(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005547082.tif 000032
［式中：
Ｇ１は、基
【化２】
0005547082.tif 000033
（式中、ｎは、１〜４の間に含まれる整数である。）
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、チオ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、アルキル基、またはハロアルキル基から選ばれる基を表し、
Ｒ３は、
−  基
【化３】
0005547082.tif 000034
（式中：
・Ｗは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜５の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または、以下の基の一つを表し：
【化４】
0005547082.tif 000035
（式中：
−  Ｒ６は、水素原子、または直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
−  Ｒ７は、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、アシル基、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）２ＮＨ２を表し、
−  ｍは、０〜５の間に含まれる整数であり、
−  下記の基は、以下の意味を有する：
【化５】
0005547082.tif 000036
は、３、４、５または６個の頂点を有する単環のシクロアルキルを表し、
【化６】
0005547082.tif 000037
は、１個の窒素原子を含み、３、４、５または６個の頂点を有する単環の複素環を表し、
【化７】
0005547082.tif 000038
は、２個の窒素原子を含み、３、４、５または６個の頂点を有する単環の複素環を表す。）
Ａは、アリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において：
・ハロゲン原子、若しくはアルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒは、それぞれが同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれが同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、若しくは複素環基、
で任意に置換されているか、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている、並びに
Ｂは、アリール基を表し、これは：
−  オルト位において、それぞれがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキソ基、−Ｘ’−アリール基（式中、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す。）から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｎ−シクロアルキル基で、若しくはシクロヘキシルで置換されているか、および／または
−  ハロゲン原子で、若しくはアルキル基若しくはハロアルキル基で任意に置換されている。］
の化合物、並びにその立体異性体およびその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｎが１の値を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、アリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において：
・ハロゲン原子、若しくはアルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒは、それぞれがハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれがハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基、酸基、エステル基、アミド基、モノアルキルアミド基若しくはジアルキルアミド基、若しくは−ＳＯｎＲ’基、−ＯＣＯＲ’基、−ＮＲ’ＣＯＲ”基および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ互いに独立して、水素原子、アルキル基、またはハロアルキル基を表し、ｎは、１または２の値を有する。）から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、若しくは複素環、
で任意に置換されているか、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている
ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、アルコキシ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、またはハロゲン原子、またはアルキル基を表す
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシを表し、かつＲ２が臭素を表すことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＲ３に対してオルト位にあり、かつＲ２がＲ３に対してメタ位にあることを特徴とする請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、
−  基：
【化８】
0005547082.tif 000039
（式中：
・Ｗは、酸素原子またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜２の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または基：
【化９】
0005547082.tif 000040
（式中、Ｒ７は、請求項１に定義した通りであり、ｍは、０〜２の間の整数である。）
を表す
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、アリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において、
・ハロゲン原子、若しくはシアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、それぞれが同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれが同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基、若しくはアリールアルキル基
で任意に置換されている、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている、並びに
Ｂは、アリール基を表し、これは、
・オルト位において、複素環で置換されている、および／または
・オルト’位において、アルキル基で置換されている
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、アリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において：
・ハロゲン原子、若しくはシアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、それぞれがハロゲン原子、アルコキシ基およびアシル基から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれがアシル基およびアルコキシ基から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基またはアリールアルキル基、
で任意に置換されているか、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている
ことを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、アルコキシ基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、
−  基：
【化１０】
0005547082.tif 000041
（式中：
・Ｗは、酸素原子またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜２の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または基：
【化１１】
0005547082.tif 000042
（式中、Ｒ７は、請求項１に定義した通りであり、ｍは、０〜２の間に含まれる整数である。）
を表し、
Ａは、アリール基を表し、これは、パラ位においてアルコキシ基またはアシル基で任意に置換されている、並びに
Ｂは、アリール基を表し、これは、
・オルト位において、複素環で置換されている、および／または
・オルト’位において、アルキル基で置換されている
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
アリール基がフェニルであり、かつ複素環がピぺリジンであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物；
１）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンズアミド；
２）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３）［２−ブロモ−５−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド；
４）４−［Ｎ’−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５）（４−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド；
６）５−ブロモ−２−Ｎ−ジメトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
７）５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−ベンズアミド；
８）（２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド
から選ばれる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
パピローマウイルスによる感染の治療または予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
パピローマウイルスによる感染と関連する病変および疾患を治療または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
肛門性器の疣贅、喉頭、結膜または頬の乳頭腫、並びに他の上皮性病変を治療または予防するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
肛門性器の疣贅が尖圭コンジローマおよび扁平コンジローマから選ばれ、上皮性病変が再発性呼吸器乳頭腫症および低悪性度および高悪性度の上皮内新生物、ボーエン様丘疹症、疣贅、疣贅状表皮異形成、癌腫、並びにパピローマウイルスに関連するあらゆる病変から選ばれることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疣贅が尋常性疣贅、足底疣贅、ミルメシア疣贅、表在性疣贅および扁平疣贅から選ばれ、癌腫が肛門性器の癌腫であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パピローマウイルス（乳頭腫ウイルス）に向けられる新規な抗ウイルス化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、およびパピローマウイルスによる感染の治療または予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パピローマウイルスは非被包性ウイルスであり、そのゲノムは約８ｋｂの二本鎖ＤＮＡによって形成されている。それらは、自然界において広範囲に存在しており、ヒト、並びにウサギ、ウマ、イヌ、およびウシの種を含む多くの動物において、上皮性病変を引き起こす。１００種を超えるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が記述されている。それらは、それらの感染部位に応じて分類されている。約３０種のＨＰＶが肛門性器の粘膜（子宮頸、膣、外陰部、陰茎、肛門、直腸）から単離されている。他のＨＰＶは皮膚病変と関連している。皮膚親和性を有するＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ１、ＨＰＶ２、ＨＰＶ３、ＨＰＶ４、ＨＰＶ５、ＨＰＶ７、ＨＰＶ８、ＨＰＶ９、ＨＰＶ１０、ＨＰＶ１２、ＨＰＶ１４、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２５、ＨＰＶ２６、ＨＰＶ２７、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２９、ＨＰＶ３８、ＨＰＶ４１、ＨＰＶ４７、ＨＰＶ４９が挙げられる。それらは、（尋常性、足底、ミルメシア、表在性、扁平形などの）疣贅などの病変、および疣贅状表皮異形成などの疾患と関連している。
【０００３】
粘膜性器型ＨＰＶは、ある種の癌を含む喉頭疾患および肛門性器疾患に係わっている。粘膜性器型ＨＰＶは、それらが関連している病変の種類に照らすことにより、高リスクＨＰＶおよび低リスクＨＰＶにしばしば分類される。低リスクＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１が挙げられる。低リスクＨＰＶは、良性病変、例えば、コンジローマ（尖圭コンジローマおよび扁平コンジローマなどの生殖器疣贅）、喉頭、結膜若しくは頬の乳頭腫、または他の上皮性病変、例えば低悪性度の上皮内新生物若しくは再発性呼吸器乳頭腫症、および稀ではあるが、ボーエン様丘疹症若しくは高悪性度の上皮内新生物若しくは癌腫に関連している。高リスクＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６１、ＨＰＶ６２、ＨＰＶ６６、ＨＰＶ６７、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７２が挙げられる。それらは、癌、特に子宮頸癌および他の肛門性器癌にまで及ぶ、より高悪性度の病変に進展し得る低悪性度の上皮内病変に係わっている。
【０００４】
ＨＰＶによる性器感染は、先進国を含め、世界で最も多い性感染症であり、米国では２千万人を超える人が感染している。ＨＰＶ感染の罹患率は、国に応じて３〜４２％まで様々であり、工業先進国の性活動人口の１０〜２０％が冒される。この人口の一部では、感染が持続し、高リスクＨＰＶの場合には癌につながり得る。
【０００５】
工業先進国の性活動人口の生殖器疣贅（コンジローマ）の罹患率は、１〜２％、すなわち、こうした国では１年あたり約３，５００，０００の新たな症例、および世界では１年あたり２８，０００，０００の新たな症例、であると推計される。生殖器疣贅は、肛門、外陰部、膣、子宮頸および陰茎またはこれらの周辺を含む身体の部分に見出され得る。
【０００６】
生殖器疣贅の治療は、物理的破壊（寒冷療法、ＣＯ２レーザー、電気手術、外科的切除）から、細胞傷害性薬剤（ＴＣＡ、ポドフィリン、ポドフィロックス）の適用、免疫調節剤（インターフェロン、イミキモド、ポリフェノンＥ）の適用に至るまで、いくつかの戦略に基づく。しかしながら、これらの方法には、すべてのウイルス粒子を完全に排除するものはなく、現在の治療戦略について、重大な副作用を伴うかなりの再発率が観測されている。このことにより、パピローマウイルスによる感染を制御または排除するための新規戦略の必要性が強まっている。
【０００７】
ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、またはインフルエンザウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患などの他のウイルス性疾患の治療に存在するものとは異なり、今日、パピローマウイルスであるウイルス病原体を特異的に標的とする抗ウイルス治療はない。
【０００８】
パピローマウイルスは、多層（pluristratifies）上皮を感染させ、それらのウイルスサイクルは、こうした器官の器官形成、およびケラチノサイトの分化に密接に関連している。感染後、ウイルスゲノムは、上皮の基底細胞中に少数で存在し、複製される。該細胞が徐々に分化するにつれ、ウイルスカプシドの遺伝子が発現し、かつ完全に分化したケラチノサイト内で感染性ビリオンが形成されるまで、ウイルス遺伝子の発現およびウイルスゲノムのコピー数が増大する。
【０００９】
ＨＰＶのゲノムは、潜在的に約１０種のタンパク質をコードし得る。最も早く発現されるタンパク質Ｅ１およびＥ２は、ウイルスゲノムの複製およびウイルス遺伝子の発現の調節に係わっている。こうしたウイルスの他の初期タンパク質（Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７）は、細胞増殖、または完全には解明されていない役割に関連する機能を有する。タンパク質Ｅ３およびＥ８の存在は依然として定かではない。後期タンパク質Ｌ１およびＬ２はウイルスカプシドを形成するものである。
【００１０】
ＨＰＶの複製に必要かつ充分であるただ２つのウイルスタンパク質は、Ｅ１およびＥ２である。それらはＥ１／Ｅ２複合体を形成し、ＨＰＶの複製開始点（Ｏｒｉ）（即ちウイルスゲノムに含まれ、かつＥ１およびＥ２によって認識される接近部位を有する配列）に固定され得る。Ｅ２はＥ２部位に非常に大きな親和性で結合し得るが、Ｅ１単独ではＥ１部位に対してあまり大きな親和性を有しない。Ｅ１およびＥ２間の相互作用は、ＤＮＡへの協同的結合によるＯｒｉ上へのＥ１の結合を増大させる。いったんＤＮＡに結合すると、Ｅ１はもはやＥ２とは相互作用しないが、六量体を形成する。Ｅ１のヘリカーゼ活性およびＡＴＰアーゼ活性は、ウイルスＤＮＡがほどけるようにし、次いで該ウイルスＤＮＡは細胞複製機構によって複製される。ウイルスタンパク質Ｅ１およびＥ２間の相互作用は、細胞中でのＨＰＶの複製に絶対不可欠である。Ｅ１およびＥ２間の相互作用の崩壊により、ウイルス複製が欠如することになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、タンパク質Ｅ１およびＥ２間の複合体の形成を著しく妨げることによって、ＨＰＶ、好ましくは低リスクＨＰＶの複製を阻害する小分子を開発しようと試みた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
新規な誘導体を生成するための解決法が見出された。
【００１３】
本発明の目的は、こうした新規な誘導体、それらの合成、並びにＨＰＶ（例えば、ＨＰＶ１、ＨＰＶ２、ＨＰＶ３、ＨＰＶ４、ＨＰＶ５、ＨＰＶ７、ＨＰＶ８、ＨＰＶ９、ＨＰＶ１０、ＨＰＶ１２、ＨＰＶ１４、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２５、ＨＰＶ２６、ＨＰＶ２７、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２９、ＨＰＶ３８、ＨＰＶ４１、ＨＰＶ４７、ＨＰＶ４９、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６１、ＨＰＶ６２、ＨＰＶ６６、ＨＰＶ６７、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７２）、好ましくは低リスクＨＰＶ（例えば、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１）の複製の阻害に関係する病態の予防および治療に使用され得る医薬組成物におけるそれらの使用である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の目的である新規な誘導体は、パピローマウイルスに対して活性である。それらはまた、Ｅ１／Ｅ２相互作用を阻害することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の範囲内において、以下の定義が与えられる。
【００１６】
「アルキル」または「Ａｌｋ」は、１〜６個の炭素原子を含む一価または二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などを意味する。
【００１７】
「アシル」は、−ＣＯＲａ基（式中、Ｒａは先に定義した通りのアルキル基、またはフェニル基である。）、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルなどを意味する。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。
【００１９】
「アシルアミノアルキル」は、−ＡｌｋＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ基（式中、ＡｌｋおよびＲｂは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、−ＯＡｌｋ基（式中、Ａｌｋは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。
【００２１】
「アリール」は、４〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または芳香族二環系を意味し、二環系の場合、一方の環は芳香族であり、他方の環は芳香族または不飽和であると理解される。アリールは、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、ベンゾシクロブテニル基などを含む。
【００２２】
「複素環」は、同一または異なって、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により１または２個のオキソ（＝Ｏ）基またはチオキソ（＝Ｓ）基を含む、３〜１２員の、飽和、不飽和または芳香族の、縮合、スピロ縮合または架橋の、単環系または二環系を意味し、二環系の場合、一方の環は芳香族であってもよく、他方の環は芳香族または不飽和であると理解される。複素環は、例えば、ピペリジル基、ピペラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラジジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、［１，２，３］トリアゾリル基、［１，２，４］トリアゾリル基などを含む。
【００２３】
「アルキルチオ」は、−ＳＡｌｋ基（式中、Ａｌｋは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ヘプチルチオなどを含む。
【００２４】
「アリールアルキル」は、−Ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｌｋは先に定義した通りのアルキル基を表し、Ａｒは先に定義した通りのアリール基を表す。）を意味する。
【００２５】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を含む飽和の単環系または多環系（例えば縮合または架橋の二環系）、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基、デカリニル基、ノルボルニル基などを意味する。
【００２７】
「シクロアルケニル」は、３〜１２個の炭素原子を含む不飽和の単環系または多環系（例えば縮合または架橋の二環系）、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを意味する。
【００２８】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＡｌｋ基（式中、Ａｌｋは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＡｌｋＡｌｋ’基（式中、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、それぞれ互いに独立して、先に定義した通りのアルキル基を表す。）を意味する。
【００３０】
「モノアルキルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｌｋ基（式中、Ａｌｋは先に定義した通りのアルキル基である。）を意味する。
【００３１】
「ジアルキルアミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＡｌｋＡｌｋ’基（式中、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は、それぞれ互いに独立して、先に定義した通りのアルキル基を表す。）を意味する。
【００３２】
「Ｎ−シクロアルキル」は、先に定義した通りのシクロアルキル基であって、窒素原子を含み、この原子を介して分子の残りの部分に結合される基を意味する。Ｎ−シクロアルキルは、例えば、ピペリド−１−イル基またはピロリド−１−イル基を含む。
【００３３】
「Ｎ−シクロアルケニル」は、先に定義した通りのシクロアルケニル基であって、窒素原子を含み、この原子を介して分子の残りの部分に結合される基を意味する。Ｎ−シクロアルケニルは、例えば、テトラヒドロピリジン−１−イル基を含む。
【００３４】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ基を意味し、Ｒｃは先に定義した通りのアルキル基を表す。
【００３５】
「ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、１個またはそれ以上（特に１〜６個）のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などを意味する。
【００３６】
「ハロアルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含み、１個またはそれ以上（特に１〜６個）のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖であって、酸素原子を介して化合物に結合される鎖、例えばトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などを意味する。
【００３７】
「ハロアルキルチオ」は、１〜６個の炭素原子を含み、１個またはそれ以上（特に１〜６個）のハロゲン原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖であって、硫黄原子を介して結合される鎖、例えばトリフルオロメチルチオ基などを意味する。
【００３８】
「保護基（groupe protecteur）」または「保護の基（groupe de protection）」は、合成化学において一般に後者に関連する意味で、他の非保護反応部位で化学反応が選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に遮断する基を意味する。
【００３９】
「異性」は、同じ分子式を有するが、本来的に異なるか、またはそれらの原子の結合配列が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いの重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または光学異性体と呼ばれる。「立体異性体」は、ラセミ体、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体を指す。
【００４０】
「薬学的に許容し得る」は、獣医学的用途およびヒト医薬用途の両方について、一般に、安全かつ非毒性であり、生物学的に望ましくないものではないことを意味する。
【００４１】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中で定義されるように薬学的に許容することができ、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容し得る塩についてのすべての言及は、本明細書中で定義されるように、同じ酸付加塩または塩基付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形形態）を含むと理解されるべきである。薬学的に許容し得る塩の概説は、特に、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されている。
【００４２】
「薬学的に許容し得る酸」は、有機酸または無機酸から誘導される非毒性の酸の塩を意味する。薬学的に許容し得る酸の中でも、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などを挙げることができる。
【００４３】
「薬学的に許容し得る塩基」は、有機塩基または無機塩基から誘導される非毒性の塩基性塩を意味し、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオンに置換されるか、または有機塩基に配位する場合に形成される。薬学的に許容し得る塩基の中でも、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ベンジルアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルコサミン、４級アンモニウムヒドロキシドなどを挙げることができる。
【００４４】
本願では、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（The International Union of Pure and Applied Chemistry））を化合物に適用し得る場合、化合物はＩＵＰＡＣの命名法に従って命名される。
【００４５】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【００４６】
【化１】
0005547082.tif 000002
【００４７】
［式中：
Ｇ１は、基
【００４８】
【化２】
0005547082.tif 000003
【００４９】
（式中、ｎは、１〜４の間に含まれる整数であり、好ましくは、ｎは、１の値を有する。）
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル（−ＯＨ）基、チオ（−ＳＨ）基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アミノ（ＮＨ２）基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、アルキル基、またはハロアルキル基から選ばれる基を表し、
Ｒ３は、
−  基
【００５０】
【化３】
0005547082.tif 000004
【００５１】
（式中：
・Ｗは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜５の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または、以下の基の一つを表し：
【００５２】
【化４】
0005547082.tif 000005
【００５３】
（式中：
−  Ｒ６は、水素原子、または直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を表し、
−  Ｒ７は、水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、アシル、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−（ＣＨ２）２ＮＨ２を表し、
−  ｍは、０〜５の間に含まれる整数であり、
−  下記の基は、以下の意味を有する：
【００５４】
【化５】
0005547082.tif 000006
【００５５】
は、３、４、５または６個の頂点を有する単環のシクロアルキルを表し、
【００５６】
【化６】
0005547082.tif 000007
【００５７】
は、１個の窒素原子を含み、３、４、５または６個の頂点を有する単環の複素環を表し、
【００５８】
【化７】
0005547082.tif 000008
【００５９】
は、２個の窒素原子を含み、３、４、５または６個の頂点を有する単環の複素環を表す。）
Ａは、フェニルなどのアリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において：
・ハロゲン原子、若しくはそれぞれがハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ（−ＣＮ）基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒは、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれがハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、アシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基若しくはジアルキルアミノ基、酸基（−ＣＯ２Ｈ）、エステル基、アミド（−ＣＯＮＨ２）基、モノアルキルアミド基若しくはジアルキルアミド基、若しくは−ＳＯｎＲ’基、−ＯＣＯＲ’基、−ＮＲ’ＣＯＲ”基若しくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ互いに独立して、水素原子、アルキル基、またはハロアルキル基を表し、ｎは、１または２の値を有する。）などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、若しくは複素環基、好ましくはＮ−シクロアルキル、
で任意に置換されているか、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている、並びに
Ｂは、アリール基、好ましくはフェニルを表し、これは：
−  オルト位において、それぞれがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキソ基、−Ｘ’−アリール基（式中、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す。）から選ばれる同一若しくは異なる１個若しくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基で、若しくはシクロヘキシルで置換されているか、および／または
−  ハロゲン原子で、若しくはアルキル基若しくはハロアルキル基で任意に置換されている。］
の化合物およびその立体異性体である。
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩にも関する。
【００６１】
第１の態様によれば、有利には、Ｒ１は、好ましくはＲ３に対してオルト位の、メトキシなどのアルコキシ基を表す。
【００６２】
第２の態様によれば、有利には、Ｒ２は、好ましくはＲ３に対してメタ位の、水素原子、または塩素若しくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ２は、好ましくはＲ３に対してメタ位の、臭素などのハロゲン原子を表す。
【００６３】
第３の態様によれば、Ａは、フェニルなどのアリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において：
・ハロゲン原子、若しくはそれぞれがハロゲン原子、アルコキシ基若しくはアシル基などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれがアシル基若しくはアルコキシ基などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基若しくはアリールアルキル基
で任意に置換されているか、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている。
【００６４】
好ましくは、Ａは、好ましくはパラ位においてメトキシなどのアルコキシ基またはアセチルなどのアシル基で置換されている、フェニルなどのアリール基を表す。
【００６５】
第４の態様によれば、Ｂは、アリール基、好ましくはフェニルを表し、これは、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換されている、および
・オルト’位において、メチルなどのアルキル基で任意に置換されている。
【００６６】
好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中：
Ｒ１は、好ましくはＲ３に対してオルト位の、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、好ましくはＲ３に対してメタ位の、水素原子、または塩素若しくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、並びに
Ｒ３、Ａ、およびＢは、先に定義した通りである。］
の化合物である。
【００６７】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、
［式中：
Ｒ３は、
−  基：
【００６８】
【化８】
0005547082.tif 000009
【００６９】
および有利には、
【００７０】
【化９】
0005547082.tif 000010
【００７１】
（式中：
・Ｗは、酸素原子またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜２の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル（tertiobutyle）などの直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはメトキシなどのアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または基：
【００７２】
【化１０】
0005547082.tif 000011
【００７３】
（式中、Ｒ７は、先に定義した通りであり、好ましくはメチルなどのアルキル基を表し、ｍは、０〜２の間に含まれる整数を表す。）
を表し、
並びに、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは、先に定義した通りである。］
ものである。
【００７４】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、
［式中：
Ａは、フェニルなどのアリール基を表し、これは：
−  メタ位若しくはパラ位において、
・ハロゲン原子、若しくはそれぞれがハロゲン原子、アルコキシ基若しくはアシル基などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シアノ基、アシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アシルアミノアルキル基、若しくは−ＸＲ基（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、アリールアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を表す。）、または
・それぞれがアシル基若しくはアルコキシ基などの同一若しくは異なる１個若しくは２個の置換基で任意に置換されている、シクロアルキル基、アリール基、若しくはアリールアルキル基
で任意に置換されている、
−  および／または、オルト位若しくはメタ位において、アルキル基で任意に置換されている、並びに
Ｂは、アリール基、好ましくはフェニルを表し、これは：
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換されている、および／または
・オルト’位において、メチルなどのアルキル基で置換されている、
並びに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである。］
ものである。
【００７５】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、
［式中：
Ｒ１は、好ましくはＲ３に対してオルト位の、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２は、好ましくはＲ３に対してメタ位の、臭素などのハロゲン原子を表し、
Ｒ３は、
−  基：
【００７６】
【化１１】
0005547082.tif 000012
【００７７】
および有利には、
【００７８】
【化１２】
0005547082.tif 000013
【００７９】
（式中：
・Ｗは、酸素原子またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜２の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル（tertiobutyle）などの直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または基：
【００８０】
【化１３】
0005547082.tif 000014
【００８１】
（式中、Ｒ７は、先に定義した通りであり、好ましくはメチルなどのアルキル基を表し、ｍは、０〜２の間に含まれる整数である。）
を表し、
Ａは、フェニルなどのアリール基を表し、これは、好ましくはパラ位においてメトキシなどのアルコキシ基またはアセチルなどのアシル基で置換されている、並びに
Ｂは、アリール基、好ましくはフェニルを表し、これは：
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換されている、および／または
・オルト’位において、メチルなどのアルキル基で置換されている。］
ものである。
【００８２】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物の群は、
［式中：
Ｒ１は、Ｒ３に対してオルト位のメトキシ基を表し、
Ｒ２は、Ｒ３に対してメタ位の臭素原子を表し、
Ｒ３は、
−  基：
【００８３】
【化１４】
0005547082.tif 000015
【００８４】
および有利には、
【００８５】
【化１５】
0005547082.tif 000016
【００８６】
（式中：
・Ｗは、酸素原子、またはＮＨを表し、
・ｍは、０〜２の間に含まれる整数であり、並びに
・Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル（tertiobutyle）などの直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、またはアルコキシ基を表す。）
を表すか、
−  または基：
【００８７】
【化１６】
0005547082.tif 000017
【００８８】
（式中、Ｒ７は、先に定義した通りであり、好ましくはメチルなどのアルキル基を表し、ｍは、０〜２の間に含まれる整数である。）
を表し、
Ａは、パラ位においてメトキシ基またはアセチル基で置換されているフェニル基を表し、
Ｂは、オルト位においてピペリジン基で置換され、およびオルト’位においてメチル基で置換されているフェニル基を表す。］
ものである。
【００８９】
さらにより好ましい化合物を表Ｉにまとめる。
【００９０】
【表１】
0005547082.tif 000018
【００９１】
本発明の目的はまた、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、あらゆる投与経路を介して身体内に投与することができる組成物であり得る。非網羅的な意味で、本発明の医薬組成物の投与経路は、局所投与、腸内投与または非経口投与であってもよく、好ましくは頬側投与、結膜投与、皮膚投与、気管内投与、皮内投与、表皮内投与、筋肉内投与、血管内投与、喉頭投与、鼻腔内投与、眼内投与、経口投与、直腸投与、呼吸器投与、皮下投与、経皮的投与または腟内投与であってもよい。一般に、そのような医薬組成物を単位用量として製剤化することが有益である。そうして各用量は、適切な担体、賦形剤および／または補助剤と共に、所定の治療効果を得るために計算された所定量の有効成分を含む。経口投与し得る単位投与形態の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、および経口用の溶液または懸濁液を挙げることができる。局所投与し得る単位投与形態（特に、外生殖器および肛門周囲の疣贅の局所治療用）の例としては、オビュール（ovules）、ゲル、クリーム、ローション剤、溶液、およびパッチを挙げることができる。
【００９３】
選択した投与形態のために適切な製剤は公知であり、例えば Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995, Mack Publishing Company に記載されており、従って当業者によって容易に製造され得る。
【００９４】
用量は、病気の性質および強さ、選択した投与経路、患者の体重、年齢および性別に応じて、個体ごとに変動することが公知であり、従って有効投与量は、このことの専門家により、これらのパラメータに応じて決定されるべきである。指標としては、有効投与量は、１日あたり１〜５００ｍｇの範囲であり得る。
【００９５】
本発明の目的はまた、薬として使用するための、先に定義した通りの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９６】
本発明の目的はまた、好ましくはヒトにおける、パピローマウイルスによる感染の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００９７】
本発明の目的はまた、タンパク質の複合体Ｅ１／Ｅ２の形成を阻害することによりパピローマウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００９８】
本発明の目的は、さらに、好ましくはヒトにおける、パピローマウイルスによる感染の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００９９】
本発明の目的は、特に、低リスクのパピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ６、ＨＰＶ７、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１）による感染の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１００】
本発明の目的は、とりわけ、ＨＰＶ６および／またはＨＰＶ１１による感染の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１０１】
従って、本発明の目的はまた、パピローマウイルスによる感染と関連する病変および疾患の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１０２】
本発明の目的は、とりわけ、尖圭コンジローマおよび扁平コンジローマなどの肛門性器の疣贅、喉頭、結膜または頬の乳頭腫、並びに再発性呼吸器乳頭腫症および低悪性度および高悪性度の上皮内新生物などの他の上皮性病変、ボーエン様丘疹症、（尋常性、足底、ミルメシア、表在性、扁平などの）疣贅、疣贅状表皮異形成、癌腫、とりわけ肛門性器の癌腫、並びにパピローマウイルスに関連するあらゆる病変の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１０３】
本発明の目的は、とりわけ、尖圭コンジローマおよび扁平コンジローマなどの肛門性器の疣贅、喉頭、結膜または頬の乳頭腫、並びに再発性呼吸器乳頭腫症および低悪性度の上皮内新生物などの他の上皮性病変、並びにパピローマウイルスに関連するあらゆる病変の治療または予防を意図する薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【０１０４】
本発明の目的である化合物は、以下の式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）：
【０１０５】
【化１７】
0005547082.tif 000019
【０１０６】
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、先に定義した通りであり、Ｐは、直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基などの酸官能基の保護基を表す。）
の前駆体を用いることにより、以下に記載する合成経路に従って製造することができる。
【０１０７】
この合成経路によれば、式（ＩＶ）：
【０１０８】
【化１８】
0005547082.tif 000020
【０１０９】
の化合物を生じさせるために、例えば塩基性かつ極性の媒体中でＥＤＣＩの存在下にて、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との間でペプチドカップリングが行われる。
【０１１０】
次に、式（ＩＶ）の化合物の−ＣＯ２Ｐ基は、以下の式（Ｖ）：
【化１９】
0005547082.tif 000021
【０１１１】
の化合物を得るために、加水分解により脱保護される。
【０１１２】
Ｒ３に対応する基においてｍ＝０である場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３の末端が様々に置換されているアミンを、式（Ｖ）の化合物の酸官能基に直接に反応させるか、または例えば、式（Ｖ）の化合物と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド若しくは塩化オキサリルとの反応によって得られるその活性化形態の一つに反応させることによって得ることができる。
【０１１３】
Ｒ３に対応する基においてｍ≠０である場合、式（Ｉ）の化合物は、例えばテッベ（Tebbe）試薬を用いて式（ＩＶ）の対応するエステルからエノールエーテル中間体を経ることによって、得ることができる。次いで、このエノールエーテル中間体は、極性溶媒中でジメチルアミンの存在下にて、例えばパラホルムアルデヒドを用いて、マンニッヒ反応に付され、これによりｍ≠０である場合の式（Ｉ）の生成物が生じる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下の式（ＩＩ）および式（Ｘ）：
【０１１５】
【化２０】
0005547082.tif 000022
【０１１６】
（式中、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義した通りである。）
の前駆体から得ることができる。
【０１１７】
この場合、上述したように式（Ｉ）の化合物を生じさせるために、例えば塩基性かつ極性の媒体中でＥＤＣＩの存在下にて、化合物（ＩＩ）と化合物（Ｘ）との間で、ペプチドカップリングが行われる。
【０１１８】
式（ＩＩ）の前駆体は、以下の式（ＶＩ）：
【０１１９】
【化２１】
0005547082.tif 000023
【０１２０】
（式中、Ｂは先に定義した通りであり、Ｚはフッ素または臭素などのハロゲンである。）の化合物から得ることができる。
【０１２１】
Ｚがフッ素である場合、式（ＶＩ）の化合物は、塩基性かつ極性の媒体中で以下の式（ＶＩＩ）：
【０１２２】
【化２２】
0005547082.tif 000024
【０１２３】
（式中、Ａは先に定義した通りである。）
の化合物の存在下にて、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１２４】
【化２３】
0005547082.tif 000025
【０１２５】
（式中、ＡおよびＢは先に定義した通りである。）
の化合物を得るために、芳香族求核置換に付される。
【０１２６】
Ｚが臭素である場合、式（ＶＩ）の化合物は、先に定義した通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じさせるために、塩基性かつ無極性の媒体中で先に定義した通りの化合物（ＶＩＩ）の存在下にて、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルおよび触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下でのブッフバルト（Buchwald）反応に付される。
【０１２７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、先に定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を得るために、亜硝酸ナトリウムが存在する酸性媒体中に入れられ、次いで水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムによって還元される。
【０１２８】
Ｒ２が水素原子を表す場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、文献（J. Med. Chem., 1998, 41, 5219またはＷＯ  ０１３５９００）の方法に従って得ることができる。
【０１２９】
Ｒ２が臭素原子を表す場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、酸性媒体中で臭素分子（dibrome）と、以下の式（ＩＸ）：
【０１３０】
【化２４】
0005547082.tif 000026
【０１３１】
（式中、Ｒ１、ｎおよびＰは、先に定義した通りである。）
の前駆体とを反応させることによって得ることができる。
【０１３２】
式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、または当業者が容易に利用でき、かつ理解できる公知の有機合成法に従って得られる化合物である。
【０１３３】
Ｂがピペリジンで置換されているフェニルである好ましい場合において、式（Ｉ）の化合物は、以下の合成経路に従って製造することができる。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【０１３５】
【化２５】
0005547082.tif 000027
【０１３６】
（式中、Ｒ８は、ハロゲン原子、アルキル基またはハロアルキル基であり得る。）
の化合物から得ることができる。
【０１３７】
式（ＸＩ）の化合物は、塩基性かつ無極性の媒体中で先に定義した通りの化合物（ＶＩＩ）：
【０１３８】
【化２６】
0005547082.tif 000028
【０１３９】
の存在下にて、上で定義した通りのビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルおよび触媒の存在下でのブッフバルト反応に付されて、
そして、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１４０】
【化２７】
0005547082.tif 000029
【０１４１】
（式中、ＡおよびＲ８は、先に定義した通りである。）
の化合物が得られる。
【０１４２】
式（ＸＩＩＩ）：
【０１４３】
【化２８】
0005547082.tif 000030
【０１４４】
（式中、ＡおよびＲ８は、先に定義した通りである。）
の化合物を生じさせるために、式（ＸＩＩ）の化合物は、極性の媒体中で塩化スズによって還元され（Tet. Lett. 1984, 25(8), 839）、次いで塩基性かつ無極性の媒体中でジブロモアルカン、例えばジブロモペンタンと反応させられる（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(5), 563）。
【０１４５】
先に定義した通りの式（ＩＩ）：
【０１４６】
【化２９】
0005547082.tif 000031
【０１４７】
の化合物を得るために、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、亜硝酸ナトリウムが存在する酸性媒体中に入れられ、次いで水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムによって還元される。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１４９】
使用する出発物は、市販品、または市販品から公知の操作手順に従って製造される生成物、または当業者に公知の製品である。異なる製造によって、本発明の化合物を製造するのに有用な合成中間体がもたらされる。
【０１５０】
実施例および製造に記載する化合物の構造は、通常の分光光度的な技術（核磁気共鳴（ＮＭＲ）、エレクトロスプレー（ＥＳ）を含む質量分析（ＭＳ）など）によって測定し、純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。
【０１５１】
操作手順で使用する略語：
・ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
・ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
・ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
・ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
・ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
・ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＤＰＥＰｈｏｓ：ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル
・ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
・ＨＣｌ：塩酸
・Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
・テッベ試薬：式Ｃｐ２Ｔｉ＝ＣＨ２のオレフィン化試薬
・Ｃｐ：シクロペンタジエニル
【０１５２】
製造１：メチル  ４−カルボキシメチル−２−メトキシベンゾエート
メチル  ４−カルボキシメチル−２−メトキシ−ベンゾエートを、J. Med. Chem. 1998, 41, 5219 または特許ＷＯ  ０１３５９００に記載する方法に従って製造することができる。
【０１５３】
製造２：メチル  ５−ブロモ−４−カルボキシメチル−２−メトキシ−ベンゾエート
メチル  ５−ブロモ−４−カルボキシメチル−２−メトキシ−ベンゾエートは、製造１から特許ＷＯ  ０１３５９００に記載する手順に従って得られる。
【０１５４】
実施例１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンズアミド（１）
工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロフェニル）アミン
ＤＭＳＯ（１．１Ｌ）中の２−フルオロ−３−ニトロトルエン（５０ｇ）溶液に、室温でパラ−アニシジン（５９．５ｇ、１．５当量）を添加する。室温で５分の撹拌後に、ｔｅｒｔ−ブタン酸カリウム（５７．９ｇ、１．６当量）を反応媒体に添加し、その全体を１１０℃に１時間加熱する。氷水（１Ｌ）を添加することによって、反応媒体を直接加水分解し、次いで水相を数回酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（エーテル／シクロヘキサン：０／１００、５／９５、次いで２０／８０）にかけて、目的化合物（３４．９５ｇ）が暗赤色の固体として得られる。
収率：42 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：8.52 (ブロードs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.97 (, 1H), 6.80 (s, 4H), 3.79 (d, 3H), 2.00 (s, 3H)
【０１５５】
工程２：Ｎ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ベンゼン−ｌ，２−ジアミン
エタノール（９００ｍＬ）中の先に得られた化合物（７２．０ｇ）の溶液に、アルゴン下で塩化スズ（３１４．５ｇ、５当量）を添加する。反応媒体を２時間還流する。次いでその媒体を室温に冷却し、次いで減圧濃縮する。その全体を酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）に入れる。次いでその媒体を、５０％のＮａＯＨ溶液でｐＨ８まで塩基性化する。両方の相を分離し、水相を数回酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥蒸発させる。目的化合物（５２．２７ｇ）が茶色の固体として得られる。該生成物をさらに精製せずに次工程に用いる。
収率：90 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：7.01 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.67(m, 2H), 6.56 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
【０１５６】
工程３：（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イルフェニル）−アミン
無水トルエン（８００ｍＬ）中の先に得られた化合物（５０．０ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２．０ｍＬ、２．４当量）、１，５−ジブロモペンタン（２９．８５ｍＬ、１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（５ｇ、約１０質量％）を連続して添加する。その媒体を、アルゴン下で１２時間、撹拌しながら還流する。反応の粗生成物を水（５００ｍＬ）中に希釈し、得られた水相を数回酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル／シクロヘキサン：２／９８）にかけて、目的化合物（２２．７５ｇ）が茶色の固体として得られる。
収率：36 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：6.97 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.16 (ブロードs, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.74 (m,4H), 2.09 (s, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)
【０１５７】
工程４：Ｎ−ニトロソ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−アミン
酢酸（２５０ｍＬ）中の先の化合物（２０．６ｇ）の１０℃に温度調節した溶液に、水（２５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２７．８１ｇ、５．８当量）の溶液を滴下する。その媒体をアルゴン下で２５分間、室温で撹拌させる。粗生成物を水（２００ｍＬ）中に希釈し、次いで得られた水溶液を固体の炭酸ナトリウム（約１００ｇ）に注ぐ。水相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで乾燥蒸発させる。粗生成物（２０．０ｇ）が得られ、次いでこれを、さらに精製せずに次工程に用いる。
収率：87 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：7.29 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.36 (m, 4H), 1.25 (m, 2H)
【０１５８】
工程５：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
無水エーテル（８５ｍＬ）中の先の化合物（７．０ｇ）の溶液に、エーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｎの溶液（８６．０５ｍＬ、４当量）をアルゴン下でゆっくりと添加する。反応媒体を１時間撹拌しながら還流し、その最後には反応が完了する（ＴＬＣで監視）。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を滴下することによって、反応の粗生成物を中和する。水相を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／９９）にかけて、目的化合物（４．６１ｇ）がオレンジ−赤色の粉末として得られる。
収率：69 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：7.14 (t, 1H), 6.99 (dd, 2H), 6.77 (s, 4H), 4.90 (ブロードs, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.57 (m, 6H)
【０１５９】
工程６：メチル  ５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ”−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンゾエート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の先に得られた化合物（５．２８ｇ）の溶液に、製造２で得られた化合物（５．６５ｇ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（２．５２ｇ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（３．５７ｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１．０当量）を連続して添加する。１００℃で１５分の撹拌後に、反応が完了する（ＴＬＣで監視）。反応媒体を冷却し、次いで氷に注ぐ。形成した沈殿物をろ過し、次いでジクロロメタン中に入れる。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／９）にかけて、目的化合物（８．８１ｇ）が茶色の粉末として得られる。
収率：87 %
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm)：10.06 および 9.92 (2s, 1H), 8.02 および 7.98 (2s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.54 (d, 2H), 3.89 (s,  3H), 3.87 および 3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.71 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (m, 6H)
【０１６０】
工程７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸・塩酸塩
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の先に得られた化合物（６．９９ｇ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（８５０ｍｇ、３当量）の溶液を添加する。その媒体を、アルゴン下で１２時間、室温で撹拌させる。次いでＴＨＦを減圧下で蒸発させ、１Ｍの塩酸溶液を滴下する。形成した沈殿物をろ過し、１Ｍの塩酸溶液で洗浄し、次いでジクロロメタン中に入れる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、淡黄色の固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２〜９５／５）によって精製する。次いで得られた白色粉末を最小限のＴＨＦ／水（１：４）混合物中に溶解させ、次いで１Ｍの塩酸溶液を滴下することによって再沈殿させる。形成した沈殿物をろ過し、１Ｍの塩酸溶液で洗浄し、減圧中で３５℃にて４８時間乾燥させる。目的化合物（４．３５ｇ）が白色固体として得られる。
収率：60 %
HPLC：98.6 %
MS：MH+582/584
1H NMR (DMSO+TFA, 400 MHz) δ(ppm)：7.90 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.76  (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.48 (m, 2H)
【０１６１】
工程８：２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル  ５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンゾエート
ジクロロメタン（５７０μＬ）中の先に得られた化合物（１１７ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（８０μＬ、３．０当量）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３２ｍｇ、１．５当量）、および次いでＥＤＣＩ（５４ｍｇ、１．５当量）を室温で連続して添加する。１８時間の撹拌後に、反応媒体をクロロホルム（１０ｍＬ）中に希釈する。得られた有機相を、水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）にかけて、目的化合物（７６ｍｇ）が白色固体として得られ、これをさらに精製せずに次工程に用いる。
収率：59 %
【０１６２】
工程９：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンズアミド（１）
ジオキサン（５００μＬ）中の先に得られた化合物の溶液（５０ｍｇ）をアルゴン下でパージする。アンモニアガス流を室温で３０分間維持し、次いで反応媒体を２時間撹拌し、次いで乾燥蒸発させる。得られた白色固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に入れる。得られた有機相を、水で、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）にかけて、目的化合物（３６ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：83 %
HPLC：96.3 %
MS：MH+581/583
1H NMR (DMSO+TFA, 200 MHz) δ(ppm)：7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.61  (d, 2H), 3.75-4.16 (m + dd, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10-3.45 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.45-1.92 (m, 6H)
【０１６３】
実施例２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルフェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２）
ＴＨＦ（５００μＬ）中の実施例１の工程８で得られた化合物（８５ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン溶液（２ｍＬ、２９当量）を室温で添加する。次いで反応媒体を２時間撹拌し、その後に乾燥蒸発させる。得られた白色固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に入れる。得られた有機相を、水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）にかけて、目的化合物（４５ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：53 %
HPLC：97 %
MS：MH+609/611
1H NMR (DMSO+TFA, 200 MHz) δ(ppm)：7.91 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.75  (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10-3.50 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.65-1.95 (m, 4H), 1.49 (m, 2H)
【０１６４】
実施例３：［２−ブロモ−５−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド（３）
ジクロロメタン（４５０μＬ）中の実施例１の工程８で得られた化合物の溶液（９２ｍｇ）に、Ｎ−メチルピペラジン（８２μＬ、５当量）を室温で添加する。反応媒体を２時間撹拌し、その後に乾燥蒸発させる。得られた白色固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に入れる。得られた有機相を、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）にかけて、目的化合物（５３ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：54 %
HPLC：98.1 %
MS：MH+664/666
1H NMR (DMSO+TFA, 200 MHz) δ(ppm)：9.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99-7.20 (m, 4H), 6.79 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 3.54-3.80 (m, 2s, m, 11H), 3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.40 (m, 4H),  1.25 (m, 2H)
【０１６５】
実施例４：４−［Ｎ’−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアミド（４）
工程１：１−［４−（２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン
アルゴン雰囲気下のフラスコ中に、２−ブロモ−３−ニトロトルエン（２．１６ｇ）、４−アミノアセトフェノン（１．６９ｇ、１．２５当量）、トリスジベンジリデンアセトン  ジパラジウム（２２９ｍｇ、０．０２５当量）、ＤＰＥＰｈｏｓ（２６９ｍｇ、０．０５当量）および炭酸セシウム（４．０７ｇ、１．２５当量）を連続して入れる。トルエンを室温で添加する。不均一な反応媒体をアルゴンでパージし、１６時間還流する。室温に戻した後、水および酢酸エチルを添加する。それらの相の分離後、有機相を、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥蒸発させる。得られた赤色オイルをシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：５／９５〜１０／９０）によって精製して、目的化合物（２．２９ｇ）が赤色オイルとして得られる。
収率：85 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.95 (m, 4H), 7.51 (d,  1H), 7.19 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
【０１６６】
工程２：１−［４−（２−アミノ−６−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン
実施例１の工程２の方法に従い、出発生成物として先の誘導体（２．２９ｇ）および塩化スズ（９．５６ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中で使用することによって、該生成物（２．０２ｇ）が得られる。
収率：99 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.81 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.42 (ブロードs, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【０１６７】
工程３：１−（４−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン
実施例１の工程３の方法に従い、出発生成物として先の誘導体（２．０２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ）、１，５−ジブロモペンタン（１．２０ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（２００ｍｇ）を使用することによって、該生成物（１．３６ｇ）が得られる。
収率：52 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.84 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.35 (ブロードs, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.55 (m, 6H)
【０１６８】
工程４：［４−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）アミン
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の先に得られた化合物（１．３６ｇ）の溶液に、１，３−プロパンジチオール（５５０μＬ、１．２５当量）、および次いで三フッ化ホウ素エーテル（９２０μＬ、１．５当量）を室温で連続して添加する。室温で１８時間の撹拌後に、２ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させる。それらの相の分離後、水相をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を回収し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥蒸発させて、目的化合物（１．５５ｇ）が白色フォームとして得られる。
収率：89 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.67 (d, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.67 (d, 2H), 2.77 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)
【０１６９】
工程５：Ｎ−ニトロソ−［４−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）アミン
酢酸（６ｍＬ）中の先に得られた化合物（８５６ｍｇ）の溶液に、水（６ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．８当量）の溶液を滴下する。沈殿物が形成され、これを、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）を連続して添加することによって溶解させる。反応媒体を、アルゴン下で２時間、室温で撹拌させ、次いで固体の炭酸ナトリウム（１０ｇ）に注ぐ。粗生成物を水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈する。それらの相が分離し、次いで水相をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで乾燥蒸発させて、目的生成物（８３９ｍｇ）が淡赤色フォームとして得られる。このニトロソ誘導体を、さらに精製せずに次工程に用いる。
収率：91 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.93 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.00 (t, 2H), 2.49-5 2.77 (m, 8H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (m, 4H), 1.19 (m, 2H)
【０１７０】
工程６：Ｎ−［４−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
実施例１の工程５の方法に従い、出発生成物として先の誘導体（８３６ｍｇ）およびジエチルエーテル中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液（８ｍＬ）を使用することによって、該生成物（３３３ｍｇ）が得られる。
収率：41 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：7.64 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.79 (d, 2H), 2.78 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
【０１７１】
工程７：メチル  ５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ’−［４−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンゾエート
実施例１の工程６の方法に従い、先のヒドラジン（３３３ｍｇ）および製造２の酸（２６７ｍｇ）をＨＯＢｔ（１１９ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１３０μＬ）の存在下で、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中で使用することによって、該生成物（３２０ｍｇ）が得られる。
収率：57 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：9.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 6.92-7.21 (m, 4H), 6.57 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.71 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.22-1.44 (m, 6H)
【０１７２】
工程８：メチル  ４−［Ｎ’−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾエート
ＴＨＦ／水混合物（９：１、５ｍＬ）中の先に得られた化合物（３２０ｍｇ）の溶液に、酸化水銀（ＩＩ）（２０４ｍｇ、２．０当量）、および次いで三フッ化ホウ素エーテル（１３０μＬ、２．０当量）を室温で連続して添加する。１６時間撹拌を続け、次いで２Ｍのソーダ溶液（２０ｍＬ）を添加することによって、反応を停止させる。得られた水相を数回酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（クロロホルム１００％）にかけて、目的化合物（２１０ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：73 %
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：9.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.01 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.36-2.49 (s+m+s, 8H), 1.39 (m, 6H)
【０１７３】
工程９：［Ｎ’−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の先に得られた化合物（２１０ｍｇ）の溶液に、水（１．４ｍＬ）中の水酸化リチウム（４１ｍｇ、５当量）の溶液を室温で添加する。白色固体が反応媒体中に沈殿し、これを、メタノール（５００μＬ）を添加することによって溶解させる。撹拌を１８時間続け、次いで反応媒体を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に希釈する。得られた有機相を水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９６／４）にかけて、目的化合物（１４２ｍｇ）が白色フォームとして得られる。
収率：69 %
HPLC：96.3 %
MS：MH+594/596
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm)：9.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.60 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.37-2.51 (s+m+s, 8H), 1.57 (m, 6H)
【０１７４】
工程１０：４−［Ｎ’−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル）−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアミド（４）
ＴＨＦ（２００μＬ）中の先の化合物（７５ｍｇ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２８ｍｇ、１．１当量）、および次いでＴＨＦ中の２Ｍのアンモニア溶液（３００μＬ、４．８当量）を室温で連続して添加する。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。得られた有機相を、水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥蒸発させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）にかけて、目的化合物（７０ｍｇ）が白っぽい固体として得られる。得られた白色フォームの画分をジエチルエーテル（１ｍＬ）中に溶解させる。ジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液（１００μＬ）を添加し、次いでろ過した後に、目的化合物の塩酸塩が白色固体として得られる。
収率（中性形態）：93 %
HPLC：96.75 %
MS：MH+593/595
1H NMR - 塩酸塩形態 - (DMSO, 200 MHz) δ(ppm)：7.92 (m, 4H), 7.69 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 6.74 (ブロードs, 2H), 4.04-4.28 (dd+m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.56 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.46 (m, 2H).
【０１７５】
実施例５：（４−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド（５）
工程１：［２−ブロモ−５−メトキシ−４−（１−メトキシ−ビニル）−フェニル］−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１の工程６で得られた化合物（２００ｍｇ）の溶液に、トルエン中の４Ｍのテッベ試薬溶液（１７７μＬ）を室温で添加する。室温で２０時間の撹拌後に、反応媒体を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、次いで水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）にかけて、目的化合物（１３８ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：68 %
MS：MH+593/595
【０１７６】
工程２：（４−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジド（５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の先に得られた化合物（１３８ｍｇ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加する。室温で４時間の撹拌後に、反応媒体を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、次いで水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）にかけて、目的化合物（９６ｍｇ）がベージュ色の固体として得られる。
収率：74 %
HPLC：96.26 %
MS：MH+579/581
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ(ppm)：7.80 (s, 1H), 7.00-7.3 (m, 4H), 6.65 (dd, 4H), 3.83 (s+m, 8H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s+m, 5H), 1.15-1.45 (m, 6H)
【０１７７】
実施例６：５−ブロモ−２−Ｎ−ジメトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−ｌ−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（９）
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１の工程７で得られた中性形態の化合物（２００ｍｇ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（３０μＬ）を０℃で滴下する。次いで、その媒体が均一になる。０℃で２０分の撹拌後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）を反応媒体に添加し、その全体を０℃で３０分よりも長く撹拌したが、その最後には反応は完了しない（ＴＬＣでの監視による）。次いで追加量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）を添加し、反応媒体を室温で１時間撹拌する。その媒体は不均一になり、白色懸濁液として現れる。次いで反応の粗生成物を、水（１０ｍＬ）で加水分解し、次いで得られた水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）にかけて、目的化合物（６０ｍｇ）がベージュ色の固体として得られる。
収率：29 %
MS：MH+624/626
1H NMR (DMSO + TFA, 200 MHz) δ(ppm)：7.60-7.95 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (dd, 4H), 3.80-4.15 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10-3.55 (m, 9H), 2.20 (s, 3H), 1.40-1.95 (m, 6H).
【０１７８】
実施例７：５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−［Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イルフェニル）ヒドラジノカルボニルメチル］−ベンズアミド（１０）
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１の工程７で得られた中性形態の化合物（３００ｍｇ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１２０μＬ）、３滴のＤＭＦを連続して添加する。均一になったその媒体を室温でアルゴン下にて１時間撹拌し、その後に乾燥蒸発させ、次いで再びアルゴン下に置く。次いで反応の粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）中に希釈し、その後にｔｅｒｔ−ブチルアミン（７２μＬ）を滴下する。室温で１時間の撹拌後に、反応媒体を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、次いで水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）にかけて、目的化合物（９５ｍｇ）がベージュ色の固体として得られる。
収率：29 %
MS：MH+636/638
1H NMR (DMSO + TFA, 200 MHz) δ(ppm)：7.60-7.95 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (dd, 4H), 3.95-4.10 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10-3.50 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.40-1.95 (m, 6H), 1.35 (s, 9H).
【０１７９】
実施例８：（２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸  Ｎ’−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ’−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）ヒドラジド（１１）
無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１の工程９で得られた化合物（４９０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（９６μＬ）および塩化オキサリル（１２８ｍｇ）を−７８℃で連続して添加する。−７８℃で１５分の撹拌後に、トリエチルアミン（３５０μＬ）を−７８℃でゆっくりと反応媒体に添加する。−７８℃でさらに３０分の撹拌後に、反応媒体を水（１０ｍＬ）で加水分解し、次いで水相をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）にかけて、目的化合物（３５６ｍｇ）が白色粉末として得られる。
収率：75 %
MS：MH+562/564
1H NMR (DMSO + TFA, 200 MHz) δ(ppm)：8.08 (s, 1H), 7.60-7.95 (m, 3H), 7.40 (s, 3H), 6.75 (dd, 4H), 3.95-4.20 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10-5 3.50 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.40-1.90 (m, 6H).
【０１８０】
（生物学的活性の結果）
パピローマウイルスに対する該分子の活性を、Chiang らによって (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 5799-5803 に記載されているような、またはさらに White らによって (2003), Journal of Biological Chemistry, 278: 26765-26772 に記載されているようなインビトロ試験および細胞試験における異なる試験で評価することができる。
【０１８１】
実施例９：ウイルスタンパク質Ｅ１およびＥ２間の相互作用およびＨＰＶのウイルスＤＮＡ複製の細胞試験における本発明の化合物の薬理学的研究
第１系列の試験は、ヒト細胞中におけるＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２の相互作用を評価する。第２系列の試験は、ヒト細胞中におけるウイルスゲノムＤＮＡの複製を測定する。
【０１８２】
Ｅ１およびＥ２間の相互作用の試験は、しばしば「哺乳類２ハイブリッド（mammalian 2 Hybrid）」試験と呼ばれる試験に関連する。それらは、レポーター遺伝子の発現を含むプロモーターにおいてタンパク質Ｅ２に対するＤＮＡ結合部位を含むレポーターベクターと、ＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２をコードする発現ベクターとの同時導入に基づくものであり、該タンパク質Ｅ１はＰＶ１６トランス活性化領域に融合する。これらの試験を用いて、タンパク質Ｅ１およびＥ２間の相互作用を監視することができ、この相互作用は、ＨＰＶゲノムの複製のために必要なステップである。
【０１８３】
ウイルスゲノムＤＮＡの複製試験は、ウイルス複製開始点（ｏｒｉ）を含むレポーターベクターと、ＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２をコードする発現ベクターとの同時導入に基づくものである。それらは、ＨＰＶゲノムの複製に必要なＥ１およびＥ２の生物学的機能全体の監視を可能にする。
【０１８４】
Ｅ１およびＥ２間の相互作用試験のために、ホタルルシフェラーゼをコードする遺伝子の転写を制御する最小プロモーターＭＬＰ（アデノウイルス主要後期プロモーター）の上流にタンパク質Ｅ２（パリンドローム５’ＡＣＣＧＮＮＮＮＣＧＧＴ−３’）に対するいくつかのＤＮＡ結合部位を含むレポーターベクターを構築した。ＨＳＶ−１ウイルスのＰＶ１６トランス活性化因子領域とＮ末端で融合するＨＰＶのタンパク質Ｅ１を発現させるためにも、ベクターを構築した。Ｅ２部位を含むこのレポーターベクターとＨＰＶのタンパク質Ｅ１を発現するベクターとの同時導入は、ルシフェラーゼ活性のわずかな増加しかもたらさない。Ｅ２部位を含むこのレポーターベクターと、ＨＰＶのタンパク質Ｅ２を発現するベクターと、ＰＶ１６領域中に融合するタンパク質Ｅ１を発現するベクターとの同時導入は、細胞中において強くトランス活性化するタンパク質複合体Ｅ２／Ｅ１−ＰＶ１６の形成を可能にし、ルシフェラーゼ活性における顕著な増加をもたらす。これは、細胞中におけるタンパク質Ｅ１およびＥ２間の相互作用を示す。
【０１８５】
ウイルスゲノムＤＮＡの複製試験のために、レポーターベクターである「レプリコン」を構築した。これは、ＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のウイルス複製開始点（これはＬＣＲとも呼ばれ、ＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２の結合部位を有する。）、およびＳＶ４０のプロモーターの転写制御下でホタルルシフェラーゼをコードする遺伝子を含む。ＨＰＶの複製開始点の存在は、ウイルスタンパク質Ｅ１若しくはＥ２の存在下または非存在下のいずれでも、ルシフェラーゼ遺伝子の発現に対して転写効果が全くないことが確認された。このレプリコン−ベクターとＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２を発現するベクターとの同時導入は、Ｅ１およびＥ２の存在に依存して、ルシフェラーゼ活性の増加をもたらし、レポーターベクター数の増加を示す。これは、ウイルスタンパク質Ｅ１およびＥ２の活性によるものであり、該ウイルスタンパク質Ｅ１およびＥ２は、哺乳類の細胞においてウイルス複製開始点を含むこのレプリコン−ベクターの複製を可能にする。
【０１８６】
該化合物を、ＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のタンパク質Ｅ１およびＥ２間における相互作用の形成のそれらの阻害活性について、腎臓上皮または子宮頚癌細胞に由来するヒト細胞株中に、Ｅ２に対する結合部位を含むレポーターベクターとＨＰＶ１１／ＨＰＶ６タンパク質（一方はＰＶ１６と融合するＥ１、他方はＥ２）を発現するためのベクター対とを同時導入することによって、細胞試験で評価した。様々な用量の該化合物を細胞培地中に移入した後に１〜４日間インキュベートし、ＨＰＶのタンパク質Ｅ１およびＥ２間における相互作用の形成に対する該化合物のＩＣ５０を評価するために、ルシフェラーゼ活性を照度計によって測定した。
【０１８７】
表１の化合物１および４も、腎臓上皮または子宮頚癌細胞に由来するヒト細胞株中にレプリコン−レポーターベクターとＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のＥ１およびＥ２を発現するためのベクター対とを同時導入することによって、ＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のＥ１およびＥ２に依存するウイルス複製のそれらの阻害活性について、これらの細胞試験で評価した。様々な用量の該化合物を細胞培地中に移入した後に２〜６日間インキュベートし、ＨＰＶのゲノム複製に対する該化合物のＩＣ５０を評価するために、ルシフェラーゼ活性を照度計によって測定した。
【０１８８】
上記実施例で提示した全ての化合物は、細胞中におけるＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のタンパク質Ｅ１およびＥ２間の相互作用の形成を、２０μＭ未満のＩＣ５０で、および好ましい化合物では１０μＭ未満のＩＣ５０で阻害する。ウイルス複製試験で評価した該化合物は、細胞中におけるＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のＥ１およびＥ２依存性複製を、２０μＭ未満のＩＣ５０で、または最も活性な化合物では実に１０μＭ未満のＩＣ５０で阻害する。