(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005441705.tif 000640
〔式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａは、フリル、オキサゾリルおよびチエニルから選ばれる５員芳香族複素環基；
環Ａａは、式
【化２】
0005441705.tif 000641
（式中、Ｒ４は１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す）で表される複素環であり；
環Ｂは、式
【化３】
0005441705.tif 000642
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(5')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(7')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(8')式：−Ｗ２−Ｒ８
（式中、Ｗ２は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｒ８は、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選ばれる５または６員複素環基であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、および
(d)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(9')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(10')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれる４ないし７員非芳香族含窒素複素環を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される環である。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、フリル、オキサゾリルおよびチエニルから選ばれる５員芳香族複素環基；
環Ａａが、式
【化４】
0005441705.tif 000643
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルを示す）で表される環であり；
環Ｂが、式
【化５】
0005441705.tif 000644
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンから選ばれる４ないし７員非芳香族含窒素複素環を形成してもよい）で表される基を示す）で表される環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式
【化６】
0005441705.tif 000645
〔式中、Ｒ１ｂは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(3)Ｃ７−１６アラルキル、または
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；
Ｒ２ｂは、式
【化７】
0005441705.tif 000646
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニルおよびピラゾリルから選ばれる５または６員複素環基であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選ばれる、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール、
(e)Ｃ７−１６アラルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)ピリジルおよびチアゾリルから選ばれる５または６員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジルおよびテトラヒドロフリルから選ばれる５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、
(d)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、および
(e)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｒ４は、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール、または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル；
環Ａｂは、式
【化８】
0005441705.tif 000647
で表される環である。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
式
【化９】
0005441705.tif 000648
〔式中、Ｒ１ｂは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1)水素原子、
(2)シアノ、
(3)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
(5)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ、
(10)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ、
(12)Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13)Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ、
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル、
(16)カルボキシ、
(17)式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニルおよびピラゾリルから選ばれる５または６員複素環基であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび１，４−オキサゼパンから選ばれる４ないし７員非芳香族含窒素複素環を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール、
(e)Ｃ７−１６アラルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)ピリジルおよびチアゾリルから選ばれる５または６員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジルおよびテトラヒドロフリルから選ばれる５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。〕で表される、請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式
【化１０】
0005441705.tif 000649
〔式中、Ｒ１ｂは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび１，４−オキサゼパンから選ばれる４ないし７員非芳香族含窒素複素環を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール、
(e)Ｃ７−１６アラルキル、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)ピリジルおよびチアゾリルから選ばれる５または６員複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジルおよびテトラヒドロフリルから選ばれる５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。〕で表される、請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
2-tert-ブチル-5-[(2-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-(2-フリルメチル)ピリミジン-4-アミン、
5-{[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-2-tert-ブチル-N-(2-フリルメチル)ピリミジン-4-アミン、
2-tert-ブチル-N-(2-フリルメチル)-5-({4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピリミジン-4-アミン、
N-(2-フリルメチル)-2-イソプロピル-5-({4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピリミジン-4-アミン、
N-[(3R*,5S*)-5-(アミノカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-tert-ブチル-4-[(2-フリルメチル)アミノ]-N-イソブチルピリミジン-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-4-[(2-フリルメチル)アミノ]-N-{(3R*,5S*)-5-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-N-イソブチルピリミジン-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-4-[(2-フリルメチル)アミノ]-N-[(3R*,5S*)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジン-3-イル]-N-イソブチルピリミジン-5-カルボキサミド、
メチル (3R,5S)-5-[({2-tert-ブチル-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}カルボニル)(イソブチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート、
2-tert-ブチル-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド、
メチル (3R*,5S*)-5-[[(2-tert-ブチル-4-{[3-(メチルチオ)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)カルボニル](イソブチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート、
メチル (3R*,5S*)-5-[{[4-(ベンジルアミノ)-2-tert-ブチルピリミジン-5-イル]カルボニル}(イソブチル)アミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート、
2-tert-ブチル-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-4-[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド、および
2-tert-ブチル-N-[(3S,5R)-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
から選ばれる化合物またはその塩。
【請求項７】
2-tert-ブチル-N-[(3S,5R)-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項８】
2-tert-ブチル-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項９】
2-tert-ブチル-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-4-[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１１】
レニン阻害薬である請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
高血圧症の予防・治療剤である請求項１０記載の医薬。
【請求項１３】
高血圧症に起因する各種臓器障害の予防・治療剤である請求項１０記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用なアミド化合物等に関する。
【発明の背景】
【０００２】
高血圧症は、代表的な生活習慣病の一つである。長期間高血圧症を放置すると、心血管系に強い負荷を与え、動脈硬化を進行させ、脳出血、脳梗塞、心不全、狭心症、心筋梗塞、腎不全等、重要臓器に各種の障害を引き起こす。そのため、高血圧症の治療目的は、単に降圧だけでなく、血圧をコントロールして脳、心臓、腎臓といった重要臓器の障害を改善・予防することにある。高血圧症の治療法としては、食事療法、運動療法等の生活習慣改善による基礎治療に加え、積極的な薬剤介入により血圧をコントロールする試みがなされている。
レニン−アンジオテンシン（RA）系は、主要な昇圧因子であるアンジオテンシンII（AII）の生合成系であり、血圧や体液量の調節に重要な役割を担っている。AIIは細胞膜上のAII受容体を介して強い血管収縮作用を示し血圧を上昇させるだけでなく、直接心臓や腎臓の細胞のAII受容体に作用して細胞増殖や細胞外基質産生を促進するため、RA系の活性亢進を抑制する薬剤は、降圧作用だけでなく強力な臓器保護作用が期待できるため、これまで活発な研究が行なわれてきた。
AIIの作用を抑制する方法としては、AIIの生合成を阻害する方法とAII受容体へのAIIの結合を阻害する方法に大別される。AIIの生合成を阻害する薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬がすでに実用化され、降圧作用だけでなく各種の臓器保護効果が確認されている。しかし、ACEは、ブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼIIと同一の酵素であるために、ACE阻害薬はAIIの生合成阻害のほかブラジキニンの分解も阻害し、その結果ブラジキニンの蓄積が原因と考えられる空咳や血管浮腫等の副作用に繋がっていると考えられている。
一方、AII受容体へのAIIの結合を阻害する薬剤としては、AIIタイプ1受容体拮抗薬（ARB）が開発されている。ARBは、ACEのみならずキマーゼ等ACE以外の酵素で生合成されるAIIの作用をも受容体レベルで阻害できるメリットがある。ACE阻害薬およびARBはRA系のより末梢で作用するため、これら薬剤を投与すると代償性フィードバック効果として血漿レニン活性（PRA）が上昇することが知られている。
レニンはRA系の最上流にある酵素で、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIに変換する。レニン阻害薬は、ACE阻害薬と同様にAIIの生合成阻害によりRA系を抑制し、降圧作用や各種の臓器保護効果が期待できる。レニン阻害薬はブラジキニンの代謝に影響しないためACE阻害薬で見られた空咳等の副作用のおそれはないと考えられる。また、ACE阻害薬やARBはPRAレベルを亢進させるのに対して、レニン阻害薬はPRAを減少させ得る唯一の薬剤である。
レニン阻害薬としては、経口投与可能なアリスキレン（Aliskiren）が報告されている（Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁； Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁； J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁等）。
【０００３】
そのほか、レニン阻害薬として、以下の化合物が報告されている。
（１）式
【０００４】
【化１】
0005441705.tif 000002
【０００５】
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
R6は水素、ハロ、無置換アルキルまたは無置換アルコキシ；
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはハロ；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／０７７００５参照）。
（２）式
【０００６】
【化２】
0005441705.tif 000003
【０００７】
〔式中、R1は水素、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキル；
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル；
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル；あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の３ないし７員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ２００７／００６５３４参照）。
（３）式
【０００８】
【化３】
0005441705.tif 000004
【０００９】
〔式中、Ｒ１ａは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等；Ｒ１ｂは、置換されたＣ１−６アルコキシ基等；Ｒ１ｃは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基等；Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、同一または異なって、基：−Ａ−Ｂ（ここにおいて、Ａは、単結合、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮ（Ｒ４）ＣＯ−等、Ｂは、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等）等；Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいＣ１−６アルキル基等；ｓは０等；ｎは１等である。〕で表される化合物またはその薬学上許容される塩、例えば、下記式の化合物（ＷＯ２００８／０９３７３７参照）。
【００１０】
【化４】
0005441705.tif 000005
【００１１】
一方、アミド化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（４）ＥＰ７１１７５７には、α1-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００１２】
【化５】
0005441705.tif 000006
【００１３】
（５）ＵＳ５２５０５４８には、AII受容体アンタゴニストとして、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００１４】
【化６】
0005441705.tif 000007
【００１５】
（６）Journal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、1406-1410頁には、HIV-1逆転写酵素阻害剤の中間体として、下記式の化合物が報告されている。
【００１６】
【化７】
0005441705.tif 000008
【００１７】
（７）ＷＯ０１／８３４６０には、cGMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害作用（PDE V阻害作用）を有する化合物として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００１８】
【化８】
0005441705.tif 000009
【００１９】
（８）ＷＯ０２／２０４８９には、PDE V阻害作用を有する化合物として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
【００２０】
【化９】
0005441705.tif 000010
【００２１】
しかしながら、これらの報告には、レニン阻害活性については記載されていない。
【００２２】
そのほか、特定の構造を有するアミド化合物が、ＷＯ２００６／０１８２８４にカテプシンS阻害剤として、ＷＯ２００４／０８０４６３にキナーゼ阻害剤として、ＷＯ２００７／０４７４４７にCNS疾患の調節剤として、ＵＳ２００６／００８９３５０にNa+-K+-2Cl-共輸送アンタゴニストとして、ＷＯ２００４／０５４９７４にCCR5アンタゴニストとして、ＷＯ２００５／０２３２６０にグリシン取り込み阻害剤として報告されている。
【００２３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０７７００５
【特許文献２】ＷＯ２００７／００６５３４
【特許文献３】ＷＯ２００８／０９３７３７
【特許文献４】ＥＰ７１１７５７
【特許文献５】ＵＳ５２５０５４８
【特許文献６】ＷＯ０１／８３４６０
【特許文献７】ＷＯ０２／２０４８９
【特許文献８】ＷＯ２００６／０１８２８４
【特許文献９】ＷＯ２００４／０８０４６３
【特許文献１０】ＷＯ２００７／０４７４４７
【特許文献１１】ＵＳ２００６／００８９３５０
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０５４９７４
【特許文献１３】ＷＯ２００５／０２３２６０
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry、1995年、第38巻、1406-1410頁
【発明の開示】
【００２４】
優れたレニン阻害活性を有し、医薬（例、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤等）として有用な化合物、および新規なレニン阻害薬の開発が望まれている。
【００２５】
本発明者らは、種々検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が優れたレニン阻害活性を有し、レニン阻害薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のうち、下記式（Ａ）または式（Ｂ）で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
【００２６】
本発明は、
〔１〕式
【００２７】
【化１０】
0005441705.tif 000011
【００２８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい、
Ｒ３は、置換基、
環Ａは、置換基を有していてもよい同素または複素環を示す。〕で表される化合物もしくはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕またはそのプロドラッグを含有してなるレニン阻害薬；
〔２〕式
【００２９】
【化１１】
0005441705.tif 000012
【００３０】
〔式中、Ｒ１ａは、置換基を有していてもよいアルキル、
Ｒ３ａは、置換基を有していてもよい５または６員芳香族基、
環Ａａは、置換基を有していてもよい同素または複素環、
環Ｂは、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環、
ｎおよびｍは、それぞれ０〜２の整数を示し、ｎとｍの合計が１〜３である。〕で表される化合物またはその塩（ただし、
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-N-エチル-N-(1-エチルピロリジン-3-イル)キノリン-3-カルボキサミドおよび
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)キノリン-3-カルボキサミドを除く）〔以下、化合物（Ａ）と略記することもある〕；
〔３〕Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキルである前記〔２〕記載の化合物；
〔４〕Ｒ３ａが、置換基を有していてもよい５員芳香族基である前記〔２〕記載の化合物；
〔５〕環Ａａが、置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環である前記〔２〕記載の化合物；
〔６〕環Ｂが、式
【００３１】
【化１２】
0005441705.tif 000013
【００３２】
〔式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ水素原子または置換基を示すか、あるいはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよい。〕で表される環である前記〔２〕記載の化合物；
〔７〕Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３ａが、置換基を有していてもよい５員芳香族基であり、
環Ａａが、置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環であり、
環Ｂが、式
【００３３】
【化１３】
0005441705.tif 000014
【００３４】
〔式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ水素原子または置換基を示すか、あるいはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよい。〕で表される環である、前記〔２〕記載の化合物；
〔８〕式
【００３５】
【化１４】
0005441705.tif 000015
【００３６】
〔式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい、
Ｒ３ｂは、置換基（ただし、置換基を有していてもよい2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチルおよび置換基を有するビフェニル-4-イルを除く）、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基（ただし、置換基を有していてもよい環状アミノを除く）、置換基を有していてもよいメルカプトまたはアシル、
ＸおよびＹは、それぞれＣまたはＮ、
環ＡｂはＲ４に加えてさらに置換基を有していてもよい含窒素６員環を示す。〕で表される化合物またはその塩（ただし、N-(2-クロロ-3-ピリジニル)-2-(エチルアミノ)-N,6-ジメチル-3-ピリジンカルボキサミドを除く）〔以下、化合物（Ｂ）と略記することもある〕；
〔９〕Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニルである前記〔８〕記載の化合物；
〔１０〕Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいピペリジンまたは置換基を有していてもよいピペラジンを形成している前記〔８〕記載の化合物；
〔１１〕Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
である前記〔８〕記載の化合物；
〔１２〕Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基（ただし、置換基を有していてもよい環状アミノを除く）である前記〔８〕記載の化合物；
〔１３〕Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭化水素基である前記〔８〕記載の化合物；
〔１４〕環Ａｂが、式
【００３７】
【化１５】
0005441705.tif 000016
【００３８】
〔式中、Ｒ４は前記〔８〕と同意義を示す。〕で表される環である前記〔８〕記載の化合物；
〔１５〕Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニルであり、
Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
であり、
Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、
環Ａｂが、式
【００３９】
【化１６】
0005441705.tif 000017
【００４０】
で表される環である、前記〔８〕記載の化合物；
〔１６〕2-tert-ブチル-N-[(3S,5R)-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩；
〔１７〕2-tert-ブチル-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩；
〔１８〕2-tert-ブチル-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-4-[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその塩；
〔１９〕前記〔２〕または〔８〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔２０〕前記〔２〕または〔８〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔２１〕レニン阻害薬である前記〔２０〕記載の医薬；
〔２２〕高血圧症の予防・治療剤である前記〔２０〕記載の医薬；
〔２３〕高血圧症に起因する各種臓器障害の予防・治療剤である前記〔２０〕記載の医薬等に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、式
【００４２】
【化１７】
0005441705.tif 000018
【００４３】
〔式中、Ｒ１ｃは、置換基を有していてもよいアルキル、
Ｒ３ｃは、置換基、
Ｚは、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン、
環Ａｃは、置換基を有していてもよい同素または複素環、
環Ｂｃは、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環、
ｎおよびｍは、それぞれ０〜２の整数を示し、ｎとｍの合計が１〜３である。〕で表される化合物またはその塩（ただし、
4-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-1-エチル-N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミド、
4-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-N,1-ジエチル-N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドおよび
N-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-4-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-1-エチル-N-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキサミドを除く）〔以下、化合物（Ｃ）と略記することもある〕等にも関する。
【００４４】
化合物（Ｉ）、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）および化合物（Ｃ）は、優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。
【００４５】
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−４アルキレンジオキシ」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよい」は、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを示す。
【００４６】
本明細書中の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルキル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−３アルキリデン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ８−１３アリールアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニルおよびＣ４−１０シクロアルカジエニルは、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい。
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−６アルキルが好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルケニルが好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−６アルキニルが好ましい。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキリデン」としては、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−６シクロアルキルが好ましい。上記Ｃ３−１０シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ３−１０シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インデニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。上記Ｃ４−１０シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。
【００４８】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等が挙げられる。中でも、Ｃ６−１０アリールが好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記Ｃ６−１４アリールは、Ｃ３−１０シクロアルカン（当該Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキルに対応する環が挙げられる）と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ８−１３アリールアルケニル」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００４９】
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基が挙げられる。
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ；
(3)シアノ；
(4)ヒドロキシ；
(5)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；
(6)アミノ；
(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；
(10)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ；
(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
(12)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ；
(13)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；
(14)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ；
(15)Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ；
(16)Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ；
(17)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(18)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル；
(19)カルボキシ；
(20)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
(21)カルバモイル；
(22)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
(23)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル；
(24)メルカプト；
(25)Ｃ１−６アルキルチオ；
(26)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
(27)Ｃ１−６アルキルスルホニル；
(28)Ｃ１−４アルキレンジオキシ；
(29)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、
(d)Ｃ６−１４アリール、
(e)アミノ、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(g)Ｃ７−１６アラルキルアミノ、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(j)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(k)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
(30)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール；
(31)Ｃ７−１６アラルキル；
(32)Ｃ３−１０シクロアルキル等。
【００５０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」としては、例えば、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基；キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００５１】
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環およびベンゼン環から選ばれる１または２個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００５２】
上記「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、以下の置換基が挙げられる。
(1)ハロゲン原子；
(2)ニトロ；
(3)シアノ；
(4)ヒドロキシ；
(5)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；
(6)アミノ；
(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；
(10)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ；
(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
(12)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ；
(13)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；
(14)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ；
(15)Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ；
(16)Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ；
(17)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(18)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル；
(19)カルボキシ；
(20)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
(21)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい）で表される基；
(22)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル；
(23)メルカプト；
(24)Ｃ１−６アルキルチオ；
(25)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
(26)Ｃ１−６アルキルスルホニル；
(27)Ｃ１−４アルキレンジオキシ；
(28)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、
(d)Ｃ６−１４アリール、
(e)アミノ、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(g)Ｃ７−１６アラルキルアミノ、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(j)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(k)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
(29)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール；
(30)Ｃ７−１６アラルキル；
(31)Ｃ３−１０シクロアルキル等。
【００５３】
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員（好ましくは５ないし７員）非芳香族含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい。このような縮合環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン等が挙げられる。また、スピロ環の例としては、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」、その縮合環およびそのスピロ環は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。該置換基として、好ましくは、ハロゲン原子；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；オキソ；１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）；Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）；Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）；Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）；モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、「置換基を有していてもよい同素または複素環」の「同素または複素環」としては、例えば、(i)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する芳香族複素環または非芳香族複素環、(ii)環状炭化水素（同素環）等が挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環（例、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン等）等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピリミジン等）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「環状炭化水素」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ３−１０シクロアルカン等が挙げられる。
上記「同素または複素環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５５】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキレン」としては、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH2CH3)−、−C(CH2CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−CH2−、−CH2−C(CH3)2−、−CH(CH3)−(CH2)2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−(CH2)2−CH(CH3)−、−C(CH3)2−(CH2)2−、−CH2−C(CH3)2−CH2−、−(CH2)2−C(CH3)2−等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニレン」としては、例えば、−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−(CH2)2−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−(CH2)2−CH＝CH−、−CH＝CH−(CH2)3−、−CH2−CH＝CH−(CH3)2−、−(CH3)2−CH＝CH−CH2−、−(CH2)3−CH＝CH−、−CH＝CH−(CH2)4−、−CH2−CH＝CH−(CH2)3−、−(CH2)2−CH＝CH−(CH2)2−、−(CH2)3−CH＝CH−CH2−、−(CH2)4−CH＝CH−、−C(CH3)＝CH−、−CH＝C(CH3)−、−CH(CH3)−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH＝CH−CH(CH3)−、−CH＝CH−CH＝CH−等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニレン」としては、例えば、−C≡C−、−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−、−C≡C−(CH2)2−、−CH2−C≡C−CH2−、−(CH2)2−C≡C−、−C≡C−(CH2)3−、−CH2−C≡C−(CH3)2−、−(CH3)2−C≡C−CH2−、−(CH2)3−C≡C−、−C≡C−(CH2)4−、−CH2−C≡C−(CH2)3−、−(CH2)2−C≡C−(CH2)2−、−(CH2)3−C≡C−CH2−、−(CH2)4−C≡C−、−CH(CH3)−C≡C−CH2−、−CH2−C≡C−CH(CH3)−等が挙げられる。
【００５８】
本明細書中の「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン」および「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン」の「Ｃ２−６アルキレン」、「Ｃ２−６アルケニレン」および「Ｃ２−６アルキニレン」は置換可能な位置に置換基（例えば１ないし３個、好ましくは１または２個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、以下の置換基が挙げられる。
(1)オキソ；
(2)ハロゲン原子；
(3)ニトロ；
(4)シアノ；
(5)ヒドロキシ；
(6)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；
(7)アミノ；
(8)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
(9)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；
(10)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；
(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；
(12)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(13)カルボキシ；
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
(15)カルバモイル；
(16)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
(17)メルカプト；
(18)Ｃ１−６アルキルチオ；
(19)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
(20)Ｃ１−６アルキルスルホニル等。
【００５９】
本明細書中の「置換基を有していてもよいヒドロキシ」としては、例えば、（1）ヒドロキシ、（2）ヒドロキシの水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、前記「置換基を有していてもよい複素環基」、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等を１個有するヒドロキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいヒドロキシ」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、置換基を有していてもよいＣ８−１３アリールアルケニル、置換基を有していてもよい複素環基、アシル等から選ばれる置換基を有していてもよいヒドロキシが挙げられる。
前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキルおよびＣ８−１３アリールアルケニルは、それぞれ置換可能な位置に置換基（好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６０】
本明細書中の「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、例えば、（1）メルカプト、（2）メルカプトの水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、前記「置換基を有していてもよい複素環基」、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等を１個有するメルカプト等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−１０アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、置換基を有していてもよいＣ８−１３アリールアルケニル、置換基を有していてもよい複素環基、アシル等から選ばれる置換基を有していてもよいメルカプトが挙げられる。
前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキルおよびＣ８−１３アリールアルケニルは、それぞれ置換可能な位置に置換基（好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６１】
本明細書中の「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ2ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’〔式中、ＲＡは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい〕で表される基等が挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が、それらが結合する窒素原子とともに形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００６２】
「アシル」の好適な例としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’
（式中、ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
【００６３】
以下、式（Ｉ）、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１およびＲ２
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
【００６４】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルキルアルキル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；カルバモイル；ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル；Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００６５】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員非芳香族複素環基等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）等が挙げられる。より好ましくは、ピペリジニルである。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
【００６６】
Ｒ１またはＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、
(1)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル；
(2)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基（例、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基）を有していてもよい含窒素複素環（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、より好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環が挙げられる。
該「含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン等が挙げられる。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。該置換基として、好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００６８】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)アミノ、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(f)カルバモイル、
(g)ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル、および
(h)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）、
(5)式
【００６９】
【化１８】
0005441705.tif 000019
【００７０】
で表される基、または
(6)式
【００７１】
【化１９】
0005441705.tif 000020
【００７２】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員（好ましくは５ないし７員）非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、より好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい。
【００７３】
Ｒ１ａおよび環Ｂ
式（Ａ）中、Ｒ１ａは、置換基を有していてもよいアルキルを示す。
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
Ｒ１ａで示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
Ｒ１ａとして、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルである。
【００７４】
式（Ａ）中、環Ｂは、置換基を有していてもよい含窒素飽和または不飽和５ないし７員環を示す。好ましくは置換基を有していてもよい含窒素飽和５ないし７員環である。ｎおよびｍは、それぞれ０〜２の整数を示し、ｎとｍの合計は１〜３である。
ｎおよびｍの組み合わせとしては、（ｎ，ｍ）が（０，１）、（０，２）、（１，０）、（１，１）、（１，２）、（２，０）または（２，１）が挙げられる。なかでも、ｎおよびｍが共に１である場合が好ましい。
環Ｂで示される「含窒素５ないし７員環」は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
【００７５】
環Ｂとしては、
(1)式
【００７６】
【化２０】
0005441705.tif 000021
【００７７】
で表される環、または
(2)式
【００７８】
【化２１】
0005441705.tif 000022
【００７９】
〔式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ水素原子または置換基を示すか、あるいはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよい〕で表される環が好ましい。
【００８０】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基」としては、ハロゲン原子、シアノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル、置換基を有していてもよいアミノ等が挙げられる。
【００８１】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、(1)ハロゲン原子；(2)ニトロ；(3)シアノ；(4)ヒドロキシ；(5)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；(6)アミノ；(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；(12)カルボキシ；(13)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；(14)カルバモイル；(15)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；(16)メルカプト；(17)Ｃ１−６アルキルチオ；(18)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；(19)Ｃ１−６アルキルスルホニル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として、好ましくは、(a)ヒドロキシ、(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、(c)Ｃ１−６アルキルチオおよび(d)Ｃ１−６アルキルスルホニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００８２】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の芳香族複素環基または非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。例えば、(a)オキソ、(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、(c)Ｃ６−１４アリールおよび(d)カルバモイルから選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００８３】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「アシル」としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基等が挙げられる。
【００８４】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基を有していてもよいアミノ」としては、(1)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(2)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(4)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）等が挙げられる。
【００８５】
Ｒｂ１またはＲｂ２で示される「置換基」の例として、
式：−Ｗ２−Ｒ８
（式中、Ｗ２は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｒ８は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、および
(d)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基も挙げられる。
【００８６】
Ｒｂ１およびＲｂ２が、それらが結合する炭素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」としては、例えば、(i)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし７員の芳香族複素環または非芳香族複素環、(ii)５ないし７員環状炭化水素等が挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個（好ましくは１または２個）含有する５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、オキサゾリジン）等が挙げられる。
該「５ないし７員環状炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、Ｃ５−７シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン）、Ｃ５−７シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン）等が挙げられる。
上記「５ないし７員環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。
【００８７】
Ｒｂ１およびＲｂ２は、好ましくは、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルである。
Ｒｂ１およびＲｂ２は、より好ましくは、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはアシルである。
Ｒｂ１およびＲｂ２は、さらに好ましくは、それぞれ
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(4)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基である。
【００８８】
特に好ましくは、Ｒｂ２が、水素原子であり、
Ｒｂ１が、
(1)水素原子、
(2)シアノ、
(3)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(5)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(7)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(8)式：−Ｗ２−Ｒ８
（式中、Ｗ２は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｒ８は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、および
(d)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(10)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい。
【００８９】
中でも、さらにより好ましくは、
Ｒｂ１が、
(1)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(3)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される基であり、
Ｒｂ２が、水素原子である。
【００９０】
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂ
式（Ｂ）中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい。
【００９１】
Ｒ１ｂまたはＲ２ｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルキル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル等が挙げられる。
Ｒ１ｂまたはＲ２ｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ヒドロキシ、(d)アミノ、(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、(f)カルバモイル、(g)ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイルおよび(h)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００９２】
Ｒ１ｂまたはＲ２ｂで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員非芳香族複素環基等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９３】
Ｒ１ｂまたはＲ２ｂで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、
(1)式
【００９４】
【化２２】
0005441705.tif 000023
【００９５】
で表される基、または
(2)式
【００９６】
【化２３】
0005441705.tif 000024
【００９７】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基が挙げられる。
【００９８】
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環が挙げられる。
該「含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン等が挙げられる。好ましくは、ピペリジンまたはピペラジンである。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし３個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。該置換基としては、例えば、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【００９９】
好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいピペリジンまたは置換基を有していてもよいピペラジンを形成する。ピペリジンまたはピペラジンが有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１００】
好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)アミノ、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(f)カルバモイル、
(g)ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル、および
(h)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）、
(5)式
【０１０１】
【化２４】
0005441705.tif 000025
【０１０２】
で表される基、または
(6)式
【０１０３】
【化２５】
0005441705.tif 000026
【０１０４】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい。
【０１０５】
より好ましくは、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ
(1)シアノおよびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル、もしくは
(3)Ｃ７−１６アラルキルを示すか、または
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい。
【０１０６】
Ｒ１ｃおよび環Ｂｃ
式（Ｃ）中、Ｒ１ｃは、置換基を有していてもよいアルキルを示す。
Ｒ１ｃで示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
Ｒ１ｃで示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
Ｒ１ｃとして、好ましくは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１０７】
式（Ｃ）中、環Ｂｃは、置換基を有していてもよい含窒素飽和または不飽和５ないし７員環を示す。好ましくは置換基を有していてもよい含窒素飽和５ないし７員環である。ｎおよびｍは、それぞれ０〜２の整数を示し、ｎとｍの合計は１〜３である。
ｎおよびｍの組み合わせとしては、（ｎ，ｍ）が（０，１）、（０，２）、（１，０）、（１，１）、（１，２）、（２，０）または（２，１）が挙げられる。なかでも、ｎおよびｍが共に１である場合が好ましい。
環Ｂｃで示される「含窒素５ないし７員環」は、置換可能な位置に（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
【０１０８】
環Ｂｃとしては、式
【０１０９】
【化２６】
0005441705.tif 000027
【０１１０】
〔式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ水素原子または置換基を示すか、あるいはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよい〕で表される環が好ましい。
【０１１１】
環ＢｃにおけるＲｂ１およびＲｂ２の好適な例としては、前記環ＢにおけるＲｂ１およびＲｂ２の好適な例と同様のものが挙げられる。
【０１１２】
環Ｂｃにおいて、Ｒｂ１およびＲｂ２は、好ましくは、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルである。
Ｒｂ１およびＲｂ２は、より好ましくは、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルまたはアシルである。
Ｒｂ１およびＲｂ２は、さらに好ましくは、それぞれ
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(4)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基である。
【０１１３】
特に好ましくは、
Ｒｂ１が、
(1)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(3)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される基であり、
Ｒｂ２が、水素原子である。
【０１１４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＺおよびＲ３ｃ
式（Ｉ）中、Ｒ３は、置換基を示す。
Ｒ３で示される「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル等が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール等が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１１６】
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の芳香族複素環基または非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、(1)ハロゲン原子；(2)ニトロ；(3)シアノ；(4)ヒドロキシ；(5)Ｃ１−６アルコキシ；(6)アミノ；(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；(12)カルボキシ；(13)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；(14)カルバモイル；(15)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；(16)メルカプト；(17)Ｃ１−６アルキルチオ；(18)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；(19)Ｃ１−６アルキルスルホニル；(20)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１１７】
Ｒ３で示される「アシル」としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’
（式中、ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
【０１１８】
Ｒ３として、好ましくは、
(1)置換基を有していてもよい複素環基、
(2)置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、
(3)置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
(4)置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル等が挙げられる。
Ｒ３として、より好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルチオから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル等が挙げられる。
【０１１９】
式（Ａ）中、Ｒ３ａは、置換基を有していてもよい５または６員芳香族基を示す。
Ｒ３ａで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香族基」の「５または６員芳香族基」としては、例えば、(i)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、(ii)フェニル等が挙げられる。
該「５または６員芳香族基」としては、例えば、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）等の５員芳香族複素環基；およびピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の６員芳香族複素環基が挙げられる。好ましくは、５員芳香族複素環基であり、より好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル等である。
【０１２０】
Ｒ３ａで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香族基」の「置換基」としては、例えば、(1)ハロゲン原子；(2)ニトロ；(3)シアノ；(4)ヒドロキシ；(5)Ｃ１−６アルコキシ；(6)アミノ；(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；(12)カルボキシ；(13)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；(14)カルバモイル；(15)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；(16)メルカプト；(17)Ｃ１−６アルキルチオ；(18)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；(19)Ｃ１−６アルキルスルホニル；(20)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１２１】
Ｒ３ａとして、好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、オキサゾリル、チエニル、ピリジル）、またはフェニルである。
Ｒ３ａとして、より好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５員芳香族複素環基（例、フリル、オキサゾリル、チエニル）である。
【０１２２】
なかでも、Ｒ３ａとして、好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよいフリル、チエニルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよいフリル、チエニルまたはオキサゾリルであり、さらに好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよいフリルであり、特に好ましくは無置換のフリルである。
【０１２３】
式（Ｂ）中、Ｒ３ｂは、置換基（ただし、置換基を有していてもよい2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチルおよび置換基を有するビフェニル-4-イルを除く）を示す。
Ｒ３ｂで示される「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル等が挙げられる。
【０１２４】
Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール等が挙げられる。
Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１２５】
Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の芳香族複素環基または非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、(1)ハロゲン原子；(2)ニトロ；(3)シアノ；(4)ヒドロキシ；(5)Ｃ１−６アルコキシ；(6)アミノ；(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；(12)カルボキシ；(13)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；(14)カルバモイル；(15)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；(16)メルカプト；(17)Ｃ１−６アルキルチオ；(18)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；(19)Ｃ１−６アルキルスルホニル；(20)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１２６】
Ｒ３ｂで示される「アシル」としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’
（式中、ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
【０１２７】
Ｒ３ｂとして、好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、
(d)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、および
(e)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルである。
【０１２８】
Ｒ３ｂとして、より好ましくは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル(例、シクロプロピル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル等が挙げられる。
Ｒ３ｂとして、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい５員芳香族基が挙げられる。Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよい５員芳香族基」としては、Ｒ３ａで示される「置換基を有していてもよい５員芳香族基」として例示した基等が挙げられる。
なかでも、Ｒ３ｂとして、好ましくは、それぞれ置換基を有していてもよいフリル、チエニルまたはオキサゾリルであり、より好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよいフリル、チエニルまたはオキサゾリルであり、さらに好ましくは、１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよいフリルであり、特に好ましくは無置換のフリルである。
【０１２９】
式（Ｃ）中、Ｒ３ｃは、置換基を示す。
Ｒ３ｃで示される「置換基」としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよいメルカプト、アシル等が挙げられる。
【０１３０】
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール等が挙げられる。
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１３１】
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員の芳香族複素環基または非芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル）等が挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個）を有していてもよい。置換基が２以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基として例示した基等が挙げられる。
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、好ましくは、(1)ハロゲン原子；(2)ニトロ；(3)シアノ；(4)ヒドロキシ；(5)Ｃ１−６アルコキシ；(6)アミノ；(7)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；(8)Ｃ７−１６アラルキルアミノ；(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；(10)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ；(11)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；(12)カルボキシ；(13)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；(14)カルバモイル；(15)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；(16)メルカプト；(17)Ｃ１−６アルキルチオ；(18)Ｃ１−６アルキルスルフィニル；(19)Ｃ１−６アルキルスルホニル；(20)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル等から選ばれる１ないし３個の置換基が挙げられる。
【０１３２】
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル等から選ばれる置換基を有していてもよいヒドロキシが挙げられる。前記、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ７−１６アラルキルは、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」として、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシが挙げられる。
【０１３３】
Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル等から選ばれる置換基を有していてもよいメルカプトが挙げられる。前記、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールおよびＣ７−１６アラルキルは、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ等から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ｒ３ｃで示される「置換基を有していてもよいメルカプト」として、好ましくは、Ｃ１−６アルキルチオが挙げられる。
【０１３４】
Ｒ３ｃで示される「アシル」としては、
(1)ホルミル；
(2)カルボキシ；
(3)Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)式：−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’
（式中、ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表される基等が挙げられる。
【０１３５】
Ｒ３ｃとして、好ましくは、
(1)置換基を有していてもよいヒドロキシ、
(2)置換基を有していてもよいメルカプト等が挙げられる。
Ｒ３ｃとして、より好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ、
(2)Ｃ１−６アルキルチオ等が挙げられる。
【０１３６】
式（Ｃ）中、Ｚは、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレンまたは置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレンを示す。
【０１３７】
Ｚで示される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン」、「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン」または「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン」の「置換基」としては、例えば、オキソ；ハロゲン原子；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ；１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ；アミノ等から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基が挙げられる。
【０１３８】
Ｚとして、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレンであり、より好ましくは、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ２−６アルキレン（例、エチレン、トリメチレン）であり、さらに好ましくは、Ｃ２−６アルキレン（例、エチレン、トリメチレン）である。
【０１３９】
環Ａ、環Ａａ、環Ａｂおよび環Ａｃ
式（Ｉ）、式（Ａ）および式（Ｃ）中、環Ａ、環Ａａおよび環Ａｃは、置換基を有していてもよい同素または複素環を示す。
【０１４０】
環Ａ、環Ａａまたは環Ａｃで示される「置換基を有していてもよい同素または複素環」の「同素または複素環」としては、例えば、(i)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する芳香族複素環または非芳香族複素環、(ii)環状炭化水素（同素環）等が挙げられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員の芳香族複素環（例、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン）等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピリミジン）等が挙げられる。該「芳香族複素環」は、Ｃ５−７シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン）または複素環（例、チオフェン）と縮合していてもよい。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「環状炭化水素」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素等が挙げられ、好ましくは、ベンゼン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ３−１０シクロアルカン等が挙げられる。
上記「同素または複素環」は、置換可能な位置に置換基（例えば１ないし３個、好ましくは１または２個）を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基等が挙げられる。該置換基として、好ましくは、(1)ハロゲン原子、(2)ヒドロキシ、(3)Ｃ１−６アルコキシ、(4)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、(5)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、(6)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、(7)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、(8)Ｃ１−６アルキルチオ等から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基が挙げられ、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい１ないし３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキルが挙げられる。
【０１４１】
環Ａ、環Ａａまたは環Ａｃで示される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、式
【０１４２】
【化２７】
0005441705.tif 000028
【０１４３】
で表される複素環が挙げられる。これらの複素環は、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(5)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、および
(6)Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【０１４４】
環Ａａとして、好ましくは、置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環が挙げられる。
環Ａａで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環」の「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環（例、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン）等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピリミジン）等が挙げられる。
環Ａａで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香族複素環」の「置換基」としては、例えば、
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(2)置換基を有していてもよい複素環基、
(3)置換基を有していてもよいメルカプト、
(4)アシル等が挙げられる。
【０１４５】
環Ａａとして、より好ましくは、式
【０１４６】
【化２８】
0005441705.tif 000029
【０１４７】
で表される複素環が挙げられる。これらの複素環は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい。
環Ａａとして、さらに好ましくは、式
【０１４８】
【化２９】
0005441705.tif 000030
【０１４９】
で表される環が挙げられる。
環Ａａとして、特に好ましくは、式
【０１５０】
【化３０】
0005441705.tif 000031
【０１５１】
で表される環が挙げられる。
【０１５２】
化合物（Ａ）におけるＲ４として、好ましくは、
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(2)置換基を有していてもよい複素環基、
(3)置換基を有していてもよいメルカプト等が挙げられる。
化合物（Ａ）におけるＲ４として、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ等が挙げられる。
化合物（Ａ）におけるＲ４として、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルであり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１５３】
式（Ｂ）中、ＸおよびＹは、それぞれＣまたはＮを示し、環Ａｂは、Ｒ４に加えてさらに置換基を有していてもよい含窒素６員環を示す。
Ｘは、好ましくはＣである。
環Ａｂは、置換可能な位置に、Ｒ４に加えてさらに（好ましくは１または２個の）置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル等が挙げられる。該置換基として、好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基が挙げられ、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。
環Ａｂとして、好ましくは、式
【０１５４】
【化３１】
0005441705.tif 000032
【０１５５】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基（ただし、置換基を有していてもよい環状アミノを除く）、置換基を有していてもよいメルカプトまたはアシルを示す）で表される環が挙げられる。
化合物（Ｂ）におけるＲ４として、好ましくは、
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(2)置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
(3)置換基を有していてもよいメルカプト等が挙げられる。
化合物（Ｂ）におけるＲ４として、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ等が挙げられる。
【０１５６】
環Ａｃとして、好ましくは、置換基を有していてもよい５または６員芳香環が挙げられる。
環Ａｃで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香環」の「５または６員芳香環」としては、例えば、(i)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環、(ii)ベンゼン等が挙げられる。好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を含有する６員芳香族環（例、ピリジン、ピリミジン）等が挙げられる。
環Ａｃで示される「置換基を有していてもよい５または６員芳香環」の「置換基」としては、例えば、
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(2)置換基を有していてもよい複素環基、
(3)置換基を有していてもよいメルカプト、
(4)アシル等が挙げられる。
環Ａｃとして、より好ましくは、式
【０１５７】
【化３２】
0005441705.tif 000033
【０１５８】
で表される環が挙げられる。
環Ａｃとして、さらに好ましくは、式
【０１５９】
【化３３】
0005441705.tif 000034
【０１６０】
で表される環が挙げられる。
化合物（Ｃ）におけるＲ４として、好ましくは、
(1)置換基を有していてもよい炭化水素基、
(2)置換基を有していてもよい複素環基、
(3)置換基を有していてもよいメルカプト等が挙げられる。
化合物（Ｃ）におけるＲ４として、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、
(5)Ｃ１−６アルキルチオ等が挙げられる。
化合物（Ｃ）におけるＲ４として、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルであり、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６１】
化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ｉ−１］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ
(1)シアノおよびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、または
(4)式
【０１６２】
【化３４】
0005441705.tif 000035
【０１６３】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(4)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される基を示すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、より好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい；
Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキルチオから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
環Ａが、式
【０１６４】
【化３５】
0005441705.tif 000036
【０１６５】
（式中、Ｒ４は、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、または
(5)Ｃ１−６アルキルチオを示す。）で表され、Ｒ４に加えてさらに、１または２個のＣ１−６アルキルを有していてもよい環である、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【０１６６】
［化合物Ｉ−２］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)アミノ、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(f)カルバモイル、
(g)ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル、および
(h)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）、
(5)式
【０１６７】
【化３６】
0005441705.tif 000037
【０１６８】
で表される基、または
(6)式
【０１６９】
【化３７】
0005441705.tif 000038
【０１７０】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい；
Ｒ３が、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、
(d)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、および
(e)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
環Ａが、式
【０１７１】
【化３８】
0005441705.tif 000039
【０１７２】
で表される複素環であり、該複素環は、
(1)ハロゲン原子、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(5)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、および
(6)Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【０１７３】
化合物（Ａ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ａ−１］
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、置換基を有していてもよい５または６員芳香族基；
環Ａａが、置換基を有していてもよい５または６員芳香環；
環Ｂが、式
【０１７４】
【化３９】
0005441705.tif 000040
【０１７５】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ水素原子または置換基を示すか、あるいはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよい）で表される環である、式（Ａ）の化合物またはその塩。
【０１７６】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５員芳香族複素環基（例、フリル）、またはフェニル；
環Ａａが、式
【０１７７】
【化４０】
0005441705.tif 000041
【０１７８】
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルを示す）で表される環であり；
環Ｂが、式
【０１７９】
【化４１】
0005441705.tif 000042
【０１８０】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(4)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される環である、式（Ａ）で表される化合物またはその塩。
【０１８１】
［化合物Ａ−３］
Ｒ１ａが、Ｃ３−１０シクロアルキルを有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基（例、フリル、オキサゾリル、チエニル、ピリジル）、またはフェニル；
環Ａａが、式
【０１８２】
【化４２】
0005441705.tif 000043
【０１８３】
で表される複素環であり、該複素環は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを１ないし３個有していてもよい；
環Ｂが、
(1)式
【０１８４】
【化４３】
0005441705.tif 000044
【０１８５】
で表される環、または
(2)式
【０１８６】
【化４４】
0005441705.tif 000045
【０１８７】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(5')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(7')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(8')式：−Ｗ２−Ｒ８
（式中、Ｗ２は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｒ８は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、および
(d)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(9')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(10')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される環である、式（Ａ）で表される化合物またはその塩。
【０１８８】
［化合物Ａ−４］
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５員芳香族複素環基（例、フリル、オキサゾリル、チエニル）；
環Ａａが、式
【０１８９】
【化４５】
0005441705.tif 000046
【０１９０】
（式中、Ｒ４は１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す）で表される環であり；
環Ｂが、式
【０１９１】
【化４６】
0005441705.tif 000047
【０１９２】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1)水素原子、
(2)シアノ、
(3)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(5)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(6)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(7)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(8)式：−Ｗ２−Ｒ８
（式中、Ｗ２は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＯ−であり、
Ｒ８は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、および
(d)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(10)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される環である、式（Ａ）で表される化合物またはその塩。
【０１９３】
［化合物Ａ−５］
Ｒ１ａが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ａが、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５員芳香族複素環基（例、フリル、オキサゾリル、チエニル）；
環Ａａが、式
【０１９４】
【化４７】
0005441705.tif 000048
【０１９５】
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルを示す）で表される環であり；
環Ｂが、式
【０１９６】
【化４８】
0005441705.tif 000049
【０１９７】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される環である、式（Ａ）で表される化合物またはその塩。
【０１９８】
化合物（Ｂ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいピペリジンまたは置換基を有していてもよいピペラジンを形成し；
Ｒ３ｂが、それぞれ置換基を有していてもよいフリル、チエニルまたはオキサゾリル；
環Ａｂが式
【０１９９】
【化４９】
0005441705.tif 000050
【０２００】
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基（ただし、置換基を有していてもよい環状アミノを除く））で表される環である、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩。
【０２０１】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それぞれ
(1)シアノおよびヒドロキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）を示すか、あるいは
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい；
Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、または
(5)Ｃ１−６アルキルチオ；
Ｘが、Ｃ；
Ｙが、ＣまたはＮ；
環Ａｂが、Ｒ４に加えてさらに、１または２個のＣ１−６アルキルを有していてもよい含窒素６員環を示す、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩。
【０２０２】
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それぞれ
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)アミノ、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(f)カルバモイル、
(g)ヒドロキシおよび複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基、例、ピリジル、モルホリニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルカルバモイル、および
(h)Ｃ７−１６アラルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）、
(5)式
【０２０３】
【化５０】
0005441705.tif 000051
【０２０４】
で表される基、または
(6)式
【０２０５】
【化５１】
0005441705.tif 000052
【０２０６】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成してもよい；
Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、
(d)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、および
(e)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する５または６員芳香族複素環基（例、チエニル）、または
(5)Ｃ１−６アルキルチオ；
Ｘが、Ｃ；
Ｙが、ＣまたはＮ；
環Ａｂが、Ｒ４に加えてさらに、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい含窒素６員環を示す、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩。
【０２０７】
［化合物Ｂ−４］
Ｒ１ｂが、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、または
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例、シクロプロピルメチル）；
Ｒ２ｂが、式
【０２０８】
【化５２】
0005441705.tif 000053
【０２０９】
（式中、Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1')水素原子、
(2')シアノ、
(3')(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5')１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8')Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9')ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10')Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11')Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12')Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13')Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15')Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16')カルボキシ、
(17')式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19')式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよく、ベンゼン環、シクロヘキサン環またはオキサゾール環と共に縮合環を形成してもよく、あるいは１，３−ジオキソラン環と共にスピロ環を形成してもよい、４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、デカヒドロキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環、その縮合環およびそのスピロ環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示すか、あるいは
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゼン環またはシクロヘキサン環を形成してもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、
(d)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、および
(e)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）；
環Ａｂが、式
【０２１０】
【化５３】
0005441705.tif 000054
【０２１１】
で表される環である、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩。
【０２１２】
［化合物Ｂ−５］
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合する窒素原子と共に、
(1)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(d)アミノ、
(e)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
(f)Ｃ７−１６アラルキルアミノ（例、ベンジルアミノ）、および
(g)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル）、
(4)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)アミノ、
(6)ヒドロキシ、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）、および
(8)カルバモイル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし９員（好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、アゾナン、１，４−ジアゼパン）を形成し；
Ｒ３ｂが、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(4)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(5)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｒ４が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、または
(3)Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）；
環Ａｂが、式
【０２１３】
【化５４】
0005441705.tif 000055
【０２１４】
で表される環である、式（Ｂ）で表される化合物またはその塩。
【０２１５】
［化合物Ｂ−６］
式
【０２１６】
【化５５】
0005441705.tif 000056
【０２１７】
〔式中、Ｒ１ｂは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、
(1)水素原子、
(2)シアノ、
(3)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(c)Ｃ１−６アルキルチオ、および
(d)Ｃ１−６アルキルスルホニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(4)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(5)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ７−１６アラルキルアミノ（例、フェネチルアミノ）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、
(9)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、
(10)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、
(11)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、
(12)Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、
(13)Ｃ６−１４アリールアミノカルボニルアミノ（例、フェニルアミノカルボニルアミノ）、
(14)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(15)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル）、
(16)カルボキシ、
(17)式：−Ｗ１−Ｒ７
（式中、Ｗ１は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ２−であり、
Ｒ７は、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、イミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリル）であり、該５または６員複素環基は
(a)オキソ、
(b)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)Ｃ６−１４アリール、
(d)カルバモイル、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基、
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(19)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。〕で表される化合物またはその塩。
【０２１８】
［化合物Ｂ−７］
式
【０２１９】
【化５６】
0005441705.tif 000057
【０２２０】
〔式中、Ｒ１ｂは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒｂ２は、水素原子、
Ｒｂ１は、式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい４ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，４−オキサゼパン）を形成してもよく、該４ないし７員非芳香族含窒素複素環は、
(a)オキソ、
(b)ハロゲン原子、
(c)ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
(e)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル）、
(f)ヒドロキシ、
(g)Ｃ１−６アルコキシ、
(h)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(i)Ｃ７−１６アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(j)Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(k)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(l)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、
(m)Ｃ１−６アルキルスルホニル、および
(n)環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員複素環基（例、ピリジル、チアゾリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
Ｒ３ｂは、
(1)１ないし３個のＣ１−６アルキルを有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の芳香族または非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、ピリジル、テトラヒドロフリル）、または
(2)１ないし３個のＣ１−６アルコキシを有していてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ４は、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルを示す。〕で表される化合物またはその塩。
【０２２１】
化合物（Ｃ）の好ましい例は以下の通りである。
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１ｃが、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ３ｃが、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオ；
Ｚが、Ｃ２−６アルキレン；
環Ａｃが、式
【０２２２】
【化５７】
0005441705.tif 000058
【０２２３】
（式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルを示す）で表される環であり；
環Ｂが、式
【０２２４】
【化５８】
0005441705.tif 000059
【０２２５】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ
(1)水素原子、
(2)１ないし３個のヒドロキシを有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、または
(4)式：−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素原子またはＣ１−６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に、ヒドロキシおよびＣ１−６アルキルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）を形成してもよい）で表される基を示す）で表される環である、式（Ｃ）で表される化合物またはその塩。
【０２２６】
化合物（Ｉ）（化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）および化合物（Ｃ）を含む。以下も同様。）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０２２７】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物（II）〜（LI）は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
【０２２８】
以下にその反応式の略図を示す。
略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。ＲはＣ１−４アルキル、Ｑは水素原子またはアルカリ金属原子、ＬＧは脱離基（例、クロロ基、ブロモ基、ヨード基等）、ＰＧはＮ−保護基（例、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）をそれぞれ示す。環Ｂｂは、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環を示す。
【０２２９】
（反応１）
【０２３０】
【化５９】
0005441705.tif 000060
【０２３１】
化合物（I）は、化合物（II）と化合物（III）との縮合反応により製造することができる。
化合物（II）は、自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1993年，第36巻，2676-2688頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（III）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，1948年，第70巻，4009頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｑが水素原子の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（II）１モルに対し、化合物（III）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（II）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｑがアルカリ金属原子の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（II）１モルに対し、化合物（III）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（II）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（II）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（Ｉ）を製造できる。
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２３２】
（反応２）
【０２３３】
【化６０】
0005441705.tif 000061
【０２３４】
化合物（VI）は、化合物（IV）と化合物（V）との反応により製造することができる。
化合物（IV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，1645-1648頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（V）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2004年，第14巻，2543-2546頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VI）は自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1993年，第36巻，2676-2688頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、塩基存在下でより有利に実施される。本工程での塩基としては、例えばトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基が好ましい。塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し約１モル〜大過剰、好ましくは１〜５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の高極性溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒によって異なるが、通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜１５時間である。
反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃である。
【０２３５】
化合物（VI）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより、化合物（VII）を製造することができる。
反応は、アルカリ性条件下でより有利に実施される。本工程でのアルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。アルカリの使用量は、化合物（VI）１モルに対し約１モル〜大過剰、好ましくは１〜５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応後、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸等）、有機酸（例えば、酢酸等）またはイオン交換樹脂の添加により反応混合物を中和することによって遊離体のカルボン酸（VII）が得られる（この場合、Ｑは水素原子である）。また、反応液をそのまま濃縮することによって、化合物（VII）はカルボン酸のアルカリ金属塩として得られる（この場合、Ｑはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子である）。
【０２３６】
化合物（IX）は、化合物（VII）と化合物（VIII）との縮合反応により製造することができる。
化合物（VIII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｑが水素原子の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（VII）１モルに対し、化合物（VIII）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（VII）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｑがアルカリ金属原子の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（VII）１モルに対し、化合物（VIII）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（VII）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（VII）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、上記ハロゲン化炭化水素類、上記エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（IX）を製造できる。
【０２３７】
化合物（A）は、化合物（IX）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（A）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２３８】
（反応３）
【０２３９】
【化６１】
0005441705.tif 000062
【０２４０】
この方法は、環Aaがピリミジン環である化合物（A）の製造に用いられる。
化合物（X）は、市販品を用いるか、自体公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），2000年，第43巻，3995-4004頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
置換しうる脱離基ＬＧを有する化合物（XI）は、市販品を用いるか、あるいは化合物（X）を原料として自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，1645-1648頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程での試薬としては、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等が好ましい。
試薬の使用量は、化合物（X）１モルに対し約１モル〜大過剰である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いるか、無溶媒で行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【０２４１】
化合物（XI）と（V）との反応を行うことにより、化合物（XII）を製造することができる。
化合物（V）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2004年，第14巻，2543-2546頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XII）は自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1993年，第36巻，2676-2688頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本反応は、塩基存在下でより有利に実施される。本工程での塩基としては、例えばトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基が好ましい。塩基の使用量は、化合物（XI）１モルに対し約１モル〜大過剰、好ましくは１〜５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒によって異なるが、通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜１５時間である。
反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃である。
【０２４２】
化合物（XII）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより、化合物（XIII）を製造することができる。
反応は、アルカリ性条件下でより有利に実施される。本工程でのアルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましい。アルカリの使用量は、化合物（XII）１モルに対し約１モル〜大過剰、好ましくは１〜５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応後、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸等）、有機酸（例えば、酢酸等）またはイオン交換樹脂の添加により反応混合物を中和することによって遊離体のカルボン酸（XIII）が得られる（この場合、Ｑは水素原子である）。また、反応液をそのまま濃縮することによって、化合物（XIII）はカルボン酸のアルカリ金属塩として得られる（この場合、Ｑはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子である）。
【０２４３】
化合物（XIV）は、化合物（XIII）と化合物（VIII）との縮合反応により製造することができる。
化合物（VIII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｑが水素原子の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、活性エステル法、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いる方法、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる方法等により行われる。化合物（XIII）１モルに対し、化合物（VIII）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XIII）１モルに対し、上記方法で使用する試薬を約１モル〜大過剰、好ましくは約１．１〜５モル用いる。反応温度は、通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃である。
Ｑがアルカリ金属原子の場合、縮合反応は、ＷＳＣ・ＨＣｌおよびＨＯＢｔを用いる方法により有利に行われる。化合物（XIII）１モルに対し、化合物（VIII）を約１〜２モル、好ましくは約１．０〜１．１モル用いる。化合物（XIII）１モルに対し、ＷＳＣ・ＨＣｌを約１〜４モル、好ましくは約１．５〜２．５モル用いる。化合物（XIII）１モルに対し、ＨＯＢｔを約１〜８モル、好ましくは約２．５〜５．０モル用いる。反応温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、上記ハロゲン化炭化水素類、上記エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜３日間、好ましくは３０分〜１５時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（XIV）を製造できる。
【０２４４】
化合物（A）は、化合物（XIV）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−２０アラルキル基（例えば、ベンジル、トリチル等）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル等）、２−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等）等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル等）、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（A）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２４５】
（反応４）
【０２４６】
【化６２】
0005441705.tif 000063
【０２４７】
この方法は、化合物（VIII）が化合物（XX）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XV）は、自体公知の方法、例えばUS6018046号公報等、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XV）に対して公知の還元反応、例えば、金属触媒存在下での接触水素還元反応等を行い、続いて保護基であるＰＧ基を公知の反応により導入することにより、化合物（XVI）、（XVII）、（XVIII）をそれぞれ製造することができる。
接触水素還元反応とそれに続く保護基ＰＧ基の導入は、公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），1994年，第35巻，4515−4518頁、またはテトラへドロン：  アシンメトリー（Tetrahedron: Asymmetry.），2003年，第14巻，1541-1545頁、またはテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611−1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行える。
接触水素還元反応は、酸性条件下でより有利に実施される。本工程での酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物（XV）１モルに対し約１モル〜大過剰である。
接触水素還元反応に使用する金属触媒は、例えば、ロジウムカーボン、酸化白金、パラジウムカーボン、ロジウム-酸化白金合金等が好ましい。触媒の使用量は、化合物（XV）１ｇに対し約０．０１ｇ〜１ｇ、好ましくは、化合物（XV）１ｇに対し約０．０５ｇ〜０．３ｇである。
接触水素還元反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、酢酸などの有機酸、塩酸などの鉱酸、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン等の高極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分〜６０時間、好ましくは３０分〜３０時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜７０℃である。
還元反応後、反応液を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により反応混合物を中和してから反応液をそのまま濃縮、または、反応液をそのまま濃縮してから濃縮物を無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）等の添加により中和を行った後、保護基ＰＧ基を導入することによって、化合物（XVI）、（XVII）、（XVIII）をそれぞれ製造することができる。保護基ＰＧ基の導入は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【０２４８】
化合物（XVI）、（XVII）、（XVIII）の混合物からの化合物（XVII）の分離は、公知の精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶、高圧液体クロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XVII）は、自体公知の方法、例えばWO97/18813号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XIX）は、化合物（XVII）または化合物（XVIII）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XIX）は、自体公知の方法、例えばUS5817678号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XX）は、化合物（XIX）のアミノ基に置換基Ｒ１ａを導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XX）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２４９】
（反応５）
【０２５０】
【化６３】
0005441705.tif 000064
【０２５１】
化合物（XXIII）は、化合物（XXI）と化合物（XXII）との反応により製造することができる。
化合物（XXIII）は、化合物（VI）の製造に用いた条件と同様に、自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，1993年，第36巻，2676-2688頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXIII）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより、化合物（XXIV）を製造することができる。
化合物（XXIV）は、化合物（XIII）の製造に用いた条件と同様に、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
【０２５２】
（反応６）
【０２５３】
【化６４】
0005441705.tif 000065
【０２５４】
化合物（XXV）と（XXII）との反応を行うことにより、化合物（XXIV）を製造することができる。
化合物（XXV）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばUS3928366号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXIV）は、公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles)，1994年，第38巻，529-540頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２５５】
（反応７）
【０２５６】
【化６５】
0005441705.tif 000066
【０２５７】
化合物（B）は、化合物（XXIV）と化合物（XXVI）との縮合反応により製造することができる。
化合物（XXVI）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)，1948年，第70巻，4009頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
縮合反応は、化合物（I）の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（B）を製造できる。
化合物（B）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２５８】
（反応８）
【０２５９】
【化６６】
0005441705.tif 000067
【０２６０】
化合物（XXVII）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解を行うことにより、化合物（XXVIII）を製造することができる。反応は、例えば、化合物（VI）の加水分解反応と同様の加水分解条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XXIX）は、化合物（XXVIII）と化合物（XXVI）との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、化合物（I）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XXIX）と（XXII）との反応による化合物（B）の製造は、例えば、オーガニック  レターズ（Org. Lett.），2006年，第11巻，2425-2428頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って実施することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物（B）を製造できる。
化合物（B）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２６１】
（反応９）
【０２６２】
【化６７】
0005441705.tif 000068
【０２６３】
この方法は、化合物（VIII）が化合物（XXXIII）で示される構造である化合物の製造に用いられる。
化合物（XXX）および（XXXI）の混合物である化合物(XVII)からの化合物（XXX）の分離は、公知の精製方法、例えばジアステレオマー塩法、光学活性カラムクロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物（XXX）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXXII）は、化合物（XXX）の転位反応（例えば、Curtius転位など）によって製造される。
化合物（XXXII）は、公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXXII）のアミノ基に置換基Ｒ１ａを導入する反応（例えば、還元的アルキル化）により、製造することができる。
化合物（XXXIII）は、公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2005年，第15巻，833-838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２６４】
（反応１０）
【０２６５】
【化６８】
0005441705.tif 000069
【０２６６】
この方法は、環Aaがピリミジン環である化合物（A）の製造に用いられる。
化合物（X）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解を行うことにより、化合物（XXXIV）を製造することができる。反応は、例えば、化合物（XII）の加水分解反応と同様の加水分解条件に準じた方法に従って行うことができる。
置換しうる脱離基ＬＧを有する化合物（XXXV）は、化合物（XXXIV）を原料として自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー(J. Med. Chem.)，2000年，第43巻，3995-4004頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。本工程での試薬としては、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等が好ましい。
試薬の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約１モル〜大過剰である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いるか、無溶媒で行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬により異なるが、通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜８時間である。
反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１３０℃である。
【０２６７】
化合物（XXXVI）は、化合物（XXXV）と化合物（VIII）との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、化合物（IX）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XXXVI）と（V）との反応による化合物（XIV）の製造は、例えば、化合物（XII）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（A）は、化合物（XIV）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物（A）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２６８】
（反応１１）
【０２６９】
【化６９】
0005441705.tif 000070
【０２７０】
この方法は、Ｒ２ｂが、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環である化合物（B）の製造に用いられる。
化合物（XXXVII）と（XXXVIII）との反応による化合物（XXXIX）の製造は、例えば、化合物（VI）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XXXVII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.)，2000年，第10巻，1645-1648頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXVIII）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー (J. Org. Chem.)，1970年，第35巻，340-344頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXXIX）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解を行うことにより、化合物（XL）を製造することができる。反応は、例えば、化合物（VI）の加水分解反応と同様の加水分解条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XLII）は、化合物（XL）と化合物（XLI）との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、化合物（IX）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XLI）は、市販品を用いるか、あるいは化合物（VIII）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）は、化合物（XLII）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、化合物（A）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７１】
（反応１２）
【０２７２】
【化７０】
0005441705.tif 000071
【０２７３】
この方法は、環Abがピリミジン環であり、Ｒ２ｂが、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環である化合物（B）の製造に用いられる。
化合物（XLIV）は、市販品を用いるか、あるいは化合物（XLIII）を原料として化合物（XI）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XLIV）と（XXXVIII）との反応による化合物（XLV）の製造は、例えば、化合物（XII）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XLV）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解を行うことにより、化合物（XLVI）を製造することができる。反応は、例えば、化合物（XII）の加水分解反応と同様の加水分解条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（XLVII）は、化合物（XLVI）と化合物（XLI）との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、化合物（IX）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）は、化合物（XLVII）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、化合物（A）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７４】
（反応１３）
【０２７５】
【化７１】
0005441705.tif 000072
【０２７６】
この方法は、環Abがピリミジン環であり、Ｒ２ｂが、置換基を有していてもよい含窒素５ないし７員環である化合物（B）の製造に用いられる。
化合物（XLIII）に対して公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解を行うことにより、化合物（XLVIII）を製造することができる。反応は、例えば、化合物（XII）の加水分解反応と同様の加水分解条件に準じた方法に従って行うことができる。
置換しうる脱離基ＬＧを有する化合物（XLIX）は、化合物（XLVIII）を原料として、例えば、化合物（XXXV）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（L）は、化合物（XLIX）と化合物（XLI）との縮合反応により製造することができる。反応は、例えば、化合物（IX）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（L）と（XXXVIII）との反応による化合物（XLVII）の製造は、例えば、化合物（XII）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）は、化合物（XLVII）のＮ−保護基ＰＧを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、化合物（A）の製造での条件と同様の条件に準じた方法に従って行うことができる。
化合物（B）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７７】
（反応１４）
【０２７８】
【化７２】
0005441705.tif 000073
【０２７９】
化合物（LI）は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン  レターズ（Tetrahedron Lett.），2003年，第44巻，1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物（XXX）の製造は、化合物（LI）を用いて、公知の不斉エステル化反応によって行うことができる。
化合物（XXX）は、公知の方法、例えばジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.），2000年，第122巻，9542-9543頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
【０２８０】
（反応１５）
【０２８１】
【化７３】
0005441705.tif 000074
【０２８２】
この方法は、化合物（C）を製造する方法である。各工程の反応は、反応１１における化合物（B）の製造での条件と同様の条件に従って行うことができる。
【０２８３】
（反応１６）
【０２８４】
【化７４】
0005441705.tif 000075
【０２８５】
この方法は、環Acがピリミジン環である化合物（C）の製造に用いられる。各工程の反応は、反応１２における化合物（B）の製造での条件と同様の条件に従って行うことができる。
【０２８６】
（反応１７）
【０２８７】
【化７５】
0005441705.tif 000076
【０２８８】
この方法は、環Acがピリミジン環である化合物（C）の製造に用いられる。各工程の反応は、反応１３における化合物（B）の製造での条件と同様の条件に従って行うことができる。
【０２８９】
化合物（Ｉ）（化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）および化合物（Ｃ）を含む。以下も同様。）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０２９０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、3H, 14C, 35S, 125I等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０２９１】
化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはその塩（以下、本発明化合物と略称することがある）は、優れたレニン阻害活性を示す。また、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
【０２９２】
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、レニン阻害薬として作用し、AIIの生合成を阻害することによりRA系を抑制する薬剤として有用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防・治療剤として有用である。
このような疾患としては、例えば、高血圧症（例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群等）、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症等）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等）、代謝・栄養障害（例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等）、代謝症候群、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等）、中枢神経障害（例、脳出血及び脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常等）、認知症、偏頭痛、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変等）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸等）癌等）、癌及びそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、褐色細胞腫等）、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬等）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身疾患等が挙げられる。
【０２９３】
本発明化合物は、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル等）、ＡＲＢ（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、ＴＡＫ−５３６、ＴＡＫ−４９１、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンメドキソミル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン等）、Ｃａイオンチャネル阻害薬（塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、塩酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン等）、利尿薬（トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリパミド、メチクラン、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン、クロルタリドン等）、β遮断薬（塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、フマル酸ビソプロロール等）、αβ遮断薬（カルベジロール等）等の既存の高血圧症治療薬と併用して用いることができる。
【０２９４】
さらに、本発明化合物は、抗血栓薬、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウム（ワーファリン）、血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤、経口トロンビン阻害薬、血栓溶解薬（ｔＰＡ、ウロキナーゼ等）、抗血小板薬［アスピリン、スルフィンピラゾン（アンツーラン）、ジピリダモール（ペルサンチン）、塩酸チクロピジン（パナルジン）、クロピドグレル、シロスタゾール（プレタール）、ＧＰIIｂ／IIIａ拮抗薬（レオプロ等）］等と併用しても使用できる。また、脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して使用できる。例えば、スクアレン合成酵素阻害薬（lapaquistat acetate等）、フィブレート類（クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等）、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体（アシピモックス及びプロブコール等）、胆汁酸結合樹脂(コレスチラミン、コレスチポール等)、オメガ３系多価不飽和脂肪酸［omega-3 polyunsaturated fatty acid］（ＥＰＡ（eicosapentaenoic acid；エイコサペンタエン酸）、ＤＨＡ（docosahexaenoic acid；ドコサヘキサエン酸）、またはその混合物等）、コレステロール吸収を抑制する化合物（シトステロールやネオマイシン等）、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬（ＮＢ−５９８及び類縁化合物等）が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体及びインダン誘導体等である。HMG-CoA還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase）阻害薬（アトロバスタチンカルシウム水和物、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等）との併用も可能である。
【０２９５】
また、本発明化合物は糖尿病治療薬またはその合併症治療薬とも併用して使用できる。例えば、インシュリン製剤、インシュリン感受性改善薬［塩酸ピオグリタゾン、ロジグリダソン等］、α−グルコシダーゼ阻害剤［ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等］、ビグアナイド剤［フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等］、インスリン分泌促進剤［トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等］、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤［Alogliptin benzoate、ヴィダグリプチン（Vidagliptin）（LAF237）、P32/98、サクサグリプチン（Saxagliptin）（BMS-477118）等]、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンＳ、イスジリン類等とも併用して使用できる。
【０２９６】
その他、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、慢性心不全治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬または感染症治療薬を含む他の医薬成分等と共に使用できる。
投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、その後、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物は、例えば、ＶＥＧＦやＴＮＦα等の遺伝子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合わせて使用することもできる。
【０２９７】
本発明化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、フィルム剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、フィルム剤（口腔内崩壊フィルム剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；及び注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
【０２９８】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、高血圧症治療薬として、成人に対し、経口薬として投与する場合、有効成分である化合物（Ｉ）として約０．０００５ないし２mg／kg体重、好ましくは約０．００１ないし１mg／kg体重、さらに好ましくは約０．００１ないし０．５mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【０２９９】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
【実施例】
【０３００】
以下に参考例、実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、参考例及び実施例中で用いられる合成原料のうち、公知化合物については合成法の記述を省略した。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
1H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンMERCURY 300（300 MHz）型スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANCE 300（300 MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
LC/MSスペクトルは以下の条件により測定した。
装置：アジレント1100 HPLC（ギルソン215オートサンプラー）／ウォーターズZQ、あるいはウォーターズ2795/ZQ
カラム：資生堂Capcell Pak C18 UG120（1.5 mmID × 35 mmL, S-3μm）
溶媒：Ａ液（0.05 %トリフルオロ酢酸含有水）、Ｂ液（0.04 %トリフルオロ酢酸含有水）
グラジエントサイクル：0.00分（Ａ/Ｂ＝90/10）、2.00分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.75分（Ａ/Ｂ＝5/95）、2.76分（Ａ/Ｂ＝90/10）、3.45分（Ａ/Ｂ＝90/10）
流速：0.5 ml/分
検出：ＵＶ（220 nm）
マススペクトル：エレクトロスプレーイオン化法（ESI）
逆相分取HPLCにはYMC CombiPrep ODS-A（20 mmID × 50 mmL, S-5μm）カラムを取り付けたギルソンUniPointシステムを用い、0.1 % トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水（10：90〜100：0）、流速25 ml/分で溶出させた。
マイクロウェーブ反応器は、CEM社のDiscoverを用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、dd：ダブルダブレット、dt：ダブルトリプレット、td：トリプルダブレット、dq：ダブルカルテット、tq：トリプルカルテット、ddd：ダブルダブルダブレット、dddd：ダブルダブルダブルダブレット、m：マルチプレット、br：ブロード。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、Ｚ−クロリド：ベンジルオキシカルボニル  クロリド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
相対配置はわかっているが絶対配置がわからない場合、キラル原子をＲ＊、Ｓ＊で示す。【０３０１】
参考例１
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３０２】
【化７６】
0005441705.tif 000077
【０３０３】
ジエチル  ２，２−ジメチルプロパンイミドアミド  塩酸塩（１．３６ｇ）と（エトキシメチレン）マロネート（２．１６ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（６．８ｇ）を氷冷下で加えた後、８０℃で５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下で１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、目的物（１．６５ｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 225 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.41 (3H, m), 1.43 (9H, s), 4.32-4.41 (2H, m), 8.72 (1H, s).【０３０４】
参考例１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２〜７）を得た。【０３０５】
参考例２
エチル  ２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３０６】
【化７７】
0005441705.tif 000078
【０３０７】
MS (ESI+, m/e) 211 (M+1)【０３０８】
参考例３
エチル  ２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３０９】
【化７８】
0005441705.tif 000079
【０３１０】
MS (ESI+, m/e) 209 (M+1)【０３１１】
参考例４
エチル  ６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３１２】
【化７９】
0005441705.tif 000080
【０３１３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t), 4.26 (2H, q), 7.52-7.70 (3H, m), 8.17 (2H, d), 8.64 (1H, s), 13.20 (1H, br s).【０３１４】
参考例５
エチル  ２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３１５】
【化８０】
0005441705.tif 000081
【０３１６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t), 2.34 (3H, s), 4.21 (2H, q), 8.41 (1H, s), 12.94 (1H, br s).【０３１７】
参考例６
エチル  ２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３１８】
【化８１】
0005441705.tif 000082
【０３１９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.60 (2H, q), 4.21 (2H, q), 8.45 (1H, s), 12.90 (1H, br s).【０３２０】
参考例７
エチル  ６−オキソ−２−（２−チエニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３２１】
【化８２】
0005441705.tif 000083
【０３２２】
MS (ESI+, m/e) 251 (M+1)【０３２３】
参考例８
エチル  ４−メチル−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【０３２４】
【化８３】
0005441705.tif 000084
【０３２５】
トリフルオロアセトアミジン（２．４７ｇ）とジエチル  エチリデンマロネート（３．６４ｍｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、９０℃で終夜かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水に溶解し、1Ｍ塩酸でｐＨ４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して得られた油状物（５７０ｍｇ）を四塩化炭素（４５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８１ｍｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１６ｍｇ）、および炭酸カリウム（２．９０ｇ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、水層を分取し、水層を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、目的物（３１３ｍｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49 (3H, t), 2.85 (3H, s), 4.22-4.42 (1H, m), 4.55 (2H, q).【０３２６】
参考例９
２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルニコチン酸【０３２７】
【化８４】
0005441705.tif 000085
【０３２８】
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（１．７２ｇ）とフルフリルアミン（１．９４ｇ）を１−メチルピロリジン−２−オン（２５ｍｌ）に溶解させ、１５０℃で終夜かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮し、析出物をろ取することにより、目的物（８３８ｍｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.26 (1H, d), 6.32 (1H, dd), 6.46 (1H, d), 7.33-7.40 (1H, m), 8.05-8.14 (2H, m).【０３２９】
参考例９に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１０〜１１）を得た。【０３３０】
参考例１０
６−メチル−２−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝ニコチン酸【０３３１】
【化８５】
0005441705.tif 000086
【０３３２】
1H-NMR (CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.89 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.97-8.07 (2H, m).【０３３３】
参考例１１
６−メチル−２−［（２−チエニルメチル）アミノ］ニコチン酸【０３３４】
【化８６】
0005441705.tif 000087
【０３３５】
1H-NMR (CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 4.94 (2H, d), 6.47 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.19 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.13 (s, 1H).【０３３６】
参考例１２
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸【０３３７】
【化８７】
0005441705.tif 000088
【０３３８】
エチル  ４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート（１．７１ｇ）の２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液にフルフリルアミン（７１４ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９５０ｍｇ）を加え、室温で１０分間かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加えて析出物をろ取した。その析出物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で５時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨを３に調整し、析出した結晶をろ取することにより、目的物（１．７５ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.48 (3H, s), 4.72 (2H, d), 6.30 (1H, d), 6.39-6.45 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.74 (1H, t), 13.34 (1H, s).【０３３９】
参考例１２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１３〜２０）を得た。【０３４０】
参考例１３
４−（ベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸【０３４１】
【化８８】
0005441705.tif 000089
【０３４２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 4.71 (2H, d), 7.23-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 8.53 (1H, s), 8.90 (1H, t), 13.28 (1H, s).【０３４３】
参考例１４
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３４４】
【化８９】
0005441705.tif 000090
【０３４５】
MS (ESI+, m/e) 288 (M+1)【０３４６】
参考例１５
４−（ベンジルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３４７】
【化９０】
0005441705.tif 000091
【０３４８】
1H-NMR (CDCl3) δ 4.82 (2H, d), 7.28-7.41 (5H, m), 8.65 (1H, br s), 9.01 (1H, s).【０３４９】
参考例１６
４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３５０】
【化９１】
0005441705.tif 000092
【０３５１】
1H-NMR (CDCl3) δ 4.95 (2H, s), 7.10 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.99 (1H, s).【０３５２】
参考例１７
４−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３５３】
【化９２】
0005441705.tif 000093
【０３５４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.48-1.65 (1H, m), 1.77-2.00 (3H, m), 3.53 (1H, dd), 3.58-3.72 (2H, m), 3.78 (1H, t), 4.05 (1H, dd), 8.79-8.90 (2H, m), 13.99 (1H, br s).【０３５５】
参考例１８
４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３５６】
【化９３】
0005441705.tif 000094
【０３５７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t), 3.48 (2H, q), 3.57 (2H, d), 3.67 (2H, q), 8.83 (1H, s), 8.84-8.91 (1H, m), 13.94 (1H, br s).【０３５８】
参考例１９
４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３５９】
【化９４】
0005441705.tif 000095
【０３６０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.77-1.87 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.41 (2H, t), 3.57 (2H, q), 8.81 (1H, s), 8.88 (1H, t), 13.87 (1H, br s).【０３６１】
参考例２０
４−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３６２】
【化９５】
0005441705.tif 000096
【０３６３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.86-0.94 (3H, m), 1.23-1.39 (2H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 3.51 (2H, q), 8.76 (1H, t), 8.81 (1H, s), 13.90 (1H, br s).【０３６４】
参考例２１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸【０３６５】
【化９６】
0005441705.tif 000097
【０３６６】
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２．９０ｇ）をオキシ塩化リン（９．６ｇ）に懸濁させ、１００℃で２時間かき混ぜた。オキシ塩化リンを減圧留去した後、０℃に冷却して飽和重曹水と水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を２−プロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、フルフリルアミン（１．２０ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．２６ｍｌ）を加えた後、１００℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール（１５ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸で水層のｐＨを３に調整した後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、目的物（３．３０ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (9H, s), 4.77 (2H, d), 6.32 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.99 (1H, s).【０３６７】
参考例２１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２２〜３２）を得た。【０３６８】
参考例２２
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸【０３６９】
【化９７】
0005441705.tif 000098
【０３７０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (6H, d), 2.94-3.09 (1H, m), 4.78 (2H, d), 6.33 (1H, d), 6.41 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.09 (1H, s).【０３７１】
参考例２３
２−シクロプロピル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸【０３７２】
【化９８】
0005441705.tif 000099
【０３７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.08-1.29 (4H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 4.73 (2H, d), 6.31 (1H, d), 6.42 (1H, t), 7.60 (1H, t), 8.67 (1H, s), 9.40 (1H, s).【０３７４】
参考例２４
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸【０３７５】
【化９９】
0005441705.tif 000100
【０３７６】
1H-NMR (CDCl3) δ 4.86 (2H, d), 6.36-6.42 (2H, m), 7.48-7.61 (4H, m), 8.42 (2H, dd), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s).【０３７７】
参考例２５
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−メチルピリミジン−５−カルボン酸【０３７８】
【化１００】
0005441705.tif 000101
【０３７９】
MS (ESI+, m/e) 234 (M+1)【０３８０】
参考例２６
２−エチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸【０３８１】
【化１０１】
0005441705.tif 000102
【０３８２】
MS (ESI+, m/e) 248 (M+1)【０３８３】
参考例２７
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−（２−チエニル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３８４】
【化１０２】
0005441705.tif 000103
【０３８５】
MS (ESI+, m/e) 302 (M+1)【０３８６】
参考例２８
２−イソプロピル−４−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸【０３８７】
【化１０３】
0005441705.tif 000104
【０３８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.59 (1H, td), 1.78-2.00 (3H, m), 3.03 (1H, dt), 3.55-3.83 (4H, m), 3.99-4.13 (1H, m), 8.69 (1H, s), 9.10 (1H, br s).【０３８９】
参考例２９
４−［（２−エトキシエチル）アミノ］−２−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸【０３９０】
【化１０４】
0005441705.tif 000105
【０３９１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t), 1.26 (6H, d), 2.98-3.17 (1H, m), 3.49 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.77 (2H, q), 8.70 (1H, s), 9.34 (1H, br s).【０３９２】
参考例３０
２−イソプロピル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸【０３９３】
【化１０５】
0005441705.tif 000106
【０３９４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.78-1.88 (2H, m), 2.96-3.17 (1H, m), 3.16-3.31 (3H, m), 3.41 (2H, t), 3.63 (2H, q), 8.65 (1H, s), 9.09 (1H, br s).【０３９５】
参考例３１
４−（ブチルアミノ）−２−イソプロピルピリミジン−５−カルボン酸【０３９６】
【化１０６】
0005441705.tif 000107
【０３９７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t), 1.21 (6H, d), 1.26-1.41 (2H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 2.85-2.98 (1H, m), 3.42-3.57 (2H, m), 8.42 (1H, br s), 8.62 (1H, s), 13.21 (1H, br s).【０３９８】
参考例３２
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸【０３９９】
【化１０７】
0005441705.tif 000108
【０４００】
MS (ESI+, m/e) 302 (M+1)【０４０１】
参考例３３
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート【０４０２】
【化１０８】
0005441705.tif 000109
【０４０３】
ピリジン−３，５−ジカルボン酸（１００ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化チオニル（１３０ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を加熱還流下３時間かき混ぜた後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（１１７ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (6H, s), 8.88(1H, t), 9.37(2H, d).【０４０４】
参考例３４
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０４０５】
【化１０９】
0005441705.tif 000110
【０４０６】
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５５ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）、６Ｍ塩酸（７０ｍｌ）に溶解し、ロジウム−炭素（５．５ｇ）を加えた。反応液を水素加圧下（５気圧）室温で３時間、その後５０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（６０ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６８ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１２時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を０．５Ｍ塩酸に溶解して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（７：１〜１：４）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、目的物（１５．６ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63(3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d).【０４０７】
参考例３５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４０８】
【化１１０】
0005441705.tif 000111
【０４０９】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５７５ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（０．５２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えて８０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（０．５２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えて８０℃で２時間かき混ぜた。反応液を水、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（７０ｍｇ）を加えて常温常圧で１２時間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３７０ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s).【０４１０】
参考例３６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４１１】
【化１１１】
0005441705.tif 000112
【０４１２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３７０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、イソブチルアルデヒド（０．１３７ｍｌ）、酢酸（８５μｌ）、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７５９ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物（４３９ｍｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.17-1.41 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.30 (2H, dd), 2.47 (2H, d), 2.52 (1H, dt), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.26 (2H, br s).【０４１３】
参考例３７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４１４】
【化１１２】
0005441705.tif 000113
【０４１５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（３８５ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２５５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて８０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４４０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４８８ｍｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０〜１：４）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)【０４１６】
参考例３８
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【０４１７】
【化１１３】
0005441705.tif 000114
【０４１８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２５０ｍｇ）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈した後、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ３に調整し、析出物をろ取することにより、目的物（２０５ｍｇ）を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)【０４１９】
参考例３９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−（アミノカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０４２０】
【化１１４】
0005441705.tif 000115
【０４２１】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１．０３ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（４２０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５２０μｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）溶液を室温で２４時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９４４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)【０４２２】
参考例４０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【０４２３】
【化１１５】
0005441705.tif 000116
【０４２４】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（５２ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、４−メチルピペリジン−４−オール  １塩酸塩（２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（７５μｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)【０４２５】
参考例４１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０４２６】
【化１１６】
0005441705.tif 000117
【０４２７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２８０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（２．４５ｍｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)【０４２８】
参考例４２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０４２９】
【化１１７】
0005441705.tif 000118
【０４３０】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６．１６ｇ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（２．６０ｇ）およびエタノール（２４ｍｌ）の混合物を７０℃に加熱して溶解し、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、再度エタノール（７ｍｌ）に溶解して再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水に懸濁し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物（９１５ｍｇ）を粉末として得た。
比旋光度［α］Ｄ２０：−６．２°（乾燥後、２０．１２ｍｇ、メタノール、２ｍｌ、１００ｍｍ）
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s).【０４３１】
参考例４３
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４３２】
【化１１８】
0005441705.tif 000119
【０４３３】
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）（１５０ｍｇ）を加えて常温常圧で５時間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（１．８３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s).【０４３４】
参考例４４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４３５】
【化１１９】
0005441705.tif 000120
【０４３６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．８３ｇ）、イソブチルアルデヒド（０．７８ｍｌ）および酢酸（０．４９ｍｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．８０ｇ）を加えて室温で７時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチル１００％〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．４２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m).【０４３７】
参考例４５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸【０４３８】
【化１２０】
0005441705.tif 000121
【０４３９】
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（４３．９ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｍｌ）を加えて室温で４０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸で水層のｐＨを８に調整した後、混合物を減圧濃縮し、２−プロパノールで共沸した。残留物をアセトンに懸濁し、不溶性粉末をろ取した。得られた粉末を１Ｍ塩酸中に懸濁してｐＨを３に調整した後、混合物を減圧濃縮した。残留物を２−プロパノールで共沸した後、アセトン中に懸濁して不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３２．８ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 8.99 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 12.47 (1H, br s).【０４４０】
参考例４６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４４１】
【化１２１】
0005441705.tif 000122
【０４４２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（３．２５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（４．３ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて加熱還流下２．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４．１３ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９．１５ｍｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加えて室温で８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９〜２：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６．２９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)【０４４３】
参考例４６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例４７）を得た。【０４４４】
参考例４７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４４５】
【化１２２】
0005441705.tif 000123
【０４４６】
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)【０４４７】
参考例４８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０４４８】
【化１２３】
0005441705.tif 000124
【０４４９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．９８ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に３−メトキシプロピルアミン（１．１９ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．１５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)【０４５０】
参考例４９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【０４５１】
【化１２４】
0005441705.tif 000125
【０４５２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．０８ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）およびＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．７９ｍｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（１．０５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 550 (M+1)【０４５３】
参考例５０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０４５４】
【化１２５】
0005441705.tif 000126
【０４５５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ）、モルホリン（５２μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＢＯＰ試薬（２６５ｍｇ）を加えて室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 619 (M+1)【０４５６】
実施例１（Ａ法）
３−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン【０４５７】
【化１２６】
0005441705.tif 000127
【０４５８】
２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルニコチン酸（６５．０ｍｇ）と２−エチルピペリジン（４７．５ｍｇ）のＤＭＦ（２．８ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（４５．９ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（６５．２ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.81 (3H, s), 1.38-1.62 (4H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.83-2.97 (3H, m), 4.65 (2H, d), 5.80 (1H, s), 6.22 (1H, d), 6.26-6.34 (1H, m), 6.43 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.33 (1H, s).【０４５９】
実施例２（Ｂ法）
Ｎ−（２−フリルメチル）−３−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−６−メチルピリジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０４６０】
【化１２７】
0005441705.tif 000128
【０４６１】
２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルニコチン酸（１３．９ｍｇ）と（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（８．３ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液にＨＯＢｔ（９．７ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（１３．８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、目的の画分を窒素吹き付け装置で濃縮することにより、目的物（１２．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 330 (M+1)【０４６２】
実施例３（Ｃ法）
［（２Ｒ）−１−（｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−イル］（ジフェニル）メタノール【０４６３】
【化１２８】
0005441705.tif 000129
【０４６４】
２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルニコチン酸（１３．９ｍｇ）とジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール（１８．２ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（９．７ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（１３．８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、目的の画分をＭＰ−ＣＯ３樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）に通し、トリフルオロ酢酸を除去した。得られた溶液を窒素吹き付け装置により濃縮することにより、目的物（１０．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 468 (M+1)【０４６５】
実施例４（Ｄ法）
５−［（２−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン  ２塩酸塩【０４６６】
【化１２９】
0005441705.tif 000130
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−４−（｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−イソプロピルピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍｌ）に溶解した後、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え析出物をろ取することにより、目的物（７４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０４６８】
実施例５（Ｅ法）
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン【０４６９】
【化１３０】
0005441705.tif 000131
【０４７０】
４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１９．１ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバマート（１３．４ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液にＨＯＢｔ（９．７ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（１３．８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液（２０％（Ｖ／Ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解させ、室温で３時間かき混ぜた。反応液をＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社製）のカラムに通して目的物を樹脂に固定した後、樹脂をメタノール（６ｍｌ）で洗浄した。２Ｍアンモニア−メタノール溶液（６ｍｌ）をカラムに通し、溶出した液を窒素吹き付け装置により濃縮することにより、目的物（６．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 334 (M+1)【０４７１】
実施例６（Ｆ法）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０４７２】
【化１３１】
0005441705.tif 000132
【０４７３】
エチル  ２−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート（２５０ｍｇ）に６Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え室温で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（１４６ｍｇ）、２−エチルピペリジン（１６３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（２７５ｍｇ）を加え室温で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（０：１〜１：９）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、その溶液（０．５ｍｌ）にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロりん酸塩（３５．０ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（９．１ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液を加え室温で２０分間かき混ぜた後、１−シクロプロピルメタンアミン（６．４ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液を加え７０℃で終夜かき混ぜた。反応液を２％重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製し、目的画分を窒素吹き付け装置で濃縮することにより、目的物（１５．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 331 (M+1)【０４７４】
上記の実施例１（Ａ法）〜実施例６（Ｆ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例７〜９２に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、Ａ法等のようにフリー体として、もしくはＢ法等のように逆相分取ＨＰＬＣの目的画分を濃縮してトリフルオロ酢酸塩として、もしくはＤ法等のように４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより塩酸塩として単離した。【０４７５】
実施例７
３−（アゼパン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン【０４７６】
【化１３２】
0005441705.tif 000133
【０４７７】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.86 (8H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (4H, s), 4.65 (2H, d), 5.81 (1H, t), 6.23 (1H, d), 6.27-6.34 (1H, m), 6.43 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.34 (1H, d).【０４７８】
実施例８
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−フェニル−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−４−アミン【０４７９】
【化１３３】
0005441705.tif 000134
【０４８０】
MS (ESI+, m/e) 363 (M+1)【０４８１】
実施例９
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−フェニルピリミジン−４−アミン【０４８２】
【化１３４】
0005441705.tif 000135
【０４８３】
MS (ESI+, m/e) 391 (M+1)【０４８４】
実施例１０
１−（｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−フェニルピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−３−オール【０４８５】
【化１３５】
0005441705.tif 000136
【０４８６】
MS (ESI+, m/e) 379 (M+1)【０４８７】
実施例１１
１−（｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−フェニルピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール【０４８８】
【化１３６】
0005441705.tif 000137
【０４８９】
MS (ESI+, m/e) 379 (M+1)【０４９０】
実施例１２
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０４９１】
【化１３７】
0005441705.tif 000138
【０４９２】
MS (ESI+, m/e) 383 (M+1)【０４９３】
実施例１３
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−メチルピリミジン−４−アミン【０４９４】
【化１３８】
0005441705.tif 000139
【０４９５】
MS (ESI+, m/e) 329 (M+1)【０４９６】
実施例１４
２−エチル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０４９７】
【化１３９】
0005441705.tif 000140
【０４９８】
MS (ESI+, m/e) 343 (M+1)【０４９９】
実施例１５
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−チエニル）ピリミジン−４−アミン【０５００】
【化１４０】
0005441705.tif 000141
【０５０１】
MS (ESI+, m/e) 397 (M+1)【０５０２】
実施例１６
Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０５０３】
【化１４１】
0005441705.tif 000142
【０５０４】
MS (ESI+, m/e) 369 (M+1)【０５０５】
実施例１７
Ｎ−ベンジル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０５０６】
【化１４２】
0005441705.tif 000143
【０５０７】
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)【０５０８】
実施例１８
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０５０９】
【化１４３】
0005441705.tif 000144
【０５１０】
MS (ESI+, m/e) 397 (M+1)【０５１１】
実施例１９
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン【０５１２】
【化１４４】
0005441705.tif 000145
【０５１３】
MS (ESI+, m/e) 357 (M+1)【０５１４】
実施例２０
２−シクロプロピル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０５１５】
【化１４５】
0005441705.tif 000146
【０５１６】
MS (ESI+, m/e) 355 (M+1)【０５１７】
実施例２１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０５１８】
【化１４６】
0005441705.tif 000147
【０５１９】
MS (ESI+, m/e) 371 (M+1)【０５２０】
実施例２２
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン【０５２１】
【化１４７】
0005441705.tif 000148
【０５２２】
MS (ESI+, m/e) 361 (M+1)【０５２３】
実施例２３
５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０５２４】
【化１４８】
0005441705.tif 000149
【０５２５】
MS (ESI+, m/e) 384 (M+1)【０５２６】
実施例２４
Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０５２７】
【化１４９】
0005441705.tif 000150
【０５２８】
MS (ESI+, m/e) 397 (M+1)【０５２９】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−４−｛［４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシラート【０５３０】
【化１５０】
0005441705.tif 000151
【０５３１】
MS (ESI+, m/e) 484 (M+1)【０５３２】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−４−（｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−イソプロピルピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート【０５３３】
【化１５１】
0005441705.tif 000152
【０５３４】
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)【０５３５】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−イソプロピルピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−イル］メチル｝カルバマート【０５３６】
【化１５２】
0005441705.tif 000153
【０５３７】
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)【０５３８】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバマート【０５３９】
【化１５３】
0005441705.tif 000154
【０５４０】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1) 【０５４１】
実施例２９
１−（｛２−［（２−フリルメチル）アミノ］−６−メチルピリジン−３−イル｝カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩【０５４２】
【化１５４】
0005441705.tif 000155
【０５４３】
MS (ESI+, m/e) 392 (M+1)【０５４４】
実施例３０
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（メチルチオ）−５−｛［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５４５】
【化１５５】
0005441705.tif 000156
【０５４６】
MS (ESI+, m/e) 423 (M+1)【０５４７】
実施例３１
Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−イソブチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５４８】
【化１５６】
0005441705.tif 000157
【０５４９】
MS (ESI+, m/e) 375 (M+1)【０５５０】
実施例３２
Ｎ−ベンジル−５−［（２−イソブチルピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５５１】
【化１５７】
0005441705.tif 000158
【０５５２】
MS (ESI+, m/e) 385 (M+1)【０５５３】
実施例３３
３−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］ピリジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５５４】
【化１５８】
0005441705.tif 000159
【０５５５】
MS (ESI+, m/e) 342 (M+1)【０５５６】
実施例３４
３−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−６−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）ピリジン−２−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５５７】
【化１５９】
0005441705.tif 000160
【０５５８】
MS (ESI+, m/e) 344 (M+1)【０５５９】
実施例３５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリミジン−４−アミン  ２トリフルオロ酢酸塩【０５６０】
【化１６０】
0005441705.tif 000161
【０５６１】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０５６２】
実施例３６
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−４−メチルピペリジン−４−オール  トリフルオロ酢酸塩【０５６３】
【化１６１】
0005441705.tif 000162
【０５６４】
MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)【０５６５】
実施例３７
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０５６６】
【化１６２】
0005441705.tif 000163
【０５６７】
MS (ESI+, m/e) 386 (M+1)【０５６８】
実施例３８
１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０５６９】
【化１６３】
0005441705.tif 000164
【０５７０】
MS (ESI+, m/e) 386 (M+1)【０５７１】
実施例３９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０５７２】
【化１６４】
0005441705.tif 000165
【０５７３】
MS (ESI+, m/e) 331 (M+1)【０５７４】
実施例４０
５−（ペルヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５７５】
【化１６５】
0005441705.tif 000166
【０５７６】
MS (ESI+, m/e) 371 (M+1)【０５７７】
実施例４１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０５７８】
【化１６６】
0005441705.tif 000167
【０５７９】
MS (ESI+, m/e) 371 (M+1)【０５８０】
実施例４２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  ２トリフルオロ酢酸塩【０５８１】
【化１６７】
0005441705.tif 000168
【０５８２】
MS (ESI+, m/e) 454 (M+1)【０５８３】
実施例４３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−｛［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−アミン  ２トリフルオロ酢酸塩【０５８４】
【化１６８】
0005441705.tif 000169
【０５８５】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)【０５８６】
実施例４４
５−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５８７】
【化１６９】
0005441705.tif 000170
【０５８８】
MS (ESI+, m/e) 433 (M+1)【０５８９】
実施例４５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（３−フェニルチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５９０】
【化１７０】
0005441705.tif 000171
【０５９１】
MS (ESI+, m/e) 437 (M+1)【０５９２】
実施例４６
５−［（２−ベンジルピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５９３】
【化１７１】
0005441705.tif 000172
【０５９４】
MS (ESI+, m/e) 419 (M+1)【０５９５】
実施例４７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−｛［２−（２−フェニルエチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５９６】
【化１７２】
0005441705.tif 000173
【０５９７】
MS (ESI+, m/e) 433 (M+1)【０５９８】
実施例４８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０５９９】
【化１７３】
0005441705.tif 000174
【０６００】
MS (ESI+, m/e) 411 (M+1)【０６０１】
実施例４９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０６０２】
【化１７４】
0005441705.tif 000175
【０６０３】
MS (ESI+, m/e) 371 (M+1)【０６０４】
実施例５０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−イソブチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０６０５】
【化１７５】
0005441705.tif 000176
【０６０６】
MS (ESI+, m/e) 385 (M+1)【０６０７】
実施例５１
［１−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］メタノール  トリフルオロ酢酸塩【０６０８】
【化１７６】
0005441705.tif 000177
【０６０９】
MS (ESI+, m/e) 373 (M+1)【０６１０】
実施例５２
５−（ペルヒドロアゾニン−１−イルカルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  トリフルオロ酢酸塩【０６１１】
【化１７７】
0005441705.tif 000178
【０６１２】
MS (ESI+, m/e) 385 (M+1)【０６１３】
実施例５３
Ｎ−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−イソプロピルピリミジン−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０６１４】
【化１７８】
0005441705.tif 000179
【０６１５】
MS (ESI+, m/e) 407 (M+1)【０６１６】
実施例５４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０６１７】
【化１７９】
0005441705.tif 000180
【０６１８】
MS (ESI+, m/e) 361 (M+1)【０６１９】
実施例５５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩【０６２０】
【化１８０】
0005441705.tif 000181
【０６２１】
MS (ESI+, m/e) 368 (M+1)【０６２２】
実施例５６
５−［（２−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン  ２トリフルオロ酢酸塩【０６２３】
【化１８１】
0005441705.tif 000182
【０６２４】
MS (ESI+, m/e) 384 (M+1)【０６２５】
実施例５７
５−｛［２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン  ２塩酸塩【０６２６】
【化１８２】
0005441705.tif 000183
【０６２７】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０６２８】
実施例５８
５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  ２塩酸塩【０６２９】
【化１８３】
0005441705.tif 000184
【０６３０】
MS (ESI+, m/e) 372 (M+1)【０６３１】
実施例５９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−アミン  ２塩酸塩【０６３２】
【化１８４】
0005441705.tif 000185
【０６３３】
MS (ESI+, m/e) 386 (M+1)【０６３４】
実施例６０
５−（｛４−［（ベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン  ２塩酸塩【０６３５】
【化１８５】
0005441705.tif 000186
【０６３６】
MS (ESI+, m/e) 462 (M+1)【０６３７】
実施例６１
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（メチルチオ）−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−４−アミン【０６３８】
【化１８６】
0005441705.tif 000187
【０６３９】
MS (ESI+, m/e) 334 (M+1)【０６４０】
実施例６２
５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン【０６４１】
【化１８７】
0005441705.tif 000188
【０６４２】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０６４３】
実施例６３
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−イソプロピル−５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−アミン【０６４４】
【化１８８】
0005441705.tif 000189
【０６４５】
MS (ESI+, m/e) 372 (M+1)【０６４６】
実施例６４
５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６４７】
【化１８９】
0005441705.tif 000190
【０６４８】
MS (ESI+, m/e) 356 (M+1)【０６４９】
実施例６５
２−シクロプロピル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−アミン【０６５０】
【化１９０】
0005441705.tif 000191
【０６５１】
MS (ESI+, m/e) 370 (M+1)【０６５２】
実施例６６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−４−アミン【０６５３】
【化１９１】
0005441705.tif 000192
【０６５４】
MS (ESI+, m/e) 344 (M+1)【０６５５】
実施例６７
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６５６】
【化１９２】
0005441705.tif 000193
【０６５７】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０６５８】
実施例６８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−［（２−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリミジン−４−アミン【０６５９】
【化１９３】
0005441705.tif 000194
【０６６０】
MS (ESI+, m/e) 420 (M+1)【０６６１】
実施例６９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６６２】
【化１９４】
0005441705.tif 000195
【０６６３】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０６６４】
実施例７０
５−｛［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６６５】
【化１９５】
0005441705.tif 000196
【０６６６】
MS (ESI+, m/e) 387 (M+1)【０６６７】
実施例７１
５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６６８】
【化１９６】
0005441705.tif 000197
【０６６９】
MS (ESI+, m/e) 372 (M+1)【０６７０】
実施例７２
５−｛［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６７１】
【化１９７】
0005441705.tif 000198
【０６７２】
MS (ESI+, m/e) 372 (M+1)【０６７３】
実施例７３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン−４−アミン【０６７４】
【化１９８】
0005441705.tif 000199
【０６７５】
MS (ESI+, m/e) 386 (M+1)【０６７６】
実施例７４
５−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０６７７】
【化１９９】
0005441705.tif 000200
【０６７８】
MS (ESI+, m/e) 384 (M+1)【０６７９】
実施例７５
Ｎ−（２−フリルメチル）−５−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０６８０】
【化２００】
0005441705.tif 000201
【０６８１】
MS (ESI+, m/e) 398 (M+1)【０６８２】
実施例７６
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６８３】
【化２０１】
0005441705.tif 000202
【０６８４】
MS (ESI+, m/e) 344 (M+1)【０６８５】
実施例７７
５−［（３−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６８６】
【化２０２】
0005441705.tif 000203
【０６８７】
MS (ESI+, m/e) 358 (M+1)【０６８８】
実施例７８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（２−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６８９】
【化２０３】
0005441705.tif 000204
【０６９０】
MS (ESI+, m/e) 372 (M+1)【０６９１】
実施例７９
５−［（３−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−フリルメチル）−２−（２−チエニル）ピリミジン−４−アミン【０６９２】
【化２０４】
0005441705.tif 000205
【０６９３】
MS (ESI+, m/e) 384 (M+1)【０６９４】
実施例８０
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０６９５】
【化２０５】
0005441705.tif 000206
【０６９６】
MS (ESI+, m/e) 374 (M+1)【０６９７】
実施例８１
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン【０６９８】
【化２０６】
0005441705.tif 000207
【０６９９】
MS (ESI+, m/e) 348 (M+1)【０７００】
実施例８２
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０７０１】
【化２０７】
0005441705.tif 000208
【０７０２】
MS (ESI+, m/e) 362 (M+1)【０７０３】
実施例８３
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン【０７０４】
【化２０８】
0005441705.tif 000209
【０７０５】
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)【０７０６】
実施例８４
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０７０７】
【化２０９】
0005441705.tif 000210
【０７０８】
MS (ESI+, m/e) 362 (M+1)【０７０９】
実施例８５
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−２−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−４−アミン【０７１０】
【化２１０】
0005441705.tif 000211
【０７１１】
MS (ESI+, m/e) 336 (M+1)【０７１２】
実施例８６
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−ブチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン【０７１３】
【化２１１】
0005441705.tif 000212
【０７１４】
MS (ESI+, m/e) 346 (M+1)【０７１５】
実施例８７
５−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−ブチル−２−イソプロピルピリミジン−４−アミン【０７１６】
【化２１２】
0005441705.tif 000213
【０７１７】
MS (ESI+, m/e) 320 (M+1)【０７１８】
実施例８８
Ｎ−イソブチル−２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−４−アミン【０７１９】
【化２１３】
0005441705.tif 000214
【０７２０】
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)【０７２１】
実施例８９
メチル  Ｎ−［２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−４−イル］グリシネート【０７２２】
【化２１４】
0005441705.tif 000215
【０７２３】
MS (ESI+, m/e) 322 (M+1)【０７２４】
実施例９０
２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−４−アミン【０７２５】
【化２１５】
0005441705.tif 000216
【０７２６】
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)【０７２７】
実施例９１
２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−４−アミン【０７２８】
【化２１６】
0005441705.tif 000217
【０７２９】
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)【０７３０】
実施例９２
２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−アミン【０７３１】
【化２１７】
0005441705.tif 000218
【０７３２】
MS (ESI+, m/e) 341 (M+1)【０７３３】
実施例９３（Ｇ法）
Ｎ−［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（アミノカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−イソブチルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０７３４】
【化２１８】
0005441705.tif 000219
【０７３５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−（アミノカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを加えて析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、目的物（２１８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)【０７３６】
実施例９４（Ｈ法）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−｛（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−イソブチルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０７３７】
【化２１９】
0005441705.tif 000220
【０７３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサンを加えて析出物をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより、目的物（１０４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)【０７３９】
上記の実施例９３（Ｇ法）〜実施例９４（Ｈ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例９５〜９６に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、Ｇ法およびＨ法のように塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより塩酸塩として単離した。【０７４０】
実施例９５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−イソブチルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０７４１】
【化２２０】
0005441705.tif 000221
【０７４２】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【０７４３】
実施例９６
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【０７４４】
【化２２１】
0005441705.tif 000222
【０７４５】
MS (ESI+, m/e) 464 (M+1)【０７４６】
実施例９７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０７４７】
【化２２２】
0005441705.tif 000223
【０７４８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（９３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)【０７４９】
実施例９８（Ｉ法）
メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【０７５０】
【化２２３】
0005441705.tif 000224
【０７５１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（５１．１ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に３−メチルチオプロピルアミン（２１ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。反応液に２％重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液（２０％（Ｖ／Ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解させ、室温で６時間かき混ぜた。反応液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えて中和した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を窒素吹き付け装置により濃縮することにより、目的物（６．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)【０７５２】
上記の実施例９８（Ｉ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例９９に記載した化合物を得た。ただし、化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、フリー体として単離した。【０７５３】
実施例９９
メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［｛［４−（ベンジルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル］カルボニル｝（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【０７５４】
【化２２４】
0005441705.tif 000225
【０７５５】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)【０７５６】
参考例５１
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸、（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート【０７５７】
【化２２５】
0005441705.tif 000226
【０７５８】
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５５ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）および６Ｍ塩酸（７０ｍｌ）に溶解し、ロジウム−炭素（５．５ｇ）を加えた。反応液を水素加圧下（５気圧）、室温で３時間、その後、５０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（６０ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１２時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を０．５Ｍ塩酸に溶解して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（７：１〜１：４）で溶出する画分を得た。低極性側の画分を減圧濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（２２．２ｇ）を得た。高極性側の画分を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１５．６ｇ）を粉末として得た。ろ液を減圧濃縮することにより、（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物（８．９ｇ）を得た。【０７５９】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63 (3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d).【０７６０】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の混合物
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.50 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.96-2.22 (1H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.34-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.55-8.47 (1H, m).【０７６１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36-1.50 (2H, m), 1.46 (7H, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.99-2.16 (1H, m), 2.38-2.55 (2H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 2.81 (1H, t), 3.39-3.60 (1H, m), 3.64-3.81 (6H, m), 4.35 (1H, br s).【０７６２】
参考例５２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸【０７６３】
【化２２６】
0005441705.tif 000227
【０７６４】
ジメチル  ピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５０ｇ）を酢酸（３００ｍｌ）に溶解し、５％ロジウムカーボン（５ｇ）を加えて水素加圧下（５気圧）、５０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１０７ｍｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｍ塩酸を加えてｐＨ３にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２８ｍｌ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してからジエチルエーテルで２回洗浄し、塩基性の水層を６Ｍ塩酸により酸性（ｐＨ３）とした。析出する粉末をろ取し、水で洗浄し、風乾した。得られた粉末（５５ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に加熱溶解した後、メタノール量が半分になるまで減圧濃縮した。これに水（５０ｍｌ）を加え、室温で一晩静置した。析出する白色粉末をろ取し、冷メタノール／水＝２／１（２００ｍｌ）で洗浄し、風乾することで目的物（３８ｇ）を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63 (3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d).【０７６５】
参考例５３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０７６６】
【化２２７】
0005441705.tif 000228
【０７６７】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸（２２２ｇ）を無水酢酸（２Ｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。トルエン（２００ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、この操作を２回繰り返して得られた残留物とキニジン（１４２ｇ）をＴＨＦ（９００ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。メタノール（１６１ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下し、同温度下で７時間攪拌した。ＴＨＦ（約７００ｍｌ）を減圧留去し、酢酸エチルを加えて２規定塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて２規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られる残留物（１０６ｇ）をエタノール（４１０ｍｌ）に懸濁させた後、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（４５ｇ）を加え、７５℃に加熱して溶解させた。この熱エタノール溶液をすばやくろ過し、ろ液を室温で１２時間静置した。晶出した無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した後、風乾して得られた固体を水（４９０ｍｌ）に懸濁させ、これに飽和硫酸水素カリウム水溶液（４９０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して目的物（１４８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s).【０７６８】
参考例５４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０７６９】
【化２２８】
0005441705.tif 000229
【０７７０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジメチル  ピペリジン−１，３，５−トリカルボキシラート（７５ｇ）をメタノール（３７５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５ｍｌ）を室温で滴下して加えた。反応液を室温で１４時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて希釈してから酢酸エチルで２回洗浄し、塩基性の水層を６Ｍ塩酸により酸性（ｐＨ２）とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（７１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.50 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.96-2.22 (1H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.34-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.55-8.47 (1H, m).【０７７１】
参考例４３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例５５）を得た。【０７７２】
参考例５５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０７７３】
【化２２９】
0005441705.tif 000230
【０７７４】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.19-1.41 (3H, m), 1.46-1.50 (9H, m), 1.82-2.78 (4H, m), 3.49 (1H, m), 3.64-3.73 (3H, m), 4.15 (2H, br s).【０７７５】
参考例４４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例５６）を得た。【０７７６】
参考例５６
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０７７７】
【化２３０】
0005441705.tif 000231
【０７７８】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.93-1.09 (2H, m), 1.02 (4H, d), 1.45 (9H, d), 2.05 (3H, s), 2.65-2.79 (2H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.49 (2H, s), 3.58-3.75 (3H, m), 3.94 (1H, d).【０７７９】
参考例５７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０７８０】
【化２３１】
0005441705.tif 000232
【０７８１】
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８３ｇ）をトルエン（３６ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１．７０ｍｌ）を加えて１００℃で１時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（１．５３ｍｌ）およびトリエチルアミン（７．００ｍｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、０．５Ｍ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３〜３：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２．７８ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)【０７８２】
参考例５８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０７８３】
【化２３２】
0005441705.tif 000233
【０７８４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１５ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、６００ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（９８．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).【０７８５】
参考例５９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０７８６】
【化２３３】
0005441705.tif 000234
【０７８７】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（４９．２ｇ）、モルホリン（１１．４ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３０．０ｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（６２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).【０７８８】
参考例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０７８９】
【化２３４】
0005441705.tif 000235
【０７９０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ）および水酸化パラジウム（II）−炭素（５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物と酢酸（８．８ｍｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、２−メチルプロパナール（１４．０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）〜酢酸エチル１００％〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).【０７９１】
参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０７９２】
【化２３５】
0005441705.tif 000236
【０７９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ）、イソブチルアルデヒド（２．６６ｍｌ）および酢酸（１．７２ｍｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３．２ｇ）を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79-1.15 (8H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 1.36-1.56 (11H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 3.68-3.91 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 257 (M+1)【０７９４】
参考例６１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例６２〜６３）を得た。【０７９５】
参考例６２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０７９６】
【化２３６】
0005441705.tif 000237
【０７９７】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79-1.15 (8H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 1.36-1.56 (11H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 3.68-3.91 (1H, m).【０７９８】
参考例６３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート【０７９９】
【化２３７】
0005441705.tif 000238
【０８００】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77-1.15 (8H, m), 1.16-1.37 (1H, m), 1.36-1.56 (9H, m), 1.61-1.81 (2H, m), 1.83-2.02 (1H, m), 2.34-2.59 (3H, m), 2.76-3.00 (1H, m), 3.70-3.95 (1H, m).【０８０１】
参考例６４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（プロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【０８０２】
【化２３８】
0005441705.tif 000239
【０８０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ピペリドン−１−カルボキシラート（１．９９ｇ）、プロピルアミン（０．８２ｍｌ）および酢酸（０．５７ｍｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．２３ｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、Ｚ−クロリド（２．８６ｍｌ）を滴下した後、室温で１５時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：４）で溶出する画分を減圧濃縮して得られた残留物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（５０％含水、０．２０ｇ）を加えてから、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（２．４２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.92 (3H, t), 1.26 (1H, dd), 1.37-1.58 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (1H, td), 1.78 (1H, br s), 1.91 (1H, dd), 2.44-2.76 (4H, m), 2.87 (1H, br s), 3.79 (2H, d).【０８０４】
参考例６４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例６５〜６７）を得た。【０８０５】
参考例６５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【０８０６】
【化２３９】
0005441705.tif 000240
【０８０７】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.06-0.17 (2H, m), 0.41-0.54 (2H, m), 0.94 (1H, dddd), 1.28 (1H, dd), 1.46 (9H, s), 1.60-1.77 (3H, m), 1.91 (1H, dd), 2.45-2.78 (3H, m), 2.77-3.08 (1H, m), 3.78 (1H, dt), 4.00 (1H, br s).【０８０８】
参考例６６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８０９】
【化２４０】
0005441705.tif 000241
【０８１０】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.40 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.78 (2H, m), 1.90 (1H, d), 2.45 (3H, dd), 2.87 (1H, br s), 3.54-4.24 (2H, m).【０８１１】
参考例６７
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【０８１２】
【化２４１】
0005441705.tif 000242
【０８１３】
1H-NMR (CDCl3) δ 0.91 (3H, t), 1.20-1.42 (4H, m), 1.42-1.52 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (1H, td), 1.78-2.04 (1H, m), 2.47-2.79 (3H, m), 2.87 (1H, br s), 3.79 (1H, d), 4.04 (1H, br s).【０８１４】
実施例１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例６８〜６９）を得た。【０８１５】
参考例６８
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（プロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８１６】
【化２４２】
0005441705.tif 000243
【０８１７】
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)【０８１８】
参考例６９
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８１９】
【化２４３】
0005441705.tif 000244
【０８２０】
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)【０８２１】
参考例３７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例７０〜７４）を得た。【０８２２】
参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８２３】
【化２４４】
0005441705.tif 000245
【０８２４】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)【０８２５】
参考例７１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［ブチル（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８２６】
【化２４５】
0005441705.tif 000246
【０８２７】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)【０８２８】
参考例７２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８２９】
【化２４６】
0005441705.tif 000247
【０８３０】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)【０８３１】
参考例７３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０８３２】
【化２４７】
0005441705.tif 000248
【０８３３】
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)【０８３４】
参考例７４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート【０８３５】
【化２４８】
0005441705.tif 000249
【０８３６】
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)【０８３７】
参考例７５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０８３８】
【化２４９】
0005441705.tif 000250
【０８３９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（０．５５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍｌ）の２−プロパノール（５ｍｌ）溶液に２−オキサゾリルメチルアミン塩酸塩（０．３４ｇ）を加え、８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５２５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 573 (M+1)【０８４０】
参考例７６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【０８４１】
【化２５０】
0005441705.tif 000251
【０８４２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（０．２６ｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（０．２５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)【０８４３】
参考例７７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０８４４】
【化２５１】
0005441705.tif 000252
【０８４５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５２ｍｇ）およびＷＳＣ・ＨＣｌ（６４ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２０μｌ）およびトリエチルアミン（９４μｌ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)【０８４６】
参考例７５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例７８）を得た。【０８４７】
参考例７８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−（ベンジルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【０８４８】
【化２５２】
0005441705.tif 000253
【０８４９】
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)【０８５０】
参考例７６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例７９）を得た。【０８５１】
参考例７９
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［４−（ベンジルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【０８５２】
【化２５３】
0005441705.tif 000254
【０８５３】
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)【０８５４】
参考例７７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例８０）を得た。【０８５５】
参考例８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−（ベンジルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【０８５６】
【化２５４】
0005441705.tif 000255
【０８５７】
MS (ESI+, m/e) 637 (M+1)【０８５８】
先述の実施例９３（Ｇ法）〜実施例９４（Ｈ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例１００〜１０７に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、Ｇ法およびＨ法のように塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより塩酸塩として単離した。【０８５９】
実施例１００
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イル−Ｎ−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８６０】
【化２５５】
0005441705.tif 000256
【０８６１】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)【０８６２】
実施例１０１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８６３】
【化２５６】
0005441705.tif 000257
【０８６４】
MS (ESI+, m/e) 485 (M+1)【０８６５】
実施例１０２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８６６】
【化２５７】
0005441705.tif 000258
【０８６７】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【０８６８】
実施例１０３
Ｎ−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８６９】
【化２５８】
0005441705.tif 000259
【０８７０】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【０８７１】
実施例１０４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８７２】
【化２５９】
0005441705.tif 000260
【０８７３】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【０８７４】
実施例１０５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８７５】
【化２６０】
0005441705.tif 000261
【０８７６】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【０８７７】
実施例１０６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８７８】
【化２６１】
0005441705.tif 000262
【０８７９】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)【０８８０】
実施例１０７
４−（ベンジルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８８１】
【化２６２】
0005441705.tif 000263
【０８８２】
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)【０８８３】
実施例１０８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【０８８４】
【化２６３】
0005441705.tif 000264
【０８８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０８ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを加えて析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、目的物（８５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)【０８８６】
実施例１０９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド  硫酸塩【０８８７】
【化２６４】
0005441705.tif 000265
【０８８８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０８ｍｇ）を２Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１０μｌ）を加えて減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（５ｍｌ）とエタノール（０．１ｍｌ）を加えて９０℃まで加熱後、エタノールを加えて均一の溶液にしてから室温まで冷却した。析出物をろ取することにより、目的物（４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)【０８８９】
参考例８１
ナトリウム  ２−オキソシクロヘキシリデンメタノラート【０８９０】
【化２６５】
0005441705.tif 000266
【０８９１】
シクロヘキサノン（３０ｍｌ）およびギ酸エチル（２４ｍｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２１ｇ）を氷冷下加え、反応液を室温で１０時間かき混ぜた。不溶物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して目的物（４９．２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (D2O) δ 1.47-1.61 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.10 (2H, d), 8.98 (1H, s).【０８９２】
参考例８１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例８２）を得た。【０８９３】
参考例８２
ナトリウム  ３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンチリデンメタノラート【０８９４】
【化２６６】
0005441705.tif 000267
【０８９５】
1H-NMR (D2O) δ 0.91 (6H, s), 1.58 (2H, t), 2.25 (2H, t), 8.63 (1H, s).【０８９６】
参考例８３
８ａ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノリン−３−カルボニトリル【０８９７】
【化２６７】
0005441705.tif 000268
【０８９８】
ナトリウム  ２−オキソシクロヘキシリデンメタノラート（１５ｇ）、２−シアノアセトアミド（４．３ｇ）およびピペリジン（１．０ｍｌ）を水（３５ｍｌ）に懸濁させ、４０℃で４日間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をメタノールに懸濁させ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより目的物（２１．４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 193 (M+1)【０８９９】
参考例８３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例８４）を得た。【０９００】
参考例８４
７ａ−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−２−オキソ−２，３，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル【０９０１】
【化２６８】
0005441705.tif 000269
【０９０２】
MS (ESI+, m/e) 207 (M+1)【０９０３】
参考例８５
２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸【０９０４】
【化２６９】
0005441705.tif 000270
【０９０５】
８ａ−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロキノリン−３−カルボニトリル（２０．５ｇ）を濃塩酸（１００ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流下１２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ去した。ろ液をダイアイオン（登録商標）ＨＰ−２０（三菱化学製）に付し、水にて洗浄後アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１．５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)【０９０６】
参考例８５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例８６）を得た。【０９０７】
参考例８６
２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９０８】
【化２７０】
0005441705.tif 000271
【０９０９】
MS (ESI+, m/e) 208 (M+1)【０９１０】
参考例８７
エチル  ２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９１１】
【化２７１】
0005441705.tif 000272
【０９１２】
２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１１．０ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、硫酸（３．４ｍｌ）を加えて加熱還流下１２時間かき混ぜた。反応液を１／２の体積になるまで減圧濃縮し、残留物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５０：５０〜８５：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.38 (3H, t), 1.79 (4H, dd), 2.55 (2H, t), 2.77 (2H, t,), 4.36 (2H, q), 7.99 (1H, s).【０９１３】
参考例８７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例８８）を得た。【０９１４】
参考例８８
エチル  ２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９１５】
【化２７２】
0005441705.tif 000273
【０９１６】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.30 (6H, s), 1.40 (3H, t), 1.98 (2H, t), 2.78 (1H, t), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, q), 8.01 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 236 (M+1)【０９１７】
参考例８９
エチル  ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９１８】
【化２７３】
0005441705.tif 000274
【０９１９】
エチル  ２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（３．４０ｇ）をオキシ塩化リン（３０ｍｌ）に溶解し、加熱還流下１０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５０：５０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３．６８ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 240 (M+1)【０９２０】
参考例８９に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９０）を得た。【０９２１】
参考例９０
エチル  ２−クロロ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９２２】
【化２７４】
0005441705.tif 000275
【０９２３】
MS (ESI+, m/e) 254 (M+1)【０９２４】
参考例９１
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９２５】
【化２７５】
0005441705.tif 000276
【０９２６】
エチル  ２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（５００ｍｇ）とフルフリルアミン（３．０ｍｌ）の混合物を封管中１３０℃で１２時間かき混ぜた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（６８３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 301 (M+1)【０９２７】
参考例９１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９２）を得た。【０９２８】
参考例９２
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９２９】
【化２７６】
0005441705.tif 000277
【０９３０】
MS (ESI+, m/e) 315 (M+1)【０９３１】
参考例９３
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸【０９３２】
【化２７７】
0005441705.tif 000278
【０９３３】
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）−水（４ｍｌ）の溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍｌ）を加え、８０℃で１０時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（５２２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 273 (M+1)【０９３４】
参考例９３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９４）を得た。【０９３５】
参考例９４
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９３６】
【化２７８】
0005441705.tif 000279
【０９３７】
MS (ESI+, m/e) 287 (M+1)【０９３８】
参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０９３９】
【化２７９】
0005441705.tif 000280
【０９４０】
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（５２０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、塩化チオニル（０．４２ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて８０℃で３０分間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４９０ｍｇ）とトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に加えて室温で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)【０９４１】
参考例９６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０９４２】
【化２８０】
0005441705.tif 000281
【０９４３】
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３９０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（５４０ｍｇ）を加えて室温で１８時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１００：１０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１２３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)【０９４４】
参考例９７
２−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸【０９４５】
【化２８１】
0005441705.tif 000282
【０９４６】
２，２−ジメチルシクロヘキサノン（３．０ｇ）およびギ酸エチル（２４ｍｌ）をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（１．７５ｇ）を氷冷下加え、反応液を室温で３日間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、２−シアノアセトアミド（１．８０ｇ）およびピペリジン（０．２０ｍｌ）を加え、４０℃で１６時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に懸濁させ、９０℃で１４時間かき混ぜた。反応液を氷冷し、６Ｍ塩酸を加えて中和した後、減圧濃縮した。残留物をエタノールに懸濁させ、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで目的物（２．４７ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)【０９４７】
参考例９７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例９８〜９９）を得た。【０９４８】
参考例９８
２−ヒドロキシ−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９４９】
【化２８２】
0005441705.tif 000283
【０９５０】
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)【０９５１】
参考例９９
２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９５２】
【化２８３】
0005441705.tif 000284
【０９５３】
MS (ESI+, m/e) 208 (M+1)【０９５４】
参考例８７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１００〜１０２）を得た。【０９５５】
参考例１００
エチル  ２−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９５６】
【化２８４】
0005441705.tif 000285
【０９５７】
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)【０９５８】
参考例１０１
エチル  ２−ヒドロキシ−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９５９】
【化２８５】
0005441705.tif 000286
【０９６０】
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)【０９６１】
参考例１０２
エチル  ２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９６２】
【化２８６】
0005441705.tif 000287
【０９６３】
MS (ESI+, m/e) 236 (M+1)【０９６４】
参考例８９に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１０３〜１０５）を得た。【０９６５】
参考例１０３
エチル  ２−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９６６】
【化２８７】
0005441705.tif 000288
【０９６７】
MS (ESI+, m/e) 268 (M+1)【０９６８】
参考例１０４
エチル  ２−クロロ−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９６９】
【化２８８】
0005441705.tif 000289
【０９７０】
MS (ESI+, m/e) 268 (M+1)【０９７１】
参考例１０５
エチル  ２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９７２】
【化２８９】
0005441705.tif 000290
【０９７３】
MS (ESI+, m/e) 254 (M+1)【０９７４】
参考例９１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１０６〜１０８）を得た。【０９７５】
参考例１０６
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキシラート【０９７６】
【化２９０】
0005441705.tif 000291
【０９７７】
MS (ESI+, m/e) 329 (M+1)【０９７８】
参考例１０７
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９７９】
【化２９１】
0005441705.tif 000292
【０９８０】
MS (ESI+, m/e) 329 (M+1)【０９８１】
参考例１０８
エチル  ２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【０９８２】
【化２９２】
0005441705.tif 000293
【０９８３】
MS (ESI+, m/e) 315 (M+1)【０９８４】
参考例９３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１０９〜１１１）を得た。【０９８５】
参考例１０９
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸【０９８６】
【化２９３】
0005441705.tif 000294
【０９８７】
MS (ESI+, m/e) 301 (M+1)【０９８８】
参考例１１０
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９８９】
【化２９４】
0005441705.tif 000295
【０９９０】
MS (ESI+, m/e) 301 (M+1)【０９９１】
参考例１１１
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【０９９２】
【化２９５】
0005441705.tif 000296
【０９９３】
MS (ESI+, m/e) 287 (M+1)【０９９４】
参考例９６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１１２〜１１４）を得た。【０９９５】
参考例１１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０９９６】
【化２９６】
0005441705.tif 000297
【０９９７】
MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)【０９９８】
参考例１１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，５，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【０９９９】
【化２９７】
0005441705.tif 000298
【１０００】
MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)【１００１】
参考例１１４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１００２】
【化２９８】
0005441705.tif 000299
【１００３】
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)【１００４】
参考例１１５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１００５】
【化２９９】
0005441705.tif 000300
【１００６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１３．７ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）−１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）−水（２００ｍｌ）に溶解し、ベンジル  クロロカルボナート（７．５ｍｌ）を氷冷下加え、反応液を室温で３日間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９．８７ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１００７】
参考例１１６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１００８】
【化３００】
0005441705.tif 000301
【１００９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１３．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、塩化カルシウム（６．５ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に氷冷下加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を１０％クエン酸水溶液でｐＨ４に調節した後、１／２の体積まで減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８．０４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 421 (M+1)【１０１０】
参考例１１７
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１０１１】
【化３０１】
0005441705.tif 000302
【１０１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．６ｇ）およびトリエチルアミン（２．３ｍｌ）の酢酸エチル（２５ｍｌ）溶液に塩化アセチル（０．９４ｍｌ）を氷冷下加え、室温で５時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物（５．０９ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 463 (M+1)【１０１３】
参考例１１８
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０１４】
【化３０２】
0005441705.tif 000303
【１０１５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ）および水酸化パラジウム（II）−炭素（５００ｍｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）、室温で８時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物（３．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.91 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.69 (4H, dd,), 2.01-2.18 (4H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 2.47 (1H, dd), 2.75 (1H, br s), 3.73 (1H, s), 3.86-4.02 (2H, m).【１０１６】
参考例１１９
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０１７】
【化３０３】
0005441705.tif 000304
【１０１８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（１．００ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（０．６６ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加えて９０℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ）とトリエチルアミン（１。５５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）−１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（８６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)【１０１９】
参考例１２０
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０２０】
【化３０４】
0005441705.tif 000305
【１０２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（９ｍｌ）溶液に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８３ｍｌ）を加え、７０℃で７時間かき混ぜた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７０９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 544 (M+1)【１０２２】
参考例１２１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１０２３】
【化３０５】
0005441705.tif 000306
【１０２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にメタンスルホニル  クロリド（０．１ｍｌ）を氷冷下加え、室温で1時間かき混ぜた。さらにトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）とメタンスルホニル  クロリド（０．１ｍｌ）を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物（６２４ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 622 (M+1)【１０２５】
参考例１２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０２６】
【化３０６】
0005441705.tif 000307
【１０２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）およびイミダゾール（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１３０ｍｇ）を加えて６０℃で１日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４３．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)【１０２８】
参考例１２２に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１２３〜１２４）を得た。【１０２９】
参考例１２３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０３０】
【化３０７】
0005441705.tif 000308
【１０３１】
MS (ESI+, m/e) 621 (M+1)【１０３２】
参考例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルファニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０３３】
【化３０８】
0005441705.tif 000309
【１０３４】
MS (ESI+, m/e) 588 (M+1)【１０３５】
参考例１２５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートおよび
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０３６】
【化３０９】
0005441705.tif 000310
【１０３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルファニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、１２５ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７０：３０）で溶出し、高極性画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７０．８ｍｇ）、低極性画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４９．４ｍｇ）をそれぞれ得た。【１０３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)【１０３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)【１０４０】
参考例１２６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート【１０４１】
【化３１０】
0005441705.tif 000311
【１０４２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍｌ）のＤＭＳＯ（６ｍｌ）溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（５００ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液を室温で滴下して加え、室温で１０時間かき混ぜた。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７０：３０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)【１０４３】
参考例１２７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０４４】
【化３１１】
0005441705.tif 000312
【１０４５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ）および酢酸（０．５ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を加えて室温で７時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出し、高極性画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３．６ｍｇ）を、低極性画分を減圧濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４５．５ｍｇ）をそれぞれ得た。【１０４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 613 (M+1)【１０４７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 613 (M+1)【１０４８】
参考例４０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１２８）を得た。【１０４９】
参考例１２８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０５０】
【化３１２】
0005441705.tif 000313
【１０５１】
MS (ESI+, m/e) 613 (M+1)【１０５２】
参考例１２９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−シアノピペリジン−１−カルボキシラート【１０５３】
【化３１３】
0005441705.tif 000314
【１０５４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−（アミノカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（４６９ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（０．２５ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜８０：２０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（４０２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 539 (M+1)【１０５５】
参考例１３０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０５６】
【化３１４】
0005441705.tif 000315
【１０５７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）に、アジド(トリメチル)シラン（５５ｍｇ）とジブチル（オキソ）スタンナン（５ｍｇ）を加え、加熱還流下、１日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７５．５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)【１０５８】
参考例１３１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０５９】
【化３１５】
0005441705.tif 000316
【１０６０】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（３５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、６０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（７２ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０６６ｍｌ）を加えて室温で３０分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、０．５Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９５）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（２６．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)【１０６１】
参考例１３２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０６２】
【化３１６】
0005441705.tif 000317
【１０６３】
ヒドロキシルアミン  塩酸塩（３５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。さらにｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、６０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をオルトぎ酸トリメチル（５ｍｌ）に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸（２０ｍｇ）を加えて１００℃で１０時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜５０：５０）で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物（７２．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)【１０６４】
参考例１３３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０６５】
【化３１７】
0005441705.tif 000318
【１０６６】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）および５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２２ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁させ、ＤＣＣ（６０ｍｇ）を加えて１００℃で１４時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜７５：２５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（７４．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)【１０６７】
参考例１３３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１３４）を得た。【１０６８】
参考例１３４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１０６９】
【化３１８】
0005441705.tif 000319
【１０７０】
MS (ESI+, m/e) 658 (M+1)【１０７１】
参考例１３５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートおよび
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１０７２】
【化３１９】
0005441705.tif 000320
【１０７３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−フリルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．００ｇ）を以下の条件の順相キラルＨＰＬＣにより光学分割した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ５０  ｍｍＩＤ×５００  ｍｍＬ
移動相：ヘキサン−エタノール（９７：３）
流速：８５ｍｌ／分
温度：３０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
注入量（濃度）：１００ｍｇ／ｌｏａｄ  （５ｍｇ／ｍｌ）【１０７４】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１３６〜１３７）を得た。【１０７５】
参考例１３６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１０７６】
【化３２０】
0005441705.tif 000321
【１０７７】
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)【１０７８】
参考例１３７
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１０７９】
【化３２１】
0005441705.tif 000322
【１０８０】
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)【１０８１】
参考例３９に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１３８〜１３９）を得た。【１０８２】
参考例１３８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１０８３】
【化３２２】
0005441705.tif 000323
【１０８４】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)【１０８５】
参考例１３９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１０８６】
【化３２３】
0005441705.tif 000324
【１０８７】
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)【１０８８】
参考例１４０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０８９】
【化３２４】
0005441705.tif 000325
【１０９０】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド（６０μｌ）とトリエチルアミン（４０μｌ）を加えて１００℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、メタノール（４０μｌ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ）を加えて８０℃で４時間かき混ぜた。反応液を水、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５〜６５：３５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 587 (M+1)【１０９１】
参考例１４０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１４１〜１４２）を得た。【１０９２】
参考例１４１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０９３】
【化３２５】
0005441705.tif 000326
【１０９４】
MS (ESI+, m/e) 663 (M+1)【１０９５】
参考例１４２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１０９６】
【化３２６】
0005441705.tif 000327
【１０９７】
MS (ESI+, m/e) 705 (M+1)【１０９８】
参考例１４３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１０９９】
【化３２７】
0005441705.tif 000328
【１１００】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９８．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２０μｌ）を加え、８０℃で１日間かき混ぜた。反応液を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１２．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 642 (M+1)【１１０１】
参考例１４４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１１０２】
【化３２８】
0005441705.tif 000329
【１１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３１２ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、８０℃で１日間かき混ぜた。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物（２１１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)【１１０４】
参考例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１１０５】
【化３２９】
0005441705.tif 000330
【１１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５５μｌ）、無水酢酸（３５μｌ）を順次加え、室温で３時間かき混ぜた。反応液に１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５０：５０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２８．５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)【１１０７】
参考例４０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１４６〜１４７）を得た。【１１０８】
参考例１４６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１１０９】
【化３３０】
0005441705.tif 000331
【１１１０】
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)【１１１１】
参考例１４７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１１２】
【化３３１】
0005441705.tif 000332
【１１１３】
MS (ESI+, m/e) 671 (M+1)【１１１４】
参考例１４８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１１５】
【化３３２】
0005441705.tif 000333
【１１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート（８３．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（２．５ｍｌ）に溶解し、１００℃で４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸（５ｍｌ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（２０μｌ）を加えて８０℃で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５０．０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 581 (M+1)【１１１７】
参考例４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１４９〜１５０）を得た。【１１１８】
参考例１４９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１１９】
【化３３３】
0005441705.tif 000334
【１１２０】
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)【１１２１】
参考例１５０
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１２２】
【化３３４】
0005441705.tif 000335
【１１２３】
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)【１１２４】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１５１〜１５２）を得た。【１１２５】
参考例１５１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１１２６】
【化３３５】
0005441705.tif 000336
【１１２７】
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)【１１２８】
参考例１５２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸【１１２９】
【化３３６】
0005441705.tif 000337
【１１３０】
MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)【１１３１】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１５３〜１５６）を得た。【１１３２】
参考例１５３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１１３３】
【化３３７】
0005441705.tif 000338
【１１３４】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１１３５】
参考例１５４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１３６】
【化３３８】
0005441705.tif 000339
【１１３７】
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)【１１３８】
参考例１５５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１１３９】
【化３３９】
0005441705.tif 000340
【１１４０】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)【１１４１】
参考例１５６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１４２】
【化３４０】
0005441705.tif 000341
【１１４３】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)【１１４４】
参考例１５７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１４５】
【化３４１】
0005441705.tif 000342
【１１４６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（６５％含有、７０ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８５：１５）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（１１３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)【１１４７】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１５８）を得た。【１１４８】
参考例１５８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸【１１４９】
【化３４２】
0005441705.tif 000343
【１１５０】
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)【１１５１】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１５９）を得た。【１１５２】
参考例１５９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１５３】
【化３４３】
0005441705.tif 000344
【１１５４】
MS (ESI+, m/e) 651 (M+1)【１１５５】
参考例１４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６０）を得た。【１１５６】
参考例１６０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１５７】
【化３４４】
0005441705.tif 000345
【１１５８】
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)【１１５９】
参考例４０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６１〜１６３）を得た。【１１６０】
参考例１６１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１１６１】
【化３４５】
0005441705.tif 000346
【１１６２】
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)【１１６３】
参考例１６２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１１６４】
【化３４６】
0005441705.tif 000347
【１１６５】
MS (ESI+, m/e) 669 (M+1)【１１６６】
参考例１６３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（１−カルバモイルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１１６７】
【化３４７】
0005441705.tif 000348
【１１６８】
MS (ESI+, m/e) 683 (M+1)【１１６９】
参考例１４０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６４）を得た。【１１７０】
参考例１６４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１１７１】
【化３４８】
0005441705.tif 000349
【１１７２】
MS (ESI+, m/e) 713 (M+1)【１１７３】
参考例１４４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６５）を得た。【１１７４】
参考例１６５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１１７５】
【化３４９】
0005441705.tif 000350
【１１７６】
MS (ESI+, m/e) 537 (M+1)【１１７７】
参考例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１１７８】
【化３５０】
0005441705.tif 000351
【１１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、クロロエチル  イソシアナート（２４μｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ）を加え、反応液を室温で７時間、その後６０℃でさらに５時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（７０．３ｍｇ）を得た。【１１８０】
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)【１１８１】
参考例４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６７〜１６８）を得た。【１１８２】
参考例１６７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１８３】
【化３５１】
0005441705.tif 000352
【１１８４】
MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)【１１８５】
参考例１６８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（エチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１８６】
【化３５２】
0005441705.tif 000353
【１１８７】
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)【１１８８】
参考例１２５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１６９）を得た。【１１８９】
参考例１６９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１１９０】
【化３５３】
0005441705.tif 000354
【１１９１】
MS (ESI+, m/e) 612 (M+1)【１１９２】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１７０〜１７２）を得た。【１１９３】
参考例１７０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸【１１９４】
【化３５４】
0005441705.tif 000355
【１１９５】
MS (ESI+, m/e) 552 (M+1)【１１９６】
参考例１７１
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（エチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸【１１９７】
【化３５５】
0005441705.tif 000356
【１１９８】
MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)【１１９９】
参考例１７２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸【１２００】
【化３５６】
0005441705.tif 000357
【１２０１】
MS (ESI+, m/e) 598 (M+1)【１２０２】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１７３〜１７５）を得た。【１２０３】
参考例１７３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２０４】
【化３５７】
0005441705.tif 000358
【１２０５】
MS (ESI+, m/e) 621 (M+1)【１２０６】
参考例１７４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（エチルスルファニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２０７】
【化３５８】
0005441705.tif 000359
【１２０８】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)【１２０９】
参考例１７５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２１０】
【化３５９】
0005441705.tif 000360
【１２１１】
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)【１２１２】
参考例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２１３】
【化３６０】
0005441705.tif 000361
【１２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１２ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、８０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８５：１５）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（１１９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 609 (M+1)【１２１５】
参考例１７７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２１６】
【化３６１】
0005441705.tif 000362
【１２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４０μｌ）、メタンスルホニル  クロリド（１８μｌ）を順次加え、室温で３時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（５１．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 615 (M+1)【１２１８】
参考例１７７に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１７８〜１７９）を得た。【１２１９】
参考例１７８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２２０】
【化３６２】
0005441705.tif 000363
【１２２１】
MS (ESI+, m/e) 677 (M+1)【１２２２】
参考例１７９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２２３】
【化３６３】
0005441705.tif 000364
【１２２４】
MS (ESI+, m/e) 686 (M+1)【１２２５】
参考例１８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２２６】
【化３６４】
0005441705.tif 000365
【１２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３３ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に４−ニトロフェニル  クロロカルボナート（５５ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で１時間かき混ぜた。エチルアミン（ＴＨＦの２Ｍ溶液、４５０μｌ）を加え、反応液を室温でさらに２時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９５．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)【１２２８】
参考例１８０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８１）を得た。【１２２９】
参考例１８１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２３０】
【化３６５】
0005441705.tif 000366
【１２３１】
MS (ESI+, m/e) 656 (M+1)【１２３２】
参考例１８２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２３３】
【化３６６】
0005441705.tif 000367
【１２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（９７ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）−ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、クロロプロピル  イソシアナート（２５μｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ）を加え、反応液を室温で８時間、その後６０℃でさらに１２時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％含有、２６ｍｇ）を氷冷下加え、氷冷下で４時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（１０３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)【１２３５】
参考例４４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８３）を得た。【１２３６】
参考例１８３
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２３７】
【化３６７】
0005441705.tif 000368
【１２３８】
MS (ESI+, m/e) 355 (M+1)【１２３９】
参考例４６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８４）を得た。【１２４０】
参考例１８４
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２４１】
【化３６８】
0005441705.tif 000369
【１２４２】
MS (ESI+, m/e) 551 (M+1)【１２４３】
参考例４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８５）を得た。【１２４４】
参考例１８５
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２４５】
【化３６９】
0005441705.tif 000370
【１２４６】
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)【１２４７】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８６）を得た。【１２４８】
参考例１８６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１２４９】
【化３７０】
0005441705.tif 000371
【１２５０】
MS (ESI+, m/e) 590 (M+1)【１２５１】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１８７）を得た。【１２５２】
参考例１８７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２５３】
【化３７１】
0005441705.tif 000372
【１２５４】
MS (ESI+, m/e) 659 (M+1)【１２５５】
参考例１８８
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【１２５６】
【化３７２】
0005441705.tif 000373
【１２５７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１５ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、６００ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（９８．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).【１２５８】
参考例１８９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１２５９】
【化３７３】
0005441705.tif 000374
【１２６０】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．２５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（１．２０ｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）カリウム（１．２６ｇ）ならびに塩化マグネシウム（７００ｍｇ）を加え、反応液を加熱還流下さらに４時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（４６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１２６１】
参考例１９０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２６２】
【化３７４】
0005441705.tif 000375
【１２６３】
参考例１８９で得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（７ｍｌ）の混合物を１００℃で７時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、メチルヒドラジン（２５０ｍｇ）を加えて室温で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（４３６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【１２６４】
参考例４３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１９１）を得た。【１２６５】
参考例１９１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２６６】
【化３７５】
0005441705.tif 000376
【１２６７】
MS (ESI+, m/e) 353 (M+1)【１２６８】
参考例４４に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１９２）を得た。【１２６９】
参考例１９２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２７０】
【化３７６】
0005441705.tif 000377
【１２７１】
MS (ESI+, m/e) 409 (M+1)【１２７２】
参考例４６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１９３）を得た。【１２７３】
参考例１９３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２７４】
【化３７７】
0005441705.tif 000378
【１２７５】
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)【１２７６】
参考例４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１９４）を得た。【１２７７】
参考例１９４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２７８】
【化３７８】
0005441705.tif 000379
【１２７９】
MS (ESI+, m/e) 658 (M+1)【１２８０】
参考例１９５
ベンジル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１２８１】
【化３７９】
0005441705.tif 000380
【１２８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ）の１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を室温で1日間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（５００μｌ）およびベンジル  クロロカルボナート（２５０μｌ）を氷冷下で順次加え、室温で３日間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜８０：２０）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（５５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 731 (M+1)【１２８３】
参考例１９６
ベンジル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２８４】
【化３８０】
0005441705.tif 000381
【１２８５】
ベンジル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ）の酢酸（１４ｍｌ）溶液に亜鉛−銅カップル（２００ｍｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え、減圧濃縮し、得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（４２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)【１２８６】
参考例１９７
ベンジル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１２８７】
【化３８１】
0005441705.tif 000382
【１２８８】
ベンジル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）および２−フェニルオキシラン（５５μｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、過塩素酸リチウム（５５ｍｇ）を加えた。室温で３日間、その後８０℃で７時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（１０：９０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出し、減圧濃縮することにより目的物（５３．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 675 (M+1)【１２８９】
参考例１１５に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例１９８）を得た。【１２９０】
参考例１９８
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２９１】
【化３８２】
0005441705.tif 000383
【１２９２】
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１２９３】
参考例１９９
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２９４】
【化３８３】
0005441705.tif 000384
【１２９５】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（４３０ｍｇ）およびヨウ化メタン（９０μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５０％含有、７０ｍｇ）を氷冷下加え、室温で１０時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物（５００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 463 (M+1)【１２９６】
参考例１１８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２００）を得た。【１２９７】
参考例２００
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （５Ｓ）−３−メチル−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１２９８】
【化３８４】
0005441705.tif 000385
【１２９９】
MS (ESI+, m/e) 329 (M+1)【１３００】
参考例４６に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０１）を得た。【１３０１】
参考例２０１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１３０２】
【化３８５】
0005441705.tif 000386
【１３０３】
MS (ESI+, m/e) 526 (M+1)【１３０４】
参考例４８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０２）を得た。【１３０５】
参考例２０２
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１３０６】
【化３８６】
0005441705.tif 000387
【１３０７】
MS (ESI+, m/e) 578 (M+1)【１３０８】
参考例３８に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０３）を得た。【１３０９】
参考例２０３
（５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸【１３１０】
【化３８７】
0005441705.tif 000388
【１３１１】
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)【１３１２】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０４）を得た。【１３１３】
参考例２０４
ｔｅｒｔ−ブチル  （５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１３１４】
【化３８８】
0005441705.tif 000389
【１３１５】
MS (ESI+, m/e) 633 (M+1)【１３１６】
参考例９１に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０５）を得た。【１３１７】
参考例２０５
エチル  ２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート【１３１８】
【化３８９】
0005441705.tif 000390
【１３１９】
MS (ESI+, m/e) 307 (M+1)【１３２０】
参考例９３に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２０６）を得た。【１３２１】
参考例２０６
２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸【１３２２】
【化３９０】
0005441705.tif 000391
【１３２３】
MS (ESI+, m/e) 279 (M+1)【１３２４】
参考例２０７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸【１３２５】
【化３９１】
0005441705.tif 000392
【１３２６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１１５ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を氷冷下加え、室温で１２時間かき混ぜた。反応液を約１／３の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、６００ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（９８．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).【１３２７】
参考例２０８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１３２８】
【化３９２】
0005441705.tif 000393
【１３２９】
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（４９．２ｇ）、モルホリン（１１．４ｍｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１０．０ｇ）およびトリエチルアミン（４０ｍｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３０．０ｇ）を加えて室温で４日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（６２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).【１３３０】
参考例２０９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１３３１】
【化３９３】
0005441705.tif 000394
【１３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５８ｇ）および水酸化パラジウム（II）−炭素（５ｇ）をメタノール（４００ｍｌ）に懸濁させ、水素雰囲気下（１気圧）、室温で１６時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物と酢酸（８．８ｍｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、２−メチルプロパナール（１４．０ｍｌ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０．４ｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）〜酢酸エチル１００％〜酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（３３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).【１３３３】
参考例２１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１３３４】
【化３９４】
0005441705.tif 000395
【１３３５】
２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ）、参考例２０９で得たｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（２３０ｍｇ）を加えて室温で３日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０〜１００：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 630 (M+1)【１３３６】
実施例１１０（Ｊ法）
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３３７】
【化３９５】
0005441705.tif 000396
【１３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５．０ｍｇ）を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、目的物を含む画分を３．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、減圧濃縮することにより、目的物（２０．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 411 (M+1)【１３３９】
上記の実施例１１０（Ｊ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例１１１〜１５８に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、Ｊ法のように塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより塩酸塩として単離した。【１３４０】
実施例１１１
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−７，７−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３４１】
【化３９６】
0005441705.tif 000397
【１３４２】
MS (ESI+, m/e) 425 (M+1)【１３４３】
実施例１１２
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３４４】
【化３９７】
0005441705.tif 000398
【１３４５】
MS (ESI+, m/e) 425 (M+1)【１３４６】
実施例１１３
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−８，８−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３４７】
【化３９８】
0005441705.tif 000399
【１３４８】
MS (ESI+, m/e) 439 (M+1)【１３４９】
実施例１１４
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５，５，７−トリメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３５０】
【化３９９】
0005441705.tif 000400
【１３５１】
MS (ESI+, m/e) 439 (M+1)【１３５２】
実施例１１５
｛５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝メチル  アセタート  ２塩酸塩【１３５３】
【化４００】
0005441705.tif 000401
【１３５４】
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)【１３５５】
実施例１１６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３５６】
【化４０１】
0005441705.tif 000402
【１３５７】
MS (ESI+, m/e) 494 (M+1)【１３５８】
実施例１１７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−シアノピペリジン−３−イル］−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３５９】
【化４０２】
0005441705.tif 000403
【１３６０】
MS (ESI+, m/e) 439 (M+1)【１３６１】
実施例１１８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３６２】
【化４０３】
0005441705.tif 000404
【１３６３】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)【１３６４】
実施例１１９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３６５】
【化４０４】
0005441705.tif 000405
【１３６６】
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)【１３６７】
実施例１２０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−［（エチルスルファニル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３６８】
【化４０５】
0005441705.tif 000406
【１３６９】
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)【１３７０】
実施例１２１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛５−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１３７１】
【化４０６】
0005441705.tif 000407
【１３７２】
MS (ESI+, m/e) 521 (M+1)【１３７３】
実施例１２２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１３７４】
【化４０７】
0005441705.tif 000408
【１３７５】
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)【１３７６】
実施例１２３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１３７７】
【化４０８】
0005441705.tif 000409
【１３７８】
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)【１３７９】
実施例１２４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３８０】
【化４０９】
0005441705.tif 000410
【１３８１】
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)【１３８２】
実施例１２５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３８３】
【化４１０】
0005441705.tif 000411
【１３８４】
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)【１３８５】
実施例１２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−｛（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３８６】
【化４１１】
0005441705.tif 000412
【１３８７】
MS (ESI+, m/e) 513 (M+1)【１３８８】
実施例１２７
メチル  ｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝カルバマート  ２塩酸塩【１３８９】
【化４１２】
0005441705.tif 000413
【１３９０】
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)【１３９１】
実施例１２８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３９２】
【化４１３】
0005441705.tif 000414
【１３９３】
MS (ESI+, m/e) 481 (M+1)【１３９４】
実施例１２９
ベンジル  ｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝カルバマート  ２塩酸塩【１３９５】
【化４１４】
0005441705.tif 000415
【１３９６】
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)【１３９７】
実施例１３０
Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【１３９８】
【化４１５】
0005441705.tif 000416
【１３９９】
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)【１４００】
実施例１３１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４０１】
【化４１６】
0005441705.tif 000417
【１４０２】
MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)【１４０３】
実施例１３２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４０４】
【化４１７】
0005441705.tif 000418
【１４０５】
MS (ESI+, m/e) 457 (M+1)【１４０６】
実施例１３３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アセチルアミノ）ピペリジン−３−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４０７】
【化４１８】
0005441705.tif 000419
【１４０８】
MS (ESI+, m/e) 471 (M+1)【１４０９】
実施例１３４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４１０】
【化４１９】
0005441705.tif 000420
【１４１１】
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)【１４１２】
実施例１３５
Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキサミド  ２塩酸塩【１４１３】
【化４２０】
0005441705.tif 000421
【１４１４】
MS (ESI+, m/e) 583 (M+1)【１４１５】
実施例１３６
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１４１６】
【化４２１】
0005441705.tif 000422
【１４１７】
MS (ESI+, m/e) 480 (M+1)【１４１８】
実施例１３７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４１９】
【化４２２】
0005441705.tif 000423
【１４２０】
MS (ESI+, m/e) 465 (M+1)【１４２１】
実施例１３８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４２２】
【化４２３】
0005441705.tif 000424
【１４２３】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１４２４】
実施例１３９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４２５】
【化４２４】
0005441705.tif 000425
【１４２６】
MS (ESI+, m/e) 447 (M+1)【１４２７】
実施例１４０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４２８】
【化４２５】
0005441705.tif 000426
【１４２９】
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)【１４３０】
実施例１４１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４３１】
【化４２６】
0005441705.tif 000427
【１４３２】
MS (ESI+, m/e) 489 (M+1)【１４３３】
実施例１４２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４３４】
【化４２７】
0005441705.tif 000428
【１４３５】
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)【１４３６】
実施例１４３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４３７】
【化４２８】
0005441705.tif 000429
【１４３８】
MS (ESI+, m/e) 521 (M+1)【１４３９】
実施例１４４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［２−（エチルスルファニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４４０】
【化４２９】
0005441705.tif 000430
【１４４１】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１４４２】
実施例１４５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４４３】
【化４３０】
0005441705.tif 000431
【１４４４】
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)【１４４５】
実施例１４６
エチル  ［（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−３−イル］カルバマート  ２塩酸塩【１４４６】
【化４３１】
0005441705.tif 000432
【１４４７】
MS (ESI+, m/e) 509 (M+1)【１４４８】
実施例１４７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４４９】
【化４３２】
0005441705.tif 000433
【１４５０】
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)【１４５１】
実施例１４８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４５２】
【化４３３】
0005441705.tif 000434
【１４５３】
MS (ESI+, m/e) 577 (M+1)【１４５４】
実施例１４９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４５５】
【化４３４】
0005441705.tif 000435
【１４５６】
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)【１４５７】
実施例１５０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４５８】
【化４３５】
0005441705.tif 000436
【１４５９】
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)【１４６０】
実施例１５１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（フェニルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４６１】
【化４３６】
0005441705.tif 000437
【１４６２】
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)【１４６３】
実施例１５２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルファニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４６４】
【化４３７】
0005441705.tif 000438
【１４６５】
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)【１４６６】
実施例１５３
メチル  （３Ｓ，５Ｒ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１４６７】
【化４３８】
0005441705.tif 000439
【１４６８】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【１４６９】
実施例１５４
メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１４７０】
【化４３９】
0005441705.tif 000440
【１４７１】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【１４７２】
実施例１５５
エチル  ５−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート  ２塩酸塩【１４７３】
【化４４０】
0005441705.tif 000441
【１４７４】
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)【１４７５】
実施例１５６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４７６】
【化４４１】
0005441705.tif 000442
【１４７７】
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)【１４７８】
実施例１５７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４７９】
【化４４２】
0005441705.tif 000443
【１４８０】
MS (ESI+, m/e) 533 (M+1)【１４８１】
実施例１５８
２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−７，７−ジメチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【１４８２】
【化４４３】
0005441705.tif 000444
【１４８３】
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)【１４８４】
実施例１５９（Ｋ法）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１４８５】
【化４４４】
0005441705.tif 000445
【１４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０．０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（５０％  １，２−ジクロロエタン溶液、４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール（５０：５０：０〜１００：０：０〜８５：０：１５）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２４．４ｍｇ）を得た。【１４８７】
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)【１４８８】
上記の実施例１５９（Ｋ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例１６０〜１６６に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。【１４８９】
実施例１６０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１４９０】
【化４４５】
0005441705.tif 000446
【１４９１】
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)【１４９２】
実施例１６１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド【１４９３】
【化４４６】
0005441705.tif 000447
【１４９４】
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)【１４９５】
実施例１６２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド【１４９６】
【化４４７】
0005441705.tif 000448
【１４９７】
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)【１４９８】
実施例１６３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（｛［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１４９９】
【化４４８】
0005441705.tif 000449
【１５００】
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)【１５０１】
実施例１６４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１５０２】
【化４４９】
0005441705.tif 000450
【１５０３】
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)【１５０４】
実施例１６５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１５０５】
【化４５０】
0005441705.tif 000451
【１５０６】
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)【１５０７】
実施例１６６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−｛［３−（メチルスルフィニル）プロピル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド【１５０８】
【化４５１】
0005441705.tif 000452
【１５０９】
MS (ESI+, m/e) 551 (M+1)【１５１０】
実施例１６７（Ｌ法）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１５１１】
【化４５２】
0005441705.tif 000453
【１５１２】
ベンジル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５３．２ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えて７０℃で１２時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を１Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、減圧濃縮することにより、目的物（４６．７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)【１５１３】
参考例５０に示す方法と同様にして、以下の化合物（参考例２１１Ａおよび２１１Ｂ）を得た。【１５１４】
参考例２１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１５１５】
【化４５３】
0005441705.tif 000454
【１５１６】
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)【１５１７】
参考例２１１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１５１８】
【化４５４】
0005441705.tif 000455
【１５１９】
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)【１５２０】
先述の実施例９３（Ｇ法）〜実施例９４（Ｈ法）に示す方法と同様にして、以下の実施例１６８〜１７１に記載した化合物を得た。ただし、それぞれの化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、Ｇ法およびＨ法のように塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することにより塩酸塩として単離した。【１５２１】
実施例１６８
メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（フラン−２−イルメチル）アミノピリミジン−５−イル］カルボニル｝（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１５２２】
【化４５５】
0005441705.tif 000456
【１５２３】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【１５２４】
実施例１６９
メチル  （３Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−［｛［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（フラン−２−イルメチル）アミノピリミジン−５−イル］カルボニル｝（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１５２５】
【化４５６】
0005441705.tif 000457
【１５２６】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【１５２７】
実施例１７０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５２８】
【化４５７】
0005441705.tif 000458
【１５２９】
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)【１５３０】
実施例１７１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５３１】
【化４５８】
0005441705.tif 000459
【１５３２】
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)【１５３３】
参考例２１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１５３４】
【化４５９】
0005441705.tif 000460
【１５３５】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．３２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解し、ホスホロシアニド酸ジエチル（０．３１ｇ）を加えて７０℃で一晩かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（０．３３ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)【１５３６】
参考例２１３
５−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル【１５３７】
【化４６０】
0005441705.tif 000461
【１５３８】
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．２６ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ＮａＨ（０．２５ｇ）を加え室温で３０分間かき混ぜた。反応液に氷冷下、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．８３ｇ）を加え６０℃で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜４：６）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１．１ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 304 (M+1)【１５３９】
参考例２１４
２−シアノ−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）プロパ−２−エン酸メチル【１５４０】
【化４６１】
0005441705.tif 000462
【１５４１】
２−シアノ−３，３−ビス（メチルスルファニル）プロパ−２−エン酸メチル（４．０６ｇ）および２，２−ジメチルプロパンアミド（２．０２ｇ）をＤＭＡ（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１．９２ｇ）を加えた。室温で一晩かき混ぜ、氷にあけ、１規定の塩酸水溶液で酸性とした。析出した結晶をろ取し、乾燥し、目的物（２．４ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 257 (M+1) 【１５４２】
参考例２１５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸【１５４３】
【化４６２】
0005441705.tif 000463
【１５４４】
２−シアノ−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）プロパ−２−エン酸メチル（２．０ｇ）を３−メトキシプロパン−１−アミン（１．４ｇ）に溶解し、８０℃で１時間かき混ぜた。反応液にメタノール（１０ｍｌ）を加え、さらに一晩還流した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→６：４）で溶出する画分を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（０．４２ｇ）および水（２ｍｌ）を加え、７０℃で６時間かき混ぜた。反応液を室温にもどし、６規定の塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（０．５１ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 284 (M+1)【１５４５】
参考例２１６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１５４６】
【化４６３】
0005441705.tif 000464
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３Ｍペンタメチレンビス（臭化マグネシウム）ＴＨＦ溶液（１５．２ｍｌ）を滴下し、室温で３時間かき混ぜた。反応溶液に氷冷下、２規定の塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮し、目的物（１．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 315 (M+1)【１５４７】
実施例１７２
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ピペリジン−３−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド【１５４８】
【化４６４】
0005441705.tif 000465
【１５４９】
２−フルアルデヒド（０．２０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−［｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．３３ｇ）を酢酸（５．０ｍｌ）に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を加えて室温で一晩かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０→１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、３０分間かき混ぜた。反応液を濃縮後、ＨＰＬＣで精製することにより目的物（１２．２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 424 (M+1)【１５５０】
実施例１７３
５−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５５１】
【化４６５】
0005441705.tif 000466
【１５５２】
エチル  ５−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、４規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を室温にもどし、６規定の塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４０ｍｌ）を加え、攪拌下、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（６１０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、室温で０．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（７３．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)【１５５３】
実施例１７４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキサミド【１５５４】
【化４６６】
0005441705.tif 000467
【１５５５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２８０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（４２０ｍｇ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、室温で０．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、目的物（１５．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１５５６】
実施例１７５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５５７】
【化４６７】
0005441705.tif 000468
【１５５８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２３０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、チオニルクロリド（０．１２ｍｌ）を加え、２時間還流した。溶媒を減圧留去した。残留物を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に氷冷下加え、反応液を室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１０〜１０：０）を流した後にメタノール−酢酸エチル（０：１０〜３：７）で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、室温で０．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物（７３．６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 553 (M+1)【１５５９】
実施例１７６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５６０】
【化４６８】
0005441705.tif 000469
【１５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−［（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．９２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニル  クロリド（０．７４ｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、室温で０．５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製後、濃縮物を４規定の塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、濃縮することにより、目的物（５．９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)【１５６２】
参考例２１７
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１５６３】
【化４６９】
0005441705.tif 000470
【１５６４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．４６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、３−メトキシプロパン−１−アミン（９９０μｌ）を加えて８０℃で３０分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン〜酢酸エチル−ヘキサン（３５：６５）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（２．４７ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)【１５６５】
参考例２１８
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１５６６】
【化４７０】
0005441705.tif 000471
【１５６７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（３０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：２，１２ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３５ｍｌ）を加えて２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的物（２８７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 550 (M+1)【１５６８】
参考例２１９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１５６９】
【化４７１】
0005441705.tif 000472
【１５７０】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ）、モルホリン（５９μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＢＯＰ試薬（３００ｍｇ）を加えて室温で１時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１０９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 619 (M+1)【１５７１】
参考例２２０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１５７２】
【化４７２】
0005441705.tif 000473
【１５７３】
（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（１３３ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６５μｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）溶液を室温で１４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)【１５７４】
実施例１７７
メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート  ２塩酸塩【１５７５】
【化４７３】
0005441705.tif 000474
【１５７６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１４４ｍｇ）を酢酸エチル（４．５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で１３時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（１２９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 464 (M+1)【１５７７】
実施例１７７と同様にして、以下の実施例１７８〜１７９に示す化合物を合成した。【１５７８】
実施例１７８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５７９】
【化４７４】
0005441705.tif 000475
【１５８０】
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)【１５８１】
実施例１７９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１５８２】
【化４７５】
0005441705.tif 000476
【１５８３】
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１５８４】
実施例１８０
メチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【１５８５】
【化４７６】
0005441705.tif 000477
【１５８６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（イソブチル）アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（５１．１ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に１−チオフェン−２−イルメタンアミン（２３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。反応液に２％重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液（２０％（Ｖ／Ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解させ、室温で６時間かき混ぜた。反応液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えて中和した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を窒素吹き付け装置により濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を窒素吹き付け装置により濃縮することにより、目的物（３．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)【１５８７】
上記の実施例１８０に示す方法と同様にして、以下の実施例１８１〜１８４に記載した化合物を得た。ただし、化合物は、必要に応じて転溶、液性変換、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣ等の公知の手段によって単離・精製した。最終物は、フリー体として単離した。【１５８８】
実施例１８１
メチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（チオフェン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【１５８９】
【化４７７】
0005441705.tif 000478
【１５９０】
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)【１５９１】
実施例１８２
メチル  （３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【１５９２】
【化４７８】
0005441705.tif 000479
【１５９３】
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)【１５９４】
実施例１８３
メチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−エトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【１５９５】
【化４７９】
0005441705.tif 000480
【１５９６】
MS (ESI+, m/e) 478 (M+1)【１５９７】
実施例１８４
メチル  （３Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボキシラート【１５９８】
【化４８０】
0005441705.tif 000481
【１５９９】
MS (ESI+, m/e) 483 (M+1)【１６００】
参考例２２１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１６０１】
【化４８１】
0005441705.tif 000482
【１６０２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１０２ｍｇ）、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（６４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０４μｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１０７ｍｇ）を加え、室温で１８時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（９１ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)【１６０３】
上記の参考例２２１に示す方法と同様にして、以下の参考例２２２〜２２５に記載した化合物を得た。【１６０４】
参考例２２２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１６０５】
【化４８２】
0005441705.tif 000483
【１６０６】
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)【１６０７】
参考例２２３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６０８】
【化４８３】
0005441705.tif 000484
【１６０９】
MS (ESI+, m/e) 633 (M+1)【１６１０】
参考例２２４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６１１】
【化４８４】
0005441705.tif 000485
【１６１２】
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)【１６１３】
参考例２２５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６１４】
【化４８５】
0005441705.tif 000486
【１６１５】
MS (ESI+, m/e) 593 (M+1)【１６１６】
参考例２２６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６１７】
【化４８６】
0005441705.tif 000487
【１６１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（９７ｍｇ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６７μｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０４μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１０７ｍｇ）を加え、室温で２４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１０２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)【１６１９】
上記の参考例２２６に示す方法と同様にして、以下の参考例２２７〜２３１に記載した化合物を得た。【１６２０】
参考例２２７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６２１】
【化４８７】
0005441705.tif 000488
【１６２２】
MS (ESI+, m/e) 675 (M+1)【１６２３】
参考例２２８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６２４】
【化４８８】
0005441705.tif 000489
【１６２５】
MS (ESI+, m/e) 651 (M+1)【１６２６】
参考例２２９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６２７】
【化４８９】
0005441705.tif 000490
【１６２８】
MS (ESI+, m/e) 671 (M+1)【１６２９】
参考例２３０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６３０】
【化４９０】
0005441705.tif 000491
【１６３１】
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)【１６３２】
参考例２３１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６３３】
【化４９１】
0005441705.tif 000492
【１６３４】
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)【１６３５】
参考例２３２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６３６】
【化４９２】
0005441705.tif 000493
【１６３７】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６２μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９６μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１５５ｍｇ）を加え、室温で３．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 651 (M+1)【１６３８】
上記の参考例２３２に示す方法と同様にして、以下の参考例２３３〜２３５に記載した化合物を得た。【１６３９】
参考例２３３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６４０】
【化４９３】
0005441705.tif 000494
【１６４１】
MS (ESI+, m/e) 665 (M+1)【１６４２】
参考例２３４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６４３】
【化４９４】
0005441705.tif 000495
【１６４４】
MS (ESI+, m/e) 669 (M+1)【１６４５】
参考例２３５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６４６】
【化４９５】
0005441705.tif 000496
【１６４７】
MS (ESI+, m/e) 669 (M+1)【１６４８】
参考例２３６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチル−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１６４９】
【化４９６】
0005441705.tif 000497
【１６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で１ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（１．３ｍｌ）を加え、室温で１０時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549(M+1)【１６５１】
上記の参考例２３６に示す方法と同様にして、以下の参考例２３７〜２３８に記載した化合物を得た。【１６５２】
参考例２３７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６５３】
【化４９７】
0005441705.tif 000498
【１６５４】
MS (ESI+, m/e) 574(M+1)【１６５５】
参考例２３８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６５６】
【化４９８】
0005441705.tif 000499
【１６５７】
MS (ESI+, m/e) 576(M+1)【１６５８】
参考例２３９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート【１６５９】
【化４９９】
0005441705.tif 000500
【１６６０】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（３０１ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（１６７ｍｇ）およびトリエチルアミン（２３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２１０ｍｇ）を加えて室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)【１６６１】
参考例２４０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６６２】
【化５００】
0005441705.tif 000501
【１６６３】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（４ｍｌ）に溶解し、１００℃で１２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸（７ｍｌ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（３２μｌ）を加えて８０℃で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 573 (M+1)【１６６４】
参考例２１７〜２１８に示す方法と同様にして、以下の参考例２４１〜２４２に記載した化合物を得た。【１６６５】
参考例２４１
１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  （３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート【１６６６】
【化５０１】
0005441705.tif 000502
【１６６７】
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)【１６６８】
参考例２４２
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸【１６６９】
【化５０２】
0005441705.tif 000503
【１６７０】
MS (ESI+, m/e) 566 (M+1)【１６７１】
参考例２２６に示す方法と同様にして、以下の参考例２４３に記載した化合物を得た。【１６７２】
参考例２４３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１６７３】
【化５０３】
0005441705.tif 000504
【１６７４】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)【１６７５】
実施例１７７と同様にして、以下の実施例１８５〜２０１に示す化合物を合成した。【１６７６】
実施例１８５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６７７】
【化５０４】
0005441705.tif 000505
【１６７８】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１６７９】
実施例１８６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６８０】
【化５０５】
0005441705.tif 000506
【１６８１】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１６８２】
実施例１８７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６８３】
【化５０６】
0005441705.tif 000507
【１６８４】
MS (ESI+, m/e) 533 (M+1)【１６８５】
実施例１８８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６８６】
【化５０７】
0005441705.tif 000508
【１６８７】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)【１６８８】
実施例１８９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６８９】
【化５０８】
0005441705.tif 000509
【１６９０】
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)【１６９１】
実施例１９０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６９２】
【化５０９】
0005441705.tif 000510
【１６９３】
MS (ESI+, m/e) 551 (M+1)【１６９４】
実施例１９１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６９５】
【化５１０】
0005441705.tif 000511
【１６９６】
MS (ESI+, m/e) 551 (M+1)【１６９７】
実施例１９２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１６９８】
【化５１１】
0005441705.tif 000512
【１６９９】
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)【１７００】
実施例１９３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７０１】
【化５１２】
0005441705.tif 000513
【１７０２】
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)【１７０３】
実施例１９４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［ｔｒａｎｓ−（４ａ，８ａ）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７０４】
【化５１３】
0005441705.tif 000514
【１７０５】
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)【１７０６】
実施例１９５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７０７】
【化５１４】
0005441705.tif 000515
【１７０８】
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１７０９】
実施例１９６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−メチル−６，７−ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７１０】
【化５１５】
0005441705.tif 000516
【１７１１】
MS (ESI+, m/e) 570 (M+1)【１７１２】
実施例１９７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７１３】
【化５１６】
0005441705.tif 000517
【１７１４】
MS (ESI+, m/e) 493 (M+1)【１７１５】
実施例１９８
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−アセチルピペリジン−３−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７１６】
【化５１７】
0005441705.tif 000518
【１７１７】
MS (ESI+, m/e) 448 (M+1)【１７１８】
実施例１９９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７１９】
【化５１８】
0005441705.tif 000519
【１７２０】
MS (ESI+, m/e) 476 (M+1)【１７２１】
実施例２００
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−カルバモイルピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７２２】
【化５１９】
0005441705.tif 000520
【１７２３】
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１７２４】
実施例２０１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７２５】
【化５２０】
0005441705.tif 000521
【１７２６】
MS (ESI+, m/e) 473 (M+1)【１７２７】
実施例２０２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７２８】
【化５２１】
0005441705.tif 000522
【１７２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１１３ｍｇ）を１０％塩化水素−メタノール溶液（４．５ｍｌ）に溶解し、室温で１８時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（８２ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１７３０】
上記の実施例２０２と同様にして、以下の実施例２０３に示す化合物を合成した。【１７３１】
実施例２０３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７３２】
【化５２２】
0005441705.tif 000523
【１７３３】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１７３４】
実施例２０４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【１７３５】
【化５２３】
0005441705.tif 000524
【１７３６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７２ｍｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えて室温で３時間かき混ぜた。反応液を０℃の２５％炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１）〜アセトニトリルで溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（２９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 575 (M+1)【１７３７】
実施例２０５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７３８】
【化５２４】
0005441705.tif 000525
【１７３９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９５ｍｇ）を酢酸エチル（３．２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．８ｍｌ）を加え、室温で１６時間かき混ぜ、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１）〜アセトニトリルで溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（７５μｌ）を加えて１分間かき混ぜた後、減圧濃縮することにより、目的物（４８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 474 (M+1)【１７４０】
実施例２０６
（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸  ２塩酸塩【１７４１】
【化５２５】
0005441705.tif 000526
【１７４２】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１０２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、水（１００μｌ）および６Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えて室温で３．５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物（９９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 449 (M+1)【１７４３】
参考例２４４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド【１７４４】
【化５２６】
0005441705.tif 000527
【１７４５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩（２．５８ｇ）を水（１００ｍｌ）に懸濁させた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物（２．１５ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)【１７４６】
実施例２０７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  １フマル酸塩【１７４７】
【化５２７】
0005441705.tif 000528
【１７４８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（５．２２ｇ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、フマル酸（１．１７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加え、７０℃に加温し、よくかき混ぜた後、溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた白色固体（６．４０ｇ）を酢酸エチル（１９０ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に加温して溶解させた。これに７０℃に熱したアセトニトリル（１９０ｍｌ）を加えた後、５０℃まで放冷し、種結晶１０ｍｇを加えた後、かき混ぜながら室温まで放冷した。さらに０℃で２時間かき混ぜた後、析出した白色固体をろ取し、酢酸エチル−アセトニトリル（１：１）で洗浄した。得られた白色結晶を１００℃で１２時間減圧乾燥することで、目的物（４．１６ｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 519 (M+1)【１７４９】
参考例２４５
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート【１７５０】
【化５２８】
0005441705.tif 000529
【１７５１】
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニナート  塩酸塩（２．００ｇ）、２−メチルプロパナール（８６０μｌ）および酢酸（４５０μｌ）を１，２−ジクロロエタン−メタノール（５：１，６０ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間かき混ぜた後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．００ｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．７６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, d), 0.92 (3H, d), 1.44 (9H, s), 1.60-1.76 (1H, m), 2.28 (1H, dd), 2.44 (2H, dd), 3.24 (2H, dd), 3.29-3.36 (1H, m), 3.37-3.52 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.97 (1H, br s).【１７５２】
参考例２４６
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート【１７５３】
【化５２９】
0005441705.tif 000530
【１７５４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（３９１ｍｇ）をトルエン（１２ｍｌ）に懸濁させ、塩化チオニル（２６０μｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加えて９０℃で２．５時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をアセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁し、これにメチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート（３６８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７４５μｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を加えて室温で２２時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：２）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（３３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 532 (M+1)【１７５５】
上記の参考例２４５〜２４６と同様にして、以下の参考例２４７〜２４８に示す化合物を合成した。【１７５６】
参考例２４７
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニナート【１７５７】
【化５３０】
0005441705.tif 000531
【１７５８】
1H-NMR (CDCl3)δ 0.90 (3H, d), 0.92 (3H, d), 1.44 (9H, s), 1.60-1.75 (1H, m), 2.28 (1H, dd), 2.44 (1H, dd), 3.25 (1H, dd), 3.28-3.35 (1H, m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.99 (1H, br s).【１７５９】
参考例２４８
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニナート【１７６０】
【化５３１】
0005441705.tif 000532
【１７６１】
MS (ESI+, m/e) 532 (M+1)【１７６２】
参考例２４９
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニン【１７６３】
【化５３２】
0005441705.tif 000533
【１７６４】
メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：２，１８ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９５ｍｌ）を加えて４時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的物（２４０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)【１７６５】
参考例２５０
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバマート【１７６６】
【化５３３】
0005441705.tif 000534
【１７６７】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニン（２７ｍｇ）、ベンジルアミン（２００μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３００μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１００ｍｇ）を加え、室温で３．５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１）〜アセトニトリルで溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（１９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 607 (M+1)【１７６８】
参考例２５１
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝カルバマート【１７６９】
【化５３４】
0005441705.tif 000535
【１７７０】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニン（４０ｍｇ）、１−ピリジン−２−イルメタンアミン（１５７μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３０μｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（２００ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１９ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)【１７７１】
上記の参考例２５１と同様にして、以下の参考例２５２に示す化合物を合成した。【１７７２】
参考例２５２
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝カルバマート【１７７３】
【化５３５】
0005441705.tif 000536
【１７７４】
MS (ESI+, m/e) 608(M+1)【１７７５】
参考例２５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバマート【１７７６】
【化５３６】
0005441705.tif 000537
【１７７７】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニン（１４７ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール  アンモニア和物（１３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６０μｌ）を１，２−ジクロロエタン−ＤＭＦ（３：１，１５ｍｌ）に溶解し、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６３ｍｇ）を加えて室温で２１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)【１７７８】
参考例２５４
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバマート【１７７９】
【化５３７】
0005441705.tif 000538
【１７８０】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニン（１２５ｍｇ）、２−アミノエタノール（６０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＢＯＰ試薬（５００ｍｇ）を加えて室温で１．５時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（１１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)【１７８１】
上記の参考例２５４と同様にして、以下の参考例２５５〜２５６に示す化合物を合成した。【１７８２】
参考例２５５
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバマート【１７８３】
【化５３８】
0005441705.tif 000539
【１７８４】
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)【１７８５】
参考例２５６
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバマート【１７８６】
【化５３９】
0005441705.tif 000540
【１７８７】
MS (ESI+, m/e) 630 (M+1)【１７８８】
参考例２５７
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバマート【１７８９】
【化５４０】
0005441705.tif 000541
【１７９０】
塩化カルシウム（４２０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁させ，０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２８６ｍｇ）を加えた。０℃で１５分間かき混ぜた後、メチル  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート（１０５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１．５時間かき混ぜた後、反応液を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１）〜アセトニトリルで溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)【１７９１】
実施例１７７と同様にして、以下の実施例２０８〜２１１に示す化合物を合成した。【１７９２】
実施例２０８
メチル  ３−アミノ−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｌ−アラニナート  ２塩酸塩【１７９３】
【化５４１】
0005441705.tif 000542
【１７９４】
MS (ESI+, m/e) 432 (M+1)【１７９５】
実施例２０９
メチル  ３−アミノ−Ｎ−（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｄ−アラニナート  ２塩酸塩【１７９６】
【化５４２】
0005441705.tif 000543
【１７９７】
MS (ESI+, m/e) 432 (M+1)【１７９８】
実施例２１０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１７９９】
【化５４３】
0005441705.tif 000544
【１８００】
MS (ESI+, m/e) 507 (M+1)【１８０１】
実施例２１１
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（アミノメチル）−２−オキソエチル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８０２】
【化５４４】
0005441705.tif 000545
【１８０３】
MS (ESI+, m/e) 417 (M+1)【１８０４】
実施例２０２と同様にして、以下の実施例２１２〜２１４に示す化合物を合成した。【１８０５】
実施例２１２
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８０６】
【化５４５】
0005441705.tif 000546
【１８０７】
MS (ESI+, m/e) 404 (M+1)【１８０８】
実施例２１３
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８０９】
【化５４６】
0005441705.tif 000547
【１８１０】
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)【１８１１】
実施例２１４
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８１２】
【化５４７】
0005441705.tif 000548
【１８１３】
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)【１８１４】
実施例２１５
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１８１５】
【化５４８】
0005441705.tif 000549
【１８１６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｓ）−２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３−オキソ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝カルバマート（１９ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で１４時間かき混ぜ、溶媒を減圧留去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、水−アセトニトリル（９：１）〜アセトニトリルで溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ１０）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．５ｍｌ）を加えて１分間かき混ぜた後、減圧濃縮することにより、目的物（１７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)【１８１７】
上記の実施例２１５と同様にして、以下の実施例２１６〜２１７に示す化合物を合成した。【１８１８】
実施例２１６
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−オキソ−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１８１９】
【化５４９】
0005441705.tif 000550
【１８２０】
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)【１８２１】
実施例２１７
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１８２２】
【化５５０】
0005441705.tif 000551
【１８２３】
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)【１８２４】
参考例２５８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８２５】
【化５５１】
0005441705.tif 000552
【１８２６】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（９５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、アモルファス固体（６５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)【１８２７】
参考例２５８と同様にして、以下の化合物（参考例２５９〜２７０）を得た。【１８２８】
参考例２５９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８２９】
【化５５２】
0005441705.tif 000553
【１８３０】
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)【１８３１】
参考例２６０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８３２】
【化５５３】
0005441705.tif 000554
【１８３３】
MS (ESI+, m/e) 723 (M+1)【１８３４】
参考例２６１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１８３５】
【化５５４】
0005441705.tif 000555
【１８３６】
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)【１８３７】
参考例２６２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８３８】
【化５５５】
0005441705.tif 000556
【１８３９】
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)【１８４０】
参考例２６３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８４１】
【化５５６】
0005441705.tif 000557
【１８４２】
MS (ESI+, m/e) 693 (M+1)【１８４３】
参考例２６４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１８４４】
【化５５７】
0005441705.tif 000558
【１８４５】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)【１８４６】
参考例２６５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８４７】
【化５５８】
0005441705.tif 000559
【１８４８】
MS (ESI+, m/e) 667 (M+1)【１８４９】
参考例２６６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８５０】
【化５５９】
0005441705.tif 000560
【１８５１】
MS (ESI+, m/e) 651 (M+1)【１８５２】
参考例２６７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８５３】
【化５６０】
0005441705.tif 000561
【１８５４】
MS (ESI+, m/e) 694 (M+1)【１８５５】
参考例２６８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８５６】
【化５６１】
0005441705.tif 000562
【１８５７】
MS (ESI+, m/e) 635 (M+1)【１８５８】
参考例２６９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１８５９】
【化５６２】
0005441705.tif 000563
【１８６０】
MS (ESI+, m/e) 653 (M+1)【１８６１】
参考例２７０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１８６２】
【化５６３】
0005441705.tif 000564
【１８６３】
MS (ESI+, m/e) 675 (M+1)【１８６４】
参考例２７１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１８６５】
【化５６４】
0005441705.tif 000565
【１８６６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニル  クロリド（７０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を滴下して室温で１時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)【１８６７】
参考例２７２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【１８６８】
【化５６５】
0005441705.tif 000566
【１８６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）、３−メトキシプロパン−１−アミン（１１３ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ）を２−プロパノール（５ｍｌ）に溶解し、６０℃で１２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)【１８７０】
実施例２１８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８７１】
【化５６６】
0005441705.tif 000567
【１８７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（７ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（５７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 547 (M+1)【１８７３】
実施例２１８と同様にして、以下の化合物（実施例２１９〜２２８）を得た。【１８７４】
実施例２１９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−フェノキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８７５】
【化５６７】
0005441705.tif 000568
【１８７６】
MS (ESI+, m/e) 609 (M+1)【１８７７】
実施例２２０
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８７８】
【化５６８】
0005441705.tif 000569
【１８７９】
MS (ESI+, m/e) 623 (M+1)【１８８０】
実施例２２１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８８１】
【化５６９】
0005441705.tif 000570
【１８８２】
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)【１８８３】
実施例２２２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８８４】
【化５７０】
0005441705.tif 000571
【１８８５】
MS (ESI+, m/e) 593 (M+1)【１８８６】
実施例２２３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８８７】
【化５７１】
0005441705.tif 000572
【１８８８】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１８８９】
実施例２２４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８９０】
【化５７２】
0005441705.tif 000573
【１８９１】
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)【１８９２】
実施例２２５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１８９３】
【化５７３】
0005441705.tif 000574
【１８９４】
MS (ESI+, m/e) 694 (M+1)【１８９５】
実施例２２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８９６】
【化５７４】
0005441705.tif 000575
【１８９７】
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)【１８９８】
実施例２２７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１８９９】
【化５７５】
0005441705.tif 000576
【１９００】
MS (ESI+, m/e) 553 (M+1)【１９０１】
実施例２２８
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９０２】
【化５７６】
0005441705.tif 000577
【１９０３】
MS (ESI+, m/e) 507 (M+1)【１９０４】
実施例２２９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９０５】
【化５７７】
0005441705.tif 000578
【１９０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（７ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（８０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 591 (M+1)【１９０７】
実施例２３０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド【１９０８】
【化５７８】
0005441705.tif 000579
【１９０９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 551 (M+1)【１９１０】
実施例２３１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９１１】
【化５７９】
0005441705.tif 000580
【１９１２】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ）をクロロホルム（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えて１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩酸−メタノール（２ｍｌ）を加えて、溶媒を減圧留去して目的物（６６ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 575 (M+1)【１９１３】
参考例２７３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１９１４】
【化５８０】
0005441705.tif 000581
【１９１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（イソブチル）アミノ］ピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍｌ）および１−メチルピペラジン（２０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を室温で１２時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜１：０）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（８７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 632 (M+1)【１９１６】
参考例２７３と同様にして、以下の参考例２７４〜２８２に記載した化合物を得た。【１９１７】
参考例２７４
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１９１８】
【化５８１】
0005441705.tif 000582
【１９１９】
MS (ESI+, m/e) 694 (M+1)【１９２０】
参考例２７５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【１９２１】
【化５８２】
0005441705.tif 000583
【１９２２】
MS (ESI+, m/e) 660 (M+1)【１９２３】
参考例２７６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１９２４】
【化５８３】
0005441705.tif 000584
【１９２５】
MS (ESI+, m/e) 722 (M+1)【１９２６】
参考例２７７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１９２７】
【化５８４】
0005441705.tif 000585
【１９２８】
MS (ESI+, m/e) 710 (M+1)【１９２９】
参考例２７８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１９３０】
【化５８５】
0005441705.tif 000586
【１９３１】
MS (ESI+, m/e) 695 (M+1)【１９３２】
参考例２７９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【１９３３】
【化５８６】
0005441705.tif 000587
【１９３４】
MS (ESI+, m/e) 708 (M+1)【１９３５】
参考例２８０
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１９３６】
【化５８７】
0005441705.tif 000588
【１９３７】
MS (ESI+, m/e) 724 (M+1)【１９３８】
参考例２８１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１９３９】
【化５８８】
0005441705.tif 000589
【１９４０】
MS (ESI+, m/e) 701 (M+1)【１９４１】
参考例２８２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−｛［４−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート【１９４２】
【化５８９】
0005441705.tif 000590
【１９４３】
MS (ESI+, m/e) 725 (M+1)【１９４４】
参考例２８３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９４５】
【化５９０】
0005441705.tif 000591
【１９４６】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）アセトアミド（１．３４ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．２ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール（２５ｍｌ）を加え、２０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（８４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 249 (M+1)【１９４７】
参考例２８４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９４８】
【化５９１】
0005441705.tif 000592
【１９４９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソキノリン−４−イルアセトアミド（１．５７ｇ）および酸化白金（１５０ｍｇ）の酢酸（２５ｍｌ）溶液を６０℃、５気圧で８時間水素添加に付した。触媒をろ去し、ろ液を減圧留去した。残留物に飽和重曹水を加えて中和し、減圧留去した。残留物にＴＨＦ（３０ｍｌ×２）を加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物にＴＨＦ（２５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｇ）を加え、０〜５℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（１．４２ｇ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１〜７：３）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．８ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 351 (M+1)【１９５０】
参考例２８５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノオクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９５１】
【化５９２】
0005441705.tif 000593
【１９５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１．７５ｇ）、２０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を６０℃で１５時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（１：０〜９：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（１．１２ｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 255 (M+1)【１９５３】
参考例２８６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９５４】
【化５９３】
0005441705.tif 000594
【１９５５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（８４０ｍｇ）および２-メチルプロパナール（２５６ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、酢酸（２０３ｍｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９３１ｍｇ）を加えた。混合物を室温下、１時間かき混ぜた。６％重曹水を加えて中和し、分液後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（９４０ｍｇ）を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)【１９５６】
参考例２８６と同様にして、以下の参考例２８７に記載した化合物を得た。【１９５７】
参考例２８７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メチルプロピル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９５８】
【化５９４】
0005441705.tif 000595
【１９５９】
MS (ESI+, m/e) 311 (M+1)【１９６０】
参考例２８８
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９６１】
【化５９５】
0005441705.tif 000596
【１９６２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２４５ｍｇ）およびＤＭＦ（１〜２滴）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（５２０ｍｇ）を加え、６５℃で３時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した。残留物にＴＨＦ（１ｍｌ）を加えて溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−メチルプロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（３０４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０〜５℃に冷却し、上記で得た２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボニル  クロリド／ＴＨＦ溶液を加えた。室温下２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（４５０ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)【１９６３】
参考例２８８と同様にして、以下の参考例２８９に記載した化合物を得た。【１９６４】
参考例２８９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９６５】
【化５９６】
0005441705.tif 000597
【１９６６】
MS (ESI+, m/e) 508 (M+1)【１９６７】
参考例２９０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９６８】
【化５９７】
0005441705.tif 000598
【１９６９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ）、１−（１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン・塩酸塩（５４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）を２−プロパノール（２ｍｌ）に溶解し、８０℃で６時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物（８５ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)【１９７０】
参考例２９０と同様にして、以下の参考例２９１に記載した化合物を得た。【１９７１】
参考例２９１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート【１９７２】
【化５９８】
0005441705.tif 000599
【１９７３】
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)【１９７４】
実施例２３２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１９７５】
【化５９９】
0005441705.tif 000600
【１９７６】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物（８７ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 532 (M+1)【１９７７】
実施例２３２と同様にして、以下の実施例２３３〜２４３に記載した化合物を得た。【１９７８】
実施例２３３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１９７９】
【化６００】
0005441705.tif 000601
【１９８０】
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)【１９８１】
実施例２３４
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９８２】
【化６０１】
0005441705.tif 000602
【１９８３】
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)【１９８４】
実施例２３５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９８５】
【化６０２】
0005441705.tif 000603
【１９８６】
MS (ESI+, m/e) 622 (M+1)【１９８７】
実施例２３６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩  【１９８８】
【化６０３】
0005441705.tif 000604
【１９８９】
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)【１９９０】
実施例２３７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１９９１】
【化６０４】
0005441705.tif 000605
【１９９２】
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)【１９９３】
実施例２３８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【１９９４】
【化６０５】
0005441705.tif 000606
【１９９５】
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)【１９９６】
実施例２３９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【１９９７】
【化６０６】
0005441705.tif 000607
【１９９８】
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)【１９９９】
実施例２４０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０００】
【化６０７】
0005441705.tif 000608
【２００１】
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)【２００２】
実施例２４１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−｛［４−（ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２００３】
【化６０８】
0005441705.tif 000609
【２００４】
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)【２００５】
実施例２４２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２００６】
【化６０９】
0005441705.tif 000610
【２００７】
MS (ESI+, m/e) 463 (M+1)【２００８】
実施例２４３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（デカヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド ２塩酸塩【２００９】
【化６１０】
0005441705.tif 000611
【２０１０】
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)【２０１１】
参考例４６に示す方法と同様にして、以下の参考例２９２に記載した化合物を得た。【２０１２】
参考例２９２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【２０１３】
【化６１１】
0005441705.tif 000612
【２０１４】
MS (ESI+, m/e) 577 (M+1)【２０１５】
実施例２４４
２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド【２０１６】
【化６１２】
0005441705.tif 000613
【２０１７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７μｌ）の２−プロパノール（３ｍｌ）溶液に３−メトキシプロピルアミン（２３μｌ）を加え、８０℃で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、目的画分に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、目的物（８．８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)【２０１８】
参考例２９３
エチル  ４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−カルボキシラート【２０１９】
【化６１３】
0005441705.tif 000614
【２０２０】
エチル  ６−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート（２０９ｍｇ）をオキシ塩化リン（２ｍｌ）に懸濁させ、１２０℃で３時間かき混ぜた。オキシ塩化リンを減圧留去した後、０℃に冷却して飽和重曹水と水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を２−プロパノール（５ｍｌ）に溶解し、３−メトキシプロピルアミン（３０７μｌ）とトリエチルアミン（５１７μｌ）を加えた後、加熱還流下、１５時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸で溶出する画分を減圧濃縮して目的物（２６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 281 (M+1)【２０２１】
参考例２９４
４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−カルボン酸【２０２２】
【化６１４】
0005441705.tif 000615
【２０２３】
エチル  ４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−カルボキシラート（２６３ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９４ｍｌ）を加え、室温で１５時間かき混ぜた。１Ｍ塩酸を用いて反応液をｐＨ７に調整し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールに懸濁し、析出した無機塩をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、目的物（３００ｍｇ）を無機塩の混合物として得た。
MS (ESI+, m/e) 253 (M+1)【２０２４】
参考例２９５
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【２０２５】
【化６１５】
0005441705.tif 000616
【２０２６】
４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３１μｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム  ヘキサフルオロホスファート（１６８ｍｇ）を加えて室温で１５時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３）で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物（２６８ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)【２０２７】
実施例２４５
４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−３−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０２８】
【化６１６】
0005441705.tif 000617
【２０２９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−（１−メチルエチル）ピリジン−３−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６８ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、室温で１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出でした。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残留物に４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、５分間かき混ぜた後、減圧濃縮して目的物（１６３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 504 (M+1)【２０３０】
参考例２５８と同様にして、以下の参考例２９６〜３０３に記載した化合物を得た。【２０３１】
参考例２９６
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【２０３２】
【化６１７】
0005441705.tif 000618
【２０３３】
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)【２０３４】
参考例２９７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０３５】
【化６１８】
0005441705.tif 000619
【２０３６】
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)【２０３７】
参考例２９８
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０３８】
【化６１９】
0005441705.tif 000620
【２０３９】
MS (ESI+, m/e) 695 (M+1)【２０４０】
参考例２９９
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（２−ベンジルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０４１】
【化６２０】
0005441705.tif 000621
【２０４２】
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)【２０４３】
参考例３００
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０４４】
【化６２１】
0005441705.tif 000622
【２０４５】
MS (ESI+, m/e) 695 (M+1)【２０４６】
参考例３０１
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−［（３−ベンジルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０４７】
【化６２２】
0005441705.tif 000623
【２０４８】
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)【２０４９】
参考例３０２
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（３−ピリジン−３−イルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０５０】
【化６２３】
0005441705.tif 000624
【２０５１】
MS (ESI+, m/e) 696 (M+1)【２０５２】
参考例３０３
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−［（２−ピリジン−３−イルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート【２０５３】
【化６２４】
0005441705.tif 000625
【２０５４】
MS (ESI+, m/e) 696 (M+1)【２０５５】
実施例２１８と同様にして、以下の実施例２４６〜２５１に記載した化合物を得た。【２０５６】
実施例２４６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０５７】
【化６２５】
0005441705.tif 000626
【２０５８】
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)【２０５９】
実施例２４７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０６０】
【化６２６】
0005441705.tif 000627
【２０６１】
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)【２０６２】
実施例２４８
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−ベンジルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０６３】
【化６２７】
0005441705.tif 000628
【２０６４】
MS (ESI+, m/e) 609 (M+1)【２０６５】
実施例２４９
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−フェニルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０６６】
【化６２８】
0005441705.tif 000629
【２０６７】
MS (ESI+, m/e) 595 (M+1)【２０６８】
実施例２５０
Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−ベンジルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０６９】
【化６２９】
0005441705.tif 000630
【２０７０】
MS (ESI+, m/e) 609 (M+1)【２０７１】
実施例２５１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（３−ピリジン−３−イルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【２０７２】
【化６３０】
0005441705.tif 000631
【２０７３】
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)【２０７４】
実施例２５２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−｛（３Ｓ，５Ｒ）−５−［（２−ピリジン−３−イルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド  ３塩酸塩【２０７５】
【化６３１】
0005441705.tif 000632
【２０７６】
MS (ESI+, m/e) 596 (M+1)【２０７７】
実施例２５３
Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド【２０７８】
【化６３２】
0005441705.tif 000633
【２０７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ，５Ｓ）−３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（９４ｍｇ）を４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、室温で３時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣに付し、目的画分に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、目的物（３３ｍｇ）を得た。
MS (ESI+, m/e) 489 (M+1)【２０８０】
参考例１に示す方法と同様にして、以下の参考例３０４に記載した化合物を得た。【２０８１】
参考例３０４
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート【２０８２】
【化６３３】
0005441705.tif 000634
【２０８３】
MS (ESI+, m/e) 239 (M+1)【２０８４】
参考例２９３に示す方法と同様にして、以下の参考例３０５に記載した化合物を得た。【２０８５】
参考例３０５
エチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボキシラート【２０８６】
【化６３４】
0005441705.tif 000635
【２０８７】
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)【２０８８】
参考例２９４に示す方法と同様にして、以下の参考例３０６に記載した化合物を得た。【２０８９】
参考例３０６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸【２０９０】
【化６３５】
0005441705.tif 000636
【２０９１】
MS (ESI+, m/e) 282 (M+1)【２０９２】
参考例２９５に示す方法と同様にして、以下の参考例３０７に記載した化合物を得た。【２０９３】
参考例３０７
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，５Ｒ）−３−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−メチルピリミジン−５−イル｝カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート【２０９４】
【化６３６】
0005441705.tif 000637
【２０９５】
MS (ESI+, m/e) 633 (M+1)【２０９６】
実施例２４５に示す方法と同様にして、以下の実施例２５４に記載した化合物を得た。【２０９７】
実施例２５４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド  ２塩酸塩【２０９８】
【化６３７】
0005441705.tif 000638
【２０９９】
MS (ESI+, m/e) 533 (M+1)【２１００】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０．０ｇ
（２）乳糖                                      ７０．０ｇ
（３）コーンスターチ                            ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン                              ７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ３．０ｇ
実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。【２１０１】
試験例１
ヒトレニンは動物細胞にプレプロレニン（1-406）を発現させ、培養上清に含まれるプロレニン（24-406）をトリプシン処理し、活性型（67-406）を取得することとした。【２１０２】
（１）レニン発現ベクターの構築
ヒトレニンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト腎臓cDNA（クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA（5'-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3':配列番号１、および5'-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3'：配列番号２）を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（インビトロジェン社）を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA (pcDNA3.1(+)/hREN) とした。【２１０３】
（２）アンジオテンシノーゲン発現ベクターの構築
ヒトアンジオテンシノーゲンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト肝臓cDNA（クロンテック社 Marathon Ready cDNA）を鋳型として、2種類の合成DNA(5'-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3'：配列番号３、および5'-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC-3'：配列番号４）を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲンのC末端にFLAGタグが付いた発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG)とした。次にpcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAGを鋳型として、2種類の合成DNA(5'-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3'：配列番号５、および5'-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3'：配列番号６)を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)とした。【２１０４】
（３）プレプロレニンの発現およびプロレニン（24-406）の精製
ヒト型プレプロレニンの発現はFreeStyle 293 Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、上記（１）で構築したヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA（pcDNA3.1(+)/hREN）を用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8％ CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、プロレニン（24-406）を含む培養上清を回収した。培養上清をPM10膜（ミリポア社）を用いて限外ろ過濃縮を行い約50mlまで濃縮した後、20mMトリス-塩酸（pH8.0）に対して透析を行った。透析液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム（GEヘルスケア社）に毎分3mlの流速で添加し、プロレニン（24-406）を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.4Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。プロレニン（24-406）を含む画分を集め、ビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて約2mlまで濃縮を行った。
濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg（GEヘルスケア社）を用いて毎分1.4mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、プロレニン（24-406）精製品3.6mgを得た。【２１０５】
（４）活性型レニン（67-406）の精製
0.1Mトリス-塩酸（pH8.0) 5.2mlに溶解したプロレニン（24-406) 3.6mgにトリプシン（ロッシュ・ダイアグノスティックス社）12μgを加え28℃で55分間反応を行い、レニンの活性化を行った。反応後に固定化トリプシンインヒビター（ピアス社）0.4mlを加え、活性化に用いたトリプシンを吸着除去した。活性型レニンを含む反応液をビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて濃縮し、20mMトリス-塩酸（pH8.0）で希釈した。希釈液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したTSKgel DEAE-5PWカラム（7.5mmI.D.×75mm、東ソー社）に毎分1mlの流速で添加し、活性型レニン（67-406）を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.3Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行い、活性型レニン（67-406）精製品1.5mgを得た。【２１０６】
（５）アンジオテンシノーゲンの精製
ヒト型アンジオテンシノーゲンの発現はFreeStyle 293 Expression System（インビトロジェン社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、上記（２）で構築したヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA（pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen）を用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8％ CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、アンジオテンシノーゲンを含む培養上清を回収した。培養上清に30％飽和濃度の硫酸アンモニウムを添加し、十分に攪拌したのちに8,000rpm、20分間遠心分離を行った。得られた上清は、30％飽和硫酸アンモニウムを含む50mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したトヨパールブチル650M（2x5cm、東ソー社）に毎分25mlの流速で添加し吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に、平衡化に用いた緩衝液から20mMトリス-塩酸（pH8.0）への直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む溶出液をビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いた濃縮・希釈を繰り返し、緩衝液を20mMトリス-塩酸（pH8.0）に置換した。次いで50mM塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム（アマシャムバイオサイエンス社）に毎分6mlの流速で添加し、アンジオテンシノーゲンを吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に50mMから400mMの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む画分を集め、ビバスピン20（分画分子量10,000、ビバサイエンス社）を用いて約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸（pH8.0）で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pg（GEヘルスケア社）を用いて毎分2.0mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、アンジオテンシノーゲン精製品7.0mgを得た。【２１０７】
（６）レニン阻害値の測定Ａ
レニン活性測定の基質にはヒトアンジオテンシノーゲンの部分配列（Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Glu-NH2：配列番号７）を参考に作成したペプチドのN-末端に、epsilon aminocaproic acid（Acp）をリンカーとして結合させ、蛍光試薬Fluorescein isothiocyanate (FITC)で蛍光ラベルしたものを基質ペプチド（FITC-Acp-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Gln-Arg-NH2：配列番号８）として使用した。384穴黒色プレート（ナルジェヌンク社）の各ウェルに試験化合物（100％DMSOを含む）を2μlそれぞれ添加した。反応用緩衝液〔20mMクエン酸-クエン酸ナトリウム（pH6.0）〕でレニンを4.7nMとなるように希釈して各ウェルに30μl添加した。37℃で10分間静置後、25μＭの基質ペプチド溶液を8μlずつ各ウェルに添加し反応を開始した。37℃で30分間静置後、反応停止液〔200mM トリス-塩酸（pH8.0）、0.04％ Triton-X 100、0.4％ Coating 3 reagent（キャリパーライフサイエンス社)、1μM CGP-29287（バッケム社）〕を各ウェルに40μl添加し反応を停止した。
基質ペプチド、生成物ペプチドをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動システム250HTS（キャリパーライフサイエンス社）により分離し、蛍光検出（励起波長457nm、測定波長530nm）されたそれぞれのピーク高の比から反応率〔（生成物のピーク高）／（生成物のピーク高＋基質のピーク高）×１００（％）］を算出し、レニン活性の指標とした。
100％ DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻害率0％、10μMのCGP-29287を添加したウェルの反応率を阻害率100％として、試験化合物（100％ DMSOを含む）を添加したウェルのレニン阻害活性を算出した。【２１０８】
（７）レニン阻害値の測定Ｂ
レニン活性測定の基質には上記（５）に記したアンジオテンシノーゲンを用いた。384穴プレート（エイビージーン社）の各ウェルに試験化合物（100％ DMSOを含む)を1μlそれぞれ添加した。反応用緩衝液〔20mM リン酸ナトリウム（pH7.4）〕でレニンを57pMとなるように希釈して各ウェルに14μl添加した。37℃で10分間静置後、6μMの基質アンジオテンシノーゲン溶液を5μlずつ各ウェルに添加し反応を開始した。37℃で30分間静置後、反応停止液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％BSA、0.05% Tween20、1μM CGP-29287〕を各ウェルに20μl添加し反応を停止し、酵素反応溶液とした。酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を、以下に記す酵素免疫測定法（Enzyme immunoassay：EIA）により定量した。
384穴黒色プレート（ヌンク社）にPBSで5,000倍に希釈した抗アンジオテンシンI抗体（Peninsula Laboratories社）を各ウェルに25μl加え、4℃で一晩放置して抗体をプレートに固定した。次に抗体溶液を除去後、各ウェルに1％ BSAを含むPBS溶液100μlを加え、室温で2時間放置してブロッキングを行った。ブロッキング溶液を除去し、100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに酵素反応溶液または緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％BSA、0.05％ Tween20〕で0.156〜10nMに調製したアンジオテンシンI標準液（和光純薬）を10μlずつ分注し、次いで緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.01％BSA、0.05％ Tween20〕で1.6nMに調製したビオチン化アンジオテンシンI溶液（AnaSpec社）15μlを各ウェルに添加し、プレートミキサーで攪拌後、室温に1時間放置した。次に各ウェルから溶液を除去し、100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに緩衝液〔20mM トリス-塩酸（pH7.4）、150mM 塩化ナトリウム、0.1％ BSA、0.05％ Tween20〕で100ng/mlに希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼStreptavidin（PIERCE Biotecnology社）25μlを添加して室温で30分間放置した。各ウェルから溶液を除去し100μlの0.05％ Tween20-PBSで5回洗浄後、SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate（PIERCE Biotecnology社）25μｌを添加しEnVision（パーキンエルマー社）で発光強度を測定した。アンジオテンシンI標準液が入ったウェルの発光強度から検量線を描き、酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を算出し、レニン活性の指標とした。
100％ DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻害率0％、アンジオテンシンIを含まないウェルの反応率を阻害率100％として、試験化合物（100％DMSOを含む）を添加したウェルのレニン阻害活性を算出した。【２１０９】
（８）結果
上記（７）の方法により測定した結果を表１に示す。【２１１０】
【表１】
0005441705.tif 000639
【２１１１】
表１の結果から、本発明の化合物（Ｉ）は、優れたレニン阻害活性を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【２１１２】
化合物（Ｉ）は優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。【２１１３】
本出願は、日本で出願された特願２００７−２６８１００を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表フリーテキスト】
【２１１４】
〔配列番号：１〕プライマー
〔配列番号：２〕プライマー
〔配列番号：３〕プライマー
〔配列番号：４〕プライマー
〔配列番号：５〕プライマー
〔配列番号：６〕プライマー
〔配列番号：７〕ヒトアンジオテンシノーゲンの部分配列
〔配列番号：８〕レニンの基質ペプチド
【配列表】
0005441705000001.app