(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
0005404768.tif 000029
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は、水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ７−アルキル−ＮＨ−を表し；
Ｒ６は、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し；
Ｒ７は、アルコキシカルボニルを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、かつＺは結合であるか、又は、ｎは１であり、かつＺはフェニルである。
【請求項２】
式ＩＰの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化２】
0005404768.tif 000030
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は、水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、かつＺは結合であるか、又は、ｎは１であり、かつＺはフェニルである。
【請求項３】
Ｒ１が、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｗが結合を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｗが−Ｏ−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２が、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２とＲ３が、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ４が（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ７−アルキル−ＮＨ−を表す、請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスフォノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル
４−｛（Ｒ）−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−ホスフォノメチル−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−フェニル−（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシメチル−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−プロピルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；及び
４−［（Ｒ）−２−（｛６−フェニル−４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の置換２−フェニル−ピリジン誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
【０００３】
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
【０００５】
アデノシン  ５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
【０００６】
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
【０００７】
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は第ＩＩＩ相臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
【０００８】
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第２００４／０５２３６６号に記載されている。
【０００９】
国際公開公報第２００６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述し、また、国際公開公報第２００８／０４４２１７号公報は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−６−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリジン誘導体を記述する。しかしながら、これらの化合物はすべて、いかなるホスホン酸又はホスホネートモチーフも含まない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の記載
発明者らは、本発明の２−フェニル−ピリジン誘導体が、驚くべきことに、以前から当業者に知られている対応するカルボン酸誘導体と比較して、著しく改善された生物活性を示すことを見出した。
【００１１】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１２】
【化１】
0005404768.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい（任意に（Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換された）（好ましくは１又は２個の置換基により置換されていてもよい（任意に置換された）、そしてより好ましくは１個の置換基により置換されていてもよい（任意に置換された））フェニルを表し；
Ｗは、結合を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは、−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは、−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は、水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは、−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ７−アルキル−ＮＨ−を表し；
Ｒ６は、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し；
Ｒ７は、アルコキシカルボニルを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、かつＺは結合であるか、又は、ｎは１であり、かつＺはフェニル（この場合、Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２基は、好ましくはパラ位にある。）である；
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
【００１６】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１７】
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素を表す。
【００１８】
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から７個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）、そしてより好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１９】
−「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、１から６個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）、そして好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。好ましいアルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
【００２０】
−本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）基で置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチル及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
−本明細書で用いる「アルコキシアルキル」という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したアルコキシ基で置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基の例は、メトキシメチル及び２−メトキシ−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
−本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）又はアルコキシ（好ましくはメトキシ又はエトキシ、そしてより好ましくはメトキシ）で置換されていてもよい（任意に（Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換された）、３〜７個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル（特に、シクロプロピル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル及び２−メトキシメチル−シクロプロピル）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
−「カルボキシアルキル」という用語は、１個の水素原子がカルボキシ基によって（すなわち、−ＣＯＯＨによって）置き換えられた、本明細書で定義したアルキル基を意味する。カルボキシアルキル基の代表的な例は、２−カルボキシ−エチル及び３−カルボキシ−プロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
−「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、そして好ましくは６から１０個の炭素環原子を持つ、１、２又は３環の芳香族環状基、例えば、フェニル又はナフチル基（そして特に、フェニル基）を意味する。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される、１、２若しくはそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基、そして特に１個の置換基）で置換されていてもよい。アリール基の具体的な例は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル及び２，４−ジメチルフェニルである。好ましい例は、フェニル及び４−メトキシフェニルである。
【００２５】
−本明細書で用いられる「アラルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合するアリール基を表すが、ここで、当該アリール基は未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アラルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフス−２−イルエチル（２−ｎａｐｈｔｈ−２−ｙｌｅｔｈｙｌ）を含むが、これらに限定されるものではない。好ましいアラルキル基はフェニルアルキル基である。
【００２６】
−本明細書で用いられる「フェニルアルキル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、親分子部分にアルキル基を介して結合する未置換のフェニル基を表す。フェニルアルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
−本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独でも、組み合わせにおいても、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及び硫黄から成る群より独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１４個までの環原子を含む単環、二環又は三環式芳香環系を意味する；加えて、「ヘテロアリール」という用語はまた、１−オキシ−ピリジニル基をも意味する。ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜３個の置換基（好ましくは、１〜２個の置換基、そしてより好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−４−ピリジニル、１−オキシ−３−ピリジニル、１−オキシ−２−ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
−本明細書で用いられる「単環式ヘテロアリール」という用語は、５又は６個の環原子を含み、うち１又は２個がＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式芳香環系を意味する。単環式ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される１〜２個の置換基（好ましくは、１個の置換基）によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリール基の代表的な例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル及びピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
−本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、単独でも、いかなる組み合わせにおいても、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員の（そして好ましくは４〜６員の）未置換の飽和単環基を意味するが、（Ｉ）ヘテロシクリル基は、分子の残りに窒素原子により結合しないこと、（ｉｉ）３〜４員のヘテロシクリル基は、窒素原子を唯一のヘテロ原子として含むこと、そして（ｉｉｉ）ヘテロシクリル基は２個の硫黄原子を含まないことが理解されるべきである。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、例えば、スルホキシド又はスルホニルのような酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基の代表的な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
さらに、本発明の化合物のさらなる化学的部分の定義を以下に記載する。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
【００３１】
本明細書で用いられる「アルコキシメチル」という用語は、１個の水素原子が、本明細書で定義したアルコキシ基で置き換えられたメチル基を意味する。アルコキシメチル基の例はメトキシメチル及びエトキシ−メチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「Ｒ７−アルキル−ＮＨ−」という用語は、１個の水素原子が、本明細書で定義したアルキル基（そして好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基）で置き換えられたアミノ基を意味し、このアルキル基はＲ７で置換される。好ましくは、置換基Ｒ７と上記アミノ基の窒素原子は、アルキル基の同じ炭素原子に結合する。Ｒ７−アルキル−ＮＨ−基の例は、１−アルコキシ−カルボニル−エチルアミノ、そして特に１−エトキシカルボニル−エチルアミノを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義したアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。アルキルカルボニル基の例は、メチルカルボニル（アセチル）及びエチルカルボニルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはアセチルである。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義したアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくはエトキシカルボニルである。
【００３５】
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００３７】
本明細書で用いられる「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００３８】
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「付近」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００３９】
ｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＰの化合物でもある式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
【化２】
0005404768.tif 000003
【００４１】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい（任意に置換された）（好ましくは１又は２個の置換基により置換されていてもよい（任意に置換された）、そしてより好ましくは１個の置換基により置換されていてもよい（任意に置換された））フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３は、水素又はアルキルを表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、かつＺは結合であるか、又は、ｎは１であり、かつＺはフェニル（この場合、-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基は、好ましくはパラ位にある。）である。
【００４２】
ｉｉｉ）  特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
【化３】
0005404768.tif 000004
【００４４】
式中、
Ｒ１は、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい（任意に置換された）（そして好ましくは、１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（任意に置換された））フェニルを表し；
Ｗは結合を表し、かつＲ２は、アルキル、又は、３〜７個の炭素原子（好ましくは、３〜６個、そしてより好ましくは３〜５個の炭素原子）を持ち、１個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチル（好ましくは、メトキシメチル又はエトキシメチル、そしてより好ましくはメトキシメチル）により置換されていてもよい（任意に置換された）シクロアルキル基を表すか、若しくは、Ｒ２は、１個のアルコキシにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル基を表すか、若しくは、Ｒ２はまた、未置換の単環式ヘテロアリール基を表すか；又は
Ｗは−Ｏ−を表し、かつＲ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキル（そして特に、アルキル又はアルコキシアルキル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル若しくはフェニルアルキル、又は３〜７個の炭素原子（好ましくは３〜６個の、そしてより好ましくは３〜５個の炭素原子）を持つ未置換のシクロアルキル基を表し、かつＲ３は、水素又はアルキル（そして特に水素又はメチル）を表すか；又は
Ｗは−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３は、それらを保持する窒素と共に、４〜７（そして特に５〜６）員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙはアルキル（特にメチル）を表し；
Ｒａは、水素又はメチルを表し；
Ｒｂは、水素を表し；
Ｒ４は、アルコキシを表し；
ｎは、０、１、２又は３を表し、かつＺは結合であるか、又は、ｎは１であり、かつＺはフェニル（この場合、−ＰＯ（ＯＨ）２基は、好ましくはパラ位にある。）である。
【００４５】
ｉｖ）  本発明の１つの好ましい態様によれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４が、（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、特に直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、そして特にｎ−ブトキシを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４６】
ｖ）  態様ｉｖ）の好ましい変形によれば、式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４がエトキシを表すような化合物である。
【００４７】
ｖｉ）  態様ｉｖ）の別の好ましい変形によれば、上記態様ｉｖ）に定義した式Ｉの化合物（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ４がｎ−ブトキシを表すような化合物である。
【００４８】
ｖｉｉ）  本発明の１つの特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが０を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００４９】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが１を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５０】
ｉｘ）  本発明のさらに別の特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが２を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５１】
ｘ）  本発明のさらなる特定の態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、ｎが３を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００５２】
ｘｉ）  本発明の１つの主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｘ）の１つに定義した（そして特に、上記態様ｖｉｉｉ）に定義した）式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｚが結合であるような化合物又はそれらの塩である。
【００５３】
ｘｉｉ）  本発明の１つの亜態様によれば、上記態様ｘｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、下記の立体化学を有するような化合物又はそれらの塩である。
【００５４】
【化４】
0005404768.tif 000005
【００５５】
ｘｉｉｉ）  本発明の別の亜態様によれば、上記態様ｘｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、下記の立体化学を有するような化合物又はそれらの塩である。
【００５６】
【化５】
0005404768.tif 000006
【００５７】
ｘｉｖ）  本発明の別の主態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉ）及びｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｚがフェニルであり、かつ、好ましくはそのような当該式Ｉの化合物又はそれらの塩が、下記の立体化学を有するような化合物又はそれらの塩であり、
【００５８】
【化６】
0005404768.tif 000007
【００５９】
当該式Ｉの化合物は、好ましくは下記の式に対応する。
【００６０】
【化７】
0005404768.tif 000008
【００６１】
ｘｖ）  好ましくは、上記態様ｉ）〜ｘｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ１が、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル（特に、１個のハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル、そして特に、１個のフッ素、メチル又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６２】
ｘｖｉ）  また、好ましくは、上記態様ｉ）〜ｘｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒａが、水素又はメチルを表し、かつＲｂが水素を表し、そして特に、ＲａとＲｂのそれぞれが水素を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６３】
ｘｖｉｉ）  本発明の１つの変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが結合を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６４】
ｘｖｉｉｉ）  好ましくは、上記態様ｘｖｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、シクロアルキル（特に、１個のヒドロキシメチル又はアルコキシメチルにより置換されていてもよい（任意に置換された）シクロプロピル）、１個のアルコキシにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル基、又は未置換の単環式ヘテロアリール基（特にチオフェン−３−イル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６５】
ｘｉｘ）  より好ましくは、上記態様ｘｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、１個のアルコキシにより置換されていてもよい（任意に置換された）フェニル基（特に４−メトキシ−フェニル）、又は未置換の単環式ヘテロアリール基（特にチオフェン−３−イル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６６】
ｘｘ）  本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６７】
ｘｘｉ）  好ましくは、上記態様ｘｘ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、アルキル（例えば、メチル）又はアルコキシアルキル（例えば、２−メトキシ−エチル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６８】
ｘｘｉｉ）  本発明のさらなる変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｖｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２が、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が水素又はアルキルを表すか、又はＷが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２とＲ３が、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは水素又はアルキルを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００６９】
ｘｘｉｉｉ）  当該さらなる変形の１つの亜変形によれば、上記態様ｘｘｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、Ｒ２が、アルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が、水素又はアルキル（特に、水素又はメチル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７０】
ｘｘｉｖ）  好ましくは、上記態様ｘｘｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表し、かつＲ３が、水素又はアルキル（特に、水素又はメチル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７１】
ｘｘｖ）  より好ましくは、上記態様ｘｘｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヘテロシクリルを表し、かつＲ３が、水素又はメチル（そして特に水素）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７２】
ｘｘｖｉ）  当該さらなる変形の別の亜変形によれば、上記態様ｘｘｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、４〜７員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは、水素又はアルキル（特に、水素又はメチル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７３】
ｘｘｖｉｉ）  好ましくは、上記態様ｘｘｖｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、４〜７員（そして特に、５〜６員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はアルコキシを表し、そしてＲｙは、アルキル（特にメチル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７４】
ｘｘｖｉｉｉ）  より好ましくは、上記態様ｘｘｖｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、５〜６員のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、Ｒｘは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシを表し、そしてＲｙは、メチルを表すような（特に、Ｒ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを形成するような、そして特にＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを形成するような）化合物又はそれらの塩である。
【００７５】
ｘｘｉｘ）  本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）、ｉｖ）〜ｘｖｉ）又はｘｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｗが−Ｏ−を表し、かつＲ２が、ヘテロシクリル（特に、テトラヒドロフラン−３−イル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７６】
ｘｘｘ）  本発明の好ましい変形によれば、上記態様ｉ）〜ｘｘｉｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５がヒドロキシを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７７】
ｘｘｘｉ）  本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）又はｉｖ）〜ｘｘｉｘ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５が、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ７−アルキル−ＮＨ−を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７８】
ｘｘｘｉｉ）  本発明の好ましい変形によれば、上記態様ｘｘｘｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５が、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００７９】
ｘｘｘｉｉｉ）  好ましくは、上記態様ｘｘｘｉ）又はｘｘｘｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ６が、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニル（そして好ましくは、メチルカルボニル又はエトキシカルボニル）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００８０】
ｘｘｘｉｖ）  本発明の別の好ましい変形によれば、上記態様ｘｘｘｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ５が、Ｒ７−アルキル−ＮＨ−（そして好ましくは、１−アルコキシカルボニル−エチルアミノ）を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００８１】
ｘｘｘｖ）  好ましくは、上記態様ｘｘｘｉ）又はｘｘｘｉｖ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、Ｒ７が、エトキシカルボニルを表すような化合物又はそれらの塩である。
【００８２】
ｘｘｘｖｉ）  本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの塩（中でも薬学的に許容される塩が好ましい。）は、
Ｒ１が、未置換であるか（好ましい）、又は、１個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシに置換されたフェニルを表し；
Ｗが−ＮＲ３−を表し、かつＲ２及びＲ３が、それらを保持する窒素と共に、５又は６員（好ましくは５員）のヘテロシクリル環を形成し、当該ヘテロシクリル環を完成するために必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−及び−ＮＲｙ−（好ましくは−ＣＨ２−及び−ＣＨＲｘ−）からそれぞれ独立に選択されるが、当該ヘテロシクリル環は、−ＣＨＲｘ−及び−ＮＲｙ−から成る群より選択されるメンバーを１より多く含まないものとし、ここで、Ｒｘはアルコキシ（好ましくはメトキシ）を表し、そしてＲｙはアルキルを表し；
Ｒａが、水素を表し；
Ｒｂが、水素を表し；
Ｒ４が、アルコキシを表し；
Ｒ５が、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−又はＲ７−アルキル−ＮＨ−を表し；
Ｒ６が、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルを表し；
Ｒ７が、アルコキシカルボニルを表し；そして
ｎが、１、２又は３（好ましくは１）を表し、そしてＺが結合を表すような化合物又はそれらの塩である。
【００８３】
ｘｘｘｖｉｉ）  態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスフォノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル
４−｛（Ｒ）−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−ホスフォノメチル−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［６−フェニル−（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシメチル−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−プロピルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル（特に、４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル）；
４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８４】
ｘｘｘｖｉｉｉ）  態様ｉ）に定義した式Ｉのさらに好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸ジアミド；及び
４−［（Ｒ）−２−（｛６−フェニル−４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル；
並びにその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８５】
態様ｘｘｘｖｉｉ）又はｘｘｘｖｉｉｉ）に挙げたいずれかの化合物の明示されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、絶対（Ｓ）−配置にあってもよいものとする。
【００８６】
ｘｘｘｉｘ）  本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに定義した、式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８７】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８８】
ｘｌ）  従って、本発明は、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００８９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」  ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００９０】
Ｘｌｉ）  上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。
【００９１】
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
【００９２】
ｘｌｉｉ）  別の態様において、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして血管れん縮が血管狭窄、ひいては組織−虚血又は組織−死（壊死）を引き起こす状況においての合併症の予防に適している。
【００９３】
ｘｌｉｉｉ）  従って、本発明の特定の目的は、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様ｘｌｉ）及び／又はｘｌｉｉ）（そして特に、態様ｘｌｉ））に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
【００９４】
ｘｌｉｖ）  より一般的には、本発明は、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに定義した式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物の、ヒト及び他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
【００９５】
ｘｌｖ）  式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様ｘｌｉｉｉ）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
【００９６】
ｘｌｖｉ）  本発明は、さらに、上記態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
【００９７】
ｘｌｖｉｉ）  本発明はまた、態様ｉ）〜ｘｘｘｖｉｉｉ）の１つに従う式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様ｘｌｉ）及び／又はｘｌｉｉ）（そして特に態様ｘｌｉ））に記載の疾患の治療方法にも関する。
【００９８】
本明細書における、式Ｉ、ＩＰ又はＩＣＥの化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＰ又はＩＣＥの化合物、並びに式Ｉの、式ＩＰの、又は式ＩＣＥの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、疾病の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用、又は本発明に従う、疾病の治療のための当該化合物においても同様に扱われる。
【００９９】
本発明によれば、式Ｉの（又は式ＩＰ又はＩＣＥの）化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
ａｂｓ．        絶対的
Ａｃ            アセチル
ＡＤＰ          アデノシン二リン酸
ａｎｈ．        無水
ａｑ．          水性
Ｂｏｃ．        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ          ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ            カラムクロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．      濃縮された
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ        Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ｄｐｍ          １分当たりの壊変数
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＤＣＩ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ            エチル
ｅｑ．          当量
ＨＡＴＵ        ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，
１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ        ヘプタン
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
Ｈｓｅ          Ｌ−ホモセリン
ＨＶ            高度真空
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ            メチル
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ．        有機
Ｐｄ／Ｃ        炭素上パラジウム
Ｐｈ            フェニル
ＰｙＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｆ            保持係数
ＲＴ            室温
ｓａｔ．        飽和
ＳＤＳ          ドデシル硫酸ナトリウム
ｔＢｕ          ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＭＥ        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ            保持時間
Ｔｒｉｓ        トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
【０１０１】
一般的製造ルート
式Ｉの種々の化合物は、下記のスキーム１及びスキーム１ａに要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
【０１０２】
【化８】
0005404768.tif 000009
【０１０３】
Ｒ５がヒドロキシを表す式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、任意に水の存在下、ＴＨＦ、ＥＡ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の適宜な有機溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＨＣｌにより、又はＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドにより処理することにより製造することができる（スキーム１）。
【０１０４】
【化９】
0005404768.tif 000010
【０１０５】
Ｒ５が、Ｒ６−ＯＣＨ２Ｏ−を表す、式ＩＰＤＧの化合物は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中で、任意にＮａＩの存在下、そして好ましくは、４５と９０℃の間の温度にて、Ｒ５がヒドロキシを表す式Ｉのホスホン酸と、式Ｒ６−ＯＣＨ２−Ｘ（Ｘは塩化物、臭化物又はヨウ化物である。）の適宜なハライド誘導体との反応により製造することができる（スキーム１ａ）。
【０１０６】
Ｒ５が、Ｒ７−アルキル−ＮＨ−を表す，式ＩＰＤＧの化合物は、適切な塩基（例えば、ＮＥｔ３）及び、２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、無水ピリジン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは、約６０℃の温度にて、Ｒ５がヒドロキシを表す式Ｉのホスホン酸と式Ｒ７−アルキル−ＮＨ２の適宜なアミノ酸アルキルエステル（好ましくは、α−アミノ酸アルキルエステル）との反応により製造することができる（スキーム１ａ）。
【０１０７】
種々の合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２、２ａ及び２ｂに要約したルートを用いて製造することができる。
【０１０８】
【化１０】
0005404768.tif 000011
【０１０９】
式Ｖの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度にて、ＰｙＢＯＰ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物とカップリングすることにより得ることができる（スキーム２）。
【０１１０】
次いで、得られた式Ｖの中間体は、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物に変換することができ、反応は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の適宜な溶媒中で、そして好ましくは８０℃と１６０℃の間にて、マイクロ波オーヴン中で行われる。あるいは、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物は、アセタート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適宜な塩基の存在下、そしてトルエン中で約９０℃で加熱して、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンを用いて、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型の反応により得ることができる。
【０１１１】
さらに、式Ｖの中間体は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件で、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬、そして好ましくはボロン酸又はエステル誘導体を用いて、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＥ／水又はジオキサン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは８０℃と１００℃の間に加熱して、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。あるいは、式Ｖの中間体はまた、式Ｒ２−ＭｇＢｒのマグネシウム誘導体を用いて、アセチルアセトナート鉄（ＩＩＩ）等の適切な鉄触媒の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することもできる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（２００２）、１３８５６−１３８６３中のＡ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒらを見よ。）。さらに、式Ｖの中間体はまた、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件で、式Ｒ２−ＳｎＢｕ３の試薬、そして好ましくはトリブチルスタナン誘導体を用いて、トルエン等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約１３０℃に加熱して、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１１２】
【化１１】
0005404768.tif 000012
【０１１３】
あるいは、式ＩＩの化合物は、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、任意にＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、式ＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物とカップリングすることにより、スキーム２ａに記載の通りに製造することができる。
【０１１４】
さらに、Ｗが結合であり、かつＲ２がフェニルである式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２ｂに記載の通りに製造することができる。
【０１１５】
【化１２】
0005404768.tif 000013
【０１１６】
４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリルは、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）、５７、６０２０−６０２５）の手順を用いて、容易に入手できる。この化合物は、ＭＣＰＢＡ等の通常の酸化剤を使用して、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、室温と４０℃の間の温度にて、ピリジンの酸化のための通常の条件を用いて酸化することができる。このようにして得られたピリジンオキシド誘導体は、通常の条件（例えば、塩化ホスホリルとの還流）を用いて塩素化することができる。シアノ基は、さらに通常の条件（例えば、濃塩酸との還流）を用いて加水分解することができる。クロロピリジン誘導体は、式ＩＩＩとＶＩの化合物に関するカップリング反応について上記した方法（スキーム２ａ）と同じ通常のカップリング法を用いて、塩化チオニル又は塩化オキサリル等の通常の試薬を用いて、又は、前記の通りに酸塩化物を製造することにより、式ＩＩＩの化合物にカップリングすることができる。最後に、式ＶＩＩの中間体は、式Ｖの中間体について記載したものと同じＳｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件で（スキーム２を見よ。）、Ｒが水素又はアルキルである式Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２の試薬を用いて、式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１１７】
類似の手順を、Ｗが結合であり、かつＲ２が置換フェニル基である、式ＩＩの化合物を得るために用いることができる。
【０１１８】
式ＩＩＩの化合物の製造
Ｚが結合であり、かつｎが１である式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩＢ１の化合物」）は、下記のスキーム３に示すルートを用いて製造することができる。
【０１１９】
【化１３】
0005404768.tif 000014
【０１２０】
式ＩＸの化合物は、Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ又はＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅを出発物質として、３工程で得ることができる：Ａｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、還流下でＰ（ＯＥｔ）３を用いて）を行い、次いで、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いたけん化反応を行い；最後に得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者によく知られたＢｏｃ基の除去のための標準的な酸性条件、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ、を用いて、式ＩＸの化合物から式ＩＩＩＢ１の化合物を得ることができる。
【０１２１】
Ｚが結合であり、かつｎが２である式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩＢ２の化合物」）は、下記のスキーム３ａ及び３ｂに要約するルートを用いて製造することができる。
【０１２２】
アミノ基を保持する炭素が「Ｒ」配置を有する式ＩＩＩＢ２の化合物（以下、「式ＩＩＩＢ２Ｒの化合物」）は、従って、下記のスキーム３ａに要約示すように製造することができる。
【０１２３】
【化１４】
0005404768.tif 000015
【０１２４】
まず、Ｄ−ホモセリンを、窒素原子上で、当業者に既知の標準的な条件を用いて、Ｃｂｚ基で保護する。得られる中間体の対応するジシクロヘキシルアミン塩を製造し、そしてＲＴ付近の温度にて、ＤＭＦ中ＭｅＩを用いてメチルエステルを生成させることができる。次いで、ヒドロキシ官能基を、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ＰＰｈ３及びＣＢｒ４等の標準的な条件を用いて臭化物で置換する。式Ｘの化合物を得るための次の３工程は、式ＩＸの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。次いで、当業者に既知の標準的な条件を用いて、Ｃｂｚ保護基を開裂することにより式ＩＩＩＢ２Ｒの化合物が得られる。
【０１２５】
アミノ基を保持する炭素が「Ｓ」配置を有する式ＩＩＩＢ２の化合物（以下、「式ＩＩＩＢ２Ｓの化合物」）は、従って、下記のスキーム３ｂに示すように製造することができる。
【０１２６】
【化１５】
0005404768.tif 000016
【０１２７】
式ＩＩＩＢ２Ｓの化合物を得るために、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−４−ブロモ酪酸臭化水素酸塩を出発物質として合成を始めることができ、まず、当業者に既知の標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ）を用いてメチルエステルを形成し、酸上で保護する。次いで、当業者に既知の標準的な条件を用いて、Ｃｂｚ基を窒素上に導入する。式ＸＩの化合物を得るための次の３工程は、式ＩＸの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。Ｃｂｚの開裂は、当業者に既知の標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ）を用いて行うことができる。
【０１２８】
Ｚが結合であり、かつｎが０である式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩＢ０の化合物」）は、下記のスキーム３ｃに要約するルートを用いて製造することができる。
【０１２９】
【化１６】
0005404768.tif 000017
【０１３０】
式ＸＩＩの化合物は、Ｃｂｚ−α−ホスホノグリシントリメチルエステルを出発物質として、２工程で得ることができる：けん化反応は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適切な有機溶媒と水の混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて行われる；得られた酸中間体を、式ＩＩの化合物の合成（スキーム２ａを見よ。）に対して記載した方法のような標準的なペプチドカップリング法を用いて、式ＶＩＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者に既知の、Ｃｂｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃ）を用いて、式ＩＩＩＢ０の化合物を得ることができる。
【０１３１】
Ｚが結合であり、かつｎが３である式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩＢ３の化合物」）は、下記のスキーム３ｄに要約するルートを用いて製造することができる。
【０１３２】
【化１７】
0005404768.tif 000018
【０１３３】
Ｎ−メチルモルフォリン等の適切な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは約−１５℃にて、クロロギ酸エステル試薬を用いて、Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅの酸官能基上で混合無水物を形成することにより、ヒドロキシ化合物を得ることができる。混合無水物は、ＭｅＯＨの存在下、−１５℃付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の適切な還元剤を用いて還元される。次いで、ヒドロキシ官能基は、イミダゾール、ＰＰｈ３及びＩ２等の標準的な条件を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ヨウ化物により置換することができる。式ＸＩＩＩの化合物を得るための次の３工程は、式ＩＸの化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。次いで、当業者に既知の、Ｃｂｚ基の除去のための標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ）を用いて、式ＩＩＩＢ３の化合物を得ることができる。
【０１３４】
Ｚがフェニルである式ＩＩＩの化合物（以下、「式ＩＩＩＰｈの化合物」）は、下記のスキーム３ｅに要約するルートを用いて製造することができる。
【０１３５】
【化１８】
0005404768.tif 000019
【０１３６】
Ｂｏｃ保護ヨードフェニルアラニン誘導体は、購入可能でない場合には、当業者に既知の標準的な条件を用いて、ヨードフェニルアラニン化合物から製造することができる。まず、Ｂｏｃ保護ヨードフェニルアラニン誘導体の酸官能基を、当業者に既知の標準的な条件を用いて、エチルエステルの形成により保護する。次いで、このように得られた化合物は、ＮＥｔ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＭｅＣＮ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは７０℃付近に加熱して、亜リン酸ジエチルを用いてホスホン酸ジエチル誘導体に変換することができる。式ＩＩＩＰｈの化合物を得るための次の３工程は、式ＩＩＩＢ１の化合物の合成に対して既に記載したような条件（スキーム３を見よ。）を用いて行うことができる。
【０１３７】
式ＩＶの化合物の合成
Ｒ１がフェニルである式ＩＶの化合物は、下記スキーム４に示す反応を用いて製造することができる。
【０１３８】
【化１９】
0005404768.tif 000020
【０１３９】
出発物質２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−４−オンは、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、４７、４２７７−４２８５）の手順を用いて、容易に入手することができる。この物質は、通常の条件（例えば、塩化ホスホリルとの還流）で塩素化され、４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンを生成する。次いで、４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジンは、二酸化セレンの存在下、ジオキサン／水中で還流することにより、４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸に酸化することができる。得られる化合物が、不純物としてＥｔＯＨを含む場合は、次いで、ＰＯＣｌ３中で還流することにより、塩素化し、そしてエステル化することができる。最後に、スキーム３に記載したような標準的なけん化方法により、Ｒ１がフェニルである式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０１４０】
類似の手順を、Ｗが結合であり、かつＲ１が置換フェニル基である式ＩＶの化合物を得るために用いることができる。
【０１４１】
式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物は、下記スキーム５に示す反応を用いて製造することができる。
【０１４２】
【化２０】
0005404768.tif 000021
【０１４３】
Ｗが−ＮＲ３−である式ＶＩの化合物は、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの式ＩＶの化合物の芳香族置換反応により、Ｗが−ＮＲ３−である式ＩＩの化合物の合成（スキーム２を見よ。）に対して記載したような条件を用いて得ることができる。
【０１４４】
さらに、Ｗが−Ｏ−である式ＶＩの化合物は、式ＮａＯＲ２のナトリウムアルコキシドとの式ＩＶの中間体の芳香族置換反応により得ることができ、この反応は、、対応する式ＨＯＲ２のアルコール又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で、そして好ましくは還流温度にて行われる。
【０１４５】
式ＶＩＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩＩの化合物は、国際公開公報第２００６／１１４７７４号に記載のルートを用いて製造することができる（一般的製造ルートの、スキーム５及び５ａの式Ｖの化合物の製造を見よ。）。
【０１４６】
本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、これらは本発明をより詳しく説明するためのものであり、いかなる意味においても、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４７】
使用された定性分析法：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）は、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００装置で測定した。化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域：
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
【０１４８】
Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ  Ｃ１８．５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０６％ギ酸。溶出速度は３ｍｌ／分であり、溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する。（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４９】
【表１】
0005404768.tif 000022
【０１５０】
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、関連する実施例に他の記載が無い限り、下記の一般的条件を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（分取用ＬＣ−ＭＳ法（Ｉ）〜（ＩＶ））又はＸ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（分取用ＬＣ−ＭＳ法（Ｖ））を用いて行った。
【０１５１】
分取用ＬＣ−ＭＳ法（Ｉ）〜（ＩＶ）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  Ａｘ  ５０ｘ２１．２ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は次の通りである：溶媒Ａ＝水＋１％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋１％ギ酸。溶出速度は５０ｍＬ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１５２】
【表２】
0005404768.tif 000023
【０１５３】
【表３】
0005404768.tif 000024
【０１５４】
【表４】
0005404768.tif 000025
【０１５５】
【表５】
0005404768.tif 000026
【０１５６】
分取用ＬＣ−ＭＳ法（Ｖ）
Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ（登録商標）、１０ｕ  ３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラムについて記載した通りであった。溶出速度は１００ｍＬ／分であった。溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１５７】
【表６】
0005404768.tif 000027
【０１５８】
ＣＣにたいして使用した固定相：
ＣＣによる精製は、他の記載がない限り、シリカゲルを用いて行った。逆相については、ＢｉｏｔａｇｅのＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｃ１８を使用した。ＲＰ１８は、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（１５−２５μＭ）、Ｍｅｒｃｋに対する略語である。
【０１５９】
実施例１：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
１．１（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
二炭酸二−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．５ｇ）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１０ｇ）とＮＥｔ３（３２ｍｌ）のＤＣＭ（２４０ｍｌ）中の溶液に少しづつ添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。水を添加し、そして有機相を分離した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３及びｂｒｉｎｅ（塩水）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物（２１．４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
１．２．  （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．１（２２ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（７．７ｇ、鉱油中の５５％分散体）を分割して添加した。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、０℃に冷却し、そしてＭｅＩ（１１ｍＬ）を滴下した。攪拌を、ＲＴにてさらに２ｈ続けた。水とエタノールアミン（１４ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを１５ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、黄色の油状物（２７．５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；３．４４（ｍ、４Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０１６１】
１．３．  （Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン塩酸塩：
中間体１．２（２７．５ｇ）を、ＥＡ中１Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶解し、そしてＥＡ中３Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に取り、そして化合物を沈殿させた。懸濁液を１ｈ攪拌し、ろ過し、そして粉末をＥｔ２Ｏで洗浄した。ＨＶ乾燥により所望の塩酸塩（１３．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；３．４３（ｍ、４Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；２．０４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
１．４．  （Ｚ）−４−フェニルアミノ−ペント−３−エン−２−オン：
２，４−ペンタンジオン（５１．５ｍｌ）、アニリン（４５．６ｍＬ）及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９５ｇ）の、トルエン（５００ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置及びコンデンサを備えた丸底フラスコ中で３．５ｈ還流した。溶液を濃縮乾固し、所望の化合物をオレンジ色の油状物（８９．３ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１４。
【０１６３】
１．５．  ２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−ピリジン−４−オン：
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１５７ｇ）の、ＴＨＦ（８３０ｍＬ）中の、-７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６９７ｍＬ）を４５ｍｉｎに渡って添加した。−７８℃にて２５ｍｉｎ攪拌した後、中間体１．４（６３ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を２５ｍｉｎに渡って、次いで、ベンゾニトリル（４７．９ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を３０ｍｉｎに渡って、混合物に添加した。冷却バスを除き、そして混合物を１．５ｈに渡って−５６℃に温めた。ＨＣｌ（３２％、１８６．５ｇ）、次いで水（４００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）を添加した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、そしてＨＣｌ（３２％、１５０ｍＬ）、次いで水（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、そして水相を蒸発させた。残渣をトルエン中に取り、そして蒸発乾固し、２４９ｇの所望の化合物を１３％の純度で得た。さらなる精製は行わなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．２５。
【０１６４】
１．６．  ４−クロロ−２−メチル−６−フェニル−ピリジン：
中間体１．５（２３３ｇ）をＰＯＣｌ３（８３ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＦを添加した（０．１５ｍｌ）。混合物を４ｈ還流しそして冷却した。トルエンを添加し、そして混合物を蒸発させた。残渣をＥＡ／水中に取り、そして３２  ％ＮａＯＨを、ｐＨ７になるまで添加した。相を分離し、そして水相をＥＡで洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固した。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／９）で精製し、そして得られた油状物をＴＢＭＥ中に取った。有機層を０．５Ｍ  ＨＣｌ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、そして蒸発乾固して、所望の化合物をオレンジ色の油状物（３１．２ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．９２。
【０１６５】
１．７．  ４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
二酸化セレン（３３．８ｇ）に、中間体１．６（３１ｇ）、次いでジオキサン（１６５ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流した。４．５ｈ後、水（０．２７４ｍＬ）を添加し、そして加熱を一晩続けた。水（２．５ｍＬ）を添加し、そして混合物をさらに７ｈ還流した。混合物を０℃に冷却し、二酸化セレン（１６．９ｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて９０ｈ攪拌した。セライトを添加し、そして得られた混合物を、セライトのパッド上でろ過した。フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中に懸濁し、そして１ｈ加熱還流した。酢酸イソプロピルを除き、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、そして再び１ｈ加熱還流した。ＥｔＯＨを除き、そしてＥｔＯＨ（４００ｍＬ）とＨＣｌ（３２％、３０ｍＬ）を添加した。混合物を３ｈ還流加熱し、そして蒸発させて、なおＥｔＯＨを含む所望の化合物（５２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１１。
【０１６６】
１．８．  ４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．７（３４ｇ、ＥｔＯＨを含む。）をＰＯＣｌ３（７２ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を３ｈ加熱還流した。ＰＯＣｌ３を留去し、残った残渣をＤＣＭで希釈し、そして水を添加した。層をろ過し、そして分離した。水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（酢酸イソプロピル／メチルシクロヘキサン、１／３）で精製し、所望のエチルエステル化合物を茶色がかった固体（２９．１１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１０。
【０１６７】
１．９．  ナトリウム  ４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボキシレート：
ＮａＯＨ（水中３２％、５０ｍＬ）を、中間体１．８（２０．１ｇ）の、ＥｔＯＨ／水（２／１、１５０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、そしてＥｔＯＨを蒸発させた。懸濁液をろ過した。水性の母液を酢酸イソプロピルで洗浄し、３２％ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。ろ過した固形物を、３２％ＨＣｌ溶液とＤＣＭの混合物に添加した。層を分離し、そして水層をＤＣＭで洗浄した。すべての有機層を合わせ、そして蒸発乾固し、２０ｇの黒色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取り、そしてＮａＯＨ（水中３２％水、１０ｍＬ）を添加した。水（１５０ｍＬ）を添加して、懸濁液とした。ＭｅＯＨを蒸発させ、懸濁液をろ過し、そして固形物を水で洗浄した。ＨＶ乾固の後、所望の化合物を白色の粉末（１７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．０９。
【０１６８】
１．１０．  ４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体１．３（９６３ｍｇ）、中間体１．９（１．４９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、１１０℃にて１０ｈ、そして１４０℃にて６ｈ、マイクロ波オーヴン中で加熱した。水を添加し、そして混合物をＥＡで抽出した。水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：ＥＡ；溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：２０％から４０％Ｂへ）で精製し、所望の化合物を茶色がかったフォーム（１．０６ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．０８。
【０１６９】
１．１１．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸：
Ｈ−Ｈｓｅ−ＯＨ（５ｇ）のジオキサン／２Ｍ  ＮａＯＨ（１６８ｍＬ／４２ｍＬ）中の氷冷溶液に、ベンジルクロロギ酸エステル（６．７ｍＬ）を、１５ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして水性の残渣をＥｔ２Ｏで抽出し、そして２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。水相をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の生成物を白色の粉末（６．２ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．３７。
【０１７０】
１．１２．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸  ジシクロヘキシルアミン塩：
中間体１．１１（６．２ｇ）のＥｔＯＨ（４１ｍＬ）中の溶液に、ジシクロヘキシルアミン（３．７ｍＬ）を滴下した。溶媒を除き、そして白色の粉末をＥｔ２Ｏに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして白色の固体（７．３８ｇ）を真空乾燥した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４．０７。
【０１７１】
１．１３．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−酪酸  メチルエステル：
ＭｅＩ（３ｍＬ）を、中間体１．１２（７．３８ｇ）の無水ＤＭＦ（１１２ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。反応混合物をＲＴにて４８ｈ攪拌した。ＭｅＩ（３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を除いた。残渣をＥＡ／水中に取り、そして有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｅｔ２Ｏ）で精製し、所望の化合物を白色の粉末（３．１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１２。
【０１７２】
１．１４．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−酪酸  メチルエステル：
樹脂上のＰＰｈ３（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１６ｇ）を、中間体１．１３（３．１ｇ）及びＣＢｒ４（８．７ｇ）の、無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌し、そしてＲＴに温めた。樹脂をろ過し、そして溶液を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、０／１から１／０へ）で精製し、所望の化合物を無色の油状物（９６８ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０２。
【０１７３】
１．１５．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−酪酸  メチルエステル：
中間体１．１４（１．３９ｇ）を、亜リン酸トリエチル（９．９ｍＬ）に溶解した。混合物を１３０℃にて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／３から０／１へ、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）で精製し、無色の油状物（１．２４ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．９３。
【０１７４】
１．１６．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−酪酸：
水酸化リチウム水和物（３．２ｍＬ中２６８ｍｇ）の水溶液を、中間体１．１５（１．２４ｇ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物ＲＴにて一晩攪拌し、そしてＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の生成物を無色の樹脂（１．１９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０７。
【０１７５】
１．１７．  ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１６（３１０ｍｇ）のＴＨＦ／ＤＣＭ（１ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（１９１ｍｇ）、ＨＯＢＴ水和物（１５２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ）を添加した。ＲＴにて５ｍｉｎ攪拌した後、１−エトキシカルボニルピペラジン（１３４ｍｇ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。ＤＣＭと水を添加した。相を分離した。有機相を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で、ａｑ．１Ｍ  ＮａＨＳＯ４で、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物を黄色の油状物（２２９ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．０９。
【０１７６】
１．１８．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１７（２００ｍｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ、５％、２５ｍｇ）を用いて、２４ｈ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥により、所望の化合物を薄黄色の油状物（１３８ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．５９。
【０１７７】
１．１９．  ４−（（Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１０（７８ｍｇ）及び中間体１．１８（１００ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１５１ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。溶液を、ＲＴにて、完了するまで攪拌した。ＤＣＭで希釈し、そしてを水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製し、所望の生成物を黄色の油状物（１１３ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０．６６。
【０１７８】
１．２０．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９（５５ｍｇ）の無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリル  ブロミド（０．２２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、そして完了までＲＴにて攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を、加水分解の完了まで攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製し、白色の粉末（８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．４７。
【０１７９】
実施例２：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２．１．  ピペラジン−１，４−ジカルボン酸  ブチルエステル  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｇ）の、４℃に冷却したＤＣＭ（１．０５Ｌ）中の溶液に、ＮＥｔ３（１２３．６ｍＬ）、次いでｎ−ブチル  クロロギ酸エステル（１０７ｍＬ）を、３０ｍｉｎに渡って滴下した。冷却バスを除き、そして反応混合物を２．５ｈに渡ってＲＴに温めた。水を添加し、相を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、２４２．８ｇの油状物を得た。化合物を直接、次の工程に付した。ＴＬＣ：（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／１）  Ｒｆ＝０．７。
【０１８０】
２．２．ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル  塩酸塩：
中間体２．１（２３０．５ｇ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の冷却（１５℃）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６０４ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そして蒸発乾固した。残渣をＴＢＭＥ（８００ｍＬ）中に懸濁し、そして混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、そしてろ過した。固形物をＨＶ下で乾燥し、白色の固体（１７６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；５．７１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．３３（ｍ、６Ｈ）。
【０１８１】
２．３．  ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．０５。
【０１８２】
２．４．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１７を中間体２．３に置き換えて、実施例１、工程１．１８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．６１。
【０１８３】
２．５．  ４−（（Ｒ）−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１８を中間体２．４に置き換えて、実施例１、工程１．１９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８８．７４。
【０１８４】
２．６．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２．５に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．１１。
【０１８５】
実施例３：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
３．１．  （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸  メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（１０ｇ）を、亜リン酸トリエチル（７９．７ｍＬ）に溶解した。混合物を１４０℃にて１５ｈ加熱し、そして蒸発乾固し、所望の化合物（９．３７ｇ）を得た。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；５．７１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．３３（ｍ、６Ｈ）。
【０１８６】
３．２．  （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸：
中間体１．１５を中間体３．１に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を、イソプロパノールを用いた再結晶化により精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．０８。
【０１８７】
３．３．  ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１６を中間体３．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．４６。
【０１８８】
３．４．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．３（１．５２０ｇ）の、１０℃に冷却したＤＣＭ（１．３８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．２９ｍＬ）を１５ｍｉｎに渡って添加した。添加完了後、冷却バスを除き、そして混合物をＲＴにて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ１２になるまで添加することによりクェンチし、そしてＤＣＭで希釈した。相を分離した。有機相をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物（８０７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．４３。
【０１８９】
３．５．  ４−［（Ｒ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１８を中間体３．４に置き換え、そして中間体１．１０を中間体１．９に置き換えて、実施例１、工程１．１９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（溶出液Ａ：ＤＣＭ；溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ；一番目のＣＣ：１％から１０％Ｂへ；２番目のＣＣ：２％Ｂ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．４４。
【０１９０】
３．６．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．５（１００ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３２ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）の、ＤＭＥ（１ｍＬ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１７３ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、８０℃にて一晩攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、ケークをＥＡで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（溶出液Ａ：ＤＣＭ；溶出液Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：２％から２０％Ｂへ）で精製し、所望の化合物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．６８。
【０１９１】
３．７．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３  ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．６（８０ｍｇ）の、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）中の溶液を、反応完了までＲＴにて攪拌した。トルエンを添加し、そして混合物を蒸発させた。粗生成物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製し、所望の化合物（３２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９７．７１。
【０１９２】
実施例４：４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
４．１．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
４−メトキシフェニルボロン酸をチオフェン−３−ボロン酸に置き換えて、実施例３、工程３．６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２９．６７。
【０１９３】
４．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−チオフェン−３−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３  ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．６を中間体４．１に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．５０。
【０１９４】
実施例５：４−｛（Ｒ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
５．１．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
４−メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えて、実施例３、工程３．６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．５７。
【０１９５】
５．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４，６−ジフェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．６を中間体５．１に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）、次いでＣＣ（逆相；溶出液Ａ：水／ＴＦＡ、１００／１；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ／ＴＦＡ、１００／１；勾配：５％から９０％Ｂへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．５１。
【０１９６】
実施例６：４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
６．１．  ４−［（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
４−メトキシフェニルボロン酸をシクロプロピルボロン酸に置き換えて、実施例３、工程３．６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．６９。
【０１９７】
６．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３  ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．６を中間体６．１に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物を、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）、次いでＣＣ（逆相；溶出液Ａ：水／ＴＦＡ、１００／１；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ／ＴＦＡ、１００／１；勾配：５％から９０％Ｂへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．４６。
【０１９８】
実施例７：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
７．１．  ４−（（Ｒ）−３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．５（５０ｍｇ）と（Ｒ）−３−ピロリジノール（３１ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、１６０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．４０。
【０１９９】
７．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体７．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．２０。
【０２００】
実施例８：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
８．１．  ４−（（Ｒ）−３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．５（５０ｍｇ）と２−メトキシ−エチルアミン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、１６０℃にて５ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．５０。
【０２０１】
８．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体８．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．３０。
【０２０２】
実施例９：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
９．１．  ４−（（Ｒ）−３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
２−メトキシ−エチルアミンをエタノールアミンに置き換えて、実施例８、工程８．１の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．５８。
【０２０３】
９．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体９．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．３７。
【０２０４】
実施例１０：４−［（Ｒ）−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
１０．１．  ４−［（Ｒ）−３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．５（５０ｍｇ）とＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３９μＬ）の、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、１２０℃にて１ｈ加熱した。１０ｅｑ．のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを添加し、そして混合物を１２０℃にて８ｈ加熱した。さらに１０ｅｑ．のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを添加し、そして混合物を１２０℃にて６ｈ加熱した。溶媒を除き、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．４０。
【０２０５】
１０．２．  ４−［（Ｒ）−２−（｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−フェニル−ピリジン−２  カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体１０．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７８．５８。
【０２０６】
実施例１１：４−｛（Ｒ）−２−［（４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
１１．１．  ４−［（Ｒ）−２−［（４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．５（５０ｍｇ）とベンジルアミン（１９２μＬ）の、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、１２０℃にて１２ｈ加熱した。２０ｅｑ．のベンジルアミンを添加し、そして混合物を１２０℃にて６ｈ加熱した。溶媒を除き、そして粗生成物を次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．６６。
【０２０７】
１１．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体１１．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．０６。
【０２０８】
実施例１２：４−（−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスフォノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１２．１．  ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスフォリル）−アセテート・リチウム塩：
Ｃｂｚ−α−ホスフィノグリシン  トリメチルエステル（１．６ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液で処理した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、そして溶媒を除いた。粗生成物（１．５ｇ）次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．０６。
【０２０９】
１２．２．  ４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（ジメトキシ−ホスフォリル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１２．１（１．５ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ）とＨＡＴＵ（２．２ｇ）を添加した。ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した後、中間体２．２（１．１ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＨ２Ｏを添加した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２／８）で精製し、所望の化合物（１．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．０１。
【０２１０】
１２．３．  ４−［２−アミノ−２−（ジメトキシ−ホスフォリル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１７を中間体１２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．５５。
【０２１１】
１２．４．  ４−（２−（ジメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１８を中間体１２．３に置き換えて、実施例１、工程１．１９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から１／９へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．３１。
【０２１２】
１２．５．  ４−（−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ホスフォノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体１２．４に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ、１００／１；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ／ＴＦＡ、１００／１；勾配：５から９０％Ｂへ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．４７。
【０２１３】
実施例１３：４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１３．１．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸  メチルエステル：
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１．５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の冷（−１５℃）溶液に、Ｎ−メチルモルフォリン（０．６１６ｍＬ）、次いでイソブチル  クロロギ酸エステル（０．７３１ｍＬ）を滴下した。−１５℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、ＮａＢＨ４（５７６ｍｇ）、次いでＭｅＯＨを滴下した。反応混合物を−１０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、そして１Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液の添加によりクェンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、粗生成物を無色の油状物（１．５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１１。
【０２１４】
１３．２．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−ペンタン酸  メチルエステル：
中間体１３．１（１．４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５４５ｍｇ）とＰＰｈ３（１．９７ｇ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてヨウ素（１．９ｇ）を分割して添加した。１０ｍｉｎ後、反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて４ｈ攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液を混合物に添加し、それをさらにＥｔ２Ｏで希釈した。相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、粗生成物化合物を黄色の油状物（３．５ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．８７。
【０２１５】
１３．３．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタン酸  メチルエステル：
中間体１．１４を中間体１３．２に置き換えて、実施例１、工程１．１５の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０２。
【０２１６】
１３．４．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタン酸：
中間体１．１５を中間体１３．３に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１９。
【０２１７】
１３．５．  ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体１３．４に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５５．９８。
【０２１８】
１３．６．  ４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１７を中間体１３．５に置き換えて、実施例１、工程１．１８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１２。
【０２１９】
１３．７．  ４−（（Ｓ）−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１８を中間体１３．６に置き換えて、実施例１、工程１．１９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１０／１から９／１へ）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０２．１３。
【０２２０】
１３．８．  ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体１３．７に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、１／０から０／１へ）、次いで分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、２／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．１０。
【０２２１】
実施例１４：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１４．１．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸  メチルエステル：
Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅをＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＭｅに置き換えて、実施例１３、工程１３．１の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１１。
【０２２２】
１４．２．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヨード−ペンタン酸  メチルエステル：
中間体１３．１を中間体１４．１に置き換えて、実施例１３、工程１３．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．８４。
【０２２３】
１４．３．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタン酸  メチルエステル：
中間体１．１４を中間体１４．２に置き換えて、実施例１、工程１．１５の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０２。
【０２２４】
１４．４．  （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタン酸：
中間体１．１５を中間体１４．３に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．０９。
【０２２５】
１４．５．  ４−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体１４．４に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２／８、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、１０／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．０２。
【０２２６】
１４．６．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１７を中間体１４．５に置き換えて、実施例１、工程１．１８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１３。
【０２２７】
１４．７．  ４−（（Ｒ）−５−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１８を中間体１３．６に置き換えて、実施例１、工程１．１９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、８／２、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７０２．４２。
【０２２８】
１４．８．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−ホスフォノ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体１４．７に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、１／０から０／１へ）、次いで分取用ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、２／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．１２。
【０２２９】
実施例１５：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１５．１．  ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体３．２に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を、ＣＣ（１番目のＣＣ：Ｈｅｐｔ／ＥＡ、８８／１２から０／１００へ、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、８／２／０．１；２番目のＣＣ：Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から０／１へ）で２回精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．５４。
【０２３０】
１５．２．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体３．３を中間体１５．１に置き換えて、実施例３、工程３．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．３７。
【０２３１】
１５．３．  ４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
４−フェニルピリジンＮ−オキシド（５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、トリメチルシリルシアニド（１１ｍＬ）、次いでアセチルクロリド（３．１ｍＬ）を、１０ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルのプラグ上のろ過（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１）により、所望の化合物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．５２。
【０２３２】
１５．４．  １−オキシ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
ＭＣＰＢＡ（７６６ｍｇ）を、中間体１５．３（４００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて添加した。反応混合物を、４８ｈの間４０−４５℃に加熱した。反応混合物をろ過し、そして固形物をＤＣＭで洗浄した。溶液を濃縮し、そしてＥｔ２Ｏを残渣に添加した。このようにして得られた懸濁液をろ過し、そして白色の固体を最初のバッチと合わせて、所望の化合物（４１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．４８。
【０２３３】
１５．５．  ６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニトリル：
中間体１５．４（４００ｍｇ）に、ＲＴにて、ＰＯＣｌ３（５．３ｍＬ）を添加し、そして懸濁液を、還流下にて２ｈ攪拌した。反応混合物を注意深く氷冷ＮａＯＨ溶液に添加した。得られた懸濁液をろ過し、そして白色の固体を水で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、所望の生成物（３５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２５７．３０。
【０２３４】
１５．６．  ６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３７％、１２ｍＬ）中の中間体１５．５（３５０ｍｇ）を、２ｈ加熱還流した。反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）とｃｏｎｃ．ＮａＯＨ溶液（３２％、１０ｍＬ）に添加した。水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相をｃｏｎｃ．ＨＣｌと塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．１３。
【０２３５】
１５．７．  ４−［（Ｒ）−２−［（６−クロロ−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．６（３００ｍｇ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化オキサリル（０．１０９ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴに温め、再び０℃に冷却し、そしてＮＥｔ３（０．３５７ｍＬ）、次いで中間体１５．２（５０５ｍｇ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて２０ｈ攪拌した。中間体１５．２（１５０ｍｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。中間体１５．２（１５０ｍｇ）を再び添加し、そして混合物をＲＴにて３ｈ攪拌した。ＥＡと水を混合物に添加した。有機相をＮａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の生成物を茶色の油状物（９５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．０４。
【０２３６】
１５．８．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．７（１００ｍｇ）、２−フルオロベンゼンボロン酸（３０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（７０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｍｇ）の、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下、１１０℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン、５／３）で精製し、所望の化合物を無色の油状物（３５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．５９。
【０２３７】
１５．９．  ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体３．６を中間体１５．８に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．２０。
【０２３８】
実施例１６：４−（（Ｒ）−２−｛［４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１６．１．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−フルオロベンゼンボロン酸を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置き換えて、実施例１５、工程１５．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７１９．７２。
【０２３９】
１６．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．８を中間体１６．１に置き換えて、実施例１５、工程１５．９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．５５。
【０２４０】
実施例１７：４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１７．１．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−フルオロベンゼンボロン酸を４−フルオロベンゼンボロン酸に置き換えて、実施例１５、工程１５．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．９７。
【０２４１】
１７．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．８を中間体１７．１に置き換えて、実施例１５、工程１５．９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１３．６７。
【０２４２】
実施例１８：４−｛（Ｒ）−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１８．１．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−フルオロベンゼンボロン酸を４−トリルボロン酸に置き換えて、実施例１５、工程１５．８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５．７３。
【０２４３】
１８．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．８を中間体１８．１に置き換えて、実施例１５、工程１５．９の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．１８。
【０２４４】
実施例１９：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
１９．１．  （Ｅ）−３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール（（Ｅ）−３−ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌ−ｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｏｌ）：
ニートのプロパルギルアルコール（１．７７ｍＬ）に、水素化トリブチルスズ（１０．３ｍＬ）、次いで１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（３７８ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃にて２．５ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、そして直接ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、５／９５）で精製し、所望の化合物（５．４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．２８（ｍ、１８Ｈ）；０．９２（ｔ、９Ｈ）。
【０２４５】
１９．２．  （（１Ｒ，２Ｓ）−２−トリブチルスタンナニル−シクロプロピル）−メタノール：
ジメトキシエタン（１．８ｍＬ）の、−１３℃に冷却した無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、内部温度を−１２．５℃付近に保ちつつ、アルゴン下、ジエチル亜鉛（１８．５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）中ジヨードメタン（３ｍＬ）を、３０ｍｉｎの間に渡ってゆっくりと添加した。添加完了後、得られた溶液を、−１０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミドの、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を、ゆっくりと添加して、内部温度を−１０℃未満に保ち、次いで、すぐに中間体１９．１（３．２ｇ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した（内部温度は−１０℃と−８℃の間。）。冷却バスを除き、そして反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）と１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を用いて、反応をクェンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、そして水相をＤＣＭとＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１００／０から９５：５へ）により、３．１８ｇの所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．２４（ｍ、６Ｈ）；１．１４−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．９０（ｔ、９Ｈ）；０．８３−０．７８（ｍ、６Ｈ）；０．７５−０．６９（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）；−０．２０  −  −０．３０（ｍ、１Ｈ）。旋光（５８９ｎｍ、ＣＨＣｌ３、２６．６℃、ｌ＝１０ｃｍ、１０ｍＬ中９９．６ｍｇ、ｃ＝１．０）：比旋光度＝＋１４．７４。
【０２４６】
１９．３．  トリブチル−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン：
中間体１９．２（９．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにてＮａＨ（２．２７ｇ、鉱油中６０％）を添加し、そして混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。ＭｅＩ（７．５５ｍＬ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて、所望の化合物を薄黄色の油状物（１０．４９ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３  Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．３７−１．２８（ｍ、６Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｔ、９Ｈ）；０．８３（ｍ、６Ｈ）；０．５６（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
【０２４７】
１９．４．  ４−［（Ｒ）−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体１．９に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体１５．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から０／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．２９。
【０２４８】
１９．５．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１９．３（９０ｍｇ）、中間体１９．４（９５ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）の、トルエン（１．５ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下、１３０℃にて１６ｈ加熱した。同量の中間体１９．３とＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、そして混合物を１３０℃にて２０ｈさらに加熱した。水とＥＡを添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から１／１へ）で精製し、所望の化合物を黄色の油状物（４５ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．７５。
【０２４９】
１９．６．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体３．６を中間体１９．５に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３．７１。
【０２５０】
実施例２０：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２０．１．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１９．３を中間体１９．２に置き換えて、実施例１９、工程１９．５の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／１から０／１へ、次いでＥＡ／ＭｅＯＨ、１／１）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４５．５７。
【０２５１】
２０．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体３．６を中間体２０．１に置き換えて、実施例３、工程３．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．６１。
【０２５２】
実施例２１：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
２１．１．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１６を中間体１．１０に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体３．４に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．０５。
【０２５３】
２１．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体２１．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、後処理は行わず、反応混合物を蒸発させ、そして残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）、次いで分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．４４。
【０２５４】
実施例２２：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２２．１．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体１．１０に置き換え、そして中間体１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体１５．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から９／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７４．７２。
【０２５５】
２２．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２２．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から１０／９０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．２２。
【０２５６】
実施例２３：４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
２３．１．  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸  メチルエステル：
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅをＢｏｃ−３−ヨード−Ｄ−Ａｌａ−ＯＭｅに置き換えて、実施例３、工程３．１の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．１２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；５．７１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；４．１１（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．３３（ｍ、６Ｈ）。
【０２５７】
２３．２．  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸：
中間体１．１５を中間体２３．１に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．２９。
【０２５８】
２３．３．  ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１６を中間体２３．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２１。
【０２５９】
２３．４．  ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩：
中間体２．１を中間体２３．３に置き換え、そしてＭｅＯＨをＥＡに置き換えて、実施例２、工程２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．１２。
【０２６０】
２３．５．  ４−（（Ｓ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１２．１を中間体１．１０に置き換え、そして中間体２３．４を中間体２．２に置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ／ＭｅＯＨ、１／１／０から９／０／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．８５。
【０２６１】
２３．６．  ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体２３．５に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から５０／５０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９０．２３。
【０２６２】
実施例２４：４−［（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
２４．１．  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステル：
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（３ｇ）の、ａｎｈ．ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（１８７ｍｇ）とＰｙＢＯＰ（６ｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて攪拌し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機相を分離し、１０％  ａｑ．クエン酸とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。得られた粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１／０から０／１へ）で精製し、表題の化合物を白色の固体（３ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．７８。
【０２６３】
２４．２．  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステル：
中間体２４．１（３ｇ）のＭｅＣＮ（１２８ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５４ｍｇ）、亜リン酸ジエチル（１．４ｍＬ）及びＮＥｔ３（２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃にて攪拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４６ｍｇ）をさらに添加し、そして混合物を還流した。ＭｅＣＮを蒸発させ、そして残渣をＥＡ中に取った。有機相を１０％  ａｑ．クエン酸、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗製物質を生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９／１から０／１へ；次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０から２０／１へ）で２回精製して、表題の化合物を無色の樹脂（２．７９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．０５。
【０２６４】
２４．３．  （Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオン酸：
中間体１．１５を中間体２４．２に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０１。
【０２６５】
２４．４．  ４−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１２．１を中間体２４．３に置き換え、そして中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から４０／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．０１。
【０２６６】
２４．５．  ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩：
中間体２．１を中間体２４．４に置き換え、そしてＭｅＯＨをＥＡに置き換えて、実施例２、工程２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１１。
【０２６７】
２４．６．  ４−（（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１２．１を中間体２４．３に置き換え、そして中間体２．２を１−エトキシカルボニルピペラジンに置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。
【０２６８】
中間体１２．１を中間体１．１０に置き換え、そして中間体２．２を中間体２４．５に置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から９８／２へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２２．８７。
【０２６９】
２４．７．  ４−［（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体２４．６に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から２０／８０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６６．０３。
【０２７０】
実施例２５：４−｛（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２５．１．  ４−［（Ｒ）−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体１．９に置き換え、そして１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体１５．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／１から１／０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．７１。
【０２７１】
２５．２．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（４−イソプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２５．１（２６ｍｇ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．８ｍｇ）と、イソプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（０．１３ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、そしてイソプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（０．２１ｍＬ）を、ＲＴにてさらに添加した。混合物を１５ｍｉｎさらに攪拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でクェンチし、そしてＥＡで２回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、そして粗製物質をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から２５／１へ）で精製し、表題の化合物を黄色がかった樹脂（１４ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．６３。
【０２７２】
２５．３．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−イソプロピル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２５．２に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から２０／８０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．５４。
【０２７３】
実施例２６：４−｛（Ｒ）−２−［（４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２６．１．  ４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
中間体１．９（１ｇ）のａｎｈ．ＤＭＦ（５ｍＬ）とａｎｈ．ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中５．４Ｍ溶液（３．２ｍＬ）を滴下した。得られた懸濁液を１００℃にて攪拌し、冷却し、そして真空濃縮した。残渣を水で処理し、不溶物質をろ過し、そしてＨＶ下で乾燥し、粗生成物をベージュ色の固体（１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．３７。
【０２７４】
２６．２．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１２．１を中間体２６．１に置き換え、そして中間体２．２を中間体１５．２に置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から１００／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．６０。
【０２７５】
２６．３．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−メトキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２６．２に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から２０／８０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．５７。
【０２７６】
実施例２７：４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２７．１．  ４−｛３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２５．１（５８ｍｇ）とピロリジン（６８μＬ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波オーヴン中で、１２０℃にて１ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてＮＭＰ（０．５ｍＬ）で置き換え、そしてさらに１０ｅｑ．のピロリジンを添加した。混合物を１２０℃にて１ｈ加熱し、そして分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で直接精製し、所望の化合物といくらかの対応する亜リン酸ジエチルの混合物から成る黄色の油状物（４７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１６．５０。
【０２７７】
２７．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２７．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．２８。
【０２７８】
実施例２８：４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル］−６−フェニル−ピリジン−４−イル｝−１−メチル−ピペラジン−１−イウム  ホルメート（４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−２−ｏｘｏ−１−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］−６−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｉｕｍ  ｆｏｒｍａｔｅ）：
２８．１．  ４−（３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
ピロリジンを１−メチルピペラジンに置き換えて、実施例２７、工程２７．１の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４５．１７。
【０２７９】
２８．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−ホスフォノメチル−エチルカルバモイル］−６−フェニル−ピリジン−４−イル｝−１−メチル−ピペラジン−１−イウム  ホルメート：
中間体１．１９を中間体２８．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．３１。
【０２８０】
実施例２９：４−（（Ｒ）−２−｛［６−フェニル−（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２９．１．  ４−｛３−（エトキシ−ヒドロキシ−ホスフォリル）−２−［（６−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２５．１（１００ｍｇ），（Ｒ）−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラン  トルエン−４−スルホネート（４３ｍｇ）、アセタート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（９．７ｍｇ）及びＮａＯｔＢｕ（４６ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）中に含む反応混合物を、９０℃にて、アルゴン下、反応が完了するまで。溶媒を真空下で蒸発させ、そして粗生成物（１１９ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．１６。
【０２８１】
２９．２．  ４−（（Ｒ）−２−｛［６−フェニル−（Ｒ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体２７．１に置き換え、そして１ｈ後に１０ｅｑ．のＴＭＳＢｒを添加し、反応混合物を１ｈさらに攪拌して、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．１４。
【０２８２】
実施例３０：４−｛（Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシメチル−６’−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２５．１（１００ｍｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピペリジン（３８２ｍｇ）、アセタート（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（１．５ｍｇ）及びＮａＯｔＢｕ（４６ｍｇ）を、トルエン（１ｍＬ）中に含む反応混合物を、アルゴン下、９０℃にて３ｈ加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８（約５ｇ）上でろ過してアミンを除いた。中間体１．１９を粗生成物で置き換えた上で、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用い、粗生成物を直接次の工程に付した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製し、黄色の固体（６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．５９。
【０２８３】
実施例３１：４−｛（Ｒ）−２−［（４−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−ヒドロキシメチル−ピペリジンをシクロプロピルアミンに置き換えて、実施例３０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．３８。
【０２８４】
実施例３２：４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−フェニルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−ヒドロキシメチル−ピペリジンをアニリンに置き換えて、実施例３０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．１４。
【０２８５】
実施例３３：４−｛（Ｒ）−２−［（６−フェニル−４−プロピルアミノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−ヒドロキシメチル−ピペリジンをプロピルアミンに置き換えて、実施例３０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．１６。
【０２８６】
実施例３４：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
２−ヒドロキシメチル−ピペリジンをβ−アラニン  エチルエステル塩酸塩に置き換えて、実施例３０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．２７。
【０２８７】
実施例３５：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
３５．１．  ３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
２−メチルピペラジン（１０．０ｇ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＡｃＯＨ中の溶液に、−５℃にて、２５ｍｉｎの間に、エチルクロロギ酸エステル（１０ｍＬ）を滴下し、そして反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。水相をトルエン（７０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、そして有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相をＮａＯＨ（２Ｍ、８０ｍＬ）で塩基性化し、そしてトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空下で蒸発させて、所望の化合物（８．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２１４．４０。
【０２８８】
３５．２．  ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジン中間体３５．１に置き換え、そして中間体１．１６を中間体３．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．６６。
【０２８９】
３５．３．  ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体３．３を中間体３５．２に置き換えて、実施例３、工程３．４の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．３８。
【０２９０】
３５．４．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体３５．３に置き換え、そして中間体１．１６を中間体１．１０で置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／１から１／０へ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３から９５／５へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０．１６。
【０２９１】
３５．５．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル：
中間体１．１９を中間体３５．４に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ  ＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．３０。
【０２９２】
実施例３６：４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
３６．１．  ４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸：
ナトリウム（３５ｍｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ）中の懸濁液に、２−メトキシ−エタノール（０．２４ｍＬ）を添加した。懸濁液を、ＲＴにて３０ｍｉｎ、次いで５０℃にてナトリウム片が完全に消失するまで攪拌した。このアルコキシドの溶液に、中間体１．９（２００ｍｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして得られた懸濁液を還流下で攪拌した。アルコキシドの溶液を上記のようにさらに調製し（ナトリウム（３５ｍｇ）、２−メトキシ−エタノール（０．２４ｍＬ）及びａｎｈ．ＴＨＦ（３ｍＬ））、そして反応混合物に添加した、懸濁液を還流下にてさらに攪拌し、そして真空濃縮した。残渣を水中に取り、そして水性の溶液を２５％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、黄色の油状物（２０４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．２６。
【０２９３】
３６．２．  ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１２．１を中間体３６．１に置き換え、そして中間体２．２を中間体１５．２に置き換えて、実施例１２、工程１２．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。化合物をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１／０から２５／１へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．７７。
【０２９４】
３６．３．  ４−（（Ｒ）−２−｛［４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体３６．２に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から２０／８０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．４６。
【０２９５】
実施例３７：４−｛（Ｒ）−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
３７．１．  ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
イソプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液を、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液に置き換えて、実施例２５、工程２５．２の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．９８。
【０２９６】
３７．２．  ４−｛（Ｒ）−２−［（４−メチル−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体３７．１に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。粗生成物をＣＣ（逆相、水／ＭｅＣＮ、９５／５から２０／８０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．４６。
【０２９７】
実施例３８：４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
３８．１．  （Ｓ）−２−アミノ−４−ブロモ−酪酸  メチルエステル：
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−４−ブロモ酪酸臭化水素酸塩（５ｇ）の、ＨＣｌのＭｅＯＨ中３Ｍ溶液（５７ｍＬ）中の溶液を、２０ｈ還流した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、ＨＶ乾燥の後、所望の化合物を茶色の油状物（３．９７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．１８。
【０２９８】
３８．２．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−酪酸  メチルエステル：
中間体３８．１（３．９５ｇ）のＤＣＭ／水（１８ｍＬ、１／２）中の懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（２．６ｇ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてＣｂｚ−Ｃｌ（２．４８ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌した。ＤＣＭ／水を添加し、そして相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望の化合物を薄黄色の油状物（５．１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１２。
【０２９９】
３８．３．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−酪酸  メチルエステル：
中間体１．１４を中間体３８．２に置き換えて、実施例１、工程１．１５の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．４４。
【０３００】
３８．４．  （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−酪酸：
中間体１．１５を中間体３８．３に置き換えて、実施例１、工程１．１６の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．２４。
【０３０１】
３８．５．  ４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１６を中間体３８．４に置き換え、そして１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体２．２に置き換えて、実施例１、工程１．１７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．４０。
【０３０２】
３８．６．  ４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１７を中間体３８．５に置き換えて、実施例１、工程１．１８の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．５５。
【０３０３】
３８．７．  ４−（（Ｓ）−４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１５．２を中間体３８．６に置き換え、そして中間体１５．６を中間体１．１０に置き換えて、実施例１５、工程１５．７の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。しかしながら、化合物を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン、２／３）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６８８．７３。
【０３０４】
３８．８．  ４−（（Ｓ）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−ホスフォノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体１．１９を中間体３８．７に置き換えて、実施例１、工程１．２０の方法と類似の方法を用いて、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３２．０４。
【０３０５】
実施例３９：４−（（Ｒ）−３−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２２．２（５０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ）のＮＭＰ（０．６ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ブロモメチルアセテート（０．０９２ｍＬ）、次いでＮａＩ（１３ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を４５℃にて一晩攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして水（５ｘ）で洗浄した。その後、それぞれのａｑ．層をトルエン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（ＥＡ）により、６ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７６２．３０。
【０３０６】
実施例４０：４−（（Ｒ）−３−（ビス−エトキシカルボニルオキシメトキシ−ホスフォリル）−２−｛［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体２２．２（１００ｍｇ）の、ａｂｓ．ＤＭＰＵ（０．３ｍＬ）とＮＥｔ３（６８μＬ）中の溶液を、ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、炭酸クロロメチルエチル（６５０ｍｇ、国際公開公報第２００４０９２１８９号に記載の通りに製造。）とＮａＩ（２９ｍｇ）を、ＲＴにて添加し、そして反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＥＡ）により、１９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８２２．３２。
【０３０７】
実施例４１：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−２−｛（Ｒ）−［４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸  ジアミド：
中間体２２．２（２００ｍｇ）、ＨＣｌ  Ｈ−Ａｌａ−ＯＥｔ（１４９ｍｇ）及びＮＥｔ３（０．２７ｍＬ）の、ａｂｓ．ピリジン（１ｍＬ）中の溶液を、６０℃に１０ｍｉｎ加熱した。次いで、アルドリチオール−２（２，２’−ジピリジルジスルフィド）（２５０ｍｇ）とＰＰｈ３（２９７ｍｇ）の、ａｂｓ．ピリジン（１ｍＬ）中の、ＲＴにて１０ｍｉｎ予備攪拌した溶液を添加し、そして反応混合物を６０℃にて一晩加熱した。反応混合物を塩水１０ｍｌで希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ、次いでアセトン）で精製し、４８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：８１６．４０。
【０３０８】
実施例４２：４−［（Ｒ）−２−（｛６−フェニル−４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
４２．１．  ６−フェニル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸：
ａｎｈ．ＴＨＦ（８ｍＬ）中に懸濁したナトリウム（１１８ｍｇ）に、３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（０．８３ｍＬ）をＲＴにて添加した。懸濁液をＲＴにて３０ｍｉｎ、次いで６５℃にて１ｈ攪拌した。中間体１．９（４００ｍｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして反応混合物を７５℃にて３ｄ攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＨ２Ｏ中に取った。水相をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、そして水層を、２５％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（１％）；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ／ＴＦＡ（１％）；勾配：１から９５％Ｂへ）による精製の後、８０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．２９。
【０３０９】
４２．２．  ４−［（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−（｛６−フェニル−４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体４２．１（８０ｍｇ）と中間体１５．２（５５ｍｇ）の、ＤＣＭ／ＴＨＦ（０．７ｍＬ、４：１）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ）、次いでＨＡＴＵ（１０６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて３．５ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３を添加し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１：０から０：１へ）による精製の後、３９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６１．６４。
【０３１０】
４２．３．  ４−［（Ｒ）−２−（｛６−フェニル−４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−３−ホスフォノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ブチルエステル：
中間体４２．２（３６ｍｇ）のＭｅＣＮ（０．１６ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルブロミド（０．１４１ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。水相をＤＣＭで５回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。粗生成物をＣＣ（逆相；溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ；溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５から８０％Ｂへ）、次いで分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１から３：１へ）で精製し、２．２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．１５。
【０３１１】
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞を、１ウェルあたり０．５ｍＬの、トリチウムラベル  ２−メチル−チオ−アデノシン  ５’−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／ウェル）含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞を結合バッファーで３回洗浄した。次いで、可溶化バッファー（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍＬを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
【０３１２】
結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用い、実施例１〜４２の化合物について、相加平均値約４８ｎＭ、１ｎＭ〜９２９ｎＭの範囲にわたるＩＣ５０値が測定された。
【０３１３】
例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用いて、以下の結果が得られた：
【０３１４】
【表７】
0005404768.tif 000028