(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005575275.tif 000228
(I)
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、水素もしくはハロゲン原子またはＣＮまたはＣ1-3アルキルまたはＣＯＮＨ2基であり、
Ｒ2は、１個もしくは２個のフッ素原子、または１個もしくは２個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、Ｒ5ＮＨＣＯ−または（Ｒ5）2Ｎ−ＣＯ−基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のＣ1-6アルキル基である
（上記シクロプロピル基は、１個もしくは２個のＦまたは−ＣＨ2−ＣＮで置換されていてもよく、
前記２個のＲ5基は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置き換えられていてもよい、および／またはＯＨ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、ＣＦ3もしくはＣ1-3−アルキルで置換されていてもよい４〜８員の環を形成してもよい）か、
または２〜６位において、独立して、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、ＣＮ、Ｒ5ＮＨ−、（Ｒ5）2Ｎ−、Ｒ5ＯＣＯＮＨ−、Ｒ5ＣＯＮＨ−、Ｒ5ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ5ＮＨＣＯＮＨ−基で置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ2-6アルキル基であり
（Ｒ5は、Ｃ1-5アルキル基であり、好ましくはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはＭｅ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕであり、それぞれ１個のＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3-アルキル）2またはＭｅＯ−基で置換されていてもよく、
上記ＮＨ部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい）、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ7、−ＣＯＮＨ−ＯＲ7、−ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ−Ｒ6基である
（Ｌは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、または
【化２】
0005575275.tif 000229
であり、
Ｒ6は、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ−ＣＯ2Ｒ7または３〜６員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくはメチルである））
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、フッ素原子である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、水素原子である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ2が、
（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、エチル、２−アミノ−エチル、１−（トリフルオロメチル）−エチル；
２位において、エトキシカルボニル、アミノまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル；
２，２’−ジアミノ−イソプロピル、２，２’−ジフルオロ−イソプロピル、２，２’−ジ−（エトキシ）−イソプロピル、２，２’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−イソプロピル、２−［２’−（トリフルオロメチル）−エチルアミノ］−イソプロピル、３−アミノ−１−メチル−プロピル、３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル、または
１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルまたは１，１−ジフルオロエチルなどの、フルオロ含有残基
から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項に定義された通りであり、Ｒ2が、２または３位において、エトキシカルボニル、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよい、イソプロピルおよびイソブチル
から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ3が、請求項１から６のいずれか１項に定義された通りであり、
Ｒ4が、
カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基
（上記Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルおよびＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノ基で末端置換されていてもよい）
から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ3が、請求項１から６のいずれか１項に定義された通りであり、
Ｒ4が、
アミノカルボニル、Ｎ−メチル−アミノカルボニル；
エチル部分がヒドロキシもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノで末端置換されたＮ−エチル−アミノカルボニル；
ｎ−プロピル部分がＮ，Ｎ−ジメチルアミノで末端置換されたＮ−（ｎ−プロピル）−アミノカルボニル；
カルボキシまたはメトキシカルボニル、
から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
ａ）  メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｂ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｃ）  メチル４−（４−フルオロ−（２−（１−メチルスルホンアミド）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｄ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｅ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｆ）  メチル４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｇ）  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）ブタン−２イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｈ）  ４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｉ）  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｊ）  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｋ）  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｌ）  Ｎ−メチル−５−メチル−４−（２−（１，１，１トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｍ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｎ）  Ｎ−メチル−４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｏ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｐ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｑ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｒ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｓ）  Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｔ）  ４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｕ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｖ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｗ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、および
ｘ）  ４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
追加の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に定義された化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジン化合物およびチエノピリミジン化合物を含む新しい医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、Ｍｎｋ１（Ｍｎｋ１ａまたはＭｎＫ１ｂ）および／もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはさらにその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害などの予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常な代謝プロセスにより引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常が原因の先天性なものであるか、または内分泌器官の疾患、または例えば肝臓または膵臓など、代謝に重要な器官の不全が原因の後天性のもののいずれかであってよい。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。
【０００３】
真性糖尿病は、結果として生じる器官への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖として定義される。その病因に応じて、いくつかの形態の糖尿病へと分けられるが、これらはインスリンの絶対的欠乏（インスリン分泌の欠乏または低下）またはインスリンの相対的欠乏のいずれかによるものである。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病）は、一般的に２０才未満の年齢の若者に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性病因によるものと考えられ、これが膵島炎を生じ、次にインスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞を破壊する。さらに、成人における潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、β細胞が、自己免疫性攻撃により破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリンの量が極めて低いため、結果として血糖値の上昇（高血糖）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般的により高い年齢で生じる。これは、何よりも肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値（およびまた高い血脂質レベル）は、次にβ細胞機能の障害、およびβ細胞アポトーシスの増加をもたらす。
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」（またＸ症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている）の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい）。
【０００４】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような炭水化物代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：耐糖能障害、糖尿病（好ましくはＩＩ型糖尿病）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性下肢症候群、ケトアシドーシスを伴うまたは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経ニューロパシー、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発ニューロパシー、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節障害、または糖尿病における肥満。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型［ＬＤＬ］高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
【０００５】
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような造血障害ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は，以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。
【０００６】
例えばシスプラチンなどの特定の抗がん剤は、腎毒性または聴器毒性などの重篤な副作用に関連し、用量制限性にすることができる。Ｍｎｋの活性化は、これら副作用に関連してきた。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎障害の処置および／または予防、特に薬物誘発による耳および腎臓への損傷の予防または処置に有用である。
さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。
このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。
【０００７】
本発明の組成物は、以下のような炎症性疾患ならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連した状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸促拍症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、ピレシス、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【０００８】
さらに、サイトカインはまた、以下のような疾患の生成および発症にも関係していると考えられている：様々な心臓血管および脳血管障害、例えば、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム硬化性プラークの形成、高血圧症、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管性疾患を含む血管損傷、ならびに、例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老年性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性のある骨代謝の異常な変化。
【０００９】
過剰なサイトカイン産生は、細菌、真菌および／またはウイルス感染症の特定の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の媒介、ならびにＣＮＳ手術または損傷の特定の合併症、例えば神経外傷および虚血性脳卒中の媒介にも関係づけられる。
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる：軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および／または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる：全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。
【００１０】
さらなる実施形態において本発明の組成物は、以下の感染症の処置および予防に使用することができる：例えば敗血症、敗血症性ショック、赤痢菌感染症、およびヘリコバクターピロリおよび単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含めたウイルス疾患、ＡＩＤＳまたは悪性腫瘍、マラリア、ミコバクテリア感染および髄膜炎。これらはまた、ウイルス感染症、インフルエンザウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。
【００１１】
本発明の組成物はまた、過剰なサイトカイン産生によって媒介または悪化する以下のような局所的疾患状態の処置または予防においても局所的に使用することができる：炎症性関節、湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；ピレシス、疼痛および炎症に関連する他の状態。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、以下から選択される疾患の処置または予防に使用することができる：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている（J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219）。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、ＲＡＳシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した（Genetics 2000 156(3): 1219-1230）。ショウジョウバエＬＫ６−キナーゼに最も近いヒトホモログは、ＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ２（Ｍｎｋ２、例えば変異体Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）およびＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ１（Ｍｎｋ１）およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。Ｍｎｋは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１およびＥｒｋ２ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばＲａｓおよびＭｏｓなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。Ｍｎｋタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する（EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001）。マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激ｅＩＦ４Ｅリン酸化を減少させる（Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される（Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001）。
【００１３】
Ｍｎｋタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激の様式を説明している種々の仮定が存在する。大部分の刊行物は、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼの活性化の際のキャップ依存性タンパク質翻訳に対する正の刺激効果を記載している。このように、Ｍｎｋタンパク質の活性化は、例えばサイトゾルのホスホリパーゼ２αに対する効果によって、タンパク質翻訳の間接的刺激または調節をもたらすことができる（BBA 1488: 124-138, 2000）。
ＷＯ０３／０３７３６２は、ヒトＭｎｋ遺伝子、特にヒトＭｎｋ２遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトＭｎｋ遺伝子、特にＭｎｋ２変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される：例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびＲＯＳ防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。ＷＯ０３／０３７６２は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（Ｍｎｋ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭｎｋ核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にＭｎｋ阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
ＷＯ０２／１０３３６１は、特に２型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互作用するキナーゼ２ａおよび２ｂ（Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）の使用について記載している。さらに、ＷＯ０２／１０３３６１はまた、Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトＭｎｋ２タンパク質に結合する物質として記載されている。
【００１４】
炎症におけるＭｎｋの役割に関する第１の証拠は、炎症促進性刺激によるＭｎｋ１の活性化を立証する実験により提供された。サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、インビトロでＭｎｋ１の活性化をトリガーし（Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997）、インビボでＭｎｋ特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘発する（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）の投与は、マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の活性化を誘発し、同時にこれらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化が起きる（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。
さらに、Ｍｎｋ１は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。Ｍｎｋ１は、ケモカインＲＡＮＴＥＳの発現を促進する（Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する（Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001）。
【００１５】
ＷＯ２００５／００３８５およびBuxade et al., Immunity 23: 177-189、August 2005は、両方とも、ＭｎｋとＴＮＦα生合成の制御との関連について開示している。提唱された機序は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおける制御性ＡＵを多く含むエレメント（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、ＡＲＥ機能を結合して制御するタンパク質が、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質ｈｎＲＮＰ  Ａ１のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦα  ｍＲＮＡの翻訳を促進することが示唆されている。
【００１６】
ＴＮＦαは、ＡＲＥにより調整される唯一のサイトカインではない。機能性ＡＲＥはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写において見出されている（Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005）。よってＡＲＥ−結合タンパク質のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えてサイトカインの生合成を制御する潜在力を有する。
現在の証拠は、Ｍｎｋが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳ、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、Ｍｎｋの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。
【００１７】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２（すべてのスプライス形態を含む）は、翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをセリン２０９でリン酸化する。Ｍｎｋ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９でのリン酸化が完全に欠如しているが、これは、Ｍｎｋキナーゼがインビボでこの部位をリン酸化することができる唯一のキナーゼであることを示している（Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49）。ｅＩＦ４Ｅは、広範囲なヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いｅＩＦ４Ｅ発現は、さらに侵攻性の高い疾患および予後の不良としばしば関連する。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準アッセイでアッセイした場合、がん遺伝子として作用することができる（例えば、Ruggero et al., Nat Med. 2004 May; 10(5): 484-6）。ｅＩＦ４Ｅは、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１などのがん遺伝子の翻訳を刺激することによって（Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3): 415-26）、ＭＣＰ−１などの生存促進因子の発現を増大することによって（Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）、薬物耐性経路を正に調整することによって（Wendel et al., Nature 2004; 428(6980): 332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3): 631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18): 3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9): 2385-8）その発癌活性を発揮する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅ発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示された（Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9) :2638-48）。Ｓｅｒ２０９でのリン酸化が、インビトロおよびインビボでｅＩＦ４Ｅの発癌活性に厳密に必要であることが示された（Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23): 8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）。よって、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍に有利な効果を有することが期待されている。
【００１８】
Ｍｎｋ阻害剤（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（Mol. Cell. Biol. 21, 5500、2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、Ｍｎｋ１のインビトロキナーゼ活性の阻害に対して７０ｎＭのＩＣ50を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１の選択的で、細胞無毒性の低分子量阻害剤である。Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１をトランスフェクトし、細胞培養した細胞へのＣＧＰ５７３８０の添加により、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの強い減少を示した。
さらなるＭｎｋ阻害剤が記載されている。例えばＭｎｋキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／０６６９３７、特定のチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／１３６４０２、改質されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０７／１１５８２２、ピロロピリミジンについて記載しているＷＯ０８／００６５４７などの出願人の特許出願を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なＭｎｋ１および／またはＭｎｋ２阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２および／またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または治療に有用となり得ることが判明した。
当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願ＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ２００７／１１５８２２において開示された化合物などと対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、改善された薬物動態学的特性、Ｍｎｋ活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。
ＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ０７／１１５８２２で開示されたチエノピリミジン化合物は、Ｍｎｋ酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。
以下の一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。
さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。
他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005575275.tif 000002
(I)
の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、水素もしくはハロゲン原子またはＣＮまたはＣ1-3アルキルまたはＣＯＮＨ2基であり、
Ｒ2は、１個もしくは２個のフッ素原子、または１個もしくは２個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、Ｒ5ＮＨＣＯ−または（Ｒ5）2Ｎ−ＣＯ−基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のＣ1-6アルキル基である
（上記シクロプロピル基は、１個もしくは２個のＦまたは−ＣＨ2−ＣＮで置換されていてもよく、
前記２個のＲ５基は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2で置き換えられていてもよい、および／またはＯＨ、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-3−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、ＣＦ3もしくはＣ1-3−アルキルで置換されていてもよい４〜８員の環を形成してもよい）か、
または２〜６位において、独立して、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、ＣＮ、Ｒ5ＮＨ−、（Ｒ5）2Ｎ−、Ｒ5ＯＣＯＮＨ−、Ｒ5ＣＯＮＨ−、Ｒ5ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ5ＮＨＣＯＮＨ−基で置換されている、直鎖もしくは分枝のＣ2-6アルキル基であり
（Ｒ5は、Ｃ1-5アルキル基であり、好ましくはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはＭｅ、ｉ−Ｐｒまたはｔ−Ｂｕであり、それぞれ１個のＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3-アルキル）2またはＭｅＯ−基で置換されていてもよく、
上記ＮＨ部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい）、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ7、−ＣＯＮＨ−ＯＲ7、−ＣＯＮＨ−ＳＯ2Ｒ7または−ＣＯ−ＮＨ−Ｌ−Ｒ6基である
（Ｌは、−（ＣＨ2）n−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、または
【化２】
0005575275.tif 000003
であり、
Ｒ6は、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＮＨ−ＣＯ2Ｒ7または３〜６員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルであり、好ましくはメチルである））
またはその互変異性体、鏡像異性体もしくは塩である。
【００２２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルであるもの、
またはその互変異性体もしくは塩である。
好ましいサブグループは、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、フッ素原子である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
【００２３】
別の好ましいサブグループは、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、水素原子である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
【００２４】
第３の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、
（ジメチルアミノ）−カルボニルメチル、エチル、２−アミノ−エチル、１−（トリフルオロメチル）−エチル；
２位において、エトキシカルボニル、アミノまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル；
２，２’−ジアミノ−イソプロピル、２，２’−ジフルオロ−イソプロピル、２，２’−ジ−（エトキシ）−イソプロピル、２，２’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−イソプロピル、２−［２’−（トリフルオロメチル）−エチルアミノ］−イソプロピル、３−アミノ−１−メチル−プロピル、３−（ジメチルアミノ）−１−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル、または
１，３−ジフルオロプロパン−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルもしくは１，１−ジフルオロエチル−などのフルオロ（ｆｌｕｏｒ）含有残基
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩、
特に、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、
２位または３位において、エトキシカルボニル、アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいイソプロピルおよびイソブチル
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
【００２５】
第４の好ましいサブグループは、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ3が、上で定義された通りであり、
Ｒ4が、
カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基
（上記Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルおよびＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノ基で末端置換されていてもよい）
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩、
特に、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ3が、上で定義された通りであり、
Ｒ4が、
アミノカルボニル、Ｎ−メチル−アミノカルボニル；
エチル部分がヒドロキシもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノで末端置換されたＮ−エチル−アミノカルボニル；
ｎ−プロピル部分がＮ，Ｎ−ジメチルアミノで末端置換されたＮ−（ｎ−プロピル）−アミノカルボニル；
カルボキシまたはメトキシカルボニル、
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。
【００２６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ａ）  メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｂ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｃ）  メチル４−（４−フルオロ−（２−（１−メチルスルホンアミド）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｄ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｅ）  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｆ）  メチル４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｇ）  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）ブタン−２イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｈ）  ４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、
ｉ）  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｊ）  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｋ）  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｌ）  Ｎ−メチル−５−メチル−４−（２−（１，１，１トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−Ｎ−メチルカルボキサミド、
ｍ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｎ）  Ｎ−メチル−４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｏ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｐ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｑ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｒ）  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｓ）  Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｔ）  ４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｕ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、
ｖ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｗ）  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
ｘ）  ４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドおよび
ｙ）  ４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，５−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、
または薬学的に許容されるその塩である。
【００２７】
本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。
本発明の化合物の強力な抑制効果は、実施例でさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。
【化３】
0005575275.tif 000004
一般式Ｃの化合物は、化合物Ａと、脱プロトン化したアルコールＢとを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって、合成することができる。Ｂの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度０℃で脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Ｄの化合物を得るための化合物Ｃの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でＣを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。
【００２８】
【化４】
0005575275.tif 000005
一般式Ｃの化合物は、一般式Ｅの化合物と、アルコールＢとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチルなどの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることによって得ることもできる。
【００２９】
【化５】
0005575275.tif 000006
式Ｇの化合物は、化合物Ｄと、Ｆとを、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、１０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Ｈを用いた化合物の合成は、化合物Ｇと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール／ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、１０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Ｊの化合物は、化合物Ｈと、一般式Ｉのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、反応させることによって得ることができる。
【００３０】
式（１）の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。
【００３１】
塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。
【００３２】
薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない：アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００３３】
具体的に指摘されない限り、明細書および付随の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、鏡像異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびこれらのラセミ体ならびに別の鏡像異性体の異なる部分の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態の任意の混合物など、ならびに塩、例えば薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物などを含めた水和物などを包含するものとする。
【００３４】
本明細書で使用する場合「代謝物」という用語は、以下を指す：（ｉ）中間体および生成物を含む代謝生成物、（ｉｉ）代謝に関与している任意の物質（代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として）、または（ｉｉｉ）代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、以下を指す：（ｉ）体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、または（ｉｉ）それ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち不活性な前駆物質）。
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、以下を意味する：その薬理学的効果（複数可）を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）、および／または副作用の低下（例えば、毒性）を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs： Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998； Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol.1およびpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975； Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。
【００３５】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-10シクロアルキル」または「Ｃ3-8シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜１０個または３〜８個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。
「Ｃ1-8アルキル」という用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、Ｃ1-8、好ましくはＣ1-4直鎖または分枝のアルキル／アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピル（イソ−、ｎ−）、ブチル（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（イソ−、ｎ−）、ブトキシ（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、「Ｃ1-8アルキル」という用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。
【００３６】
特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。
「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に１個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニルなどを含む。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは３〜１０個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｓ及びＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは５〜１０個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＡＭＰＫ活性化剤、Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−チャネルブロッカー、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、ＮＳＡＩＤ、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）から選択される組成物である。
【００３９】
より具体的には好ましいのは、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンＬｉｓｐｒｏ、インスリンＡｓｐａｒｔ、インスリンＧｌｕｌｉｓｉｎｅ、インスリンデテミルまたはインスリンＧｌａｒｇｉｎｅ、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Ｎ−ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビンなど、４−ＨＣ、または他のホスファミドなどの化合物である。
【００４０】
他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｏｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性フラグメント（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））およびＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））などの化合物である。
当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与（すなわち同じ時間に）または逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。
本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。
本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど；結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。
他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。
非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および／または再構成用の散剤が挙げられる。
局在的／局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および／または膣坐剤を含む。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 、Mack Publishing Co., New Jersey(1991)に記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。
本発明のさらなる態様において、Ｍｎｋ１もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａ、Ｍｎｋ２ｂ）またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および／または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。
よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である：炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【００４５】
すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ１〜２０００ｍｇ／日、好ましくはおよそ１０〜およそ１０００ｍｇ／日、最も好ましくはおよそ１０〜およそ５００ｍｇ／日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。
しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。
【００４７】
略語：
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート（フルオルボレート）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＥ：エチルアセテート
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ．ブタノール
ＤＴＡＤ：ジ−ｔｅｒ−ブチルアゾジカーボキシレート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカーボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキシメチルジシラザン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｒｔ：室温
ｍｉｎ：分
【実施例】
【００４８】
中間体Ｉ  ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート
Ｉ．１．  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート
【化６】
0005575275.tif 000007
２−ニトロ−５−フルオロフェノール（３．０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（７．５ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。この発熱反応物を氷浴内で冷却した。次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：石油エーテル１：２）で精製した。画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：３．１２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+
【００４９】
Ｉ．２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート
【化７】
0005575275.tif 000008
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート（３．１ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を５０ｐｓｉで、室温で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。
収量：２．５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）+
【００５０】
中間体ＩＩ  Ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシブチルカルバメート
【化８】
0005575275.tif 000009
１−アミノ−２−ブタノール（１．０ｇ）をジクロロメタン（５０．０ｍｌ）中に溶解し、二炭酸ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．６ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。
収量：１．８ｇ
【００５１】
中間体ＩＩＩ  メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９】
0005575275.tif 000010
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）、２−アミノ−５−フルオロフェノール（２６５．０ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７５．０ｍｇ）およびジオキサン（５．０ｍｌ）を、マイクロ波管内で合わせた。マイクロ波照射下、この混合物を１４０℃で１５ｍｉｎの間加熱した。次いでこの混合物を室温まで冷却させておき、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過で収集し、ジオキサン、メタノールおよびＥｔ2Ｏで洗浄することによって、表題化合物を生成した。
収量：６０５．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+
【００５２】
中間体ＩＶ  メチル４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０】
0005575275.tif 000011
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび３−アミノ−２−ヒドロキシピリジンを使用して、例ＩＩＩと同じように調製した。
収量：２５８．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【００５３】
中間体Ｖ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ブチルカルバメート
Ｖ．１  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロピルカルバメート
【化１１】
0005575275.tif 000012
ＢＯＣ−４−アミノ−２−ブタノールおよび２−ニトロ−５−フルオロフェノールを使用して、例Ｉ−１と同じように調製した。
収量：２．２０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【００５４】
Ｖ．２  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ブチルカルバメート
【化１２】
0005575275.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブチルカルバメートを使用して、例Ｉ−２と同じように調製した。
収量：１．８ｇ
【００５５】
中間体ＶＩ  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
中間体ＶＩ．１  エチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブタノエート
【化１３】
0005575275.tif 000014
エチル３−ヒドロキシブチレート（６．５ｍｌ）を、０℃でＴＨＦ（３５０．０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（４．８ｇ）を添加した。この反応物を室温で３０ｍｉｎの間撹拌した。次いで５．５ｇの２，４−ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この混合物を一晩加熱還流した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに溶解した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン）で精製することによって、表題化合物を生成した。
収量：１．３６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
【００５６】
ＶＩ．２  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−酪酸エチルエステル
【化１４】
0005575275.tif 000015
エチル３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）ブタノエート（１．３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ラネーニッケル（１５０ｍｇ）を添加し、この反応混合物を水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。
収量：２．５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）+
中間体ＶＩＩ  ３［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００５７】
ＶＩＩ．１  （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
0005575275.tif 000016
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．５ｇ）を、ジクロロメタン（４０．０ｍｌ）中に溶解し、１，３−ジアミノ−プロパン−２−オール（８．０ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）のジクロロメタン／メタノール（１：５；１００ｍｌ）中溶液を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）中に溶解した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン：メタノール２５：１）で精製した。
収量：１７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）+
【００５８】
ＶＩＩ．２  ［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
0005575275.tif 000017
２−ニトロ−５−フルオロフェノール（８．４ｇ）および（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０ｇ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（２１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．４ｇ）を添加した。この発熱反応物を氷浴内で冷却した。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。これを真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水および１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン：メタノール２５：１）で精製した。
収量：２５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
【００５９】
ＶＩＩ．３  ３［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
0005575275.tif 000018
［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、例Ｉ−２と同じように調製した。
収量：１２．７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）+
中間体ＶＩＩＩ  ４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オール
【００６０】
ＶＩＩＩ．１  ４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オール
【化１８】
0005575275.tif 000019
２−メチルペンタン−２，４−ジオール（２．８ｍｌ）を、ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％；１ｇ）を添加した。室温で２，４−ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、真空中で濃縮した。
収量：２．４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）+
【００６１】
ＶＩＩＩ．２  ４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オール
【化１９】
0005575275.tif 000020
４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オールを使用して、例Ｉ−２と同じように調製した。
収量：２．１２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）+
【００６２】
中間体ＩＸ  ２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【００６３】
ＩＸ．１  ３−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン
【化２０】
0005575275.tif 000021
１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３．２ｇ）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；２８．３ｍｌ）を滴加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（４．０ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を添加し、この混合物を一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液の添加によりこれをクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。
収量：６．２４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）+
【００６４】
ＩＸ．２  ２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【化２１】
0005575275.tif 000022
３−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン（６．２ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（１．０ｇ）を添加した。この反応混合物を室温および５バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。
収量：４．８３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）+
中間体Ｘ  ２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロアニリン
【００６５】
Ｘ．１  ２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
【化２２】
0005575275.tif 000023
２，４−ジフルオロニトロベンゼンを使用して、例ＩＸ．１と同じように調製した。
収量：１１．９６ｇ
【００６６】
Ｘ．２  ２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロアニリン
【化２３】
0005575275.tif 000024
例ＩＸ．２と同じように調製した。
収量：４．４２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）+
中間体ＸＩ  ２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−アミン
【００６７】
ＸＩ．１  ２−（２−フルオロプロポキシ）−３−ニトロピリジン
【化２４】
0005575275.tif 000025
２−フルオロプロパン−１−オール（９３．６ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＨＦ（１Ｍ；１．２ｍｌ）中ＬｉＨＭＤＳを添加し、この反応物を１５ｍｉｎの間撹拌した。次いで２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１４２ｍｇ）のＴＨＦ中溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。
Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ；７５０μｌ）水溶液をこの反応混合物に添加し、Ａｌｏｘ  Ｂ上で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。
収量：２００ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．０５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００６８】
ＸＩ．２  ２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−アミン
【化２５】
0005575275.tif 000026
２−（２−フルオロプロポキシ）−３−ニトロピリジン（１９９．９７ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で４時間および３バールで水素化した。この混合物を真空中で濃縮した。
収量：１５３ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．５０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
中間体ＸＩＩ  ２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【００６９】
ＸＩＩ．１  ２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−３−ニトロピリジン
【化２６】
0005575275.tif 000027
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１４２ｍｇ）および１−メトキシプロパン−２−オール（１０８ｍｇ）を使用して、例ＸＩ．１と同じように調製した。
収量：２１２ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．０４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００７０】
ＸＩＩ．１  ２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【化２７】
0005575275.tif 000028
２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−３−ニトロピリジン（２１２ｍｇ）を使用して、例ＸＩ．２と同じように調製した。
収量：１６５ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．５２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
中間体ＸＩＩＩ  ２−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）エタノール
【００７１】
ＸＩＩＩ．１  ２−（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）エタノール
【化２８】
0005575275.tif 000029
エチレングリコール（８８．８ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＨＦ（１Ｍ；１．２ｍｌ）中ＬｉＨＭＤＳを添加し、この反応物を１５ｍｉｎの間撹拌した。次いで２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（１４２ｍｇ）のＴＨＦ中溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。
【００７２】
この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＲＰ−クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ＝４０％→９９％）で精製した。
収量：１７６ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．６８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００７３】
ＸＩＩＩ．２  ２−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）エタノール
【化２９】
0005575275.tif 000030
２−（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）エタノール（１１５ｍｇ）を使用して、例ＸＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１７５ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．４３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
【００７４】
中間体ＸＩＶ  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン
ＸＩＶ．１  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン
【化３０】
0005575275.tif 000031
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１４２ｍｇ）および２，２−ジフルオロエタノール（９８ｍｇ）を使用して、例ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：２０４ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．９９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００７５】
ＸＩＶ．２  ２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン
【化３１】
0005575275.tif 000032
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ニトロピリジン（２０４ｍｇ）を使用して、例ＸＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１７１ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．５８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
【００７６】
中間体ＸＶ  ２−（（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
ＸＶ．１  ２−（（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
【化３２】
0005575275.tif 000033
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（１４２ｍｇ）および２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１４８ｍｇ）を使用して、例ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１３０ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．６５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００７７】
ＸＶ．２  ２−（（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
【化３３】
0005575275.tif 000034
２−（（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）メチル）プロパン−１，３−ジオール（１３０ｍｇ）を使用して、例ＸＩＩ．２と同じように調製した。
収量：９９ｍｇ
中間体ＸＶＩ  ２−（１−（（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
【００７８】
ＸＶＩ．１  ２−（１−（（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
【化３４】
0005575275.tif 000035
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル（２６７ｍｇ）を使用して、例ＸＩ．１と同じように調製した。
収量：４８８ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．８２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００７９】
ＸＶＩ．２  ２−（１−（（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル
【化３５】
0005575275.tif 000036
２−（１−（（３−ニトロピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（４６６ｍｇ）を、氷酢酸（４ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）の混合物中に溶解した。鉄（１．１ｇ）を添加し、この反応混合物を１００℃に２時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ）水溶液で抽出し、真空中で濃縮した。
収量：２６４ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．０７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
【００８０】
中間体ＸＶＩＩ  ２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−アミン
ＸＶＩＩ．１  ２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−３−ニトロピリジン
【化３６】
0005575275.tif 000037
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールおよび２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジンを使用して、例ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：４６９ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．００ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００８１】
ＸＶＩＩ．２  ２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−アミン
【化３７】
0005575275.tif 000038
２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−３−ニトロピリジンを使用して、例ＸＩＩ．２と同じように調製した。
収量：３９１ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：１．４５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【００８２】
中間体ＸＶＩＩＩ  ４−［２−（１−エチルカルバモイル（ｃａｂａｍｏｙｌ）−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３８】
0005575275.tif 000039
【００８３】
ＸＶＩＩＩ．１  ４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
0005575275.tif 000040
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１５．０ｇ）、４−フルオロ−２−メトキシアニリン（９．５ｇ）、ジオキサン（４．５ｍｌ）中４Ｍ塩酸およびジオキサン（１００．０ｍｌ）を１００℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させた。
収量：２４．０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
ＸＶＩＩＩ．２  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
0005575275.tif 000041
ＸＶＩＩＩ．１から得られた生成物（２４．０ｇ）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、ドライアイス浴で冷却した。この混合物に、三臭化ホウ素（３５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３０ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を一晩室温まで冷却させておいた。次いでこの混合物をドライアイス浴で冷却し、この混合物に１００ｍｌのメタノールを滴下し、３０ｍｉｎの間撹拌し、濃縮した。
残渣をメタノール（ｍｅｔｈｏｎｏｌ）中に懸濁させ、１時間還流で撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で乾燥させた。
収量：１８．６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ方法：００７＿ＣＣ＿ＺＱ５
【００８５】
ＸＶＩＩＩ．３  ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｃｙｒｂｏｎｙｌ）−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４１】
0005575275.tif 000042
ＸＶＩＩＩ．２から得られた生成物（２．０ｇ）に、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）、炭酸セシウム（４．８ｇ）およびＡＣＮ（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで水を添加し、この混合物を濾過した。
収量：２．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【００８６】
ＸＶＩＩＩ．４  ４−［２−（１−カルボキシ−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４２】
0005575275.tif 000043
ＸＶＩＩＩ．３から得られた生成物（２．１ｇ）に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸５０％を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。
収量：１．９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：方法Ａ＿９
【００８７】
ＸＶＩＩＩ．５  ４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３】
0005575275.tif 000044
ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の、ＸＶＩＩＩ．４から得られた生成物（０．５ｇ）に、ＴＢＴＵ（０．４ｇ）およびＴＥＡ（０．４３ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで２０ｍｉｎの間撹拌した。この混合物にエチルアミン（２モル／ｌ（１．５ｍｌ））を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。この混合物をメタノールで希釈し、クロマトグラフィーで精製した。
収量：０．３６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：方法Ａ＿９
【００８８】
中間体ＸＩＸ  ４−アミノ−３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【化４４】
0005575275.tif 000045
【００８９】
ＸＩＸ．１  ３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゾニトリル
【化４５】
0005575275.tif 000046
１，３−ジフルオロ−プロパン−２−オール（４．２ｇ）を、アルゴン下でＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２８ｍｌ）をこの混合物に添加し、ｒｔで１時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１．９５ｍｌ）を少しずつ添加し、２時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
収量：４．９ｇ
【００９０】
ＸＩＸ．２  ４−アミノ−３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル
【化４６】
0005575275.tif 000047
３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１．４５ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．００ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
収量：１．０４ｇ
【００９１】
中間体ＸＸＩＶ  ４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４７】
0005575275.tif 000048
【００９２】
ＸＸＩＶ．１  ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化４８】
0005575275.tif 000049
メチルアセトアセテート（８０．９ｍｌ）、マロノニトリル（４９．５ｇ）、硫黄（２４ｇ）のメタノール（７５０ｍｌ）中混合物に、モルホリン（１３９．４ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１０ｍｉｎの間撹拌した。次いでこの混合物を３．５時間還流で撹拌した。この後、この混合物を氷浴内で冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、６０℃でオーブン乾燥させた。
収量：８８．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）+
【００９３】
ＸＸＩＶ．２  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４９】
0005575275.tif 000050
ＸＸＩＶ．１からの生成物（７０ｇ）に、ギ酸（８７５ｍｌ）を添加し、この混合物を一晩還流で撹拌した。この混合物を冷却し、氷水を注ぎ、濾過した。固体を水およびごく一部のメタノールで洗浄した。次いで残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：７２．９８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９４】
ＸＸＩＶ．３  ５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５０】
0005575275.tif 000051
ＸＸＩＶ．２からの生成物（１ｇ）、水酸化ナトリウム４Ｍ（５ｍｌ）およびメタノールを、１時間還流で撹拌した。ｒｔで５ｍｌの塩酸４Ｍを添加し、この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、６０℃で一晩乾燥させた。
収量：９５０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】
ＸＸＩＶ．４  ４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−塩化カルボニル
【化５１】
0005575275.tif 000052
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、ＸＸＩＶ．３からの生成物（１ｇ）と塩化チオニル（１０ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を１時間還流で撹拌した。次いでこの混合物を濃縮した。
収量：１．２ｇ
【００９６】
ＸＸＩＶ．５  ４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５２】
0005575275.tif 000053
ＸＸＩＶ．４からの生成物（１ｇ）を温かいままＡＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解した。この混合物を濃縮したアンモニア（２０ｍｌ）の氷冷溶液に滴加し、１５ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、５０℃でオーブン乾燥させた。
収量：６７７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：０．７６６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ｍ２−ＳＢ−Ｃ１８
【００９７】
中間体ＸＸＶＩ  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化５３】
0005575275.tif 000054
【００９８】
ＸＸＶＩ．１  ２−メチル−ブタン−２，３−ジオール
【化５４】
0005575275.tif 000055
３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（５ｍｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で４時間および３バールで水素化した。この混合物を真空中で濃縮した。
収量：３．８７ｇ
【００９９】
ＸＸＶＩ．２  ３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化５５】
0005575275.tif 000056
ＸＸＶＩ．１（０．９ｍｌ）からの生成物を使用して、例ＸＸ．２と同じように調製した。
収量：１．７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ｍ２−ＳＢ−Ｃ１８
【０１００】
ＸＸＶＩ．３  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化５６】
0005575275.tif 000057
ＸＸＶＩ．２（１．７ｇ）からの生成物を使用して、例ＸＩ．２と同じように調製した。
収量：１．４５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：０．６８１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ｍ２−ＳＢ−Ｃ１８
【０１０１】
化合物１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−メチル−６−（メチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメート
１．１  メチル４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化５７】
0005575275.tif 000058
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート（２．３ｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（４．２ｍｌ）をジオキサン（７０ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物を１００℃で３日間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、沈殿物を濾過し、ジオキサン、水およびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１．４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．３６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿４
【０１０２】
１．２  ４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５８】
0005575275.tif 000059
メチル４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ）およびＮａＯＨ（１Ｍ；３．６ｍｌ）をメタノールとＴＨＦ（１：１；２０ｍｌ）の混合物中に溶解した。この反応物を室温で一晩撹拌した。水性ＨＣｌ（１Ｍ；３．６ｍｌ）を添加し、有機溶剤を蒸発させた。残渣を水で粉砕し、濾過した。残渣を水、メタノールおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、６０℃で乾燥させた。
収量：０．６３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１０３】
１．３  ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−（５−メチル−６−（メチルカルバモイル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）プロピルカルバメート
【化５９】
0005575275.tif 000060
４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（８０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、ＴＢＴＵ（５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０μｌ）を添加した。この混合物を室温で５ｍｉｎの間撹拌し、次いでＴＨＦ（２Ｍ；４２０μｌ）中メチルアミンを添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール７２〜１００％を含む水）でそのまま精製することによって、表題化合物を得た。
収量：３８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１０４】
１のさらなる類似体：
４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、表１に列挙した化合物を例１．３と同じように合成した。
【０１０５】
表１：
【表１】
0005575275.tif 000061
【０１０６】
化合物２
２．１  メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0005575275.tif 000062
メチル４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、２５％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に溶解した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。
収量：４６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１０７】
２のさらなる類似体：
表１に示された、対応するＢＯＣ保護された誘導体を使用して、表２に列挙した化合物を例２．１と同じように合成した。
表2：
【表２】
0005575275.tif 000063
【０１０８】
化合物３
メチル４−（４−フルオロ−２−（１−（メチルスルホンアミド）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
３．１  メチル４−（４−フルオロ−（２−（１−メチルスルホンアミド）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化６１】
0005575275.tif 000064
メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５５μｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１６μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応物を水およびメタノールでクエンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮した。
収量：６８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１０９】
化合物３のさらなる類似体：
適切なアミンおよび対応する塩化物を使用して、表３に列挙した化合物を例３．１と同じように合成した。
表３
【表３】
0005575275.tif 000065
【０１１０】
化合物４
メチル４−（２−（１−ジメチルアミノ）プロパン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0005575275.tif 000066
メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中に溶解し、水（５５μｌ）中のＮａＯＨ（４Ｍ；５５μｌ）およびホルムアルデヒド３７％を添加した。この反応混合物を数分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水性ＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール７２〜１００％を含む水）で精製することによって、表題化合物を生成した。
収量：８３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１１１】
化合物５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート
【化６３】
0005575275.tif 000067
【０１１２】
４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１７０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１９０μｌ）を添加した。この混合物を室温で１０ｍｉｎの間撹拌し、次いで０．５ｍｌの濃縮アンモニアを添加した。この反応物を２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、ＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール７２〜１００％を含む水）で精製することによって、表題化合物を得た。
収量：５５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１１３】
化合物６
（Ｒ）および（Ｓ）−４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
６．１  （Ｒ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート
【化６４】
0005575275.tif 000068
ＨＰＬＣを用いて、例５のラセミ体を分離することによって、２つの鏡像異性体を生成した。構成を独断的に割り当てた。
【０１１４】
鏡像異性体Ａ：
収量：１０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
鏡像異性体Ｂ：
収量：１４．２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１１５】
６．２  （Ｒ）および（Ｓ）−４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化６５】
0005575275.tif 000069
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメートおよび鏡像異性体からそれぞれ例２．１と同じように調製した。
構成を独断的に割り当てた。
鏡像異性体Ａ：
収量：７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
鏡像異性体Ｂ：
収量：１１ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１１６】
化合物７
４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
0005575275.tif 000070
４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）プロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から例２．１と同じように合成した。
収量：８９ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１１７】
化合物８
４−（４−フルオロ−２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８．１  ４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化６７】
0005575275.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）プロピルカルバメート（７４０ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。
収量：６６７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１８】
８．２  ４−（４−フルオロ−２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）フェニルアミノ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化６８】
0005575275.tif 000072
４−（２−（１−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、緩衝液ｐＨ５（２ｍｌ）、３，３，３，−トリフルオロプロパナール（５０．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．８ｍｇ）を添加した。
【０１１９】
この反応物を室温で４日間撹拌した。残渣を１０ｍｌの水で希釈し、次いで有機溶媒を蒸発させた。残留する水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。
収量：１９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１２０】
化合物９
メチル４−（２−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
９．１  メチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化６９】
0005575275.tif 000073
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８０．０ｍｇ）、Ｂｏｃ−アミノ−エタノール（５０．０ｍｇ）およびポリマー結合したトリフェニルホスフィン（２４０．０ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）中に懸濁させた。この混合物を室温で５分間撹拌した。次いでアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５．０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にセライトを添加し、セライトを介して、生成した混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール５９〜１００％を含む水）で精製した。
収量：２５．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２１】
９．２  メチル４−（２−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
【化７０】
0005575275.tif 000074
メチル４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍｌ）中２５％溶液に溶解した。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール中ＨＣｌで粉砕した。
収量：１５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２２】
化合物１０
メチル４−（２−（１−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
１０．１  メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７１】
0005575275.tif 000075
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシブチルカルバメートを使用して、例９．１と同じように合成した。
収量：３６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．２４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２３】
１０．２  メチル４−（２−（１−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
【化７２】
0005575275.tif 000076
メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例９．２と同じように合成した。
収量：２１ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２４】
化合物１１
メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
１１．１  メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７３】
0005575275.tif 000077
メチル４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−カルバメートを使用して、例９．１と同じように調製した。
収量：６５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２５】
１１．２  メチル４−（２−（１−アミノプロパン−２イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
【化７４】
0005575275.tif 000078
メチル４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例９．２と同じように調製した。
収量：１４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２６】
化合物１２
メチル４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩
【化７５】
0005575275.tif 000079
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）ブチルカルバメート（１．７ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ｔｏｌｏｕｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１７５ｍｇ）を、ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を還流下で一晩加熱した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）２５％で処理し、室温で１時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、沈殿物を濾過した。
収量：２．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２７】
化合物１３
メチル４−（４−フルオロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）ブタン−２イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７６】
0005575275.tif 000080
【０１２８】
メチル４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６５μｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１８μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水およびいくらかのメタノールで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール５９〜１００％を含む水）で精製した。
収量：３３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１２９】
化合物１３のさらなる類似体：
適切なアミンおよび対応する塩化物またはイソシアネートを使用して、表４に列挙した化合物を例１３と同じように合成した。
【０１３０】
【化７７】
0005575275.tif 000081
0005575275.tif 000082
【０１３１】
化合物１４
メチル４−（２−（ジメチルアミノ）ブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化７８】
0005575275.tif 000083
メチル４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート塩酸塩を使用して、例４．１と同じように調製した。
収量：５３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１３２】
化合物１５
メチル４−（２−（（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
１５．１  メチル４−（２−（（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化７９】
0005575275.tif 000084
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノピリジン−２イルオキシ）ブチルカルバメートを使用して、例１．１と同じように調製した。
収量：１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３３】
１５．２  メチル４−（２−（（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化８０】
0005575275.tif 000085
メチル４−（２−（（４アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩から例１．２と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１３４】
化合物１６
４−（２−（４−アミノブタン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドビス−トリフルオロ酢酸塩
１６．１  ４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化８１】
0005575275.tif 000086
メチル４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ；２．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間還流下で加熱した。次いでこれを室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ；２．５ｍｌ）を添加した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕した。
収量：３９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１３５】
１６．２  ４−（２−（４−アミノブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化８２】
0005575275.tif 000087
４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から例１．２と同じように調製した。
収量：１００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１３６】
１６．３  ４−（２−（４−アミノブタン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
【化８３】
0005575275.tif 000088
４−（２−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１６０μｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（１４８ｍｇ）を添加した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンジアミン（ｐｒｏｐａｎｄｉａｍｉｎｅ）（５８μｌ）を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、３ｍｌの濃縮ＴＦＡを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成物をＲＰ−クロマトグラフィー（方法ａｍｓｌｐｏｌａｒ１）で精製した。
収量：１９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：０．８６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１３７】
化合物１６．４：
４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン−２イルオキシ）ピリジン−３イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアを使用して、例１６．３と同じように調製した。
【０１３８】
【化８４】
0005575275.tif 000089
【０１３９】
化合物１７
４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
１７．１  エチル４−（２−（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化８５】
0005575275.tif 000090
２−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３００ｍｇ）およびエチル４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４４７ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４ｍｇ）を添加した。この混合物を１００℃で１．５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却させておき、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン：メタノール１００〜９５：５）で精製した。
収量：１１４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１４０】
１７．２  ４−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化８６】
0005575275.tif 000091
エチル４−（２−（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−４−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１１４ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、水性ＮａＯＨ（２Ｍ；０．６６ｍｌ）を添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、水性ＨＣｌ（２Ｍ；５ｍｌ）で中性化した。沈殿物を濾過し、残渣をＤＭＦ中に溶解し、ＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール７２〜１００％を含む水）で精製した。
収量：２６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．６９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１４１】
化合物１８
メチル４−（２−（１，３−ジアミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）
１８．１  ４−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化８７】
0005575275.tif 000092
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２ｇ）および［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ａｍｉｉｎｏ）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチル（３．３ｇ）を、２０ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、４．３ｍｌのＨｕｎｉｇ塩基を添加した。マイクロ波照射下、この反応物を１４０℃に４５ｍｉｎの間加熱した。週末にかけてこの反応混合物を放置し、生成した沈殿物を濾過した。濾過ケーキをクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン：メタノール５０：１）で精製した。
収量：２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．３４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１４２】
１８．２  メチル４−（２−（１，３−ジアミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸塩）
【化８８】
0005575275.tif 000093
【０１４３】
４−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを使用して、例２．１と同じように調製した。
収量：２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：０．８７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１４４】
化合物１９
メチル４−（２−（１−アセトアミド−３アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（トリフルオロ酢酸塩）
１９．１  メチル４−（２−（１−アセトアミド−３−アミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
【化８９】
0005575275.tif 000094
メチル４−（２−（１，３−ジアミノプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸塩）（１５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、ジクロロメタン中に溶解し、塩化アセチル（１５μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、次いで水性ＨＣｌ（１Ｍ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。画分を収集し、真空中で濃縮し、Ｅｔ2Ｏで粉砕した。
収量：２２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．３５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１４５】
化合物１９のさらなる類似体：
適切なアミンおよび対応する塩化物を使用して、表５に列挙した化合物を例１９．１と同じように合成した。
表５：
【表４】
0005575275.tif 000095
【０１４６】
化合物２０
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
２０．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９０】
0005575275.tif 000096
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ）および４−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オール（５００ｍｇ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ）を添加した。この反応物を２時間還流下で加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却させておき、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、沈殿物を濾過することによって、意図した生成物を得た。
収量：７１０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１４７】
２０．２  ４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化９１】
0005575275.tif 000097
メチル４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７１０ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、水性ＮａＯＨ（４Ｍ；５ｍｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。最後にこの溶液を中和し、真空中で濃縮した。残渣を水で粉砕した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収量：６００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．７５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１４８】
２０．３  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化９２】
0005575275.tif 000098
４−（４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（７５μｌ）を添加した。次いでＴＢＴＵ（８０ｍｇ）を添加し、この反応物を５分間撹拌した。この後にＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（３５μｌ）が続き、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるアリコットのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンおよびＴＢＴＵ（４０ｍｇ）を添加した。この混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。次いでこの反応物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、ソーダ溶液で洗浄した。有機相をＲＰ−クロマトグラフィー（０．２％トリフルオロ酢酸／メタノール７２〜１００％を含む水）で精製した。
収量：１３２ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１４９】
化合物２１
５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２１．１  メチル５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９３】
0005575275.tif 000099
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミンおよび４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを使用して、１１０°Ｃのマイクロ波照射下で加熱し、例１．１と同じように調製した。
収量：２７０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．３７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１５０】
２１．２  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化９４】
0005575275.tif 000100
メチル５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例１．２と同じように調製した。
収量：２７８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．２５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１５１】
２１．３  ５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化９５】
0005575275.tif 000101
５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２７８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１４４μｌ）を０℃でＤＭＦ（６．５ｍｌ）中に溶解した。この反応物を３０分間撹拌し、この後、ジオキサン（０．５Ｍ；５．３ｍｌ）中ＮＨ3を添加した。この反応物を室温に一晩温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ3９０：１０：１）で精製した。
収量：１２４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．９３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１５２】
例２１のさらなる類似体：
５−メチル−４−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン２イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例２１．３と同じように調製した。
【化９６】
0005575275.tif 000102
0005575275.tif 000103
【０１５３】
化合物２２
４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２２．１  メチル４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９７】
0005575275.tif 000104
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロアニリンを使用して、例１８．１と同じように調製した。
【０１５４】
イソプロパノールの代わりに溶媒ジオキサンを使用し、ｐ−トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｏｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）一水和物を添加した。
収量：５９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．７５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１５５】
２２．２  ４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化９８】
0005575275.tif 000105
メチル４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を使用して、例１．２と同じように調製した。この反応を８０℃で実施した。
収量：３９０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１５６】
２２．３  ４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化９９】
0005575275.tif 000106
４−（２−（１，３−ジエトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１０７、２ｍｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（１２２μｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、アンモニア（０．５Ｍ；７００μｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこれを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この混合物を水および水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏおよび数滴のエタノールで粉砕した。
収量：１０５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０１５７】
化合物２３
４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２３．１  メチル４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１００】
0005575275.tif 000107
２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロアニリンおよび４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルを使用して、例２１．１と同じように調製した。
収量：３．７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．３７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１５８】
２３．２  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１０１】
0005575275.tif 000108
メチル４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例１．２と同じように調製した。
収量：１．９３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．９３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１５９】
２３．３  ４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０２】
0005575275.tif 000109
４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を使用して、例２１．３と同じように調製した。
収量：１８０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．７０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１６０】
化合物２３のさらなる類似体：
４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、表６に列挙した化合物を例２３．３と同じように合成した。
【０１６１】
表６：
【表５】
0005575275.tif 000110
0005575275.tif 000111
【０１６２】
化合物２４
４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙ））チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０３】
0005575275.tif 000112
４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１９７ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。メタンスルホンアミド（５９．５ｍｇ）を添加し、この反応物を室温でおよそ２４時間撹拌した。この混合物をＫＨＳＯ4溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ3８０：２０：１）で精製した。画分を収集し、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収量：５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：３．１１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１６３】
化合物２５
Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロプロピル）−４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
【化１０４】
0005575275.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−２−（４−（２−（１，３−ジフルオロプロパン［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）シクロプロピルカルバメート（１３０ｍｇ）をジオキサン（８ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ；１．３４ｍｌ）中溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄することによって、表題化合物を得た。
収量：９７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０１６４】
化合物２６
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２６．１  メチル−４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０５】
0005575275.tif 000114
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（１０７ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を添加した。この反応物を６０℃で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕した。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６５】
２６．２  ４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１０６】
0005575275.tif 000115
メチル−４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（８２ｍｇ）およびＮａＯＨ（２Ｍ；０．５ｍｌ）を、エタノール（２ｍｌ）中に溶解した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンおよびＨＣｌ（２Ｍ）で希釈した。懸濁液を濾過し、ブラインおよびエーテルで洗浄した。残渣を真空中、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた。
収量：４１ｍｇ
【０１６６】
２６．３  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１０７】
0005575275.tif 000116
ＨＡＴＵ（３６ｍｇ）を、４−（４−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に添加した。この反応混合物を室温で４０ｍｉｎの間撹拌した。次いで３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（４９μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、濾過し、乾燥させた。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６７】
（例２７）
４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２７．１  メチル−４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０８】
0005575275.tif 000117
２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−アミン（１５３ｍｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（４Ｍ；２５μｌ）中の４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１７４．５４ｍｇ）およびＨＣｌを添加した。この反応物を６０℃で３日間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮した。
収量：３３３ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．３７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
【０１６８】
２７．２  ４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１０９】
0005575275.tif 000118
メチル−４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３３３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ；８ｍｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ；８ｍｌ）で中和し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
収量：１９６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
【０１６９】
２７．３  ４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１１０】
0005575275.tif 000119
４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３６．２ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（３４μｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、エタノールアミン（９μｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのままクロマトグラフィーで精製した。
収量：３１ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１７０】
化合物７７．４：
４−（２−（２−フルオロプロポキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例２７．３と同じように調製した。
【化１１１】
0005575275.tif 000120
【０１７１】
化合物２８
４−（２−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２８．１  メチル−４−（２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１２】
0005575275.tif 000121
例２７．１と同じように調製した。
収量：３４４ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．４０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
【０１７２】
２８．２  ４−（２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１１３】
0005575275.tif 000122
メチル−４−（２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例２７．２と同じように調製した。
収量：１１９ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９０ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
【０１７３】
２８．３  ４−（２−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１１４】
0005575275.tif 000123
４−（２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３７ｍｇ）およびジオキサン（０．５Ｍ；２ｍｌ）中のアンモニアを使用して、例２７．３と同じように調製した。
収量：２３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１７４】
２８のさらなる類似体：
４−（２−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例２９．３と同じように調製した。
【０１７５】
【化１１５】
0005575275.tif 000124
【０１７６】
化合物２９
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２９．１  メチル−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１６】
0005575275.tif 000125
２−（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）エタノール（１７５ｍｇ）およびクロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ）から例２８．１と同じように調製した。
収量：４７５ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．１８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
【０１７７】
２９．２  ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１１７】
0005575275.tif 000126
メチル−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートから例２８．１と同じように調製した。
収量：６１ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．１４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
【０１７８】
２９．３  ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１１８】
0005575275.tif 000127
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３０．５ｍｇ）およびジオキサン（０．５Ｍ；１．６ｍｌ）中のアンモニアを使用して、例２８．３と同じように調製した。
収量：１３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１７９】
化合物２９．４：
４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、例２９．３と同じように調製した。
【化１１９】
0005575275.tif 000128
【０１８０】
化合物３０
４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
３０．１  メチル−４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２０】
0005575275.tif 000129
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン（１７１ｍｇ）およびクロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１９０ｍｇ）から例２８．１と同じように調製した。
収量：３７６ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．３５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
【０１８１】
３０．２  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２１】
0005575275.tif 000130
メチル−４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３７６ｍｇ）を使用して、例２８．２と同じように調製した。
収量：２２０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００７＿ＣＣ＿ＺＱ７
【０１８２】
３０．３  ４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１２２】
0005575275.tif 000131
４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３６．６ｍｇ）およびジオキサン（０．５Ｍ；２ｍｌ）中のアンモニアから例２８．３と同じように調製した。
収量：１８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１８３】
３０のさらなる類似体：
４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンから例３０．３と同じように調製した。
【化１２３】
0005575275.tif 000132
【０１８４】
化合物３１
４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
３１．１  メチル−４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２４】
0005575275.tif 000133
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ）および炭酸セシウム（２４０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、沈殿物を濾過で収集した。残渣ケーキを水および数滴のメタノールで洗浄した。
収量：１０３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８５】
３１．２  ２−（５−フルオロ−２−（６−（メトキシカルボニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）プロパン酸
【化１２５】
0005575275.tif 000134
メチル−４−（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．１ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中５０％トリフルオロ酢酸を使用して、例８．１と同じように調製した。
収量：１．９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１８６】
３１．３  メチル４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２６】
0005575275.tif 000135
２−（５−フルオロ−２−（６−（メトキシカルボニル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ）およびＴＢＴＵ（４００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（４３０μｌ）を添加した。この混合物を２０ｍｉｎの間撹拌した。次いでエチルアミン（２Ｍ；１．５ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をメタノールで希釈し、クロマトグラフィーで精製した。
収量：３６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１８７】
３１．４  ４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２７】
0005575275.tif 000136
メチル４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３６０ｍｇ）から例１．２と同じように調製した。
この反応物を５０°Ｃで一晩撹拌した。
収量：２９９ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．６５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿４
【０１８８】
３１．５  ４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１２８】
0005575275.tif 000137
４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６０ｍｇ）およびＴＨＦ（０．５Ｍ；６００μｌ）中アンモニアを使用して、例１．３と同じように調製した。
収量：２５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．４１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０１８９】
３１のさらなる類似体：
対応するアミンおよび４−（２−（１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から例３２．５と同じように調製した。
【化１２９】
0005575275.tif 000138
【０１９０】
化合物３２
メチル４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
３２．１  メチル４−（２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１３０】
0005575275.tif 000139
２−（５−フルオロ−２−（６−（メトキシカルボニル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ）プロパン酸（２００ｍｇ）および２−ジメチルアミノエチルアミン（７０μｌ）から例３２．３と同じように調製した。
収量：１３６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿４
化合物３２．２〜３２．３５：
【０１９１】
ステップ１
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６６７ｍｇ）および対応するアルコール（例えば、エチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎ  ｇｌｙｃｏｌ）３ｅｑ＝３７２ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８４４μｌ）を添加し、この反応物を室温で３日間撹拌した。さらなるアリコットのアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンを添加し、この反応物を一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、ジクロロメタン：メタノール９：１で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、中間体エステルを得た。
【化１３１】
0005575275.tif 000140
【０１９２】
ステップ２：
中間体エステル（ステップ１）をメタノール（１０ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物中に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ；５ｍｌ）を添加した。この反応物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をＨＣｌ（１Ｍ；５ｍｌ）で中和し、沈殿物を濾過で収集した。残渣ケーキを乾燥させ、アセトニトリル中に懸濁させ、ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮することによって、中間体の酸（ａ−ｌ）を得た。
【化１３２】
0005575275.tif 000141
【化１３３】
0005575275.tif 000142
【０１９３】
ステップ３
酸ａおよびＨｕｎｉｇ塩基（２５μｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解した。数分間後、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ）を添加した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１９μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製することによって、化合物３５を生成した。
【化１３４】
0005575275.tif 000143
以下の化合物を同じような方法で合成した：
【化１３５】
0005575275.tif 000144
0005575275.tif 000145
0005575275.tif 000146
【０１９４】
酸ｆおよびＨｕｎｉｇ塩基（１５μｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。数分後、ＴＢＴＵ（２１．２ｍｇ）を添加した。この混合物に、アミン（ａｍｉｎ）（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した。
【化１３６】
0005575275.tif 000147
以下の化合物を同じような方法で合成した：
【化１３７】
0005575275.tif 000148
【０１９５】
化合物３３
４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
３３．１  メチル４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１３８】
0005575275.tif 000149
２−（１−（（３−アミノピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトニトリル（２６４ｍｇ）およびクロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１５２ｍｇ）を使用して、例３２．１と同じように調製した。
保持時間ＨＰＬＣ：２．１３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００７＿ＣＣ＿ＺＱ５
【０１９６】
３３．２  ４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３９】
0005575275.tif 000150
メチル４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートを使用して、例３２ステップ２と同じように調製した。
収量：８５ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．２３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１９７】
３３．３  ４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
【化１４０】
0005575275.tif 000151
４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４２．５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１７ｍｇ）を使用して、例３２．３と同じように調製した。
収量：４２．７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．６９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０１９８】
化合物３３．４：
４−（２−（（１−（シアノメチル）シクロプロピル）−メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアを使用して、例３２．３と同じように調製した。
【化１４１】
0005575275.tif 000152
【０１９９】
化合物３４
４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
３４．１  メチル４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１４２】
0005575275.tif 000153
２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ）およびクロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１９４ｍｇ）を使用して、例３２．１と同じように調製した。
収量：５７ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．４９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２００】
３４．２  ４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４３】
0005575275.tif 000154
メチル４−（２−（（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（５６ｍｇ）を使用して、例３２ステップ２と同じように調製した。
収量：１１０ｍｇ
保持時間ＨＰＬＣ：２．３７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２０１】
３４．３  ４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
【化１４４】
0005575275.tif 000155
４−（２−（２，２）ジフルオロシクロプロピル）−メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１１ｍｇ）から例３２．３と同じように調製した。
収量：８．６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２０２】
化合物３４．４：
４−（２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を使用して、例３２．３と同じように調製した。
【化１４５】
0005575275.tif 000156
【０２０３】
化合物３５
４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｅ）
３５．１  メチル４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１４６】
0005575275.tif 000157
２−イソプロポキシピリジン−３−アミン（１．３ｇ）を、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９９５．２ｍｇ）および炭酸セシウム（３．９ｇ）の、脱気ジオキサン（４０ｍｌ）中溶液に添加した。この混合物をソニケーター内で１５ｍｉｎの間再び脱気してから、Ｐｄ2（ｄｂａ）3を添加した。次いでこの反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃に３時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。残渣を合わせ、水酸化アンモニウム溶液へと注ぎ入れた。固体を濾別することによって、所望の生成物を生成した。
収量：２．０５ｇ
【０２０４】
３５．２  ４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４７】
0005575275.tif 000158
メチル４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．０４ｇ）を、メタノール（２４．０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ；６．０ｍｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄した。濃縮ＨＣｌを用いて水層をｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
収量：１．５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０５】
３５．３  ４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１４８】
0005575275.tif 000159
ＨＡＴＵ（１８２．０ｍｇ）を、１５０ｍｇの４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびＤＩＰＥＡ（８３．０μｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中氷冷溶液に添加した。この混合物を０℃で２０ｍｉｎの間撹拌し、次いでアンモニア／ＭｅＯＨ（７Ｍ；１．５ｍｌ）を添加し、これを室温に一晩温めておいた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過することによって、表題化合物を得た。
収量：９０．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０６】
化合物３６
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化１４９】
0005575275.tif 000160
４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（Ｉ．２に記載）および３−ジメチルアミノプロピルアミンを使用して、例１．３と同じように調製した。この生成した生成物をクロマトグラフィーで精製した。
収量：６８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ−Ｈ）
【０２０７】
３６のさらなる類似体
４−（２−イソプロポキシピリジン−３−イルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例１．３と同じように合成した。
【０２０８】
表１：
【表６】
0005575275.tif 000161
0005575275.tif 000162
0005575275.tif 000163
0005575275.tif 000164
【０２０９】
化合物３７
４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
３７．１  メチル４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１５０】
0005575275.tif 000165
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１１２ｍｇ）、４−フルオロ−２−イソプロポキシアニリン（７７．９ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ）をジオキサン（３．０ｍｌ）中に溶解した。マイクロ波照射下でこの反応物を１１０℃で加熱した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過した。
収量：１０６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：４．２２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０２１０】
３７．２  ４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５１】
0005575275.tif 000166
メチル４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（４５１ｍｇ）および水酸化リチウム（８６５ｍｇ）を、ＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１；１００ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮ＨＣｌで酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、表題化合物を生成した。
収量：３７８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．７２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０２１１】
化合物３８
４−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５２】
0005575275.tif 000167
４−（４−フルオロ−２イソプロポキシフェニルアミノ）５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３７．２に記載）およびＮ，Ｎ−ジメチル（Ｄｉｍｅｔｙｈｌ）−１，３−プロパンジアミンを使用して、例３５．３と同じように調製した。
収量：３５５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．７２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ｗ００１＿００１
【０２１２】
化合物３９
４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５３】
0005575275.tif 000168
ＴＨＦ：メタノール１：１（２０ｍｌ）中の中間体ＸＶＩＩＩ（０．３６ｇ）に、水酸化ナトリウム１Ｍ（２．００ｍｌ）を添加し、５０℃で一晩撹拌した。次いでこの混合物を塩酸の添加により酸性化し、濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。
収量：０．３０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．６５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿４
【０２１３】
化合物４０
４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１５４】
0005575275.tif 000169
４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（２４μl）を使用して、例５と同じように調製した。
収量：０．３２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９７ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿４
【０２１４】
化合物４１
４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（化合物３９）およびエタノールアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例４０と同じように合成した。
【化１５５】
0005575275.tif 000170
【０２１５】
化合物４２
４−［２−（３−アミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１５６】
0005575275.tif 000171
【０２１６】
４２．１  ４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ａｍｉｉｎｏ）−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５７】
0005575275.tif 000172
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１６．１からの生成物（０．２０ｇ）に、ＣＤＩ（７５ｍｇ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。次いで２−アミノ−エタノール（２８．８μｌ）を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：０．１６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０２１７】
化合物４３
４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１５８】
0005575275.tif 000173
メタンスルホニルクロリド（１９μｌ）を、例４２からの生成物（０．１１ｇ）、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＢＵ（７５μｌ）の混合物に添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーで精製した。
収量：９．８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．３８ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０２１８】
化合物４４
４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１５９】
0005575275.tif 000174
【０２１９】
４４．１  ４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１６０】
0005575275.tif 000175
１５．２からの生成物を使用して、例４３と同じように調製した。
収量：３３０．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２０】
４４．２  ４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１６１】
0005575275.tif 000176
水酸化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄ）１Ｍ（３ｍｌ）を、例４４．１からの生成物（０．２７ｇ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を塩酸１Ｍ（３ｍｌ）で中和し、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
収量：２１０．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．６２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０２２１】
化合物４５
４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６２】
0005575275.tif 000177
例４４．２からの生成物（５０ｍｇ）、ＴＢＴＵ（３６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３９μｌ）、ＴＨＦ（２２２μｌ）中アンモニア０．５Ｍ、ＴＨＦ（３ｍｌ）の反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーで精製した。
収量：１８．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．４６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０２２２】
化合物４６
４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１６３】
0005575275.tif 000178
４４．２からの生成物を使用して、例４５と同じように調製した。
収量：６２．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．１４ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿１０
【０２２３】
化合物４７
４−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−１−メチル−プロポキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１６４】
0005575275.tif 000179
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ）、４−アミノ−３−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−ベンゾニトリル（０．１７ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６ｇ）およびイソプロパノール（３．０ｍｌ）を９０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、７０℃で乾燥させた。
収量：１６０．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．０５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０２２４】
化合物４８
４−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化１６５】
0005575275.tif 000180
【０２２５】
４８．１  ４−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１６６】
0005575275.tif 000181
例４７からの生成物（１．４ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解した。１０ｍｌの水およびＬｉＯＨ（０．４８ｇ）を添加した。この混合物をｒｔで４日間撹拌した。次いでこの混合物を１０％クエン酸で酸性化し、濃縮した。残渣をオーブン内で、７０℃で乾燥させた。
収量：９５０．０ｍｇ
【０２２６】
４８．２  ４−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化１６７】
0005575275.tif 000182
４−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ）およびＴＥＡ（５２μｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（３１μｌ）を添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、７０℃で乾燥させた。
収量：７５．０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：ＡＣ１
【０２２７】
４−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および対応するアミンを使用して、以下の化合物を例４８．２と同じように調製した。
【化１６８】
0005575275.tif 000183
0005575275.tif 000184
【０２２８】
化合物５４
４−［（２−シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１６９】
0005575275.tif 000185
【０２２９】
５４．１  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１７０】
0005575275.tif 000186
メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（中間体ＩＩＩ）（１．０ｇ）、水酸化ナトリウム１Ｍ（１０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＥおよび水で希釈した。水層を塩酸で酸性化し、濾過した。
収量：８００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．２２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２３０】
５４．２  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７１】
0005575275.tif 000187
６６．１からの生成物を使用して例２１．３と同じように調製した。
収量：３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２３１】
５４．３  ４−［（２−シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１７２】
0005575275.tif 000188
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の、５４．２からの生成物（３０ｍｇ）、２−ブロモプロピオニトリル（１３ｍｇ）、炭酸セシウム（４０ｍｇ）をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。水を濾液に添加した。固体を濾過で単離した。合わせた固体を凍結乾燥した。
収量：１４ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２３２】
化合物５５
４−［２−（１−カルボキシ−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７３】
0005575275.tif 000189
【０２３３】
５５．１  ４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７４】
0005575275.tif 000190
２−ブロモプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル（１．４ｇ）を、ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の、メチル４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（中間体ＩＩＩ）（２．００ｇ）および炭酸セシウム（４．８ｇ）に添加し、６０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。
収量：２．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．１２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２３４】
５５．２  ４−［２−（１−カルボキシ−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７５】
0005575275.tif 000191
５５．１からの生成物（２．１ｇ）および５０％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ中混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：１．９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２３５】
化合物５６
４−｛２−［１−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７６】
0005575275.tif 000192
【０２３６】
５６．１  ４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７７】
0005575275.tif 000193
【０２３７】
５５からの生成物（１７０ｍｇ）およびＴＢＴＵ（１５０ｍｇ）をＡＣＮ（５ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（１５０μｌ）をこの混合物に添加した。この混合物をｒｔで１５ｍｉｎの間撹拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバメート（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を５０℃で２日間撹拌した。その後、この混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で乾燥させた。
収量：１７６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．２１ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２３８】
５６．２  ４−｛２−［１−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１７８】
0005575275.tif 000194
５６．１からの生成物（３０ｍｇ）および２５％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ（２ｍｌ）中混合物をｒｔで４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。
収量：２５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２３９】
化合物５７
４−｛２−［１−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１７９】
0005575275.tif 000195
【０２４０】
５７．１  ４−｛２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８０】
0005575275.tif 000196
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ＝１：１（５ｍｌ）中の、５５からの生成物（１３０ｍｇ）に、水酸化ナトリウム溶液１Ｍ（５８０μｌ）を添加し、４０℃で一晩撹拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、塩酸１Ｍ（５８０ｍｌ）を添加した。次いでメタノールを濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層をカートリッジで分離し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：１１３ｍｇ
【０２４１】
５７．２  ４−｛２−［１−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化１８１】
0005575275.tif 000197
【０２４２】
５７．１からの生成物（１１５ｍｇ）およびＴＢＴＵ（７０ｍｇ）をＤＭＦ中（１．５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（７５μｌ）を添加し、この混合物をｒｔで５ｍｉｎの間撹拌した。エタノールアミン（２０μｌ）を添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。その後、この混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。合わせた画分を濃縮した。ＤＣＭ：ＴＦＡ＝５０：５０の混合物を残渣に添加し、この混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮した。塩酸のメタノール中溶液を添加し、この混合物を濃縮した。
収量：７０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２４３】
化合物５８
４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１８２】
0005575275.tif 000198
【０２４４】
５８．１  ４−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１８３】
0005575275.tif 000199
５５（１７０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（９０μl）からの生成物を使用して、例５６．１と同じように調製した。
収量：１３５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４５】
５８．２  ４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１８４】
0005575275.tif 000200
５７．３（１７０ｍｇ）からの生成物を使用して、例５６．２と同じように調製した。
収量：２８ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８３ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２４６】
化合物５９
４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
【化１８５】
0005575275.tif 000201
【０２４７】
５９．１  ４−｛２−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８６】
0005575275.tif 000202
５８（９０ｍｇ）からの生成物を使用して、例５７．１と同じように調製した。
収量：７３ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４８】
５９．２  ［２−（２−｛５−フルオロ−２−［６−（−ヒドロキシ−エチルカルバモイル（ｅｔｙｈｌｃａｂａｍｏｙｌ））−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−プロピオニルアミノ］−エチル］−カルバミン酸ｔｅｔ−ブチルエステル
【化１８７】
0005575275.tif 000203
５９．１からの生成物（７３ｍｇ）およびＴＢＴＵ（４８ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（４８μｌ）を添加し、この混合物をｒｔで５ｍｉｎの間撹拌してから、エタノールアミン（１１μｌ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：４０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．５６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２４９】
５９．３  ４−｛２−［１−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド
【化１８８】
0005575275.tif 000204
５９．２からの生成物（４０ｍｇ）および２５％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物をｒｔで４時間撹拌した。メタノールおよび塩酸のメタノール中溶液を添加した。次いで混合物を濃縮した。
収量：７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．９６ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２５０】
化合物６０
４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化１８９】
0005575275.tif 000205
ジオキサン（２ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（中間体ＸＸＩＶ）（１００ｍｇ）、中間体ＸＸＶＩ（１２０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を１００℃で６時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄した。
収量：１４５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．２４５ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ｍ２−ＳＢ−Ｃ１８
【０２５１】
化合物６１
４−［２−（１−エチルカルバモイル−エトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化１９０】
0005575275.tif 000206
５５からの生成物（５００ｍｇ）およびＴＢＴＵ（４００ｍｇ）をＡＣＮ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（４３０μｌ）を添加し、この混合物をｒｔで２０ｍｉｎの間撹拌してからエチルアミン（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：３６０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．８９ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：Ａ＿９
【０２５２】
５５からの生成物および対応するアミンを使用して、以下の化合物を例６１と同じように調製した。
【化１９１】
0005575275.tif 000207
【０２５３】
化合物６３
４−(［２−シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−プロピル（ｐｒｏｐｙ））−アミド
【化１９２】
0005575275.tif 000208
【０２５４】
６３．１  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１９３】
0005575275.tif 000209
１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＴＨＦの、中間体ＩＩＩ（３３３ｍｇ）、水酸化ナトリウム溶液１Ｍ（５ｍｌ）をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を塩酸で酸性化し、濾過した。
収量：２５６ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：２．２２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２５５】
６３．２  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化１９４】
0005575275.tif 000210
６３．１からの生成物（１５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（９０μｌ）を使用して、例２１．１と同じように調製した。
収量：１５７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）+
保持時間ＨＰＬＣ：１．６２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ法：００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
【０２５６】
６３．３  ４−［（２−シアノ−メチル−メトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−プロピル（ｐｒｏｐｙ））−アミド
【化１９５】
0005575275.tif 000211
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の、６３．２からの生成物（１５７ｍｇ）に、炭酸セシウム（１６５ｍｇ）を添加した。５ｍｉｎ後、２−ブロモプロピオニトリル（３７μｌ）を添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。
収量：１３０ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５７】
ＭＮＫ2−阻害
キナーゼ蛍光偏光アッセイ
アッセイ原理：Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２ａおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的（競合的）蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ−ペプチド（リガンドと呼ばれる）を含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。
【０２５８】
特異性均質キナーゼアッセイの記述
例２ａ．Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトＭｎｋ１およびヒトＭｎｋ２ａを、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより＞８０％均質に精製し、予備活性化したＥＲＫ２を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向／逆方向のプライマーペア
配列番号：１  ５’ＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＴＡＴＣＴＴＣＴＣＡＡＡＡＧＴＴＧＧ／
配列番号：２  ５’ＣＴＧＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＧＣＧＧ
配列番号：３  ５’ＡＣＡＧＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＧＣＣ／
配列番号：４  ５’ＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＴＣＣＣＡＣＣ
（下線の制限酵素認識部位を利用）をそれぞれ使用して、ヒトＭｎｋ１およびＭｎｋ２ａのオープン読み取り枠をｃＤＮＡから増幅し、ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ１（Amersham, Sweden, cat. no. 27-4580-01）のＢａｍＨＩおよびＳａｌＩ部位にクローン化した。これらの構造体は、Ｎ−末端グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを有する融合タンパク質としてのＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａ（ＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａと呼ぶ）の原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、ＧＳＴ−Ｍｎｋ１およびＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａ（２つのアイソフォームを区別しない場合にはＧＳＴ−Ｍｎｋと一般的に称する）と等しかった。ＧＳＴ−Ｍｎｋの発現は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．６９４４９）中で行った。１００μｇ／ｍｌアンピシリン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ９５１８）を補充したＬＢ−Ｂｏｕｉｌｌｏｎ（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．１．１０２８５）中で、３７℃で、細胞を培養した。培養物が０．８のＡ600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷ＬＢ／アンピシリンを添加し、培養物を２５℃に移行させ、１ｍＭイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３１６．４）で４時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、１グラムの湿質量細胞ペレット当たり、１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｔ５９４１）ｐＨ７．５、３００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ７６５３）、５％（ｗ／ｖ）グリセロール（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ５５１６）、３ｍＭ  ＤＴＴジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ９７７９））に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く４℃で４５分間の、３８０００ｇでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。
【０２５９】
溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したＧＳＴＰｒｅｐ  ＦＦ  １６／１０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−５２３４−０１）に適用した。非結合物質の除去を、３カラム容量（ＣＶ）溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、２ＣＶの溶離緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）グリセロール、２０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ４２５１））を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、ＰＤ１０脱塩カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−０８５１−０１）上でのゲル濾過によって、保存緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３，４５３−２）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５Ｍショ糖（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ０３８９）に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存した。
【０２６０】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａの活性化は、２．５μＭの精製されたＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａの濃度において、２０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ、Ｆｌｕｋａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ５４４５９）／水酸化カリウム（ＫＯＨ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ６７５１．１）ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｍ２６７０）、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ４０１９）を含む緩衝液（ＨＭＤＢ緩衝液）中の１５０ｎＭ予備活性化したＮＨｉｓ−ＥＲＫ２（調製に関してはＥＲＫ２アッセイを参照）および５０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ２６９９）を用いて、３０℃で４５分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存し、以下に詳述するＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａキナーゼアッセイに利用した。Ｍｎｋ活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。
【０２６１】
基質：真核生物の翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）のセリン２０９周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列：
配列番号：５  ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ
を有するカルボキシ末端アミド化１２マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で＞９５％に精製した（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｍｎｋキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。
リガンド：アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ（以下に描写されている）を合成し、リガンドとして使用した。
【化１９６】
0005575275.tif 000212
【０２６２】
抗体：ＳＰＦニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結合させたペプチドＮＨ２−ＣＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Ａアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、５０％の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。
【０２６３】
アッセイ構成：予備活性化したＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａをそれぞれ使用して、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、３０μＭ基質ペプチド、２０μＭ  ＡＴＰ、６０ｎＭリガンドおよび２５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ１または２．５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ２ａのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、１６ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、３０℃で４０分間である。キナーゼ反応は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、５０ｍＭエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の０．６７反応容量の１μＭ抗体の添加によって停止させる。室温での１時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、ＤＬＲＰ６５０ダイクロイックミラー（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ２０３５）、励起側に６３０ＡＦ５０バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ１０６９）、および放射側に６９５ＡＦ５５バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ３０７６）を備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＡＤマルチモードリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で作成した。
【０２６４】
Ｍｎｋタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug; 21(16): 5500-11またはScheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3): 743-54の文献に記載されている。一般的に、Ｍｎｋキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのＭｎｋ基質（以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよい）が、インビトロで酵素活性を有するＭｎｋタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Ｍｎｋタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。
【０２６５】
一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。
別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。
さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ−ＡＴＰを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。
本発明の化合物は、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２キナーゼ活性の阻害について、例２ａに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いＩＣ５０値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。
【０２６６】
【表７】
0005575275.tif 000213
0005575275.tif 000214
0005575275.tif 000215
0005575275.tif 000216
0005575275.tif 000217
【０２６７】
ＨＰＬＣ法：
方法Ａ＿１０
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
ＤＡＤ  ２００〜４２０ｎＭ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
２．００  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；４．６ｍｍ×３０ｍｍ＊２．５μｍ
【０２６８】
方法ＡＣ１
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
ＤＡＤ  ２１０〜４２０ｎＭ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．００
０．１０  ９５  ５  １．００
３．１０  ２  ９８  １．００
４．５０  ２  ９８  １．００
５．００  ９５  ５  １．００
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；４．６ｍｍ×３０ｍｍ＊２．５μｍ
【０２６９】
方法Ａ＿９
（正／負切替方法）
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
ＤＡＤ  ２００〜４２０ｎＭ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
２．００  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
【０２７０】
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；４．６ｍｍ×３０ｍｍ＊２．５μｍ
方法Ｃ＿ＳＦ＿ＴＦＡ＿ＭｅＯＨ＿Ｐ３０Ｖ＃００４＿ＣＣ＿ＺＱ１
0005575275.tif 000218
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ８０  ２０  ２．００
１．７  ０  １００  ２．００
２．５０  ０  １００  ２．００
２．６０  ８０  ２０  ２．００
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長範囲で行う。
【０２７１】
方法Ａ＿４
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ；  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
ＤＡＤ２００〜４２０ｎｍ
移動相：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を有するアセトニトリル
【０２７２】
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．００
０．１０  ９５  ５  １．００
３．１０  ２  ９８  １．００
４．５０  ２  ９５  １．００
５．００  ９５  ５  １．００
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；  ４．６×３０ｍｍ*２．５μｍ
方法ａｍｓｌ標準：
ＺＱ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓカラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ７２  １８  ５５．００
２．００  ７２  １８  ５５．００
２．５０  ６２  ３８  ５５．００
９．５０  １８  ７２  ５５．００
１０．００  ０  １００  ５５．００
１２．００  ０  １００  ５５．００
１２．５０  ０  １００  ０
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ*５μｍ
温度２５℃
【０２７３】
方法ａｍｓｌｕｎｐｏｌａｒ１：
ＺＱ２０００ＭＳ；Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ（２１０〜６００ｎｍ）；Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ５１５メークアップポンプ；Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７インジェクター／フラクションコレクター、Ｗａｔｅｒｓカラムおよびフルイディクスオーガナイザー（ＣＦＯ）
移動相：
Ａ：０．２０％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：メタノール
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ５９  ４１  ５５．００
２．００  ５９  ４１  ５５．００
２．５０  ４９  ５１  ５５．００
９．５０  ５  ９５  ５５．００
１０．００  ０  １００  ５５．００
１２．００  ０  １００  ５５．００
１２．５０  ０  １００  ０
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８；３０×１００ｍｍ*５μｍ
温度２５℃
【０２７４】
方法００２＿ＣＣ＿ＺＱ４
0005575275.tif 000219
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
１．３  ０  １００  １．５０
２．５０  ０  １００  １．５０
２．６０  ９５  ５  １．５０
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２７５】
方法００３＿ＣＣ＿ＺＱ６
0005575275.tif 000220
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５０
１．３  ０  １００  １．５０
３．００  ０  １００  １．５０
３．４０  ９５  ５  １．５０
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０℃で一定。
ダイオードアレイ検出を２１０〜５００ｎｍの波長範囲で行う。
【０２７６】
方法００４＿ＣＣ＿ＺＱ６
0005575275.tif 000221
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ８０  ２０  ２
１．７  ０  １００  ２
２．５  ０  １００  ２
２．６  ８０  ２０  ２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２７７】
方法００４＿ＣＣ＿ＺＱ７
0005575275.tif 000222
移動相：
Ａ：０．１５％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５
１．５  ９５  ５  １．５
２．０  ０  １００  １．５
固定相：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０°Ｃ。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２７８】
方法００３＿ＣＣ＿ＺＱ７
0005575275.tif 000223
移動相：
Ａ：０．０３２％ＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５  ５  １．５
１．５  ９５  ５  １．５
２．０  ０  １００  １．５
固定相：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：４０°Ｃ。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２７９】
方法００７＿ＣＣ＿ＺＱ５
0005575275.tif 000224
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ８０  ２０  ２
１．７  ０  １００  ２
２．５  ０  １００  ２
２．６  ８０  ２０  ２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２８０】
方法００７＿ＣＣ＿ＺＱ７
0005575275.tif 000225
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ８０  ２０  ２
１．７  ０  １００  ２
２．５  ０  １００  ２
２．６  ８０  ２０  ２
固定相：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
カラム温度：６０℃。
ダイオードアレイ検出は２１０〜５００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２８１】
方法Ｍ２−ＳＢ−Ｃ１８
0005575275.tif 000226
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：ＭｅＯＨ
時間（単位：ｍｉｎ）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９０  １０  ３
１．８  ０  １００  ３
２．０  ０  １００  ３
２．１５  ９０  １０  ３
２．３５  ９０  １０  ３
固定相：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  ＳＢ−Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×３０ｍｍ。
ダイオードアレイ検出は１９０〜４００ｎｍの波長範囲において行われる。
【０２８２】
方法Ｗ００１＿００１
【表１７】
0005575275.tif 000227
【配列表】
0005575275000001.app