(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）式ＩＩ：
【化１】
0005441883.tif 000020
（式中、Ｚはハロゲン原子またはｔ−ブチル基である）
の化合物を、カップリング剤で活性化して、式ＩＩＩ：
【化２】
0005441883.tif 000021
（式中、Ｚは上記のとおりであり、Ｘは用いられたカップリング剤からの脱離基であり、ハロゲン原子、−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＯＲ、−ＯＲ、−ＯＳｕ（−Ｏ−スクシンイミジル）、−ＯＢｔ（−Ｏ−ベンゾトリアゾリル）および−ＯＡｔ（−Ｏ−７−アザベンゾトリアゾリル）（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフェニル基である）からなる群から選択される）の活性化された化合物を得、そして
（２）式IIIの活性化された化合物を、式：
【化３】
0005441883.tif 000022
の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル)アミン（Ａ１２）、または化合物Ａ１２の酸塩とカップリングさせて、式Ｉ：
【化４】
0005441883.tif 000023
の化合物を得ることを含む、式Ｉ：
【化５】
0005441883.tif 000024
（式中、Ｚは上記のとおりである）
の化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（２）が塩基の存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物Ａ１２の酸塩が、ＨＣｌ塩またはＨＢｒ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
カップリング剤が、ハロゲン化剤、トリクロロアセトニトリル、アルキルもしくはアリール酸ハライド、アルキルもしくはアリール酸ハライド酸無水物、アルキルもしくはアリールアルコキサイド、Ｎ−ヒドロキシアミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヒドロキシアミドがＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳu）であり、ヒドロキシベンゾトリアゾールがＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（１）が、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（１）がＥｔＯＡｃ中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（１）が４５〜５０℃で行われ、次いで真空下に蒸留することにより過剰の未反応のカップリング剤が除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
カップリング剤が塩化チオニルであり、化合物ＩＩＩにおける脱離基Ｘがクロロであり、工程（２）が塩基の存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
カップリング反応が、水酸化アルカリ、第三級アミン塩基、炭酸アルカリおよびこれらの混合物からなる群から選択される塩基中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基がＮａ2ＣＯ3およびＮａＯＨの混合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
塩基がトリエチルアミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
工程（２）が、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ＭＩＢＫ、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
工程（２）が、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、メタノール（ＭｅＯＨ）および水酸化ナトリウムの混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
工程（２）が、ＭＩＢＫ、ならびに炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムの少なくとも一つの水溶液を含む２相系で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
工程（２）が塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）およびトリエチルアミン中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
工程（２）が０〜５０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物を（−）−ガランタミンに変換することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
（１）式ＩＩ：
【化６】
0005441883.tif 000025
（式中、Ｚはハロゲン原子またはｔ−ブチル基である）
の化合物を、カップリング剤で活性化して、式ＩＩＩ：
【化７】
0005441883.tif 000026
（式中、Ｘは用いられたカップリング剤からの脱離基であり、ハロゲン原子、−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＯＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＯＲ、−ＯＲ、−ＯＳｕ（−Ｏ−スクシンイミジル）、−ＯＢｔ（−Ｏ−ベンゾトリアゾリル）および−ＯＡｔ（−Ｏ−７−アザベンゾトリアゾリル）（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル基またはフェニル基である）からなる群から選択される）
の活性化された化合物を得、そして
（２）式IIIの活性化された化合物を、式：
【化８】
0005441883.tif 000027
の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル)アミン（Ａ１２）、またはその酸塩とカップリングさせて、式Ｉ：
【化９】
0005441883.tif 000028
の化合物を得、そして
（３）式Ｉの化合物を（−）−ガランタミンに変換することを含む、（−）−ガランタミンの製造方法。
【請求項２１】
カップリング剤が、トリクロロアセトニトリル、ハロゲン化剤、アルキルもしくはアリール酸ハライド、アルキルもしくはアリール酸ハライド酸無水物、アルキルもしくはアリールアルコキサイド、Ｎ−ヒドロキシルアミド、ヒドロキシルベンゾトリアゾールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
工程（１）が、ＭＩＢＫ、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
工程（２）が、水酸化アルカリ、第三級アミン塩基、炭酸アルカリ、およびこれらの混合物からなる群から選択される塩基中で行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
工程（２）が、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（−）−ガランタミンおよびＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミドの新規な合成法に関するものであり、この化合物はアルツハイマー病の治療薬として承認された（−）−ガランタミンの合成のための重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−[４−ヒドロキシフェニル]エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）は（−）−ガランタミンの合成のための重要な中間体である。
【０００３】
例えば、以下の参考文献を参照。
（１）Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1969, 425.
（２）Kametani, T.; Yamaki, K.; Yagi, H.; Fukumoto, K. J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602.
（３）Kametani, T.; Shishido, K.; Hayashi, E.; Seino, C.; Kohno, T.; Shibuya, S.; Fukumoto, K. J. Org. Chem. 1971, 36, 1295.
（４）Kametani, T.; Yamaki, K.; Terui, T. J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 35.
（５）Kametani, T.; Premila, M. S.; Fukumoto, K. Heterocycles 1976, 4, 111.
（６）Jose´ Marco-Contelles, Maria do Carmo Carreiras, Carolina Rodri´guez, Mercedes Villarroya, and Antonio G. Garci´a; Chem. Rev. 2006, 106, 116-133. 
上記の各参考文献の全体の内容は、参照としてここに組み込まれる。
【０００４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）を製造するための当該分野で知られている一般的な方法は、２−ブロモ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ４）およびＮ−メチル−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン（Ａ３）をカップリングさせ、次いで臭化水素酸を用いるベンジルエーテルの脱保護に基づいている（Kametaniら、J. Chem. Soc. (C) 1969, 2602を参照）。
【０００５】
スキームＩで示されるように、表題化合物の合成には９工程がある。
スキームＩ
【化１】
0005441883.tif 000002
【０００６】
具体的には、スキームＩで示される９工程は以下の通りである：
１）チラミンを、ＴＨＦ中、ギ酸エチルおよびギ酸の混合物と混合して、アミドＡ１を得る。
２）アミドＡ１を、ＤＭＦ中、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムでベンジル化して、化合物Ａ２を得る。
３）化合物Ａ２を、ＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウムにより還元して、アミンＡ３を得る。
【０００７】
４）メタノール中、臭素を用いて３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを臭素化して、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Ｂ１）を得る。
５）化合物Ｂ１を、濃硫酸中、脱メチル化して、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｂ２）を得る。
６）Ｂ２をＤＭＦ中、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムでベンジル化して、５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｂ３）を得る。
【０００８】
７）化合物Ｂ３を、イソプロパノール中、亜塩素酸ナトリウムおよびスルファミン酸で酸化して、酸Ｂ４を得る。
８）化合物Ｂ４を、ジクロロメタン中、塩化チオニルと反応させて対応する酸クロライドを得、これをジクロロメタン中、３Ｎ ＮａＯＨの存在下にＡ３とカップリングさせてアミドＣ１を形成する。
９）化合物Ｃ１を、エタノール性臭化水素酸で脱ベンジル化して、目的とする物質Ｃ２を得る。
【０００９】
スキームＩで示されるＣ２の合成は、多くの工程を必要とし、結果的に目的とする生成物の収率は比較的低く、安定していない。臭化水素酸による両方のベンジルエーテル保護基の脱離は、フェノール環へのベンジル基の移動に起因する主な不純物Ｃ３（以下に示される化学式）を生じる。この不純物は、当該生成物から除去することがきわめて困難であることが分かっている。
【００１０】
【化２】
0005441883.tif 000003
【００１１】
したがって、簡単に、短工程で、比較的安価に、かつ効率良く、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）を合成できる製造方法の開発が望まれている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式ＩのＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド誘導体の実用的および経済的な製造方法を提供する。
【００１３】
【化３】
0005441883.tif 000004
（ここで、Ｚはハロゲンまたはｔ−ブチルのような保護基である）
好ましくは、Ｚは臭素または塩素である。式Ｉの化合物は、（−）−ガランタミンを製造するための中間体として用いられ得る。
【００１４】
Ｚが臭素であるとき、式Ｉの化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）である。
【００１５】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
0005441883.tif 000005
（ここで、Ｘは脱離基である）
の化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンまたはその酸塩と、直接カップリングさせることにより製造される。
【００１６】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩ：
【化５】
0005441883.tif 000006
（ここで、Ｚは上記のとおりである）
の化合物を、カップリング剤で活性化させて、式ＩＩＩ：
【化６】
0005441883.tif 000007
（ここで、Ｘは用いられるカップリング剤からの脱離基である）
の活性化された化合物を得ることにより、製造され得る。
【００１７】
この方法は、スケールアップが容易であり、費用効果的で、かつ容易に入手できる試剤を用い、それゆえに大規模生産に実用的に応用できる。
本発明によれば、式Ｉの化合物を比較的高い収率および純度で製造できる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、当該分野で知られている方法（上記の参考文献または米国特許第6,271,371号を参照。この特許の内容全体が、ここに参照として組み込まれる）を含む適当な方法により（−）−ガランタミンを製造するための中間体として用いられ得る。
【００１９】
本発明を特徴づける新規な種々の特性は、明細書に付加されてその一部を形成する特許請求の範囲における特性で指摘されている。本発明、それを実施する利点、およびその実施によって実現される特定の目的をより良く理解するために、本発明の好ましい実施形態が示され、記載されている図面および詳細な説明が参照されるべきである。
【００２０】
好ましい実施形態の詳細な説明
実施形態の一つとして、式：
【化７】
0005441883.tif 000008
のＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）を製造する方法が以下に記載されている。
【００２１】
上記の式Ｃ２におけるＢｒは、塩素およびｔ−ブチルのようなその他の適切な保護基によって置き換えられ得ることに留意すべきである。
【００２２】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）の一般的な製造方法の実施形態は、
（１）式：
【化８】
0005441883.tif 000009
の化合物、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３）をカップリング剤で活性化させて、式：
【化９】
0005441883.tif 000010
（ここで、式Ｂ１３Ｘ 中のＸは脱離基を表す）
の化合物を得、そして
【００２３】
（２）このように活性化された化合物を、式：
【化１０】
0005441883.tif 000011
の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミン（Ａ１２）またはその酸塩と、塩基の存在下にカップリングさせて、式：
【化１１】
0005441883.tif 000012
の化合物を得ることを含む。
化合物Ａ１２の酸塩は、好ましくはＨＣｌまたはＨＢｒ塩である。
【００２４】
好ましくは、Ｂ１３の化合物のカルボキシ基は、ハロゲン化剤との反応で活性化されて、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩで置換された誘導体を与えるか、あるいはトリクロロアセトニトリルとの反応で対応するトリクロロイミデート（−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ3）を与えるか、あるいは任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリール酸ハライドまたは酸無水物との反応で、−Ｏ−ＣＯ−Ｒまたは−Ｏ−ＣＯＣＦ3または−Ｏ−ＣＯＣＣｌ3（ここで、Ｒは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6のアルキル、置換もしくは非置換のフェニルである）のような対応する任意に置換されていてもよい無水物を与えるか、あるいは任意に置換されていてもよいアルキルもしくはアリールアルコキサイドとの反応で任意に置換されていてもよいエステル−Ｏ−Ｒ（ここで、ＲはＣ1〜Ｃ6のアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ16のアルキル、置換もしくは非置換のフェニル基である）を与えるか、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）のようなＮ−ヒドロキシアミド、または一般にペプチド合成で用いられるＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）のようなヒドロキシルベンゾトリアゾールとの反応で対応するＮ−ヒドロキシアミドエステルを与える。
【００２５】
同様に、脱離基Ｘは、好ましくはハロゲン、トリクロロイミデート（＝Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ3）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＣｌ3、−Ｏ−Ｒ、−ＯＳｕ、−ＯＢｔまたは−ＯＡｔ（ここで、Ｒは置換または非置換のＣ1〜Ｃ6のアルキル基、置換または非置換のフェニル基である）である。
【００２６】
さらに好ましくは、工程（１）におけるカップリング剤は、Ｂ１３の化合物に対応する酸クロライドを与える塩化チオニルである。
【００２７】
好ましくは、工程（１）は有機溶媒中で行われる。当該有機溶媒は、好ましくは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグライム、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）またはこれらの混合物である。さらに好ましくは、工程（１）で用いられる有機溶媒は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）である。
【００２８】
好ましくは、工程（１）の活性化は、約４５〜５０℃で行われ、次いで真空下に蒸留して、塩化チオニルのような過剰の未反応のカップリング剤を除去する。
【００２９】
工程（２）では、活性化されたＢ１３Ｘを溶媒中、塩基の存在下にＡ１２とカップリングさせるのが好ましい。式Ｉの化合物における保護基が臭素のようなハロゲンでないときには、上記の塩基を用いる必要がないことに留意すべきである。
【００３０】
上記の溶媒は、好ましくは塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジグライムおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）ならびにそれらの混合物から選択される典型的な有機溶媒である。塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）とメタノール（ＭｅＯＨ）の混合溶媒が好ましい溶媒系である。
典型的な塩基は水酸化アルカリである。あるいは、該塩基は第三級アミン塩基でもあり得る。
【００３１】
上記のカップリングは、有機溶媒と水酸化アルカリまたは炭酸アルカリの水溶液との２相系で行うこともできる。この反応は、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）とメタノール（ＭｅＯＨ）の混液中、水酸化ナトリウムを塩基として用いて行うのがより好ましい。この反応は、典型的には約０〜５０℃の温度で行われる。塩化メチレンとメタノールの混液を溶媒として用い、水酸化ナトリウムを塩基として用いるときには、好ましい反応温度は約０〜５℃である。
【００３２】
工程（１）で用いられる２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３）は、当該分野で知られている方法を含む適切な方法によって製造することができる。一例として、上記の化合物は、次の合成スキームＩＩに従って得られる。
【００３３】
スキームＩＩ
【化１２】
0005441883.tif 000013
【００３４】
文献に記載されている方法で得られる２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｂ２）を、スルファミン酸の存在下に亜塩素酸ナトリウムにより酸化して、対応するカルボン酸を高収率で得ることができる。
【００３５】
同様にして、工程（２）で用いられるＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミン（Ａ１２）は、当該分野で知られている方法のような適切な方法によって製造することができる。
【００３６】
一例として、化合物Ａ１２は、合成スキームＩＩＩに従って製造することができる。
スキームＩＩＩ
【化１３】
0005441883.tif 000014
【００３７】
２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールは、濃塩酸液または濃臭化水素酸液と反応させて、対応する２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルクロライドまたはブロマイドにそれぞれ変換される。
【００３８】
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルクロライドまたはブロマイドのアミノ化は、大過剰のメチルアミン水溶液またはメチルアミンの有機溶媒溶液を用いて効率よく行われる。アミノ化に対して不活性である有機溶媒は、この反応で用いることができる。好ましい有機溶媒は、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノールおよびｓｅｃ−ブタノールのような低沸点のアルコール溶媒である。
【００３９】
本発明の方法における出発物質および反応試剤は、市販されているか、文献で知られているか、あるいは類似化合物について記載された文献の方法に従って製造することができる。
【００４０】
本発明の方法に関与している中間体または最終生成物は、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィー、あるいはこれらの技術の組合せによって精製することができる。
以下の実施例は、さらに説明することだけを目的としており、開示された本発明を限定することは意図していない。
【実施例】
【００４１】
実施例１
２−（［４−ヒドロキシフェニル］エチル）ブロマイド（Ａ１１）
【化１４】
0005441883.tif 000015
【００４２】
２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（500ｇ）を、５Ｌの丸底フラスコ内に入れ、これに４８％ＨＢｒ水溶液（2960ｇ）を撹拌下に加えた。反応混合物を７５℃の浴中に入れた。2.5時間撹拌後、Ａ１１（5ｇ）の種晶を加えた。この反応混合物をこの温度さらに２４時間撹拌した。この反応混合物をゆっくりと２０℃に冷やした。沈殿物を濾過によって分離し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、表題の物質（700ｇ、収率９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3); δ3.10 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
【００４３】
２−（［４−ヒドロキシフェニル］エチル）クロライド
【化１５】
0005441883.tif 000016
【００４４】
12Ｎ ＨＣｌを用いる同様の方法により、２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノールから、２−（［４−ヒドロキシフェニル］エチル）クロライドを単離後の収率７０％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.1 Hz)
【００４５】
実施例２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンＨＢｒ（Ａ１２  ＨＢｒ）
【化１６】
0005441883.tif 000017
【００４６】
ＩＰＡ（1000ｍＬ）をフラスコ（3Ｌ）内に入れ、０℃に冷却した。シリンダーからの一定の流れのメチルアミンガスを、全体積が1750ｍｌに達するまでＩＰＡにゆっくりと通した。２−（［４−ヒドロキシフェニル］エチル）ブロマイド（Ａ１１）（100ｇ）を、冷却されたメチルアミンＩＰＡ溶液に少しずつ加えた。Ａ１１をすべて加えた後、冷却浴を外した。反応混合物を室温まで加温し、１０〜１２時間撹拌し続けた。反応混合物を５０℃に加熱して、過剰のメチルアミンを予め０℃に冷却したＩＰＡ（1000ｍＬ）中に留去した。ほとんどのメチルアミンを留去したとき、浴の温度は１００℃に上昇し、ＩＰＡは留去された。ほとんどのＩＰＡを留去した後、ＩＰＡ（約300ｍＬ）を反応混合物に加え、蒸留を続けてメチルアミンの除去を助けた。体積が250ｍＬに減った後、反応混合物を放置して室温に冷却した。沈殿物を濾過によって集め、トルエンで洗浄して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンをＨＢｒ塩（Ａ１２ ＨＢｒ）（104ｇ、収率９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (3H, s, CH3), 2.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.7 Hz) 
【００４７】
実施例３
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３)
【化１７】
0005441883.tif 000018
【００４８】
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｂ２）（1Ｋｇ）およびスルファミン酸（1.255Ｋｇ）を、ＥｔＯＡｃ（4.473Ｋｇ）および水（8Ｌ）の混液に撹拌下に加えた。全ての固形物が溶解するまで反応混合物を撹拌した。反応混合物を−１０〜０℃の間に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（505ｇ）を水（3Ｌ）に溶解して、亜塩素酸ナトリウムの水溶液を調製した。この亜塩素酸ナトリウム溶液を、反応温度を５℃以下に保つ速さで、予め冷却されたＢ２溶液に加えた。亜塩素酸ナトリウム溶液を加え終わった後、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応はＴＬＣによりモニターした。ＴＬＣ分析が反応の終了を示した後、水層を分離した。この水層をＥｔＯＡｃ（1.789  Kg）で抽出し、有機層を合わせて別のフラスコに入れ、４０℃で真空蒸留することによってＥｔＯＡｃを除去した。トルエン（6.92Kg）を３０〜４０℃で加え、スラリーを−１０〜０℃に冷却し、沈殿物を濾過により集めて、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３）（約950g、収率８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.95 (3H, s, CH3), 7.22 (1H, s, CH), 7.46 (1H, s, CH).
【００４９】
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）
【化１８】
0005441883.tif 000019
【００５０】
方法１
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３） (精製により1.49  kg)、ＤＭＦ (0.071  kg)およびＥｔＯＡｃ（6.712  kg）の混合物を撹拌し、窒素雰囲気下に約４５〜５０℃に加熱した。これに塩化チオニル（1.29  Kg）をゆっくりと加え、その間、温度を４５〜５０℃に保った。次いで、これを約１時間撹拌した。このようにして形成された２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルクロライドの溶液を真空下に濃縮し、約３０℃に冷却し、次いで窒素雰囲気下にジクロロメタン（9.95  kg）で希釈した。
【００５１】
別の反応器中で、水酸化ナトリウム（0.603  kg）およびメタノール（3.18  Kg）の混合物を水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで撹拌し、次いでメタノール（1.58kg）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンＨＢｒ塩（Ａ１２  ＨＢｒ） （分析により1 kg）を窒素雰囲気下に加えた。撹拌した後、上記の混合物を濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンをスラリーとして得た。この溶液を窒素雰囲気下に約５℃に冷却し、その後約０．５時間撹拌した。
【００５２】
ジクロロメタン溶液中の予め調製された２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルクロライド（Ｂ１３−Ｃｌ）を、上記のＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミンのスラリーに約５℃で移し、次いで窒素雰囲気下に約０．５時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、次いで２５〜３５℃に冷却した。次いで、これにメタノール中の１５％  w／v ＮａＯＨ溶液（0.910Kgのメタノール中に0.173Kgの水酸化ナトリウム）を加え、次いで２５〜３５℃に加熱した。
【００５３】
この溶液を約８時間撹拌し、次いで３２％塩酸（〜0.6  kg）でｐＨを２〜５に調整した。この溶液を濃縮し、残留物を約３０℃に冷却した。ジクロロメタン（6.628  Kg）および水（15  Kg）を上記の混合物に加え、次いで約５℃に冷却し、次いで約２時間撹拌した。固化物を濾過し、ジクロロメタンで２回（各0.663  Kg）洗浄し、粗Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）を得た。
【００５４】
上記の粗生成物（1kg）を、メタノール(3.164 Kg)中、活性炭(0.05 kg)とともに約1時間加熱還流した。混合物をセライトで濾過し、次いでメタノールで洗浄した。この溶液を真空下に濃縮し、約２５℃に冷却した。これにジクロロメタン（6.628 Kg）を加え、次いで約１５分間撹拌した。水（15 Kg）を加え、混合物を０．５時間撹拌し、次いで０〜１０℃に冷却し、約２時間撹拌した。
【００５５】
スラリーを濾過し、ジクロロメタン（1.326 Kg）で洗浄し、真空下に８０℃で１２時間乾燥して、（−）−ガランタミンに変換するのに有用な、精製されたＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (1.5H, NCH3, s), 2.99 (1H, NCH2, t, J=6.0 Hz), 3.13 (1.5H, NCH3, s), 3.36 (1H, NCH2, t, J=6.9 Hz), 3.60 (1.5H, s), 3.61 (1.5H, s), 6.32 (0.5H, s), 6.39 (0.5H, s), 6.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.50 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.91 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, s), 9.00 (1H, s), 9.31 (0.5H, s), 9.37 (0.5H, s).
【００５６】
方法２
ＭＩＢＫ（690 mL）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３）（138g）の溶液に、塩化チオニル（106 g）およびＤＭＦ（13 mL）を加え、この反応混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣ分析がＢ１３の完全な消失を示すまで、この温度で撹拌した。得られた混合物を蒸留して、過剰の塩化チオニルを除去した。塩化チオニルを留去した後、得られた酸クロライドの溶液を室温に冷却し、予め０℃に冷却されたＭＩＢＫ（1000mL）およびＨ2Ｏ（600mL）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル)アミンＨＢｒ(Ａ１２  ＨＢｒ) （100g）およびＮａ2ＣＯ3（94g）の溶液に加えた。
【００５７】
Ｈ2Ｏ（165mL）中のＮａＯＨ（82.5 g）溶液を、５℃以下の温度を保つためにゆっくり加えた。ＴＬＣ分析がＢ１３の酸クロライドの完全な消失を示すまで、反応混合物をこの温度で撹拌した。反応混合物にＮａＯＨをさらに加えてそのｐＨを１０〜１１にし、得られた混合物を５０℃に加熱し、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水層を分離した。有機層をその体積の１／５まで濃縮した。ヘプタン（500mL）を加えた。沈殿物を濾過により集めて、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）（163g、収率６５％）を得た。
【００５８】
方法３
ＥＡ（690 mL）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ｂ１３）（138g）の溶液に、ＤＭＦ（6.9 mL）を加え、反応混合物を４５〜５０℃に加熱した。この溶液に塩化チオニル（120g）を加え、ＴＬＣ分析がＢ１３の完全な消失を示すまで、この温度で撹拌した。過剰の塩化チオニルおよびＥＡを大気圧下で留去し、液状の残留物を得た。この残留物を３０℃に冷却し、塩化メチレン（690mL）で希釈して、Ｂ１３-Ｃｌの溶液を得た。
【００５９】
塩化メチレン（1000mL）中でＡ１２−ＨＢｒ（100g）およびトリエチルアミン（360mL）を混合して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）アミン（Ａ１２）の別の溶液を調製した。このＡ１２の溶液に、上記のＢ１３−Ｃｌの溶液を室温で撹拌しながら徐々に加えた。加え終わった後、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。固体の沈殿物を濾去し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液を合わせ、容器の温度が５５℃になるまで蒸留した。この残留物にメタノール（198g）を加えた。
【００６０】
得られた溶液を容器の温度が７０℃になるまで蒸留して、メタノールを除去した。残留物を室温まで冷却し、１５％ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液（460mL）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を３６％塩酸でｐＨ３〜５になるまで酸性にした。この溶液を、容器の温度が７５℃になるまで蒸留した。残留物に塩化メチレン（200mL）および１Ｎ ＨＣｌ（1500mL）を加え、０℃で４時間撹拌した。沈殿物を濾取し、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル）−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンカルボキサミド（Ｃ２）（100g、収率５６％）を得た。
【００６１】
本発明は、いくつかの具体的な実施態様に関連して記載され、示されてきたが、当該分野の当業者は、本発明の意図および範囲から逸脱しないかぎり、方法およびプロトコールの様々な適用、変更、修正、置換、削除または付加をすることができる。
【００６２】
例えば、上記の特定の条件以外の反応条件を適用し、試剤または方法を変更して、上記の本発明の化合物を製造することもできる。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲により定義され、かかる特許請求の範囲は正当に広く解釈されるべきである。
【００６３】
なお、この出願は2007年4月12日に出願された米国仮特許出願第60／923,191号の優先権を主張するものである。米国仮特許出願第60／923,192号の全開示内容が、参照としてここに明確に組み込まれる。