(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005602641.tif 000360
「式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいカルボキシル基または保護されていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、または置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピロリル、ピペリジル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、モルホリニル、インドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルもしくはベンゾ−１，４−ジオキサニル基を；
Ｘ１は、カルボニル基を；
Ｘ２は、結合手を；
Ｘ３は、結合手を；
Ｘ４は、酸素原子、保護されていてもよいイミノ基、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキレン基または結合手を；
Ａは、一般式
【化２】
0005602641.tif 000361
「式中、
Ｒ４は、水素原子またはフェノール性ヒドロキシル保護基を；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つは、一般式−Ｙ−Ｒ９
「式中、
Ｒ９は、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアシルオキシ基を；
Ｙは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基、結合手、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、ｍは、０を；ｎは、１〜３の整数を示す。」で表される基、または、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；ｍは、０〜１の整数を；ｎは、２〜３の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基を、
残りは、水素原子を；または、
Ｒ５およびＲ８は、水素原子を、
Ｒ６およびＲ７は、結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員複素環式基を示す。」で表される基、または、
一般式
【化３】
0005602641.tif 000362
「式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つは、窒素原子を、
他の４つのうち一つは、一般式Ｃ−Ｒ１１
「式中、Ｒ１１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環式基または置換されていてもよい含酸素５員芳香族複素環式基を示す。」で表される基を、
残りの３つは、一般式Ｃ−Ｒ１２
「式中、Ｒ１２は、水素原子を示す。」で表される基を示す。」で表される基を示す。」で表されるＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ａが、一般式
【化４】
0005602641.tif 000363
「式中、
Ｒ４は、水素原子またはフェノール性ヒドロキシル保護基を；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つは、一般式−Ｙ−Ｒ９
「式中、
Ｒ９は、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアシルオキシ基を；
Ｙは、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基、結合手、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、ｍは、０を；ｎは、１〜３の整数を示す。」で表される基、または、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；ｍは、０〜１の整数を；ｎは、２〜３の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基を、
残りは、水素原子を；または、
Ｒ５およびＲ８は、水素原子を、
Ｒ６およびＲ７は、結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員複素環式基を示す。」で表される基である請求項１に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｘ４が、酸素原子、保護されていてもよいイミノ基または結合手である請求項２に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である請求項２または３に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフラニル基である請求項２〜４のいずれか一項に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素原子、
Ｒ７が、一般式−Ｙｂ−Ｒ９ｂ
「式中、
Ｒ９ｂは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｙｂは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキレン基、結合手、または、一般式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、ｎは、１〜３の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基である請求項２〜５のいずれか一項に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項７】
Ａが、一般式
【化５】
0005602641.tif 000364
「式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つは、窒素原子を、
他の４つのうち一つは、一般式Ｃ−Ｒ１１
「式中、
Ｒ１１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環式基または置換されていてもよい含酸素５員芳香族複素環式基を示す。」で表される基を、
残りの３つは、一般式Ｃ−Ｒ１２
「式中、Ｒ１２は、水素原子を示す。」で表される基を示す。」で表される基である請求項１に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項８】
Ｘ４が、酸素原子、保護されていてもよいイミノ基または結合手である請求項７に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である請求項７または８に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフラニル基である請求項７〜９のいずれか一項に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩を含有するコラーゲン産生阻害剤。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩を含有する肺線維症、強皮症、腎硬化症または肝硬変の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コラーゲン産生阻害作用を有するＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
コラーゲンをはじめとする細胞外マトリクスが産生される線維形成は、創傷治癒のメカニズムである。しかし、損傷が遷延化すると通常のプロセスを逸脱し、細胞外マトリクスが広範囲にわたって過剰に沈着し、線維症となる。線維症は様々な臓器で認められるが、細胞外マトリクス産生細胞の起源は共通と考えられており、内在性の線維芽細胞、上皮間葉転換した上皮細胞および線維細胞である（非特許文献１）。線維症は原因疾患による組織自体の損傷とそれに続発した線維化そのものによる機能障害が相まって臓器不全に至る予後不良な病態である。
これまでに線維症の治療として炎症応答の抑制が試みられてきたが、十分な効果は得られていない。線維化の制御因子であるＴＧＦ（Transforming growth factor）−β１、ＶＥＧＦ（Vascular Endothelial Growth Factor）、ＰＤＧＦ（Platelet-Derived Growth Factor）およびアンジオテンシンII（angiotensin II）などを標的として抗線維化薬の研究が行われている（非特許文献２）。
唯一の抗線維化薬として特発性肺線維症の適応をもつピルフェニドンがある。臨床試験において認められた有効性は肺活量低下の抑制のみである。加えて、光線過敏症などの副作用が87.9％に認められた（非特許文献３）。有効性および安全性の両面において、十分な治療法ではない。
線維化において過剰沈着する細胞外マトリクスの主成分はコラーゲンであり、その中でも最も豊富に存在するのがI型コラーゲンである。したがって、コラーゲンの産生を阻害する物質は線維化病変を伴う疾患の予防または治療に有用である。
これまでに、アントラニル酸誘導体は、マトリクスメタロプロテアーゼ−13産生阻害作用を有することが報告されている（特許文献１）。しかしながら、コラーゲン産生抑制作用を有することは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６２０９３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン（Experimental Biology and Medicine）、第233巻、第109〜122頁、2008年
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・パソロジー（Journal of Pathology）、第214巻、第199〜210頁、2008年
【非特許文献３】ピレスパ錠200mg添付文書、第1版、塩野義製薬株式会社、2008年10月作成
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
コラーゲン産生阻害作用を有し、コラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下において、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化１】
0005602641.tif 000002
「式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいカルボキシル基または保護されていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいアルキルアミノ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアルコキシ基を；
Ｒ３は、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、カルボニル基を；
Ｘ２は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基または結合手を；
Ｘ３は、酸素原子、硫黄原子または結合手を；
Ｘ４は、一般式、−Ｘ５−Ｘ６−または−Ｘ６−Ｘ５−（但し、各一般式の左側の結合手が、Ｒ３に結合するものとする。）
「式中、
Ｘ５は、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいイミノ基、スルフィニル基、スルホニル基または結合手を；
Ｘ６は、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基または結合手を示す。」で表される基を；
Ａは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい複素環式基を示す。」で表されるＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩が、コラーゲン産生阻害作用を有し、コラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用であることを見出した。
さらに、一般式［１］
【化２】
0005602641.tif 000003
「式中、
Ｒ１は、保護されていてもよいカルボキシル基または保護されていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいアルキルアミノ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアルコキシ基を；
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、カルボニル基を；
Ｘ２は、結合手を；
Ｘ３は、結合手を；
Ｘ４は、酸素原子、保護されていてもよいイミノ基、置換されていてもよいアルキレン基または結合手を；
Ａは、一般式
【化３】
0005602641.tif 000004
「式中、
Ｒ４は、水素原子またはフェノール性ヒドロキシル保護基を；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つは、一般式−Ｙ−Ｒ９
「式中、
Ｒ９は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいアルキルアミノ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアシルオキシ基を；
Ｙは、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基、結合手、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、ｍは、０〜４の整数を；ｎは、１〜４の整数を示す。」で表される基、または、
一般式−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１０−（ＣＨ２）ｎ−
「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはイミノ保護基を；ｍおよびｎは、前記と同様な意味を有する。」で表される基を示す。」で表される基を、
残りは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいアルキルアミノ基または置換されていてもよいジアルキルアミノ基を；または、
Ｒ５およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいアミノ基を、
Ｒ６およびＲ７は、結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員複素環式基を示す。」で表される基、
または、一般式
【化４】
0005602641.tif 000005
「式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちの一つは、窒素原子を、
他の４つのうち一つは、一般式Ｃ−Ｒ１１
「式中、Ｒ１１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環式基、置換されていてもよい含酸素５員芳香族複素環式基、置換されていてもよい含窒素含酸素５員芳香族複素環式基または置換されていてもよい含窒素含硫黄５員芳香族複素環式基を示す。」で表される基を、
残りの３つは、同一または異なって、一般式Ｃ−Ｒ１２
「式中、Ｒ１２は、水素原子またはハロゲン原子を示す。」で表される基を示す。」で表される基を示す。」で表される新規なＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩が、コラーゲン産生阻害作用を有し、コラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用であり、安全性および動態に優れることを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩は、コラーゲン産生阻害作用を有し、安全性および動態に優れることから、たとえば、肺線維症、強皮症、腎硬化症および肝硬変などのコラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を意味する。
低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルケニル基を意味する。
アルキニル基とは、エチニル、２−プロピニルおよび２−ブチニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−１２アルキニル基を意味する。
シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
【０００９】
アリール基とは、フェニルまたはナフチルなどの基を意味する。
アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１０】
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレンおよび２−ブテニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレンおよび２−ブチニレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
【００１１】
アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフトキシなどの基を意味する。
アルコキシアルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
アルアルキルオキシアルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１２】
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニルおよびイソバレリルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルＣ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどの環式炭化水素カルボニル基、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイルなどの複素環式カルボニル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基またはアミノ酸（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のα−アミノアルカノイル基を意味する。
【００１３】
アシルアルキル基とは、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベンゾイルメチルまたは１−ベンゾイルエチルなどの基を意味する。
アシルオキシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−６アルカノイルオキシ基またはベンゾイルオキシなどのアロイルオキシ基を意味する。
アシルオキシアルキル基とは、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチルなどの基を意味する。
【００１４】
アルキルオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルアルキルオキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルなどの基を意味する。
【００１５】
アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノおよびペンチルアミノなどのモノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
ジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ、（メチル）（プロピル）アミノ、（ブチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（ペンチル）アミノなどのジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
アルキルチオアルキル基とは、メチルチオメチル、エチルチオメチルおよびプロピルチオメチルなどのＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１６】
アリールチオ基とは、フェニルチオなどの基を意味する。
アリールチオアルキル基とは、フェニルスルフェニルメチルまたは２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチルなどの基を意味する。
アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニルなどの基を意味する。
アリールスルホニルアルキル基とは、ｐ−トルエンスルホニルエチルなどの基を意味する。
アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなどの基を意味する。
アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノなどのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【００１７】
置換シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリルなどの基を意味する。
アルキルシリルアルキル基とは、２−（トリメチルシリル）エチルなどの基を意味する。
【００１８】
含窒素６員芳香族複素環式基とは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基などを意味する。
含酸素５員芳香族複素環式基とは、フラニル基などを意味する。
含窒素含酸素５員芳香族複素環式基とは、オキサゾリル、オキサジアゾリルまたはイソオキサゾリル基などを意味する。
含窒素含硫黄５員芳香族複素環式基とは、チアゾリル、チアジアゾリルまたはイソチアゾリル基などを意味する。
【００１９】
含酸素複素環式基とは、２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒドロフラニルなどの基を意味する。
含硫黄複素環式基とは、テトラヒドロチオピラニルなどの基を意味する。
複素環式オキシカルボニル基とは、２−フルフリルオキシカルボニルまたは８−キノリルオキシカルボニルなどの基を意味する。
含窒素複素環式アルキル基とは、フタルイミドメチルまたはスクシンイミドメチルなどの基を意味する。
【００２０】
単環の複素環式基とは、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニルおよびピラゾリジニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基；テトラヒドロフラニル、フラニルおよびピラニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基；チエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む単環の含硫黄複素環式基；オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基；またはチオキサニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子および硫黄原子のみを含む単環の含酸素・硫黄複素環式基などを意味する。
【００２１】
二環式の複素環式基とは、インドリル、インドリニル、２−オキソインドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キヌクリジニルおよび２，３−ジヒドロベンゾピロリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含窒素複素環式基；ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラニル基などの該環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含酸素複素環式基；ベンゾチエニルおよび２，３−ジヒドロベンゾチエニル基などの該環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む縮合環または架橋環で示される二環式の含硫黄複素環式基；ベンゾモルホリニルおよびベンゾモルホロニル基などの１０以上の原子で該環を形成し、異項原子として窒素原子および酸素原子を含む縮合環または架橋環で示される二環式の含窒素・酸素複素環式基；またはベンゾチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの該環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む縮合環または架橋環で示される二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２２】
複素環式基とは、単環の複素環式基；二環式の複素環式基；またはチアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルなどの三環式の複素環式基を意味する。
【００２３】
５〜７員複素環式基とは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、チエニル、モルホリニル、モルホロニルまたはチアゾリルなどの基を意味する。
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、ピリジルオキシまたはピリミジニルオキシなどの基を意味する。
【００２４】
環状アミノ基とは、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、ホモチオモルホリン−４−イルおよび１，２，４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、プリン−７−イル、テトラヒドロキノリン−１−イルおよびテトラヒドロイソキノリン−２−イルなどの飽和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；または５−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、２，８−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜１２員の環状アミノ基を意味する。
【００２５】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００２６】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００２７】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環式オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００２８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アリールチオアルキル基、アリールスルホニルアルキル基、含酸素複素環式基、アルキルシリルアルキル基、アシルオキシアルキル基、含窒素複素環式アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルケニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００２９】
フェノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフェノール性ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370〜424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００３０】
テトラゾール保護基としては、通常のテトラゾリル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第872〜894頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルアルキル基、アシルアルキル基、アルコキシアルキル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
【００３１】
脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００３２】
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンおよびシクロヘキサンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００３３】
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンおよび４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンが挙げられる。
【００３４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはフェノール性ヒドロキシル基もしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３５】
Ｒ２のアルキルアミノ基およびＲ２のジアルキルアミノ基は、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２のアルキル基およびＲ２のアルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ３のシクロアルキル基、Ｒ３のシクロアルケニル基、Ｒ３のアリール基、Ｒ３の単環の複素環式基、Ｒ３の二環式の複素環式基およびＲ３の複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、スルホ基、ホスホリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミド基、アセトアミド基、カルバモイル基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノ、アルキルアミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のアルキルアミノ基ならびにＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のジアルキルアミノ基は、アミノ基、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ６およびＲ７が結合する炭素原子と一緒になって形成する５〜７員複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、スルホ基、ホスホリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アセトアミド基、カルバモイル基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノ、アルキルアミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３８】
Ｒ９およびＲ９ａのアルキルアミノ基ならびにＲ９およびＲ９ａのジアルキルアミノ基は、ヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノおよびアルキルアミノ基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ９およびＲ９ａのアルキル基ならびにＲ９およびＲ９ａのアルコキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ９およびＲ９ａのアリール基、Ｒ９およびＲ９ａのアリールオキシ基、Ｒ９、Ｒ９ａおよびＲ９ｂの複素環式基ならびにＲ９およびＲ９ａの複素環式オキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、スルホ基、ホスホリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アセトアミド基、カルバモイル基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノ、アルキルアミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ９およびＲ９ａのアシル基ならびにＲ９およびＲ９ａのアシルオキシ基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０の低級アルキル基は、ヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノおよびアルキルアミノ基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３９】
Ｒ１１およびＲ１１ａのアリール基、Ｒ１１およびＲ１１ａの含窒素６員芳香族複素環式基、Ｒ１１およびＲ１１ａの含酸素５員芳香族複素環式基、Ｒ１１の含窒素含酸素５員芳香族複素環式基ならびにＲ１１の含窒素含硫黄５員芳香族複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、スルホ基、ホスホリル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アセトアミド基、カルバモイル基、オキソ基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノ、アルキルアミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４０】
Ｘ２およびＸ６のアルキレン基、Ｘ２およびＸ６のアルケニレン基ならびにＸ２およびＸ６のアルキニレン基は、ハロゲン原子ならびに置換されていてもよいアルキル、フェニル、環状アミノおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｘ４のアルキレン基は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＹおよびＹａのアルキレン基、Ｙのアルケニレン基ならびにＹのアルキニレン基は、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４１】
Ａのフェニル基、Ａのシクロアルキル基およびＡの複素環式基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アセトアミド基、カルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、環状アミノおよび複素環式基から選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００４２】
上記で示される置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、アルアルキルおよび複素環式基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、スルホ基、ホスホリル基、環状アミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アセトアミド基、アルアルキル基、カルバモイル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、複素環式基ならびに保護されていてもよいカルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基などが挙げられる。
【００４３】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００４４】
Ｒ１が、保護されていてもよいカルボキシル基である化合物が好ましい。
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフラニル基または置換されていてもよいチエニル基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフラニル基である化合物がより好ましい。
Ｒ３が、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい単環の複素環式基または置換されていてもよい二環式の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい二環式の複素環式基である化合物がより好ましく、置換されていてもよいフェニル基である化合物がさらに好ましい。
Ｒ４が、水素原子である化合物が好ましい。
【００４５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの一つが、一般式−Ｙａ−Ｒ９ａ「式中、Ｒ９ａは、ハロゲン原子、ニトロ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護または置換されていてもよいアルキルアミノ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよいアシルオキシ基；Ｙａは、置換されていてもよいアルキレン基、結合手、一般式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−「式中、ｎは、１〜４の整数を示す。」で表される基または一般式−ＮＲ１０ａ−（ＣＨ２）ｎ−「式中、Ｒ１０ａは、低級アルキル基を；ｎは、前記と同様な意味を有する。」で表される基を示す。」で表される基、残りが、水素原子である化合物が好ましく、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素原子、Ｒ７が、一般式−Ｙｂ−Ｒ９ｂ「式中、Ｒ９ｂは、置換されていてもよい複素環式基を；Ｙｂは、アルキレン基、結合手または一般式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−「式中、ｎは、１〜４の整数を示す。」で表される基を示す。」で表される基である化合物がより好ましく、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８が、水素原子、Ｒ７が、一般式−Ｙｃ−Ｒ９ｃ「式中、Ｒ９ｃは、低級アルキル基で置換されていてもよい複素環式基を；Ｙｃは、メチレン基、結合手または式−Ｏ−（ＣＨ２）２−で表される基を示す。」で表される基である化合物がさらに好ましい。
【００４６】
Ｘ２が、置換されていてもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基または結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Ｘ３が、結合手である化合物が好ましい。
Ｘ４が、酸素原子、保護されていてもよいイミノ基または結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
Ｘ４が、酸素原子、アルキレン基、アルケニレン基または結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。
【００４７】
Ｚ１が、ＣＨ、Ｚ２が、窒素原子、Ｚ３が、ＣＨ、Ｚ４が、一般式Ｃ−Ｒ１１ａ「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい含窒素６員芳香族複素環式基または置換されていてもよい含酸素５員芳香族複素環式基を示す。」で表される基、Ｚ５が、ＣＨである化合物が好ましく、Ｚ１が、ＣＨ、Ｚ２が、窒素原子、Ｚ３が、ＣＨ、Ｚ４が、Ｃ−Ｃ６Ｈ５、Ｚ５が、ＣＨである化合物がより好ましい。
【００４８】
Ａが、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピリジル基である化合物がより好ましい。
【００４９】
コラーゲンの過剰産生が関与する疾患としては、たとえば、肺線維症、強皮症、腎硬化症および肝硬変などが挙げられる。好ましい疾患としては、肺線維症が挙げられる。
【００５０】
本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（３−メチルフェニル）安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メチルフェニル）安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸、
４−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸、
４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸、
４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸。
【００５１】
本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、表１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａおよび２ｂに記載の化合物が挙げられる。これらは、新規な化合物である。これらの化合物は、コラーゲン産生阻害作用を有し、コラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である。
【００５２】
【表１ａ】
0005602641.tif 000006
【００５３】
【表１ｂ】
0005602641.tif 000007
【００５４】
【表１ｃ】
0005602641.tif 000008
【００５５】
【表２ａ】
0005602641.tif 000009
【００５６】
【表２ｂ】
0005602641.tif 000010
【００５７】
さらに、本発明に用いられる代表的化合物としては、たとえば、表３ａに記載の化合物が挙げられる。これらは、特許文献１に記載されている化合物である。しかし、これらの化合物が、コラーゲン産生阻害作用を有することは、全く知られていない。これらの化合物は、コラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である。
【００５８】
【表３ａ】
0005602641.tif 000011
【００５９】
一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００６０】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００６１】
［製造法１］
0005602641.tif 000012
「式中、Ｒ２１は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ２２は、置換されていてもよいアルキレン基を；Ｌ１は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記と同様の意味を示す。」
【００６２】
一般式［３ａ］の化合物として、たとえば、ピリジン−３−ボロン酸、３−（メタンスルホンアミド）フェニルボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、ベンゾフラン−２−ボロン酸および３−メトキシフェニルボロン酸などが知られている。
一般式［３ｂ］の化合物として、たとえば、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フランなどが知られている。
また、一般式［３ａ］および［３ｂ］の化合物は、たとえば、特開２００３−２０６２９０号公報およびザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1995年、第60巻、p.7508〜7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
【００６３】
一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［２ａ］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６４】
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アセトニトリル、エステル類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【００６５】
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；ならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式［２ａ］の化合物に対して、0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
【００６６】
この反応において所望により用いられるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式［２ａ］の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
【００６７】
一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物の使用量は、一般式［２ａ］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜170℃で、1分間〜96時間実施すればよい。
【００６８】
［製造法２］
0005602641.tif 000013
「式中、Ｘ４ａは、酸素原子または保護されていてもよいイミノ基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【００６９】
一般式［４ａ］の化合物として、たとえば、アニリン、ベンジルアミンおよびフェノールなどが知られている。また、一般式［４ａ］の化合物は、たとえば、対応するハロゲノ化合物から、常法により製造することができる。
【００７０】
一般式［１ｂ］の化合物は、製造法１に準じて、一般式［２ａ］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００７１】
［製造法３］
0005602641.tif 000014
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【００７２】
一般式［５］の化合物として、たとえば、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート（特許文献１）およびｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェノキシベンゾアートならびにｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェネチルベンゾアート（国際公開第２００６／０９８３０８号パンフレット）などが知られている。
【００７３】
一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［５］の化合物をアシル化することにより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または不存在下、酸ハロゲン化物を用いる方法が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、スルホランおよびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【００７４】
この反応に用いられる酸ハロゲン化物は、一般式［６］
【化５】
0005602641.tif 000015
「式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記と同様の意味を示す。」で表される化合物をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、１〜5倍モルであればよい。
【００７５】
一般式［６］の化合物として、たとえば、２−アセトキシ−３−クロロ安息香酸、２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸、２−アセトキシ−５−ヨード安息香酸、２−アセトキシ−５−メチル安息香酸、２−アセトキシ−５−ニトロ安息香酸、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ安息香酸、２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロ安息香酸、２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸および２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸などが知られている。
【００７６】
この反応において所望により用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基；ならびに炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの炭酸塩が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜100℃、好ましくは、0〜80℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【００７７】
［製造法４］
0005602641.tif 000016
「式中、Ｒ４ａは、フェノール性ヒドロキシル保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【００７８】
一般式［１ｅ］の化合物は、一般式［１ｄ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370〜424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
具体的には、たとえば、酸または塩基を用いる加水分解反応、塩を用いた脱アルキル化反応、金属触媒を用いる接触水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応などが挙げられる。
【００７９】
（４−１）
酸を用いる加水分解反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられる。酸の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物に対して1〜100000倍モル、好ましくは、1〜1000倍モルであればよい。
塩基を用いる加水分解反応において、使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩；ならびにフッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜50倍モルであればよい。
塩を用いた脱アルキル化反応において、使用される塩としては、たとえば、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【００８０】
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【００８１】
（４−２）
金属触媒を用いる接触水素添加反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、酢酸およびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属；ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。金属触媒の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物に対して0.001〜5倍量（Ｗ/Ｗ）、好ましくは、0.01〜1倍量（Ｗ/Ｗ）であればよい。
水素源としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセン；ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。水素源の使用量は、一般式［１ｄ］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００８２】
［製造法５］
0005602641.tif 000017
「式中、Ｒ１ａは、保護されているカルボキシル基または保護されている１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；Ｒ１ｂは、カルボキシル基または１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【００８３】
一般式［１ｇ］の化合物は、一般式［１ｆ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
カルボキシル保護基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
テトラゾール保護基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第872〜894頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
具体的には、製造法４に準じて製造することができる。
【００８４】
［製造法６］
0005602641.tif 000018
「式中、Ｒ１ｃは、保護されていてもよい１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【００８５】
一般式［１ｈ］の化合物は、たとえば、新編ヘテロ環化合物  応用編、第98〜100頁、2004年、講談社に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。具体的には、一般式［７ａ］の化合物を、塩の存在下または不存在下、アジドと付加環化反応させることにより製造することができる。
【００８６】
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシドおよびアミド類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
使用されるアジドとしては、たとえば、アジ化ナトリウムおよびトリメチルシリルアジドなどが挙げられる。アジドの使用量は、一般式［７ａ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
使用される塩としては、たとえば、塩化アンモニウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式［７ａ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜150℃、好ましくは、0〜120℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【００８７】
［製造法７］
0005602641.tif 000019
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を示す。」
【００８８】
一般式［３ａ］の化合物として、たとえば、ピリジン−３−ボロン酸、３−（メタンスルホンアミド）フェニルボロン酸、チオフェン−２−ボロン酸、ベンゾフラン−２−ボロン酸および３−メトキシフェニルボロン酸などが知られている。一般式［３ｂ］の化合物として、たとえば、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フランなどが知られている。また、一般式［３ａ］および［３ｂ］の化合物は、たとえば、特開２００３−２０６２９０号公報およびザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、1995年、第60巻、p.7508〜7510などに記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
一般式［１ｉ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［２ｂ］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００８９】
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アセトニトリル、エステル類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【００９０】
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。パラジウム触媒の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して、0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
【００９１】
この反応において所望により用いられるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。リガンドの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
【００９２】
一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜170℃で、1分間〜96時間実施すればよい。
【００９３】
［製造法８］
0005602641.tif 000020
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｌ１およびＸ４ａは、前記と同様の意味を示す。」
【００９４】
一般式［４ａ］の化合物として、たとえば、アニリン、ベンジルアミンおよびフェノールなどが知られている。また、一般式［４ａ］の化合物は、たとえば、対応するハロゲノ化合物から、常法により製造することができる。
【００９５】
一般式［１ｊ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［２ｂ］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００９６】
［製造法９］
0005602641.tif 000021
「式中、Ｒ３ａは、該環を形成する窒素原子を介して結合する単環の複素環式または二環式の複素環式基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【００９７】
一般式［４ｂ］の化合物として、たとえば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよび１Ｈ−ピラゾールなどが知られている。
【００９８】
一般式［１ｋ］の化合物は、一般式［２ｂ］の化合物を一般式［４ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。具体的には、パラジウム触媒を用いる反応、銅触媒を用いる反応などが挙げられる。
【００９９】
パラジウム触媒を用いる反応の場合、一般式［１ｋ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［２ｂ］の化合物を一般式［４ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１００】
銅触媒を用いる反応の場合、一般式［１ｋ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、リガンドの存在下または不存在下、銅触媒の存在下、一般式［２ｂ］の化合物を一般式［４ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、芳香族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、アセトニトリル、エステル類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【０１０１】
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
【０１０２】
この反応において所望により用いられるリガンドとしては、たとえば、プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンおよびアラニンなどのアミノ酸が挙げられる。リガンドの使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応において用いられる銅触媒としては、たとえば、銅、臭化銅およびヨウ化銅などが挙げられ、これらは、組み合わせて使用してもよい。銅触媒の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物またはその塩に対して0.01〜50倍モル、好ましくは、0.1〜5倍モルであればよい。
一般式［４ｂ］の化合物の使用量は、一般式［２ｂ］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下、10〜180℃で、1分間〜24時間実施すればよい。
【０１０３】
［製造法１０］
0005602641.tif 000022
「式中、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａおよびＺ５ａのうち一つは、窒素原子を；他の４つのうち一つは、一般式Ｃ−Ｌ２「式中、Ｌ２は、脱離基を示す。」で表される基を；残りの３つはＣＨを示し；Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂ、Ｚ４ｂおよびＺ５ｂのうち一つは、窒素原子を；他の４つのうち一つは、一般式Ｃ−Ｒ１１「式中、Ｒ１１は、前記と同様な意味を有する。」で表される基を；残りの３つはＣＨを示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ２２およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１０４】
一般式［１ｌ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［２ｃ］の化合物を一般式［３ｃ］または［３ｄ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１０５】
［製造法１１］
0005602641.tif 000023
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１０６】
一般式［５］の化合物として、たとえば、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート（特許文献１）およびｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート（国際公開第２００６／０９８３０８号パンフレット）などが知られている。
【０１０７】
一般式［１ｍ］の化合物は、一般式［５］の化合物をアシル化することにより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または不存在下、酸ハロゲン化物を用いる方法が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、スルホランおよびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【０１０８】
この反応に用いられる酸ハロゲン化物は、一般式［８］
【化６】
0005602641.tif 000024
「式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を示す。」で表される化合物をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、１〜5倍モルであればよい。
【０１０９】
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜100℃、好ましくは、0〜80℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１１０】
［製造法１２］
0005602641.tif 000025
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１１１】
一般式［１ｏ］の化合物は、一般式［１ｎ］の化合物を脱保護することにより製造することができる。
カルボキシル保護基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
テトラゾール保護基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第872〜894頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
具体的には、たとえば、酸または塩基を用いる加水分解反応、塩を用いた脱アルキル化反応、金属触媒を用いる接触水素添加反応を含む還元的脱アルキル化反応などが挙げられる。
【０１１２】
（１２−１）
酸を用いる加水分解反応において、使用される酸としては、たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられる。酸の使用量は、一般式［１ｎ］の化合物に対して1〜100000倍モル、好ましくは、1〜1000倍モルであればよい。
塩基を用いる加水分解反応において、使用される塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどの無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸塩；ならびにフッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１ｎ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜50倍モルであればよい。
塩を用いた脱アルキル化反応において、使用される塩としては、たとえば、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式［１ｎ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０１１３】
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【０１１４】
（１２−２）
金属触媒を用いる接触水素添加反応において、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、酢酸およびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に使用される金属触媒としては、たとえば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属；ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。金属触媒の使用量は、一般式［１ｎ］の化合物に対して0.001〜5倍量（Ｗ/Ｗ）、好ましくは、0.01〜1倍量（Ｗ/Ｗ）であればよい。
水素源としては、たとえば、水素；ギ酸；ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムおよびギ酸トリエチルアンモニウムなどのギ酸塩；シクロヘキセン；ならびにシクロヘキサジエンなどが挙げられる。水素源の使用量は、一般式［１ｎ］の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１１５】
［製造法１３］
0005602641.tif 000026
「式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１１６】
一般式［１ｐ］の化合物は、たとえば、新編ヘテロ環化合物  応用編、第98〜100頁、2004年、講談社に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。具体的には、一般式［７ｂ］の化合物を塩の存在下または不存在下、アジドとの付加環化反応することにより製造することができる。
【０１１７】
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシドおよびアミド類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
使用されるアジドとしては、たとえば、アジ化ナトリウムおよびトリメチルシリルアジドなどが挙げられる。
アジドの使用量は、一般式［７ｂ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
使用される塩としては、たとえば、塩化アンモニウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式［７ｂ］の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜150℃、好ましくは、0〜120℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１１８】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【０１１９】
次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
【０１２０】
［製造法Ａ］
0005602641.tif 000027
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２１】
一般式［９ａ］の化合物として、たとえば、メチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアート（特許文献１）などが知られている。
【０１２２】
一般式［２ａ］の化合物は、製造法３に準じて、一般式［９ａ］の化合物をアシル化することにより製造することができる。
【０１２３】
［製造法Ｂ］
0005602641.tif 000028
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２４】
一般式［９ｂ］の化合物として、たとえば、メチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−クロロ−２−ニトロベンゾアートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート（特許文献１）などが知られている。
【０１２５】
一般式［１０ａ］の化合物は、製造法１に準じて、一般式［９ｂ］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
【０１２６】
［製造法Ｃ］
0005602641.tif 000029
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ４ａおよびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２７】
一般式［１０ｂ］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［９ｂ］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
【０１２８】
［製造法Ｄ］
0005602641.tif 000030
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１２９】
一般式［５］の化合物は、一般式［１０］の化合物を還元することにより製造できる。この反応は、リチャード Ｃ．ラロック（Richard C. Larock）ら、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）、第2版、第823〜827頁、1999年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、金属触媒を用いる接触水素添加反応および鉄または亜鉛などの金属を用いる還元反応などが挙げられる。
【０１３０】
一般式［１０］の化合物を接触水素添加反応に付す場合、製造法（４−２）に準じて行えばよい。
一般式［１０］の化合物を金属を用いる還元反応に付す場合、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応に用いられる金属としては、たとえば、鉄、亜鉛、スズおよび塩化スズ（II）などが挙げられる。金属の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素および酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して0.001〜100倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは、0.01〜20倍量（Ｖ／Ｗ）であればよい。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【０１３１】
［製造法Ｅ］
0005602641.tif 000031
「式中、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記と同様の意味を示す。」
【０１３２】
一般式［６ａ］の化合物として、たとえば、５−エトキシサリチル酸および５−イソプロポキシサリチル酸などが知られている。
【０１３３】
一般式［６ｂ］の化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第370〜424頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により、一般式［６ａ］の化合物のフェノール性ヒドロキシル基を保護することにより製造することができる。
【０１３４】
［製造法Ｆ］
0005602641.tif 000032
「式中、Ｒ１３は保護されているカルボキシル基を；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記と同様の意味を示す。」
【０１３５】
一般式［１１］の化合物として、たとえば、メチル＝２−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾアートおよびメチル＝２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンゾアートなどが知られている。
【０１３６】
一般式［６ａ］の化合物は、製造法４に準じて、一般式［１１］の化合物のカルボキシル保護基を脱保護することにより製造することができる。
【０１３７】
［製造法Ｇ］
0005602641.tif 000033
「式中、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、前記と同様の意味を示す。」
【０１３８】
一般式［１２］の化合物として、たとえば、７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドおよび３−ホルミル−４−ヒドロキシフェネチル＝アセタートなどが知られている。
【０１３９】
（Ｇ−１）
一般式［１３］の化合物は、製造法Ｅに準じて、一般式［１２］の化合物のフェノール性ヒドロキシル基を保護することにより製造することができる。
【０１４０】
（Ｇ−２）
一般式［６ｂ］の化合物は、一般式［１３］の化合物を、酸の存在下または不存在下、塩の存在下または不存在下、酸化剤と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アセトニトリルおよびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸および硫酸などの鉱酸ならびに酢酸などの有機酸が挙げられる。酸の使用量は、一般式［１３］の化合物に対して1〜1000倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩としては、たとえば、リン酸二水素ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニウムおよび塩化マグネシウムなどが挙げられる。塩の使用量は、一般式［１３］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、二クロム酸ナトリウムなどのクロム酸塩および酸化クロム（VI）；過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カルシウムおよび過マンガン酸マグネシウムなどの過マンガン酸塩；過酸化水素水；ならびに亜塩素酸ナトリウムなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。酸化剤の使用量は、一般式［１３］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、40〜130℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【０１４１】
［製造法Ｈ］
0005602641.tif 000034
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ４およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１４２】
一般式［１４］の化合物として、たとえば、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルなどが知られている。
【０１４３】
（Ｈ−１）
一般式［１５］の化合物は、製造法３に準じて、一般式［１４］の化合物をアシル化することにより製造することができる。
【０１４４】
（Ｈ−２）
Ｘ４が結合手の場合、一般式［７ａ］の化合物は、製造法１に準じて、一般式［１５］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４５】
（Ｈ−３）
Ｘ４が酸素原子または保護されていてもよいイミノ基の場合、一般式［７ａ］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［１５］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４６】
［製造法Ｉ］
0005602641.tif 000035
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１４７】
一般式［９ａ］の化合物として、たとえば、メチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアートおよびｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアート（特許文献１）などが知られている。
【０１４８】
一般式［２ｂ］の化合物は、製造法１１に準じて、一般式［９ａ］の化合物をアシル化することにより製造することができる。
【０１４９】
［製造法Ｊ］
0005602641.tif 000036
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１５０】
一般式［１０ｃ］の化合物は、製造法９に準じて、一般式［９ｂ］の化合物を一般式［４ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５１】
［製造法Ｋ］
0005602641.tif 000037
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１５２】
一般式［１７］の化合物として、たとえば、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリラート）ジボロンおよびビス（ヘキシレングリコラート）ジボロンなどが知られている。
【０１５３】
一般式［１６］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［９ｂ］の化合物を一般式［１７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５４】
［製造法Ｌ］
0005602641.tif 000038
「式中、Ｌ３は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ２２は、前記と同様の意味を示す。」
【０１５５】
一般式［１８］の化合物として、たとえば、２−ブロモピリジンおよび１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンなどが知られている。
【０１５６】
一般式［１０ａ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［１６］の化合物を一般式［１８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１５７】
［製造法Ｍ］
0005602641.tif 000039
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ４、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａおよびＺ５ａは、前記と同様の意味を示す。」
【０１５８】
一般式［２ｃ］の化合物は、一般式［５］の化合物をアシル化することにより製造することができる。具体的には、塩基の存在下または不存在下、酸ハロゲン化物を用いる方法が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、ケトン類、エステル類、スルホランおよびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
【０１５９】
この反応に用いられる酸ハロゲン化物は、一般式［８ａ］
【化７】
0005602641.tif 000040
「式中、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａおよびＺ５ａは、前記と同様の意味を示す。」で表される化合物をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドなどと反応させることにより製造することができる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、１〜5倍モルであればよい。
【０１６０】
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ピリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、−78〜100℃、好ましくは、0〜80℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１６１】
［製造法Ｎ］
0005602641.tif 000041
「式中、Ｒ１３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、前記と同様の意味を示す。」
【０１６２】
一般式［８ｂ］の化合物として、たとえば、メチル＝５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキシラートなどが知られている。
【０１６３】
一般式［８］の化合物は、製造法１２に準じて、一般式［８ｂ］の化合物のカルボキシル保護基を脱保護することにより製造することができる。
【０１６４】
［製造法Ｏ］
0005602641.tif 000042
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｘ４およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１６５】
一般式［１４］の化合物として、たとえば、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルなどが知られている。
【０１６６】
（Ｏ−１）
一般式［１９］の化合物は、製造法１１に準じて、一般式［１４］の化合物をアシル化することにより製造することができる。
【０１６７】
（Ｏ−２）
Ｘ４が結合手の場合、一般式［７ｂ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［１９］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１６８】
（Ｏ−３）
Ｘ４が酸素原子または保護されていてもよいイミノ基の場合、一般式［７ｂ］の化合物は、製造法８に準じて、一般式［１９］の化合物を一般式［４ａ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
［製造法Ｐ］
0005602641.tif 000043
「式中、Ｒ１４は、アミノ保護基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２およびＬ１は、前記と同様の意味を示す。」
【０１７０】
一般式［２０］の化合物として、たとえば、Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミドなどが知られている。
【０１７１】
（Ｐ−１）
一般式［９ｃ］の化合物は、酸または塩基の存在下または不存在下、塩の存在下または不存在下、一般式［２０］の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、水、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類およびピリジンが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸および硫酸などの鉱酸ならびに酢酸などの有機酸が挙げられる。
酸の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して1〜1000倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基ならびにピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して1〜1000倍モルであればよい。
この反応において所望により用いられる塩としては、たとえば、硫酸マグネシウム、硫酸アンモニウムおよび塩化マグネシウムなどが挙げられる。
塩の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、酸化クロム（VI）および二クロム酸ナトリウムなどのクロム酸塩ならびに過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カルシウムおよび過マンガン酸マグネシウムなどの過マンガン酸塩が挙げられる。
酸化剤の使用量は、一般式［２０］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、40〜130℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【０１７２】
（Ｐ−２）
一般式［１０ｄ］の化合物は、製造法７に準じて、一般式［９ｃ］の化合物を一般式［３ａ］または［３ｂ］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１７３】
［製造法Ｑ］
0005602641.tif 000044
「式中、Ｒ１ｄは、保護されているカルボキシル基を；Ｒ２、Ｒ３およびＲ１４は、前記と同様の意味を示す。」
【０１７４】
（Ｑ−１）
一般式［１０ｅ］の化合物は、一般式［１０ｄ］の化合物のアミノ保護基を脱保護することにより製造することができる。
アミノ保護基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
【０１７５】
（Ｑ−２）
一般式［１０ｆ］の化合物は、一般式［１０ｅ］の化合物のカルボキシル基を保護することにより製造することができる。
カルボキシル基の保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などが挙げられる。
【０１７６】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【０１７７】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。また、上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【０１７８】
上記した製造法で得られる化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物またはその塩に誘導することができる。
【０１７９】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【０１８０】
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
【０１８１】
試験例１  I型コラーゲンα1鎖mRNA発現阻害試験
ヒト胎児肺線維芽細胞株WI-38細胞を10％牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地に懸濁し、12ウェルプレートに7.5×104個播種し3日間培養または1.5×105個播種し2日間培養した。細胞がサブコンフルエントの状態になった後に、0.4％牛胎児血清および50μg/mLアスコルビン酸を含有するダルベッコ改変イーグル培地に交換し、さらに24時間培養した。その後、試験化合物を添加し、1時間後にTGF-β1を終濃度1ng/mLになるように添加した。添加24時間後にRNA抽出キット（SV Total RNA Isolation System、Promega）を用い、細胞から総RNAを抽出し、さらに逆転写酵素（ReverTra Ace、TOYOBO）を用いてcDNAを合成した。I型コラーゲンα1鎖mRNAの発現レベルは、リアルタイムPCR装置（ABI PRISM 7700 Sequence Detection System、Applied Biosystems）を用い、リアルタイムPCR用プレミックス試薬（SYBR Premix Ex TaqまたはSYBR Premix Ex Taq II（Perfect Real Time)、TaKaRa）を利用したリアルタイムPCR法により解析した。希釈したcDNAをテンプレートとして、I型コラーゲンα1鎖遺伝子あるいは内部標準としてGAPDH遺伝子に特異的なプライマーを用いてPCR反応を行い、その反応産物を測定した。PCR反応は、インキュベーション95℃10秒の後、変性95℃5秒、アニーリング／伸長60℃30秒を45サイクル行った。I型コラーゲンα1鎖mRNAの発現レベルはGAPDHで補正し、さらに試験化合物不存在下で得られる発現レベルを100％としたときの相対値で表した。
結果を表４ａ、４ｂおよび４ｃに示す。
【０１８２】
【表４ａ】
0005602641.tif 000045
【０１８３】
【表４ｂ】
0005602641.tif 000046
【０１８４】
【表４ｃ】
0005602641.tif 000047
【０１８５】
本発明に用いられる化合物は、優れたコラーゲン産生阻害作用を示した。
【０１８６】
試験例２  マウスブレオマイシン誘発肺線維症
8から10.5週齢の雄性C57BL／6Nマウス（日本チャールス・リバー）を使用した。ブレオマイシン（日本化薬）を生理食塩液で1.0あるいは1.5mg/mLに溶解し、2μL/gをマウスに鼻腔内投与して肺線維症を惹起した。試験化合物を10％ポリオキシエチレンヒマシ油（商品名：クレモホールEL）水溶液または水に溶解あるいは懸濁し、10mg/kgを惹起14日後から28日後まで1日2回経口投与した。対照群には、10％ポリオキシエチレンヒマシ油水溶液または水を同様に投与した。惹起28日後に肺を採取し、コラーゲンの定量を行った。採取した肺にプロテアーゼインヒビターカクテル（Complete、EDTA-free、ロシュ・ダイアグノスティックス）1錠/50mLを含む0.5mol/L酢酸水溶液を加えてホモジナイズし、10mg/mLペプシン（シグマ）存在下で一晩、可溶性コラーゲンを抽出した。コラーゲンの量は、キット（Sircol Soluble Collagen assay kit、Biocolor）を用いて測定した。
抑制率は、以下の式で求めた。
式  抑制率（％）＝（1−試験化合物投与群の肺コラーゲン量／対照群の肺コラーゲン量）×100
実施例２３ａ、８０ａ、８３ａ、１０８ａ、１２２ａ、１４３ａ、１ｂ、１６ｂ、１９ｂ、５７ｂおよび７ｃの化合物の投与群の肺のコラーゲン量は、対照群に比べ30％以上低値であった。
なお、実施例２３ａ、１ｂおよび７ｃの化合物は、ナトリウム塩に変換して使用した。
また、実施例１２２ａおよび１４３ａの化合物は、塩酸塩に変換して使用した。
【０１８７】
試験例３  ラットにおける反復投与毒性試験（経口投与、２週間）
試験化合物として、実施例８０ａ、１２２ａ、１３９ａ、１ｂ、１６ｂおよび１９ｂの化合物を用いた。なお、実施例８０ａおよび１ｂの化合物は、ナトリウム塩に変換して使用した。
試験化合物を0.5％メチルセルロースまたは蒸留水に懸濁し、100mg/mL懸濁液を調製した。試験化合物の懸濁液を雄性SD系ラット（6週齢、1群5匹）に経口投与（10mL/kg、試験化合物1000mg/kg）した。その結果、投与14日後、ラットは、全例生存した。
【０１８８】
試験例４  ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用（CYP2C9）
試験化合物として、実施例８０ａ、８３ａ、１０８ａ、１１７ａ、１２３ａ、１２８ａ、１３９ａ、１４２ａおよび１４３ａの化合物を用いた。なお、実施例８０ａの化合物は、フリー塩基に変換して使用した。
ヒトのプールド肝ミクロソームを用い、基質としてトルブタミドを用いた。反応は、リン酸緩衝液中（100mmol/L、pH7.4）で行い、反応系の最終濃度は、ヒト肝ミクロソームタンパク0.5mg/mL、基質200μmol/L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+）1.55mmol/L、グルコース6リン酸3.3mmol/L、塩化マグネシウム3.3mmol/L、グルコース6リン酸脱水素酵素（G6PDH）0.4Units/mLとした。反応液中の各化合物の最終濃度は、0.08〜50μg/mLとした。これらの反応液を37℃で30分間反応させた。等量のアセトニトリルで反応を停止後、遠心分離し、上清中のトルブタミドの代謝物濃度をLC-MS/MSにて定量した。阻害活性をIC50で求めた。陽性対照には、スルファフェナゾールを使用した。
実施例８０ａ、８３ａ、１０８ａ、１１７ａ、１２３ａ、１２８ａ、１３９ａ、１４２ａおよび１４３ａの化合物は、IC50＞50μg/mLであった。
本発明化合物は、肝薬物代謝酵素の阻害作用が弱く、安全性に優れていた。
【０１８９】
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ  ＳＩ（60μm）である。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｍｅ：メチル、Ｐｒ：プロピル、
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
【０１９０】
参考例１ａ
0005602641.tif 000048
５−ｔｅｒｔ−ブチルサリチル酸0.054gの塩化メチレン0.54mL溶液に、ピリジン0.034mLおよび無水酢酸0.034mLを順次加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体の２−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸0.049gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.35(9H,s),2.35(3H,s),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz).
【０１９１】
参考例２ａ〜４ａ
参考例１ａと同様にして、表５ａに示す化合物を得た。
【０１９２】
【表５ａ】
0005602641.tif 000049
【０１９３】
２−アセトキシ−５−エトキシ安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.33(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),4.06(2H,q,J=7.0Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.37(1H,d,J=3.2Hz),13.06-13.16(1H,broad).
【０１９４】
２−アセトキシ−５−イソプロポキシ安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.27(6H,d,J=6.1Hz),2.21(3H,s),4.56-4.68(1H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz).
【０１９５】
２−アセトキシ−５−アセチル安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.38(3H,s),2.66(3H,s),7.26(1H,d,J=8.6Hz),8.23(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.69(1H,d,J=2.2Hz).
【０１９６】
参考例５ａ
0005602641.tif 000050
参考例１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
５−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.30(3H,s),5.29(2H,s),7.13(1H,d,J=8.9Hz),7.30(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.38-7.48(5H,m),7.91(1H,d,J=3.0Hz),10.60-10.95(1H,m).
【０１９７】
参考例６ａ
0005602641.tif 000051
参考例１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
４−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.28(3H,s),5.17(2H,s),6.77-6.84(1H,m),7.04(1H,d,J=1.7Hz),7.29-7.35(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.46-7.53(2H,m),7.72(1H,d,J=8.5Hz),12.68(1H,s).
【０１９８】
参考例７ａ
0005602641.tif 000052
メチル＝２−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾアート2.5gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mL溶液に、炭酸カリウム1.9gおよびベンジルブロミド1.2mLを順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-80％
ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾアート3.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.88(3H,s),5.15(2H,s),7.30-7.43(5H,m),7.47-7.51(2H,m),7.53(1H,d,J=8.1Hz).
【０１９９】
参考例８ａ
0005602641.tif 000053
メチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾアート1.0gのジオキサン5.0mLおよびメタノール5.0mL混液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.1mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、氷冷下6.0mol/L塩酸でpH2.5に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−４−ヨード安息香酸0.93gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.27(2H,s),7.40-7.55(7H,m),7.88(1H,d,J=8.3Hz),10.35-10.55(1H,broad).
【０２００】
参考例９ａ
0005602641.tif 000054
メチル＝２−ヒドロキシ−５−プロポキシベンゾアート0.19gのジオキサン3.0mL溶液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.67mLを加え、室温で1時間30分間攪拌後、55〜60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液15mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−ヒドロキシ−５−プロポキシ安息香酸0.13gを得た。
得られた２−ヒドロキシ−５−プロポキシ安息香酸0.12gの塩化メチレン3.0mLおよびピリジン0.12mL混液に、氷冷下無水酢酸0.069mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に、ピリジン0.050mLおよび無水酢酸0.058mLを加え、室温で50分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；65-55％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体の２−アセトキシ−５−プロポキシ安息香酸0.091gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.79(2H,m),2.21(3H,s),3.96(2H,t,J=6.5Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.37(1H,d,J=3.2Hz),13.00-13.24(1H,broad).
【０２０１】
参考例１０ａ
0005602641.tif 000055
３−ホルミル−４−ヒドロキシフェネチル＝アセタート0.40gの２−ブタノン4.0mL溶液に、炭酸カリウム0.40gおよびベンジルブロミド0.25mLを順次加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物の４−（ベンジルオキシ）−３−ホルミルフェネチル＝アセタート0.36gを得た。
得られた４−（ベンジルオキシ）−３−ホルミルフェネチル＝アセタート0.36gのアセトニトリル3.6mLおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物0.51gの水1.5mL混液に、氷冷下30％過酸化水素水0.21mLおよび亜塩素酸ナトリウム0.18gの水0.5mL溶液を順次加え、同温度で10分間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水および塩化メチレンを加え、6.0mol/L塩酸でpH3.5に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の５−（２−アセトキシエチル）−２−（ベンジルオキシ）安息香酸0.38gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.03(3H,s),2.94(2H,t,J=6.8Hz),4.27(2H,t,J=6.8Hz),5.29(2H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.38-7.46(6H,m),8.08(1H,d,J=2.2Hz),10.75-10.90(1H,broad).
【０２０２】
参考例１１ａ
0005602641.tif 000056
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド0.23gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mL溶液に、炭酸カリウム0.27gおよびベンジルブロミド0.17mLを順次加え、65℃で2時間攪拌した。反応混合物にベンジルブロミド0.077mLを加え、65℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；75-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体の７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド0.32gを得た。
得られた７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド0.32gのアセトニトリル1.6mL懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム二水和物0.50gの水0.60mL溶液を加え、氷冷下30％過酸化水素水0.20mLおよび亜塩素酸ナトリウム0.17gの水0.30mL溶液を順次加え、同温度で15分間攪拌後、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物を1mol/L塩酸でpH1.4に調整後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸0.34gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.17-4.24(2H,m),4.25-4.32(2H,m),5.11(2H,s),6.70(1H,s),7.23(1H,s),7.27-7.34(1H,m),7.34-7.42(2H,m),7.45-7.53(2H,m),12.34(1H,s).
【０２０３】
参考例１２ａ
0005602641.tif 000057
参考例１１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
６−（ベンジルオキシ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.23(2H,s),6.04(2H,s),6.67(1H,s),7.38-7.46(5H,m),7.59(1H,s),10.64-10.96(1H,broad).
【０２０４】
参考例１３ａ
0005602641.tif 000058
ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−クロロベンゾアート0.35gのトルエン5.3mL溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.24g、リン酸三カリウム0.46g、酢酸パラジウム（II）4.5mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル4.1mgを加え、窒素雰囲気下、3時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.16g、リン酸三カリウム0.25g、酢酸パラジウム（II）4.5mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル4.1mgを加え、窒素雰囲気下、3時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート0.35gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート0.35gのジオキサン1.8mLおよびメタノール1.8mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH4.5に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.20gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.35(2H,s),7.29-7.44(4H,m),7.50-7.57(4H,m),7.78(1H,d,J=8.0Hz),8.12-8.18(1H,m),8.62(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.96(1H,d,J=2.2Hz).
【０２０５】
参考例１４ａ〜１６ａ
参考例１３ａと同様にして、表６ａに示す化合物を得た。
【０２０６】
【表６ａ】
0005602641.tif 000059
【０２０７】
２−（ベンジルオキシ）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.37(2H,s),7.32(1H,d,J=1.5Hz),7.34-7.52(9H,m),7.55-7.61(2H,m),8.26(1H,d,J=8.0Hz),10.62-10.96(1H,broad).
【０２０８】
２−（ベンジルオキシ）−４−（フラン−３−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.29(2H,s),7.04-7.07(1H,m),7.27(1H,dd,J=8.1,1.0Hz),7.28-7.36(1H,m),7.37-7.46(3H,m),7.52-7.58(2H,m),7.70(1H,d,J=8.1Hz),7.76-7.81(1H,m),8.31-8.35(1H,m),12.56(1H,s).
【０２０９】
２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−４−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.36(2H,s),7.30-7.36(1H,m),7.38-7.47(3H,m),7.51-7.57(2H,m),7.59(1H,d,J=1.5Hz),7.75-7.81(3H,m),8.66-8.71(2H,m).
【０２１０】
参考例１７ａ
0005602641.tif 000060
ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゾアート0.40gのエチレングリコールジメチルエーテル4mL溶液に、水1.2mL、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.25g、炭酸水素ナトリウム0.21gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド14mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.12g、炭酸水素ナトリウム0.10gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド14mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-45％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾアート0.29gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンゾアート0.29gのジオキサン2.9mLおよびメタノール2.9mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.1mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、6mol/L塩酸でpH4に調整後、酢酸エチルを加えた。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸0.19gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.30(2H,s),7.30-7.44(4H,m),7.49-7.55(2H,m),7.69-7.74(2H,m),7.96(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.06(1H,d,J=2.7Hz),8.58-8.64(2H,m),12.85-13.00(1H,broad).
【０２１１】
参考例１８ａ
0005602641.tif 000061
ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−クロロベンゾアート0.35gのジオキサン3.5mL溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン0.41g、酢酸カリウム0.25g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）46mgおよび15％トリシクロヘキシルホスフィン−トルエン溶液0.25mLを加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌後、80℃で5時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）46mgおよび15％トリシクロヘキシルホスフィン−トルエン溶液0.25mLを加え、窒素雰囲気下、90℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-75％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートのエチレングリコールジメチルエーテル3.5mL溶液に、水1.1mL、２−ブロモピリジン0.11mL、炭酸ナトリウム0.21gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド14mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、２−ブロモピリジン0.11mL、炭酸ナトリウム0.21gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド14mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.18gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.18gのジオキサン0.9mLおよびメタノール0.9mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.69mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH4に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.43(2H,s),7.31-7.36(1H,m),7.40-7.53(5H,m),7.69(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.78-7.86(2H,m),8.02(1H,d,J=1.5Hz),8.30(1H,d,J=8.2Hz),8.71-8.77(1H,m),10.70-10.95(1H,broad).
【０２１２】
参考例１９ａ〜２０ａ
参考例１８ａと同様にして、表７ａに示す化合物を得た。
【０２１３】
【表７ａ】
0005602641.tif 000062
【０２１４】
２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.44(2H,s),7.30(1H,t,J=4.9Hz),7.40-7.53(5H,m),8.27(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),8.31-8.36(2H,m),8.87(2H,d,J=4.9Hz),10.75-10.95(1H,broad).
【０２１５】
２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリミジン−５−イル）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.41(2H,s),7.28(1H,d,J=1.7Hz),7.37(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.42-7.50(5H,m),8.36(1H,d,J=8.1Hz),8.94(2H,s),9.28(1H,s),10.55-10.70(1H,broad).
【０２１６】
参考例２１ａ
0005602641.tif 000063
ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゾアート5.3gに、ジオキサン53mL、ビス（ピナコラート）ジボロン4.0g、酢酸カリウム2.6gおよび（１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド塩化メチレンコンプレックス0.54gを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；98-82％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート5.3gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート1.8gのエチレングリコールジメチルエーテル18mL溶液に、水5.3mL、２−ブロモピリミジン0.95g、炭酸ナトリウム1.3gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.14gを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.14gを加え、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンゾアート1.4gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンゾアート1.4gのジオキサン10mLおよびメタノール5mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液8.6mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、水層を分取し、6mol/L塩酸でpH1に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）安息香酸0.65gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.31(2H,s),7.30-7.45(5H,m),7.50-7.57(2H,m),8.50(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.74(1H,d,J=2.4Hz),8.88(2H,d,J=4.9Hz),12.82-12.88(1H,broad).
【０２１７】
参考例２２ａ
0005602641.tif 000064
参考例２１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.30(2H,s),7.29-7.45(4H,m),7.49-7.55(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.04(1H,d,J=2.4Hz),9.13(2H,s),9.15(1H,s),12.93(1H,s).
【０２１８】
参考例２３ａ
0005602641.tif 000065
メチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾアート0.20gのジメチルスルホキシド1.5mL溶液に、１Ｈ−ピラゾール0.044g、Ｄ−プロリン0.013g、炭酸カリウム0.15gおよびヨウ化銅（I）0.010gを加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｄ−プロリン0.013gおよびヨウ化銅（I）0.010gを加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート0.12gを得た。
得られたメチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート0.11gのジオキサン1.1mLおよびメタノール1.1mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.56mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH3に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸0.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.39(2H,s),6.50-6.57(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.40-7.51(5H,m),7.74-7.80(2H,m),8.01(1H,d,J=2.2Hz),8.28(1H,d,J=8.6Hz),10.50-10.70(1H,broad).
【０２１９】
参考例２４ａ
0005602641.tif 000066
参考例２３ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.35(2H,s),6.49(1H,dd,J=2.4,1.9Hz),7.23-7.28(1H,m),7.41-7.48(5H,m),7.72(1H,d,J=1.4Hz),7.95-7.99(1H,m),8.07(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),8.39(1H,d,J=2.9Hz),10.75-10.90(1H,broad).
【０２２０】
参考例２５ａ
0005602641.tif 000067
メチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゾアート0.20gのジメチルスルホキシド1mL溶液に、１Ｈ−イミダゾール0.044g、Ｄ−プロリン0.013g、炭酸カリウム0.15gおよびヨウ化銅（I）0.010gを加え、窒素雰囲気下、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジメチルスルホキシド0.5mL、Ｄ−プロリン0.013gおよびヨウ化銅（I）0.010gを加え、窒素雰囲気下、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-20％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾアート0.13gを得た。
得られたメチル＝２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾアート0.13gのジオキサン0.65mLおよびメタノール0.65mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.63mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に氷冷下6mol/L塩酸0.21mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン1mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸塩酸塩0.097gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.33(2H,s),7.32-7.38(1H,m),7.39-7.45(2H,m),7.47(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.50-7.55(2H,m),7.71(1H,d,J=2.0Hz),7.86-7.91(2H,m),8.35(1H,s),9.68(1H,s).
【０２２１】
参考例２６ａ
0005602641.tif 000068
３−クロロサリチル酸0.92gにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド9.2mL、炭酸カリウム2.2gおよびベンジルブロミド1.4mLを順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.37gおよびベンジルブロミド0.19mLを順次加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-95％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンゾアート1.8gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンゾアート0.35gのトルエン5.3mL溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.25g、リン酸三カリウム0.47g、酢酸パラジウム（II）4.5mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル4.1mgを加え、窒素雰囲気下、1時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.12g、リン酸三カリウム0.23g、酢酸パラジウム（II）ム4.5mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル4.1mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-65％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート0.35gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）ベンゾアート0.35gのジオキサン3.5mLおよびメタノール3.5mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、6mol/L塩酸でpH4.5に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.61(2H,s),7.02-7.08(2H,m),7.22-7.39(3H,m),7.39-7.47(2H,m),7.62(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),7.95(1H,ddd,J=7.8,2.0,2.0Hz),8.21(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),8.72(1H,dd,J=4.9,1.4Hz),8.85-8.90(1H,m).
【０２２２】
参考例２７ａ
0005602641.tif 000069
参考例２６ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ベンジルオキシ）−３−（ピリジン−４−イル）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.62(2H,s),7.03-7.08(2H,m),7.23-7.38(3H,m),7.43(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.54-7.58(2H,m),7.62(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),8.23(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),8.74-8.78(2H,m).
【０２２３】
参考例２８ａ
0005602641.tif 000070
５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、炭酸カリウム1.2gおよびベンジルブロミド0.79mLを順次加え、室温で10分間攪拌後、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾアート0.93gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミルベンゾアート0.93gのメタノール9mL懸濁液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド0.55gおよび炭酸カリウム0.39gを加え、1時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド0.079gおよび炭酸カリウム0.058gを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンゾアート0.56gを得た。
得られたメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンゾアート0.55gのジオキサン5mL溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.5mLを加え、室温で2時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、6mol/L塩酸でpH4.0に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸0.46gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.27(2H,s),7.28-7.45(4H,m),7.47-7.55(2H,m),7.65(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.99(1H,d,J=2.1Hz),8.41(1H,s),12.95(1H,s).
【０２２４】
参考例２９ａ
0005602641.tif 000071
４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）安息香酸0.50gの塩化メチレン5mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.011mLおよびオキサリルクロリド0.18mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、ジオキサン5mLを加え、ヒドラジン1水和物0.67mLの水6.7mL溶液に加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、得られた固体をエタノールで洗浄し、淡黄色固体のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドラジノカルボニル）ベンゾアート0.38gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドラジノカルボニル）ベンゾアート0.20gのオルトギ酸トリメチル2mL懸濁液を、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物0.16gをろ取した。得られた固形物0.11gを200℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾアート0.079gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.26(2H,s),5.38(2H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.30-7.47(10H,m),8.18(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),8.43(1H,s),8.53(1H,d,J=2.3Hz).
【０２２５】
参考例３０ａ
0005602641.tif 000072
参考例８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.33(2H,s),7.30-7.37(1H,m),7.38-7.47(3H,m),7.49-7.55(2H,m),8.13(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz),9.31(1H,s).
【０２２６】
参考例３１ａ
0005602641.tif 000073
ベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゾアート3.0gのトルエン30mL溶液に、ピペリジン1.1mL、炭酸セシウム4.9g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）0.069g、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル0.18gおよび酢酸パラジウム（II）0.034gを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ピペリジン0.37mL、炭酸セシウム1.2g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）0.069g、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル0.18gおよび酢酸パラジウム（II）0.034gを加え、窒素雰囲気下、5時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾアート2.4gを得た。
得られたベンジル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾアート2.2gのジオキサン11mL、酢酸エチル17mLおよびメタノール5.5mL混液に、10％パラジウム−炭素1.1gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフランを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸1.1gを得た。
得られた２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸0.90gに、塩化メチレン9.0mL、ピリジン0.82mLおよび無水酢酸0.46mLを順次加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸0.55gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55-1.63(2H,m),1.67-1.77(4H,m),2.31(3H,s),3.15-3.22(4H,m),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.11-7.20(1H,m),7.60(1H,d,J=2.9Hz).
【０２２７】
参考例３２ａ
0005602641.tif 000074
メチル＝２，４−ジヒドロキシベンゾアート0.25gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5mL溶液に、炭酸カリウム0.31gおよび１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル＝メタンスルホナート0.46gを加え、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヨウ化ナトリウム0.045gを加え、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.10gおよび１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル＝メタンスルホナート0.12gを加え、90℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾアート0.19gを得た。
得られたメチル＝２−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾアート0.19gのジオキサン0.95mLおよびメタノール0.95mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.87mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.58mLを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、6mol/L塩酸でpH3に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の２−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸0.18gを得た。
得られた２−ヒドロキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸0.18gの塩化メチレン1.8mL懸濁液に、氷冷下ピリジン0.12mLおよび無水酢酸0.065mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ピリジン0.023mLおよび無水酢酸0.016mLを順次加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−アセトキシ−４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）安息香酸0.18gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.97-2.13(4H,m),2.34(3H,s),2.82(3H,s),3.27-3.47(4H,m),4.59-4.67(1H,m),6.63(1H,d,J=2.5Hz),6.84(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz).
【０２２８】
参考例３３ａ
0005602641.tif 000075
２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イル）安息香酸1.6gに、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液25mLおよび（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボナート2.1gを加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物を10％クエン酸水溶液でpH3.0に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド20mL溶液に、炭酸カリウム2.6gおよびベンジルブロミド1.6mLを順次加え、55℃で1時間45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［バイオタージ社、ＫＰ−Ｓｉｌ、溶離液；97-80％クロロホルム／メタノール］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［バイオタージ社、ＫＰ−Ｓｉｌ、溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニルピペリジン−１−カルボキシラート0.42gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.48(9H,s),1.50-1.65(2H,m),1.72-1.83(2H,m),2.54-2.66(1H,m),2.68-2.86(2H,m),4.14-4.32(2H,m),5.14(2H,s),5.35(2H,s),6.96(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.45(11H,m),7.67(1H,d,J=2.4Hz).
【０２２９】
参考例３４ａ
0005602641.tif 000076
参考例８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.34-1.50(2H,m),1.41(9H,s),1.67-1.79(2H,m),2.60-2.90(3H,m),3.97-4.13(2H,m),5.17(2H,s),7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.27-7.42(4H,m),7.44-7.52(3H,m),12.62(1H,s).
【０２３０】
参考例３５ａ
0005602641.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート3.0gのエチレングリコールジメチルエーテル30mL溶液に、水9.0mL、炭酸ナトリウム2.6g、２−メトキシフェニルボロン酸1.8gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.14gを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゾアート3.3gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.58(9H,s),3.83(3H,s),6.99-7.04(1H,m),7.04-7.10(1H,m),7.32(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.40(1H,ddd,J=8.3,7.6,1.7Hz),7.73-7.77(1H,m),7.78(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),8.01(1H,d,J=1.0Hz).
【０２３１】
参考例３６ａ
0005602641.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート0.15gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム0.16g、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート0.19gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）29mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.46(9H,s),1.60(9H,s),6.14-6.22(1H,broad),7.16-7.23(2H,m),7.38-7.45(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.84(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz).
【０２３２】
参考例３７ａ
0005602641.tif 000079
参考例３６ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（フラン−２−イル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.92(3H,s),6.55(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.87(1H,d,J=3.4Hz),7.57(1H,d,J=1.7Hz),7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.88(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.08(1H,d,J=1.7Hz).
【０２３３】
参考例３８ａ
0005602641.tif 000080
メチル＝４−クロロ−２−ニトロベンゾアート0.90gのエチレングリコールジメチルエーテル10mL溶液に、水3.0mL、炭酸ナトリウム1.1g、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート1.5gおよびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド30mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート1.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.45(9H,s),3.97(3H,s),6.13-6.21(1H,broad),7.17-7.25(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.71(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.86(1H,d,J=8.1Hz),7.91-7.97(2H,m).
【０２３４】
参考例３９ａ
0005602641.tif 000081
参考例３８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（フラン−３−イル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.85(3H,s),7.15-7.22(1H,m),7.84(1H,dd,J=1.7,1.7Hz),7.92(1H,d,J=8.1Hz),8.07(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz),8.49-8.55(1H,m).
【０２３５】
参考例４０ａ
0005602641.tif 000082
メチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート1.3gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mL溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム0.21gを加え、室温で10分間攪拌後、氷冷下ヨウ化メチル0.32mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水、10％クエン酸水溶液およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート1.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.17-1.43(9H,m),2.94-3.08(3H,m),3.94(3H,s),7.24-7.31(1H,m),7.33-7.41(2H,m),7.42-7.49(1H,m),7.60-7.72(1H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,d,J=1.5Hz).
【０２３６】
参考例４１ａ
0005602641.tif 000083
参考例４０ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.06(3H,t,J=7.1Hz),1.22-1.45(9H,m),2.85-3.05(1H,m),3.50-3.70(1H,m),3.91(3H,s),7.26-7.39(1H,m),7.42-7.54(3H,m),7.72-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.90-7.98(1H,m).
【０２３７】
参考例４２ａ
0005602641.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.27gのアセトン4.0mL溶液に、炭酸カリウム0.16gおよび硫酸ジメチル0.094mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.061gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.99-1.28(9H,m),1.51(9H,m),3.00-3.11(3H,m),7.39-7.54(4H,m),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.83-7.94(2H,m).
【０２３８】
参考例４３ａ
0005602641.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシフェニル）−２−ニトロベンゾアート3.3gの２−プロパノール40mL、水10mLおよび酢酸2.6mL混液に、ギ酸ナトリウム2.7gおよび10％パラジウム−炭素0.65gを順次加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート3.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.59(9H,s),3.80(3H,s),5.65-5.78(2H,broad),6.77-6.83(2H,m),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.27-7.36(2H,m),7.81-7.87(1H,m).
【０２３９】
参考例４４ａ
0005602641.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.057gの酢酸エチル2.5mLおよびメタノール2.5mL混液に10％パラジウム−炭素0.011gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.048gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.02-1.38(9H,m),1.54(9H,s),2.83-3.05(3H,m),6.44(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),6.56-6.74(3H,m),7.26-7.43(4H,m),7.61-7.70(1H,m).
【０２４０】
参考例４５ａ、４６ａ
参考例４４ａと同様にして、表８ａに示す化合物を得た。
【表８ａ】
0005602641.tif 000087
【０２４１】
メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)δ値：0.96-1.11(3H,m),1.24-1.50(9H,m),2.77-2.95(1H,m),3.45-3.75(1H,m),3.86(3H,s),6.56(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.17-7.27(1H,m),7.33-7.42(3H,m),7.75-7.83(1H,m).
【０２４２】
メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.21-1.49(9H,m),2.80-3.04(3H,m),3.89(3H,s),6.60-6.72(2H,m),7.17-7.23(1H,m),7.24-7.40(3H,m),7.83-7.91(1H,m).
【０２４３】
参考例４７ａ
0005602641.tif 000088
メチル＝４−（フラン−２−イル）−２−ニトロベンゾアート0.14gのエタノール2.1mL懸濁液に、水0.56mL、塩化アンモニウム18mgおよび鉄粉94mgを加え、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム18mg、鉄粉31mgおよび水0.28mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-95％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−アミノ−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート78mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.88(3H,s),5.72-5.86(2H,broad),6.49(1H,dd,J=3.3,1.8Hz),6.72(1H,d,J=3.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.99(1H,d,J=1.7Hz),7.47-7.51(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz).
【０２４４】
参考例４８ａ
0005602641.tif 000089
参考例４７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−４−（フラン−３−イル）ベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.78(3H,s),6.61-6.70(2H,broad),6.80(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),6.84(1H,dd,J=1.8.0.7Hz),6.97(1H,d,J=1.7Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,dd,J=1.8,1.7Hz),8.15-8.19(1H,m).
【０２４５】
参考例４９ａ
0005602641.tif 000090
メチル＝５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート4.6gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド23mL溶液に、炭酸カリウム5.1gおよび１，５−ジブロモペンタン2.5mLを順次加え、50〜55℃で1時間攪拌後、55〜60℃で1時間攪拌し、70℃で1時間30分間攪拌させ、75〜80℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-65％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾアート4.3gを得た。
得られたメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾアート4.3gのジオキサン45mL溶液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液9.8mLを加え、室温で1時間攪拌後、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸でpH6.3に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸3.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52-1.62(2H,m),1.65-1.76(4H,m),3.08-3.16(4H,m),5.23(2H,s),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.08-7.16(1H,m),7.36-7.45(5H,m),7.75(1H,d,J=3.2Hz).
【０２４６】
参考例５０ａ
0005602641.tif 000091
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸2.5gの塩化メチレン25mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.050mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.96mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン25mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアート2.0gのピリジン0.89mLおよび塩化メチレン20mL混液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート3.8gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.44-1.54(2H,m),1.46(9H,s),1.57-1.66(4H,m),2.99-3.08(4H,m),5.39(2H,s),7.04-7.14(2H,m),7.21-7.34(3H,m),7.38-7.50(4H,m),7.86-7.92(1H,m),9.00-9.05(1H,m),12.17(1H,s).
【０２４７】
参考例５１ａ
0005602641.tif 000092
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.31gにトリフルオロ酢酸6.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸を得た。
得られた２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸に塩化メチレン5.0mL、ピリジン0.25mLおよび無水酢酸0.19mLを順次加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ピリジン0.082mLおよび無水酢酸0.095mLを加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；99-93％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体の２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.035gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.28(3H,s),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,dd,J=8.0,4.8Hz),8.00(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.13(1H,ddd,J=8.0,2.2,1.8Hz),8.19(1H,d,J=2.4Hz),8.62(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),8.92(1H,d,J=2.2Hz),13.10-13.60(1H,broad).
【０２４８】
参考例５２ａ
0005602641.tif 000093
５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン1.74gの塩化メチレン17mL溶液に、ピリジン1.0mLおよびアセチルクロリド0.67mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水、1mol/L塩酸およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のＮ−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド1.83gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.06(3H,s),2.18(3H,s),7.27(1H,d,J=9.5Hz),7.74(1H,d,J=6.8Hz),9.38(1H,s).
【０２４９】
参考例５３ａ
0005602641.tif 000094
Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド1.0gの水10mL、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール10mLおよび硫酸マグネシウム0.79g混液に、加熱還流下、過マンガン酸カリウム0.98gを加え、窒素雰囲気下、6時間20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、1mol/L塩酸4mLおよびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（アセトアミド）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸0.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(3H,s),3.86(3H,s),7.53(1H,s),8.68(1H,s),10.78(1H,s).
【０２５０】
参考例５４ａ
0005602641.tif 000095
参考例５３ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（アセトアミド）−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.14(3H,s),7.81(1H,d,J=9.3Hz),8.77(1H,d,J=6.8Hz),10.92(1H,s),13.70-14.44(1H,broad).
【０２５１】
参考例５５ａ
0005602641.tif 000096
（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボナート0.75gのテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン63mgおよび２−（アセトアミド）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸0.49gを加え、同温度で4時間15分間攪拌した。反応混合物に室温でテトラヒドロフラン2mLを加え、同温度で3日間攪拌した。反応混合物に室温で（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボナート0.37gを加え、同温度で1日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン0.40gを得た。
得られた７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン0.40gのエチレングリコールジメチルエーテル4mL懸濁液に、水1.2mL、フェニルボラン酸0.22g、炭酸ナトリウム0.38gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド21mgを加え、窒素雰囲気下、4時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層および抽出液を合わせ、6mol/L塩酸でpH1に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−（アセトアミド）−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸0.27gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(3H,s),3.78(3H,s),7.35-7.52(5H,m),7.57(1H,s),8.39(1H,s),10.79(1H,s).
【０２５２】
参考例５６ａ
0005602641.tif 000097
参考例５５ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（アセトアミド）−５−フルオロ−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.15(3H,s),7.45-7.59(5H,m),7.79(1H,d,J=11.2Hz),8.60(1H,d,J=7.3Hz),10.93(1H,s),13.60-14.28(1H,broad).
【０２５３】
参考例５７ａ
0005602641.tif 000098
２−（アセトアミド）−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸0.41gのジオキサン1.2mLおよび濃塩酸1.2mL混液を3時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調整後、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸を得た。
得られた２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸のメタノール10mL懸濁液に、氷冷下、濃硫酸1mLを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整し、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、褐色固体のメチル＝２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.24gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.65(3H,s),3.82(3H,s),6.35(2H,s),6.78(1H,s),7.30(1H,s),7.32-7.49(5H,m).
【０２５４】
参考例５８ａ
0005602641.tif 000099
参考例５７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−５−フルオロ−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.90(3H,s),5.42-5.81(2H,broad),6.71(1H,d,J=6.3Hz),7.36-7.47(3H,m),7.51-7.56(2H,m),7.63(1H,d,J=11.5Hz).
【０２５５】
参考例５９ａ
0005602641.tif 000100
参考例５０ａと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.52-1.67(6H,m),1.54(9H,s),2.19(3H,s),3.18-3.26(4H,m),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=8.5,2.9Hz),7.32(1H,d,J=2.9Hz),7.41-7.48(1H,m),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.78(1H,d,J=1.7Hz),11.47(1H,s).
【０２５６】
参考例６０ａ
0005602641.tif 000101
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸0.56gの塩化メチレン3.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.21mLを順次加え、室温で1時間20分間攪拌した。反応混合物を氷冷下、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル0.23gの塩化メチレン3.0mLおよびピリジン0.30mL混液に加え、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、10％クエン酸水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミドを得た。
得られた２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミドのエチレングリコールジメチルエーテル3.0mL懸濁液に、水0.74mL、フェニルボラン酸0.12g、炭酸ナトリウム0.21gおよびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.0mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、フェニルボラン酸0.12g、炭酸ナトリウム0.21gおよびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.0mgを加え、窒素雰囲気下、40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルムおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シアノビフェニル−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50-1.59(2H,m),1.65-1.73(4H,m),3.07-3.12(4H,m),5.54(2H,s),6.92(1H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.26-7.50(9H,m),7.64-7.71(3H,m),7.87(1H,d,J=3.2Hz),9.05(1H,d,J=1.4Hz),11.08(1H,s).
【０２５７】
参考例６１ａ
0005602641.tif 000102
メチル＝５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンゾアート0.40gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド3.2mL溶液に、炭酸カリウム0.54g、ヨウ化カリウム0.11gおよびビス（２−クロロエチル）エーテル0.22mLを順次加え、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンゾアート0.27gを得た。
得られたメチル＝２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンゾアート0.26gのエタノール2.1mL溶液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.3mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを順次加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.10-3.16(4H,m),3.82-3.89(4H,m),5.25(2H,s),7.04-7.13(2H,m),7.39-7.45(5H,m),7.73(1H,d,J=2.9Hz),10.80-11.20(1H,broad).
【０２５８】
参考例６２ａ
0005602641.tif 000103
２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）安息香酸11.4gのテトラヒドロフラン57mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.013mL混液に、オキサリルクロリド3.4mLを加え、室温で40分間攪拌後、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン23mLを加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン23mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアート9.0gのピリジン6.7mLおよびテトラヒドロフラン45mL混液に加え、室温で30分間攪拌後、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート13.8gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46(9H,s),3.00-3.07(4H,m),3.69-3.77(4H,m),5.41(2H,s),7.09-7.17(2H,m),7.22-7.34(3H,m),7.40-7.50(4H,m),7.89(1H,d,J=8.6Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz),12.19(1H,s).
【０２５９】
参考例６３ａ
0005602641.tif 000104
２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸0.93gの塩化メチレン9.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.017mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.29mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン4.5mLを加えた後、氷冷下、メチル＝２−アミノ−４−ブロモベンゾアート0.45gのピリジン0.40mLおよび塩化メチレン9.0mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、クロロホルムおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.65gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.35-1.51(2H,m),1.41(9H,s),1.69-1.79(2H,m),2.65-2.90(3H,m),3.73(3H,s),4.00-4.12(2H,m),5.43(2H,s),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.36(3H,m),7.38-7.48(4H,m),7.78(1H,d,J=2.2Hz),7.90(1H,d,J=8.6Hz),8.99(1H,d,J=2.2Hz),12.00(1H,s).
【０２６０】
参考例６４ａ
0005602641.tif 000105
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.65gの塩化メチレン6.5mL溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸1.3mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.54gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.54gのテトラヒドロフラン5.4mL溶液に、酢酸0.12mL、37％ホルムアルデヒド水溶液0.10mLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.54gを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.48gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.70-1.91(4H,m),2.14-2.24(2H,m),2.34(3H,s),2.52-2.62(1H,m),2.97-3.05(2H,m),3.75(3H,s),5.43(2H,s),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.40(5H,m),7.41-7.46(2H,m),7.89(1H,d,J=2.4Hz),7.93(1H,d,J=8.6Hz),9.09(1H,d,J=2.0Hz).
【０２６１】
参考例１ｂ
0005602641.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート5.0gのエチレングリコールジメチルエーテル50mL溶液に、水15mL、炭酸ナトリウム4.6g、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン5.1gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.24gを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-75％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（イソキノリン−４−イル）−２−ニトロベンゾアート5.8gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.55(9H,s),7.76-7.83(1H,m),7.83-7.88(2H,m),7.99-8.02(2H,m),8.21(1H,s),8.28(1H,d,J=8.0Hz),8.55(1H,s),9.44(1H,s).
【０２６２】
参考例２ｂ
0005602641.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート0.15gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム0.16g、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸0.14gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）29mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.54(9H,s),1.58(9H,s),6.55-6.63(1H,broad),7.24-7.28(1H,m),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,s),7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.99(1H,d,J=1.7Hz).
【０２６３】
参考例３ｂ
0005602641.tif 000108
参考例２ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（フラン−２−イル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.92(3H,s),6.55(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),6.87(1H,d,J=3.4Hz),7.57(1H,d,J=1.7Hz),7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.88(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.08(1H,d,J=1.7Hz).
【０２６４】
参考例４ｂ
0005602641.tif 000109
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート0.15gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム0.16g、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート0.19gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）29mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.46(9H,s),1.60(9H,s),6.14-6.22(1H,broad),7.16-7.23(2H,m),7.38-7.45(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.84(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz).
【０２６５】
参考例５ｂ
0005602641.tif 000110
メチル＝４−クロロ−２−ニトロベンゾアート0.90gのエチレングリコールジメチルエーテル10mL溶液に、水3.0mL、炭酸ナトリウム1.1g、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート1.5gおよびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド30mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート1.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：1.45(9H,s),3.97(3H,s),6.13-6.22(1H,broad),7.17-7.25(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.71(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.86(1H,d,J=8.1Hz),7.91-7.97(2H,m).
【０２６６】
参考例６ｂ
0005602641.tif 000111
Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド0.20gのトルエン3.0mL懸濁液に、フェニルボラン酸88mg、リン酸三カリウム0.28g、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル2.5mgおよび酢酸パラジウム（II）2.7mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル2.5mgおよび酢酸パラジウム（II）2.7mgを加え、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のＮ−（２−シアノ−５−フェニルフェニル）−５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド0.23gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.45-7.62(6H,m),7.75-7.83(3H,m),7.84-7.90(2H,m),7.96(1H,d,J=1.7Hz),8.01(1H,d,J=8.0Hz),8.65(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),9.13-9.18(2H,m),11.01(1H,s).
【０２６７】
参考例７ｂ
0005602641.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート2.0gのジオキサン20mL溶液に、酢酸カリウム2.0g、ビス（ピナコラート）ジボロン3.4gおよび（１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド塩化メチレンコンプレックス0.27gを加え、窒素雰囲気下、95〜100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-90％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート2.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.26(12H,s),1.36(9H,s),7.69(1H,d,J=7.6Hz),7.99-8.06(1H,m),8.23-8.27(1H,m).
【０２６８】
参考例８ｂ
0005602641.tif 000113
参考例７ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.15(6H,t,J=7.1Hz),1.33(12H,s),3.37(4H,q,J=7.1Hz),6.75-6.84(1H,m),7.07-7.17(2H,m),7.18-7.25(1H,m).
【０２６９】
参考例９ｂ
0005602641.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート1.0gのエチレングリコールジメチルエーテル10mL溶液に、水3mL、炭酸ナトリウム0.76g、２−ブロモピリジン0.42mLおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）0.17gを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−ニトロ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.59(9H,s),7.32-7.38(1H,m),7.78-7.87(3H,m),8.28(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.50(1H,d,J=1.7Hz),8.72-8.77(1H,m).
【０２７０】
参考例１０ｂ
0005602641.tif 000115
参考例９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)：1.59(9H,s),6.44(1H,t,J=73.5Hz),7.24-7.37(2H,m),7.39-7.49(2H,m),7.74-7.82(2H,m),7.93-7.97(1H,m).
【０２７１】
参考例１１ｂ
0005602641.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−ニトロベンゾアート0.50gのジメチルスルホキシド5mL溶液に、１Ｈ−ピラゾール0.14g、炭酸カリウム0.46g、Ｄ−プロリン38mgおよびヨウ化銅（I）32mgを加え、窒素雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−ニトロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.57(9H,s),6.56(1H,dd,J=2.6,1.8Hz),7.79(1H,d,J=1.8Hz),7.88(1H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.6Hz),8.15(1H,d,J=2.1Hz).
【０２７２】
参考例１２ｂ
0005602641.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.30gのテトラヒドロフラン5.0mL溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム43mgを加え、同温度で20分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化エチル0.087mLを加え、同温度で30分間攪拌後、室温で2時間40分間攪拌した。反応混合物に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mLを加え、氷冷下、60％水素化ナトリウム14mgおよびヨウ化エチル0.058mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.46(9H,s),1.58(9H,s),3.73(2H,q,J=7.1Hz),7.26-7.32(1H,m),7.38-7.50(3H,m),7.80-7.83(2H,m),7.98(1H,s).
【０２７３】
参考例１３ｂ
0005602641.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.17gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム24mgを加え、同温度で15分間攪拌後、室温で20分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.037mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：1.48(9H,s),1.58(9H,s),3.32(3H,s),7.30-7.36(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.53(2H,m),7.80-7.84(2H,m),7.99(1H,s).
【０２７４】
参考例１４ｂ
0005602641.tif 000119
参考例１３ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)：1.06(3H,t,J=7.1Hz),1.22-1.45(9H,m),2.85-3.05(1H,broad),3.50-3.70(1H,broad),3.91(3H,s),7.26-7.39(1H,m),7.42-7.54(3H,m),7.72-7.80(1H,m),7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.90-7.98(1H,broad).
【０２７５】
参考例１５ｂ
0005602641.tif 000120
参考例１３ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)：0.73(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.26-1.50(9H,broad),3.91(3H,s),3.89-4.05(1H,broad),7.21-7.30(1H,m),7.46-7.54(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.88(1H,d,J=7.9Hz),7.99(1H,s).
【０２７６】
参考例１６ｂ
0005602641.tif 000121
メチル＝４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.27gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム54mgを加え、同温度で5分間攪拌後、室温で15分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、ヨウ化メチル0.083mLを加え、室温で1時間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ヨウ化メチル0.11mLを加え、40〜50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびジエチルエーテルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-95％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物のメチル＝４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：0.92(3H,t,J=7.2Hz),2.58(3H,s),2.80(2H,q,J=7.2Hz),3.94(3H,s),7.05-7.15(2H,m),7.23(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.31-7.39(1H,m),7.78(1H,d,J=8.0Hz),7.88(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz).
【０２７７】
参考例１７ｂ
0005602641.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.27gのアセトン4.0mL溶液に、炭酸カリウム0.16gおよび硫酸ジメチル0.094mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.061gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.99-1.28(9H,m),1.51(9H,s),3.00-3.11(3H,m),7.39-7.54(4H,m),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.83-7.94(2H,m).
【０２７８】
参考例１８ｂ
0005602641.tif 000123
メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.39gの塩化メチレン2.0mL溶液に、室温でトリフルオロ酢酸4.5mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、橙色油状物のメチル＝４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.27gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：1.16-1.23(3H,m),3.15(2H,q,J=7.1Hz),3.52-3.68(1H,broad),3.93-3.97(3H,m),6.74(1H,d,J=8.3Hz),6.76-6.83(1H,m),7.03-7.09(1H,m),7.27-7.33(1H,m),7.74-7.79(1H,m),7.80-7.86(1H,m),7.95-7.99(1H,m).
【０２７９】
参考例１９ｂ
0005602641.tif 000124
Ｎ−（５−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド1.0gの水10mL、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール10mLおよび硫酸マグネシウム0.79g混液に、加熱還流下、過マンガン酸カリウム0.98gを加え、窒素雰囲気下、6時間20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、1mol/L塩酸4mLおよびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（アセトアミド）−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸0.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(3H,s),3.86(3H,s),7.53(1H,s),8.68(1H,s),10.78(1H,s).
【０２８０】
参考例２０ｂ
0005602641.tif 000125
（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボナート0.75gのテトラヒドロフラン1.5mL溶液に、室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン63mgおよび２−アセトアミド−４−ブロモ−５−メトキシ安息香酸0.49gを加え、同温度で4時間15分間攪拌した。反応混合物に室温でテトラヒドロフラン2mLを加え、同温度で3日間攪拌した。反応混合物に室温で（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボナート0.37gを加え、同温度で1日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、褐色固体の７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン0.40gを得た。
得られた７−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン0.40gのエチレングリコールジメチルエーテル4mL懸濁液に、水1.2mL、フェニルボラン酸0.22g、炭酸ナトリウム0.38gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド21mgを加え、窒素雰囲気下、4時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層および抽出液を合わせ、6mol/L塩酸でpH1に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−アセトアミド−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸0.27gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(3H,s),3.78(3H,s),7.35-7.52(5H,m),7.57(1H,s),8.39(1H,s),10.79(1H,s).
【０２８１】
参考例２１ｂ
0005602641.tif 000126
２−アセトアミド−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸0.41gのジオキサン1.2mLおよび濃塩酸1.2mL混液を3時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水を加えた。1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調整後、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、褐色固体の２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸を得た。
得られた２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸のメタノール10mL懸濁液に、氷冷下、濃硫酸1mLを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整し、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、褐色固体のメチル＝２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.24gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.65(3H,s),3.82(3H,s),6.35(2H,s),6.78(1H,s),7.30(1H,s),7.32-7.49(5H,m).
【０２８２】
参考例２２ｂ
0005602641.tif 000127
メチル＝５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシラート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル1mL溶液に、２−ブロモピリミジン73mg、炭酸ナトリウム81mg、水0.3mLおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド5.3mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のメチル＝５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシラート30mgを得た。
得られたメチル＝５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシラート30mgのジオキサン0.3mLおよびメタノール0.3mL混液に、室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.21mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびトルエンを加えた。水層を分取し、1mol/L塩酸でpH3.8に調整後、固形物をろ取し、白色固体の５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸7.0mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.58(1H,t,J=4.9Hz),9.00(2H,d,J=4.9Hz),9.13(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),9.20(1H,d,J=2.0Hz),9.68(1H,d,J=2.0Hz).
【０２８３】
参考例２３ｂ
0005602641.tif 000128
メチル＝５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキシラート0.54gのメタノール10mL溶液に、室温で4mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加え、同温度で2時間50分間攪拌した。反応混合物に室温で10％クエン酸水溶液8mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸0.33gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.13-7.17(1H,m),7.80-7.84(1H,m),8.41-8.48(2H,m),8.92-8.96(1H,m),9.05-9.11(1H,m).
【０２８４】
参考例２４ｂ
0005602641.tif 000129
５−ブロモピリジン−３−カルボン酸0.23gの塩化メチレン5mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8.6μLおよびオキサリルクロリド0.14mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.5mLを加えた。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.25gの塩化メチレン5mLおよびピリジン0.19mL混液に加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.65(9H,s),7.37-7.45(2H,m),7.45-7.53(2H,m),7.68-7.74(2H,m),8.10(1H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.86(1H,d,J=2.2Hz),9.17(1H,d,J=2.0Hz),9.22(1H,d,J=1.9Hz),12.52(1H,s).
【０２８５】
参考例２５ｂ〜２７ｂ
参考例２４ｂと同様にして、表５ｂに示す化合物を得た。
【０２８６】
【表５ｂ】
0005602641.tif 000130
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.67(9H,s),7.35-7.43(2H,m),7.43-7.50(2H,m),7.69-7.75(2H,m),8.04(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.19(1H,d,J=8.3Hz),8.84(1H,d,J=2.0Hz),9.24(1H,d,J=2.0Hz),12.90(1H,s).
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−クロロピリジン−２−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.68(9H,s),7.36-7.44(2H,m),7.44-7.53(3H,m),7.69-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=1.4Hz),8.67(1H,d,J=5.2Hz),9.25(1H,d,J=1.9Hz),12.94(1H,s).
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−クロロピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.55(9H,s),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.71-7.76(2H,m),7.81(1H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,d,J=8.3Hz),8.37(1H,dd,J=8.3,2.6Hz),8.60(1H,d,J=1.8Hz),8.99(1H,d,J=2.6Hz),11.56(1H,s).
【０２９０】
参考例２８ｂ
0005602641.tif 000131
参考例２４ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.64(9H,s),7.24-7.31(1H,m),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.58(2H,m),7.66-7.73(2H,m),7.89(1H,d,J=8.5Hz),8.56(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),9.04(1H,d,J=2.2Hz),9.17(1H,d,J=1.9Hz),9.24(1H,d,J=2.2Hz),12.52(1H,s).
【０２９１】
参考例２９ｂ
0005602641.tif 000132
参考例２４ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.46-7.64(4H,m),7.78-7.90(3H,m),7.98(1H,d,J=8.3Hz),8.59-8.64(1H,m),9.09-9.19(2H,m),11.03(1H,s).
【０２９２】
参考例３０ｂ
0005602641.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート57mgの酢酸エチル2.5mLおよびメタノール2.5mL混液に10％パラジウム−炭素11mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアートベンゾアート48mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.02-1.38(9H,m),1.54(9H,s),2.83-3.01(3H,m),6.44(1H,dd,J=8.2,1.3Hz),6.56-6.74(3H,m),7.26-7.43(4H,m),7.61-7.70(1H,m).
【０２９３】
参考例３１ｂ〜３４ｂ
参考例３０ｂと同様にして、表６ｂに示す化合物を得た。
【０２９４】
【表６ｂ】
0005602641.tif 000134
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.61(9H,s),5.74-5.86(2H,broad),7.18(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.23-7.29(1H,m),7.36(1H,d,J=1.4Hz),7.69-7.79(2H,m),7.90(1H,d,J=8.3Hz),8.67-8.72(1H,m).
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.60(9H,s),5.82-5.95(2H,broad),6.47(1H,dd,J=2.3,2.0Hz),6.90(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.08(1H,d,J=2.2Hz),7.72(1H,d,J=2.0Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.93(1H,d,J=2.3Hz).
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.60(9H,s),3.71(2H,q,J=7.1Hz),5.78(2H,s),6.81-6.87(2H,m),7.15-7.24(1H,m),7.34-7.44(3H,m),7.84-7.90(1H,m).
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)：1.47(9H,s),1.60(9H,s),3.30(3H,s),5.72-5.83(2H,broad),6.81-6.86(2H,m),7.21-7.27(1H,m),7.34-7.41(2H,m),7.42-7.45(1H,m),7.84-7.89(1H,m).
【０２９９】
参考例３５ｂ
0005602641.tif 000135
参考例３０ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)：0.96-1.11(3H,m),1.24-1.50(9H,m),2.77-2.95(1H,m),3.45-3.75(1H,m),3.86(3H,s),6.56(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.17-7.27(1H,m),7.33-7.42(3H,m),7.75-7.83(1H,m).
【０３００】
参考例３６ｂ
0005602641.tif 000136
参考例３０ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CD3OD)：0.82(3H,d,J=6.8Hz),0.93-1.13(3H,m),1.22-1.57(9H,m),3.80-4.07(1H,m),3.86(3H,s),6.60-6.70(1H,m),6.77(1H,d,J=1.4Hz),7.08-7.24(1H,broad),7.33-7.44(3H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz).
【０３０１】
参考例３７ｂ
0005602641.tif 000137
参考例３０ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)：0.90(3H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),2.84(2H,q,J=7.0Hz),3.88(3H,s),6.85-6.91(2H,m),6.99(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.23-7.30(1H,m),7.86(1H,d,J=8.6Hz).
【０３０２】
参考例３８ｂ
0005602641.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−ニトロベンゾアート0.18gの２−プロパノール2.1mL溶液に、水0.53mL、ギ酸ナトリウム0.13g、酢酸0.13mLおよび10％パラジウム−炭素35mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ベンゾアート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)：1.60(9H,s),6.33(1H,t,J=74.2Hz),6.72-6.78(2H,m),7.20-7.32(2H,m),7.33-7.42(2H,m),7.83-7.90(1H,m).
【０３０３】
参考例３９ｂ
0005602641.tif 000139
参考例３８ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−アミノ−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)：1.70-1.82(1H,m),1.93-2.03(2H,m),2.25-2.37(1H,m),3.85(3H,s),3.89-3.97(1H,m),4.02-4.11(1H,m),4.82(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),5.65-5.82(2H,broad),6.53-6.60(1H,m),6.64-6.70(1H,m),7.80(1H,d,J=8.3Hz).
【０３０４】
参考例４０ｂ
0005602641.tif 000140
メチル＝４−（フラン−２−イル）−２−ニトロベンゾアート0.14gのエタノール2.1mL懸濁液に、水0.56mL、塩化アンモニウム18mgおよび鉄粉94mgを加え、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩化アンモニウム18mg、鉄粉31mgおよび水0.28mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-95％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−アミノ−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート78mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)：3.88(3H,s),5.72-5.86(2H,broad),6.49(1H,dd,J=3.3,1.8Hz),6.72(1H,d,J=3.3Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),6.99(1H,d,J=1.7Hz),7.47-7.51(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz).
【０３０５】
参考例４１ｂ
0005602641.tif 000141
参考例４０ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（イソキノリン−４−イル）ベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.58(9H,s),6.64-6.72(1H,m),6.72-6.84(2H,broad),6.91(1H,s),7.72-7.96(4H,m),8.23(1H,d,J=7.8Hz),8.42(1H,d,J=1.0Hz),9.35(1H,s).
【０３０６】
実施例１ａ
0005602641.tif 000142
２−アセトキシ−４−クロロ安息香酸0.076gの塩化メチレン1.6mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.7μLおよびオキサリルクロリド0.046mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.080gのピリジン0.060mLおよび塩化メチレン1.6mL混液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−４−クロロベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−４−クロロベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのメタノール2.5mLおよびジオキサン2.5mL混液に炭酸カリウム0.12gを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gのトリフルオロ酢酸5mLおよび塩化メチレン2.5mL混液を室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.077gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.03-7.09(2H,m),7.43-7.58(4H,m),7.70-7.76(2H,m),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),11.75-12.05(1H,broad),12.15-12.40(1H,broad),13.30-13.60(1H,broad).
【０３０７】
実施例２ａ〜１０ａ
実施例１ａと同様にして、表９ａに示す化合物を得た。
【０３０８】
【表９ａ】
0005602641.tif 000143
【０３０９】
２−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.58(5H,m),7.70-7.76(2H,m),7.90(1H,d,J=2.9Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz),11.60-11.75(1H,broad),12.25-12.40(1H,broad),13.35-13.60(1H,broad).
【０３１０】
２−（３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.08(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.44-7.50(1H,m),7.51-7.58(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.71(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.72-7.78(2H,m),7.82-7.88(1H,m),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,d,J=1.8Hz),12.25-12.50(2H,broad).
【０３１１】
２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.28(3H,s),6.92(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.43-7.58(4H,m),7.69-7.76(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz),11.24(1H,s),12.30(1H,s),13.40-13.65(1H,broad).
【０３１２】
２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.81-3.87(3H,m),6.91-6.95(1H,m),7.17-7.23(1H,m),7.40-7.50(2H,m),7.50-7.58(3H,m),7.70-7.77(2H,m),8.11(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),8.92-8.96(1H,m),11.25(1H,s),12.27(1H,s).
【０３１３】
２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.80(3H,s),6.53(1H,d,J=2.3Hz),6.60(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.42-7.57(4H,m),7.70-7.75(2H,m),7.85(1H,d,J=8.9Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=1.7Hz),11.82(1H,s),12.21(1H,s).
【０３１４】
２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.76(3H,s),6.96(1H,d,J=8.9Hz),7.08(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.43-7.49(2H,m),7.49-7.58(3H,m),7.71-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),11.00(1H,s),12.33(1H,s),13.35-13.65(1H,broad).
【０３１５】
２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.98(3H,s),6.59(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),6.66(1H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,dd,J=8.4,8.3Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(3H,m),7.70-7.76(2H,m),8.11(1H,d,J=8.1Hz),8.94(1H,s),12.35(1H,s),12.62(1H,s),13.60-13.78(1H,broad).
【０３１６】
２−（５−アセチル−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.57(3H,s),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(3H,m),7.71-7.78(2H,m),8.04(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.58(1H,d,J=2.2Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),12.25-12.48(2H,m),13.40-13.65(1H,broad).
【０３１７】
２−（２−ヒドロキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)，(40℃)δ値：1.70-1.84(2H,m),1.96-2.10(2H,m),2.90(3H,s),3.10-3.22(2H,m),3.30-3.42(2H,m),4.59-4.70(1H,m),6.57(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.42-7.57(4H,m),7.69-7.75(2H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,d,J=1.7Hz),11.79(1H,s),12.19(1H,s).
【０３１８】
実施例１１ａ
0005602641.tif 000144
実施例１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.75(3H,s),3.80(3H,s),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.04-7.12(2H,m),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.30-7.45(4H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.78(1H,d,J=1.7Hz),11.00(1H,s),12.28(1H,s).
【０３１９】
実施例１２ａ
0005602641.tif 000145
２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸0.11gの塩化メチレン2.0mL懸濁液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.044mLを順次加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.10gおよびピリジン0.054mLの塩化メチレン1.0mL溶液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.11gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.11gにジオキサン4.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.25mLを加え、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.025gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.025gに4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液3.0mLを加え、室温で3時間攪拌後、50〜55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸塩酸塩0.020gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.72-1.84(2H,m),1.96-2.06(4H,m),3.52-3.62(4H,m),3.85(3H,s),7.03-7.16(3H,m),7.35-7.43(3H,m),7.64(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.04-8.09(1H,m),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.88(1H,d,J=1.5Hz).
【０３２０】
実施例１３ａ
0005602641.tif 000146
２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.095gの塩化メチレン1.4mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4μLおよびオキサリルクロリド0.040mLを順次加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.4mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン1.4mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのメタノール2mL、ジオキサン4mLおよび酢酸エチル4mL混液に、10％パラジウム−炭素63mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-40％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.077gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.077gのトリフルオロ酢酸5mL溶液を室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6.5に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノール3mL、ジオキサン3mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.073mLを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム0.063gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.31-7.43(4H,m),7.47-7.55(3H,m),7.66-7.72(2H,m),8.10-8.22(3H,m),8.60-8.65(1H,m),8.91(1H,d,J=2.0Hz),8.99(1H,d,J=1.9Hz).
【０３２１】
実施例１４ａ〜１７ａ
実施例１３ａと同様にして、表１０ａに示す化合物を得た。
【０３２２】
【表１０ａ】
0005602641.tif 000147
【０３２３】
２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.33-7.44(4H,m),7.47-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),7.76-7.83(2H,m),8.12(1H,d,J=7.8Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.60-8.76(2H,m),8.91(1H,d,J=1.7Hz).
【０３２４】
２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.34-7.54(6H,m),7.66-7.72(2H,m),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),8.91(1H,d,J=1.7Hz),9.22-9.26(3H,m).
【０３２５】
２−（２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.12(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.34-7.43(2H,m),7.45-7.53(3H,m),7.61(1H,dd,J=7.4,1.1Hz),7.65-7.71(2H,m),8.00-8.06(1H,m),8.10-8.16(2H,m),8.52-8.59(1H,m),8.79(1H,d,J=1.7Hz),8.88(1H,d,J=1.7Hz).
【０３２６】
２−（２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.04-7.21(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.46-7.54(2H,m),7.61-7.72(5H,m),8.06-8.22(2H,m),8.56-8.70(2H,m),8.86-8.92(1H,m).
【０３２７】
実施例１８ａ
0005602641.tif 000148
２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸0.095gの塩化メチレン1.4mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4μLおよびオキサリルクロリド0.040mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.4mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン1.4mL混液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；95-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのメタノール2mL、ジオキサン2mLおよび酢酸エチル4mL混液に、10％パラジウム−炭素67mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gのトリフルオロ酢酸5mL溶液を、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6.0に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物に水4mL、メタノール4mLおよびジオキサン4mLを加え、室温で炭酸ガスを導入した。減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.072gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.40-7.58(5H,m),7.69(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.72-7.77(2H,m),7.80(1H,d,J=1.4Hz),7.93(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.98-8.06(2H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.69-8.74(1H,m),9.05(1H,d,J=1.7Hz),11.55-11.78(1H,broad),12.40-12.62(1H,broad).
【０３２８】
実施例１９ａ
0005602641.tif 000149
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸0.095gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4μLおよびオキサリルクロリド0.040mLを順次加え、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.5mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-40％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.51(9H,s),5.59(2H,s),7.26-7.42(4H,m),7.44-7.62(6H,m),7.67-7.80(4H,m),7.97(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.39(1H,d,J=2.4Hz),8.58-8.67(2H,m),9.14(1H,s),12.25(1H,s).
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gの酢酸2mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.11gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6.5に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノール10mL、ジオキサン10mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.078mLを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム0.067gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.35-7.43(1H,m),7.47-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),7.73-7.79(2H,m),7.92-8.00(1H,m),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz),8.60-8.70(2H,m),8.91(1H,d,J=1.7Hz).
【０３２９】
実施例２０ａ
0005602641.tif 000150
２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸0.092gの塩化メチレン1.4mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4μLおよびオキサリルクロリド0.040mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.4mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン1.4mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.098gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.098gの酢酸エチル2mL、メタノール1mLおよびジオキサン1mL混液に、10％パラジウム−炭素49mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートのトリフルオロ酢酸5mL溶液を、室温で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.056gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.60(1H,dd,J=2.6,1.8Hz),7.43-7.58(6H,m),7.71-7.77(2H,m),7.81(1H,d,J=1.7Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.58(1H,d,J=2.4Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),11.90(1H,s),12.33(1H,s),13.38-13.64(1H,broad).
【０３３０】
実施例２１ａ〜２２ａ
実施例２０ａと同様にして、表１１ａに示す化合物を得た。
【０３３１】
【表１１ａ】
0005602641.tif 000151
【０３３２】
２−（２−ヒドロキシ−４−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.43-7.58(5H,m),7.71-7.77(2H,m),7.99(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),8.04-8.14(3H,m),8.96(2H,d,J=4.9Hz),9.07(1H,d,J=1.7Hz),11.62(1H,s),12.42(1H,s),13.35-13.60(1H,broad).
【０３３３】
２−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.53(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(3H,m),7.71-7.77(3H,m),7.90(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.34(1H,d,J=2.7Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),11.52-11.70(1H,broad),12.35-12.50(1H,broad).
【０３３４】
実施例２３ａ
0005602641.tif 000152
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.095gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.4μLおよびオキサリルクロリド0.040mLを順次加え、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.5mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.51(9H,s),5.58(2H,s),7.26-7.42(4H,m),7.44-7.63(7H,m),7.70-7.78(2H,m),7.89(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.04-8.13(2H,m),8.28(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,dd,J=4.6,1.4Hz),8.89(1H,d,J=2.4Hz),9.12-9.17(1H,m),12.25(1H,s).
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gの酢酸エチル1mLおよびメタノール1mL混液に、10％パラジウム−炭素14mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素14mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸2mLおよび10％パラジウム−炭素0.11gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH5に調整した。固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.070gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.16(1H,d,J=8.5Hz),7.43-7.59(5H,m),7.70-7.78(2H,m),7.86(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),8.05-8.11(1H,m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,d,J=2.3Hz),8.53-8.59(1H,m),8.91(1H,d,J=2.0Hz),9.03(1H,d,J=1.5Hz).
【０３３５】
実施例２４ａ
0005602641.tif 000153
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸0.33gの塩化メチレン3.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド8.8μLおよびオキサリルクロリド0.15mLを順次加え、室温で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン3mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.26gのピリジン0.20mLおよび塩化メチレン3.0mL混液に加え、室温で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-65％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.49gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.49gのメタノール4mLおよび酢酸エチル4mL混液に、10％パラジウム−炭素0.24gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.37gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.37gのトリフルオロ酢酸4mL溶液を、室温で15分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン10mLを加え、室温で1時間15分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド）−４−フェニル安息香酸0.30gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.18-4.26(2H,m),4.26-4.35(2H,m),6.48(1H,s),7.39(1H,s),7.41-7.57(4H,m),7.68-7.75(2H,m),8.08(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=2.0Hz),11.24(1H,s),12.19(1H,s),13.35-13.60(1H,broad).
【０３３６】
実施例２５ａ
0005602641.tif 000154
実施例２４ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（６−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.07(1H,s),6.60(1H,d,J=0.7Hz),7.34(1H,d,J=0.7Hz),7.42-7.59(4H,m),7.68-7.78(2H,m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),8.90-8.96(1H,m),11.85(1H,s),12.17(1H,s),13.40-13.70(1H,broad).
【０３３７】
実施例２６ａ
0005602641.tif 000155
２−（ベンジルオキシ）−４−フェニル安息香酸0.18gの塩化メチレン2mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを順次加え、室温で25分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mL加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.14gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-75％ヘキサン／酢酸エチル→クロロホルム］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gのメタノール4mLおよびクロロホルム4mL混液に、10％パラジウム−炭素40mgを加え、水素雰囲気下、室温で5時間30分間攪拌後、35℃で1時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素40mgを加え、水素雰囲気下、35℃で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートの塩化メチレン6mLおよびトリフルオロ酢酸1mL混液を、室温で3時間10分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−フェニルベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.076gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.29(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.40-7.60(7H,m),7.66-7.79(4H,m),8.00(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=8.1Hz),9.04(1H,d,J=2.0Hz),11.66(1H,s),12.36(1H,s),13.35-13.70(1H,broad).
【０３３８】
実施例２７ａ
0005602641.tif 000156
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）安息香酸0.050gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.5μLおよびオキサリルクロリド0.023mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mL加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.053gのピリジン0.033mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.038gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),5.56(2H,s),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,ddd,J=7.4,4.8,1.2Hz),7.23-7.52(9H,m),7.68-7.81(4H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.61-8.66(1H,m),8.74(1H,d,J=2.4Hz),9.31-9.35(1H,m),12.54(1H,s).
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.038gの酢酸エチル2mLおよびメタノール4mL混液に、10％パラジウム−炭素20mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間45分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.021gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.021gの塩化メチレン1mLおよびトリフルオロ酢酸0.5mL混液を、室温で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.013gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.31-7.39(1H,m),7.43-7.60(4H,m),7.71-7.79(2H,m),7.86-8.00(2H,m),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.18(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.66(1H,d,J=4.9Hz),8.69(1H,d,J=2.0Hz),9.04-9.10(1H,m),11.81(1H,s),12.39(1H,s).
【０３３９】
実施例２８ａ
0005602641.tif 000157
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）安息香酸0.80gの塩化メチレン20mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.024mLおよびオキサリルクロリド0.40mLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン20mL加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.74gのピリジン0.59mLおよび塩化メチレン20mL混液に加え、室温で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.1gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.1gの酢酸エチル10mL、メタノール20mLおよびジオキサン20mL混液に、10％パラジウム−炭素0.57gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間20分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；70-0％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.73gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.73gの塩化メチレン25mLおよびトリフルオロ酢酸10mL混液を、室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.49gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.60(3H,m),7.70-7.78(2H,m),7.93(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.14(2H,s),9.17(1H,s),11.72-11.92(1H,broad),12.28-12.50(1H,broad),13.44-13.72(1H,broad).
【０３４０】
実施例２９ａ
0005602641.tif 000158
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）安息香酸0.64gの塩化メチレン20mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.019mLおよびオキサリルクロリド0.32mLを順次加え、室温で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン20mL加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.59gのピリジン0.47mLおよび塩化メチレン20mL混液に加え、室温で1時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.94gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.072gの酢酸エチル4mLおよびメタノール4mL混液に、10％パラジウム−炭素36mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間45分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；75-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート5mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート5mgの塩化メチレン2mLおよびトリフルオロ酢酸0.50mL混液を、室温で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸4mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.20-7.57(6H,m),7.64-7.77(2H,m),7.96-8.54(2H,m),8.64-9.14(4H,m).
【０３４１】
実施例３０ａ
0005602641.tif 000159
２−（ベンジルオキシ）−４−（フラン−３−イル）安息香酸0.099gに塩化メチレン2mLを加え、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3μLおよびオキサリルクロリド0.043mLを順次加え、同温度で10分間攪拌後、室温で50分間攪拌した。反応混合物に室温でオキサリルクロリド0.043mLを加え、同温度で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.075gのピリジン0.057mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（フラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.077gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（フラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.076gにチオアニソール0.82mLおよびトリフルオロ酢酸2.6mLを加え、室温で3時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびトルエンを加えた。水層を分取し、6mol/L塩酸でpH4.5に調整後、固形物をろ取し、褐色固体の２−（４−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.016gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.98(1H,s),7.23(1H,s),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.59(4H,m),7.68-7.82(3H,m),7.92(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,s),8.99(1H,s),11.73(1H,s),12.38(1H,s),13.30-13.80(1H,broad).
【０３４２】
実施例３１ａ
0005602641.tif 000160
２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸0.18gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを順次加え、同温度で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.14gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.22gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.21gにチオアニソール2.3mLおよびトリフルオロ酢酸7.7mLを加え、室温で9時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（オキサゾール−５−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.42-7.64(5H,m),7.69-7.87(3H,m),8.11(1H,d,J=8.1Hz),8.28(1H,s),8.42(1H,s),9.07(1H,s),11.80(1H,s),12.38(1H,s),13.35-13.70(1H,broad).
【０３４３】
実施例３２ａ
0005602641.tif 000161
２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）安息香酸0.069gの塩化メチレン1.2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.8μLおよびオキサリルクロリド0.030mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.2mL加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.060gのピリジン0.045mLおよび塩化メチレン1.2mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.099gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.049gの酢酸エチル1mLおよびメタノール1mL混液に、10％パラジウム−炭素25mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.034gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.034gのトリフルオロ酢酸5mL溶液を、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.027gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.51(1H,m),7.51-7.59(3H,m),7.71-7.78(2H,m),8.06-8.14(2H,m),8.61(1H,d,J=2.2Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.31(1H,s),12.30(1H,s),12.43(1H,s),13.40-13.62(1H,broad).
【０３４４】
実施例３３ａ
0005602641.tif 000162
２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸塩酸塩0.086gの塩化メチレン1.4mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.0μLおよびオキサリルクロリド0.033mLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.4mLを加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.053mLおよび塩化メチレン1.4mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-20％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gの酢酸エチル3.6mL、メタノール1.8mLおよびジオキサン1.8mL混液に、10％パラジウム−炭素61mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素30mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.084gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.084gのトリフルオロ酢酸5mL溶液を、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジオキサン2mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLを加え、室温で4時間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.064gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.38-7.50(3H,m),7.51-7.59(3H,m),7.71-7.77(2H,m),7.84-7.88(1H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,dd,J=1.7,1.7Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),9.60(1H,s),12.23(1H,s),12.36(1H,s).
【０３４５】
実施例３４ａ
0005602641.tif 000163
実施例３３ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(3H,m),7.70-7.76(2H,m),7.83(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.85-7.89(1H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,dd,J=1.7,1.7Hz),8.29(1H,d,J=2.9Hz),9.09(1H,d,J=1.7Hz),9.58(1H,s),12.08(1H,s),12.42(1H,s).
【０３４６】
実施例３５ａ
0005602641.tif 000164
実施例３３ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.81(3H,s),7.06-7.12(1H,m),7.15-7.22(2H,m),7.32-7.46(3H,m),7.50-7.57(1H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),8.06-8.18(2H,m),8.16(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz),8.69-8.73(1H,m),8.85(1H,d,J=1.7Hz),11.99(1H,s),12.33(1H,s).
【０３４７】
実施例３６ａ
0005602641.tif 000165
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸0.086gの塩化メチレン1.5mL懸濁液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.031mLを順次加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.5mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.070gのピリジン0.028mLおよび塩化メチレン1.0mL混液に加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.094gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.094gの酢酸エチル2.5mLおよびメタノール3.5mL混液に、10％パラジウム−炭素19mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素19mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去し、残渣を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液と洗液を併せ，減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；65-45％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアートのトリフルオロ酢酸4.0mL溶液を、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸0.027gを得た。
得られた２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸0.027gにジオキサン2.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.031mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した後、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸ナトリウム0.012gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.79(3H,s),7.02-7.16(3H,m),7.16-7.22(1H,m),7.30-7.41(2H,m),7.73-7.79(2H,m),7.97(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,s),8.63-8.68(2H,m),8.68-8.71(1H,m).
【０３４８】
実施例３７ａ
0005602641.tif 000166
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.15gのテトラヒドロフラン2.0mL懸濁液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.053mLを順次加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン3.0mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.12gのピリジン0.049mLおよびテトラヒドロフラン2.0mL混液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-35％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.19gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアート0.19gの酢酸エチル5.0mLおよびメタノール5.0mL混液に、10％パラジウム−炭素39mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素39mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフランを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-91％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）ベンゾアートのトリフルオロ酢酸4.0mL溶液を、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン2.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.49mLを加え、室温で45分間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、固形物をろ取した。得られた固形物に、エタノールおよび水を加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸0.053gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.81(3H,s),7.06-7.12(1H,m),7.12-7.20(2H,m),7.33-7.39(2H,m),7.39-7.46(1H,m),7.46-7.52(1H,m),7.85(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.02-8.10(2H,m),8.22(1H,d,J=2.4Hz),8.55(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.80(1H,d,J=1.7Hz),8.90(1H,d,J=1.9Hz),11.69-11.80(1H,broad),12.31-12.43(1H,broad).
【０３４９】
実施例３８ａ
0005602641.tif 000167
２−アセトキシ−５−エトキシ安息香酸0.14gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを順次加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.11gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で2時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−エトキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.082gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−エトキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.082gにメタノール4mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.95mLを加え、室温で3時間30分間攪拌後、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、6mol/L塩酸でpH1.2に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−エトキシ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.055gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.33(3H,t,J=6.9Hz),4.01(2H,q,J=6.9Hz),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.40-7.58(5H,m),7.70-7.78(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz),11.01(1H,s),12.33(1H,s),13.40-13.65(1H,broad).
【０３５０】
実施例３９ａ
0005602641.tif 000168
２−アセトキシ−４−メチル安息香酸0.12gの塩化メチレン2mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.11gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−４−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−４−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gにジオキサン3mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.7mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物を6mol/L塩酸でpH3.0に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.042gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.31(3H,s),6.79-6.86(2H,m),7.42-7.58(4H,m),7.69-7.76(2H,m),7.80(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz),11.47(1H,s),12.29(1H,s),13.40-13.65(1H,broad).
【０３５１】
実施例４０ａ
0005602641.tif 000169
２−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸0.049gの塩化メチレン1.5mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2μLおよびオキサリルクロリド0.026mLを順次加え、室温で25分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.038gのピリジン0.034mLおよび塩化メチレン1.5mL混液に加え、室温で1時間15分間攪拌した。反応混合物に、水、1mol/L塩酸およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-75％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.023gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.023gにメタノール2mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.26mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを加えた。水層を分取し、6mol/L塩酸でpH3.0に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.010gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.31(9H,s),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.42-7.60(5H,m),7.70-7.79(2H,m),7.93(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz),11.35(1H,s),12.42(1H,s),13.45-13.80(1H,broad).
【０３５２】
実施例４１ａ
0005602641.tif 000170
２−アセトキシ−３−メチル安息香酸0.12gの塩化メチレン2mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.6μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを順次加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.11gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−３−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.063gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−３−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.062gにメタノール2mL、ジオキサン4mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.77mLを加え、室温で7時間攪拌した。反応混合物を6mol/L塩酸でpH1.1に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.044gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.22(3H,s),6.95(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.38-7.51(2H,m),7.51-7.63(3H,m),7.66-7.80(3H,m),8.14(1H,d,J=8.3Hz),8.83-8.89(1H,m),8.85(1H,s),12.24(1H,s),12.34-12.46(1H,broad).
【０３５３】
実施例４２ａ
0005602641.tif 000171
２−アセトキシ−５−イソプロポキシ安息香酸0.081gの塩化メチレン2.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.040mLを加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.070gのピリジン0.037mLおよび塩化メチレン1.0mL混液に加え、室温で1時間45分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−イソプロポキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.072gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−イソプロポキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.072gにジオキサン5.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.20mLを加え、50〜60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.081mLを加え、55〜60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.040mLを加え、60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10％クエン酸水溶液9mLを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.039gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.23-1.29(6H,m),4.45-4.56(1H,m),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.03-7.10(1H,m),7.40-7.49(2H,m),7.49-7.58(3H,m),7.70-7.77(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.98-9.04(1H,m),11.03(1H,s),12.32(1H,s),13.40-13.64(1H,broad).
【０３５４】
実施例４３ａ
0005602641.tif 000172
実施例４２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−プロポキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.66-1.79(2H,m),3.91(2H,t,J=6.5Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.04-7.11(1H,m),7.41-7.49(2H,m),7.49-7.58(3H,m),7.69-7.77(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,s),11.02(1H,s),12.33(1H,s).
【０３５５】
実施例４４ａ
0005602641.tif 000173
２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.15gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.11gのピリジン0.14mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；55-20％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.18gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.18gにジオキサン3mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、室温で3時間10分間攪拌後、70℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10％クエン酸水溶液でpH6.0に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物に、メタノール1.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.055mLを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸ナトリウム0.044gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.62(1H,dd,J=3.4,2.0Hz),6.96(1H,d,J=3.4Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.42(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.52(1H,ddd,J=7.9,4.8,0.7Hz),7.78-7.83(1H,m),7.89(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.08(1H,d,J=8.1Hz),8.08-8.15(1H,m),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.92-8.99(2H,m).
【０３５６】
実施例４５ａ
0005602641.tif 000174
２−アセトキシ−５−メトキシ安息香酸0.070gの塩化メチレン1.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.036mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.060gのピリジン0.034mLおよび塩化メチレン1.0mL混液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.073gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.073gにジオキサン2.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.22mLを加え、50〜55℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液を6mL加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）安息香酸0.062gを得た。
得られた４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）安息香酸0.062gに、エタノール2.5mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.17mLを加え、室温で35分間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）安息香酸ナトリウム0.046gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.78(3H,s),6.62(1H,dd,J=3.4,1.8Hz),6.90(1H,d,J=9.0Hz),6.95(1H,d,J=3.4Hz),7.10(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.58(1H,d,J=3.0Hz),7.78-7.82(1H,m),8.06(1H,d,J=8.0Hz),8.94(1H,d,J=1.7Hz).
【０３５７】
実施例４６ａ
0005602641.tif 000175
２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.14gのテトラヒドロフラン4.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.060mLを加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物にオキサリルクロリド0.060mLを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物にオキサリルクロリド0.020mLを加え、室温で15分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン3.0mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−（フラン−３−イル）ベンゾアート0.10gのピリジン0.093mLおよびテトラヒドロフラン1.0mL混液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、不溶物をろ去した。得られたろ液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−３−イル）ベンゾアート0.11gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−３−イル）ベンゾアート0.11gに、ジオキサン5.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.31mLを加え、50〜55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10％クエン酸水溶液6mLを加え、固形物をろ取し、黄色固体の４−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸0.081gを得た。
得られた４−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸0.081gに、エタノール1.5mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、室温で1時間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸ナトリウム0.048gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.92-6.98(1H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),7.80(1H,s),7.87(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.03-8.13(1H,m),8.06(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,s),8.34(1H,d,J=1.7Hz),8.51-8.60(1H,m),8.83(1H,d,J=1.4Hz),8.91-8.97(1H,m).
【０３５８】
実施例４７ａ
0005602641.tif 000176
２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）安息香酸0.083gのテトラヒドロフラン2.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.035mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン3.0mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.10gのピリジン0.054mLおよびテトラヒドロフラン1.5mL混液に加え、室温で1時間40分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；70-45％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、メチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアートを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアートのトリフルオロ酢酸4.0mL溶液を、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン4.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.40mLを加え、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L塩酸でpH7.4に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸0.032gを得た。
得られた４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸0.032gにエタノール2.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.067mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）安息香酸ナトリウム0.024gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),3.06-3.15(2H,m),4.49(1H,t,J=5.5Hz),6.65-6.72(2H,m),7.02-7.11(3H,m),7.16-7.22(1H,m),7.53(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),7.84-7.92(1H,m),8.08-8.15(2H,m),8.39-8.45(1H,m),8.55-8.63(2H,m),8.93-8.99(1H,m).
【０３５９】
実施例４８ａ
0005602641.tif 000177
２−アセトキシ−５−メトキシ安息香酸0.049gの塩化メチレン1.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.026mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.070gのピリジン0.024mLおよび塩化メチレン1.0mL混液に加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；91-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、メチル＝２−（２−アセトキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアートを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアートのトリフルオロ酢酸3.0mL溶液を、室温で1時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサン3.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.25mLを加え、50〜55℃で1時間30分間攪拌後、55〜60℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、1mol/L塩酸でpH7.0に調整後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド）−４−（２−（メチルアミノ）フェニル）安息香酸0.025gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.69(3H,s),3.75(3H,s),4.80-5.10(1H,broad),6.65(1H,d,J=8.1Hz),6.70(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.01-7.10(2H,m),7.19-7.27(2H,m),7.40(1H,d,J=3.2Hz),8.06(1H,d,J=8.0Hz),8.70(1H,d,J=1.2Hz),10.99(1H,s),12.32-12.43(1H,broad),13.24-13.66(1H,broad).
【０３６０】
実施例４９ａ
0005602641.tif 000178
２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸0.30gの塩化メチレン3.0mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5μLおよびオキサリルクロリド0.093mLを加え、室温で65分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン3.0mLを加えた後、氷冷下メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.14gのピリジン0.12mLおよび塩化メチレン3.0mL混液に加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；85-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.19gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.19gのクロロホルム2.0mL溶液に、トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.4に調整後、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.50-1.92(4H,m),2.56-2.80(3H,m),3.10-3.26(2H,m),3.75(3H,s),5.42(2H,s),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.20-7.52(10H,m),7.70-7.78(2H,m),8.02(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.29(1H,d,J=1.7Hz),12.27(1H,s).
【０３６１】
実施例５０ａ
0005602641.tif 000179
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gのテトラヒドロフラン3.0mL溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液6.3μL、酢酸0.022mLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.10gを順次加え、室温で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；98-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gのメタノール3.0mL溶液に、10％パラジウム−炭素43mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間10分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.058gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.058gのメタノール2.0mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.33mLを加え、60℃で9時間20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、6mol/L塩酸0.11mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.019gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.83-2.11(4H,m),2.66-2.85(4H,m),2.87-3.11(2H,m),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.33-7.44(3H,m),7.46-7.54(2H,m),7.64-7.72(2H,m),7.87-7.96(1H,m),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.91(1H,d,J=1.7Hz).
1H-NMR(CF3COD)δ値：2.18-2.43(4H,m),2.95-3.38(6H,m),3.84-4.06(2H,m),7.17-7.29(1H,m),7.46-7.89(8H,m),8.38-8.50(1H,m),8.79-8.90(1H,m).
【０３６２】
実施例５１ａ
0005602641.tif 000180
２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸5.0gの塩化メチレン49mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.15mLおよびオキサリルクロリド2.5mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン10mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート4.9gのピリジン3.7mLおよび塩化メチレン49mL混液に加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート8.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.62(9H,s),2.30(3H,s),7.11(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.36-7.44(1H,m),7.44-7.51(2H,m),7.63(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.67-7.73(2H,m),8.05(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.12(1H,d,J=1.8Hz),11.89(1H,s).
【０３６３】
実施例５２ａ〜５７ａ
実施例５１ａと同様にして、表１２ａに示す化合物を得た。
【０３６４】
【表１２ａ】
0005602641.tif 000181
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.49(9H,s),5.52(2H,s),7.25-7.37(3H,m),7.43-7.58(7H,m),7.61(1H,d,J=1.2Hz),7.66-7.75(3H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.01-9.06(1H,m),12.08(1H,s).
【０３６６】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55(9H,s),5.61(2H,s),7.05(1H,d,J=9.3Hz),7.28-7.44(5H,m),7.44-7.53(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,dd,J=9.3,2.9Hz),9.09(1H,d,J=2.9Hz),9.29(1H,d,J=1.7Hz),12.60(1H,s).
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),5.48(2H,s),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.50(10H,m),7.70-7.75(2H,m),8.06(1H,d,J=8.3Hz),8.29(1H,d,J=2.7Hz),9.26(1H,d,J=1.7Hz),12.49(1H,s).
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50(9H,s),5.51(2H,s),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.36(3H,m),7.44-7.58(6H,m),7.68-7.75(2H,m),7.81(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,d,J=2.3Hz),9.00-9.06(1H,m),12.15(1H,s).
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),2.28(3H,s),5.48(2H,s),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.09(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.24-7.51(9H,m),7.69-7.75(2H,m),7.89(1H,d,J=3.0Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.25(1H,d,J=1.9Hz),12.52(1H,s).
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−アセトキシエチル）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.49(9H,s),1.97(3H,s),2.88(2H,t,J=6.8Hz),4.19(2H,t,J=6.8Hz),5.48(2H,s),7.17(1H,d,J=8.7Hz),7.23-7.36(3H,m),7.39(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.43-7.59(6H,m),7.69-7.75(2H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.06-9.11(1H,m),12.16(1H,s).
【０３７１】
実施例５８ａ
0005602641.tif 000182
実施例５１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.40-2.50(6H,m),3.10-3.60(4H,m),3.77(3H,s),5.46(2H,s),6.53(1H,dd,J=3.4,1.6z),6.89(1H,d,J=3.4Hz),6.98-7.12(1H,m),7.25-7.37(4H,m),7.40-7.49(3H,m),7.52-7.58(1H,m),8.00-8.22(1H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.30(1H,d,J=1.4Hz),12.43(1H,s).
【０３７２】
実施例５９ａ
0005602641.tif 000183
実施例５１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.21(9H,s),1.63(9H,s),2.32(3H,s),3.10(3H,s),7.05-7.13(1H,m),7.18-7.29(1H,m),7.31-7.48(5H,m),7.74(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.95(1H,ddd,J=7.9,2.4,1.7Hz),8.04(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.88-8.98(2H,m),12.06(1H,s).
【０３７３】
実施例６０ａ
0005602641.tif 000184
２−アセトキシ−５−ブロモ安息香酸0.16gの塩化メチレン2mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5μLおよびオキサリルクロリド0.077mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.11gのピリジン0.10mLおよび塩化メチレン2mL混液に加え、室温で1時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：
2.31(3H,s),3.96(3H,s),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.36-7.53(4H,m),7.64(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.67-7.74(2H,m),8.04(1H,d,J=2.4Hz),8.13(1H,d,J=8.3Hz),9.13(1H,d,J=1.7Hz),11.75(1H,s).
【０３７４】
実施例６１ａ、６２ａ
実施例６０ａと同様にして、表１３ａに示す化合物を得た。
【０３７５】
【表１３ａ】
0005602641.tif 000185
【０３７６】
４−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）−１，３−フェニレン＝ジアセタート
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.32(3H,s),2.33(3H,s),3.95(3H,s),7.06(1H,d,J=2.2Hz),7.16(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.38(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.38-7.44(1H,m),7.44-7.51(2H,m),7.68-7.74(2H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz),9.15(1H,d,J=1.8Hz),11.75(1H,s).
【０３７７】
メチル＝２−（５−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.28(3H,s),3.77(3H,s),5.45(2H,s),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.26-7.51(9H,m),7.68-7.75(2H,m),7.89(1H,d,J=3.0Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.25(1H,d,J=2.0Hz),12.33(1H,s).
【０３７８】
実施例６３ａ
0005602641.tif 000186
実施例６０ａと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ニトロベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.55(9H,s),5.56(2H,s),7.24-7.57(9H,m),7.69-7.77(2H,m),7.85-7.94(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,d,J=8.3Hz),9.26(1H,s),12.55(1H,s).
【０３７９】
実施例６４ａ
0005602641.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gのメタノール1mLおよびジオキサン1mL混液に、炭酸カリウム0.049gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.034gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.58(3H,m),7.60(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.70-7.75(2H,m),8.03(1H,d,J=2.6Hz),8.09(1H,d,J=8.0Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz),11.62-11.80(1H,broad),12.24-12.40(1H,broad),13.38-13.60(1H,broad).
【０３８０】
実施例６５ａ
0005602641.tif 000188
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.085gのジオキサン1mL溶液に、水0.20mL、ギ酸ナトリウム0.045g、酢酸0.043mLおよび10％パラジウム−炭素8mgを加え、室温で3時間30分間攪拌後、60℃で50分間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素8mgを加え、70℃で50分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、メチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾアート0.048gを得た。
得られたメチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾアート0.043gのメタノール1.0mLおよびジオキサン4.0mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.51mLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に、水およびトルエンを加えた。水層を分取し、メタンスルホン酸でpH1.8に調整後、固形物0.036gをろ取した。得られた固形物0.036gに酢酸エチル2.0mLおよびメタンスルホン酸5.7μLを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）安息香酸メタンスルホン酸塩0.034gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6−D2O)δ値：1.56-1.76(2H,m),1.83-1.98(4H,m),2.38(3H,s),3.46-3.57(4H,m),6.69(1H,dd,J=3.4,1.9Hz),7.11(1H,d,J=3.4Hz),7.18(1H,d,J=8.9Hz),7.57(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.87(1H,d,J=1.2Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.14-8.22(1H,m),9.08(1H,d,J=1.8Hz).
【０３８１】
実施例６６ａ
0005602641.tif 000189
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.28gのメタノール2mLおよびジオキサン4mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.3mLを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を10％クエン酸水溶液でpH5.5に調整し、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸4mLを加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液5mLを加え、室温で5分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−（２−（メチルアミノ）フェニル）安息香酸二塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.74(3H,s),6.86-7.02(2H,m),7.12-7.20(1H,m),7.25-7.39(3H,m),7.98(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.05-8.15(2H,m),8.38(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=1.7Hz),8.81-8.90(2H,m),9.25(1H,d,J=2.0Hz),11.95-12.10(1H,broad),12.34(1H,s).
【０３８２】
実施例６７ａ
0005602641.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gにエチレングリコールジメチルエーテル1.4mL、水0.42mL、フェニルボラン酸0.045g、炭酸水素ナトリウム0.063gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4mgを加え、窒素雰囲気下、45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.12gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール2mL、ジオキサン4mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、室温で1時間40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−フェニルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.085gの塩化メチレン3mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−フェニルベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.072gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.31-7.39(1H,m),7.43-7.51(3H,m),7.51-7.58(3H,m),7.64-7.70(2H,m),7.72-7.77(2H,m),7.78(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,d,J=2.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz),11.64(1H,s),12.40(1H,s),13.45-13.70(1H,broad).
【０３８３】
実施例６８ａ
0005602641.tif 000191
メチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gのエチレングリコールジメチルエーテル1.4mL懸濁液に、水0.42mL、２−フランボロン酸0.040g、炭酸水素ナトリウム0.060gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4mgを加え、窒素雰囲気下、1時間10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、メチル＝２−（２−アセトキシ−５−（フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.073gを得た。
得られたメチル＝２−（２−アセトキシ−５−（フラン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.072gにジオキサン2mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.79mLを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を2mol/L塩酸でpH1.5に調整後、固形物をろ取し、黄色固体の２−（５−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.055gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.56-6.62(1H,m),6.83(1H,d,J=3.4Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.42-7.60(4H,m),7.69-7.77(3H,m),7.78(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.25(1H,d,J=1.9Hz),9.05(1H,d,J=1.4Hz),11.55-11.80(1H,broad).12.30-12.60(1H,broad),13.45-13.65(1H,broad).
【０３８４】
実施例６９ａ
0005602641.tif 000192
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.17gのエチレングリコールジメチルエーテル1.7mL溶液に、水0.5mL、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン0.070g、炭酸ナトリウム0.076gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4.2mgを加え、窒素雰囲気下、1時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（フラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),5.50(2H,s),6.67-6.73(1H,m),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.53(11H,m),7.67-7.79(3H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=2.4Hz),9.31(1H,d,J=1.7Hz),12.52(1H,s).
【０３８５】
実施例７０ａ
0005602641.tif 000193
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（フラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gにチオアニソール1.6mLおよびトリフルオロ酢酸5.2mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジオキサンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.020gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.89-6.95(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.42-7.50(1H,m),7.50-7.59(3H,m),7.70(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.72-7.78(3H,m),8.08-8.15(3H,m),9.05(1H,d,J=1.7Hz),11.45-11.58(1H,broad),12.30-12.50(1H,broad),13.45-13.65(1H,broad).
【０３８６】
実施例７１ａ
0005602641.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（フラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.048gのメタノール2mLおよびジオキサン2mL混液に、10％パラジウム−炭素20mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；97-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.027gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.027gの塩化メチレン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.023gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.85-2.00(1H,m),2.25-2.38(1H,m),3.27-3.44(1H,m),3.53(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),3.81(1H,ddd,J=7.8,7.8,7.8Hz),3.96(1H,ddd,J=8.3,8.3,4.4Hz),4.04(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.42-7.59(4H,m),7.70-7.77(2H,m),7.81(1H,d,J=2.2Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),11.35(1H,s),12.34(1H,s),13.45-13.65(1H,broad).
【０３８７】
実施例７２ａ
0005602641.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート2.5gのジオキサン25mL懸濁液に、酢酸カリウム1.4g、ビス（ピナコラート）ジボロン1.5gおよび（１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド塩化メチレンコンプレックス0.20gを順次加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［バイオタージ社、ＫＰ−Ｓｉｌ、溶離液；95-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.32(12H,s),1.56(9H,s),2.25(3H,s),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.58(3H,m),7.68-7.74(2H,m),7.90(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=1.7Hz),8.78(1H,d,J=1.7Hz),11.47(1H,s).
【０３８８】
実施例７３ａ
0005602641.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.080gのエチレングリコールジメチルエーテル1mL懸濁液に、水0.3mL、２−アミノ−６−ブロモピリジン0.037g、炭酸水素ナトリウム0.036gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド5.0mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド5.0mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール0.3mLおよび炭酸ナトリウム0.046gを加え、窒素雰囲気下、20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製しｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.032gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.032gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物の水1mL、メタノール0.5mLおよびジオキサン0.5mL混液に、炭酸ガスを吹き込み、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.018gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：5.90-6.15(2H,broad),6.41(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=7.3Hz),7.07(1H,d,J=8.6Hz),7.43-7.58(5H,m),7.71-7.77(2H,m),8.05(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.59(1H,d,J=2.4Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０３８９】
実施例７４ａ
0005602641.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gのメタノール1.4mLおよび酢酸1.4mL混液に、鉄粉43mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、鉄粉14mgを加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.065gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),5.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.20-7.53(10H,m),7.70-7.75(2H,m),8.04(1H,d,J=8.3Hz),9.25(1H,d,J=1.7Hz),12.40(1H,s).
【０３９０】
実施例７５ａ
0005602641.tif 000198
実施例７４ａと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.51(9H,s),5.47(2H,s),6.16(1H,d,J=2.2Hz),6.33(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.25-7.41(5H,m),7.41-7.50(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.02(1H,d,J=8.1Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),9.28(1H,d,J=1.7Hz),12.36(1H,s).
【０３９１】
実施例７６ａ
0005602641.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.064gのクロロホルム1.5mL溶液に37％ホルムアルデヒド水溶液0.24mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.082gを順次加え、室温で4時間30分間攪拌した。反応混合物に、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.063gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.063gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル2.5mL混液に、10％パラジウム−炭素32mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素13mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で12時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル1.5mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLを加え、室温で2時間30分間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.029gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.08(6H,s),7.08-7.16(1H,m),7.43-7.51(2H,m),7.51-7.58(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.07(1H,d,J=1.7Hz),12.37(1H,s).
【０３９２】
実施例７７ａ
0005602641.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド1.5mL溶液に、炭酸カリウム0.084gおよびヨウ化メチル0.028mLを加え、室温で1時間攪拌後、80℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.042gおよびヨウ化メチル0.019mLを加え、80℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.056gおよび白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.049gを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),2.77(3H,s),3.98-4.06(1H,broad),5.49(2H,s),6.05(1H,d,J=2.1Hz),6.25(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.22-7.41(5H,m),7.41-7.53(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.08(1H,d,J=8.7Hz),9.29(1H,d,J=1.7Hz),12.37(1H,s).
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.53(9H,s),2.91(6H,s),5.51(2H,s),6.11(1H,d,J=2.3Hz),6.34(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),7.22-7.40(5H,m),7.41-7.48(2H,m),7.50-7.55(2H,m),7.71-7.76(2H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=9.0Hz),9.31(1H,d,J=2.0Hz),12.38-12.41(1H,broad).
【０３９３】
実施例７８ａ
0005602641.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.053gのメタノール1.5mL、酢酸エチル3mLおよびジオキサン4.5mL混液に、10％パラジウム−炭素27mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.027gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.027gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.014gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.72(3H,s),5.99(1H,d,J=2.1Hz),6.22(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),6.50-6.64(1H,broad),7.42-7.49(2H,m),7.49-7.57(2H,m),7.58(1H,d,J=8.9Hz),7.69-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,d,J=1.7Hz),12.03(1H,s),12.08-12.26(1H,broad).
【０３９４】
実施例７９ａ
0005602641.tif 000202
実施例７８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99(6H,s),6.14(1H,d,J=2.7Hz),6.40(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.42-7.50(2H,m),7.50-7.57(2H,m),7.68(1H,d,J=9.0Hz),7.69-7.75(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.96(1H,d,J=1.7Hz),11.95(1H,s),12.18-12.32(1H,broad).
【０３９５】
実施例８０ａ
0005602641.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのトルエン2.3mL懸濁液に、ピペリジン0.040mL、炭酸セシウム0.18g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ピペリジン0.040mL、炭酸セシウム0.18g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、5時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、橙色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gの酢酸エチル1mLおよびメタノール1mL混液に、10％パラジウム−炭素63mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.081gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.081gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル2mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.066gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.75-1.88(2H,m),1.98-2.12(4H,m),3.65(4H,dd,J=5.6,5.6Hz),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.70-7.76(3H,m),8.19(1H,d,J=3.2Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz).
【０３９６】
実施例８１ａ〜８６ａ
実施例８０ａと同様にして、表１４ａに示す化合物を得た。
【０３９７】
【表１４ａ】
0005602641.tif 000204
【０３９８】
２−（２−ヒドロキシ−５−（（オクタヒドロアゾシン）−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.42-1.61(6H,m),1.65-1.80(4H,m),3.36-3.50(4H,m),6.82-7.02(2H,m),7.08-7.30(1H,m),7.43-7.58(4H,m),7.70-7.77(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.9Hz),12.31(1H,s).
【０３９９】
２−（２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.11(3H,d,J=6.6Hz),1.64-1.78(2H,m),1.84-1.97(1H,m),2.02-2.13(2H,m),3.60-3.74(4H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.70-7.77(3H,m),8.18-8.24(2H,m),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４００】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.16-3.27(4H,m),3.80-3.91(4H,m),7.03(1H,d,J=9.0Hz),7.36-7.59(5H,m),7.67-7.78(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),11.22-11.40(1H,broad),12.31(1H,s).
【０４０１】
２−（５−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.04(6H,t,J=7.1Hz),3.43-3.68(4H,m),7.15-7.28(1H,m),7.43-7.50(1H,m),7.50-7.58(3H,m),7.68-7.86(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.16-8.34(1H,m),9.08(1H,d,J=1.7Hz),11.93-12.15(1H,broad),12.39(1H,s).
【０４０２】
２−（２−ヒドロキシ−５−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)，(50℃)δ値：3.04(3H,s),3.42-3.58(4H,m),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.26-7.38(1H,m),7.41-7.57(4H,m),7.61-7.76(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz),12.17-12.35(1H,broad).
【０４０３】
２−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.66(2H,qn,J=8.0Hz),4.57(4H,t,J=8.0Hz),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.39-7.46(1H,m),7.46-7.54(3H,m),7.59(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.70-7.76(2H,m),7.96-8.02(1H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４０４】
実施例８７ａ
0005602641.tif 000205
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.30gのトルエン4.5mL溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン0.23g、炭酸セシウム0.44g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）9.8mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル26mgおよび酢酸パラジウム（II）4.8mgを加え、窒素雰囲気下、4時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.32gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.32gのテトラヒドロフラン3.2mL溶液に、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液0.56mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液0.28mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、室温でクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-40％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.23gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.22gのメタノール2.2mLおよび酢酸エチル1.1mL混液に、10％パラジウム−炭素0.11gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.18gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.18gのトリフルオロ酢酸5mL溶液を、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル2mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.15gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.97-2.10(2H,m),2.18-2.32(2H,m),3.56-3.72(2H,m),3.78-3.94(2H,m),4.05-4.16(1H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.70-7.78(3H,m),8.19-8.24(2H,m),9.06(1H,d,J=2.0Hz).
【０４０５】
実施例８８ａ
0005602641.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.50gのトルエン5.0mL溶液に、チオモルホリン0.14mL、炭酸セシウム0.58g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）8.2mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル21mgおよび酢酸パラジウム（II）4.0mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、チオモルホリン0.045mL、炭酸セシウム0.15g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）8.2mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル21mgおよび酢酸パラジウム（II）4.0mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（チオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.49(9H,s),2.65-2.73(4H,m),3.36-3.44(4H,m),5.42(2H,s),7.09-7.15(2H,m),7.23-7.35(3H,m),7.43-7.59(7H,m),7.69-7.76(2H,m),8.04(1H,d,J=8.3Hz),9.08-9.12(1H,m),12.16(1H,s).
【０４０６】
実施例８９ａ
0005602641.tif 000207
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（チオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gのトリフルオロ酢酸2.0mL溶液に、チオアニソール1.0mLを加え、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.5mLおよび酢酸エチル1.0mLを加え、室温で3時間攪拌後、固形物をろ取した。得られた固形物に水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（チオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.047gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)，(40℃)δ値：2.70-2.76(4H,m),3.33-3.39(4H,m),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),7.41-7.57(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.99(1H,d,J=1.9Hz),10.99(1H,s),12.20-12.40(1H,broad).
【０４０７】
実施例９０ａ
0005602641.tif 000208
２−（２−ヒドロキシ−５−（チオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.015gの塩化メチレン1.0mLおよびテトラヒドロフラン0.50mL混液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸7.9mgを加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物に２−プロパノール2.0mLを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.011gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.71-2.84(2H,m),2.92-3.04(2H,m),3.38-3.50(2H,m),3.56-3.70(2H,m),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.42-7.57(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz),11.07(1H,s),12.32-12.54(1H,broad).
【０４０８】
実施例９１ａ
0005602641.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（チオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gの塩化メチレン1.5mL溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸79mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸20mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸40mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸20mgを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，１，４−トリオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.089gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，１，４−トリオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gのメタノール2.0mLおよび酢酸エチル3.0mL混液に、10％パラジウム−炭素43mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物にジオキサンおよび酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.061gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.059gのトリフルオロ酢酸5.0mL溶液を、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.048gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.13-3.25(4H,m),3.58-3.70(4H,m),6.95(1H,d,J=8.9Hz),7.25(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.42-7.57(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.0Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz),11.04-11.20(1H,broad).
【０４０９】
実施例９２ａ
0005602641.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.30gのトルエン4.5mL溶液に、１−メチルピペラジン0.089mL、炭酸セシウム0.35g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）4.9mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル13mgおよび酢酸パラジウム（II）2.4mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、１−メチルピペラジン0.060mL、炭酸セシウム0.18g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）4.9mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル13mgおよび酢酸パラジウム（II）2.4mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.26gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.26gのメタノール2.6mLおよび酢酸エチル1.3mL混液に、10％パラジウム−炭素0.26gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタンスルホン酸0.034mLおよび酢酸エチル3mLを加え、室温で1時間30分間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.33(6H,s),2.84-2.98(5H,m),3.13-3.26(2H,m),3.49-3.57(2H,m),3.65-3.74(2H,m),6.97(1H,d,J=8.9Hz),7.21(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.43-7.58(5H,m),7.70-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.48-9.62(1H,broad),10.94-11.06(1H,broad),12.27(1H,s).
【０４１０】
実施例９３ａ
0005602641.tif 000211
実施例９２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.33(6H,s),2.87-2.98(2H,m),3.08-3.28(4H,m),3.54-3.65(2H,m),3.65-3.80(2H,m),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.43-7.57(5H,m),7.70-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.26-9.38(1H,broad),10.94-11.04(1H,broad),12.27(1H,s).
【０４１１】
実施例９４ａ
0005602641.tif 000212
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのトルエン2.3mL溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン二塩酸塩0.11g、炭酸セシウム0.44g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸セシウム0.13g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、リン酸三カリウム0.29g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.13gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.066gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.066gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー［株式会社ワイエムシイ、ＯＤＳ−ＡＭ１２Ｓ０５−２５２０ＷＴ、溶離液；40-85％アセトニトリル／0.1％トリフルオロ酢酸水溶液］で精製し、固形物0.060gを得た。得られた固形物0.060gに酢酸エチル3.0mLおよびメタンスルホン酸0.011mLを加え、室温で5時間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.045gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.17-2.32(2H,m),2.36-2.50(2H,m),2.73(6H,s),2.98(6H,s),3.50-3.70(3H,m),3.82-3.94(2H,m),7.13(1H,d,J=9.0Hz),7.39-7.46(1H,m),7.46-7.54(3H,m),7.64(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.70-7.76(2H,m),8.06(1H,d,J=2.9Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４１２】
実施例９５ａ
0005602641.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのトルエン2.3mL溶液に、Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン0.086g、リン酸三カリウム0.17g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン0.017g、リン酸三カリウム0.029g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、7時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミン0.017g、リン酸三カリウム0.029g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.097gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.097gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.097gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.048gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.048gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にメタノール1.5mL、ジオキサン1.5mLおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.067mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム0.028gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.76-1.90(4H,m),2.58-2.78(6H,m),2.99(3H,s),3.43-3.54(2H,m),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.32-7.40(3H,m),7.43-7.50(2H,m),7.67-7.74(2H,m),8.18(1H,d,J=8.1Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz).
【０４１３】
実施例９６ａ
0005602641.tif 000214
実施例９５ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.42-1.54(2H,m),1.56-1.72(4H,m),2.46-2.68(6H,m),2.98(3H,s),3.45-3.56(2H,m),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.06(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.32-7.40(3H,m),7.43-7.50(2H,m),7.68-7.73(2H,m),8.18(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz).
【０４１４】
実施例９７ａ
0005602641.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.22gのトルエン3.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン0.12mL、炭酸セシウム0.35g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.3mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル8.6mgおよび酢酸パラジウム（II）1.6mgを加え、窒素雰囲気下、4時間10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン0.12mL、炭酸セシウム0.35g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.3mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル8.6mgおよび酢酸パラジウム（II）1.6mgを加え、窒素雰囲気下、8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-93％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.072gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.071gのメタノール3.0mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.035gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間45分間攪拌した。反応混合物にメタノール2.0mLおよびクロロホルム1.0mLを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.045gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.045gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、メタノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、黄色固体の２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム0.028gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.70(6H,s),2.96(3H,s),3.00-3.10(2H,m),3.63-3.77(2H,m),6.15(1H,d,J=2.2Hz),6.40(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.35(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.37-7.44(1H,m),7.46-7.55(2H,m),7.63-7.73(2H,m),7.77(1H,d,J=9.0Hz),8.11(1H,d,J=8.1Hz),8.89(1H,d,J=1.7Hz),12.65-12.90(1H,broad).
【０４１５】
実施例９８ａ
0005602641.tif 000216
実施例９７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.66(3H,s),2.95(3H,s),3.05-3.16(2H,m),3.53-3.61(2H,m),6.88(1H,d,J=8.9Hz),7.00(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.36-7.46(3H,m),7.47-7.56(2H,m),7.65-7.75(2H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.89(1H,d,J=1.7Hz),9.55-10.00(1H,broad),11.55-11.80(1H,broad).
【０４１６】
実施例９９ａ
0005602641.tif 000217
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのトルエン2.3mL溶液に、Ｎ−メチル−２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン0.097g、リン酸三カリウム0.17g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎ−メチル−２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン0.019g、リン酸三カリウム0.029g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.5mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル6.4mgおよび酢酸パラジウム（II）1.2mgを加え、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.12gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.074gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.074gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（メチル（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.024gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)，(60℃)δ値：2.95(3H,s),3.00-3.14(6H,m),3.60-3.70(2H,m),3.96-4.08(4H,m),6.88(1H,d,J=9.0Hz),6.99(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.36(1H,d,J=2.9Hz),7.38-7.45(2H,m),7.47-7.54(2H,m),7.66-7.73(2H,m),8.17(1H,d,J=8.3Hz),8.93(1H,d,J=2.0Hz).
【０４１７】
実施例１００ａ
0005602641.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.20gのトルエン2.0mL懸濁液に、ピペリジン0.049mL、炭酸セシウム0.22g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.0mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル7.9mgおよび酢酸パラジウム（II）1.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ピペリジン0.033mL、炭酸セシウム0.11g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.0mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル7.9mgおよび酢酸パラジウム（II）1.5mgを加え、窒素雰囲気下、4時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル3.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.063gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.084gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.084gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.063gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)，(40℃)δ値：1.52-1.66(6H,m),3.26-3.40(4H,m),6.34(1H,d,J=2.5Hz),6.58(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.41-7.49(2H,m),7.49-7.56(2H,m),7.67(1H,d,J=9.1Hz),7.69-7.74(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,d,J=1.7Hz),11.80-11.94(1H,broad),12.20-12.35(1H,broad).
【０４１８】
実施例１０１ａ
0005602641.tif 000219
実施例１００ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.83(6H,s),2.95(3H,s),3.16-3.26(2H,m),3.62-3.74(2H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.36-7.45(3H,m),7.48-7.55(2H,m),7.67-7.73(2H,m),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.88(1H,d,J=2.0Hz),11.53-11.67(1H,broad).
【０４１９】
実施例１０２ａ
0005602641.tif 000220
実施例１００ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.18-1.39(6H,m),2.97(3H,s),3.07-3.54(6H,m),3.63-3.80(2H,m),6.89(1H,d,J=8.9Hz),7.00(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.36-7.45(3H,m),7.47-7.55(2H,m),7.66-7.73(2H,m),8.15(1H,d,J=8.0Hz),8.90(1H,d,J=1.7Hz),11.56-11.70(1H,broad).
【０４２０】
実施例１０３ａ
0005602641.tif 000221
実施例１００ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.07-2.21(2H,m),2.92(6H,s),2.95(3H,s),3.21(2H,t,J=7.4Hz),3.37(2H,t,J=8.3Hz),6.87(1H,d,J=9.0Hz),7.01(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.26(1H,d,J=3.0Hz),7.35-7.42(2H,m),7.44-7.51(2H,m),7.68-7.74(2H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz).
【０４２１】
実施例１０４ａ
0005602641.tif 000222
実施例１００ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.11(3H,t,J=7.1Hz),2.95(6H,s),3.27-3.34(2H,m),3.40(2H,q,J=7.1Hz),3.64(2H,t,J=7.1Hz),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.37-7.53(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４２２】
実施例１０５ａ
0005602641.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.20gのトルエン3.0mL溶液に、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン0.12mL、炭酸セシウム0.35g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.3mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル8.5mgおよび酢酸パラジウム（II）1.6mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）3.3mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル8.5mgおよび酢酸パラジウム（II）1.6mgを加え、窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-65％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.18gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.18gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.091gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gに、ジオキサン1.0mLおよび6mol/L塩酸1.0mLを加え、25分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（４−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.026gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.46(4H,t,J=6.0Hz),3.49(4H,t,J=6.0Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=8.8,3.1Hz),7.43-7.57(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),10.97(1H,s),12.33(1H,s).
【０４２３】
実施例１０６ａ
0005602641.tif 000224
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.58gのメタノール3.0mLおよびジオキサン2.0mL混液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.6mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加え、2.0mol/L塩酸でpH4.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),5.41(2H,s),6.40(1H,s),6.80-6.93(2H,m),7.21-7.50(9H,m),7.72-7.79(2H,m),7.88(1H,d,J=2.9Hz),8.01-8.08(1H,m),9.13(1H,d,J=1.7Hz),12.51(1H,s).
【０４２４】
実施例１０７ａ
0005602641.tif 000225
メチル＝２−（５−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート3.8gのクロロホルム5.0mL、メタノール10mLおよびアセトン10mL混液に、炭酸カリウム1.6gを加え、室温で1時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、1.0mol/L塩酸およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート3.4gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.76(3H,s),5.36(2H,s),6.55(1H,s),6.85-6.95(2H,m),7.22-7.51(9H,m),7.70-7.81(3H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.16(1H,d,J=1.7Hz),12.30(1H,s).
【０４２５】
実施例１０８ａ
0005602641.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのテトラヒドロフラン3.0mL溶液に、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン0.17g、トリフェニルホスフィン0.39gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.30mLを加え、室温で3時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；60-50％ヘキサン／酢酸エチル→100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートのメタノール5.0mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.11gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間40分間攪拌した。不溶物をろ去後、得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのトリフルオロ酢酸2.0mL溶液を、室温で2時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液2.0mLを加え、室温で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.77-1.93(1H,m),2.00-2.12(2H,m),2.17-2.28(1H,m),2.72-2.86(3H,m),3.01-3.54(4H,m),4.39-4.68(1H,m),6.99(1H,dd,J=8.9,5.5Hz),7.10-7.22(1H,m),7.42-7.60(5H,m),7.68-7.78(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz),10.25-10.45(1H,broad),11.10(1H,s),12.25-12.40(1H,m),13.35-13.65(1H,broad).
【０４２６】
実施例１０９ａ
0005602641.tif 000227
実施例１０８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.86(6H,s),3.46-3.54(2H,m),4.34(2H,t,J=5.0Hz),7.02(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.42-7.59(5H,m),7.67-7.78(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),10.10-10.35(1H,broad),11.10(1H,s),12.33(1H,s),13.25-13.60(1H,broad).
【０４２７】
実施例１１０ａ
0005602641.tif 000228
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gのトルエン1mL溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン0.047g、炭酸セシウム0.075g、１，１０−フェナントロリン4.2mgおよびヨウ化銅（I）2.2mgを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン0.047g、炭酸セシウム0.075g、１，１０−フェナントロリン4.2mgおよびヨウ化銅（I）2.2mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、１，１０−フェナントロリン4.2mgおよびヨウ化銅（I）2.2mgを加え、窒素雰囲気下、5時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート0.074gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾイルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート0.072gのメタノール1mLおよびジオキサン1mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.13mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.089mLを加え、20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、10％クエン酸水溶液でpH3.5に調整後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.039gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.024gを得た。
得られた２−（５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.024gにトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル0.7mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.3mLを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.017gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.78-1.89(2H,m),2.03-2.14(2H,m),3.02-3.14(2H,m),3.19-3.32(2H,m),4.51-4.60(1H,m),6.98(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.43-7.49(1H,m),7.49-7.58(4H,m),7.70-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.60-8.80(2H,m),9.02(1H,d,J=1.7Hz),11.09(1H,s),12.30-12.40(1H,broad),13.35-13.60(1H,broad).
【０４２８】
実施例１１１ａ
0005602641.tif 000229
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.030gの塩化メチレン1mL懸濁液に、氷冷下ピリジン0.30mLおよび無水酢酸6.7μLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にピリジン0.20mLおよび無水酢酸5.4μLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノール0.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1mol/L塩酸5mLおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ジオキサン0.5mL、メタノール0.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.32mLを加え、70℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、6mol/L塩酸でpH3に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.022gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.44-1.67(2H,m),1.83-2.06(2H,m),2.02(3H,s),3.19-3.40(2H,m),3.63-3.73(1H,m),3.79-3.89(1H,m),4.46-4.55(1H,m),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.43-7.58(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),9.01(1H,d,J=1.2Hz),11.07(1H,s),12.34(1H,s),13.40-13.57(1H,broad).
【０４２９】
実施例１１２ａ
0005602641.tif 000230
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.030gの塩化メチレン1mL懸濁液に、氷冷下ピリジン0.5mLおよびメタンスルホニルクロリド9.9μLを順次加え、室温で5時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノール0.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.5mLを加え、70℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L塩酸5mLを加え、固形物をろ取した。得られた固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸8.0mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)，(40℃)δ値：1.67-1.82(2H,m),1.94-2.06(2H,m),2.90(3H,s),3.06-3.20(2H,m),3.32-3.44(2H,m),4.40-4.50(1H,m),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.13(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.42-7.56(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz).
【０４３０】
実施例１１３ａ
0005602641.tif 000231
４−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）−１，３−フェニレン＝ジアセタート0.31gのメタノール3.1mL懸濁液に、氷冷下28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液0.34gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、0.5mol/L塩酸20mLに加えた後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、白色固体のメチル＝２−（２，４−ジヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.24gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.01(3H,s),5.26(1H,s),6.45(1H,d,J=2.4Hz),6.49(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.35-7.53(4H,m),7.67-7.74(2H,m),7.75(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),9.09(1H,d,J=1.7Hz),12.14(1H,s),12.54(1H,s).
【０４３１】
実施例１１４ａ
0005602641.tif 000232
メチル＝２−（２，４−ジヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.24gのテトラヒドロフラン3.6mL懸濁液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン0.15g、トリフェニルホスフィン0.21gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.16mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン0.066g、トリフェニルホスフィン0.086gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.064mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-75％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシ−４−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート0.050gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−ヒドロキシ−４−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート0.025gに酢酸エチル1mLおよび4mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.50mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート塩酸塩0.018gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート塩酸塩0.017gの塩化メチレン1mL懸濁液に、氷冷下ピリジン0.010mLおよび無水酢酸4.0μLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にピリジン0.49mLおよび無水酢酸4.0μLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のメチル＝２−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.016gを得た。
得られたメチル＝２−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.016gのメタノール0.5mLおよびジオキサン0.5mL混液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.082mLを加え、60℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール1mL、ジオキサン1mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.082mLを加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、6mol/L塩酸でpH3に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.014gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.70(2H,m),1.87-2.07(2H,m),2.02(3H,s),3.18-3.44(2H,m),3.63-3.74(1H,m),3.81-3.91(1H,m),4.64-4.74(1H,m),6.57(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.43-7.57(4H,m),7.70-7.75(2H,m),7.84(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.96(1H,d,J=1.7Hz),11.81(1H,s),12.24(1H,s).
【０４３２】
実施例１１５ａ
0005602641.tif 000233
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gの１−メチル−２−ピロリドン0.60mL溶液に、フェノール0.029mL、炭酸セシウム0.11g、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン3.4μLおよび塩化銅（I）8.2mgを加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン3.4μLおよび塩化銅（I）8.2mgを加え、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-95％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フェノキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.049gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−フェノキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.049gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.025gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.050gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.017gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.017gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.012gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.95-7.01(2H,m),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.07-7.14(1H,m),7.21(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.34-7.41(2H,m),7.41-7.48(1H,m),7.48-7.57(4H,m),7.68-7.75(2H,m),8.08(1H,d,J=8.0Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),11.37(1H,s),12.26-12.44(1H,broad),13.30-13.55(1H,broad).
【０４３３】
実施例１１６ａ
0005602641.tif 000234
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−アセトキシエチル）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.38gのメタノール1.9mLおよびジオキサン1.9mL混液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.37mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸0.012mLを加え、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.35gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.17gの塩化メチレン3.4mL溶液に、トリフェニルホスフィン0.13gおよび四臭化炭素0.16gを加え、室温で50分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；クロロホルム］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.16gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50(9H,s),3.12(2H,t,J=7.0Hz),3.72(2H,t,J=7.0Hz),5.49(2H,s),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.37(3H,m),7.42(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),7.43-7.60(6H,m),7.68-7.77(2H,m),7.87(1H,d,J=2.4Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),9.06-9.14(1H,m),12.17(1H,s).
【０４３４】
実施例１１７ａ
0005602641.tif 000235
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gのアセトン1.5mL溶液に、氷冷下１−メチルピペラジン0.095mLを加え、室温で30分間攪拌後、炭酸カリウム0.035gを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に１−メチルピペラジン0.095mLおよび炭酸カリウム0.035gを加え、室温で1時間攪拌後、一夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.10gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.056gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.056gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で19時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル3.0mLおよびメタンスルホン酸0.018mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.059gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.74(6H,s),3.04(3H,s),3.09-3.17(2H,m),3.40-3.95(10H,m),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.39-7.53(5H,m),7.69-7.76(2H,m),7.83(1H,d,J=2.0Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.9Hz).
【０４３５】
実施例１１８ａ
0005602641.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gのアセトン1.2mL溶液に、１−エチルピペラジン0.065mLおよび炭酸カリウム0.042gを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に１−エチルピペラジン0.065mLを加え、室温で9時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.062gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.062gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.062gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.047gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.047gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル3.0mLおよびメタンスルホン酸0.013mLを順次加え、室温で5時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.048gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.23(3H,t,J=7.2Hz),2.34(6H,s),2.40-3.90(14H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.32-7.38(1H,m),7.43-7.58(4H,m),7.69-7.75(2H,m),7.83-7.91(1H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.2Hz),11.31(1H,s),12.30(1H,s).
【０４３６】
実施例１１９ａ
0005602641.tif 000237
実施例１１８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.35(6H,s),2.80-3.70(12H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.43-7.58(4H,m),7.69-7.75(2H,m),7.84-7.90(1H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.75-9.10(1H,broad),9.05(1H,d,J=1.7Hz),11.31(1H,s),12.30(1H,s).
【０４３７】
実施例１２０ａ
0005602641.tif 000238
２−アセトキシ−５−メチル安息香酸0.48gの塩化メチレン6.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.019mLおよびオキサリルクロリド0.32mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、トルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン6.0mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.60gのピリジン0.45mLおよび塩化メチレン6.0mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノール5.0mLおよび炭酸カリウム1.54gを加え、室温で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.80gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.56(9H,s),2.28(3H,s),6.93(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.42-7.49(1H,m),7.50-7.57(3H,m),7.69-7.78(3H,m),7.99(1H,d,J=8.3Hz),8.81(1H,d,J=1.7Hz),11.25(1H,s),11.81(1H,s).
【０４３８】
実施例１２１ａ
0005602641.tif 000239
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.60gのアセトン9.0mL懸濁液に、炭酸カリウム0.51gおよびメトキシメチルクロリド0.23mLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に、炭酸カリウム0.21gおよびメトキシメチルクロリド0.11mLを順次加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、炭酸カリウム0.51gおよびメトキシメチルクロリド0.23mLを順次加え、室温で2時間攪拌後、20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.64gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−メチルベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.63gのベンゼン6.3mL溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.25gおよびアゾビスイソブチロニトリル0.023gを順次加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.51gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.60(9H,s),3.49(3H,s),4.78(2H,s),5.52(2H,s),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.42-7.58(4H,m),7.65(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.70-7.76(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,d,J=2.4Hz),9.13(1H,d,J=1.5Hz),12.17(1H,s).
【０４３９】
実施例１２２ａ
0005602641.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのアセトン2.3mL懸濁液に、氷冷下１−メチルピペラジン0.16mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.14gの塩化メチレン3.0mL溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸1.5mLを加え、室温で4時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル5.0mLおよびメタンスルホン酸0.036mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.11gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.73(6H,s),3.01(3H,s),3.20-3.90(8H,broad),4.38(2H,s),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.40-7.46(1H,m),7.46-7.54(3H,m),7.62(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.69-7.75(2H,m),8.06(1H,d,J=2.1Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４４０】
実施例１２３ａ、１２４ａ
実施例１２２ａと同様にして、表１５ａに示す化合物を得た。
【０４４１】
【表１５ａ】
0005602641.tif 000241
【０４４２】
２−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(D2O)δ値：1.31(3H,t,J=7.2Hz),2.79(6H,s),3.20-3.70(10H,m),4.10(2H,s),6.82(1H,d,J=7.8Hz),6.98-7.15(1H,m),7.18-7.48(7H,m),7.58-7.72(1H,m),8.38(1H,s).
【０４４３】
２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.24(6H,d,J=6.1Hz),2.33(6H,s),3.00-3.70(11H,m),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.58(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.00-8.14(1H,m),8.10(1H,d,J=8.6Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),11.52-11.75(1H,broad),12.33(1H,s).
【０４４４】
実施例１２５ａ
0005602641.tif 000242
実施例１２２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.88-2.04(2H,m),2.23-2.34(2H,m),2.71(6H,s),3.12-3.27(2H,m),3.40-3.54(1H,m),3.58-3.70(2H,m),4.37(2H,s),7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.61(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.70-7.75(2H,m),8.05(1H,d,J=2.1Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４４５】
実施例１２６ａ
0005602641.tif 000243
実施例１２２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.64-1.80(2H,m),2.16-2.28(2H,m),2.38(6H,s),2.55-2.60(3H,m),2.90-3.07(2H,m),3.13-3.31(1H,m),3.42-3.56(2H,m),4.24-4.34(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.42-7.60(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.06-8.14(2H,m),8.62-8.76(1H,m),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.46-9.63(1H,broad),11.76(1H,s),12.33(1H,s).
【０４４６】
実施例１２７ａ
0005602641.tif 000244
１−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩0.13gのアセトン1.8mL懸濁液に、氷冷下炭酸カリウム0.19gおよびｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを順次加え、室温で5時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.088gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.088gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル3.0mLおよびメタンスルホン酸0.022mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.067gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.55-1.69(2H,m),2.34(6H,s),2.90-3.70(12H,m),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.43-7.59(5H,m),7.67-7.76(2H,m),7.99-8.15(1H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz),11.55-11.75(1H,broad),12.33(1H,s).
【０４４７】
実施例１２８ａ
0005602641.tif 000245
実施例１２７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.96-2.13(2H,m),2.33-2.45(2H,m),2.72(6H,s),2.92(6H,s),3.10-3.23(2H,m),3.46-3.64(1H,m),3.66-3.78(2H,m),4.39(2H,s),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.63(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.70-7.76(2H,m),8.06(1H,d,J=1.9Hz),8.22(1H,d,J=8.6Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４４８】
実施例１２９ａ
0005602641.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gのアセトン1.5mL懸濁液に、氷冷下ピペリジン0.094mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.080gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（メトキシメトキシ）−５−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.080gの塩化メチレン2.0mL溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物に、酢酸エチル1.0mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.20mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（（ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.020gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.43-1.60(1H,m),1.65-1.90(3H,m),1.90-2.05(2H,m),2.92-3.06(2H,m),3.45-3.57(2H,m),4.31(2H,s),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.40-7.46(1H,m),7.47-7.54(3H,m),7.58(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.70-7.76(2H,m),8.02(1H,d,J=2.2Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０４４９】
実施例１３０ａ
0005602641.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.030gにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mL、炭酸カリウム0.039gおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン0.053gを加え、90〜100℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.7に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノールおよびメタンスルホン酸0.010gを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（（ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.015gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.34(6H,s),2.80-3.80(10H,m),7.09(1H,d,J=7.8Hz),7.43-7.58(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.04-8.14(1H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.65-8.95(1H,broad),9.06(1H,d,J=1.5Hz),11.60-11.80(1H,broad),12.33(1H,s).
【０４５０】
実施例１３１ａ〜１３３ａ
実施例１３０ａと同様にして、表１６ａに示す化合物を得た。
【０４５１】
【表１６ａ】
0005602641.tif 000248
【０４５２】
２−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.30(3H,s),2.73(6H,s),4.26(2H,s),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.44-7.58(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.08-8.13(2H,m),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.42-9.58(1H,broad),11.68-11.78(1H,broad),12.28-12.38(1H,broad).
【０４５３】
２−（２−ヒドロキシ−５−（（モルホリン−４−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.32(3H,s),3.00-3.19(2H,m),3.20-3.46(2H,m),3.53-3.71(2H,m),3.88-4.05(2H,m),4.34(2H,s),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.43-7.58(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=2.2Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.62-9.85(1H,broad),11.74(1H,s),12.33(1H,s).
【０４５４】
２−（２−ヒドロキシ−５−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.27-2.41(2H,m),2.73(6H,s),3.00(3H,s),3.24-3.88(8H,m),4.48(2H,s),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.39-7.56(4H,m),7.65(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.69-7.77(2H,m),8.08(1H,d,J=2.1Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４５５】
実施例１３４ａ
0005602641.tif 000249
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン0.089mLのアセトン1.8mL溶液に、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（ブロモメチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−（メトキシメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gにトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で8時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.3に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.045gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.30(3H,s),2.91(2H,t,J=5.9Hz),2.98(6H,s),3.37(2H,t,J=5.9Hz),3.66(2H,s),6.90(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.35-7.43(2H,m),7.44-7.52(2H,m),7.68-7.74(2H,m),8.20(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,d,J=2.0Hz),9.00(1H,d,J=1.9Hz).
【０４５６】
実施例１３５ａ
0005602641.tif 000250
４−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸0.35gの塩化メチレン5.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.020mL混液に、氷冷下オキサリルクロリド0.15mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン3.0mLを加えた後、氷冷下ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート0.30gのピリジン0.14mLおよび塩化メチレン2.5mL混液に加え、室温で3時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.34gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−アセトキシ−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.34gのジオキサン5.0mL溶液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.47mLを加え、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液15mLおよび酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.29gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50(9H,s),5.49(2H,s),6.46-6.55(2H,m),7.25-7.38(3H,m),7.42-7.58(6H,m),7.68-7.75(2H,m),7.89(1H,d,J=8.6Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),9.11(1H,d,J=1.4Hz),10.25(1H,s),12.17(1H,s).
【０４５７】
実施例１３６ａ
0005602641.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.29gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、炭酸カリウム1.6gおよび１，２−ジブロモエタン2.6mLを加え、120℃で1時間45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.19gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.50(9H,s),3.79(2H,t,J=5.4Hz),4.37(2H,t,J=5.4Hz),5.56(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.74(1H,d,J=2.2Hz),7.24-7.37(3H,m),7.43-7.58(6H,m),7.68-7.75(2H,m),7.98(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,d,J=8.3Hz),9.10(1H,d,J=1.4Hz),12.17(1H,s).
【０４５８】
実施例１３７ａ
0005602641.tif 000252
実施例１３６ａと同様にして、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.52(9H,s),3.61(2H,t,J=6.2Hz),4.30(2H,t,J=6.2Hz),5.44(2H,s),6.90(1H,d,J=9.0Hz),6.96(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.26-7.50(9H,m),7.69-7.76(3H,m),8.06(1H,d,J=8.3Hz),9.26(1H,d,J=1.7Hz),12.50(1H,s).
【０４５９】
実施例１３８ａ
0005602641.tif 000253
実施例１３６ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.62(2H,t,J=6.2Hz),3.77(3H,s),4.31(2H,t,J=6.2Hz),5.40(2H,s),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.23-7.52(9H,m),7.69-7.77(3H,m),8.08(1H,d,J=8.3Hz),9.25(1H,d,J=1.7Hz),12.33(1H,s).
【０４６０】
実施例１３９ａ
0005602641.tif 000254
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.090gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド1.8mL溶液に、炭酸カリウム0.075g、ヨウ化カリウム0.090gおよびＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩0.041gを加え、100℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-25％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.058gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.058gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.058gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に、10％パラジウム−炭素0.029gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル2.5mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.30mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.033gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：3.15-3.75(4H,broad),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75-4.20(4H,broad),4.43(2H,t,J=4.9Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.39-7.46(1H,m),7.46-7.55(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.21(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz).
【０４６１】
実施例１４０ａ
0005602641.tif 000255
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gのテトラヒドロフラン1.2mL溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン0.016mL、トリフェニルホスフィン0.038gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.029mLを加え、室温で25分間攪拌した。反応混合物に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン0.016mL、トリフェニルホスフィン0.038gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.029mLを加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンル0.016mL、トリフェニルホスフィン0.038gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.029mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン0.016mL、トリフェニルホスフィン0.038gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.029mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-0％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.071gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.071gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.071gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトリフルオロ酢酸5.0mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル2.5mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.30mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、淡褐色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.036gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.82-2.10(4H,m),3.05-3.20(2H,m),3.52-3.66(4H,m),4.31(2H,t,J=5.0Hz),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.16(1H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.43-7.58(5H,m),7.69-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),10.10-10.30(1H,broad),11.08(1H,s),12.32(1H,s),13.30-13.55(1H,broad).
【０４６２】
実施例１４１ａ
0005602641.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.0mL、炭酸カリウム0.12gおよび１−（３−ブロモプロピル）−４−メチルピペラジン0.30gを順次加え、100℃で1時間20分間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム0.12gを加え、100℃で50分間攪拌した。反応混合物に、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.059gのメタノール1.0mLおよびクロロホルム1.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.023gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間20分間攪拌した。反応混合物に、10％パラジウム−炭素0.058gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物にメタノール2.0mL、クロロホルム2.0mLおよび10％パラジウム−炭素0.055gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間50分間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.025gを加え、水素雰囲気下、室温で4時間30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.026gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.024gにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびメタノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル2.0mLおよびメタンスルホン酸5.0μLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.020gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.22-2.34(2H,m),2.72(6H,s),3.02(3H,s),3.36-3.90(10H,m),4.18(2H,t,J=5.7Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.39-7.54(5H,m),7.69-7.77(2H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.07(1H,d,J=1.7Hz).
【０４６３】
実施例１４２ａ
0005602641.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.5gのアセトン7.5mL溶液に、炭酸カリウム1.0gおよび1−メチルピペラジン0.83mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.34gおよび1−メチルピペラジン0.28mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートのメタノール8.0mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.75gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.2gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.2gにトリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、30％メタノール水溶液を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.7に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.86gを得た。
得られた２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.10gのテトラヒドロフラン2.0mLおよびエタノール1.0mL混液に、水1.0mL、メタンスルホン酸0.029mLおよび活性炭素0.020gを加え、室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.095gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.36(6H,s),2.87(3H,s),2.99-4.05(10H,m),4.22-4.34(2H,m),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,dd,J=8.7,3.1Hz),7.43-7.59(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.5Hz),10.99-11.10(1H,broad),12.32(1H,s).
【０４６４】
実施例１４３ａ
0005602641.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.6gのアセトン8.0mL溶液に、炭酸カリウム1.5gおよび1−エチルピペラジン1.0mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートのメタノール20mL溶液に、10％パラジウム−炭素1.7gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.70gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートにトリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、30％メタノール水溶液16mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸1.1gを得た。
得られた２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.10gのエタノール2.0mL懸濁液に、メタンスルホン酸0.027mL、テトラヒドロフラン3.0mLおよび活性炭素0.020gを加え、室温で30分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.090gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.23(3H,t,J=7.3Hz),2.36(6H,s),3.02-3.78(12H,m),4.21-4.34(2H,m),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.42-7.59(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01-9.07(1H,m),10.99-11.09(1H,broad),12.32(1H,s).
【０４６５】
実施例１４４ａ
0005602641.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.030g、炭酸カリウム0.10gおよび1−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン0.093gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mLに加え、90〜100℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、テトラヒドロフラン1.5mL、水0.1mL、10％パラジウム−炭素0.060g、ギ酸ナトリウム7.5mgおよび酢酸7.5mgを加え、60℃で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート0.025gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート0.025gにトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.3に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物に、メタノールおよびメタンスルホン酸を加えた後、酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.010gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.31(6H,s),2.80-3.80(10H,m),4.16-4.32(2H,m),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.08-7.17(1H,m),7.43-7.59(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.5Hz),9.01-9.07(1H,m),11.03(1H,s),12.32(1H,s).
【０４６６】
実施例１４５ａ
0005602641.tif 000260
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.20gのアセトン2.0mL溶液に、炭酸カリウム0.15gおよびジエチルアミン0.11mLを加え、4時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.049gおよびジエチルアミン0.037mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.049gおよびジエチルアミン0.037mLを加え、1時間15分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.049gおよびジエチルアミン0.037mLを加え、5時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-97％クロロホルム／メタノール］で精製し、メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gのメタノール3.0mLおよび酢酸エチル3.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.030gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-96％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.087gを得た。
得られたメチル＝２−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.087gにジオキサン3.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、室温で2時間30分間攪拌した後、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタンスルホン酸でpH6.9に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、２−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.079gを得た。
得られた２−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.079gにエタノール3.0mLおよびメタンスルホン酸0.011mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩0.049gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.39(6H,t,J=7.3Hz),2.69(3H,s),3.32-3.41(4H,m),3.62(2H,t,J=4.9Hz),4.37(2H,t,J=4.9Hz),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.39-7.45(1H,m),7.45-7.53(4H,m),7.69-7.75(2H,m),8.20(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４６７】
実施例１４６ａ
0005602641.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.094gのアセトン3.0mL溶液に、炭酸カリウム0.065gおよびモルホリン0.041mLを加え、45分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸カリウム0.022gおよびモルホリン0.014mLを加え、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-91％クロロホルム／メタノール］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.059gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.059gのメタノール2.0mLおよび酢酸エチル2.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.012gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にエタノール4.0mLを加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.7に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.011gを得た。
得られた２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.011gにエタノール2.0mLおよびメタンスルホン酸0.010mLを加え、室温で3時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩6.1mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.31(3H,s),3.10-4.10(10H,m),4.41(2H,t,J=4.6Hz),6.61(1H,d,J=2.4Hz),6.68(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.42-7.58(4H,m),7.68-7.76(2H,m),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),11.87(1H,s),12.25(1H,s).
【０４６８】
実施例１４７ａ
0005602641.tif 000262
実施例１４６ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.35(6H,s),2.86(3H,s),3.12-3.70(10H,m),4.24-4.38(2H,m),6.59(1H,d,J=2.0Hz),6.62-6.70(1H,m),7.42-7.58(4H,m),7.68-7.76(2H,m),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),11.86(1H,s),12.24(1H,s).
【０４６９】
実施例１４８ａ
0005602641.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.60mL、２−メチルフェニルボロン酸0.029g、炭酸ナトリウム0.047gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）ベンゾアート0.10gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）ベンゾアート0.10gのメタノール2.0mLおよび酢酸エチル2.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.020gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間45分間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-91％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）ベンゾアート0.063gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）ベンゾアート0.063gのトリフルオロ酢酸3.0mL溶液を、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水およびエタノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整した後、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）安息香酸0.048gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.56(2H,m),1.60-1.70(4H,m),2.29(3H,s),3.00-3.08(4H,m),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.14-7.22(2H,m),7.24-7.38(4H,m),7.39-7.44(1H,m),8.08(1H,d,J=8.1Hz),8.66(1H,d,J=1.5Hz),10.91-11.08(1H,broad),12.24-12.40(1H,broad).
【０４７０】
実施例１４９ａ〜１５５ａ
実施例１４８ａと同様にして、表１７ａに示す化合物を得た。
【０４７１】
【表１７ａ】
0005602641.tif 000264
【０４７２】
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（３−メチルフェニル）安息香酸
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.57-1.70(2H,m),1.91-2.05(4H,m),2.42(3H,s),3.30-3.43(4H,m),7.05(1H,d,J=9.0Hz),7.19(1H,d,J=7.6Hz),7.29-7.39(3H,m),7.41-7.47(2H,m),8.07(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=1.7Hz).
【０４７３】
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（４−メチルフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.56(2H,m),1.61-1.71(4H,m),2.38(3H,s),2.99-3.08(4H,m),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.43(1H,d,J=2.5Hz),7.46-7.52(1H,m),7.63(2H,d,J=7.9Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,s),10.95-11.09(1H,broad),12.29-12.43(1H,broad).
【０４７４】
４−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.55(2H,m),1.60-1.69(4H,m),2.99-3.06(4H,m),6.90(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.33-7.44(4H,m),7.46-7.55(1H,m),7.56-7.64(1H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.90(1H,s),10.93-11.10(1H,broad),12.36-12.54(1H,broad).
【０４７５】
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.56(2H,m),1.61-1.70(4H,m),3.00-3.07(4H,m),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.26-7.34(1H,m),7.44(1H,d,J=2.9Hz),7.52-7.63(4H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz),10.92-11.12(1H,broad),12.28-12.48(1H,broad).
【０４７６】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.56(2H,m),1.60-1.71(4H,m),2.99-3.08(4H,m),6.91(1H,d,J=8.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.33-7.41(2H,m),7.43(1H,d,J=2.8Hz),7.46-7.53(1H,m),7.73-7.82(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.96-9.02(1H,m),10.96-11.08(1H,broad),12.31-12.46(1H,broad).
【０４７７】
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.56(2H,m),1.61-1.70(4H,m),3.00-3.06(4H,m),3.85(3H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.01-7.07(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.22-7.25(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.41-7.49(2H,m),7.51(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),10.92-11.12(1H,broad),12.30-12.50(1H,broad).
【０４７８】
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（４−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.55(2H,m),1.61-1.69(4H,m),3.00-3.06(4H,m),3.83(3H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.07-7.12(2H,m),7.17(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.66-7.71(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=2.0Hz),10.95-11.12(1H,broad),12.30-12.50(1H,broad).
【０４７９】
実施例１５６ａ
0005602641.tif 000265
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.080gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.60mL、チオフェン−２−ボロン酸0.024g、炭酸ナトリウム0.041gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.2mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアート0.027gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアート0.027gのジオキサン2.0mLおよびメタノール2.0mL混液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.17mLを加え、50〜55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.11mLを加え、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.056mLを加え、55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.056mLを加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液でpH7.7に調整し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-80％クロロホルム／メタノール］で精製し、橙色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸0.011gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.56(2H,m),1.61-1.70(4H,m),2.99-3.07(4H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.21(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.42(1H,d,J=2.9Hz),7.52(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.64(1H,dd,J=3.7,1.2Hz),7.69(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz),9.04(1H,d,J=2.0Hz),10.94-11.13(1H,broad).
【０４８０】
実施例１５７ａ
0005602641.tif 000266
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.080gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.60mL、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸0.024g、炭酸ナトリウム0.041gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.2mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム0.016gを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−アセトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾアートのジオキサン2.0mL溶液に、メタノール2.0mLおよび4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.077mLを加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液でpH7.8に調整し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-91％クロロホルム／メタノール］で精製し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸8mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.56(2H,m),1.61-1.70(4H,m),3.00-3.06(4H,m),6.16-6.22(1H,m),6.60-6.65(1H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),6.92-6.97(1H,m),7.17(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.39-7.47(1H,m),7.41(1H,d,J=2.8Hz),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.85(1H,d,J=1.5Hz),11.11-11.27(1H,broad),11.49-11.55(1H,broad).
【０４８１】
実施例１５８ａ
0005602641.tif 000267
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ安息香酸0.074gの塩化メチレン2.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、氷冷下、オキサリルクロリド0.026mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた後、メチル＝２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.052gのピリジン0.025mLおよび塩化メチレン1.0mL混液に加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.045gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.80(3H,s),3.85(3H,s),5.45(2H,s),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.27-7.40(4H,m),7.40-7.47(5H,m),7.57(1H,s),7.62-7.66(2H,m),8.28(1H,d,J=2.7Hz),8.92(1H,s),12.08(1H,s).
【０４８２】
実施例１５９ａ
0005602641.tif 000268
実施例１５８ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−５−フルオロ−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：3.79(3H,s),5.46(2H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.22-7.37(4H,m),7.38-7.51(5H,m),7.64-7.72(2H,m),7.80(1H,d,J=11.2Hz),8.25-8.31(1H,m),9.11(1H,d,J=7.1Hz),12.15-12.24(1H,broad).
【０４８３】
実施例１６０ａ
0005602641.tif 000269
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.045gのトルエン2.0mL溶液に、ピペリジン0.012mL、炭酸セシウム0.054g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2.3mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル5.9mgおよび酢酸パラジウム（II）1.1mgを加え、窒素雰囲気下、2時間20分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.034gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49-1.60(2H,m),1.64-1.74(4H,m),3.04-3.14(4H,m),3.76(3H,s),3.84(3H,s),5.36(2H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),6.99(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.22-7.39(4H,m),7.39-7.46(4H,m),7.56(1H,s),7.61-7.68(2H,m),7.76(1H,d,J=3.2Hz),8.92(1H,s),12.04(1H,s).
【０４８４】
実施例１６１ａ
0005602641.tif 000270
実施例１６０ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−フルオロ−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.49-1.59(2H,m),1.65-1.74(4H,m),3.05-3.13(4H,m),3.75(3H,s),5.37(2H,m),6.92(1H,d,J=8.9Hz),7.00(1H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.23-7.34(3H,m),7.37-7.50(5H,m),7.64-7.72(2H,m),7.73-7.81(2H,m),9.12(1H,d,J=7.3Hz),12.15(1H,s).
【０４８５】
実施例１６２ａ
0005602641.tif 000271
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.034gのメタノール2.5mLおよび酢酸エチル2.5mL混液に、10％パラジウム−炭素6.8mgを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.020gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニルベンゾアート0.020gにジオキサン3.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.13mLを加え、50〜55℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にエタノール2.0mLおよびメタンスルホン酸0.010mLを加え、室温で10分間攪拌後、固形物をろ取し、淡褐色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−５−メトキシ−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩0.012gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.70-2.20(6H,m),2.70(3H,s),3.60-3.74(4H,m),3.86(3H,s),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.34-7.50(3H,m),7.54-7.64(2H,m),7.68-7.75(1H,m),7.77(1H,s),8.18(1H,d,J=2.9Hz),8.68(1H,s).
【０４８６】
実施例１６３ａ
0005602641.tif 000272
実施例１６２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
５−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.74-1.85(2H,m),1.97-2.07(4H,m),2.69(3H,s),3.57-3.65(4H,m),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.42-7.47(1H,m),7.47-7.54(2H,m),7.61-7.66(2H,m),7.68(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.91(1H,d,J=11.2Hz),8.15(1H,d,J=3.2Hz),8.92(1H,d,J=7.6Hz).
【０４８７】
実施例１６４ａ
0005602641.tif 000273
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gのトルエン0.90mL溶液に、モルホリン0.014mL、炭酸セシウム0.070g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）1.0mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル2.6mgおよび酢酸パラジウム（II）0.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、モルホリン4.7μL、炭酸セシウム0.035g、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）1.0mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル2.6mgおよび酢酸パラジウム（II）0.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.060gの酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.030gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gにトリフルオロ酢酸3mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水および２−プロパノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.027gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.08(4H,m),3.71-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.40-7.58(5H,m),7.70-7.77(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),10.99(1H,s),12.30-12.41(1H,broad).
【０４８８】
実施例１６５ａ、１６６ａ
実施例８０ａと同様にして、表１８ａに示す化合物を得た。
【０４８９】
【表１８ａ】
0005602641.tif 000274
【０４９０】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.00(3H,d,J=6.4Hz),1.62-2.15(6H,m),3.39-3.70(2H,m),3.72-3.87(1H,m),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.42-7.50(1H,m),7.50-7.58(3H,m),7.70-7.76(2H,m),7.86-7.98(1H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.34-8.45(1H,m),9.07(1H,d,J=1.7Hz),11.66-11.86(1H,broad),11.94-12.11(1H,broad),12.37(1H,s),13.30-13.56(1H,broad).
【０４９１】
２−（２−ヒドロキシ−５−（３−メチルピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.94(3H,d,J=6.6Hz),1.16-1.34(1H,m),1.74-2.27(4H,m),3.03-3.60(4H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.59(3H,m),7.68-7.75(2H,m),7.77-7.88(1H,broad),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.17-8.40(1H,broad),9.07(1H,d,J=1.7Hz),11.76-12.09(1H,broad),12.36(1H,s).
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：0.97(3H,d,J=6.6Hz),1.19-1.34(1H,m),1.76-2.16(4H,m),3.13-3.25(1H,m),3.35-3.60(3H,m),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.45-7.63(4H,m),7.70-7.80(3H,m),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.20(1H,d,J=2.9Hz),9.01(1H,d,J=1.5Hz).
【０４９２】
実施例１６７ａ〜１６９ａ
実施例８７ａと同様にして、表１９ａに示す化合物を得た。
【０４９３】
【表１９ａ】
0005602641.tif 000275
【０４９４】
２−（２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.80-2.01(3H,m),2.31-2.47(1H,m),3.45-3.62(2H,m),3.67-3.76(2H,m),4.19-4.26(1H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.39-7.45(1H,m),7.47-7.53(3H,m),7.70-7.78(3H,m),8.19-8.23(2H,m),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４９５】
２−（２−ヒドロキシ−５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.73-1.87(2H,m),1.90-2.01(1H,m),2.10-2.19(2H,m),3.56(2H,d,J=5.8Hz),3.63-3.79(4H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.40-7.45(1H,m),7.47-7.53(3H,m),7.70-7.75(2H,m),7.76(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),8.21(1H,d,J=3.1Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４９６】
２−（２−ヒドロキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.59-1.66(2H,m),1.68-1.83(2H,m),1.90-2.03(1H,m),2.10-2.20(2H,m),3.60-3.76(6H,m),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.39-7.45(1H,m),7.47-7.53(3H,m),7.70-7.75(2H,m),7.76(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),8.18-8.23(2H,m),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０４９７】
実施例１７０ａ
0005602641.tif 000276
２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）安息香酸0.084gの塩化メチレン1.4mL溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.1μLおよびオキサリルクロリド0.032mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にトルエンを加えた。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に塩化メチレン1.0mLを加えた後、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェノキシベンゾアート0.070gのピリジン0.070mLおよび塩化メチレン1.4mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、有機層を分取後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；90-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシベンゾアート0.093gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシベンゾアート0.093gの酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.047gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；80-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシベンゾアート0.067gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシベンゾアート0.067gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および２−プロパノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシ安息香酸0.053gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.54(2H,m),1.59-1.68(4H,m),2.97-3.04(4H,m),6.76(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.11-7.20(3H,m),7.23-7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=2.7Hz),7.44-7.52(2H,m),8.04(1H,d,J=9.0Hz),8.39(1H,d,J=2.6Hz),10.79-10.94(1H,broad),12.40-12.58(1H,broad).
【０４９８】
実施例１７１ａ
0005602641.tif 000277
実施例１７０ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェノキシ安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.46-1.56(2H,m),1.59-1.70(4H,m),2.88-3.06(8H,m),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.13-7.22(2H,m),7.23-7.32(4H,m),7.36-7.40(1H,m),7.92(1H,d,J=8.4Hz),8.57(1H,d,J=1.5Hz),10.96-11.12(1H,broad),12.22-12.40(1H,broad).
【０４９９】
実施例１７２ａ
0005602641.tif 000278
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シアノビフェニル−３−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド0.25gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、アジ化ナトリウム0.065gおよび塩化アンモニウム0.053gを加え、110℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、アジ化ナトリウム0.065gおよび塩化アンモニウム0.053gを加え、110℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、アジ化ナトリウム0.032gおよび塩化アンモニウム0.026gを加え、110℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、アジ化ナトリウム0.032gおよび塩化アンモニウム0.026gを加え、110℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-93％クロロホルム／メタノール］で精製し、褐色固体の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド0.18gを得た。
得られた２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド0.095gの酢酸エチル6.0mLおよびメタノール3.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.050gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.050gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチル2.0mLおよび4.0mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液2.0mLを加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、茶色固体の２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩0.016gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.56-1.74(2H,m),1.87-2.01(4H,m),3.24-3.70(4H,m),7.18(1H,d,J=9.0Hz),7.43-7.50(1H,m),7.50-7.60(2H,m),7.72(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.75-7.89(3H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.26-8.37(1H,m),8.86(1H,d,J=2.0Hz),11.67(1H,s),11.82-12.09(1H,broad).
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.60-1.73(2H,m),1.86-1.98(4H,m),3.54(4H,t,J=5.4Hz),7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.45-7.52(1H,m),7.53-7.62(2H,m),7.73(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.73-7.82(3H,m),8.02(1H,d,J=8.1Hz),8.23(1H,d,J=3.0Hz),8.81(1H,d,J=1.8Hz).
【０５００】
実施例１７３ａ
0005602641.tif 000279
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.40gの１−メチル−２−ピロリドン2.0mL溶液に、炭酸カリウム0.12gおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン0.15gを加え、90℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；80-0％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート0.36gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルフェニルカルバモイル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシラート0.36gの塩化メチレン5.0mL溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0に調整した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.48-2.63(4H,m),2.78(2H,t,J=5.7Hz),2.91(4H,t,J=4.9Hz),3.76(3H,s),4.12(2H,t,J=5.7Hz),5.38(2H,s),6.91-7.01(2H,m),7.23-7.52(9H,m),7.68-7.77(3H,m),8.08(1H,d,J=8.3Hz),9.26(1H,d,J=1.7Hz),12.31(1H,s).
【０５０１】
実施例１７４ａ
0005602641.tif 000280
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.084gの２−ブタノン1.3mL溶液に、炭酸カリウム0.031gおよび３−ブロモ−１−プロパノール0.013mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-91％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.036gの酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.018gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.018gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.011gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.011gのメタノール1.0mLおよびジオキサン1.0mL混液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.031mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.031mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、1.0mol/L塩酸でpH6.5に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出後、有機層および抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸6.5mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.70-1.84(2H,m),2.84-3.90(14H,m),4.15(2H,t,J=4.8Hz),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),7.38-7.45(2H,m),7.48-7.55(2H,m),7.64(1H,d,J=2.9Hz),7.67-7.73(2H,m),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.92(1H,d,J=1.7Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.72-1.87(2H,m),2.75-3.35(12H,m),3.49(2H,t,J=6.1Hz),4.13-4.22(2H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.38-7.48(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.57(1H,d,J=2.7Hz),7.66-7.75(2H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.90(1H,d,J=1.7Hz).
【０５０２】
実施例１７５ａ
0005602641.tif 000281
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gの塩化メチレン2.4mLおよびピリジン0.027mL混液に、氷冷下無水酢酸0.025mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、無色油状物のメチル＝２−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたメチル＝２−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートの酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.15gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよびメタノールを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル＝２−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.083gを得た。
得られたメチル＝２−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.083gの２−プロパノール1.5mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.24mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、1.0mol/L塩酸でpH6.5に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル2.0mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.10mLを加え、室温で3時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.038gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.05(3H,s),2.96-3.30(3H,m),3.44-3.84(5H,m),3.90-4.12(1H,m),4.34-4.49(3H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.42-7.59(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.02-9.06(1H,m),11.00-11.20(2H,m),12.31(1H,s).
【０５０３】
実施例１７６ａ
0005602641.tif 000282
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gの塩化メチレン2.2mLおよびピリジン0.024mL混液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.018mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にピリジン0.016mLおよびメタンスルホニルクロリド9.0μLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.085gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.085gの酢酸エチル3.0mL、メタノール1.5mLおよびジオキサン6.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.085gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.063gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.063gの２−プロパノール1.2mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.17mLを加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、1.0mol/L塩酸でpH6.5に調整し、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル2.0mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.10mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.025gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.98(3H,s),3.46-3.74(8H,m),3.71(2H,t,J=4.9Hz),4.44(2H,t,J=4.9Hz),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.39-7.46(1H,m),7.47-7.53(3H,m),7.54(1H,d,J=3.2Hz),7.70-7.75(2H,m),8.22(1H,d,J=8.1Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０５０４】
実施例１７７ａ
0005602641.tif 000283
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.25gの１−メチル−２−ピロリドン1.3mL溶液に、炭酸カリウム0.15gおよびアゼチジン塩酸塩0.046gを加え、90℃で45分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色油状物のメチル＝２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.088gを得た。
得られたメチル＝２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.088gの酢酸エチル1.5mL、メタノール1.5mLおよびジオキサン1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.088gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.088gを加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル＝２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.033gを得た。
得られたメチル＝２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.032gの２−プロパノール1.0mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.11mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、1.0mol/L塩酸でpH6.0に調整し、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル1.5mLおよび4.0mol/L塩化水素−ジオキサン溶液0.10mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.021gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.40-2.55(1H,m),2.58-2.73(1H,m),3.66(2H,t,J=4.9Hz),4.22-4.36(6H,m),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.39-7.47(1H,m),7.47-7.55(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.07(1H,d,J=1.7Hz).
【０５０５】
実施例１７８ａ〜１８２ａ
実施例１７７ａと同様にして、表２０ａに示す化合物を得た。
【０５０６】
【表２０ａ】
0005602641.tif 000284
【０５０７】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.60-1.82(2H,m),1.89-2.02(2H,m),2.98-3.72(7H,m),4.30-4.40(2H,m),4.94-5.14(1H,m),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.43-7.57(5H,m),7.70-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),9.80-10.02(1H,broad),11.08(1H,s),12.36(1H,s).
【０５０８】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（２−ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.40-1.72(3H,m),1.78-1.90(2H,m),2.95-3.10(2H,m),3.18-3.64(6H,m),4.30-4.40(2H,m),4.58-4.74(1H,broad),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.43-7.58(5H,m),7.70-7.75(2H,m),8.10(1H,d,J=8.0Hz),9.04(1H,s),9.60-9.88(1H,broad),11.09(1H,s),12.30-12.46(1H,broad).
【０５０９】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.30-1.74(5H,m),1.76-1.94(2H,m),2.93-3.09(2H,m),3.40-3.64(6H,m),4.28-4.56(3H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.43-7.58(5H,m),7.70-7.75(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.66-9.94(1H,broad),11.08(1H,s),12.35(1H,s).
【０５１０】
２−（５−（２−（ホモピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.53-1.73(4H,m),1.76-1.92(4H,m),3.18-3.60(6H,m),4.35(2H,t,J=4.9Hz),7.01(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.42-7.58(5H,m),7.69-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.98-10.14(1H,broad),11.08(1H,s),12.33(1H,s),13.30-13.52(1H,broad).
【０５１１】
２−（５−（２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.28(3H,t,J=7.2Hz),3.18-3.42(4H,m),3.52-3.65(2H,m),3.79(2H,t,J=5.0Hz),4.36(2H,t,J=5.0),5.26-5.49(1H,broad),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.43-7.58(5H,m),7.69-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.72-10.00(1H,broad),11.10(1H,s),12.36(1H,s).
【０５１２】
実施例１８３ａ
0005602641.tif 000285
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.080gのアセトン1.6mL溶液に、炭酸カリウム0.14gおよび１−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩0.12gを加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.081gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.081gのメタノール1.5mLおよび酢酸エチル1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.081gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、橙色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.043gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.043gにメタノール2.0mLおよび2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.12mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.25mLを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、2.0mol/L塩酸でpH6.0に調整し、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル3.0mLおよびメタンスルホン酸9.2μLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩0.035gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.74-1.88(2H,m),2.72(6H,s),3.17-3.26(2H,m),3.45-3.90(10H,m),4.43(2H,t,J=4.9Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.39-7.56(5H,m),7.69-7.76(2H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０５１３】
実施例１８４ａ、１８５ａ
実施例１８３ａと同様にして、表２１ａに示す化合物を得た。
【０５１４】
【表２１ａ】
0005602641.tif 000286
【０５１５】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.43(6H,d,J=6.6Hz),2.72(6H,s),3.40-4.00(11H,m),4.43(2H,t,J=4.9Hz),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.39-7.46(1H,m),7.47-7.56(4H,m),7.70-7.76(2H,m),8.22(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz).
【０５１６】
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸二メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.73(6H,s),3.39-3.47(2H,m),3.60-3.90(10H,m),3.90-3.98(2H,m),4.40-4.48(2H,m),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.39-7.55(5H,m),7.68-7.75(2H,m),8.20(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０５１７】
実施例１８６ａ
0005602641.tif 000287
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモエトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート2.0gのアセトン20mL溶液に、炭酸カリウム2.0gおよびチオモルホリン1.1mLを加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、チオモルホリン0.55mLを加え、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；70-40％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（チオモルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.9gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（チオモルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.80gに、チオアニソール3.2mLおよびトリフルオロ酢酸10mLを加え、室温で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；70-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、褐色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（チオモルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.54gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（チオモルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.15gにメタノール5.0mLおよび2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、40〜50℃で1時間30分間攪拌した反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液でpH6.8に調整し、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル5.0mLおよびメタンスルホン酸0.015mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（チオモルホリン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸メタンスルホン酸塩0.12gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：2.69(3H,s),2.95-3.11(4H,m),3.50-3.83(4H,m),3.65(2H,t,J=5.0Hz),4.41(2H,t,J=5.0Hz),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.38-7.53(5H,m),7.68-7.74(2H,m),8.19(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz).
【０５１８】
実施例１８７ａ
0005602641.tif 000288
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.50gのテトラヒドロフラン5.0mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート0.26g、トリフェニルホスフィン0.35gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.26mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン0.35gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.26mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン0.35gおよびジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート0.26mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアートの塩化メチレン9.4mL溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸1.9mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.30gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.10-1.23(2H,m),1.64-1.74(2H,m),1.74-1.86(1H,m),2.41-2.52(2H,m),2.89-2.98(2H,m),3.76(3H,s),3.79(2H,d,J=6.3Hz),5.39(2H,s),7.11(1H,dd,J=9.0,3.2Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.25-7.35(3H,m),7.43-7.51(4H,m),7.52-7.59(3H,m),7.70-7.76(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.04(1H,d,J=1.5Hz).
【０５１９】
実施例１８８ａ
0005602641.tif 000289
実施例１８７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.10-1.28(2H,m),1.57-1.77(5H,m),2.56-2.67(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.76(3H,s),3.96-4.06(2H,m),5.41(2H,s),7.10(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.20(1H,d,J=9.2Hz),7.24-7.36(3H,m),7.43-7.59(7H,m),7.70-7.77(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),9.04-9.09(1H,m),12.03(1H,s).
【０５２０】
実施例１８９ａ
0005602641.tif 000290
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのクロロホルム1.9mL溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液0.17mLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.073gを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、無色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gの酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.11gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.070gの２−プロパノール1.0mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.37mLを加え、50℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、1mol/L塩酸でpH6.0に調整後、固形物をろ取した。得られた固形物に酢酸エチル2.0mLおよび4mol/L塩化水素ジオキサン溶液0.20mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.058gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.47-1.63(2H,m),1.82-2.04(3H,m),2.70-2.79(3H,m),2.88-3.03(2H,m),3.40-3.49(2H,m),3.82-3.89(2H,m),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.08(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.43-7.58(5H,m),7.69-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),9.66-9.80(1H,broad),11.03(1H,s),12.28-12.38(1H,broad),13.38-13.52(1H,broad).
【０５２１】
実施例１９０ａ
0005602641.tif 000291
実施例１８９ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.33-1.48(2H,m),1.64-1.88(3H,m),1.88-1.98(2H,m),2.74(3H,s),2.87-2.98(2H,m),3.36-3.45(2H,m),3.97-4.06(2H,m),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.42-7.50(2H,m),7.51-7.59(3H,m),7.70-7.76(2H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz).
【０５２２】
実施例１９１ａ〜１９４ａ
実施例１６４ａと同様にして、表２２ａに示す化合物を得た。
【０５２３】
【表２２ａ】
0005602641.tif 000292
【０５２４】
２−（５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.16(6H,d,J=6.1Hz),2.22(2H,dd,J=11.0,10.6Hz),3.44(2H,d,J=10.6Hz),3.67-3.78(2H,m),6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.16(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.42-7.58(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),10.89(1H,s),12.24-12.36(1H,broad).
【０５２５】
２−（２−ヒドロキシ−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.88-1.98(2H,m),3.51-3.62(6H,m),3.71-3.77(2H,m),6.88(1H,d,J=9.0Hz),6.98(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.21(1H,d,J=2.9Hz),7.42-7.58(4H,m),7.70-7.77(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),10.68(1H,s),12.30-12.42(1H,broad).
【０５２６】
２−（２−ヒドロキシ−５−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：2.91(3H,s),3.36-3.48(4H,m),3.69(2H,s),6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.43(1H,d,J=2.9Hz),7.44-7.60(4H,m),7.70-7.78(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=1.7Hz).
【０５２７】
２−（５−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.07(3H,t,J=7.1Hz),3.15-3.48(6H,m),3.68(2H,s),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.21(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.40-7.57(5H,m),7.68-7.76(2H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.99(1H,d,J=1.9Hz),11.02-11.22(1H,broad).
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.08(3H,t,J=7.2Hz),3.34-3.50(6H,m),3.69(2H,s),6.97(1H,d,J=9.0Hz),7.21(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.42-7.59(4H,m),7.43(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.77(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.97(1H,d,J=1.7Hz).
【０５２８】
実施例１９５ａ
0005602641.tif 000293
実施例１６４ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.22-3.29(4H,m),3.69-3.77(4H,m),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.64(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.42-7.57(4H,m),7.69-7.76(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,d,J=2.0Hz),11.85(1H,s),12.19-12.28(1H,broad).
【０５２９】
実施例１９６ａ
0005602641.tif 000294
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.20gに、エチレングリコールジメチルエーテル2.0mL、水0.60mL、フラン−２−ボロン酸0.047g、炭酸ナトリウム0.093gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4.9mgを加え、75℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4.9mgを加え、75℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.14gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート0.14gのメタノール2.0mLおよび酢酸エチル2.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.029gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；85-75％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）ベンゾアート0.085gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）ベンゾアート0.085gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水および２−プロパノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、黄色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸0.064gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.08(4H,m),3.71-3.79(4H,m),6.68(1H,dd,J=3.4,1.5Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,d,J=3.4Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.54(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.88(1H,d,J=1.5Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),10.99(1H,s),12.38(1H,s).
【０５３０】
実施例１９７ａ〜２１０ａ
実施例１９６ａと同様にして、表２３ａに示す化合物を得た。
【０５３１】
【表２３ａ】
0005602641.tif 000295
【０５３２】
４−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.98-3.09(4H,m),3.70-3.81(4H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.32-7.45(4H,m),7.46-7.55(1H,m),7.56-7.64(1H,m),8.11(1H,d,J=8.3Hz),8.91(1H,s),10.97(1H,s),12.29(1H,s),13.20-14.00(1H,broad).
【０５３３】
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.08(4H,m),3.72-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.26-7.35(1H,m),7.43(1H,d,J=3.0Hz),7.52-7.63(4H,m),8.10(1H,d,J=8.3Hz),9.02(1H,d,J=2.0Hz),10.99(1H,s),12.32(1H,s).
【０５３４】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.98-3.08(4H,m),3.72-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.33-7.41(2H,m),7.42(1H,d,J=2.9Hz),7.47-7.53(1H,m),7.73-7.82(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.99(1H,d,J=1.7Hz),10.99(1H,s),12.33(1H,s).
【０５３５】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メチルフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.29(3H,s),2.97-3.06(4H,m),3.70-3.79(4H,m),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.13-7.22(2H,m),7.23-7.41(5H,m),8.07(1H,d,J=8.1Hz),8.66(1H,d,J=1.5Hz),10.95(1H,s),12.30(1H,s),13.25-13.85(1H,broad).
【０５３６】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メチルフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.41(3H,s),2.98-3.08(4H,m),3.70-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.27(1H,d,J=7.3Hz),7.37-7.58(5H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.99(1H,d,J=1.7Hz),10.99(1H,s),12.33(1H,s),13.10-13.95(1H,broad).
【０５３７】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（４−メチルフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.38(3H,s),2.97-3.08(4H,m),3.68-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.42(1H,d,J=2.9Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.63(2H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,d,J=1.8Hz),11.00(1H,s),12.35(1H,s).
【０５３８】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（２−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.07(4H,m),3.71-3.78(4H,m),3.80(3H,s),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.04-7.12(1H,m),7.13-7.20(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.35(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.38-7.46(2H,m),8.03(1H,d,J=8.2Hz),8.78(1H,d,J=1.7Hz),11.05(1H,s),12.30-12.54(1H,broad),13.10-13.90(1H,broad).
【０５３９】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.00-3.07(4H,m),3.70-3.79(4H,m),3.85(3H,s),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.01-7.07(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.9,3.1Hz),7.21-7.26(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.43(1H,d,J=3.1Hz),7.45(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.52(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.99(1H,d,J=1.8Hz),10.99(1H,s),12.31(1H,s),13.20-13.90(1H,broad).
【０５４０】
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（４−メトキシフェニル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.08(4H,m),3.71-3.80(4H,m),3.83(3H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.06-7.13(2H,m),7.18(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.65-7.72(2H,m),8.06(1H,d,J=8.3Hz),8.98(1H,d,J=1.8Hz),11.00(1H,s),12.33(1H,s).
【０５４１】
４−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.98-3.09(4H,m),3.70-3.81(4H,m),6.93(1H,d,J=8.9Hz),6.94-7.00(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.42(1H,d,J=2.9Hz),7.46(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.80-7.85(1H,m),8.02(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,s),8.86(1H,d,J=1.5Hz),11.02(1H,s),12.28(1H,s).
【０５４２】
４−（ベンゾ−［１，３］−ジオキソール−５−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.08(4H,m),3.71-3.80(4H,m),6.11(2H,s),6.93(1H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.23(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.29(1H,d,J=1.8Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),8.05(1H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,d,J=1.7Hz),10.99(1H,s),12.27-12.40(1H,broad).
【０５４３】
４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.00-3.07(4H,m),3.72-3.79(4H,m),4.31(4H,s),6.93(1H,d,J=9.0Hz),6.98-7.04(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.18-7.24(2H,m),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),8.94(1H,d,J=1.8Hz),10.97(1H,s),12.30(1H,s).
【０５４４】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.06(4H,m),3.70-3.77(4H,m),3.80(3H,s),3.84(3H,s),6.89(1H,d,J=9.0Hz),7.04-7.12(1H,m),7.16(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.20-7.26(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=1.7Hz),11.30-11.90(1H,broad),13.90-14.45(1H,broad).
【０５４５】
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99-3.07(4H,m),3.71-3.79(4H,m),3.83(6H,s),6.60(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),6.82(2H,d,J=2.2Hz),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.42(1H,d,J=3.1Hz),7.51(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.95(1H,d,J=1.9Hz),10.98(1H,s),12.28(1H,s),13.30-13.80(1H,broad).
【０５４６】
実施例２１１ａ
0005602641.tif 000296
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.20gに、エチレングリコールジメチルエーテル2.0mL、水0.60mL、チオフェン−２−ボロン酸0.054g、炭酸ナトリウム0.093gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド4.9mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアート0.19gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアート0.19gに、チオアニソール2.0mLおよびトリフルオロ酢酸6.8mLを加え、室温で24時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物に、水および２−プロパノールを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.98-3.09(4H,m),3.70-3.80(4H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),7.21(1H,dd,J=5.1,3.7Hz),7.42(1H,d,J=2.9Hz),7.53(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.61-7.67(1H,m),7,67-7.73(1H,m),8.04(1H,d,J=8.3Hz),9.06(1H,d,J=1.7Hz),10.96(1H,s),12.36(1H,s),13.26-13.80(1H,broad).
【０５４７】
実施例２１２ａ
0005602641.tif 000297
実施例２１１ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド）−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.98-3.08(4H,m),3.70-3.81(4H,m),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),7.42(1H,d,J=3.0Hz),7.53-7.62(2H,m),7.72(1H,dd,J=5.1,2.9Hz),7.98-8.03(1H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),9.01(1H,d,J=1.7Hz),11.01(1H,s),12.27(1H,s),13.20-13.80(1H,broad).
【０５４８】
実施例２１３ａ
0005602641.tif 000298
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−ブロモベンゾアート0.090gに、エチレングリコールジメチルエーテル0.90mL、水0.27mL、３−メトキシフェニルボロン酸0.030g、炭酸ナトリウム0.044gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.3mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡褐色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゾアート0.093gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゾアート0.093gのメタノール2.0mLおよび酢酸エチル2.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.050gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゾアート0.026gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）ベンゾアート0.026gのメタノール1.0mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.27mLを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2.0mol/L塩酸でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−（３−メトキシフェニル）安息香酸0.025gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.85-2.12(4H,m),2.80-2.94(1H,m),2.83(3H,s),3.04-3.16(2H,m),3.47-3.59(2H,m),3.84(3H,s),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.16-7.22(1H,m),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.38-7.50(3H,m),7.92(1H,d,J=2.2Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.90(1H,d,J=1.7Hz).
【０５４９】
実施例２１４ａ、２１５ａ
実施例２１３ａと同様にして、表２４ａに示す化合物を得た。
【０５５０】
【表２４ａ】
0005602641.tif 000299
【０５５１】
４−（３−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.84-2.12(4H,m),2.80-2.94(1H,m),2.83(3H,s),3.04-3.18(2H,m),3.48-3.60(2H,m),6.96(1H,d,J=8.6Hz),7.21-7.30(1H,m),7.37-7.62(5H,m),7.92(1H,d,J=1.9Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz),8.92(1H,d,J=1.7Hz).
【０５５２】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.83-2.12(4H,m),2.80-2.95(1H,m),2.83(3H,s),3.02-3.20(2H,m),3.46-3.60(2H,m),6.96(1H,d,J=8.6Hz),7.31-7.44(4H,m),7.70-7.78(2H,m),7.93(1H,d,J=1.9Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.89(1H,d,J=1.9Hz).
【０５５３】
実施例２１６ａ
0005602641.tif 000300
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート1.2gに、エチレングリコールジメチルエーテル12mL、水3.6mL、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン0.49g、炭酸ナトリウム0.50gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド14mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド28mgを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド28mgを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.55gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.51(9H,s),5.66(2H,s),7.25-7.37(3H,m),7.44-7.49(1H,m),7.51-7.59(6H,m),7.62-7.66(1H,m),7.71-7.78(4H,m),8.04-8.11(2H,m),8.66-8.73(2H,m),9.07-9.12(1H,m),12.21(1H,s).
【０５５４】
実施例２１７ａ
0005602641.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gの酢酸5mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.060gを加え、水素加圧下（5kg/cm2）、80℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよび酢酸を加え、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.062gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.46-1.75(4H,m),1.67(9H,s),1.81-1.98(2H,m),2.77-2.89(1H,m),3.14-3.25(1H,m),3.64(1H,dd,J=10.8,2.1Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,dd,J=8.4,1.7Hz),7.38-7.44(1H,m),7.44-7.52(3H,m),7.66-7.73(2H,m),7.91(1H,d,J=1.7Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),9.05(1H,d,J=1.7Hz),12.55(1H,s).
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.040gの塩化メチレン1.5mL溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液8.2μL、酢酸9.7μLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.045gを順次加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムを加え、不溶物をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.040gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.040gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノールおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.034gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.56-1.73(1H,m),1.80-2.12(5H,m),2.48(3H,s),3.01-3.19(1H,m),3.45-3.59(1H,m),4.12-4.29(1H,m),7.09(1H,d,J=8.6Hz),7.39-7.47(2H,m),7.48-7.62(3H,m),7.65-7.74(2H,m),8.00(1H,d,J=1.7Hz),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.89(1H,d,J=1.5Hz).
【０５５５】
実施例２１８ａ
0005602641.tif 000302
実施例２１７ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.76-2.08(4H,m),2.72-2.84(1H,m),2.76(3H,s),2.87-3.02(2H,m),3.40-3.53(2H,m),6.74-6.84(2H,m),7.35-7.43(2H,m),7.46-7.54(2H,m),7.64-7.71(2H,m),7.88(1H,d,J=8.1Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.87(1H,d,J=1.7Hz).
【０５５６】
実施例２１９ａ
0005602641.tif 000303
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.88gの酢酸15mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.44gを加え、水素加圧下（5kg/cm2）、80℃で3時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよび酢酸を加え、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.51gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノールおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.088gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.68-2.04(4H,m),2.92-3.09(3H,m),3.26-3.41(2H,m),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.40-7.50(3H,m),7.50-7.59(2H,m),7.67-7.74(2H,m),7.82(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.90(1H,d,J=1.7Hz).
【０５５７】
実施例２２０ａ
0005602641.tif 000304
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.015gにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノールおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、酢酸エチル1.0mLおよび2.5mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液1.0mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−２−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸塩酸塩0.010gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.56-1.78(2H,m),1.79-2.01(4H,m),2.98-3.12(1H,m),3.27-3.37(1H,m),4.20(1H,dd,J=11.2,3.2Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.44-7.60(5H,m),7.70-7.76(2H,m),8.09(1H,d,J=2.4Hz),8.12(1H,d,J=8.3Hz),9.03(1H,d,J=2.0Hz).
【０５５８】
実施例２２１ａ
0005602641.tif 000305
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.77gの酢酸20mL溶液に、10％パラジウム−炭素0.35gを加え、水素加圧下（5kg/cm2）、70〜80℃で7時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸、メタノールおよびクロロホルムを加え、不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去後、クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.36gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.59-1.78(2H,m),1.67(9H,s),1.91-2.03(2H,m),2.60-2.74(1H,m),2.76-2.88(2H,m),3.19-3.32(2H,m),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.4,1.9Hz),7.38-7.53(3H,m),7.66-7.77(3H,m),8.09(1H,d,J=8.4Hz),9.08(1H,d,J=1.9Hz),12.57(1H,s).
【０５５９】
実施例２２２ａ
0005602641.tif 000306
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.10gの塩化メチレン1.0mL懸濁液に、アセトアルデヒド0.016mL、酢酸0.024mLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.11gを順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にアセトアルデヒド0.016mLおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.11gを順次加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.045gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.040gにトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、メタノールおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。反応混合物の固形物をろ取し、白色固体の２−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド）−４−フェニル安息香酸5.0mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.85-2.15(4H,m),2.83-3.10(3H,m),3.10-3.23(2H,m),3.54-3.66(2H,m),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.48(3H,m),7.50-7.57(2H,m),7.66-7.74(2H,m),7.94(1H,d,J=1.2Hz),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.92(1H,d,J=1.7Hz).
【０５６０】
実施例２２３ａ
0005602641.tif 000307
実施例２２２ａと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（２−ヒドロキシ−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.64-1.79(2H,m),1.88-2.12(4H,m),2.81-3.15(5H,m),3.49-3.67(2H,m),6.96(1H,d,J=8.3Hz),7.37-7.47(3H,m),7.49-7.57(2H,m),7.66-7.74(2H,m),7.95(1H,d,J=1.7Hz),8.16(1H,d,J=8.1Hz),8.92(1H,d,J=1.7Hz).
【０５６１】
実施例２２４ａ
0005602641.tif 000308
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのアセトニトリル1.9mL懸濁液に、炭酸カリウム0.033mgおよびヨウ化イソプロピル0.024mLを順次加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム6.7mgおよびヨウ化イソプロピル4.8μLを順次加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-95％クロロホルム／メタノール］で精製し、橙色油状物のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.12g の酢酸エチル1.5mLおよびメタノール1.5mL混液に、10％パラジウム−炭素0.12gを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去し、橙色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.086gの２−プロパノール1.5mL懸濁液に、2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.27mLを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.091mLを加え、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、1.0mol/L塩酸でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.062gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ値：1.31(6H,d,J=6.6Hz),1.91-2.13(4H,m),2.83-2.98(1H,m),3.03-3.19(2H,m),3.43-3.54(3H,m),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.37-7.46(3H,m),7.49-7.57(2H,m),7.66-7.74(2H,m),7.98(1H,d,J=2.0Hz),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.92(1H,d,J=1.7Hz).
【０５６２】
実施例２２５ａ
0005602641.tif 000309
メチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.11gのテトラヒドロフラン1.0mL溶液に、酢酸0.023mL、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド0.046mL、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.11gを順次加え、室温で13時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.13gのテトラヒドロフラン1.3mL溶液に、1.0mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液0.38mLを加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.085gを得た。
得られたメチル＝２−（２−（ベンジルオキシ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.085g の酢酸エチル1.0mLおよびメタノール1.0mL混液に、10％パラジウム−炭素0.040gを加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10％パラジウム−炭素0.040gを加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応混合物の不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-92％クロロホルム／メタノール］で精製し、白色固体のメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.035gを得た。
得られたメチル＝２−（２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニルベンゾアート0.035gに、メタノール1.0mLおよび2.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.37mLを加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2.0mol/L塩酸でpH6.0に調整後、固形物をろ取し、白色固体の２−（２−ヒドロキシ−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド）−４−フェニル安息香酸0.030gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ値：1.92-2.13(4H,m),2.86-3.00(1H,m),3.05-3.27(4H,m),3.58-3.73(2H,m),3.77-3.87(2H,m),6.98(1H,d,J=8.6Hz),7.40-7.49(3H,m),7.50-7.58(2H,m),7.67-7.75(2H,m),7.90(1H,d,J=1.7Hz),8.16(1H,d,J=8.0Hz),8.92(1H,d,J=1.5Hz).
【０５６３】
実施例１ｂ
0005602641.tif 000310
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸44mgの塩化メチレン0.5mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.9μLおよびオキサリルクロリド0.023mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート40mgの塩化メチレン1mLおよびトリエチルアミン0.17mL混液に加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［トリコネックス社、フラッシュチューブ２００８、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸40mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.45-7.61(7H,m),7.72-7.78(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),9.14(1H,d,J=2.0Hz),9.15(1H,d,J=2.0Hz),12.33(1H,s).
【０５６４】
実施例２ｂ
0005602641.tif 000311
実施例１ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−フェノキシ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.83(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.17-7.22(2H,m),7.27-7.33(1H,m),7.46-7.59(5H,m),7.79-7.85(2H,m),8.09(1H,d,J=8.8Hz),8.36(1H,d,J=2.5Hz),8.49(1H,dd,J=2.2,2.1Hz),9.07(1H,d,J=2.1Hz),9.13(1H,d,J=2.2Hz),12.54(1H,s).
【０５６５】
実施例３ｂ
0005602641.tif 000312
６−フェニルピリジン−３−カルボン酸44mgの塩化メチレン0.5mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.9μLおよびオキサリルクロリド0.023mLを加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−フェニルベンゾアート40mgの塩化メチレン1mLおよびトリエチルアミン0.17mL混液に加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［トリコネックス社、フラッシュチューブ２００８、溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（６−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（６−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−フェニル−２−（６−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸53mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.44-7.60(7H,m),7.72-7.79(2H,m),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.18-8.26(3H,m),8.39(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),9.02-9.06(1H,m),9.24(1H,d,J=1.7Hz),12.30(1H,s).
【０５６６】
実施例４ｂ、５ｂ
実施例３ｂと同様にして、表７ｂに示す化合物を得た。
【０５６７】
【表７ｂ】
0005602641.tif 000313
【０５６８】
４−フェニル−２−（２−フェニルピリジン−４−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.45-7.62(7H,m),7.72-7.78(2H,m),7.84(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.13-8.20(3H,m),8.41(1H,s),8.94(1H,d,J=4.9Hz),9.02(1H,d,J=1.7Hz),12.39(1H,s).
【０５６９】
４−フェニル−２−（６−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.45-7.61(7H,m),7.73-7.80(2H,m),8.16-8.22(3H,m),8.29-8.36(1H,m),8.43-8.50(2H,m),9.28(1H,d,J=1.7Hz),13.33(1H,s),13.60-13.80(1H,broad).
【０５７０】
実施例６ｂ
0005602641.tif 000314
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸60mgの塩化メチレン2mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.3μLおよびオキサリルクロリド0.039mLを加え、同温度で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.5mLを加えた。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（イソキノリン−４−イル）ベンゾアート80mgの塩化メチレン2mLおよびピリジン0.050mL混液に加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-50％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（イソキノリン−４−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（イソキノリン−４−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH6.5に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（イソキノリン−４−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸81mgを得た。
得られた４−（イソキノリン−４−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸81mgにメタノール5mL、ジオキサン5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.091mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（イソキノリン−４−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム83mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.21(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.73-7.79(1H,m),7.80-7.87(3H,m),7.96-8.01(1H,m),8.20-8.28(2H,m),8.49(1H,s),8.60(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),8.88(1H,d,J=1.8Hz),9.09(1H,d,J=2.2Hz),9.17(1H,d,J=2.0Hz),9.37(1H,s).
【０５７１】
実施例７ｂ
0005602641.tif 000315
実施例６ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−フェニル−２−（５−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.33(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.37-7.43(1H,m),7.47-7.54(2H,m),7.60(1H,t,J=4.9Hz),7.66-7.72(2H,m),8.12(1H,d,J=8.1Hz),9.01-9.06(3H,m),9.28(1H,dd,J=2.1,2.0Hz),9.35(1H,d,J=2.1Hz),9.67(1H,d,J=2.0Hz).
【０５７２】
実施例８ｂ
0005602641.tif 000316
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸57mgの塩化メチレン1.2mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.2μLおよびオキサリルクロリド0.037mLを加え、同温度で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン1.2mLを加えた。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート62mgの塩化メチレン1.2mLおよびピリジン0.048mL混液に加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート68mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート68mgにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノールを加え、固形物をろ取し、２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸53mgを得た。
得られた２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸53mgにメタノール2mL、ジオキサン2mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.083mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水およびアセトンを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸ナトリウム23mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.56(1H,dd,J=1.9,1.9Hz),7.44-7.54(2H,m),7.55-7.62(2H,m),7.77(1H,d,J=1.5Hz),7.81-7.87(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,d,J=2.4Hz),8.59-8.64(1H,m),9.10(1H,d,J=2.2Hz),9.17-9.22(2H,m).
【０５７３】
実施例９ｂ
0005602641.tif 000317
実施例８ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.96-7.42(4H,m),7.45-7.53(3H,m),7.53-7.61(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.59(1H,s),8.82(1H,s),9.10(1H,s),9.17(1H,s).
【０５７４】
実施例１０ｂ
0005602641.tif 000318
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸0.11gのテトラヒドロフラン3.0mL懸濁液に氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mLおよびオキサリルクロリド0.059mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン5.5mLを加えた。反応混合物を氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.12gのテトラヒドロフラン2.0mLおよびピリジン0.073mL混液に加え、室温で4時間30分間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；80-55％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、固形物を得た。得られた固形物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.13gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾアート0.13gにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン3.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸74mgを得た。
得られた２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸74mgにエタノール2.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.094mLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸ナトリウム59mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.36-7.42(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.55-7.62(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),7.82-7.88(2H,m),7.89-7.97(2H,m),8.16(1H,d,J=8.2Hz),8.63(1H,dd,J=2.1,2.0Hz),8.72(1H,d,J=4.6Hz),9.11(1H,d,J=2.1Hz),9.21(1H,d,J=2.0Hz),9.45(1H,d,J=1.7Hz).
【０５７５】
実施例１１ｂ
0005602641.tif 000319
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸73mgの塩化メチレン2mL懸濁液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3μLおよびオキサリルクロリド0.047mLを加え、同温度で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた。反応混合物を室温でｔｅｒｔ−ブチル＝２−アミノ−４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.13gの塩化メチレン2mLおよびピリジン0.062mL混液に加え、同温度で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.15gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.15gの塩化メチレン2.0mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2.0mLを加え、同温度で7時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノール3mLおよびジオキサン1mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13.0に調整後、10％クエン酸水溶液でpH4.6に調整した。固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−（エチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.10gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.21(3H,t,J=7.1Hz),3.11(2H,q,J=7.1Hz),6.61-6.69(1H,m),6.84-6.93(2H,m),7.23(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.45-7.62(4H,m),7.80-7.88(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.55(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),9.11-9.18(2H,m),12.37(1H,s).
【０５７６】
実施例１２ｂ、１３ｂ
実施例１１ｂと同様にして、表８ｂに示す化合物を得た。
【０５７７】
【表８ｂ】
0005602641.tif 000320
【０５７８】
４−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.70(3H,s),6.64-6.75(2H,m),7.02-7.09(1H,m),7.22-7.32(2H,m),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.50-8.55(1H,m),8.74(1H,d,J=1.4Hz),9.11(1H,d,J=2.2Hz),9.14(1H,d,J=2.2Hz),12.38(1H,s).
【０５７９】
４−（３−（メチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.75(3H,s),6.63(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.85-6.92(2H,m),7.25(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.46-7.54(2H,m),7.54-7.61(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.12(1H,d,J=8.2Hz),8.56(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.98(1H,d,J=1.8Hz),9.14(1H,d,J=2.1Hz),9.15(1H,d,J=2.1Hz),12.36(1H,s).
【０５８０】
実施例１４ｂ
0005602641.tif 000321
実施例１１ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニル安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.38-7.51(3H,m),7.52-7.60(4H,m),7.70-7.78(3H,m),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.47-8.52(1H,m),9.00-9.05(2H,m),9.18(1H,d,J=2.2Hz),12.37(1H,s).
【０５８１】
実施例１５ｂ
0005602641.tif 000322
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸0.48gのテトラヒドロフラン4.8mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に氷冷下、オキサリルクロリド0.23mLを加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物を氷冷下、メチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート0.80gのテトラヒドロフラン8.0mLおよびピリジン0.44mL混液に加え、室温で1時間10分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のメチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.86gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：1.02-1.16(3H,m),1.18-1.46(9H,m),2.83-3.02(1H,m),3.52-3.84(1H,m),4.00(3H,s),7.18-7.35(2H,m),7.39-7.59(6H,m),7.72-7.78(2H,m),8.09-8.20(1H,m),8.56-8.61(1H,m),8.77-8.90(1H,m),9.02(1H,d,J=2.2Hz),9.12(1H,d,J=2.2Hz).
【０５８２】
実施例１６ｂ
0005602641.tif 000323
メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.84gのメタノール4.2mLおよびジオキサン4.2mL混液に室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.8mLを加え、同温度で3時間10分間攪拌した。10％クエン酸水溶液でpH4.9に調整し、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.80gを得た。
得られた４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.79gにトリフルオロ酢酸7.9mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に30％エタノール水溶液を加え、4.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH5.0に調整後、固形物をろ取し、黄色固体の４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.61gを得た。
得られた４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.60gにエタノール18mLおよび1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に10％エタノール水溶液を加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（２−（エチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム0.57gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.12(3H,t,J=7.1Hz),3.03-3.17(2H,m),4.41-4.52(1H,m),6.65-6.73(2H,m),7.00-7.08(2H,m),7.14-7.23(1H,m),7.45-7.62(3H,m),7.78-7.87(2H,m),8.11(1H,d,J=7.8Hz),8.56-8.62(1H,m),8.68-8.73(1H,m),9.06-9.11(1H,m),9.14-9.19(1H,m).
【０５８３】
実施例１７ｂ
0005602641.tif 000324
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸26mgの塩化メチレン1.5mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、室温でオキサリルクロリド0.014mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた。反応混合物を室温でメチル＝２−アミノ−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）ベンゾアート42mgの塩化メチレン1.0mLおよびピリジン0.013mL混液に加え、同温度で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、メチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたメチル＝４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサン3.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.33mLを順次加え、室温で30分間攪拌後、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.33mLを加え、50℃で40分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、黄色固体の４−（２−（イソプロピルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム24mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.12(6H,d,J=6.3Hz),3.59-3.70(1H,m),4.13(1H,d,J=8.5Hz),6.68(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),6.74(1H,d,J=8.0Hz),7.00-7.08(2H,m),7.19(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.54-7.62(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.59(1H,s),8.68-8.74(1H,m),9.09(1H,d,J=1.9Hz),9.17(1H,d,J=1.7Hz).
【０５８４】
実施例１８ｂ
0005602641.tif 000325
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸84mgの塩化メチレン2mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.2μL混液に、室温でオキサリルクロリド0.054mLを加え、同温度で1時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2mLを加えた。反応混合物を室温でメチル＝２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニル）ベンゾアート90mgの塩化メチレン2mLおよびピリジン0.071mL混液に加え、同温度で50分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；75-30％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色固体のメチル＝５−メトキシ−４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.12gを得た。
得られたメチル＝５−メトキシ−４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.11gのメタノール2.2mL懸濁液に、室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物にクロロホルム3mLおよびメタノール2mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH1に調整後、固形物をろ取し、白色固体の５−メトキシ−４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸88mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.83(3H,s),7.38-7.62(8H,m),7.67(1H,s),7.80-7.89(2H,m),8.49-8.55(1H,m),8.58(1H,s),9.10(1H,d,J=2.0Hz),9.13(1H,d,J=2.2Hz),11.96(1H,s).
【０５８５】
実施例１９ｂ
0005602641.tif 000326
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸86mgの塩化メチレン1.5mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、室温でオキサリルクロリド0.047mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.0mLを加えた。反応混合物を室温でメチル＝２−アミノ−４−（フラン−２−イル）ベンゾアート78mgの塩化メチレン1.5mLおよびピリジン0.044mL混液に加え、同温度で1時間20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；80-20％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のメチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート76mgを得た。
得られたメチル＝４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート76mgのジオキサン3.0mL懸濁液に、室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、同温度で3時間20分間攪拌した。反応混合物に室温で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.19mLを加え、50〜55℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に1mol/L塩酸1.5mLを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸69mgを得た。
得られた４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸69mgにエタノール4.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.085mLを加え、室温で1時間20分間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の４−（フラン−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム31mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.63(1H,dd,J=3.3,1.7Hz),6.94(1H,d,J=3.3Hz),7.39(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.54-7.62(2H,m),7.78-7.87(3H,m),8.08(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),9.06(1H,d,J=1.5Hz),9.10(1H,d,J=2.0Hz),9.18(1H,d,J=1.7Hz).
【０５８６】
実施例２０ｂ
0005602641.tif 000327
実施例１９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.64-1.75(1H,m),1.91-2.01(2H,m),2.27-2.38(1H,m),3.83(1H,ddd,J=7.4,7.4,7.4Hz),4.01(1H,ddd,J=7.1,7.1,7.1Hz),4.82(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.86(2H,m),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.57-8.62(1H,m),8.67(1H,s),9.07-9.11(1H,m),9.15-9.19(1H,m).
【０５８７】
実施例２１ｂ
0005602641.tif 000328
実施例１９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（フラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.71(1H,dd,J=3.4,1.7Hz),7.25(1H,d,J=3.4Hz),7.34(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.40(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.47-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),7.92(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),9.02(1H,d,J=2.0Hz),9.11(1H,d,J=2.0Hz),9.14(1H,d,J=2.0Hz).
【０５８８】
実施例２２ｂ
0005602641.tif 000329
実施例１９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニル安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.14(1H,s),7.31-7.37(1H,m),7.40(1H,dd,J=7.1,7.1Hz),7.47-7.55(2H,m),7.65-7.73(2H,m),7.87(1H,d,J=1.5Hz),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.42(1H,s),8.55(1H,d,J=2.0Hz),9.01-9.05(1H,m),9.06-9.12(2H,m).
【０５８９】
実施例２３ｂ
0005602641.tif 000330
５−フェニルピリジン−３−カルボン酸83mgの塩化メチレン3.0mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.010mL混液に、室温でオキサリルクロリド0.046mLを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、塩化メチレン2.5mLを加えた。反応混合物を氷冷下、メチル＝２−アミノ−４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）ベンゾアート99mgの塩化メチレン1.5mLおよびピリジン0.042mL混液に加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のメチル＝４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gを得た。
得られたメチル＝４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのジオキサン3.0mL溶液に、室温で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.67mLを加え、同温度で1時間攪拌後、55℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1mol/L塩酸でpH7.3に調整し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取した。得られた固形物にエタノール1.5mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.091mLを順次加え、室温で1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、黄色固体の４−（２−（（エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム2.5mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：0.86(3H,t,J=7.0Hz),2.57(3H,s),2.81(2H,q,J=7.0Hz),7.04-7.11(1H,m),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,dd,J=7.4,1.6Hz),7.31-7.38(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.47-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.54(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.87(1H,d,J=1.7Hz),9.12(1H,d,J=2.1Hz),9.14(1H,d,J=2.1Hz).
【０５９０】
実施例２４ｂ
0005602641.tif 000331
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム70mg、２−ニトロフェニルボロン酸44mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム23mg、２−ニトロフェニルボロン酸37mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、2時間50分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡緑色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ニトロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート68mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.66(9H,s),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.43-7.49(1H,m),7.50-7.59(4H,m),7.64-7.73(3H,m),7.93-7.99(1H,m),8.09(1H,d,J=8.2Hz),8.56(1H,dd,J=2.2,2.1Hz),8.99(1H,d,J=1.7Hz),9.04(1H,d,J=2.2Hz),9.26(1H,d,J=2.1Hz),12.60(1H,s).
【０５９１】
実施例２５ｂ
0005602641.tif 000332
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ニトロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.28gのクロロホルム3.0mLおよびメタノール2.0mL混液に10％パラジウム−炭素0.13gを加え、水素雰囲気下、室温で5時間40分間攪拌した。不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-90％クロロホルム／メタノール］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−アミノフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.22gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.55(9H,s),7.00-7.19(2H,m),7.21-7.36(2H,m),7.44(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),7.47-7.62(3H,m),7.82-7.90(2H,m),8.00(1H,d,J=8.2Hz),8.35(1H,d,J=1.6Hz),8.62(1H,dd,J=2.0,2.0Hz),9.10-9.22(2H,m),11.62(1H,s).
【０５９２】
実施例２６ｂ
0005602641.tif 000333
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−ニトロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート68mgにトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン3.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.053mLを順次加え、室温で1時間50分間攪拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸でpH6.3に調整し、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−ニトロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸47mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.20-7.27(1H,m),7.50(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.53-7.61(2H,m),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.80-7.89(3H,m),8.08(1H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,d,J=8.1Hz),8.50-8.57(1H,m),8.66-8.72(1H,m),9.11(1H,d,J=1.7Hz),9.14(1H,d,J=1.7Hz),12.49-12.64(1H,broad).
【０５９３】
実施例２７ｂ
0005602641.tif 000334
実施例２６ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−アミノフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.69(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),6.81(1H,d,J=7.8Hz),7.05-7.16(2H,m),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.46-7.62(3H,m),7.80-7.87(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.53(1H,s),8.78(1H,s),9.09-9.17(2H,m),12.33(1H,s).
【０５９４】
実施例２８ｂ
0005602641.tif 000335
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−アミノフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gの塩化メチレン1mL懸濁液に、室温でベンズアルデヒド0.027mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム70mgを加え、同温度で3時間30分間攪拌した。反応混合物に、室温で塩化メチレン2mLを加え、同温度で1時間50分間攪拌した。反応混合物に室温で酢酸0.013mLおよび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム47mgを加え、同温度で2時間50分間攪拌した。反応混合物に、室温で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム47mg、塩化メチレン3mLおよびベンズアルデヒド0.027mLを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム47mgを加え、4時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-60％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート78mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート75mgにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で6時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノール2mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、淡緑色固体の４−（２−（ベンジルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム68mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：4.28-4.36(2H,m),5.36(1H,t,J=5.5Hz),6.54(1H,d,J=8.0Hz),6.61-6.69(1H,m),7.01-7.15(3H,m),7.17-7.24(1H,m),7.27-7.42(4H,m),7.45-7.62(3H,m),7.80-7.87(2H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.81(1H,d,J=1.7Hz),9.09(1H,d,J=2.1Hz),9.18(1H,d,J=2.1Hz).
【０５９５】
実施例２９ｂ
0005602641.tif 000336
Ｎ−（２−シアノ−５−フェニルフェニル）−５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド0.11gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.1mL溶液に、室温でアジ化ナトリウム38mgおよび塩化アンモニウム31mgを加え、110℃で2時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび1.0mol/L塩酸6.0mLを加え、固形物をろ取し、黄色固体の５−フェニル−Ｎ−（５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボキサミド84mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.44-7.63(6H,m),7.75-7.83(3H,m),7.87-7.93(2H,m),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.70-8.75(1H,m),8.78(1H,d,J=1.5Hz),9.18(1H,d,J=2.2Hz),9.20(1H,d,J=2.0Hz),11.60(1H,s).
【０５９６】
実施例３０ｂ
0005602641.tif 000337
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL懸濁液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム70mg、２−メトキシフェニルボロン酸40mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート61mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−メトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート61mgにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン3.0mL、水および2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.080mLを加え、1mol/L塩酸でpH7.6に調整後、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−メトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸32mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.81(3H,s),7.09(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.33-7.40(2H,m),7.40-7.47(1H,m),7.50(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.53-7.61(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.52-8.56(1H,m),8.80-8.85(1H,m),9.12(1H,d,J=2.0Hz),9.14(1H,d,J=2.2Hz),12.35-12.49(1H,broad).
【０５９７】
実施例３１ｂ
0005602641.tif 000338
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL懸濁液に、水0.60mL、２−チオフェンボロン酸34mg、炭酸ナトリウム70mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［関東化学株式会社、シリカゲル６０（球状）、溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸54mgを得た。
得られた２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸54mgのエタノール4.0mL懸濁液に、室温で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.13mLを加え、同温度で2時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−２−イル）安息香酸ナトリウム35mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.15-7.21(1H,m),7.40(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.46-7.63(5H,m),7.81-7.88(2H,m),8.08(1H,d,J=8.1Hz),8.58-8.64(1H,m),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.11(1H,d,J=1.9Hz),9.19(1H,d,J=1.7Hz).
【０５９８】
実施例３２ｂ〜４３ｂ
実施例３１ｂと同様にして、表９ｂに示す化合物を得た。
【０５９９】
【表９ｂ】
0005602641.tif 000339
【０６００】
４−（２−メチルフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.29(3H,s),7.00(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.22-7.35(4H,m),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.86(2H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.67(1H,d,J=1.7Hz),9.09(1H,d,J=2.1Hz),9.17(1H,d,J=2.1Hz).
【０６０１】
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.98(1H,d,J=7.8Hz),7.44-7.53(2H,m),7.54-7.61(2H,m),7.64(1H,dd,J=7.7,7.7Hz),7.75(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.80-7.90(3H,m),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.56-8.62(1H,m),8.70(1H,s),9.09(1H,d,J=1.5Hz),9.16(1H,d,J=1.5Hz).
【０６０２】
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.47-7.54(1H,m),7.55-7.63(2H,m),7.73-7.81(2H,m),7.82-7.89(2H,m),7.96(1H,s),7.99-8.06(1H,m),8.18(1H,d,J=8.0Hz),8.61-8.67(1H,m),9.07-9.15(2H,m),9.21(1H,s).
【０６０３】
４−（３−メトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.85(3H,s),6.94-7.03(1H,m),7.20(1H,s),7.26(1H,d,J=7.6Hz),7.31-7.37(1H,m),7.42(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.54-7.63(2H,m),7.81-7.89(2H,m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.62(1H,s),9.02(1H,s),9.10(1H,d,J=1.7Hz),9.17-9.24(1H,m).
【０６０４】
４−（４−メトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.82(3H,s),7.04-7.11(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.62-7.69(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.10(1H,d,J=8.2Hz),8.60(1H,dd,J=2.1,2.0Hz),9.00(1H,d,J=1.8Hz),9.11(1H,d,J=2.1Hz),9.18(1H,d,J=2.0Hz).
【０６０５】
４−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.61(3H,s),3.86(3H,s),6.91-6.97(1H,m),7.06-7.19(3H,m),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.62(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,s),8.82(1H,s),9.06-9.12(1H,m),9.15-9.20(1H,m).
【０６０６】
４−（２−エトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.31(3H,t,J=7.0Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.05(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.12(1H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.30-7.40(2H,m),7.50(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.54-7.63(2H,m),7.80-7.89(2H,m),8.07(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,s),8.89(1H,s),9.09(1H,d,J=1.7Hz),9.16-9.23(1H,m).
【０６０７】
４−（３−エトキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.38(3H,t,J=7.0Hz),4.12(2H,q,J=7.0Hz),6.96(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),7.16-7.20(1H,m),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.40(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.62(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.62(1H,dd,J=1.9,1.8Hz),9.02(1H,d,J=1.5Hz),9.10(1H,d,J=1.9Hz),9.19(1H,d,J=1.8Hz).
【０６０８】
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.09-7.16(1H,m),7.46-7.62(7H,m),7.80-7.87(2H,m),8.11(1H,d,J=8.0Hz),8.57-8.63(1H,m),8.81-8.86(1H,m),9.09(1H,d,J=2.0Hz),9.17(1H,d,J=2.0Hz).
【０６０９】
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.36-7.45(2H,m),7.47-7.54(1H,m),7.55-7.69(4H,m),7.72-7.78(1H,m),7.82-7.88(2H,m),8.15(1H,d,J=8.0Hz),8.60-8.65(1H,m),9.06(1H,d,J=1.7Hz),9.11(1H,d,J=2.2Hz),9.20(1H,d,J=1.9Hz).
【０６１０】
４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.16-7.63(9H,m),7.81-7.88(2H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.60-8.65(1H,m),9.04(1H,d,J=1.7Hz),9.10(1H,d,J=2.2Hz),9.20(1H,d,J=1.7Hz).
【０６１１】
４−（２−イソプロポキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.24(6H,d,J=6.1Hz),4.58(1H,heptet,J=6.1Hz),7.03(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.29-7.37(2H,m),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.59(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),8.88(1H,d,J=1.6Hz),9.09(1H,d,J=2.2Hz),9.17(1H,d,J=2.2Hz).
【０６１２】
実施例４４ｂ
0005602641.tif 000340
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのトルエン2.1mL懸濁液に、エタノール0.62mL、水0.31mL、炭酸ナトリウム70mg、２−フルオロフェニルボロン酸37mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；91-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−フルオロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（２−フルオロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン3.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.041mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−フルオロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸36mgを得た。
得られた４−（２−フルオロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸36mgにエタノール1.5mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.087mLを順次加え、室温で3時間攪拌後、固形物をろ取し、白色固体の４−（２−フルオロフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム22mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.21(1H,ddd,J=8.0,1.8,1.8Hz),7.30-7.38(2H,m),7.41-7.53(2H,m),7.53-7.61(3H,m),7.81-7.87(2H,m),8.13(1H,d,J=8.0Hz),8.61(1H,dd,J=2.2,2.1Hz),8.90-8.94(1H,m),9.09(1H,d,J=2.2Hz),9.18(1H,d,J=2.1Hz).
【０６１３】
実施例４５ｂ
0005602641.tif 000341
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのトルエン2.1mL溶液に、エタノール0.62mL、水0.31mL、炭酸ナトリウム70mg、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール55mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム23mg、１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール46mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）13mgを加え、窒素雰囲気下、3時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン1.0mL、エタノール0.31mLおよび水0.16mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート71mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート71mgにメタノール1.5mL、ジオキサン1.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.24mLを加え、50〜55℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸50mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.79(3H,s),6.15(1H,dd,J=3.0,3.0Hz),6.38-6.43(1H,m),6.97(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),7.36(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.47-7.53(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.54(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.84(1H,d,J=1.6Hz),9.13(1H,d,J=2.1Hz),9.15(1H,d,J=2.1Hz),12.37(1H,s).
【０６１４】
実施例４６ｂ
0005602641.tif 000342
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート80mgのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム47mg、３−チオフェンボロン酸27mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−３−イル）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸47mgを得た。
得られた２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸47mgのエタノール4.0mL懸濁液に室温で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.10mLを加え、同温度で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールおよび水を加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（チオフェン−３−イル）安息香酸ナトリウム40mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.36-7.42(1H,m),7.46-7.54(2H,m),7.54-7.61(2H,m),7.65-7.70(1H,m),7.81-7.87(3H,m),8.04-8.10(1H,m),8.59-8.64(1H,m),9.01-9.05(1H,m),9.08-9.12(1H,m),9.17-9.21(1H,m).
【０６１５】
実施例４７ｂ
0005602641.tif 000343
実施例４６ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.12-7.53(5H,m),7.54-7.62(2H,m),7.72-7.78(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.13(1H,d,J=7.8Hz),8.59-8.65(1H,m),9.01-9.05(1H,m),9.11(1H,d,J=1.5Hz),9.20(1H,d,J=1.5Hz).
【０６１６】
実施例４８ｂ
0005602641.tif 000344
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート0.12gのエチレングリコールジメチルエーテル1.2mL懸濁液に、炭酸ナトリウム55mg、フェニルボラン酸38mg、水0.35mLおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.7mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸ナトリウム55mg、フェニルボラン酸38mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.7mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）ベンゾアート0.11gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）ベンゾアート0.11gにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で4時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−フェニル−２−（５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）安息香酸90mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.44-7.60(7H,m),7.73-7.79(2H,m),7.85-7.91(2H,m),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),9.08(1H,d,J=2.0Hz),9.26(1H,d,J=1.7Hz),13.23(1H,s).
【０６１７】
実施例４９ｂ
0005602641.tif 000345
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.15gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL溶液に、水0.60mL、炭酸ナトリウム88mg、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバマート0.13gおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド5.0mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.16gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.16gにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にエタノールおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH5.5に調整後、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（４−（メチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.74(3H,s),6.65-6.71(2H,m),7.43-7.61(6H,m),7.81-7.87(2H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),8.53-8.58(1H,m),8.97(1H,d,J=1.5Hz),9.11-9.18(2H,m),12.39(1H,s).
【０６１８】
実施例５０ｂ
0005602641.tif 000346
実施例４９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（インドリン−５−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.02(2H,t,J=8.4Hz),3.51(2H,t,J=8.4Hz),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.40-7.48(2H,m),7.50(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.54-7.62(2H,m),7.80-7.89(2H,m),8.05(1H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,s),8.97(1H,s),9.07-9.23(2H,m),12.46(1H,s).
【０６１９】
実施例５１ｂ
0005602641.tif 000347
実施例４９ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.99(6H,s),6.79-6.87(1H,m),6.95-7.04(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.2,8.2Hz),7.47-7.63(4H,m),7.81-7.89(2H,m),8.12(1H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.98(1H,d,J=1.7Hz),9.11-9.19(2H,m),12.35(1H,s).
【０６２０】
実施例５２ｂ
0005602641.tif 000348
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン83mgのエチレングリコールジメチルエーテル1.0mL溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.11g、炭酸ナトリウム64mg、水0.30mLおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.5mgを加え、窒素雰囲気下、2時間40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；90-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.12gを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.12gにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で1時間10分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にメタノール2.0mLを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12.7に調整後、固形物をろ取し、白色固体の４−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム99mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.15(6H,t,J=7.0Hz),3.41(4H,q,J=7.0Hz),6.70(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),6.81-6.92(2H,m),7.21-7.31(2H,m),7.46-7.62(3H,m),7.81-7.89(2H,m),8.09(1H,d,J=7.8Hz),8.59-8.65(1H,m),8.98(1H,d,J=1.7Hz),9.09(1H,d,J=2.0Hz),9.19(1H,d,J=2.0Hz).
【０６２１】
実施例５３ｂ
0005602641.tif 000349
実施例５２ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−フェニル−２−（５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.34(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.37-7.43(1H,m),7.47-7.54(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.0,4.9Hz),7.66-7.72(2H,m),8.12(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,ddd,J=8.0,2.0,2.0Hz),8.67(1H,dd,J=2.2,2.2Hz),8.70(1H,dd,J=4.9,1.4Hz),9.03(1H,d,J=1.7Hz),9.05(1H,d,J=1.9Hz),9.17(1H,d,J=2.2Hz),9.24(1H,d,J=2.0Hz).
【０６２２】
実施例５４ｂ
0005602641.tif 000350
実施例５２ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−フェニル−２−（５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.31-7.36(1H,m),7.36-7.43(1H,m),7.47-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),7.87-7.92(2H,m),8.12(1H,d,J=8.1Hz),8.71-8.78(3H,m),9.00-9.04(1H,m),9.21-9.24(1H,m),9.26-9.30(1H,m).
【０６２３】
実施例５５ｂ
0005602641.tif 000351
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのエチレングリコールジメチルエーテル2.0mL懸濁液に、水0.6mL、炭酸ナトリウム58mg、ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボナート85mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド3.0mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；95-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸4.0mLを加え、室温で1時間15分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、淡黄色固体の４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸70mgを得た。
得られた４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸70mgにエタノール4.0mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.17mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にエタノールおよび水を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム26mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.76-6.83(1H,m),7.08-7.14(2H,m),7.25-7.33(2H,m),7.46-7.53(1H,m),7.54-7.62(2H,m),7.81-7.87(2H,m),8.10(1H,d,J=8.1Hz),8.61(1H,dd,J=2.2,2.1Hz),9.00(1H,d,J=1.7Hz),9.10(1H,d,J=2.2Hz),9.18(1H,d,J=2.1Hz),9.59(1H,s).
【０６２４】
実施例５６ｂ
0005602641.tif 000352
実施例３１ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.90(1H,dd,J=7.4,7.4Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.14-7.26(2H,m),7.26-7.32(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.87(2H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.60(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.88(1H,d,J=1.4Hz),9.09(1H,d,J=2.0Hz),9.17(1H,d,J=1.7Hz),9.54(1H,s).
【０６２５】
実施例５７ｂ
0005602641.tif 000353
実施例５５ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
４−（フラン−３−イル）−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.91(1H,s),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.45-7.63(3H,m),7.76-7.89(3H,m),8.06(1H,d,J=7.8Hz),8.17(1H,s),8.61(1H,s),8.91(1H,s),9.10(1H,s),9.19(1H,s).
【０６２６】
実施例５８ｂ
0005602641.tif 000354
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのトルエン3.0mL溶液に、リン酸三カリウム0.12g、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸56mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1mgおよび酢酸パラジウム（II）1mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、リン酸三カリウム47mg、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−ボロン酸47mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1mgおよび酢酸パラジウム（II）1mgを加え、窒素雰囲気下、1時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジオキサン1.5mL、メタノール1.5mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.29mLを順次加え、50℃で1時間30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、10％クエン酸水溶液および酢酸エチルを順次加え、固形物をろ取し、白色固体の２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸39mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.18-6.24(1H,m),6.63-6.69(1H,m),6.95-7.01(1H,m),7.46-7.54(2H,m),7.54-7.62(2H,m),7.81-7.88(2H,m),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.56(1H,dd,J=2.1,2.1Hz),8.90(1H,d,J=1.7Hz),9.12-9.17(2H,m),11.61(1H,s),12.38(1H,s),13.50-13.82(1H,broad).
【０６２７】
実施例５９ｂ
0005602641.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（４−クロロピリジン−２−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート60mgのトルエン1.2mL溶液に、フェニルボラン酸21mg、リン酸三カリウム69mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1.2mgおよび酢酸パラジウム（II）1.3mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、フェニルボラン酸5.4mg、リン酸三カリウム16mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1.2mgおよび酢酸パラジウム（II）1.3mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；100-85％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、無色油状物のｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（４−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）ベンゾアート65mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（４−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）ベンゾアート64mgにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取し、白色固体の４−フェニル−２−（４−フェニルピリジン−２−カルボキサミド）安息香酸50mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.44-7.51(1H,m),7.51-7.62(6H,m),7.73-7.78(2H,m),7.89-7.94(2H,m),8.04(1H,dd,J=5.1,1.9Hz),8.15(1H,d,J=8.3Hz),8.48(1H,d,J=1.2Hz),8.82(1H,d,J=5.1Hz),9.27(1H,d,J=1.7Hz),13.20(1H,s).
【０６２８】
実施例６０ｂ
0005602641.tif 000356
ｔｅｒｔ−ブチル＝２−（６−クロロピリジン−３−カルボキサミド）−４−フェニルベンゾアート80mgのトルエン1.6mL懸濁液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン48mg、リン酸三カリウム91mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1.6mgおよび酢酸パラジウム（II）1.8mgを加え、窒素雰囲気下、2時間30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン48mg、リン酸三カリウム91mg、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1.6mgおよび酢酸パラジウム（II）1.8mgを加え、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル1.6mgおよび酢酸パラジウム（II）1.8mgを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、不溶物をろ去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［富士シリシア化学株式会社、ＰＳＱ１００Ｂ（球状）、溶離液；90-15％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート25mgを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−フェニル−２−（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート25mgにトリフルオロ酢酸5mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.5に調整後、固形物をろ取し、黄色固体の４−フェニル−２−（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸20mgを得た。
得られた４−フェニル−２−（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸20mgにジオキサン2mL、メタノール2mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.025mLを加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトンを加え、固形物をろ取し、黄色固体の４−フェニル−２−（６−（ピリジン−４−イル）ピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム17mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.30-7.43(2H,m),7.46-7.54(2H,m),7.66-7.72(2H,m),8.08-8.20(3H,m),8.32-8.38(1H,m),8.49-8.55(1H,m),8.73-8.80(2H,m),9.00-9.04(1H,m),9.35(1H,s).
【０６２９】
実施例６１ｂ
0005602641.tif 000357
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのトルエン2.5mL溶液に、炭酸セシウム0.14g、アニリン0.030mL、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2mg、酢酸パラジウム（II）1mgおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル5mgを加え、窒素雰囲気下、1時間10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；91-80％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−アニリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−アニリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温で1時間30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にジオキサン3.0mLおよび2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.068mLを順次加え、室温で1時間30分間攪拌した。反応混合物に10％クエン酸水溶液を加え、固形物をろ取し、黄色固体の４−アニリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸73mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：6.80(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.00-7.07(1H,m),7.22-7.28(2H,m),7.33-7.40(2H,m),7.46-7.52(1H,m),7.53-7.60(2H,m),7.80-7.86(2H,m),7.91(1H,d,J=8.8Hz),8.48-8.52(1H,m),8.55(1H,d,J=2.2Hz),9.00(1H,s),9.10(1H,d,J=1.7Hz),9.13(1H,d,J=2.0Hz),12.67(1H,s),13.14-13.27(1H,broad).
【０６３０】
実施例６２ｂ
0005602641.tif 000358
ｔｅｒｔ−ブチル＝４−ブロモ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート0.10gのトルエン3.0mL溶液に、炭酸セシウム0.14g、モルホリン0.029mL、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2mgおよび酢酸パラジウム（II）1mgを加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、モルホリン0.029mLを加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸セシウム72mg、モルホリン0.029mL、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル5mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）2mgおよび酢酸パラジウム（II）1mgを加え、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；85-70％ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル＝４−モルホリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル＝４−モルホリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）ベンゾアートにトリフルオロ酢酸3.0mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物をろ取した。得られた固形物にエタノール2.5mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.44mLを順次加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、固形物をろ取し、白色固体の４−モルホリノ−２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）安息香酸ナトリウム35mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：3.13-3.21(4H,m),3.73-3.81(4H,m),6.62(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.46-7.52(1H,m),7.54-7.61(2H,m),7.80-7.86(2H,m),7.90(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,d,J=2.6Hz),8.59(1H,dd,J=2.1,2.2Hz),9.08(1H,d,J=2.2Hz),9.17(1H,d,J=2.1Hz).
【０６３１】
実施例６３ｂ
0005602641.tif 000359
実施例６２ｂと同様にして、以下の化合物を得た。
２−（５−フェニルピリジン−３−カルボキサミド）−４−（ピペリジン−１−イル）安息香酸ナトリウム
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.53-1.67(6H,m),3.18-3.25(4H,m),6.57(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.46-7.53(1H,m),7.53-7.61(2H,m),7.79-7.87(3H,m),8.34(1H,d,J=2.4Hz),8.58-8.63(1H,m),9.07(1H,d,J=2.2Hz),9.16(1H,d,J=2.0Hz).
【産業上の利用可能性】
【０６３２】
本発明のＮ−アシルアントラニル酸誘導体またはその塩は、コラーゲン産生阻害作用を有することから、たとえば、肺線維症、強皮症、腎硬化症および肝硬変などのコラーゲンの過剰産生が関与する疾患の予防または治療などの処置に有用である。