物および方法は、ある好適な実施態様に照らして記述されたけれども、ここに記述されたモダフィニル化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化しうる食用キャリヤーとともに経口的に投与されてもよいことが理解される。また、組成物は、硬または軟殻ゼラチンカプセル中に封入されても、錠剤中に圧縮されても、または食餌療法の食物とともに直接組み入れられてもよい。経口治療投与では、錠剤が、モダフィニルを投与する一般に好適な方法であるけれども、モダフィニルのような活性化合物は、添加物とともに組み入れられ、そして消化しうる錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエファー剤および類似の形態において使用されてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん、変えられてもよく、そして便利には、単位の重量の約２〜約６０％であってもよい。
【００２２】  また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤および類似のものは、次のいずれかを含有してもよい：結合剤、例えばトラガカントガム、アラビヤゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；添加物、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸など；滑沢剤；ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば蔗糖、乳糖もしくはサッカリンが添加されてもよく、または着香剤、例えばペパーミント、アカモノ油、または例えばチェリーフレーバー。用量単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記種類の材料に加えて、液体キャリヤーを含んでもよい。種々の他のキャリヤーは、コーティングとしても、また用量単位の物理的形態を他に改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖または両方により被膜されてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としての蔗糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、および着香剤、例えばチェリーもしくはオレンジフレーバーを含有してもよい。もちろん、すべての用量単位剤形を作成する際に使用されるいかなる材料も、製薬学的学的に純粋で、そして使用量において実質的に無毒であらねばならない。さらに、活性化合物は、徐放性調製物および製剤中に組み入れられてもよい。
【００２３】  ある実施態様では、開示された組成物は、皮膚パッチ、または経皮送達システムの使用によって投与されるように製剤化されてもよい。本明細書で記述されるモダフィニル組成物の投与は、当該技術分野において既知である多数のシステムのいかなるものによっても経皮的に達成できる。ここに記述される組成物による使用のために適応されるシステムの例は、米国特許第４，８１６，２５２号；同第５，１２２，３８２号；同第５，１９８，２２３号；同第５，０２３，０８４号；同第４，９０６，１６９号；同第５，１４５，６８２号；同第号；４，６２４，６６５；同第４，６８７，４８１号；同第４，８３４，９７８号および同第４，８１０，４９９号に記述される経皮投与のそれらのシステムを含む（すべて引用によって本明細書に組み入れられている）。
【００２４】  これらの方法は、典型的には、接着性マトリックスまたは薬物貯蔵システムを含み、そして皮膚浸透増強剤、例えばエタノール、ポリエチレングリコール２００ジラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、グリセロールトリオレエート、リノレン酸飽和エタノール、グリセロールモノオレエート、ｎ−デシルアルコール、カプリン酸、およびある種の飽和および不飽和脂肪酸、およびそれらのエステル、アルコール、モノグリセリド、アセテート、ジエタノールアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミド（例えば、米国特許第４，９０６，１６９号、参照）を含んでもよい。
【００２５】  さらに、本発明は、後部視床下部のＴＭＮにおける活性を刺激する化合物を同定する方法に関する。この方法は、前述された新規発見に適用される標準スクリーニング技術の使用を含む。したがって、この方法によって同定される化合物および後部視床下部のＴＭＮにおける刺激が、治療されている動物または患者の健康に有益な影響をもつ薬物として、その使用が本発明によって提供される。
【００２６】 詳細な記述
モダフィニルは、中枢神経系において活性をもつ薬剤であり、そしてナルコレプシーに伴う過度の白昼の眠気に対する治療として開発された。アンフェタミン様薬剤に類似する、モダフィニルの主な薬物学的活性は、不眠を促進することである。モダフィニルは、ラット（Ｔｏｕｒｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８９：４３−４６（１９９５）；Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３８３：７５７−６９（１９９７））、ネコ（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｃｈ，５９１：３１９−３２６（１９９２））、イヌ（Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｌｅｅｐ  １８（１０）：８１７−８２６（１９９５））および非ヒト霊長類（ＤＳ−９３−０２３，ｐｐ１８０−１８１；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３：２８−３２（１９９１））において、ならびに臨床的状況を模倣するモデル、例えば睡眠無呼吸（イングリッシュブルドッグの睡眠で発見された呼吸モデル）（Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）およびナルコレプシー（睡眠発作のイヌ）（Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａ１．，Ｓｌｅｅｐ  １８（１０）：８１７−８２６（１９９５））において不眠を促進する。また、モダフィニルは、パーキンソン病の治療において（米国特許第５，１８０，７４５号）；虚血からの脳組織の保護において（米国特許第５，３９１，５７６号）；尿および便の失禁の治療において（米国特許第５，４０１，７７６号）；および中枢起源の睡眠無呼吸症の治療において（米国特許第５，６１２，３７８号）有用な薬剤であることが例証された。米国特許第５，６１８，８４５号は、比較的大きい粒子の実質的な部分を含有する調製物よりも強力で安全である、約２００ミクロン未満の一定の粒径のモダフィニル調製物を記述している。
【００２７】  種々の神経解剖学的経路が、不眠を誘導し、維持する上でのそれらの役割に関して研究され、そして研究のあるものは、結節性乳頭核（ＴＭＮ）の強力な役割を指摘した（Ｓｈｅｒｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：２１６−２１９（１９９６）。Ｌｉｎらによる研究（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ＵＳＡ  ９３：１４１２８−１４１３３，１９９６）は、モダフィニルによる前部視床下部の選択的活性化を例証し、そしてまた、その研究の著者は、覚醒促進用量におけるネコへのモダフィニルの投与は、後部視床下部のＴＭＮの活性化を惹起することは出来なかった。ラットに投与されたモダフィニルの覚醒促進用量の類似の研究（Ｅｎｇｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８７：９０５−９１１（１９９８））は、また、モダフィニル誘導の不眠がＴＭＮの活性化と関係していなかったことを例証した。かくして、ＴＭＮの活性化は、正常な不眠において関係させられたが、これらの研究者の研究は、ＴＭＮ活性化が、モダフィニル誘導の不眠には係わらないことを明白に示した。
【００２８】  モダフィニルは、不眠促進用量において投与された場合、後部視床下部のＴＭＮにおける活性の刺激をもたらすという発見から、本発明は部分的に生じる。ラットにおけるモダフィニル投与は、視床下部の腹側外側前二対体域（ＶＬＰＯ）においてニューロンの活性を低下させたが、これは、睡眠中のＴＭＮにおいて覚醒促進ヒスタミン作用性ニューロンの活性を抑制することが知られている。モダフィニルによるこのヒスタミン作用経路の活性化は、中枢性活性化および不眠をもたらす。かくして、モダフィニルの覚醒促進作用についての生理学的基礎は、ＶＬＰＯへの抑制的作用によるＴＭＮのヒスタミン作用性ニューロンの抑制解除を必要とすると考えられる。これは、ＴＭＮの活性化によって不眠を生じることが知られた最初の薬物学的製剤を表す。さらにまた、モダフィニルは視床下部を活性化するので、そして抑制的γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）前頭葉介在ニューロンにおける視床下部シナプスからの抑制的ヒスタミン作用性神経経路のために、本発明者は、視床下部の活性化が、続く錐体細胞活性化に寄与し、そしてＡＤＨＤおよびＭＳ疲労におけるモダフィニルの有用性に関するメカニズムを提供すると考える（Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，８：２６３−２７１（１９９８）；Ｒｏｅｌｋｅ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４８：１５６６−１５７１（１９９７））。
【００２９】  本明細書で開示されるか特許請求されるすべての発明以前に、モダフィニルは、名称Ｐｒｏｖｉｇｉｌ(R)として市販される、治療用包装の形態において当該技術分野では既知であった。Ｐｒｏｖｉｇｉｌ(R)は、Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡによって製造され、そしてまた、Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．によって市販される製薬学的製品である。Ｐｒｏｖｉｇｉｌ(R)は、モダフィニル１００ｍｇまたは２００ｍｇを含有する錠剤として供給される。商業使用では、先行技術におけるモダフィニル含有治療用包装は、ナルコレプシー患者における使用についてラベルを付され、他に指示される。
【００３０】  したがって、該単位用量を含有する最終製薬学的容器において供給され、そしてさらに、上記のようなヒトの疾病または症状の治療における該包装の使用を指示するラベルを含有または包含された、有効成分としてモダフィニルの１個以上の単位用量を供給する治療用包装は、先行技術において既知であった。製薬学的容器に伴って与えられる印刷物には、モダフィニルの１日用量は、午前に１回の用量として示される２００ｍｇ／日であるという指示がある。４００ｍｇ／日は臨床試行では十分許容されるが、２００ｍｇ／日が成人における最適な不眠促進用量である。
【００３１】                              ＊  ＊  ＊
本明細書で開示され、そして特許請求される組成物および方法のすべては、本開示に照らして過度の実験なしに作成および実施することができる。本発明の組成物および方法は、好適な実施態様という用語において記述されたが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、改変が、組成物および／または方法に対して、そして本明細書で記述される方法の段階または連続する段階において応用できることは当業者にとって明らかであろう。より具体的には、両化学的および生理学的に関連するある種の薬剤が、同じかまたは類似する結果が達成されながら、本明細書で記述される薬剤について置き換えられることも明らかであろう。当業者にとって明らかなすべてそのような類似する置換および修飾は、添付される請求項によって定められるような本発明の精神、範囲および概念内に入ると考えられる。
【００３２】 実施例
本発明は、次の実施例によってさらに具体的に説明される。実施例は、具体的説明の目的のみに提供され、そしてそれらは、本発明の範囲または内容を限定するものと考えてはならない。
【００３３】 実験計画：  次の実施例では、ラットは、次に示す治療後２時間に犠牲にされ、そして脳が、Ｆｏｓについて免疫組織化学を用いて解析された。例１および２では、ラットは、脳電図（ＥＥＧ）および筋電図（ＥＭＧ）記録のために機械にかけられた。モダフィニルまたは媒質（ｖｅｈｉｃｌｅ）の投与の間、取り扱いのストレスを避けるために、長期のカテーテルが、モダフィニルまたは媒質の投与のために腹膜腔に入れられた。
【００３４】 動物および記録する環境：  ６５匹のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ）体重２７０−３３０ｇが、午前７時点灯で午後７時消灯の２１．５〜２２．５℃に維持された部屋において病原体防御障壁設備で個別に飼われた。ラットは自由に利用できる飼料および水を摂取した。各実験の少なくとも３日前に、ラットは、分離した部屋における点灯したままの音の静かな記録用チェンバー中に入れられた。光の強度は、各ケージ内の中央水平位置で１００−１５０ｌｕｘであった。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ  ｏｆ  Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌは、すべての操作を認可した。
【００３５】 動物外科：  抱水クロラール麻酔（３５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）下で、例１および２のラットは、硬膜に軽く接触して４個のＥＥＧスクリュー（前項からＡＰ：＋３，−４；ＲＬ：＋２，−２）およびうなじの筋肉の下に２個のＥＭＧワイヤー（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ，Ｒｏａｎｏｋｅ，ＶＡ）を外科的に移植された。リードは、歯科用アクリル樹脂により頭骨に貼られた６個のチャンネルコネクター（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｏｎｅ）に接続された。遠隔計測用温度送信器（ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）が、５ラットを除く全ての腹膜腔に入れられた。ラットに触れずに薬物を投与するために、８０ｃｍのシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）カテーテル（１ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，Ｂａｘｔｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が腹膜腔中に挿入され、続いて皮下に頭皮までトンネルさせられ、歯科用アクリル樹脂によりその場所に接着され、そしてスプリングによって外部的に保護された。この腹腔内カテーテルは、ヘパリン処理された発熱物質不含の食塩水で満たされ、そして毎週と実験３日前に流出させられた。動物は少なくとも１４日目に回復し、次いで生理学的な記録の開始前３日間、記録ケーブルに順応させた。
【００３６】 薬物投与：  モダフィニル（ロット番号ＰＡ００８；Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）は、０．９％発熱物質不含の食塩水中０．２５％メチルセルロース溶液（ｐＨ＝７．４，Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）中に懸濁された。薬物は、容積２．０ｍｌ／ｋｇ、用量１５０ｍｇ／ｋｇにおいて投与された。対照動物は、等容積のメチルセルロース媒質を受けた。次いで、カテーテルは０．９％食塩水１ｍｌでフラッシュされて、腹膜腔への薬物の送達を確実にした。赤色フラッシュライトが暗闇で実施される注射を助けるために使用された。
【００３７】 組織学および免疫組織化学：
薬物注射後２時間目に、動物は抱水クロラール（６００ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）により深く麻酔され、そして０．９％食塩水１００ｍｌ、続いてリン酸バッファー１０％ホルマリン、ｐＨ７．０（Ｓｉｇｍａ）５００ｍｌを心臓を通して（ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙ）潅流させられた。脳が切除され、ホルマリン中で４時間後固定され、次いで０．０２％アジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含む０．１Ｍリン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）中２０％スクロースにおいて４℃で平衡化された。脳は、凍結ミクロトームにおいて切片（１：５シリーズ、３０μｍ）にされ、そしてＰＢＳ−アジ化物中４℃で保存された。各脳からの１シリーズは、既に記述された方法（Ｅｌｍｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）を用いてＦｏｓについて染色された。簡単に言えば、切片が、抗Ｆｏｓウサギポリクローナル抗血清（Ａｂ−5，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１：１００，０００希釈）、３％ロバ血清（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ）、および０．２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００含有のＰＢＳ−アジ化物（ＰＢＴ−ＡＺ）中で４℃４８時間インキュベートされた。次いで、組織はＰＢＳ中で洗浄され、室温で１時間ビオチニル化ロバ抗ウサギＩｇＧ（１：１，０００，Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ）中でインキュベートされ、ペルオキシダーゼ共役アビジンビオチン複合体（ＡＢＣ，Ｖｅｃｔｏｒ）とともに１時間、続いて１％ＮｉＳＯ4および０．５％ＣｏＣｌ2を含む０．０５％ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリド（ＤＡＢ）および０．０１％Ｈ2Ｏ2によりインキュベートされて細胞核における黒色反応生成物を生じる。
【００３８】 細胞計測．  Ｆｏｓ免疫反応性のパターンが選択された脳領域について試験された。これらの差異を定量するために、Ｆｏｓ−ＩＲニューロンが、実験条件に対して隠された試験者によって可能性のあるモダフィニル誘導Ｆｏｓをもつ領域においてカウントされた。すべての核では、両側のカウントが、最大の核面積を含む１２０μｍ離れている３個の連続切片において実施され、そしてこれらの６カウントが平均された。例１では、Ｆｏｓ−ＩＲ核は、行動的状況制御に関係する領域：腹側外側前二対体（ＶＬＰＯ）、ＴＭＮ、腹側被蓋域（ＶＴＡ）および前帯（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）皮質においてカウントされた。
【００３９】 統計学的解析．  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正をもつＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙランク−サム（ｒａｎｋ−ｓｕｍ）検定が使用されて、Ｆｏｓ−ＩＲ細胞カウントが比較された；ｐは、＜０．０５であれば有意とみなされる。
【００４０】 例１：モダフィニルによって誘導されるニューロン活性化のパターンを決定するために、夜中、正常な覚醒期においてモダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）または媒質を投与した。データは下記表１において示される。
【００４１】
【表１】
0005542291.tif 000002
【００４２】  表１．夜中にモダフィニルまたは媒質を用いて処置されたラットの細胞カウント。値は平均値±標準誤差である。太字の値は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｓｃｈｅｆｆｅ検定によって媒質とは統計的に有意である。
【００４３】  モダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後、ＴＭＮは、対照に見られるようなＦｏｓ−ＩＲニューロン数の４倍であった（表１）。ＶＬＰＯのニューロンは睡眠中も活性であり（Ｓｈｅｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：２１６−９（１９９６）；Ａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．１９９６）、そして全動物は大部分覚醒していたので、Ｆｏｓ−ＩＲ  ＶＬＰＯニューロンが全ラットにおいて異常であったことは驚くに当たらなかった。モダフィニル処置ラットは、対照よりも皮質における多くのＦｏｓ免疫反応性を有した。このＦｏｓ誘導は、皮質全般を通じて明らかであったが、前および頭頂皮質における適度な量とともに帯状（ｃｉｎｇｕｌａｔｅ）および洋梨形皮質においてしばしば一層顕著であった；
例２：例２では、モダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）が、昼間、正常な睡眠期において投与された。データは下記表２において示される。
【００４４】
【表２】
0005542291.tif 000003
【００４５】  表２．ＬＤもしくはＤＤ条件下で昼間にモダフィニルまたは媒質を用いて処置されたラットの細胞カウント。太字の値は、ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｓｃｈｅｆｆｅ検定を用いて媒質より統計的に差異がある。
【００４６】  正常なＬＤサイクルにおいて維持された動物では、昼間におけるモダフィニル（１５０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、ＶＬＰＯにおける減少とともに、ＴＭＮにおけるＦｏｓ−ＩＲニューロンの数を顕著に増加させた。また、モダフィニル処置は、前および帯状皮質におけるＦｏｓの発現を増加した。