(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0005542133.tif 000048
式中、
Ｒ１は、オルト置換アリール基またはヘテロシクリルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３は、アリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、この基は、縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表し得る基の原子の１つと一緒になって任意に環化されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成するために、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に環化されており；
ここで、基オルト置換アリール、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、任意に（さらに）置換されていてもよい、化合物およびこの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が式Ａ、式Ｂまたは式Ｃ：
【化２】
0005542133.tif 000049
（式中、Ｒ’４は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスフェートまたはアルキルホスフェートであり；Ｒ’’４およびＲ’’’４は、独立して、水素またはＲ’４についての上記意味の１つである。）
のオルト置換アリールである化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化３】
0005542133.tif 000050
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４は、請求項２に定義されたとおりであり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表す基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されたとおりである。）
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉａ’）：
【化４】
0005542133.tif 000051
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４は、請求項２に定義されたとおりであり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、請求項１に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表す基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはメチル基である。）
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、式Ｄ：
【化５】
0005542133.tif 000052
（式中、Ｚは炭素または窒素原子であり、ｎは１、２または３であり；Ｒ’１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスフェートおよびアルキルホスフェートであり；ならびにＲ’２およびＲ’３は、それぞれ独立して、水素原子、またはシクロプロピル基を形成するために、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に環化されたＣ１−Ｃ３アルキルである。）
のヘテロシクリルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｂ）：
【化６】
0005542133.tif 000053
（式中、Ｚは、炭素または窒素原子であり、ｎは１または２であり；Ｒ’１は請求項５に定義されたとおりであり、ならびに
Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表すアリール基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されたとおりである。）
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉｂ’）：
【化７】
0005542133.tif 000054
（式中、Ｚは炭素または窒素原子であり、ｎは１または２であり、Ｒ’１は請求項５に定義されたとおりであり、Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表すアリール基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ならびに
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはメチル基である。）
を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下に列挙された化合物：
１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４）８−［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート；
１１）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸；
１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１３）８−［（４−カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１５）１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１６）Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１８）１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］  キナゾリン−３−カルボキサミド；
１９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２２）Ｎ−（２−エチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２３）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２４）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２５）３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−アミン；
２６）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２７）Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２８）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２９）Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３０）Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３１）Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３３）８−｛［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３４）８−｛［２−シアノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３５）８−［（２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３６）８−［（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３７）８−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４１）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４４）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−ヨードフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４８）８−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド，塩酸塩；
５５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（エテニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５８）８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６３）８−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６４）８−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６５）８−（｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（Ｎ−メチル−β−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド，塩酸塩；
７０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７５）８−（｛１−［（２−アミノエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７８）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチルベンゾエート；
７９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８０）８−（｛１−［（３−クロロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８１）８−［（４−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８３）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチル安息香酸；
８４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド  トリフルオロアセテート；
８７）８−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８８）８−｛［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９０）８−［（２−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９２）８−（｛２−クロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９６）８−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９７）８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１００）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート；
１０１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（３，３−ジメチル−１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１０）８−［（１−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１１）８−（｛１−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド  塩酸塩；
１１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１４）８−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［トランス−４−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび
１２８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
の１つである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
許容される賦形剤または担体と混合して、活性成分として、請求項１から８のいずれかに定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上の使用のための、請求項１から８のいずれかに定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
タンパク質キナーゼ活性の変化に起因および／または関連する疾患を治療するための、請求項１から８のいずれかに定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
タンパク質キナーゼ活性の変化がＭＰＳ−１であることを特徴とする、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼ活性の変化に起因および／または関連する疾患が、癌または細胞増殖性障害であることを特徴とする、請求項１１または１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；その他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、悪性奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫中皮腫、高異数体腫瘍、ならびにＭＰＳ１、ＭＡＤ２、ＭＡＤ１、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＢＵＢ３を含む有糸分裂チェックポイント成分を過剰発現する腫瘍を含む）から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンと一緒に疾患を治療するために用いられることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
タンパク質キナーゼ活性の変化に起因および／または関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
タンパク質キナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記キナーゼを有効量の請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節するある種の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ活性の調節不全に起因する疾患の治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療における有糸分裂阻害剤の使用は、広範囲のヒト癌の治療に広く受け入れられた臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化または不安定化することによって作用し、有糸分裂によって進行する細胞に破壊的な結果をもたらす。これらは、いくつかの腫瘍タイプに対して第一選択薬であり、シスプラチン抵抗性卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌の第二選択薬である（タキサン）。しかし、細胞運動、食作用および軸索輸送などの過程における微小管の役割のために、末梢神経障害などのある種の毒性がこれらの薬剤で認められることが多い。有糸分裂による進行は、すべての増殖性細胞の必要要件であり、したがって、有糸分裂に標的を有する癌治療は一般に、広範囲の腫瘍タイプに適用可能である。いくつかのタンパク質キナーゼは、細胞周期の調和のとれた組織化に重要な役割を果たし、これらの一部は、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含めて、腫瘍学の背景において既に標的療法の対象である。有糸分裂の忠実度は最も重要であり、いくつかの「チェックポイント」が正常細胞に存在し、細胞周期の間に染色体の統合性を維持する。
【０００３】
紡錘体集合チェックポイント（ＳＡＣ）は、細胞分裂後の２個の娘細胞への適切な染色体分離に特に必要である。これは、中期板に配列した姉妹染色分体が、重複染色体すべての紡錘体への双極性の結合前に分離しないことを確実にする（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年に概説されている）。
【０００４】
単一の非配列染色体でもＳＡＣシグナルを誘発するために十分であり、これは、後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）−介在ポリユビキチン化の阻害および２つの重要な分裂成分：サイクリンＢ１およびセキュリンの分解に最終的に帰着する厳密に制御された経路である。セキュリンは特に、姉妹染色分体の分離および後期移行を得るために必要であり、その代わりにサイクリンＢ１は、有糸分裂停止を促進するマスター有糸分裂キナーゼＣＤＫ１を不活性化する（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３、２００７年に概説されている）。
【０００５】
タンパク質の大きな群は、ＳＡＣ機能で役割を果たすと既に確認されている：ヒトＭＰＳ１（一極紡錘体１）キナーゼ（ＴＴＫとしても知られている）は、当然主要な役割を有する。ＭＰＳ１は、イーストから哺乳動物に高度に保存された二重チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼである。ヒトゲノムはちょうど１つのＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーについてコードし、ＭＰＳ１遺伝子ファミリーメンバーは他のタンパク質キナーゼと高い配列類似性をもたない。
【０００６】
ＭＰＳ１は、リン酸化後の有糸分裂で上流制御および活性化される細胞周期制御酵素である（Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３、００２）。
【０００７】
サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）において、ＭＰＳ１は、紡錘極体複製（Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年）、紡錘体形成（Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年）および紡錘体形成チェックポイント（ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１、１９９６年）を調節する。代わりに、より高等な真核生物において、ＭＰＳ１キナーゼ活性は主に、ＳＡＣ制御および機能に関与する（Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年）。
【０００８】
ＲＮＡ干渉実験は、ＭＰＳ１の非存在下でＳＡＣ機能は障害される：分裂長は減少し、細胞は中期板整列なしに急速に分裂し、最終的に異常異数性発現、分裂期細胞死を引き起こし、もはや細胞生存と両立し得ないことを示す（Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年；Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年；Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５、２００８年）。さらに、これらの結果を支持すべく、小分子ＡＴＰ−拮抗剤ＭＰＳ１阻害剤が説明され、その明らかでない選択性プロファイルにもかかわらず、ＳＡＣ機能を不活性化し、ノコダゾールおよびタキソール介在有糸分裂停止を不活性化し、主に発癌性細胞株で細胞死を促進することができることが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年）。
【０００９】
大部分の腫瘍が異数性であるにもかかわらず、ＭＰＳ１は、癌において変異したことが今までに見出されておらず、その代わりに、膀胱癌、未分化甲状腺癌、乳癌および前立腺癌のような種々の起源のいくつかの腫瘍で上流制御されることが見出されている（Ｙｕａｎ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年）。さらに、そのトップ２５遺伝子のシグネチャーにおいて、ＣＩＮおよび異数性腫瘍で過剰発現されることが見出され、これは、乳癌および肺癌、髄芽腫、膠腫、中皮腫およびリンパ腫における臨床転帰を予測する（Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年）。最終的に、転移性腫瘍において非常に高く、ｐ５３変異乳癌において過剰発現されることが見出された（Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０、２００７年）。
【００１０】
ＭＡＤ２、ＢＵＢＲ１またはＢＵＢ１のような他のＳＡＣ成分も種々の腫瘍で上流制御されることが見出されたことと合わせて（ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年）、ＳＡＣ機能は、腫瘍の高度異数性細胞が分離することができるように保つために必要および不可欠であり得るように見え、ＳＡＣ阻害剤の腫瘍選択性が、特に結腸癌、肺癌および乳癌のような高度異数性の腫瘍に対して予見される（Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年）。
【００１１】
最後に、大量の異数性誘発およびＳＡＣ脱制御が、腫瘍易発性マウスにおける腫瘍形成を減少させることが示され、ＳＡＣ阻害が腫瘍成長阻害を与え得るという仮説を支持した（Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年）。したがって、これらの理由のために、ＭＰＳ１機能の薬理学的減退は、いくつかの多様な癌の治療に治療上の利益を有し得る。
【００１２】
過剰増殖性疾患の治療のための縮合二環式ピリミジン誘導体は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．の名においてＷＯ９６／４００４２に開示されている。
【００１３】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合多環式ピリミジン誘導体も、両方ともＣｅｌｌｔｅｃｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．の名においてＷＯ９８／５８９２６およびＷＯ９８／２８２８１において開示されている。
【００１４】
タンパク質キナーゼ阻害剤として当技術分野で知られている縮合三環式ピラゾール化合物は、それぞれ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．Ｐ．Ａ．およびＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．の名においてＷＯ０３／０７０２３６およびＷＯ０３／０７０７０６に開示されている。
【００１５】
キナーゼ阻害活性を有するピラゾロ−キナゾリン誘導体も、本出願人自身の名においてＷＯ０４／１０４００７およびＷＯ２００８０７４７８８に開示されている。これらに記載および請求された特定の化合物のいずれも、本発明の対象ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９６／４００４２号
【特許文献２】国際公開第９８／５８９２６号
【特許文献３】国際公開第９８／２８２８１号
【特許文献４】国際公開第０３／０７０２３６号
【特許文献５】国際公開第０３／０７０７０６号
【特許文献６】国際公開第０４／１０４００７号
【特許文献７】国際公開第２００８／０７４７８８号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  Ａ．およびＳａｌｍｏｎ  Ｄ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、５月；８（５）：３７９−９３頁、２００７年
【非特許文献２】Ｓｔｕｃｋｅ  ＶＭ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ．２１（７）：１７２３、００２
【非特許文献３】Ｗｉｎｅｙ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１４：７４５頁、１９９１年
【非特許文献４】Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｈ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：１６０頁、２００５年
【非特許文献５】ＷｅｉｓｓおよびＷｉｎｅｙ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  １３２：１１１、１９９６年
【非特許文献６】Ｊｅｌｌｕｍａ，Ｎ．ら、Ｃｅｌｌ  １３２：２３３頁、２００８年
【非特許文献７】Ｔｉｇｈｅ  Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００８年
【非特許文献８】Ｊｅｌｌｕｍａ  Ｎ．ら、Ｐｌｏｓ  ＯＮＥ  ３（６）：ｅ２４１５、２００８年
【非特許文献９】Ｓｃｈｍｉｄｔら、ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ、６（９）：８６６頁、２００５年
【非特許文献１０】Ｙｕａｎ  Ｂら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１２（４）：１１２１頁、２００６年
【非特許文献１１】Ｃａｒｔｅｒ  ＳＬら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．３８（９）：１０４３頁、２００６年
【非特許文献１２】Ｂｅｒｔｈｅａｕ  Ｐ．ら、Ｐｌｏｓ  Ｍｅｄ  ４（３）：ｅ９０、２００７年
【非特許文献１３】ｄｅＣａｒｃｅｒ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（９）：９６９頁、２００７年
【非特許文献１４】Ｋｏｐｓ  Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、５：７７３頁、２００５年
【非特許文献１５】Ｗｅａｖｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １１（１）：２５頁、２００７年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの開発にもかかわらず、前記疾患に対する有効な薬剤の必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは今や、以下に記載した式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、したがって、抗腫瘍薬として治療に有用であり、毒性および副作用の両方の点で現在利用可能な抗腫瘍薬に伴う前述の欠点をもっていないことを見出した。
【００２０】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の置換ピラゾロ−キナゾリン化合物であって、
【００２１】
【化１】
0005542133.tif 000002
式中、
Ｒ１は、オルト置換アリール基またはヘテロシクリルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、または直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基であり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、この基は、縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表し得る基の原子の１つと一緒になって任意に環化されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を形成するために、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に環化されており；
ここで、該基オルト置換アリール、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、任意に（さらに）置換されていてもよく；但し、以下の化合物：
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］および１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−８−（シクロペンチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチルは除かれることを条件とする化合物およびこの薬学的に許容される塩を提供することである。
【００２２】
本発明はまた、標準的な合成変換からなる工程によって調製される、式（Ｉ）で表される置換ピラゾロ−キナゾリン化合物、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドの合成方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、有効量の上に定義されたとおりの式（Ｉ）で表された置換ピラゾロキナゾリン化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与する段階を含む、タンパク質キナーゼ活性の調節不全、ｈＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＰＬＫファミリーメンバー、異なるイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ１、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリーに起因および／または関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００２４】
前記方法は特に、ヒトＭＰＳ１の調節不全に起因および／または関連する疾患を治療するためである。
【００２５】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択される無調節タンパク質キナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を治療することである。
【００２６】
本発明の別の好ましい方法は、限定はしないが、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む。）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む。）；他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、悪性奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫、中皮腫、高異数体腫瘍、およびＭＰＳ１、ＭＡＤ２、ＭＡＤ１、ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１、ＢＵＢ３などのような有糸分裂チェックポイント成分を過剰発現する腫瘍を含む特定の種類の癌を治療することである。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄を治療することである。
【００２８】
さらに、本発明の方法はまた、腫瘍血管形成および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片疾患の治療を提供する。
【００２９】
本発明はまた、１種または複数の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗−ＨＥＲ剤、抗−ＥＧＦＲ剤、血管新生抑制剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびにこれらの任意の医薬組成物、またはそれらを含む任意の治療的処置に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００３２】
言い換えれば、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物から容易に得られれば、これらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体およびＮ−オキシドも本発明の対象である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（Ｉ）のこの同じ化合物が、例えば、それを必要としている哺乳動物への投与後に、インビボで変換される任意の化合物である。通常、式（Ｉ）の化合物の投与後に、この同じ誘導体は、例えば、容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む種々の化合物に変換され得るが、限定的な例を示さない。したがって、このように生じる代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも、式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなされ得る。
【００３４】
プロドラッグは、式（Ｉ）による活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合化合物である。
【００３５】
Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が配位結合によって拘束されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
不斉中心、または異性体中心の別の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような異性体（単数または複数）の形態のすべては、本明細書で対象とされることが意図される。不斉中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物として用いることができ、またはラセミ混合物はよく知られている技術を用いて分離することができ、および個々のエナンチオマーは単独で用いることができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。
【００３７】
化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性型は、平衡で存在するまたは１つの型で優勢に存在するにもかかわらず、本発明内に含まれていると企図される。
【００３８】
本明細書において、特に断らない限り、Ｒ１の意味の１つを表す「オルト置換アリール」という用語によって、本発明者らは−ＮＨ−部分に結合した、以下に定義されるとおりの任意のアリール基を意図し、前記アリールは、−ＮＨ−部分に結合した環原子に隣接した環原子上にあるオルト位で常に置換されており、およびまた他の自由な位置で任意に置換されている。
【００３９】
「アリール」という用語によって、本発明者らは、縮合、または単結合で互いに連結された、１から２個の環部分を含む芳香族炭素環式基またはヘテロアリール基を意図し、ここで、該環の少なくとも１つは芳香族であり；存在する場合、任意の芳香族ヘテロアリール環（芳香族ヘテロシクリル基としても知られている）は、Ｎ、ＯまたはＳの中で選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員から６員の環を含む。本発明によるアリール基の例は、例えば、フェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００４０】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても知られている）という用語によって、本発明者らは、１個または複数の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている３員から７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４１】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」（したがってＣ４−Ｃ７シクロアルキルの包括的な）という用語によって、本発明者らは、特に断りのない限り、１個または複数の二重結合を含み得るが、完全共役π電子系を有しない３員から７員の全炭素単環式環を意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロエプタン、シクロエプテン、シクロエプタジエンであるが、これらに限定されない。
【００４２】
「直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキル」（したがって、Ｃ１−Ｃ４アルキルの包括的な）という用語によって、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの任意の基を意図する。
【００４３】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルケニル」という用語によって、本発明者らは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの任意の基を意図する。
【００４４】
「直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキニル」という用語によって、本発明者らは、例えば、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどの任意の基を意図する。
【００４５】
本発明によれば、および特に断りのない限り、任意の上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の基は、それらの自由な位置のいずれにおいても、１個または複数の基、例えば、以下から独立して選択される１から６個の基で任意に置換されていてもよい：ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスフェートおよびアルキルホスフェート。
【００４６】
それらの次に、適当と認められるときは、それぞれの上記置換基は、１個または複数の前述の基でさらに置換されていてもよい。
【００４７】
この点で、ハロゲン原子という用語によって、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。
【００４８】
シアノという用語によって、本発明者らは−ＣＮ基を意図する。
【００４９】
ニトロという用語によって、本発明者らは−ＮＯ２基を意図する。
【００５０】
アルケニルまたはアルキニルという用語によって、本発明者らは、二重または三重結合をさらに有する任意の前述の直鎖または分枝のＣ２−Ｃ６アルキル基を意図する。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定的な例は、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００５１】
ポリフッ化アルキルまたはアルコキシという用語によって、本発明者らは、２個以上のフッ素原子で置換されている任意の上記直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。
【００５２】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびこれらの誘導体という用語によって、本発明者らは、酸素原子（−Ｏ−）によってその分子の残部に連結された任意の上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基を意図する。
【００５３】
上記のすべてから、その名称が複合名称、例えば、アリールアミノである任意の基は、それが由来する部分、例えば、アリール（ここで、アリールは上に定義されたとおりである）でさらに置換されているアミノ基によって都合よく解釈されると意図されなければならないことが当業者に明らかである。
【００５４】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの任意の用語には、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上に定義されたとおりである基が含まれる。
【００５５】
Ｒ４が、Ｒ３が表す環式基の原子の１つと一緒になっている場合、これらは４員から７員の環式基、例えば、
【００５６】
【化２】
0005542133.tif 000003
（式中、ｘは２から４の整数であり、Ｒ３はフェニル（アリール）、ヘテロシクリル（Ｈｅｔ）またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基（Ｃｙｃｌ．）である。）
を形成する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシラート塩から選択される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００５９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中：
Ｒ１が、式Ａ、式Ｂまたは式Ｃ：
【００６０】
【化３】
0005542133.tif 000004
（式中、Ｒ’４は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスフェートまたはアルキルホスフェートであり；Ｒ’’４およびＲ’’’４は、独立して、水素であり、またはＲ’４に対する上の意味の１つである。）
のオルト置換アリールである化合物である。
【００６１】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１が式Ｄ：
【００６２】
【化４】
0005542133.tif 000005
（式中、Ｚは炭素または窒素原子であり、ｎは１、２または３であり；Ｒ’１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスフェートおよびアルキルホスフェートであり；Ｒ’２およびＲ’３は、それぞれ独立して、水素原子であり、またはシクロプロピル基を形成するために、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に環化されたＣ１−Ｃ３アルキルである。）
のヘテロシクリルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基である化合物である。
【００６３】
式Ｄの基の角括弧間に、１個または複数の炭素またはヘテロ原子が存在し得ることが意図される。
【００６４】
式（Ｉ）のさらなる好ましいクラスの化合物は、式（Ｉａ）：
【００６５】
【化５】
0005542133.tif 000006
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４は、上に定義されたとおりであり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子であり、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表す基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物、またはこの薬学的に許容される塩である。
【００６６】
式（Ｉ）のさらなる好ましいクラスの化合物は、式（Ｉｂ）：
【００６７】
【化６】
0005542133.tif 000007
（式中、Ｚは、炭素または窒素原子であり、ｎは１または２であり；Ｒ’１は上に定義されたとおりであり、Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子であり、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表すアリール基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物、またはこの薬学的に許容される塩である。
【００６８】
式（Ｉ）の別の特に好ましいクラスの化合物は、式（Ｉａ’）：
【００６９】
【化７】
0005542133.tif 000008
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４は、上に定義されたとおりであり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、上に定義されたとおりであり；
Ｒ４は、水素原子であり、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表す基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は水素原子またはメチル基である。）
の化合物、またはこの薬学的に許容される塩である。
【００７０】
式（Ｉ）の別の特に好ましいクラスの化合物は、式（Ｉｂ’）：
【００７１】
【化８】
0005542133.tif 000009
（式中、Ｚは炭素または窒素原子であり、ｎは１または２であり、Ｒ’１は上に定義されたとおりであり、Ｒ’２およびＲ’３は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；
Ｒ２は、任意に置換された直鎖または分枝のＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル基であり；
Ｒ３は、任意に置換されたアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子であり、または縮合Ｃ４−Ｃ７環式基を形成するために、Ｒ３が表すアリール基の原子の１個と一緒になって任意に環化されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはメチル基である。）
の化合物、またはこの薬学的に許容される塩である。
【００７２】
式（Ｉ）の好ましい特定の化合物は、以下に列挙される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩である：
１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４）８−［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート；
１１）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸；
１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１３）８−［（４−カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１５）１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１６）Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１８）１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］  キナゾリン−３−カルボキサミド；
１９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２２）Ｎ−（２−エチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２３）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２４）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２５）３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−アミン；
２６）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２７）Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２８）８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
２９）Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３０）Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３１）Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３３）８−｛［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３４）８−｛［２−シアノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３５）８−［（２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３６）８−［（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３７）８−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
３９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４１）Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４４）８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−ヨードフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４８）８−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
４９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５３）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド，塩酸塩；
５５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（エテニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５８）８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
５９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６３）８−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６４）８−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６５）８−（｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（Ｎ−メチル−β−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
６９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド，塩酸塩；
７０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７５）８−（｛１−［（２−アミノエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
７８）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチルベンゾエート；
７９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８０）８−（｛１−［（３−クロロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８１）８−［（４−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８３）４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチル安息香酸；
８４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド  トリフルオロアセテート；
８７）８−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８８）８−｛［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
８９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９０）８−［（２−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９２）８−（｛２−クロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９６）８−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９７）８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
９９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１００）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート；
１０１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（３，３−ジメチル−１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１０９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１０）８−［（１−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１１）８−（｛１−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩；
１１２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１４）８−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１１９）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２０）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２１）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２２）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２３）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２４）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２５）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
１２７）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［トランス−４−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび
１２８）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド。
【００７３】
任意に薬学的に許容される塩の形態である、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物を参照するためには、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。
【００７４】
本発明はまた、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。
【００７５】
したがって、本発明の方法は、
ステップＡ１）式（ＩＩ）：
【００７６】
【化９】
0005542133.tif 000010
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−ＮＨＮＨ２    ＩＩＩ
（式中、Ｒ２は上に定義されたとおりである。）
のヒドラジン誘導体と、酢酸の存在下で、反応させ、必要に応じて、得られた式（ＩＶ）：
【００７７】
【化１０】
0005542133.tif 000011
（式中、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりであり、Ｒ２は水素である。）
の化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｙ  Ｖ
（式中、Ｙは、メシル、トシル、ハロゲン原子などの適切な離脱基であり、Ｒ２は上に定義されたとおりであるが、水素原子ではない。）
の化合物でアルキル化する；
ステップＡ２）必要に応じてアルキル化後に、得られた上に定義されたとおりの式（ＩＶ）の化合物を、ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテートまたはジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセテートと反応させる；
ステップＡ３）得られた式（ＶＩ）：
【００７８】
【化１１】
0005542133.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、代替ステップ（ステップＡ３ａ）または（ステップＡ３ｂ）のいずれか１つによって：
ステップＡ３ａ）グアニジンまたはこの塩と反応させ、得られた式（ＶＩＩ）：
【００７９】
【化１２】
0005542133.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物のアミノ基を、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で、イソアミルニトリル、およびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、次いで、得られた式（ＶＩＩＩ）：
【００８０】
【化１３】
0005542133.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
のヨード誘導体を、式Ｒ１−ＮＨ２（ＩＸ）（式中、Ｒ１は上に定義されたとおりである。）の化合物と反応させることによって、ヨウ素と置き換える；
ステップＡ３ｂ）または、式（ＸＩ）：
Ｒ１ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２    ＸＩ
（式中、Ｒ１は上に定義されたとおりである。）
のグアニジン誘導体と反応させる；
ステップＡ４）得られた式（Ｘ）：
【００８１】
【化１４】
0005542133.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）
の化合物を、酸性または塩基性条件で加水分解させる；
ステップＡ５）得られた式（ＸＩＩＩ）の化合物またはこの対応する塩：
【００８２】
【化１５】
0005542133.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
を、式（ＸＩＶ）：
Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｈ    ＸＩＶ
（式中、Ｒ３およびＲ４は上に定義されたとおりである。）
のアミンと、適切な縮合剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００８３】
【化１６】
0005542133.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を得て、任意に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換する、および必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するまたは塩をこの遊離の化合物（Ｉ）に変換する
を含む。
【００８４】
本発明の別の方法は、
ステップＡ４ａ１）上に定義されたとおりの式（Ｘ）の化合物を上に定義されたとおりの式（ＩＸ）のアミンと、強塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）：
【００８５】
【化１７】
0005542133.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を得て、任意に式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換する、および必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するまたは塩をこの遊離の化合物（Ｉ）に変換する
ことを含む。
【００８６】
本発明の別の方法は、
ステップＢ１）上に定義されたとおりの（ＶＩＩＩ）の化合物を酸性または塩基性条件で加水分解させ；
ステップＢ２）得られた式（ＸＶ）の化合物またはこの対応する塩：
【００８７】
【化１８】
0005542133.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は定義されたとおりである。）
を、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ）のアミンと適当な縮合剤の存在下で反応させる；
ステップＢ３）得られた式（ＸＶＩ）：
【００８８】
【化１９】
0005542133.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を上に定義されたとおりの式（ＩＸ）のアミンと反応させ、式（Ｉ）：
【００８９】
【化２０】
0005542133.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
を得て、任意に、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の異なる化合物に変換する、および必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するまたは塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換する
を含む。
【００９０】
本発明の別の方法は、
ステップＣ１）上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を酸性または塩基性条件で加水分解させ、
ステップＣ２）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物またはこの対応する塩：
【００９１】
【化２１】
0005542133.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
を、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ）のアミンと、適当な縮合剤の存在下で反応させて；
またはステップＣ１ａ）上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を上に定義されたとおりの式（ＩＸ）のアミンと強塩基の存在下で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）：
【００９２】
【化２２】
0005542133.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を得る；
ステップＣ３）上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をイソアミルニトリルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと、ヨウ素およびＣｕＩの存在下で反応させる；
ステップＣ４）得られた上に定義されたとおりの式（ＸＶＩ）の化合物を、上記ステップＢ３）の下で記載されたとおりで操作することによって、上に定義されたとおりの式（Ｉ）の所望の化合物に変換する
を含む。
【００９３】
本発明の別の方法は、
ステップＤ１）上に定義されたとおりの（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【００９４】
【化２３】
0005542133.tif 000024
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４は、上に定義されたとおりである。）
と反応させて、式（Ｉａ）：
【００９５】
【化２４】
0005542133.tif 000025
（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４およびＲ’’’４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を得て、任意に式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉａ）の別の異なる化合物に変換する、および必要に応じて、式（Ｉａ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するまたは塩を遊離の化合物（Ｉａ）に変換する
を含む。
【００９６】
本発明の別の方法は、
ステップＥ１）式（ＸＶＩＩＩ’）：
【００９７】
【化２５】
0005542133.tif 000026
（式中、Ｒ２’はトリチル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を酸性条件下で反応させる、
ステップＥ２）得られた式（ＸＸＩ）：
【００９８】
【化２６】
0005542133.tif 000027
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）
の化合物を、上に定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物または式Ｒ２−ＯＨ（ＸＸＸＩＩ）（式中、Ｒ２は上に定義されたとおりであるが、水素原子ではない。）のアルコールと反応させる、
ステップＥ３）得られた式（ＸＸＩＩ）：
【００９９】
【化２７】
0005542133.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりであり、Ｒ２は上に定義されたとおりであるが、水素原子ではない）
の化合物を上に定義されたとおりの式（Ｉ）の所望の化合物に、上記ステップＤ１）、ステップＣ３）およびステップＣ４）下で記載されたまたは以下のステップＦ１）下で記載されるものと類似の方法で操作することによって変換する
を含む。
【０１００】
本発明の別の方法は、
ステップＦ１）上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１０１】
【化２８】
0005542133.tif 000029
（式中、ｎ、Ｚ、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、上に定義されたとおりである。）
の化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム［ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］およびトリフルオロ酢酸の存在下で反応させ、式（Ｉｂ）（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである）の化合物を得て、任意に、式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉｂ）の別の異なる化合物に変換する、および必要に応じて、式（Ｉｂ）の化合物をこの薬学的に許容される塩に変換するまたは塩を式（Ｉｂ）の遊離の化合物に変換する
を含む。
【０１０２】
本発明の別の方法は、
ステップＧ１）上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を上に定義されたとおりの式（ＸＩＩ）の化合物と反応させ、得られた式（Ｘ）（式中、Ｒ１はオルト置換アリールである）を上に定義されたとおりの式（Ｉａ）の所望の化合物に、上記ステップＡ４）およびステップＡ５）の下で記載されたとおりの類似の方法で操作することによって変換する
を含む。
【０１０３】
本発明の別の方法は、
ステップＨ１）上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ’）
【０１０４】
【化２９】
0005542133.tif 000030
（式中、ｎ、Ｒ’２およびＲ’３は、上に定義されたとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
の化合物と、上記ステップＦ１）の下で記載された類似の条件下で反応させる、
ステップＨ２）必要または所望に応じて、得られた式（ＸＸＶ）：
【０１０５】
【化３０】
0005542133.tif 000031
（式中、ｎ、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＢｏｃは、上に定義されたとおりである。）
の化合物を酸性条件で反応させる、
ステップＨ３）得られた式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１０６】
【化３１】
0005542133.tif 000032
（式中、ｎ、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである）の化合物を、式Ｒ’１Ｙ（ＸＸＶＩ）（式中、Ｙは上に定義されたとおりであり、Ｒ’１は、上に定義されたとおりであるが、水素原子ではない。）
の化合物と反応させる、
ステップＨ４）得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１０７】
【化３２】
0005542133.tif 000033
（式中、ｎ、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を上に定義されたとおりの式（Ｉｂ）の所望の化合物に、上記ステップＡ４）およびステップＡ５）の下で記載されたものに類似の方法で操作することによって変換する
を含む。
【０１０８】
本発明の別の方法は、
ステップｌ１）上に定義されたとおりの式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＸＩＶ）：
【０１０９】
【化３３】
0005542133.tif 000034
（式中、ｎ、Ｚ、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、上に定義されたとおりである。）
の化合物と反応させて、得られた式（ＸＸＶＩＩＩｂｉｓ）：
【０１１０】
【化３４】
0005542133.tif 000035
（式中、ｎ、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）
の化合物を上に定義されたとおりの式（Ｉｂ）の所望の化合物に、上記ステップＡ４）およびステップＡ５）で記載されたものと類似の方法で操作することによって変換する
を含む。
【０１１１】
上に述べたように、本発明の方法対象によって調製される式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の他の化合物に、よく知られている合成条件によって操作することによって都合よく変換することができ、以下は可能な変換の例である。
【０１１２】
変換ａ）式（Ｉ）（式中、Ｒ２はトリチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）に、酸性条件下で変換する：
【０１１３】
【化３５】
0005542133.tif 000036
変換ｂ）式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、上に定義されたとおりであるが水素原子ではなく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである）の化合物に、上に定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物との反応によって変換する：
【０１１４】
【化３６】
0005542133.tif 000037
変換ｃ）式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、上に定義されたとおりであるが水素原子ではなく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に、上に定義されたとおりの式Ｒ２−ＯＨ（ＸＸＸＩＩ）のアルコールとの反応によって変換する：
【０１１５】
【化３７】
0005542133.tif 000038
変換ｄ）上に定義されたとおりの式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＢｒであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）［式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、式−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子であり、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、もしくはヘテロシクリルアミノ基であり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロ環式環、例えば、モルホリノ、ピロリジノ、ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジノ、ジメチルアミノ−ピロリジノ、４−ピロリジン−ピペリジノ、ピペリジノ、ジメチルアミノピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、２−ヒドロキシエチル−ピペラジノ、または４−メチル−１，４−ジアゼパノを形成する。）の基である。］の化合物に、式Ｒ７Ｒ８−ＮＨ（ＸＩＶ’）（式中、Ｒ７およびＲ８は、上に定義されたとおりである。）のアミンで処理することによって変換する。
【０１１６】
変換ｅ）上に定義されたとおりの式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＮＯ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、アミノ基である。）の化合物に、従来の方法を用いて還元することによって変換する。
【０１１７】
変換ｆ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）［式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、基−ＮＨＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロシクリルアミノである。）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。］の化合物に、適当な縮合剤の存在下で、式Ｒ９−ＣＯＯＨ（ＸＸ）（式中、Ｒ９は上に定義されたとおりである）の化合物で処理することによって変換する。
【０１１８】
変換ｇ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、酸性条件で、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＯＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する。
【０１１９】
変換ｈ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＯＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、基−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）の化合物に、適当な縮合剤の存在下、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ’）のアミンで処理することによって変換する。
【０１２０】
変換ｉ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＢｒであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はヨウ素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）の化合物に、ＣｕＩ、Ｉ２およびＮａＩで処理することによって変換する。
【０１２１】
変換ｌ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨＯであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に、例えば、ＭｎＯ２で酸化することによって変換する。
【０１２２】
変換ｍ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨＯであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上に定義されたとおりである。）の化合物に、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ’）のアミンで還元アミノ化することによって変換する。
【０１２３】
変換ｎ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、ＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物を、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は、ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上に定義されたとおりである。）の化合物に、式Ｒ７ＣＯＲ８（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物で還元アミノ化することによって変換する（式中、Ｒ７およびＲ８は、上に定義されたとおりである。）。
【０１２４】
変換ｏ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１はｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は定義されたとおりである。）の化合物を、酸性条件で、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する。
【０１２５】
【化３８】
0005542133.tif 000039
変換ｐ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１２６】
【化３９】
0005542133.tif 000040
変換ｑ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、上に定義されたとおりの式（ＸＸ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）［式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は上に定義されたとおりである。）であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。］の化合物に変換する：
【０１２７】
【化４０】
0005542133.tif 000041
変換ｒ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、式Ｒ９−ＳＯ２Ｃｌ（ＸＩＸ）（式中、Ｒ９は、上に定義されたとおりである。）の化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１はＲ９−ＳＯ２であり、Ｒ９、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１２８】
【化４１】
0005542133.tif 000042
変換ｓ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、式ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌの化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１２９】
【化４２】
0005542133.tif 000043
変換ｔ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、式ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣｌの化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１３０】
【化４３】
0005542133.tif 000044
変換ｕ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、式Ｒ７Ｒ８ＮＨ（ＸＸＸ）（式中、Ｒ７およびＲ８は、上に定義されたとおりである）の化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１３１】
【化４４】
0005542133.tif 000045
変換ｖ）式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、定義されたとおりである。）の化合物を、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ’２、Ｒ’３、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に変換する：
【０１３２】
【化４５】
0005542133.tif 000046
上記方法のすべては、前述の変形のいずれか１つにおいて、よく知られている方法によって、および当技術分野で知られている適当な条件下で行うことができる類似方法である。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
該方法のステップ（ステップＡ１）によれば、式（ＩＩ）の化合物を、酢酸の存在下で式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。この反応は好ましくは、室温で行われる。
【０１３４】
所望および必要に応じて、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２は水素原子である。）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２は、上に定義されたとおりであるが水素原子ではない。）の化合物に、上に定義されたとおりの式（Ｖ）の適当な化合物と反応させることによって変換され得る。Ｙがハロゲン原子である場合、それは好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素であり、この反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの存在下、室温から１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１３５】
該方法のステップ（ステップＡ２）によれば、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒（ジメチルホルムアミドなど）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセテートまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセテートと反応させて、上に定義されたとおりの式（ＶＩ）の化合物を得る。好ましくは、この反応は、室温から約８０℃の範囲の温度で行われる。
【０１３６】
該方法のステップ（ステップＡ３ａ）によれば、上に定義されたとおりの式（ＶＩ）の化合物を、グアニジンまたはグアニジン塩と反応させて、ピリミジン環形成を介して上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１３７】
式（Ｘ）（式中、Ｒ１はオルト置換アリール基を表す。）の化合物は、順に、対応する上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物によって調製される、対応する式（ＶＩＩＩ）のヨード誘導体によって得ることができる。上に定義されたとおりの式（ＶＩＩＩ）のヨード誘導体の調製は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタンなど）中室温から約８０℃の範囲の温度で、約２から約４８時間の時間で行われ得る。その後の上に定義されたとおりの式（ＶＩＩＩ）のヨード誘導体の上に定義されたとおりの式（Ｘ）の化合物への変換は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中、上に定義されたとおりの式Ｒ１−ＮＨ２（ＩＸ）のアミンの存在下および触媒量の酢酸パラジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）および塩基（炭酸カルシウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、室温から１１０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間で行われ得る。
【０１３８】
該方法のステップ（ステップＡ３ｂ）によれば、上に定義されたとおりの式（ＶＩ）の化合物を、上に定義されたとおりの式（ＸＩ）のグアニジン誘導体と反応させて、ピリミジン環形成を介して対応する上に定義されたとおりの式（Ｘ）の化合物を得る。上記反応のいずれも、従来の方法によって行われる。一例として、ステップ（ステップＡ３ａ）またはステップ（ステップＡ３ｂ）で示されたように、グアニジンもしくはこの塩（塩酸塩、炭酸塩または硝酸塩など）、または上に定義されたとおりの式（ＸＩ）のグアニジン誘導体との反応は、ジメチルホルムアミド中８０℃から還流温度の範囲の温度で最終的に炭酸カリウムの存在下で行われる。
【０１３９】
該方法のステップ（ステップＡ４）によれば、式（Ｘ）の化合物は、当技術分野で広く知られている塩基性または酸性加水分解条件によって、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸誘導体または対応する塩に変換され得る。
【０１４０】
該方法のステップ（ステップＡ５）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されたとおりである。）のカルボキサミド誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で、塩基性条件下で（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ）のアミンと（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る。）、室温から８０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間行われる。
【０１４１】
該方法のステップ（ステップＡ４ａ１）によれば、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｒ３およびＲ４は、上に定義されたとおりである）のカルボキサミド誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、塩基性条件下で（好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドと一緒に）、式（ＩＸ）のアミンと、０℃から４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間行われる。
【０１４２】
該方法のステップ（ステップＢ１）によれば、上に定義されたとおりの式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で広く知られている塩基性または酸性加水分解条件によって、上に定義されたとおりの式（ＸＶ）のカルボン酸誘導体またはこれらの対応する塩に変換され得る。
【０１４３】
該方法のステップ（ステップＢ２）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されたとおりである。）のカルボキサミド誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で、塩基性条件下（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ）のアミンと（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る。）、室温から８０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間行われる。
【０１４４】
該方法のステップ（ステップＢ３）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の化合物に、上に定義されたとおりの式（ＩＸ）のアミンと反応させることによって変換される。この反応は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中上に定義されたとおりの式（ＩＸ）のアミンの存在下、ならびに触媒量の酢酸パラジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、および塩基（炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、室温から１１０℃の範囲の温度および約２から約２４時間の時間行われる。
【０１４５】
該方法のステップ（ステップＣ１）によれば、上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物は、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸誘導体またはこれらの対応する塩に、当技術分野で広く知られている塩基性または酸性加水分解条件によって変換され得る。
【０１４６】
該方法のステップ（ステップＣ２）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されたとおりである。）のカルボキサミド誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、塩基性条件下（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ）のアミンの存在下、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で行われ；触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る。
【０１４７】
該方法のステップ（ステップＣ１ａ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されたとおりである。）のカルボキサミド誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、塩基性条件下で（好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドと一緒に）、式（ＩＸ）のアミンと、０℃から４０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の時間行われる。
【０１４８】
該方法のステップ（ステップＣ３）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されたとおりである。）の誘導体に変換され得る。この反応は、適当な溶媒（ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど）中ヨウ化セシウム、ヨウ素、ヨウ化銅およびイソペンチルニトリルの存在下、５０から８０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間行われる。
【０１４９】
該方法のステップ（ステップＤ１）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、従来の方法によって、上に定義されたとおりの式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる。一例として、この反応は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中、および式（ＸＩＩ）のオルト置換アリールヨウ素、触媒量の酢酸パラジウムもしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）、および塩基（炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）との存在下で、室温から１１０℃の範囲の温度および約２から約２４時間の時間行われる。
【０１５０】
該方法のステップ（ステップＥ１）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＶＩＩＩ’）の化合物は、酸性条件で（例えば、トリフルオロ酢酸と一緒に）、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下、室温から５０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させて、上に定義されたとおりの式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【０１５１】
該方法のステップ（ステップＥ２）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＸＩ）の化合物を、
−適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなど）中塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、上に定義されたとおりの式（Ｖ）の適当な化合物と、室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、
−または適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンまたは樹脂上に支持されたトリフェニルホスフィンの存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸＩ）のアルコールと、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間、
反応させて、上に定義されたとおりの式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１５２】
該方法の（ステップＦ１）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）およびトリフルオロ酢酸の存在下ならびにジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンまたは樹脂上に支持されたトリフェニルホスフィンの存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させて、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１５３】
該方法のステップ（ステップＧ１）によれば、上に定義されたとおりの式（ＶＩＩ）の化合物を、従来の方法によって、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１はオルト置換ヨウ化アリールを表す。）の化合物と反応させる。一例として、この反応は、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中ならびに式（ＸＩＩ）のオルト置換ヨウ化アリール、触媒量の酢酸パラジウム、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、および塩基（炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、室温から１１０℃の範囲の温度で約２から約２４時間の範囲の時間行われ得る。
【０１５４】
該方法の（ステップＨ１）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）およびトリフルオロ酢酸の存在下、ならびにジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンまたは樹脂上に支持されたトリフェニルホスフィンの存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＸＩＩＩ’）の化合物と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させて、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
【０１５５】
該方法の（ステップＨ２）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中酸性条件で（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸と一緒に）、室温から６０℃の温度で約１から約１２時間の期間反応させて、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１５６】
該方法のステップ（ステップＨ３）によれば、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｙがハロゲン原子である場合、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である）の適当な化合物と、室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させて、上に定義されたとおりの化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。
【０１５７】
該方法の（ステップｌ１）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなど）中、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸＩＶ）の化合物と、還流温度で約３０分から約１２時間の範囲の時間反応させて、上に定義されたとおりの式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１５８】
該方法の変換（変換ａ）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２はトリチルである。）の化合物は、酸性条件で（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸と一緒に）、および適当な溶媒（ジクロロメタンまたはジオキサンなど）の存在下で、室温から５０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子である。）の別の化合物に変換され得る。
【０１５９】
該方法の変換（変換ｂ）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドな）中塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、上に定義されたとおりの式（Ｖ）（Ｙがハロゲン原子である場合、Ｙは好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素である。）の適当な化合物と、室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、水素原子を除いて上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６０】
該方法の変換（変換ｃ）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシレート、およびトリフェニルホスフィンまたは樹脂上に支持されたトリフェニルホスフィンの存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸＩＩ）のアルコールと、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素原子を除いて上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６１】
該方法の変換（変換ｄ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は臭素である。）の化合物は、適当な溶媒（テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）中、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル、および塩基（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２など）の存在下で、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ’）のアミンで、室温から還流の範囲の温度で１から約２４時間の範囲の時間、処理することによって、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６２】
該方法の変換（変換ｅ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＮＯ２である。）の化合物は、ニトロをアミノ基に還元する従来の方法によって、種々の仕方に、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＮＨ２である。）の別の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、またはこれらの混合物など）中適当な還元剤（例えば、水素）および水素化触媒の存在下で、またはシクロヘセンもしくはシクロヘキサジエン、またはギ酸もしくはギ酸アンモニウム、および水素化触媒、または無機酸（塩酸など）の存在下での金属（鉄または亜鉛など）による処理によって、または塩化スズ（ＩＩ）による処理によって、０℃から還流の範囲の温度で約１時間から約９６時間の変化する時間行われる。この水素化触媒は通常、金属、最もしばしばパラジウムであり、金属はそのままでまたは炭素上に支持されて用いられ得る。
【０１６３】
該方法の変換（変換ｆ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＮＨ２である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中塩基性条件下で（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヘドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る。）、上に定義されたとおりの式（ＸＸ）の酸と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間、反応させることによって、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＮＨＣＯＲ９である。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６４】
該方法の変換（変換ｇ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はｔ−ブチルオキシカルボニル基である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中酸性条件（例えば、塩酸またはトリフルオロ酸と共に）で反応させることによって、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＯＯＨである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６５】
該方法の変換（変換ｈ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＯＯＨである。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）中塩基性条件下（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシルベンゾトリアゾールも必要とされ得る。）、上に定義されたとおりの式（ＸＩＶ’）のアミンと、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間、反応させることによって、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１６６】
該方法の変換（変換ｉ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−Ｂｒである。）は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−Ｉである。）の別の化合物に変換され得、この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルジオキサンまたはジメトキシエタンなど）中ヨウ素源として、例えば、ＮａＩ、ＣｕＩおよびＩ２を用いて、室温から約１８０℃の範囲の温度で約２から約４８時間の時間行われる。
【０１６７】
該方法の（変換ｌ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨ２ＯＨである。）の化合物は、ベンジルアルコールをアルデヒド基に酸化する従来の方法によって、種々の仕方に、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＨＯである。）の別の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムなど）中適当な酸化剤（例えば、ＭｎＯ２など）の存在下で、０℃から還流の範囲の温度で約１時間から約９６時間の変化する時間行われる。
【０１６８】
該方法の（変換ｍ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＣＨＯである。）の化合物は、還元アミノ化のための従来の方法によって、種々の仕方に、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。）の別の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、またはこれらの混合物）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）および適当なアミン、Ｒ７Ｒ８−ＮＨ（ＸＩＶ’）の存在下で、０℃から還流の範囲の温度で約１時間から約９６時間変化する時間行われる。
【０１６９】
該方法の（変換ｎ）によれば、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４はＮＨ２である。）の化合物は、還元アミノ化のための従来の方法によって、種々の仕方に、式（Ｉａ）（式中、Ｒ’４、Ｒ’’４またはＲ’’’４は−ＮＲ７Ｒ８である。）の別の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸、またはこれらの混合物など）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３など）、および適当なケトン（例えば、Ｒ７ＣＯＲ８（ＸＸＸＩＩＩ）など）の存在下で、０℃から還流の範囲の温度で約１時間から約９６時間の変化する時間行われる。
【０１７０】
該方法の変換（変換ｏ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１はｔ−ブチルオキシカルボニル基である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中酸性条件で（例えば、塩酸または三フッ酸と一緒に）、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７１】
該方法の変換（変換ｐ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）中塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなど）の存在下で、式Ｒ’１−Ｙ（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ’１は上に定義されたとおりであるが水素原子ではなく、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。）の適当な化合物と、室温から１００℃の範囲の温度で約１から約１２時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は、水素原子を除いて上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７２】
該方法の変換（変換ｑ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中塩基性条件下（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、および適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下で（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る）、上に定義されたとおりの式（ＸＸ）の酸と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＮＨＣＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７３】
該方法の変換（変換ｒ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中塩基性条件下で（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、上に定義されたとおりの式（ＸＩＸ）の酸と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１はＳＯ２Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７４】
該方法の変換（変換ｓ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中塩基性条件下で（好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、式ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌの化合物と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７５】
該方法の変換（変換ｔ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は水素原子である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中塩基性条件下で（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンと一緒に）、適当な縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など）の存在下で（触媒量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールも必要とされ得る。）、式ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣｌの化合物と、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２である。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７６】
該方法の変換（変換ｕ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯＣＨ＝ＣＨ２である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸ）のアミンと、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７７】
該方法の変換（変換ｖ）によれば、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１はＳＯ２ＣＨＣＨ２である。）の化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなど）中、上に定義されたとおりの式（ＸＸＸ）のアミンと、室温から６０℃の範囲の温度で約１から約２４時間の範囲の時間反応させることによって、式（Ｉｂ）（式中、Ｚは窒素原子であり、Ｒ’１は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８は上に定義されたとおりである。）の別の化合物に変換され得る。
【０１７８】
言うまでもなく、上記方法の中間体のいずれも、所望および必要に応じて、ここで上記された変換反応のいずれか１つにおけるような類似の方法で操作することによって、異なる中間体に変換され得る。
【０１７９】
上記のすべてから、当技術分野でよく知られている方法によって作業することによって、別の官能基にさらに誘導体化され得る官能基をもち、したがって、式（Ｉ）の他の化合物をもたらす、式（Ｉ）のいずれの化合物も、本発明の範囲内に含まれると意図されることは当業者に明らかである。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法のいずれかの変形によれば、その出発物質および任意の他の反応物質は、知られているまたは知られている方法によって容易に調製される。一例として、式（ＩＩ）の化合物の出発物質は市販されており、式（ＩＩ）の化合物は、前述のＷＯ０４／１０４００７に記載されたとおりに調製され得る。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ’）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は市販されており、その他のものは調製することができ、以下の実施例を参照されたい。
【０１８１】
上記のすべてから、前述の方法の変形のいずれか１つによって式（Ｉ）の化合物を調製する場合、望まない副反応を生じ得る出発物質またはこの中間体内の任意の官能基は、従来の技術によって適当に保護される必要があることは当業者に明らかである。同様に、これらの後者の遊離の脱保護された化合物への変換は、知られている手順によって行われ得る。
【０１８２】
容易に理解されるように、上に記載された方法によって調製された式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、これらの従来の技術を用いる式（Ｉ）の単一の異性体への分離は、本発明の範囲内にある。
【０１８３】
ラセミ化合物分割のための従来の技術には、例えば、ジアステレオマー塩誘導体の分別結晶化または分取キラルＨＰＬＣが含まれる。
【０１８４】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で広く知られているコンビナトリアル化学技術、例えば、並列および／または直列の方式でいくつかの中間体間の前述の反応を行うことによって、および固相合成（ＳＰＳ）条件下で作業することによっても調製され得る。
【０１８５】
薬理学
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無制御増殖を制限するために有用である。
【０１８６】
療法において、それらは、前に定義されたものなどの種々の腫瘍の治療において、ならびに他の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄の治療において用いられ得る。
【０１８７】
推定ＭＰＳ１阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力は、以下に記載されるアッセイによって決定した。
【０１８８】
本明細書で用いられる短縮形および略語は、以下の意味を有する：
Ｃｉ              キュリー
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＫＤａ            キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ    マイクロキュリー
Ｅｔ              エチル
組換えＭＰＳ１完全長タンパク質のクローニング、発現および精製
ＭＰＳ１完全長（完全長配列の残基２−８５７に対応、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔアクセション番号Ｐ３３９８１を参照のこと）を、クローンｐＧＥＸ４ｔ＿ＭＰＳ１として社内に存在する完全長ヒトＭＰＳ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。
【０１８９】
増幅は、以下のオリゴヌクレオチドを用いて行った：
５’ｇｇｇｇａｃａａｇｔｔｔｇｔａｃａａａａａａｇｃａｇｇｃｔｔａｃｔｇｇａａｇｔｔｃｔｇｔｔｃｃａｇｇｇｇｃｃｃｇａａｔｃｃｇａｇｇａｔｔｔａａｇｔｇｇｃａｇａｇ３’［配列番号：１］および逆方向オリゴヌクレオチド：５’ｇｇｇｇａｃｃａｃｔｔｔｇｔａｃａａｇａａａｇｃｔｇｇｇｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｔｔｃｃｃｃｔｔｔｔｔｔｔｔｔｃａａａａｇｔｃｔｔｇｇａｇｇａｔｇａａｇ３’［配列番号：２］。
【０１９０】
クローニング目的のために、このオリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてクローニングするのに適するａｔｔＢ−フランクＰＣＲ産物を得るためにａｔｔＢ部位を含んだ。さらに、精製目的のために、フォワードプライマーは、プロテアーゼ切断部位を含んだ。得られたＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２０１プラスミドでクローニングして、次いで、バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３ＧＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）−変性に移入した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）マニュアルに記載されたプロトコルに従って行った。
【０１９１】
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを共トランスフェクトすることによって生成させた。ウイルス上清を５日後に回収し、３回の増幅にかけて、ウイルス価を増加させた。組換えタンパク質を、Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることによって産生した。２１℃で感染７２時間後に、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結した。組換えタンパク質の精製のために、ペレットを解凍させ、溶解緩衝剤（ＰＢＳ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、グリセロール  １０％、ＣＨＡＰＳ０．１％、ＤＴＴ２０ｍＭ、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤）中に再懸濁させ、Ｇａｕｌｉｎで溶解させた。溶解物を遠心分離によって除去し、ＧＳＴアフィニティーカラム上に負荷した。十分に洗浄後、組換えタンパク質を特異的プロテアーゼで切断し、温置により溶出させた。
【０１９２】
完全に活性化した酵素を得るために、次いで、このタンパク質をキナーゼ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２．５ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ホスファターゼ阻害剤）中ＡＴＰ１ｍＭの存在下、２５℃で２時間自動リン酸化にかけた；次いで、ＡＴＰを脱塩カラムで除去した。
【０１９３】
ＭＰＳ１キナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０１９４】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰの存在下、ならびにそれら自体の最適緩衝剤および共同因子の存在下で、それらの特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってトランスリン酸化する。
【０１９５】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂（ｄｏｗｅｘ  ｒｅｓｉｎ）で捕捉し；次いで、この樹脂は重力で反応プレートの底部に沈降する。
【０１９６】
上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いでβ−計数によって評価する。
【０１９７】
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿った樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注で調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２ｌに希釈する。
【０１９８】
樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、上清を廃棄する。
【０１９９】
２−３日かけて上記のとおり３回洗浄後、樹脂を沈降させ、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤の２体積（樹脂体積に対して）を添加する。
【０２００】
次いで、ｐＨを測定し、約３．００にすべきである。
【０２０１】
洗浄樹脂は１週間を超えて安定であり；この貯蔵樹脂を使用前に４℃で維持する。
【０２０２】
ｉｉ．キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
ＭＰＳ１アッセイ用緩衝剤は、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３、２ｍＭβ−グリセロホスフェートおよび０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
【０２０３】
ｉｉｉ．アッセイ条件
アッセイは、１５ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰおよび１．５ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰの存在下で、最終濃度５ｎＭのＭＰＳ１で行い；基質は、２００ｍｉｃｒｏＭで用いたＰ３８−ペプチドであった。
【０２０４】
ロボット化ダウエックスアッセイ
試験混合物は以下からなった：
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×で混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏで混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
化合物希釈およびアッセイスキームについて以下を参照されたい。
【０２０５】
化合物希釈およびアッセイスキームは以下に規定される：
ｉ．化合物の希釈
試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として受け取り、９６または３８４ウェルプレートに分配した：
ａ）阻害％試験（ＨＴＳ）について、１ｍＭにおける個々の希釈プレートを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＮＸ自動ピペット添加プラットフォームを用いてｄｄＨ２Ｏ（３％ＤＭＳＯ＝最終濃度）中３×濃度（３０ｍｉｃｒｏＭ）で希釈する。同じ装置をこの希釈した母プレートの試験プレートへの分配に用いる。
【０２０６】
ｂ）ＩＣ５０決定（ＫＳＳプラットフォーム）について、１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭにおける各化合物１００μｌを元のプレートから別の９６ウェルプレートの第一カラムに移し（Ａ１からＧ１）；ウェルＨ１を、内部標準阻害剤（通常、スタウロスポリン）用に空いたままとする。
【０２０７】
連続希釈用自動ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を、ラインＡ１からＡ１０に、１００％ＤＭＳＯ中１：３希釈液を作製するために、およびカラム中の７５個の化合物すべてに対して用いる。さらに、娘プレートの４−５コピーを、５ｍｉｃｒｏＬのこの第一組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートを３８４深プレート中に再フォーマットすることによって調製し；試験化合物の連続希釈液を入れた娘プレートの１コピーを実験日に解凍し、水で３×濃度に再構成し、ＩＣ５０決定アッセイに用いる。標準実験において、すべての化合物の最高濃度（３×）は３０ｍｉｃｒｏＭであり、最低濃度は１．５ｎＭである。
【０２０８】
各３８４ウェルプレートは、バックグラウンド評価へのＺ’およびシグナル用に参照ウェル（全酵素活性対非酵素活性）を含む。
【０２０９】
ｉｉ．アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を、５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈液（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒のＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット添加ヘッドに加えて樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
【０２１０】
実験開始時に、ロボットは５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内に空隙（２ｍｉｃｒｏＬ）を作り、２ｍｉｃｒｏＬのＭＰＳ１混合物を吸引する。プレートへのその後の分注は、ロボット自体によって行われた３サイクルの混合後にキナーゼ反応を開始させる。
【０２１１】
この時点で、修正濃度がすべての試薬に対して回復される。
【０２１２】
ロボットにより、プレートは室温で６０分間温置され、次いで、７０ｍｉｃｒｏＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応混合物中にピペット添加することによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂の添加直後に行う。
【０２１３】
樹脂懸濁液は非常に濃厚であり；チップ目詰まりを避けるために、広い穴のチップをそれを分配するために用いる。
【０２１４】
プレートすべてを停止させた後に、別の混合サイクルを行い、この時標準チップを使用し；次いで、ＡＴＰ捕捉を最大化するためにプレートを約１時間そのままにさせる。この時点で、２０ｍｉｃｒｏＬの上清を、７０ｍｉｃｒｏＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と一緒に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し；軌道振とう５分後に、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読み取る。
【０２１５】
ｉｉｉ．データ解析
データをＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の内部特注バージョンで解析し、一次アッセイのための阻害％または２次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおいてＩＣ５０決定用の１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングを得る。
【０２１６】
ＰＬＫ−１キナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを用いて決定した。
【０２１７】
特異的ペプチドまたはタンパク質の基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰの存在下、ならびにそれら自体の最適緩衝剤および共同因子の存在下で、それらの特異的セリン−トレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼでトランスリン酸化する。
【０２１８】
リン酸化反応の最後に、９８％を超える非標識（ｃｏｌｄ）ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換ダウエックス樹脂（ｄｏｗｅｘ  ｒｅｓｉｎ）で捕捉し；次いで、この樹脂は重力で反応プレートの底部に沈降する。
【０２１９】
リン酸化基質を含む上清をその後に回収し、計数プレート中に移し、次いでβ−計数によって評価する。
【０２２０】
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂調製
５００ｇの湿った樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注で調製した樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００−４００メッシュ、２．５ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈する。
【０２２１】
樹脂を沈降させ（数時間）、次いで、上清を廃棄する。
【０２２２】
２−３日かけて上記のとおり３回洗浄後、樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝剤２体積をペレット１体積当たりに添加する。次いで、ｐＨを測定し、約３．００にすべきである。洗浄樹脂は１週間を超えて安定であり；この貯蔵樹脂を使用前に４℃で維持する。
【０２２３】
ｉｉ．キナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
キナーゼ緩衝剤は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、１ｍＭ  ＤＴＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３、および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭβ−グリセロホスフェートから構成された。
【０２２４】
ｉｉｉ．アッセイ条件
キナーゼアッセイは、４０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰおよび３ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび８５ｍｉｃｒｏＭ基質アルファ−カゼイン、ＳＩＧＭＡ、＃Ｃ−３２４０の存在下で、最終酵素濃度３ｎＭのＰＬＫ−１で行った。
【０２２５】
ロボット化ダウエックスアッセイ
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝剤３×中で混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
２）３３Ｐ−γ−ＡＴＰと一緒の、３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ２Ｏ中で混合）、５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５ｍｉｃｒｏＬ／ウェル
化合物希釈およびアッセイスキームは以下に規定される：
【０２２６】
ｉ．化合物の希釈
試験化合物の１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの貯蔵溶液を９６ウェル  １２×８フォーマットマイクロタイタープレートに分配した。
【０２２７】
阻害％試験について、１ｍＭ、１００ｍｉｃｒｏＭおよび１０ｍｉｃｒｏＭにおける個々の希釈プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで、ｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中３×濃度で希釈する（３０、３および０．３ｍｉｃｒｏＭ）。希釈および試験プレート中への化合物ピペット添加のためにＭｕｌｔｉｍｅｋ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いる。
【０２２８】
ＩＣ５０決定について、化合物を１ｍＭ、１００％ＤＭＳＯ溶液として受け取り、マイクロタイタープレート（Ａ１からＧ１）、１００ｍｉｃｒｏＬの第１カラム中にプレーティングする。
【０２２９】
カラムＡ１からＡ１０の、水、３％ＤＭＳＯ中連続１：３希釈液、およびプレート中７つの化合物すべてに対してＢｉｏｍｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いる。標準実験において、化合物すべての最高濃度は３０ｍｉｃｒｏＭであり、次いで、最終試験混合物において１０ｍｉｃｒｏＭまで低く希釈する。
【０２３０】
ｉｉ．アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を、５ｍｉｃｒｏＬの化合物希釈液（３×）で調製し、次いで、酵素混合物（３×）用の１つの容器およびＡＴＰ混合物（３×）用の１つの容器と一緒のＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペット添加ヘッドに加えて樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。実験の開始時に、ロボットは５ｍｉｃｒｏＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内に空隙（３ｍｉｃｒｏＬ）を作り、５ｍｉｃｒｏＬのＰＬＫ１混合物を吸引する。その後のプレートへの分注は、ロボット自体によって行われた３サイクロの混合後にキナーゼ反応を開始させる。
【０２３１】
この時点で、修正濃度がすべての試薬に対して回復される。
【０２３２】
ロボットにより、プレートは室温で６０分間温置され、次いで、７０ｍｉｃｒｏＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応混合物中にピペット添加することによって反応を停止させる。３サイクルの混合を、樹脂の添加直後に行う。
【０２３３】
プレートすべてを停止させた後に、別の混合サイクルを行い、この時標準チップを用いる；次いで、ＡＴＰ捕捉を最大化するためにプレートを約１時間そのままにさせる。この時点で、２０ｍｉｃｒｏＬの上清を、７０ｍｉｃｒｏＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と一緒に、３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し；５分間軌道振とう後に、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読み取る。
【０２３４】
ｉｉｉ．データ解析
データは、ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の内部特注バージョンで解析し、一次アッセイのための阻害％または２次アッセイ／ヒット確認ルーチンのためのＩＣ５０決定用の１０点希釈曲線のシグモイドフィッティングを得る。
【０２３５】
Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
インビトロキナーゼ阻害アッセイを、ＰＬＫ−１酵素について記載されたとおりの同じ方法で行った。
【０２３６】
ｉ．Ａｕｒｏｒａ−２のキナーゼ緩衝剤（ＫＢ）
このキナーゼ緩衝剤は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＤＴ、３ｍｉｃｒｏＭ  ＮａＶＯ３、および０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡから構成された。
【０２３７】
ｉｉ．Ａｕｒｏｒａ−２（最終濃度）のアッセイ条件
このキナーゼアッセイを、酵素濃度２．５ｎＭ、１０ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ、１ｎＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ、および８ｍｉｃｒｏＭ  基質（４ＬＲＲＷＳＬＧ繰返しからなる）で行った。
【０２３８】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：１．５ｍｉｃｒｏＭヒストンＨ１基質、２５ｍｉｃｒｏＭ  ＡＴＰ（０．２ｍｉｃｒｏＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、３０ｎｇのバキュロウイルス共発現Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、最終容量１００ｍｉｃｒｏＬ緩衝剤（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ１０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ）中１０ｍｉｃｒｏＭ阻害剤を９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃で１０分間の温置後に、反応を２０ｍｉｃｒｏＬ  ＥＤＴＡ１２０ｍＭで停止させた。
【０２３９】
捕捉：１００ｍｉｃｒｏＬを各ウェルからＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、１５０ｍｉｃｒｏＬ／ウェルＰＢＳ（Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋なし）で３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムでろ過した。
【０２４０】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣癌細胞およびＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（１２５０個細胞／ウェル）を、白色３８４ウェルプレート中完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭプラス１０％ウシ胎仔血清）に播種し、播種２４時間後に０．１％ＤＭＳＯに溶解させた化合物で処理した。これらの細胞を３７℃および５％ＣＯ２において温置し、７２時間後に、プレートを製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて処理した。
【０２４１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づく均一法である。ＡＴＰは、光発生をもたらすルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンに基づく系を用いて定量化される。蛍光シグナルは培養液中に存在する細胞の数に比例する。
【０２４２】
要約すると、２５μｌ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間振とう後、マイクロプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）照度計で読み取った。蛍光シグナルは培養液中に存在する細胞の数に比例した。
【０２４３】
阻害活性は、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて処理データ対対照データを比較して評価した。ＩＣ５０は、シグモイド補間曲線を用いて計算した。
【０２４４】
上記阻害アッセイを所与として、本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常０．００１から１ｍｉｃｒｏＭの範囲のＩＣ５０とともに、良好なＭＰＳ１阻害活性を有する結果となった。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ａ２７８０細胞において通常０．０１０から１μＭの範囲のＩＣ５０とともに、良好な細胞増殖阻害活性を示す。
【０２４５】
以下の表Ａでは、Ａ２７８０細胞増殖アッセイにおいて、前述のＷＯ０４／１０４００７、１２４頁に記載された、化学名Ｎ−シクロヘキシル−８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロキ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドの、およびそこでＢ７３−Ｘ００−Ｍ００（Ｃ０１）−Ｄ２９とコードされた従来技術の化合物と比較して、上に用いた番号で識別された本発明の式（Ｉ）の一部の代表化合物を試験して得られた実験データ（ＩＣ５０μＭ）を報告する。
【０２４６】
【表１】
0005542133.tif 000047
【０２４７】
本発明の化合物は、単一薬剤として、または代わりに、細胞増殖抑制剤または細胞毒剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、成長抑制因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの知られている抗癌治療と組み合わせて投与され得る。
【０２４８】
固定用量として配合される場合、このような組合せ製品は、以下に記載される投与量範囲内の本発明の化合物、および認可された投与量範囲内の他の医薬活性剤を用いる。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ製剤が不適当な場合、公知の抗癌剤と逐次的に用いられ得る。
【０２５０】
哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常経路で投与することができ、投与量レベルは、年齢、体重、患者の状態および投与経路に依存する。
【０２５１】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適当な投与量は、用量当たり約１０から約５００ｍｇで、１日１回から５回にわたり得る。本発明の化合物は、様々な剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠、液体溶液剤または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、非経口的に、例えば、筋内的に、または静脈内および／もしくは鞘内および／もしくは髄腔内注射もしくは注入で投与され得る。
【０２５２】
本発明はまた、担体または賦形剤であり得る薬学的に許容される添加剤と関連して、式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
【０２５３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、従来の方法に従って調製され、適当な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、本活性化合物と一緒に、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；潤沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコース酸ナトリウム；発泡混合物（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ）；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩など；および、一般に医薬製剤で用いられる非毒性および薬理学的に不活性な物質を含み得る。これらの医薬的調製物は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング処理によって製造され得る。
【０２５４】
経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロース、またはグリセリンならびに／もしくはマンニトールおよびソルビトールと一緒のサッカロースを含み得る。
【０２５５】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋内注射のための懸濁剤または溶液剤は、本活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および必要に応じて、適当量のリドカイン塩酸塩を含み得る。
【０２５６】
静脈内注射または注入のための溶液剤は、担体として、滅菌水を含み得、または好ましくは、それらは、滅菌溶液、水溶液、等張液、食塩液の形態であり得るもしくはそれらは担体としてプロピレングリコールを含み得る。
【０２５７】
坐剤は、本活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含み得る。
【０２５８】
本発明をよりよく説明する目的で、それになんらの限定を課すことなく、以下の実施例をこれから示す。
【実施例】
【０２５９】
本発明の式（Ｉ）の一部の化合物の合成的調製を以下の実施例で記載する。
【０２６０】
以下の実施例に従って調製したとおりの本発明の化合物は、１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳ分析データによっても特徴づけし；ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、方法１、方法２、方法３および方法４のいずれか１つに従って収集した。
【０２６１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて０．８ｍＬ／分の流量において４５℃で行った。移動相Ａは、アセトニトリルと一緒のギ酸０．１％  ｐＨ＝３．３の緩衝剤（９８：２）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり；勾配は、２分で５から９５％Ｂであり、次いで０．１分９５％Ｂを保持した。注入容量は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２６２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、Ｃ１８  ３ｍｉｃｒｏｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを用いて１．０ｍＬ／分の流量において３０℃で行った。移動相Ａは、アセトニトリルと一緒の酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり；勾配は、８分で１０から９０％Ｂであり、次いで１．０分で１００％Ｂに傾斜させた。注入容量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２６３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｉｃｒｏｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて０．８ｍＬ／分の流量において４５℃で行った。移動相Ａは、アセトニトリルと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり；勾配は、２分で５から９５％Ｂであり、次いで０．１分９５％Ｂを保持した。注入容量は２ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）に調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）であり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２６４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用いて１ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、アセトニトリルと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であり；勾配は、４分で１０から９０％Ｂであり、次いで１分で９０％Ｂを保持した。注入容量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２６５】
以下の実施例に従って調製したとおりの式（Ｉ）の本発明のいくつかの化合物は、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２６６】
操作条件を以下に規定する：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、アセトニトリルと一緒の水酸化アンモニウム０．０５％  ｐＨ＝１０の緩衝剤（９５：５）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂであり、次いで３分９０％Ｂを保持した。注入容量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２６７】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２６８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステム、およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱ単一四重極質量分析計からなった。装置制御、データ取得およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ４．０ソフトウェアによって得た。ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ｍｉｃｒｏｍ（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて２０ｍＬ／分の流量において２５℃で行った。移動相Ａは、水／アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（９５：５）であり、移動相Ｂは、アセトニトリルであり；勾配は、１５分で１０から９０％Ｂであり、次いで３分９０％Ｂを保持した。注入容量は１０ｍｉｃｒｏＬであった。
【０２６９】
質量分析計は、陽極および陰極イオンモードで操作し、キャピラリー電圧は、２．５ＫＶに調整し；発生源温度は１２０℃であり；コーンは、１０Ｖであり；フルスキャン、質量範囲１００から８００ａｍｕに調整した。
【０２７０】
精密ＭＳ
質量数データＥＳＩ（＋）は、前に記載されたようにマイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔと直接接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ、Ｖ．Ｒｉｚｚｏ、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４年、１８、５１１−５１７頁）。
【０２７１】
中間体（ＶＩ）は、ＷＯ０４／１０４００７、実施例７（Ｒ５およびＲ６が水素原子である場合）および実施例１５（Ｒ５およびＲ６が両方メチル基である場合）に記載されたとおりに調製した。
【０２７２】
調製１
エチル  ８−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
１６．６２ｇ（６０ｍｍｏｌ）のエチル６−［（ジメチルアミノ）メチレン］−７−オキソ−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの０．５ＬのＤＭＦ中溶液に、２７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のグアニジンカーボネートを添加した。この混合物を１１０℃で一晩撹拌した。冷却後に、混合物を水（２．５Ｌ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、２６．８３ｇの表題化合物を得た（９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．６８−２．９３（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｓ，３Ｈ）６．５４（ｂｓ，２Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７３】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
エチル  ８−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）１４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
エチル  ８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｍ，４Ｈ）２．８４（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｍ，４Ｈ）４．１９（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｂｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）；
エチル  ８−［２−メトキシ−５−ブロモ−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．８８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｓ，３Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）；
エチル  １−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５７４．２３８４  ；ＭＳ実測値：５７４．２３７６
エチル  ８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：４７８．２５６１；ＭＳ実測値：４７８．２５７４
エチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］  フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５２０．２６６７；ＭＳ実測値：５２０．２６６７
エチル  １−メチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５３２．２２７８；ＭＳ実測値：５３２．２２７５
エチル  ８−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５１２．０５３９；ＭＳ実測値：５１２．０５２７
エチル  １，５，５−トリメチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：６０２．２６９７；ＭＳ実測値：６０２．２７０３
およびエチル  ８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５４８．２９８０；ＭＳ実測値：５４８．２９７８
【０２７４】
調製２
エチル  ８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；Ｎ２下のエチル  ８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（０．７Ｌ）中よく撹拌した懸濁液に、ヨウ化セシウム（８．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）、２回昇華させたヨウ素（４．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（６．６２ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。この反応混合物を、６５−７０℃で３時間激しく撹拌した。氷−水浴中で冷却後、固体をろ別した。ろ液をジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、３０％水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、５．６９ｇの表題化合物を得た（４６％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），ＤＭＳＯ−ｄ６），δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．８１−３．０７（２ｔ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，４Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
エチル  ８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．７７（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．０６−７．２８（ｍ，１５  Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）；
【０２７６】
調製３
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
エチル  ８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（２６０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを真空にして、アルゴンで充填して戻した。次いで、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物をアルゴン下８０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、この粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）で精製して、７０ｍｇ（２０％収率）の表題化合物を得た。
【０２７７】
ＭＳ計算値：４５３．０６６９；ＭＳ実測値：４５３．０６５９
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：４５８．０８２３；ＭＳ実測値：４５８．０８２５
エチル  ８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：４８６．１１３６；ＭＳ実測値：４８６．１１４７および
エチル  ８−｛［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：４７３．２４０８；ＭＳ実測値：４７３．２３９４
【０２７８】
（実施例１）
適当な置換誘導体を用いる以外は、上の調製３で記載した同じ方法論に従って、以下の最終化合物を同様に調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート；
ＭＳ計算値：５８３．３０２８；ＭＳ実測値：５８３．３０２５
８−［（２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：４８７．２００８；ＭＳ実測値：４８７．２００５
８−［（４−ブロモ−２−シアノフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５６．１４５５；ＭＳ実測値；５５６．１４６６
８−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５３１．１５０３；ＭＳ実測値：５３１．１５０２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：４８３．２５０３；ＭＳ実測値：４８３．２４９８
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６１．１６０８；ＭＳ実測値  ５６１．１６１７
８−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６１．１６０８；ＭＳ実測値：５６１．１６１２
８−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６５．１１１３；ＭＳ実測値：５６５．１１２９
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチルベンゾエート；
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
【０２７９】
調製４
エチル  １−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート
酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（＋）−ＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）をアルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを真空にし、アルゴンで充填して戻した。この混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、４−アミノ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（３．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、エチル  ８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（１．６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．７４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物をアルゴン下７０℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をセライトのパッド上でろ過した。溶媒を濃縮し、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／エタノール  ９／１）で精製して、８５０ｍｇ（４５％収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５７４．２３８４；ＭＳ実測値：５７４．２３７６
【０２８０】
同様の方法で操作して、以下の化合物も調製した：
エチル  ８−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５０８．２５５５；ＭＳ実測値：５０８．２５５３
エチル  ８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート；
ＭＳ計算値：５２４．２６８８；ＭＳ実測値：５２４．２６８４
【０２８１】
調製５
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸
エチル  ８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（２７５ｍｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．５ｍＬ、１当量）によって還流温度で１時間処理した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解させた。酢酸で処理後、得られた沈殿物をろ過により収集して、白色の固体として表題化合物（１８０ｍｇ、７４％収率）を得た。
ＭＳ計算値：２４６．０９８９；ＭＳ実測値：２４６．０９８４
【０２８２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：５４６．２０７１；ＭＳ実測値：５４６．２０７５
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：４５８．０８２３；ＭＳ実測値：４５８．０８２２
８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：４７８．２１９８；ＭＳ実測値：４７８．２１９５
８−｛［２−（メトキシ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：３５２．１４０４；ＭＳ実測値：３５２．１４０４
８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：２３２．０８２９；Ｍｓ  実測値  ２３２．０８２４
８−［（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：４８４．０２２７；ＭＳ実測値：４８４．０２１３
８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸；
ＭＳ計算値：４９６．２３７５；ＭＳ実測値：４９６．２３８０
【０２８３】
調製６
８−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸カリウム（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２５８ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）ならびに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を２，６−ジエチルアニリン（０．１７０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集して、表題化合物（１９０ｍｇ、７０％収率）を得た。
ＭＳ計算値：３７７．２０８５；ＭＳ実測値：３７７．２０９７
【０２８４】
（実施例２）
出発物質として適当な誘導体を用いる以外は、上の調製６で記載したこの同じ方法論に従って、以下の最終化合物を同様に調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６７７．３１７０；ＭＳ実測値：６７７．３１８１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２３．３４５３；ＭＳ実測値：６２３．３４５４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３５．３０６５；ＭＳ実測値：６３５．３０７１
８−［（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５１０．２６１２；ＭＳ実測値：５１０．２６１７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３４４
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６１．１６０８；ＭＳ実測値：５６１．１５９１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９７．３６６０；ＭＳ実測値：５９７．３６３８
１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−Ｎ−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２１．２５４４；ＭＳ実測値：６２１．２５３５
Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−メチル−８−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６４９．２８５７；ＭＳ実測値：６４９．２８４７
１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−５−［２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０８．２５９２；ＭＳ実測値：６０８．２５７９
Ｎ−（２−エチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５３．３０３４；ＭＳ実測値：５５３．３０２４
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６５．３０３４；ＭＳ実測値：５６５．３０４０
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７９．３１９１；ＭＳ実測値：５７９．３１９０
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−アミン；
ＭＳ計算値：５５１．２８７８；ＭＳ実測値：５５１．２８７３
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５３．３０３４；ＭＳ実測値：５５３．３０３６
Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６７．３１９１；ＭＳ実測値：５６７．３１７９
８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５５．２８２７；ＭＳ実測値：５５５．２８０７
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８２．２３９４；ＭＳ実測値：５８２．２３９３
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７３．２４８８；ＭＳ実測値：５７３．２４８７
Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０９．３６６０；ＭＳ実測値：６０９．３６５６
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，５，５−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３５９
８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２７．３４７４；ＭＳ実測値：６２７．３４７８
【０２８５】
（実施例３）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）ピペラジン−１−カルボキシレート
８−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２，６６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．０６ｇｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後に、この混合物にＮａＯＨ  ２Ｎ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。この粗物質をジクロロメタン／メタノール９７：３で溶出させるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの純粋表題化合物を得た（８０％収率）。
ＭＳ計算値：５６０．３３６５；ＭＳ実測値：５６０．３３４４
【０２８６】
（実施例４）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、定量収率で塩酸塩の塩として表題化合物を得た。表題化合物：
ＭＳ計算値：４６０．２８４０；ＭＳ実測値：４６０．２８２０
【０２８７】
（実施例５）
８−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．０１１ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、この溶液を水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。この粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９５／５）で精製して、３１ｍｇの表題化合物を得た（７５％収率）。
ＭＳ計算値：５５０．３２８４  ＭＳ実測値：５５０．３２８９
【０２８８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：４８８．３１３３；ＭＳ実測値：４８８．３１３３
【０２８９】
（実施例６）
８−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００５ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。この粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製して、２９ｍｇの表題化合物を得た。（７７％収率）
ＭＳ計算値：５０２．２９２７  ＭＳ実測値：５０２．２９２５
【０２９０】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
Ｍｓ  計算値：５６４．３０８４；ＭＳ実測値：５６４．３０８２
およびＮ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８５．３６６０；ＭＳ実測値：５８５．３６６０
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６９．２９８３；ＭＳ実測値：５６９．２９９３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６８．３１４３；ＭＳ実測値：５６８．３１４９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６６．２９８７；ＭＳ実測値：５６６．２９８３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５３．３０３４；ＭＳ実測値：５５３．３０３５
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５４．２９８７；ＭＳ実測値：５５４．２９８９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６５．３０３４；ＭＳ実測値：５６５．３０３８
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６５．３０３４；ＭＳ実測値：５６５．３０４６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５４．２９８７；ＭＳ実測値：５５４．３０００
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（チオフェン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７０．２６４６；ＭＳ実測値：５７０．２６３６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６５．３０３４；ＭＳ実測値：５６５．３０３８
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５３．３０３４；ＭＳ実測値：５５３．３０３９
【０２９１】
（実施例７）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
０℃でのＮ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．００７ｍＬ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製して、２６ｍｇの表題化合物を得た。（６４％収率）
ＭＳ計算値：５３８．２５８１；ＭＳ実測値：５３８．２５９５
【０２９２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６００．２７５５；ＭＳ実測値：６００．２７５２
および８−（｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６００．２５１２；ＭＳ実測値：６００．２５１８
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０６．２４６９；ＭＳ実測値：６０６．２４５６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９２．２３１２；ＭＳ実測値：５９２．２３０２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９０．２６５７；ＭＳ実測値：５９０．２６４３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９０．２６５７；ＭＳ実測値：５９０．２６５７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６７１．３１２３；ＭＳ実測値：６７１．３１２９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（ジメチルスルファモイル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６７．２８６１；ＭＳ実測値：５６７．２８６３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０４．２８１３；ＭＳ実測値：６０４．２７９７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０１．２７０４；ＭＳ実測値：６０１．２６９１
８−［（１−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６５７．２９６６；ＭＳ実測値：６５７．２９８６
８−（｛１−［（クロロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７２．２２０５；ＭＳ実測値：５７２．２２１９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６８．２７０１；ＭＳ実測値：５６８．２６８５
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛１−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８２．２８５７；ＭＳ実測値：５８２．２８７３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［トランス−４−（｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝アミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３１７４；ＭＳ実測値：５９５．３１７７
８−（｛１−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド  塩酸塩；
ＭＳ計算値：６１５．２８６１；ＭＳ実測値：６１５．２８５８
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（３，３−ジメチル−１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０９．３３３０  ＭＳ実測値：６０９．３３３６
【０２９３】
（実施例８）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（エテニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
窒素下Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２７ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）および３００ｍｇのモレキュラーシーブを添加し、この混合物を−７８℃で冷却した。２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０６３ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温まで上昇させ、次いで、溶媒を蒸発乾固させ、この粗製物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ジクロロメタン：２／８）で精製して、１８５ｍｇの表題化合物を得た（５６％収率）。
ＭＳ計算値：５５０．２５９６；ＭＳ実測値：５５０．２５９５
【０２９４】
（実施例９）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（エテニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（２０％水溶液）（１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製して、２８ｍｇの表題化合物を得た。（８６％収率）
ＭＳ計算値：５９５．３１７４；ＭＳ実測値：５９５．３１７９
【０２９５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（メチルアミノ）エチル］  スルホニル｝  ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３０２４；ＭＳ実測値：５８１．３０１７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６５０．３５９６；ＭＳ実測値：６５０．３６１３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３１７４；ＭＳ実測値：５９５．３１７９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３５．３４８７；ＭＳ実測値：６３５．３５０７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）スルホニル］  ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３７．３２７９；ＭＳ実測値：６３７．３２９１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２１．３３３；ＭＳ実測値  ６２１．３３３７
８−（｛１−［（２−アミノエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６７．２８６１；ＭＳ実測値：５６７．２８５４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（１−｛［２−（エチルアミノ）エチル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３１７４；ＭＳ実測値：５９５．３１８３
【０２９６】
（実施例１０）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（１−｛［３−（メチルアミノ）プロピル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩
密封管中の８−（｛１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（４０％水溶液）（０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：８／２）で２３ｍｇの表題化合物に精製した（７６％収率）。
ＭＳ計算値：５９５．３１９９；ＭＳ実測値：５９５．３１７４
【０２９７】
（実施例１１）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（３．９７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（３，８６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを真空にし、アルゴンで充填して戻した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３，５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−メチルエチルピペラジン（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０．５時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、濃縮した。粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９７／３）で精製して、２２８ｍｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３４３９９
【０２９８】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３５０４；ＭＳ実測値：５９５．３５０６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８３．３５０４；ＭＳ実測値：５８３．３５０６
８−｛［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７６．３１９４；ＭＳ実測値：５７６．３１８８
８−｛［２−シアノ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９０．３３５１；ＭＳ実測値：５９０．３３６７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５６．３０３１；ＭＳ実測値：５５６．３０２２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３４０
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３５０４；ＭＳ実測値：５９５．３５１２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３５０４；ＭＳ実測値：５９５．３５０２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６１１．３４５３；ＭＳ実測値：６１１．３４３２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６９．３３４７；ＭＳ実測値：５６９．３３４５
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３５．３８１７；ＭＳ実測値：６３５．３８１５
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８２．３１８７；ＭＳ実測値：５８２．３１９５
８−｛［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８５．２８５２；ＭＳ実測値：５８５．２８５１
８−［（２−クロロ−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝フェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０１．３１６５；ＭＳ実測値：６０１．３１６９
８−（｛２−クロロ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６１３．３１６５；ＭＳ実測値：６１３．３１６７
【０２９９】
（実施例１２）
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシベンゾエート（５００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を蒸発乾固させた。定量収率で４５０ｍｇの表題化合物を得た。
表題化合物：
ＭＳ計算値：５２７．２４０２；ＭＳ実測値：５２７．２４０５
【０３００】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メチル安息香酸；
ＭＳ計算値：５１１．２４５２；ＭＳ実測値：５１１．２４６６
【０３０１】
（実施例１３）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３−メトキシ安息香酸（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の無水ジメルホルムアミド（１．５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジエミン（０．０２５ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集して、表題化合物（７２ｍｇ、８０％収率）を得た。
表題化合物：
ＭＳ計算値：５９７．３２９６；ＭＳ実測値：５９７．３３０７
【０３０２】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
８−［（４−カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５２６．２５６１；ＭＳ実測値：５２６．２５６７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８４．２９８０；ＭＳ実測値：５８４．２９７４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３７．３６０９；ＭＳ実測値：６３７．３６０４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６６３．３７６６；ＭＳ実測値：６６３．３７６２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６６３．３７６６；ＭＳ実測値：６６３．３７７４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５７０．２８２４；ＭＳ実測値：５７０．２８２８
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３５．３４５３  ＭＳ実測値：６３５．３４５９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０７．３５０４；ＭＳ実測値：６０７．３５０６
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２３．３４５３；ＭＳ実測値：６２３．３４６１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０９．３２９６；ＭＳ実測値：６０９．３３０９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２３．３４５３；ＭＳ実測値：６２３．３４３９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６２１．３６６；ＭＳ実測値：６２１．３６５９
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２−メチルフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３４７
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド  トリフルオロアセテート；
ＭＳ計算値：６１１．３４５３；ＭＳ実測値：６１１．３４５１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−［（２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６４７．３８１７；ＭＳ実測値：６４７．３８２３
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０７．３５０４；ＭＳ実測値：６０７．３５０４
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（３−ピペリジン−１−イルプロパノイル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６３７．３６０９；ＭＳ実測値：６３７．３６１０
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛２−メチル−４−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
ＭＳ計算値：６４７．３８１７；ＭＳ実測値：６４７．３８１７
【０３０３】
（実施例１４）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（｛１−［４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
０℃におけるＮ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、および４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製して、３８ｍｇの表題化合物を得た（８６％収率）。
ＭＳ計算値：５８６．３６２７；ＭＳ実測値：５８６．３６１３
【０３０４】
（実施例１５）
８−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
０℃におけるＮ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、および３−ブロモプロピオニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製して、７３ｍｇの表題化合物を得た。（７５％収率）
ＭＳ計算値：５１４．２９２４；ＭＳ実測値：５１４．２９２５
【０３０５】
（実施例１６）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−８−｛［１−（Ｎ−メチル−ベータ−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
密封管における８−［（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．３ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム：８／２／０．２）で精製して、２７ｍｇの表題化合物を得た（７７％収率）。
ＭＳ計算値：５４５．３３４５；ＭＳ実測値：５４５．３３４７
【０３０６】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した。
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベータ−アラニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５５９．３４９３；ＭＳ実測値：５５９．３５０４
【０３０７】
（実施例１７）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−ヨードフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
密封管における８−［（２−ブロモフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（６８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（３８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロエサン−１，２−ジアミンを添加した。次いで、この混合物を１５０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール：８／２）で精製して、３５ｍｇの表題化合物を得た（５０％収率）。
ＭＳ計算値：５７９．１３６４；ＭＳ実測値：５７９．１３７０
【０３０８】
調製７
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（３０．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした丸底フラスコに入れた。このフラスコを真空にし、アルゴンで充填して戻した。ＬｉＮ（ＴＭＳ）２溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２８８ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（２６．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間還流させた。次いで、この反応混合物を室温に冷却させ、セライトのパッドを通してろ過した。有機相を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９０／１０）で精製して、淡褐色の粉末として２３ｇの４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（７０％収率）を得た。
ＭＳ計算値：２７６．１３１８；ＭＳ実測値：２７６．１３２０
【０３０９】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
ＭＳ計算値：２２２．１６０１；ＭＳ実測値：２２２．１５９６
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン；
ＭＳ計算値：２７６．１３１８；ＭＳ実測値：２７６．１３２４
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン；
ＭＳ計算値：２２２．１６０１；ＭＳ実測値：２２２．１６０９
【０３１０】
調製８
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−グアニジン
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ６Ｎ（１ｍＬ）中溶液に、シアナミド（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。ＮａＯＨ２ＮをｐＨ＞１１まで添加した。水相をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物（２４０ｍｇ、７６％収率）を得た。
ＭＳ計算値：３１８．１５３６；ＭＳ実測値：３１８．１５２６
【０３１１】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−グアニジン；
ＭＳ計算値：２６４．１８１９；ＭＳ実測値：２６４．１８１７
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）−２−メトキシ−フェニル］−グアニジン；
ＭＳ計算値：２６６．１４９９；ＭＳ実測値：２６６．１４９１
【０３１２】
調製９
４−ヨード−３−メトキシ安息香酸
０℃における４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｍｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ３７％（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（２．２７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。次いで、得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで、ＫＩ（３４．７５ｇ、７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この混合物を３時間撹拌した。氷−水浴中で冷却後、固体をろ別した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３．７ｇの表題化合物を得た（４６％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．９０（ｓ，３Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ  １．７１ＨｚおよびＪ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ  １．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ），１３．１５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１３】
調製１０
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ  ４−ヨード−３−メトキシベンゾエート
４−ヨード−３−メトキシ安息香酸（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。この混合物を還流で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物（２．３ｇ、６２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５５（ｓ，９Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ  １．７１ＨｚおよびＪ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  １．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ  ８．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１４】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
４−［ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］４−メチルピペラジン；
ＭＳ計算値：３８７．０１７６；ＭＳ実測値：３８７．０１８２
４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
ＭＳ計算値：４２９．０２８２；ＭＳ実測値：４２９．０２８９
【０３１５】
調製１１
４−ヨード−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチルオキシ  ４−ヨード−３−メトキシベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を１−メチルピペリジン−４−アミン（０．１６０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、得られた沈殿物をろ過により収集して、表題化合物（２５０ｍｇ、７１％収率）を得た。
ＭＳ計算値：３７５．０５６４；ＭＳ実測値：３７５．０５７６
【０３１６】
（実施例１８）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
８−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の６ｍｌの乾燥ＴＨＦ中溶液に、市販のＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液８００μｌを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、８５％収率で表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５１３．２６０９；ＭＳ実測値：５１３．２６０１
【０３１７】
（実施例１９）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の１ｍｌの乾燥ＤＣＭ中溶液に、ＭｎＯ２（６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、ＭｎＯ２をろ別し、溶媒を真空中で除去して、８０％収率で表題化合物を得た。
【０３１８】
（実施例２０）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（４−ホルミル−２−メトキシフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１ｍｌの乾燥ＤＣＭ中溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５μｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、７５％収率で表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：５９５．３５０４；ＭＳ実測値：５９５．３４９８
【０３１９】
（実施例２１）
８−［（４−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−［（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１．４ｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）の２７ｍｌのジオキサン中溶液に、２．７ｍｌの水中亜鉛（６９５ｍｇ、１０．６２４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．４ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌下１００℃で８時間加熱した。この混合物を冷却し、不溶物質をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機溶液をクエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗表題生成物としてピンク色の泡状物を残させ、これをさらに全く精製することなしに用いた。
ＭＳ計算値：４９８．２６１２；ＭＳ実測値：４９８．２６００
【０３２０】
（実施例２１）
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下の８−［（４−アミノ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中撹拌溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．４２８ｍｍｏｌ；２．７当量）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９７．５／２．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製して、３４％収率で茶色の泡状物として所望の生成物を得た。
ＭＳ計算値：５８２．３１８７；ＭＳ実測値：５８２．３１９５
【０３２１】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９５．３５０４；ＭＳ実測値：５９５．３５０５
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−（｛４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５９６．３３４４；ＭＳ実測値：５９６．３３４２
８−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：６０７．３５０４；ＭＳ実測値：６０７．３４９３
【０３２２】
調製１２
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＷＯ２００４／１０４００７に記載されたとおりに調製したエチル  ８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−カルボキシレート（４．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、室温で２４時間水酸化カリウム（５．８３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応の間に形成された白色の沈殿物をろ過により収集した。次いで、この固体を無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１０ｍｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（４．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を２，６−ジエチルアニリン（２．３ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４８７．３４５０；ＭＳ実測値：４８７．３４４８
【０３２３】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した。
８−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：３７７．２０８５；ＭＳ実測値：３７７．２０９７
【０３２４】
（実施例２２）
８−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）に溶解させ、トランス−１，４−ジアミンシクロヘキサン（３４６ｍｇ、３０３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：４７４．２９７６；ＭＳ実測値：４７４．２９７４
【０３２５】
適当な置換誘導体を用いる以外は、この同じ方法論に従って、以下の化合物を調製した。
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛３−［（２，６−ジエチルフェニル）カルバモイル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート
ＭＳ計算値：５８８．３６５７；ＭＳ実測値：５８８．３６６１
【０３２７】
調製１３
８−アミノ−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．０Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）中ナトリウムヘキサメチルジシラジドを、０℃における２，６−ジエチルアニリン（１．２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）およびエチル  ８−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（０．７６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、３０分かけて添加した。得られた茶色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温に３０分間かけて加温させた。室温で３時間撹拌後、この反応物を、飽和ＨＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチした。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、粗固体をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９５／５）で精製して、０．８３０ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
ＭＳ計算値：３７７．２０８５；ＭＳ実測値：３７７．２０９７
【０３２８】
（実施例２３）
出発物質として適当な誘導体を用いる以外は、上の調製１３に記載したこの同じ方法論に従って、以下の最終化合物を同様に調製した：
８−［（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５６１．１６０８；ＭＳ実測値：５６１．１５９１
Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド；
ＭＳ計算値：５８１．３３４７；ＭＳ実測値：５８１．３３４４
【配列表】
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