(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩａもしくはＩｂの融合ピリミジンである化合物：
【化１】
0005546240.tif 000208
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化２】
0005546240.tif 000209
の基であり、
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、その基は非置換であるか、または−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されるか；
または、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、シクリル、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、非置換であるか、もしくは置換される、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは、独立に、０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化３】
0005546240.tif 000210
（式中、Ｂは、非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外であり；
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）においてのみ、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）非置換であるか、もしくはメチル、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＮＭｅ２、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−モルホリノ、−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＭｅ−（ＣＨ２）２−ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＭｅおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＭｅ３から選択される基によって置換されるピペラジン；または（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−ＮＭｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、メチル、ピペリジン、−（ＣＨ２）ｔＯＲ１５、Ｃ（Ｍｅ）２−ＯＨ、−ＯＭｅおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４の一方は（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、ｔは１または２であり、Ｒ１５はＨまたはＭｅである）から選択される基によって置換されるピペリジンを形成せず、
そして、
（ｉｖ）上記化合物は、以下：
１−{３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル}−エタノール；
３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル−メタノール；
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−クロロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］ピペラジン−２−オン；
５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェニルアミン；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
またはそれらの医薬的に許容し得る塩
から選択されない）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、下記式（Ｉａ’）の融合ピリミジンである化合物：
【化４】
0005546240.tif 000211
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化５】
0005546240.tif 000212
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）ＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、Ｚは、Ｍｅ、−（ａｌｋ）ｑ−ＮＭｅ２および−ａｌｋ−モルホリノから選択される基以外であり；
（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ−であり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、ＺはＭｅ以外であり；および
（ｉｖ）ただし、前記化合物は、２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはその医薬的に許容し得る塩ではない）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、下記式（Ｉｂ’）の融合ピリミジンである化合物：
【化６】
0005546240.tif 000213
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、Ｈまたは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化７】
0005546240.tif 000214
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、下記式（Ｉａ”）もしくは（Ｉｂ”）の融合ピリミ
ジンである化合物：
【化８】
0005546240.tif 000215
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４’はＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり；
Ｒ５’はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
ＲはＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
ヘテロシクリルはＯ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化９】
0005546240.tif 000216
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；および
（ｉｉ）式（Ｉｂ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外である）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化１０】
0005546240.tif 000217
（式中、ＷはＣＲ１０もしくはＮであり；各々のＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ’Ｒ”、アリール、ヘテロアリール、スルホニルおよびハロゲンから独立に選択され；Ｒ’およびＲ”は各々独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びにｔは１もしくは２である）
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が１Ｈ−インダゾル−４−イルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−５−メチルスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−（Ｎ−モルホリノ）スルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−(１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−メチルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−イソプロピルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−トリフルオロメチルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−４−メチルスルホニル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メチルスルホニルピペラジン−２−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−メチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−４−メチルピペラジノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−メチルスルホニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−アミン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミン；
２−クロロ−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルスルホニルピペリジン−４−アミン；
４−フルオロ−３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−オール；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−スルホニルピラン−４−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
４−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（Ｓ）−２−メチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル（１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル）メタンアミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル−（１−メチルスルホニルピロリジン）−３−アミン；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノエタノン；
２−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルピペリジン−４−アミン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−メチルスルホニルピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンメチルスルホニルアミン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛５−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−イミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イソキノリン；
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソキノリン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−メタンスルホニル−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノエタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；および
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（（４−イソプロピルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−メチル−６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
５−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン；
６−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−アミン；および
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
請求項１において定義される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、
【化１１】
0005546240.tif 000218
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は請求項１において定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理する工程；または
（ｂ）式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、
【化１２】
0005546240.tif 000219
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は請求項１において定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理する工程
を含む、前記方法。
【請求項１１】
医薬的に許容し得る坦体もしくは希釈剤および、活性成分として、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療によりヒトもしくは動物の身体を処置する方法において用いるための、請求項１において定義される化合物。
【請求項１３】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞の成長、機能もしくは挙動から生じる疾患もしくは障害の治療において使用するための、請求項１において定義される化合物。
【請求項１４】
疾患もしくは障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経学的障害から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ−介在状態を治療するためのキットであって、
（ａ）請求項１において定義される化合物を含む第１医薬組成物；
（ｂ）使用説明書；および
（ｃ）第２医薬組成物
を含むキットであって、
前記第２医薬組成物が抗過剰増殖活性を有する第２化合物を含み、前記説明書が、該第１および第２の医薬組成物を、それらを必要とする患者に同時に、連続して、もしくは別々に投与するためのものである、キット。
【請求項１６】
下記式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の融合ピリミジンである化合物：
【化１３】
0005546240.tif 000220
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化１４】
0005546240.tif 000221
の基であり、
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、その基は非置換であるか、または−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されるか；
または、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、シクリル、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、非置換であるか、もしくは置換される、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは、独立に、０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、１Ｈ−インダゾル−４−イルであり；
ただし、
式（Ｉａ）においてのみ、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、Ｒ４およびＲ５は、非置換であるか、もしくはメチル、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−モルホリノから選択される基によって置換されるピペラジンを形成しない）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
下記式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の融合ピリミジンである化合物：
【化１５】
0005546240.tif 000222
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化１６】
0005546240.tif 000223
の基であり、
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、その基は非置換であるか、または−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されるか；
または、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、シクリル、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、非置換であるか、もしくは置換される、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは、独立に、０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、１Ｈ−インダゾル−４−イルであり；
ただし、
式（Ｉａ）においてのみ、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、Ｒ４およびＲ５は、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−ＮＭｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、メチル、ピペリジンおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４の一方は（ａｌｋ）ｑ−ＯＲである）から選択される基によって置換されるピペリジンを形成しない）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は２００６年４月２６日に出願された米国仮出願第６０／７９５，０４８号の優先権を主張する。この仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中に見出される多数のリン脂質のうちの１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすことが明らかになってきている。１９８０年代後半、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）がホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋは、元来、単一酵素であると考えられていたが、今ではＰＩ３Ｋに複数のサブタイプが存在することが明らかになっている。各々のサブタイプは活性を調節するためのそれ自体の機構を有する。ＰＩ３Ｋの３つの主要クラスが、それらのインビトロ基質特異性に基づいて同定されている（B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ  ４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ  ４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、それらの活性機構の観点から、２つの群、クラスＩａおよびＩｂにさらに分割される。クラスＩａ  ＰＩ３ＫにはＰＩ３Ｋ  ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプが含まれ、これらはチロシンキナーゼ結合受容体からのシグナルを伝達する。クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋには、Ｇプロテイン結合受容体によって活性化されるｐ１１０γサブタイプが含まれる。ＰＩおよびＰＩ（４）ＰはクラスII  ＰＩ３Ｋの基質として公知である。クラスII  ＰＩ３ＫにはＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプが含まれ、これらはＣ末端にＣ２ドメインを含むことを特徴とする。クラスIII  ＰＩ３Ｋについての基質はＰＩのみである。
【０００５】
ＰＩ３Ｋサブタイプにおいて、クラスＩａサブタイプが現在までに最も大規模に研究されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒性１１０ｋＤａサブユニットおよび８５ｋＤａもしくは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロダイマーである。調節サブユニットは、ＳＨ２ドメインを含み、かつチロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体もしくは癌遺伝子産生物によってリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによりｐ１１０触媒性サブユニットのＰＩ３Ｋ活性が誘導され、それがその脂質基質をリン酸化する。したがって、クラスＩａサブタイプは細胞増殖および発癌に関わるものと考えられる。
【０００６】
改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を有するクラスＩ  ＰＩ３キナーゼ阻害剤の必要性が存在し続けている。したがって、ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路が癌薬開発の魅力的な標的であるが、これはそのような薬剤が増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を逆転させ、かつ癌細胞における細胞毒性剤に対する耐性を克服することが予測されるからである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は報告されている（Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst 98(8):545-556；ＵＳ  ６６０８０５６；ＵＳ  ６６０８０５３；ＵＳ  ６８３８４５７；ＵＳ  ６７７０６４１；ＵＳ  ６６５３３２０；ＵＳ  ６４０３５８８；ＷＯ  ２００４０１７９５０；ＵＳ  ２００４０９２５６１；ＷＯ  ２００４００７４９１；ＷＯ  ２００４００６９１６；ＷＯ  ２００３０３７８８６；ＵＳ  ２００３１４９０７４；ＷＯ  ２００３０３５６１８；ＷＯ  ２００３０３４９９７；ＵＳ  ２００３１５８２１２；ＥＰ  １４１７９７６；ＵＳ  ２００４０５３９４６；ＪＰ  ２００１２４７４７７；ＪＰ  ０８１７５９９０；ＪＰ  ０８１７６０７０）。ワートマニン誘導体は哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ活性を有する（ＵＳ  ６７０３４１４；ＷＯ  ９７／１５６５８）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
融合ピリミジン化合物の新規クラスが薬物様の物理化学的特性および薬物動態学的特性を有するＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であることが今や見出されている。これらの化合物は、クラスＩｂを上回る、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋに対する、特には、ｐ１１０αサブタイプに対する選択性を示す。
【０００８】
したがって、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、
【化１６】
0005546240.tif 000002
の融合ピリミジンである化合物並びにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物および医薬的に許容し得る塩を提供し、式中、ＸはＯもしくはＳである。基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書において定義される通りである。
【０００９】
本発明の別の態様は、式ＩａもしくはＩｂのチエノピリミジンもしくはフラノピリミジン化合物および医薬的に許容し得る坦体を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、心血管疾患の治療薬、肝臓疾患の治療薬、抗ウイルス剤、血管障害の治療薬、糖尿病の治療薬および免疫不全障害の治療薬から選択される１又はそれ以上のさらなる治療薬をさらに含むことができる。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法であって、ＰＩ３キナーゼを有効阻害量の式ＩａもしくはＩｂの化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患もしくは障害を予防もしくは治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式ＩａもしくはＩｂの化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患、状態および障害の例には、これらに限定されるものではないが、過剰増殖性障害（例えば、メラノーマおよび皮膚の他の癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、神経外傷性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態およびＣＮＳ障害が含まれる。
【００１２】
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を予防もしくは治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式ＩａもしくはＩｂの化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを単独で、または抗過剰増殖特性を有する１又はそれ以上のさらなる化合物との組み合わせで、投与する工程を含む方法を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患もしくは状態の治療するために本発明の化合物を用いる方法を提供する。本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患もしくは状態を治療もしくは予防するための医薬の調製における本発明の化合物の使用である。
【００１４】
本発明の他の態様には、式ＩａもしくはＩｂの化合物またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物または医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、容器および、任意に、治療を指示する包装挿入物もしくはラベルを含むキットが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
式ＩａおよびＩｂの化合物は部位異性体（regioisomer）であり、すなわち、それらはチエノピリミジン（Ｘ＝イオウ）もしくはフラノピリミジン（Ｘ＝酸素）融合環系における原子Ｘの配置が異なる。式ＩａおよびＩｂが包含する、環系の４つの可能性のある部位異性形態は以下のものである。
【化１７】
0005546240.tif 000003
【００１６】
したがって、本発明の化合物には、式（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ''）および（Ｉａ'''）並びに（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ''）および（Ｉｂ'''）の４−モルホリノチエノピリミジンおよび４−モルホリノフラノピリミジン化合物の各々の部位異性体の両者が含まれる。
【００１７】
定義
本明細書で用いられる場合、「治療する」および「治療」という用語は、その目的が望ましくない生理学的変化もしくは障害、例えば、癌の発生もしくは拡散を防止もしくは鈍化（減少）させることである、治療的処置および予防手段もしくは防止手段の両者を指す。本発明の目的上、有益な、もしくは望ましい臨床結果には、これらに限定されるものではないが、検出可能であろうとなかろうと、症状の緩和、疾患の程度の減衰、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延もしくは鈍化、疾患状態の改善もしくは緩和および（部分的であろうと全体的であろうと）寛解が含まれる。「治療」は、治療を受けない場合に期待される生存と比較して、長期化した生存をも意味する。治療を必要とするものには、その状態もしくは障害を既に有するものに加えて、その状態もしくは障害を有する傾向にあるものもしくはその状態もしくは障害を防止しようとするものが含まれる。
【００１８】
「治療上有効な量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１又はそれ以上の症状を軽減、改善もしくは除去し、または（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１又はそれ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療上有効な量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍サイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで鈍化させ、好ましくは、停止させ）；腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで鈍化させ、好ましくは、停止させ）；ある程度まで、腫瘍成長を阻害し得；および／もしくは癌に関連する１又はそれ以上の症状をある程度まで軽減し得る。薬物が既存の癌細胞の成長を防止し得、および／もしくは殺し得る程度まで、それは細胞増殖抑制性および／もしくは細胞毒性であり得る。癌治療では、例えば、疾患進行までの期間（time to disease progression）（ＴＴＰ）を評価し、および／もしくは応答速度（ＲＲ）を決定することにより、効力を測定することができる。
【００１９】
「医薬上許容し得る」という語句は、その物質もしくは組成物が、配合物を構成する他の成分および／もしくはそれらで治療する哺乳動物と、化学的におよび／もしくは毒性学的に適合しなければならないことを示す。
【００２０】
「癌」および「癌性」という用語は、無秩序な細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指すか、もしくはこれらを説明する。「腫瘍」は１又はそれ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫および白血病もしくはリンパ悪性疾患が含まれる。そのような癌のより具体的な例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌腫、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（gastric or stomach cancer）、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（kidney or renal cancer）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫に加えて頭部および頸部の癌が含まれる。
【００２１】
「化学療法剤」は癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボカオン、メツレドーパおよびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン（特には、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特には、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロスレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特には、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186）；ジネミシンＡを含むジネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；加えて、ネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリ���、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、例えば、ミトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フロリン酸（frolinic acid）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトガゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸（podophyllinic acid）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特には、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子配合物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、イリノイ州）およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、���ランス）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチロミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；並びに上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸および誘導体が含まれる。
【００２２】
「化学療法剤」の定義にさらに含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節もしくは阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンシトレートを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンシトレート）を含む；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；それらに加えて、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特には、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに（ｘ）上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸および誘導体である。
【００２３】
本願において用いられる「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の前駆体もしくは誘導体形態であって、親化合物もしくは薬物と比較して細胞に対する細胞毒性が少なく、かつ酵素的もしくは加水分解的に活性化され、またはより活性の親形態に変換され得るものを指す。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)およびStella et al., 「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグには、これらに限定されるものではないが、より活性の細胞毒性のない薬物（cytotoxic free drug）に変換することができる、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。本発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化することができる細胞毒性薬物の例には、これらに限定されるものではないが、本発明の化合物および化学療法剤、例えば、上述のものが含まれる。
【００２４】
「代謝物」は、体内で代謝によって生成される、指定された化合物もしくはそれらの塩の生成物である。化合物の代謝物は当分野において公知の日常的な技術を用いて同定することができ、それらの活性は本明細書で説明されるもののような試験を用いて決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミノ化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物と、それらの代謝生成物が生じるのに十分な時間接触させることを含む方法によって生成される化合物を含めて、本発明の化合物の代謝物を含む。
【００２５】
「リポソーム」は、様々なタイプの脂質、リン脂質および／もしくは表面活性剤で構成される小胞であって、哺乳動物への薬物（例えば、本明細書で開示されるＰＩ３キナーゼ阻害剤および、任意に、化学療法剤）の送達に有用なものである。リポソームの構成成分は、通常、生物学的な膜の脂質配置と同様に、二層構成に配置される。
【００２６】
「キラル」という用語は鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性(property of non-superimposability)を有する分子を指し、それに対して「アキラル」という用語はそれらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００２７】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間中の原子もしくは基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００２８】
「ジアステレオマー」は、キラル性の２又はそれ以上の中心を有し、かつそれらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は高解像度分析手順、例えば、電気泳動およびクロマトグラフィーの下で分離することができる。
【００２９】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる立体化学的な定義および慣例は、一般には、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は不斉中心もしくはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体に加えてそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むがそれらに限定されるものではない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性の形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記述において、接頭辞ＤおよびＬもしくはＲおよびＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を表すのに用いられる。接頭辞ｄおよびｌもしくは（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに用いられ、（−）もしくはｌはその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）もしくはｄが前に付く化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物もしくはラセミ化合物と呼ばれ、これらは化学反応もしくはプロセスにおいて立体選択もしくは立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠く２種類の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００３１】
「互変異性体」もしくは「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名、プロトトロピック（prototropic）互変異性体）にはプロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれる。原子価互変異性体には幾つかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００３２】
アルキル基は、置換もしくは非置換である、直鎖もしくは分岐鎖飽和炭化水素ラジカルである。典型的には、それはＣ１−Ｃ２０アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。それは、例えば、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３であり得る。
【００３３】
アルキル基が置換されるとき、それは、典型的には、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＲおよび−ＣＯＮＲ２から選択される１又はそれ以上の置換基Ｒ２０を坦持し、ここで、各々のＲは、Ｈ、非置換アルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ｍは１もしくは２である。それは、例えば、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基もしくは基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含み、かつベンゼン環に融合していてもよく、かつ非置換の、もしくは置換されている、５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を形成する。
【００３４】
典型的には、Ｒ２０は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ２から選択され、ここで各々のＲは、Ｈもしくは上で定義される非置換アルキルである。それは、例えば、ハロアルキル基もしくは基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ５）であり、ここで、ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を形成する。
【００３５】
アルキレン基は、非置換もしくは置換される、直鎖もしくは分岐鎖飽和二価炭化水素基である。典型的には、それはＣ１−Ｃ８アルキレン、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。好ましくは、それはＣ１−Ｃ４アルキレン、例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレンもしくはｎ−ブチレンである。それはペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよびそれらの様々な分岐鎖異性体でもあり得る。アルキレン基が置換されるとき、それは、典型的には、上で定義される基Ｒ２０によって置換される。
【００３６】
アルケニル基は、１又はそれ以上の二重結合を有する、非置換もしくは置換される、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルである。典型的には、それはＣ２−Ｃ８アルケニル、例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、例えば、アリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルもしくはヘキセニルである。アルケニル基が置換されるとき、それは、典型的には、上で定義される基Ｒ２０によって置換されるか、または非置換であるか、もしくは上で定義されるＲ２０によって置換されるアルキルによって置換される。
【００３７】
アルキニル基は、１又はそれ以上の三重結合を有する、非置換もしくは置換される、直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルである。典型的には、それはＣ２−Ｃ８アルキニル、例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルもしくはブチニルである。アルキニル基が置換されるとき、それは、典型的には、上で定義される基Ｒ２０によって置換されるか、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルよって置換される。
【００３８】
ハロアルキル基は、１個又はそれ以上のハロゲン原子によって置換される、上で定義されるアルキル基である。それはペルハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルもしくはペルフルオロヘキシルであり得る。
【００３９】
ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素である。それは、典型的には、臭素もしくはヨウ素である。
【００４０】
アルコキシ基は、典型的には、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシもしくはｓ−ブトキシである。それは非置換であるか、または、例えば、上で定義される基Ｒ２０によって、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって置換される。典型的には、それはカルボシクリル、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲもしくは−ＣＯＮＲ２によって置換され、ここで、各々のＲはＨもしくは上で定義される非置換アルキルである。
【００４１】
カルボシクリル基は、典型的には３〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族飽和単環式炭化水素環である。それはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ５−Ｃ１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルであり得る。カルボシクリル基は非置換であっても、あるいは、例えば、上で定義される基Ｒ２０によって置換されていてもよいし、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって置換されていてもよい。典型的には、それはアルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ２によって置換され、ここで、各々のＲはＨもしくは上で定義される非置換アルキルである。
【００４２】
本明細書で用いられる「シクリル」という用語は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表す。特には、シクリルはシクロプロピル基である。
【００４３】
Ｎ、ＳおよびＯから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基は、非置換であるか、もしくは置換され、典型的には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびチオモルホリンから選択される。
【００４４】
上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基が置換されるとき、それは、典型的には、１又はそれ以上の置換基、例えば、１、２もしくは３の置換基、典型的には、１もしくは２の置換基で置換される。典型的には、置換基は、非置換であるか、もしくは置換されたアルキル；非置換であるか、もしくは置換されたアルコキシ；−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ'''）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ'''）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ'''、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＯＲ、第２の上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基；非置換であるか、もしくは置換され、かつベンゼン環に融合していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２−ａｌｋ−ＮＲ２および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲから選択され、ここで：ａｌｋは上で定義されるアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは、非置換であるか、もしくは置換された、本明細書で定義される５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨもしくはアルキルであるか、または、２つの基ＲがＮに結合するとき、それらは、そのＮ原子と共に、非置換であるか、もしくは置換された、本明細書で定義される飽和５もしくは６員Ｎ含有複素環基を形成していてもよく；Ｒ’およびＲ”の各々は、独立に、Ｈ、アルキルもしくはアルコキシであり；Ｒ'''は、非置換であるか、または、例えば、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、本明細書で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基または本明細書で定義される５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール基によって置換されたアルキルであって、該複素環およびヘテロアリール基は非置換であるか、もしくは置換されている。それは、上で定義される基Ｒ２０によって置換されてもよいし、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって置換されていてもよい。
【００４５】
典型的には、上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、第２の上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基、非置換であるかもしくは置換され、かつベンゼン環に融合していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＲ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、−ＮＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２または−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ（ここで、ＲはＨもしくはアルキルである）、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立に、Ｈ、アルキルもしくはアルコキシである）および−ＳＯ２Ｒ'''（ここで、Ｒ'''は、非置換であるか、もしくは、例えば、ＮＲ２または上で定義される５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基によって置換されるアルキルである）から選択される基によって置換される。
【００４６】
より典型的には、５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基は、非置換であるか、もしくは（例えば、上で定義されるＲ２０によって）置換される、上で定義されるアルキル；上で定義されるハロアルキル；非置換であるか、もしくは置換される、上で定義されるアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）および−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立に、Ｈもしくはアルキルである）から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換される。
【００４７】
ヘテロアリール基は、１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯ、ＮおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、かつ非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基である。それは、典型的には、５〜１２員環である。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基が含まれる。好ましい例には、インダゾール、インドール、ピラゾールおよびテトラゾール基が含まれる。これらの基は非置換であってもよいし、例えば、上で特定される基Ｒ２０によって、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって置換されていてもよい。
【００４８】
ベンゼン環に融合していてもよい５もしくは６員Ｎ含有ヘテロアリール基は、典型的には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾロン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される。そのようなヘテロアリール基が置換されるとき、それは上で定義される基Ｒ２０によって置換され得、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって置換され得る。
【００４９】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患、状態および／もしくは障害の治療において潜在的に有用である、４−モルホリノチエノピリミジンおよびフラノピリミジン化合物である融合ピリミジン並びにそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、α、β、γおよびδを含むｐ１１０アイソフォームを汎阻害剤（pan inhibitor）として阻害することができる。これらの化合物はｐ１１０アイソフォームの内の１つを選択的に阻害することによるｐ１１０アイソフォーム選択的阻害剤であり得る。
【００５０】
より具体的には、本発明は、式ＩａもしくはＩｂ：
【化１８】
0005546240.tif 000004
（ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化１９】
0005546240.tif 000005
の基であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、それらの基は非置換であるか、あるいは−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）によって、または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されるか；
または、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、シクリル、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、非置換であるか、もしくは置換される、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは、独立に、０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２０】
0005546240.tif 000006
（式中、Ｂは、非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外であり；
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）においてのみ、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）非置換であるか、もしくはメチル、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−モルホリノから選択される基によって置換されるピペラジン；または（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−ＮＭｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、メチル、ピペリジンおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４の一方は（ａｌｋ）ｑ−ＯＲである）から選択される基によって置換されるピペリジンを形成しない。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ’）：
【化２１】
0005546240.tif 000007
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；あるいは、ＹがＮであるとき、異なる炭素上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭（bridgehead）を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｚは、Ｒ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２２】
0005546240.tif 000008
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）ＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、ＺはＭｅ、−（ａｌｋ）ｑ−ＮＭｅ２および−ａｌｋ−モルホリノから選択される基以外であり；
（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ−であり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、ＺはＭｅ以外である。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ’）：
【化２３】
0005546240.tif 000009
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｚは、Ｒ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２４】
0005546240.tif 000010
（式中、Ｂは、非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００５３】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ”）もしくは（Ｉｂ”）：
【化２５】
0005546240.tif 000011
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり；
Ｒ５は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２６】
0005546240.tif 000012
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；および
（ｉｉ）式（Ｉｂ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外である。
【００５４】
Ｒ１において、基Ｒ４およびＲ５は、典型的には、それらが結合するＮ原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成する。典型的には、Ｒ４およびＲ５によって形成される基はピペリジン、ピペラジンもしくはピロリジンである。
【００５５】
Ｎ原子と共にＲ４およびＲ５によって形成される基は、非置換であるか、あるいは−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚによって、または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換される。
【００５６】
あるいは、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方が、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換される。
【００５７】
ヘテロシクリルの例には、ピペリジン、例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリジン−４−イル、特には、ピペリジン−４−イル；モルホリン；およびピロリジン、例えば、ピロリジン−２−イルもしくはピロリジン−３−イル基が含まれる。
【００５８】
−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚの例には、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２および−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０が含まれる。−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０の例には、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅおよび−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルが含まれる。
【００５９】
−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚの例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＭｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅが含まれる。
【００６０】
Ｒ１０は、典型的には、Ｈ、メチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルのいずれか）もしくはＣＦ３である。
【００６１】
−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２の例には、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、
【化２７】
0005546240.tif 000013
が含まれる。
【００６２】
−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０の例には、−ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２Ｍｅ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）（ＳＯ２Ｍｅ）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｍｅおよび−Ｎ（Ｍｅ）（ＳＯ２Ｍｅ）が含まれる。
【００６３】
−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲの例には、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００６４】
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２の例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＭｅ−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＭｅ−ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＭｅ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−ＮＨ２、
【化２８】
0005546240.tif 000014
が含まれる。
【００６５】
−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２の例には、−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨＭｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＭｅ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＭｅ、−ＣＨＭｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）および−ＣＨＭｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２が含まれる。
【００６６】
−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲの、各々のｑが１であるときの例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＯＭｅが含まれる。
【００６７】
−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲの、一方のｑが０であり、かつ他方のｑが１であるときの例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｍｅ）２−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−ＯＭｅが含まれる。
【００６８】
−Ｃ（Ｏ）−シクリルの例には−Ｃ（Ｏ）−（シクロプロピル）が含まれる。
【００６９】
−Ｃ（Ｏ）Ｒの例には、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００７０】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲの例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００７１】
Ｒ３の定義（ａ）において、フェニル環Ｂは（基Ｚは別として）非置換であるか、もしくは置換される。それが非置換であるとき、基Ｚは唯一の置換基である。Ｚはフェニル環の２、３、４、５もしくは６位であり得る。典型的には、それは２、３もしくは４位であり、より典型的には、３もしくは４位である。Ｚは、最も典型的には、部分−ＢＺが置換フェニル環となるように、Ｈ以外である。基Ｚの具体的な例には、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、１−ヒドロキシエチル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＮＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２Ｍｅおよび−Ｃ（Ｏ）Ｍｅが含まれる。
【００７２】
フェニル環Ｂが置換されるとき、それは、典型的には、基Ｚに加えて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’およびＣＯ２Ｒ’から選択される１又はそれ以上の置換基を含み、ここで、各々のＲ’は独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７３】
Ｒ３の定義（ｂ）において、ヘテロアリール基は非置換であるか、もしくは置換される。それは、典型的には、インダゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、イミダゾールおよびピラゾールから選択され、それらの各々はあらゆる利用可能な環ＣもしくはＮ原子を介して連結する。例えば、インダゾール基は、インダゾル−４−イル、インダゾル−５−イルもしくはインダゾル−６−イルとして連結することができる。ピリミジンは、ピリミジン−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イルもしくはピリミジン−４−イルとして連結することができる。ピリジンは、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルもしくはピリジン−４−イルとして連結することができる。ベンゾイミダゾールは、Ｎを介して、ベンゾイミダゾル−１−イルとして連結することができる。キノリンは、キノリン−３−イルもしくはキノリン−４−イルとして連結することができる。イソキノリンは、イソキノリン−３−イルもしくはイソキノリン−４−イルとして連結することができる。イミダゾールは、Ｎを介して、イミダゾル−１−イルとして連結することができる。
【００７４】
ヘテロアリール基が置換される場合、それは基Ｚ、上で定義されるＲ２０、非置換であるか、もしくは上で定義されるＲ２０によって置換されるアルキル、フェニル環Ｂ上のさらなる置換基として上で指定されるあらゆる基およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される１又はそれ以上の置換基によって置換され得る。典型的には、置換される場合、ヘテロアリール基は、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＦもしくはＣｌによって置換される。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。
【００７５】
Ｒ３の定義（ｃ）において、ベンゼン環は非置換であるか、もしくは置換される。それが置換される場合、基Ｚ、上で定義されるＲ２０、非置換であるか、もしくは上で定義されるＲ２０によって置換されるアルキルおよびフェニル環Ｂ上のさらなる置換基として上で指定される基のいずれかから選択される１又はそれ以上の置換基によって置換され得る。ベンゼン環が融合するヘテロアリール基は、それ自体非置換であるか、あるいは、例えば、基Ｚ、Ｒ２０、または非置換であるか、もしくは上で定義される基Ｒ２０によって置換されるアルキルによって；フェニル環Ｂ上のさらなる置換基の選択肢として上で指定されるあらゆる基によって；またはオキソ基（＝Ｏ）によって、置換される。一実施形態において、ベンゼン環およびヘテロアリール基の両者は非置換である。
【００７６】
上で定義されるＲ３の定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる基には以下の構造が含まれ、
【化２９】
0005546240.tif 000015
【化３０】
0005546240.tif 000016
【化３１】
0005546240.tif 000017
式中、各々のＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ’Ｒ”、アリール、ヘテロアリール、スルホニルおよびハロゲンから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、およびｔは１もしくは２であり；
各々のＲ１１は、−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２から独立に選択され、ここで、Ｒ１０は上で定義される通りであり；
各々のＲ１２は独立にＨ、ＦもしくはＣＦ３であり；
各々のＷはＣＲ１０およびＮから独立に選択され、ここで、Ｒ１０は上で定義される通りであり；並びにＷ’はＯ、ＳおよびＮＲ１２から選択され、ここで、Ｒ１２は上で定義される通りである。
【００７７】
Ｒ３の典型的な例には、
【化３２】
0005546240.tif 000018
が含まれ、式中、Ｐは、Ｈ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＮ、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００７８】
典型的には、本発明の化合物においては、Ｒ３は上で定義される定義（ａ）もしくは（ｂ）を採る。
【００７９】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ'''）もしくは（Ｉｂ'''）：
【化３３】
0005546240.tif 000019
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ’およびＲ”は、式（Ｉａ’）および（Ｉｂ’）について上で定義される通りである）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、式（Ｉａ'''）のみにおいて、
（ｉ）ＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであることを満足するとき、ＺはＭｅ、−（ａｌｋ）ｑ−ＮＭｅ２および−ａｌｋ−モルホリノから選択される基以外であり；並びに
（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ−であり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであることを満足するとき、ＺはＭｅ以外である。
【００８０】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、
【化３４】
0005546240.tif 000020
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化３５】
0005546240.tif 000021
の基であり、
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、その基は非置換であるか、または−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒＳ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、Ｚは、Ｒ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）によって、または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換され、ただし、式（Ｉａ）のみにおいて、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、該基は（ｉ）非置換であるか、もしくはメチル、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−モルホリノから選択される基によって置換されるピペラジン；並びに（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−ＮＭｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、メチル、ピペリジンおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４の一方は−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲである）から選択される基によって置換されるピペリジン以外であるか；
またはＲ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、および他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
ＲはＨもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり、その基は非置換であるか、もしくは置換され；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは独立に０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化３６】
0005546240.tif 000022
（式中、Ｂは、非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；および
（ｉｉ）式（Ｉｂ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外である。
【００８１】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ’）：
【化３７】
0005546240.tif 000023
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−Ｒ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０はＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化３８】
0005546240.tif 000024
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）ＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであることを満足するとき、ＺはＭｅ、−（ａｌｋ）ｑ−ＮＭｅ２および−ａｌｋ−モルホリノから選択される基以外であり；
（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ−であり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであることを満足するとき、ＺはＭｅ以外である。
【００８２】
一態様において、本発明は、式（Ｉｂ’）：
【化３９】
0005546240.tif 000025
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０はＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化４０】
0005546240.tif 000026
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００８３】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ”）もしくは（Ｉｂ”）：
【化４１】
0005546240.tif 000027
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり；
Ｒ５はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
ＲはＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
ヘテロシクリルはＯ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化４２】
0005546240.tif 000028
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含み、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
の融合ピリミジンである化合物もしくはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供し；
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；および
（ｉｉ）式（Ｉｂ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外である。
【００８４】
本発明の化合物の具体的な例には以下が含まれる：
【化４３】
0005546240.tif 000029
【化４４】
0005546240.tif 000030
【化４５】
0005546240.tif 000031
【化４６】
0005546240.tif 000032
【化４７】
0005546240.tif 000033
【化４８】
0005546240.tif 000034
【化４９】
0005546240.tif 000035
【化５０】
0005546240.tif 000036
【化５１】
0005546240.tif 000037
【化５２】
0005546240.tif 000038
【化５３】
0005546240.tif 000039
【化５４】
0005546240.tif 000040
【化５５】
0005546240.tif 000041
【化５６】
0005546240.tif 000042
【化５７】
0005546240.tif 000043
【化５８】
0005546240.tif 000044
【化５９】
0005546240.tif 000045
【化６０】
0005546240.tif 000046
【化６１】
0005546240.tif 000047
【化６２】
0005546240.tif 000048
【化６３】
0005546240.tif 000049
【化６４】
0005546240.tif 000050
【化６５】
0005546240.tif 000051
【化６６】
0005546240.tif 000052
【化６７】
0005546240.tif 000053
【化６８】
0005546240.tif 000054
【化６９】
0005546240.tif 000055
【化７０】
0005546240.tif 000056
【化７１】
0005546240.tif 000057
【化７２】
0005546240.tif 000058
【化７３】
0005546240.tif 000059
【化７４】
0005546240.tif 000060
【化７５】
0005546240.tif 000061
【化７６】
0005546240.tif 000062
【化７７】
0005546240.tif 000063
【化７８】
0005546240.tif 000064
【化７９】
0005546240.tif 000065
【化８０】
0005546240.tif 000066
【化８１】
0005546240.tif 000067
【化８２】
0005546240.tif 000068
【化８３】
0005546240.tif 000069
【化８４】
0005546240.tif 000070
およびそれらの医薬的に許容し得る塩。
【００８５】
本発明の式ＩａおよびＩｂの化合物は不斉中心もしくはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体に加えてそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むがこれらに限定されるものではない、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。
【００８６】
加えて、本発明はすべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式ＩａおよびＩｂの化合物が二重結合もしくは融合環を組み込む場合、シス−およびトランス−形態に加えてそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両者も本発明の範囲内にある。
【００８７】
本明細書で示される構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も指定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、かつ含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す楔（solid wedge）もしくは破線によって指定される場合、その立体異性体がそのように指定され、かつ定義される。本発明の化合物は、医薬的に許容し得る溶媒、例えば、水、エタノール等で溶媒和されていない形態に加えて溶媒和された形態で存在することができ、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両者を包含することが意図される。
【００８８】
本発明の化合物は異なる互変異性体形態で存在することもでき、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」もしくは「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（別名、プロトトロピック（prototropic）互変異性体）にはプロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれる。原子価互変異性体には幾つかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００８９】
本発明は本発明の同位体標識化合物をも包含し、これらは、１個又はそれ以上の原子が自然状態で通常見出される原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子によって置換されている事実がなければ、本明細書に列挙されるものと同一である。特定されるあらゆる原子もしくは元素のすべての同位体が本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は化合物および／もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体はそれらの生成の容易さおよび検出可能性のために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（２Ｈ）での置換はより高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加もしくは投薬要求の低下）をもたらし、したがって、幾つかの状況において好ましいものであり得る。ポジトロン放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキームおよび／もしくは実施例に開示されるものに類似する手順に従うことにより、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって生成することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、置換基の種類に依存して、幾何異性体もしくは互変異性体の形態で存在することができ、分離形態にあるこれらの異性体もしくはそれらの混合物を本発明において用いることができる。化合物が不斉炭素原子を有する場合、光学異性体形態がそのような炭素原子に基づいて存在し得る。これらの光学異性体の混合物および単離形態のすべてを本発明において用いることができる。
【００９１】
上で定義される本発明の化合物を製造するのに適する合成策は、下記式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の前駆体カルボキサルデヒドを用い、
【化８５】
0005546240.tif 000071
式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである。この前駆体から出発して、この合成はパラジウム介在（Ｓｕｚｕｋｉ型）交差カップリング反応および還元アミノ化をいずれかの順序で実施することを含む。この方法には以下が含まれる。
（ａ）式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、
【化８６】
0005546240.tif 000072
（式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである）
を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上で定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理し；並びに生じる式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、
【化８７】
0005546240.tif 000073
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上で定義される通りである）
を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理する；または
（ｂ）上で定義される式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理し；並びに生じる式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、
【化８８】
0005546240.tif 000074
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上で定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理する。
【００９２】
したがって、本発明は、上で定義される本発明の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、
【化８９】
0005546240.tif 000075
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上で定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理することを含む方法を提供する。
【００９３】
この方法は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、
【化９０】
0005546240.tif 000076
（式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上で定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理することによる、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物の製造をさらに含むことができる。
【００９４】
本発明は、さらに、上で定義される本発明の化合物の製造方法であって、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、
【化９１】
0005546240.tif 000077
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上で定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理することを含む方法を提供する。
【００９５】
この方法は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、
【化９２】
0005546240.tif 000078
（式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理することによる、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物の製造をさらに含むことができる。
【００９６】
アミノ化工程およびＰｄ介在交差カップリング工程の両者は通常の条件下で行う。パラジウム触媒は、Ｓｕｚｕｋｉ型交差カップリングに典型的に用いられるあらゆるもの、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり得る。還元剤は、典型的には、水素化ホウ素、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４もしくはＮａＣＮＢＨ４、特には、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００９７】
Ｒ３が３−もしくは４−ヒドロキシフェニル基である式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は、
（ａ）式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物、
【化９３】
0005546240.tif 000079
（式中、ＯＲ’はそれが結合するフェニル環の３もしくは４位で結合し、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、並びにＸおよびＲ２は上で定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理し；
並びに
（ｂ）ヒドロキシ保護基を除去する、
ことを含む方法によって製造することができる。
【００９８】
還元剤は、典型的には、水素化ホウ素、例えば、上で特定されるようなものである。
【００９９】
ヒドロキシ保護基の例は当分野において公知であり、例えば、「Protective Groups for Organic Chemistry」, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. に記述されるものである。例えば、ヒドロキシ基はアセタール、置換アセタール、エステル、キサンテート、エーテルもしくはシリルエーテルとして保護することができる。アセタールは、好ましくは、テトラヒドロピランである。シリルエーテルは、好ましくは、トリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソ−プロピルシリルエーテルもしくはｔ−ブチルジフェニル−シリルエーテルである。これらの保護基は通常の技術によって除去される。
【０１００】
上で定義される式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物は、式（VIａ）もしくは（VIｂ）の化合物、
【化９４】
0005546240.tif 000080
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ’は上で定義される通りである）をリチウム化剤、次いでＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することを含む方法によって製造することができる。この反応は、典型的には、非極性有機溶媒、例えば、炭化水素溶媒、例えば、ヘキサン中のリチウム化剤の溶液を有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式（VI）の化合物の懸濁液に添加することによって行う。ＴＨＦが用いられる場合、添加は約−７８℃の低温で行う。リチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムである。
【０１０１】
上で定義される式（VIａ）もしくは（VIｂ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物、
【化９５】
0005546240.tif 000081
（式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである）を式（VIII）のボロン酸、
【化９６】
0005546240.tif 000082
（式中、Ｒ’およびＲ１５は上で定義される通りである）で、パラジウム触媒の存在下で処理することを含む方法によって製造することができる。この反応はＳｕｚｕｋｉ型交差カップリング反応の通常の条件、例えば、上述の条件の下で行う。
【０１０２】
本発明の融合ピリミジンは医薬的に許容し得る塩に、塩は遊離化合物に、通常の方法によって変換することができる。本明細書で用いられる「医薬的に許容し得る塩」という語句は、本発明の化合物の医薬的に許容し得る有機もしくは無機塩を指す。
【０１０３】
医薬的に許容し得る塩の例には、無機塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；並びに有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸との塩が含まれる。
【０１０４】
例示的な塩には、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が含まれる。医薬的に許容し得る塩は、他の分子、例えば、アセテートイオン、スクシネートイオンもしくは他の対イオンの包接を含む。対イオンは、親化合物の電荷を安定化するあらゆる有機もしくは無機部分であり得る。さらに、医薬的に許容し得る塩は２個以上の荷電原子をその構造内に有することができる。複数の荷電原子が医薬的に許容し得る塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容し得る塩は１個又はそれ以上の荷電原子および／もしくは１個又はそれ以上の対イオンを有することができる。
【０１０５】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい医薬的に許容し得る塩は、当分野において利用可能なあらゆる適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等での、または有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸等での処理によって調製することができる。
【０１０６】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい医薬的に許容し得る塩は、あらゆる適切な方法、例えば、遊離酸の無機塩基もしくは有機塩基、例えば、アミン（一級、二級もしくは三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等での処理によって調製することができる。適切な塩の実例には、これらに限定されるものではないが、アミノ酸、例えば、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、一級、二級および三級アミン並びに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【０１０７】
典型的には、塩はメシレート、塩酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくは硫酸塩である。最も典型的には、塩はメシレートもしくは塩酸塩である。
【０１０８】
塩、例えば、上述の無機もしくは有機酸のいずれかとの塩はモノ塩（mono-salt）であってもビス塩（bis-salt）であってもよい。したがって、例えば、メシレート塩はモノ−メシレートもしくはビス−メシレートであり得る。
【０１０９】
本発明の融合ピリミジンおよびその塩は溶媒和物もしくは水和物として存在することができる。「溶媒和物」は１又はそれ以上の溶媒分子および本発明の化合物の会合もしくは錯体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれる。「水和物」という用語は溶媒分子が水である錯体を指す。
【０１１０】
生物学的活性
本発明の化合物は、生物学的試験において、ＰＩ３キナーゼの阻害剤であることが見出されている。本発明の化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は幾つかの直接的もしくは間接的検出方法によって可能である。本明細書で説明される特定の例示的化合物を調製し、特徴付け、かつそれらのＰＩ３Ｋ結合活性をアッセイした（実施例７）。本発明の特定の例示的化合物は５０μＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有していた。
【０１１１】
本発明の化合物は、α、β、γおよびδを汎阻害剤として含む、ｐ１１０触媒性サブユニットアイソフォームを阻害することができる。本発明の特定の化合物はｐ１１０アイソフォーム；α、β、γもしくはδのうちの１つを選択的に阻害することにより、ｐ１１０アイソフォーム選択的阻害剤であり得る。ｐ１１０選択的阻害剤は他のｐ１１０アイソフォームの阻害に伴う潜在的な毒性による毒性の危険性を緩和することができる。本発明の特定の化合物は、２つ又はそれ以上のｐ１１０アイソフォームへの有意の結合を有することにより、ｐ１１０アイソフォーム汎阻害剤であり得る。
【０１１２】
上記表１ａおよび１ｂからの本発明の化合物のｐ１１０アイソフォームα、β、δおよびγの精製調製品への結合をシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって測定し、結合活性（ＩＣ５０μＭｏｌ）およびαに対するβ、δおよびγアイソフォームの結合の選択性を決定した（実施例８）。これらの値は表２に示す。
【０１１３】
本発明の化合物はＰＩ３キナーゼ、特には、クラスＩａ  ＰＩ３キナーゼの阻害剤として用いることができる。これらの化合物は、典型的には、クラスＩｂキナーゼよりもクラスＩａキナーゼに対して選択的であり、かつ、典型的には、クラスＩｂ  ＰＩ３キナーゼを２０倍上回るクラスＩａに対する選択性を示す。特には、これらの化合物はｐ１１０αアイソフォームに対して選択的である。
【０１１４】
したがって、本発明の化合物は、異常な細胞の成長、機能もしくは挙動から生じる疾患もしくは障害の治療に用いることができる。そのような異常な細胞の成長、機能もしくは挙動には、典型的には、ＰＩ３キナーゼが関与する。そのような疾患および障害の例は、ＤｒｅｅｓらによってExpert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):703-732において論じられている。これらには、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経性障害が含まれる。代謝／内分泌障害の例には糖尿病および肥満が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物を治療に用いることができる癌の例には、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌並びに皮膚、膀胱、乳、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が含まれる。したがって、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害もしくは神経性障害を患うヒトもしくは動物患者を、上で定義される本発明の化合物をそれらに投与することを含む方法によって治療することができる。それにより、患者の状態を改善もしくは回復させることができる。
【０１１６】
本発明の方法に従って治療可能な疾患および状態には、これらに限定されるものではないが、患者における癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病理学的免疫状態およびＣＮＳ障害が含まれる。一実施形態においては、ヒト患者を式ＩａもしくはＩｂの化合物および医薬的に許容し得る担体、補助剤もしくはビヒクルで治療する。、ここで、該式ＩａもしくはＩｂの化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０１１７】
本発明の方法に従って治療することができる癌には、これらに限定されるものではないが、乳、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖器管、食道、喉頭、グリア芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮カルチノーマ、大細胞カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ（ＮＳＣＬＣ）、小細胞カルチノーマ、肺腺癌、骨、結腸、アデノーマ、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状カルチノーマ、未分化カルチノーマ、乳頭カルチノーマ、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱カルチノーマ、肝カルチノーマおよび胆管、腎カルチノーマ、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病が含まれる。
【０１１８】
本発明の方法に従って治療することができる心血管疾患には、これらに限定されるものではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞およびうっ血性心不全が含まれる。
【０１１９】
本発明の方法に従って治療することができる神経変性疾患には、これらに限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病および脳虚血並びに外傷、グルタメート神経毒性および低酸素症によって生じる神経変性疾患が含まれる。
【０１２０】
本発明の方法に従って治療することができる炎症には、これらに限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延過敏性反応が含まれる。
【０１２１】
生化学的効力を有することに加えて、本発明の化合物は、それを薬物用途に特に適するものとする、物理化学的および薬物動態学的特性を示す。これは、例えば、以下の実施例５において記述される生物学的アッセイの結果において示される。特には、この化合物は生理学的ｐＨでの高い水溶性を有する；その溶解度は１００μＭを上回る。生理学的ｐＨでの高い溶解度は、それがバイオアベイラビリティーを促進するため、望ましいものである。
【０１２２】
この化合物は、この化合物が低肝細胞クリアランスを有することが示された、実施例２に記述される肝細胞クリアランスアッセイによって特に示されるように、高い代謝安定性も有する。低肝細胞クリアランスは低速の肝代謝と相関する。したがって、本発明の化合物が、ＰＩ３キナーゼの阻害剤としての生化学的効力を保持しながら改善された物理化学的および薬物動態学的特性を有することがわかる。
【０１２３】
本発明の化合物は様々な投薬形態で、例えば、経口、例えば、錠剤、カプセル、糖もしくはフィルムコート錠、液体溶液もしくは懸濁液の形態で、または非経口、例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下で投与することができる。したがって、この化合物は注射もしくは輸液によって投与することができる。
【０１２４】
投薬量は、患者の年齢、体重および状態並びに投与経路を含む、様々な要素に依存する。１日投薬量は広範な限界内で変化可能であり、各々の場合において個別の要求に調整される。しかしながら、典型的には、各投与経路に適する投薬量は、化合物が単独で成人に投与されるとき、０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、最も一般的には、０．００１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。そのような投薬量は、例えば、１日１〜５回投与することができる。静脈内注射では、適切な１日用量は０．０００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇである。１日投薬量は、単一の投薬として、もしくは分割投薬スケジュールに従って投与することができる。
【０１２５】
典型的には、ヒト患者を治療する用量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物の範囲をとり得る。典型的な用量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物であり得る。１用量は、その化合物の吸収、分布、代謝および排出を含む薬物動態学的および薬力学的特性に依存して、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）もしくはより高い頻度で投与することができる。加えて、毒性要素が投薬量および投与計画に影響を及ぼし得る。経口投与する場合、ピル、カプセルもしくは錠剤を、指定された期間、毎日もしくはより少ない頻度で投与することができる。投薬計画は、幾つかの治療サイクルの間、反復することができる。
【０１２６】
化合物は、医薬的もしくは獣医学的に許容し得る担体もしくは希釈剤をも含有する医薬もしくは獣医学的組成物として用いるために配合する。これらの組成物は、典型的には、通常の方法に従って調整し、医薬的もしくは獣医学的に適切な形態で投与する。この化合物は、例えば以下のような、あらゆる通常の形態で投与することができる。
Ａ）経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセルまたはシロップもしくはエリキシルとして投与する。経口用途を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に上品で口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存剤からなる群から選択される１又はそれ以上の薬剤を含むことができる。
【０１２７】
錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギネートもしくはナトリウムデンプングリコレート；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム；潤滑剤、例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味料、湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベートもしくはラウリルスルフェートであり得る。錠剤はコートされていなくてもよく、もしくは、消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる作用の維持がもたらされるよう、公知技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートを用いることができる。そのような調製品は公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングもしくはフィルムコーティング処理によって製造することができる。
【０１２８】
経口用途の配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油等として存在し、またはそれらと混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１２９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０１３０】
該水性懸濁液は、１又はそれ以上の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ以上の着色料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含むこともできる。
【０１３１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油に、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンもしくはセチルアルコールを含むことができる。
【０１３２】
甘味料、例えば、上述のものおよび香料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１又はそれ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色料が存在していてもよい。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズレシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは甘味料および香料を含むこともできる。シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、ソルビトールもしくはスクロースと共に配合することができる。特には、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されないか、もしくは非常に少量のグルコースにのみ代謝される生成物、例えば、ソルビトールのみを含むことができる。
【０１３４】
そのような配合物は粘滑剤、保存剤並びに香料および着色料を含むこともできる；
Ｂ）非経口的に、皮下、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内、もしくは輸液技術によるもののいずれかで、無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態で投与する。この懸濁液は、上で言及されている適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術に従って配合することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。
【０１３５】
用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌不揮発性油が溶媒もしくは懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノもしくはジグリセリドを含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、注射剤の調製において、脂肪酸、例えば、オレイン酸に用途が見出される。
Ｃ）吸入により、噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液の形態で投与する；
Ｄ）直腸的に、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製される座剤の形態で投与する。そのような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである；
Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液もしくは懸濁液の形態で投与する。
【０１３６】
Ｆ）膣的に、活性成分に加えて適切であることが当分野において公知であるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームもしくはスプレー配合物の形態で投与する。
【０１３７】
本発明の化合物の徐放調製品を調製することができる。徐放調製品の適切な例には、式ＩａもしくはＩｂの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは成形物品、例えば、フィルムもしくはマイクロカプセルの形態にある。徐放マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）もしくはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌグルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴTM（乳酸−グリコール酸コポリマーおよびロイプロリドアセテートで構成される注射可能な微小球）およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物は単独で、または本明細書に記述される疾患もしくは障害、例えば、過剰増殖性障害（例えば、癌）の治療のための他の治療薬との組み合わせで用いることができる。特定の実施形態においては、本発明の化合物を、医薬組み合わせ配合物もしくは組み合わせ療法としての投薬計画において、抗過剰増殖特性を有するか、もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用である第２化合物と組み合わせる。医薬組み合わせ配合物もしくは投薬計画の第２化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、相補的活性を有する。そのような化合物は、組み合わせにおいて、意図する目的に有効である量で適切に存在する。一実施形態において、本発明の組成物は、本発明の化合物を化学療法剤、例えば、本明細書に記載されるものとの組み合わせで含む。
【０１３９】
組み合わせ療法は同時もしくは連続投与計画として投与することができる。連続的に投与される場合、その組み合わせは２回又はそれ以上の投与で投与することができる。組み合わせ投与には、別々の配合物もしくは単一の医薬配合物を用いる同時投与および、好ましくは両者の（もしくはすべての）活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する、いずれかの順序での連続投与が含まれる。
【０１４０】
上の同時投与される薬剤に適切な投薬量は現在用いられているものであり、新たに同定された薬剤および他の化学療法剤もしくは処置の組み合わせ作用（相乗作用）のため、減少することもある。
【実施例】
【０１４１】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
実施例１Ａ  一般合成手順
以下の一般手順Ａ、ＢおよびＣが続く実施例および参照例において参照される。
Ａ）Ｓｕｚｕｋｉカップリング、
【化９７】
0005546240.tif 000083
置換２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンもしくは２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール（あるいは、指示されるインダゾールボロン酸エステルの代わりに様々なボロン酸もしくはボロン酸エステルを用いることができる）を組み合わせ、水中１モル溶液としての３．０当量の炭酸ナトリウムおよび等容積のアセトニトリルに溶解した。幾つかの場合においては、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムを用いて水層のｐＨを調整した。その後、その反応物を１４０〜１５０℃に、圧力下、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）内で１０〜３０分間加熱した。それらの内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させた後、生成物をシリカで、もしくは逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１４２】
Ｂ）アミドカップリング、
【化９８】
0005546240.tif 000084
２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンもしくは２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをＤＭＦ中に１．５ｅｑ  ＨＡＴＵ、３ｅｑのアミンおよび３ｅｑのＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度まで処理した。その反応物を完了まで攪拌し、飽和重炭酸塩溶液を用いて酢酸エチル中に１回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮し、粗製中間体を得る。
【０１４３】
Ｃ）還元アミノ化、
【化９９】
0005546240.tif 000085
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドもしくは２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドをジクロロエタン中に０．２Ｍ濃度まで溶解した。この溶液に、１．５〜２．０当量のアミン、１０当量のトリメチルオルトホルメートおよび１当量の酢酸を添加した。その混合物を２〜６時間攪拌した後、１．５当量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加した。１２〜１６時間の攪拌の後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出した。この中間体はシリカゲルで精製するか、もしくは粗製のまま次の反応において用いた。
【０１４４】
実施例１Ｂ  さらなる一般合成手順
Ｄ）ｔ−ブトキシルカルボニル（ＢＯＣ）基の除去、
【化１００】
0005546240.tif 000086
ジクロロメタンを共溶媒として含むか、もしくは含まない、ジオキサン中の１０当量以上の４Ｎ ＨＣｌを出発物質に添加する（上に示される一般スキームではあるが、類似の骨格（scaffold）も用いられる）。ｂｏｃ基を除去するのに４０℃までの数時間の加熱が場合によっては必要である。その反応物を濃縮乾固させ、粗製のまま次の反応において用いる。
【０１４５】
Ｅ）Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応、
【化１０１】
0005546240.tif 000087
一般には、１Ｍ ＫＯＡｃ水溶液（３ｅｑ）および等容積のアセトニトリル（３ｅｑ）中の置換２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン１４（１ｅｑ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７ｅｑ）（もしくは他のボロン酸／エステル）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１ｅｑ）を密封マイクロ波反応器内で１００℃に１０〜１５分間加熱した。完了後直ちに、それらの内容物を酢酸エチルもしくは他の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、生成物１５をシリカで、もしくは逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。
【０１４６】
参照例１：２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０２】
0005546240.tif 000088
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．４８ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）および尿素（２９．７５ｇ、５ｅｑ．）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。次に、その熱反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、あらゆる不溶性物質を濾過によって除去した。次いで、その混合物を酸性（ＨＣｌ、２Ｎ）にして１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン）を白色沈殿として得、それを濾過によって集めて風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１４７】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（９．４９ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を還流温度で６時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水に注いで沈殿を得た。次いで、その混合物を濾過し、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た（８．６８ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１４８】
参照例２：２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０３】
0005546240.tif 000089
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８．６８ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２ｅｑ．）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に、その反応混合物を濾過し、水およびメタノールで洗浄して、標題の化合物を白色固体として得た（１１．０４ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１４９】
参照例３：２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．３ｍＬ、１．２ｅｑ．）を添加した。１時間攪拌した後、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７９６μＬ、１．５ｅｑ．）を添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温まで徐々に暖めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色沈殿を得た。これを濾過によって集め、風乾して標題の化合物を得た（１．５０ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５０】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを、類似の方法で、メチル−２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートで開始することによって調製した。
【０１５１】
２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドも、類似の方法で、３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルで開始することによって調製した。
【０１５２】
参照例４：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
プロセス１
【化１０４】
0005546240.tif 000090
酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１ｅｑ．）の溶液を添加した。２時間後、その深紅の溶液を氷／水に注ぎ、沈殿を濾過によって集めて４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た（１．９８ｇ、８１％）。
【０１５３】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、触媒）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素バルーンの下で４時間攪拌した。次に、その反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して１Ｈ−インダゾル−４−イルアミン（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１５４】
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水溶液を６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾル−４−イルアミン（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃以下で滴下により添加した。３０分間攪拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（sodium tetrafluorobrate）（７２４ｍｇ）を添加した。その反応混合物は非常に濃厚になり、それを濾過し、水で簡単に洗浄して１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ、２０％）を深紅の固体として得た。
【０１５５】
乾燥メタノール（４ｍＬ）をアルゴンで５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２３９ｍｇ、１．０ｅｑ．）および塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（２０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を５時間攪拌した後、セライトを通して濾過した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
【０１５６】
プロセス２
【化１０５】
0005546240.tif 000091
クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（１．０５ｅｑ．、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を添加した。氷水において同時に冷却しながら、無水酢酸（２．０ｅｑ．、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を添加した。次に、その混合物を室温で１０分間攪拌したところ、その後に白色ゼラチン状固体が形成された。次いで、１８−クラウン−６（０．２ｅｑ．、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）、続いて亜硝酸イソ−アミル（２．２ｅｑ．、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ）を添加し、その混合物を還流下で１８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
【０１５７】
その粗製生成物をシリカ上に蒸発させ、２０％→４０％ＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−インダゾル−１−イル）−エタノン（Ａ）（３．１４ｇ、４９％）をオレンジ色の固体として、および４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（Ｂ）（２．１３ｇ、４０％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
Ａ  １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．８０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−インダゾル−１−イル）−エタノン（３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを得た（２．３６ｇ、９３％）。
【０１５８】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｅｑ．、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（３．０ｅｑ．、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥ピストルにおいて乾燥）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。その混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（３×５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製物質を３０％→４０％ＥｔＯＡｃ−ガソリンで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６９ｍｇ、６０％）およびインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離不能な３：１混合物を得た；これは黄色ゴムとして単離され、静置することで固化してオフホワイトの固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．４１（１２Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）およびインダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。１．２５に不純物。
【０１５９】
参照例５：２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）の混合物をトルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中に懸濁させた。これに、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１３．５ｍｇ）を添加し、反応容器をアルゴンでフラッシュした。その反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波処理した後、ジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。生じる残滓をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物を得た（９７ｍｇ）。
【０１６０】
参照例６  ２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および酢酸（１５μＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩基性化し（ＮａＨＣＯ３、飽和）、ジクロロメタンで希釈して食塩水で洗浄した。有機層を分離して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物を得た（３３ｍｇ）。
【０１６１】
参照例７  ２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０６】
0005546240.tif 000092
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６６）（１４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（１．５ｅｑ．、８７μＬ）および酢酸（１．０５ｅｑ．、３２μＬ）の混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｅｑ．、１２１ｍｇ）を添加した後、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製生成物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物７２をオフホワイトの結晶性固体として得た（５１ｍｇ、４５％）。
【０１６２】
参照例８：（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
【化１０７】
0005546240.tif 000093
０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＢＨ４（０．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を室温まで温め、１５分間攪拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液および水の混合液（１：１、ｖ／ｖ）で失活させた。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製生成物はさらなる精製を必要としなかった（０．９ｇ、９０％）。ＭＳ（Ｑ１）２８６（Ｍ）＋
【０１６３】
参照例９：６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０８】
0005546240.tif 000094
０℃のベンゼン（３．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を還流温度で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水を添加することによって反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製物質はさらなる精製を必要としなかった（１１５ｍｇ、９４％）。ＭＳ（Ｑ１）３５０（Ｍ）＋
【０１６４】
参照例１０：１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン
【化１０９】
0005546240.tif 000095
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ＢＯＣ−ピペラジノン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱物油中６０％、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。その反応物を室温まで暖め、１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。その残滓にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４２時間攪拌した。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した（０．２５ｇ、３工程にわたって２８％）。ＭＳ（Ｑ１）４４６（Ｍ）＋
【０１６５】
参照例１１  ２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１０】
0005546240.tif 000096
ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中でのＮ−ＢＯＣ−ピペラジンおよび塩化メタンスルホニルの反応で４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン中のＨＣｌ（２Ｍ）を用いるＢＯＣ保護基の開裂で１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣｌ塩を得た。
【０１６６】
手順Ｃを用いる１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣｌ塩および２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの反応で標題の化合物を得た。
【０１６７】
参照例１２：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１１】
0005546240.tif 000097
手順Ｃを用いる１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣＬ塩および２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの反応で標題の化合物を得た。
【０１６８】
参照例１３：Ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート
【化１１２】
0005546240.tif 000098
３−フル酸（５．６０ｇ、１．０ｅｑ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ、１．４ｅｑ）およびジフェニルホスホリルアジド（１２ｍｌ、１．１ｅｑ）で処理した。混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、５０ｍｌに濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れた。混合物を０℃で２時間攪拌した。濾過によって固体を集め、高真空下で乾燥させた。その粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメートを得た（６．９５ｇ、７６％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｂｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）１８４（Ｍ）＋。
【０１６９】
参照例１４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメート
【化１１３】
0005546240.tif 000099
−３０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート（１．７ｇ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．７５ｍｌ、１．３ｅｑ）、次いでｎ−ブチルリチウム（８．４ｍｌ、２．２５ｅｑ、ヘキサン中１．６Ｍ）の１．６Ｍ溶液を添加した。反応混合物を０℃まで暖めて１時間攪拌した後、−３０℃に冷却し戻した。炭酸ジメチル（２．４ｍｌ、３．０ｅｑ）を素早く添加した後、反応混合物を１時間室温まで暖めた。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで失活させた後、飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメートを得た（１．１４ｇ、５１％）：ＭＳ（Ｑ１）２４２（Ｍ）＋。
【０１７０】
参照例１５：メチル３−アミノフラン−２−カルボキシレート
【化１１４】
0005546240.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシカルボニル）フラン−３−イルカルバメート（１．１４ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残滓をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル３−アミノフラン−２−カルボキシレートを得た（５７４ｍｇ、８６％）：ＭＳ（Ｑ１）１４２（Ｍ）＋。
【０１７１】
参照例１６：エチル３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート
【化１１５】
0005546240.tif 000101
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のメチル３−アミノフラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃で、クロロスルホニルイソシアネート（０．０９ｍｌ、１．４ｅｑ）を滴下により添加した。その反応物を室温まで徐々に暖め、４０分間攪拌した。反応物を濃縮した。その残滓に６Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。濾過によって固体を集めてエチル３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、９２％）をベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。
【０１７２】
参照例１７：フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【化１１６】
0005546240.tif 000102
エチル３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（６ｍｌ）に懸濁させ、１．５Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を加熱して９０分間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。混合物を濃縮した。メタノールを残滓に添加し、固体を濾過し、９５℃、高真空下で２４時間乾燥させてフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（９０ｍｇ、９１％）を得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。
【０１７３】
参照例１８：２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１７】
0005546240.tif 000103
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（３９ｍｇ、１．０ｅｑ）をＰＯＣｌ３（１．８ｍｌ）に溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）を徐々に添加した。次に、反応混合物を加熱して４８時間還流させた後、室温に冷却した。反応混合物を氷／水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ、４８％）を得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。
【０１７４】
参照例１９：２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１８】
0005546240.tif 000104
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２３ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（１．７ｍｌ）に懸濁させ、モルホリン（０．０９ｍｌ、４．０ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４ｍｇ、４８％）を得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。
【０１７５】
参照例２０：２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【化１１９】
0005546240.tif 000105
ＴＨＦ（１．７ｍｌ）に溶解した２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．１４ｍｌ、１．３ｅｑ、ヘキサン中１．６Ｍ）の１．６Ｍ溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．０５ｍｌ、４．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温まで徐々に暖め、９０分間攪拌した。反応混合物を水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを得た（２２ｍｇ、５０％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｄｄ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）２６８（Ｍ）＋。
【０１７６】
参照例２１：２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２０】
0005546240.tif 000106
２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（６５ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，２−ジクロロエタン（９．７ｍｌ）に溶解し、１−メタンスルホニルピペラジンの塩酸塩（６９ｍｇ、１．４ｅｑ）、酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、１．４ｅｑ）およびトリメチルオルトホルメート（０．２７ｍｌ、１０ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．２ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。その粗製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た（７０ｍｇ、６８％）：ＭＳ（Ｑ１）４１６（Ｍ）＋。
【０１７７】
実施例２：本発明の化合物−シリーズＡ
以下の本発明の化合物を調製した。化合物のナンバリングは上記表１Ａにおいて用いられるものに対応する。
【０１７８】
１４：１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを用いて１４に変換した（１０ｍｇ、１０％）。ＭＳ（Ｑ１）５２８（Ｍ）＋
【０１７９】
６８：１ｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドに８５５ｍｇ １−ＢＯＣ−ピペラジンを手順Ｃにより添加し、１．５９ｇの２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。次に、ＤＣＭの溶液中でジオキサン中の５ｅｑ ４Ｎ ＨＣｌで処理することにより、２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を形成した後、蒸発乾固させた。
【０１８０】
１００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、１３５ｍｇのＢｏｃ−グリシンで処理した。次に、この粗製中間体に手順Ａを施し、３１．５ｍｇの６８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．２（Ｍ）＋。
【０１８１】
６７：２５ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、１３５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルグリシンで処理した。次に、この粗製中間体に手順Ａを施し、７．４ｍｇの６７を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２１．２（Ｍ）＋。
【０１８２】
６６：４００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、１７５ｍｇのＬ−乳酸で処理した。次に、この粗製中間体に手順Ａを施し、２１２ｍｇの６６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０１８３】
５６：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦ中で５ｅｑメチルクロロホルメートおよび６ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウムを用いて酢酸エチル中に抽出した。水層をＤＣＭで１回、戻し抽出した。それらの有機物を合わせ、濃縮乾固した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、３．７ｍｇの５６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９４．２（Ｍ）＋。
【０１８４】
５５：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦ中で５ｅｑエチルクロロホルメートおよび６ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウムを用いて酢酸エチル中に抽出した。水層をＤＣＭで１回、戻し抽出した。それらの有機物を合わせ、濃縮乾固した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、３５．４ｍｇの５５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０１８５】
５４：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＣＭ中で３ｅｑ無水酢酸および５ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウムを用いて酢酸エチル中に抽出した。水層をＤＣＭで１回、戻し抽出した。それらの有機物を合わせ、濃縮乾固した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、２０．２ｍｇの５４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８．２（Ｍ）＋。
【０１８６】
５３：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＭＦ中で５ｅｑのギ酸、５ｅｑ  ＥＤＣおよび５ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、５．１ｍｇの５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６４．２（Ｍ）＋。
【０１８７】
５２：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＣＭ中で２．５ｅｑの塩化ピバロイルおよび３ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、３６．７ｍｇの５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２０．３（Ｍ）＋。
【０１８８】
４８：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（５０ｍｇ）を１ｍＬのＤＣＭ中で２．５ｅｑの塩化シクロプロパンカルボニルおよび３ｅｑ  ＤＩＰＥＡで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、２７．２ｍｇの４８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０４．２（Ｍ）＋。
【０１８９】
１０７：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、７０ｍｇのＤ−乳酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０１９０】
１０８：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、７５ｍｇの２−ヒドロキシイソ酪酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．２（Ｍ）＋。
【０１９１】
１０９：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、５５ｍｇのグリコール酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９４．４（Ｍ）＋。
【０１９２】
１１０：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、５５μＬのメトキシ酢酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８（Ｍ）＋。
【０１９３】
１１１：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、７０μＬのテトラヒドロ−２−フル酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３４．３（Ｍ）＋。
【０１９４】
１１２：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのＢｏｃ−アミノ−シクロプロパンカルボン酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１９．３（Ｍ）＋。
【０１９５】
１１３：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、１４０ｍｇのＢｏｃ−アラニンで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７．３（Ｍ）＋。
【０１９６】
１１４：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、１４０ｍｇのＢｏｃ−Ｄ−アラニンで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７．３（Ｍ）＋。
【０１９７】
１１５：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのメタンスルホニル酢酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５６．３（Ｍ）＋。
【０１９８】
１１６：７００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドに６４５ｍｇ １−ＢＯＣ−ピペラジンを手順Ｃにより添加し、１．１２ｇの２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。次に、２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、ＤＣＭの溶液中でジオキサン中の５ｅｑ  ４Ｎ ＨＣｌで処理することによって形成した後、蒸発乾固した。
【０１９９】
２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（１００ｍｇ）を、手順Ｂにより、６５ｍｇのＬ−乳酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０２００】
１１７：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、５１ｍｇのＤ−乳酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０２０１】
１１８：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、５５ｍｇの２−ヒドロキシイソ酪酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．２（Ｍ）＋。
【０２０２】
１１９：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、４０ｍｇのグリコール酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９４．４（Ｍ）＋。
【０２０３】
１２０：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、４１μＬのメトキシル酢酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８（Ｍ）＋。
【０２０４】
１２１：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、５０μＬのテトラヒドロ−２−フル酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５３４．３（Ｍ）＋。
【０２０５】
１２２：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのＢｏｃ−２−アミノイソ酪酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５２１．５（Ｍ）＋。
【０２０６】
１２３：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのＢｏｃ−アミノ−シクロプロパンカルボン酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５１９．３（Ｍ）＋。
【０２０７】
１２４：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、９３ｍｇのＢｏｃ−グリシン酸（Glycine Acid）で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノエタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．３（Ｍ）＋。
【０２０８】
１２５：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのＢｏｃ−アラニン酸（Alanine Acid）で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７．３（Ｍ）＋。
【０２０９】
１２６：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンで処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５０７．３（Ｍ）＋。
【０２１０】
１２７：２−クロロ−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を、手順Ｂにより、１００ｍｇのメタンスルホニル酢酸で処理した。その後、この粗製中間体に手順Ａを施し、１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノンを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５６．３（Ｍ）＋。
【０２１１】
６３：一般手順Ｃにおけるプロトコルに従い、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ）を４−ヒドロキシピペリジンと反応させた。次に、その粗製物質を一般手順Ａにおいて用い、逆相ＨＰＬＣ精製の後に３ｍｇの６３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１（Ｍ）＋
【０２１２】
６４：一般手順Ｃにおけるプロトコルに従い、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ）を３−ヒドロキシピロリジンと反応させた。次に、その粗製物質を一般手順Ａに従って用い、逆相ＨＰＬＣ精製の後に７ｍｇの６４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３７（Ｍ）＋
【０２１３】
６５：２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ）を２ｍＬジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に２．６当量の３−ヒドロキシピペリジン、３当量の硫酸マグネシウムおよび０．０４ｍＬの酢酸を添加した。その混合物を６時間攪拌した後、２．５当量の水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加した。１２〜１６時間の攪拌の後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出した。このクロロ中間体を粗製のまま一般手順Ａのプロトコルに従って用い、逆相ＨＰＬＣ精製の後に６ｍｇの６５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５１（Ｍ）＋
【０２１４】
４９：一般手順Ｃにおけるプロトコルに従い、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１７５ｍｇ）を３−（メタンスルホニル）ピロリジンと反応させた。次に、その粗製物質を一般手順Ａにおいて用い、シリカでの精製（４０分にわたるジクロロメタン中の０〜１５％ ＭｅＯＨ勾配、４０ｇカラム）の後に１７７ｍｇのＧ−３４６７０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９９．２（Ｍ）＋
【０２１５】
５０：２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ）を、手順Ｃに従い、（Ｓ）−４−Ｎ−トリチル−２−メチル−ピペラジンと反応させた。次に、その粗製物質を１０ｍＬのメタノールに溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌで数時間処理した後、ＮａＯＨで塩基性化してＥｔＯＡｃ中に抽出した。蒸発の後、２−クロロ−６−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを含む粗製反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび５４μＬの塩化メタンスルホニルで処理した。一晩攪拌した後、さらに２０μＬの塩化メタンスルホニルを添加し、残留する出発物質を生成物に変換した。完了後直ちに、反応物をジクロロメタンおよび水で抽出し、次いでシリカゲルでジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配を用いて精製し、１８６ｍｇの２−クロロ−６−（（（Ｓ）−４−Ｎ−スルホニル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。１６０ｍｇのこの物質を一般手順ＳＵＺＵＫＩに従って用い、逆相ＨＰＬＣで精製して化合物５０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８（Ｍ）＋
【０２１６】
１：２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ）を、手順Ｃに従い、（１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンと反応させ、シリカゲル精製（ヘキサン中の２５％〜１００％ ＥｔＯＡｃ勾配、１２ｇカラム）の後に１４０ｍｇのＢｏｃ保護ピペラジンを得た。その化合物をジオキサン中で１．５ｍｍｏｌのＨＣｌで処理することによってＢｏｃ基を除去した。蒸発の後、その遊離アミンを、塩基としての１００μＬのトリエチルアミンおよび３５μＬの塩化メタンスルホニルを用いて、３ｍＬのジクロロメタン中でスルホニル化した。２時間後、反応が完了し、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＣｌで抽出した。この反応からの粗製物質を一般手順ＳＵＺＵＫＩに従って用い、逆相ＨＰＬＣで精製して６１ｍｇの化合物１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２６（Ｍ）＋
【０２１７】
７５：Ｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液中２．５Ｍ）を−７８℃で６０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応混合物を−４０℃に暖め、３０分間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（６．０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。その添加が完了した後、反応混合物を室温にし、２時間攪拌した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈することによってその混合物を失活させ、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、蒸発させて２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た（３．４ｇ、７５％）。
【０２１８】
２ｍＬの１，４−ジオキサン中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、２−オキサゾリジノン（１０３ｍｇ）、三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（７ｍｇ）、４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを１００℃まで１５時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残滓を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その粗製生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、４６ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０２１９】
３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オン（４６ｍｇ）を、手順Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールにカップリングさせた。その生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、８．６ｍｇの３−（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２３（Ｍ）＋
【０２２０】
７３：２ｍＬの１，４−ジオキサン中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、９０μＬの２−ピロリジノン、三塩基性リン酸カリウム（２５０ｍｇ）、ヨウ化銅（７ｍｇ）、４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを１００℃まで１６時間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、残滓を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈して食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。その粗製生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５３ｍｇの１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オンを得た。
【０２２１】
１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オン（３５ｍｇ）を、手順Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールにカップリングさせた。その生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１９．５ｍｇの１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ）＋
【０２２２】
８１：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロピリジン−５−ボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、３４．２ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．１（Ｍ）＋。
【０２２３】
８０：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、２０．８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．３（Ｍ）＋。
【０２２４】
７９：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、７．４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３１．３（Ｍ）＋。
【０２２５】
７８：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロピリジン−３−ボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、２３．５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９３．４（Ｍ）＋。
【０２２６】
７７：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンをピリミジン−５−ボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、８．１ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７６．３（Ｍ）＋。
【０２２７】
７６：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸と、一般手順Ａにおいて１８．５ｍｍｏｌのスケールで反応させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、７６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５６７．２（Ｍ）＋。
【０２２８】
２：２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトルエン／エタノール／水（４：２：１、１．６ｍｌ）に溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５９ｍｇ、２．５ｅｑ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．８ｍｇ、０．１０ｅｑ）および炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、３．５ｅｑ）で処理した。そのバイアルを密封し、攪拌しながらマイクロ波において１５０℃まで１５分間加熱した。その粗製反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８（Ｍ）＋。
【０２２９】
実施例３：本発明のさらなる化合物−シリーズＢ
以下の本発明の化合物を調製した。化合物のナンバリングは上記表１Ａにおいて用いられるものに対応する。
【０２３０】
５：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいてピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。シリカゲルでの精製で所望の化合物を得た。
ＭＳ（Ｑ１）４７６．３（Ｍ）＋。
【化１２１】
0005546240.tif 000107
【０２３１】
１１：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいてベンゼンスルホンアミド−３−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２２】
0005546240.tif 000108
【０２３２】
１２：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２３】
0005546240.tif 000109
【０２３３】
１３：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−カルバモイルフェニルボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２４】
0005546240.tif 000110
【０２３４】
８４：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいてピリジン−３−ボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２５】
0005546240.tif 000111
【０２３５】
４７：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させ、３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾアルデヒドを得た。このアルデヒドをエタノール中で水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）で処理することで所望の化合物を得た。
【化１２６】
0005546240.tif 000112
【０２３６】
８５：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順ＡにおいてＮ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルメタンスルホンアミドと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２７】
0005546240.tif 000113
【０２３７】
８６：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させた。シリカでの精製で４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アニリンを得た。次に、これをジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で無水酢酸と反応させて所望の化合物を得た。
【化１２８】
0005546240.tif 000114
【０２３８】
８９：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１２９】
0005546240.tif 000115
【０２３９】
９０：２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル−メチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３０】
0005546240.tif 000116
【０２４０】
８７：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいてピリジン−３−ボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３１】
0005546240.tif 000117
【０２４１】
９１：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−アセチルフェニルボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３２】
0005546240.tif 000118
【０２４２】
９３：１−｛３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−エタノンをエタノール中で水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｅｑ．）で処理した。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３３】
0005546240.tif 000119
【０２４３】
９４：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリンと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３４】
0005546240.tif 000120
【０２４４】
９５：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３５】
0005546240.tif 000121
【０２４５】
３７：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１．７３ｇ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（５００ｍｇ）を添加した。その反応混合物を７５分間攪拌した後、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（３．０ｇ）の溶液を添加した。次に、その反応混合物を９０℃で２．５時加熱した後、室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジンを白色固体として得た（１．７６ｇ）。
【０２４６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン（３００ｍｇ）の溶液にホウ酸トリイソプロピル（０．２８ｍＬ）を添加し、その混合物を−７８℃に冷却した。次に、温度を−６５℃以下に維持しながらｎ−ブチルリチウム（０．４９ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液）を添加した。次いで、その反応混合物を１時間にわたって−２０℃まで暖めた後、２Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）で失活させた。その混合物を１時間にわたって室温まで暖めた後、水（２５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを７に調整し、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させた。続いて、トルエン（１５ｍＬ）中の粗製生成物およびピナコール（２３６ｍｇ）の混合物を還流温度で４時間加熱した。次に、その混合物を真空中で減少させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で減少させて、３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンをオフホワイトの固体として得た（１６２ｍｇ）。
【０２４７】
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンと反応させた。シリカでの精製で２−［５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。次に、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を得た。
【化１３６】
0005546240.tif 000122
【０２４８】
３９：２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させた。ＢＯＣ基をＳｕｚｕｋｉ反応の条件下で開裂した。シリカでの精製で所望の化合物を得た。
【化１３７】
0005546240.tif 000123
【０２４９】
４０：２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させた。シリカでの精製で３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾアルデヒドを得た。次に、これをＴＨＦ中で臭化メチルマグネシウムで処理し、所望の化合物を得た。
【化１３８】
0005546240.tif 000124
【０２５０】
４１：２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−ホルミルフェニルボロン酸と反応させた。シリカでの精製で３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾアルデヒドを得た。次に、これをメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで処理し、所望の化合物を得た。
【化１３９】
0005546240.tif 000125
【０２５１】
３５：エーテル（３００ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１０ｇ）の溶液を臭化水素酸、４８％、（１５０ｍｌ）と共に振盪した。有機相を飽和臭化ナトリウムで洗浄して乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、真空中で溶媒を除去して臭化４−メトキシベンジルを得た（１３．１７ｇ）。
【０２５２】
テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．５９ｇ）の溶液に、窒素の下で、水素化ナトリウム、鉱物油中の６０％分散液（０．１３ｇ）を添加した。その溶液を室温で攪拌した。３０分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の臭化４−メトキシベンジル（０．６２ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび食塩水に分配した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓を得た。この粗製残滓を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、２−ブロモ−１フルオロ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．７１ｇ）を得た。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１フルオロ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．３３ｇ）の溶液に、窒素の下で、ホウ酸トリイソプロピル（０．２９ｍｌ）を添加した。その混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を添加した。その反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した後、２０℃まで暖め、２Ｍ塩酸（ａｑ）（２ｍｌ）で失活させた。反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ７に調整した後、酢酸エチルおよび水に分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓を得た（０．３１ｇ）。トルエン（１０ｍｌ）中のこの粗製残滓およびピナコール（０．２５ｇ）の混合物を還流下で一晩、ディーンスターク装置内で攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残滓を酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機物を水、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して２−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロランを得た（０．２８ｇ）。
【０２５３】
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロランと反応させた。シリカでの精製で２−［２−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。次に、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を得た。
【化１４０】
0005546240.tif 000126
【０２５４】
３６：エーテル（３００ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１０ｇ）の溶液を臭化水素酸、４８％、（１５０ｍｌ）と共に振盪した。有機相を飽和臭化ナトリウムで洗浄して乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、真空中で溶媒を除去して臭化４−メトキシベンジル（１３．１７ｇ）を得た。
【０２５５】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１．０ｇ）の溶液に、窒素の下で、水素化ナトリウム、鉱物油中の６０％分散液（０．２０ｇ）を添加した。その溶液を室温で攪拌した。３０分後、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の臭化４−メトキシベンジル（０．９６ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび食塩水に分配した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこの粗製残滓を精製し、５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．７６ｇ）を得た。
【０２５６】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．３５ｇ）の溶液に、窒素の下で、ホウ酸トリイソプロピル（０．２９ｍｌ）を添加した。その混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を添加した。その反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した後、２０℃まで暖め、２Ｍ塩酸（ａｑ）（２ｍｌ）で失活させた。その反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ７に調整した後、酢酸エチルおよび水に分配して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓（０．３１ｇ）を得た。トルエン（１０ｍｌ）中のこの粗製残滓およびピナコール（０．２５ｇ）の混合物を還流下で一晩、ディーンスターク装置内で攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残滓を酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機物を水、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して２−［３，４−ジフルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．２８ｇ）を得た。
【０２５７】
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて生成２−［３，４−ジフルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランと反応させた。シリカでの精製で２−［３，４−ジフルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。次に、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を得た。
【化１４１】
0005546240.tif 000127
【０２５８】
３３：エーテル（３００ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１０ｇ）の溶液を臭化水素酸、４８％、（１５０ｍｌ）と共に振盪した。有機相を飽和臭化ナトリウムで洗浄して乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、真空中で溶媒を除去して臭化４−メトキシベンジル（１３．１７ｇ）を得た。
【０２５９】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロフェノール（１．０ｇ）の溶液に、窒素の下で、水素化ナトリウム、鉱物油中の６０％分散液（０．２０ｇ）を添加した。その溶液を室温で攪拌した。３０分後、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の臭化４−メトキシベンジル（０．９７ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび食塩水に分配した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこの粗製残滓を精製し、４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．９６ｇ）を得た。
【０２６０】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．３５ｇ）の溶液に、窒素の下で、ホウ酸トリイソプロピル（０．２９ｍｌ）を添加した。その混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液を添加した。その反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した後、２０℃まで暖め、２Ｍ塩酸（ａｑ）（２ｍｌ）で失活させた。その反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて反応混合物をｐＨ７に調整した後、酢酸エチルおよび水に分配して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して粗製残滓（０．３１ｇ）を得た。トルエン（１０ｍｌ）中のこの粗製残滓およびピナコール（０．２５ｇ）の混合物を還流下で一晩、ディーンスターク装置内で攪拌した。溶媒を真空中で除去した後、残滓を酢酸エチルおよび水に分配し、合わせた有機物を水、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．２８ｇ）を得た。
【０２６１】
２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランと反応させた。シリカでの精製で２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。次に、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させ、所望の化合物を得た。
【化１４２】
0005546240.tif 000128
【０２６２】
１６：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−メチルベンゾイミダゾール（７５ｍｇ）に水素化ナトリウム（６０％分散液、２３ｍｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を９０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄した。有機画分を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題の化合物を得た。
【化１４３】
0005546240.tif 000129
【０２６３】
８８：６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−イミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、上記化合物に類似する方法で、２−メチルイミダゾールおよび２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを用いて製造した。
【化１４４】
0005546240.tif 000130
【０２６４】
１０１：６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、上記化合物に類似する方法で、２−メチルベンゾイミダゾールおよび２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを用いて製造した。
【化１４５】
0005546240.tif 000131
【０２６５】
実施例４：本発明の化合物−シリーズＣ
以下の本発明の化合物を調製した。化合物のナンバリングは上記表１Ａにおいて用いられるものに対応する。
【０２６６】
３：０℃で攪拌されるエタノール中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０ｇ）に水素化ホウ素ナトリウム（９．４５ｇ）を少しずつ添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を水で失活させ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、９．２ｇの４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２６７】
０℃で攪拌されるジクロロメタン（１７０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２ｇ）に塩化メタンスルホニル（５．３３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０．２４ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に暖め、一晩攪拌した。反応混合物をクロロホルムおよび水に分配した。合わせた有機物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、１４ｇの４−メタンスルホニル−ピペリジン−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。４−メタンスルホニル−ピペリジン−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８２ｇ）チオアセテート（２．３１ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を６０℃で攪拌した。４時間後、その反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水に分配した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。生じる粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）を得た。４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）を酢酸（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）中、０℃で攪拌した。塩素ガスをその反応混合物を通して泡立てた。反応混合物を１．５時間攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈して沈殿を得、それを濾過によって集めて４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ）を得た。
【０２６８】
０℃で攪拌されるジクロロメタン中の４−クロロスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（９６μＬ）およびモルホリン（５５μＬ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した後、水で失活させてジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して４−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を得た。
【０２６９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の４−（モルホリン−４−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にエーテル（２μＬ）中の２Ｍ塩酸を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去して４−（ピペリジン−４−スルホニル）−モルホリン塩酸塩を得た。
【０２７０】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドとの反応で１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミドが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１４６】
0005546240.tif 000132
【０２７１】
以下の化合物を、類似の方法で、適切なアミンを用いて調製した。
【０２７２】
２７：１−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミドを、ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１４７】
0005546240.tif 000133
【０２７３】
２２：１−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−スルホン酸メチルアミドを、ピペリジン−４−スルホン酸メチルアミン塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１４８】
0005546240.tif 000134
【０２７４】
２４：２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを、１−メチル−４−（ピペリジン−４−スルホニル）−ピペリジン塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１４９】
0005546240.tif 000135
【０２７５】
１８：１−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドを、ピペリジン−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１５０】
0005546240.tif 000136
【０２７６】
１９：１−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミドを、ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１５１】
0005546240.tif 000137
【０２７７】
２０：１−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミドを、ピペリジン−４−スルホン酸ジメチルアミド塩酸塩を用いて上述のように調製した。
【化１５２】
0005546240.tif 000138
【０２７８】
２１：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１５ｇ）およびナトリウムチオメトキシド（６３５ｍｇ）の混合物をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で８０℃に加熱した。４時間後、その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を得た。クロロホルム（１５ｍＬ）中の４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１．４６ｇ）を添加した。２日間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２７９】
この化合物をジクロロメタン／メタノール中のＨＣｌで処理することで４−メタンスルホニル−ピペリジンが得られ、それを塩酸塩として単離した。
【０２８０】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドとの反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１５３】
0005546240.tif 000139
【０２８１】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
２３：
【化１５４】
0005546240.tif 000140
【０２８２】
４５：手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンの反応で、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１５５】
0005546240.tif 000141
【０２８３】
９：０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペラジン（１ｇ）およびトリエチルアミン（１．７８ｍＬ）の溶液に、塩化トリフルオロメタンスルホニル（１．２４ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジンを淡黄色固体として得た（１．９２ｇ、７６％）。手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジンの反応で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１５６】
0005546240.tif 000142
【０２８４】
４：０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチルピペラジン（４００ｍｇ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８７１ｍｇ）を添加した。その反応物を室温で４時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（６６９ｍｇ、８４％）。
【０２８５】
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（６６９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．２８ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た（９２４ｍｇ、９９％）。
【０２８６】
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２４ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（６．６５ｍＬの２Ｍジエチルエーテル溶液）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、形成された沈殿を濾過によって集め、乾燥させて（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン塩酸塩を白色固体として得た（５８３ｍｇ、８２％）。
【０２８７】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン塩酸塩の反応で、２−クロロ−６−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１５７】
0005546240.tif 000143
【０２８８】
以下の化合物は、類似の方法で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて調製した。
【０２８９】
９６：
【化１５８】
0005546240.tif 000144
【０２９０】
１０：この化合物は、上記化合物に類似する方法で、（Ｒ）−メチルピペラジンを出発物質として用いて調製した。
【化１５９】
0005546240.tif 000145
【０２９１】
以下の化合物は、類似の方法で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて調製した。
【０２９２】
９８：
【化１６０】
0005546240.tif 000146
【０２９３】
８：０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペラジン（１ｇ）およびトリエチルアミン（１．７８ｍＬ）の溶液に、塩化２−プロパンスルホニル（１．３０ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジンを白色固体として得た（１．８７ｇ、８４％）。
【０２９４】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジンの反応で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６１】
0005546240.tif 000147
【０２９５】
以下の化合物は、類似の方法で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて調製した。
【０２９６】
９７：
【化１６２】
0005546240.tif 000148
【０２９７】
７：０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシス−２，６−ジメチル−ピペラジン（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４３ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（３Ｓ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジンを白色固体として得た（８１７ｍｇ、８１％）。
【０２９８】
炭酸カリウムおよびアセトニトリルを用いる６−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび（３Ｓ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジンの反応で、２−クロロ−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−メタンスルホニル−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６３】
0005546240.tif 000149
【０２９９】
以下の化合物は、類似の方法で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて調製した。
【０３００】
１０２：
【化１６４】
0005546240.tif 000150
【０３０１】
６：手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよびシス−２，６−ジメチル−ピペラジンの反応で、２−クロロ−６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物を標準条件を用いて塩化メタンスルホニルで処理し、２−クロロ−６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−メタンスルホニル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６５】
0005546240.tif 000151
【０３０２】
９２：１−ＢＯＣ−ホモピペリジン（０．８ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（０．３４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。次に、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、１．２３ｇの粗製４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３０３】
粗製４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中で攪拌した。エーテル（２２ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を添加した。その反応混合物を室温で攪拌した。５分後、沈殿が形成され、無水メタノール（５ｍｌ）を添加することでこれを溶解した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、１．０６ｇの１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩を得た。
【０３０４】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩の反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６６】
0005546240.tif 000152
【０３０５】
９４：ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド（９．５ｍＬ）およびジオキサン（０．３８ｍＬ）の混合物に、室温で、臭素（０．１１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃に冷却し、臭素（５．１ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、氷水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。炭酸ナトリウム（６ｇ）を、激しく攪拌しながら、混合物に徐々に添加した。その後、有機相を分離して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クーゲルロール（Kugelrohr）装置を用いて蒸留して２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアルデヒドを無色油として得た（３．７９４ｇ）。
【０３０６】
０℃のトルエン（２０ｍＬ）中のエチレンジアミン（８．４０ｍＬ）の溶液に、２−ブロモ−２−メチル−プロピオンアルデヒド（３．７９４ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間、次いで還流温度で３０分間、激しく攪拌した。室温に冷却した後、２つの相が分離し、下相をトルエン（２×３０ｍＬ）で抽出した。その後、トルエン相を濃縮し、クーゲルロール装置を用いて蒸留して、６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピラジン（１．５６ｇ）を得た。
【０３０７】
エタノール（１００ｍＬ）中の６，６−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピラジン（１．５６ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。その反応混合物を水素バルーンと共に１６時間攪拌した。その後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クーゲルロール装置を用いて蒸留することで２，２−ジメチル−ピペラジンが無色油として得られ、これは静置することで固化した（１．２３ｇ）。
【０３０８】
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチルピペラジン（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジンを白色固体として得た（４１２ｍｇ、６１％）。
【０３０９】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジンの反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６７】
0005546240.tif 000153
【０３１０】
１００：０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチルピペラジン（４００ｍｇ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７６６ｍｇ）を添加した。その反応物を室温で４時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（７２０ｍｇ、９６％）。
【０３１１】
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（９１４ｍｇ、９３％）。
【０３１２】
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１４ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ（６．６５ｍＬの２Ｍジエチルエーテル溶液）を滴下により添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、形成された沈殿を濾過により集め、乾燥させて１−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−ピペラジン塩酸塩を白色固体として得た（５４０ｍｇ、７５％）。
【０３１３】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−ピペラジン塩酸塩の反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６８】
0005546240.tif 000154
【０３１４】
２９：ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中でのＮ−ＢＯＣ−ピペラジンおよび塩化メタンスルホニルの反応で、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。ジクロロメタン中でのＨＣｌ（２Ｍ）を用いるＢＯＣ保護基の開裂で、１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣｌ塩が得られた。
【０３１５】
手順Ｃを用いる１−メタンスルホニル−ピペラジンＨＣＬ塩および２−クロロ−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１６９】
0005546240.tif 000155
【０３１６】
３１：手順Ｃを用いる１−メチルピペラジンおよび２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの反応で、２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１７０】
0005546240.tif 000156
【０３１７】
５７：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体を参照）に手順Ａを施した。その最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。
【化１７１】
0005546240.tif 000157
【０３１８】
４３：０℃のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．０６ｇ）の溶液に、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（３．１４ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。これを水に溶解し、ＮａＣＮを添加した（２８０ｍｇ）。この混合物に、水（２ｍＬ）中のアセトン（４２０μＬ）の溶液を添加した。その結果得られたものを室温で７２時間攪拌した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、濃縮して４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７％）を得た。
【０３１９】
０℃の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）の溶液に、２７．５％過酸化水素（２ｍＬ）を滴下により添加した。生じる混合物を４０℃で一晩加熱した後、水で希釈して固体を得た。これを集めて洗浄し、乾燥させて４−（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０６ｍｇ）を得た。エーテル中での２Ｍ  ＨＣｌでの引き続く処理で、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩（１００％）が得られた。
【０３２０】
一般手順Ｃによる２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩での２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの還元アミノ化で、シリカでの精製の後、２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドが得られた。
【０３２１】
２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミドを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１７２】
0005546240.tif 000158
【０３２２】
４４：室温のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のピペリドン（３１７ｍｇ）および炭酸カリウム（５３０ｍｇ）の溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．４８ｍＬ）を添加した。その反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、室温に冷却した後、真空中で減少させた。次に、その残滓をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させて１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−オンを無色油として得た（１７１ｍｇ）。
【０３２３】
室温のメタノール（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．０ｇ）およびモレキュラーシーブの懸濁液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびメタノール（１ｍｌ）中のメチルアミン（２１９ｍｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（５４２ｍｇ）を少しずつ添加し、その反応物を室温でさらに３０分間攪拌した。次に、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させて（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミンを白色固体として得た（０．９５ｇ）。
【０３２４】
次に、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミンを一般手順Ｃにおいて１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−オンと反応させた。シリカでの精製で、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミンが得られた。
【０３２５】
次いで、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で標題の化合物が得られた。
【化１７３】
0005546240.tif 000159
【０３２６】
３２：塩化水素ガス（４ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）を通して、０℃で泡立てた。その後、プロリン（３．８０ｇ）を添加し、その混合物を室温で４．５時間攪拌した後、真空中で減少させてピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（５．５ｇ）。
【０３２７】
アセトニトリル（９０ｍＬ）中のピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５．５ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．０ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で減少させた。その残滓をジクロロメタン（４０ｍＬ）に再溶解し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを黄色油として得た（６．３３ｇ）。
【０３２８】
−７８℃のトルエン（４０ｍＬ）中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．５ｇ）の溶液に、温度を−６５℃以下に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（２０ｍＬの１．５Ｍトルエン溶液）を添加した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、メタノール（１０ｍＬ）で失活させた。次に、その混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈して酒石酸ナトリウムカリウム４水和物を添加し、その混合物を室温で２０分間、激しく攪拌した。その後、２つの相が分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油として得た（２．６８７ｇ）。
【０３２９】
室温のメタノール（３０ｍＬ）中の２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ）の懸濁液に、メタノール（３ｍＬ）中のメチルアミン（８３１ｍｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ）およびモレキュラーシーブを添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。その残滓をジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させて２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油として得た（２．５６ｇ）。
【０３３０】
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に分配した。合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（０．６３ｇ）。
【０３３１】
室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ）の溶液に、塩化水素（３．０ｍＬの２Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。その反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空中で減少させてＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−メタンスルホンアミドを結晶性固体として得た（０．４９ｇ）。
【０３３２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−メタンスルホンアミド（３９０ｍｇ）の混合物に、炭酸カリウム（４９０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを淡黄色固体として得た（５８０ｍｇ）。
【０３３３】
Ｎ−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で標題の化合物が得られた。
【化１７４】
0005546240.tif 000160
【０３３４】
４２：アセトニトリル（５ｍｌ）およびＮａ２．ＥＤＴＡ（０．０００４Ｍ  ａｑ、３ｍｌ）中で攪拌されているテトラヒドロチオピラン−４−オン（４００ｍｇ）の溶液に、ペルオキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ、６．３４ｇ）およびＮａＨＣＯ３（２．６９ｇ）を幾つかの一定分量で３０分にわたって添加した。その反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した後、水（４０ｍｌ）で希釈してジクロロメタン中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（３３０ｍｇ）を白色固体として得た。無水１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中で攪拌されるこの化合物（７５ｍｇ）に、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノピリミジン−６−イルメチルメチルアミン（１５０ｍｇ、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノピリミジン−６−カルバルデヒドおよびメチルアミンから還元アミノ化条件下で事前に調製されたもの等）、次いで氷酢酸（３１μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ジクロロメタン中に抽出することによって生成物を単離した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノピリミジン−６−イルメチル）−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−メチル−アミン（１１５ｍｇ）を黄色固体として得、それを、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いるＳｕｚｕｋｉカップリングにおいて用いて、フラッシュシリカ精製の後、標題の化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
【化１７５】
0005546240.tif 000161
【０３３５】
３４：無水１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）中で攪拌される１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（１８２ｍｇ；Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドンからピペリドン−４−オンＴＦＡ塩と塩化メタンスルホニルとの反応によって調製）の溶液に、２−メトキシエチルアミン（９０μｌ）、次いで氷酢酸（６２μｌ）を添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ）を一定分量で３０分にわたって添加し、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、５０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して残滓を得、それをシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル−２−メトキシ−エチルアミン（１４８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３６】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中で攪拌される１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル−２−メトキシ−エチルアミン（１４６ｍｇ）の溶液に、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１７６ｍｇ）、次いで氷酢酸（３８μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ジクロロメタン中に抽出することによって生成物を単離した後、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して（２−クロロ−４−モルホリノ−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（２−メトキシエチルアミン）（１０３ｍｇ）を白色固体として得、それをＳｕｚｕｋｉカップリングにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと共に用いて、フラッシュシリカ精製の後、標題の化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
【化１７６】
0005546240.tif 000162
【０３３７】
３０：無水１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中で攪拌される４−（２−アミノエチル）−モルホリン（６００ｍｇ）の溶液に、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１．３ｌｇ）、次いで氷酢酸（２７７μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２７ｇ）を幾つかの一定分量で３０分にわたって添加した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、５０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して残滓を得、それをフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（３９８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３８】
無水１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中で攪拌されるこの化合物（１７２ｍｇ）に、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（７７ｍｇ；Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドンからピペリドン−４−オンＴＦＡ塩と塩化メタンスルホニルとの反応によって調製）、次いで氷酢酸（２６μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、クロロホルム（３０ｍｌ）で希釈し、５０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して残滓を得、それをシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（１２３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得、それをＳｕｚｕｋｉカップリングにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと共に用いて、フラッシュシリカ精製の後、標題の化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
【化１７７】
0005546240.tif 000163
【０３３９】
７１：１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の１−メチル−ピペリドン（１．００ｇ）の溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．７７ｍｌ）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６２ｇ）および酢酸（０．５３ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０３４０】
ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液抽出およびシリカでの精製で（２−メトキシ−エチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１．５２ｇ）が得られた。
【０３４１】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）および（２−メトキシ−エチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１２８ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）および酢酸（３２ｍｇ）中で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）と共に室温で一晩、攪拌した。ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液抽出およびシリカでの精製で（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（９７ｍｇ）が得られた。
【０３４２】
トルエン（２ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の（９６ｍｇ）、４−インダゾール−ボロネートエステル（１０７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ）をマイクロ波において１２０℃で６０分間加熱した。ジクロロメタン／水抽出およびシリカでの精製で標題の化合物（６４ｍｇ）が得られた。
【化１７８】
0005546240.tif 000164
【０３４３】
５９：塩化水素ガス（４ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）を通して０℃で泡立てた。その後、プロリン（３．８０ｇ）を添加し、その混合物を室温で４．５時間攪拌した後、真空中で減少させてピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（５．５ｇ）。
【０３４４】
アセトニトリル（９０ｍＬ）中のピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５．５ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．０ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で減少させた。その残滓をジクロロメタン（４０ｍＬ）に再溶解し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを黄色油として得た（６．３３ｇ）。
【０３４５】
−７８℃のトルエン（４０ｍＬ）中のピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．５ｇ）の溶液に、温度を−６５℃以下に維持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム（２０ｍＬの１．５Ｍトルエン溶液）を添加した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、メタノール（１０ｍＬ）で失活させた。次に、その混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈して酒石酸ナトリウムカリウム４水和物を添加し、その混合物を室温で２０分間、激しく攪拌した。その後、２つの相が分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油として得た（２．６８７ｇ）。
【０３４６】
室温のメタノール（３０ｍＬ）中の２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ）の懸濁液に、メタノール（３ｍＬ）中のメチルアミン（８３１ｍｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ）およびモレキュラーシーブを添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で減少させた。その残滓をジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させて２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油として得た（２．５６ｇ）。
【０３４７】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ）および２−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を８０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。次に、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、２−｛［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（４８７ｍｇ）。
【０３４８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ）の溶液に塩化水素（３ｍＬの２．０Ｍジエチルエーテル溶液）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で減少させて（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン塩酸塩を黄色固体として得た（３８０ｍｇ）。
【０３４９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン塩酸塩（３８０ｍｇ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（７１μＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−メチル−アミンをオフホワイトの固体として得た（１２４ｍｇ）。
【０３５０】
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−メチル−アミンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で標題の化合物が得られた。
【化１７９】
0005546240.tif 000165
【０３５１】
５８：メタノール（３０ｍｌ）中の１−Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（３．０ｇ）の溶液に新たに調製したメタノール（３．１ｍｌ）中のメチルアミン（０．７５ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｌｇ）を添加した。４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ）を得た。
【０３５２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３８ｍｌ）、次いでメタンスルホン酸（０．２１ｍｌ）を添加した。２４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール中でのこの化合物のＨＣｌでの処理で、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩（０．４１ｇ）を得た。
【０３５３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩（３７０ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（４９０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に分配し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミドを淡黄色固体として得た（３９５ｍｇ）。
【０３５４】
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−メタンスルホンアミドを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で標題の化合物が得られた。
【化１８０】
0005546240.tif 000166
【０３５５】
６０：メタノール（３０ｍｌ）中の１−Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（３．０ｇ）の溶液に新たに調製したメタノール（３．１ｍｌ）中のメチルアミン（０．７５ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｌｇ）を添加した。４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ）を得た。
【０３５６】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ）および３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ）の混合物に炭酸カリウム（０．３０ｇ）を添加し、８０℃まで３時間加熱した。次に、その反応混合物をジクロロメタンで希釈して重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）させて溶媒を真空中で除去した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−［（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ）を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノール中、ＨＣｌで処理することで、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−アミノ−ピロリジン−３−アミン塩酸塩（０．５６ｇ）が得られた。
【０３５７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−アミノ−ピロリジン−３−アミン塩酸塩（０．５６ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．１２ｍｌ）を添加した。３時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈して重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）させて溶媒を真空中で除去した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン（０．２５ｇ）を得た。（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（ｌ−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で標題の化合物が得られた。
【化１８１】
0005546240.tif 000167
【０３５８】
７４：（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミン（２５０ｍｇ）を用いる標準条件下での１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（１５０ｍｇ）の還元アミノ化とそれに続く水性の後処理（aqueous work-up）およびシリカでの精製で、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン（２７９ｍｇ）が得られた。
【０３５９】
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１８２】
0005546240.tif 000168
【０３６０】
７２：０℃の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のピペラジン−２−カルボン酸塩酸塩（１０ｇ）の懸濁液に、１７Ｍ ＮａＯＨ溶液を少しずつ添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．８ｇ）を添加した。得られる混合物をＲ．Ｔ．に暖めて５時間攪拌した。トリエチルアミン（１３．７ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（３．８ｍＬ）を添加し、この混合物をＲ．Ｔ．で一晩攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮して２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、濃縮して４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４６ｇ）を得た。
【０３６１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４ｇ、粗製）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ）およびヨードメタン（８．５ｍＬ）を添加した。その混合物をＲ．Ｔ．で一晩攪拌した。水性の後処理とそれに続くシリカでの精製で、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．２６７ｇ）が得られた。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．２ｇ）の溶液を、カニューレを介して、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．７５ｇ）の混合物に０℃およびＮ２雰囲気下で添加した。その後、得られた混合物をＲ．Ｔ．に暖め、２．５時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で慎重に停止させた後、セライトで濾過した。水性の後処理とそれに続くシリカでの精製で、３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ）が得られた。
【０３６２】
３−ホルミル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、J. Med. Chem. 2005, 48(2), pp4009-4024における手順に従って調製した。
【０３６３】
一般手順Ｃによる塩酸ジメチルアミン（６７ｍｇ）での３−ホルミル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）の還元アミノ化とそれに続く水性の後処理およびシリカでの精製で、３−ジメチルアミノメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）が得られた。これを２Ｍ ＨＣｌで処理し、所望の（１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン二塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。
【０３６４】
乾燥ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ）および（１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン二塩酸塩（１４０ｍｇ）の混合物にＫ２ＣＯ３（１９０ｍｇ）を添加した。その混合物を８０℃で４時間攪拌した。水性の後処理とそれに続くシリカでの精製で、［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン（１１５ｍｇ）が得られた。
【０３６５】
［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１８３】
0005546240.tif 000169
【０３６６】
７０：２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて３−アミノ−４−メチルベンゼンボロン酸と反応させた。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニルアミンが得られた。クロロホルム（１０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）中の２−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１５４ｍｇ）の溶液に亜硝酸イソアミル（５５μＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３日間攪拌した。その反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水の５０／５０混合液で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製残滓を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【化１８４】
0005546240.tif 000170
【０３６７】
６２：無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）の溶液に四臭化炭素（６．２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．８８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルに取り、水、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８７ｇ）を得た。
【０３６８】
無水ジメチルホルムアミド中のピラゾール（６８ｍｇｓ）の溶液に水素化ナトリウム（４４ｍｇｓ）を添加した。その反応混合物を５０℃で２５分間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド中の４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇｓ）を添加した。その反応混合物を７０℃、アルゴンの下で２．５時間攪拌した。反応混合物を水（１ｍｌ）で失活させ、溶媒を真空中で除去した。粗製残滓をジクロロメタンおよび水に分配して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４８ｍｇ）を得た。
【０３６９】
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１５ｍｇ）の溶液にエーテル（４．１ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を添加した。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン塩酸塩を得た。
【０３７０】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン塩酸塩の溶液に２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（２３０ｍｇ）および氷酢酸（５０μＬ）を添加した。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１１３μＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水の５０／５０混合液で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５４ｍｇ）を得た。
【０３７１】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピラゾル−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
【化１８５】
0005546240.tif 000171
【０３７２】
６１：無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）の溶液に四臭化炭素（６．２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．８８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルに取り、水、次いで食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８７ｇ）を得た。
【０３７３】
無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−ピロリドン（８６ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（４５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を窒素の下、５０℃で３５分間攪拌した。無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ）を添加した。その反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製残滓をジクロロメタンおよび水に分配し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ）を得た。
【０３７４】
ジクロロメタン中の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にエーテル（１．７８ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を添加した。その反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、１−ピペリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩を得た。
【０３７５】
無水１，２−ジクロロエタン中の１−ピペリジン−４−イルメチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩の溶液にトリエチルアミン（４７μＬ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９９ｍｇ）および氷酢酸を添加し、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９６ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水の５０／５０混合液で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗製残滓を得た。カラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、２−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−シクロペンタノン（７３ｍｇ）を得た。
【０３７６】
２−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−シクロペンタノンを手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望の生成物が得られた。
【化１８６】
0005546240.tif 000172
【０３７７】
８２：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−メトキシ−５−ピリミジン−ボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１８７】
0005546240.tif 000173
【０３７８】
８３：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１８８】
0005546240.tif 000174
【０３７９】
実施例５：本発明のさらなる化合物
以下の本発明のさらなる化合物を調製した。化合物のナンバリングは表１Ｂにおいて用いられるものに対応する。
【０３８０】
１４０：１ｍＬ １Ｍ ＫＯＡｃおよび２ｍＬアセトニトリル中の１９０ｍｇの２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンに１０９．８ｍｇ（１．０２ｅｑ）の７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび５０．８ｍｇ（０．１ｅｑ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を一般手順Ａに従って添加し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、１７０．７ｍｇの所望の生成物を得た（收率７５％）。ＭＳ（Ｑ１）５１４．２（Ｍ）＋。
【０３８１】
１５２：２ｍＬの水中１Ｍ炭酸ナトリウムおよび２ｍＬアセトニトリル中の２００ｍｇの２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンに２７０ｍｇ（１．５ｅｑ）の３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−メチル−６−（４，４、５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび５４ｍｇ（０．０５ｅｑ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を一般手順Ａに従って添加した。この不溶性中間体を濾別して水で洗浄し、真空中で濃縮して２０ｍＬ ＴＨＦに溶解した後、２．８ｍＬ（６．０ｅｑ）のＴＨＦ中１．０Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。還流濃縮器を取り付けて反応物を８０℃まで一晩加熱した後、完全な反応をＬＣＭＳによって確認した。反応物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮して、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、５５．２ｍｇの所望の生成物を得た（收率２１％）。ＭＳ（Ｑ１）５２９．２（Ｍ）＋。
【０３８２】
１３２：１ｍＬ １Ｍ ＫＯＡｃおよび１．５ｍＬ アセトニトリル中の９６ｍｇ（０．２３ｍＭ）の２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに７３．２ｍｇ（１．３ｅｑ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび２６．６ｍｇ（０．  １ｍＭ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を一般手順Ａに従って添加し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製の後、２３．４ｍｇの所望の生成物を得た（收率１７％）。ＭＳ（Ｑ１）４９２．４（Ｍ）＋。
【０３８３】
１３１：５９０ｍｇの２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、４３０ｍｇのＬ−乳酸で処理した。６０ｍｇのこの粗製中間体を、手順Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、３２．５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．３（Ｍ）＋。
【０３８４】
１３４：２００ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを、手順Ｃに従い、（Ｓ）−４−Ｎ−トリチル−２−メチル−ピペラジンと共に用いた。次に、その粗製物質を１０ｍＬのメタノールに溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌと数時間反応させた後、ＮａＯＨで塩基性化してＥｔＯＡｃ中に抽出した。蒸発後、２００ｍｇの２−クロロ−６−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを含む粗製反応混合物を、手順Ｂにより、乳酸と反応させた。１２０ｍｇの（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを、手順Ａにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾールと反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、４７．５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．３（Ｍ）＋。
【０３８５】
１４８：２５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させた。この粗製中間体に手順Ｄを施した。
【０３８６】
７−メチル−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、Ｌ−乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、８６．７ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２２．２（Ｍ）＋。
【０３８７】
１５０：１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ａにより、キノリン−３−イル−３−ボロン酸エステルと反応させた。この粗製中間体に手順Ｄを施した。
【０３８８】
３−（７−メチル−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）キノリンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、Ｌ−乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、２１．６ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３３．２（Ｍ）＋。
【０３８９】
１４９：２５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ａにより、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させた。この粗製中間体に手順Ｄを施した。
【０３９０】
４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、Ｌ−乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、５８．５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０８．２（Ｍ）＋。
【０３９１】
１５１：１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ａにより、キノリン−３−イル−３−ボロン酸エステルと反応させた。この粗製中間体に手順Ｄを施した。
【０３９２】
３−（４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）キノリンの粗製ＨＣｌ塩を、手順Ｂにより、Ｌ−乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、６８ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１９．２（Ｍ）＋。
１５３：１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、手順Ａにより、３−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンと反応させた。次に、粗製中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを２当量のＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムと共に一晩還流し、ＳＥＭ保護基を除去した。その後、その粗製物質を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、手順Ｄを施した。
【０３９３】
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−４−モルホリノ−６−（（ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗製ＨＣｌ塩を手順ＢによりＬ−乳酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製の後、１４．１ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｑ１）５２３．２（Ｍ）＋。
【０３９４】
１４２：１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｅｑ）および等容積のアセトニトリル（３ｅｑ）中の２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｅｑ）、アザインドールボロン酸エステル（１．７ｅｑ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１ｅｑ）を密封マイクロ波反応器内で１０分間、１３０℃に加熱した。反応後直ちに、反応混合物を濃縮し、粗製混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの５−（４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８（Ｍ）＋。
【０３９５】
１４１：１Ｍ ＫＯＡｃ水溶液（３ｅｑ）および等容積のアセトニトリル（３ｅｑ）中の２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｅｑ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．７ｅｑ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１ｅｑ）を密封マイクロ波反応器内で１４０℃に１０分間加熱した。完了後直ちに、反応混合物を濃縮し、粗製混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１６ｍｇの２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８（Ｍ）＋。
【０３９６】
１２８：１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｅｑ）および等容積のアセトニトリル（３ｅｑ）中の２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｅｑ）、インドールボロン酸エステル（１．７ｅｑ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．１ｅｑ）を密封マイクロ波反応器内で１４０℃に１０分間加熱した。完了後直ちに、反応混合物を濃縮し、粗製混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの５−（４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４９７（Ｍ）＋
【０３９７】
１３３：適切な中間体から、一般手順Ａに従い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて調製。この化合物は逆相ＨＰＬＣ精製の後に得られる（４９ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５１４（Ｍ）＋
【０３９８】
１３０：１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペルジン（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を室温で一晩攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間攪拌した。反応を水で停止させ、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８０μＬ）に溶解した後、ホルムアルデヒド（３７％、３１μＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した後、さらなるホルムアルデヒド（３７％、５６μＬ）を添加し、完了への反応を促進した。
【０３９９】
室温で１時間後に反応が完了し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で反応を停止させてＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。得られる混合物を室温で３日間攪拌した後、真空中で濃縮した。その残滓をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を添加した。過剰の水をその溶液に添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製物質をさらに精製することなしに次工程に持ち込んだ。化合物１３０を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて一般的手順Ａに従って生成した（６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４６４（Ｍ）＋
【０４００】
実施例６  本発明のさらなる化合物
以下の本発明のさらなる化合物を調製した。化合物のナンバリングは上記表１Ｂにおいて用いられるものに対応する。
【０４０１】
１２９：乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．３ｇ）にトリエチルアミン（１．２ｍＬ）および塩化シクロプロパンスルホニル（１．０４ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減少させた。その残滓をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣＬを添加した（２０ｍＬ）。一晩攪拌した後、溶媒を真空中で減少させ、塩酸１−シクロプロパンスルホニル−ピペラジンを得た。
【０４０２】
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを一般手順Ｃ（還元アミノ化）を用いて塩酸１−シクロプロパンスルホニル−ピペラジンで処理し、２−クロロ−６−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０４０３】
２−クロロ−６−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で標題の化合物が得られた。
【化１８９】
0005546240.tif 000175
【０４０４】
１３７：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（商業的に入手可能）と反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で標題の化合物が得られた。
【化１９０】
0005546240.tif 000176
【０４０５】
１４３：（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミンを、水中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（中間体１０）および４０％メチルアミンを一般手順Ｃ（還元アミノ化）に従って処理することによって製造した。
【０４０６】
（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミンを、（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−メチル−アミンおよび１−イソプロピル−４−ピペリドンを一般手順Ｃ（還元アミノ化）に従って処理することによって製造した。
【０４０７】
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（２−クロロ−４−モルホリン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン（６３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波において１４０℃で２５分間加熱した。その後、反応物を２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化して酢酸エチルで抽出し、水層を分離してＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化したところ、不純物の沈殿が生じた。これを、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離液として用いてアルミナで精製した（１１ｍｇ、１５％）。
【化１９１】
0005546240.tif 000177
【０４０８】
１４５：中間体Ｆ（１．００ｇ）を一般手順Ｚにおいてｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．８５ｇ）と反応させた。水性の後処理およびシリカでの精製で、４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル０−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ）が得られた。
【０４０９】
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル０−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ）を、室温で一晩、ジエチルエーテル中の過剰の塩化水素で処理した。揮発性物質の除去および塩化水素ナトリウム水溶液での塩基性化で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９０ｇ）が得られた。
【０４１０】
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１１１μｌ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８７ｍｇ）に塩化シクロプロパンスルホニル（６５μｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を４時間にわたって室温まで暖めた。水性の後処理およびシリカでの精製で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（シクロプロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５９ｍｇ）が得られた。２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（シクロプロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１９２】
0005546240.tif 000178
【０４１１】
１４６：無水ＤＣＭ（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（９０μｌ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）に塩化２−チオフェンスルホニル（１０１μｌ）を０℃で添加した、その反応混合物を４時間にわたって室温まで暖めた。水性の後処理およびシリカでの精製で、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０８ｍｇ）が得られた。２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカでの精製で所望の化合物が得られた。
【化１９３】
0005546240.tif 000179
【０４１２】
１３８：４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、上記）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中でＣＤＩ（１９５ｍｇ）と共に４０℃で５時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。水を添加して沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（４３ｍｇ）を得た。
【化１９４】
0005546240.tif 000180
【０４１３】
１３９：２Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）中の（３−アセトアミド−２−ニトロフェニル）ボロン酸（３００ｍｇ）の溶液を８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で減少させて褐色固体を得、それを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解した。ピナコール（３１６ｍｇ）を添加し、その混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で減少させてベージュの固体を得、それを酢酸（５ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１００ｍｇ）を添加し、その混合物を水素の雰囲気下、４０℃で１時間攪拌した。その後、その反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で減少させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で、２−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンが得られた。
【０４１４】
２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミンが得られ、それをギ酸中、還流温度で４時間加熱した。室温に冷却した後、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【化１９５】
0005546240.tif 000181
【０４１５】
１４４：ギ酸（７ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（１．３４ｇ）の溶液を還流温度で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で減少させてオフホワイトの固体を得、それをメタノール−水から再結晶化して、６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを淡いオレンジ色の固体として得た。
【０４１６】
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０  ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（１８７ｍｇ）を添加し、その反応物を０℃で１時間攪拌した。その後、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．９４ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）で停止させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０４１７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ）の溶液にビス（トリブチルスズ）（１．０８ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ）および塩化リチウム（１３６ｍｇ）を添加し、その反応物を還流温度で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−トリブチルスタンニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを無色油として得た。
【０４１８】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ）の溶液にナトリウムチオメトキシド（１８３ｍｇ）を添加し、その反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生じる沈殿を濾過して風乾し、６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
【０４１９】
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）の溶液に６−トリブチルスタンナニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン（２１９ｍｇ）および臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（８４ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で１０分間攪拌した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を添加し、反応物を還流温度で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
【０４２０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加し、その反応物を還流温度で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【化１９６】
0005546240.tif 000182
【０４２１】
１４７：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ）の溶液にナトリウムチオメトキシド（１８３ｍｇ）を添加し、その反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、生じる沈殿を濾過し、風乾して、６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
【０４２２】
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ）の溶液に６−トリブチルスタンナニル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン（２１９ｍｇ）および臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド（８４ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で１０分間攪拌した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を添加し、その反応物を還流温度で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た。
【０４２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加し、その反応物を還流温度で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して水（２×３０ｍＬ）、食塩水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【化１９７】
0005546240.tif 000183
【０４２４】
１３５：中間体Ｇ（５００ｍｇ）を一般手順Ａにおいて２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６１３ｍｇ）と反応させた。水性の後処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン（６３３ｍｇ）が得られた。
【０４２５】
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２−ニトロ−フェニルアミン（２００ｍｇ）を、水素バルーンの下でパラジウム炭素（１０％、７０ｍｇ）と共に、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合液（１：１、１０ｍｌ）中、室温で一晩攪拌した。その後、その反応混合物をセライトを通して濾過して揮発性物質を真空中で除去し、その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（９９ｍｇ）を得た。
【０４２６】
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（９５ｍｇ）をギ酸（１ｍＬ）中で１時間還流した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィーおよび熱ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶化で標題の化合物（３２ｍｇ）を得た。
【化１９８】
0005546240.tif 000184
【０４２７】
１３６：２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ）を、水素バルーンの下でパラジウム炭素（１０％、１５０ｍｇ）と共に、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合液（１：１、１０ｍｌ）中、室温で一晩攪拌した。その後、その反応混合物をセライトを通して濾過して揮発性物質を真空中で除去し、残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８９０ｍｇ）を得た。
【０４２８】
中間体Ｇ（７５０ｍｇ）を一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８１５ｍｇ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（５３５ｍｇ）が得られた。
【０４２９】
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）中で１時間還流した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル粉砕で標題の化合物（４７ｍｇ）を得た。
【化１９９】
0005546240.tif 000185
【０４３０】
１５４：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で、５−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミンが得られた。
【０４３１】
クロロアセトアルデヒド（２ｍＬ）中の５−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミン（７０ｍｇ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で７２時間攪拌した。その後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して食塩水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た。
【化２００】
0005546240.tif 000186
【０４３２】
１５５：１−ＢＯＣ−ホモピペリジン（０．８ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（０．３４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。次に、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、１．２３ｇの粗製４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４３３】
粗製４−メタンスルホニル−［１，４０ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中で攪拌した。エーテル（２２ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を添加した。その反応混合物を室温で攪拌した。５分後に沈殿が形成され、無水メタノール（５ｍｌ）を添加することでこれを溶解した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、１．０６ｇの１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩を得た。
【０４３４】
一般手順Ｃ（還元アミノ化）を用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩の反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。
【０４３５】
２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で標題の化合物が得られた。
【化２０１】
0005546240.tif 000187
【０４３６】
１５６：１−ＢＯＣ−ホモピペリジン（０．８ｍｌ）に塩化メタンスルホニル（０．３４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。次に、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、１．２３ｇの粗製４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０４３７】
粗製４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ）を無水メタノール（１０ｍｌ）中で攪拌した。エーテル（２２ｍｌ）中の２Ｍ塩化水素を添加した。その反応混合物を室温で攪拌した。５分後に沈殿が形成され、無水メタノール（５ｍｌ）を添加することでこれを溶解した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、１．０６ｇの１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩を得た。
【０４３８】
手順Ｃを用いる２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン塩酸塩の反応で、２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンが得られた。この化合物に手順Ａを施して所望の最終化合物を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いてそれを精製した。
【化２０２】
0005546240.tif 000188
【０４３９】
１５７：２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ）を、水素バルーンの下でパラジウム炭素（１０％、１５０ｍｇ）と共に、ＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合液（１：１、１０ｍｌ）中、室温で一晩攪拌した。次に、その反応混合物をセライトを通して濾過し、揮発性物質を真空中で除去し、その残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８９０ｍｇ）を得た。
【０４４０】
中間体Ｇ（７５０ｍｇ）を一般手順Ａにおいて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８１５ｍｇ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（５３５ｍｇ）が得られた。
【０４４１】
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）で１時間還流した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル粉砕で標題の化合物（４７ｍｇ）が得られた。
【化２０３】
0005546240.tif 000189
【０４４２】
１５８：２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを一般手順Ａにおいて５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（商業的に入手可能）と反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製で標題の化合物が得られた。
【化２０４】
0005546240.tif 000190
【０４４３】
１５９：１ｍＬのギ酸中の４−（６−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８７．５ｍｇ、０．２０ｍＭｏｌ）の溶液を数時間還流した後、室温に冷却し、真空中で濃縮して暗色固体を得た。この残滓を１００ｍＭでＤＭＦに取り、ｐｒｅｐ  ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、３６．５ｍｇの所望の生成物を收率３６．５％で得た。ＭＳ（Ｑ１）５１４．０（Ｍ）＋
【０４４４】
１６０：１ｍＬの酢酸中の４−（６−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（８７．５ｍｇ、０．２０ｍＭｏｌ）の溶液を数時間還流した後、室温に冷却し、真空中で濃縮して暗色固体を得た。この残滓を１００ｍＭでＤＭＦに取り、ｐｒｅｐ  ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、３１．５ｍｇの所望の生成物を收率３０％で得た。ＭＳ（Ｑ１）５２８．５（Ｍ）＋
【０４４５】
１６１：１２−クロロ−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび３，５−ジアミノフェニルボロン酸を一般手順Ａ  Ｓｕｚｕｋｉカップリングにおいて用い、４−（６−（（４−メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを收率７８％で生成した。ＭＳ（Ｑ１）５１４．２（Ｍ）＋
【０４４６】
実施例７  生物学的試験
先行する実施例において記述されるように調製された本発明の化合物に、以下の一連の生物学的アッセイを施した。
【０４４７】
（ｉ）ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製された組換え酵素および１μＭの濃度のＡＴＰを用いる放射分析アッセイにおいて決定した。すべての化合物は１００％ ＤＭＳＯで連続的に希釈した。キナーゼ反応は室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を停止させた。続いて、Ｓ字型用量応答曲線フィット（可変勾配）を用いてＩＣ５０の値を決定した。試験したすべての化合物が５０μＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０を有していた。
【０４４８】
（ｉｉ）細胞増殖阻害
細胞を最適密度で９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。次に、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ媒体に添加し、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ放射で読み取った。Ｓ字型用量応答曲線フィットを用いてＥＣ５０値を算出した。試験したすべての化合物が、用いた細胞株の範囲において、５０μＭ以下のＥＣ５０を有していた。
【０４４９】
（ｉｉｉ）Ｃａｃｏ−２浸透性
Ｃａｃｏ−２細胞をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート上に１×１０５細胞／ｃｍ２で播種し、２０日間培養した。次に、化合物浸透性の評価を行った。化合物を細胞単層の頂端表面（Ａ）に塗布し、基底外側（Ｂ）区画への化合物の浸透を測定した。これは、活性輸送を調べるため、逆方向（Ｂ−Ａ）で行った。各々の化合物の浸透係数値、Ｐａｐｐ（膜を横切る化合物の浸透速度の尺度）を算出した。ヒト吸収が確立している対照化合物との比較に基づき、化合物を低（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）もしくは高（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）吸収潜在能力にグループ分けした。
【０４５０】
活性流出を受ける化合物の能力の評価では、ＡをＢに対して比較して、基底外側（Ｂ）から頂端側（Ａ）への輸送の比を決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値は活性細胞流出の発生を示していた。Ｃａｃｏ−２浸透性スクリーンによって試験したすべての化合物はＰａｐｐ値＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓを有していた。この二方向アッセイによって評価した化合物の１つ、ＰＩ５４０は、１．０未満のＢ−Ａ／Ａ−Ｂ非対称指数を有し、この化合物が活性細胞流出を受けないことが示された。
【０４５１】
（ｉｖ）肝細胞クリアランス
低温保存されたヒト肝細胞の懸濁液を用いた。１ｍＭもしくは３μＭの化合物濃度、０．５×１０６生存可能細胞／ｍＬの細胞密度でインキュベーションを行った。このインキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。あらゆる非酵素的分解を明らかにするため、細胞が存在しない状態で対照インキュベーションも行った。２重のサンプル（５０μＬ）を０、５、１０、２０、４０および６０分（対照サンプルは６０分のみ）のインキュベーション混合物から取り出し、メタノール含有内部標準（１００μＬ）に添加して反応を停止させた。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリンおよびテストステロンを対照化合物として用いた。サンプルを遠心処理し、各時点での上清をＬＣ−ＭＳＭＳによる分析用にプールした。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を以下のように算出した。ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／１００万細胞）＝Ｖ×ｋ（式中、ｋは、時間に対してプロットされたｌｎ濃度の勾配から得られる、排出速度定数であり；Ｖは、インキュベーション体積から誘導され、かつμＬ １０６細胞−１で表される体積用語である）。
【０４５２】
化合物を、低（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０６細胞）、中（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞）および高（＞／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞）クリアランスで分類した。試験した本発明の化合物の大部分は低肝細胞クリアランスを有するものと決定された。
【０４５３】
（ｖ）シトクロムＰ４５０阻害
本発明の化合物を、１０種類の濃度の５種類のＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）対して２回づつ、１００μＭの最高濃度を用いて、スクリーニングした。標準阻害剤（フラフィリン（furafylline）、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を対照として用いた。プレートはＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを蛍光モードで用いて読み取った。このアッセイにおいて評価した試験化合物の大部分は、ＣＹＰ４５０のすべてのアイソフォームに対して弱い活性（ＩＣ５０＞／＝５μＭ）を示した。
【０４５４】
（ｖｉ）シトクロムＰ４５０誘発
１人のドナーから新たに単離したヒト肝細胞を４８時間培養した後、試験化合物を３種類の濃度で添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のプローブ基質をインキュベーションの終了の３０分および１時間前に添加した。７２時間で細胞および培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。この実験は、１つの濃度で３重にインキュベートされた個々のＰ４５０の誘発物質を用いることによって制御した。このアッセイにおいて評価した本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素の誘発に対してごくわずかな効果を示した。
【０４５５】
（ｖｉｉ）血漿タンパク質結合
試験化合物の溶液（５μｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）をバッファおよび１０％血漿（バッファ中のｖ／ｖ）で調製した。９６ウェルＨＴ透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜で２つに分割されるように組み立てた。バッファ溶液を膜の一方の側に添加し、血漿溶液を他方の側に添加した；その後、インキュベーションを３７℃で２時間にわたって３重に行った。次に、細胞を空にし、各バッチの化合物の溶液を合わせて２つのグループ（血漿非含有および血漿含有）とした後、ＬＣ−ＭＳＭＳにより、血漿非含有（６点）および血漿含有溶液（７点）用の２組の較正標準を用いて分析した。各化合物の非結合分率（fraction unbound）値を算出した。非常にタンパク質が結合した化合物（＞／＝９０％結合）はＦｕ＜／＝０．１を有していた。このアッセイにおいて評価した本発明の化合物はＦｕ値＞／＝０．１を有していた。
【０４５６】
（ｖｉｉｉ）ｈＥＲＧチャンネル遮断
本発明の化合物を、ｈＥＲＧカリウムチャンネルを安定に発現するＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出を調節するそれらの能力について、確立された流動方法論を用いて評価した。ＲｂＣｌを含む培地に細胞を調製して９６ウェルプレート内にプレーティングし、一晩成長させて単層を形成させた。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬの予備インキュベーションバッファ（低［Ｋ＋］を含む）を用いて室温で洗浄することによって、流出実験を開始した。最終吸引に続いて、５０μＬの作業ストック（２×）化合物を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。次に、５０μＬの刺激バッファ（高［Ｋ＋］を含む）を各ウェルに添加することで最終試験化合物濃度を与えた。その後、細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベートした。次いで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの等しいウェルに移し、原子発光分光法によって分析した。化合物を、１００μＭの最高濃度から、１０ｐｔ複ＩＣ５０曲線（10pt duplicate IC50 curves）、ｎ＝２としてスクリーニングした。
【０４５７】
実施例８  ｐ１１０アイソフォーム選択性シンチレーション近接結合アッセイ
表１ａおよび１ｂからの代表的な化合物の、ヒトＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δおよびγの精製調製品の脂質キナーゼ活性を阻害する能力を放射測定シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって決定した。濃度依存阻害（５０％）（ＩＣ５０μＭｏｌ）を４種類すべてのアイソフォーム（α）について決定し、表２における化合物の選択のため、αに対するβ、δおよびγの効力倍率（fold potency）を算出した。各々の化合物はｐ１１０α  ＩＣ５０＜１μＭｏｌを有する。
【化２０５】
0005546240.tif 000191
【化２０６】
0005546240.tif 000192
【０４５８】
実施例９  錠剤組成物
各々０．１５ｇの重量であり、かつ２５ｍｇの本発明の化合物を含む錠剤は以下のように製造される。
（１０，０００錠用の組成物）
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０４５９】
活性化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半分を混合する。次に、その混合物をメッシュサイズ０．５ｍｍの篩にかける。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させる。生じるペーストを粉末の顆粒化に用いる。顆粒を乾燥させ、メッシュサイズ１．４ｍｍの篩の上で小片に砕く。残りの量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加して慎重に混合し、錠剤に加工する。
【０４６０】
実施例１０：注射用配合物
（配合物Ａ）
活性化合物    ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍもしくは水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ    ｐＨ４．０〜７．０とするのに十分な量
無菌水        １０ｍｌとするのに十分な量
本発明の化合物を大部分の水（３５°４０℃）に溶解し、適宜塩酸もしくは水酸化ナトリウムでｐＨを４．０〜７．０に調整する。次に、そのバッチを水で所定体積にして、無菌微細孔フィルターを通して無菌１０ｍｌアンバーガラスバイアル（１型）内に濾過し、無菌クロージャー（closure）およびオーバーシール（overseal）で密封する。
【０４６１】
（配合物Ｂ）
活性化合物                    １２５  ｍｇ
無菌発熱物質非含有ｐＨ７リン酸バッファ    ２５ｍｌとするのに十分な量
活性化合物                    ２００  ｍｇ
ベンジルアルコール            ０．１０ｇ
Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ  ７５    １．４５  ｇ
注射用水                      ３．００ｍｌとするのに十分な量
活性化合物をグリコフロール（glycofurol）に溶解する。次に、ベンジルアルコールを添加して溶解し、水を３ｍｌまで添加する。次いで、その混合物を無菌微細孔フィルターを通して濾過し、無菌３ｍｌガラスバイアル（１型）内に密封する。
【０４６２】
実施例１１：シロップ配合物
活性化合物                    ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液              １．５０ｇ
グリセロール                  ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム            ０．００５ｇ
香料                          ０．０１２５ｍｌ
精製水                        ５．００ｍｌとするのに十分な量
本発明の化合物を、グリセロールおよび大部分の精製水の混合液に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液をその溶液に添加した後、ソルビトール溶液、最後に香料を添加する。精製水で所定体積にして、十分に混合する。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
下記式ＩａもしくはＩｂの融合ピリミジンである化合物：
【化２０７】
0005546240.tif 000193
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ１は式、
【化２０８】
0005546240.tif 000194
の基であり、
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合するＮ原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ジアゼパンおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタンから選択される基を形成し、その基は非置換であるか、または−［（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ］ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｑ−Ｚもしくは−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｚ（ここで、ＺはＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２である）または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ）ｑ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−シクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｔｅｔもしくは−ＮＲ１３Ｒ１４によって置換されるか；
または、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり、他方は、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
Ｒは、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈもしくは非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基Ｒ’が、それらが結合するＣ原子と共に、シクリル基を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、シクリル、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０および−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択され；
Ｔｅｔは、非置換であるか、もしくは置換される、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル基であり；
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
シクリルはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各々のｑは、独立に、０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２０９】
0005546240.tif 000195
（式中、Ｂは、非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）式（Ｉｂ）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外であり；
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）においてのみ、ＸがＳであり、Ｒ２がＨであり、およびＲ３がインダゾル−４−イルであるとき、Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）非置換であるか、もしくはメチル、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＭｅ２、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＯＭｅ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＮＭｅ２および−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−モルホリノから選択される基によって置換されるピペラジン；または（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲ、−ＮＭｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｍｅ、メチル、ピペリジンおよび−ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、Ｒ１３およびＲ１４の一方は（ａｌｋ）ｑ−ＯＲである）から選択される基によって置換されるピペリジンを形成しない）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
［２］
下記式（Ｉａ’）の融合ピリミジンである化合物：
【化２１０】
0005546240.tif 000196
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；
または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２１１】
0005546240.tif 000197
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員アリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）ＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；
（ｉｉ）ＹがＮであり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、Ｚは、Ｍｅ、−（ａｌｋ）ｑ−ＮＭｅ２および−ａｌｋ−モルホリノから選択される基以外であり；
（ｉｉｉ）Ｙが−ＣＨ−であり、Ｒ’およびＲ”の各々がＨであり、Ｒ２がＨであり、並びにＲ３がインダゾル−４−イルであることが満足されるとき、ＺはＭｅ以外である）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
［３］
下記式（Ｉｂ’）の融合ピリミジンである化合物：
【化２１２】
0005546240.tif 000198
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
ＹはＮもしくは−ＣＨ−であり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各々のＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ’がオキソ（＝Ｏ）基を形成するか；または、ＹがＮであるとき、異なる炭素原子上の２つの基Ｒ’が−ＣＨ２−橋頭を一緒に形成し；
各々のＲ”は、独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じ炭素原子上の２つの基Ｒ”がオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
ＺはＲ１０もしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、Ｈ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基を一緒に形成し；
ｑは０もしくは１であり；
ｒは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２１３】
0005546240.tif 000199
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択される）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
［４］
下記式（Ｉａ”）もしくは（Ｉｂ”）の融合ピリミジンである化合物：
【化２１４】
0005546240.tif 000200
（式中、
ＸはＯもしくはＳであり；
Ｒ２はＨ、ハロもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリルもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲであり；
Ｒ５はピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくは−（ａｌｋ）ｑ−ヘテロシクリル基であり、ここで、該ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、スルホニルピランもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、−（ａｌｋ）ｑ−ＯＲもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０によって置換され；
ＲはＨ、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０はＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、非置換であるＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣＦ３であり；
ヘテロシクリルはＯ、ＮおよびＳから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和Ｎ含有複素環基であり；
ｑは０もしくは１であり；
ａｌｋはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；並びに
Ｒ３は、
（ａ）下記式の基、
【化２１５】
0005546240.tif 000201
（式中、Ｂは非置換であるか、もしくは置換されるフェニル環であり、並びにＺはＨ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２から選択され、ここで、各々のＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび５〜１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、その基は非置換であるか、もしくは置換され、ｍは１もしくは２であり、並びにｑは０、１もしくは２である）
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子並びにＯおよびＳから選択される０、１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、該基は、単環式もしくは二環式であり、並びに非置換であるか、もしくは置換されるヘテロアリール基；並びに
（ｃ）非置換であるか、もしくは置換され、および上で定義されるヘテロアリール基に融合するベンゼン環を含む基；
から選択され、
ただし、
（ｉ）式（Ｉａ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドールもしくは３−ヒドロキシフェニル基以外であり；および
（ｉｉ）式（Ｉｂ”）におけるＸがＳであるとき、Ｒ３はインドール基以外である）
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
［５］
Ｒ１が（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチルである、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物。
［６］
Ｒ２がＨである、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物。
［７］
Ｒ３が、
【化２１６】
0005546240.tif 000202
（式中、ＷはＣＲ１０もしくはＮであり；各々のＲ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ’Ｒ”、アリール、ヘテロアリール、スルホニルおよびハロゲンから独立に選択され；Ｒ’およびＲ”は各々独立にＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びにｔは１もしくは２である）
から選択される、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物。
［８］
Ｒ３が１Ｈ−インダゾル−４−イルである、上記［１］から［４］のいずれか１項に記載の化合物。
［９］
以下から選択される化合物：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−５−メチルスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−（Ｎ−モルホリノ）スルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−(１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−メチルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−イソプロピルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−４−トリフルオロメチルスルホニル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（（Ｒ）−４−メチルスルホニル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
３−（６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−４−メチルスルホニルピペラジン−２−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−メチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−４−メチルピペラジノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−Ｎ−モルホリノスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−メチルスルホニル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピペリジン−４−アミン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミン；
２−クロロ−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルスルホニルピペリジン−４−アミン；
４−フルオロ−３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
２，３−ジフルオロ−５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール；
５−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−オール；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−スルホニルピラン−４−アミン；
２−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
４−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（（Ｓ）−２−メチル−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルピロリジン−３−アミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル（１−メチルスルホニルピロリジン−２−イル）メタンアミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチル−（１−メチルスルホニルピロリジン）−３−アミン；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−オール；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
１−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノエタノン；
２−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチルピペリジン−４−アミン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−メチルスルホニルピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンメチルスルホニルアミン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−メチル−３−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド；
２−（３−フルオロフェニル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛５−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−イミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−イソキノリン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−イソキノリン；
３−［６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−キノリン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−メタンスルホニル−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−メチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシエタノン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オン；
（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（１−アミノシクロプロピル）メタノン；
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノエタノン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−アミノプロパン−１−オン；および
１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（（２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−（（４−イソプロピルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン）１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
２−メチル−６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
６−（６−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
５−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン；
６−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
４−（６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン；
Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（キノリン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−アミン；および
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
並びにそれらの医薬的に許容し得る塩。
［１０］
上記［１］において定義される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、
【化２１７】
0005546240.tif 000203
（式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は上記［１］において定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上記［１］において定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理する工程を含む、前記方法。
［１１］
上記［１０］に記載の方法であって、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、
【化２１８】
0005546240.tif 000204
（式中、ＸおよびＲ２は上記［１］において定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上記［１］において定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理することによって、式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物を製造する工程をさらに含む、前記方法。
［１２］
上記［１］において定義される化合物の製造方法であって、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、
【化２１９】
0005546240.tif 000205
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記［１］において定義される通りである）を式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（式中、Ｒ３は上記［１］において定義される通りであり、各々のＲ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２つの基ＯＲ１５が、それらが結合するホウ素原子と共に、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のボロン酸もしくはそれらのエステルで、Ｐｄ触媒の存在下で処理する工程を含む、前記方法。
［１３］
上記［１２］に記載の方法であって、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、
【化２２０】
0005546240.tif 000206
（式中、ＸおよびＲ２は上で定義される通りである）を式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上で定義される通りである）のアミンで、適切な還元剤の存在下で処理することによって、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物を製造する工程をさらに含む、前記方法。
［１４］
上記［１］において定義される医薬的に許容し得る塩の製造方法であって、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の融合ピリミジン、
【化２２１】
0005546240.tif 000207
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記［１］において定義される通りである）を適切な溶媒中において適切な酸で処理する工程を含む、前記方法。
［１５］
酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される、上記［１４］に記載の方法。
［１６］
酸が、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸および硫酸から選択される、上記［１４］もしくは［１５］に記載の方法。
［１７］
医薬的に許容し得る坦体もしくは希釈剤および、活性成分として、上記［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１８］
化学療法剤をさらに含む、上記［１７］に記載の組成物。
［１９］
経口投与用に配合される、上記［１７］もしくは［１８］に記載の組成物。
［２０］
治療によりヒトもしくは動物の身体を処置する方法において用いるための、上記［１］において定義される化合物。
［２１］
異常な細胞の成長、機能もしくは挙動から生じる疾患もしくは障害を治療するための医薬の製造における、上記［１］において定義される化合物の使用。
［２２］
異常な細胞の成長、機能もしくは挙動がＰＩ３キナーゼに関連する、上記［２１］に記載の使用。
［２３］
疾患もしくは障害が、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経学的障害から選択される、上記［２１］もしくは［２２］に記載の使用。
［２４］
癌が、結腸、乳、脳、肝臓、卵巣、胃、肺並びに頭部および頸部の固形腫瘍から選択される、上記［２３］に記載の使用。
［２５］
癌が、グリア芽腫、メラノーマ、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳、肺、頭部および頸部、肝細胞並びに甲状腺の癌から選択される、上記［２３］に記載の使用。
［２６］
癌が、乳、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖器管、食道、喉頭、グリア芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮カルチノーマ、大細胞カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ（ＮＳＣＬＣ）、小細胞カルチノーマ、肺腺癌、骨、結腸、アデノーマ、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状カルチノーマ、未分化カルチノーマ、乳頭カルチノーマ、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱カルチノーマ、肝カルチノーマおよび胆管、腎カルチノーマ、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病から選択される、上記［２３］に記載の使用。
［２７］
異常な細胞の成長、機能もしくは挙動から生じる疾患もしくは障害の治療方法であって、それらを必要とする患者に上記［１］において定義される化合物を投与することを含む方法。
［２８］
異常な細胞の成長、機能もしくは挙動がＰＩ３キナーゼに関連する、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
疾患もしくは障害が癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経学的障害からなる群より選択される、上記［２７］もしくは［２８］に記載の方法。
［３０］
疾患もしくは障害が癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経学的障害から選択される、上記［２９］に記載の方法。
［３１］
癌がグリア芽腫、メラノーマ、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳、肺、頭部および頸部、肝細胞並びに甲状腺の癌から選択される、上記［３０］に記載の方法。
［３２］
癌が、乳、卵巣、頸部、前立腺、精巣、尿生殖器管、食道、喉頭、グリア芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮カルチノーマ、大細胞カルチノーマ、非小細胞肺カルチノーマ（ＮＳＣＬＣ）、小細胞カルチノーマ、肺腺癌、骨、結腸、アデノーマ、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状カルチノーマ、未分化カルチノーマ、乳頭カルチノーマ、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱カルチノーマ、肝カルチノーマおよび胆管、腎カルチノーマ、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病から選択される、上記［３０］に記載の方法。
［３３］
医薬組成物の製造方法であって、上記［１］において定義される化合物を医薬的に許容し得る坦体と組み合わせる工程を含む、前記方法。
［３４］
ＰＩ３Ｋ−介在状態を治療するためのキットであって、
（ａ）上記［１］において定義される化合物を含む第１医薬組成物；および
（ｂ）使用説明書、
を含むキット。
［３５］
（ｃ）第２医薬組成物をさらに含む、上記［３４］に記載のキットであって、第２医薬組成物が抗過剰増殖活性を有する第２化合物を含むキット。
［３６］
該第１および第２の医薬組成物を、それらを必要とする患者に同時に、連続して、もしくは別々に投与するための指示をさらに含む、上記［３５］に記載のキット。
［３７］
該第１および第２の医薬組成物が別個の容器に収容される、上記［３５］に記載のキット。
［３８］
該第１および第２の医薬組成物が同じ容器に収容される、上記［３５］に記載のキット。
［３９］
癌の予防的もしくは治療的処置において別々に、同時に、もしくは連続して投与するための、
（ａ）上記［１］において定義される化合物；および
（ｂ）抗過剰増殖活性を有する化合物
を含む製品。