(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩であり、
【化１】
0005404601.tif 000113
式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アリールまたは
【化２】
0005404601.tif 000114
から選択され、環Ａは、Ｚを含んでいる５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｚは、結合点に隣接するＯ、ＳまたはＮヘテロ原子であり、Ｒ１は、０〜３個のＲ９基でさらに置換されていてもよく、Ｒ９基の２つが、環化して、これが結合しているアリールまたはヘテロシクリルに縮合した、アリールまたはＮもしくはＳを含んでいる５〜６員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または０〜３個のＲ９基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＸがＮの場合、Ｒ３は、環上の任意の炭素に結合していてよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロゲン、またはペルフルオロアルキルから選択され、
ＸがＣの場合、Ｒ３はフルオロであり、Ｘに結合し、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂからそれぞれ独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、一緒に環化して、３〜５員スピロシクロアルキルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは、０〜３個のＲ９基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、またはＲ６は、Ｒ４と一緒になって環化して、これらが結合しているピペラジンまたはピペラジンに縮合した４〜７員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは、０〜３個のＲ９基でそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ２アルキルであり、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することもでき、
各Ｒ９は、Ｈ、−Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、または３〜１５員ヘテロシクリルのいずれかは、−ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＣＮ、またはオキソから選択される１〜３個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜８員ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、またはＲａおよびＲｂは、同じ窒素に連結しているとき、−（３〜８員ヘテロシクリル）を形成していてもよく、前記３〜８員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、
各ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−、または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
各ｍは、それぞれ独立に０または１であり、
ただし、Ｘ＝Ｎなら、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、すべてがＨにはならない。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が両方ともメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１がピリジンまたはピペラジンである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が５員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、またはイミダゾールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２またはＲ４がメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ６が−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ６が−（Ｒｄ）ｍテトラヒドロピランである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ６がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が（Ｓ）立体配置の−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ６が−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド、
１−シクロブチル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年４月１２日出願の米国仮特許出願第６０／９１１，４６２号、２００８年３月１１日出願の米国仮特許出願第６１／０３５，５１９号、および２００８年３月２７日出願の米国仮特許出願第６１／０４０，１１５号の利益を主張するものであり、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規な化合物、その化合物を含む医薬組成物、ならびにその化合物の医学での使用、およびヒトプロテインキナーゼＣ酵素、特にβＩＩアイソフォーム（ｐｋｃβＩＩ）に作用する医薬を調製するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、脂質によって活性化されるＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼの一スーパーファミリーであり、複数のシグナル伝達経路に関与する。１３種のＰＫＣアイソフォームが同定されており、ジアシルグリセロール、リン脂質、カルシウムなどの細胞シグナル伝達分子によるその調節に従って分類される。プロテインキナーゼＣアイソザイムのα、β（２種のスプライスバリアントＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ）、およびγが完全に活性化されるには、膜リン脂質、カルシウム、およびジアシルグリセロールホルボールエステルが必要である。δ、ε、ηおよびθ型のＰＫＣは、その活性化の方式がカルシウムと無関係である。ζおよびλ型のＰＫＣは、カルシウムとジアシルグリセロールのどちらともにも依存せず、その活性化には膜リン脂質のみが必要であると考えられている。
【０００４】
ＰＫＣアイソフォームが組織特異的に発現および活性化されることは、個々のＰＫＣアイソフォームが潜在的な治療ターゲットとなる可能性を示唆している。糖尿病については、糖尿病動物の組織においてＰＫＣ−βが活性化されることが実証されており、高血糖状態に関連する微小血管の異常の出現と関係付けられている。日本人のＩＩ型糖尿病患者において、ＰＫＣβ遺伝子の上流の５’フランキング領域で遺伝的多型が確認されている。このＰＫＣβの遺伝的変異は、糖尿病性血管合併症、および冠動脈心疾患などの大血管疾患を発症する感受性の有意な増大と関連付けられている。
【０００５】
Ｊｏｓｌｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒでの大規模な症例対照研究では、ＰＫＣβプロモーター領域で、Ｉ型糖尿病（期間＜２４年）と関連しており、糖尿病性腎症発症のリスクがより高い追加の多型が確認された。糖尿病動物モデルにおけるメシル酸ルボキシスタウリン（ＬＹ３３３５３１、Ｌｉｌｌｙ）などのＰＫＣβ阻害剤の投与は、糖尿病性腎症、糖尿病性末梢神経障害、および糖尿病性網膜症に関連する血行力学的変化および血管の損傷を予防または緩和させることがわかっている。Ｗａｙ，Ｋ．Ｊ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．第１８巻：９４５〜９５９ページ（２００１年）；Ｖｉｎｉｋ，Ａ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ第１４巻：１５４７〜１５５９ページ（２００５年）。糖尿病および糖尿病性微小血管合併症の治療に向けたメシル酸ルボキシスタウリンの第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験からの追加のデータと合わせて、ＰＫＣβが、糖尿病合併症のため、また潜在的治療薬としての選択的ＰＫＣβ阻害剤の開発のための分子標的として機能し得るという理論的根拠を裏付ける証拠は揃っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣβＩＩ阻害剤であり、したがって真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心血管疾患、ならびに皮膚科疾患に関連する状態の治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【０００８】
【化１】
0005404601.tif 000002
式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アリールまたは
【０００９】
【化２】
0005404601.tif 000003
から選択され、環Ａは、Ｚを含んでいる５〜６員ヘテロシクリルであり、Ｚは、結合点に隣接するＯ、ＳまたはＮヘテロ原子であり、Ｒ１は、０〜３個のＲ９基でさらに置換されていてもよく、Ｒ９基の２つが、環化して、これが結合しているアリールまたはヘテロシクリルに縮合した、アリールまたはＮもしくはＳを含んでいる５〜６員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
Ｒ２は、０〜３個のＲ９基でさらに置換されていてもよいＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、環上の任意の不飽和の炭素に結合していてよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはハロゲン化物、またはペルフルオロアルキルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂからそれぞれ独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は、一緒に環化して、３〜５員スピロシクロアルキルを形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは、０〜３個のＲ９基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、またはＲ６は、Ｒ４と一緒になって環化して、これらが結合しているピペラジンまたはピペラジンに縮合した４〜７員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは、０〜３個のＲ９基でそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ２アルキルであり、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することもでき、
各Ｒ９は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−アリール、−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハロゲン化物、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂ、または−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、または３〜１５員ヘテロシクリルのいずれかは、−ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＣＮ、またはオキソから選択される１〜３個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−アリール、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−（３〜８員ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、また各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、またはＲａおよびＲｂは、同じ窒素に連結しているとき、−（３〜８員ヘテロシクリル）を形成していてもよく、前記環は、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、
各ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−、または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
各ｍは、それぞれ独立に０または１であり、
ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、すべてがＨにはならない。
【００１０】
本発明の一実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方ともメチルである。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、ＸはＮである。本発明の代替実施形態では、ＸはＣであり、Ｒ３に結合している。
【００１２】
本発明の一実施形態では、ＺはＮである。
【００１３】
本発明のさらにまた別の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。本発明の代替実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ１はアリールである。本発明の代替実施形態では、Ｒ１はピリジンである。
【００１５】
本発明の一実施形態では、Ｒ２またはＲ４はメチルである。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、Ｒ４と一緒になって環化して、これらが結合しているピペラジンに縮合した４〜７員ヘテロシクリル環を形成しており、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立にさらに置換されていてもよい。
【００１７】
Ｘｘｘ
別の実施形態では、Ｒ１は６員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はピリジンまたはピペラジンである。
【００１８】
別の実施形態では、Ｒ１は５員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、またはイミダゾールからなる群から選択される。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ２またはＲ４はメチルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ６は−（Ｒｄ）ｍ−（３〜１５員ヘテロシクリル）である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６は−（Ｒｄ）ｍテトラヒドロピランである。この実施形態のさらに別の態様では、Ｒ６はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【００２１】
代替実施形態では、Ｒ６は−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａである。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｓ）立体配置の−ＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒｄは−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−であり、ＲａはＨまたはメチルである。
【００２３】
本発明は、以下の化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチルイソキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド、
１−シクロブチル−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド、および
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【００２４】
本発明はさらに、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする。
【００２５】
本発明はさらに、真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心血管疾患、アルツハイマー病、皮膚科疾患ｐｒｅｓｓｉｏｎ、ウイルス性疾患、炎症性障害、または肝臓が標的臓器である疾患の治療方法であって、哺乳動物に有効量の上記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を包含する。本発明の別の態様では、治療方法は、眼科合併症を対象とする。本発明のさらに別の態様では、糖尿病合併症は、（糖尿病性黄斑浮腫を含めた）糖尿病性網膜症、腎症、およびニューロパチーを含む。
【００２６】
定義
本明細書では、「含む」および「含める」という用語は、そのオープンな、非限定的な意味で使用する。
【００２７】
「アルキル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、直鎖状または分枝状の部分を有する飽和した一価の炭化水素基を包含する。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、アルキルは上で定義したとおりであり、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を含める。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、アルキルは上で定義したとおりである。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、Ｏ−アルキル基を包含し、アルキルは上で定義したとおりである。
【００３１】
「アミノ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、−ＮＨ２基、およびＮ原子の任意の置換を包含するものとする。
【００３２】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００３３】
「トリフルオロメチル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、−ＣＦ３基を表すものである。
【００３４】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書では、炭素に結合しているすべての水素がフッ素によって置換されているアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ２）（ＣＦ２）等々を表すものである。
【００３５】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、−ＯＣＦ３基を表すものである。
【００３６】
「シアノ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、−ＣＮ基を表すものである。
【００３７】
「ＣＨ２Ｃｌ２」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ジクロロメタンを表すものである。
【００３８】
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」または「Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、それぞれ合計３〜１２個の炭素原子または５〜８個の環炭素原子を含んでいる、非芳香族の、飽和または部分的に飽和した、単環式、または縮合、スピロ、もしくは非縮合の二環式もしくは三環式の、本明細書で言及する炭化水素を指す。好例となるシクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどの、３〜１０個の炭素原子を有する環が挙げられる。シクロアルキルの実例は、その限りでないが、以下のものから誘導される。
【００３９】
【化３】
0005404601.tif 000004
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、フェニルやナフチルなどの、芳香族炭化水素から１個の水素が除去されて誘導される有機の基を包含する。
【００４１】
「（３〜１５）員ヘテロシクリル」、「（３〜８）員ヘテロシクリル」、「（６〜１０）員ヘテロシクリル」、または「（４〜１０）員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、それぞれがＯ、ＳおよびＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる芳香族および非芳香族の複素環基を包含し、各複素環基は、その環系中にそれぞれ３〜１５個、３〜８個、６〜１０個、または４〜１０個の原子を有し、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含んではいない。非芳香族の複素環基には、その環系中に原子を３個しかもっていない基を含めるが、芳香族の複素環基は、その環系中に少なくとも５個の原子をもっていなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合した環系を含める。３員複素環基の例はアジリジンであり、４員複素環基の例は（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルである。５員複素環基の例はチアゾリルであり、７員環の例はアゼピニルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。複素環には、単環式および多環式の芳香環構造が含まれ、「（５〜１２）員ヘテロアリール」とは、その環系中に５〜１２個の原子を有する複素環である構造を指す。「（５〜１２）員ヘテロアリール」の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、上で挙げた基から誘導されるとき、それが可能な場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でも、ピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でも、イミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。上述の複素環基では、任意の環炭素原子、硫黄原子、または窒素原子が環１つあたり１〜２個のオキソによって置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜１０員複素環の他の実例は、その限りでないが、以下のものから誘導される。
【００４２】
【化４】
0005404601.tif 000005
【００４３】
「（１２〜１５）員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、部分的に縮合したまたはスピロ環式の立体配置であり、少なくとも１個のＮと、場合により、それぞれがＯ、ＳおよびＮから選択される追加の１〜５個のヘテロ原子とを含んでいる、芳香族および非芳香族の複素環基を包含し、この複素環基は、その環系中にそれぞれ１２〜１５個の原子を有し、ただし、前記基のどの環も、２個の隣接するＯ原子またはＳ原子を含んではいない。複素環基には、三環式縮合環系およびスピロ環系を含める。１３員三環式複素環基の例は３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールであり、１５員スピロ環式複素環基の例は３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロクロメンである。
【００４４】
別段の指摘がない限り、「オキソ」という用語は＝Ｏを指す。
【００４５】
「溶媒和物」とは、その化合物の生物学的な有効性を保持している、指定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を意味するものとする。溶媒和物の例として、本発明の化合物を水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせたものが挙げられる。
【００４６】
「薬学的に許容できる塩」という表現は、本明細書では、別段の指摘がない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩を包含する。性質が塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性の式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を形成するものである。
【００４７】
「治療する」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、この用語が適用される障害もしくは状態またはその障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、治療する行為を指し、「治療する」は直前で定義したとおりである。
【００４８】
「治療有効量」という表現は、本明細書では、研究者、獣医師、医師、または他の者が求める、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する、薬物または医薬の量を指す。
【００４９】
「置換されている」という用語は、指定の基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。「無置換である」という用語は、指定の基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」という用語は、指定の基が、無置換であるか、または１個または複数の置換基によって置換されていることを意味する。
【００５０】
慣例に従って、本明細書中の一部の構造式では、炭素原子およびその結合した水素原子を明確に示さず、例えば、
【００５１】
【化５】
0005404601.tif 000006
がメチル基を表し、
【００５２】
【化６】
0005404601.tif 000007
がエチル基を表し、
【００５３】
【化７】
0005404601.tif 000008
がシクロペンチル基を表すなどとする。慣例記号
【００５４】
【化８】
0005404601.tif 000009
は、化合物の残部への結合点を示し、慣例記号
【００５５】
【化９】
0005404601.tif 000010
は、別段の指摘がない限り、Ｒ置換基が、ここではシクロヘキシルとして示した所与の構造上の利用可能な原子のいずれかの箇所で結合し得ることを示す。特定の実施形態、すなわち
【００５６】
【化１０】
0005404601.tif 000011
では、Ｒ３は、ＸがＣであるならばＸを含めて、複素環のヘテロ原子のいずれかの箇所で結合し得る。特定のピラゾロ中間体実施形態、すなわち
【００５７】
【化１１】
0005404601.tif 000012
では、アシル基は、縮合ピラゾール環の２個の窒素のいずれかに結合し得る。
【００５８】
特定の式Ｉの化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体の形で存在する場合もある。式Ｉの化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物を、本発明の範囲内にあるとみなす。式Ｉの化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、１種または複数の鏡像異性体形態、１種または複数のジアステレオ異性体形態、またはその混合物の使用を包含する。式Ｉの化合物は、互変異性体として存在する場合もある。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００５９】
本発明の化合物内に含まれている特定の官能基は、生物学的に等価な基、すなわち、親基と同様の空間的または電気的な要件を有するが、物理化学的性質または他の性質が異なるまたは改善されている基の代わりに用いることができる。適切な例として、当業者によく知られており、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、第９６巻、３１４７〜３１７６ページおよびその中に引用されている参考文献に記載されている部分が挙げられるがこの限りでない。
【００６０】
本発明はまた、原子質量または質量数が自然界で通常認められる原子質量または質量数とは異なる原子によって１個または複数の原子が置換されていること以外は式Ｉで列挙したものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性が高いので特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなるために生じる一定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合があり、したがってある状況において好ましい場合もある。その本発明の同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることにより、スキームおよび／または以下の実施例で開示する手順を踏んで調製することができる。
【００６１】
「ｍｍｏｌ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ミリモルを意味するものとする。「当量」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、当量を意味するものとする。「ｍＬ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ミリリットルを意味するものとする。「Ｕ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、単位を意味するものとする。「ｍｍ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ミリメートルを意味するものとする。「ｇ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、グラムを意味するものとする。「ｋｇ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、キログラムを意味するものとする。「ｈ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、時間を意味するものとする。「ｍｉｎ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、分を意味するものとする。「μＬ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、マイクロリットルを意味するものとする。「μＭ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、マイクロモルを意味するものとする。「μｍ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、マイクロメートルを意味するものとする。「Ｍ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、モル濃度を意味するものとする。「Ｎ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、規定を意味するものとする。「ｎｍ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ナノメートルを意味するものとする。「ｎＭ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ナノモルを意味するものとする。「ａｍｕ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、原子質量単位を意味するものとする。「℃」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、摂氏度を意味するものとする。「ｍ／ｚ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、質量／電荷比を意味するものとする。「ｗｔ／ｗｔ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、重量／重量を意味するものとする。「ｖ／ｖ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、体積／体積を意味するものとする。「ｍＬ／ｍｉｎ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、ミリリットル／分を意味するものとする。「ＵＶ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、紫外線を意味するものとする。「ＡＰＣＩ−ＭＳ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、大気圧化学イオン化質量分析を意味するものとする。「ＨＰＬＣ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、高速液体クロマトグラフを意味するものとする。クロマトグラフィーは、別段の指摘がない限り、温度約２０℃で実施した。「ＬＣ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、液体クロマトグラフを意味するものとする。「ＬＣＭＳ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、液体クロマトグラフィー質量分析を意味するものとする。「ＴＬＣ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、薄層クロマトグラフィーを意味するものとする。「ＳＦＣ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、超臨界流体クロマトグラフィーを意味するものとする。「ｓａｔ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、飽和を意味するものとする。「ａｑ」という用語は、本明細書では、水性を意味するものとする。「ＥＬＳＤ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、蒸発光散乱検出を意味するものとする。「ＭＳ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、質量分析を意味するものとする。「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、高分解能質量分析（エレクトロスプレーイオン化）を意味するものとする。「Ａｎａｌ．」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、分析を意味するものとする。「Ｃａｌｃｄ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、計算値を意味するものとする。「Ｎ／Ａ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、未試験を意味するものとする。「ＲＴ」または「ｒｔ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、室温を意味するものとする。「Ｍｔｈ．」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、方法を意味するものとする。「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、米国カリフォルニア州ロサンゼルスに所在するＷｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓから市販されている白色の固体珪藻土濾過剤を意味するものとする。「Ｅｇ．」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、実施例を意味するものとする。
【００６２】
「Ｋｉ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、酵素阻害定数の値を意味するものとする。「Ｋｉ  ａｐｐ」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、見かけ上のＫｉを意味するものとする。「ＩＣ５０」という用語は、本明細書では、別段の指摘がない限り、少なくとも５０％の酵素阻害に必要となる濃度を意味するものとする。
【００６３】
本発明の他の態様、利点、および特徴は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示するものである。別段の指摘がない限り、反応スキームおよびその後の論述におけるＲ１からＲ１２およびＲａからＲｅは、上で規定したとおりである。
【００６５】
詳細な説明
式Ｉの化合物は、スキーム１からスキーム５の合成経路に従って生成することができる。以下のスキームおよび実施例において、用語「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」、または「ｂｏｃ」はＮ−ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、「ＤＣＭ」はＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｎｉｇ塩基としても知られている）はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｍｅ」はメチル−ＣＨ３を意味し、「Ｅｔ」は−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、「ＳＥＭ」は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味する。
【００６６】
【化１２】
0005404601.tif 000013
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製において有用な中間体Ｉ（Ａ）からＩ（Ｇ）の合成を例示するものである。置換アミノ酸Ｉ（Ａ）のアミノ基をアルキル化して、化合物Ｉ（Ｂ）を得る。これは通常、塩基の存在下、化合物Ｉ（Ａ）をアルキル化剤で処理して行うことができる。活性化型求電子二重結合部分は、一般に使用されるアルキル化試薬である。Ｉ（Ａ）を活性化型求電子二重結合部分でアルキル化する典型的な反応条件は、強塩基の存在下、Ｉ（Ａ）を活性化型二重結合部分で処理することである。その後水で後処理すると化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｂ）のアミノ基をｂｏｃ基で保護して、化合物Ｉ（Ｃ）を得る。これは通常、塩基の存在下、化合物Ｉ（Ｂ）をＢｏｃ剤で処理して行うことができる。典型的な条件は、Ｍｅ４ＮＯＨの存在下、溶媒としてのＭｅＣＮ中にて化合物Ｉ（Ｂ）を（Ｂｏｃ）２Ｏで処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｃ）のカルボン酸基を化合物Ｉ（Ｄ）のメチルエステルに変換する。カルボン酸基をメチルエステル基に変換する典型的な条件は、塩基の存在下、Ｉ（Ｃ）をＤＭＦ中にてヨウ化メチルで処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｄ）は、分子内アルドール縮合を経て化合物Ｉ（Ｅ）を与える。これは通常、化合物Ｉ（Ｄ）を非プロトン性溶媒中にて強塩基で処理して行うことができる。典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｄ）をトルエン中にてｔ−ＢｕＯＫで処理することである。その後水で後処理すると、化合物Ｉ（Ｅ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｅ）は、ヒドラジン部分による２＋３閉環を経て、化合物Ｉ（Ｆ）を生成する。閉環の典型的な条件は、ＥｔＯＨ中にて化合物Ｉ（Ｅ）をヒドラジンおよび酢酸と共に還流下に置くことである。次いで、化合物Ｉ（Ｆ）の遊離塩基ピラゾール窒素をアシル化して、化合物Ｉ（Ｇ）を得る。アシル化の典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｆ）をＴＨＦ中にてクロロエチルカルボナートで処理することである。上記のＩ（Ｇ）の構造中に示すように、アシル基は、ピラゾールのどちらの窒素に結合していてもよい。
【００６７】
スキーム１の中間体Ｉ（Ｇ）のより詳細な合成条件は、米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７号およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／１２２４２で見ることができ、これらの開示を参照により本明細書に援用する。
【００６８】
【化１３】
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スキーム２は、中間体Ｉ（Ｇ）から式Ｉの化合物を生成することのできるいくつかの経路を例示するものである。置換基Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、上記式Ｉで規定したとおりである。「Ｈｅｔ」という用語は、
【００６９】
【化１４】
0005404601.tif 000015
によって規定されるピペラジンまたはピペリジン複素環基である。スキーム２の一経路では、化合物Ｉ（Ｇ）は、Ｒ１求電子部分との求核反応を経る。この求核反応は、アミン官能基によって実施される任意のアシル化でよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、化合物Ｉ（Ｇ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中にてＲ１−ＣＯＣｌなどのアシル化剤で処理することである。反応混合物を０℃と室温の間の温度で約１２時間攪拌する。その後水で後処理すると、化合物ＩＩ（Ａ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ａ）のピロール窒素上のＢｏｃ基を除去して、化合物ＩＩ（Ｂ）を得る。これは通常、ＩＩ（Ａ）を強酸で処理して行うことができる。典型的な反応条件は、化合物ＩＩ（Ａ）を、ジオキサンおよびＤＣＭ中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することである。その後水で後処理すると、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ｂ）のピロールＮＨを変換して、クロロホルマートＩＩ（Ｃ）とする。これは通常、ホスゲン、トリホスゲン、または他のいくつかの同等物を使用して行うことができる。典型的な反応条件は、ＩＩ（Ｂ）をＤＣＭ中にて０℃で４時間かけて２当量のトリホスゲンで処理することである。その後、飽和ＮａＨＣＯ３を用いた塩基による穏やかな後処理、および精製にかけると、化合物ＩＩ（Ｃ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ｃ）を求核部分で処理する。求核剤は、求電子剤ＩＩ（Ｃ）と反応し得るどんなアミンでもよい。典型的な反応は、ＤＩＰＥＡなどの１当量の塩基の存在下、ＩＩ（Ｃ）を、ＴＨＦなどの溶媒中にて１．５当量のアミンなどの求核剤で処理するものである。引き続いて、ＴＥＡなどの塩基の存在下、メタノールなどのプロトン性溶媒中にてエトキシカルボニル基を脱保護した後、精製すると、式Ｉの化合物が得られる。
【００７０】
別法として、化合物ＩＩ（Ｂ）が次いでＨｅｔ求電子剤との求核反応を経ると、化合物ＩＩ（Ｄ）を得ることができる。この変換のために実施される求核反応は、アシル化でよい。ＩＩ（Ｄ）を得るためのＩＩ（Ｂ）のアシル化反応は、塩基の存在下、化合物ＩＩ（Ｂ）をアシル化試薬で処理して実施する。典型的な反応条件は、ＤＣＭ中にて化合物ＩＩ（Ｂ）をＤＩＰＥＡなどの過剰の塩基と混合した後、得られる溶液を０℃でアシル塩化物に加えることである。反応液を室温で約２時間攪拌し、その後水で後処理すると、化合物ＩＩ（Ｄ）が得られる。化合物ＩＩ（Ｄ）のピラゾール窒素上のエトキシカルボニル保護基を除去して、式Ｉの化合物を得る。これは通常、化合物ＩＩ（Ｄ）を塩基で処理して行うことができる。典型的な反応条件は、ＴＥＡなどの塩基の存在下、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をメタノールなどのプロトン性溶媒中で処理すること、または２〜３当量のＮａＯＨの存在下、化合物ＩＩ（Ｄ）をＭｅＯＨ中にて室温で処理することである。その後水で後処理すると、式Ｉの化合物が得られる。
【００７１】
スキーム２の代替経路では、ピロール窒素上のＢｏｃ基を除去して、化合物ＩＩＩ（Ａ）を得る。反応は通常、化合物Ｉ（Ｇ）を強酸で処理して実施する。典型的な反応条件は、化合物Ｉ（Ｇ）を、ジオキサンおよびＤＣＭ中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することである。その後水で後処理すると、化合物ＩＩＩ（Ａ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ａ）がＨｅｔ求電子剤との求核反応を経ると、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。化合物ＩＩＩ（Ａ）のピラゾールに結合している−ＮＨ２基は、ＩＩＩ（Ａ）のピロール窒素より反応性が弱いので、ＩＩＩ（Ａ）のＩＩＩ（Ｂ）への変換は、化合物ＩＩＩ（Ａ）のピラゾール−ＮＨ２基を保護せずに実施することができる。この変換のために実施される求核反応は、アシル化でよく、反応選択性を実現するために比較的穏和な反応条件が好ましい。ＩＩＩ（Ｂ）を得るためのＩＩＩ（Ａ）のアシル化反応は、塩基の存在下、化合物ＩＩＩ（Ａ）をアシル化試薬で処理して実施する。典型的な反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ａ）をＤＣＭ中にてＤＩＰＥＡなどの過剰の塩基と混合し、得られる溶液を０℃で塩化アシルに加えることである。反応混合物を約２時間０℃に保ち、その後水で後処理すると、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。
【００７２】
次いで、化合物ＩＩＩ（Ｂ）は、Ｒ１求電子部分との求核反応を経る。この求核反応は、アミン官能基によって実施されるアシル化でよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中にて化合物ＩＩＩ（Ｂ）をＲＣＯＣｌなどのアシル化剤で処理することである。その後水で後処理すると、化合物ＩＩＩ（Ｃ）が得られる。化合物ＩＩＩ（Ｃ）のピラゾール窒素上のエトキシカルボニル保護基を、通常は塩基を用いて除去して、遊離塩基の式Ｉの化合物を得る。典型的な反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ｃ）をメタノールなどのプロトン性溶媒中でＴＥＡと混合した後、精製して式Ｉの化合物を得ることである。
【００７３】
別法として、化合物ＩＩＩ（Ｂ）のピラゾール窒素上のエトキシカルボニル保護基を除去して、遊離塩基化合物ＩＩＩ（Ｄ）を得る。これは通常、化合物ＩＩＩ（Ｂ）を塩基で処理して行うことができる。典型的な反応条件は、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をジオキサンおよびＤＣＭ中で還流下に置くことである。その後水で後処理すると、化合物ＩＩＩ（Ｄ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ｄ）は、Ｒ１求電子部分との求核反応を経る。この求核反応は、アミン官能基によって実施されるアシル化でよい。典型的なアシル化反応条件は、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、化合物ＩＩＩ（Ｄ）をジクロロメタンなどの溶媒中にてＲ１−ＣＯＣｌなどのアシル化剤で処理することである。反応混合物を４時間攪拌し、その後水で後処理し、精製すると、式Ｉの化合物が得られる。
【００７４】
上述の経路Ｂと同様の方法において、式Ｉの化合物は、以下のスキーム３の方法によって合成することもできる。
【００７５】
【化１５】
0005404601.tif 000016
中間体Ｖ（Ｂ）は、Ｖ（Ａ）（２６７ｇ、３ｍｏｌ）をジオキサン（６Ｌ）、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）、および１Ｍ  ＮａＯＨ（３Ｌ）に溶かした溶液を混合し、氷水浴で冷却して調製した。Ｂｏｃ２Ｏ（７２０ｇ、３ｍｏｌ）は０〜１０℃で加え、室温で終夜攪拌を続けた。溶媒を真空中で除去した。３ＬのＨ２Ｏを加えて残渣を溶解させた。得られる溶液を０〜５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られる溶液を酢酸エチル（１．５Ｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｖ（Ｂ）（４６５ｇ、８２％）を白色固体として得た。（Ｒａ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．３０（ｂｒ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ，０．５Ｈ）、５．１０（ｂｒ，０．５Ｈ）、４．５０〜４．００（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，１２Ｈ））
【００７６】
次のステップでは、ＮａＨ（２００ｇ、５ｍｏｌ）を２．５Ｌの無水ＴＨＦに懸濁させ、混合物を−１０〜０℃に冷却することにより、引き続いて中間体Ｖ（Ｃ）を調製した。Ｖ（Ｂ）（９４．５ｇ、０．５ｍｏｌ）を８００ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液を−１０〜０℃で滴下した。滴下した後、混合物を−１０〜０℃で３０分間攪拌した。次いでＢｎＢｒ（４７８ｍＬ、４ｍｏｌ）を−１０〜０℃で滴下した。反応混合物を室温で６０時間攪拌した。混合物を３Ｌの氷水中に慎重に注いだ。得られる溶液を１．５Ｌのジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって０〜５℃でｐＨ＝３〜４に酸性化し、ジエチルエーテル（１．５Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、化合物Ｖ（Ｃ）（１１５ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。（Ｒｚ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｂｒ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．６３〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、１．５１（ｍ，１２Ｈ））。
【００７７】
別の反応において、Ｖ（Ｄ）（１００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を１ＬのＭｅＯＨに懸濁させて、中間体試薬Ｖ（Ｅ）を調製した。混合物を０〜５℃に冷却した。５０ｍＬのＳＯＣｌ２を０〜５℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させて、化合物Ｖ（Ｅ）（１４１ｇ、９０％）を白色固体として得た。
【００７８】
中間体Ｖ（Ｆ）は、Ｖ（Ｃ）とＶ（Ｅ）から調製した。化合物Ｖ（Ｃ）（１００ｇ、０．３５８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３８ｇ、１．０７ｍｏｌ）を９００ｍＬのＤＭＦに溶解させた。混合物を０〜１０℃に冷却した。次いで、混合物に０〜１０℃でＨＡＴＵ（１５０ｇ、０．３９４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られる混合物を０〜１０℃で１０分間攪拌した。化合物Ｖ（Ｅ）（５５ｇ、０．３９４ｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５００ｍＬの水に溶解させた。得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１〜１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｖ（Ｆ）（１００ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た。
【００７９】
化合物Ｖ（Ｆ）（１００ｇ、０．２７４ｍｏｌ）を０〜５℃で２Ｌの４Ｎ  ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサンに溶解させた。混合物を室温で終夜攪拌し、真空中で濃縮して、化合物Ｖ（Ｇ）（８５ｇ、１００％）を無色のシロップとして得た。（Ｒｚ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４１（ｍ，５Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ））。
【００８０】
次のステップでは、Ｖ（Ｇ）（７５ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１．７ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を１５００ｍＬのキシレンに懸濁させた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いでＤＭＡＰ触媒として加え、混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１〜１０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｖ（Ｈ）（４７ｇ、８１％）を褐色の油状物として得た。（Ｒｚ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｂｒ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ））。
【００８１】
ＬｉＡｌＨ４（３１ｇ、０．８２ｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させた。化合物Ｖ（Ｈ）（４７ｇ、０．２０３ｍｏｌ）を６００ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液を滴下した。滴下した後、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、３００ｍＬのＴＨＦで希釈した。１９０ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に滴下した。滴下した後、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（６６．５ｇ、０．３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル（１００：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｖ（Ｊ）（４８ｇ、７７％）を淡黄色の液体として得た。（Ｒｚ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ））。
【００８２】
最終ステップでは、Ｖ（Ｉ）（４８ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を１５００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサンに溶解させ、得られる溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５００ｍＬのジエチルエーテルで摩砕した。生成した固体を濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、Ｖ（Ｊ）（３７ｇ、１００％）を白色固体として得た。（Ｒｚ＝ＣＨ３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，５Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜２．９８（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ））。
【００８３】
ＲｚがＣ２〜Ｃ５アルキルである、実施例Ａ２のようなスピロ環式ピペラジン誘導体は、上記スキームと類似の方法を使用して調製することができる。
【００８４】
【化１６】
0005404601.tif 000017
中間体ＶＩ（Ｃ）は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンＶＩ（Ｂ）（１１４．２３ｇ、０．０．６０３ｍｏｌ）、メチルＬ−プロリナートＶＩ（Ａ）（１００ｇ、０．６０３ｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９１．７２ｇ、０．６６ｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．５Ｌ）を２Ｌ容フラスコ中で混合して調製した。水浴上で攪拌および冷却しながらＤＩＰＥＡ（１９３ｇ、１．５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、蒸発させた。水（１Ｌ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）、およびエーテル（４００ｍＬ）を加えた。抽出後、有機層を分離した。水層をエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を合わせて１Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）、水（１Ｌ）、１０％Ｋ２ＣＯ３（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粘稠性の油状物ＶＩ（Ｃ）（１１０ｇ、６１％）が得られた。
【００８５】
中間体ＶＩ（Ｃ）（１１０ｇ、０．３６６ｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（約４００ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１６時間保持し、蒸発させた。油性の残渣をエーテル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。エーテルをデカントし、油状物ＶＩ（Ｄ）を真空中で乾燥させた。
【００８６】
中間体ＶＩ（Ｄ）を無水メタノール（７００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１０５ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を加えてｐＨ約８〜９とした。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液を蒸発にかけた。固体残渣をジクロロメタン／酢酸エチル混合物（１：１、６００ｍＬ）中で攪拌し、得られる混合物を４０％炭酸カリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン／酢酸エチル混合物（１：１、２×３００ｍＬ）での抽出にかけた。抽出物を合わせて炭酸カリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。固体残渣をエーテル（４００ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で２時間、次いで４℃で終夜保持した。生成した結晶を冷エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ＶＩ（Ｅ）（４８．１ｇ、７８．０８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを添付する（ＬＪＭＴ０１６５−０７＿Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ＿ＱＣ＿Ｄａｔａフォルダを参照されたい）。
【００８７】
中間体ＶＩ（Ｅ）（４８．１ｇ、０．２８６ｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を、ＬｉＡｌＨ４（２７．２ｇ、０．７１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、アルゴン流中にて溶媒が沸騰直前の状態になる速度で攪拌および加熱しながら加えた。その後、反応混合物を１５時間還流させ、室温に冷却し、５ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、凝乳様の残渣をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。抽出物を合わせて無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発にかけた。液体残渣を真空中（７２〜７５℃／１０ｍｍＨｇ）で留去した。収率：７５．２％（３０．１ｇ）。良好なＣ、Ｈ、Ｎ分析が得られた。
【実施例】
【００８８】
ここで本発明を以下の実施例に即して記載する。そうした実施例は、本発明の範囲を限定するとはみなされず、例示的な方法として役立つはずである。以下に設ける実施例および調製例では、本発明の化合物およびその化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、いかなる点でも以下の実施例および調製例の範囲によって限定されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ラセミ混合物として存在する。２種以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００８９】
化合物の構造は、成分分析またはＮＭＲによって確認しているが、適宜、表題化合物の特徴的なプロトンに割り当てられるピークを示す。１Ｈ  ＮＭＲシフト（δＨ）は、基準の内標準物質から低磁場方向への百万分率（ｐｐｍ）で示す。別段の表示がない限り、ＮＭＲデータは以下の表１に提供する。
【００９０】
（実施例Ａ１）
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド
【００９１】
【化１７】
0005404601.tif 000018
中間体Ａ１（ＩＩＩ）：５−ｔ−ブチル１−エチル６，６−ジメチル−３−（ピコリンアミド）ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５（４Ｈ，６Ｈ）−ジカルボキシラート
５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートＡ１（Ｉ）（７．３２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩Ａ１（ＩＩ）（４．８２ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ１（ＩＩＩ）（９．１２ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ  １．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．４９〜１．５８（ｍ，１０Ｈ）１．７２（ｓ，３Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．８１（ｄ，Ｊ＝１９．４５Ｈｚ，２Ｈ）７．４６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．８２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
中間体Ａ１（ＩＶ）：６，６−ジメチル−３−（ピコリンアミド）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル二塩酸塩
中間体Ａ１（ＩＩＩ）を１，４，ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）に溶解させた。反応液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮して、Ａ１（ＩＶ）（８．９７ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ  １．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（ｓ，６Ｈ）４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）７．６０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）８．００〜８．１２（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．６９〜８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
中間体Ａ１（Ｖ）：５−（クロロカルボニル）−６，６−ジメチル−３−（ピコリンアミド）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
Ａ１（ＩＶ）（５．０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）冷却浴（０℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中トリホスゲン（９．２２ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（ブライン）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小の量のアセトンに溶解させ、水を加えて沈殿させた。化合物を濾過し、水で洗浄して、Ａ１（Ｖ）（４．４８ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｓ，６Ｈ）４．５１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４〜８．１７（ｍ，１Ｈ）８．１８〜８．３２（ｍ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
化合物Ａ１：Ｎ−（６，６−ジメチル−５−（（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド
Ａ１（ＩＶ）（４．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチル−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２．４０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を２時間かけて８０℃に加熱した。ＴＨＦを濃縮した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで室温で１６時間攪拌した。残渣をＨＰＬＣ（１０％ＡＣＮ（．１％ＡｃＯＨ）〜３０％ＡＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ））によって精製して、表題化合物Ａ１（３．０１ｇ、収率６２％）を得た。
【００９５】
（実施例Ａ２）
Ｎ−（５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【００９６】
【化１８】
0005404601.tif 000019
中間体Ａ２（Ｉ）は、Ａ１（Ｖ）から、Ａ１（ＶＩ）の代わりに（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４，５］デカンを用いたことを除き、上記Ａ１の調製と同様にして調製した。得られる、Ａ２（Ｉ）（６６８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノールに懸濁させた懸濁液に、水酸化ナトリウム（１０％のメタノール溶液３ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。実施例Ａ１でのように精製すると、表題化合物Ａ２が白色固体（２５４ｍｇ、２９％）として得られた。
【００９７】
（実施例Ａ３〜Ａ１４１）
実施例Ａ３からＡ１４１は、上記実施例Ａ１およびＡ２と類似の方法を使用して調製した。
【００９８】
（実施例Ａ１４２）
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド
【００９９】
【化１９】
0005404601.tif 000020
中間体Ａ１４２（ＩＩ）：５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−６，６−ジメチル−３−（ピコリンアミド）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
封管に、ピペラジンＡ１４２（Ｉ）（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）、Ａ１（Ｖ）（０．６２７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。管を一晩かけて８５℃に加熱した。反応液を室温に冷まし、次いで濃縮した。次いで、得られる残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄橙色の固体を得た。次いで、この材料（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．８３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られる溶液を室温で１５分間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物Ａ１４２（ＩＩ）を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに当てた（全体的な反応収率については次のステップを参照されたい）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５．４  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６８，６．０３Ｈｚ，６Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｍ，３Ｈ）３．０１〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．７１〜７．７９（ｍ，１Ｈ）８．０５〜８．１６（ｍ，１Ｈ）８．１８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ）１２．１５（ｓ，１Ｈ）
【０１００】
化合物Ａ１４２：Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド
マイクロ波用バイアルに、Ａ１４２（ＩＩ）（０．２００ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５当量）、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（０．０９０ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加えた。得られる反応混合物をＭＷにて１５０℃で１時間加熱した。未精製の反応液を真空中で濃縮し、メタノールおよびトリメチルアミン（６ｍＬ−６ｍＬ）に溶かし、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を再度濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中メタノール（０→１％メタノール）で溶出して、所望の生成物Ａ１４２を２ステップにわたり収率２３％でオフホワイトの固体として得た。
【０１０１】
（実施例Ａ１４３〜Ａ１４４）
実施例Ａ１４３およびＡ１４４は、上記実施例Ａ１４２と類似の方法を使用して調製した。
【０１０２】
（実施例Ａ１４５）
Ｎ−（５−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（２（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピコリンアミド
【０１０３】
【化２０】
0005404601.tif 000021
１００ｍＬ容丸底フラスコに、Ａ１４２（ＩＩ）（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３．０ｍＬ）、テトラヒドロピラニル−４−アセトアルデヒド（０．０４１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．６当量）を加え、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、これを室温でもう１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸ナトリウム（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ）で精製して、６０ｍｇの所望の生成物Ａ１４５を収率５３％で白色固体として得た。
【０１０４】
（実施例Ａ１４６〜Ａ１６４）
実施例Ａ１４６からＡ１６４は、上記実施例Ａ１、Ａ１４２およびＡ１４５に類似の方法を使用して調製した。
【０１０５】
（実施例Ｂ１）
ピリジン−２−カルボン酸［５−（１−シクロブチル−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド
【０１０６】
【化２１】
0005404601.tif 000022
中間体Ｂ１（ＩＩＩ）：１−シクロブチル−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２５０ｍＬ容円形ボトルに、４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩である化合物Ｂ１（Ｉ）（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、シクロブタノンＢ１（ＩＩ）（１．３０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．３０当量）、および氷ＨＯＡｃ（０．３３８ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で５〜１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を一度に加えた。濁った溶液が得られた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に、１００ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を加え、得られる懸濁液を室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物Ｂ１（ＩＩＩ）を無色の油状物として得た。粗生成物を清掃し、精製せずに次のステップに当てた（全体的な反応収率については次のステップを参照されたい）。１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６４〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ−１６６．８３。
【０１０７】
中間体Ｂ１（ＩＶ）：１−シクロブチル−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロライト
中間体Ｂ１（ＩＩＩ）（未精製、５．９１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ水溶液に溶解させた。無色の溶液を１００℃に温め、Ｎ２中で還流させた。２時間後、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、黄色の固体を得た。固体を１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、１．２０ｇの所望の生成物Ｂ１（ＩＶ）を２ステップにわたり収率８５％で白色固体として得た。生成物をそれ以上精製せずに次のステップに当てた。１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１．６３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１３．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ−１６６．３１。
【０１０８】
化合物Ｂ１：ピリジン−２−カルボン酸［５−（１−シクロブチル−４−フルオロ−ピペリジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−アミド
未精製の出発材料Ｂ１（ＩＶ）（０．６７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＳＯＣｌ２に溶解させた。得られた淡黄色の懸濁液を８０℃に温め、Ｎ２中で１時間還流させた。この時点で、反応液が透明な淡黄色の溶液になった。反応混合物を室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去して、塩化アシルＢ１（Ｖ）を定量的収率で黄色の固体として得た。
【０１０９】
１００ｍＬ容ＲＢに、塩化アシルＢ１（Ｖ）（未精製、０．６７３ｍｍｏｌ、１．３当量）、化合物６，６−ジメチル−３−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチルであるＢ１（ＶＩ）（１８９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および１３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られる懸濁液をＮ２中にて室温で５分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．３５４ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ、４．０当量）をゆっくりと加えたが、たくさんの煙が生じるのを見ることができる。室温で１時間攪拌した後、反応液をブライン（５０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。未精製の結合生成物を次の脱保護ステップに当てた。
【０１１０】
未精製の結合生成物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、１．５ｍＬの１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下した。黄色の透明な溶液が得られた。ＬＣ−ＭＳによって反応が３０分で完了したことが示された。反応液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＨＯＡｃ）で精製して、８０ｍｇの所望の生成物Ｂ１を２ステップにわたり収率２８％で白色固体として得た。
【０１１１】
（実施例Ｂ２）
ピリジン−２−カルボン酸｛５−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−アミド
【０１１２】
【化２２】
0005404601.tif 000023
中間体Ｂ２（ＩＩＩ）：４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
２５０ｍＬ容ＲＢに、化合物Ｂ２（Ｉ）である４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、４−オキソテトラヒドロピラノンＢ２（ＩＩ）（０．６１ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、および氷ＨＯＡｃ（０．３４０ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で５〜１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．６０当量）を一度に加えた。濁った溶液が得られた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を１５０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび２００ｍＬのＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で希釈した。得られる懸濁液を室温で１時間攪拌した。有機層を収集し、２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３２０ｍｇの所望の生成物４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルＢ２（ＩＩＩ）を収率２１％で無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８，３Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４６〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．８２〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５２，１１．８４，１１．８４，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２８，１１．０８，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ−１６６．９４。
【０１１３】
中間体Ｂ２（ＩＶ）：４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロライト
バイアルに、Ｂ２（ＩＩＩ）（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および８ｍＬのＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ）を加えた。無色の溶液が得られた。溶液を室温で５分間攪拌し、１００℃に温めた。混合物を１００℃で２時間還流させ、淡橙色の溶液が得られた。次いで反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の固体を得た。固体を２×３ｍＬの酢酸エチルで洗浄して、２６０ｍｇの所望の生成物４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロライトＢ２（ＩＶ）を収率９７％で黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＮＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，１１．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１１．０８Ｈｚ，２Ｈ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１３．７６（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ−１６６．５７。
【０１１４】
化合物Ｂ２：ピリジン−２−カルボン酸｛５−［４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−アミド
中間体Ｂ２（ＩＶ）（２４０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＳＯＣｌ２に溶解させた。懸濁液を８０℃に温めた。混合物を８０℃で１時間攪拌すると、懸濁液が淡黄色の透明な溶液になり、反応したことが示された。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して、２５７ｍｇ（１００％）の所望の生成物、塩化アシルＢ２（Ｖ）を白色固体として得た。
【０１１５】
１００ｍＬ容ＲＢに、塩化アシルＢ２（Ｖ）（２５７ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、化合物Ｂ２（ＶＩ）である６，６−ジメチル−３−［（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸エチル（２１９ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および１３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られる懸濁液をＮ２中にて室温で５分間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．４０８ｍｌ、２．３９ｍｍｏｌ、４．０当量）をゆっくりと加えて、煙を生成させた。反応液を室温で１時間攪拌した後、反応をブライン（２０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。室温で、１．５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を滴下した。ＬＣ−ＭＳによって反応が５〜１０分で完了したことが示された。反応液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１００ｍＬのブラインで洗浄した。有機溶媒を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の最終生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２００ｍｇの所望の生成物Ｂ２を２ステップにわたり収率４７％で部分的なＨＯＡｃ塩として得た。
【０１１６】
（実施例Ｂ３）
３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
【０１１７】
【化２３】
0005404601.tif 000024
４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル塩化物（０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）および３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル（２２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で失活させ、ＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＥＳＩ（ＭＮａ＋）：５６４．１０。
【０１１８】
上記油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体Ｂ３（１５ｍｇ、６％）を得た。
【０１１９】
（実施例Ｂ４）
実施例Ｂ４は、上記実施例Ｂ１と類似の方法を使用して調製した。
【０１２０】
（実施例Ｃ１）
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１２１】
【化２４】
0005404601.tif 000025
中間体Ｃ１（ＩＩ）：５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート
５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートＣ１（Ｉ）（１６．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応液を氷浴中で１５分間攪拌し、次いでクロロギ酸エチル（６．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応液を室温に温め、１６時間攪拌し、次いで（飽和）ＮＨ４Ｃｌで失活させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の化合物Ｃ１（ＩＩ）（１９．８ｇ、９９％）を得た。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ６の計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９７。実測値：３９７。
【０１２２】
中間体Ｃ１（ＩＩＩ）：５−（クロロカルボニル）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
Ｃ１（ＩＩ）（１９．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮し、真空中で乾燥させた。３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチルのＨＣｌ塩をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１６．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。ホスゲン（３０ｍＬ、トルエン中２０％）をゆっくりと加え、次いで反応液を室温に温め、一晩置いた。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２中２％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ｃ１（ＩＩＩ）を白色固体（９．５８ｇ、５４％）として得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ５の計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５９。実測値：３５９。
【０１２３】
中間体Ｃ１（Ｖ）：３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ、５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
封管に、Ｎ−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジンＣ１（ＩＶ）、ＤＩＰＥＡ、およびＴＨＦを加えた後、Ｃ１（ＩＩＩ）を加えた。管を密閉し、８０℃の油浴中に置き、１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。この得られる材料Ｃ１（Ｖ）をそれ以上精製せずに先に進めた。
【０１２４】
中間体Ｃ１（ＶＩ）：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
マイクロ波用バイアルに、Ｃ１（Ｖ）、ＭｅＯＨ、およびＬｉＯＨを加えた。反応液をマイクロ波装置にて１１０℃で２０分間加熱した。未精製の反応混合物を濃縮し、ＴＨＦに溶かした。不溶性の材料を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物Ｃ１（ＶＩ）を得た。この材料を精製せずにさらに使用した。
【０１２５】
化合物Ｃ１：Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
塩化ピラジン−２−カルボニル（２１３ｍｇ、２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３当量）を３ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液に、Ｃ１（ＶＩ）（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液２ｍＬを加えた。室温で３時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。実施例Ａ１でのように精製すると、表題化合物Ｃ１が白色固体（１６ｍｇ、５％）として得られた。
【０１２６】
（実施例Ｃ２〜Ｃ８）
実施例Ｃ２〜Ｃ８は、上記実施例Ｃ１と類似の方法を使用して調製した。
【０１２７】
（実施例Ｄ１）
これまで、上記スキーム２に示す経路Ｄを使用して調製した実施形態はないが、当業者ならば上述のような経路Ｄを使用して多くの本発明の化合物を調製することができると想定される。
【０１２８】
（実施例Ｅ１）
Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−エチルイソキサゾール−５−カルボキサミド
【０１２９】
【化２５】
0005404601.tif 000026
中間体Ｅ１（ＩＩ）：３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
試薬５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラートＥ１（Ｉ）（１０．９７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、その後ＮａＯＨ（５当量、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌すると、出発材料が消失した。ＭｅＯＨを除去した後、Ｈ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔを加え、生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させた後、濃縮してＥ１（ＩＩ）を得た。
【０１３０】
中間体Ｅ１（ＩＩＩ−２）：３−アミノ−６，６−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
【０１３１】
【化２６】
0005404601.tif 000027
中間体Ｅ１（ＩＩ）（８７ｇ）、塩化メチレン（１．７４Ｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（８７ｇ）の０℃の混合物に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（６３ｇ）を０℃で滴下した（１時間滴下）。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液は淡褐色の溶液だった。次いで混合物を濃縮して淡黄色／褐色の油状物を得、残渣を酢酸エチルと混合し、塩を濾別した。混合物をシリカゲルで精製して（０．５％のＴＥＡを含有する２：１〜１：１の酢酸エチル／ヘキサン）、位置異性体Ｅ１（ＩＩＩ−２）（２４ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９０％）およびＥ（ＩＩＩ−１）（１０ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ  −０．０３（ｓ，９Ｈ）０．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４８および１．５３（ｓ，各４．５Ｈ、合計９Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２４〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
中間体Ｅ１（ＶＩＩ）：Ｎ−（６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−エチルイソキサゾール−５−カルボキサミド
ＳＥＭ−Ｂｏｃ保護されたアミノピロロピラゾールＥ１（ＩＩＩ−２）の０．２５Ｍ溶液を、無水ＤＭＦを溶媒として使用して調製した。３−エチルイソキサゾール−５−カルボン酸の０．２５Ｍ溶液を、無水ＤＭＦを溶媒として使用して調製した。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）の新しい０．５Ｍ溶液を無水ＤＭＦ中に調製した。反応管に、調製した３−エチルイソキサゾール−５−カルボン酸のＤＭＦ溶液３２０μＬ（０．０８ｍｍｏｌ、１当量、０．２５Ｍ）、調製したＳＥＭ−Ｂｏｃ保護されたアミノピロロピラゾールのＤＭＦ溶液３２０μＬ（０．０８０ｍｍｏｌ、１当量、０．２５Ｍ）、および４０μＬ（０．２８８ｍｍｏｌ、３．６当量）の未希釈ＴＥＡを加えた後、１６０μＬ（０．０８０ｍｍｏｌ、１当量）のＨＡＴＵ  ＤＭＦ溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。次いで管を室温に冷ました。管の溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣に、１ｍＬの酢酸エチルおよび１ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。管をＰａｒａｆｉｌｍで覆った後、覆った試験管を、すべての残渣が溶解し、または混合物が完全にホモジナイズされるまで激しく振盪した。攪拌を停止し、相を完全に分離させた。各試験管の上清有機層（酢酸エチル層）をその対応する受け入れ管に移した。管に酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した後有機層を抽出にかけ、こうした手順を２回繰り返した。受け入れ管の溶媒（酢酸エチル）および揮発性物質を乾燥するまで真空中で除去した。残渣に、０．６ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ、３０当量）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、管の溶媒、揮発性物質、およびＨＣｌを真空中で除去した。残渣に、５００μＬの無水ＤＭＡ、７０μＬの未希釈ＤＩＰＥＡ（０．４００ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボニル塩化物Ｅ１（ＶＩ）の０．２５Ｍの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を調製した。
【０１３３】
中間体Ｅ１（ＶＩ）：（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボニル塩化物
丸底フラスコにおいてトリホスゲン（１．１当量）をＮ２中にて０℃でＤＣＭに溶解させ、攪拌溶液にＮ２中にて０℃でＤＩＰＥＡ（２当量）を滴下した。トリホスゲン反応混合物に、Ｎ２中にて０℃で（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。Ｎ２中にて０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温に温め、Ｎ２中で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、真空中にて室温で終夜乾燥させた。乾燥させた生成物Ｅ１（ＶＩ）を、精製せずに尿素生成反応に利用した。
【０１３４】
管に３８５μＬ（０．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥ１（ＶＩ）を加え、混合物を４０℃で２０時間攪拌した。溶媒および揮発性物質を真空中で除去した後、各管に１３４０μＬのＤＭＳＯ（０．０１％のＢＨＴを含有する）を加えて、最終濃度が０．０５７２Ｍに達するようにし、混合物を攪拌して生成物を溶解させた。分析用サンプルを調製するために、５μＬの溶液を取り出し、この一定分量を９５：５のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで１．０ｍＬに希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析に出した。
【０１３５】
プレート８２１−１０７−３９３０からの未精製の反応混合物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（９５：５：５）溶液に溶解させ、分析スケールＣＯ２  ＳＦＣ（ＵＶ／ＭＳ｛ＡＰＣＩ＋｝／ＥＬＳＤ検出）を利用して分析した。分析ＳＦＣ法パラメーターは、カラム：Ｚｙｍｏｒ／Ｐｅｇａｓｕｓ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、線形勾配：２．５分で５→５０％の溶離液Ａ（ＭｅＯＨ）、５．６ｍｌ／分（出口圧力１４０バール）を含むことになる。
【０１３６】
同じ未精製反応混合物を、分取スケールＣＯ２  ＳＦＣ（ＵＶ検出｛２６０ｎｍ｝）を利用して精製した。分取ＳＦＣ法パラメーターは、カラム：Ｚｙｍｏｒ／Ｐｅｇａｓｕｓ（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、線形勾配：５分で５→５０％の溶離液Ａ（ＭｅＯＨ）、５６ｍｌ／分（出口圧力１４０バール）を含むことになる。
【０１３７】
生成物を乾燥させ、秤量し、３０ｍＭとしてＤＭＳＯに溶解させた。次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＵＶ｛２６０ｎｍ｝／ＭＳ｛ＡＰＣＩ＋｝／ＥＬＳＤ検出）を使用して生成物を分析した。ＨＰＬＣ法パラメーターは、カラム：Ｐｅｅｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／ＨＩ−Ｑ（Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μｍ）、線形勾配：１．７５分で１００％の溶離液Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）→１００％の溶離液Ｂ（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）、３ｍｌ／分を含むことになる。
【０１３８】
２種以上のＨＰＬＣ検出法による純度が少なくとも８５％であり、ＮＭＲスペクトルによって分子量と一致した構造が確認されているすべての生成物をスクリーニングに利用できるようにした。
【０１３９】
（実施例Ｅ１からＥ１４）
実施例Ｅ２からＥ１４ではすべて、上記実施例Ｅ１に記載のとおりに同じ分析条件および精製条件を利用した。
【０１４０】
（実施例Ｆ１）
Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
【０１４１】
【化２７】
0005404601.tif 000028
中間体Ｆ１（ｉｉ）：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
封管に、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン（２．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた後、Ｆ１（ｉ）（３．６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、９０℃の油浴中に置き、１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、次いで２処理単位にしてＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物Ｆ１（ｉｉ）（４．８９ｇ、９３％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ４２Ｎ６Ｏ６の計算値（Ｍ＋Ｈ）：５３５。実測値：５３５。
【０１４２】
中間体Ｆ１（ｉｉｉ）：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
封管に、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中スラリーにしたＦ１（ｉｉ）（４．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。混合物をセライトおよびＭｇＳＯ４の床で濾過し、次いでＴＨＦ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して、１．９ｇ（６５％）のＦ１（ｉｉｉ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８２〜０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜１．００（ｍ，６Ｈ）、１．００〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ３４Ｎ６Ｏ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）：３９１。実測値：３９１。
【０１４３】
中間体Ｆ１（ｉｖ）：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ｆ１（ｉｉｉ）（１．７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．８１ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物Ｆ１（ｉｖ）（１．７ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ４８Ｎ６Ｏ３Ｓｉの計算値（Ｍ＋Ｈ）：５２１。実測値：５２１。
【０１４４】
実施例Ｆ１：Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
２−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＦ１（ｉｖ）（５００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（５４８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１６時間攪拌し、次いで（飽和）ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。未精製の固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ）および（飽和）ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５〜５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を使用して分取ＨＰＬＣにかけると、表題化合物Ｆ１が白色固体（３５ｍｇ、６％）として得られた。
【０１４５】
（実施例Ｆ２〜Ｆ６０）
実施例Ｆ２〜Ｆ６０は、上記実施例Ｆ１と類似の方法を使用して調製した。
【０１４６】
（実施例Ｇ１）
５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１４７】
【化２８】
0005404601.tif 000029
中間体Ｇ１（ｉ）：ｔ−ブチル１−エチル３−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（３．１１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および５−ｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．３７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（７．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。２２℃で一晩反応させた。反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。未精製の固体をＥｔ２Ｏで摩砕してＧ１（ｉ）を淡黄色の固体（２．８ｇ、１５％）として得た。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ５Ｏ５の計算値（Ｍ＋Ｈ）：５０９。実測値：５０９。
【０１４８】
中間体Ｇ１（ｉｉ）：５−ｔ−ブチル１−エチル３−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシラート
Ｇ１（ｉｉ）（２．８０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（０．６３６ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．６４７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン×３で排気／再給気し、次いで２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチル×２で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、鮮黄色の固体を得た。未精製の固体をＥｔ２Ｏで摩砕して、Ｇ１（ｉｉ）を淡黄色の固体（１．９ｇ、７６％）として得た。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ５の計算値（Ｍ＋Ｈ）：４５５。実測値：４５５。
【０１４９】
中間体Ｇ１（ｉｉｉ）：３−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
Ｇ１（ｉｉ）（１．９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を２２℃で終夜攪拌した。懸濁液を濃縮して、Ｇ１（ｉｉｉ）の淡黄色の固体（１．９ｇ、１００％）を得た。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ３の計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５５。実測値：３５５。
【０１５０】
中間体Ｇ１（ｉｖ）：５−（クロロカルボニル）−３−｛［（５−シアノピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸エチル
Ｇ１（ｉｉｉ）（１．９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にしたトリホスゲン（０．９２４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下した。反応液を−７０℃で１５分間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で失活させ、２２℃に温めた。反応混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭ×２で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｇ１（ｉｖ）を鮮黄色の固体（１．９ｇ、１００％）として得た。
【０１５１】
実施例Ｇ１：５−シアノ−Ｎ−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｇ１（ｉｖ）（０．２５０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（０．２３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を封管中で終夜９０℃に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ＴＥＡ（３ｍＬ）を加え、溶液を４５℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、未精製の混合物を分取クロマトグラフィーによって精製して、Ｇ１を白色粉末（０．１３０ｇ、収率３８％）として得た。
【０１５２】
（実施例Ｇ２〜Ｇ３）
実施例Ｇ２〜Ｇ３は、上記実施例Ｇ１と類似の方法を使用して調製した。
【０１５３】
（実施例Ｈ１）
Ｎ−［５−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０１５４】
【化２９】
0005404601.tif 000030
中間体Ｈ１（ｉ）：１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を氷浴中に置き、次いでｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、３時間攪拌し、次いで１０％  ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、中間体Ｈ１（ｉ）を透明な油状物（６０７ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、３．７１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
中間体Ｈ１（ｉｉ）：４−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
マイクロ波装置用バイアルに、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（２５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（４６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、および５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。バイアルをマイクロ波装置中で２時間１５０℃に加熱した。未精製の反応液を濃縮して中間体Ｈ１（ｉｉ）（７２３ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３０，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．４７（ｍ，５Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１８。実測値：３１８。
【０１５６】
中間体Ｈ１（ｉｉｉ）：４−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Ｈ１（ｉｉ）（７２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした窒素パージした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＨ２ガスでの排気−再給気（３×）にかけ、次いで終夜Ｈ２雰囲気中に置いた。完了した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ床で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨですすぎ、次いで濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９７％）を黄色〜橙色の半固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値（Ｍ＋Ｈ）：２２９。実測値：２２９。
【０１５７】
化合物Ｈ１：Ｎ−［５−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
表題化合物は、（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに４−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用いた、上記実施例Ａ１と類似の方法を使用して調製した。
【０１５８】
表１は、本発明の化合物の完全なリストとなるものであり、入手可能な場合は関連するＨ  ＮＭＲデータおよびＫｉ値を含む。
【０１５９】
上記式Ｉの化合物は、いずれかを標準の化学操作によって別の類似化合物に変換することができる。すべての出発材料、試薬、および溶媒は、別段の記述がない限り、市販されており、当業者に知られている。そうした化学操作は、当業者に知られており、（ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年に概略が述べられている方法による保護基の除去、（ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシラート、トシラートなど）を第一級もしくは第二級アミン、チオール、またはアルコールで置換して、それぞれ第二級もしくは第三級アミン、チオエーテル、またはエーテルを生成する操作、（ｃ）第一級および第二級アミンをイソシアナート、酸塩化物（または他の活性化したカルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバマート、またはスルホンアミドを得る操作、（ｄ）アルデヒドを使用する第一級または第二級アミンの還元的アミノ化がこれに含まれる。
【０１６０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、その物理化学的な差異に基づいてその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、適切な光学活性のある化合物（例えばアルコール）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することにより、分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含めたそのすべての異性体を本発明の一部であるとみなす。
【０１６１】
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際には、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として最初に単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、引き続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性の溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で実質的に等価な量の選択した鉱酸または有機酸で処理することにより、容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から所望の酸の塩を沈殿させることもできる。
【０１６２】
性質が酸性である式Ｉの化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。こうした塩はすべて、従来の技術によって調製される。薬学的に許容できる本発明の塩基の塩の調製に試薬として使用される化学的な塩基は、酸性の式Ｉの化合物と非毒性の塩基の塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩が挙げられる。こうした塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発にかけて乾燥させることにより容易に調製できる。別法として、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの各低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで、得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥することにより調製してもよい。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１６３】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣの阻害剤であり、好ましくは、プロテインキナーゼＣのβ−１、β−２、および場合によりαアイソザイムを選択的に阻害する。特に、β−２アイソザイムに関して、本発明の化合物はＫｉ値が２００ｎＭ未満である。
【０１６４】
プロテインキナーゼＣの阻害剤としては、化合物は、プロテインキナーゼＣのその病態における役割が実証されている状態の治療において有用である。当業界で認められている状態には、真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心血管疾患、アルツハイマー病、ならびに皮膚科疾患が含まれる。
【０１６５】
プロテインキナーゼＣは、糖尿病のいくつかの異なる側面と関連付けられている。プロテインキナーゼＣの過剰な活性は、インスリンシグナル伝達の欠陥、したがってＩＩ型糖尿病で見られるインスリン抵抗性と関連付けられている。Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻：１０２２６〜１０２３１ページ（１９９０年）；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ第１０４巻：２０６〜２１２ページ（１９９１年）；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻：６３３８〜６３４７ページ（１９９３年）。さらに、高血糖状態にさらしたとき、糖尿病合併症に感受性があることがわかっている組織においてプロテインキナーゼＣ活性が著しく増大したことも、研究によって実証されている。Ｌｅｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８３巻：９０〜９４ページ（１９８９年）；Ｌｅｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ第８６巻：５１４１〜５１４５ページ（１９８９年）；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８３巻：１６６７〜１６７５ページ（１９８９年）；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第８７巻：１６４３〜１６４８ページ（１９９１年）。
【０１６６】
プロテインキナーゼＣ活性は久しく、細胞増殖、腫瘍プロモーション、および癌と関連付けられてきた。Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ第１巻：２５〜７３ページ（１９９１年）。Ａｈａｍｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：第４３巻、８５８〜８６２ページ（１９９３年）。プロテインキナーゼＣ阻害剤は、動物において腫瘍増殖を妨げるのに有効であることがわかっている。Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ第４３巻：８５１〜８５６ページ（１９８９年）；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．第５１巻：４８８８〜４８９２ページ（１９９１年）。より最近では、プロテインキナーゼＣβ阻害剤であるエンザスタウリング（ＬＹ３１７６１５．ＨＣｌ）が、アポトーシスの誘導および増殖中の培養腫瘍細胞の抑制によって、特にヒト膠芽細胞腫および結腸癌に対して直接の腫瘍効果を与えることがわかっている。Ｇｒａｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．第１６巻：７４６２〜７４６９ページ（２００５年）。本発明の化合物は、他の化学療法薬と共に投与されたときそれ自体が有効な化合物となる、多剤反転（ＭＤＲ）剤としても働く。
【０１６７】
プロテインキナーゼＣ阻害剤は、好中球酸化バースト、Ｔリンパ球のＣＤ３下方調節、およびフォルボールによって誘発される足浮腫などの炎症応答をブロックすることがわかっている。Ｔｏｗｅｍｙ，Ｂ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１７１巻：１０８７〜１０９２ページ（１９９））；Ｍｕｌｑｕｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ第３７巻：８５〜８９ページ（１９９２年）。したがって、ＰＫＣの阻害剤として、本発明の化合物は、炎症の治療において有用である。
【０１６８】
プロテインキナーゼＣ活性は、中枢神経系の機能性において中心的役割を果たす。Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１２巻：４２５〜４３２ページ（１９８９年）。さらに、プロテインキナーゼＣ阻害剤は、局所的および中心的な虚血性脳障害および脳水腫で見られる損傷を予防することもわかっている。Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．第１０巻：６４６〜６５３ページ（１９９０年）；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第５９４巻：２９０〜２９４ページ（１９９２年）。プロテインキナーゼＣは、アルツハイマー病に関係していることも断定されている。Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ第４３巻：１４０７〜１４１３ページ（１９９３年）。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病および虚血性脳障害の治療において有用である。
【０１６９】
プロテインキナーゼＣ活性は、心血管疾患においても重要な役割を果たす。脈管構造におけるプロテインキナーゼＣ活性の増大は、血管収縮および高血圧の増進を引き起こすことがわかっている。既知のプロテインキナーゼＣ阻害剤は、この増進を阻止した。Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．第２５２巻：５２６〜４３０ページ（１９９０年）。プロテインキナーゼＣ阻害剤は好中球酸化バーストの阻害を示すので、プロテインキナーゼＣ阻害剤は、心血管虚血を治療し、虚血後の心機能を改善するのにも有用である。Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．第２９３巻：１６９〜１７２ページ（１９９０年）；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．ら、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ  Ｊｕｎｋａｎ第３７巻：６６９〜６７４ページ（１９８９年）。血小板機能におけるプロテインキナーゼＣの役割も検討されており、プロテインキナーゼＣレベルの上昇は作動薬に対する応答の増大と相関があることがわかっている。Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第４２巻：（増刊１）９７Ａ（１９９３年）。ＰＫＣは、血小板活性因子による微小血管透過性のモジュレーションにおいて、生化学的な経路との関わり合いが示されている。Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ａｍｅｒ．Ｐｊｕｓ．Ｓｏｃ．Ｈ１２１４−Ｈ１２２０（１９９４年）。強力なプロテインキナーゼＣ阻害剤は、作動薬によって誘発される血小板の凝集に影響を及ぼすことが実証されている。Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６６巻：１５７７１〜１５７８１ページ（１９９１年）。プロテインキナーゼＣ阻害剤は、作動薬によって誘発される平滑筋細胞増殖もブロックする。Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１５８巻：１０５〜１０９ページ（１９８９年）。したがって、本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および再狭窄の治療において有用である。
【０１７０】
プロテインキナーゼＣの異常活性は、乾癬などの皮膚科障害とも関連付けられている。Ｈｏｒｎ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．第８８巻：２２０〜２２２ページ（１９８７年）；Ｒａｙｎａｕｄ，Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ，Ｄ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．第１２４巻：５４２〜５４６ページ（１９９１年）。乾癬は、ケラチノサイトの異常な増殖を特徴とする。既知のプロテインキナーゼＣ阻害剤は、そのＰＫＣ阻害剤としての効力に対応するようにして、ケラチノサイト増殖を阻害することがわかっている。Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．ら、Ａａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．第２８３巻：４５６〜４６０ページ（１９９１年）；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．第１００巻：２４０〜２４６ページ（１９９３年）。したがって、ＰＫＣ阻害剤は、乾癬の治療において有用である。
【０１７１】
本発明の化合物はまた、アイソザイム選択的である。本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣβ１およびβ２アイソザイム、さらに場合によりαアイソザイムを、残りのプロテインキナーゼＣアイソザイム、すなわちγ、δ、ε、ζおよびηより優先的に阻害する。したがって、本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣのβ１およびβ２アイソザイム、さらに場合によりαアイソザイムを、他のＰＫＣアイソザイムの阻害を最小限に抑えながら、はるかに低い濃度で阻害する。
【０１７２】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣアイソザイムのβ−１、β−２、および場合によりαが関連する疾患状態の治療に特に有用である。例えば、糖尿病で見られる血糖値の上昇は、血管組織におけるアイソザイム特異的なβ−２アイソザイムの上昇をもたらす。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第８９巻：１１０５９〜１１０６５ページ（１９９２年）。ヒト血小板におけるβアイソザイムの糖尿病と関連のある上昇は、作動薬に対するその応答の変化との相互関係が証明されている。Ｂａｓｔｙｒ  ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第４２巻：（増刊１）９７Ａ（１９９３年）。ヒトビタミンＤ受容体は、プロテインキナーゼＣβによって選択的にリン酸化されることがわかっている。このリン酸化は、受容体の機能性の変化と関連付けられている。Ｈｓｉｅｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ第８８巻：９３１５０９３１９（１９９１年）；Ｈｓｉｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻：１５１１８〜１５１２６ページ（１９９３年）。さらに、最近の研究では、β２アイソザイムは、赤白血病の細胞増殖の原因であり、αアイソザイムは、そうした同じ細胞の巨核球分化に関与することもわかっている。Ｍｕｒｒａｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６８巻：１５８４７〜１５８５３ページ（１９９３年）。
【０１７３】
上で論述したβ１およびβ２アイソザイムに加えて、プロテインキナーゼＣαアイソザイムは、腎症の治療において潜在的可能性を秘めていることがわかっており、すなわち、ＳＴＺによって糖尿病が誘発されたＰＫＣ−αノックアウトマウスが、腎症の改善を示している。Ｍｅｎｎｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ第５３巻：２１０１〜２１０９ページ（２００５年）。ＰＫＣαは、心臓収縮力（Ｂｒａｚら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第１０巻：２４８〜２５４ページ（２００４年））、また内皮細胞におけるＡｋｔ活性化およびｅＮＯＳリン酸化の調節（Ｐａｒｔｏｖｉａｎ＆Ｓｉｍｏｎｓ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ第１６巻：９５１〜９５７ページ（２００４年））との関わり合いが示されている。
【０１７４】
アッセイ
プロテインキナーゼＣβ２（ＰＫＣβＩＩ）は、ＰＫＣ偽基質ペプチド（Ａ→Ｓ、ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ）へのホスホリル転移に付随する、ＡＴＰからのＡＤＰの生成を触媒する。この転移は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の活性を介したβ−ＮＡＤＨの酸化と対になっている。β−ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への変換を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳＰＥＣＴＲＡ  ｍａｘ  ＰＬＵＳ分光光度計を使用して、３４０ｎｍ（ｅ＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）での吸光度の減少によってモニターする。
【０１７５】
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｎＭのＰＫＣ、２３単位のピルビン酸キナーゼ、３３単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、０．１５ｍＭのペプチド、０．１ｍＭのＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＰＥＰ、８ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＮＡＤＨ、６０ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍｇ／ｍＬのＰＳ、５０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ、７．５％のＤＭＳＯ、および約１００００ｎＭ〜０．１６９ｎＭの化合物阻害剤を含有する０．１ｍＬのアッセイ緩衝液中で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計において透明な９６ウェルマイクロタイタープレートにて３０℃で２０分間、典型的なアッセイを実施した。３−ｓｎ−ホスファチジル−Ｌ−セリン（ＰＳ）およびフォルボール−１２−ミリスチン酸−１３−酢酸（ＰＭＡ）の保存液を、アッセイ緩衝液に滴下する直前に３０秒間超音波処理し、１００μＭのＡＴＰを加えてアッセイを開始した。
【０１７６】
ｂｉ−ｂｉキナーゼ反応についての定常状態の動力学的パラメーターは、飽和状態をもたらすリン酸アクセプターペプチド基質濃度（０．１５ｍＭ）で、初速度データをミカエリスメンテン式
ｖ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／（ＫＭ＋［Ｓ］）
［式中、ｖは測定された初速度、Ｖｍａｘは最大酵素速度、［Ｓ］はＡＴＰ基質濃度、ＫＭはＡＴＰのミカエリス定数である］に当てはめることにより求めた。酵素ターンオーバー値（ｋｃａｔ）は、ｋｃａｔ＝Ｖｍａｘ［Ｅ］（［Ｅ］は総酵素濃度である）に従って算出した。酵素阻害定数（見かけ上のＫｉ値）は、可変の阻害剤濃度での初速度をＭｏｒｒｉｓｏｎの式に基づくＡＴＰ競合阻害のモデルに当てはめて求めた。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ第１８５巻：２６９〜２８６ページ（１９６９年）。
【０１７７】
医薬組成物／製剤、投与量、および投与方式
様々な医薬組成物の調製方法と活性化合物の詳細な量は、当業者に知られており、または明白となろう。さらに、当業者は製剤および投与技術に精通している。このような話題は、例えば、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、現行版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、現行版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｃｏ．、ペンシルヴァニア州イーストンで論述されている。こうした技術は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で用いることができる。以下の例は、例示目的で提供するにすぎず、本発明を限定するためのものではない。
【０１７８】
式Ｉの化合物は、ＰＫＣβＩＩの仲介による疾患の治療に使用するのに適する局所、経口、および非経口の医薬製剤にして提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤として、油性もしくは水性の懸濁液、ロゼンジ、トローチ剤、粉末、顆粒、乳濁液、シロップ、またはエリキシルとして経口的に投与することができる。経口的な使用のための組成物は、薬剤として洗練され、味のよい製剤を製造するために、１種または複数の着香剤、甘味剤、着色剤、および保存剤を含んでよい。このような錠剤の製造では、錠剤は、薬学的に許容できる賦形剤を助剤として含有してもよい。当業界で慣習的であるように、こうした錠剤をモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコートして、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、より長期間にわたる持続性作用を提供することもできる。
【０１７９】
経口的な使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤の形でもよい。こうした製剤は、活性成分が、水、またはラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油などの油媒質と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の形でもよい。
【０１８０】
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混和された活性成分を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；レシチンなどの天然のホスファチド、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸の縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸無水ヘキシトール、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい分散剤もしくは湿潤剤でよい。
【０１８１】
医薬組成物は、水性または油性の無菌注射用懸濁液の形でもよい。その懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して、既知の方法に従って製剤することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば１，３−ブタンジオール溶液として製剤することもできる。許容できる媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製剤に使用することができる。
【０１８２】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。そうした組成物は、薬物を、摂氏約２５度で固体であるが、直腸温では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。そのような材料としては、カカオ脂および他のグリセリドが挙げられる。
【０１８３】
局所的な使用の製剤については、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液を用いる。
【０１８４】
式Ｉの化合物は、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０１８５】
本発明の化合物の投与量レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重程度である。好ましい投与量割合は、約３０ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。しかし、任意の特定の患者のための詳細な用量レベルは、投与する特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、投与経路、排出率、薬物の組合せ、および治療がなされる特定の疾患の重症度を含めた、いくつかの要素に応じて決まることは理解されよう。本発明の化合物は、治療活性を強化するために、スルホニル尿素などの経口的に活性のある他の抗糖尿病薬化合物、例えばトルブタミドと同時に投与してもよい。
【０１８６】
眼への投与について、本発明の化合物は、角膜および／または強膜、さらに、例えば前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜を含めた眼の内部領域に化合物を浸透させるのに十分な期間、化合物が眼の表面と接触した状態で保たれるように、薬学的に許容できる眼科用媒体に含めて送達する。薬学的に許容できる眼科用媒体は、軟膏、植物油、またはプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）である。本発明の化合物は、硝子体液または房水に直接注射することもできる。
【０１８７】
本発明の化合物および薬学的に許容できるその塩は、加齢黄斑変性症（滲出型および萎縮型両方の「ＡＭＤ」）、緑内障、糖尿病性網膜症（糖尿病性黄斑浮腫を含める）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶ）、ぶどう膜炎、近視性変性、眼腫瘍、網膜中心静脈閉鎖症、ルベオーシス、眼の新血管新生、中心性漿液性網膜症、ドライアイなどの眼表面円板（ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｄｉｓｃｕｓ）、網膜中心動脈閉塞症、嚢胞状黄斑浮腫、および他の網膜変性疾患などの、眼疾患治療のために投与することもできる。
【０１８８】
本化合物は、デポー製剤として製剤することもできる。そうした長時間作用性の製剤は、（例えば皮下または筋肉内への）埋め込み、筋肉内注射、または上述のテノン下注射もしくは硝子体内注射によって投与することができる。別法として、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば発熱物質を含まない無菌水で構成するための粉末形態にしてもよい。
【０１８９】
本発明の特に好ましい実施形態では、本化合物は、（眼科製剤に一般に使用される保存剤および抗菌剤のいずれかと組み合わせた）食塩水に含めて局所投与向けに調製し、目薬の形で投与することもできる。溶液または懸濁液は、その純粋な形で調製し、毎日数回投与することができる。別法として、上述のように調製されたこの組成物を、角膜に直接投与することもできる。
【０１９０】
好ましい実施形態では、角膜に結合する粘膜付着性のポリマーを用いて組成物を調製する。したがって化合物は、例えば、（例えば、許容できる油中の乳濁液としての）適切な高分子材料もしくは疎水性材料、またはイオン交換樹脂を用い、またはあまり可溶性でない誘導体として、例えばあまり可溶性でない塩として製剤することができる。
【０１９１】
疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００が無水エタノール中で体積を構成する溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、全身投与するとそれ自体が生じる毒性は弱い。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特性を破壊することなしに、かなり様々でよい。さらに、共溶媒構成成分の本性も様々でよい。例えば、他の弱毒性非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールの画分サイズは様々でよく、他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールと取り替えてもよく、デキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いてもよい。
【０１９２】
別法として、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いてもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物用の送達媒体または担体の既知の例である。通常はより強い毒性という犠牲が払われるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用することもできる。さらに、化合物は、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性基材などの、徐放性の系を使用して送達することもできる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性のカプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から１００日にわたり化合物を放出する。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることもできる。
【０１９３】
医薬組成物は、固相またはゲル相の適切な担体または賦形剤を含んでもよい。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することもできる。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めた多くの酸と生成し得る。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に可溶性になる傾向がある。
【０１９５】
本発明の好ましい化合物の製剤について、以下の実施例で詳述するが、当業者ならば、記載する化学反応は、他のいくつかの本発明の化合物が調製されるように容易に適合させられることがわかるであろう。例えば、本発明による例示していない化合物の合成は、当業者に明白な変更形態によって、例えば、障害となる基を適切に保護し、当業界で知られている他の適切な試薬に変更し、または反応条件のごく普通の修正を行うことによって、首尾よく実施することができる。別法として、本明細書で開示し、または当業界で知られている他の反応も、他の本発明の化合物の調製に適用できることがわかるであろう。
【０１９６】
表１
以下の表１は、本発明の実施形態のＫｉ、構造、名称、およびＮＭＲデータを示す。特に詳細に例示しない限り、表１にある化合物は、市販の材料から出発し、または既知の方法によって、上述の実施例のごく普通の変更形態を使用して合成した。本発明を具体的な実施形態に即して説明してきたが、当業者ならば、本発明の日常的な実験および実践の中でさらなる変更および修正を行ってよいことがわかるであろう。したがって、本発明は、先の説明によっては限定されず、添付の請求項およびその同等物によって規定されるものとする。先の詳細な説明および実施例は、理解を明確にするために示したにすぎない。
【０１９７】
【表１−１】
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【０１９８】
【表１−２】
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【０１９９】
【表１−３】
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【０２００】
【表１−４】
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【０２０１】
【表１−５】
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【０２０２】
【表１−６】
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【０２０３】
【表１−７】
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【０２０４】
【表１−８】
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【０２０５】
【表１−９】
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【０２０６】
【表１−１０】
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【０２０７】
【表１−１１】
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【０２０８】
【表１−１２】
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【０２０９】
【表１−１３】
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【０２１０】
【表１−１４】
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【０２１１】
【表１−１５】
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【０２１２】
【表１−１６】
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【０２１３】
【表１−１７】
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【０２１４】
【表１−１８】
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【０２１５】
【表１−１９】
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【０２１６】
【表１−２０】
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【０２１７】
【表１−２１】
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【０２１８】
【表１−２２】
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【０２１９】
【表１−２３】
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【０２２０】
【表１−２４】
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【０２２１】
【表１−２５】
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【０２２２】
【表１−２６】
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【０２２３】
【表１−２７】
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【０２２４】
【表１−２８】
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【０２２５】
【表１−２９】
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【０２２６】
【表１−３０】
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【０２２７】
【表１−３１】
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【０２２８】
【表１−３２】
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【０２２９】
【表１−３３】
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【０２３０】
【表１−３４】
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【０２３１】
【表１−３５】
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【０２３２】
【表１−３６】
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【０２３３】
【表１−３７】
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【０２３４】
【表１−３８】
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【０２３５】
【表１−３９】
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【０２３６】
【表１−４０】
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【０２３７】
【表１−４１】
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【０２３８】
【表１−４２】
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【０２３９】
【表１−４３】
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【０２４０】
【表１−４４】
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【０２４１】
【表１−４５】
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【０２４２】
【表１−４６】
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【０２４３】
【表１−４７】
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【０２４４】
【表１−４８】
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【０２４５】
【表１−４９】
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【０２４６】
【表１−５０】
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【０２４７】
【表１−５１】
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【０２４８】
【表１−５２】
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【０２４９】
【表１−５３】
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【０２５０】
【表１−５４】
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【０２５１】
【表１−５５】
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【０２５２】
【表１−５６】
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【０２５３】
【表１−５７】
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【０２５４】
【表１−５８】
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【０２５５】
【表１−５９】
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【０２５６】
【表１−６０】
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【０２５７】
【表１−６１】
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【表１−６２】
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【０２５９】
【表１−６３】
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【０２６０】
【表１−６４】
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【０２６１】
【表１−６５】
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【０２６２】
【表１−６６】
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【０２６３】
【表１−６７】
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【０２６４】
【表１−６８】
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【０２６５】
【表１−６９】
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【０２６６】
【表１−７０】
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【０２６７】
【表１−７１】
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【表１−７２】
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【０２６９】
【表１−７３】
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【０２７０】
【表１−７４】
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【０２７１】
【表１−７５】
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【０２７２】
【表１−７６】
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【０２７３】
【表１−７７】
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【０２７４】
【表１−７８】
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【０２７５】
【表１−７９】
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【０２７６】
【表１−８０】
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【０２７７】
【表１−８１】
0005404601.tif 000111
【０２７８】
【表１−８２】
0005404601.tif 000112