(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１】
0005575762.tif 000014
（式中、
Ａは、ＣＲａＲｂ又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているアリール、１Ｈ−ピラゾリル、又はアルキル及びアリールから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルであり；
Ｒａは、水素もしくはメチルであり；
Ｒｂは、水素もしくはメチルであるか；又は
ＲａとＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成しているが、
但し、ＲａとＲｂが、両者とも同時に水素又は両者とも同時にメチルである場合、Ｒ３は、（１−メチルシクロプロピル）メチルである）で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａが、ＣＲａＲｂであり、そしてＲａとＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、アルキル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、（メチルシクロプロピル）メチル、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、メチル、tert−ブチル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、（メチルシクロプロピル）メチル、フェニル、メチルで置換されているフェニル、トリフルオロメチルで置換されているフェニル、フルオロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びフルオロで置換されているフェニル、メチル及びフェニルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、又はtert-ブチル及びメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−４’−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５ＲＳ，８ＳＲ）−９，９−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−８，９，９−トリメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５ＲＳ，８ＳＲ）−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；及び
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−４’−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；及び
３−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
以下の工程の一つ：
ａ）式（IIａ）もしくは（IIｂ）：
【化１２】
0005575762.tif 000015
で示される化合物をヒドラジンの存在下で反応させて、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；又は
ｂ）式（VIII）：
【化１３】
0005575762.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を酸化剤の存在下で反応させて、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
疾病の予防及び治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１が関連する障害により誘発される疾病の予防及び治療用の、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
II型糖尿病の治療又は予防用の、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として有用な新規なテトラヒドロシンノリン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、詳細には、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005575762.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ａは、ＣＲａＲｂ又は−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素又はアルキルであり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、置換アリール、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換アリールは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているアリールであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルは、アルキル及びアリールから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルであり；
Ｒａは、水素もしくはメチルであり；
Ｒｂは、水素もしくはメチルであるか；又は
ＲａとＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成しているが、
但し、ＲａとＲｂが、両者とも同時に水素又は両者とも同時にメチルである場合、Ｒ３は、（１−メチルシクロプロピル）メチルである）で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【０００５】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝及び恒常性プロセスを調節し、ストレス応答の不可欠な成分を形成するアドレノコルチコステロイドの重要な種類の一つである。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイド受容体、そして一部の組織ではミネラロコルチコイド受容体を介して作用し、両者は核転写因子である。グルココルチコイドの標的組織での作用は、循環するステロイド濃度及び受容体の細胞内発現に依存するだけでなく、グルココルチコイドが活性形態の受容体に接近する度合いを大きく左右する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主要な活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）とそれらの不活性型１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）との相互変換を触媒する。
【０００６】
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイドを活性型グルココルチコイドに相互変換することにより、細胞内アゴニスト濃度の局所的調整と、これによる標的組織中のコルチコステロイド受容体の活性化において重要な役割を演じる。F. Hoffmann及びLa Rocheによって行われた近年の研究において、インスリン抵抗性又は代謝変化に関連しうる遺伝子発現の特異的変化を同定するために、痩身男性と肥満男性の間の遺伝子発現の差異を、遺伝子アレイ技術を利用して分析した。この研究により、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが、肥満対象の脂肪組織において約２倍量アップレギュレートされることが明らかとなった。その上、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現が、内臓肥満及びシンドロームＸ様表現型をもたらした（Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7;294(5549);2166-70）。まとめると、これらのデータから、肥満の誘発並びにグルコース恒常性及び脂質パラメータの障害における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割が、非常に強く裏づけられる。こうして、この酵素の選択的阻害により、２型糖尿病患者の血中グルコースレベルが低下し、高値の脂質パラメータが正常化し、そして／又は肥満対象の体重が減少する可能性がある。
【０００７】
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が、有益な効果を有しうるという最初の薬理学的指摘は、カルベノキソロン（１１β−ＨＳＤ１及び関連の酵素１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍剤）を用いることにより得られた。カルベノキソロンでの処置でインスリン感受性が上昇したことから、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、細胞内コルチゾールレベルを低下させ、それによりその有害作用の一部を最小限に抑える可能性が示された（Walker et al., 1995, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159）。
【０００８】
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳をはじめとする多くの組織で発現されている。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、そしてそれは、基質への親和力が比較的低い（１１β−ＨＳＤ２との比較）。組織ホモジネート中の１１β−ＨＳＤ１は、精製されると双方向性となり、１１β−デヒドロゲナーゼ反応と１１β−リダクターゼ反応の両方を示し、デヒドロゲナーゼ活性の方が安定性が大きい（P.M.Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999)、pp249-324）。しかし酵素活性をインタクト細胞でテストすると、不活性１１−ケト型から活性型グルココルチコイドを再生させる１１β−リダクターゼ活性が主に存在する。そのようなグルココルチコイド再生は、効果的な細胞内グルココルチコイドレベルを増加させ、それによりグルココルチコイド活性を増幅させる。この細胞内コルチゾール濃度の上昇により、肝臓グルコース産生、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性を上昇させることができる。
【０００９】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なシンドロームＸ／糖尿病関連症候群を低減するだけでなく、安全でなければならず、そして重大な副作用を伴なってはならない。非特異的阻害剤カルベノキソロンを用いた研究から、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤の開発の重要性が明らかとなった。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、忍容性が低く、血圧の上昇を引き起こす。これに対して、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスが健常であること、そして肥満又はストレスにより誘発される高血糖に抵抗性があることが見出されたことから、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、忍容性が十分に高いはずである（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA、1997 Dec 23;94(26):14924-9）。同様にこれらのマウスは、飢餓状態では、糖新生に関与する不可欠な肝臓酵素の活性を減弱した。加えてこれらのマウスは、改善された脂質及びリポタンパク質プロファイルを有することから、ＨＳＤ１の阻害が、非常に有効かつ安全である可能性が示唆される。近年の報告では、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、高血圧の低下（Masuzaki H. et al.,J  Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90; Rauz S.et al., QJM.2003 July;96(7):481-90）、認知の改善（Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA、2004 Apr. 27;101(17):6734-9）、又はアルツハイマー関連の欠損症の改善に有益となる可能性も示された。まとめると、１１β−ＨＳＤ１阻害は、糖尿病、肥満症及び他の疾患の症状を処置するのに安全かつ有効なアプローチとなる可能性がある。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、新規であり、そして重要な薬理学的性質を有する。詳細にはそれらは、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、そしてそれらは、関連の１１β−ＨＳＤ２酵素への選択性を示す。それゆえ、特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である該化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）中の活性型グルココルチコイド（コルチゾール）の局所濃度を調整することにより、２型糖尿病患者の血糖値を低下させ、そして脂質パラメータを正常化させるアプローチを提示する。
【００１１】
本発明の化合物は、代謝障害、肥満症、脂質代謝異常症及び／又は糖尿病、詳細にはII型糖尿病の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１２】
本発明の化合物は、更に、高眼圧症、認知症、高血圧症、アルツハイマー病及び／又は神経変性症の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１３】
更に本発明の化合物は、詳細には局所使用により、創傷治癒を促すのに用いることができる。その上、本発明の化合物は、認知障害の改善、詳細には加齢により生じた障害の改善、及び記憶の改善に用いることができる。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、その前述の塩及びエステルそのもの、及び治療活性物質としてのその使用、前記化合物、中間体、及び医薬組成物の製造方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療、特に、摂食障害、肥満症、脂質代謝異常症及び／又は糖尿病、詳細にはII型糖尿病の治療又は予防のための前記化合物、そのエステル及び塩の使用、並びに代謝障害、肥満症、脂質代謝異常症及び／又は糖尿病、詳細にはII型糖尿病の治療又は予防用の医薬を製造するための前記化合物、その塩及びエステルの使用である。
【００１５】
本発明の化合物は、更に、ＰＰＡＲ（α、γ及びδ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン及び／又はリパーゼ阻害剤、詳細にはオーリスタットと併用することができる。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて用いられ、炭素原子を１〜８個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは炭素原子を１〜６個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子を１〜５個含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体、及びオクチルの異性体であり、好ましくはメチル、２，２−ジメチルプロピル及びtert−ブチルである。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わせて用いられ、炭素原子を３〜８個含むシクロアルキル環、そして好ましくは炭素原子を３〜６個含むシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、特に１−メチル−シクロプロピルが好ましい。
【００１８】
用語「アリール」は、単独又は組み合わせて用いられ、それぞれが、ハロゲン、ハロアルキル及びアルキルから独立して選択される置換基１個以上、好ましくは１、２又は３個を場合により有するフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を表す。例は、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個、好ましくは１又は２個で場合により置換されているフェニルである。
【００１９】
例えばハロアルキルのような、用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わせて用いられ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、好ましくはフッ素又は塩素を表す。
【００２０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に関しても不適切でないその塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成される。加えてこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより生成してもよい。無機塩基から得られる塩としては、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造過程の途中で行ってもよく、又は、例えば最初は無水の式（Ｉ）で示される化合物が吸湿することにより溶媒和させてもよい（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物も包含する。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基が誘導体化されて誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻りうることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しえて代謝により変化し易いエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが挙げられる。加えて、一般式（Ｉ）で示される化合物の生理学的に許容しうる等価体は、代謝により変化し易いエステルと同様に、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができ、本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の不斉中心を含むことができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２４】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
【００２５】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩であり、特に式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００２６】
特に好ましいのは、Ｒａが、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２７】
同じく好ましいのは、Ｒｂが、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２８】
更に、好ましいのは、Ｒａ及びＲｂが、両者とも同時に水素、又は両者とも同時にメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２９】
好ましいのは、ＲａとＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロペンチルを形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３０】
特に好ましいのは、ＲａとＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３１】
更に好ましいのは、ＲａとＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３２】
同じく好ましいのは、ＲａとＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチルを形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３３】
更に、好ましいのは、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３４】
その上、好ましいのは、Ｒ１が、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物であり、特にＲ１が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００３５】
Ｒ２が、水素又はメチルである、式（Ｉ）で示される化合物も、好ましい。特に好ましいのは、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３７】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、ジメチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル又は（メチルシクロプロピル）メチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３８】
更に好ましいのは、Ｒ３が、２，２−ジメチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル又は（１−メチルシクロプロピル）メチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３９】
好ましいのは、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、アルキル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４０】
Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、メチル、tert−ブチル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物も、好ましい。
【００４１】
更に好ましいのは、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、置換アリール、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換アリールが、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているアリールであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、メチル、tert−ブチル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４２】
好ましいのは、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、アルキル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４３】
同じく好ましいのは、Ｒ３が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、（メチルシクロプロピル）メチル、フェニル、置換フェニル、１Ｈ−ピラゾリル又は置換１Ｈ−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されているフェニルであり、そして置換１Ｈ−ピラゾリルが、メチル、tert−ブチル及びフェニルから独立して選択される置換基１〜３個で置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４４】
好ましいのは、Ｒ３が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、（メチルシクロプロピル）メチル、フェニル、メチルで置換されているフェニル、トリフルオロメチルで置換されているフェニル、フルオロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びフルオロで置換されているフェニル、メチル及びフェニルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル又はtert-ブチル及びメチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４５】
Ｒ３が、２，２−ジメチルプロピル、tert-ブチル、１−メチルシクロプロピル、（１−メチルシクロプロピル）メチル、シクロプロピル、（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ−（トリフルオロメチル）フェニル、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、クロロ−フルオロフェニル又はメチルフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物も、好ましい。
【００４６】
同じく好ましいのは、式（Ｉａ）：
【００４７】
【化２】
0005575762.tif 000003
【００４８】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義されたとおりである）で示される化合物である。（Ｉａ）において、Cahn-Ingold-Prelog順位則によれば、不斉炭素１は、（Ｓ）配置を有し、そして不斉炭素２は、（Ｒ）配置を有する。
【００４９】
式（Ｉｂ）：
【００５０】
【化３】
0005575762.tif 000004
【００５１】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義されたとおりである）で示される化合物も、好ましい。（Ｉｂ）において、Cahn-Ingold-Prelog順位則によれば、不斉炭素１は、（Ｒ）配置を有し、そして不斉炭素２は、（Ｓ）配置を有する。
【００５２】
好ましいのは、
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−４’−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５ＲＳ，８ＳＲ）−９，９−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５Ｒ，８Ｓ）−８，９，９−トリメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５ＲＳ，８ＳＲ）−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；及び
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
から選択される式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５３】
特に好ましいのは、
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−４’−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］；
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン；及び
３−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
から選択される式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造は、連続的又は収束的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、先に示された意義を有する。
【００５５】
一般に式（Ｉ）で示される化合物は、式（II）で示される化合物をヒドラジンで処理することにより、容易に得られるが、異なる反応条件（例えば、（II）を、トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、ヒドラジン一水和物と共に加熱すること、（ii）（II）及びヒドラジン一水和物を、水／酢酸混合物中、還流温度で加熱すること、（iii）（II）及びヒドラジン一水和物を、エタノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、還流温度で加熱すること）を利用して縮合反応を実施することができる。
【００５６】
異なる条件の適用は、用いられた各出発原料に依存し、それは実験項部分に概説されている。（II）型の化合物の二重結合の幾何学的配置は、ＥもしくはＺ、又はＥとＺとの混合となる可能性がある。二重結合の幾何学的配置とは別に、先に概説された最も適切な反応条件を選択することにより、実験項部分に例示されたとおり、それらを（Ｉ）に変換することができる。
【００５７】
【化４】
0005575762.tif 000005
【００５８】
スキーム１で出発原料として用いられた（II）型の化合物は、スキーム２に要約されたとおり製造することができる。
【００５９】
つまり、Horner-Emmons（又はWittig- Horner）反応により式（III）で示される１，２−ジケトンを式（IV）で示されるホスホネートと反応させると、これにより式（II）で示される化合物が生成される。用いられうる条件は、例えば、（ｉ）還流条件下、溶媒としてtert−ブタノール中で塩基としてカリウムtert−ブトキシド、又は（ii）溶媒としてＴＨＦ中で塩基としてＮａＨを０℃で用いることである。
【００６０】
式（II）で示される化合物の二重結合の幾何学的配置は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３基及び反応条件に応じて、Ｅ、Ｚ、又はＥとＺとの混合となる可能性がある。ほとんどの場合、混合物が得られ、これらをクロマトグラフィーにより分離することができ、又は環形成反応で混合物として用いることができた。二重結合の立体化学は、式（II）で示される化合物のＮＭＲにより決定できる。（IV）型のホスホネートの代わりに、対応するα−ハロケトン類似体を用いて、Reformatsky反応を実施した後、水の脱離を行うことも可能である（このタイプの反応の例について：Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397）。
【００６１】
Ｒ１が、アルキルである、式（III）で示される化合物では、立体障害によりＲ１に隣接するカルボニル基の反応性が低いため、好ましくは式（II）で示される化合物が、主生成物として得られる。混合物が得られる場合、これらは、クロマトグラフィーにより容易に分離することができ、そして更に適宜処理することができる。
【００６２】
【化５】
0005575762.tif 000006
【００６３】
式（IV）で示されるホスホネートは、文献で公知であるか、又は標準的手順により製造することができる。化合物（IV）を製造する例は、アルキルホスホン酸ジメチルエステルを、溶媒としてＴＨＦ中、Ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で−７８℃で処理し、次にカルボン酸アルキルと反応させて、（IV）を得ることからなる。あるいは、メチルホスホン酸ジメチルエステル（Ｒ２＝Ｈ）（your ad in is ok）をその反応で用い、次のアルキル化工程でＲ２を導入し、（IV）（Ｒ＝Ｈ）を塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド又はＮ−ブチルリチウム又は炭酸カリウム）の存在下で、アルキル化試薬（Ｒ２−ｈａｌ）と反応させることができる（類似の反応について：B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926）。
【００６４】
スキーム２で用いられた１，２−ジケトン（III）は、市販されるか、文献で公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法を組み合わせることにより製造することができる（スキーム３）。ジケトン（III）を製造する好ましい方法は、対応するモノケトン（Ｖ）を酢酸中、還流温度でＳｅＯ２により酸化することからなる。あるいはその変換は、まず、（Ｖ）を亜硝酸アルキルと反応させて対応するオキシムを生成させ、続いてオキシムを式（III）で示される化合物に加水分解することにより実施することができる（一般的方法について：B. E. Love et al. Synth. Communications; 1999; 16; 2831）。
【００６５】
【化６】
0005575762.tif 000007
【００６６】
Ｒ２が、Ｈ（add in is ok）である、式IIで示される化合物を製造する別の方法は、スキーム４により、式（Ｖ）で示されるケトンを式（VI）で示される化合物と反応させることからなる。その反応は、交差アルドール反応を介してMukaiyama（J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503）により記載された方法と同様にして達成することができ、つまり四塩化チタンの存在下で、（Ｖ）を最初に生成するシリルエノールエーテルを経由して式（IV）で示されるホルミルカルボニルと反応させて、カップリング主生成物の脱水の後に、Ｒ１がＨ（is ok）である（II）を得る。化合物（VI）は、市販されるか、又は文献に記載された方法と同様に、例えば、対応するメチルケトンを用いたＳｅＯ２の酸化により製造するか（文献の例として：K. C. Joshi、Heterocycles, 1981, 16, 1545）、又はα−ハロケトンを用いたSwern酸化（例として：D. Swern, Synthesis, 1981, 165）から製造する。
【００６７】
【化７】
0005575762.tif 000008
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物を製造する更に別の方法は、スキーム５に概説されており、それは、式（VII）で示される１，４−ジケトンを先に議論された条件下でヒドラジンと反応させて、式（VIII）で示されるジヒドロピリダジンを得ることからなる（複数の可能な異性体のうちの１種を図示）。その後、これらを、例えばＰｄ／活性炭又は別の酸化剤（例えば、Ｂｒ２）を用いて芳香族化して（類似の手順について：Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609）、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。式（VII）で示される１，４−ジケトンは、合成ビルディングブロックとして広く使用されており、それらを製造するための数多くの方法が、文献で公知である（例えば：Corey, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917）。これらの化合物を製造するための最近の例は、A. Babaにより発表された手順（J. Org. Chem, 1997, 62, 8282）を用いることであり、それは、ケトン（Ｖ）をまず対応するスズエノラートに変換し、触媒量のＺｎＣｌ２の存在下でα−ハロケトン（IX）と反応させることからなる。
【００６９】
【化８】
0005575762.tif 000009
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が、本発明の目的の一つである。
【００７１】
特に好ましいのは、以下の工程の一つ：
ａ）式（IIａ）もしくは（IIｂ）：
【００７２】
【化９】
0005575762.tif 000010
【００７３】
で示される化合物をヒドラジンの存在下で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；又は
ｂ）式（VIII）：
【００７４】
【化１０】
0005575762.tif 000011
【００７５】
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を酸化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程、
を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。
【００７６】
治療活性物質として用いられる先に記載された式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の更なる目的である。
【００７７】
同じく本発明の目的の一つは、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）が関連する障害により誘発される疾病の予防及び治療用の医薬を製造するための、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７８】
同様に本発明の目的の一つは、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００７９】
本発明の更に好ましい実施態様は、糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の医薬を製造するための、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００８０】
本発明の更に好ましい目的は、糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の医薬として使用される、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８１】
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を製造するための、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００８２】
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療又は予防用の医薬として使用される式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８３】
本発明の更なる目的は、任意の上記方法により製造される、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【００８４】
同じく本発明の目的の一つは、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物を有効量投与することを含む、糖尿病、肥満症、摂食障害及び脂質代謝異常症の治療又は予防の方法である。
【００８５】
特に好ましいのは、先に記載された式（Ｉ）で示される化合物を有効量投与することを含む、II型糖尿病の治療又は予防の方法である。
【００８６】
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製
【００８７】
ヒト１１β−ＨＳＤ１タンパク質をコードするｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。この構築物（詳細については、Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770参照）を用い、リポフェクタミン（Lipofectamine）を使用してタンパク質をＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−１５７３、Graham, F. L., Smiley, J., Russell, W. C., Nairn, R.;(1977)に記載）で一過性に発現させた。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に、氷冷した溶解緩衝液（５０mM トリス pH７．５；１mM ＥＤＴＡ;１００mM ＮａＣｌ）２容量を添加した。細胞をPotter型ホモジナイズ（２０回）により溶解した。得られたホモジネートをチップ式超音波装置で超音波処理して（１０％出力；３０秒を２回）、低速遠心分離（９０００ｇで１０分間、４℃）により清澄化させた。ミクロソーム画分を高速遠心分離（１１０，０００ｇで６０分間）により回収した。得られたペレットを保存緩衝液（２０mM トリス pH７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁させて、遠心分離を繰り返し行った。得られたミクロソーム画分を含むペレットを、保存緩衝液に再度取り、アリコットを使用するまで液体窒素で凍結貯蔵した。
【００８８】
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定した細胞系の作製
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に用いたものと同じ構築物を用いて、そのタンパク質を安定発現する細胞株も作製した。簡潔に説明すると、Lipofectamine試薬（Gibco BRL）を用いて、製造業者の使用説明書に従い、（ＨＥＫ２９３）細胞を１１β−ＨＳＤ１構築物でトランスフェクションした。トランスフェクションの２日後に、ジェネティシン選択（０．８mg/ml）を開始して、複数の安定したクローンを単離した。一つのクローンを、更に薬理学的評価に使用した。
【００８９】
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞（詳細は前記を参照）から単離されたミクロソームを、異なる濃度の試験物質と共にアッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mM ショ糖；２０mM トリス pH７．４；５０〜２００nM コルチゾン、及び１mM ＮＡＤＰＨ）中でインキュベーションした。３７℃で６０分間インキュベーションした後、８０℃に加熱（５分間）して阻害剤カルベノキソロン（１μM）を添加することにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成されたコルチゾールの量を、市販のＥＬＩＳＡに基づくコルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。そのＩＣ５０値（例えば、コルチゾールの生成を５０％低下させる濃度）により、阻害剤を特性評価した。
【００９０】
細胞アッセイ
インタクト細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１（前記を参照）を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６穴プレート中、ＤＭＥＭで培養した。最初は阻害剤を、そして６０分後にコルチゾンを細胞に添加した。５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で６０分間インキュベーションした後、培地の一部を取り出して、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。
【００９１】
本発明の代表的な化合物を試験化合物として用いたミクロソームアッセイで得られた結果を、以下の表に示す。
【００９２】
【表１】
0005575762.tif 000012
0005575762.tif 000013
【００９３】
上述の化合物は、１nM未満のＩＣ５０値を有する。好ましい化合物は、０．１nM〜０．００１nMのＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、０．０６nM〜０．００１nMのＩＣ５０値を有する。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、例えば経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの形態）又は直腸的（例えば、坐剤の形態）のように体内に投与することができる。しかし、投与は、例えば筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の形態）のように非経口的に実施することもできる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の佐剤として使用することができる。
【００９６】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な佐剤は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【００９７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【００９８】
注射剤に適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。
【００９９】
坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１００】
更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１０１】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、とりわけ摂食障害及び肥満症の予防及び治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合させることができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量を含む、好ましくは１〜３個の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることが明らかである。
【０１０２】
本発明が実施例により下記で説明されているが、これは制限的ではない。
【０１０３】
実施例
実施例１
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
工程Ａ］：（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸ジメチルエステル
ＴＨＦ（５０ml）中のメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（９．５３ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−６５℃に冷却し、反応混合物の温度を−６５℃より低く保持しながら、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．６M溶液４８mlを滴下して処理した。１５分間の撹拌後、３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（ＴＨＦ ５ml中５ｇ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した（反応温度を−６５℃より低く保持した）。反応混合物を０℃に温めて、１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次にＡｃＯＥｔと水で分液した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（９．２１ｇ）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２（ＭＨ＋）。
【０１０４】
工程Ｂ］：スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン
酢酸３８ml中のスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（rac）８．６ｇ（synthesis: N. J. Turro, JACS, 1980, 102, 6056）の溶液を、室温にてＳｅＯ２（１６．１５ｇ）で処理し、次に懸濁液を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を３N ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、さらにＡｃＯＥｔを加えた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１００％→９０％）により精製して、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン（２．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１０５】
工程Ｃ］：（３Ｅ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン及び（３Ｚ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン
ＴＨＦ（４０ml）中の（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸ジメチルエステル（１．２４９ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２６８ｇ）を４回に分けて加えた。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン（１．０２３ｇ）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し、次に反応混合物に滴下した。次に混合物を、０℃で更に１５分間（ＴＬＣ分析により反応が終了するまで）撹拌した。反応混合物を水／３N ＨＣｌとＡｃＯＥｔで分液し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１００％→９５％を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｅ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（０．２８４ｇ）及び（３Ｚ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（０．２８７ｇ）をそれぞれ黄色の油状物として得て、それらをそのまま次の工程に使用した。Ｅ／Ｚ異性体比の決定はＮＭＲにより行った。
【０１０６】
工程Ｄ］：（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
エタノール（１５ml）中の（３Ｅ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（０．２８４ｇ）の溶液を、室温にて、ヒドラジン一水和物（０．２３７ｇ）及びトリエチルアミン（０．２３４ｇ）で処理し、次に混合物を１２時間加熱還流した（油浴温度：１０５℃）。反応混合物を水とＡｃＯＥｔで分液した。次に層を分離し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：１００％→６５％）により精製して、（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］（０．１８８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１（ＭＨ＋）。
【０１０７】
上記と同じ反応条件下で、（３Ｚ）−３−（４，４−ジメチル−２−オキソペンチリデン）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２−オン（０．２８７ｇ）を、所望の化合物（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］（０．１９１ｇ）に変換した。
【０１０８】
実施例１ａ、ｂ
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］及び（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
実施例１の化合物を、溶離剤としてヘプタン／イソプロパノール：９５／２を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
【０１０９】
以下の化合物を、実施例１、工程Ａ］〜Ｄ］に従って調製した：
【０１１０】
実施例２
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．０（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１１１】
実施例２ａ、ｂ
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］及び（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
実施例２の化合物を、溶離剤としてヘプタン／イソプロパノール：９５／２を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
【０１１２】
実施例３
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１１３】
出発物質の調製：
３．１）３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステルの調製：
これを、実施例１、工程Ａ］に従って、メチル−ホスホン酸ジメチルエステル（７．４４ｇ）、Ｎ−ブチルリチウム（１．６M，３７．５ml）及び（１−メチル−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル（４．２６６ｇ）から、溶離剤としてヘプタン／ＡｃＯＥｔ：６０→４０％を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の液体（２．４ｇ）として調製した。
【０１１４】
３．２）（１−メチル−シクロプロピル）−酢酸エチルエステルの調製：
ジエチルエーテル（２０ml）に懸濁したＺｎ−Ｃｕカップル（１０．７２６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて、ＣＨ２Ｉ２（１４．８６ｇ）及び３−メチル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（３．９ｇ）で処理し、密閉反応バイアル中、６０℃で２０時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔ（５０ml）を加え、反応混合物を濾過した。フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄し、合わせた濾液を水（１２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した（４０mbarの減圧下）。これにより、所望の（１−メチル−シクロプロピル）−酢酸エチルエステル（４．４ｇ）を褐色の液体として得たが、それは実質的に純粋であり（ＮＭＲによる）、そのまま次の反応工程に使用した。
【０１１５】
実施例４
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．０（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１１６】
実施例５
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の粘性油状物 ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３．０（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１１７】
実施例５ａ、ｂ
（５’Ｒ，８’Ｓ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］及び（５’Ｓ，８’Ｒ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
実施例５の化合物を、溶離剤としてヘプタン／イソプロパノール：９５／５を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
【０１１８】
実施例６
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−４’−メチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の油状物 ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１１９】
実施例７
３−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
白色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２０】
出発物質の調製
７．１）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオンの調製
実施例１の工程Ｂ］と同様にして、酢酸（８ml）中、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン１．４１６ｇ（synthesis: JOC., 1993, 58, 7622）、ＳｅＯ２（２．２１８ｇ）から、１３０℃で１２時間加熱し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００→７５％）により精製して、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン（０．３９６ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２１】
実施例８
３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２２】
実施例９
３−（２，２−ジメチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
白色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２３】
実施例１０
３−tert−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
白色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２４】
実施例１１
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−メチルシクロプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．２．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、２−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２５】
出発物質の調製：
１１．１）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２−オンの調製
エタノール（１５ml）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−オン−７−スピロ−１’−シクロペンタン（１．０６３ｇ）（synthesis: A.P. Marchand et al, JOC, 1985, 50, 396）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３５mg）で処理し、次に大気圧下、室温で１２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下（３０℃、８５bar）で濃縮して、所望のスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２−オン（１．０５ｇ）を無色の油状物として得たが、それは実質的に純粋であり、そのまま次の工程に使用した。
【０１２６】
１１．２）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオンの調製
実施例１の工程Ｂ］に記載のとおり、酢酸（５ml）中、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２−オン１．０５ｇ、ＳｅＯ２（１．５６ｇ）から、１２０℃で１２時間加熱し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００→９０％）により精製して、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン（０．８８ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２７】
実施例１２
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２８】
実施例１３
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２，２−ジメチルプロピル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１２９】
実施例１４
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−tert−ブチル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３０】
実施例１５
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−シクロプロピル−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの油状物 ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、（２−シクロプロピル−２−オキソ−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３１】
実施例１６
（５ＲＳ，８ＳＲ）−９，９−ジメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．１（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（R. F. Childs et al., J. Am. Chem. Soc.; 1980; 102; 4159）、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３２】
実施例１７
（５Ｒ，８Ｓ）−８，９，９−トリメチル−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７．１（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（市販）、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３３】
実施例１８
（５ＲＳ，８ＳＲ）−３−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノシンノリン
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（M. Hanack et al,  Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1973; 1557）、［３−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−プロピル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３４】
実施例１９
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３５】
実施例２０
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の泡状物 ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３６】
実施例２１
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３７】
実施例２２
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、２−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３８】
実施例２３
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１３９】
実施例２４
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の無定形固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４０】
実施例２５
３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−エタノシンノリン
白色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４１】
実施例２６
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明黄色の油状物 ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．０（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロプロパン］−２，３−ジオン、（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４２】
実施例２７
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、［２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４３】
実施例２８
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４４】
実施例２９
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（２−メチルフェニル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
オフホワイトの固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、（２−オキソ−２−ｏ−トリル−エチル）−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４５】
実施例３０
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
明白色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、［２−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４６】
実施例３１
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３３７．２（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン［２−（１−tert−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４７】
実施例３２
（５’ＲＳ，８’ＳＲ）−３’−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５’，６’，７’，８’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−［１’，２’］ジアザ［５’，８’］メタノシンノリン］
黄色の無定形固体 ＭＳ（ＥＳＩ）：３７９．１（ＭＨ＋）。スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７，１’−シクロペンタン］−２，３−ジオン、［２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１４８】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０１４９】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法により、下記の組成のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg