(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005554833.tif 000124
(式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ（アリールアルキル）、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールは置換されていなくても、１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは置換されていなくても置換されていてもよく、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３であり、ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである）、
またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキルもしくはアリールであり、ここで、アリールは置換されていなくても、１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル基であり、各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、ｍは０〜１である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、各Ｒ４は独立してＣ１〜３アルキルであり、ｍは０〜１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは０〜１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）（Ａ）により表される請求項２の化合物
【化２】
0005554833.tif 000125
（式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミドおよびアシルからなる群から選択される）。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ３はＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいチエニルまたはピリジニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンである化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下、ＰＩ３キナーゼ）、適切には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能の調節、特に阻害のためのチアゾロピリミジノン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷から選択される１つまたは複数の疾患状態の治療におけるチアゾロピリミジノンの使用に関する。より適切には、本発明は、癌の治療のためのＰＩ３Ｋβ選択性チアゾロピリミジノン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路はヒト癌において最も多く活性化し、発癌における重要性が十分に確立されている。（Ｓａｍｕｅｌｓ  Ｙ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｓｏｎ  Ｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ２００６；１８：７７−８２）シグナル伝達の開始はホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のリン酸化を伴って開始し、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）を産生する。ＰＩＰ３は、プレクストリン相同ドメインを含むタンパク質をそれらが活性化する細胞膜に回収する重要な第二伝令である。これらのうち最も研究されているタンパク質は、細胞の生存、増殖（ｇｒｏｗｔｈ）および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を促進するＡＫＴである。
【０００３】
ＰＩ３Ｋファミリーは、特にキナーゼドメイン内で配列相同を共有するが基質特異性および調節方法が異なる１５個のタンパク質からなる。（Ｖｉｖａｎｃｏ  Ｉ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ  ＣＬ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２；２：４８９−５０１）クラスＩのＰＩ３Ｋは、集合的にｐ８５と呼ばれるいくつかの調節サブユニットの１つに複合したｐ１１０触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であり、腫瘍発生の文脈において最も広範に研究されている。クラス１ＡのＰＩ３Ｋ触媒サブユニットはｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δアイソフォームを含み、これらは３つの分離した遺伝子によりコードされる５つの異なる調節サブユニットのうちの１つに関連する。単一クラス１ＢのＰＩ３Ｋ触媒アイソフォームｐ１１０γは２つの関連した調節サブユニットの１つと相互作用する。（Ｃｒａｂｂｅ  Ｔ，  Ｗｅｌｈａｍ  ＭＪ，  Ｗａｒｄ  ＳＧ，  Ｔｈｅ  ＰＩ３ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｒｓｅｎａｌ：  ｃｈｏｏｓｅ  ｙｏｕｒ  ｗｅａｐｏｎ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ  ，  ２００７；３２：４５０−４５６）クラス１のＰＩ３Ｋは、主に重要なＰＩＰ２シグナル伝達分子のリン酸化に関わる。
【０００４】
ｐ１１０αタンパク質をコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の体細胞変異を同定した試験によりＰＩ３Ｋ経路と癌の関連を確認した。続いて、結腸直腸癌、乳癌、膠芽細胞腫、卵巣癌および肺癌を含む幾多の癌においてＰＩＫ３ＣＡ変異が同定されている。ＰＩＫ３ＣＡとは対照的に、βアイソフォームにおいて体細胞変異は同定されていない。しかしながら、過剰発現試験においてＰＩ３Ｋβアイソフォームはインビトロおよびインビボの両方のＰＴＥＮ腫瘍抑制物質の欠陥または不活性化により誘発された形質転換に必要なものとして関係があるとされる。（Ｔｏｒｂｅｔｔ  ＮＥ，  Ｌｕｎａ  Ａ，  Ｋｎｉｇｈｔ  ＺＡ，  ｅｔ  ａｌ．，    Ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓｏｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８；４１５：９７−１１０；  Ｚｈａｏ  ＪＪ，  Ｌｉｕ  Ｚ，  Ｗａｎｇ  Ｌ，  Ｓｈｉｎ  Ｅ，  Ｌｏｄａ  ＭＦ，  Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，  Ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ１１０ａ  ａｎｄ  ｐ１１０ｂ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００５；１０２：１８４４３−８）この所見と一致して、ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子の過剰発現が一部の膀胱、結腸、膠芽細胞腫および白血病において同定されており、膠芽細胞腫細胞系におけるｐ１１０βのｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンによりインビトロおよびインビボ腫瘍増殖抑制に至る。（Ｐｕ  Ｐ，  Ｋａｎｇ  Ｃ，  Ｚｈａｎｇ  Ｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＢ  ｂｙ  ｓｉＲＮＡ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｔｅｃｈｎｏｌｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２００６；５：２７１−２８０）ｓｈＲＮＡを用いた最新データにより、ｐ１１０βのダウンレギュレートはインビトロおよびインビボの両方のＰＴＥＮ欠損癌細胞においてＰＩ３Ｋ経路の不活性化、続いて腫瘍細胞増殖の不活性化に至り、ｐ１１０αのダウンレギュレートはこれらに至らないことが示された。（Ｗｅｅ  Ｓ，  Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ，  Ｍａｉｒａ  Ｓ−Ｍ，  Ｌｏｏ  Ａ，  Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ＰＩＫ３ＣＢ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００８；１０５：１３０５７−１３０６２）ＰＴＥＮヌル腫瘍におけるＰＩＫ３ＣＢシグナル伝達の役割と一致して、ｐ１１０βがＰＴＥＮヌル前立腺癌モデルにおける形質転換した表現型に不可欠であることが報告された。（Ｊｉａ  Ｓ，  Ｌｉｕ  Ｚ，  Ｚｈａｎｇ  Ｓ，  Ｌｉｕ  Ｐ，  Ｚｈａｎｇ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＩ（３）Ｋ−ｐ１１０ｂ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ，  ｍｅｔａｂｏｌｉｓ��  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；１０：１０３８）まとめると、これらの所見によりＰＩ３Ｋ  ｐ１１０βは癌療法において有望な標的であることが示される。
【０００５】
臨床的に、生殖系列におけるＰＴＥＮ発現欠失は、甲状腺新生物（良性および悪性）を表現型の一部として含む多発性過誤腫性症候群であるカウデン症候群症例の大多数を引き起こす。Ｌｉａｗ，  Ｄ．，  Ｍａｒｓｈ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｌｉ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７．  Ｇｅｒｍｌｉｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｔｅｎ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｏｗｄｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ａｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １６，  ６４−６７。ＰＴＥＮヌル癌は増殖シグナル伝達のためのＰＩ３Ｋβにほぼ独占的に依存するため、阻害剤はカウデン症候群の症状を軽減する。Ｍｏｔｏｙａｓｕ  Ｓａｊｉ  ａｎｄ  Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｄ．  Ｒｉｎｇｅｌ．    Ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ；  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３２１  （２０１０）  ２０−２８。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、新規の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩に関し、
【化１】
0005554833.tif 000002
【０００７】
式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、−ＳＨ、ＮＨ−ＮＨ２、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＯＰｈ、−ＳＰｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｏ（アリールアルキル）、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３であり；ならびに
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物にも関する。本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに対して投与することを含む癌の治療方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、上記の新規の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜６アルキルもしくはアリールであり；
各Ｒ４が独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎが０〜２であり、ｍが０〜３であり；ならびに
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１１】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され：
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るフェニルもしくはナフチル基であり；
各Ｒ４が独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎが０〜２であり、ｍが０〜３であり；
ならびにＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１２】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅからなる群から選択され：
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るフェニルもしくはナフチル基であり；
各Ｒ４が独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、
ｎが０〜２であり、ｍが０〜１であり；
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１３】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、ＮＨ２、およびＮＨＭｅからなる群から選択され：
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るフェニルもしくはナフチル基であり；
各Ｒ４が独立してＣ１〜３アルキルであり；
ｎが０〜２であり、ｍが０〜１であり；ならびに
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１４】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るフェニル基であり；
各Ｒ４が独立してＣ１〜３アルキルであり；
ｎが０〜２であり、ｍが０〜１であり；
ならびにＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１５】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、−ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、シクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；ならびに
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るチエニル基であり；
各Ｒ４が独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、ならびに
ｎが０〜２であり、ｍが０〜１であり；ならびに
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１６】
本発明は、式中
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜３アルキルであり；ならびに
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基と置換し得るピリジニル基であり；各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜３アルキル、アミド、およびエステルからなる群から選択され、ならびに
ｎが０〜２であり、ｍが０〜１であり；ならびに
ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立してＨ、もしくはＣ１〜３アルキルである
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩にも関する。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩にも関し、
【化２】
0005554833.tif 000003
【００１８】
（Ｉ）（Ａ）
式中Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミドおよびアシルからなる群から選択される。
【００１９】
本発明は、以下の化合物およびその医薬上許容可能な塩にも関する：
２−（４−モルホリニル）−４−（フェニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−４−［（２−メチルフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−｛［２（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−シクロプロピルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−エチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−［（３−ニトロフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
３−｛［２−（４−モルホリニル）−７−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
２−（４−モルホリニル）−４−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−｛［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（４−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−（４−モルホリニル）−７−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾニトリル、
２−（４−モルホリニル）−４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
メチル３−｛［２−（４−モルホリニル）−７−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−イル］メチル｝−２−チオフェンカルボキシレート、
４−［（２−ブロモ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−クロロ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−（３−チエニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−（３−ピリジニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
ｒａｃ−４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
（Ｅ２）：４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
（Ｅ１）：４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
ｒａｃ−４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
ｒａｃ−エチル４−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−モルホリンカルボキシレート、
４−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝２（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）
［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）
［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−（４モルホリニル）［１，３］チアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２，４−ジフルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−（２−ナフタレニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（４−モルホリニル）−４−（２−ナフタレニルメチル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２−メチル−６−キノリニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（４−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（４−モルホリニル）−４−（１−ナフタレニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（４−モルホリニル）−４−（１−ナフタレニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−（１−ベンゾチエン−７−イルメチル）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）
［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−４−［（２−メチルフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−４−［（２−メチルフェニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
２−（２−メチル−４−モルホリニル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（３−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
エチル４−｛４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−モルホリンカルボキシレート、
５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−シクロブチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−［２−（メチルチオ）エチル］−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［２−（メチルチオ）エチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−エチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−５−（フェニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（フェニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−５−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−３−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（４−モルホリニル）−４−（１−フェニルエチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（１−メチルエチル）−２−（２−メチル−４−モルホリニル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（ヒドロキシメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（１−メチルエチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（フルオロメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（フルオロメチル）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリニル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチル、
４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
（１Ｓ）−１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチル、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルチオ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルスルホニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−アミノ−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
｛［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝酢酸、
５−（アミノメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（ヒドロキシメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−（アミノメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
５−エチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−ｄ２、
メチル２−クロロ−６−｛［５−メチル−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエート、
５−（１−アミノエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、および
ジエチル｛１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝ホスホネート。
【００２０】
本発明は、以下の化合物およびその医薬上許容可能な塩にも関する：
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン、
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン。
【００２１】
定義
本明細書中で使用される「アリール」という用語は、別段の定義のない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。環系は単環式であってもよく、縮合多環式（例えば二環、三環など）であってもよい。さまざまな実施形態において、単環式アリール環はＣ５〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ７、またはＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子数を指す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。さまざまな実施形態において、多環は二環アリール基であり、適切な二環アリール基はＣ８〜Ｃ１２またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。アリール基は１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基と置換されていることも置換されていないこともできる。適切な置換基は、別段の定義のない限り、下記「置換された」の定義に記載する通りである。
【００２２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」という用語は、別段の定義のない限り、１つもしくは複数の炭素ならびに少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは単環式であっても多環式であってもよい。単環式ヘテロアリール基は環中に１〜４個のヘテロ原子を有し得、多環式ヘテロアリールは１〜１０個のヘテロ原子を含み得る。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロまたは架橋した環結合を含み得る。例えば、二環ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環ヘテロアリール環は８〜１２員原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は５〜８員原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されていることも置換されていないこともできる。適切な置換基は、別段の定義のない限り、下記「置換された」の定義に記載する通りである。
【００２３】
本明細書中で使用される「アルコキシ」という用語は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３を含む−Ｏ（アルキル）を意味し、アルキルは本明細書に記載する通りである。
【００２４】
本明細書中で使用される「アルキルチオ」という用語は、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む−Ｓ（アルキル）を意味し、アルキルは本明細書に記載する通りである。
【００２５】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の定義のない限り、非芳香族、非飽和または飽和、環状または多環式Ｃ３〜Ｃ１２を意味する。シクロアルキル基は置換されていることも置換されていないこともできる。適切な置換基は、別段の定義のない限り、下記「置換された」の定義に記載する通りである。
【００２６】
本明細書中で使用されるシクロアルキルおよび置換したシクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００２７】
本明細書中で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含む４〜６員原子を含む非芳香族、非飽和または飽和、単環式または多環式の複素環を意味する。単環の複素環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例としては、キヌクリジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は置換されていることも置換されていないこともできる。適切な置換基は、別段の定義のない限り、下記「置換された」の定義に記載する通りである。
【００２８】
本明細書中で使用される「置換された」という用語は、別段の定義のない限り、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、カルボン酸、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アセチル、ニトロ、オキソ、およびヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個、適切には１〜３個の置換基を有する標的化学部分を意味し、式中ヘテロアリールはハロゲンおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３基と任意選択的に置換されている。
【００２９】
本明細書中で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される「ハロゲン」という用語は、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される「アリールアルキル」という用語は、−Ｃ１〜３アルキル（アリールを意味し、式中Ｃ１〜３アルキルおよびアリールは置換されていることも置換されていないこともできる。適切な置換基は、別段の定義のない限り、下記「置換された」の定義に記載する通りである。
【００３２】
本明細書中で使用される「アルキル」という用語およびその派生語ならびにすべての炭素鎖（「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの用語により定義されるアルキル鎖を含む）は、線形または分岐、置換されたまたは置換されていない、飽和または非飽和炭化水素鎖を意味し、別段の定義のない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含む；アルキルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換したアミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスホン酸、エステル、カルボン酸およびニトロからなる群から選択される１〜４個の置換基と置換できる。
【００３３】
本明細書中で使用される「治療」という用語およびその派生語は、予防的療法および治療的療法を意味する。予防的療法は罹患しているかまたは罹患し得る疾患から人を保護するための対応措置の設定を意味する。これは予防的処置とも呼ぶ。
【００３４】
本明細書中で使用される「同時投与（用）（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物およびさらなる１つまたは複数の活性成分の同時投与または任意の逐次的投与方法のいずれかを意味する。本明細書中で使用されるさらなる１つまたは複数の活性成分という用語には、治療を必要とする患者に対して投与された場合に有利な特性を示すことが公知であるまたは示すあらゆる化合物または医薬品が含まれる。適切には、投与が同時でない場合、化合物は、時間的に互いに近接させて投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではなく、例えば１つの化合物を局所投与し、別の化合部を経口投与してよい。
【００３５】
本明細書中で使用される「化合物」という用語は、化合物のすべての異性体を含む。このような異性体の例としては、光学異性体、互変異性体、回転異性体が挙げられる。
【００３６】
「付点」結合が２つの原子間に引かれている式において、このような結合は単結合であることも二重結合であることもできることを意味する。このような結合を含む環系は芳香族であることも非芳香族であることもできる。
【００３７】
本明細書に記載されている、ある化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含んでもよく、あるいは２つの光学異性体、または２つ以上のジアステレオ異性体としても存在できる。したがって、本発明の化合物は、光学異性体／ジアステレオ異性体の混合物ならびに精製した光学異性体／ジアステレオ異性体または光学異性体の／ジアステレオ異性体の豊富な混合物を含む。本発明の範囲内には、上の式（Ｉ）により表される化合物の各異性体ならびに任意の全体的もしくは部分的に平衡したそれらの混合物も含まれる。本発明は、上の式により表される化合物の各異性体も、１つまたは複数の不斉中心が逆位であるその異性体との混合物として網羅する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の同位体異性体も含む。このような同位体異性体の例としては、１つまたは複数の重水素原子の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
本発明の医薬組成物には式（Ｉ）の化合物が含まれる。−ＣＯＯＨ基もしくは−ＯＨ基が存在する場合、持続放出もしくはプロドラッグ製剤としての使用において、医薬上許容可能なエステル、例えば−ＣＯＯＨ基の場合はメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、−ＯＨ基の場合は酢酸、マレイン酸など、ならびに可溶性もしくは加水分解特性の調節のため当該分野において公知であるそれらのエステルを使用できる。
【００３９】
本発明の化合物はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤であることが見出された。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物により阻害されている場合、ＰＩ３Ｋは酵素的、生物学的および／または薬理的作用を発揮することができない。本発明の化合物は、したがって自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷の治療において有用である。
【００４０】
式（Ｉ）に記載の化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、適切にはホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋβ）の活性の調節、特に阻害に適している。したがって本発明の化合物は、同様にＰＩ３Ｋにより媒介される障害の治療に有用である。前記治療は特にホスホイノシチド３−キナーゼの阻害またはダウンレギュレートの調節に関与する。
【００４１】
本発明の製薬的に活性な化合物はＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性するため、特に化合物は、選択的にまたは１つもしくは複数のＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、および／またはＰＩ３Ｋγのいずれかと連結してＰＩ３Ｋβを阻害するため、癌の治療における治療用途を示す。
【００４２】
適切には、本発明は、前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺から選択される、ヒトを含めた哺乳動物において癌の治療方法に関する。
【００４３】
適切には、本発明は、前記癌が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病とから選択される、ヒトを含めた哺乳動物において癌の治療方法に関する。
【００４４】
適切には、本発明は、前記癌が、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫から選択される、ヒトを含めた哺乳動物において癌の治療方法に関する。
【００４５】
適切には、本発明は、前記癌が、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される、ヒトを含めた哺乳動物において癌の治療方法に関する。
【００４６】
癌の治療のために式（Ｉ）の化合物を投与する場合、本明細書中で使用される「同時投与（用）（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、化学療法および放射線治療を含めた癌の治療において有用であることが公知である、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物および１さらなる１つまたは複数の活性成分の同時投与または任意の逐次的投与方法のいずれかを意味する。本明細書中で使用されるさらなる１つまたは複数の活性成分という用語には、癌の治療を必要とする患者に対して投与された場合に有利な特性を示すことが公知であるまたは示すあらゆる化合物または医薬品が含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は、時間的に互いに近接させて投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではなく、例えば１つの化合物を局所投与し、別の化合部を経口投与してよい。
【００４７】
典型的には、治療中の感受性腫瘍に対する活性を有するあらゆる抗新生物剤を、本発明における癌治療において同時投与してよい。このような作用物質の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集人），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ中で見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の詳細な特徴に基づいて、作用物質のどの組合せが有用であるかを見極めることができると考えられる。本発明において有用である典型的な抗新生物剤としては、抗微小管剤例えばジテルペノイド類類およびビンカアルカロイド類；白金配位錯体；アルキル化剤例えばナイトロジェンマスタード類、オキサザホスホリン類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア類およびトリアゼン類；抗生物質製剤例えばアントラサイクリン類、アクチノマイシン類およびブレオマイシン類；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン類；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン類；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル変換経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫治療剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組合せて使用するためのまたはそれと同時投与されるさらなる１つの活性成分または複数の活性成分の例としては、化学療法剤がある。
【００４９】
抗微小管剤または抗分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対抗する周期特異的作用物質である。抗微小管剤の例としては、ジテルペノイド類類およびビンカアルカロイド類が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
天然の供給源に由来するジテルペノイド類は、細胞周期のＧ２／Ｍ期において作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイド類は微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質との統合によって安定化させると考えられている。このときタンパク質の分解は、有糸分裂が停止され細胞死が続くことに伴って阻害されるように思われる。ジテルペノイド類の例としてはパクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを伴う５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３のエステルは、タイヘイヨウイチイの木、Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射剤ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、テルペン類のタキサンファミリーの成員である。それは１９７１年にＷａｎｉ，ｅｔ．ａｌ．により初めて単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）、彼らは、化学的方法およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴づけした。その活性についての１つの機序は、チューブリンを統合して癌細胞の成長を阻害するパクリタキセルの能力に関係する。Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。一部のパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の精査については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６、表題「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）ｐｐ２１９−２３５を参照のこと。
【００５２】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療（Ｍａｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）において、および乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）用としての臨床使用が承認されている。それは、皮膚内の新生物（Ｅｉｎｚｉｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）および頭頚部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療のための潜在的候補である。この化合物は同様に、多発的嚢胞腎（Ｗｏｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療のための潜在性も示す。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬時間に関係して骨髄抑制（多細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）を起こす結果となる（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００５３】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート三水和物を伴う（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射剤の形で市販されている。ドセタキセルは、乳癌治療を適応症とする。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バカチンＩＩＩを用いて調製されたパクリタキセルｑ．ｖ．（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００５４】
ビンカアルカロイド類は、ツルニチソウ植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイド類は、チューブリンに特異的に統合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）において作用する。そのため、結合したチューブリン分子は、微小管内へ重合できない。有糸分裂は、中期で停止されると細胞死に至ると考えられている。ビンカアルカロイド類の例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射剤の形でＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。それは、さまざまな固形腫瘍の二次治療としての可能性を有する適応症を有するものの、その主要な適応症は、精巣癌およびホジキン病；およびリンパ球性および組織球性リンパ腫を含めたさまざまなリンパ腫の治療にある。ビンブラスチンの容量制限副作用は骨髄抑制である。
【００５６】
ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン−２２−オキソ−スルフェートは、注射剤の形でＯＮ−ＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療を適応症としており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画においても使用される。脱毛症および神経学的作用は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより程度は低いが骨髄抑制および胃腸粘膜炎という作用も発生する。
【００５７】
酒石酸ビノレルビンの注射剤（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されているビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンなどのその他の化学療法薬と組合せた形でさまざまな固形腫瘍、詳細には非小細胞肺癌、進行乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療を適応症とする。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５８】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する周期非特異的抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化され、ＤＮＡとストランド内およびストランド間架橋を形成して、腫瘍に対して不利な生物学的効果をひき起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５９】
シスプラチン、すなわちシスジアミンジクロロプラチナムは、注射剤の形でＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンの主要な適応症は、転移性精巣癌および卵巣癌および進行膀胱癌である。シスプラチンの主要な用量制限副作用は、水分補給と利尿により制御可能な腎臓毒性および中毒性難聴である。
【００６０】
カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射剤の形でＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンの主要な適応症は、進行卵巣癌の一次および二次治療である。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６１】
アルキル化剤は、周期非特異的抗癌剤であり、強い求電子性を有する。典型的に、アルキル化剤は、アルキル化により、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通してＤＮＡに対する共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード類、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン；ならびにトリアゼン類、例えばダカルバジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６２】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤の形で市販されている。シクロホスファミドは、単剤としてかまたはその他の化学療法薬と組合せた形で、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療をその適応症とする。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６３】
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤の形で市販されている。メルファランの適応症は、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の対症療法である。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６４】
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルの適応症は、慢性リンパ性白血病および悪性リンパ腫例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の対症療法である。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６５】
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法を適応症とする。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６６】
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として、凍結乾燥材料の単一バイアルの形で市販されている。カルムスチンの適応症は、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫に対する単剤としてまたはその他の作用物質と組合せた形での対症療法である。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６７】
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として材料の単一バイアルの形で市販されている。ダカルバジンの適応症は、転移性悪性黒色腫の治療そしてその他の作用物質と組合せた形でホジキン病の二次治療である。悪心、嘔吐および拒食症がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６８】
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡと結合またはインターカレートする周期非特異的作用物質である。典型的に、このような作用は、結果として安定してＤＮＡ錯体または鎖切断をもたらし、これが核酸の通常の機能を妨害して細胞死を導く。抗生物質抗新生物剤としてはアクチノマイシン類、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン類、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシンおよびブレオマイシン類が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６９】
アクチノマイシンＤとしても公知であるダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療をその適応症としている。悪心、嘔吐および拒食症がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７０】
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射剤形態で、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤の形で市販されている。ダウノマイシンの適応症は、急性非リンパ性白血病および進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入である。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７１】
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンヒドロクロリドは、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射剤形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療を主たる適応症としているが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７２】
ブレオマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ菌株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物である、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の作用物質と組合せた形で、扁平上皮細胞癌、リンパ腫および精巣癌の対症療法を適応症としている。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤にはエピポドフィロトキシン類が挙げられるがこれに限定されない。
【００７４】
エピポドフィロトキシン類は、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシン類は典型的に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡの３元錯体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ２期にある細胞に影響を及ぼす。鎖切断は蓄積し、細胞死がそれに続く。エピポドフィロトキシン類の例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
エトポシド、すなわち４’−ジメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射剤またはカプセルの形でＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として公知である。エトポシドは、単剤としてかまたは他の化学療法剤と組合せた形で、精巣癌および小細胞肺癌の治療を適応症とする。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率が血小板減少症よりも深刻である傾向にある。
【００７６】
テニポシド、すなわち４’−ジメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射剤の形で市販されており、一般にＶＭ−２６として公知である。テニポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で小児における急性白血病の治療を適応症とする。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００７７】
代謝拮抗新生物試薬は、ＤＮＡ合成を阻害するかまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害しかくしてＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用する周期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期は進展せず、細胞死がこれに続く。代謝拮抗抗新生物剤の例としてはフルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７８】
５−フルオロフラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロフラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を導き、同様にＲＮＡおよびＤＮＡの両方の中に取込まれる。結果は典型的に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療を適応症とする。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【００７９】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＵＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして公知である。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖内へのシタラビンの末端取込みによりＤＮＡ鎖の伸長を阻害することによって、Ｓ−期において細胞分裂周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【００８０】
メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、目下未特定の機序によりＤＮＡ合成を阻害することで、Ｓ期における細胞分裂周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。骨髄抑制および胃腸粘膜液が、高用量でのメルカプトプリンに予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００８１】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、目下未特定の機序によりＤＮＡ合成を阻害することで、Ｓ期における細胞分裂周期特異性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含めた骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸副作用が発生して用量を制限する可能性がある。その他のプリン類似体としてはペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。
【００８２】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することにより、Ｓ期において細胞分裂周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組合せた形で局所進行非小細胞肺癌の治療を適応症とし、単独で局所進行膵臓癌の治療を適応症とする。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含めた骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００８３】
メトトレキセート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成のために必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通してＤＮＡ合成、修正および／または複製を阻害することによってＳ期において特異的に細胞分裂期効果を示す。メトトレキセートは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組合せた形で、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および乳癌、頭部癌、頚部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療を適応症とする。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）および粘膜炎が、メトトレキセート投与に予想される副作用である。
【００８４】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシンが、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係すると考えられている。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカンおよび以下で記述する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンのさまざまな光学形態が挙げられるがこれらに限定されない。
【００８５】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンヒドロクロリドは、注射剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００８６】
イリノテカンは、その活性代謝産物Ｎ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたは複製酵素とのＳＮ−３８三元錯体の相互作用によって引き起こされる修復不能な二重鎖切断の結果として発生すると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療を適応症とする。イリノテカンの用量制限副作用は、好中球減少症を含めた骨髄抑制、および下痢を含めた胃腸（ＧＩ）影響である。
【００８７】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンモノヒドロクロリドは、注射剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体に統合し、ＤＮＡ分子の捩れ歪に応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌の転位性癌の二次治療を適応症とする。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【００８８】
同様に有利であるのは、“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒ光学異性体）または“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ光学異性体）という化学名で公知の、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳ光学異性体を含めた、
【化３】
0005554833.tif 000004
【００８９】
という構造式Ａを有する現在開発中のカンプトテシン誘導体である。このような化合物ならびに関連する化合物は、米国特許公開第６，０６３，９２３号明細書；同第５，３４２，９４７号明細書；同第５，５５９，２３５号明細書；同第５，４９１，２３７号明細書および１９９７年１１月２４日出願の継続中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号明細書中に、製造方法を含めて記載されている。
【００９０】
ホルモンおよびホルモン類似体は、１つまたは複数のホルモンと癌の成長および／または成長の欠如の間にある関係が存在する癌の治療にとって有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、悪性リンパ腫および小児における急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用である、アナストロゾール、レトラゾール、バラゾールおよびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用である酢酸メゲストロールなどのプロゲステリン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療において有用である、エストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えばフィナステリドおよびデュタステリド；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌において有用である抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）、例えば米国特許公開第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号明細書中に記載されているもの；および例えばＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドなどの、前立腺癌の治療のための黄体化ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９１】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書中で使用されるこの変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用であるシグナル変換阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ腫瘍遺伝子の阻害剤が含まれる。
【００９２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞増殖の調節に関与するさまざまなタンパク質中の特異的チロシル残基のリン酸化反応の触媒として作用する。このようなタンパク質キナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【００９３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは無制御の活性化、すなわち例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、無制御の細胞増殖を結果としてもたらすことが示されてきた。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖に結びつけられてきた。したがって、このようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供できると考えられる。成長因子受容体としては、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同性ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インシュリン成長因子−１（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、これには、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体およびその機能を阻害する作用物質ついては、例えばＫａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＤＤＴ  Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．  Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【００９４】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌剤の標的または潜在的標的である、本発明において使用するための非受容体チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルートンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体キナーゼおよびその機能を阻害する作用物質については、Ｓｉｎｈ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【００９５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含むさまざまな酵素またはアダプタータンパク質内のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を分断する作用物質である。抗癌剤のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインについては、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）  １２５−３２中で論述されている。
【００９６】
セリン／トレオニン／キナーゼの阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（Ｉｋｋａ、Ｉｋｋｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔＡＫＴキナーゼファミリー成員、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリー成員ブロッカーが含まれる。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害剤はＹａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，ａｎｄ  Ｎａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７；Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号明細書；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２中に記載されている。
【００９７】
ＰＩ１３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを含むホスホチジルイノシトール３キナーゼファミリー成員の阻害剤も同様に、本発明において有用である。このようなキナーゼについては、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５中で論述されている。
【００９８】
本発明において同様に有用であるのは、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体である。このようなシグナル阻害剤についてはＰｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎ中に記載されている。
【００９９】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ腫瘍遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害剤が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓ活性化を遮断し、こうして抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ腫瘍遺伝子阻害については、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０中で論述されている。
【０１００】
以上で言及した通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも同様にシグナル変換阻害剤として役立つ。このシグナル変換経路阻害剤群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅＣ２２５ＥＧＲＦ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｏｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照のこと）；そして２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４を参照のこと）。
【０１０１】
非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤も同様に、本発明において有用であり得る。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル変換阻害剤に関して上に論述している（両方の受容体共、受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＲＦの阻害剤は血管形成、主としてＶＥＧＥ発現を阻害することが示されていることから、血管形成は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に結びつけられる。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管形成阻害剤の組合せは合理的である。したがって、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組合せた形で非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用してよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないもののリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリン（ａｌｐｈａｖ  ｂｅｔａ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）も同様に、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤と組合せた形で有用であることが判明するかもしれない。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ  （２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，ａｎｄ  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照のこと）。
【０１０２】
免疫療法投薬計画で使用される作用物質も式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用であるかもしれない。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生成するための免疫学的戦略が数多く存在する。これらの戦略は一般に、腫瘍ワクチン接種の分野に入る。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組合せ型阻害を通して大幅に増強されるかもしれない。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学／腫瘍ワクチンアプローチについての論述は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，ａｎｄ  Ｋｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１内に見出される。
【０１０３】
プロアポトーシス投薬計画で使用される作用物質（例えばｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も同様に、本発明の組合せにおいて使用してよい。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの成員はアポトーシスを遮断する。したがってｂｃｌ−２のアップレギュレーションが化学療法剤耐性に関連あるとされてきた。研究によって、上皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリー（すなわちｍｃｌ−１）の抗アポトーシス製品（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されてきた。したがって、腫瘍内のｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略、すなわちジエンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドが、臨床的メリットを実証しており、現在第２／３相試験中である。ｂｃｌ−２のためにアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるこのようなプロアポトーシス戦略についてはＷａｔｅｒ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９中で論述されている。
【０１０４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらの相互作用が、真核細胞周期を通した進行を制御する。細胞周期を通しての正常な進行には、異なるサイクリン／ＣＤＫ錯体の配位活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼおよびそれらのための阻害剤については、例えばＲｏｓａｎｉａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１０５】
一実施形態において、請求対象の発明の癌治療方法には、式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと少なくとも１つの抗新生物剤、例えば抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されたものとの同時投与が含まれている。
【０１０６】
本発明の製薬的に活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、特に選択的にまたは１つもしくは複数のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、および／またはＰＩ３Ｋδと連結してのいずれかでＰＩ３Ｋβを調節／阻害する化合物として活性であるため、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷から選択される疾患状態の治療における治療用途を示す。
【０１０７】
自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、癌、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応または肺損傷から選択される疾患状態の治療のために式（Ｉ）の化合物を投与する場合、本明細書中で使用される「同時投与（用）（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、癌、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および／または肺損傷の治療において有用であることが公知である本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物およびさらなる１つまたは複数の活性成分の同時投与または任意の分離した逐次的投与方法のいずれかを意味する。
【０１０８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を以下のアッセイにしたがって試験し、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３Ｋβの阻害剤として見出した。例示した化合物の活性（ＩＣ５０）はＰＩ３Ｋβに対して約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲である。大部分の化合物は５００ｎＭ以下であった；最も活性な化合物は１０ｎＭ以下であった。ＩＣ５０値はｐＩＣ５０値に変換して表すことができる。
【０１０９】
実施例１の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して０．３２μＭ相当のＩＣ５０値が示された。
【０１１０】
実施例３の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して０．４０μＭ相当のＩＣ５０値が示された。
【０１１１】
実施例２０の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して０．００８μＭ相当のＩＣ５０値が示された。
【０１１２】
実施例５９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して０．５ｎＭのＩＣ５０値が示された。
【０１１３】
実施例７５の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して９．８のｐＩＣ５０値が示された。
【０１１４】
実施例７９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して７．３のｐＩＣ５０値が示された。
【０１１５】
実施例８３の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して８．９のｐＩＣ５０値が示された。
【０１１６】
実施例８４の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して９．９のｐＩＣ５０値が示された。
【０１１７】
実施例１１１の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイにしたがって試験し、少なくとも１つの実験において、ＰＩ３Ｋβに対して８．６のｐＩＣ５０値が示された。
【０１１８】
ＰＩ３Ｋ阻害のＨＴＲＦインビトロプロファイリングアッセイ
インビトロ触媒アッセイにおけるＰＩ３Ｋのアルファ、ベータ、デルタ、およびガンマアイソフォームの化合物依存性阻害を測定するためにＰＩ３−キナーゼプロファイリングアッセイを開発した。このアッセイは、Ｕｐｓｔａｔｅ製キット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃３３〜０１７）から開発して、最適化した。簡単に述べると、この手順は、４つの結合パートナー：１）ビオチン化ＰＩＰ３、２）ＧＳＴタグ化プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、３）ユーロピウム標識抗ＧＳＴモノクローナル抗体、および４）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）間の前形成されたＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光エネルギー移動）錯体を用いる。ＰＩ  ３−キナーゼ活性に産生された天然ＰＩＰ３はＰＨドメイン由来のビオチン−ＰＩＰ３を置換し、ＨＴＲＦ錯体は解離し、蛍光シグナルは低減する。このアッセイ形態はＰＩ３Ｋの全４つのアイソフォームにおいて同じであり、最もロバストのシグナルに達するように使用する酵素濃度は異なる。アルファおよびデルタアッセイは４００ｐＭ酵素で実行し、ベータアッセイは２００ｐＭ酵素で、ガンマアッセイは１ｎＭ酵素で実行する。加えて、アルファ、ベータおよびデルタアッセイは１５０ｍＭ  ＮａＣｌで実行し、ガンマアッセイはＮａＣｌの不在下で実行する。ＡＴＰ濃度はアルファ、ベータ、およびデルタアッセイにおいて１００μＭであり、ガンマアッセイにおいて１５μＭ  ＡＴＰである。すべての反応を１０μＭ  ＰＩＰ２で実行する。
【０１１９】
アッセイプロトコール
カラム１〜カラム１２およびカラム１３〜カラム２４の３８４ウェルポリプロピレンのマザープレート間で化合物を連続的に（１００％ＤＭＳＯで３倍）希釈し、各試験化合物において１１濃度を作製した。カラム６および１８はＤＭＳＯのみ含有する。滴定後、０．０５μｌを３８４ウェル低容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に移す。このアッセイプレートは、３つの薬理的対照（公知のＰＩ３Ｋ阻害剤）ならびに３つのアッセイ対照：（１）阻害剤なしの酵素；（２）酵素を除いた緩衝液、および（３）酵素を除き天然ＰＩＰ３を加えた緩衝液を含む。カラム６および１８のすべてのウェルにはＤＭＳＯを加える。カラム１８の交互の列（ウェル１８  Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｐ）において、ＰＩＰ３  ４０μＭを１×反応緩衝液に添加する（２００μＭ  ＰＩＰ３  １μＬ）。酵素なしの対照反応物をウェル１８  Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｏにて利用する（１００％ＤＭＳＯ  ０．１μＬ）。
【０１２０】
Ｕｐｓｔａｔｅ製ＨＴＲＦキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてＰＩ３−キナーゼプロファイリングアッセイを最適化した。アッセイキットには７つの試薬：１）４×反応緩衝液；２）天然ＰＩＰ２（基質）；３）停止液Ａ（ＥＤＴＡ）；４）停止液Ｂ（ビオチン−ＰＩＰ３）；５）検出混合液Ａ（ストレプトアビジン−ＡＰＣ）；６）検出混合液Ｂ（Ｅｕ標識抗ＧＳＴプラスＧＳＴタグ化ＰＨドメイン）；７）検出混合液Ｃ（ＫＦ）が含まれる。加えて、以下の品を入手または購入した：ＰＩ３キナーゼ（ＧＳＫ  ＢＲ＆ＡＤにより調製）、ジチオスレイトール（Ｓｉｇｍａ、Ｄ−５５４５）、アデノシン−５’−トリホスフェート（ＡＴＰ、Ｔｅｋｎｏｖａカタログ＃Ａ０２２０）、天然ＰＩＰ３（１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート］テトラアンモニウム塩（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ、８５０１８６Ｐ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、４７２３０１）。
【０１２１】
ＰＩ３キナーゼ反応緩衝液は、ストック溶液を脱イオン水で１：４希釈して調製する。使用当日、新たに調製したＤＴＴを最終濃度５ｍＭで添加する。酵素を添加し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いてすべてのウェルにＰＩ３Ｋ２．５μｌ（その最終濃度の２倍）の１×反応緩衝液を添加することにより化合物のプレインキュベーションを開始する。プレートを室温で１５分間インキュベーションする。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて２×基質溶液２．５μＬ（ＰＩＰ２およびＡＴＰの１×反応緩衝液）を添加することにより反応を開始する。プレートを室温で１時間インキュベーションする。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いてすべてのウェルに停止液２．５μＬ（停止液Ａおよび停止液Ｂをそれぞれ５：１比で予備混合した）を添加することにより反応物を急冷する。次いで急冷した反応物における生成物の形成を、Ｍｕｌｉｔｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いてすべてのウェルに検出溶液２．５μＬを添加することにより検出する（検出混合液Ｃ、検出混合液Ａ、および検出混合液Ｂを１８：１：１比で配合、すなわち６０００μｌ総容量において検出混合液Ｃ  ５４００μｌ、検出混合液Ａ  ３００μｌ、および検出混合液Ｂ  ３００μｌを混合する。注意：この溶液は使用２時間前に調製すべきである）。暗所で１時間インキュベーション後、３３０ｎｍ励起ならびに６２０ｎｍ（Ｅｕ）および６６５ｎｍ（ＡＰＣ）の二重放出検出で設定したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー上でＨＴＲＦシグナルを測定する。
【０１２２】
データ分析
ＨＴＲＦシグナルの損失は、ＰＩ３Ｋ依存性のＰＩＰ２からＰＩＰ３への変換によるＰＨドメインからのビオチン化ＰＩＰ３の置換のためである。このシグナル損失は、増大する生成物および時間の両方に関して非線形である。この非線形的検出はＩＣ５０算出精度に影響を及ぼす；したがって、より正確なＩＣ５０値を得るために補正因子が必要である。この補正はアッセイプレートのカラム６および１８のウェル内におけるアッセイ標準から引き出される。すべてのデータを、アッセイプレートの各ウェル内のアクセプター（ＡＰＣ）のドナー（ユーロピウム）蛍光に対する比率を用いて算出した。各化合物濃度の阻害％を以下の通り算出した：阻害％＝１００＊（蛍光比率−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）、式中ＣｔｒｌＡ＝（−）ＰＩ３キナーゼ反応およびＣｒｔｌＢ＝ＰＩ３キナーゼ＋ＤＭＳＯ。次いで阻害％データをこの方程式に投入してＩＣ５０を算出した：阻害％＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（［阻害剤］／ＩＣ５０）＾ｎ）、式中ｍｉｎは阻害剤なしの阻害％（典型的に、０％）、ｍａｘは（−）酵素対照におけるシグナル、ｎはヒルの傾き係数（典型的に、１）である。最終的に、ＩＣ５０をｐＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０））に変換して、ｐＩＣ５０値をプレート対照および以下の式を用いて補正した：
ｐＩＣ５０（補正値）＝ｐＩＣ５０（観察値）＋ｌｏｇ１０（（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＢ−ＣｔｒｌＣ））、式中ＣｔｒｌＡおよびＣｔｒｌＢは上に定義する通りであり、ＣｒｔｌＣ＝１０μＭ  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の１００％置換。
【０１２３】
細胞アッセイ：
１日目
●正午前、細胞のプレート化
○透明平底３８４ウェルプレート内の４０００細胞／ウェル（ｆ．ｖ．４８μｌ）
○カラム２４には培液のみ
○インキュベーターに３７℃で一晩静置する
●化合物のプレート化
○ポリプロピレン丸底３８４ウェルプレート内で調製し、各２０−ｐｔ滴定（２倍連続希釈）、カラム２２内でＤＭＳＯ（０．１５％ｆ．ｃ．細胞上）
○第一ウェル内で２０μｌ、残りで１０μｌＤＭＳＯ；第一ウェルから１０μｌ採取し、次の連続プレート内で混合する（最終カラムを除く）；アルミホイルの蓋で密閉して４℃で静置する
２日目
●溶解緩衝阻害剤（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を採取し、作業台上面で凍結；１×トリス洗浄緩衝液（ＷＢ）を作製して、プレート洗浄器上の容器を満たし、作業台補給品を満たし（ＭｉｌｉＱを使用）、遠心分離をかけて、それを冷却
●ＭＳＤプレートの遮断
○１４ｍｌ  ３％遮断溶液／プレート（４２０ｍｇ遮断剤ＡのＷＢ溶液１４ｍｌ）を作製し、３５μｌ／ウェルを添加して、室温で少なくとも１時間インキュベートする
●化合物の添加（遮断中）
○１０５μｌ増殖培液（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ、１０％ＦＢＳ）／ウェル（化合物の６８２倍希釈）を各化合物プレートに添加する
○２μｌ化合物希釈物を複製プレート上の各ウェルに添加する
○インキュベーターに３７℃で３０分間静置する
●可溶化液の作製
○ＭＳＤ溶解緩衝液を調製する；１０ｍｌに２００μｌプロテアーゼ阻害溶液、および各ホスファターゼ阻害剤Ｉ＆ＩＩ  １００μｌを添加する（使用準備が整うまで氷上で保持）
○インキュベーション後にプレートを除き、プレート洗浄器で培液を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、２５μｌＭＳＤ溶解緩衝液／ウェルを添加し、振盪機で４℃で３０分以上インキュベートする
●ＡＫＴ二重アッセイ
○プレートを洗浄（プレート洗浄器内で１００μｌ／ウェルＷＢで４回）；ペーパータオル上で吸収されるまでプレートを軽打する
○２０μＬの可溶化液／ウェルを添加し、振盪機で室温で１時間インキュベートする
○インキュベーション中、検出Ａｂ（７．８ｍｌ／プレート；５．２ｍｌ  ＷＢおよび２．６ｍｌ遮断溶液ｗ／Ａｂ、３．３５ｎＭ）を調製する；上記の洗浄工程を反復する
○２０μＬのＡｂ／ウェルを添加し、振盪機で室温で１時間インキュベートする；上記の洗浄工程を反復する
○３５μｌ／ウェル１×リード緩衝液（ストック溶液をｄｄＨ２Ｏ、２０ｍｌ／プレートで４倍希釈）を添加し、迅速に読み込む
●分析
○各化合物濃度のすべてのデータ点を観察する。
【０１２４】
○最高阻害剤濃度からのデータ点は、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
【０１２５】
○複製実行のＩＣ５０は互いに３倍以内でなければならない
○Ｙ  ｍｉｎは０を超えていなければならない；両ｍｉｎが赤旗（３５超）である場合、化合物は不活性として列挙する（ＩＣ５０＝＞最高用量）。片方のｍｉｎのみが赤旗であるが、依然として５０以下である場合、列挙したようにＩＣ５０を求める。
【０１２６】
曲線から３０％以上外れたデータ点はいずれも考慮しない。
【０１２７】
さらなる参考文献：
本発明の化合物は同様に国際公開特許第２００９／０３９１４０号明細書にしたがってＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγでの阻害活性を測定するために試験できる。
【０１２８】
本発明の範囲内にある製薬的に活性な化合物は、それを必要とする哺乳類、特にヒトにおいてＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１２９】
本発明はしたがって、ＰＩ３キナーゼ阻害と関連した疾患、特に：自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態の治療方法を提供し有効な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３阻害剤として作用するそれらの能力に起因する、上記の適応疾患状態の治療方法も提供している。薬剤はそれを必要とする患者に、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口が挙げられるがこれらに限定されない任意の従来の投与経路により投与してよい。
【０１３０】
本発明の製薬的に活性な化合物は、便利な剤形、例えばカプセル、錠剤、または注入調製物に組み込まれる。固体または液体医薬担体を使用する。固体担体としては、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水塩、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブオイル、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体または希釈液としては、任意の長期放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン（単独またはワックスと併用）を挙げ得る。固体担体の量は広範囲であるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／投与量単位である。液体担体を使用する場合、調製物はシロップ、エリキシル剤、エマルション、軟ゼラチンカプセル、無菌注入液、例えばアンプル、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
【０１３１】
医薬調製物は、錠剤形態において、必要な場合、混合、造粒、および圧縮、または適切な場合、成分の混合、装填、および溶解に関与する医薬化学者の従来の技術にしたがって作製し、所望の経口または非経口生成物を得る。
【０１３２】
上記の医薬投与量単位における本発明の製薬的に活性な化合物の用量は、非毒性有効量であり、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ活性化合物、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量を好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態としては、局所的、直腸的、経皮的、注射および連続注入が挙げられる。ヒト投与の経口投与量単位は好ましくは０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含む。より低い用量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全かつ便利である場合、高用量の非経口投与も同様に使用できる。
【０１３３】
投与する最適投与量は当業者によって容易に決定し得、使用する特定のＰＩ３キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与方法、および疾患状態の進行度に応じて変わる。治療を受ける特定の患者によるさらなる要因（患者の年齢、体重、食事、および投与時間を含む）により、投与量を調整する必要がある。
【０１３４】
ヒトを含む哺乳類におけるＰＩ３キナーゼ阻害活性誘発の本発明の方法は、このような活性を必要とする対象に、製薬的に活性な有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１３５】
本発明は同様に、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用をも提供している。
【０１３６】
本発明は同様に、療法内で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用をも提供している。
【０１３７】
本発明は同様に、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷を治療する上で使用するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用をも提供している。
【０１３８】
本発明は同様に、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容可能な担体を含むＰＩ３阻害剤として使用するための医薬組成物をも提供している。
【０１３９】
本発明は同様に、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶反応、グラフト拒絶反応および肺損傷の治療において使用するための医薬組成物をも提供しており、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容可能な担体を含む。
【０１４０】
本発明にしたがって本発明の化合物を投与時、許容不能な毒性作用は予想されない。
【０１４１】
加えて、本発明の製薬的に活性な化合物は、さらなる活性成分（ＰＩ３キナーゼ阻害剤と組合せて使用時に用途を有することが公知である化合物を含む）と同時投与できる。
【０１４２】
さらなる詳述なしに、当業者は前記の説明を用いて、本発明を最大限まで利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は単なる例証であり、本発明の範囲をいかなる形でも限定するように意図されていない。
【０１４３】
実験詳細
本明細書に記載の誘導体は、以下のスキームにしたがって調製した、または調製できる：
スキーム１
【化４】
0005554833.tif 000005
【０１４４】
モルホリン、２置換または２，６二置換モルホリン１はジメチルシアノジチオイミドカルボネート（２）と反応させて、メチルＮ−シアノ−カルバムイミドチオアート３を得ることができ、これをメチルメルカプトアセテート（４）と環化させて、メチル４−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５を形成する。５をホルムアミド中、１５０℃で反応度に応じて１〜３日間、またはマイクロ波照射下で２００℃で３０分間〜１時間加熱して、［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン６を生成する。６をリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）もしくはイソプロピル塩化マグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、または無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のＬｉＨＭＤＳおよび（ｉＰｒＭｇＣｌ）錯体のいずれかで０℃で脱プロトン化して、続いて置換臭化ベンジルまたは臭化ヘテロアリール７でＮ−アルキル化して、所望の生成物８ａまたは８ａと８ｂの混合物のいずれかを得る。これはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれによっても分離可能である。
【０１４５】
スキーム２
【化５】
0005554833.tif 000006
【０１４６】
このクラスの化合物を調製する代替経路は２−（メチルチオ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（９）から開始する（参考：Ｗｏｂｉｇ、Ｄ。Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９８９、４  ４０９〜４１１）。同様に、置換臭化ベンジルまたは臭化ヘテロアリールでＮ−アルキル化して、所望の生成物１０、または１０とその位置異性体の混合物のいずれかを得る。これはフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で分離可能である。１０のメチルチオエーテルはオキソンで酸化してスルホン１１とし、次いでこれを、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰ中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下で置換モルホリンと置換して、所望の生成物１２を得る。
【０１４７】
スキーム３
【化６】
0005554833.tif 000007
【０１４８】
構造１３の４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルは、同様にこのクラスの化合物を調製する上で有用な出発物質となることができる。スキーム３に示す通り、メチルＮ−シアノ−カルバムイミドチオアート３はナトリウムシアノメタンチオラートのエタノール溶液と反応させて、アミノチアゾール１３を得ることができる。続いて、アミノチアゾールを触媒量のＤＭＡＰとピリジン中、酸塩化物でアシル化して化合物１４を得ることができＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下でハロゲン化アルキルでアルキル化して環化中間体１５を得ることができる。ニトリルを過ホウ酸ナトリウムと加水分解させ、続いてＴＨＦとＭｅＯＨの水性混合物中で閉環させて、最終化合物１６を得る。
【０１４９】
スキーム４
【化７】
0005554833.tif 000008
【０１５０】
先進中間体チアゾロピリミジノン１７の酢酸中の化学量論量の臭素での選択的臭素付加により、臭化中間体１８を得ることができ、これを次いで適切な極性溶媒、例えばＤＭＦ中でＮａＮ３と反応させ、続いてＰＰｈ３および水で還元させて、アミン中間体１９を得ることができる。アミン１９はイソシアン酸塩、塩化スルホニル、酸塩化物、アルデヒド（適切な還元剤と）、およびクロロギ酸塩と反応させて、対応する尿素、スルホンアミド、アミド、置換アミンおよびカルバメート、２０を得ることができる。
【０１５１】
スキーム５
【化８】
0005554833.tif 000009
【０１５２】
標準的な合成操作を用いてスキーム５に記載のさまざまな誘導体を調製するための出発物質として臭化中間体１８を使用できる。
【０１５３】
スキーム６
【化９】
0005554833.tif 000010
【０１５４】
４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１３）はピリジン中、塩化トリフルオロアセチルとＤＭＡＰでアシル化して、アミド２８を得ることができる。ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３の存在下でハロゲン化ベンジルでアルキル化し、続いてＭｅＯＨ／Ｋ２ＣＯ３処理によりアルキル化アミノ類似体３０を得ることができる。アルコール性溶媒中、ＫＯＨでニトリルを加水分解させてカルボキサミド３１とし、続いてＤＭＦ中、ＮａＨの存在下でチオカルボニルイミダゾールと反応させて、チオン誘導体３２を得る。続いて適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でチオンをＮａＨ処理し、続いてハロゲン化アルキルと反応させて、チオアルキル類似体３３を得ることができる。あるいは、チオメチル類似体３３を酸化およびさまざまな求核剤との反応によりさらに合成して、構造３４の化合物を生成することができる。
【０１５５】
[実施例１]
【化１０】
0005554833.tif 000011
【０１５６】
２−（４−モルホリニル）−４−｛［２（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
【化１１】
0005554833.tif 000012
【０１５７】
ａ）２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
密封管にメチル４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（４ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（４０ｍＬ、１００４ｍｍｏｌ）を負荷した。反応物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して、濾過し、固体をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。固体を回収して、真空乾燥させて、生成物３．６５ｇ（９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）３．７２（ｍ、４Ｈ）。３．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０１５８】
ｂ）２−（４−モルホリニル）−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝［１，３］
チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７５５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（３ｍＬ）に窒素下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌後、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０６９ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＤＣＭおよびブラインの間に分配した。有機層を濃縮して、残渣をｂｉｏｔａｇｅカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、生成物８０ｍｇ（５５％）を得た（望まない位置異性体（２４ｍｇ、１７％）はシリカゲル上で弱極性であった）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ１）δｐｐｍ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０１５９】
[実施例２]
【化１２】
0005554833.tif 000013
【０１６０】
４−［（２−クロロ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンおよび２−（４−モルホリニル）−４−（３−チエニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）４−［（２−ブロモ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン７（４Ｈ）−オン
【化１３】
0005554833.tif 000014
【０１６１】
１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェンに置換した点を除き実施例１の手段にしたがって標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３／４１５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８３〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、４Ｈ）。
【０１６２】
ｂ）４−［（２−クロロ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンおよび２−（４−モルホリニル）−４−（３−チエニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５ｍＬマイクロ波管に４−［（２−ブロモ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）を負荷した。反応混合物を２２０℃でマイクロ波反応装置内で３０分間加熱した。反応混合物を濾過して、濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製して、２つの生成物を得た。第一溶出物は、２−（４−モルホリニル）−４−（３−チエニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンであった。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３５．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９０〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７９〜３．６５（ｍ、４Ｈ）。第二溶出物は、４−［（２−クロロ−３−チエニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンであった。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６８．９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．８９〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、４Ｈ）。
【０１６３】
[実施例３]
【化１４】
0005554833.tif 000015
【０１６４】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）メチル３−クロロ−２−メチルベンゾエート
【化１５】
0005554833.tif 000016
【０１６５】
３−クロロ−２−メチル安息香酸（１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）および硫酸（０．３１２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を丸底フラスコ内に負荷した。反応物を還流で一晩撹拌して、室温に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを７に調整した。混合物をエーテルで希釈して、これをブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、溶媒を除去して、粗生成物１．０７ｇ（９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
ｂ）（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール
【化１６】
0005554833.tif 000017
【０１６７】
水素化アルミニウムリチウム（２９．８ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却して、メチル３−クロロ−２−メチルベンゾエート（２．５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で半時間撹拌して、室温まで徐々に加温して、室温で２時間撹拌した。水および６Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）を添加して反応物を急冷した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物を白色固体（２．０ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６８】
ｃ）１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン
【化１７】
0005554833.tif 000018
【０１６９】
三臭化リン（０．４２２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に（３−クロロ−２−メチルフェニル）メタノール（２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分配した。有機層を濃縮して、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（５％ＥＡ／ヘキサン）により精製して、生成物（２．０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）。２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０１７０】
ｄ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンに置換した点を除き実施例１の手順１（ｂ）にしたがって標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ１）δｐｐｍ８．３１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】
[実施例４]
【化１８】
0005554833.tif 000019
【０１７２】
４−［（２−エチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ボロン酸エチル（３２．７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、トルエン溶液（２ｍＬ）の混合物をＮ２下でマイクロ波管内に負荷し、続いてＳ−Ｐｈｏｓ（１２．１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３．３１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にマイクロ波を１５０℃で１５分間照射した。溶媒を除去して、残渣をＤＣＭおよびブラインの間に分配した。有機層を濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５％ｏｒｇ〜５０％ｏｒｇ）により精製して、生成物（６０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ１））δｐｐｍ８．５０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０１７３】
[実施例５]
【化１９】
0005554833.tif 000020
【０１７４】
４−［（２−シクロプロピルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ボロン酸エチルをボロン酸シクロプロピルに置換した点を除き実施例４の手順にしたがって標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ１））δｐｐｍ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０１７５】
[実施例６]
【化２０】
0005554833.tif 000021
【０１７６】
４−｛［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
密封管に２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ、イソプロピル塩化マグネシウム（０．１６８ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびＬｉＨＭＤＳ（０．６７２ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で負荷した。次いで５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１０２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、１つの生成物のピークおよび残りの出発物質（１．５：１生成物：ＳＭ）が示された。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物：ＳＭ＝３：１が示された。加熱を６５℃でさらに２時間継続した。ＬＣＭＳにより、微量の望まない異性体を伴いＰｄｔ：ＳＭ＝４：１であることが示された。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりシリカゲル上で精製して、未反応出発物質の混合した生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ２００ｍＬに溶解させて、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。ＴＬＣにより、ＳＭは残っていないことが示された。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、生成物９０ｍｇを白色固体として得た。
【０１７７】
[実施例７]
【化２１】
0005554833.tif 000022
【０１７８】
４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化２２】
0005554833.tif 000023
【０１７９】
無水酢酸（４ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（２．００ｍｌ）および４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌してから、メタノールで急冷して、減圧濃縮した。残渣、エタノール（２．０００ｍｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物に１２０℃で３０分間照射し（ｕ波）、次いで６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。沈殿物を回収して、水ですすぎ、真空乾燥させて、５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１（ｓ、３Ｈ）３．５４〜３．５９（ｍ、４Ｈ）３．６９〜３．７５（ｍ、４Ｈ）１２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８０】
ｂ）４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１．５ｍＬ）を０℃で１５分間撹拌してから、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４６μｌ、０．４４６ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を添加して、撹拌を３０分間継続した。２，３−ジクロロ臭化ベンジル（８６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。さらに６５℃で２時間撹拌して反応が完了し、所望の生成物と位置異性体の混合物が生成された。反応物を濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２８ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４４（ｓ、３Ｈ）３．５２（ｍ、４Ｈ）３．６４〜３．７２（ｍ、４Ｈ）５．６０（ｓ、２Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８１】
[実施例８]
【化２３】
0005554833.tif 000024
【０１８２】
（ｒａｃ）−４−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（２−メチル−４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
Ａ方法
ａ）１−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］−２−プロパノール
【化２４】
0005554833.tif 000025
【０１８３】
２−（ベンジルアミノ）エタノール（９．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および酸化プロピレン（６．９６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を密封管中で混合して、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。過剰酸化プロピレンを真空蒸発させてジオール残渣を得て、これをさらに精製せずに次工程に直接使用した。
【０１８４】
ｂ）４−ベンジル−２−メチルモルホリン
【化２５】
0005554833.tif 000026
【０１８５】
上記のジオール残渣をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ（１０．０８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびトリ（３，６−ジオキサヘプチル）アミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物を０℃に冷却した。次いで、塩化トシル（１２．５８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、さらに４時間撹拌しながら外気温に加温した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン中で取り上げて、水、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を無色油（８．０ｇ、７５％、２工程）として得た。ＬＣ−ＭＳ：１９２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ｃ）２−メチルモルホリンヒドロクロリド
【化２６】
0005554833.tif 000027
【０１８７】
４−ベンジル−２−メチルモルホリン（７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（１５．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびα−クロロエチルクロリド炭酸（１０．４ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外気温で２時間撹拌した。次いで溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させて、一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンですすいだ。濾過により、所望の生成物を白色固体（４．２ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｂｒ、１Ｈ）、９．６３（ｂｒ、１Ｈ）、３．９１〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：１０２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
ｄ）メチルＮ−シアノ−２−メチルモルホリン−４−カルバムイミドチオアート
【化２７】
0005554833.tif 000028
【０１８９】
２−メチルモルホリンヒドロクロリド（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、シアノイミドジチオ炭酸ジメチル（１．４５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）の混合物を外気温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物（１．２５ｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２００（ＭＨ＋）。
【０１９０】
ｅ）メチル４−アミノ−２−（２−メチルモルホリノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化２８】
0005554833.tif 000029
【０１９１】
メチルＮ−シアノ−２−メチルモルホリン−４−カルバムイミドチオアート（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）、メチル２−メルカプトアセテート（０．６４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）の混合物を外気温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させて、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物（粗製物、１．４ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８１（ｂｒ、２Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２５８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
ｆ）２−（２−メチルモルホリノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化２９】
0005554833.tif 000030
【０１９３】
メチル４−アミノ−２−（２−メチルモルホリノ）チアゾール−５−カルボキシレート（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のホルムアミド溶液（５ｍＬ）を２００℃で１時間半撹拌した。混合物を外気温に冷却した。沈殿物を濾過を介して回収して、水で洗浄して、所望の生成物（１．０ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４２（ｂｒ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９３〜３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６１〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２５３（ＭＨ＋）。
【０１９４】
ｇ）４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（２−メチルモルホリノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＬｉＨＭＤＳ（０．９Ｎ、２．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルモルホリノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（２８５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、結果として生じた混合物を１８時間撹拌した。反応物を水により急冷して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を固体（２１０ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）。
【０１９５】
Ｂ方法
ａ）４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボキサミド
【化３０】
0005554833.tif 000031
【０１９６】
（Ｚ）−シアノイミドジチオ炭酸カリウムメチル（１０．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアミド（６．０４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）の混合物を１時間還流させた。外気温に冷却後、ナトリウムメトキシド（３．４９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を還流で３時間撹拌した。混合物を外気温に冷却して、水（５０ｍＬ）を添加した。形成された沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をさらに水で洗浄して、真空乾燥させた。生成物を黄色固体（３．３７２ｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．９６（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：１９０（ＭＨ＋）。
【０１９７】
ｂ）２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化３１】
0005554833.tif 000032
【０１９８】
４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボキサミド（３．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびギ酸溶液（１０ｍＬ）の混合物を還流で１２時間撹拌した。外気温に冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、沈殿物を濾過により回収した。生成固体をさらに水で洗浄して、真空乾燥させた。生成物を黄色固体（２．９７８ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．８３（ｂｒ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：２００（ＭＨ＋）。
【０１９９】
ｃ）４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化３２】
0005554833.tif 000033
【０２００】
２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２．９７８ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２００ｍＬ）にＬｉＨＭＤＳ（１８．３ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０〜５℃で３時間撹拌して、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（３．９４６ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に２時間かけて滴下した。反応混合物を外気温にゆっくりと加温して、外気温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（２×２０ｃｍ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１溶出）で精製して、所望の生成物を白色固体（０．６７１ｇ、１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３５８（ＭＨ＋）；ＩＲ（薄膜）：３０７３、２９８６、１６５１、１６１９、１５９８、１４２６、１３８４、１２２１、１０５５ｃｍ−１。
【０２０１】
ｄ）４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化３３】
0005554833.tif 000034
【０２０２】
４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（６６０ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）および水溶液（６０ｍＬ）に０〜５℃でオキソン（６．８ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を外気温で６０時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去後、形成された沈殿物を濾過により回収して、沈殿物を水、エーテルでさらに洗浄して、真空乾燥させて、所望の生成物を白色固体（５７４ｍｇ、８０％）として得た。化合物をさらに精製せずに次工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｒ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：３９０（ＭＨ＋）；ＩＲ（薄膜）：３０２７、３００８、２９２５、１６４９、１６０２、１４８８、１４６１、１４２４、１４０５、１３３５ｃｍ−１。
【０２０３】
ｅ）４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（２−メチルモルホリノ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
トリエチルアミン（２滴）、２−メチルモルホリンヒドロクロリド（１６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および４−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液の混合物を６０℃で１時間撹拌した。外気温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１溶出）で精製して、所望の生成物（８ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ、２Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ．１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：４１１（ＭＨ＋）；ＩＲ（薄膜）：２９７６、２９２０、２８５５、２３６０、１６２７、１６０５、１５５５、１４９５、１４４４ｃｍ−１。
【０２０４】
下表の化合物を実施例１または実施例６の手段にしたがって調製した。
【化３４】
0005554833.tif 000035
【表１】
0005554833.tif 000036
【０２０５】
0005554833.tif 000037
【０２０６】
0005554833.tif 000038
【０２０７】
0005554833.tif 000039
【０２０８】
0005554833.tif 000040
【０２０９】
0005554833.tif 000041
【０２１０】
0005554833.tif 000042
【０２１１】
スキーム７．実施例５９の調製
【化３５】
0005554833.tif 000043
【０２１２】
[実施例５９]
【化３６】
0005554833.tif 000044
【０２１３】
５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）メチルＮ−シアノ−４−モルホリンカルバムイミドチオアート。
【化３７】
0005554833.tif 000045
【０２１４】
機械的撹拌機を備えた３Ｌ丸底フラスコにジメチルシアノジチオイミドカルボネート（２００ｇ、１３６８ｍｍｏｌ）を負荷した。固体材料をエタノール（２２７９ｍｌ）中で取り上げて、完全に溶解するまで撹拌した。次いでモルホリン（１１９ｍｌ、１３６８ｍｍｏｌ）を段階的シリンダーによりフラスコに添加して、機械的撹拌機を激しい速度に設定して反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成した白色沈殿物を回収して、吸引濾過を介して一晩乾燥させ、純粋な白色固体メチルＮ−シアノ−４−モルホリンカルバムイミドチオアート（２１２．５ｇ、１１４７ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７０（ｓ、３Ｈ）３．６１〜３．６６（ｍ、４Ｈ）３．７４〜３．７９（ｍ、４Ｈ））。
【０２１５】
ｂ）４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル。
【化３８】
0005554833.tif 000046
【０２１６】
機械的撹拌機を備えた２Ｌ三角フラスコにカリウムチオアセテート（１２３ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）を添加した。固体をアセトニトリル（８６４ｍｌ）中で取り上げて、その懸濁液にクロロアセトニトリル（６８．３ｍｌ、１０８０ｍｍｏｌ）を添加した。警告：反応により著しい発熱が生じ、ＣｌＣＨ２ＣＮの添加が速すぎた場合、アセトニトリルを煮沸する。生成した反応混合物を室温で一晩撹拌して、その開始発熱から室温に冷却した。次いで反応溶液を濾過し、開始反応物中に形成された大部分のＫＣｌを４Ｌフィルターフラスコ中に除く。次いで生成した暗橙色透明溶液を次工程用に３Ｌ丸底フラスコに移した。
【０２１７】
溶液をナトリウムエトキシドの２１ｗｔ％エタノール溶液（４０３ｍｌ、１０８０ｍｍｏｌ）（段階的シリンダーにより４つの（４）部分で）で処理して、磁気撹拌機で室温で１時間撹拌した。次いで磁気撹拌棒を除去して、固体メチルＮ−シアノ−４−モルホリンカルバムイミドチオアート（２００ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。反応物を機械的撹拌機と合わせ、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の材料に完全に変換時、反応物を（約１．５〜２Ｌにそそいだ）０．５Ｎ  ＮａＯＨに浸し、さらに３０分間機械的に撹拌して、微細沈殿物を得た。吸引濾過を介して沈殿物を回収して、２ＬのＥｔＯＨで洗浄して、４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１１６．５ｇ、５５４ｍｍｏｌ、５１．３％収率）を淡クリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３８〜３．４２（ｍ、４Ｈ）３．６４〜３．６９（ｍ、４Ｈ）６．８２（ｓ、２Ｈ）。
【０２１８】
ｃ）Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド。
【化３９】
0005554833.tif 000047
【０２１９】
機械的撹拌機を備えた５Ｌ丸底フラスコに４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（２００ｇ、９５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２３．２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。固体をピリジン（２０００ｍＬ）中で取り上げて、この反応溶液に添加漏斗を介して塩化アセチル（７４．７ｇ、９５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱して、生成物への変換をＬＣＭＳによりモニタリングした。完全に変換時（約２時間）、反応物を室温に冷却して、反応物をスラリーに濃縮してから、続いて０．１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｌ）溶液およびメタノール（１４０ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を機械的撹拌機を用いて約１５分間迅速に撹拌してから、生成した沈殿物を濾過により回収して、所望のＮ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（２１８．２ｇ、７７８ｍｍｏｌ、８２％収率）を褐色固体として得た（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０４（ｓ、３Ｈ）３．４０〜３．５３（ｍ、４Ｈ）３．６２〜３．７７（ｍ、４Ｈ）１０．８８（ｓ、１Ｈ））。
【０２２０】
ｄ）Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド。
【化４０】
0005554833.tif 000048
【０２２１】
Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（２０．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．０１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）撹拌懸濁液の入った１Ｌ丸底フラスコ内に１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．０６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱して、９０℃で３時間維持した。この時点のＬＣ／ＭＳにより大部分は生成物であることが示されたため、反応物を室温に冷却して、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）間に分配した。分層してから、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濃縮してＮ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド（２７．１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、８１％収率）を残りの油として得て、これをさらに精製せずに次工程で利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ、４Ｈ）３．６４〜３．７４（ｍ、４Ｈ）４．９９（ｓ、２Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）
ｅ）５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン。
【０２２２】
磁気撹拌棒を備えた２Ｌ丸底フラスコ内で、Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アセトアミド（４２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（４６．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）をメタノール（２３３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２３３ｍＬ）、および水（２３３ｍＬ）中で取り上げて、生成した反応混合物を５５℃に加熱して、５５℃で一晩撹拌した。
【０２２３】
ＬＣ／ＭＳにより反応をモニタリングし、これにより、生成物の割合が大きく、出発物質が消費されたことが示された。反応溶液を室温に冷却して、酢酸エチル（７００ｍＬ）および水（７００ｍＬ）間に分配してから、抽出した。水相をさらなる酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出してから、併合有機層を真空濃縮した。この材料をクロマトグラフにかけて約１ｋｇシリカゲル上ＣＨＣｌ３／（２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液）［１００％ＣＨＣｌ３〜９５：５］で溶出し、３つの留分：９８−Ｂ１−１（８．０ｇ）および９８−Ｂ１−２（１６．３ｇ）および９８−Ｂ１−３（１．０ｇ）を得た。留分９８−Ｂ１−２および９８−Ｂ１−３は、以下に挙げた条件を用いてＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによりさらなる精製を要した：
Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１０ｕ    １０１×２５０ｍｍ
Ａ＝３００ｍＭ水性ギ酸アンモニウム（ｐＨ４）
Ｂ＝アセトニトリル
５５：４５−Ａ：Ｂ
４００ｍｌ／分
ｕｖ  ２５４ｎｍ
精製およびワークアップにより、白色固体１３．６ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．２％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）３．３８〜３．５８（ｍ、４Ｈ）３．５８〜３．８５（ｍ、４Ｈ）５．５６（ｓ、２Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２５】
併合したバッチの再結晶化：（均一粒子の１バッチを得るため）：
いくつかのロット計４１．６ｇを３Ｌ丸底フラスコ内のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）およびエタノール（１．２Ｌ）中で併合した。大部分のＣＨＣｌ３を除くために溶液を取り除いてから、６０℃で加熱し、材料を溶液から析出させた（注意：溶液からの材料の析出は先の結晶化の試行時よりも速く、結晶は先の結晶化の試行時と比較してより粉末状に見えた）。混合物をロータリー・エバポレータ上で６０℃で３０分間撹拌してから、冷却して、濾過し、固体を単離した。３３．６ｇの５−メチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを黄色味を帯びた固体として得た後、恒量に乾燥させた。顕微鏡検査により、材料は結晶質であることが示された。
【０２２６】
下表の化合物を実施例７の手段にしたがって調製した。
【化４１】
0005554833.tif 000049
【表２】
0005554833.tif 000050
【０２２７】
下表の化合物を実施例８、Ａ方法の手段にしたがって調製した。
【化４２】
0005554833.tif 000051
【表３】
0005554833.tif 000052
【０２２８】
下表の化合物を実施例８、Ｂ方法の手段にしたがって調製した。
【化４３】
0005554833.tif 000053
【表４】
0005554833.tif 000054
【０２２９】
スキーム８．実施例７０（Ａ方法）の調製
【化４４】
0005554833.tif 000055
【０２３０】
チアゾロピリミジノン６の位置選択的Ｎ−アルキル化を、イソプロピル塩化マグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）１当量、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）２当量の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液、０℃の条件下で実行する。置換臭化ベンジル７を添加して所望の生成物８ａを得て、これをＮａＯＨ水溶液で加水分解して、アミド１３を形成する。粗製物１３をさまざまな塩化アシルにより処理し、続いて塩基の補助を伴いまたは伴わずｉｎ  ｓｉｔｕ閉環させて、最終生成物チアゾロピリミジノン１４を得る。
【０２３１】
[実施例７０]
【化４５】
0005554833.tif 000056
【０２３２】
５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製（Ａ方法）
ａ）４−（｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【化４６】
0005554833.tif 000057
【０２３３】
イソプロピル塩化マグネシウム（１．６７９ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（３０ｍＬ）に０℃で添加した。ＬｉＨＭＤＳ（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して、０℃に冷却した。１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、非常にきれいな反応が示された。ＮａＯＨ（１．１２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、６Ｎ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した（ＭｅＯＨを添加して反応を加速し得る）。ＬＣＭＳにより、加水分解がほぼ完了したことが示された。水を添加して、クリーム色固体を形成して、濾過し、水ですすぎ、高真空下で５０℃で乾燥させ、生成物１．５８ｇを得た。これは無機塩を含んでいる可能性がある。
【０２３４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）７．３６（ｍ、１Ｈ）。６．５４（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２３５】
ｂ）５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
塩化シクロプロパンカルボニル（０．１３７ｍＬ、１．４９８ｍｍｏｌ）を４−（｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（７ｍＬ）に−２０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温して、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、アシル化反応の完了が示された。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（０．４００ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、６Ｎ）およびエタノール（０．５０ｍＬ）を添加して、反応混合物は透明となった。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる塩基２当量を添加して、環化反応を完了させた。反応混合物をＤＣＭ中で取り上げて、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残渣を２５ｍｍシリカカラム上で精製して（０〜９％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）、９０ｍｇの実施例７０を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３〜０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６３〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３６】
５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製（Ｂ方法）
スキーム９．実施例７０（Ｂ方法）の調製
【化４７】
0005554833.tif 000058
【０２３７】
ａ）５−シクロプロピル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化４８】
0005554833.tif 000059
【０２３８】
４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍｌ）に塩化シクロプロパンカルボニル（０．０７５ｍｌ、０．８２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。
【０２３９】
生成残渣にエタノール（１ｍＬ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから、６Ｎ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ）でｐＨ約５に酸性化した。沈殿物を回収して、水ですすぎ、真空乾燥させて、粗５−シクロプロピル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（９０ｍｇ、４９％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９〜１．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．５３〜３．５９（ｍ、４Ｈ）３．６８〜３．７６（ｍ、４Ｈ）１２．５６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
【０２４０】
ｂ）５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−シクロプロピル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１０００μｌ）を０℃で１５分間撹拌してから、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５９μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加して、撹拌を３０分間継続した。１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５４．６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（３００μｌ）を添加して、混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、主な位置異性体５−シクロプロピル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（実施例７０）を得た。（９ｍｇ、１１％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４５１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８３〜０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９８〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．６３〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４１】
下表の化合物を実施例７０、Ａ方法の手段にしたがって調製した。
【化４９】
0005554833.tif 000060
【表５】
0005554833.tif 000061
【０２４２】
0005554833.tif 000062
【０２４３】
[実施例８０]
【化５０】
0005554833.tif 000063
【０２４４】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０００μｌ）に（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソ酢酸エチル（１６４ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、６０℃で３時間撹拌した。
【０２４５】
混合物に水酸化ナトリウム（４５４μｌ、２．７３ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約５）してから、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、続いてＨＣｌ塩に変換して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１４ｍｇ、６％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５３〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４６】
[実施例８１]
【化５１】
0005554833.tif 000064
【０２４７】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
３−メトキシプロピオニルクロライド（６６．８ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（４００μｌ）を４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（１０００μｌ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。残渣にメタノール（１ｍＬ）、続いて６Ｎ  ＮａＯＨ（１当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌して、６Ｎ  ＨＣｌで中性化（ｐＨ約８）して、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、留分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中性化した。併合留分を濃縮してアセトニトリルを除き、残りの水をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１４ｍｇ、１２％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３５（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．７２（ｍ、６Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４８】
[実施例８２]
【化５２】
0005554833.tif 000065
【０２４９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−３−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）テトラヒドロ−３−フランカルボニルクロライド
【化５３】
0005554833.tif 000066
【０２５０】
テトラヒドロ−３−フランカルボン酸（５００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１０ｍｌ）に塩化オキサリル（１．１３１ｍｌ、１２．９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ２滴を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、過剰塩化オキサリルおよびジクロロメタンを真空除去して、粗テトラヒドロ−３−フランカルボニルクロライド（５７５ｍｇ、９９％）を得た。
【０２５１】
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−３−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（１．２ｍｌ）にテトラヒドロ−３−フランカルボニルクロライド（７３．４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（２００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。
【０２５２】
残渣のメタノール溶液（１２００μｌ）に６Ｎ  ＮａＯＨ（２当量）を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌してから、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約５）した。沈殿物を濾過して、水で洗浄して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−３−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１１ｍｇ、９％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．０１〜２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．８７〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９８〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．５０〜５．６７（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５３】
[実施例８３]
【化５４】
0005554833.tif 000067
【０２５４】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）テトラヒドロ−２−フランカルボニルクロライド
【化５５】
0005554833.tif 000068
【０２５５】
テトラヒドロ−２−フランカルボン酸（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１７．２２ｍｌ）に塩化オキサリル（３．０２ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ２滴を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、過剰塩化オキサリルおよびジクロロメタンを真空除去して、粗テトラヒドロ−２−フランカルボニルクロライドを得た。（１．１５ｇ、９９％）。
【０２５６】
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（１０００μｌ）にテトラヒドロ−２−フランカルボニルクロライド（７３．４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（４００μｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、さらなるテトラヒドロ−２−フランカルボニルクロライド（１当量）を添加して、混合物に９０℃で１５分間照射した（ｕ波）。混合物をメタノールで急冷して、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２−フラニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１８ｍｇ、１５％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７９〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．７６  ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｑｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５７】
[実施例８４]
【化５６】
0005554833.tif 000069
【０２５８】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（２０ｍｌ）に塩化アセトキシアセチル（０．５８６ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、５０℃で一晩撹拌した。混合物をメタノールで急冷して、濃縮した。生成残渣のメタノール溶液（１２ｍｌ）に６Ｎ  ＮａＯＨ（０．９ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（約ｐＨ５）した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製により、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（２５０ｍｇ、２２％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＯＨ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５９】
[実施例８５]
【化５７】
0005554833.tif 000070
【０２６０】
５−メチル−２−（４−モルホリニル）−４−（１−フェニルエチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド
【化５８】
0005554833.tif 000071
【０２６１】
ＮａＨ（４３．６ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）をＮ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（８ｍＬ）に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。（１−ブロモエチル）ベンゼン（１８３ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、反応がほぼ完了したことが示された。ＥｔＯＡｃを添加して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２５ｇシリカカラム上で５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、淡黄色粘着性／発泡固体３００ｍｇを生成物として得た。
【０２６２】
ｂ）５−メチル−２−（４−モルホリニル）−４−（１−フェニルエチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１２９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合物を５５℃で２時間加熱した。反応物は透明化した。反応混合物をＤＣＭで抽出して、併合有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。残渣を２５ｇシリカカラム上で精製して（０〜６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出）、生成物９０ｍｇを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２６３】
下表の化合物を実施例８および実施例８１の手段にしたがって調製した。
【化５９】
0005554833.tif 000072
【表６】
0005554833.tif 000073
【０２６４】
下表の３つの化合物をスキーム１０に記載の手段にしたがって調製した。
【０２６５】
スキーム１０
【化６０】
0005554833.tif 000074
【０２６６】
メチルシアノジチオカルバメートのカリウム塩をアセトン中、トリエチルアミンの存在下でクロロアセトニトリルと反応させて、アミノチアゾール１を得る。ＴＨＦ中塩基の存在下で酸塩化物でアシル化してアシルアミノチアゾール誘導体２を得てから、適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基（ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３）の存在下でハロゲン化アルキルでアルキル化して化合物３を得る。硫化物を酸化してスルホンとし、続いて置換モルホリンで置換して化合物５を得、ＤＭＳＯ中、塩基性水素ペルオキシドの存在下で所望の最終生成物（６）へ変換できる。
【表７】
0005554833.tif 000075
【０２６７】
下表の化合物を実施例７０、Ｂ方法の手段にしたがって調製した。
【化６１】
0005554833.tif 000076
【表８】
0005554833.tif 000077
【０２６８】
[実施例９５]
【化６２】
0005554833.tif 000078
【０２６９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（８００μｌ）にメトキシ塩化アセチル（４９．７μｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルオキシ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１６ｍｇ、１４％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．４９〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７０】
[実施例９６]
【化６３】
0005554833.tif 000079
【０２７１】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１３６３μｌ）にフェノキシ塩化アセチル（７５μｌ、０．５４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１９ｍｇ、１４％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７２】
[実施例９７]
【化６４】
0005554833.tif 000080
【０２７３】
［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２７２６μｌ）に塩化アセトキシアセチル（１１７μｌ、１．０９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）に供して、続いて逆相ＨＰＬＣ精製により、［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルを得た。（４９ｍｇ、２０％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７４】
[実施例９８]
【化６５】
0005554833.tif 000081
【０２７５】
４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−（｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１２４９μｌ）にフェノキシ塩化アセチル（６９．０μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、メタノールで急冷して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルオキシ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１４ｍｇ、１１％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５１７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７６】
[実施例９９]
【化６６】
0005554833.tif 000082
【０２７７】
（１Ｓ）−１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチルの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１３６３μｌ）に（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソ酢酸エチル（８２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、さらなる（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソ酢酸エチル（１当量）を添加して、撹拌を６０℃で２時間継続した。混合物をメタノールで急冷して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ）−１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸エチルを得た。（１１ｍｇ、９％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、５．４８〜５．６１（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ），７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７８】
[実施例１００]
【化６７】
0005554833.tif 000083
【０２７９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルチオ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１３６３μｌ）にチオフェンオキシ塩化アセチル（１０２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから、９０℃で１５分間照射した（ｕ波）。混合物をメタノールで急冷して、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルチオ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（２０ｍｇ、１５％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４９９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６２〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ、６Ｈ）。
【０２８０】
[実施例１０１]
【化６８】
0005554833.tif 000084
【０２８１】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（１０００μｌ）にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニルクロライド（８１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（４００μｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから、９０℃で２０分間照射した（ｕ波）。混合物をメタノールで急冷して、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１７ｍｇ、１４％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、５．５１〜５．６６（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８２】
[実施例１０２]
【化６９】
0005554833.tif 000085
【０２８３】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）（メチルチオ）塩化アセチル
【化７０】
0005554833.tif 000086
【０２８４】
（メチルチオ）酢酸（０．８２０ｍｌ、９．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１８．８４ｍｌ）に塩化オキサリル（３．３０ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ２滴を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、過剰塩化オキサリルおよびジクロロメタンを真空除去して、粗（メチルチオ）塩化アセチルを得た。（１．１７ｇ、９９％）。
【０２８５】
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（１０００μｌ）に（メチルチオ）塩化アセチル（６７．９ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液（４００μｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌してから、９０℃で１５分間照射した（ｕ波）。メタノールで急冷後、混合物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（２８ｍｇ、２４％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３７（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６４〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８６】
[実施例１０３]
【化７１】
0005554833.tif 000087
【０２８７】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
実施例１０２に記載の方法を、（メチルチオ）塩化アセチルを［（フェニルメチル）オキシ］塩化アセチルに置き換えて用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９７．０／４９９．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４４〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５４〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
[実施例１０４]
【化７２】
0005554833.tif 000088
【０２８９】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルスルホニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルチオ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３７１μｌ）を過ホウ酸ナトリウム四水和物（４５．６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および酢酸（３７１μｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。残渣をジクロロメタン／水中で取り上げて、ヒドロマトリックスカートリッジを通して溶出した。溶出液を濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−［（フェニルスルホニル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（８ｍｇ、２０％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５３１（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０２９０】
[実施例１０５]
【化７３】
0005554833.tif 000089
【０２９１】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルスルホニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルチオ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（６００μｌ）にｍ−ＣＰＢＡ（３１．８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（４００μｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌後、溶液を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（メチルスルホニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（１４ｍｇ、４２％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４６９（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５１〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．６５〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９２】
[実施例１０６]
【化７４】
0005554833.tif 000090
【０２９３】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンの調製
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（５００μｌ）にｍ−ＣＰＢＡ（１３．２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（３００μｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌後、溶液を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンを得た。（１１ｍｇ、４７％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４７〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．６３〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０２９４】
スキーム１１
【化７５】
0005554833.tif 000091
【０２９５】
[実施例１０７]
【化７６】
0005554833.tif 000092
【０２９６】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
水素化ナトリウム（０．４４７ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を一部分ずつ、４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（０．８１２ｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１８３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２日半撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下して急冷した。溶媒を真空蒸発させて、残渣を水中で懸濁した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを約６に調整した。黄色味を帯びた橙色固体を濾過により回収して、水で洗浄して、真空オーブン内で６５℃で乾燥させて、標題化合物８８７ｍｇを得た（９８％収率）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０９（ＭＨ＋）
[実施例１０８]
【化７７】
0005554833.tif 000093
【０２９７】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（６０７μｌ）を含むバイアルにヨウ化メチル（４．２０μｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た。（６ｍｇ、２３％）；ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２３（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．６３〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９８】
[実施例１０９]
【化７８】
0005554833.tif 000094
【０２９９】
５−アミノ−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）のホルムアミド溶液（８ｍｌ、２０１ｍｍｏｌ）を１９２℃で加熱して、１時間撹拌した。温度を１９８℃に上昇させて、撹拌をさらに３時間継続した。冷却後、水を添加して、沈殿物を回収して、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、乾燥させて、粗製物４３７ｍｇを得た。材料をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによりＫｒｏｍａｓｉｌシリカ５ｕ  ６０Ａ２１×２５０ｍｍカラム上で精製して（９５：５−ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）で２０ｍＬ／分で溶出）、留分を約７．２分目に回収した。５−アミノ−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、３２．１％収率）から、粗製物をオフホワイト粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．６１〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）
[実施例１１０]
【化７９】
0005554833.tif 000095
【０３００】
｛［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝酢酸の調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝アセテート
【化８０】
0005554833.tif 000096
【０３０１】
２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温で撹拌した４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−チオキソ−５，６−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（実施例１０７）（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ｍＬ）に水素化ナトリウム（２７．８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌後、１，１−ジメチルエチルブロモアセテート（０．１０８ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物に蓋をした。添加時、沈殿物が迅速に形成され、反応混合物はほぼ固体の濃厚な懸濁液となった。固体の一部をＬＣ／ＭＳにより確認して、反応が約８０％進んだことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷して、水１５ｍＬで希釈した。黄色〜橙色固体を濾過により単離して、水で洗浄して、真空オーブン内で６５℃で２時間乾燥させ、固体１８２ｍｇを得て、これをさらに精製せずに次工程に使用したＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
ｂ）｛［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝酢酸
２０ｍＬシンチレーションバイアル内で室温で撹拌した１，１−ジメチルエチル｛［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオ｝アセテート（１８２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）にＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間静置後、ＬＣ／ＭＳ分析により、酸に完全に変換したことが示された。ＤＣＭ／ＴＦＡを真空除去して、生成残渣をＤＣＭ中で取り上げた。所望の生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中に抽出する試みによりエマルションになったため、ｐＨを２に調整して、ＤＣＭ層を濃縮して、残渣に水を添加し、結果として生じた固体を濾過により単離してから、逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより３０ｍｍ  ｐｒｅｐカラム上で勾配２５％〜５５％ＡｃＣＮで１２分かけて溶出して精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
スキーム１２
【化８１】
0005554833.tif 000097
【０３０４】
[実施例１１１]
【化８２】
0005554833.tif 000098
【０３０５】
５−（アミノメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）２−アジド−Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド
【化８３】
0005554833.tif 000099
【０３０６】
２−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）（実施例５９の手段にしたがって調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ｍＬ）にアジ化ナトリウム（９２ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌで希釈して、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物２００ｍｇを得て（９９％）、これをさらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート
【化８４】
0005554833.tif 000100
【０３０８】
２−アジド−Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（３００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）にＰｈ３Ｐ（５４７ｍｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌後、溶媒を除去した。残渣にＤＣＭ５０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３（飽和）２０ｍＬ、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．３２３ｍＬ、１．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。有機層を濃縮して、シリカカラム上で精製して、標題化合物１５０ｍｇを得た。（４３％）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
ｃ）５−（アミノメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル（２−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）に過ホウ酸ナトリウム四水和物（１３７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄後、有機層を濃縮して、ＤＣＭ１０ｍＬで希釈して、これに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３７１ｍＬ、１．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。粗材料の４分の１をＨＰＬＣにより精製してから、ＨＣｌ（６Ｎ）で処理して、標題化合物９ｍｇ（２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６．４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４２〜７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１０】
スキーム１３
【化８５】
0005554833.tif 000101
【０３１１】
[実施例１１２]
【化８６】
0005554833.tif 000102
【０３１２】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）Ｎ１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ１−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
【化８７】
0005554833.tif 000103
【０３１３】
２−クロロ−Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）（実施例１１１の手段にしたがって調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２ｍＬ）にジメチルアミン（０．５８８ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置内で１２０℃で３０分間加熱した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次工程に使用した。（８８％）
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
Ｎ１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−Ｎ１−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に過ホウ酸ナトリウム四水和物（５３．２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍｌで希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、逆相ＨＰＬＣ上で精製して、標題化合物１８ｍｇを得た。（３４％）ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４１〜７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７８〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１４】
[実施例１１３]
【化８８】
0005554833.tif 000104
【０３１５】
５−（ヒドロキシメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）［４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチル
【化８９】
0005554833.tif 000105
【０３１６】
４−（｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（０．２０１ｍＬ、１．８７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（６ｍＬ）を密封管内に０℃以下で負荷した。混合物を室温まで徐々に加温した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよびＮａＣｌの間に分配して、有機層を濃縮して、残渣をシリカカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、生成物８０ｍｇ（約２０％）を得た。
【０３１７】
５−（ヒドロキシメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
水酸化ナトリウム（０．１６６ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を［４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝５に調整した。混合物をＤＣＭおよびＮａＣｌ溶液の間に分配した。有機層を濃縮して標題化合物６５ｍｇ（９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）
[実施例１１４]
【化９０】
0005554833.tif 000106
【０３１８】
５−（アミノメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）２−｛［４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９１】
0005554833.tif 000107
【０３１９】
ＤＥＡＤ（０．０３５ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を５−（ヒドロキシメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（実施例１１３、６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２ｍＬ）に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭおよびＮａＣｌ溶液の間に分配して、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカカラム上で精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、標題生成物６０ｍｇ（６０％）を得た。
【０３２０】
ｂ）５−（アミノメチル）−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ヒドラジン（３．３１μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を２−｛［４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％ｏｒｇ〜５０％ｏｒｇ）により精製して、標題生成物１６ｍｇ（３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）
[実施例１１５]
【化９２】
0005554833.tif 000108
【０３２１】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）５−（ブロモメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン。
【化９３】
0005554833.tif 000109
【０３２２】
撹拌棒を備えた４０ｍＬＩ−ＣＨＥＭ反応バイアルに、実施例６０、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−メチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．５６９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、および２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０８４ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加した。固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５．６ｍｌ）中で取り上げて、室温で一晩撹拌した。一晩撹拌後、反応物を水（約１０ｍＬ）で希釈して分液漏斗に移して、ジクロロメタンＤＣＭ（約５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して残渣とした。残渣を最少量のＤＣＭ（約２ｍＬ）に再溶解させて、２５ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジ上に注入して精製した（勾配：５％〜７５％ＴＨＦ（１％メタノール（ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出、３０カラム容量）。所望の材料を含む留分をプールして、濃縮して、５−（ブロモメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（７５２ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ、６２．６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ理論値ｍ／ｚＭＨ＋＝４７０．７８、測定値４７０．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４５（ｓ、３Ｈ）３．４６〜３．５６（ｍ、４Ｈ）３．６６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、５Ｈ）４．４６（ｓ、２Ｈ）５．５８（ｓ、２Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２３】
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）［１，３］チアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
２０ｍＬＩ−ＣＨＥＭ反応バイアルに５−（ブロモメチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１８８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（４００２μＬ）を添加した。次いで溶液をピロリジン（３３１μＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理して、生成した反応混合物を室温で撹拌して、５分未満で所望の材料に完全に変換したことをＬＣＭＳにより見出した。反応混合物を窒素流下に置いて、５０℃で加温して反応物を残渣に濃縮した。次いで残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（７５０μＬ）に再溶解させて、１０ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジ上に注入して精製した［勾配：０〜９５％ＴＨＦ（１％メタノール（ＭｅＯＨ）のＤＣＭ溶液で溶出、３０カラム容量］。所望の材料を含む留分をプールして、濃縮して残渣を得て、これを続いて酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕して、純粋な４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−５−（１−ピロリジニルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２０．４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ理論値ｍ／ｚＭＨ＋＝４６０．９９、測定値４６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．３７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．４１（ｓ、３Ｈ）３．４６〜３．５２（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、２Ｈ）３．６２〜３．７４（ｍ、４Ｈ）５．６６（ｓ、２Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２４】
[実施例１１６]
【化９４】
0005554833.tif 000110
【０３２５】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン。
【化９５】
0005554833.tif 000111
【０３２６】
水素化ナトリウム（２．６２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を一部分ずつ、４−｛［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．３７ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液（８０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２１時間撹拌してから、水を滴下して急冷した。溶媒を蒸発させて、残渣を水中で懸濁した。氷浴中で冷却しながら、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを約７に調整した。黄色固体を濾過により回収して、水、次いでヘキサンで洗浄して、乾燥させた。得られた固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中で懸濁して、ヨードメタン（０．５６２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）で処理した。数時間後、わずかな変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。炭酸ナトリウム（１．３００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびさらなるヨードメタン（０．５６２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を一晩継続した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応は完了していないことが示された。さらなる炭酸ナトリウム（１．３００ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５６２ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃で４時間加温した（この時間にさらなるアリコートの炭酸ナトリウムおよびヨードメタンを添加した）。反応は失速し、約４０％しか変換しなかった。次いで室温に冷却して、溶媒を蒸発させて、残渣を水中で懸濁した。６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを中性化した。固体を回収して、水で洗浄して、乾燥させた。得られた乾燥固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）中で懸濁した。炭酸カリウム（３．９６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５３４ｍＬ、２４．５３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５０℃で１時間半撹拌した。冷却後、それを氷／水中にそそいで、形成された沈殿物を回収して、水で洗浄して、乾燥させて、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２．２７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、６５．６％収率）を得て、これをさらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．９（純度８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６３〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０３２７】
ｂ）４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン。
【０３２８】
４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルチオ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）および過ホウ酸ナトリウム四水和物（７００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）の混合物にマイクロ波反応装置内で１１０℃で１５分間照射した。反応をさらに３回反復した。４つの反応混合物をブライン中にそそぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上（ＩＳＣＯ、０〜７％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製したが、分離し損ねた。生成物を含む留分を併合して、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲル上（ＩＳＣＯ、０〜５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）の精製に再度供したが、やはり分離されていないことが観察された。併合した留分からの残渣を最終的にＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（１０１×２１０ｍｍ、１００％ＣＨ３ＯＨ、５００ｍｌ／分）を用いて精製して、４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（８２０ｍｇ、１．９９５ｍｍｏｌ、４２．２％収率）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０３２９】
[実施例１１７]
【化９６】
0005554833.tif 000112
【０３３０】
５−エチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−ｄ２の調製
ａ）メチル２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート。
【化９７】
0005554833.tif 000113
【０３３１】
空気流コンデンサおよび撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底に２−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。固体をメタノール（１０１ｍｌ）中で取り上げて、その溶液に硫酸（８．２２ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで反応物にコンデンサを取り付けて、７５℃に一晩加熱した。反応物を冷却して再び室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨ（約１５５ｍＬ）をゆっくりと添加して中性化した。次いで溶液をＥｔ２Ｏ  ３００ｍＬで３回抽出して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油とし、これを真空下で固体化して、白色固体のメチル２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２８．２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３２】
ｂ）［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール−ｄ２。
【化９８】
0005554833.tif 000114
【０３３３】
撹拌棒、窒素配管、および均圧添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコに、重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ）（１２ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を添加した。固体材料を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２６８ｍｌ）中で取り上げて、生成した懸濁液を窒素雰囲気下に置いて、温度を０℃に下げた。次いで添加漏斗にメチル２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１０７ｍｌ）を負荷して、基質をゆっくりと滴下して、約３０分間かけてＬＡＤ懸濁液とした。添加完了時、漏斗を除去して不活性雰囲気を維持した。反応温度を激しく撹拌しながら２時間かけて外気温に自然加温した。次いで反応物を改変ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒワークアップ（正常リチウム水素化アルミニウム還元ワークアップ量に．８５６４を乗じて調整）で、水１０．２７７ｍＬ、１５ｗｔ％ＮａＯＨ（水）溶液１０．２７７ｍＬ、および水３０．８３ｍＬを逐次添加して急冷した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、沈殿物を形成させてから、濾過し、続いて溶液を真空濃縮してゲルを得た。ゲルをジクロロメタン中で懸濁して、１００ｍＬ丸底フラスコに移した。材料をゲルに濃縮してから、高真空に供して、［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール−ｄ２（２１．８８３ｇ、１１４ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３３（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）５．２６（ｓ、１Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３４】
ｃ）１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−ｄ２。
【化９９】
0005554833.tif 000115
【０３３５】
［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール−ｄ２（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）の撹拌溶液［基質において］（３１２ｍｌ）の入った５００ｍＬ丸底フラスコにＰＢｒ３（３．９３ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液［ＰＢｒ３において］（１０４ｍｌ）を０℃でゆっくりと添加して、窒素雰囲気下で均圧添加漏斗により滴下した。試薬の添加完了時、添加漏斗を除去して、反応物を一晩室温に自然加温した。次いで反応を停止して、飽和重炭酸ナトリウム（水）溶液（２５０ｍＬ）で簡単に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、次工程の使用に適した油１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−ｄ２（２１．７０８ｇ、８５ｍｍｏｌ、８２％収率）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４５（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）７．３３〜７．４２（ｍ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３６】
ｄ）Ｎ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミド−ｄ２。
【化１００】
0005554833.tif 000116
【０３３７】
撹拌棒を備えた４０ｍＬ反応バイアルに、（ＧＳＫ２３５５７５６Ａの合成のため）先に調製したＮ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパンアミド（１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０３８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７．５１ｍｌ）中で取り上げて、この懸濁液に１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−ｄ２（０．９５８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を迅速に１００℃に加熱して、２時間撹拌した。反応はほぼ完了したように見え、ＬＣ／ＭＳにより閉環材料（および一部の開環水和カルボキサミド）への変換を示し始めた。次いでさらなる臭化物５滴（約１００μＬ）を添加して、加熱を継続して、出発物質をアルキル化生成物に完全に変換させた。開環アルキル化または閉環アルキル化生成物のいずれかに完全に変換したことがＬＣ／ＭＳにより示された後、反応物を室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃ間に分配して、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して残渣とした。反応物は計量可能とみなし、材料をさらに精製せずに次工程に利用した。
【０３３８】
ｅ）５−エチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−ｄ２。
【０３３９】
撹拌棒を備えた４０ｍＬ反応バイアルにＮ−［５−シアノ−２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロパンアミド−ｄ２（１．６５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８．３２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（８．３２ｍｌ）を添加した。次いで溶液を水（８．３２ｍｌ）で希釈して、炭酸カリウム（１．０３５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．９１９ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。生成した反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応が完了したことがＬＣＭＳにより見出され、熱を除去した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配して、抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して半固体残渣とした。当物質を最少量（約２ｍＬ）の酢酸エチルで粉砕して、鮮黄色固体を得て、これに続いてヘキサンをゆっくりと添加してＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの１０：１：１混合から再結晶化した。固体を室温で一晩、真空乾燥させて、標題化合物５−エチル−４−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン−ｄ２（３９３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、２３．８２％収率）を白色固体として得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．５９（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）３．４２〜３．５８（ｍ、４Ｈ）３．５９〜３．７４（ｍ、４Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４０】
[実施例１１８]
【化１０１】
0005554833.tif 000117
【０３４１】
メチル２−クロロ−６−｛［５−メチル−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−イル］メチル｝ベンゾエートの調製
実施例５９と同じ手順にしたがって、アルキル化剤として１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンをメチル２−（ブロモメチル）−６−クロロベンゾエートと置き換えて標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４３〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７３〜６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０３４２】
[実施例１１９]
【化１０２】
0005554833.tif 000118
【０３４３】
５−（１−アミノエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンの調製
ａ）５−（１−ブロモエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１０３】
0005554833.tif 000119
【０３４４】
１００ｍＬ丸底フラスコ内で４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−５−エチル−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４．１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）（実施例７５）および酢酸ナトリウム（１．２４６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（３０ｍＬ）を併合した。臭素（０．７８２ｍＬ、１５．１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）を約３分かけて滴下した。紅色反応物を室温で１６時間撹拌した。生成物への変換完了がＬＣ／ＭＳにより示された。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈して、粘着性の黄色残渣を得た。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出してから、濃縮して濃厚な黄色油とした。この油をエーテル（１５０ｍＬ）から粉砕して、超音波処理後に５−（１−ブロモエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンと一致する黄色固体を得た（４．５２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、９２％収率）。プロトンＮＭＲは所望の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚＭＨ＋＝４８４（理論値）、測定値＝４８４．９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）３．５２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）３．７１〜３．８４（ｍ、４Ｈ）４．５３〜４．６５（ｍ、１Ｈ）５．４３（ｄ、Ｊ＝１７．４３Ｈｚ、１Ｈ）５．９５（ｄ、Ｊ＝１７．４３Ｈｚ、１Ｈ）６．３８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）
ｂ）５−（１−アジドエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１０４】
0005554833.tif 000120
【０３４５】
アジ化ナトリウム（２０．１６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１．５ｍＬ）に５−（１−ブロモエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を６５℃に２時間加熱してから、溶液を室温に冷却した。反応内容物を水で希釈して、沈殿物を得た。懸濁液をフリット漏斗を用いて濾過して、５−（１−アジドエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を粗褐色固体として得て、これを次の反応に直接使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚＭＨ＋＝４４６（理論値）、測定値＝４４６．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６７（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、４Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）３．４８〜３．６６（ｍ、５Ｈ）３．６８〜３．８７（ｍ、５Ｈ）３．９７（ｑ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．４２（ｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、１Ｈ）５．７６（ｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．４１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）
ｃ）５−（１−アミノエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−（１−アジドエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１ｍＬ）に樹脂結合トリフェニルホスフィン（２８．２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで反応物を水で急冷して、６０℃で１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去してから、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、所望の生成物を褐色固体として得た。この粗材料をシリカゲルカラム上で精製した（クロロホルム／（２Ｍアンモニアのメタノール溶液）（９９：１）で溶出）。生成物を含む留分を併合してから、濃縮して、５−（１−アミノエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４２．０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚＭＨ＋＝４２０（理論値）、測定値＝４２０．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）２．４８（ｓ、３Ｈ）３．５３〜３．６３（ｍ、４Ｈ）３．７２〜３．８５（ｍ、５Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４２（ｄ、Ｊ＝１７．６８Ｈｚ、１Ｈ）５．７８（ｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、１Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）
[実施例１２０]
【化１０５】
0005554833.tif 000121
【０３４６】
ジエチル｛１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝ホスホネートの調製
５−（１−ブロモエチル）−４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１７９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（４ｍＬ、２２．８７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬねじ蓋式バイアルに添加して、室温で一晩（１４時間）撹拌した。翌朝、出発物質が依然として存在したため、内容物を２５ｍＬ丸底フラスコに移して１５５℃に２時間加熱して、臭化出発物質が消費されて所望の生成物に相当する分子イオンが不純物（ＬＣ／ＭＳに基づきデスブロモ化合物と考えられる）を伴い存在することがＬＣ／ＭＳにより示された。黄色溶液を蒸留して、未反応の亜リン酸トリエチルを除いてから、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（０〜１０％（２Ｎ  ＮＨ３のメタノール溶液）／クロロホルムで溶出）。ＴＬＣにより生成物を含む留分を併合してから、濃縮して、ジエチル｛１−［４−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（４−モルホリニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝ホスホネート（５１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、２５．５％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚＭＨ＋＝５４１（理論値）、測定値＝５４１．１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２３〜１．３６（ｍ、６Ｈ）１．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．３１、６．９５Ｈｚ、３Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）３．０２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）３．４９〜３．６０（ｍ、４Ｈ）３．７１〜３．８２（ｍ、４Ｈ）４．００〜４．２７（ｍ、４Ｈ）５．６７（ｄ、Ｊ＝１７．６８Ｈｚ、１Ｈ）５．９０（ｄ、Ｊ＝１７．６８Ｈｚ、１Ｈ）６．４１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）
カプセル組成物の例
本発明の経口投与剤形は、下表ＩＩに示す割合の構成成分で標準的な２つの硬ゼラチンカプセルに装填して産生する。
【表９】
0005554833.tif 000122
【０３４７】
注入可能な非経口組成物の例
本発明の注入形態は、実施例１の化合物１．５重量％の１０容量％プロピレングリコール水溶液を撹拌して産生する。
【０３４８】
錠剤組成物の例
下表ＩＩＩに示すショ糖、硫酸カルシウム二水塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を混合し、提示した割合で１０％ゼラチン溶液を用いて造粒する。湿式造粒剤は、スクリーニングし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し；スクリーニングして錠剤の形に圧縮する。
【表１０】
0005554833.tif 000123
【０３４９】
本発明の好ましい実施形態が以上で例証されているが、本発明は本明細書で開示されている明確な指示に限定されるものではないこと、そして、以下の特許請求の範囲内に入るあらゆる修正を行う権利が留保されていることを理解すべきである。