(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及び基剤となる高分子を含有し、第１及び第２の主面を有する非液状の薬物貯留層と、
前記薬物貯留層の前記第１の主面側に設けられ、前記薬物貯留層と比べて前記薬物の浸透性が低い薬物浸透層と、
前記薬物貯留層の側面を覆うように形成される剛軟度１０〜８０ｍｍの第１支持体と、
を備え、
前記薬物浸透層が、粘着性を有し、
前記薬物は、ビソプロロール又はその薬学的に許容される塩を含有する
経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記薬物貯留層の前記第２の主面側を覆うように形成される第２支持体を備えることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記第２支持体が、前記第１支持体と一体的に形成されることを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記第２支持体が、前記第１支持体とは異なる材料で形成されることを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記第１支持体が、ポリエチレンテレフタレートフィルム、又はポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートである請求項１〜４の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
前記薬物浸透層が、前記薬物貯留層よりも広い面積を有することを特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記薬物浸透層が、３０〜４０℃の範囲で１×１０−６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示すことを特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記薬物浸透層が、粘着力を有するための粘着付与樹脂を含有する請求項１〜７の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
前記薬物浸透層が、厚さ３０〜１２０μｍの層であることを特徴とする請求項１〜８の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記薬物浸透層が、ゴム系高分子を含有する請求項１〜９の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記ゴム系高分子が、スチレン系ブロック共重合体である請求項１０に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１２】
前記薬物浸透層が、前記スチレン系ブロック共重合体を５〜３０質量％の含有量で含有することを特徴とする請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１３】
前記薬物貯留層の基剤となる高分子が、（メタ）アクリル系高分子又はセルロース誘導体である請求項１〜１２の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１４】
前記薬物貯留層が、厚さ１００〜２５０μｍの層であることを特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１５】
前記薬物貯留層が、３０〜４０℃の範囲で非液状となることを特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１６】
前記薬物貯留層の前記第１の主面側、前記第２の主面側、又は前記薬物貯留層内に前記薬物貯留層の強度を補強するための補強層をさらに備える請求項１〜１５の何れか一項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１７】
前記補強層が、ポリエチレンテレフタレートである請求項１６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１８】
前記補強層が、１００ｇ／ｍ２〜４００ｇ／ｍ２の層である請求項１６又は１７に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１９】
前記補強層が、１５０ｇ／ｍ２〜３５０ｇ／ｍ２の層である請求項１６又は１７に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚刺激を低減した経皮吸収製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
交感神経のβ１受容体の高選択性拮抗薬（βブロッカー）であるビソプロロールは、本態性高血圧、狭心症、不整脈の改善に使用されている。例えば、そのフマル酸塩が錠剤として経口的に投与されている。しかし、経口投与の場合、効果の持続性に欠けることや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められ、副作用が起こりやすい等の欠点がある。このため、これを改善するために実用的な経皮吸収製剤が望まれている。【０００３】
ビソプロロール含有貼付剤は、例えば、特許文献１〜４に記載されている。特許文献１には、ゴム系粘着剤を含有するマトリックス型製剤と、ビソプロロールが皮膚刺激を有することが記載されている。特許文献２には、アクリル粘着剤を含有するマトリックス型製剤（積層型製剤）が記載されている。また、特許文献３には、ビソプロロールの皮膚吸収速度を一定値以下に制御することにより皮膚刺激を低減できることが記載されている。しかし、特許文献３に記載の製剤では、粘着剤層中のビソプロロールの濃度は低いものであり、１日毎に貼りかえることを前提にしているため、実際に使用する際には、頻繁に貼りかえる手間を考えると煩雑である。【０００４】
特許文献４には、長期間、安定にビソプロロールを経皮投与可能な経皮吸収製剤として、支持体、ビソプロロール及びアクリル粘着剤を含有する薬物貯留層、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着阻害層を有する積層型製剤が記載されている。特許文献４に開示された積層型製剤は、薬物貯留層にビソプロロールを高濃度に含有させ、皮膚接着層を通して徐放的に経皮吸収させることにより、一定量のビソプロロールを長期間（例えば３〜１０日）、安定に投与することができ、皮膚への貼付性も良好である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−９９７５９号公報
【特許文献２】特開２００３−３１３２２号公報
【特許文献３】特開２００８−２４７８９９号公報
【特許文献４】ＷＯ２００７／９９９６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献３に記載の経皮吸収製剤では、皮膚刺激を低減すべく粘着剤層中のビソプロロールの濃度を低く制御するものであるので、長期間安定に投与する構成とするためには、製剤面積や薬物貯留層の厚みを増大させる必要がある。このため、使用感の低下、コストの増大をもたらすので好ましくない。【０００７】
一方、特許文献４に記載の積層型製剤では、高濃度のビソプロロールを含有させた状態で皮膚刺激を軽減させているが、製剤の周辺部に強い皮膚刺激が認められる場合がある。例えば、薬物貯留層にビソプロロールのフリー体のような液状の薬物を高濃度に含有しているため、可塑作用によりコールドフローが生じやすくなり、薬物貯留層の側面がいわゆる舌だしを起こした状態で貼付される場合や、患者の動き等により薬物貯留層の露出している側面が皮膚に接触する場合がある。【０００８】
そこで、本発明はこのような技術課題を解決するためになされたものであって、皮膚刺激性の強い薬物を含有する経皮吸収製剤において、簡易な構成で皮膚刺激を確実に低減することができる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明の一形態である経皮吸収製剤は、薬物及び基剤となる高分子を含有し、第１及び第２の主面を有する非液状の薬物貯留層と、薬物貯留層の第１の主面側に設けられ、薬物貯留層と比べて前記薬物の浸透性が低い薬物浸透層と、薬物貯留層の側面を覆うように形成される剛軟度１０〜８０ｍｍの第１支持体と、を備え、薬物浸透層が、粘着性を有し、薬物は、ビソプロロール又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【００１０】
本発明の一形態である経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第１の主面側に薬物の浸透性が薬物貯留層のものよりも低い薬物浸透層が設けられているため、薬物貯留層を直接皮膚に接触させることなく薬物浸透層を介して徐放的に経皮吸収させることができる。また、薬物貯留層の側面を覆うように、剛軟度１０〜８０ｍｍの第１支持体が形成されているので、薬物貯留層の側面が皮膚に接触することを回避することが可能となる。このため、皮膚刺激を低減させることができる。また、薬物浸透層が粘着性を有するため、皮膚接着層としても機能させることができる。
【００１１】
ここで、経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第２の主面側を覆うように形成される第２支持体を備えてもよい。このように構成することで、薬物貯留層が皮膚に接触することを確実に回避することができる。【００１２】
また、第２支持体が、第１支持体と一体的に形成されてもよい。このように構成することで製造を容易とすることができる。また、第１支持体には、ポリエチレンテレフタレートフィルム、又はポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートなどが用いられる。このように構成することで、皮膚刺激性の低減と薬物非浸透性とを両立させることができる。また、第２支持体が、第１支持体とは異なる材料で形成されてもよい。
【００１３】
また、薬物浸透層が、薬物貯留層よりも広い面積を有してもよい。このように構成することで、薬物貯留層を覆う第１支持体を確実に固定することができる。また、薬物浸透層が、３０〜４０℃の範囲で１×１０−６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示してもよい。このように構成することで、皮膚接着層としても機能させることができる。
【００１４】
また、薬物浸透層がゴム系高分子を含有してもよい。また、ゴム系高分子がスチレン系ブロック共重合体であってもよい。また、薬物浸透層が、スチレン系ブロック共重合体を５〜３０質量％の含有量で含有してもよい。このように構成することで、貼付剤として充分な透過性、凝集力及び粘着力を維持することができる。【００１５】
また、薬物浸透層が、粘着力を有するための粘着付与樹脂を含有してもよい。このように構成することで、粘着力を増強することができる。また、薬物浸透層が、厚さ３０〜１２０μｍの層であってもよい。このように構成することで、良好な粘着物性を確保できるとともに、治療に十分な薬物を長時間持続的に制御することが可能となる。【００１６】
また、薬物貯留層の基剤となる高分子が（メタ）アクリル系高分子又はセルロース誘導体であってもよい。また、薬物貯留層が、３０〜４０℃の範囲で非液状となってもよい。
【００１７】
また、経皮吸収製剤は、薬物貯留層の第１の主面側、第２の主面側、又は薬物貯留層内に薬物貯留層の強度を補強するための補強層をさらに備えてもよい。このように構成することで、補強層により薬物貯留層の強度が補強されるので、例えば製造工程において薬物貯留層を裁断機などにより裁断する場合には、補強層８の存在により裁断刃への薬物貯留層２の接着や付着が防止される。よって、経皮吸収製剤を効率良く製造することができる。【００１８】
なお、補強層がポリエチレンテレフタレートであってもよい。また、補強層が１００ｇ／ｍ２〜４００ｇ／ｍ２の層であってもよい。さらに、補強層が１５０ｇ／ｍ２〜３５０ｇ／ｍ２の層であってもよい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、皮膚刺激性の強い薬物を含有する経皮吸収製剤において、簡易な構成で皮膚刺激を確実に低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施形態に係る経皮吸収製剤の断面図である。
【図２】実施形態に係る経皮吸収製剤の平面図である。
【図３】実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。
【図４】実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。
【図５】実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。
【図６】実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。
【図７】実施形態に係る経皮吸収製剤の製造過程の概要図である。
【図８】経皮吸収製剤の変形例の断面図である。
【図９】経皮吸収製剤の変形例の断面図である。
【図１０】経皮吸収製剤の変形例の断面図である。
【図１１】経皮吸収製剤の変形例の断面図である。
【図１２】経皮吸収製剤の変形例の上面図である。
【図１３】皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、添付図面を参照して本発明の実施形態について説明する。なお、各図において同一又は相当部分には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面は説明理解を容易にするため一部を拡張して描いており、寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００２２】
図１、図２に、本発明の一形態である経皮吸収製剤の例を示す。
【００２３】
本実施形態に係る経皮吸収製剤１は、薬物及び基剤となる高分子を含有する非液状の薬物貯留層２と、薬物貯留層２の一方面である上面（第１の主面）側に設けられ、薬物の浸透性が薬物貯留層２のものよりも低い薬物浸透層４と、薬物貯留層２の側面及び下面（第２の主面）側を覆うように形成される剛軟度１０〜８０ｍｍの支持体（第１支持体、第２支持体）３と、を備えて構成されている。また、本実施形態においては、薬物浸透層４の剥離ライナー５に当接していない主面において、薬物貯留層２と接触していない部分も支持体３で覆われている。また、ここでは経皮吸収製剤１を構成する各層が略円状に形成されている。
【００２４】
薬物貯留層２は、薬物及び基剤となる高分子を含有する層である。薬物貯留層２は、例えば３０〜４０℃の範囲で非液状となる。また、薬物貯留層２の面積は、３〜１５０ｃｍ２の範囲で薬物量や貼付時間を考慮して任意に設定することができ、１０〜１００ｃｍ２の範囲がより好ましく、１０〜５０ｃｍ２の範囲が特に好ましい。薬物貯留層２の厚みは、製剤の貼付期間にわたり、十分な治療効果を発揮できる量の薬物を含有できること、製造の容易さ、製剤の強度などから、２５〜１０００μｍが好ましく、５０〜５００μｍがより好ましく、１００〜２５０μｍがさらに好ましい。
【００２５】
薬物浸透層４は、薬物貯留層２の皮膚と接する側の主面に設けられ、薬物貯留層２が直接皮膚に接触するのを防ぐ役割を有している。薬物浸透層４の厚みや、素材等には特に制限はなく、任意に設定及び選択して用いることができる。
【００２６】
製剤の構造及び製造の容易さを考慮すると、薬物浸透層４が例えば３０〜４０℃の範囲で粘着性も有し、皮膚接着層としても機能することが好ましい。すなわち薬物浸透層４が３０〜４０℃で、１×１０−６ｃｍ２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示すことが好ましい。このような場合、粘着性を有する薬物浸透層４の厚みは、製剤全体を貼付期間にわたり皮膚への良好な粘着物性を確保しうるとともに、治療に十分な一定量の薬物を長期間持続的に制御して経皮吸収させることが可能なことから、１０〜２００μｍが好ましく、２０〜１５０μｍがより好ましく、３０〜１２０μｍが特に好ましい。
【００２７】
また、薬物浸透層４の面積は、薬物貯留層２の面積以上であれば特に制限はないが、薬物貯留層を覆う支持体３を確実に固定するために、薬物貯留層２より広い面積であることがより好ましい。
【００２８】
具体的には、薬物浸透層４の外縁は、薬物貯留層２の外縁よりも１〜１０ｍｍの幅で大きい範囲で設定することが好ましく、１〜７ｍｍの幅で大きいものであることがより好ましく、２〜５ｍｍの幅で大きいものであればさらに好ましい。薬物貯留層２の外縁に対してこの範囲の幅で大きいものであれば、支持体３が薬物貯留層２の上面及び側面の薬物浸透層４と接していない部分を確実に覆うことができるとともに、十分な面積で薬物浸透層４とも当接するため、製剤の機械的強度を保つことが可能となり、さらに、製剤の製造も容易にできる。
【００２９】
薬物貯留層２と薬物浸透層４とを合わせた層全体の厚みは、特に制限はないが、５０〜１０００μｍが好ましく、１００〜５００μｍがより好ましく、１７５〜２７５μｍが特に好ましい。また、薬物貯留層２と薬物浸透層４との厚みの比は１：５〜５：１が好ましく、１：１〜５：１がさらに好ましい。
【００３０】
薬物浸透層４は、薬物の浸透性が薬物貯留層２のものよりも低いものが用いられる。すなわち、薬物貯留層２の薬物が薬物浸透層４を介することで皮膚への浸透速度を調節されるように構成されている。
【００３１】
また、経皮吸収製剤１において、支持体３は、薬物非透過性で粘着剤層を坦持できるものであれば特に限定されないが、例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材、又はそれらの積層体から選択される伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。皮膚刺激性の低減と薬物非透過性とを両立させることができる点から、特にポリエチレンテレフタレートフィルムやポリエチレンテレフタレートと不織布とのラミネートからなるシートが好ましい。
【００３２】
また、支持体３の剛軟度は、１０〜８０ｍｍであることが好ましく、１５〜７０ｍｍであることがより好ましい。支持体３の剛軟度が１０ｍｍ以下であると、貼付時に破れやすい等の強度不足の恐れがあり、また、柔らかすぎて貼付時にシワがより取り扱いにくい等の問題がある。また、８０ｍｍ以上であると硬すぎて皮膚への追随性が悪くなる傾向があり、支持体が剥れやすくなり薬物貯留層が露出してしまう恐れや、使用感が悪くなる傾向がある。すなわち支持体３の剛軟度を１０〜８０ｍｍとすることにより、安全で使用感に優れた経皮吸収製剤１を実現できる。
【００３３】
経皮吸収製剤１の薬物貯留層２には、基剤となる高分子が粘着剤として含有されているため粘度が高く適度な粘弾性を有するので、水やアルコール等の液状成分や粘度の低いゲル中に薬物を含有しているリザーバー型製剤とは異なり液漏れすることはない。このため、製剤の機械的強度が保てる限り、薄く、柔らかい支持体３を用いることができるとともに、ヒートシール等で完全に密封する必要はない。その結果、薬物由来の皮膚刺激性のみならず製剤の硬さによる皮膚刺激も低減できる。一方、リザーバー型製剤では、上記のように溶媒や粘度の低いゲル中に薬物を含有させて薬物貯留部とするため、支持体には薬物や溶媒の透過を防ぐことはもちろん、液漏れを避けるために十分に強度を確保するとともに密封する必要がある。このため、支持体として厚く、ヒートシール可能なものを用いる必要があるので、製剤として硬いものになり、皮膚への追随性や、使用感に劣るものである。
【００３４】
なお、剛軟度とは、ＪＩＳ  Ｌ１０８５に規定された４５度カンチレバー法により、下記条件下で測定された剛軟度をいう。すなわち、２ｃｍ×１５ｃｍの試験片を一端に４５度の斜面を有し、且つ上面にスケールを備える表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺とスケールの基線が一致するように配置し、試験片を斜面の方向にゆるやかに滑らせて試験片の一方の短辺の中央点が斜面と接するまで試験片が移動した距離（ｍｍ）をいう。
【００３５】
また、支持体３の厚みとしては、通常、１〜１００μｍ、好ましくは５〜５０μｍ、特に好ましくは、５〜２５μｍである。
【００３６】
経皮吸収製剤１は、上記の薬物及び基剤となる高分子を含有する薬物貯留層２、薬物浸透層４、剛軟度が１０〜８０ｍｍの支持体３により、薬物貯留層２が皮膚に直接接触しない構造を有することにより、十分な治療効果を有し、かつ、皮膚刺激が少なく、使用感にも優れるという特徴を有する。
【００３７】
また、経皮吸収製剤１の薬物貯留層２は高分子を含有する。薬物治療に必要な量の薬物を長期間の投与時においても十分に薬効を発揮できる量を保持でき、適度な粘弾性を有する薬物貯留層を形成できれば特に制限はないが、例えば、（メタ）アクリル系高分子やセルロース誘導体が好ましく用いられる。なお、（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。
【００３８】
（メタ）アクリル系高分子の中でも、分子中に水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有する（メタ）アクリル系高分子が好ましく用いられる。分子中に水酸基を有する（メタ）アクリル系高分子を用いると、ビソプロロール（またはその塩）と相互作用が生じるため薬物安定性が低下するためである。このような（メタ）アクリル系高分子としては水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有すれば特に限定はないが例えば、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、Duro-Tak87-2852、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak87-2196、Duro-Tak87-2353、Duro-Tak87-2051、Duro-Tak87-2052、Duro-Tak87-2054、Duro-Tak87-2825、Duro-Tak87-2677（ヘンケル社製）などが挙げられる。このようなカルボキシル基含有アクリル系高分子を使用した薬物貯留層２であればビソプロロール又はその薬学的に許容される塩のような薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができる。
【００３９】
また、セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
【００４０】
経皮吸収製剤１に含有させることのできる薬物は、皮膚を介して吸収され、後述の各種疾患の治療に用いられる化合物であれば特に制限はなく、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ）、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン）、気管支拡張剤（ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール）、麻薬系鎮痛剤（フェンタニル、モルヒネ）、泌尿器官用剤（オキシブチニン）、精神神経用剤（プロマジン、クロルプロマジン）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン）、抗痴呆薬（ドネペジル、リスペリドン、リバスチグミン、ガランタミン、イデベノン）、去痰薬（アンブロキソール）、抗不安薬（タンドスピロン）、抗精神病薬（オランザピン）、中枢神経興奮剤（メチルフェニデート）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート）、乳がん予防薬（タモキシフェン）、抗肥満薬（マジンドール、シブトラミン）、不眠症改善薬（メラトニン）、等が挙げられ、これらの薬学的に許容される塩や誘導体を使用してもよい。これらの中でも、塩基性薬物は、負荷電を有する表皮細胞等の細胞膜の損傷を引き起こしやすく、経皮投与製剤としての使用は皮膚刺激を伴うことが多いが、塩基性薬物を本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬剤として用いた場合、特に刺激抑制効果に優れるため、好適に用いられる。
【００４１】
また、薬物の皮膚一次刺激性は、該薬物が皮膚と接触する濃度や皮膚透過量に依存するが、本実施形態の積層型の経皮吸収製剤１に用いられる薬物としては製剤中の濃度が２０質量％以下において皮膚刺激を生じる傾向が認められる薬物、例えば、降圧剤（ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、セレギリン）、骨粗しょう症治療薬（ラロキシフェン、アレンドロネート）、抗うつ剤（セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン）、又はその薬学的に許容される塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等）は、経皮吸収製剤１により皮膚刺激を効果的に低減できるため好ましい。これらのうち、ビソプロロール又はその薬学的に許容できる塩が特に好ましく用いられる。
【００４２】
薬物貯留層２に配合される、薬物又はその薬学的に許容できる塩の含有量は、通常、１〜６０質量％、好ましくは、２０〜５０質量％、特に好ましくは、３０〜５０質量％の範囲である。薬物は薬物貯留層２中に溶解状態、過飽和結晶状態又は分散状態にて含有させることができる。含量が１質量％以下であると充分な皮膚透過性が得られないため、好ましくない場合があり、また、６０質量％以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない。
【００４３】
また、薬物貯留層２には、さらに、溶解剤及び／又は吸収促進剤を含有させてもよい。溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。溶解剤及び／又は吸収促進剤としては、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
【００４４】
具体的には、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セバシン酸ジエチル、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。
【００４５】
これらの溶解剤又は吸収促進剤は、各々１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの配合量は特に制限されないが、薬物貯留層２に含まれる化合物全量を基準として、１〜４０質量％であることが好ましく、１〜２０質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることが特に好ましい。
【００４６】
薬物浸透層４の基剤としては、ゴム系の粘着成分を含む。このゴム系の粘着成分としては、ポリイソブチレン；イソプレンゴム；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体等のスチレン系ブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリシロキサン等が好適に用いることができ、これらのうち１種以上を単独で、あるいは組み合わせて用いることができる。粘着性と薬物を長時間、持続的に放出制御することが可能な点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが特に好適に用いられる。
【００４７】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の薬物浸透層４に対する含有量は、５質量％以下であると貼付剤として充分な透過性及び凝集力を維持できない傾向があり、３０質量％以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、５〜３０質量％が好ましい。
【００４８】
また、薬物浸透層４は、上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に加え、分子量の異なるポリイソブチレンを２種以上組み合わせて使用するとさらに好ましい。合成ゴムの含量としては、１〜３０質量％が好ましく、５〜２０質量％がさらに好ましい。
【００４９】
なお、薬物浸透層４と薬物貯留層２とが同一の高分子を含む場合もあるが、薬物浸透層４の薬物浸透性が、薬物貯留層２の薬物浸透性よりも小さくなるように、他の成分が配合される。
【００５０】
さらに、薬物浸透層４には、少なくとも１２時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ−１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらのうち、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。
【００５１】
これらの粘着付与剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよく、配合量は特に制限されないが、１０〜６０重量％であることが好ましく、２０〜６０重量％であることがより好ましく、３０〜５０重量％であることが特に好ましい。
【００５２】
また、薬物浸透層４には可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。
【００５３】
これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、薬物浸透層において、５〜５０重量％であることが好ましく、１０〜４０重量％であることがより好ましく、２０〜３０重量％であることが特に好ましい。
【００５４】
さらに、必要に応じて、薬物貯留層２及び薬物浸透層４中に、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
【００５５】
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく、架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
【００５６】
上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤及び紫外線吸収剤の合計量は、薬物貯留層、薬物浸透層個別に換算し、各層に含まれる成分全量を基準として、０．０１〜２０重量％であることが好ましく、０．１〜１０重量％であることがより好ましく、０．１〜５重量％であることが特に好ましい。
【００５７】
また、経皮吸収製剤１の薬物貯留層２と薬物浸透層４の間や薬物浸透層４の皮膚接触側の面に、例えばアクリル粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン粘着剤のような更なる粘着剤層を設けることもできる。
【００５８】
また、図８に示すように、薬物の透過を妨げない限り薬物貯留層２と薬物浸透層４との間に補強層８を介在させることもできる。さらには、補強層８は、支持体３のうち薬物貯留層２の主面側に形成された部分と、薬物浸透層４との間にあればよく、薬物貯留層２中に存在する場合もある。すなわち、補強層８は、薬物貯留層２の上面側、下面側、あるいは薬物貯留層２内に形成される。特に経皮吸収製剤１の製造工程において、薬物貯留層２の刃物による切断が必要な場合、この補強層８が薬物貯留層２の強度を補強するため、補強層８の存在により刃物への薬物貯留層２の接着や付着を防止し、製造工程を簡便にすることができる。また、補強層８が経皮吸収製剤１に適度な強度を与えるので、取り扱い性が向上する。
【００５９】
薬物貯留層２の切断時の機械的強度を上げ、刃物への薬物貯留層２の接着を防止することや、薬物の浸透を妨げない観点から補強層８の厚みは、２０μｍ〜２５０μｍであることが必要であり、好ましくは５０μｍ〜２００μｍである。また、剛軟性は、５ｍｍ〜１５０ｍｍであることが必要であり、好ましくは１０ｍｍ〜１００ｍｍである。更に、単位面積あたりの重量（繊維の場合には目付け）は、１００ｇ／ｍ２〜４００ｇ／ｍ２であることが必要であり、好ましくは１５０ｇ／ｍ２〜３５０ｇ／ｍ２である。
【００６０】
補強層８としては、ポリウレタン、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン等の成分からなるフィルムや、織布、不織布、メッシュのような繊維シート等が挙げられる。その中でも、成分はポリエステルが好ましく、特に形状をメッシュとしたポリエステルメッシュが好ましい。
【００６１】
経皮吸収製剤１の貼付剤の粘着剤層は、支持体３とは反対側の皮膚に接する面上に剥離ライナー５を備えてことが好ましい。剥離ライナー５としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離ライナー５は粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離ライナー５を容易に粘着剤層から剥がすことができる。剥離ライナー５の厚さは、５０〜１５０μｍのものが好適に用いることができる。
【００６２】
なお、上述した実施形態は本発明に係る経皮吸収製剤の一例を示すものである。本発明に係る経皮吸収製剤は、実施形態に係る経皮吸収製剤に限られるものではなく、各請求項に記載した要旨を変更しない範囲で、実施形態に係る経皮吸収製剤１を変形し、又は他のものに適用したものであってもよい。
【００６３】
例えば、上述した実施形態では、支持体３が薬物貯留層２の側面及び下面を覆うように構成される例を説明したが、図９に示す経皮吸収製剤のように、支持体３が薬物貯留層２の側面にのみ形成される場合であってもよい。このように形成した場合であっても、実際に使用する際に薬物貯留層２が皮膚に直接接触することを回避することが可能となる。
【００６４】
また、上述した実施形態では、薬物浸透層４の剥離ライナー５に当接していない主面において、薬物貯留層２と接触していない部分も支持体３で覆われている例を説明したが、薬物貯留層２と接触していない部分を支持体３で覆わなくても良い。さらに、図１０に示す経皮吸収製剤のように、支持体３が薬物貯留層２、薬物浸透層４の側面に形成される場合であってもよい。
【００６５】
また、上述した実施形態では、支持体３が薬物貯留層２の側面及び下面を覆うように構成される例を説明したが、図１１に示すように、支持体３が薬物貯留層２の側面のみを覆うとともに、支持体３とは別の素材からなる支持体（第２支持体）７で薬物貯留層２の下面を覆うように構成してもよい。薬物貯留層２の下面を覆う支持体の素材は、上述した実施形態で説明した支持体３の素材の中から適宜選択すればよい。
【００６６】
また、上述した実施形態では、経皮吸収製剤１の各層が略円状である例を説明したが、図１２に示すように矩形状に形成されていてもよい。
【００６７】
また、上述した実施形態では、薬物浸透層４が粘着性を有する例を説明したが、薬物浸透層４の皮膚接触側の面に、例えばアクリル粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン粘着剤のような更なる粘着剤層を設ける場合や、経皮吸収製剤１を絆創膏で貼り付ける場合には、薬物浸透層４が粘着性を有さなくてもよい。
【実施例】
【００６８】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００６９】
（製剤の処方）
実施例１〜３及び比較例１に示す経皮吸収製剤（ビソプロロール含有製剤）の薬物貯留層は以下の組成を有している。
（薬物貯留層）
アクリル粘着剤（−ＣＯＯＨタイプ）・・・５０％
流動パラフィン・・・１０％
ビソプロロール・・・４０％
また、実施例４及び比較例２に示す経皮吸収製剤（ビソプロロール含有製剤）の薬物貯留層は以下の組成を有している。
（薬物貯留層）
セルロース誘導体・・・６０％
ビソプロロール・・・４０％
また、実施例１〜４及び比較例１，２に示す経皮吸収製剤の薬物浸透層は以下の組成を有している。
（薬物浸透層）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体・・・２０％
低分子量ポリイソブチレン・・・５％
高分子量ポリイソブチレン・・・１３％
脂環族飽和炭化水素樹脂・・・４０％
流動パラフィン・・・２２％【００７０】
（実施例１）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
酢酸エチル、トルエン及びヘキサンに溶解したアクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に流動パラフィンを分散させたものに、ビソプロロールを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（２００μm）を有する粘着層を形成させ、本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬物貯留層２を得た（図３）。なお、各成分の配合比は上記に処方の通りとした。【００７１】
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体[SIS]、ポリイソブチレン[PIB]（高分子量）、ポリイソブチレン[PIB]（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μm）を有する薬物浸透層４を形成させた。なお、各成分の配合比は上記に示す処方の通りとした。【００７２】
先に得た薬物貯留層２並びに薬物浸透層４は、それぞれ、両主面を剥離ライナーで保護した。そして、薬物貯留層２を任意の大きさに打ち抜いて（図３）、薬物貯留層２の剥離ライナーを片面のみ剥離するとともに、同様に薬物浸透層４の剥離ライナー５を片面のみ剥離し、剥離ライナーを剥離した薬物貯留層２の主面と剥離ライナー５を剥離した薬物浸透層４の主面とを貼り合わせた（図４）。次に、薬物貯留層２の他方の主面から残った剥離ライナー及びポリエチレンテレフタラート製離型フィルム６を剥離し（図５）、その上に支持体３を貼り合わせて製剤の大きさに打ち抜き（図６）、本発明の一形態である経皮吸収型製剤を得た（図７）。なお、ポリエチレンテレフタレート製の支持体３（剛軟度:４７ｍｍ、厚み：２５μｍ）を用いた。【００７３】
（実施例２、３）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
剥離ライナーで薬物貯留層２の主面を保護する前に、薬物貯留層２の一方の主面側に補強層８を形成した。そして、剥離ライナーで保護した後、補強層８側から薬物貯留層２を任意の大きさに打ち抜いて、補強層８側の剥離ライナーを剥離するとともに、薬物浸透層４の剥離ライナー５を片面のみ剥離し、補強層８の主面と剥離ライナー５を剥離した薬物浸透層４の主面とを貼り合わせた。その他の製造方法は実施例１と同様である。【００７４】
（実施例４）
（本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法）
セルロース誘導体にエタノールを加え溶解させた後、ビソプロロールを加えて充分に攪拌し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒であるエタノールを乾燥除去して、薬物貯留層を形成した。所定の厚み（２００μｍ）とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と貼り合わせて、本発明の一形態である経皮吸収製剤の薬物貯留層２を得た（図３）。なお、各成分の配合比は上記に処方の通りとした。その他の製造方法は実施例１と同様である。【００７５】
実施例１〜４に本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法を例示したが、上記のように薬物貯留層２、薬物浸透層４とも高分子を含有するため粘度が高く、粘弾性を有するため、リザーバー型製剤と異なり、液状の成分を支持体や放出制御膜、薬物浸透層４で完全に密封する必要はないため、低コストで容易に製造することができる。また、薬物貯留層２の粘度が高いことから、支持体３と薬物浸透層４との接合部であるのりしろを最低限に設定できる。これにより、経皮吸収製剤を小型化できる。さらに、経皮吸収製剤の１つ当たりの大きさを小さくすることができるので、図３に示す薬物貯留層２から多くの経皮吸収製剤を製造することが可能となる。ただし、本発明の一形態である経皮吸収製剤の製造方法はこれに限られるものではない。【００７６】
（比較例１）
（比較例１の製造方法）
酢酸エチル、トルエン及びヘキサンに溶解したアクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に流動パラフィンを分散させたものに、ビソプロロールを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（２００μm）を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体（剛軟度：４７ｍｍ、厚み：２５μｍ）と貼り合わせて経皮吸収製剤の薬物貯留層を得た。【００７７】
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μm）を有する薬物浸透層を形成させた。最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を貼り合わせ、所定の大きさに打ち抜くことにより、薬物貯留層の側面が被覆されていない比較例１の経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。【００７８】
（比較例２）
（比較例２の製造方法）
実施例４と同様に薬物貯留層を製造した。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。その他の製造方法は比較例１と同様である。【００７９】
（試験例１）
（皮膚刺激性試験）
（ウサギ皮膚一次刺激性試験）
ウサギの剃毛済み背部皮膚に２ｃｍ×２ｃｍの被験物質を貼付し、上からセラポア（登録商標）テープ（３．８ｃｍ×５ｃｍ、ニチバン株式会社）で固定し、ウサギ用ジャケット（14101320：LOMIR社）を装着後、ケージに戻した。貼付２４時間後に被験物質を剥離し、剥離後１時間、２４時間、４８時間目の紅斑・痂皮及び浮腫形成について肉眼的に観察し、Draizeらの評価基準（下表）に基づいて採点した。【００８０】
皮膚一次刺激性の判定は、皮膚一次刺激指数（Primary Irritation Index：P.I.I.）を算出して行った。剥離後１時間、２４時間及び４８時間目における紅斑及び浮腫形成について、各個体の平均評点をそれぞれ求め、さらに各群の平均評点総和を求めて３で除することにより皮膚一次刺激指数を算出した。
（皮膚刺激性試験結果）
【表１】
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表１に示すように、本発明の一形態である経皮吸収製剤（実施例１）は、比較例１の結果と異なり、製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少しており、本発明の効果が実証された。
【表２】
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表２に示すように、本発明の一形態である経皮吸収製剤（実施例４）は、比較例２の結果と異なり、製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少しており、本発明の効果が実証された。【００８１】
以上、試験例１では、薬物貯留層に（メタ）アクリル系高分子を採用した場合、及び薬物貯留層にセルロース誘導体を採用した場合の何れの場合であっても製剤の周辺部において皮膚刺激が顕著に減少し、本発明の効果が実証された。【００８２】
（試験例２）
（歩留まり試験）
オート製造を模倣した工程による歩留まりを評価した。実施例１の製造工程で示した両主面が剥離ライナーで保護された薬物貯留層２（補強層８なし）、及び、実施例２、３の製造工程で示した両主面が剥離ライナーで保護された薬物貯留層２（補強層８あり）を用いた。なお、実施例２、３では、下記の表２に記載した補強層８を設けた。実施例１に係る薬物貯留層２の一方の主面の剥離ライナー、及び、実施例２、３に係る薬物貯留層２の補強層８側の剥離ライナーをそれぞれ剥離し、その面から任意の形となるように裁断刃によるハーフカットを入れた。不要な部分を耳くずとして剥がした際に良品（製品として外観上良好なもの）としてカウントできるハーフカット品を数え、裁断数に対する割合を歩留まりとして算出した。また、裁断刃へ薬物貯留層２が付着したか否かを目視により確認した。
【表３】
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表３に示すように、補強層８を設けていない場合（実施例１）に比べて、補強層８を設けた場合（実施例２、３）には歩留まりは高くなった。特に、ポリエステルメッシュの補強層８（実施例３）を用いると、歩留まりが高い値（６０〜１００％）を示した。また、補強層８をポリエステルメッシュ（実施例３）とすることで、裁断刃への粘着体の付着も確認されなかった。以上、補強層８を設けることにより、オート製造時において製造が容易となり歩留まりの向上が期待できることが確認された。【００８３】
（試験例３）
（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
へアレスマウス（雌・８週齢）背部から剥離した皮膚を、その真皮側がレセプター槽側となるように３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着し、皮膚の角質層側に表２に記載の貼付剤を貼付した。そして、レセプター溶液としてＰＢＳを用いて、これを３．７５ｍｌ／ｈに設定して流しながら４時間ごとにレセプター溶液をサンプリングした。レセプター溶液の流量を実測するとともに、サンプリングしたレセプター溶液について、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた流量及び薬物濃度の測定値から、１時間当たりの薬物透過速度を算出し、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度（ＦＬＵＸ）を求めた。結果を図１３に示す。図１３に示すように、補強層８を設けた実施例３の貼付剤（実線）は、補強層８を設けていない実施例１の貼付剤（点線）と同等のＦＬＵＸを示し、ポリエステルメッシュの補強層８は薬物の透過性を妨げないことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明の一形態である経皮吸収製剤は、例えば、ビソプロロールのような高濃度で皮膚に接触すると皮膚刺激を示すような薬物を長期間にわたり、治療に必要な一定量を継続して確実に経皮投与することが可能で、皮膚刺激も十分に低減したものである。したがって、安全で、使用感にも優れ、低コストで簡便に製造することができるため産業上有用である。
【符号の説明】
【００８５】
１…経皮吸収製剤、２…薬物貯留層、３…支持体（第１支持体、第２支持体）、４…薬物浸透層、５…剥離ライナー、８…補強層。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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