(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)の化合物。
【化１】
0005542196.tif 000237
(I),
[式中、
Hcはテトラヒドロピラニル-であり、
R1 は下記の基であり、
【化２】
0005542196.tif 000238
式中、
Ｗはフェニルであり、
Ｖはフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
ＶはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗは、フッ素、塩素、及びF3C-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｖは、フッ素、塩素、C1-6-アルキル-、F3C-、HF2C-、FH2C-、C1-6-アルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-O-、ベンジル-O-、N-モルホリニル、及びNC-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 はH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、
R3 はH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれる]
【請求項２】
R2はＨであり、
R3はＨである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Hcが4-テトラヒドロピラニル-である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖがフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖは、フッ素、塩素、C1-4-アルキル-、F3C-、H3C-O-、シクロブチル-O-、ベンジル-O-、N-モルホリニル、及びNC-の群から選ばれる１個以上の置換基により置換されてもよい
請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
化合物が下記の化合物の群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000239
0005542196.tif 000240
0005542196.tif 000241
0005542196.tif 000242
0005542196.tif 000243
【請求項６】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000244
【請求項７】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000245
【請求項８】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000246
【請求項９】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000247
【請求項１０】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000248
【請求項１１】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000249
【請求項１２】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000250
【請求項１３】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000251
【請求項１４】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000252
【請求項１５】
下記式により表される、請求項１記載の化合物。
0005542196.tif 000253
【請求項１６】
塩の形態の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
医薬上許される塩の形態の請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
CNS 障害の治療のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
PDE9の抑制により影響される疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病を患っている患者における知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
アルツハイマー病と関連している認知障害又はアルツハイマー病を患っている患者の学習又は記憶に関連する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
アルツハイマー病の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
精神分裂症の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
癲癇の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
アルツハイマー病と関連する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
精神分裂症と関連する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
癲癇と関連する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１から１７のいずれかに記載された化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１から１７のいずれかに記載の化合物及び医薬担体を含み、別の活性成分と組み合わせてよい、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１８から２８のいずれかに記載の症状の治療のための請求項３０に記載された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記の式(I) の新規1,6−二置換ピラゾロピリミジノンに関する。
【化１】
0005542196.tif 000002
(I)
【０００２】
式中、Hc はテトラヒドロピラニル基であり、かつR1 はV−W−* であり、Ｖ及びＷは互いに独立にアリール基又はヘテロアリール基であってもよく、これらは互いに独立に必要により置換されていてもよい。
本発明の一局面によれば、新規化合物は薬物としての使用又は薬物、特に認知、集中、学習又は記憶の欠陥に関する症状の治療のための薬物の製造のためである。このような症状は、例えば、アルツハイマー病と関連していてもよい。新規化合物はまた、例えば、薬物の製造及び／又は、例えば、アルツハイマー疾患の治療における使用、特にアルツハイマー病と関連する認知障害のためである。本発明の化合物はPDE9インヒビターである。
【背景技術】
【０００３】
ホスホジエステラーゼ9A（PDE9A）の抑制はアルツハイマー病のようなCNS障害のため又は脳のあらゆるその他の神経変性プロセスのための認知障害の治療についての新しい入手経路を見つけるための現在の概念の一つである。本発明により、この概念に従う新規化合物が提供される。
ホスホジエステラーゼ9Aはホスホジエステラーゼの広範なファミリーの一員である。これらの酵素は環状ヌクレオチド5’-3’環状アデノシンモノホスフェート（cAMP）及び5’-3’環状グアノシンモノホスフェート（cGMP）のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド（cAMP及びcGMP）は重要な第二メッセンジャーであり、それ故、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの夫々がとりわけ（しかし専らではなく）タンパク質キナーゼを再活性化する。cAMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＡ（PKA）と称され、またcGMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＧ（PKG）と称される。活性化されたPKA及びPKGは順に幾つかの細胞エフェクタータンパク質（例えば、イオンチャンネル、Ｇタンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子）をリン酸化することができる。第二メッセンジャーcAMP及びcGMPが多種の器官中で多種の生理プロセスを調節することがこの方法で可能である。しかしながら、環状ヌクレオチドはまたエフェクター分子に直接作用することができる。こうして、例えば、cGMPはイオンチャンネルに直接作用することができ、こうして細胞イオン濃度に影響することができることが知られている (Weiら, Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64中の総説)。ホスホジエステラーゼ（PDE）はcAMP及びcGMPの活性のため、ひいては順に相当する生理プロセスのための調節メカニズムである。PDEは環状モノホスフェートを不活性モノホスフェートAMP及びGMPに加水分解する。現在、11のPDEファミリーが相当する遺伝子の配列相同性に基づいて特定されていた。ファミリー内の個々のPDE遺伝子が文字により区別される（例えば、PDE1A及びPDE1B）。遺伝子内の異なるスプライス変異体がまた生じる場合、これがその後に文字の後の追加のナンバリングにより示される（例えば、PDE1A1）。
【０００４】
ヒトPDE9Aは1998年にクローン化され、配列決定された。その他のPDEとのアミノ酸同一性は34％を超えず（PDE8A）、また決して28％未満ではない（PDE5A）。170ナノモル(nM)のMichaelis-Menten 定数(Km)により、PDE9AはcGMPについての高いアフィニティーを有する。加えて、PDE9AはcGMPについて選択的である (cAMPについてのKm=230 マイクロモル（μM）)。PDE9AはcGMP結合ドメインを持たず、その酵素活性がcGMPにより調節されないことを示唆する。PDE9Aはヒトとりわけ睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓中で発現されることがウェスタンブロット分析で示されていた。最高の発現が脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸、及び脾臓中で見られた (Fisherら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wangら, Gene, 2003, 314, 15-27)。ヒトPDE9Aの遺伝子は染色体21q22.3に配置され、21エキソンを含む。PDE9Aの４種の選択的スプライス変異体が同定されていた (Guipponiら, Hum. Genet., 1998, 103, 386-392)。古典的PDEインヒビターはヒトPDE9Aを抑制しない。こうして、IBMX、ジピリダモール、SKF94120、ロリプラム及びビンポセチンは100 マイクロモル（μM）までの濃度で分離された酵素についての抑制を示さない。35マイクロモル（μM）のIC50がザプリナストについて実証されていた(Fisherら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564)。
【０００５】
マウスPDE9Aは1998年にSoderling ら (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)によりクローン化され、配列決定された。これは、ヒト形態のように、70ナノモル(nM)のKmでcGMPについての高いアフィニティーを有する。特に高い発現がマウスの腎臓、脳、肺及び肝臓中に見られた。マウスPDE9Aは200 マイクロマル以下の濃度のIBMXにより抑制されず、ザプリナストについてのIC50は29マイクロマルである(Soderlingら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)。PDE9Aはラットの脳の或る領域で強く発現されることがわかった。これらとして、嗅球、海馬、皮質、基底核及び基底前脳が挙げられる (Andreevaら, J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076)。特に海馬、皮質及び基底前脳が学習プロセス及び記憶プロセスに重要な役割を果たす。
既に上記されたように、PDE9AはcGMPについての特に高いアフィニティーを有することにより区別される。それ故、PDE9AはPDE2A (Km=10マイクロモル（μM）; Martinsら, J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A (Km=4 マイクロモル（μM）; Francisら, J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626)、PDE6A (Km=17マイクロモル; Gillespie 及びBeavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) 及びPDE11A (Km=0.52マイクロモル; Fawcettら, Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)とは対照的に、低い生理学的濃度でさえも活性である。PDE2A (Murashimaら, Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)とは対照的に、PDE9Aの触媒活性はcGMPにより増大されない。何とならば、それはGAFドメイン（PDE活性がアロステリック的に増大されるcGMP結合ドメイン）を有しないからである (Beavoら, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179)。それ故、PDE9Aインヒビターは基準cGMP濃度の増大をもたらし得る。
この概説はPDE9A が特徴的かつ特異な様式で特別な生理プロセスに携わることを明らかにし、これがPDE9A の役割をその他のPDE ファミリー員のいずれからも特徴的に区別する。
WO 04099210はPDE9インヒビターである6-アリールメチル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。これらの化合物はピラゾロピリミジンの１位に非芳香族複素環部分を有しない。
WO 04096811は１型糖尿病及び２型糖尿病を含む、糖尿病、高血糖、異常脂血症、損なわれたグルコーストレランス、メタボリック症候群、及び／又は心血管疾患の治療のためのPDE9インヒビターとしての複素環式二環を開示している。
【０００６】
その他の従来技術は化学的に同様のヌクレオシド誘導体に関する。例として、それはWO 02057425（これはヌクレオシド誘導体を開示しており、これらはRNA依存性RNAウイルスポリメラーゼのインヒビターである）、又はWO 01060315（これはＣ型肝炎感染症の治療のためのヌクレオシド誘導体を開示している）又はEP679657（これはリボヌクレオシド類似体として利用できる化合物を開示している）又はUS2002058635（これはプリンL-ヌクレオシド化合物を開示しており、その中でプリン環及び糖の両方が変性され、官能化され、又はその両方である）に言及されている。こうして、糖は、例えば、少なくとも一つのエステル化されたOH基を示す必要がある。
WO 06084281はスルホンアミド部分を有するE1活性化酵素のインヒビターを開示している。
WO 05051944は細胞増殖及び感染を伴なう疾患の如きヌクレオシド類似体関連疾患の治療のための、オキセタン含有ヌクレオシドを開示している。
WO 9840384 はPDE1、２及び５インヒビターであり、心血管及び脳血管の疾患及び尿生殖器系の疾患の治療に使用し得るピラゾロピリミジノンを開示している。
CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013は、冠状血管拡張作用を有し、心筋血流の乱れの治療に使用し得るピラゾロピリミジンを記載している。
US3732225は坑炎症作用及び血液グルコース低下作用を有するピラゾロピリミジンを記載している。
DE2408906は、例えば、浮腫の治療のための抗菌薬及び坑炎症薬として使用し得るスチリルピラゾロピリミジノンを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化が生物学的活性に関する重要な変化、夫々異なる標的酵素に対するアフィニティーの変化をもたらす。
それ故、本発明の目的は、特に疾患又は症状（これらの治療はPDE9A変調により得られる）に鑑みて、薬物の開発の目的のためにPDE9Aを有効に変調する、本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を提供することである。
本発明の別の目的はCNS障害の治療のための薬物の製造に有益である化合物を提供することである。
本発明の更に別の目的は有利な安全性プロフィールを示す化合物を提供することである。
本発明の別の目的はその他のPDE ファミリー員及びその他の薬理学的標的よりもPDE9A 抑制に有利な選択的に有利なプロフィールを有し、これにより治療上の利点を与え得る化合物を提供することである。
更に別の目的は治療のためだけでなく、相当する疾患又は症状の予防又は軽減のためのこのような薬物を提供することである。
更に、本発明は本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物、及び医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
更に、本発明は哺乳類に治療有効量の本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を投与することを特徴とする、このような治療を要する哺乳類、好ましくはヒトの本明細書に記載された症状のいずれかの治療方法を提供する。
更に、本発明は治療薬によるヒト又は動物生体の治療の方法における使用のための、本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は下記の定義（置換基が一層良好に読まれるために太字で印刷されている）とともに一般式(I)により特徴づけられる。
【化２】
0005542196.tif 000003
(I),
【０００９】
置換基Hcは下記の定義Hci により定義され、そのインデックスｉはHc1 から更に好ましいもの (即ち、Hc2) へと以下同様に高くなる、好ましさの順序を記載する。
Hc1: 
Hc はテトラヒドロピラニルであり、
その１個以上の炭素環原子は必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個又は、適当な場合には、１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよい。
Hc2:
Hc は4-テトラヒドロピラニルであり、
その１個以上の炭素環原子は必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個又は、適当な場合には、１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよい。
Hc3:
Hc  は未置換4-テトラヒドロピラニルである。
Hc がテトラヒドロピラニル（未置換又は置換）である時はいつでも、それは前記テトラヒドロピラニルの環炭素原子の一つによりスカフォード（実際には窒素番号１、定義“スカフォード”を参照のこと、(=N1)）に結合されることが明らかであろう。
置換基R1 は下記の定義R1.j により定義され、そのインデックスｊはR1.1 からR1.2 のような更に好ましい定義へと以下同様に高くなる、好ましさの順序を記載する。
R1.1:
R1 は下記の基であり、
【００１０】
【化３】
0005542196.tif 000004
式中、
Ｗはフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｖはフェニル又はヘテロアリールであり、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.2:
R1 は下記の基であり、
【００１１】
【化４】
0005542196.tif 000005
式中、
Ｗはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.3:
R1 は下記の基であり、
【００１２】
【化５】
0005542196.tif 000006
式中、
Ｗはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.4:
R1 は下記の基であり、
【００１３】
【化６】
0005542196.tif 000007
式中、
Ｗはフェニル又はピリジニルであり、
Ｖはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくはＷ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R1.5:
R1 は下記の基であり、
【００１４】
【化７】
0005542196.tif 000008
式中、
Ｗはフェニル又はピリジルであり、
Ｖはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、また
Ｖが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R1.6:
R1 は下記の基であり、
【００１５】
【化８】
0005542196.tif 000009
式中、
Ｗはフェニルであり、Ｗは必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Ｖはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Ｖが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた１〜４個、好ましくは１個又は２個、更に好ましくは１個の置換基により置換されていてもよく、
ＶがＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置である。
R1 の夫々の定義(即ち、R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5, R1.6) につき、
・Ｖがオキサジアゾリルであってもよい時はいつでも、好ましい異性体が1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、
・Ｖがトリアゾリルであってもよい時はいつでも、好ましい異性体が1,2,4-トリアゾール-1-イルであり、
・Ｖがピラゾリルであってもよい時はいつでも、それがピラゾール-1-イル又はピラゾール-4-イルであることが好ましく、
・Ｖがフラニルであってもよい時はいつでも、それがフラン-2-イルであることが好ましく、
・Ｖがピリジルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは2-、3-又は4-ピリジル、更に好ましくはピリジン-2-イルであってもよく、
・Ｖがピリミジニルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは5-ピリミジニルであってもよく、
・Ｖがピリダジニルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは3-又は4-ピリダジニルであってもよい。
R2:
R2 はＨ、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル-の群から選ばれ、R2はＨであることが好ましい。
R3:
R3 はＨ、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル-の群から選ばれ、R3はＨであることが好ましい。
本発明のあらゆる化合物の潜在的な異性体、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、及び／又は付加塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、或いはこれらの組み合わせが同様に本発明の主題である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式(I) の化合物の個々の一般的（属）実施態様は上記Hci 、R1.j 並びにR2 及びR3の群により特定される。こうして上記定義が与えられると、本発明の好ましい個々の化合物実施態様はR2 及びR3が先に定義されたとおりである場合、及び夫々の文字ｉ及びｊについて個々の数値が与えられる場合に用語(Hci, R1.j) により完全に特徴づけられる。インデックスは互いに独立に変化する。
下記のマトリックス表（表１）は、例示を示し、また最初の行から最後の行へと増大する好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-24を示す。これは表１の最後の行中のエントリーにより表される、実施態様E-24が最も好ましい実施態様であることを意味する。
表１：本発明の好ましい一般的（属）実施態様E-1 〜E-24：
本発明の化合物が下記の表とともに一般式(I) により特徴づけられる。
【００１７】
【化９】
0005542196.tif 000010
(I),
【００１８】
【表１】
0005542196.tif 000011
【００１９】
【表２】
0005542196.tif 000012
【００２０】
【表３】
0005542196.tif 000013
【００２１】
脚注:
1) 定義はR2 がＨ、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 及びC1-3-アルキル- の群から選ばれることを表し、R2がＨであることが好ましい。
2) 定義はR3 がＨ、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 及びC1-3-アルキル- の群から選ばれることを表し、R3がＨであることが好ましい。
表１の全てのこれらの実施態様において、R2 及びR3 の夫々がＨであることが好ましい。
適当な場合、本発明の主題はまたあらゆる化合物のイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、及び塩、特に適した無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
本発明の一つのこのような実施態様は一般式(I) の化合物及びその塩、好ましくはその医薬上許される塩に関する。
【００２２】
【化１０】
0005542196.tif 000014
(I),
【００２３】
式中、
Hc がテトラヒドロピラニル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は、適当な場合には、２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１１】
0005542196.tif 000015
【００２４】
式中、
Ｗがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
-* はＷが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、R2がＨであることが好ましく、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである。
【００２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hcがテトラヒドロピラニル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１２】
0005542196.tif 000016
【００２６】
式中、
Ｗがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
【００２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１３】
0005542196.tif 000017
【００２８】
式中、
Ｗがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１４】
0005542196.tif 000018
【００２９】
Ｗがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
好ましくは、Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１５】
0005542196.tif 000019
【００３０】
式中、
Ｗがフェニル又はピリジルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
またＶが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
【００３１】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その１個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
【化１６】
0005542196.tif 000020
【００３２】
式中、
Ｗがフェニルであり、Ｗが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Ｖがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Ｖが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル- 、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた１〜４個、好ましくは１又は２個、更に好ましくは１個の置換基により置換されていてもよく、
ＶがＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
【００３３】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
【化１７】
0005542196.tif 000021
【００３４】
式中、
Ｗがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくは、Ｗ及びＶが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
【００３５】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
【化１８】
0005542196.tif 000022
【００３６】
Ｗがフェニル又はピリジルの群から選ばれ、
Ｖがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Ｖが好ましくはＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
Ｗが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
またＶが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
【００３７】
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた１個又は適当な場合には１個もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、また１個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
【化１９】
0005542196.tif 000023
【００３８】
式中、
Ｗがフェニルであり、Ｗが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Ｖがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Ｖが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた１〜４個、好ましくは１個又は２個、更に好ましくは１個の置換基により置換されていてもよく、
ＶがＷの２位に結合され、それによりＷの１位が式(I) 中のCR2R3 基へのＷの結合位置であり、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
特に好ましい化合物
下記の表（表２）に提示された化合物の夫々が本発明によれば特別かつ個々に好ましい。リストされた化合物が節“例示の実施態様”に詳しく記載されている。下記のリストは本発明の特別な化合物を“中性”化合物、即ち、塩等の形態ではない化合物として表す。例番号は節“例示の実施態様”記載のナンバリングと一致する。更に特別な情報が節“例示の実施態様”に見られる。
表２：好ましい特別な実施態様  その参照番号は実験部分に使用されるものと一致する。最初の欄は実施例番号／参照番号を夫々表し、第二の欄は構造を表す。
【００３９】
【化２０】
0005542196.tif 000024
【００４０】
0005542196.tif 000025
【００４１】
0005542196.tif 000026
【００４２】
0005542196.tif 000027
【００４３】
0005542196.tif 000028
【００４４】
0005542196.tif 000029
【００４５】
0005542196.tif 000030
【００４６】
0005542196.tif 000031
【００４７】
0005542196.tif 000032
【００４８】
本発明はまたリストされた化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの形態の表２の化合物に関する。
上記表（表２）はまた更に一般式(I) 並びに表１の一般的（属）実施態様E-1〜E-24及び表３のE-25〜E-48の読み方を説明し、例えば、化合物261、6-[2-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ [3,4-d]ピリミジン-4-オンは、Hc がテトラヒドロピラン-4-イルであり、R1 を構築するＶ及びＷ(即ち、V-W-*) がＷ＝フェニル（前記フェニルがその１位により式(I)のCR2R3 基に結合されている）；Ｖ＝5-メトキシ-ピリジン-2-イル（ＶがＷの２位に結合されている（即ち、Ｗが1,2置換パターン／オルト置換を有する））と定義され、かつR2 及びR3 がＨである一般式(I)と一致する。
【００４９】
本発明の更なる実施態様
本発明の別の実施態様は化合物が例参照番号: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234 を有する表２の化合物、そして適当な場合にはこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの群から選ばれる、一般式(I)の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は化合物が例参照番号: 230-5; 239; 240; 241; 242; 243; 244; 245; 246; 247; 248; 249; 250; 251; 252; 253; 254; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263 を有する表２の化合物そして適当な場合にはこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの群から選ばれる、一般式(I)の化合物に関する。
本発明の実施態様の別の組が表３により定義される。
表３：下記の表とともに一般式(I)により特徴づけられる化合物
【００５０】
【化２１】
0005542196.tif 000033
(I),
【００５１】
【表４】
0005542196.tif 000034
【００５２】
【表５】
0005542196.tif 000035
【００５３】
【表６】
0005542196.tif 000036
【００５４】
但し、化合物が例参照番号: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234を有する表２の化合物又は適当な場合にはこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの群から選ばれる化合物ではないことを条件とする。
脚注：
3) 定義はR2 がH-、フッ素、F3C- 、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がＨであることを表す。
4) 定義はR3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C- 、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がＨであることを表す。
表３の全てのこれらの実施態様において、R2 及びR3 の夫々がＨであることが好ましい。
適当な場合には、本発明の主題はまたこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の一実施態様において、上記実施態様のいずれかにおけるHc が下記の式D1により特定される基であり得ることが好ましいかもしれない。
【００５５】
【化２２】
0005542196.tif 000037
(D1),
【００５６】
式中、* は一般式(I)中のピラゾロ基への結合位置であり、その時、位置** ではそれが結合される一体の-CH2- 基を有する置換基がなく、又は更に好ましくは、この位置** には置換基が全くない。
本発明の別の実施態様において、Hc がテトラヒドロピラニルであるためには、環酸素原子に対しアルファ位に結合されているCH3-基がないことが上記実施態様のいずれかにおいて好ましいかもしれない。
本発明の別の実施態様において、Hc がテトラヒドロピラニルであるためには、環酸素原子に対しアルファ位に結合されているC1-6-アルキル-基がないことがまた上記実施態様のいずれかにおいて好ましいかもしれない。
使用された用語及び定義
本明細書に特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。例として、特別な置換基又は原子が水素についてＨ、窒素についてＮ、炭素についてＣ、酸素についてＯ、硫黄についてＳ等のように、それらの１又は２文字コードで示されることが挙げられる。必要により、しかし必須ではなく、その文字は結合を示すためのハイフンにより追随される。明細書に使用されるように、また逆に明記されない限り、下記の用語は示される意味を有し、また下記の通例が従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6 アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に名を挙げられる基はその基の結合位置であり、例えば、“アルキル-O-”は式アルキル-O-の１価の基（これはその酸素原子を介して結合される）（即ち、アルコキシ）を意味する。置換基の用語がマイナスのサイン又はハイフン、即ち、-で始まり、又は終わる場合、このサインは上記例アルキル-O-中のように結合位置を強調し、この場合“Ｏ”はアルキル-O- が置換基である基に結合される。特に以下に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、達成される。
一般に、用語が所定の状況で特別に定義される場合、このような特別な定義はこのパラグラフに概説されたような更に一般の定義を支配すべきである。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化学名又は構造中に明示されない限り、全ての“互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物”（化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。特別な定義が支配的である。
本明細書に明らかに、又は暗黙に使用される“置換され”という用語は、表示された原子のあらゆる１個以上の水素原子が置換基の示された群の員で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられないことを条件とする。置換基（例えば、オキソ置換基）が二重結合を介して結合される場合には、このような置換基は指定された原子にある２個の水素原子を置換する。その置換は安定な化合物をもたらすべきである。この状況における“安定な”は医薬の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用されるために化学的かつ物理的に充分に安定である化合物を意味することが好ましい。
【００５７】
置換基が特定されない場合、それは水素であるべきである。
“必要により置換されていてもよい”という用語は相当する基が置換されており、又は置換されていないことを意味する。
“医薬上許される”という語句は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは病気がなく、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とよくつり合っている、これらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“一種以上の医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩、好ましくは付加塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。塩基性官能基（例えば、アミノ基）を有する本発明の化合物の医薬上許される塩の例として、鉱酸塩又は有機酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。酸性特性を有する化合物はアルカリ塩基又は有機塩基と塩を生成してもよい。医薬上許される塩は、例えば、無毒性の無機又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導された塩；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製された塩が挙げられる。
本発明の医薬上許される塩は塩基性特性又は酸性特性を有する親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩は塩基性特性を有する本発明の化合物を水もしくは有機溶媒中で、又はその２種の混合物中で化学量論量の適当な酸と（夫々、酸性特性を有する化合物を化学量論量の適当な塩基と）反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【００５８】
“プロドラッグ”はこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合に本発明の活性親薬物を生体内に放出する化合物と考えられる。本発明のプロドラッグはこれらの変性が生理条件下で初期の官能基に再変換されるような方法で本発明の化合物中に存在する官能基を変性することにより調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基（これは、本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合に、前記ヒドロキシル基、アミノ基、又はスルフヒドリル基を遊離するように再変換される）に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
“代謝産物”は生体内で生成される本発明の化合物の誘導体と考えられる。活性代謝産物は薬理学的作用を生じるこのような代謝産物である。本発明の化合物の代謝産物、特に活性代謝産物は同様に本発明の主題であることが認められるであろう。
化合物の幾つかは“溶媒和物”を生成し得る。本発明の目的のために、“溶媒和物”という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物はその配位が水により起こる溶媒和物の特別な形態である。本発明によれば、その用語は固体溶媒和物、例えば、無定形又は更に好ましくは結晶性の溶媒和物に使用されることが好ましい。
“スカフォード”：本発明の化合物のスカフォードは下記のコアー構造により表される。その環員原子の位置の命数法が太字で示される。
【００５９】
【化２３】
0005542196.tif 000038
【００６０】
このスカフォードはその互変異性体の“エノール”形態により記載し得ることが当業者に明らかであろう。
【化２４】
0005542196.tif 000039
【００６１】
本発明の状況において、スカフォードの両方の構造表示は、たとえその二つの表示の一つのみが提示されているとしても、本発明の主題と考えられるべきである。限定又は束縛であると意味されないが、周囲条件下、それとともに前記化合物を含む医薬組成物について妥当な条件である条件下の化合物の大半について、互変異性体形態の平衡はピラゾロピリミジン-4-オン表示の側にある。それ故、全ての実施態様がピラゾロピリミジン-4-オン誘導体又は更に正確にはピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン誘導体として表される。
“結合”：環系又は特定の基の化学式中で、置換基が下記の式中の原子又は“RyR” のような基に直接結合されている場合、これはその置換基が相当する原子のみに結合されていることを意味すべきである。しかしながら、RxR のような置換基から結合がその環系の原子に特別に結合されないが、その環又は基の中心に向かって描かれている場合、これは特にことわらない限りこの置換基“RxR” がその環系／基のあらゆる有意な原子に結合されてもよいことを意味する。
【００６２】
【化２５】
0005542196.tif 000040
【００６３】
結合記号“- ”（＝マイナス記号） 又は記号“-*”（＝アステリスクにより追随されるマイナス記号）  は置換基がその分子／スカフォードの相当する残部に結合される結合を表す。マイナス記号が充分に明らかであるとは思えない場合には、アステリスクがその分子／スカフォードの相当する主要部との前記結合の結合の位置を決めるために結合記号“-”に加えられてもよい。
一般に、本明細書に定義されたヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基の一つへの結合はこのようなヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基の炭素環原子又は必要により窒素環原子を介して行なわれてもよい。
この出願に使用される“アリール”という用語はフェニル基、ビフェニル基、インダニル基、インデニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を表し、それはフェニル基又はナフチル基、更に好ましくはフェニル基を表すことが好ましい。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる状況における“アリール”の使用について適用される。
“C1-n-アルキル”という用語は１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表し、式中、ｎは２、３、４、５又は６の群から選ばれた数値である。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況における“アルキル”の使用について適用される。
【００６４】
“C1-n-アルキル”という用語が、例えば、“C1-n-シクロアルキル-C1-n-アルキル-O-”中のように二つのその他の基／置換基の中間に使用される場合には、これはその“C1-n-アルキル”部分が前記の二つの基を橋かけすることを意味する。本例において、それは “シクロプロピル-メチル-オキシ-”中のようにC1-n-シクロアルキルを酸素と橋かけする。このような場合に、“C1-n-アルキル” はメチレン（-CH2-）、エチレン（例えば、-CH2-CH2-）等のような“C1-n-アルキレン”スペーサーの意味を有することが明らかであろう。“C1-n-アルキル”により橋かけされる基はそのあらゆる位置で“C1-n-アルキル”に結合されてもよい。右手の基はアルキル基の遠位の右手末端に配置され、左手の基はアルキル基の遠位の左手側に配置されることが好ましい（例えば、HO-C3-アルキル-について、3-ヒドロキシ-プロパン-1-イル）。同じことがその他の置換基について適用される。
“C3-n-シクロアルキル”という用語は３〜ｎ個のＣ環原子を有する飽和単環式基を表す。ｎは４〜７（＝４、５、６又は７）の値を有することが好ましい。炭素原子以外の環原子はない。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“シクロアルキル”について適用される。
【００６５】
この出願に使用される“ヘテロアリール”という用語はその環系それ自体内に少なくとも１個のＣ原子に加えて独立にＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む、複素環の、単環式又は二環式芳香族環系を表す。単環式環系は５〜６個の環員からなることが好ましく、二環式環系は８〜10個の環員からなることが好ましい。３個までのヘテロ原子、更に好ましくは２個までのヘテロ原子、更に好ましくは１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールが好ましい。好ましいヘテロ原子はＮである。このような部分の例はベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[1,4]-オキサジニル、ベンゾオキサゾール-2-オンイル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、シノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロインドリル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロイソインドリル、6,7-ジヒドロピロリジニル、ジヒドロキノリン-2-オンイル、ジヒドロキノリン-4-オンイル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクロメニル、イソインドリル、イソキノリン-2-オンイル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、オキサゾロピリジル、オキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル、1-オキソインダニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル (ピリジニル) 、ピリジル-N-オキサイド、ピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリン-4-オンイル、キノリニル、キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、チエノ[3,2-b]ピロリル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエニル、トリアジニル、又はトリアゾリルである。
【００６６】
好ましいヘテロアリール基は相当する状況で定義される。
定義ピラゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表すことが好ましい。
定義イミダゾールは異性体1H-、2H- 及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-[1,2,4]-トリアゾールだけでなく、1H-、2H- 及び4H-[1,2,3]-トリアゾールを含む。それ故、定義トリアゾリルは1H-[1,2,4]-トリアゾール-1-、-3- 及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3- 及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-、-4- 及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-、-4- 及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-、-4- 及び-5-イルだけでなく、4H-[1,2,3]-トリアゾール-4- 及び-5-イルを含む。
用語テトラゾールは異性体1H-、2H- 及び5H-テトラゾールを含む。それ故、定義テトラゾリルは1H-テトラゾール-1- 及び-5-イル、2H-テトラゾール-2- 及び-5-イル 並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
定義インドールは異性体1H- 及び3H-インドールを含む。用語インドリルは1H-インドール-1-イルを表すことが好ましい。
用語イソインドールは異性体1H- 及び2H-イソインドールを含む。
【００６７】
この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“ヘテロアリール”について適用される。
本発明の状況内の“ヘテロシクロアルキル”という用語は飽和３〜８員、好ましくは５員、６員もしくは７員環系又は5-12員二環式環系を表し、これらの環原子は炭素原子及びＮ、Ｏ、及び／又はＳ（そのＳは必要によりSO又はSO2の形態であってもよい）から選ばれた、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子である。１個、２個、又は３個、更に好ましくは１個ののヘテロ原子が好ましい。
炭素環原子の好ましい数はＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた前記の１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子の他に３〜７個である。このようなヘテロシクロアルキル基がC3-7-ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
５個、６個、又は７個の環原子（そのうちの１個又は２個がヘテロ原子であり、残りがＣ原子である）を有する飽和ヘテロシクロアルキル環が好ましい。
ヘテロシクロアルキルについての好ましい例として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基が挙げられる。
この定義は更なる特別な定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“ヘテロシクロアルキル”について適用される。
“オキソ”という用語は二重結合により結合されている置換基としての酸素原子を表し、それはＣ原子に結合されることが好ましい。オキソが置換基として使用される場合、オキソが未置換化合物の相当する原子の二つの水素原子を置換する。
“ピリジル”及び“ピリジニル”という用語はピリジン置換基を定義するのに同等に（平行に）使用される。
【００６８】
本明細書に使用される“予防”又は“予防措置”という表現は前記症状を発生するリスクが、特に前記症状につき高められたリスク又は相当する病歴を有する患者で軽減されるという意味で同義と理解されるべきである。こうして、本明細書に使用される“疾患の予防”という表現は疾患の臨床的発症の前に疾患を発生するおそれのある個体の管理及びケアーを意味する。本発明の目的は疾患、症状又は障害の発生と闘うことであり、症候又は病気の発生を予防もしくは遅延し、また関連する疾患、症状又は障害の発生を予防又は遅延するための活性化合物の投与を含む。前記予防措置の成功は予防措置のない均等の患者集団と較べてこの症状のおそれのある患者集団内の前記症状の減少された発生率により統計的に反映される。
“措置”又は“治療”という表現は特別な指示の症候を軽減するための症候措置又は症状を反転もしくは部分的に反転し、又は症状及びその重度に応じて、指示の進行を可能な限り遅延するための原因措置を含む、発現、急性又は慢性の形態の前記症状の一つ以上を既に発生した患者（例えば、ヒト）の治療措置を意味することが好ましい。こうして、本明細書に使用される“疾患の措置”という表現は疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。措置の目的は疾患、症状、障害又はこれらの症候と闘うことである。措置は疾患、症状又は障害を排除又は制御するためだけでなく、疾患、症状又は障害と関連する症候又は病気を軽減するための活性化合物の投与を含む。
下記のスキームは本発明の化合物の製造方法を例として一般に説明すべきである。略記された置換基はスキームについての文脈内で特に定義されない場合には式(I)の実施態様について定義されたとおりであってもよい。
スキーム1
【００６９】
【化２６】
0005542196.tif 000041
【００７０】
スキーム１：第一の工程において、2-エトキシメチレン-マロノニトリルをエタノールのような適当な溶媒中で塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で加熱することにより一置換ヒドラジンと縮合して相当する5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを生成する。これらの化合物を第二の工程で、例えば、アンモニア（水中25％）及び過酸化水素（水中35％）によるエタノール溶液の処理により相当するアミドに変換する。第三の工程において、カルボン酸エステルとともに塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で、又はカルボン酸と活性化試薬（例えば、ポリリン酸）とともに加熱してピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを最終生成物としてもたらす[例えば、A. Miyashitaら, Heterocycles 1990, 31, 1309ffを参照のこと]。
スキーム２及び３は最終化合物を調製するための別法を示す：これらの例示された製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを第一の工程で適当なエステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で好適な求電子試薬でアルキル化する。
スキーム２
【００７１】
【化２７】
0005542196.tif 000042
【００７２】
スキーム３
【化２８】
0005542196.tif 000043
【００７３】
スキーム４及び５は最終化合物を調製するための別法を示す：例示された製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを第一の工程で (2-ブロモ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で、例えば、スズキ又はウルマン型反応条件を使用して芳香族又はヘテロ芳香族残基により臭素原子を置換する。また、スキーム５に示されるように、芳香族又はヘテロ芳香族残基を最初にフェニル-アセトニトリル残基に挿入し、第二の工程で5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドと縮合する。
スキーム４
【００７４】
【化２９】
0005542196.tif 000044
【００７５】
スキーム５
【化３０】
0005542196.tif 000045
【００７６】
更に、最終化合物の合成はまたボロン酸誘導体の調製、続いて第二工程におけるスズキ型クロスカップリングにより行ない得る（スキーム６）。
スキーム６
【化３１】
0005542196.tif 000046
【００７７】
スキーム７は最終化合物を調製するための別法を示す：例示された製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを第一の工程で (2-シアノ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程でニトリル基を５員ヘテロ芳香族基に変換する。
スキーム７
【化３２】
0005542196.tif 000047
【００７８】
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを調製するための更なる別法が当業界で知られており、本発明の化合物を合成するのに同様に使用し得る(例えば、P. Schmidt ら, Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.を参照のこと)。
スキーム１の工程１で使用される、一置換ヒドラジン誘導体は相当するメシレート誘導体の求核的置換（スキーム８）又はスキーム９に示されるヒドラゾン中間体の還元 [例えば、J.W. Timberlakeら, “Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,編集; 1975, 4章; S. C. Hung ら, Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照のこと]により調製し得る。
スキーム８
【００７９】
【化３３】
0005542196.tif 000048
【００８０】
そのテトラヒドロピラニル基は必要により定義されたように更に置換されていてもよい。
スキーム９
【化３４】
0005542196.tif 000049
【００８１】
そのテトラヒドロピラニル基は必要により定義されたように更に置換されていてもよい。
更なる情報がまたWO04099210 (特に９頁、最後のパラグラフ〜14頁、８行、参考として本明細書に含まれる)に見られる。
本発明の化合物は予測し得なかった有益な範囲の薬理学的効果を示す。それらは特にPDE9Aの抑制を特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物はPDE9A抑制に関する明らかな優先性（選択性）でもって、PDE9ファミリー又はその他のPDEファミリー内の特別な員を抑制又は変調することに鑑みて高い選択性プロフィールを示す。
本発明の化合物は医療措置の目的に有利な安全性プロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は医療措置の目的のために時間の或る期間にわたっての代謝安定性に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は医療措置の目的のために生物利用能に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
【００８２】
治療の方法
本発明は疾患の措置に有効と考えられる、化合物に関する。本発明の化合物はホスホジエステラーゼ9Aの有効かつ選択的インヒビターであり、かつ薬物の開発に使用し得る。このような薬物はPDE9Aの抑制が治療効果、予防効果又は疾患軽減効果を生じ得る疾患の治療に使用されることが好ましい。薬物は特に状況／疾患／症候群、例えば、軽度の認知障害、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、精神分裂症又はコルサコフ病で生じるもののような、知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するのに使用されることが好ましい。
本発明の別の局面はPDE9A変調により影響を受けやすい疾患、特に不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病（型１又は型２糖尿病を含む）、高血糖、脂質異常症(dyslipidemia)、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療に関する。
こうして、本発明の医療局面は本明細書に概説された本発明の一般的（属）実施態様のいずれかの化合物又は特別に開示されたもの（“種”）の群から選ばれた化合物が薬物として使用されると考えられることに要約し得る。
このような薬物はCNS疾患の治療のためであることが好ましい。
【００８３】
別の使用において、薬物はCNS疾患の治療のためであり、その治療はPDE9の抑制により影響を受け易い。
別の使用において、薬物はPDE9、特にPDE9Aの抑制により影響を受け易い疾患の治療のためである。
別の使用において、薬物は知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、回復及び／又は予防のためである。
別の使用において、薬物は年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳トラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病に関係する認知障害の治療、回復及び／又は予防のためである。
別の使用において、薬物はアルツハイマー病の治療のためである。
別の使用において、薬物は睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病、高血糖、脂質異常症、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療のためである。
本発明の更なる局面において、本発明は症状及び疾患の先にリストされた群から選ばれた症状又は疾患の治療又は予防の方法に関し、その方法はそれを要するヒトにおける治療有効量の本発明の化合物の投与を含む。
【００８４】
医薬組成物
投与のための薬物（これらはまた本発明の主題である）は、治療有効量の本発明の化合物及び医薬担体を含む。“治療有効量”は、薬物が患者の症状に適した適当な養生法により適用される場合に、式(I)の前記化合物の量が相当する疾患を有効に治療し、予防し、もしくはその進行を減速し、又はさもなければこのような疾患を患っている患者の状態を回復するのに充分であることを意味する。それは単一療法における“治療有効量”が別の薬物との組み合わせ療法における“治療有効量”とは異なる場合であるかもしれない。
１日当り適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は0.1mgから5000mgまで、好ましくは0.1mgから1000mgまで、好ましくは2mgから500mgまで、更に好ましくは5mgから250mgまで、最も好ましくは10mgから100mgまでであってもよい。投薬単位（例えば、錠剤）は好ましくは本発明の化合物２〜250mg、特に好ましくは10〜100mgを含んでもよい。
実際の医薬有効量又は治療用量は当業者により知られている因子、例えば、年齢、体重、性別又は患者のその他の状態、投与の経路、疾患の重度等に依存するであろう。
本発明の化合物は経口経路、非経口（静脈内、筋肉内等）経路、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、髄腔内経路、局所経路又は直腸経路により投与されてもよい。本発明の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量％から90質量％まで、好ましくは0.1質量％から50質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【００８５】
被覆錠剤は、それ故、錠剤と同様に製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が、例えば、希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
【００８６】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。
【００８７】
その他の活性物質との組み合わせ
別の局面において、本発明は本発明の化合物が別の活性化合物と一緒に投与される組み合わせ治療に関する。それ故、本発明はまた活性成分（その一種が本発明の化合物である）のこのような組み合わせを与える医薬製剤に関する。このような組み合わせは一定用量の組み合わせ（合わされる活性成分は同じ医薬製剤の対象である）又は自由用量の組み合わせ（活性成分が別の医薬製剤中にある）であってもよい。
従って、本発明の更なる局面は本発明の化合物の夫々、好ましくは本発明の少なくとも一種の化合物と、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、ギンコ・ビロバ又はギンコリド；抗炎症物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ（Ａベータ）低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID；HMG-CoA還元酵素インヒビター、例えば、スタチン類；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、グリシントランスポーター１インヒビター；モノアミン受容体再摂取インヒビター；集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5及び／又はPDE10インヒビター、GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト；5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト；5HT-6受容体アンタゴニスト；アルファ2-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；ムスカリン受容体M2アンタゴニスト；ムスカリン受容体M4アンタゴニスト；代謝調節型グルタメート受容体５ポジチブモジュレーター、代謝調節型グルタメート受容体２アンタゴニスト、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の群から選ばれた別の化合物との組み合わせに関する。
【００８８】
更に、本発明は一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。少なくとも一種の活性物質は本発明の化合物及び／又はこれらの相当する塩から選ばれる。組成物は唯一のこのような活性化合物を含むことが好ましい。一種より多い活性化合物の場合、その他の化合物はアルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの如き組み合わせパートナーの前記群から選ばれる。必要により、組成物は更なる成分、例えば、不活性担体及び／又は希釈剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のための免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化抗Ａベータ抗体もしくは抗体フラグメントによる受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物はまたジメボンと組み合わされてもよい。
本発明の組み合わせは一つかつ同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、２種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた自由な組み合わせの形態で、別々に提供されてもよく、即ち、本発明の化合物が一つの投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二つの投薬形態は等しい投薬形態、例えば、一つが治療有効量の本発明の化合物を含み、そして一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む、二つの錠剤の同時投与であってもよい。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。好適な投与形態のあらゆる型が提供されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時又はずらされた時点で、しかし特に一緒に近くの時点で使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時点で投与される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に連続して与えられる。
【００８９】
用量又は投与形態は制限されず、本発明の枠内であらゆる好適な投薬形態が使用されてもよい。例示として、投薬形態が固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等から選ばれてもよい。
投薬形態は有利には投薬単位中で製剤化され、夫々の投薬単位が存在する夫々の活性成分の単一用量を供給するのに適している。投薬経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーについての用量は適当には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
投薬形態は製剤の性質に応じて患者に、例えば、毎日１回、２回、３回、又は４回投与される。遅延もしくは延長放出製剤又はその他の医薬製剤の場合には、それらは異なって適用されてもよい（例えば、週又は月１回等）。本発明の化合物は毎日３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与されることが好ましい。
【実施例】
【００９０】
医薬組成物
実施例は説明のためであり、限定であることを意味しない。
説明のために、医薬製剤が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（これらの塩を含む）を表す。一種以上のその他の活性物質との上記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含んでもよい。
実施例 A
活性物質100mgを含む錠剤
組成物:錠剤
活性物質                         100.0 mg
ラクトース                        80.0 mg
トウモロコシ澱粉                   34.0 mg
ポリビニルピロリドン                4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム            2.0 mg
220.0 mg
実施例 B
活性物質150mgを含む錠剤
組成物:錠剤
活性物質                        150.0 mg
粉末ラクトース                    89.0 mg
トウモロコシ澱粉                  40.0 mg
コロイドシリカ                    10.0 mg
ポリビニルピロリドン              10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム            1.0 mg
300.0 mg
【００９１】
実施例 C
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成物：カプセル
活性物質                         150.0 mg
トウモロコシ澱粉 (乾燥)          約80.0 mg
ラクトース (粉末)                約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム             3.0 mg
約320.0 mg
実施例 D
組成物：座薬
活性物質                                   150.0 mg
ポリエチレングリコール1500                  550.0 mg
ポリエチレングリコール6000                  460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  840.0 mg
2,000.0 mg
【００９２】
実施例 E
組成物：活性物質10mgを含むアンプル
活性物質                        10.0 mg
0.01 N 塩酸                     充分な量
２回蒸留水                       2.0 ml添加
実施例 F
組成物：活性物質50mgを含むアンプル
活性物質                         50.0 mg
0.01 N 塩酸                      充分な量
２回蒸留水                       10.0 ml添加
上記製剤のいずれもの調製は標準操作に従ってなし得る。
生物学的アッセイ
本発明の化合物のin vitro 効果を下記の生物学的アッセイにより示し得る。
【００９３】
PDE9A2アッセイプロトコル: 
PDE9A2酵素活性アッセイを一般に製造業者のプロトコル(GE Healthcare、前身Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ 7100)に従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)として実施した。
酵素源として、ヒトPDE9A2を発現するSF9細胞の溶解産物（プロテアーゼインヒビターを補給された１％トリトンX-100を含むPBS、13.000 rpm で30分間にわたる遠心分離により除去された細胞デブリ）を使用した。そのアッセイに含まれる全タンパク質量は感染及びSF9細胞の生成効力により変化し、0.1-100ngの範囲にあった。
一般に、アッセイ条件は以下のとおりであった。
・全アッセイ容積:         40マイクロリットル
・タンパク質量:           0.1 - 50 ng
・物質濃度(cGMP):         20 ナノモル; 約1 mCi/l
・インキュベーション時間:   室温で60分間
・最終DMSO濃度: 0.2-1%
アッセイを384-ウェルフォーマットで実施した。試験試薬だけでなく、酵素及び基質をアッセイ緩衝液中で希釈した。アッセイ緩衝液は50 mM Tris、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1 % BSA、0.05 % Tween 20を含んでいた。アッセイ緩衝液のpHを7.5に調節した。PDE9特異性インヒビター (例えば、WO 04099210又はWO 04099211に記載の化合物、例えば、実施例37の鏡像体の一種、例えば、1-(2-クロロフェニル)-6-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン)を過剰に適用することによりその反応を停止した。
文献：
Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. “cGMPリポーター細胞系を使用する最初の強力かつ選択的PDE9インヒビターの特性決定” Molecular Pharmacology. 2005 Dec;68(6):1775-81.
van der Staay FJ, Rutten K, Baerfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schroeder UH, Hendrix M. “新規選択的PDE9インヒビターBAY 73-6691 がげっ歯類の学習及び記憶を改善する” Neuropharmacology. 2008 Oct;55(5):908-18.
【００９４】
PDE1Cアッセイプロトコル：
そのアッセイを、下記の相違でもってPDE9A2アッセイと同様の様式で実験した：PDE9A2に代えてPDE1Cを使用し、そのアッセイ緩衝液は更に50nMカルモジュリン、3 mM CaCl2を含んでいた。先に概説されているものと同じインヒビター（1-(2-クロロフェニル)-6-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン）を適用することによりその反応を停止し得る。
抑制 % の計算:
陽性対照（マイナス陰性対照＝バックグラウンド）の活性を100％に定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの100％に対して表す。このセッティング内で、100％より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であり得る。以下、PDE9A2の抑制を、特に示されない場合には、10μＭの濃度について示す。
IC50の計算:
陽性対照を100として、また陰性対照を０として定めて、IC50をGraphPadPrism 又はその他の適したソフトウェアで計算することができる。IC50の計算のために、試験化合物（基質）の希釈液を上記プロトコルに従って選択し、試験すべきである。
データ
以下、10マイクロモル濃度における（10マイクロＭにおける）％抑制（％Ｉ）データ及びPDE9A2抑制に関するIC50値［ナノモル（nM）］は本発明の化合物がPDE9、特にPDE9A2を抑制するのに適していることを説明するであろう。これは化合物が有益な薬理学的性質を与えることを証明する（表４）。実施例は限定であることを意味しない。
このセッティング内で、100％より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であるかもしれない。
表はまたPDE9A対PD1Cについての化合物の優先性を示す選択性値(S)を提示する。選択性は比（PDE1C抑制についてのIC50）／（PDE9A2抑制についてのIC50）である。
実施例番号は“例示実施態様”の節に概説された最終の実施例を表す。
全てのデータを本明細書に記載された操作に従って測定する。
表４
Ｉ％（10マイクロＭにおける）：10マイクロモル濃度における抑制
IC50（nM）：PDE9A2抑制についてのIC50値［ナノモル（nM）］
Ｓ：選択性値［＝（PDE1C抑制についてのIC50）／（PDE9A2抑制についてのIC50）］
【００９５】
【表７】
0005542196.tif 000050
【００９６】
（表続き）
0005542196.tif 000051
【００９７】
生体内作用：
本発明の化合物の生体内作用をPrickaerts ら(Neuroscience 2002, 113, 351-361)の操作による新規対象認識試験又はvan der Staayら(Neuropharmacology 2008, 55, 908-918)により記載された操作によるT-maze自然変化試験で試験し得る。生物学的試験に関する更なる情報につき、これらの二つの引用文献がまた参考にされる。
標的PDE9に対する抑制特性の他に、本発明の化合物は更なる有利な薬物動力学的性質を与え得る。
例えば、本発明の化合物はバランスの良い代謝、薬物間相互作用を生じる低リスク及び／又はバランスの良いクレアランスの領域にわたる一つ以上の利点を示し得る。
化合物はまた生物利用能、高い吸収分率、血液脳輸送特性、有利な（例えば、高い平均）残留時間(mrt)、作用区画における有利な暴露等の領域にわたる一つ以上の付加的な、又は別の利点を示し得る。
【００９８】
化学製造
この節において、本発明の化合物だけでなく、R1について定義された正確なモチーフを示さない化学的に同様の化合物が開示されるであろう。両方の型の化合物についての製造方法が本発明の化合物の製造方法を説明するであろう。
略号：
APCI       大気圧化学イオン化
DAD        ダイオードアレイ検出器
DMSO       ジメチルスルホキシド
ESI        電子噴霧イオン化 (MS中)
Exp.       実施例
Fp.        融点
h          時間
HPLC       高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS    対にされた高性能液体クロマトグラフィーと質量分析検出
GC-MS      質量分析検出によるガスクロマトグラフィー
MPLC       中間圧液体クロマトグラフィー
mL         ミリリットル
μL        マイクロリットル
min        分
MS         質量分析法
racem.     ラセミ体の
rt         室温
Rt         保持時間 (HPLCにおける)
Rf         保持係数 (TLC における)
TBTU       2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA        トリフルオロ酢酸
TLC        薄層クロマトグラフィー
【００９９】
LC-MS 方法:
方法Ａ
装置: HPLC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアーDAD, LCQduo イオントラップ; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6x100 mm; 溶離剤 A: 水+ 20 mM ギ酸アンモニウム; 溶離剤 B: アセトニトリル + 20 mM ギ酸アンモニウム; 勾配: １分間にわたってA/B (95:5) 、次いで７分で1.5分にわたってA/B (5:95)に; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
方法 1 
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス 2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ 100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: 0.0 分 5% B → 0.18 分 5% B → 2.0 分 98% B → 2.2 分 98% B → 2.3 分 5% B → 2.5 分 5% B; 流量: 3.5 ml/分; UV 検出: 210-380 nm.
方法 2
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス 2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: メルク・クロモリス・パーフォーマンスRP18e, 100 x 1 mm; 溶離剤 A: 水+ 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.2 分 5 % B → 1.6 分 98 % B → 1.9 分 98 % B → 2.0 分 5 % B → 2.2 分 5 % B; 流量: 3.5 mL/分; UV 検出: 210-380 nm.
方法 1D
装置:HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10 mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸アンモニウム 10 mM;勾配: １分にわたってA (100) 、次いで７分で１分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 1E
装置: LC/MS サーモフィニガンHPLC サーベイアーDAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリーC8, 5 μm, 3x150 mm; 溶離剤 A: 90% 水 +10% アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B= アセトニトリル 90%+10% H2O+ギ酸アンモニウム10mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
【０１００】
方法 1E 融解
装置: HPLC-MS サーモフィニガンHPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・フュージョン-RP80A, 4 μm, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % H2O + ギ酸アンモニウム 10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA (100 %) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100 %) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 1E ヒドロ
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・ヒドロ-RP80A, 4 μm, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10 mM;  溶離剤 B: アセトニトリル90%+10% H2O + ギ酸アンモニウム10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100％) 、次いで10分で1.5 分にわたってB (100％)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
方法 2F
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー-C18, 5 um, 3 x 150 mm; 溶離剤 A: 95 % 水 + 5 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 95 % + 5 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (95/5) 、次いで10分で1.5分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
【０１０１】
方法 2L
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ;
カラム: シンメトリー・シールド, 5 um, 4,6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分でA/B (70/30)からA/B (50/50)に、次いで７分で9.5分にわたってB (100%)に; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
方法 2M
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ; 
カラム: シンメトリー・シールド, 5 um, 4.6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (90/10) 、次いで10分で２分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 グラッド_C8_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C18_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアーMS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
【０１０２】
方法 グラッド_90_10_C8_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100％)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_90_10_C18_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C8_NH4COOH
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子.カラム: Xterra MS-C8, 3.5 μm, 4.6x50 mm; 溶離剤  A : 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A 100％、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90)に; 流量: 1.3 mL/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 5 
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ100 C18, 30 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.15 分 5 % B → 2.55 分 100 % B → 2.70 分 100 % B → 2.80 分 5 % B → 3.05 分 5 % B; 流量: 4.8 mL/分; UV 検出: 210-400 nm.
方法 6 
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: ウォーターズ・サンファイアーC18, 20 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水+ 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.25 分 5 % B → 1.90 分 100 % B → 2.05 分 100 % B → 2.15 分 5 % B → 2.30 分 5 % B; 流量: 5.2 mL/分; UV 検出: 210-400 nm.
【０１０３】
方法 7 
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: ウォーターズ・バリアン・ミクロソーブC18, 20 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水+ 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.25 分 5 % B → 1.90 分 100 % B → 2.05 分 100 % B → 2.15 分 5 % B → 2.30 分 5 % B; 流量: 5.2 mL/分; UV検出: 210-400 nm.
キラルHPLC 方法
装置: アギレント1100 カラム: キラルパックAS-H ダイセル, 4.6 μm, 4.6 x 250 mm;
方法キラル1: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 97/3 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分 ; UV 検出: 254 nm
方法キラル2: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 98/2 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm
方法キラル3: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 80/20 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm
【０１０４】
GC/MS 方法
方法 3A
装置: GC/MS フィニガン・トレースGC, MSQ 四極子; カラム: DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量;オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持) 、10℃ /分で100℃に、20℃ /分で200℃に、30℃ /分で300℃に; 溶離剤検出: トレースMSQ, 四極子
イオン源: IE スキャン範囲: 50-450 u.
方法 3A.1
装置: GC/MS フィニガン・サーモ・サイエンティフィック. トレースGC Ultra, DSQ II単一四極子. カラム: DB-5MS UI, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量; オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持), 10℃ /分で100℃に、20℃ /分で200℃に、30℃ /分で300℃に、溶離剤, 検出: トレースDSQ, 単一四極子
マイクロウェーブ加熱:
マイクロウェーブ装置型式：
・ディスカバー（登録商標）CEM 装置（10mLの容器及び35mLの容器を備えている）;
・マイクロウェーブ装置型式: バイオテージ・イニシエーター・シクスティ
構造の提示に関する一般のコメント
幾つかの化合物は一つ以上のキラル中心を有する。示された構造は唯一ではなく化合物の全ての可能な立体化学実現を必ずしも示さないであろう。しかしながら、このような場合には、“シス-ラセミ体混合物”のような用語がその他の立体化学選択肢を指摘するために構造の次に示される。
例が以下に例7Dについて示される。提示される構造式は以下のとおりである。
【０１０５】
【化３５】
0005542196.tif 000052
【０１０６】
追加された用語“シス-ラセミ体混合物”は第二の立体化学選択肢を指摘する。
【化３６】
0005542196.tif 000053
【０１０７】
この原理はその他の示された構造に同様に適用される。
合成
以下に、本発明を例示する化合物の製造を記載する。特別な化合物の製造方法が忠実に開示されなかった場合、当業者は彼が一般に追従し得るこれらの記載内の同様の操作を見い出すであろう。或る箇所に、実施例が別の実施例と同様に調製し得ると言われている。このような“同様の方法”が参考にされるべきである場合、たとえ試薬及び遊離体のモル比が調節されるかもしれないとしても、反応条件はほぼ同じである。また、記載された方法内の出発物質は同じ結果を得るために化学的に変化でき、即ち、エステルの縮合反応が記載されている場合、アルコール成分が生成物の対象ではなく脱離基である際に、このアルコール成分がその操作そのものをかなり変化しないで変化し得ることが明らかであろう。
出発化合物：
例1A
【０１０８】
【化３７】
0005542196.tif 000054
【０１０９】
ジエチルエーテル300 mL中のカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン 70 g (201 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロブタノン25 g (198 ミリモル) を添加した。その溶液を室温に温め、一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧（700ミリバール及び浴温度40℃）で濃縮した。残渣を真空蒸留(170ミリバール及び浴温度130℃、主留分：95-96℃)により精製した。生成物29 g (75 %) を無色の油として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.77 分
MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+
例1AA
【０１１０】
【化３８】
0005542196.tif 000055
【０１１１】
水素化ナトリウム（鉱油中60％）400 mg (10.0 ミリモル) をTHF 10 ml 中で懸濁させ、４℃に冷却した。撹拌しながら、THF 10 ml 中のトリメチルホスホノアセテート1.3 ml (8.99 ミリモル) の溶液を添加した。その混合物を同温度で１時間撹拌した。この後に、THF 10 ml 中の4,4-ジフルオロシクロヘキサノンの溶液を０℃で添加した。その混合物を室温に温め、14時間撹拌した。THF 及び水を添加し、THF を蒸発させた。残りを酢酸エチルで希釈し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させて生成物1.49 g (95 %) を得た。
MS (EI): m/z = 190 (M)+
下記の例1B、1C、1D、1E、2A、2B、2C及び2Dはラセミ体の酸3-トリフルオロメチル-ペンタン酸及び3-トリフルオロメチル-酪酸が遊離酸の２種の鏡像体形態に転移し得る方法を示す。その分割はジアステレオマーの中間体の分離により行ない得る。遊離酸の２種の純粋な鏡像体形態を夫々鏡像体Ａ、鏡像体Ｂと称する。相当するジアステレオマー中間体を夫々ジアステレオマーＡ、ジアステレオマーＢと称する。
同じ原理が適当な場合にその他のラセミ体混合物の鏡像体の分割に適用し得る。
例1B
【０１１２】
【化３９】
0005542196.tif 000056
【０１１３】
ジメチルホルムアミド(80 mL) 中のラセミ体の3-トリフルオロメチル-ペンタン酸 (8 g, 47 ミリモル) 、TBTU (16.6 g, 52 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (24.1 mL, 141 ミリモル) の溶液を20℃で１時間撹拌し、次いで (S)-(-)-1-フェニルエチルアミン (10 g, 82 ミリモル) を添加し、その混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン (200 mL) を添加した。得られる混合物を水(200 mL)中10％のクエン酸、水(100 mL) 中20％のK2CO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗固体を得、これをメタノール(10 mL) と混合し、活性化塩基性アルミナのパッドにより濾過した。ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより得、シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15の混合物で溶離した。
標題化合物4.5 g (35.8 %) を白色の固体として得た。
Rf: 0.25 (シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15, 塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.35 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.58 分 de: >99 %
例1C
【０１１４】
【化４０】
0005542196.tif 000057
【０１１５】
白色の固体4.4 g (34.2 %) を例1Bのフラッシュクロマトグラフィーから第二の生成物として得た。
Rf: 0.20 (シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15, 塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.33 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 6.18 分 de: >99 %
例1D
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸, 鏡像体 A
【化４１】
0005542196.tif 000058
【０１１６】
鏡像体 A
ジオキサン(15 mL) 中の例1B (4.6 g, 17 ミリモル) の溶液を水 (25 mL) 中70％のH2SO4 で処理し、16時間還流した。その混合物を冷却し、水中32％のNaOHでpH14に塩基性にし、水 (50 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2x 200 mL) で抽出した。得られる溶液を9N HClでpH 1に酸性にし、ジクロロメタン (3x 500 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色の油2.47 g (86.3 %) を得た。
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1,ブロモクレゾール・グリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt 5.58 分 ee: >99 %
例1E
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸, 鏡像体 B
【０１１７】
【化４２】
0005542196.tif 000059
【０１１８】
鏡像体 B
例1Dの調製と同様にして、例1Cを出発物質として使用して標題化合物を得た。
収率: 80.3 %
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1,ブロモクレゾール・グリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.08 分 ee: >99 %
例2A
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド, ジアステレオ異性体A
【０１１９】
【化４３】
0005542196.tif 000060
【０１２０】
ジメチルホルムアミド (100mL) 中の3-(トリフルオロメチル)酪酸 (10 g, 64 ミリモル) の溶液をN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (14.7 g, 77 ミリモル) 、4-ジメチル-アミノピリジン (11 g, 89.7 ミリモル) 及び(R)-(-)-フェニルグリシノール (9.9 g, 70.5 ミリモル) で処理した。その混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで濃縮して容積を減少し、水 (300 mL) 中10％のクエン酸で処理した。その混合物をエチルエーテル (2x 200mL) で抽出し、分離した有機相を10 % NaHCO3 (150 mL) 及び食塩水 (150 mL) で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて白色の粗固体13.1 g を得た。
ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより達成し、酢酸エチル/ヘキサン6/4の混合物で溶離した。
標題化合物5.32g (30.2 %) を白色の固体として得た。
Rf: 0.23 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 6.97 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例2B
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド, ジアステレオ異性体 B
【０１２１】
【化４４】
0005542196.tif 000061
【０１２２】
白色の固体3.08 g (17.5 %) を例2Aのフラッシュクロマトグラフィーから第二の生成物として得た。
Rf: 0.16 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 6.92 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例2C, 鏡像体 A
【０１２３】
【化４５】
0005542196.tif 000062
【０１２４】
テトラヒドロフラン (10 mL) 中の例2A (2 g, 7.26 ミリモル) の溶液を水 (10 mL) 中70％のH2SO4 で処理し、16時間還流した。その混合物を冷却し、水中32％のNaOHでpH 14に塩基性にし、水 (50 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2x 50mL) で抽出した。得られる溶液を9N HClでpH 1に酸性にし、ジクロロメタン (3x 50 mL) で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色の油0.84 g (74.1 %) を得た。
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 1.73 分
MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-.
キラル HPLC (方法 キラル 2): Rt: 6.92 分 ee: 99 %
例2D, 鏡像体 B
【０１２５】
【化４６】
0005542196.tif 000063
【０１２６】
例2Cの調製と同様にして、例2Bを出発物質として使用して標題化合物1.4 g (8.96 ミリモル) を得た。
収率: 82.3 %
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 1.30 分
MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-.
キラル HPLC (方法 キラル 2): Rt: 6.49 分 ee: 98.6 %
例3A
2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル
【０１２７】
【化４７】
0005542196.tif 000064
【０１２８】
無水ジオキサン(36 mL) 中の鉱油中60％の水素化ナトリウム (1.65 g, 41 ミリモル) の懸濁液を25℃でジエチルマロネート(6.3 mL, 41 ミリモル) で処理し、30分間にわたって60℃に加熱した。塩化第一銅 (1.63 g, 17 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃に加熱し、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリジンを添加し、16時間にわたって加熱を100℃まで上昇した。
20℃に冷却した後、その混合物を37 % HClで酸性にし、水 (120 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2 x 60 mL) で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル95/5から60/40までで溶離した。
1.9 g (38 %) を無色の油として得た。
HPLC-MS (2F): Rt: 12.24 分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+.
例4A
相当する酸 (Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA) を出発物質として使用して、下記の例を例5Uの調製と同様にして合成した。
【０１２９】
【化４８】
0005542196.tif 000065
【０１３０】
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.47 分
MS (ESI pos): m/z = 194 (M+H-EtOH)+
例4B
【化４９】
0005542196.tif 000066
【０１３１】
例4A 2.0 g (8.6 ミリモル) をエタノール40 mL に溶解し、Pd (木炭担持10 %) を添加し、その混合物を室温で水素化した (2時間, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、残渣をエタノールで洗浄した。溶媒を減圧により蒸発させた。生成物1.80 g (100 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.91 分
MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)+
例5A
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸メチルエステル, 鏡像体 A
【０１３２】
【化５０】
0005542196.tif 000067
【０１３３】
鏡像体 A
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン (10 mL) 及びメタノール (0.25 mL) 中の例1D (250 mg, 1.47 ミリモル) の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン (ジエチルエーテル中の2.0 M 溶液) (2.1 mL, 4.19 ミリモル) を０℃で滴下して添加した。温度を１時間にわたって５℃より下に保ってその反応混合物を撹拌した。溶媒を除去し(40℃, 25バール) 、黄色の油250 mg (75.4 %) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。 
GC (方法 3A): Rt: 3.29 分
MS (EI): m/z: 165 (M-19) +,155 (M-29)+, 153 (M-31)+ 
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5Aの調製と同様にして合成した。
【０１３４】
【化５１】
0005542196.tif 000068
【０１３５】
例 5I
[2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
【化５２】
0005542196.tif 000069
【０１３６】
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (305 mg, 1.32 ミリモル) を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン (4 mL) 中の1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン (259 mg, 1.8 ミリモル) の溶液に滴下した。次いで (2-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル (200 mg, 1.2 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (347 mg, 1.3 ミリモル) を添加した。その黄色の混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、増大する極性のヘキサン/酢酸エチル混合物 (70 % から100 % までの酢酸エチル) を溶離剤として使用して残渣をシリカで精製して無色の油195 mg (55.6 %) を得た。
HPLC-MS (方法グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 2.67 分
MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+.
相当するアルコールを出発物質として使用して、下記の例を例5Gの調製と同様にして合成した。
【０１３７】
【化５３】
0005542196.tif 000070
【０１３８】
例 5Q
(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-酢酸メチルエステル
【化５４】
0005542196.tif 000071
【０１３９】
メタノール2 mL及び96％の硫酸(1.8 mL, 32 ミリモル) 中の (3-メトキシ-2-ピリジン-2-イル) アセトニトリル (400 mg, 2.7 ミリモル) の混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって120℃で加熱した。その混合物を０℃に冷却し、固体NaHCO3 で塩基性にし、水 (2mL) で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機相を乾燥させ、蒸発させて暗黄色の油450 mg (92 %) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 1.92 分
MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+.
例 5R
(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
【０１４０】
【化５５】
0005542196.tif 000072
【０１４１】
無水DMSO (8 mL) 中の例3A (1.0 g, 3.27 ミリモル) の溶液を水 (60 μL, 3.27 ミリモル) 及び塩化リチウム (347 mg, 8.2 ミリモル) で処理した。得られる混合物を16時間にわたって120℃で加熱した。20℃に冷却した後、その混合物を食塩水 (12 mL) で処理し、酢酸エチル (3x 20 mL) で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル 8/2で溶離した。
390 mg (51 %) を無色の油として得た。
HPLC-MS (方法 2F): Rt: 11.09 分
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
例 5S
(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
【０１４２】
【化５６】
0005542196.tif 000073
【０１４３】
乾燥1,2 ジメトキシエタン (10 mL) 中の炭酸セシウム (1.87g, 5.75 ミリモル) 及びトリ-t-ブチルホスフィン (107 μL, 0.44 ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下でトリス-(ジベンジリデンアセトンル)ジ-パラジウム (81 mg, 0.09 ミリモル) 、2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン (1g, 4.42 ミリモル) 及びジエチルマロネート (0.8 mL, 5.3 ミリモル) で処理した。その混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。20℃に冷却した後、その混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液 (120 mL) で処理し、エチルエーテル (3x 80mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン/エチルエーテル6/1 で溶離した。
460 mg (81 %) を無色の油として得た。
GC (方法 3A): Rt: 8.28 分
MS (EI): m/z = 233 (M)+
例 5T, ラセミ体混合物
【０１４４】
【化５７】
0005542196.tif 000074
【０１４５】
例1A 29 g (148 ミリモル) をPd/C (10 %) 2gと合わせ、室温で水素化した(6時間, 1.1kg/cm2(15 psi))。その反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた (500 ミリバール,浴温度40℃) 。生成物27.6 g (94 %) を無色の液体として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.65 分
例 5TA
【０１４６】
【化５８】
0005542196.tif 000075
【０１４７】
1.49 g (95 %, 7.43 ミリモル) をエタノール20 ml に溶解し、大気圧で14時間にわたってPd/C (10 %) 150 mg で水素化した。その混合物を濾過し、溶媒を除去して生成物1.27 g (89 %) を得た。
例 5U
【化５９】
0005542196.tif 000076
【０１４８】
エタノール50 mL 中の(2-ブロモ-フェニル)-酢酸15 g (69.8 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル8 mL (110 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を50℃に一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルと混合し、塩基性酸化アルミニウム30 gで濾過した。濾液を減圧で蒸発させた。生成物18 g (92 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.62 分
MS ( ESI pos ): m/z = 243/45 (Br) (M+H)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5Uの調製と同様にして合成した。
【０１４９】
【化６０】
0005542196.tif 000077
【０１５０】
0005542196.tif 000078
【０１５１】
0005542196.tif 000079
【０１５２】
0005542196.tif 000080
【０１５３】
例 5AM
相当する酸を出発物質として使用し、メタノールを溶媒として使用して、下記の例を例5Uの調製と同様にして合成した。
【化６１】
0005542196.tif 000081
【０１５４】
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.04 分
MS ( ESI pos ): m/z = 167 (M+H)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5AMの調製と同様にして合成した。
【化６２】
0005542196.tif 000082
【０１５５】
例 5AN
【化６３】
0005542196.tif 000083
【０１５６】
ピラゾール6.0 g (88.5 ミリモル) をDMSO 60 mL に溶解し、温度を20-25℃に保って、カリウム-tert-ブチレート 10.4 g (93 ミリモル) を少しづつ添加した。その反応混合物を室温で10分間撹拌した。温度を25-35℃に保って、エチルブロモアセテート10.8 mL (98 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をNaClの飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン / メタノール 95/5) により精製した。生成物10.4 g (38 %) を得た。
例 5AO
【０１５７】
【化６４】
0005542196.tif 000084
【０１５８】
例4B 1.83 g ( 7.7 ミリモル) を4N HCl 60 mL と混合し、氷浴で冷却した。水13.5 mL中の亜硝酸ナトリウム1.15 g (16.4 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。10分後、濃HCl 20 mL 中の塩化銅(I) 3.9 g (39.5 ミリモル)の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで中和し、セライトで濾過し、濾液を水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。生成物1.24 g (62 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.60 分
MS ( ESI pos ): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+
例 5AP
【０１５９】
【化６５】
0005542196.tif 000085
【０１６０】
アルゴン雰囲気下で、例5U 1.00 g (4.11 ミリモル) 、3-メチルピリドン540 mg (4.95 ミリモル) 及びヨウ化銅(I) 80 mg ( 0.42 ミリモル) をDMSO 5 ml と混合し、炭酸カリウム1.14 g (8.25 ミリモル) 及び8-ヒドロキシキノリン120 mg (0.82 ミリモル) を添加した。その混合物を120℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を酢酸エチルに溶解し、1 M HCl 及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をHPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。アセトニトリルを蒸発させ、残りを酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて所望の生成物633 mg (57 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.56 分
MS ( ESI pos ): m/z = 272 (M+H)+
例 6A
【０１６１】
【化６６】
0005542196.tif 000086
【０１６２】
1-N-Boc-3-ピロリジノン10 g (54 ミリモル) をエタノール50 mL に溶解し、tert-ブチルカルバゼート7.3 g (55.2 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧により蒸発させた。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン / メタノール 95/5) により精製した。生成物18 g (89 %) を油として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 分
MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H)-
例 6B
1-N-Boc-3-ピペリドンを出発物質として使用して、下記の例を例6Aの調製と同様にして合成した。
【０１６３】
【化６７】
0005542196.tif 000087
【０１６４】
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.45 分
例 7A, ラセミ体混合物
【化６８】
0005542196.tif 000088
【０１６５】
例6A 18 g (48 ミリモル) をメタノール300 mLに溶解し、Pd/C (10 %) 2.5 g を添加し、その混合物を室温で水素化した(8時間, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧により蒸発させた。生成物16 gを無色の油として得、更に精製しないで使用した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.36 分
例 7B, ラセミ体混合物
例6Bを出発物質として使用して、下記の例を例7Aの調製と同様にして合成した。
【０１６６】
【化６９】
0005542196.tif 000089
【０１６７】
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.42 分
MS ( ESI pos ): m/z = 316 (M+H)+
例 7C
【化７０】
0005542196.tif 000090
【０１６８】
テトラヒドロピラン-4-オン 10 g (100 ミリモル) をメタノール100 mLに溶解し、tert-ブチルカルバゼート14.5 g (110 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧により蒸発させた。残渣を酢酸 (50 %) 140 mLと混合し、シアノホウ水素化ナトリウム6.9 g (110 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を4M NaOH で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。生成物19 g (88 %) を白色の固体として得た。
MS ( ESI pos ): m/z = 217 (M+H)+
相当するケトンを出発物質として使用して、下記の例を例7Cの調製と同様にして合成した。
【０１６９】
【化７１】
0005542196.tif 000091
【０１７０】
例7D
【化７２】
0005542196.tif 000092
【０１７１】
メタノール (30 mL) 中の2-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-オン (2.2 g, 19.7 ミリモル) の溶液をtert-ブチルカルバゼート (2.6 g, 19.7 ミリモル) で処理し、20℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これを酢酸 (水中50 %) 30 mLと混合し、シアノホウ水素化ナトリウム (1.2 g, 19.7 ミリモル) で少しづつ処理した。その混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで5N NaOH で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をNaHCO3 の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗固体を得た。ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより得、増大する極性のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物 (7/3 から1/1 まで) で溶離して白色の固体1.85 g (41 %) を得た。
Rf: 0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1)
HPLC-MS (方法 グラッド_90_10_C8_酸性): Rt: 1.79 分 
MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+
メチル基とカルバジル基の間のシス配置がH-2/H-4 についてのROESY 相関関係により示された。
例 7E
【０１７２】
【化７３】
0005542196.tif 000093
【０１７３】
無色の油0.7 g (16 %) を例7Dのフラッシュクロマトグラフィーから第二の生成物として得た。
Rf: 0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 、パンカルジ試薬で染色)
HPLC-MS (方法 グラッド_90_10_C8_酸性): Rt: 1.96 分 
MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+
例 8A, ラセミ体混合物
【０１７４】
【化７４】
0005542196.tif 000094
【０１７５】
例7A 14 g (46.5 ミリモル) をジクロロメタン50 mL に溶解し、氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸25 mL (325 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン / メタノール 8/2) により精製した。生成物12 g (78 %) を得た。
例 8B
例7Cを出発物質として使用して、下記の例を例8Aの調製と同様にして合成した。
【０１７６】
【化７５】
0005542196.tif 000095
【０１７７】
MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)+
例 8C, ラセミ体混合物
【化７６】
0005542196.tif 000096
【０１７８】
例7B 13.0 g (37.1 ミリモル) をジオキサン5 mLに溶解し、ジオキサン中の塩酸(4M) 93 mL (371 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジエチルエーテル40 mL を添加し、その混合物を室温で15分間撹拌した。その反応混合物を濾過した。生成物7.0 g (100 %) を白色の固体として得た。
相当するBoc-ヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例8Cの調製と同様にして合成した。
【０１７９】
【化７７】
0005542196.tif 000097
【０１８０】
例 8D
【化７８】
0005542196.tif 000098
【０１８１】
ジオキサン(5 mL) 中の例 7E (700mg, 3 ミリモル) の溶液をジオキサン中の4N HCl (15 mL, 60 ミリモル) で処理し、その混合物を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粘着性固体560 mg (91 %) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
HPLC-MS (グラッド_C8_NH4COOH_低質量): Rt: 0.67 分 
MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+
例 8E
【０１８２】
【化７９】
0005542196.tif 000099
【０１８３】
例8Dの調製と同様にして、例7Dを出発物質として使用して標題化合物を得た。
収率: 68.3 %
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH_低質量): Rt: 0.70 分 
MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+
例 9A, ラセミ体混合物
【０１８４】
【化８０】
0005542196.tif 000100
【０１８５】
例8A 32.0 g (77.8 ミリモル) をエタノール250 mL中でエトキシメチレン-マロノジニトリル12.0 g (98.3 ミリモル) と混合し、トリエチルアミン40 mL (288 ミリモル) を添加した。その反応混合物を２時間にわたって50℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン / メタノール 8/2)により精製した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.29 分
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例9Aの調製と同様にして合成した。
【０１８６】
【化８１】
0005542196.tif 000101
【０１８７】
0005542196.tif 000102
【０１８８】
例 9F
【化８２】
0005542196.tif 000103
【０１８９】
エタノール90 mL 及びトリエチルアミン10.5 mL (103 ミリモル) 中の (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヒドラジン4.4 g (38 ミリモル) 及びエトキシメチレン-マロノニトリル4.7 g (38 ミリモル) の混合物を50℃で30分間撹拌した。20℃に冷却した後、溶媒を減圧で除去し、残渣を水 / ジクロロメタン = 1/1 の混合物で処理した。得られる懸濁液を15分間撹拌し、次いで濾過して黄色の固体を得、続いてこれをジクロロメタン、水及びジクロロメタンで洗浄した。固体を減圧で45℃で乾燥させた。標題化合物2.7 g (37 %) を黄色の固体として得、更に精製しないで次の工程で使用した。
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例9Fの調製と同様にして合成した。
【０１９０】
【化８３】
0005542196.tif 000104
【０１９１】
例 9GA (鏡像体 A)
【化８４】
0005542196.tif 000105
【０１９２】
例 9G をキラル分離にかけてその鏡像体を単離した。未知であるが、単一立体化学のＡと標識された鏡像体を下記の条件を使用して単離した。
【表８】
0005542196.tif 000106
【０１９３】
鏡像体 A 1gを得た。
鏡像体過剰99.3%; 保持時間27.83 分; (分析方法: キラル 3)
例 9GB (鏡像体 B)
【化８５】
0005542196.tif 000107
【０１９４】
鏡像体 B
鏡像体Ａと同じ条件を使用して単離して、0.5 g を得た; 鏡像体過剰96.7%; Rt:30.94 分; (分析方法: キラル 3).
例 10A, ラセミ体混合物
【化８６】
0005542196.tif 000108
【０１９５】
例9A 4.0 g (22.6 ミリモル) をテトラヒドロフラン60 mL と混合し、ジ-tert-ブチル-ジカルバメート5.7 g (30 ミリモル) を添加した。その反応混合物を５時間にわたって60℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン/メタノール 9/1)により精製した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.28 分
MS ( ESI pos ): m/z = 278 (M+H)+
相当するピラゾールを出発物質として使用して、下記の例を例10Aの調製と同様にして合成した。
【０１９６】
【化８７】
0005542196.tif 000109
【０１９７】
例 11A, ラセミ体混合物
【化８８】
0005542196.tif 000110
【０１９８】
例10A 2.4 g (8.96 ミリモル) をエタノール30 mL に溶解した。室温で過酸化水素 ( 水中35 %) 10 mL (120 ミリモル) 及びアンモニア(水中25 %) 50 mLの溶液を10分の期間にわたって徐々に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を減圧で50 mL の容積に濃縮した。生成した沈殿を濾過により集めた。生成物1.3 g (50 %) を固体として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.08 分
MS ( ESI pos ): m/z = 296 (M+H)+
相当するピラゾールを出発物質として使用して、下記の例を例11Aの調製と同様にして合成した。
【０１９９】
【化８９】
0005542196.tif 000111
【０２００】
【化９０】
0005542196.tif 000112
【０２０１】
0005542196.tif 000113
【０２０２】
例 11J, ラセミ体混合物
【化９１】
0005542196.tif 000114
【０２０３】
例9E 2.30 g (11.2 ミリモル) をジメチルスルホキシド6 mLに溶解した。氷冷却下で過酸化水素8 mL (77.6 ミリモル) 及び炭酸カリウム1.7 g (12.3 ミリモル) を添加した。次いでその反応混合物を室温で15分間撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却し、水100 mLを添加し、ジクロロメタンで抽出した。水相を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと混合し、濾過した。生成物2.8 g (52 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (方法1): Rt: 0.24 分
例 12A
【０２０４】
【化９２】
0005542196.tif 000115
【０２０５】
例11C 660 mg (2.13 ミリモル) を無水エタノール15 mL に溶解した。例5AC 1.85 g (10.7 ミリモル) 及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）430 mg (10.7 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物320 mg (38 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.61 分
MS ( ESI pos ): m/z = 402 (M+H)+
相当するピラゾール及びエステルを出発物質として使用して、下記の例を例12Aの調製と同様にして合成した。
【０２０６】
【化９３】
0005542196.tif 000116
【０２０７】
0005542196.tif 000117
【０２０８】
0005542196.tif 000118
【０２０９】
0005542196.tif 000119
【０２１０】
0005542196.tif 000120
【０２１１】
0005542196.tif 000121
【０２１２】
0005542196.tif 000122
【０２１３】
例 13A, ラセミ体の混合物
【化９４】
0005542196.tif 000123
【０２１４】
例11A 400 mg (1.35 ミリモル) を無水エタノール8 mLに溶解し、例5AC 840 mg (5.4 ミリモル) 及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）220 mg (5.5 ミリモル)を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を4N塩酸で酸性にした。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物250 mg (46 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+
例 13B
【０２１５】
【化９５】
0005542196.tif 000124
【０２１６】
例12A 330 mg (0.82 ミリモル) をジクロロメタン3 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1 mLを添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。残っている生成物を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物240 mg (70 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するBoc-保護アミンを出発物質として使用して、下記の例を例13Bの調製と同様にして合成した。
【０２１７】
【化９６】
0005542196.tif 000125
【０２１８】
0005542196.tif 000126
【０２１９】
0005542196.tif 000127
【０２２０】
0005542196.tif 000128
【０２２１】
0005542196.tif 000129
【０２２２】
例 15A:
【化９７】
0005542196.tif 000130
【０２２３】
鏡像体 A
例9GA 200 mg (1.12 ミリモル) をアンモニア溶液 (水中30 %) 4.5 mLと混合した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。生成物180 mg (82 %) を得た。
GC-MS (方法 3A. 1): Rt: 12.62 分
[M]+  =  196
例 16A:
【０２２４】
【化９８】
0005542196.tif 000131
【０２２５】
鏡像体 B
例9GB 150 mg (0.84 ミリモル) をアンモニア溶液（水中30％）2.10 mL と混合した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。生成物100 mg (60 %) を得た。
GC-MS (方法 3A. 2): Rt: 12.59 分
[M]+  =  196
例 17A, 立体異性体の混合物
【０２２６】
【化９９】
0005542196.tif 000132
【０２２７】
無水THF 10 mL 中の2-メトキシ-5-ブロモピリジン1.00 g (5.32 ミリモル) の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi (3.66 mL, 5.85 ミリモル, ヘキサン中1.6 M) を添加した。-78℃で10分後、2-オキソ-シクロヘキシル-酢酸エチルエステル1.18 g (6.38 ミリモル) を添加し、その混合物を25℃に温めた。水(1 mL) を添加し、その混合物を減圧で濃縮した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物370 mg (28 %) を油として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.23 分
MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+
例 18A, シス, ラセミ体混合物
【０２２８】
【化１００】
0005542196.tif 000133
【０２２９】
例17A 380 mg (1.54 ミリモル) をメタノール5 mLと混合し、Pd/C (10 %) 50 mg を添加し、その混合物を室温で水素化した (8時間, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物340 mg (89 %) を無色の油として得、更に精製しないで使用した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.01 分
MS ( ESI pos ): m/z = 250 (M+H)+
例19A
【０２３０】
【化１０１】
0005542196.tif 000134
【０２３１】
例11B 100 mg (0.48 ミリモル) を無水エタノール2 mLに溶解し、[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アセトニトリル346 mg (1.43 ミリモル) 及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）25.3 mg (0.63 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）25.3 mg (0.63 ミリモル) を添加し、２回目のマイクロウェーブ照射 (130℃; 40分) を行なった。室温に冷却し、続いて塩化アンモニウム及びジクロロメタンを添加した。２相を分離し、残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物55 mg (26 %) を固体として得た。
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.98 分
MS ( APCI pos ): m/z = 331 (M+H)+
例 20A
[2-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトニトリル
【０２３２】
【化１０２】
0005542196.tif 000135
【０２３３】
丸底フラスコに不活性雰囲気下でヨウ化銅 ( 760 mg, 4 ミリモル) 、炭酸セシウム (3.91 g, 12 ミリモル) 次いで既に脱気されたジメチルホルムアミド (20 mL)を仕込み、続いて2-ブロモフェニルアセトニトリル ( 519 μL, 4 ミリモル) 、3-メチルピラゾール(3.32 mL, 40 ミリモル) 及びN-N’-ジメチルエチレンジアミン (425.86 μL, 4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を2.5時間にわたって120℃に加熱した。冷却後、その反応混合物をセライトパッドにより濾過し、これをジメチルホルムアミドですすいだ。その容積を減圧で減少し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NH4Cl 水溶液、食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物 (100% シクロヘキサンから100% 酢酸エチルまで) を溶離剤として使用して、粗生成物をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた油を更にSPE ストラトスフェアー“PL-THIOL MP”により精製して銅塩を完全に除去した。標題化合物を濃厚な暗色の油 (300 mg, 38 %)として得た。
GC-MS (方法 3A.1): Rt: 10.47 分
MS: 197 [M] +.
例 21A
(2-ピロール-1-イル-フェニル)-アセトニトリル
【０２３４】
【化１０３】
0005542196.tif 000136
【０２３５】
不活性雰囲気下で、酢酸5 mL中の2-アミノフェニルアセトニトリル500 mg (3.783 ミリモル) 及び2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン1 mL (7.566 ミリモル) の溶液を２時間にわたって60℃に加熱した。冷却後、その反応混合物を減圧で濃縮した。増大する極性のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物 (100% シクロヘキサンから100% 酢酸エチルまで) を溶離剤として使用して、残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を明黄色の油 (470 mg, 68.2%)として得た。
GC-MS (方法 3A): Rt: 9.75 分
MS: 182 [M] +.
例示の実施態様:
下記の節はPDE9抑制特性を有する化合物を説明のために提示し、それが本発明の化合物を説明し、又はそれらの製造方法に識見を与えるためである。これらの実施例の中に、本発明の主題である化合物がある。本発明の範囲についての更なる詳細がその記載に示される。 
実施例1
【０２３６】
【化１０４】
0005542196.tif 000137
【０２３７】
例11B 100 mg (0.48 ミリモル) を無水エタノール5 mLに溶解し、例5V 400 mg (2.17 ミリモル) 及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）100 mg (2.5 ミリモル)を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物29 mg (18 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.08 分
MS ( ESI pos ): m/z = 331 (M+H)+
相当するピラゾール及びエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例１の調製と同様にして合成した。
【０２３８】
【化１０５】
0005542196.tif 000138
【０２３９】
0005542196.tif 000139
【０２４０】
0005542196.tif 000140
【０２４１】
0005542196.tif 000141
【０２４２】
0005542196.tif 000142
【０２４３】
0005542196.tif 000143
【０２４４】
0005542196.tif 000144
【０２４５】
0005542196.tif 000145
【０２４６】
0005542196.tif 000146
【０２４７】
0005542196.tif 000147
【０２４８】
0005542196.tif 000148
【０２４９】
0005542196.tif 000149
【０２５０】
0005542196.tif 000150
【０２５１】
実施例 41
【化１０６】
0005542196.tif 000151
【０２５２】
例11B 80 mg (0.38 ミリモル) を無水エタノール1 mLに溶解し、エチルテトラヒドロピラン-4-イル-アセテート262 mg (1.52 ミリモル) 、及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）45.1 mg (1.10 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって150℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて減圧で溶媒を蒸発させた。残渣を水 (10 mL)で処理し、HCl (水中10 %) で酸性にし、ジクロロメタン (2 mL)で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をエーテルですり砕いて生成物65 mg (53.7 %) を白色の固体として得た。 
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 1.89 分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+.
相当するピラゾリル-カルボキサミド及びエステルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例41の調製と同様にして合成した。
【０２５３】
【化１０７】
0005542196.tif 000152
【０２５４】
0005542196.tif 000153
【０２５５】
0005542196.tif 000154
【０２５６】
0005542196.tif 000155
【０２５７】
0005542196.tif 000156
【０２５８】
0005542196.tif 000157
【０２５９】
0005542196.tif 000158
【０２６０】
0005542196.tif 000159
【０２６１】
0005542196.tif 000160
【０２６２】
0005542196.tif 000161
【０２６３】
0005542196.tif 000162
【０２６４】
0005542196.tif 000163
【０２６５】
0005542196.tif 000164
【０２６６】
0005542196.tif 000165
【０２６７】
0005542196.tif 000166
【０２６８】
0005542196.tif 000167
【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
0005542196.tif 000172
【０２７４】
0005542196.tif 000173
【０２７５】
実施例 133
6-(2-エチル-ブチル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【化１０８】
0005542196.tif 000174
【０２７６】
例11B (0.1 g, 0.48 ミリモル) をポリリン酸 (1.0 g) と混合し、2-(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸 (248 mg, 1.9 ミリモル) を添加した。その混合物を16時間にわたって120℃に加熱した。温度を20℃に下げ、pH値をアンモニア (水中30 % の溶液) の添加により７に調節した。水相をジクロロメタン (2 x 20 mL) で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 40/60）により精製した。
23.5 mg (16 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (1E ) Rt: 6.77 分
MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)+
相当するカルボン酸を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例133の調製と同様にして合成した。
【０２７７】
【化１０９】
0005542196.tif 000175
【０２７８】
0005542196.tif 000176
【０２７９】
0005542196.tif 000177
【０２８０】
例 145, ラセミ体混合物
【化１１０】
0005542196.tif 000178
【０２８１】
例12V 106 mg (0.47 ミリモル) を酢酸エチル4 mL及びジメチルホルムアミド0.5 mLと混合し、3.4-ジヒドロ-2H-ピラン51 mg (0.61 ミリモル) 及びp-トルエンスルホン酸88.4 mg (0.51 ミリモル) を添加した。その反応混合物を60℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC-MSにより精製した。31.5 mg (21.7 %) を得た。
MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)+
HPLC-MS (方法 2F ) Rt: 8.26 分
相当するピラゾロピリミジノンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例145の調製と同様にして合成した。
【０２８２】
【化１１１】
0005542196.tif 000179
【０２８３】
実施例 148
【化１１２】
0005542196.tif 000180
【０２８４】
例12E 160 mg (470 ミリモル) をメタノール10 mL に溶解し、ラネーニッケル350 mgを添加した。その反応混合物を６時間にわたって室温で水素化し、濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。生成物100 mg (65 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.95 分
MS ( ESI pos ): m/z = 324 (M+H)
相当するN-オキサイドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例148の調製と同様にして合成した。
【０２８５】
【化１１３】
0005542196.tif 000181
【０２８６】
実施例 151
【化１１４】
0005542196.tif 000182
【０２８７】
例13B 62 mg (150 ミリモル) をジクロロメタン4 mLに溶解し、塩化アセチル22.5 μL (300 ミリモル) 及びトリエチルアミン42 μL (300 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物28 mg (55 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.18 分
MS ( ESI pos ): m/z = 344 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例151の調製と同様にして合成した。全ての化合物についてではないが、アシル化剤として塩化アセチルを導入したが、市販のメトキシクロロホルメート、置換又は未置換アミノカルボニルクロリド、未置換又は置換フェノキシカルボニルクロリド、未置換又は置換塩化ベンゾイルのようなその他のアシル化剤を使用したことが明らかであろう。
【０２８８】
【化１１５】
0005542196.tif 000183
【０２８９】
0005542196.tif 000184
【０２９０】
0005542196.tif 000185
【０２９１】
0005542196.tif 000186
【０２９２】
0005542196.tif 000187
【０２９３】
0005542196.tif 000188
【０２９４】
0005542196.tif 000189
【０２９５】
0005542196.tif 000190
【０２９６】
0005542196.tif 000191
【０２９７】
0005542196.tif 000192
【０２９８】
0005542196.tif 000193
【０２９９】
実施例 191, ラセミ体混合物
【化１１６】
0005542196.tif 000194
【０３００】
例13C 60 mg (0.2 ミリモル) をキシレン5 mLに溶解し、2,2,2-トリフルオロエチル-トリクロロメタンスルホネート57 mg (0.2 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を140℃に加熱し、５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物24.8 mg (32 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.45 分
MS ( ESI pos ): m/z = 384 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例191の調製と同様にして合成した。
【０３０１】
【化１１７】
0005542196.tif 000195
【０３０２】
実施例 194, ラセミ体混合物
【化１１８】
0005542196.tif 000196
【０３０３】
例11A 400 mg (1.35 ミリモル) を無水エタノール8 mLに溶解し、例5AC 840 mg (5.4 ミリモル) 、及び水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）220 mg (5.5 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を4N塩酸で酸性にした。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物250 mg (46 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+
実施例 195
【０３０４】
【化１１９】
0005542196.tif 000197
【０３０５】
例12A 330 mg (0.82 ミリモル) をジクロロメタン3 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1 mLを添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物240 mg (70 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するBoc-保護アミンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例195の調製と同様にして合成した。
【０３０６】
【化１２０】
0005542196.tif 000198
【０３０７】
0005542196.tif 000199
【０３０８】
0005542196.tif 000200
【０３０９】
0005542196.tif 000201
【０３１０】
実施例 207, ラセミ体混合物
【化１２１】
0005542196.tif 000202
【０３１１】
例13A 50 mg (120 ミリモル) をジクロロメタン5 mLに溶解し、ホルムアルデヒド 15 mg (500 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸15 μL (260 ミリモル) 及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム35 mg (160 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物34 mg (65 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.99 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例207の調製と同様にして合成した。
【０３１２】
【化１２２】
0005542196.tif 000203
【０３１３】
0005542196.tif 000204
【０３１４】
0005542196.tif 000205
【０３１５】
実施例 219
【化１２３】
0005542196.tif 000206
【０３１６】
アルゴン雰囲気下で、実施例５ 100 mg (0.26 ミリモル) 、ピリジン-3-ボロン酸 95 mg (0.77 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2 M) 310 μL (2.41 ミリモル) 、ジオキサン5 mL及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) 20 mg (0.02ミリモル) を合わせた。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で35分間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をセライトにより濾過した。濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。生成物82 mg (83 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.00 分
MS ( ESI pos ): m/z = 388 (M+H)+ 
相当するボロン酸を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例219の調製と同様にして合成した。
【０３１７】
【化１２４】
0005542196.tif 000207
【０３１８】
0005542196.tif 000208
【０３１９】
0005542196.tif 000209
【０３２０】
0005542196.tif 000210
【０３２１】
0005542196.tif 000211
【０３２２】
実施例 231
【化１２５】
0005542196.tif 000212
【０３２３】
バイアルに不活性雰囲気下で実施例５ (175 mg, 0.45 ミリモル) 、ピラゾール(306 mg, 4.49 ミリモル) 、ヨウ化銅 (85 mg, 0.45 ミリモル) 及び炭酸セシウム (439 mg, 1.35 ミリモル)を仕込んだ。次いで既に脱気されたジメチルホルムアミド (5 ml) 、続いてN-N’-ジメチルエチレンジアミン (47.87 μl; 0.45 ミリモル) を添加した。その反応混合物を３時間にわたって120℃に加熱した。次いでその懸濁液をセライトパッドにより濾過した。セライトをDMF で洗浄した。有機相の容積を減圧で減少し、その後に、塩化アンモニウム飽和溶液、続いて酢酸エチルを添加した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。粗生成物をSPE カートリッジにより精製し、得られた生成物を更にSPE ストラトフェアー“PL-THIOL MP”により精製して銅塩を完全に除去した。得られた固体をジエチルエーテルですり砕いた。所望の化合物15.5 mg を得た(収率 = 9.2%)。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.80 分
MS (APCI pos ): m/z = 377 (M+H)+
実施例 232
【０３２４】
【化１２６】
0005542196.tif 000213
【０３２５】
実施例53 (100 mg, 0.298 ミリモル) 及びヒドロキシルアミン (0.073 ml, 1.19 ミリモル) を50 ml のフラスコ中で無水エタノール (4 ml) 中で一緒に混合した。その反応混合物を３時間還流し、その後に処理した。次いで溶媒を減圧で除去してN-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン120 mg (含量70%, 0.228 ミリモル) を固体として得、これを次の工程でそのまま使用した。
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (120 mg, 含量70%; 0.228ミリモル) をトリメチルオルトアセテート (5 ml) 中で懸濁させ、その後に酢酸を添加した (1 ml) 。その混合物を１時間にわたって100℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、固体の沈殿を観察した。濾液を減圧で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物をジエチルエーテルですり砕いた。所望の化合物24 mg を得た (収率 26.6%)。
HPLC/MS (方法  1E ヒドロ)
MS ( APCI pos ): m/z = 393 (M+H)+
実施例 233
【０３２６】
【化１２７】
0005542196.tif 000214
【０３２７】
例12X (250 mg, 1.14 ミリモル) を熱メタノール20 ml に溶解した。アルミナ (中性) を添加し、次いで溶媒を除去して白色の粉末を得、これを2 mlのウィートンバイアルに移した。5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オキソ続いてDMFe (1ml) を添加し、バイアルをしっかり閉じた。その懸濁液を４日間にわたってオービタル振とうしながら80℃に加熱した。次いでその反応液を濾過し、アルミナをメタノール、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄した。有機溶液を合わせ、溶媒を減圧で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
溶離剤: (n-ヘキサン/酢酸エチル 9/1 で開始し酢酸エチル (100%) 、続いて酢酸エチル/メタノール 99/1 〜94/6への勾配) 。所望の化合物70 mg を固体として得た (19.3 %)。
HPLC-MS (方法 2F): Rt: 9.06 分
MS ( ESI pos ): m/z = 317 (M+H)+
実施例 234
【０３２８】
【化１２８】
0005542196.tif 000215
【０３２９】
実施例53 (160 mg, 含量80% ,0.38 ミリモル) 及びヒドラジン水和物 (0.186 ml, 3.81 ミリモル) を25 ml のフラスコ中で無水エタノール (4 ml) 中で一緒に混合した。その反応混合物を６時間還流し、その後に処理した。溶媒を減圧で除去して所望の物質200 mg (含量70%, 0.38 ミリモル) を得、次の工程でそのまま使用した。その物質 (200mg, 70% 含量, 0.38 ミリモル) をトリメチルオルトアセテート (6 ml) 中で懸濁させた。酢酸を添加し (0.6 ml) 、その溶液を30分間にわたって80℃に加熱した。トリメチルオルトアセテート及び酢酸を減圧で除去し、粗生成物を水とジクロロメタンの間に分配した。有機相を乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配:ジクロロメタン/メタノール 98/2 で始まり、ジクロロメタン/メタノール 90/10で終わる）により精製した。生成物を更にジエチルエーテルによるすり砕きにより精製した。所望の化合物8 mgを得た (4%) 。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.82 分
MS ( APCI pos ): m/z = 392 (M+H)+
実施例 235
【０３３０】
【化１２９】
0005542196.tif 000216
【０３３１】
メタノール3 ml中の実施例230-4 22 mg (0.06 ミリモル) を大気圧でPd/C (10 %)で水素化した。触媒を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) によりクロマトグラフィーにかけて生成物15.7 mg (71 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 分
MS ( ESI pos ): m/z = 369 (M+H)+
実施例 236
【０３３２】
【化１３０】
0005542196.tif 000217
【０３３３】
実施例40-5 100 mg (73 %, 0.251 ミリモル) を酢酸2 mlに溶解し、水中の過酸化水素溶液(35 %) 30 μL (0.35 ミリモル) を添加した。その混合物を３時間撹拌し、アセトニトリル／水を添加した。その混合物をHPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) によりクロマトグラフィーにかけて生成物50.3 mg (65 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.88 分
MS ( ESI pos ): m/z = 307 (M+H)+
実施例 237
【０３３４】
【化１３１】
0005542196.tif 000218
【０３３５】
実施例40-5 100 mg (73 %, 0.251 ミリモル) を酢酸2 mlに溶解し、水中の過酸化水素溶液(35 %) 200 μL (2.33 ミリモル) を添加した。その混合物を３日間撹拌し、アセトニトリル／水を添加した。その混合物をHPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) によりクロマトグラフィーにかけて生成物21.5 mg (27 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 323 (M+H)+
実施例 239
【０３３６】
【化１３２】
0005542196.tif 000219
【０３３７】
窒素雰囲気下で、実施例40-10 50.0 mg (0.12 ミリモル) 及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール51 mg (0.25 ミリモル) をDMF 2 mLに溶解した。炭酸カリウム156 mg (0.74 ミリモル) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム0.78 mg (2.45 μモル)及びトリ (tert-ブチルホスホニウム)テトラフルオロボレート2.85 mg を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。生成物29 mg (58 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.23 分
MS (ESI pos ): m/z = 409 (M+H)+ 
実施例 240
【０３３８】
【化１３３】
0005542196.tif 000220
【０３３９】
工程A:
2-ブロモ-ピリジン1.00 g (6.33 ミリモル) 及びトリイソプロピルボレート 1.53 mL (6.46 ミリモル) を窒素雰囲気下でTHF 10 mL に溶解した。その混合物を-30℃に冷却した。n-ブチルリチウム 6.76 mL (10.8 ミリモル) を滴下して添加した。1.5時間撹拌した後、その混合物を１時間以内に室温に温めた。沈殿を濾過し、乾燥させて固体物質0.84 g を得た。
工程B:
実施例５ 100 mg (0.26 ミリモル) 及び工程Ａで得られた生成物213 mgに、DMF 3 mL、リン酸カリウム436 mg (2.05 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0) 26.7 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で90分間にわたって145℃に加熱した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1% 濃アンモニア,溶離剤 B: メタノール) により精製した。得られる物質を三つの工程操作: (1) ジクロロメタン続いて塩酸 (イソプロパノール中6 M) の添加そしてその後の減圧下の揮発物の蒸発による相当する塩酸塩への変換; (2)アセトニトリルによるすり砕きそしてその後の濾過による溶媒の除去、及び (3) ジクロロメタンの添加そして炭酸カリウムの水溶液による抽出続いて相分離及び減圧下の有機層からの溶媒の除去による遊離塩基の遊離により更に精製した。生成物9.1 mg (9.1 %) を得た。 
HPLC-MS (方法 4): Rt = 2.57 分
MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例240の調製と同様にして合成した。
【０３４０】
【化１３４】
0005542196.tif 000221
【０３４１】
0005542196.tif 000222
【０３４２】
実施例 245
【化１３５】
0005542196.tif 000223
【０３４３】
マイクロウェーブバイアルにジオキサン(1mL) 中の実施例 5 (100 mg, 0.257 ミリモル) 、5-メチルフラン-2-ボロン酸 (161.75 mg, 1.285 ミリモル) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (118.84 mg, 0.104 ミリモル) を仕込み、その後にNa2CO3 の2M水溶液1.02 mL (2.056ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で４時間にわたって130℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて酸性pHまでHCl 37% で酸性にし、次いでジクロロメタンジクロロメタン (2x 2mL) で抽出した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物(100% シクロヘキサンから100% 酢酸エチルまで) を溶離剤として使用して、残っている残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を分取TLC (溶離剤としての酢酸エチル/シクロヘキサン 80/20) により更に精製した。固体を水/アセトニトリル 1:1 混合物で凍結乾燥して標題化合物を白色の固体 (23 mg, 22.9%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 8.93 分
MS ( APCI pos ): m/z = 391 (M+H)+
実施例 246
【０３４４】
【化１３６】
0005542196.tif 000224
【０３４５】
マイクロウェーブバイアルにジオキサン(1mL) 中の実施例 5 (90 mg, 0.231 ミリモル) 、2-フランボロン酸 (77.74 mg, 0.694 ミリモル) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (40.74 mg, 0.035 ミリモル) を仕込み、その後にNa2CO3の2M水溶液0.46 mL (0.925 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で80分間にわたって130℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて水で希釈し、HCl 10% 水溶液で酸性にし、次いでジクロロメタン (2x 2mL) で抽出した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残っている残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + NH4COOH 5 mM, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。凍結乾燥後に、標題化合物を白色の固体 (28 mg, 32.2%) として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 8.42 分
MS ( APCI pos ): m/z = 377 (M+H)+
実施例 247
【０３４６】
【化１３７】
0005542196.tif 000225
【０３４７】
バイアルに不活性雰囲気下で既に脱気されたトルエン(7 mL) 中の実施例 5 (100 mg, 0.514 ミリモル) 及び4-(トリブチルスタニル)ピリダジン(227.6 mg, 0.617 ミリモル) を仕込み、その後にテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (59.37 mg, 0.051 ミリモル) 及びヨウ化銅 (9.79 mg, 0.051ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で２時間にわたって120℃に加熱した。その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール 98/2 を溶離剤として使用して残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を更に分取HPLC (溶離剤 A: 水 + NH4COOH 5 mM, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。標題化合物を白色の固体 (22 mg, 11 %)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.33 分
MS ( APCI pos ): m/z = 389 (M+H)+
実施例 248
【０３４８】
【化１３８】
0005542196.tif 000226
【０３４９】
丸底フラスコに不活性雰囲気下でヨウ化銅 ( 97.86 mg, 0.514 ミリモル) 、炭酸セシウム (502.23 mg, 1.541 ミリモル) 、実施例 5 (200 mg, 0.514 ミリモル) 、1,2,4-トリアゾール(384.56 mg, 5.138 ミリモル) 次いでジメチルホルムアミド (12 mL) （既に脱気されていた）、続いてN-N’-ジメチルエチレンジアミン (109.4 μL, 1.028 ミリモル) を仕込んだ。その反応混合物を３時間にわたって120℃に加熱した。冷却後、その反応混合物をセライトパッドにより濾過し、これをジメチルホルムアミドですすぎ、次いで飽和NH4Cl 水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NH4Cl 水溶液、食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。粗生成物を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + NH4COOH 5 mM, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。標題化合物を固体 (7.2 mg, 3.7 %)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.37 分
MS ( APCI pos ): m/z = 378 (M+H)+
相当するブロミド及び複素環化合物を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例248の調製と同様にして合成した。
【０３５０】
【化１３９】
0005542196.tif 000227
【０３５１】
実施例 252
【化１４０】
0005542196.tif 000228
【０３５２】
例11B 79.89 mg (0.380 ミリモル) を無水エタノール (2 mL) に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）76 mg (1.9 ミリモル) を添加した。その混合物を10分間撹拌し、その後に[2-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトニトリル (例 20A) 300 mg (1.521 ミリモル) を添加した。次いでその反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって140℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を10% クエン酸水溶液 (2 mL) に溶解し、次いでジクロロメタン (2 x 2 mL) で抽出した。有機相をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (50.8 mg, 34.2%) として得た。
HPLC-MS (方法 2M): Rt = 8.41 分
MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)+
相当するエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例252の調製と同様にして合成した。
【０３５３】
【化１４１】
0005542196.tif 000229
【０３５４】
実施例 254
【化１４２】
0005542196.tif 000230
【０３５５】
マイクロウェーブバイアルに例 19A (50 mg, 0.115 ミリモル) 、3-ブロモピリダジン (15 mg, 0.094 ミリモル) 及び1,2-ジメトキシエタン (2.5 mL) を仕込んだ。その混合物を脱気し、次いでテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (16.35 mg, 0.014 ミリモル) 及びNa2CO3 の2M水溶液165.11 μL (0.33 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって120℃に加熱した。20℃に冷却した後、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。ジクロロメタン/メタノール 98/2を溶離剤として使用して粗生成物をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体 (12 mg, 32.8%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.12 分
MS ( APCI pos ): m/z = 389 (M+H)+
実施例 255
【０３５６】
【化１４３】
0005542196.tif 000231
【０３５７】
実施例 53 (200 mg, 0.596 ミリモル) 及び水中50％のヒドロキシルアミン (146.18 μL, 2.385 ミリモル) を無水エタノール (6 mL) 中で一緒に混合した。その反応混合物を５時間還流した。次いで溶媒を減圧で除去してN-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-8テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン229 mg (0.621 ミリモル) を黄色の固体として得、これを次の工程でそのまま使用した。
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-8テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (225mg, 0.611 ミリモル) を乾燥ジクロロメタン (4.5 mL) 中で懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.79 mL, 4.616 ミリモル) を添加し、その反応混合物を０℃に冷却し、その後に無水トリフルオロ酢酸 (0.402 mL, 2.89 ミリモル) を添加した。その混合物を０℃で５時間撹拌し、その後にジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のジクロロメタン／メタノール混合物(100% ジクロロメタンから99/1 ジクロロメタン/メタノールまで) を溶離剤として使用して残っている残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を明黄色の固体 (55 mg, 20.2%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.22 分
MS ( APCI pos ): m/z = 447 (M+H)+
実施例 256
【０３５８】
【化１４４】
0005542196.tif 000232
【０３５９】
マイクロウェーブ反応器バイアルに不活性雰囲気下でヨウ化銅(I) (5.1 mg, 0.04 ミリモル) 、炭酸セシウム (154 mg, 0.47 ミリモル) 、2-ヒドロキシ-ベンズヒドオキシム (9.7 mg, 0.07 ミリモル) 、実施例 40-8 (100 mg, 0.24 ミリモル) 及びピラゾール (32.1 mg, 0.47 ミリモル) を仕込んだ。既に脱気された、アセトニトリル (5 mL) を添加した。マイクロウェーブオーブンを使用してその反応混合物を２時間にわたって80℃に加熱した。冷却後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドにより濾過した。溶媒を減圧で除去した。粗生成物を分取HPLC (A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: メタノール) により精製した。得られる物質を３工程操作: (1) 酢酸エチル続いて塩酸 (イソプロパノール中6 M) の添加そしてその後の減圧下の揮発物の蒸発による相当する塩酸塩への変換; (2)酢酸エチルによるすり砕きそしてその後の濾過による溶媒の除去; 及び (3)酢酸エチルの添加そして炭酸カリウムの水溶液による抽出続いて相分離そして減圧下の有機層からの溶媒の除去による遊離塩基の遊離により更に精製した。生成物30 mg (31 %) を得た。
HPLC-MS (方法 6): Rt = 1.45 分
MS (ESI pos): m/z = 411/413 (M+H)+ (Cl)
相当するブロミド及び複素環化合物を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例256の調製と同様にして合成した。
【０３６０】
【化１４５】
0005542196.tif 000233
【０３６１】
実施例 259
【化１４６】
0005542196.tif 000234
【０３６２】
マイクロウェーブバイアルに例 19A (70 mg, 0.16 ミリモル) 、2-ブロモ-6-tert-ブチル-ピリジン (69 mg, 0.32 ミリモル) 及びDMF (2.0 mL) を仕込んだ。その混合物を脱気し、次いでテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (9.2 mg, 0.01 ミリモル) 及び酢酸カリウム (55.1 mg, 0.56 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で45分間にわたって145℃に加熱した。20℃に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。粗生成物を分取HPLC (A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: メタノール) により精製した。得られる物質を２工程操作: (1) ジクロロメタン続いて塩酸 (イソプロパノール中6 M) の添加そしてその後の減圧下の揮発物の蒸発による相当する塩酸塩への変換; 及び(2)酢酸エチルによるすり砕きそしてその後の濾過による溶媒の除去により更に精製した。生成物47 mg (61 %) を塩酸塩として得た。
HPLC-MS (方法 7): Rt = 1.42 分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
相当するブロモピリジンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例259の調製と同様にして合成した。
【０３６３】
【化１４７】
0005542196.tif 000235
【０３６４】
0005542196.tif 000236