(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
ＭｍＯｋＸｌＬｐ    式（Ｉ）
を有する単位の三次元の連続を有し、
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体フラグメント、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも１種の有機表面剤を含むように表面が修飾されている、等網状多孔質結晶性ＭＯＦ固体。
（式中、
−Ｍの各存在は、独立してＦｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｚｎ２＋、Ｔｉ３＋、Ｔｉ４＋、Ｚｒ２＋、Ｚｒ４＋、Ｃａ２＋、Ｃｕ２＋、Ｇｄ３＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｍｎ３＋、Ｍｎ４＋、Ｓｉ４＋からなる群から選択される金属イオンを表し、
−ｍ、ｋ、ｌおよびｐは、該単位の電荷の中立性を尊重するように選択される０以上の数字であり、
−Ｘは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｉ−、Ｂｒ−、ＳＯ４２−、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、Ｒ１−（ＣＯＯ）ｎ−、Ｒ１−（ＳＯ３）ｎ−、Ｒ１−（ＰＯ３）ｎ−からなる群から選択される配位子であり、Ｒ１は、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ｎ＝１〜６であり、
−Ｌは、スペーサー配位子であり、
前記配位子Ｌが、
【化１】
0005410435.tif 000055
0005410435.tif 000056
0005410435.tif 000057
からなる群から選択されるジ−、トリ−、テトラ−またはヘキサカルボン酸配位子であり、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ１およびＲＬ２は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲＬ３の各存在は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。）
【請求項２】
ｍ、ｋ、ｌおよびｐは、独立して０〜４である、請求項１に記載の固体。
【請求項３】
ｍおよびｐは独立して１、２もしくは３であるか、ｋおよびｌは独立に０もしくは１であるかの少なくとも一方である、請求項１に記載の固体。
【請求項４】
前記配位子Ｌが、Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２−）２（フマル酸）、Ｃ２Ｈ４（ＣＯ２−）２（スクシン酸）、Ｃ３Ｈ６（ＣＯ２−）２（グルタル酸）、Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２−）２（ムコン酸）、Ｃ４Ｈ８（ＣＯ２−）２（アジピン酸）、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２−）２（アゼライン酸）、Ｃ５Ｈ３Ｓ（ＣＯ２−）２（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２−）２（テレフタル酸）、Ｃ６Ｈ２Ｎ２（ＣＯ２−）２（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２−）２（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２−）２（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８Ｎ２（ＣＯ２−）２（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ２４Ｈ１５（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２−）４（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２−）４（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２−）４（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ６（ＣＯ２−）４（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、ならびに、２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４
’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテレフタル酸、ペルフルオロスクシネート、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸配位子である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の固体。
【請求項５】
前記配位子Ｌが、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、３，６−ペルフルオロ−１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸または３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の固体。
【請求項６】
前記配位子Ｌが、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２−）２；アミノサリチル酸；クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネート、エチドロネート；メプロバメート；カルボン酸、ホスホネートおよびアミノ基のうちの少なくとも一つからなるポルフィリン類；アミノ酸；カルボン酸、ホスホネートおよびアミノ基のうちの少なくとも一つからなるアゾベンゼン類；ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸、ジピコリン酸；グルタメート、フマレート、スクシネート、スベレート、アジペート、ニコチネート、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンからなる群から選択される生物学的活性配位子である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の固体。
【請求項７】
前記配位子Ｘが、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＨ３−ＣＯＯ−、ＰＦ６−およびＣｌＯ４−からなる群から選択される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の固体。
【請求項８】
前記配位子Ｘの少なくとも１回の存在が１８Ｆ−である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の固体。
【請求項９】
ナノ粒子の形態である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１０】
前記有機表面剤が、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニック、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１１】
前記有機表面剤が、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体フラグメントおよびペプチドからなる群から選択される標的分子である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１２】
その孔内またはその表面に、少なくとも１種の医薬活性成分、１種の化粧用途の化合物、および１種のマーカーのうちの少なくとも一つを含む、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１３】
前記医薬活性成分が、タキソテール、ブスルファン、アジドチミジン（ＡＺＴ）、アジド
チミジンホスフェート（ＡＺＴＰ）、シドフォビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される、請求項１２に記載の固体。
【請求項１４】
その孔内またはその表面に、ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体、ならびにアミノピロリジノ−７−ニトロベンゾフラザンからなる群から選択される少なくとも１種の蛍光分子を含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１５】
その孔内またはその表面に、乾燥固体の１重量％〜２００重量％の充填容量を有する容量の少なくとも１種の医薬活性成分を含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１６】
その孔内またはその表面に、ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも１種の化粧用途の化合物を含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１７】
その孔内またはその表面に、医学画像用マーカー、造影剤、トレーサー、放射性マーカー、蛍光マーカーおよびリン光マーカーからなる群から選択される少なくとも１種のマーカーを含む、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の固体。
【請求項１８】
前記マーカーが、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、構造内に直接存在しているガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項１７に記載の固体。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の固体を調製する方法であって、前記固体を得るために、
ａ）極性溶媒中で、
−金属Ｍの形態の少なくとも１種の金属無機前駆体、金属Ｍの塩または金属イオンＭからなる配位錯体（ここで、Ｍは請求項１で定義された通りである）を含む少なくとも１種の溶液と、
−少なくとも１個の配位子Ｌ’と、
を混合することからなる、少なくとも１つの反応工程（ｉ）と、
ｂ）前記固体を、オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体フラグメント、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも１種の有機表面剤と結合させる工程（ｉｉｉ）と、
からなり、
前記使用される配位子Ｌ’が、
【化２】
0005410435.tif 000058
0005410435.tif 000059
からなる群から選択される２、３、４または６座配位子を表し、
Ｒ３は、基−ＯＨ、基−ＯＹ（ここで、Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲン、または基−ＯＲ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４’（Ｒ４およびＲ４’はＣ１〜１２アルキル基である）からなる群から選択され、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ１およびＲＬ２は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲＬ３の各存在は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルを表す、方法。
【請求項２０】
前記使用される配位子Ｌ’が、Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）２（フマル酸）、Ｃ２Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（コハク酸）、Ｃ３Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）２（グルタル酸）、Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（ムコン酸）、Ｃ４Ｈ８（ＣＯ２Ｈ）２（アジピン酸）、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２Ｈ）２（アゼライン酸）、Ｃ５Ｈ３Ｓ（ＣＯ２Ｈ）２（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（テレフタル酸）、Ｃ６Ｈ２Ｎ２（ＣＯ２Ｈ）２（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）２（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２Ｈ）２（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８Ｎ２（ＣＯ２Ｈ）２（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ２４Ｈ１５（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）４（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）４（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）４（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）４（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、ならびに、２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、２，５−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテレフタル酸、ペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応工程（ｉ）が、以下の反応条件：
（ｉ）０℃〜２２０℃の反応温度、
（ｉｉ）０〜１０００ｒｐｍの撹拌速度、
（ｉｉｉ）１分〜９６時間の反応時間、
（ｉｖ）０〜７のｐＨ、
（ｖ）前記溶媒、前記前駆体、前記配位子またはそれらの混合物への、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の共溶媒の添加、
（ｖｉ）該溶媒が、水、アルコールＲＳ−ＯＨ（ＲＳは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基である）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性であっても非混和性であってもよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される、
（ｖｉｉ）超臨界媒質中、
（ｖｉｉｉ）マイクロ波下および／または超音波下、
（ｉｘ）電気化学的電解条件下、
（ｘ）ロール粉砕機を使用する条件下、
（ｘｉ）ガス流中
の少なくとも１つを用いて実施される、請求項１９または２０に記載の固体を調製する方法。
【請求項２２】
前記固体に少なくとも１種の医薬活性成分および／または化粧用途の化合物および／また
はマーカーを導入する工程（ｉｉ）をさらに含む、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の固体を調製する方法。
【請求項２３】
請求項１９乃至２２のいずれか１項に記載の方法によって得られる固体。
【請求項２４】
医学画像において使用され得るマーカーの製造のための、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の固体の使用。
【請求項２５】
薬剤の製造のための、その孔内またはその表面に少なくとも１種の医薬活性成分を含む、請求項１２乃至１８のいずれか１項に記載の固体の使用。
【請求項２６】
ポジトロン放射型断層撮影において使用され得るマーカーの製造のための、請求項５、８および１２のいずれか１項に記載の固体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属有機骨格（ＭＯＦ）を有する結晶性多孔質固体に関し、また特に該固体を調製する方法にも関する。
本発明のＭＯＦ固体は、例えば、造影剤として、および／または医薬化合物を輸送するために使用され得る。本発明の固体は、化粧品分野における用途にも使用され得る。本発明の固体は、体内において医薬化合物を方向付け（ベクター化）しおよび／またはモニターするためにも使用され得る。本発明の固体は、例えば、結晶、粉末、粒子またはナノ粒子の形態であってよい。
【０００２】
角括弧の中の記号［Ｘ］は、実施例の最後の参考文献のリストを指す。
【背景技術】
【０００３】
金属有機骨格構造体（ＭＯＦ）は、金属イオンと、金属イオンに配位結合した有機リガンドとを含む無機−有機ハイブリッド構造体配位ポリマーである。これらの材料は、金属クラスタがスペーサリガンドを介して周期的に結合する一次元、二次元または三次元骨格に組織化される。これらの材料は、結晶構造を有し、通常は多孔質であり、ガス貯蔵、液体吸着、液体または気体分離、触媒などの多くの工業用途に使用される。
【０００４】
挙げることができる例としては、亜鉛系ＭＯＦ材料を含む触媒系を含む反応プロセスが記載されている米国特許出願番号第１０／０３９  ７３３号［１］がある。この同じ材料は、米国特許出願番号第１０／０６１  １４７号［２］においてガス貯蔵のためにも使用される。
【０００５】
加えて、同じトポロジーの骨格に基づくＭＯＦ材料は、「等網状」と呼ばれる。これらの空間的に組織化された骨格によって、より均一な多孔質を得ることを可能になった。したがって、米国特許出願番号第１０／１３７  ０４３号［３］には、ガス貯蔵に使用されるいくつかの亜鉛系ＩＲＭＯＦ（等網状金属有機骨格構造体）材料が記載されている。
【０００６】
しかし、ナノ粒子、特に１０００ｎｍより小さいナノ粒子は、容易に凝集するそれらの性質およびダイサイズ（マイクロメートル）の結晶格子を組織化するこれらの材料の傾向から、合成するのが困難である。これは、また、特定の用途にとって好ましくない粒径の不均一性の問題をもたらす。
【０００７】
また、これらの材料の構造および構成要素のトポロジーは、先行技術においてあまり研究されてこなかった。加えて、前記構造は、吸着すべき分子に適する「特定用途向きの」孔径、柔構造または軟質構造、改善された比表面積および／または吸着能力などの具体的な特性を得るように常に制御されているわけではない。具体的には、これらの材料の構造組織および多孔性を制御することは困難である。
【０００８】
その構造組織を制御するのが困難である理由の１つは、骨格の相互浸透のリスクに関係がある。具体的には、材料の形成または重合中に、骨格が絡み合う恐れがある。相互浸透した骨格の数が増加すると、より孔が小さいより高密度な材料になり、不適切な不均質の多孔性を有する不均一な構造がもたらされる。
【０００９】
したがって、米国特許第５  ６４８  ５０８号［４］に記載されているように、「制御された」構造を得るために「モデリング」物質が使用された。リガンドは、これらの「モデリング」物質を空洞または孔に封入することによって金属の周囲で組織化する。しかし
、これらの物質は、ＭＯＦ材料と強く相互作用し、骨格を損なわずにそれらを除去することは困難または不可能であるため、孔がかかる物質によって占領された固体となる。
【００１０】
しかし、これらの物質を使用すると、粒子の合成中に化学物質が添加され、プロセスがより複雑かつより高価になる。加えて、医学的用途では、このモデリングは適応性が劣ると思われる。
【００１１】
よって、適切かつ均一な多孔性、粒径および充填容量を有する各用途に適した材料を得るために、粒子の構造およびサイズを制御するという観点において、改善すべき多くの点が残っている。
【００１２】
その上、対象分子、特に治療効果を有する分子またはマーカーのための担体およびベクターの使用は、新規診断法または新規薬剤の開発の主要課題となってきた。具体的には、対象分子は、これらの分子の薬物動態および生体内分布に影響を及ぼし、該分子が導入される媒質に常に好ましいまたは適合できるとは限らない特徴を有する。該特徴は、例えば、不安定性、結晶化への強い傾向、難水溶性等の物理化学的特徴、および／または毒性、生分解性等の生物学的特徴である。
【００１３】
例として、多くの抗癌剤は、その高い細胞毒性活性によって限定される治療指数を有する。
治療指数は、活性成分の難溶解性および結晶化への強い傾向によっても限定され得る。このことは、活性成分の溶解および吸収の減速だけでなく、投与後のインシチュにおける結晶性粒子の形成による部分的または全体的な血管閉塞のリスクにもつながり得る。これは特に、強い自己会合への傾向を有する化学基を含有するブスルファン等の抗癌剤を、これらの分子の自発的結晶化につながる疎水性または極性相互作用によってアルキル化する場合に当てはまる。したがって、例えばそのような活性成分の方向付け中における、この結晶化現象を回避することが重要である。
【００１４】
活性成分の不安定性は、治療効能の問題も引き起こす。具体的には、いくつかの成分は、免疫系によって迅速に排除されるか、または細網内皮系の臓器（主として肝臓および脾臓）によって取り込まれる。これは特にブスルファンの場合に当てはまり、ブスルファンは、経口または静脈内投与から１０〜３０分以内に大部分が肝臓によって取り込まれ、治療が存在しない静脈閉塞性肝疾患の発症の原因となり得る。
【００１５】
記事Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００２，３０（１２），８３３−８４１［６］には、例えば、特にブスルファンが充填されたコロイドベクターが記載されている。残念なことに、ブスルファンの封入度が低く、リポソームの全重量に対して０．５重量％程度である。また、当該リポソーム系コロイドベクターは、自発的解離およびこれらの脂質構造の急速な代謝分解により、結晶媒体中での寿命が短い。これは、治療効果を弱め、任意選択では必要な治療投薬量と適合しないリポソーム分散体の容量を大きくする。
【００１６】
血漿内安定性のこの問題を克服するために、水不溶性ポリマーに基づく固体のコロイドベクターが開発された。それらは、生分解性ポリマーナノ粒子の形であり、それらが担持できる活性成分は、徐々に、拡散によって、かつ／またはナノ粒子が代謝分解するのに伴って徐々に放出される。これは、毒性のかつ／または不安定な製造物を担持するのに使用される、米国特許第４  ３２９  ３３２号［７］に記載されているポリ（アルキルシアノアクリレート）類のポリマーについて当てはまる。
【００１７】
しかし、これらのナノ粒子は、封入度が劣る。加えて、封入度は、ポリ（アルキルシア
ノアクリレート）ナノ粒子に封入される活性成分の性質に左右される。具体的には、水溶性が乏しく、かつ／または疎水性の結晶性活性成分の場合は、それらは、沈殿する傾向、およびこれらのナノ粒子を得るのに使用されるｉｎ  ｓｉｔｕ重合プロセスの分散水相において結晶化する傾向を有する。これにより、当該活性成分の封入が困難になり、ポリ（アルキルシアノアクリレート）の封入度は、採用されるポリマーの質量の０．１重量％〜１重量％のオーダの低い封入度である。
【００１８】
さらに、そのようなベクターは、高度な反応性を有する活性成分、例えばブスルファンの封入に適さない。具体的には、これらのベクターが活性成分の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕ重合によって製造される限り、前記活性成分は、モノマー単位と反応して、ナノ粒子の製造に必要な十分な重合を妨げる危険性がある。
【００１９】
したがって、多くの分子は、それらの結晶化への傾向、溶媒へのそれらの低溶解性および／またはそれらの不安定性により封入するのが依然として困難または不可能である。
加えて、ブスルファンは、その封入に関して実際的な課題がある。肝臓を避ける隠匿性ベクターは、ブスルファンの可能な充填量が小さいため、満足できる封入目的を達成することができなかった。リポソームを用いて得られる最大充填量は、０．５重量％を超えない。
【００２０】
最近になって、Ｊ．Ｂｏｕｌｉｇａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４［８］に記載されているように、ポリ（アルキルシアノアクリレート）系生分解性ポリマーナノ粒子を使用すると、ブスルファンの封入度を約５重量％まで向上させることが可能になった。しかし、ナノ粒子の反復投与を通じて、例えば高投与量の化学療法においては、体内のポリマーの大きな蓄積が著しくなる恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
よって、免疫系および／またはいくつかの臓器、例えば肝臓による取り込みを免れ、それにより、これらの臓器内における化合物の蓄積を回避できる、改善された化合物が真に必要である。
【００２２】
活性成分を特定の標的に向けて方向付けすることができる化合物も真に必要である。
活性成分、例えば、その不安定性、その結晶化する強い傾向、その難溶解性、その両親媒性または親水性の性質等に関係して特に封入が難しい活性成分を輸送することができる新規化合物も真に必要である。加えて、特にナノ粒子の反復投与が想定されている場合、十分な充填容量を有する新規化合物が必要である。
【００２３】
さらに、活性成分の制御放出を提供し得る化合物が真に必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の目的は、正確には、以下の式（Ｉ）：
ＭｍＯｋＸｌＬｐ    式（Ｉ）
に対応する同一のまたは異なる単位の三次元の連続を有し、少なくとも１種の有機表面剤を含むように表面が修飾されている、表面修飾された多孔質結晶性ＭＯＦ固体を提供することにより、上記の必要性および先行技術の欠点に対処することである。
（式中、
−Ｍは、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｚｎ2+、Ｔｉ3+、Ｔｉ4+、Ｚｒ2+、Ｚｒ4+、Ｃａ2+、Ｃｕ2+、Ｇｄ3+、Ｍｇ2+、Ｍｎ2+、Ｍｎ3+、Ｍｎ4+、Ｓｉ4+、好ましくはＦｅ2+、Ｆｅ3+、Ｚｎ2+およびＴｉ4+からなる群から選択される金属イオンであり、
−ｍ、ｋ、ｌおよびｐは、該単位の電荷の中立性を尊重するように選択される０以上の
数字であり、好ましくはｍ、ｋ、ｌおよびｐは、独立して０〜４であり、例えばｍおよびｐは独立して１、２もしくは３であるか、ｋおよびｌは独立に０もしくは１であるかの少なく一方であり、
−Ｘは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-、Ｉ-、Ｂｒ-、ＳＯ42-、ＮＯ3-、ＣｌＯ4-、Ｒ1−（ＣＯ
Ｏ）ｎ-、Ｒ1−（ＳＯ3）ｎ-、Ｒ1−（ＰＯ3）ｎ-からなる群から選択される配位子であ
り、Ｒ1は、水素原子、直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ｎ＝１〜６であり
、
−Ｌは、ｑ個の基Ａを有する基Ｒからなるスペーサー配位子であり、ここで、
・ｑは、１、２、３、４、５または６、例えば２〜４であり、
・Ａの各存在は、独立して
【００２５】
【化１】
0005410435.tif 000002
であり、
ここで、＊は、基Ａの基Ｒとの結合点を表し、
＃は、基Ａの金属イオンＭとの可能な結合点を表し、
ＲA1およびＲA2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、あるいは、６〜５
０個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ／または置換されている単環式または多環式アリールであり、  ・Ｒは、
（ｉ）Ｃ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、
（ｉｉ）６〜５０個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式アリー
ル基、
（ｉｉｉ）１〜５０個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式ヘテロアリール、
（ｉｖ）フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンおよびシッフ塩基ＲX1ＲX2−Ｃ＝Ｎ−ＲX3からなる群から選択される金属元素からなる有機基
を表し、
ＲX1およびＲX2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、あるいは、６〜５
０個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ／または置換されている単環式または多環式アリールであり、
ＲX3は、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、あるいは、６〜５０個の炭素原子からなる任意選
択で分枝され、かつ／または置換されている単環式または多環式アリールであり、
基Ｒは、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ2〜10アルケン、Ｃ2〜10アルキン、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ1〜10へテロアルキル、Ｃ1〜10ハロアルキル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ3〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜20複素環、Ｃ1〜10アルキルＣ6〜10アリール、Ｃ1〜10アルキルＣ3〜10ヘ
テロアリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ3〜10ヘテロアルコキシ
、Ｃ3〜10ヘテロアリールオキシ、Ｃ1〜10アルキルチオ、Ｃ6〜10アリールチオ、Ｃ1〜10ヘテロアルキルチオ、Ｃ3〜10ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｂ（ＯＲG1）2または官能基−ＧＲG1からなる群から独立に
選択される１個または複数の基Ｒ2で任意選択で置換されており、
ここでＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲG2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ
）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲG2）−、−Ｃ（＝ＮＲG2）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲG2）ＮＲG3−、−ＯＣ（＝ＮＲG2）−、−ＮＲG2Ｃ（＝ＮＲG3）−、−ＮＲG2ＳＯ2−、−ＮＲG2ＳＯ2ＮＲG3−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＳＣ（＝ＮＲG2）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲG2−であり、
ＲG1、ＲG2およびＲG3の各存在は、ＲG1の他の存在とは独立して水素原子；ハロゲン原子；あるいは直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているＣ1〜12アルキル、Ｃ1〜12へテロアルキル、Ｃ2〜10アルケンまたはＣ2〜10アルキン基；あるいは基Ｃ6〜10ア
リール、Ｃ3〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜10複素環、Ｃ1〜10アルキルＣ6〜10アリールまたはＣ1〜10アルキルＣ3〜10ヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されているか、あるいは、Ｇが−ＮＲG2−、ＲG1およびＲG2を表す場合、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環またはヘテロアリールを形成する。）
本発明の文脈において、式（Ｉ）の単位におけるＭの種々の存在は、同一であっても異なっていてもよい。よって、以上および本文書に掲載されている「Ｍは、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｚｎ2+、Ｔｉ3+、Ｔｉ4+、Ｚｒ2+、Ｚｒ4+、Ｃａ2+、Ｃｕ2+、Ｇｄ3+、Ｍｇ2+、Ｍｎ2+、Ｍｎ3+、Ｍｎ4+、Ｓｉ4 +からなる群から選択される金属イオンである」という表現は
、「Ｍの各存在は、独立してＦｅ2+、Ｆｅ3+、Ｚｎ2+、Ｔｉ3+、Ｔｉ4+、Ｚｒ2+、Ｚｒ4+、Ｃａ2+、Ｃｕ2+、Ｇｄ3+、Ｍｇ2+、Ｍｎ2+、Ｍｎ3+、Ｍｎ4+、Ｓｉ4+からなる群から選択される金属イオンを表す」という表現と同等である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｍは、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｔｉ3+、Ｔｉ4+、Ｚｒ2+またはＺｒ4+を表す。
本発明の目的のために、用語「固体」は、任意の種類の結晶性物質を指す。該固体は、例えば、様々な形態、例えば、球状、層板状等の形態の、結晶、粉末または粒子の形態であってよい。粒子は、ナノ粒子の形態であってよい。
【００２７】
用語「ナノ粒子」は、サイズが１μｍよりも小さい粒子を指す。特に、本発明の固体ＭＯＦナノ粒子は、１０００ナノメートル未満、好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは２５０ｎｍ未満、最も特別には１００ｎｍ未満の直径を有し得る。
【００２８】
用語「置換されている」は、例えば、所与の構造中の水素基の、先に定義された通りのＲ2基による置き換えを表す。複数の位置が置換され得る場合、置換基は各位置において
同じであっても異なっていてもよい。
【００２９】
本発明の目的のために、用語「スペーサー配位子」は、少なくとも２種の金属に配位された、これらの金属間に距離を設けることおよび空間または孔を形成することに関与する配位子（例えば、中性種およびイオンを含む）を指す。スペーサー配位子は、単座または２座であってよい、すなわち、金属との１または２個の結合点をおそらく含む、先に定義された通りの１〜６個の官能基Ａからなり得る。金属との結合点は、式中、記号＃によって表される。官能基Ａの構造が２個の＃を含む場合、これは、金属への配位が一方の、他方のまたは両方の結合点を介して行われ得ることを意味する。
【００３０】
本発明の目的のために、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子からなる、直鎖、分枝鎖または環式の、飽和または不飽和の任意選択で置換されている炭素ベース基を指す。
【００３１】
本発明の目的のために、用語「アルケン」は、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含有する先に定義された通りのアルキル基を指す。
本発明の目的のために、用語「アルキン」は、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含有する先に定義された通りのアルキル基を指す。
【００３２】
本発明の目的のために、用語「アリール」は、ヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ、注）下線部は原文ではユーウムラウト）の芳香族性規則を満足する少なくとも１個の環を含む芳香族系を指す。該アリールは、任意選択で置換されており、６〜５０個の炭素原子、例えば６〜２０個の炭素原子、例えば６〜１０個の炭素原子からなり得る。
【００３３】
本発明の目的のために、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の５〜５０員の芳香環を含む系を指し、そのうち芳香環の少なくとも１員は、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から特に選択されるヘテロ原子である。該ヘテロアリールは、任意選択で置換されており、１〜５０個の炭素原子、好ましくは１〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子からなり得る。
【００３４】
本発明の目的のために、用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子からなり得る、飽和または不飽和の任意選択で置換されている環式炭素ベース基を指す。
【００３５】
本発明の目的のために、用語「ハロアルキル」は、アルキル系が少なくとも１個のハロゲンを含む、先に定義された通りのアルキル基を指す。
本発明の目的のために、用語「へテロアルキル」は、アルキル系が、硫黄、酸素、窒素
およびホウ素からなる群から特に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、先に定義された通りのアルキル基を指す。
【００３６】
本発明の目的のために、用語「複素環」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子からなり得る、飽和または不飽和の任意選択で置換されている環式炭素ベース基を指す。該ヘテロ原子は、例えば、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から選択され得る。
【００３７】
本発明の目的のために、用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアルコキシ」および「ヘテロアリールオキシ」は、それぞれ、酸素原子と結合しているアルキル、アリール、へテロアルキルまたはヘテロアリール基を指す。
【００３８】
本発明の目的のために、用語「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」および「ヘテロアリールチオ」は、それぞれ、硫黄原子と結合しているアルキル、アリール、へテロアルキルまたはヘテロアリール基を指す。
【００３９】
用語「シッフ塩基」は、一般式ＲX1ＲX2−Ｃ＝Ｎ−ＲX3の２重結合Ｃ＝Ｎを含有する官能基を指し、ＲX1、ＲX2およびＲX3は先に定義された通りである。
用語「三次元構造」は、「金属有機ポリマー」とも特徴付けられる、ＭＯＦ材料の分野で従来理解されている通りの式（Ｉ）の単位の三次元の連続または反復を指す。
【００４０】
別段の指定がない限り、ＭＯＦ材料に関する次の種々の実施形態は、上述した本発明の使用および方法に等しく当てはまる。
本発明によれば、用語「表面剤」は、固体の表面を部分的または全体的に被覆し、材料の表面特性を変更することを可能にする、例えば、
−例えば細網内皮系によるその認識を回避するためにその生体内分布を変更する（「隠匿性（ｆｕｒｔｉｖｅｎｅｓｓ）」）、および／または
−経口、眼内または経鼻投与中に、その好都合な生体接着特性を与える、および／または
−いくつかの病気の臓器／組織等を特異的に標的とすることを可能にする、
分子を指す。
【００４１】
本発明によれば、いくつかの表面剤を使用して、上述した特性を組み合わせることができる。
本発明によれば、上述した特性の少なくとも２つを組み合わせた表面剤が使用され得る。
【００４２】
本発明によれば、有機表面剤は、例えば、
−オリゴ糖、例えば、シクロデキストリン、
−多糖、例えば、キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、デンプン、セルロースまたはキシラン、
−グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸またはヘパリン、
−ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコールまたはポリエチレンイミン、
−プルロニックまたはレシチン等の界面活性剤、
−ビオチン等のビタミン、
−リポ酸等の補酵素、
−抗体または抗体フラグメント、
−アミノ酸またはペプチド
からなる群から選択され得る。
【００４３】
加えて、本発明のＭＯＦ固体の表面への表面剤の移植は、特異的な生物学的標的に対する、および／または材料の隠しに対する化合物の方向付けに関連する必要性を満足することを可能にする。これにより、材料の生体内分布を変更することができる。
【００４４】
本発明によれば、表面剤は、本発明の固体の表面に移植しても堆積させてもよく、例えば、表面上に吸着させるか、または共有結合を介して、水素結合を介して、ファン・デル・ワールス結合を介してもしくは静電相互作用を介して結合させてよい。表面剤は、固体の製造中にエンタングルメントによって組み込むこともできる。
【００４５】
表面剤は、例えば、固体の合成中または後に組み込まれるリン酸塩含有表面剤であってよい。
表面剤は、標的分子、すなわち、認識する分子または生物学的標的によって特異的に認識される分子であってもよい。本発明のＭＯＦ固体と標的分子との組合せは、このように本発明のナノ粒子を配向させることを可能にし、したがって、活性成分を、この生物学的標的、細胞、組織または臓器に向けて方向付けすることを可能にする。
【００４６】
好ましくは、本発明の固体は、ビオチン、アビジン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体フラグメント、ペプチド、タンパク質からなる群から選択され得る少なくとも１種の標的分子を有機表面剤として含み得る。
【００４７】
よって、有機表面剤は、ビオチン、キトサン、リポ酸、抗体または抗体フラグメントおよびペプチドからなる群から選択される標的分子であってよい。
例えば、表面におけるビオチンの存在は、例えば単純なインキュベーションによって配位子を容易にカップリングするために活用され得る。これを行うために、刊行物エス  バルタザールら（Ｓ．Ｂａｌｔｈａｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．），Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，Ｉｓｓｕｅ  １５，Ｍａｙ  ２００５，２７２３−２７３２［１７］およびアール  グレフら（Ｒ．Ｇｒｅｆ  ｅｔ  ａｌ．），Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ２４，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００３，４５２９−４５３７［１８］において記載されているプロトコールを使用することが可能である。
【００４８】
ビオチンの代わりに、別の配位子、例えば葉酸を使用してもよい。この配位子は、上述した刊行物［１７］および［１８］によって示される通り、癌の分野において若干の関心対象となっている。
【００４９】
この表面修飾法は、特にＭＯＦ固体がガスを含有する場合、ＭＯＦ固体のコアを妨害せず、ＭＯＦ固体の合成中または後に実施することができ、よって多様な可能な被覆を提供するという利点を有する。
【００５０】
正確な特異化、例えば生体接着、特異的認識等を満たすように表面剤として粒子（ＭＯＦ）と相互作用することができる官能基を有するポリマーの混合物を使用することも可能である。
【００５１】
いくつかの病気の臓器／組織の特異標的化を可能にする表面剤の中でも、言及され得る例は、ビタミン（ビオチン、葉酸、リポ酸またはアスコルビン酸）、抗体または抗体フラグメント、ペプチドおよびタンパク質を含む。
【００５２】
本発明によれば、表面剤は、例えば、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリマーまたはコポリマー、例えばポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）、プルロニック、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン等からなる群から選択され得る。
【００５３】
その上、本発明のＭＯＦ固体は、特定のトポロジーおよび分布を有する制御された結晶構造を有することができるという利点を有し、これにより、この材料に特定の特性を提供する。これらの特定の特性は、上記で言及された種々の形態の本発明のＭＯＦ固体において見られる。
【００５４】
本発明のＭＯＦ固体は、２価、３価または４価の金属原子からなり得る。金属原子は、８面体、５面体もしくは４面体形状を有し得、または材料の構造においてより高配位性（ｃｏｏｒｄｉｎａｎｃｅ）のものでさえあり得る。
【００５５】
用語「配位性」および「配位数」は、結合中で共有される２個の電子が同じ原子に由来する結合の数を指す。電子供与性原子は正電荷を取得し、電子受容性原子は負電荷を取得する。
【００５６】
加えて、金属原子は、単離されてよく、または金属「クラスタ」にグループ化されてもよい。本発明のＭＯＦ固体は、例えば、多面体の２量体、３量体または４量体の多面体鎖から構築され得る。例えば、本発明のＭＯＦ固体は、８面体の２量体、３量体または４量体の８面体鎖から構築され得る。例えば、本発明のカルボン酸鉄ＭＯＦ材料は、頂点もしくは辺を介して結合している８面体鎖または中心の酸素原子を介して結合している８面体３量体から構築され得る。
【００５７】
本発明の目的のために、用語「金属クラスタ」は、イオン共有結合を介して、アニオン、例えばＯ、ＯＨ、Ｃｌ等を直接的に介してまたは有機配位子を介してのいずれかで結合している少なくとも２個の金属を含有する原子の群を指す。
【００５８】
さらに、本発明のＭＯＦ固体は、配位子の組織化および金属または金属基との結合についての種々の可能性を鑑みると、種々の形態または「相」であってよい。
本発明の目的のために、用語「相」は、少なくとも１種の金属および規定の結晶構造を有する少なくとも１個の有機配位子を含むハイブリッド組成物を指す。
【００５９】
本発明の固体の結晶性空間的組織化は、この材料の特定の特徴および特性の基本であり、特に孔径を支配し、これは、材料の比表面積および吸着特徴だけでなく、材料の密度（この密度は比較的低い）、この材料中における金属の割合、材料の安定性、その構造の強剛性および柔軟性等にも影響を及ぼす。
【００６０】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、等網状であってよく、すなわち、同じトポロジーの骨格からなってよい。
加えて、本発明の固体は、１種類のみの金属イオンまたは数種類の金属イオンのいずれかを含有する単位からなってよい。
【００６１】
例えば、本発明の固体は、３つの異なる単位の三次元の連続からなってよい。また例えば、本発明の固体は、２つの異なる単位の三次元の連続からなってもよい。
加えて、孔径は、適切なスペーサー配位子を選択することによって調整できる。
【００６２】
１実施形態において、本発明のＭＯＦ固体の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、
【００６３】
【化２】
0005410435.tif 000003
0005410435.tif 000004
からなる群から選択されるジ−、トリ−、テトラ−またはヘキサカルボン酸配位子であってよい。
（式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、
ＲＬ3の各存在は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ
、ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表す。
【００６４】
特に、本発明の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2-）2（フマル酸）、Ｃ2Ｈ4（ＣＯ2-）2（スクシン酸）、Ｃ3Ｈ6（ＣＯ2-）2（グルタル酸）、Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2-）2（ムコン酸）、Ｃ4Ｈ8（ＣＯ2-）2（アジピン酸）、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2-）2（アゼライン酸）
、Ｃ5Ｈ3Ｓ（ＣＯ2-）2（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2-）2（テレフタル酸）、Ｃ6Ｈ2Ｎ2（ＣＯ2-）2（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2-）2（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2-）2（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8Ｎ2（ＣＯ2-）2（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（
ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ24Ｈ15（ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，３，５−トリ安
息香酸）、Ｃ6Ｈ2（ＣＯ2-）4（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ10
Ｈ4（ＣＯ2-）4（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2-
）4（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ12Ｈ6（ＣＯ2-）4（ビフェ
ニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、および２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸を表してもよい。
【００６６】
以上に挙げられているカルボン酸配位子の大多数が市販されている。読者は、市販されていないカルボン酸配位子の調製については、実施例の節を参照することができる。
一実施形態において、配位子Ｌは、生物活性を有する。本発明のナノポーラスハイブリッド固体は、無機物部分、金属（鉄）、および有機物部分、すなわち２つ以上の錯化官能基（カルボン酸、ホスフェート、アミドなど）を有する配位子を有する。生物活性を有する有機配位子を含めることは、材料の分解速度の相関としての活性分子の制御放出を可能にするという利点を有する（これらは、ＭＯＦ材料の分解中に放出される上記生物学的に活性な配位子である）。したがって、ＭＯＦ材料そのものが「生物活性」であり、すなわち生物活性を有する構成要素を放出することが可能である。
【００６７】
加えて、ＭＯＦ骨格の部分を形成するこれらの活性分子の放出を、本発明のＭＯＦ材料のナノ粒子に封入された他の活性成分の放出と組み合わせることができる。活性成分の封入のこの態様は、本書の以下の箇所に記載されている。
【００６８】
よって、本発明は、生物学的活性配位子からなり、相補的なまたは異なる活性を潜在的
に有する１種または複数の活性成分を封入するＭＯＦ固体、および併用療法へのそれらの使用にも関する。併用療法は、（ｉ）ＭＯＦ材料の孔に封入された活性成分および（ｉｉ）結晶性ＭＯＦ材料の骨格に組み込まれた生物学的活性配位子を放出することによって実施される。
【００６９】
本発明の多孔質ハイブリッド固体を形成することができる錯化官能基からなる多くの生物学的に活性な有機分子が存在する。
例えば、有機分子は、アゼライン酸（ＨＯ2Ｃ（ＣＨ2）7ＣＯ2Ｈ、抗新生物作用を有する皮膚薬）、メプロバメート（抗痙攣薬、鎮静薬、筋弛緩薬、抗不安薬）、アミノサリチル酸（抗結核薬）、クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネートおよびエチドロネート（骨粗鬆症のための予防性糖類担持抗新生物薬）、アゾベンゼン（抗微生物作用、ＣＯＸ阻害薬）、ポルフィリンまたはアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎなど）、ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸（トランストリレチン阻害薬）、ジピコリン酸（ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ阻害薬）、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、スベリン酸、アジピン酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンなどであってよい。
【００７０】
例えば、アゾベンゼン類の抗菌または抗炎症活性（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ阻害剤）について言及される。この点において、読者は、下記の参考文献を参照することができる：ジー
オロス（Ｇ．Ｏｒｏｓ），ティー  ツェルハティ（Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ），イー  フォーガクス（Ｅ．Ｆｏｒｇａｃｓ），Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ  ５２，２００３，１８５［参考文献３５］、エー  エム  バダウィ（Ａ．Ｍ．Ｂａｄａｗｉ），イー  エム  エス
アザム（Ｅ．Ｍ．Ｓ．Ａｚｚａｍ），エス  エム  アイ  モルシー（Ｓ．Ｍ．Ｉ．Ｍｏｒｓｙ），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，２００６，８６６１［参考文献３６］およびダブリュー・ジェイ  ツアイ（Ｗ−Ｊ．Ｔｓａｉ），ワイ・ジェイ  シアノ（Ｙ−Ｊ  Ｓｈｉａｏ），エス・ジェイ  リン（Ｓ−Ｊ  Ｌｉｎ），ダブリュー・エフ  チョウ（Ｗ−Ｆ  Ｃｈｉｏｕ），エル・シー  リン（Ｌ−Ｃ  Ｌｉｎ），ティー・エイチ  ヤン（Ｔ−Ｈ  Ｙａｎｇ），シー・エム  テン（Ｃ−Ｍ  Ｔｅｎｇ），ティー・エス  ウー（Ｔ−Ｓ  Ｗｕ），エル・エム  ヤン（Ｌ−Ｍ  Ｙａｎｇ），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６，２００６，４４４０［参考文献３７］。
【００７１】
よって、配位子Ｌは、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2-）2（アゼレート）；アミノサリチル酸（カルボン、アミノおよびヒドロキソ基）；クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネートおよびエチドロネート（ホスホネート基からなる）；メプロバメート（カルバメート基からなる）；カルボン酸、ホスホネートおよび／またはアミノ基からなるポルフィリン類；アミノ、カルボン酸、アミドおよび／またはイミン基からなるアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ等）；カルボン酸、ホスホネートおよび／またはアミノ基からなるアゾベンゼン類；ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸、ジピコリン酸（カルボン酸基を有するピリジン型の混合配位子）；グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸、ニコチンアミド、プリン、ピリミジン等からなる群から選択される生物学的活性配位子であってよい。
【００７２】
鉄およびアゾベンゼン配位子に基づく多孔質ハイブリッド固体、ならびにその抗菌活性の実証、生理学的媒質中におけるその分解の研究および細胞上におけるその活性については、「実施例」の節に記載する。
【００７３】
本発明の式（Ｉ）の単位のアニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｒ−（ＣＯＯ）ｎ-、ＰＦ6-、ＮＯ3-、ＳＯ42-およびＣｌＯ4-からなる群から選択され得、Ｒおよびｎは先に定義された通りである。
【００７４】
特に、本発明の式（Ｉ）の単位のアニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-、ＣＨ3−ＣＯＯ-
、ＰＦ6-およびＣｌＯ4-からなる群、または上記の一覧から選択されるカルボン酸配位子から選択され得る。
【００７５】
１つの特定の実施形態において、アニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-およびＲ−（ＣＯ
Ｏ）ｎ-からなる群から選択され得、Ｒは、−ＣＨ3、−Ｃ6Ｈ3、−Ｃ6Ｈ4、−Ｃ10Ｈ4ま
たは−Ｃ6（ＣＨ3）4を表す。
【００７６】
１実施形態において、アニオンＸは、ポジトロン放射型断層撮影（ＰＥＴ）等の画像技術に適した同位体形態であってよい。
陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）は、予め注入された放射活性体の分解に由来する陽電子によって生成された放出物により、器官の代謝活性の三次元測定を可能にする核医療映像法である。ＰＥＴは、その挙動および生物学的特性が既知であるトレーサを注入して器官の機能の画像を得るシンチグラフィーの一般的原理に基づく。このトレーサは、それが消滅すると自ら２つの光子を生成する陽電子を放出する放射活性原子（炭素、フッ素、窒素、酸素など）で標識される。ＰＥＴカメラのコリメータによるこれらの光子の軌跡の検出は、それらの放出の位置、および器官における各点のトレーサの濃度を突き止めることを可能にする。トレーサの高濃度領域をカラーで表示する画像の形で表されるのは、この定量情報である。
【００７７】
したがって、ＰＥＴは、細胞の代謝活性の視覚化を可能にする。これは、解剖の画像に限定されるＸ線に基づくもの（放射線法またはＣＴスキャン）などの所謂構造的画像と対照的に、機能的画像と称する。結果として、陽電子射出断層撮影は、正常な生理機能の障害、例えば癌によって反映される特定の病原を検出することを可能にする診断ツールである。ＰＥＴは、生物医学的研究、例えば、機能的磁気共鳴映像法で実施されるのと同様にして当該認知作用中に脳の活性領域の検出を可能にする脳画像にも使用される。
【００７８】
例えば、Ｘは18Ｆ-を表し、18Ｆ-はポジトロン放射体であるため、ＰＥＴ画像を含む用途に本発明のＭＯＦナノ粒子を使用することを可能にする。
よって、式（Ｉ）の単位における１実施形態において、配位子Ｘの少なくとも１回の存在は18Ｆ-である。
【００７９】
１実施形態において、配位子Ｌは、フルオロ配位子である、すなわち、少なくとも１個のＦ置換基を含む。例えば、配位子Ｌは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシネート、ペルフルオロムコネート、ペルフルオログルタレート、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、３，６−ペルフルオロ−１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸または３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸配位子であってよい。
【００８０】
当業者に周知である標準的な放射線合成技術を介して、上記フルオロ配位子を18Ｆリッチにすることができる。
ＰＥＴ技術は、生組織の非常に詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−１８放射性同位体（18Ｆ）（ｔ１／２＝１１０分）は、陽電子放射体である。放出された陽電子は、周囲の物質の電子によって瞬時に消滅し、検出されるのは、発生するガンマ線である。
【００８１】
したがって、本発明はまた、ＰＥＴ画像などの医療画像に使用できるマーカとしての本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
したがって、ＰＥＴによって生組織を確認する方法であって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与すること、およびＰＥＴ画像によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、ＭＯＦ固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも１つの18Ｆ
フルオロ配位子および／または対イオンとしての18Ｆを含む（すなわち、式（Ｉ）の単位におけるＸの少なくとも１つの存在が18Ｆを表す）。
【００８２】
さらに、ＭＯＦ固体（フルオロ配位子、または本発明のナノ粒子の孔もしくは表面におけるフルオロ分子の存在を介するＭＯＦ固体（アニオンＸ＝Ｆ）のまさに骨格）におけるフッ素原子の存在は、超音波検査などの医療画像における用途にこれらのＭＯＦ固体粒子を使用することを想定することを可能にする。
【００８３】
したがって、本発明はまた、医療画像、特に超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法に使用できる造影剤の製造のための本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
【００８４】
超音波検査のための造影剤の開発は、超音波反射体を検査対象組織に導入することを想定する。理想的な反射体は、微小気泡であるため、気体を患者の静脈に注入することである。直径が数マイクロメートルの微小泡として処方されると、気体の投与が無害になる。しかし、循環すると、微小気泡は、動脈圧とラプラス圧の複合作用により、数秒以内に血液に溶解する。
【００８５】
これまで、その水への溶解度が極めて小さいペルフルオロ化合物の使用は、その静脈内での存続が、効率的な放射線検査を可能にするのに十分である注入可能な微小泡を処方することを可能にした。いくつかの造影剤、特に、Ｃ3Ｆ8、ＳＦ6またはＣ6Ｆ14に基づく造影剤が商業的に入手可能になった。これらの薬剤は、特に、心臓内縁部を確認すること、および構造的または機能的心臓異常を診断することを可能にする。それらはまた、血管の確認、ならびに潅流欠陥、腫瘍および他の病変の検出を容易にする。
【００８６】
フッ化炭素（フルオロカーボン）は、特別な化学的および生物学的不活性と、気体の高度な溶解能力、極端な疎水性および顕著な疎油性とを兼ね備える。それらの非常に低い水溶性は、超音波検査において造影剤として機能する注入可能微小泡を安定化させることを可能にする。
【００８７】
したがって、本発明のＭＯＦナノ粒子は、表面改質されているか否か、およびペルフルオロ分子を含んでいるかどうかにかかわらず、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法による診断に役立つことができる。
【００８８】
したがって、超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法による診断の方法であって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与すること、および超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、ＭＯＦ固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも１つのペルフルオロ分子を含む。
【００８９】
また、以下に記載するように、本発明のナノ粒子を形成するＭＯＦ固体の特定の構造特性は、特に柔軟性または孔径の観点から、ＭＯＦ固体を、高度な充填能力、高度な選択性および高度な純度を有する吸着剤にする。したがって、ＭＯＦ固体は、好ましいエネルギーコストおよびより長い放出時間で、フルオロ分子、例えばフッ化炭素を吸着することが可能である。
【００９０】
加えて、ＭＯＦ固体（フルオロ配位子Ｌ、または本発明のナノ粒子の孔もしくは表面におけるフルオロ分子の存在を介するＭＯＦ固体（アニオンＸ＝Ｆ）のまさに骨格）におけるフッ素原子の存在は、医療目的で酸素を運ぶためのＭＯＦ固体ナノ粒子の（例えば代用血液として）使用を想定することを可能にする。
【００９１】
本文において、用語「血液代替物」は、酸素を封入し、輸送し、（例えば外科的介入中または出血中に）酸素化することが必要な組織および臓器において酸素を放出するための材料を指す。
【００９２】
酸素を組織に運び、例えば外科手術の際の輸血依存を低減することができる即使用可能な無菌の注入可能な安定したマイクロメートル未満のフッ化炭素（ＦＣ）エマルジョンが現在存在する。
【００９３】
それ自体が赤血球に封入される水溶性のＦｅ錯体、すなわちヘモグロビンとして酸素が自然に作られる。
輸血と比較した血液代替物の利点は、
−汚染が回避される、
−あらゆる種類の血液型に使用可能である、
−すべての患者に（エホバの証人にも）許容される、
−容易に輸送および貯蔵が可能であるため、緊急の場合に非常に有用である
ことを含む。
【００９４】
生物学的に非常に不活性な材料であるフッ化炭素に基づく血液代替物は、大量の気体を溶解させて酸素を組織に送達することが可能である。フッ化炭素は水に不溶であるため、ａ）安定でなければならず、２）迅速に排泄可能でなければならないエマルジョンの形で投与される。
【００９５】
Ｏｘｙｇｅｎｔ（登録商標）は、当該技術分野で今日までに開発されたエマルジョンの一つである。それは、１容量当たり６０重量％の臭化ペルフルオロオクチル（Ｃ8Ｆ17Ｂ
ｒ）を含み、数％のＣ10Ｆ21Ｂｒで分子拡散に対して安定化され、直径が約２００ｎｍのリン脂質液滴で乳化された組成物である。この製品は、患者に副作用をもたらし、さらに、安全性に問題があるため、２００５年２月にＦＤＡによって市販認可が拒否された。
【００９６】
したがって、本発明によれば、本発明のＭＯＦ固体の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、
【００９７】
【化３】
0005410435.tif 000005
0005410435.tif 000006
からなる群から選択されるジ−、トリ−、テトラ−またはヘキサカルボン酸配位子であってよい。
（式中、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、ＲＬ1またはＲＬ2の少なくとも１回の存在は、Ｆを表し、
ＲＬ3の各存在は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ
、ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、ＲＬ3の少なくとも１回の存在は、Ｆを表す。）
好ましくは、ＲＬ1およびＲＬ2の各存在は、Ｆを表す。
【００９８】
好ましくは、ＲＬ3の各存在は、Ｆを表す。
例えば、Ｌは、ＨＯＯＣ−Ｃ8Ｆ16−ＣＯＯＨを表し得る。
以下に概説するように、これらのＭＯＦの表面を、ＭＯＦに隠密性を付与するようにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの表面処理剤で改質することができる。
【００９９】
ＭＯＦの表面は、酸素の放出（ＭＯＦ固体の孔からの酸素の遅延拡散）を制御するように、フッ化両親媒性物質によって安定化することもできる。読者は、本発明のＭＯＦ固体の表面の修飾を扱っている節を参照し、上述したフッ化両親媒性配位子の移植についての教示を適合させることができる。
【０１００】
したがって、酸素のインビボ放出のプロセスであって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子は、その孔または表面に既に記載されているものなどの少なくとも１つのフッ化炭素またはフルオロ分子、および封入酸素を含むプロセスが提供される。
【０１０１】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、５％〜４０％、好ましくは１８％〜３１％の、乾燥相における金属の百分率を含み得る。
質量百分率（ｍ％）は、混合物または合金の組成、すなわち混合物における各構成要素の比率を表すための化学および金属学で使用される測定単位である。
【０１０２】
１ｍ％の成分＝１００ｇの混合物当たり１ｇの成分、または１００ｋｇの混合物当たり１ｋｇの該成分。
本発明のＭＯＦ固体は、特に、３５０℃の温度まで熱安定性であるという利点を有する。
【０１０３】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、１２０℃〜３５０℃の熱安定性を有するという利点を特に有する。
特に、本発明のＭＯＦ固体は、４μｍ未満、好ましくは１０００ナノメートル未満の粒子直径を有する微粒子形態であってよい。
【０１０４】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、ナノ粒子の形態であってよい。特に、本発明のＭＯＦ固体は、１０００ナノメートル未満、好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは２５０ｎｍ未満、最も特別には１００ｎｍ未満の粒子直径を有し得る。
【０１０５】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、０．４〜６ｎｍ、好ましくは０．５〜５．２ｎｍ、より好ましくは０．５〜３．４ｎｍの孔径を有し得る。
特に、本発明のＭＯＦ固体は、５〜６０００ｍ2／ｇ、好ましくは５〜４５００ｍ2／ｇの比表面積（ＢＥＴ）を有し得る。
【０１０６】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、０．０５〜４ｃｍ2／ｇ、好ましくは０．０５〜２ｃｍ2／ｇの孔容積を有し得る。
本発明の文脈において、孔容積は、ガスおよび／または液体分子が出入り可能な容積を指す。
【０１０７】
本発明者らは、式（Ｉ）の単位の三次元構造からなるＭＯＦ材料が、剛または柔構造の形態となり得ることを実証した。
本発明のＭＯＦナノ粒子は、硬質の骨格を有し、孔が空のときにほとんど収縮しない頑丈な構造の形、または膨張および収縮して、孔の開度を吸着分子の性質の相関として変化させ得る柔構造の形をとることができる。
【０１０８】
これらの吸着分子は、例えば、溶媒および／またはガスであり得る。
本発明の目的のために、用語「剛構造」は、膨張または収縮が極めて少ない、すなわち、最大１０％の振幅を有する構造を指す。
【０１０９】
よって、剛構造のＭＯＦ材料は、０〜１０％の振幅で膨張または収縮し得る。
特に、本発明のＭＯＦ固体は、０〜１０％の振幅で膨張または収縮する剛構造を有し得る。
【０１１０】
剛構造は、例えば、８面体３量体または鎖に基づいて構築され得る。
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦ固体は、５％〜４０％、例えば１８％〜３１％の、乾燥相における金属の百分率を有し得る。
【０１１１】
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦ固体は、０．４〜６ｎｍ、例えば０．５〜５．２ｎｍ、例えば０．５〜３．４ｎｍの孔径を有し得る。
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦ固体は、０〜４ｃｍ3／ｇ、例えば０．０５〜２ｃｍ3／ｇの孔容積を有し得る。
【０１１２】
本発明の目的のために、用語「柔構造」は、大振幅で、特に１０％より大きい、例えば５０％より大きい振幅で膨張または収縮する構造を指す。
特に、柔構造のＭＯＦ材料は、１０％〜３００％、好ましくは５０％〜３００％の振幅で膨張または収縮し得る。
【０１１３】
柔構造は、例えば、８面体３量体または鎖に基づいて構築され得る。
特に、本発明のＭＯＦ固体は、１０％より大きい、例えば５０％〜３００％の振幅で膨張または収縮する柔構造を有し得る。
【０１１４】
例えば、本発明の柔構造のＭＯＦ固体は、５％〜４０％、例えば１８％〜３１％の、乾燥相における金属の百分率を有し得る。
例えば、本発明の柔構造の固体は、０．４〜６ｎｍ、例えば０．５〜５．２ｎｍ、例えば０．５〜１．６ｎｍの孔径を有し得る。
【０１１５】
例えば、本発明の柔構造の固体は、０〜３ｃｍ3／ｇ、例えば０〜２ｃｍ3／ｇの孔容積を有し得る。孔容積は、溶媒分子のための同等のアクセス可能な容積（開形態）を表す。
本発明は、剛または柔構造のＭＯＦ材料により実装できる。
【０１１６】
加えて、本発明者らは、以下の「実施例」の節において（特に実施例１０において）記載されている通り、柔軟性の振幅が、配位子および使用される溶媒の性質によって決まることを実験的に実証した。
【０１１７】
「ＭＩＬ」（「Ｍａｔｅ注：原文はイーウムラウトｒｉａｕ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ」の略）として既知の様々な相の様々なＭＯＦ材料が、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ，Ｖｅｒｓａｉｌｌｅｓにおいて、発明者により開発された。これらの構造に対する名称「ＭＩＬ」の後に、発明者が様々な相を識別するために与えた任意の数字ｎが続く。
【０１１８】
本発明者らは、本発明のいくつかの固体が、文献において従来遭遇するＭＯＦ材料と比較して、より多数の可能な相を有し得ることも実証した。例えば、本発明のカルボン酸鉄（ＩＩＩ）固体、例えばＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−６９、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｂｔ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８Ｄ、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１、ＭＩＬ−１０２について種々の層が得られた。これらの種々の層を、「実施例」の節において提示する。
【０１１９】
これらの構造の結晶学的特徴は既知であり、多数の報告書の主題となってきた。その上、上述した「ＭＩＬ」という名称は、当業者によく知られている。例えば、下記について言及される。
【０１２０】
ＭＩＬ−５３：ホイットフィールド、ティー  アール（Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｒ．）；ワン、エックス（Ｗａｎｇ，Ｘ．）；リュー、エル（Ｌｉｕ，Ｌ．）；ジェイコブソン、エー  ジェイ（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ａ．Ｊ．）Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｃｉ．２００５，７，１０９６。
【０１２１】
ＭＩＬ−６９：ティー  ロワゾーら（Ｔ．Ｌｏｉｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．），Ｃ．Ｒ．Ｃｈｉｍｉｅ，８  ７６５（２００５）。
ＭＩＬ−８８Ａ：（ａ）セールら（Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  
ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）スルブレら（Ｓｕｒｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．），“Ａ  ｎｅｗ  ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００６，２８４−２８６；（ｃ）メロー・ドラズニークスら（Ｍｅｌｌｏｔ−Ｄｒａｚｎｉｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．），“Ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，Ｖｏｌ．１２７，１６２７３−１６２７８。水和ＭＩＬ−８８Ａ固体の構造を、図４０に表す。
【０１２２】
ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８ＣおよびＭＩＬ−８８Ｄ：これらの構造型について、読者は、上記のＭＩＬ−８８Ａ型に関する刊行物、すなわち、（ａ）セールら（Ｓｅｒｒｅ
ｅｔ  ａｌ．），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）スルブレら（Ｓｕｒｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．），“Ａ  ｎｅｗ
ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００６，２８４−２８６を参照することができる。
【０１２３】
ＭＩＬ−８９：シー  セール（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ），エフ  ミランジェ（Ｆ．Ｍｉｌｌａｎｇｅ），エス  スルブレ（Ｓ．Ｓｕｒｂｌｅ），ジー  フェレイ（Ｇ．Ｆｅｒｅｙ）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，６２８６：Ａ  ｎｅｗ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｖａｌｅｎｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌｓ  ｐｏｒｏｕｓ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｍｅｒｉｃ  ＳＢＵ。ＭＩＬ−８９固体の構造を、図４１に表す。
【０１２４】
ＭＩＬ−１００：ホルカジャダら（Ｈｏｒｃａｊａｄａ  ｅｔ  ａｌ．），“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＩＬ−１００（Ｆｅ），ａｎ  ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｌａｒｇｅ
ｐｏｒｅｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００７，２８２０−２８２２。ＭＩＬ−１００固体の構造を、図３５および３６に表す。
【０１２５】
ＭＩＬ−１０１：フェレイら（Ｆｅｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．），“Ａ  ｃｈｒｏｍｉｕｍ
ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｗｉｔｈ  ｕｎｕｓｕａｌｌｙ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅ  ｖｏｌｕｍｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，Ｖｏｌ．３０９，２０４０−２０４２。ＭＩＬ−１０１固体の構造を、図３７に表す。
【０１２６】
ＭＩＬ−１０２：エス  スルブレ（Ｓ．Ｓｕｒｂｌｅ），エフ  ミランジェ（Ｆ．Ｍｉｌｌａｎｇｅ），シー  セール（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ），ティー  デュラン（Ｔ．Ｄｕｒｅｎ），エム  ラトロッシュ（Ｍ．Ｌａｔｒｏｃｈｅ），エス  ブーレリー（Ｓ．Ｂｏｕｒｒｅｌｌｙ），ピー  エル  ルウェリン（Ｐ．Ｌ．Ｌｌｅｗｅｌｌｙｎ）およびジー  フェレイ（Ｇ．Ｆｅｒｅｙ）“ＭＩＬ−１０２：Ａ  Ｃｈｒｏｍｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  Ｍｅｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｗｉｔｈ  Ｇａｓ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８（２００６），４６，１４８９０。ＭＩＬ−１０２固体の構造を、図３８に表す。
【０１２７】
ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＣＨ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿２ＣＦ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿２０Ｈ、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＮＯ２、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＮＨ２、ＭＩＬ−８８Ｂ＿Ｃｌ、ＭＩＬ−８８Ｂ＿Ｂｒ、ＭＩＬ−８８Ｂ＿４Ｆ：この構造型について、読者は、上記のＭＩＬ−８８型に関する刊行物、すなわち、（ａ）セールら（Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．），“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）スルブレら（Ｓｕｒｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．），“Ａ  ｎｅｗ  ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００６，２８４−２８６；（ｃ）メロー・ドラズニークスら（Ｍｅｌｌｏｔ−Ｄｒａｚｎｉｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．），“Ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｉｎ
ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，Ｖｏｌ．１２７，１６２７３−１６２７８を参照することができる。ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ3固体の構造を、図３９に表す。
【０１２８】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、
−柔構造のＦｅ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］、例えばＭＩＬ−５３
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−８８Ａ
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−８９
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−８８Ｂ
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｏ2Ｃ−Ｃ6（ＣＨ3）4−ＣＯ2］3・ｎＨ2Ｏ、例えばＭＩＬ−８８Ｂｔ
−剛構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−１０１
−剛構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2）3］3、例えばＭＩＬ−１００
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−８８Ｃ
−柔構造のＦｅ3ＯＸ［Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2）2］3、例えばＭＩＬ−８８Ｄ
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
ここで、Ｘは先に定義された通りである。
【０１２９】
最も特別には、本発明のＭＯＦ固体は、
−剛構造のＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＯ2−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＨ2−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｃｌ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｆ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｂｒ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｄ  ４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ4（ＣＨ3）4−（
ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｄ  ２ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6（ＣＨ3）2−（
ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｅ（Ｐｙｒ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ3Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｆ（チオ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ2Ｓ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−
（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−ＮＨ2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−Ｃｌ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−Ｂｒ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＣＦ3）2
−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＣＯＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）4］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ8Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｇ  ２Ｃｌ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6Ｎ2Ｃｌ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
からなる群から選択される式の単位を有し得る。
【０１３０】
加えて、同じカルボン酸配位子Ｌおよび同じ鉄基材（鎖または３量体）から、本発明者らは、同じ一般式（Ｉ）であるが異なる構造のＭＯＦ材料を得ることができた。これは、例えば、固体ＭＩＬ−８８ＢおよびＭＩＬ−１０１の場合に当てはまる。具体的には、固体ＭＩＬ−８８ＢとＭＩＬ−１０１との間の差異は、配位子の８面体３量体との結合様式にあり、固体ＭＩＬ−１０１においては、配位子Ｌは硬質の４面体の形態で組み立てられ、それに対し、固体ＭＩＬ−８８Ｂにおいては、配位子Ｌは３量体間に間隔をあけることが可能な３角両錐を形成する。
【０１３１】
これらの種々の材料を、以下の「実施例」の節において提示する。これらの配位子の組み立て様式は、合成中に、例えばｐＨを調整することによって制御され得る。例えば、固体ＭＩＬ−８８は、以下の「実施例」の節において記載されている通り、固体ＭＩＬ−１０１よりも酸性度の低い媒質中で得られる。
【０１３２】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、「実施例」の節において記載されている、ＭＩＬ−５３
、ＭＩＬ−８８、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１、ＭＩＬ−１０２からなる群から選択される相を有し得る。
【０１３３】
特に、本発明のＭＯＦ固体は、常磁性または反磁性特性を有する少なくとも１種の金属からなってよい。好ましくは、本発明のＭＯＦ固体は、鉄、ガドリニウム、マンガン等からなる群から選択され得る１種または複数の同一のまたは異なる常磁性金属からなってよい。特に、本発明のＭＯＦ固体は、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｇｄ3+、Ｍｎ2+、Ｍｎ3+からなる群から選択され得る１種または複数の同一のまたは異なる常磁性金属イオンからなってよい。
【０１３４】
その上、本発明者らは、例えばカルボン酸鉄ＭＯＦ固体について、画像における予想外の特性を実証した。よって、本発明のＭＯＦ固体は、画像において使用され得る。加えて、本発明は、造影剤としての本発明のＭＯＦ固体の使用にも関する。
【０１３５】
具体的には、造影剤はその緩和能を特徴とする。この緩和能が大きいほど、造影剤の効果が大きくなる。緩和能は、磁場印加後に媒質の水のプロトンの緩和時間を変更する造影剤の能力に相当する。緩和能は、使用される金属の常磁性特性だけでなく、最も大きな寄与率をもたらす第１の内圏で、また外圏でも金属に配位する、水分子の量および可動性によっても決まる。これらの「配位圏」は、第１の圏の場合、金属中心と直ちに結合する原子を表し、外圏の場合、これは第１の圏の真上に位置する原子を表す。
【０１３６】
本発明の固体の場合、この例の鉄（ＩＩＩ）において、金属の磁化率の他に、本発明の固体の構造的特徴が、水を第１の配位圏の周囲に配位させて孔内で循環させ、これにより、水のプロトンの縦Ｔ１および横Ｔ２緩和時間に影響を与える。特に、固体の緩和能ｒ２は、勾配エコー実験中におけるインビボでの使用に十分である。
【０１３７】
例えば、本発明のＭＯＦ固体は、少なくとも１８ｍＭｓ-1、例えば少なくとも８．６ｍＭｓ-1の横緩和能ｒ２を有し得る。
その上、本発明者らが行った調査研究により、特定の等網状構造的組織化を有する本発明のＭＯＦ固体を良好な収率で得るための、柔軟で調節可能な合成法を開発することができた。加えて、該方法は、望ましい寸法ならびに均一な粒径および孔径のナノ粒子を得ることを可能にする。
【０１３８】
よって、本発明は、本発明で定義される通りの固体を得るために、極性溶媒中で、
−金属Ｍの形態の少なくとも１種の金属無機前駆体、金属Ｍの塩または金属イオンＭからなる配位錯体（ここで、Ｍは先に定義された通りである）を含む少なくとも１種の溶液、
−ｑ個の基＊−ＡＨを有する基Ｒを含む少なくとも１個のリガンドＬ’
（ここで、
・ｑ、ＡおよびＲは、先に定義された通りであり、
・＊は、基Ａの基Ｒとの結合点を表す）
を混合することである、少なくとも１つの反応工程（ｉ）からなる本発明で定義される通りの固体を調製する方法にも関する。
【０１３９】
本発明によれば、本発明の固体を調製する方法は、該固体を、少なくとも１種の有機表面剤と結合する工程（ｉｉｉ）をさらに含み得る。
この結合する工程（ｉｉｉ）は、反応工程（ｉ）中もしくは後、または対象分子を導入する工程（ｉｉ）の後に実施され得る。実施例を以下に提供する（実施例２２、実施例２３、実施例２４）。
【０１４０】
いくつかの表面修飾されたＭＯＦ固体を、「実施例」の節において説明する。これらの例は説明目的で示すものであり、限定的なものではないことを理解されたい。実施例において説明されるＭＯＦ固体の表面を修飾する方法は、本発明のすべてのＭＯＦ固体（すなわち、異なる配位子Ｌを用いるＦｅ以外の金属Ｍに基づくＭＯＦ固体および／もしくは少なくとも１種の活性成分を任意選択で封入したＭＯＦ固体、対象化粧化合物ならびに／またはマーカー）に適用可能および／または適合可能である。例えば、これらの方法は、本特許出願において記載されているすべてのＭＯＦ固体の表面の修飾について困難なく実施され得る。
【０１４１】
１実施形態において、配位子Ｌ’は、
【０１４２】
【化４】
0005410435.tif 000007
0005410435.tif 000008
0005410435.tif 000009
からなる群から選択される２、３、４または６座配位子を表してよい。
【０１４３】
Ｒ3は、基−ＯＨ、基−ＯＹ（ここで、Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲン
、または基−ＯＲ4、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4もしくは−ＮＲ4Ｒ4’（Ｒ4およびＲ4’はＣ1
〜12アルキル基である）からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立してＨ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、
ＲＬ3の各存在は、独立してＨ、ハロゲン（好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ
、ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表す。
【０１４４】
１実施形態において、Ｒ3の各存在は、水素原子を表す。
１実施形態において、基ＲＬ1、ＲＬ2およびＲＬ3の各存在は、水素原子を表す。
好ましくは、反応工程（ｉ）において、使用される配位子Ｌ’は、Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2Ｈ）2（フマル酸）、Ｃ2Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（コハク酸）、Ｃ3Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）2（グルタル酸）、Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（ムコン酸）、Ｃ4Ｈ8（ＣＯ2Ｈ）2（アジピン酸）、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2Ｈ）2（アゼライン酸）、Ｃ5Ｈ3Ｓ（ＣＯ2Ｈ）2（２，５−チオフェンジカルボン酸）、
Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（テレフタル酸）、Ｃ6Ｈ2Ｎ2（ＣＯ2Ｈ）2（２，５−ピラジンジカ
ルボン酸）、Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）2（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2Ｈ）2（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8Ｎ2（ＣＯ2Ｈ）2（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2Ｈ）3（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2Ｈ）3（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ24Ｈ15（ＣＯ2Ｈ）3
（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ6Ｈ2（ＣＯ2Ｈ）4（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）4（ナフタレン−２，３，６，７−テト
ラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）4（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン
酸）、Ｃ12Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）4（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、
ならびに、２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸であってよい。使用される配位子Ｌ’は、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテレフタル酸、ペルフルオログルタル酸からなる群から選択してもよい。
【０１４５】
プロセスの実施において、配位子Ｌ’は、カルボン酸の形をとるとは限らないことが理解されるであろう。既に示されているように、配位子Ｌ’は、１つまたは複数のカルボン酸官能基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（Ｒ3は、−ＯＹ基（Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲンまたは−ＯＲ4、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4もしくは−ＮＲ4Ｒ4’（Ｒ4およびＲ4’ 
基は独立してＣ1〜12アルキル基である）を表すことができる）の形である誘導形で存在
することができる。
【０１４６】
ＭＯＦ材料の合成は、好ましくは、例えば、熱水またはソルボサーマル条件下で例えば加熱することによってだけでなく、マイクロ波、超音波、破砕、超臨界流体が関与する方法等によっても供給され得るエネルギーの存在下で実施され得る。対応するプロトコールは、当業者に既知のプロトコールである。熱水またはソルボサーマル条件に使用され得るプロトコールの非限定的な例は、例えば、ケー  バイラプサら（Ｋ．Ｂｙｒａｐｓａ，ｅｔ  ａｌ．）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ノイズ・パブリケーションズ社（Ｎｏｙｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）［米国ニュージャージー州パークリッジ（Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ＵＳＡ）所在］，ウィリアム・アンドリュー・パブリッシング  エル  エル  シー（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＬＬＣ），［米国ニューヨーク州ノーウィッチ（Ｎｏｒｗｉｃｈ  ＮＹ  ＵＳＡ）所在］，２００１［９］において記載されている。マイクロ波による合成について、使用され得るプロトコールの非限定的な例は、例えば、ジー  トンプセットら（Ｇ．Ｔｏｍｐｓｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．）ＣｈｅｍＰｈｙｓＣｈｅｍ．２００６，７，２９６［１０］；エス・イー  パークら（Ｓ．−Ｅ．Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．）Ｃａｔａｌ．Ｓｕｒｖｅｙ  Ａｓｉａ  ２００４，８，９１［１１］；シー  エス  カンディー（Ｃ．Ｓ．Ｃｕｎｄｙ），Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，６３，１６９９［１２］；またはエス  エイチ  ヤングら（Ｓ．Ｈ．Ｊｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．）Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，２６，８８０［１３］において記載されている。ロール粉砕機の存在下での条件については、例えば、刊行物エー  ピションら（Ａ．Ｐｉｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．），Ｃｒｙｓｔ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｍ．８，２００６，２１１−２１４［１４］；ディー  ブラーガら（Ｄ．Ｂｒａｇａ  ｅｔ  ａｌ．），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５，２００６，１４２−２４６［１５］；ディー  ブラーガら（Ｄ．Ｂｒａｇａ  ｅｔ  ａｌ．），Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．２００６，１２４９−１２６３［１６］を参照することができる。
【０１４７】
反応温度が０〜２２０℃の間の範囲となり得る熱水またはソルボサーマル条件は、温度が溶媒の沸点を下回る場合、概してガラス（またはプラスチック）容器内で実施される。温度がそれよりも高い場合または反応がフッ素の存在下で実施される場合、金属ボンベに挿入されたＴｅｆｌｏｎ物体が使用される［９］。
【０１４８】
使用される溶媒は、概して極性である。下記の溶媒が特に使用され得る：水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、またはこれらの溶媒の混合物。
【０１４９】
混合物の化合物のより良好な溶解のために、合成中の任意の工程で１種または複数の共溶媒を添加してもよい。共溶媒は、特に、酢酸、ギ酸、安息香酸等のモノカルボン酸類であってよい。
【０１５０】
共溶媒がモノカルボン酸である場合、この酸は、可溶化効果を有する他に、ＭＯＦ固体の結晶成長を停止させることも可能にする。具体的には、カルボン酸官能基が鉄と配位し、鉄は、共溶媒分子上における第２の−ＣＯＯＨ官能基の存在によって別の鉄原子ともはや結合できない。よって、結晶ネットワークの成長は減速し、次いで停止する。よって、酢酸、ギ酸、安息香酸等のモノカルボン酸共溶媒の添加は、得られるＭＯＦ固体粒子のサイズを減少させることを可能にする。このようにして、モノカルボン酸共溶媒の使用により、ナノ粒子（粒径＜１μｍ）の生成を促進することができる。
【０１５１】
概して、ナノ粒子のサイズの制御は、モノカルボン酸分子を添加することによって実施され得る。この分子は、上述した共溶媒の１つであり得る。分子は、モノカルボン酸有機表面剤であってもよい。有機表面剤の概念および本発明の文脈におけるそれらの使用について、以下で詳細に記載する。例えば、ＰＥＧ−ＣＯＯＨ等のモノカルボン酸有機表面剤を合成の過程で添加してよい。これは、
−ＭＯＦネットワークの結晶成長を停止させる（それにより、より小さいナノ粒子の生成を可能にする）
−ＰＥＧ基を移植することによってナノ粒子の表面を修飾する（有機表面剤機能）
という２倍の機能を有する。
【０１５２】
混合物のｐＨを変更するために、合成中に１種または複数の添加物を添加してもよい。これらの添加物は、鉱酸もしくは有機酸または鉱塩基もしくは有機塩基から選択される。特に、添加物は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＮＯ3、Ｈ2ＳＯ4、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ルチジン、エ
チルアミン、メチルアミン、アンモニア、尿素、ＥＤＴＡ、トリプロピルアミン、ピリジン等からなる群から選択され得る。
【０１５３】
好ましくは、反応工程（ｉ）は、下記の反応条件：
−０℃〜２２０℃、好ましくは５０〜１５０℃の反応温度で、
−０〜１０００ｒｐｍ（つまり１分間当たりの回転数）、好ましくは０〜５００ｒｐｍの撹拌速度で、
−１分〜９６時間、好ましくは１分〜１５時間の反応時間で、
−０〜７、好ましくは１〜５のｐＨで
−前駆体、配位子またはそれらの混合物へ、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種の共溶媒を添加して、
−水、アルコールＲＳ−ＯＨ（ＲＳは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基である）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、
ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性であっても非混和性であってもよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で、
−超臨界媒質中、例えば超臨界ＣＯ2中、
−マイクロ波下および／または超音波下、
−電気化学的電解条件下、
−ロール粉砕機を使用する条件下、
−ガス流中、
の少なくとも１つに従って実施され得る。
【０１５４】
ＭＯＦ材料の合成は、好ましくは、ナノ粒子の形成に有利に働く実験条件下で実施され得る。例えば、下記のパラメーターの制御は、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を生成するために重要となり得る：
−反応温度、
−反応時間、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度、ならびに／または
−ｐＨ調節剤（酸、塩基）、鉱化剤、または結晶成長の停止を促進するための作用物質（モノカルボン酸）等、１種または複数の添加物の添加。
【０１５５】
これらのパラメーターのそれぞれについて値の好ましい範囲は、ナノ粒子の合成が、水／ソルボサーマル経路によって実施されるか、超音波によって実施されるか、またはマイクロ波によって実施されるかに応じて変動し得る。例えば、より高い反応温度は概して、超音波処理経路（約０℃）よりも水／ソルボサーマル経路（約２０〜１５０℃）に使用される。
【０１５６】
実施例６Ｂにおいて記載されている通り、本発明者らは、上述した４つのパラメーターは、ナノ粒子（すなわち、直径１μｍより小さい粒子）の生成だけでなく、良好な結晶化、十分な収率（例えば、２５重量％超）を得ることおよび酸化鉄の不在にも影響を及ぼすことを実証した。
【０１５７】
最適条件は、調製されたＭＯＦ固相のそれぞれについて、本発明者らが経験的に決定した。説明のための非限定的な目的で、動作条件の例を「実施例」の節に詳述する。本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子は、望ましいナノ粒子のサイズおよび望ましい多分散性に従って、温度、反応時間および濃度範囲ならびに添加物の量を例において説明されている動作条件付近で変動させて得ることができるため、「実施例」において詳述されている動作条件は、いかようにも限定するものではないことを理解されたい。
【０１５８】
概して、本発明のＭＯＦ固体をナノ粒子形態で調製する方法に従って、下記のパラメーターを使用することにより、ＭＩＬ−８８Ａ相がナノ粒子の形態で得られる。
ソルボサーマル経路
−反応温度は、好ましくは２０〜２００℃の間、より特別には５０〜１００℃の間、最も特別には６０〜７０℃の間であり、
−反応時間は、３０分〜７２時間の間、より特別には３０分〜１２時間の間、最も特別には１〜４時間の間であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１〜２００ｍｍｏｌ／Ｌの間、より特別には３０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの間、最も特別には６０〜７０ｍｍｏｌ／Ｌの間であり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸が添加される。ｐＨ調節剤（酸、塩基）または鉱化剤等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
超音波処理経路
−反応温度は、好ましくは−５℃〜２０℃の間、より特別には−５℃〜１０℃の間、最
も特別には−５℃〜５℃の間であり、
−反応時間は、１５分〜２時間の間、より特別には１５分〜１時間の間、最も特別には１５〜４５分の間であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１０ｍｏｌ／ｌ〜１０-2ｍｏｌ／ｌの間、より特別には１〜１０-2ｍｏｌ／ｌの間、最も特別には５０〜２００ｍｏｌ／ｌの間であり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸が添加される。ｐＨ調節剤（酸、塩基）または鉱化剤等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
マイクロ波経路
−反応温度は、好ましくは３０℃〜３００℃の間、より特別には３０℃〜１５０℃の間、最も特別には５０℃〜１２０℃の間であり、
−反応時間は、１分〜３時間の間、より特別には１０〜５０分の間、最も特別には１〜３０分の間であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、２００ｍｏｌ／ｌ〜１０-2ｍｏｌ／ｌの間、より特別には１００〜１０-2ｍｏｌ／ｌの間、最も特別には１０〜１０-2ｍｏｌ／ｌの間であり、
−ｐＨ調節剤、好ましくは塩酸が添加される。ｐＨ調節剤（酸、塩基）、鉱化剤、または結晶成長の停止を促進するための作用物質（モノカルボン酸）等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
【０１５９】
他の「ＭＩＬ」相は、同様の動作条件下で、上述した温度、反応時間および濃度範囲を、先に言及した添加物等の添加物の任意選択の添加とともに使用することにより、ナノ粒子の形態で得ることができる。
【０１６０】
本発明の調製方法は、限られた工程数で、望ましい構造、高純度および均質性の材料の、高収率での生成を可能にするという利点を有する。これにより、合成時間および製造コストが減少する。
【０１６１】
加えて、この方法は、所与の構造の材料へのアクセスを可能にし、下記のパラメーターの１つまたは複数を変更することにより、粒径の制御を可能にする：合成時間、ｐＨ、添加物の添加、撹拌、溶媒の性質、マイクロ波経路の使用等。
【０１６２】
その上、本発明者らは、本発明の固体の、特に柔軟性または孔径の観点における特定の構造的特徴が、該固体に、特に吸着能力、選択的吸着および純度の観点における特に有利な特性を与えることも実証した。よって、これらの材料は、分子、例えば医薬品分子の、好ましいエネルギーコストおよびより長い放出時間での選択的吸着を可能にする。このように、本発明者らが行った調査研究により、活性成分を吸着させ輸送するためのＭＯＦ材料の利点を実証することができた。
【０１６３】
よって、本発明は、その孔内またはその表面に、医薬活性成分、化粧用途の化合物またはマーカーからなる群から選択される少なくとも１種の分子を含む、本発明のＭＯＦ固体の使用にも関する。
【０１６４】
特に、本発明は、薬剤としての、医薬活性成分が充填された本発明のＭＯＦ固体の使用にも関する。医薬活性成分は、本発明の固体の孔内または表面上のいずれかに含有され得る。これが、本文書の残りにおいて「医薬活性成分が充填されたＭＯＦ固体」という表現で理解されるものである。
【０１６５】
より一般的には、用語「成分Ｘが充填されたＭＯＦ固体」は、その孔内またはその表面に成分Ｘを含有する、本発明のＭＯＦ固体を指す。成分Ｘは、ＭＯＦ固体の表面または孔
内に吸着されるか、または共有結合によって、水素結合によって、ファン・デル・ワールス結合によって、静電相互作用によって、結合することができる。この成分Ｘは、上記で示した通り、医薬活性成分であってよい。あるいは、成分Ｘは、生物学的活性を有する任意の分子、化粧用途の化合物またはマーカーであってよい。
【０１６６】
具体的には、本発明のＭＯＦ固体は、大きな吸着能力を有するという利点を有する。加えて、該固体は、例えば、分子の不安定性、高反応性、難溶解性、結晶化する強い傾向、親水性または両親媒性の性質等のために、特に封入が難しい医薬品分子を効率的に吸着することができる。
【０１６７】
例えば、本発明の固体には、下記の特徴の１つまたは複数を有する少なくとも１種の医薬活性成分を充填することができる：親水性、両親媒性、脂溶性、不安定、毒性、結晶化する強い傾向または実質的に不溶性。
【０１６８】
用語「毒性」は、医学的または獣医学的用途におけるその使用を妨害しやすい毒性効果を有する医薬活性成分を指す。該成分は、例えば、ブスルファン、シスプラチン等のアルキル化剤またはロムスチン等のニトロソ尿素であり得る。代謝後、アルキル化剤は核酸と共有結合を形成する。これらの結合の形成は、
−ＤＮＡ転写および複製障害、
−ＤＮＡにおける塩基置換、
−塩基除去およびＤＮＡ鎖開裂
をもたらし得る。
【０１６９】
これらの成分の主な薬理活性は、ＤＮＡの合成期の間に現れる。その毒性効果は、骨髄抑制、生殖不能および非リンパ性白血病を含む。
シスプラチンは、鎖内のＤＮＡ架橋を引き起こし、低い骨髄毒性を有するが、強力な吐剤であり、腎毒性であり得る。
【０１７０】
用語「結晶化する強い傾向」は、他の構造に含まれる代わりに、結晶格子において自己会合への傾向を有する医薬活性成分を指す。よって、そのような化合物は、粒子内に含まれるよりも、使用される封入過程中に結晶を形成する傾向がある。これにより、過程の終わりには、医薬活性成分が十分に充填されていない粒子とその結晶との混合物が得られる。これは、例えばブスルファンであり得る。高用量では、ブスルファンは深刻な副作用、すなわち静脈閉塞性肝疾患を有する。これはおそらく、この分子の結晶化する極めて強い傾向に起因する。結晶積層は、この活性成分のメチルスルホネート基間の強い双極子間相互作用によって支配される。
【０１７１】
用語「実質的に不溶性」は、溶解性が水中において０．１ｍｇ／ｍｌ未満である医薬活性成分を指す。これは、例えばブスルファンであり得る。
用語「不安定」は、腐食し、結晶化し、かつ／または反応することができ、そうする間にその構造およびその活性を失う、医薬活性成分を指す。これの考えられる例は、ブスルファンである。
【０１７２】
加えて、医薬活性成分は、生物学的活性を有する任意の分子、例えば薬剤、特に、抗癌剤、抗ウイルス剤、修飾または非修飾ヌクレオシド類似体、核酸、抗体、タンパク質、ビタミン等であってよい。
【０１７３】
親水性活性成分の中でも、言及され得るのは、例えば、ＡＺＴ、ＴＰ、ＣＤＶ（シドフォビル）、５−フルオロウラシルおよびシタラビン（ｃｉｔａｒａｂｉｎｅ）である。
両親媒性活性成分の中でも、言及され得るのは、例えば、ブスルファン、塩化ドキソル
ビシンおよび塩化イミプラミンである。
【０１７４】
脂溶性活性成分の中でも、言及され得るのは、例えば、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、イブプロフェン、リドカイン、ビタミンＡ（レチノール）、Ｄ（カルシフェロール）、Ｅ（トコフェロール）、Ｋ１（フィロキノン）およびＫ２（メナキノン）等の脂溶性ビタミンである。
【０１７５】
特に、本発明の固体には、例えば、タキソテール、ブスルファン、アジドチミジン（ＡＺＴ）、アジドチミジンホスフェート（ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＡＺＴＰ）、シドフォビル、ゲムシタビンおよびタモキシフェンからなる群から選択される少なくとも１種の医薬活性成分を充填することができる。
【０１７６】
１実施形態において、活性成分は、蛍光分子であってよい。例えば、活性成分は、ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよびその誘導体、またはアミノピロリジノ−７−ニトロベンゾフラザンであってよい。
【０１７７】
１実施形態において、活性成分は、フルオロ分子、すなわち、少なくとも１個の置換基Ｆを含む分子であってよい。活性成分は、例えば、先に言及したフルオロ分子の１つであってよい。これらのフルオロ分子は、画像、特に、上述したＰＥＴ技術等の蛍光画像において使用するのに適している。
【０１７８】
よって、本発明は、ＰＥＴ画像等の医学画像において使用され得るマーカーとしての、１つまたは複数の本発明のフルオロ分子を封入したＭＯＦナノ粒子の使用にも関する。
加えて、本発明の固体には、少なくとも１種の化粧用途の化合物を充填することができる。
【０１７９】
用語「化粧用途の化合物」は、化粧品調製物、すなわち、人体の種々の表面部分、特に、表皮、産毛（ｐｉｌｏｕｓ）および毛髪系、外部器官、歯ならびに粘膜と接触して置かれることを意図された調製物の製剤に、独占的にまたは主に、それらを浄化し、保護しもしくは芳香化し、人体を良好な状態に維持し、その外観を変更し、またはその臭気を矯正する目的で含まれる任意の活性物質を指す。用語「活性物質」は、化粧品調製物の効能を確実にする物質を指す。
【０１８０】
化粧用途の化合物は、当業者に既知の任意の化粧品調製物の調製物、例えば、衛生用品（例えば、メイク落とし、練り歯磨き、脱臭剤、シャワー用ジェル、石けんまたはシャンプー）、ケア用品（例えば、シワ取りクリーム、デイクリーム、ナイトクリーム、保湿クリーム、芳香蒸留水、スクラブ、エマルジョン、美顔パック、リップクリームまたはトニック）、ヘアケア用品（例えば、ヘアコンディショナー、縮毛矯正剤、ジェル、オイル、ラッカー、パックまたは染料）、メイクアップ用品（例えば、コンシーラー、セルフ・タンニング製品、アイライナー、メイクアップパウダー、ファンデーション、コール、マスカラ、粉おしろい、皮膚漂白製品、口紅またはマニキュア）、香料（例えば、オー・デ・コロン、オー・ド・トワレまたは香水）、日焼け止め製品（例えば、日焼け後および日焼け止めクリーム、オイルおよびローション）、ヒゲ剃り用品および脱毛用品（例えば、ヒゲ剃り後、脱毛クリームまたはヒゲ剃りクリーム）または入浴およびシャワー用調製物（例えば、バブルバス、バスオイルまたはバスソルト）に含まれる活性物質であってよい。
【０１８１】
本発明によれば、化粧用途の化合物は、例えば、
−酸化防止剤（例えば、クエン酸、ベータカロテン、ビタミンＥ、グリコール酸、グルタチオン、ビタミンＣ、ポリフェノール、リコペン、フラボノイド、タンニン、アントシアン、Ｎ−アセチルシステイン（フリーラジカル・スカベンジャー））
−ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ２、Ｂ１、Ｂ９、Ｂ８、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｋ１、Ｋ２）
−脂質調節剤（例えば、カフェインまたはテオフィリン）
−光保護剤（例えば、ベンゾフェノン−３（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）、ベンゾフェノン−４（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸）
−保湿剤（例えば、尿素、ヒアルロン酸またはソルビトール）
からなる群から選択され得る。
【０１８２】
例えば、本発明の固体には、ベンゾフェノン、ビスナジン、サリチル酸、アスコルビン酸、ベンゾフェノンおよびその誘導体、カフェイン、尿素、ヒアルロン酸等からなる群から選択される少なくとも１種の化粧用途の化合物を充填することができる。
【０１８３】
特に、本発明の固体には、乾燥固体の１〜２００重量％、例えば乾燥固体の１〜７０重量％、すなわち、乾燥固体１ｇ当たりほぼ１０〜７００ｍｇの充填容量で、医薬活性成分を充填することができる。
【０１８４】
本発明の文脈において、充填容量は、分子を貯蔵するための容量または材料内に吸着される分子の量を指す。充填容量は、質量容量（グラム／グラム）もしくはモル濃度容量（モル／モル）として、または他の用語（モル／グラム、グラム／モル等）で表現され得る。
【０１８５】
よって、本発明の固体は、特にブスルファンの場合、先行技術では決して達成しなかった予想外の充填容量を有するという利点を有する。具体的には、本発明の固体は、ブスルファン等の両親媒性分子の組み込みに特に好ましい、疎水性／親水性の内部微小環境を有する。
【０１８６】
加えて、先行技術の別の問題は、親和性がない場合における、輸送された分子の迅速かつ制御されない放出に関するものである。本発明のＭＯＦ固体は、特に内部微小環境を利用してであるが、化合物の構造も利用して、より長い放出時間を可能にするという利点を有する。具体的には、ＭＯＦ構造の硬質相および軟質の相が、分子の放出速度論に影響を及ぼす。特に、軟質の相は、例えばイブプロフェンおよび化合物ＭＩＬ−５３を用いて、化合物の時間をかけたより長い放出を可能にし得る。
【０１８７】
本発明の固体は、例えば、スペーサー配位子上に、本発明のＭＯＦ固体と対象分子との間の相互作用を変更することができる官能基をさらに含み得る。これにより、対象分子の封入および放出を制御することが可能になり得る。本発明のＭＯＦ材料は、このように、輸送される対象分子の官能基として、封入の程度、分子の放出および／または固体の分解性を変更するように適合および配合（「設計」）され得る。
【０１８８】
さらに、本発明のＭＯＦ固体に、以下の「実施例」の節において記載されている極めて積極的な毒性研究を施した。生分解性および分解性研究も依然として進行中のようである。
【０１８９】
よって、活性成分を輸送するために使用される本発明のＭＯＦ固体は、先に言及した先行技術の問題、特に、毒性、不安定性、活性成分の結晶化する強い傾向、その制御放出等に関連する問題を克服することを可能にする。
【０１９０】
加えて、本発明のＭＯＦ固体は、この材料にマーカーを組み込むことを可能にし、これも利点である。
よって、１つの特定の実施形態によれば、本発明の固体には、医薬活性成分および／または化粧用途の化合物および／またはマーカーであってよい、少なくとも１種の対象分子を充填することができる。対象分子は、本発明の固体の孔内または表面上のいずれかに含有され得る。
【０１９１】
よって、本発明のＭＯＦ固体は、薬剤、化粧品組成物および／または医学画像において使用され得るマーカーの製造に使用できる。
よって、疾患に罹患している個体への、その孔内またはその表面に該疾患を治療することが知られている少なくとも１種の活性成分を含む本発明のＭＯＦ固体の投与を含む、該個体を治療する方法が提供される。
【０１９２】
特に、本発明のＭＯＦ固体には、医学画像用マーカー、造影剤、トレーサー、放射性マーカー、蛍光マーカーおよびリン光マーカーからなる群から選択される少なくとも１種のマーカーを充填することができる。
【０１９３】
例えば、本発明者らは、以下の「実施例」の節において、蛍光化合物、特にフルオレセインで標識したデキストランを使用する表面修飾について記載している。この修飾により、共焦点顕微鏡を使用する粒子の検出が可能になる。共焦点レーザー走査顕微鏡（ＣＬＳＭ）は、「光学的断面」として知られる極めて浅い被写界深度（約６００ｎｍ）の画像を生成するという特性を有する光学顕微鏡である。レンズの焦点面を試料中の異なる深度レベルに位置付けることにより、一連の画像を生成することが可能であり、その中から目的物の三次元表示を得ることができる。少数の考えられる用途として、次のものが挙げられる：
ｉ）細胞株との相互作用の研究、
ｉｉ）ムルダー  ダブリュー  ジェイら（Ｍｕｌｄｅｒ  Ｗ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．）による刊行物、Ｎａｎｏｍｅｄ．２００７  Ｊｕｎｅ，２（３），３０７−３２４［２１］において示唆されている通り、固体粒子が、医学画像におけるその観察と適合する緩和能を有する場合、該固体粒子は多様な画像において使用され得る。
【０１９４】
特に、本発明の固体には、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、例えば有機配位子との錯体の形態で構造内に直接存在しているガドリニウムイオン等からなる群から選択される少なくとも１種のマーカーを充填することができる。マーカーを充填するためのプロトコールは、当業者に既知である。使用され得る非限定的な例は、例えば、エー  ケー  グプタら（Ａ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ，ｅｔ  ａｌ．），Ｎａｎｏｍｅｄ．２００７  ２（１），２３−３９［２２］；ピー  キャラバン（Ｐ  Ｃａｒａｖａｎ），Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００６，３５，５１２−５２３［２３］；またはヤン・ピン  レンら（Ｙａｎ−Ｐｉｎｇ  Ｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．），Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，Ｎｏ．５，５３２［２４］において記載されている。
【０１９５】
よって、本発明のＭＯＦ固体は、マーカーを製造し、輸送し、かつ／または方向付けするために使用され得る。
加えて、本発明の固体は、該固体に医薬活性成分が充填されている場合、薬剤を方向付けするために、および／または該固体がマーカーとして使用される場合、生物学的標的が関与する疾患（癌等）を検出しモニターするために使用され得る。
【０１９６】
加えて、これらの２つの使用を合わせることにより、本発明の固体は、有利にも、薬剤の生体内分布を可視化することを可能にする。これは、特に治療的処置をモニターするためおよび薬剤の生体内分布を研究するために、非常に関心高い。
【０１９７】
本発明の１つの特定の実施形態によれば、本発明の固体を調製する方法は、ＭＯＦ固体
の孔内または表面上に、医薬活性成分および／または化粧用途の化合物および／またはマーカーであってよい少なくとも１種の対象分子を導入する工程（ｉｉ）をさらに含み得る。
【０１９８】
前記導入工程は、対象分子が充填された固体を得るために、反応工程（ｉ）中またはその後に実施され得る。
当業者に既知である任意の方法を、導入工程（ｉｉ）中に使用してよい。対象分子は、例えば、本発明のＭＯＦ材料に、
−該材料を対象分子の溶液に浸すことによる含浸を介して、
−対象分子の昇華、次いでガスを該材料に吸着させることによって、または
−該材料と対象分子とを機械的に混合することである回転式ロール粉砕を介して、
導入され得る。
【０１９９】
非限定的な説明図として示されている添付の図面を参照しながら以下の実施例を読むと、当業者には他の利点も明らかになり得る。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−５３ナノのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。
【図２】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８９ナノのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。
【図３】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＡナノのＳＥＭ画像を示す。
【図４】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−１００ナノのＳＥＭ画像を示す。
【図５】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＢｔナノのＳＥＭ画像を示す。
【図６】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＢナノのＳＥＭ画像を示す。
【図７】化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の吸引の現象を上側に示し、様々な溶媒の存在下での固体ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）のＸ線回折図を下側に示す。
【図８】固体ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８ＤおよびＭＩＬ−８９の吸引を示す。乾燥形（上側）と開放形（下側）の間の膨張幅が、図の下側に百分率で示される。
【図９】Ｘ線回折（λ−１．７９Å）による固体ＭＩＬ−８８Ａの膨張の可逆性の調査を上側に示し、溶媒の存在下での固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図を下側に示す。
【図１０】ハイブリッド相ＭＩＬ−５３（ａ）およびＭＩＬ−８８（ｂおよびｃ）における柔軟性の説明図を示す。
【図１１】撹拌せずに（図１１ａ）または撹拌して（図１１ｂ）実施例６に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＡのＳＥＭ画像を示す。
【図１２】合成（２２０℃で１０分間）を介して得られた固体ＭＩＬ−１０１（Ｃｒ）の電子顕微鏡画像を示す。
【図１３】ヘマトキシリン−エオシンおよびプルースト染料による染色によって明示されたラット肝臓組織切片を示す。図１３ａは、制御試験に関し、図１３ｂは、２００ｍｇ／ｋｇの材料ＭＩＬ−８８Ａの注入の７日後に得られ、図１３ｃは、２００ｍｇ／ｋｇの材料ＭＩＬ−８８Ｂｔの注入の７日後に得られたものである。
【図１４】様々な化学種、すなわちジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ2Ｏおよびブスルファン（クロロホルムまたはアセトニトリル溶液から吸着された）を封入した固体ＭＩＬ−５３のＸ線粉末回折図を示す。乾燥形のＸ線回折図も示される（「空」）。
【図１５】一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８Ａ）および添加後（ＭＩＬ８８Ａ＋Ｈ2Ｏ）の未改質材料ＭＩＬ−８８Ａ；一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８ＡＱ１００）および添加後（ＭＩＬ８８ＡＱ１００＋Ｈ2Ｏ）の、７％キトサンで改質されたＭＩＬ−８８Ａ；一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８ＡＱ２５）および添加後（ＭＩＬ８８ＡＱ１２５＋Ｈ2Ｏ）の、２％キトサンで改質されたＭＩＬ−８８ＡのＸＲＤ図を示す。
【図１６】未改質材料ＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ；緑色）、２％キトサンで改質された材料（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５、黒色）および７％キトサンで改質された材料（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００、赤色）の熱重量分析を示す。
【図１７】デキストラン−フルオレセイン−ビオチンで表面改質された材料ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の共焦点顕微鏡画像を示す。
【図１８】様々な形の固体ＭＩＬ−５３（下から上に、乾燥形、水和形、合成粗製物、ＭＩＬ−５３Ｂｕ１およびＭＩＬ−５３Ｂｕ２）のＸ線回折図を示す。
【図１９】水和化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２０】乾燥（下側）および水和（上側）固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図を示す。
【図２１】水和化合物ＭＩＬ−８８Ａの（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２２】固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＸ線回折図を示す。
【図２３】固体ＭＩＬ−１００の７７Ｋにおける窒素吸着など温線を示す（Ｐｏ＝１気圧）。
【図２４】粗合成化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２５】固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のＸ線回折図（λＣｕ＝１．５４０６Å）を示す。
【図２６】水和化合物ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２７】硬質相ＭＩＬ−６８（左側）、ＭＩＬ−１００（右上側）およびＭＩＬ−１０１（右下側）を示す。
【図２８】超音波処理法（酢酸の存在下または不在下で０℃）を介する合成時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例８）。
【図２９】超音波処理法（合成開始の１５分後に添加されるＰＥＧの存在下または不在下で０℃）を介する合成１についての時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例２５）。
【図３０】超音波処理法（ｔ＝０の時点で添加されるＰＥＧの存在下または不在下で０℃）を介する合成２についての時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例２５）。
【図３１】昇華による封入のための実験設定を示す（実施例２１）。
【図３２】ローダミン１１６過塩素酸塩（Ａ）およびフルオレセイン（Ｂ）分子を示す。
【図３３】８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸（Ｃ）および（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノ−ピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（Ｄ）分子を示す。
【図３４】時間ｔ（日）の関数としてのフマル酸の固体ＭＩＬ−８８Ａからの百分率（％）としての放出を示す。
【図３５】固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の構造を示す。（ａ）：八面体トリマーおよびトリメシン配位子；（ｂ）超四面体；（ｃ）：３−Ｄ概略構造：（ｄ）：２つのタイプのメソ多孔性ケージ。
【図３６】真空下での活性化後の固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の五角形および六角形の窓を示す。
【図３７】上側：ハイブリッド超四面体および最終的に孔径の大きいハイブリッドゼオライト構造を形成するための八面体鉄トリマー、１，４−ベンゼンジカルボン酸からの固体ＭＩＬ−１０１の構造。下側：多孔性骨格の概略図および２つのタイプのメソ多孔性ケージの図（それらは自由寸法で示される）。鉄八面体および炭素原子は、それぞれ緑色および黒色である。
【図３８】ＭＯＦ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の構造を示す。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直な軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄および炭素原子および水分子は、それぞれ緑色、黒色および赤色である。
【図３９】ＭＯＦ固体ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ3（Ｆｅ）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：ケージの軸（軸ａおよびｂ相当）に沿う図。鉄八面体および炭素原子は、それぞれオレンジ色および黒色である。
【図４０】カルボン酸鉄ＭＩＬ−８８Ａ（水和）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直の軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄八面体、炭素原子および水分子は、それぞれ緑色、黒色および赤色である。
【図４１】カルボン酸鉄ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直の軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄および炭素原子および水分子は、それぞれ灰色、黒色および白色である。
【発明を実施するための形態】
【０２０１】
実施例
Ｉ．予備合成
実施例１：酢酸鉄（ＩＩＩ）の合成、使用される前駆体および配位子の合成
ａ）合成Ａ：酢酸鉄（ＩＩＩ）
下記の実施例において記載される本発明のＭＯＦ材料の合成において使用される、酢酸鉄（ＩＩＩ）の合成Ａのために、刊行物シー  ティー  ジオブコウスキーら（Ｃ．Ｔ．Ｄｚｉｏｂｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．）Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２１，６７１［２５］を参照することができる。
【０２０２】
合成Ａは次の通りである：６．７２ｇの金属鉄粉末（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９％）、６４ｍｌの脱イオン水および３３．６ｍＬの水中７０％の過塩素酸（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ））を磁気撹拌で一緒に混合し、５０℃で３時間加熱する。加熱を停止させた後、溶液を１２時間撹拌する。残留鉄金属を沈降によって除去し、次いで容器を変える。２０．６ｍｌの過酸化水素水溶液（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、３５％）を撹拌しながら滴下添加し、混合物を０℃の氷浴中に維持する。１９．７ｇの酢酸ナトリウム（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を、青色溶液に撹拌しながら添加し、その間、溶液を０〜５℃に維持する。溶液を、ガラス結晶皿（容積＝０．５ｌ）中、ドラフトチャンバー下で３日間蒸発させる。最後に、酢酸鉄の赤色結晶を濾過によって回収し、氷冷脱イオン水中で極めて手早く洗浄する。次いで、結晶を風乾させる。
ｂ）合成Ｂ：２，５−ジペルフルオロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸
合成は、キムら（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．），Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００５，３７２−３７４によって記載されている操作プロトコールに従って実施する。
【０２０３】
【化５】
0005410435.tif 000010
２，５−ジブロモ−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成：
１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、エー  ビ
ー  シー  アール社（ＡＢＣＲ））、トリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ、エス  ディー  エス社（ＳＤＳ））および９９％硫酸（６０ｍｌ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ））を、コンデンサーおよび磁気棒が装備された１リットルの丸底フラスコに連続的に添加する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４７．４ｇ、２６７ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））を、６０℃で５時間かけて少量ずつ添加する。撹拌をこの温度で４８時間続け、次いで媒質を氷（５００ｍｌ）に注ぎ入れる。このようにして形成された沈殿物を濾過除去し、真空（１３３．３２２パスカル（１水銀柱ミリメートル））下で２４時間乾燥させ、次いで、昇華により精製して、３０ｇ（９１％）の白色固体を得る。
【０２０４】
融点：６５±０．２℃；1H NMR (200 MHz, CDCl3): 8.01 (2H, s); 19F NMR (188 MHz,
CDCl3): -64.1 (2 × CF3, s).
２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸の合成：
ＴＨＦ中の２，５−ジブロモ−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍｌ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ））を、滴下漏斗および磁気棒が装備された１リットルの２口フラスコ内、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のブチルリチウムＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．４ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））の−７８℃溶液に滴下添加する。この温度で３０分間撹拌後、細かく粉砕したカルダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）（２００ｇ）を反応媒質に導入する。温度を室温に戻し、媒質を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、３×１００）で抽出する。水相を合わせ、２Ｍの塩酸溶液で酸性化する。このようにして形成された沈殿物を濾過除去し、真空（１３３．３２２パスカル（１水銀柱ミリメートル））下で２４時間乾燥させて、１１ｇ（８４％）の白色固体を得る。
【０２０５】
融点：２３０℃で腐食；1H NMR (200 MHz, acetone-d6): 8.31 (2H, s, aromatic); 19F NMR (188 MHz, acetone-d6): -55.9 (2 × CF3, s).
ｃ）合成Ｃ：２−メチルテレフタル酸
２−メチルテレフタル酸は、エル  アンザロン（Ｌ．Ａｎｚａｌｏｎｅ），ジェイ  エー  ハーシュ（Ｊ．Ａ．Ｈｉｒｓｃｈ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２１２８−２１３によって記載されている合成法に従って得られる。
【０２０６】
【化６】
0005410435.tif 000011
１）２６ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の１０ｇのＣｕＣＮ（１１１．６ｍｍｏｌ）および４．２ｍｌの２，５−ジクロロトルエン（３０．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。Ｃｌ原子をニトリル基で置換するために、混合物を２４時間還流（２００℃）させる。
【０２０７】
加熱を停止させた後、５０ｍｌの２０％ＮＨ4ＯＨ水溶液および３５ｍｌのトルエンを
反応媒質に添加する。混合物を撹拌し、室温に冷却したら、そこに１００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの２０％ＮＨ4ＯＨ溶液を添加する。このようにして得られた２つの層を
、エーテル（２５０ｍｌ）の連続添加により分離し、最後に遠心分離する（困難な分離）
。次いで、有機相を、１０％ＮＨ4ＯＨ溶液（４×５０ｍｌ、塩基性水相が青色着色を有
さなくなるまで）、次いでＨ2Ｏ、最後に１０％ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液によ
り連続的に洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、紙に通して濾過し、溶媒を蒸発除去させた
後、２．９ｇの黄色生成物が得られる（収率６７％）。
【０２０８】
２）このようにして得られた２−メチルテレフタロニトリルを、次いで７０ｍｌの９５％Ｈ2ＳＯ4に添加し、混合物を１００℃で終夜維持し、加熱を停止させた後、そこに３５ｍｌのＨ2Ｏを添加し、室温になったら、３０ｍｌのＨ2Ｏに溶解した６．６ｇのＮａＮＯ2を添加する。全体を１１０℃で終夜維持する。最後に、２００ｍｌのＨ2Ｏを撹拌しながら添加し、ブフナー漏斗に通して濾過し、水で洗浄し、真空下、５０℃で終夜乾燥させた後、２．１３ｇの２−メチルテレフタル酸が帯白色粉末（収率５８％）の形態で得られる。
ｄ）合成Ｄ：３，５，３’，５’−テトラメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸
この合成の反応スキームを以下に表す。
【０２０９】
【化７】
0005410435.tif 000012
第１工程：
１０．２ｇのテトラメチルベンジジン（９８％、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ））を、３９ｍｌの濃塩酸（３７％、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）により販売）に０℃で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム溶液（５０ｍｌの水中６ｇ）を添加することにより、ジアゾ化を実施した。０℃で１５分間撹拌後、得られた紫色溶液にヨウ化カリウム溶液（２００ｍｌの水中７０ｇ）をゆっくり添加した。添加が完了したら、混合物を室温で２時間撹拌する。得られた黒色懸濁液を濾過して、黒色沈殿物を回収し、これを水で洗浄する。固体をジクロロメタン（ＤＣＭ、９８％、エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）により販売）に懸濁させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加すると、脱色が起きる。１時間撹拌後、有機相を沈降によって分離し、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させて、ジヨード中間体を帯灰色固体の形態で得る。シリカのカラム（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）により販売）上での純ペンタンを用いる溶離により、モノヨードおよびジヨード化合物の混合物を得る。これらの化合物の混合物を、下記の工程でそのまま使用した。
第２工程：
７．２ｇの粗ヨード化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ナトリウム上で蒸留したもの）に溶解する。−７８℃に冷却後、３５ｍｌのシクロヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）により販売）を添加する。溶液を室温に加温し、２時間後に白色懸濁液が現れる。これを再度−７８℃に冷却し、１２ｍｌのクロロギ酸エチルを添加する。混合物を室温で放置すると、１時間後に透明黄色溶液が得られる。水とジクロロメタンとに分配し、続いてジクロロメタンにより抽出して、粗ジエステルを得る。この生成物を、１／９のＥｔ2Ｏ／ペンタン混合物（前方比率：Ｒ
ｆ＝０．３）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。６．３ｇのジエステルが、無色固体（ベンジジンから出発し、収率４２％）の形態で得られる。
【０２１０】
得られたジエステルの特徴付け：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.29 (s, 13H); 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 4H); 7.12 (s, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm): 14.3 (CH3), 19.9 (CH3), 61.0 (CH2), 126.5 (CH), 133.2 (Cq), 135.5 (Cq), 141.4 (Cq), 169.8 (Cq).
第３工程：
最後に、５日間還流させながら、１００ｍｌの９５％エタノール（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）により販売）中の９．７ｇの水酸化カリウム（ヴィー  ダブリュー  アール社（ＶＷＲ）により販売）でジエステルを鹸化する。溶液を真空下で濃縮し、生成物を水に溶解する。濃塩酸をｐＨ１まで添加すると、白色沈殿物が形成される。これを濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させる。このようにして、５．３ｇの２塩基酸が白色固体（定量的収率）の形態で得られる。
ｅ）合成Ｅ：３，３’−ジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸
この合成の反応スキームを以下に表す。
【０２１１】
【化８】
0005410435.tif 000013
１２．１ｇのジメチルベンジジンから出発し、合成Ｄについて記載した手順と同じ手順を使用した。第１工程の後、１８．４ｇの３，３’−ジメチル−４，４’−ジヨードビフェニルが得られる（収率：７４％）。
【０２１２】
得られたジヨード化合物の特徴付け：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 2.54 (s, 6H), 7.10 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm): 28.3 (CH3), 100.3 (Cq), 126.0 (CH), 128.3 (CH), 139.4 (CH), 140.4 (Cq), 141.9 (Cq).
１８．４ｇのジヨード化合物から出発し、第２および第３工程の後、６．９ｇの３，３’−ジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸が得られる。
【０２１３】
得られた化合物の特徴付け：第２工程の後に得られたジエステルおよび第３工程の後に得られた２塩基酸は、文献（シオタニ  アキノリ（Ｓｈｉｏｔａｎｉ  Ａｋｉｎｏｒｉ），Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．１９９４，４９，１２，１７３１−１７３６）において記載されている分光学的特徴と同一の分光学的特徴を有する。
ｆ）合成Ｆ：３，３’−ジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸
１５ｇのｏ−クロロ安息香酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）および５０ｇの水酸化ナトリウムを２２５ｍｌの蒸留水に入れ、撹拌しながら５０℃に加熱する。１５０ｍｌの水に溶解した１００ｇのグルコース（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９６％）の溶液を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、室温で３時間、空気をスパージする。ジナトリウム塩を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、次いで、１２０ｍｌの水に再度溶解する。塩酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）ヴィー  ダブリュー  アール社（ＶＷＲ）、３７％）を添加して、１に等しいｐＨを得る。固体を濾過によって回収し、真空下、９０℃で乾燥させる。
ｇ）合成Ｇ：３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸
１９ｇの５−ニトロイソフタル酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）および５０ｇの水酸化ナトリウムを２５０ｍｌの蒸留水に入れ、撹拌しながら５０℃に加熱する。１５０ｍｌの水に溶解した１００ｇのグルコース（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９６％）の溶液を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いで、室温で３時間、空気をスパージする。得られたジナトリウム塩を濾過によって回収し、３００ｍｌの水に室温で溶解する。塩酸（ヴィー  ダブリュー  アール社（ＶＷＲ）、３７％）を添加して、１に等しいｐＨを得る。固体を濾過によって回収し、真空下、９０℃で乾燥させる。
ｈ）合成Ｈ：クロロテレフタル酸
６ｇ（０．０４３ｍｏｌ）のクロロキシレン（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）により販売、９９％超）、１６ｍｌの硝酸（ヴィー  ダブリュー  アール社（ＶＷＲ）により販売、７０％）および６０ｍｌの蒸留水を、１２０ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体に導入する。この物体をパール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れ、１７０℃で１２時間加熱する。生成物を濾過によって回収し、次いで、蒸留水で徹底的に洗浄する。７５％の収率が得られる。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.8 Hz), 7.93 (dd, J = 7.8; 1.2 Hz), 7.96 (d, J = 1.2 Hz).
ＩＩ．本発明のナノ粒子および本発明のナノ粒子を調製する方法
実施例２：カルボン酸鉄ナノ粒子の合成
ａ）ＭＩＬ−５３ｎａｎｏナノ粒子の合成
固体ＭＩＬ−５３ｎａｎｏは、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）中の２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および１６６ｍｇのテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）から出発し、全体をＰａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入して、ナノ粒子の形態で得られた。全体を１５０℃で２または４時間加熱する。室温に冷却後、５０００ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）における１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２１４】
次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。次に、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。光散乱によって計測される粒径は、約３５０ｎｍである。
【０２１５】
本発明の材料ＭＩＬ−５３の走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像が図１に提示されており、一方は大型（約５μｍ）、他方は小型（約３５０μｍ）という、２つの粒子の集合の存在を示す。大きい粒子はやや菱面体の明らかに再結晶したカルボン酸であり、他方で、小さい粒子の形態はやや球状であり、凝集塊の形態である。
ｂ）ＭＩＬ−８９ｎａｎｏナノ粒子の合成
ＭＩＬ−８９ｎａｎｏの合成は、０．２５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）を添加した５ｍｌのエタノール（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９．８％）の存在下、２１０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ；上記した合成Ａに従って研究室で合成したもの）および１４２ｍｇのムコン酸（１ｍｍｏｌ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９７％）から出発し、全体をＰａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入して実施する。全体を１００℃で１２時間加熱する。
【０２１６】
室温に冷却後、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、生成物を回収する。次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２１７】
光散乱によって計測される粒径は、４００ｎｍである。ナノ粒子は、走査電子顕微鏡法によって計測された５０〜１００ｎｍという極めて均質な粒径を有する、丸みを帯びたわずかに細長い形態を示す（図２）。よって、光散乱によって計測された４００ｎｍの目的物は、ＭＩＬ−８９ｎａｎｏ粒子の凝集塊に相当することが明らかである。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏナノ粒子の合成
材料ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏを得るために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）を、１５ｍｌのエタノール（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９．８％）および１ｍｌの酢酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．７％）中で混合する。溶液をガラスフラスコに入れ、６５℃で２時間加熱する。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２１８】
２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２１９】
光散乱によって計測される粒径は、２５０ｎｍである。
走査電子顕微鏡法（図３）は、辺を有する細長い粒子を示す。これらは、２つの粒径、約５００ｎｍおよび１５０ｎｍである。よって、光散乱によって計測されるサイズは、ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏの平均サイズに相当する。
ｄ）ＭＩＬ−１００ｎａｎｏナノ粒子の合成
ＭＩＬ−１００ｎａｎｏの合成は、３ｍｌの蒸留水中の２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２１０ｍｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；１ｍｍｏｌ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％）から出発して実施する。全体をＰａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入する。全体を１００℃で１２時間加熱する。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、生成物を回収する。
【０２２０】
２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に還流撹拌しながら３時間懸濁させて、孔内に存在する残留酸を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２２１】
光散乱によって計測される粒径は、５３５ｎｍである。
走査電子顕微鏡法（図４）は、粒子の強い凝集を示す。これらの粒子は、やや球状であり、４０〜６０ｎｍの近似サイズを有する。
ｅ）ＭＩＬ−１０１ｎａｎｏナノ粒子の合成
固体ＭＩＬ−１０１ｎａｎｏを生成するために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２５０ｍｇの１，４−ベンゼンジカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ  アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）を１０ｍｌのジメチルホルムアミド（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）中で混合し、全体をパール社（Ｐａａｒ）のボンベに入れ、１００℃で１５時間加熱する。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２２２】
孔内に存在する残留酸を除去するために、生成物を真空下２００℃で１日間加熱する。該生成物は空気中または水の存在下において安定ではないため、真空下または不活性雰囲気下に保たなくてはならないことに留意すべきである。光散乱によって計測される粒径は、３１０ｎｍである。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｂｔｎａｎｏナノ粒子の合成
固体ＭＩＬ−８８Ｂｔｎａｎｏは、０．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の存在下で、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）、２２２ｍｇの１，４−ベンゼンテトラメチルジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；ケム・サービス社（Ｃｈｅｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅ））および１０ｍｌのジメチルホルムアミド（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）から合成する。全体をＰａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入し、次いで、１００℃で２時間加熱する。室温に冷却（金属ボンベを冷水中で冷却）後、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、生成物を回収する。
【０２２３】
次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２２４】
光散乱による粒径計測は、５０および１４０ｎｍの２つのナノ粒子の集合を示す。
走査電子顕微鏡法（図５）は、粒子が約５０ｎｍのサイズを有する球状形態であることを示す。ごく一部の画分が約２００ｎｍのサイズを有する。小さい粒子の塊もその中に観察され得る。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ｂｎａｎｏナノ粒子の合成
固体ＭＩＬ−８８Ｂｎａｎｏは、５ｍｌのメタノール（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）に導入された２４０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ、上記した合成Ａに従って研究室で合成したもの）および１６６ｍｇの１，４−ベンゼンジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ  アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）から合成する。全体をＰａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入し、１００℃で２時間加熱する。室温に冷却（金属ボンベを冷水中で冷却）後、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、生成物を回収する。
【０２２５】
２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、残留溶媒を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２２６】
光散乱による粒径計測は、１５６および４９８ｎｍのナノ粒子の２峰性分布を示す。
顕微鏡法によって観察される粒子形態は極めて不規則であり、平均サイズはほぼ３００ｎｍである（図６）。
【０２２７】
光散乱による粒径測定は、マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮａｎｏシリーズのＮａｎｏ−ＺＳ機；Ｚｅｎ３６００モデル；製造番号５００１８０［英国（ＵＫ）所在］を用いて実施した。
【０２２８】
走査電子顕微鏡法は、トプコン顕微鏡（株式会社アカシ（Ａｋａｓｈｉ））ＥＭ００２Ｂ超高分解能２００ｋＶを使用して実施した。
一方では、光散乱装置のレーザービームが赤色であることを鑑みると理想的ではないカルボン酸鉄粒子の橙色着色によって、他方では、粒子のある程度顕著な凝集形成する傾向によって、これら２つの技術で得られた値の間の差異が説明される。
ｈ）ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）またはＦｅ6Ｏ2Ｘ2［Ｃ10Ｈ2−（ＣＯ2）4］3・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ．．．）
非フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の合成：
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸を５ｍｌの蒸留水に分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金
属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１５時間放置する。濾過によって固体を回収する。
固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の特徴データ：
この化合物は、７７Ｋでの窒素を用いて、低比表面積（ラングミュア表面積：１０１ｍ2／ｇ）を有する。
フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の生成：
先に記載した手順に従って得られた式Ｆｅ6Ｏ2Ｃｌ2［Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2）4］3・ｎＨ2Ｏの０．２ｇの非フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）を、１００ｍｌの蒸留水中の１ｇのフッ化ナトリウムＮａＦに接触させて置く。混合物を、１２５ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、室温で１５時間撹拌する。濾過によって固体を回収し、蒸留水で５回洗浄して、微量のＮａＦを除去する。ＥＤＸによる半定量分析は、鉄１に対してフッ素０．１７のフッ素含有量を示す。このようにして処理した固体は、Ｆｅ6Ｏ2Ｆ（ＯＨ）［Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2）4
］3・ｎＨ2Ｏ型の近似式を有する。
ｉ）カルボン酸鉄ナノ粒子の分析データ
粒径は、０．５ｍｇ／ｍｌの材料の水性懸濁液を使用するＣｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４ＭＤ光散乱機（コールター・エレクトロニクス社（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）［フランス（Ｆｒａｎｃｅ）マルジャンシー（Ｍａｒｇｅｎｃｙ）所在］）を用いて計測する。
【０２２９】
電位Ｚは、マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏシリーズ機のＮａｎｏ−ＺＳ機器、モデルＺｅｎ３６００で、０．１ＭのＮａＣｌ媒質中の０．５ｍｇ／ｍｌ水性懸濁液を使用して計測する。
【０２３０】
粒径は、材料の０．５ｍｇ／ｍｌ水溶液を使用してＺ電位機で計測する。
以下の表１は、得られた種々のＭＯＦ材料の特徴、特に、準弾性光散乱法または電子顕微鏡法によって推定されるナノ粒子のサイズ、孔径およびゼータ電位を提示する。
【０２３１】
【表１】
0005410435.tif 000014
【０２３２】
【表２】
0005410435.tif 000015
実施例３：官能化配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
ａ）ＭＩＬ−１０１−Ｃ１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃ１、ＯＨ）
合成条件は次の通りである：０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび２１０ｍｇのクロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ、Ｃｌ−１，４−ＢＤＣ、実施例１において記載されている合成Ｈに従って合成したもの）を１０ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で
１２時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
【０２３３】
孔の排出条件の最適化は進行中である。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュ・パラメーター：ａ＝８．９０ナノメートル（８９．０オングストローム）およびＶ＝７０７立方ナノメートル（７０７０００立方オングストローム）、空間群Ｆｄ−３ｍ（２２７番）。
【０２３４】
光散乱によって計測される単分散の粒径（多分散性指数、ＰＤＩ＝０．２２５）は、４００ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２．２５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび０．７５ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．４１ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１，４−ＢＤＣ、アルドリ
ッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を５０ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１１０℃で２４時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
【０２３５】
固体を、真空下、１２０℃で１６時間加熱して、孔内に残っている酸を除去する。他方で、これらの孔の排出条件の最適化は依然として進行中である。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュ・パラメーター：ａ＝８．９０ナノメートル（８９．０オングストローム）およびＶ＝７０７立方ナノメートル（７０７０００立方オングストローム）、空間群Ｆｄ−３ｍ（２２７番）。
【０２３６】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．０８６）は、３９１ｎｍである。
ｃ）ＭＩＬ−１０１−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび１５１ｍｇの２，５−ジペルフルオロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、２ＣＦ3−１，４−ＢＤ
Ｃ、実施例１において記載されている合成Ｂに従って合成したもの）を５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、９０℃で１２時間放置する。次いで、１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２３７】
孔の排出条件の最適化は、進行中である。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュ・パラメーター：ａ＝８．９０ナノメートル（８９．０オングストローム）およびＶ＝７０７立方ナノメートル（７０７０００立方オングストローム）、空間群Ｆｄ−３ｍ（２２７番）。
【０２３８】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．１４５）は、３４０ｎｍである。
ｄ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＯ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ニトロテレフタル酸（アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）を５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２３９】
２００ｍｇの固体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１０ｍｌの無水エタノールに１００℃で１２時間懸濁させて、孔内に残っている酸を除去する。次に、濾過によって固体を回収し、１００℃で乾燥させる。
【０２４０】
【表３】
0005410435.tif 000016
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、３４５ｎｍである。
ｅ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2）2］3
・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および１９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ジヒドロキシテレフタル酸（対応するジエチルエステルの加水分解によって得られたもの、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％）を５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、８５℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２４１】
【表４】
0005410435.tif 000017
光散乱によって計測されるわずかに多分散の粒径（ＰＤＩ＝０．３０５）は、２１３ｎｍである。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＨ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−アミノテレフタル酸（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）を５ｍｌの無水エタノールに分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベ中の２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、２００℃で２日間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２４２】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．２６８）は、１０２ｎｍである。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−メチルテレフタル酸（合成Ｃに従って調製したもの）を５ｍｌのメタノール（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９９％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏ
ｎ物体内、１００℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２４３】
２００ｍｇの固体を、室温で撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、残っている酸をＤＭＦと交換し、次いで、真空下、１５０℃における１２時間の蒸発により、該ＤＭＦを除去する。
【０２４４】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．２３１）は、４３０ｎｍである。
ｈ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｃｌ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−クロロテレフタル酸（実施例１において記載されている合成に従って調製したもの）を、０．１ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（フッ化水素酸、エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）および０．１ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ（塩酸、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３７％）を加えた１０ｍｌのＤＭＦに分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で５日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、１５０℃で焼成する。
【０２４５】
光散乱によって計測される粒径は、２５５ｎｍであり、１マイクロメートル（１ミクロン）超の第２の集合を伴う。
ｉ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−テトラメチルテレフタル酸（ケム・サービス社（Ｃｈｅｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）、９５％）を、０．４ｍｌの２Ｍ
ＮａＯＨ（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）を加えた１０ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２４６】
２００ｍｇの固体を、室温で撹拌しながら１００ｍｌの水に１２時間懸濁させて、孔内に残っている酸を除去する。次いで、濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、５４９ｎｍである。
ｊ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｆ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2
Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−テトラフルオロテレフタル酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）を１０ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、８５℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２４７】
２００ｍｇの固体を、室温で撹拌しながら２０ｍｌの水に２時間懸濁させて、孔内に残っている酸を除去する。次いで、濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測されるわずかに多分散の粒径（ＰＤＩ＝０．２８９）は、３９９ｎｍである。
ｋ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｂｒ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａ
ｅｓａｒ）、９８％）、２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ブロモテレフタル酸（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９５％）を、０．２ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた１０ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させ、全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２４８】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、１１２７ｎｍである。
ｌ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ
Ａｅｓａｒ）、９８％）および１５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジペルフルオロ−１，４−テレフタル酸（実施例１において記載されている合成Ｂに従って合成したもの）を、０．２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）を加えた５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２４９】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｍ）ＭＩＬ−８８Ｄ  ４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ4（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および２９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸（合成Ｄに従って調製したもの）を、０．２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）を加えた５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２５０】
２００ｍｇの固体を、室温で２時間撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、孔内に残っている酸を交換する。次いで、濾過によって固体を回収し、その後、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っているＤＭＦを除去する。
【０２５１】
乾燥構造は、窒素Ｎ2を組み込むには孔径が小さすぎるため、この化合物は、７７Ｋで
窒素によりアクセス可能な（２０ｍ2／ｇより大きい）表面を有さない。
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超（２０３２、ＰＤＩ＝０．００５）である。
ｎ）ＭＩＬ−８８Ｄ  ２ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6（ＣＨ3）2−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸（合成Ｅに従って調製したもの）を、０．２５ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２５２】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、４５８ｎｍである。
ｏ）ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｐｙｒ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ3Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ
・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２，５−ピラジンジカルボン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）を、０．０５ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２５３】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超（２μｍ）である。
ｐ）ＭＩＬ−８８Ｆ（チオ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ2Ｓ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のチオフェンジカルボン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を、０．１ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた２．５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２５４】
２００ｍｇの固体を、室温で１２時間撹拌しながら１００ｍｌの水に懸濁させて、孔内に残っている酸を除去する。次いで、濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、４４９ｎｍであり、１マイクロメートル（１ミクロン）超の第２の小集合を伴う。
ｑ）ＭＩＬ−５３−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および２９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジヒドロキシテレフタル酸（実施例１において記載されている合成Ｃに従って調製したもの）を、０．２ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）および１ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌＯ4（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、７０％）を加えた５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（
Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２５５】
【表５】
0005410435.tif 000018
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｒ）ＭＩＬ−５３−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−ＮＨ2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−アミノテレフタル酸（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）を１０ｍｌの水に分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２５６】
孔内の遊離酸を除去するために、２００ｍｇの固体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５ｍｌの無水エタノールに２日間懸濁させる。濾過によって固体を回収し、２回目の洗浄をする。最後に、濾過によって固体を回収し、１５０℃で乾燥させる。
【０２５７】
光散乱によって計測される粒径は、２つの集合（ＰＤＩ＝０．２９６）、１７２ｎｍの主要な集合および７２８ｎｍの別の小集合を示す。
ｓ）ＭＩＬ−５３−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2  Ｃｌ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、９９％）および２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−クロロテレフタル酸（実施例１において記載されている合成に従って調製したもの）を５ｍｌのＤＭＦに分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１２時間の加熱ランプを用いて、１５０℃で２日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、１５０℃で３日間焼成する。
【０２５８】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）より大きい。
ｔ）ＭＩＬ−５３−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2Ｂｒ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）および２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ブロモテレフタル酸（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９５％）を、０．４ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた１０ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。混合物を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
【０２５９】
光散乱によって計測される粒径は、１９６ｎｍであり、１マイクロメートル（１ミクロン）超の粒子が極めて少数存在する。
ｕ）ＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＣＦ3）2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ
Ａｅｓａｒ）、９８％）および１５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジペルフルオロ−１，４−テレフタル酸（実施例１において記載されている合成Ｂに従って合成したもの）を５ｍｌの水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２６０】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｖ）ＭＩＬ−５３−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3−ＣＨ3−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１７７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）の過塩素酸鉄および９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−メチルテレフタル酸（実施例１において記載されている合成Ｃに従って調製したもの）および０．０５ｍｌのＨＦ（５Ｍ）（０．２５ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に導入する。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収し、２００℃で７２時間焼成して、孔内に残っているＤＭＦを除去する。
【０２６１】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｗ）ＭＩＬ−５３−２ＣＯＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）4］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）の過塩素酸鉄および２５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を５ｍｌの蒸留水に導入する。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２６２】
孔内に残っている酸を除去するために、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に終夜懸濁させる。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
実施例４：フルオロ配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
ａ）ＭＩＬ−５３（ＨＦ）
固体ＭＩＬ−５３（ＨＦ）は、０．１ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（プロラボ社（Ｐｒｏｌａｂｏ）、５０％）を加えた５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）中のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）から、全体を「パール社（Ｐａａｒ）のボンベ」型のオートクレーブに１５０℃で１５時間入れて、そのナノ粒子形態で得られた。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２６３】
次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、残留溶媒を除去する。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２６４】
最後に、光散乱によって粒径が計測され、６２５ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１００（ＨＦ）
固体ＭＩＬ−１００（ＨＦ）は、５ｍｌの水および０．１ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（プロラボ社（Ｐｒｏｌａｂｏ）、５０％）中のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびトリメシン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｍｅｓａｔｅ）（０．６６ｍｍｏｌ；１，３，５−ＢＴＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）９８％）から得られ、全体を「パール社（Ｐａａｒ）のボンベ」型のオートクレーブに１３０℃で１５時間入れる。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２６５】
次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの還流蒸留水に撹拌しながら３時間懸濁させて、残留酸を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２６６】
最後に、光散乱によって粒径が計測され、１２６０ｎｍである。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ｂｘ４Ｆ
固体ＭＩＬ−８８Ｂｘ４Ｆは、１０ｍｌの水中のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびテトラフルオロテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；４ｘＦ−ＢＤＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）から得られ、全体を「パール社（Ｐａａｒ）のボンベ」型のオートクレーブに８５℃で１５時間入れる。５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０２６７】
最後に、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら２時間懸濁させて、残留酸を除去する。次いで、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回
収する。
【０２６８】
光散乱によって粒径が計測され、８５０ｎｍである。
例えば、実施例３（実施例３ｃ：ＭＩＬ１０１−２ＣＦ３、実施例３Ｆ＝ＭＩＬ８８Ｂ−４Ｆ、実施例３Ｌ−ＭＩＬ８８Ｂ−２ＣＦ３、実施例３ｕ＝ＭＩＬ５３−２ＣＦ３）および実施例７（実施例７ｄ＝ＭＩＬ８８Ｂ−２ＣＦ３、実施例７ｆ＝ＭＩＬ５３−２ＣＦ３）において記載されている合成を参照することができる。
【０２６９】
ハイブリッド固体は、これらの方法により、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影）画像用のＦ１８放射性同位体を使用して合成することもできる。
これらの合成は、ペルフルオロ基で修飾された配位子に基づく。１８Ｆによる修飾には、
−１８Ｆの短い平均半減期
−１８Ｆに基づくフルオロ配位子を合成することの難しさ
−ＰＥＴ画像はたくさんのフッ素を必要としないため、対イオンとして結合する量で十分であること
を鑑みて、好ましくは１８Ｆを用いるイオン交換法が使用される。
ｄ）フッ素−１８を有するＭＯＦ材料
フッ化物イオンを対アニオンとして含むＭＯＦは、画像においても役立ち得る。
【０２７０】
例えば、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影）画像には、その好ましい放射物理的特徴のために、フッ素−１８が間違いなく最適な放射性同位体である。ＰＥＴ技術は、生体組織の極めて詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−１８放射性同位体（ｔ１／２＝１１０分）はポジトロン放射体であり、放射されるポジトロンは周囲物質の電子によって直ちに消滅し、これが検出される得られたガンマ線である。
【０２７１】
フッ素−１８は、シンクロトロン線で生成される。よって、Ｆ１８放射性同位体を用いる多孔質ハイブリッド材料の合成の場合、その平均寿命が極めて短い（１１０分）ため、導入はシンクロトロン線の近くで行われなくてはならない。
【０２７２】
Ｆ１８を用いて多孔質ハイブリッド固体を得るためには２つの方法が考えられる。
方法１：
ハイブリッド固体は、ＨＦ（Ｆ１８）またはＦ１８フルオロ配位子の存在下、マイクロ波経路を介して合成時間を数分（３〜３０分）に減少させて得られる。１００００ｒｐｍにおける５分間の遠心分離により、ナノ粒子を回収する。
【０２７３】
小粒子の多孔質ハイブリッド固体を得るためには、ハイドロ・ソルボサーマル経路を介して極めて短い合成時間を使用することが好ましい。よって、合成時間が３０分を超えない場合には、ソルボサーマル経路を介して数個のカルボン酸鉄を合成することもできる。方法２：
ソルボサーマル経路またはマイクロ波経路を介して既に合成し、活性化させた０．１ｍｍｏｌの多孔質ハイブリッド固体ナノ粒子を、１ｍｌのＨＦ（Ｆ１８）の０．０１および０．００１Ｍ溶液に懸濁させて、１５分間撹拌しながら、ＯＨアニオンのフッ素との交換を実施する。１００００ｒｐｍにおける５分間の遠心分離により、フルオロ固体を回収する。
実施例５：生物活性配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
生物学的活性を有する配位子の使用は、
−ＭＯＦ材料の分解による活性化合物の放出
−併用療法用の他の活性分子の封入
について関心が高い。
【０２７４】
抗菌活性、ならびにまた生理学的媒質中での分解および細胞に対する活性の試験は、とりわけ４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸および３，３’−ジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸を使用して、柔構造のＭＩＬ−８８型の多孔質カルボン酸鉄に対して実施する。
【０２７５】
次の合成において、本発明のＭＯＦ材料を調製するために、種々の生物活性分子、特に、アゾベンゼン、アゼライン酸およびニコチン酸を使用する。
式Ｃ6Ｈ5−Ｎ＝Ｎ−Ｃ6Ｈ5のアゾベンゼン（ＡｚＢｚ）は、安定剤としてポリマー・マトリックスに組み込まれ得る。さらに、アゾ分子の剛構造により、アゾベンゼンは多くの材料において液晶メソゲンとして挙動することができる。その上、アゾベンゼンは光異性化（シスまたはトランス異性体）することができ、配位子（例えば薬剤）のタンパク質に対する親和性を光で調節するためのその使用をもたらす。具体的には、アゾベンゼンは、アゾベンゼンのシスまたはトランス異性体によるタンパク質−薬剤結合をさせ、または防止することにより、配位子とタンパク質との間の光スイッチとして作用し得る（該アゾベンゼンの１端は、例えば、標的タンパク質と結合している基によって置換されていてよく、それに対し、他端はタンパク質の配位子（薬剤）と結合している）。
【０２７６】
アゼライン酸（ＨＯ2Ｃ−（ＣＨ2）7−ＣＯ2Ｈ）は、抗菌、角質溶解およびコメド溶解特性を有する飽和ジカルボン酸である。これは、特に座瘡および酒さの治療において使用される。
【０２７７】
ニコチン酸（Ｃ5Ｈ4Ｎ−ＣＯ2Ｈ）は、ニコチンアミドを有するビタミンＢ３の２つの
形態のうちの１つである。ビタミンＢ３は、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に特に必要である。
ｅ）ＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ8Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）、９９％）および９０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸（アメールニシャら（Ａｍｅｅｒｕｎｉｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１６７９，１９９５によって記載されている方法に従って合成したもの）を１５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２７８】
２００ｍｇの固体を、室温で撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに２時間懸濁させて、孔内に残っている酸を交換する。次いで、濾過によって固体を回収し、その後、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っているＤＭＦを除去する。
【０２７９】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6Ｎ2
Ｃｌ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１７７ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）、９９％）および１６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸（実施例１において記載されている合成Ｆに従って調製したもの）を１５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置する。濾過によって固体を回収する。
【０２８０】
２００ｍｇの固体を、室温で撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに２時間懸濁させて、孔内
に残っている酸を交換する。次いで、濾過によって固体を回収し、その後、真空下、１５０℃で１５時間焼成して、孔内に残っているＤＭＦを除去する。
【０２８１】
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｇ）鉄アゾベンゼン−３，３’，５，５’−テトラカルボン酸１
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）、９９％）および１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３，３’，５，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸（実施例１において記載されている合成Ｇに従って調製したもの）を、０．１ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた１５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８２】
得られた固体は硬質の立方構造を有する。
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超である。
ｈ）鉄アゾベンゼン−３，３’，５，５’−テトラカルボン酸２
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）、９９％）および１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３，３’，５，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸（実施例１において記載されている合成Ｇに従って調製したもの）を、０．１ｍｌの５Ｍ  ＨＦ（エス  ディー  エス社（ＳＤＳ）、５０％）を加えた１５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８３】
光散乱によって計測される粒径は、４９８ｎｍであり、１１００ｎｍの第２の小集合を伴う。
ｉ）アゼライン酸鉄１
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および１８８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアゼライン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で３日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８４】
２００ｍｇの固体を、５０ｍｌの無水エタノールに撹拌しながら５時間懸濁させて、固体を活性化させる。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、１マイクロメートル（１ミクロン）超（１５００ｎｍ）である。
ｊ）ニコチン酸鉄１
水中での合成条件は次の通りである。
【０２８５】
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を、０．１ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを加えた５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８６】
ＤＭＦ中での合成条件は次の通りである。
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を５ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）に分散させる。全体
を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１６時間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８７】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．２４１）は、６６２ｎｍである。
ＩＩＩ．ナノ粒子を調製するための調節可能プロセス
実施例６：粒径の制御、様々なパラメータの影響
この例において、粒径の制御は、合成中に下記のパラメーターの１つまたは複数を変えることによって得ることができる。
【０２８８】
−合成時間
−ｐＨ
−添加物（酢酸等の種類の１酸）の添加
−撹拌
−溶媒の性質
−マイクロ波合成
−超音波処理合成。
【０２８９】
合成後、ナノ粒子を溶媒で洗浄し、遠心分離によって回収し、真空下、空気中または制御雰囲気下で、任意選択で加熱しながら乾燥させる。
次いで、相の構造および組成の決定を可能にする技術：Ｘ線、赤外分光法、Ｘ線熱回折、熱重量分析、元素分析、電子顕微鏡法、ゼータ電位の計測および粒径の計測の組合せにより、ナノ粒子を分析する。
−Ｘ線粉末図形は、０．０２°の間隔および連続モードで４秒の計数時間を使用して、典型的には５と３０°（２θ）との間の従来の高分解能Ｘ線回折計（θ−２θ）Ｄ５０００
Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＤＰ（λＣｕ、Ｋα1、Ｋα2）で収集する。
−Ｘ線熱回折法は、空気中、θ−θモードのＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ−５０００Ｘ線回折計において実施する。
−比表面積計測は、Ｎ2をガスとして使用する（ＢＪＨ形式の多孔率算出）Ｍｉｃｒｏｍ
ｅｒｉｔｉｃｓ  ＡＳＡＰ２０１０吸着機を用いて得られる。
−赤外スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ−Ｍａｇｍａ  ＩＲ５５０分光計を用いて取得する。
−熱重量分析は、ＴＡ２０５０ブランド機を、２５〜６００℃の間で、２℃／分の加熱速度で用いて実施する。
−粒径およびゼータ電位計測は、マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮａｎｏシリーズのＮａｎｏ−ＺＳ機；Ｚｅｎ３６００モデル；製造番号５００１８０［英国（ＵＫ）所在］を用いて行う。
−走査電子顕微鏡法は、超高分解能２００ｋＶトプコンＥＭ００２Ｂ機（株式会社アカシ（Ａｋａｓｈｉ））を用いて実施した。
ａ）合成時間の影響、ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）中の、ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）の溶液、テレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）の混合物を、１２時間の加熱ランプを用いて、１５０℃の温度で７２時間、オートクレーブに入れたＴｅｆｌｏｎ挿入物に入れ、室温に２４時間冷却する。反応後、沈殿物を濾過除去し、脱イオン水で洗浄する。固体ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）は、サイズが数百マイクロメートル（数百ミクロン）の結晶の形態で得られる。
【０２９０】
合成時間を（加熱ランプも冷却もなしに）短縮すると、例えば、１５０℃における４時間の合成では３３５ｎｍのサイズを有する、より小さい粒径（表６）となる。次に、固体
の孔から溶媒を除去するために、典型的には２００ｍｇの固体を１００ｍｌの脱イオン水に撹拌しながら終夜分散させ、続いて、（粒径に応じて）濾過または遠心分離を行う。
【０２９１】
以下の表６は、得られたナノ粒子のサイズをまとめたものである。この表は、短い合成時間が小粒子の存在を促進することを示す。
【０２９２】
【表６】
0005410435.tif 000019
ｂ）ｐＨの影響、ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
酢酸鉄（ＩＩＩ）（１ｍｍｏｌ；上記した合成Ａに従って合成したもの）を、撹拌しながら、メタノール媒質（５ｍｌ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９％）またはエタノール媒質（５ｍｌ；リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９．８％）中のムコン酸（１ｍｍｏｌ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９７％）と混合する。全体を、２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ
Ａｅｓａｒ）、９８％）０．２５ｍｌの存在下、撹拌することなく１００℃で１２時間維持して、より小さい粒径を得る。
【０２９３】
以下の表７は、塩基の添加などの関数として得られたナノ粒子のサイズをまとめたものであり、塩基の添加が小粒子の存在を促進することを示す。
【０２９４】
【表７】
0005410435.tif 000020
よって、ｐＨの上昇はカルボン酸配位子のより容易な脱プロトン化を引き起こし、これにより反応速度が加速する。
ｃ）添加物の添加の影響、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
ＭＩＬ−８８Ａフマル酸鉄は、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）から得られ、１５ｍｌのエタノール（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９．８％）に導入された１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）および不定量の酢酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．７％）を添加する。次いで、溶液を６５℃で２または４時間加熱する。
【０２９５】
【表８】
0005410435.tif 000021
これらの結果は、モノカルボン酸の添加が結晶成長を減速させ、それによって、より小さいサイズのナノ粒子が得られることを明確に示す。反応における任意の時点で酢酸を添加してもよい。
ｄ）撹拌の影響
撹拌の影響は、化合物ＭＩＬ−８８Ａの合成中に研究した。
【０２９６】
化合物ＭＩＬ−８８Ａのナノ粒子を調製するために使用される方法は、１ｍｍｏｌの塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（２７０ｍｇ）および１ｍｍｏｌのフマル酸（１１２ｍｇ）を４．８ｍｌのＤＭＦに導入すること、ならびに０．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加することである。全体を、撹拌しながらまたは撹拌することなく、１５０℃で２時間加熱する。
【０２９７】
電子顕微鏡法は、図１１によって示される通り、撹拌しない場合に得られる粒子が、撹拌して得られた形態と異なる形態を有することを示す。よって、撹拌は、粒径の減少を引き起こすだけでなく、形態も変化させ、このことは固体の毒性に影響を与え得る。
ｅ）溶媒の影響、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
固体ＭＩＬ−８８Ａの合成は、一方では水中、他方ではメタノール中で実施した。１５ｍｌの溶媒（メタノールまたは脱イオン水）中の、塩化鉄（１ｍｍｏｌ）、フマル酸（１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、共溶媒として使用される不定量の酢酸と接触させて、撹拌することなく６５℃で２または４時間置く。得られた粒径を表９に列挙する。
【０２９８】
【表９】
0005410435.tif 000022
水中で得られるＭＩＬ−８８Ａ粒子は、メタノール中で得られるＭＩＬ−８８Ａ粒子よ
りも小さい。よって、合成中に使用される溶媒の性質は、粒径に強い影響を及ぼす。
実施例６Ｂ：ＭＩＬ−８８Ａ粒子のサイズの制御、４つのパラメーター：温度、反応時間、試薬の濃度およびモノカルボキシル化合物の添加の影響
ａ）モノカルボキシル添加物を用いないフマル酸鉄の合成
フマル酸鉄６水和物（ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）の５ｍｌの水溶液を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体に入れる。全体を、オートクレーブに、６５、１００または１５０℃の温度で、３０分〜３日の範囲の時間入れる。次に、得られた沈殿物を、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により回収する。これをオーブン中１００℃で乾燥させ、秤量して、合成収率を決定する。粒子直径は、準弾性光散乱法によって決定される。Ｘ線回折図形は、先に記載した通りに得られる。
【０２９９】
本発明者らは、ｉ）良好な結晶化（＋＋＋）、ｉｉ）１０００ｎｍ未満の直径（ナノ粒子）、ｉｉｉ）十分な収率（２５ｗｔ％超）およびｉｖ）酸化鉄がないことを同時に得るための最適動作条件（温度、反応時間）を見い出そうとした。
【０３００】
以下の表は、種々の合成中に得られた結果をまとめたものである。収率は、２５ｗｔ％未満である場合には不十分と見なされる。結晶化がないことは−、良好な結晶化は＋＋＋、不十分な結晶化は＋または＋＋によって示される。
【０３０１】
【表１０】
0005410435.tif 000023
６５℃で条件ｉ〜ｉｖを得るためには、反応を少なくとも１６時間続けるべきであり、それに対し、１００℃では６時間の反応で十分であるが、直径はより大きくなる（５００〜８００ｎｍ）。１５０℃では、結晶骨格の形成を損ねる酸化鉄の形成が反応の２時間以内に起こるため、必要条件ｉ〜ｉｖのすべてを組み合わせることは不可能である。
【０３０２】
最も微細な粒子（３００〜６００ｎｍ）の生成を可能にする最良の結果は、６５℃、１６時間の反応時間で得られた。
ｂ）超音波処理によるフマル酸鉄（ＭＩＬ８８Ａ）の合成
ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子は、水中で、フマル酸（Ｃ4Ｈ4Ｏ4、アクロス社（Ａｃｒｏｓ
）、９９％）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９７％）を使用して反応時間を（３０〜１２０分の間で）変更することにより、０℃における超音波処理によって合成した。
【０３０３】
２つの固体試薬を、精密天秤上で別々に検量し、次いで、溶媒（水）を、固体のそれぞれについて添加する：２００ｍｌフラスコ中の５．４ｇのＦｅＣｌ3＋蒸留水および２０
０ｍｌフラスコ中の２．３２ｇのフマル酸＋蒸留水。
【０３０４】
このようにして、塩化鉄（ＩＩＩ）およびフマル酸のそれぞれ濃度２７ｍｇ／ｍｌおよび１１．６ｍｇ／ｍｌの２つの溶液が得られる。フマル酸溶液を約１２０分間撹拌しなが
ら７０℃にして、生成物を溶解する。磁気撹拌器を使用して、塩化鉄を３０分間添加する。
【０３０５】
５ｍｌずつの溶液を２０ｍｌのガラスフラスコ（バイアル）中で混合する。バイアルを、０℃の音波処理浴（ラボ・モデルヌ社（Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ）ＴＫ５２Ｈ製造番号：１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ）内に、同時に３０〜１２０分間置く。
【０３０６】
得られた粒子のサイズ（光散乱（ナノサイザー）によって計測したもの）は、超音波処理時間にかかわらず、１マイクロメートル（１ミクロン）を超えていた。
今度は、合成の終わり（音波処理浴からの除去に相当）の１５分前に３０μｌの酢酸を添加して、第２の試験を実施した。粒子直径は、３０分の合成後、約５００ｎｍであり、６０分後、約８００ｎｍであり、次いで、９０分の合成後、１マイクロメートル（１ミクロン）を超えていた。
【０３０７】
酢酸（１酸）の添加は、鉄を配位するため、結晶成長の停止を引き起こし、鉄は別の鉄原子と結合することができない（第２のＣＯＯＨのため）。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子の生成を可能にする。
【０３０８】
なお一層微細な粒子を得ることを目的として、フマル酸および塩化鉄溶液の濃度を減少させ、他の条件は同じで、第３の試験を実施した。
濃度を２分の１に減少させることにより、添加物（酢酸）の不在下で、直径は１マイクロメートル（１ミクロン）より大きいままであった。しかしながら、濃度を１０分の１に減少させると、３０分の合成時間で約２００ｎｍのナノ粒子を得ることができた。
【０３０９】
反応温度を上昇させることは、粒子のサイズの増大をもたらすことに留意すべきである。例えば、濃度を１０分の１に低下させた場合、添加物の不在下で、０℃の代わりに２０℃で合成を３０分間行うと、直径は２００ｎｍから２４０ｎｍに増大する。いずれの場合も、合成時間の増大は粒径の増大につながる。
【０３１０】
よって、粒子のサイズを減少させることを可能にする最適動作条件（濃度、反応温度、反応時間、添加物の存在）がある。これらの粒子は、１マイクロメートル（１ミクロン）より、またはさらに約２００ｎｍよりも小さい（静脈内投与に適している）場合がある。
【０３１１】
これらの最適動作条件は、本発明のすべてのＭＯＦ固体に対し、経験的に決定され得る。
ＰＥＧをナノ粒子の表面上に移植するために、これらの最適合成条件（０℃、試薬の極希釈溶液から出発）を使用した。
Ｃ）ペグ化ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の調製
このように、ペグ化ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子（ＰＥＧで表面修飾されたもの）は、フマル酸（Ｃ4Ｈ4Ｏ4、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和
物（ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９７％）から出発し、水中で、０℃の超音波処理によって合成した。
【０３１２】
２つの固体試薬を、精密天秤上で別々に検量し、次いで、溶媒（水）を、固体のそれぞれについて添加する：２００ｍｌフラスコ中の０．５４ｇのＦｅＣｌ3＋蒸留水および２
００ｍｌフラスコ中の０．２３２ｇのフマル酸＋蒸留水。このようにして、塩化鉄（ＩＩＩ）およびフマル酸のそれぞれ濃度２．７ｍｇ／ｍｌおよび１．１６ｍｇ／ｍｌの２つの溶液が得られる。フマル酸溶液を約１２０分間撹拌しながら７０℃に維持して、生成物を溶解する。磁気撹拌器を使用して、塩化鉄を３０分間撹拌する。
【０３１３】
５ｍｌずつの溶液を２０ｍｌのガラスフラスコ（バイアル）中で混合する。バイアルを、音波処理浴（ラボ・モデルヌ社（Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ）ＴＫ５２Ｈ製造番号：１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ）内に同時に置く。３０分後、５ｍｇのモノメトキシポリ（エチレングリコール）１酸（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ、シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、モル質量５０００ｇ／ｍｏｌ）を添加する。超音波処理下でさらに９０分間、反応を続けさせる。
【０３１４】
ナノ粒子の直径（光散乱によって計測したもの）は２３０ｎｍであり、製造収率は５０％（重量で）であった。この例において、１酸ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨの添加も、鉄を配位するため、結晶成長の停止を引き起こし、鉄は別の鉄原子と結合することができない（第２のＣＯＯＨのため）。このように、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨは、より小さいナノ粒子の生成を可能にする。
実施例７：マイクロ波経路を介してＭＯＦ材料を合成する方法
多孔質ハイブリッド固体ナノ粒子を合成するための別の考えられる経路は、マイクロ波エネルギーを使用する。これは、ナノ粒子サイズを制御し、単分散のナノ粒子を得ることを可能にする。このように、最近、本発明者らは、韓国人のグループと共同で、サンファ
チョンら（Ｓｕｎｇ  Ｈｗａ  Ｊｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．），Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ（２００６），１９（１），１２１−１２４［３２］において記載されている通り、ＭＩＬ−１０１（Ｃｒ）カルボン酸クロムのマイクロ波合成を開発した。この合成は、極めて短い合成時間（１〜６０分）で、サイズ４０〜９０ｎｍの間のナノ粒子の生成を可能にした（図１２）。
【０３１５】
使用する合成法は次の通りである：４００ｍｇの硝酸クロム水和物（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）、１６６ｍｇのテレフタル酸（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）、０．２ｍｌの水中５ｍｏｌ／ｌのＨＦ溶液、および４．８ｍｌの脱イオン水を一緒に混合し、Ｔｅｆｌｏｎオートクレーブに導入する。全体をマイクロ波オーブン（Ｍａｒｓ−５）に入れ、２分かけて２１０℃に上昇させ、次いで、この温度で１〜６０分間維持する。次いで、得られた混合物を初回は多孔率１００μｍの濾紙で濾過して、再結晶したテレフタル酸を除去する。酸が濾紙上に残り、ＭＩＬ−１０１固体はフィルターを通過する。濾液を回収し、４０μｍフィルター上での濾過によってＭＩＬ−１０１固体を回収する。第２段階において、９５％エタノール中、１００℃で２０時間のソルボサーマル処理を行う。最終固体を冷却し、濾過除去し、脱イオン水で洗浄し、次いで、空気中１５０℃で乾燥させる。
ａ）ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）3］2・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ
＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
フッ素を用いないマイクロ波合成の条件は次の通りである：
９．７ｇのＦｅ（ＮＯ3）3・９Ｈ2Ｏ（２４ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）、９８％）、３．３８ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）の１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を、４０ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内に１８０℃で３０分間（電力６００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０３１６】
２００ｍｇの固体を、１００ｍｌの蒸留水に還流撹拌しながら３時間懸濁させて、孔内に残っている酸を除去する。次いで、１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０３１７】
光散乱によって計測される単分散の粒径は、４００ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）−ＮＨ2またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：
１３５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび９０ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１，４−ＢＤＣ、アルドリッチ社（
Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を、０．２５ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３５％；滴下添加）を加えた２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内に、４０秒の加熱ランプを用いて、６０℃で５分間（電力４００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、暗褐色固体を回収する。消費されなかった酸を除去するために、化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで、再度遠心分離する。
【０３１８】
分解を回避するために、化合物を湿性に保つ。
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、２７１ｎｍである。
【０３１９】
ラングミュア表面積＝２０４２．７０９１ｍ2／ｇ。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：
４０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび５３４ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（３ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１，４−ＢＤＣ、アルドリッチ社（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）、９９％）を２５ｍｌの無水エタノール（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内に、４０秒の加熱ランプを用いて、１００℃で５分間（電力８００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、暗褐色固体を回収する。消費されなかった酸を除去するために、化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで、再度遠心分離する。
【０３２０】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．０６９）は、１０６ｎｍである。
ｄ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：６７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・
６Ｈ2Ｏ、７５５ｍｇの２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸（２．５ｍｍ
ｏｌ、実施例１の合成Ｂ）を、２５ｍｌの無水エタノール（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））に分散させる。混合物を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内に、３０秒の加熱ランプを用いて、１００℃で５分間（電力４００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０３２１】
次いで固体を、真空下、２００℃で１５時間焼成する。
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．２０９）は、７８ｎｍである。ｅ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＯ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：１．３５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・
６Ｈ2Ｏおよび１．０５５ｍｇのニトロテレフタル酸（１０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（
Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）を２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内、９０秒の加熱ランプを用いて、１００℃で５分間（電力４００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
【０３２２】
光散乱によって計測される単分散の粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、４０８ｎｍである。
ｆ）ＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−（ＣＦ3）2−（Ｃ
Ｏ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：６７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・
６Ｈ2Ｏおよび７５５ｍｇの２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸（２．５
ｍｍｏｌ、合成Ｂ）を２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内、９０秒の加熱ランプを用いて、１００℃で２０分間（電力４００Ｗ）放置する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、淡黄色固体を回収する。次いで、化合物を、真空下、２５０℃で１５時間焼成する。
【０３２３】
光散乱によって計測される粒径（ＰＤＩ＝０．２４５）は、３３０ｎｍである。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（Ｃ4Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は次の通りである：２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、１１６ｍｇのフマル酸（１．０ｍｍｏｌ、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）を、３０ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｔｅｆｌｏｎ物体内、１分の加熱ランプを用いて、１００℃で２分間（電力１６００Ｗ）放置する。
【０３２４】
１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、固体を回収する。
２００ｍｇの生成物を１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、残っているフマル酸を交換する。１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により、水和固体を回収する。
【０３２５】
光散乱によって計測される単分散の粒径は、１２０ｎｍである。
実施例８：超音波処理経路を介してＭＯＦ材料を合成する方法
固体ＭＩＬ−８８Ａは、超音波処理経路を介し、０℃においていくつかの異なる反応時間（３０、６０、９０および１２０分）で合成される。
【０３２６】
合成は、フマル酸および塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物から出発して水中で実施する。２つの固体試薬を検量し、以下の表に示されている割合で別々に水に溶解する。フマル酸溶液を１２０分間撹拌しながら７０℃に維持して、生成物を溶解する。磁気撹拌器を使用して、塩化鉄を３０分間撹拌する。
【０３２７】
【表１１】
0005410435.tif 000024
上記２つの溶液を５ｍｌずつ２０ｍｌフラスコに添加する。合計８つのフラスコを調製する：
−反応が４つの合成時間：３０、６０、９０および１２０分間実施される４つのフラスコ、
−継続時間３０、６０、９０および１２０分の合成のそれぞれの終わり（超音波処理浴からの除去に相当する合成の終わり）の１５分前に酢酸（３０μｌ）が添加される４つのフラスコ。１酸（酢酸）の添加は、（ジカルボン酸であるフマル酸とは対照的に）２個の鉄原子が結合しないようにするため、結晶成長の停止を生じさせる。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子およびこれらの粒子のより安定な懸濁液の生成を可能にする（大きい粒子の沈降および粒子凝集を回避する）。
【０３２８】
８つのフラスコを、０℃の音波処理浴内に、同時に対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分）置く。
合成後、動的光散乱機（ＤＬＳ、ナノサイザー）を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから０．１ｍｌの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を１００００ｒｐｍにおいて０℃で１５分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバーに入れる。
使用した装置：
−音波処理浴：ラボ・モデルヌ社（Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ）ＴＫ５２Ｈ製造番号：１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ
−遠心分離機：ジョアン社（Ｊｏｕａｎ）ＭＲ１８１２
−ナノサイザー：Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４プラスＵＳＡ；マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）
粒径（Ｐ、ｎｍで）における変化を時間（ｔ、分で）の関数として図２８に表す。フマル酸の存在下における粒径の低下を観察することが可能である。
【０３２９】
酢酸の添加は、結晶化度の減少を生じさせ、これは短い時間でより顕著である。しかしながら、ＭＩＬ−８８Ａ相の特徴的な反射を区別することが可能である。これらの反射は、晶子のナノメートルサイズの結果として極めて広い。
【０３３０】
より長い合成時間では、酢酸を用いない合成とこの１酸の存在下で実施される合成との間で、結晶化度の有意差はない。
ＩＶ．得られたナノ粒子の特徴および特性
実施例９：カルボン酸鉄の分析および結晶学的データ
ａ）相ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）またはＦｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ2］・Ｈ2Ｏ
合成条件は次の通りである：
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ベンゼンジカルボン酸（１，４−ＢＤＣ）を５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に分散させ、全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
【０３３１】
その乾燥形態（乾燥、孔が空）、水和形態（Ｈ2Ｏ、孔内に水）、粗合成生成物（粗製
、孔内にＤＭＦ）の、およびブスルファンを含有する（形態Ｂｕ１およびＢｕ２）、異なる形態の軟質の相ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）のメッシュ・パラメーター：
【０３３２】
【表１２】
0005410435.tif 000025
図１８および図１９は、それぞれ、固体ＭＩＬ−５３の種々の形態のＸ線回折図形および水和化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の熱重量分析を表す。
【０３３３】
固体鉄ＭＩＬ−５３は、乾燥形態では孔構造が閉じている（真空による窒素の吸着）ため、２０ｍ2／ｇよりも大きい比表面積を有さない。
【０３３４】
【表１３】
0005410435.tif 000026
ｂ）相ＭＩＬ−８８ＡまたはＦｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ2Ｈ2−ＣＯ2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ
、Ｃｌ、ＯＨ）
合成条件は次の通りである：
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・５Ｈ2Ｏおよび１１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のフマル酸を５ｍｌの水に分散させる。全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１２時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
【０３３５】
【表１４】
0005410435.tif 000027
図２０は、乾燥および水和固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図形を表す。
【０３３６】
図２１は、水和化合物ＭＩＬ−８８Ａの熱重量分析を表す。
この化合物は、乾燥構造が多孔質ではないため、７７Ｋで窒素によりアクセス可能な（２０ｍ2／ｇより大きい）表面を有さない。
【０３３７】
【表１５】
0005410435.tif 000028
ｃ）ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）3］2・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ
＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
メッシュ・パラメーターは、ａ＝７．３１ナノメートル（７３．１オングストローム）およびＶ＝３９３立方ナノメートル（３９３０００立方オングストローム）、空間群Ｆｄ−３ｍ（２２７番）である。
【０３３８】
図２２は、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＸ線回折図形を表す。
この固体の比表面積（ラングミュア）は、ほぼ２９００ｍ2．ｇ-1である。図２３は、
固体ＭＩＬ−１００の７７Ｋでの窒素吸着等温線（Ｐｏ＝１０１３２５パスカル（１気圧））を表す。
【０３３９】
図２４は、水和化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（加熱速度５℃／分）の（空気中）熱重量分析を表す。
【０３４０】
【表１６】
0005410435.tif 000029
ｄ）相ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
合成条件は次の通りである：
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・５Ｈ2Ｏおよび２４９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ＢＤＣ酸を１０ｍｌのＤＭＦに分散させ、全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１００℃で１２時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
【０３４１】
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュ・パラメーター：ａ＝８．９０ナノメートル（８９．０オングストローム）およびＶ＝７０７立方ナノメートル（７０７０００立方オングストローム）、空間群Ｆｄ−３ｍ（２２７番）。
【０３４２】
図２５は、固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のＸ線回折図形（λＣｕ＝０．１５４０６ナノメートル（１．５４０６オングストローム））を表す。
孔の排出条件の最適化は進行中であるため、比表面積計測は利用できない。
【０３４３】
図２６は、水和化合物ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の（空気中）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を表す。
乾燥固体（Ｘ＝Ｆ）の理論上の組成は次の通りである：Ｆｅ２４．２％、Ｃ４１．４％、Ｆ２．７％、Ｈ１．７％。
実施例１０：固体の柔軟性の実証
ここでは、２種類の軟質の固体が関係する。第１に、ＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−６９として知られる、それぞれ式Ｆｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ2］およびＦｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−Ｃ10Ｈ6−ＣＯ2］の多孔質のカルボン酸金属は、シー  セールら（Ｃ．Ｓｅｒ
ｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１３５１９［２６］およびティー  ロワゾーら（Ｔ．Ｌｏｉｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．）Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，８，７６５［２７］において記載されている通り、ジカルボン酸官能基を介して結合している８面体鎖から形成され、１次元の多孔質骨格となる。室温では、固体は水和され、孔は閉じており、これらの材料に有機溶媒が含浸されると、孔が開き、実質的な多孔率（約０．８〜１．２ナノメートル（８〜１２オングストローム））が利用可能になる。水和形態と膨張形態との間のメッシュ体積の変動は、４０％〜１１０％の間の範囲である。
【０３４４】
添付の図７に表されているように、この現象は完全に可逆である。孔の開口はまた、溶媒の性質によって決まる（図７）。これは、吸着物のサイズに対する構造の幾何学的適合だけでなく、吸着分子と骨格との間の相互作用の最適化も反映している。
【０３４５】
第２の部類の軟質のハイブリッド固体は、ＭＩＬ−８８として知られている。これらの化合物は、８面体鉄３量体、すなわち、中心の酸素および鉄原子を対で結合している６個のカルボン酸官能基によって結合された３個の鉄原子から構築され、各鉄原子に配位された末端の水分子は、次いで、金属の８面体配位を完成させる。次いで、これらの３量体は、シー  セールら（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，６２８６［２８］およびシー  セールら（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ
ａｌ．），Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２００６，２８４−２８６［２９］において記載されている通り、脂肪族または芳香族ジカルボン酸によって一緒に結合して、固体ＭＩＬ−８８Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＭＩＬ−８９形態（−Ａはフマル酸の場合、−Ｂはテレフタル酸の場合、−Ｃは２，６−ナフタレンジカルボン酸の場合、−Ｄは４，４’−ビフェニルジカルボン酸の場合、およびＭＩＬ−８９はトランス，トランス−ムコン酸の場合）を形成する。
【０３４６】
Ｘ線回折によるこれらの固体の挙動の研究により、これらの化合物が柔軟であり、その乾燥形態とその溶媒和形態との間ではかなりの「呼吸」振幅があることを証明することができた。これは、シー  セールら（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１５，１８２８［３０］において記載されている通り、有機スペーサーの性質に応じて、８５％〜２３０％の間のメッシュ体積変動をもたらす（図８）。本発明者らは、乾燥形態は使用されるカルボン酸配位子にかかわらずある程度同一の孔（トンネル）サイズを有する多孔質ではないことに留意した。他方で、液相におけるハイブリッド固体の膨張は、有機スペーサーの長さによって決まる。よって、膨張形態における３量体間の距離は、フマル酸を用いる（ＭＩＬ−８８Ａ）１．３８ナノメートル（１３．８オングストローム）からビフェニル配位子を用いる（ＭＩＬ−８８Ｄ）２．０５ナノメートル（２０．５オングストローム）となる。よって、膨張形態の孔径は、０．７ナノメートル（７オングストローム）（ＭＩＬ−８８Ａ）〜１．６ナノメートル（１６オングストローム）（ＭＩＬ−８８Ｄ）の間の範囲である。膨張は、図９において水の存在下における固体ＭＩＬ−８８Ａの例によって示されている通り可逆であり、また、シー  セールら（Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１６２７３−１６２７８［３１］において記載されている通り、使用される溶媒の性質によって決まる。呼吸は、呼吸中に明らかな結合の切断をせずに、継続的に行われる。その上、室温に戻すと、分解によって固体は再度膨張し、呼吸の可逆的性質を裏付けている。
【０３４７】
この柔軟性をどのように説明できるだろうか。まず、固体ＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−
６９の場合、これらの固体はジカルボン酸架橋を介して結合している８面体鎖から形成されており（図１０ａ）、金属中心に結合しているカルボン酸官能基と無機鎖の軸との間の角度の検査が極めて意義深い。カルボン酸配位子が呼吸中に平坦なままである場合、配位子は鎖の軸の周囲を数度旋回し、それにより、構造にその孔の開口を変えさせる。すべては、カルボン酸官能基の軸Ｏ−Ｏが、芳香環の周囲におけるカルボン酸のＣ−Ｃ結合の回転とともに球体関節として作用し、収縮による拘束を緩和させたかのごとく行われる。化合物ＭＩＬ−８８およびＭＩＬ−８９に関しては状況が異なる（図１０ａおよびｃ）。具体的には、本発明者らが構造の構成要素である３量体間の配列を注意深く見た場合、各３量体は、下３個、上３個の６個の他の３量体とジカルボン酸を介して結合しており、これは、３量体の両錐ケージの形成につながる。これらのケージ内で、３量体間の結合は、軸ｃに沿ってのみ為され、面（ａｂ）内にいかなる結合もないことが、柔軟性の原因である。具体的には、溶媒が材料に挿入されると、ケージは変形し、３量体の軸ｃに沿った接近ならびに方向ａおよびｂへの距離の広がりが伴い、これがケージの容積の全体的増加を引き起こす（図１０）。最終的には、これらのハイブリッド固体の柔軟性は注目に値するものとなるが、いくつかのポリマーの柔軟性に匹敵する。主な差異は、ハイブリッド固体、無定形であるポリマーの結晶化度に関するものである。最後に、ポリマーとは対照的に、ハイブリッド固体においては膨張が異方的に行われる。
実施例１１：本発明のカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の緩和能計測
この例において、緩和能は、フマル酸鉄（ＩＩＩ）ＦｅＴＣＦ  ＭＩＬ−８８Ａについて計測する。
ａ）フマル酸鉄（ＩＩＩ）の調製
４．８ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および０．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ中の塩化鉄（１ｍｍｏｌ）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ容器内に金属物体とともに入れ、１５０℃で２時間加熱する。次いで、金属ボンベを水中で直ちに冷却する。得られた固体を、１００００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により回収する。孔内に残っている溶媒を除去するために、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの水に撹拌しながら終夜懸濁させ、次いで、遠心分離（１００００ｒｐｍで１０分間）により回収する。２１０ｎｍのナノ粒子が得られる。
ｂ）ナノ粒子の緩和能の計測
５９ｍｇ／ｍｌのナノ粒子濃度を得るために、サイズ２１０ｎｍのフマル酸鉄（ＩＩＩ）粒子ＦｅＴＣＦ  ＭＩＬ−８８Ａを、５重量％のグルコースを含有する水に分散させる。
【０３４８】
垂直磁気分光計（ブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ））を使用して、粒子のない媒質の緩和時間Ｔｉ（ｉ＝１．２）および鉄濃度（ｍＭで）の関数としての緩和時間Ｔｉｃを計測することにより、緩和能ｒ１およびｒ２を９．４Ｔで評価した。
【０３４９】
２０℃において：
−横緩和能ｒ２は８．６ｍＭ．ｓ-1である。
−縦緩和能ｒ１は０．１２ｍＭ．ｓ-1である。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子のインビボ画像
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）実験は、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ（登録商標：ブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）、［ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）所在］）によって誘導され、勾配系（３６０ｍＴ／ｍ）が装備された７Ｔホウ素水平磁石（オックスフォード大学（Ｏｘｆｏｒｄ）［英国（ＵＫ）所在］）を使用して、３００ＭＨｚで実施した。
【０３５０】
雌ウィスター系ラットに、２００ｍｇ／ｋｇの用量のＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）ナノ粒子（その合成については先に記載した）を注射した。
各ラットを、注射の３０分後にイソフルランの過量摂取によって屠殺し、次いで、直径６０ｍｍのループギャップコイルが装備されたプローブに導入した。迅速な空間的位置決
め後、一連のプロトン密度強調画像を各動物について収集する：ＲＡＲＥ系列［ＴＲ／ＴＥ＝１７８１．２１／８．８ｍｓ；レア・ファクター（ｒａｒｅ  ｆａｃｔｏｒ）＝４；４つの平均；１ｍｍの連続スライス３９枚；ＦＯＶ７０×７０ｍｍ；取得マトリックス３８４×３８４；再構築マトリックス５１２×５１２；面における解像度１３６ｍ×１３６ｍ；実験時間８分３２秒］およびＦＬＡＳＨ系列［ＴＲ／ＴＥ＝５６４．４／６．７ｍｓ；２つの平均；１ｍｍの連続スライス３９枚；ＦＯＶ７０×７０ｍｍ；取得マトリックス３８４×３８４；再構築マトリックス５１２×５１２；面における解像度１３６ｍ×１３６ｍ；実験時間７分１３秒］。
【０３５１】
４枚のスライスを各関心領域（肝臓および脾臓）において分析した。さらに、各臓器について、ＲＩの平均値を算出し、背部筋肉に対応する領域に対して正規化した。ＭＲＩによって得られた結果は、ナノ粒子の注射が、２つの研究した臓器、肝臓および脾臓における大きなコントラスト差につながることを明確に示す。その上、２つの系列ＦＬＡＳＨおよびＲＡＲＥは、ナノ粒子を注射されたラットの臓器が、未処置のラットの臓器よりも暗く見えることを示す。カルボン酸鉄ナノ粒子の良好なインビボ検出は、該ナノ粒子を磁気共鳴画像の対象候補とする。
ｄ）ナノ粒子ＭＩＬ−８８Ａのインビトロ画像
各種のナノ粒子について、それらを水−５％グルコース溶液（Ｃ：１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０ｍｇ／ｍｌ）に懸濁させることにより、異なる濃度を含有する６つの試料を調製した。
【０３５２】
ＭＲＩ実験は、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ（ブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）［ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）所在］）によって誘導される９．４Ｔ水平ホウ素磁石（オックスフォード大学（Ｏｘｆｏｒｄ）［英国（ＵＫ）所在］）を使用して実施する。緩和時間Ｔ１およびＴ２を測定するために、「スピン・エコー」画像実験を使用する（ＦＯＶ１５×１５ｍｍ；スライス厚：１ｍｍ；取得マトリックス３２×３２）。Ｔ１は、飽和による回復の方法（スピン・エコー系列：ＴＥ＝１０ｍｓ  ＴＲ＝４０００、２０００、１０００、５００、２００、１００ｍｓ）に従って、Ｔ２は、カー・パーセル・マイボーム・ギル法（ＲＡＲＥ系列：８および８のレア・ファクターを有するエコー画像；ＴＲ／ＴＥ＝１５０００／８ｍｓ）に従って測定する。造影剤の試料をチューブに導入する。Ｔ１およびＴ２の計測を実施し、６分未満の総取得時間が生じる。所与の磁場に対する各種のナノ粒子の緩和能は、緩和の程度を生成物の濃度の関数として表す線の傾斜によって示される。
【０３５３】
ＭＯＦナノ粒子の良好な検出は、該ナノ粒子を造影剤としての良好な候補とする。造影剤の効能は、磁場が印加された場合の、その緩和能および周囲媒質中の水のプロトンの緩和時間を変更するその能力と直接的に関連している。金属の第１および第２の配位圏における水分子の量および可動性が大きくなるほど、緩和能が大きくなる。よって、ＭＯＦナノ粒子は、常磁性鉄原子だけでなく、多数の水分子と相互接続している多孔質構造も有する。表１６は、９．４Ｔの磁場を用いて得られたフマル酸鉄ナノ粒子の緩和能の値を列挙するものである。ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の緩和能の値ｒ１およびｒ２は、それぞれ、インビボ使用に十分な、約１ｓ-1．Ｍ-1および１００ｓ-1．ｍＭ-1である（ロックら（Ｒｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ），Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  １１０，５４０３−５４１１，１９９９を参照）。緩和能の値は、鉄含有量だけでなく、ナノ粒子のサイズとも関係がある。ペグ化ナノ粒子（その表面がＰＥＧつまりポリエチレングリコールで修飾されている）は、より小さい緩和能ｒ１を有するが、非ペグ化材料と等しいまたはそれよりわずかに高いｒ２値を有する。ＰＥＧコーティングは、一方で粒径を増大させ、他方でその凝集する能力を減少させるという２つの逆の作用によって、緩和能を変更し得る。
【０３５４】
【表１７】
0005410435.tif 000030
実施例１２：カルボン酸鉄（ＩＩＩ）の毒性のインビボ試験
ａ）試験されるカルボン酸鉄
下記の２つのカルボン酸鉄固体（実施例１の手順に従って合成したもの）をそれぞれ試験する。
【０３５５】
−組成Ｆｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ2Ｈ2−ＣＯ2］3・ＯＨ・ｎＨ2ＯのＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）
−組成Ｆｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ6（ＣＨ3）4−ＣＯ2］3・ＯＨ・ｎＨ2ＯのＭＩＬ−８８Ｂｔ（Ｆｅ）
ｂ）毒性試験
急性インビボ毒性の研究は、４週齢の雌ウィスター系ラット（約１２５ｇ）に対し、０．５ｍｌの５％グルコース溶液に懸濁させた漸増用量（５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ）のＭＩＬ−８８Ａ（２１０ｎｍ）およびＭＩＬ−８８Ｂｔ（１００ｎｍ）ナノ粒子をラットに静脈注射することによって実施する。
【０３５６】
ナノ粒子は、この媒質中で安定である。
粒子濃度が最高（２００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／０．５ｍｌ）になると、これらの懸濁液の安定時間は数分に減少する。このため、試料はナノ粒子懸濁液を穏やかに撹拌しながら抜き取る。ラットに注射可能な最大体積は０．５ｍｌであるため、２００ｍｇ／ｋｇよりも高用量を投与することは不可能であった。
【０３５７】
試験７日後に毒性の主な兆候が観察されないことを鑑みると、結果は有望である。アルブミン、コレステロールおよびアミノ基転移酵素（ＡＳＡＴ／ＡＬＡＴ）についての血清値は試験７日後にいかなる有意な変動も示さず、体重に対する臓器の重量は有意に変動しない（表７）。
【０３５８】
【表１８】
0005410435.tif 000031
肝臓の組織切片をプルースト染色法（青色の鉄）によって観察し、図１３に提示する。組織切片は、肝臓内における鉄の蓄積を示す。体内におけるこれらの固体の長期的効果についてより綿密な研究を実施することが必要ではあるが、これらの結果は極めて有望であり、これらの材料について生物医学的応用を想定することを可能にする。
【０３５９】
急性および亜急性毒性研究を、より綿密に実施した。
実験に使用される動物は、体重１６１．３６±１６．１ｇの４週齢の雌ウィスター系ラットである。
【０３６０】
試験はすべて、温度および湿度条件下、薬科大学の動物舎内で、動物を動物舎に適合させた３日後に実施した（３日）。
急性毒性試験では、無作為に選択されてイソフルランで麻酔をかけられた、８匹ずつのラット４群（それぞれ、１日、１週、１か月および３か月目）に対して、材料ＭＩＬ−８
８Ａ（１５０および５００ｎｍ）、ＭＩＬ−８８Ｂｔ（５０および１４０ｎｍ）または５％グルコース（対照群）の単回頸静脈注射を実施する。
【０３６１】
動物の重量および挙動における変化をモニターした。
イソフルランによる麻酔下における頸静脈からの血液試料は、異なる時間：１および３日、１および２週、１、２および３か月目にも採取した。血清を単離して、ＩＬ−６（インターロイキン６）、アルブミン、血清Ｆｅ、ＰＡＳ、ＧＧＴ、ビリルビン、コレステロールおよびアミノ基転移酵素等の血清パラメーターを計測した。
【０３６２】
その上、各群の動物を、１日、１週、１および３か月後にそれぞれ屠殺した。動物にイソフルランで麻酔をかけ、次いで、脾臓、腎臓、肝臓および心臓を取り出し、組織学的研究のために保存した。シトクロムＰ４５０の活性化を計測するために、４つの肝臓を使用してミクロソーム抽出も実施した。
【０３６３】
亜急性毒性試験では、１日当たり１回の頸静脈注射を、無作為に異なる群に分配された２６匹のラットに対して４日連続で実施し、ここで、動物を５または１０日後に屠殺する。
【０３６４】
隔離された動物の体重の変化およびその摂食行動（消費された水および食餌の量の計測）をモニターした。尿および排泄物も回収した。
頸静脈からの血液試料は、異なる群のラットについても、３および５日目ならびに８および１０日目に採取した。血液に急性毒性試験の場合と同じ処置を施し、得られた血清を同じ分析の対象とする。
【０３６５】
５および１０日目の屠殺日に、イソフルランで動物に麻酔をかけ、次いで、脾臓、腎臓、肝臓、心臓および肺を取り出し、急性毒性試験の場合と同じ手法で処置する。
ｃ）結果
動物の体重変化：
種々の群の体重変化を比較する目的で、動物を毎日秤量した。各日についておよびこれらの群のそれぞれにおいて平均を決定した。
【０３６６】
亜急性毒性試験では、グルコース群で観察される体重増加は材料を投与した場合にわずかに減少する。この変動は、投与される用量が高くなるほど、明白となる。
急性毒性研究は、材料ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔの投与が、時間に伴う体重における有意な変動を生じさせないことを示す。
水および食餌の消費における変化：
亜急性毒性において、対照群および２５ｍｇ／ｋｇの注射を受けた群について、変化は全体的に同様である。より顕著な差異は、より高用量を受けた、研究中における食餌のより少ない消費を特徴とする群において観察される。この観察は、体重変化について得られた結果によって裏付けられ、それらと完全に一致するものである。
取り出された臓器の重量の比較：
亜急性毒性結果：種々の群について、脾臓、腎臓および心臓の重量の間に有意差は現れない。肺の重量は、５日目および１０日目にわずかに増加しているように思われる。
【０３６７】
急性毒性：脾臓の重量の増加は、投与後最大１週間で観察され、ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔについてそれぞれ１および３か月目には正常に戻る。肝重量は、材料が注射された際に実質的に増加し、これが肝臓内における鉄の蓄積におそらく反映される。ＭＩＬ−８８Ａについては３か月後に状況が正常に戻るが、ＭＩＬ−８８Ｂｔについては戻らず、重量は高いままであることが観察される。
ミクロソーム懸濁液中におけるシトクロムＰ４５０アッセイ：
シトクロムＰ４５０は、外因性分子の分解に高度に関与している滑面小胞体の内面に関連する酵素である。この酵素は、極めて低い基質特異性を有し、薬剤等の新たに合成された化合物の転換を触媒することができる。大半のＰ４５０シトクロムは、種々の生体異物によって転写レベルで誘導または抑制され得、これは、多くの場合、薬剤の副作用の原因となる。この酵素をアッセイすることにより、該酵素が活性化しまたはその活性を阻害する場合に、使用されたＭＯＦ材料がシトクロムＰ４５０によって代謝されるかを決定することが可能である。
【０３６８】
シトクロムの量は、各試料に含有されるタンパク質の総量と関係がある状態でのみ解釈され得る。試料に含有されるタンパク質のアッセイは、ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ）によって供給されるＢＣＡキット（バッチ番号ＨＩ１０６０９６）を利用して実施した。この方法は、アルカリ性媒質中のタンパク質によるＣｕ2+からＣｕ+への還元と、ビシンコニン
酸（ＢＣＡ）を含有する試薬を利用する、Ｃｕ+カチオンの極めて感受性が高くかつ選択
的な比色検出とを組み合わせたものである。
【０３６９】
シトクロム濃度とタンパク質の総量との間の関係は、ｍｏｌ．ｇ-1で表現されるシトクロム活性を示す。急性毒性結果は、陰性対照群（グルコースを受けた群）と、Ｃｙｐ４５０によって代謝されない材料である「ＭＩＬ−８８Ａ」群との間には、活性における大きな差異がないことを示す。材料ＭＩＬ−８８Ｂｔも、Ｃｙｐ４５０によって代謝されないように思われる。
血清中におけるインターロイキン６のアッセイ：
インターロイキン６（ＩＬ−６）は、宿主防御、免疫応答、神経細胞機能および造血において重要な役割を果たす多機能性サイトカインである。血清中におけるＩＬ−６レベルの上昇は、例えば、ウイルスおよび細菌感染症、外傷、自己免疫疾患、炎症または癌の間に観察されている。
【０３７０】
この研究の目的は、カルボン酸鉄ナノ粒子の投与後に炎症反応があるかを測定することである。このように、ＩＬ−６のレベルが対照群（グルコースの注射、よって注射による局所炎症反応）に対して増加しているかを見ることが可能である。
【０３７１】
アッセイは、アール  アンド  ディー・システムズ・ラボラトリーズ社（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によって供給される「Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ、ラットＩＬ−６」キットを使用して実施した。
【０３７２】
亜急性毒性結果：変動は有意ではない。種々の群を隔離して対照群（グルコース）と比較した場合、観察された血漿レベルの上昇（ＩＬ−６産生の活性化）は、注射による現象であり、局所炎症を引き起こすと思われる。
【０３７３】
急性毒性結果：変動は有意ではなく、亜急性毒性の場合と同じ結論につながる。
血清パラメーターのアッセイ：
アッセイはすべて、自動装置を使用して実施した。数個の主要パラメーターを測定して、肝臓へのナノ粒子の注射の結果、アミノ基転移酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ、つまりＡＬＡＴおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、つまりＡＳＡＴ）、アルカリホスファターゼ（ＰＡＳ）、γ−グルタミン酸トランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、ビリルビン、コレステロール、アルブミンおよび血清鉄のレベルを評価した。
【０３７４】
その結果は、ビリルビン（２μｍｏｌ／Ｌ未満）およびγ−グルタミン酸トランスフェラーゼ（２ＩＵ／Ｌ未満）のレベルと同様に、ＡＬＡＴの血清レベルが全く正常であることを示す。
【０３７５】
血清アルブミンレベルは、２つの材料について注射の初日後にわずかに減少しており、これは、注射による局所炎症過程および先に観察されたＩＬ−６の増大と一致している。３日後、レベルは正常に戻る。
【０３７６】
ＡＳＡＴの血清レベルは、注射の１日後に上昇し、これは細胞崩壊過程を示し得る。しかしながら、ナノ粒子の投与の３日後、値は正常に戻る。同様に、アルカリホスファターゼは１日後に上昇し、細胞崩壊過程を示すが、３日後に状況は正常に戻る。３日後に正常に戻るということは、永続的な細胞崩壊過程ではなく過渡的なものであることを示す。したがって、細胞機能の喪失はない。
【０３７７】
コレステロールレベルは正常である。
血清鉄レベルは、対照群と比較して低下し、これはＭＩＬ−８８Ａ群ではさらに顕著である。これは、ナノ粒子による血清鉄の錯体形成によって説明される可能性がある。投与の３日後に、状況は正常に戻る。
【０３７８】
１週間目に血清パラメーターもアッセイしたところ、これらの結果から、血清鉄に関しては３つの群の間にもはやいかなる差異もなく、ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔで処置したラットは、対照群の血清鉄濃度に匹敵する血清鉄濃度を回復した。その上、他の血清パラメーターのレベルに関しては、対照群と比較して有意な差異はない。
組織切片：
クライオスタット内で５μｍ厚の組織切片を作製し、脱水し、染色する（ヘマトキシリン／エオジン染色法、次いでプルースト・ブルー染色法：鉄の青色着色）。
【０３７９】
組織切片を観察することにより、材料の化合物の排出経路、または、心臓を対照として使用し、いくつかの臓器：肝臓、腎臓、脾臓および肺におけるその貯蔵を決定することが可能である。
【０３８０】
急性毒性結果：肝臓組織切片は、材料の注射後、肝臓内における鉄の蓄積を示し、固体ＭＩＬ−８８Ａではより高い。該材料は、分解されていないナノ粒子の形態であるように思われる。蓄積は、材料ＭＩＬ−８８Ｂｔではより小さく、これは、肝臓への取り込みがより少ないか、または貯蔵鉄がより迅速に再使用されることを意味し得る。１および３か月後、脾臓および肝臓内の鉄含有量は正常に戻る。
注射された懸濁液中および臓器内における鉄のアッセイ：
動物に注射されたＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔの懸濁液に含有される鉄のアッセイは、酸化鉄を濃硫酸に溶解し、第２鉄イオンをアスコルビン酸で第１鉄イオンに還元した後、ビピリジンを用いる第１鉄イオンの特異的比色分析（赤色錯体の形成）による、５２０ｎｍの波長での紫外可視分光光度法によって実施する。
【０３８１】
臓器内における鉄のアッセイは、試験する臓器を破砕した後に、先に説明した懸濁液の鉄アッセイと同じ手法で実施する。このアッセイは、材料の化合物の排出経路または、心臓を対照として使用し、いくつかの臓器：肝臓、腎臓、脾臓および肺におけるその貯蔵を決定することを可能にする。
ｄ）結論
毒性試験中、動物の微細な観察は、注射された材料の有害性の明らかな兆候を露呈しなかった。具体的には、動物は全く正常な挙動を維持した。研究中、亜急性毒性研究についての体重増加は対照群より小さいにもかかわらず、より高用量の連続投与におそらく関連して、動物は対照群と比較して体重がよく増えた。水の消費量は、亜急性毒性試験中、全体として正常なままである。
【０３８２】
シトクロムＰ−４５０アッセイは、シトクロムＰ−４５０の活性状態を長期にわたって
観察することを可能にした。このシトクロムは、いくつかの生体異物を代謝するその能力で知られている。研究は、活性レベルが、増減はしやすいが、フェノバルビタール、シトクロムＰ−４５０活性剤の注射を受けた対照ラットおいて観察される値を下回ったままであることを示し、このことは、材料がＣｙｐ４５０経路を介して代謝されず、高極性のジカルボン酸配位子と一致することを示している。
【０３８３】
結果は極めて有望であり、相補的な毒性研究は実施しなければならないが、材料ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔが重篤な毒性のいかなる兆候も生じさせないことを既に示している。封入することが難しく、優れた治療可能性がある薬剤を方向付けすることにより、これらの材料によって提供される利益をもたらすために、体内におけるナノ粒子の運命および影響は研究過程にある。異なる構造および／または組成の他のナノベクターを用いる同様の研究も進行中である。
実施例１３：ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子のインビトロ分解
ａ）研究番号１
ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の分解は、２次元で撹拌しながら、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中、３７℃におけるそのインキュベーション中に研究した。ナノ粒子の濃度は５０μｇ／ｍｌであった。種々のインキュベーション時間後、ナノ粒子懸濁液を遠心分離した（１００００ｒｐｍ、１５分、０℃）。ナノ粒子の分解によって遊離されたフマル酸を、上清中、逆相ＨＰＬＣにより、分光光度検出（λ＝２１０ｎｍ）を利用して定量化した。本発明者らは、逆相Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｃｏｌｕｍｎ（登録商標）（５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、部品番号ＷＡＴ０４６９８０、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ））を使用した。移動相は、メタノール（２５容量％）（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＰＬＣ等級）および１０ｍＭのリン酸（７５容量％）（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＰＬＣ等級）の混合物であった。移動相の流速は０．５ｍｌ・ｍｉｎ-1であり、カラム温度は２５℃であった。注入容量は１０μＬであった。システムをフマル酸の標準溶液で較正した。この生成物の保持時間は、約２分であった。
【０３８４】
本発明者らは、２日間のインキュベーション後に、ナノ粒子組成物に含まれるフマル酸の総量の約８８％が放出されたのを観察した。図３４は、固体ＭＩＬ−８８Ａからのフマル酸の放出を、時間ｔ（日で）の関数として百分率（％）で表す。全分解（１００％のフマル酸が放出されること）は、３週間のインキュベーション後に観察された。
ｂ）研究番号２
材料ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏ（１５０および５００ｎｍ）の分解は、３７℃において、２次元で撹拌しながら、ｐＨ７．４のＰＢＳ溶液中、ナノ粒子の懸濁液（５０ｍｇ／ｍｌ）を使用して研究した。種々の時間に、遠心分離（０℃で１００００ｒｐｍ／１０分）によって上清を回収し、放出されたフマル酸の量をＨＰＬＣ（逆相、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）５０１ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ（商標）７１７プラスオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ（商標）４８６検出器およびλ＝２１０ｎｍにおける紫外可視分光光度計）によって測定する。Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム（５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、部品番号ＷＡＴ０４６９８０、ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ））を使用する。移動相は、メタノール（２５容量％）（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＰＬＣ等級）および１０ｍＭのリン酸（７５容量％）（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＰＬＣ等級）の混合物である。流速は０．５ｍｌ・ｍｉｎ-1であり、カラム温度は２５℃である。注入容量は１０μＬである。
【０３８５】
フマル酸の保持時間は２分である。フマル酸濃度は、標準物質による較正曲線を使用して決定する。
２日間のインキュベーション後にナノ粒子のフマル酸の総量の８８％が放出され、９日後に約９６％が放出される。全分解は、３週間の試験後に生じる。
Ｖ．対象分子が充填されたナノ粒子
実施例１４：活性成分：ブスルファンが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメチルスルホネート）は、癌を治療するための若干の治療的価値があるアルキルスルホネートクラスのアルキル化剤である。ブスルファンは、造血幹細胞の自己移植または同種移植前に「高用量」化学療法プロトコールで処方され、全身照射の優れた代替物を構成し、結果として小児科において特に関心高い。しかしながら、ブスルファンは主として肝臓によって取り込まれるため、高い毒性を有し、そのため、輸送系を開発することに関心が持たれている。
【０３８６】
これまでに試験されたブスルファン放出系は、その封入に関して真の難題を提起している。リポソームを用いて得られる最大充填量は、０．５％（重量で）を超えない。生分解性ポリマーの使用がより適していることが立証されたが、ブスルファンの封入の程度は、ポリ（アルキルシアノアクリレート）ベースのナノ粒子中におけるブスルファンの５％（重量で）を超えない。
【０３８７】
この例において、ブスルファンは、本発明の種々のカルボン酸鉄（ＩＩＩ）、特に、材料ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９およびＭＩＬ−１００に組み込まれる。ａ）ＭＩＬ−５３カルボン酸鉄の調製
ＭＩＬ−５３固体は、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）、１６６ｍｇの１，４−ジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）および５ｍｌのジメチルホルムアミド（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）から合成される。全体を、Ｐａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入し、次いで１５０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０３８８】
次いで、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、６．２マイクロメートル（６．２ミクロン）である。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ａカルボン酸鉄の調製
材料ＭＩＬ−８８Ａを得るために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）、５ｍｌのジメチルホルムアミド（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９８％）中の１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）を一緒に混合し、０．４ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨを添加する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入し、次いで１００℃で１５時間加熱する。室温に冷却後、濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０３８９】
２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌しながら１５時間懸濁させて、孔内に存在する残留溶媒を除去する。次いで、濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、２．６マイクロメートル（２．６ミクロン）である。
ｃ）ＭＩＬ−８９カルボン酸鉄の調製
２４０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ）および１４０ｍｇのムコン酸（１ｍｍｏｌ）を９ｍｌのメタノールに添加する。次いで、０．３５ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を１ｍｌのメタノールにゆっくり添加する。全体をＴｅｆｌｏｎ容器内に金属物体とともに入れ、１５０℃で６時間加熱する。次いで、金属ボンベを水中で直ちに冷却する。得られた固体を、５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により回収する。孔内に残っている溶媒を除去するために、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの水に撹拌しながら終夜懸濁させ、次
いで、遠心分離（５０００ｒｐｍ、１０分間）により回収する。
【０３９０】
光散乱による粒径計測は、１．１マイクロメートル（１．１ミクロン）のナノ粒子の２つの集合を示す。
ｄ）ＭＩＬ−１００カルボン酸鉄の調製
ＭＩＬ−１００の合成は、３ｍｌの蒸留水中の５６ｍｇの鉄金属（１ｍｍｏｌ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および２１０ｍｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；１ｍｍｏｌ；アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％）から出発し、これに０．４ｍｌのフッ化水素酸（ＨＦ；５Ｍ）および０．６ｍｌの２Ｎ硝酸を添加して実施する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属物体（オートクレーブ）に入れたＴｅｆｌｏｎ物体に導入する。全体を、１２時間の加熱ランプ（２５〜１５０℃）を用いて１５０℃で６日間、および２４時間の冷却ランプを用いて加熱する。濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０３９１】
２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に撹拌および還流しながら３時間懸濁させて、孔内に存在する残留酸を除去する。次いで、熱いうちに濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、１．７マイクロメートル（１．７ミクロン）である。
ｅ）カルボン酸鉄へのブスルファンの導入
材料の孔へのブスルファンの挿入は、薬剤を溶媒中におけるその飽和の１００％または８０％と等しい濃度で含有する２．５ｍｌの溶液に、２５ｍｇの脱水固体を懸濁させ、全体を室温で１６時間撹拌することによる吸着によって実施する。次いで、遠心分離（２０℃、５０００ｒｐｍ、１５分）により粒子を回収する。ペレットを、一定重量が得られるまで乾燥（１次真空１３３．３２２パスカル（１水銀柱ミリメートル）下における蒸発、７２時間）させる。多孔質固体内に存在するブスルファンの定量化は、放射性計数（3Ｈ
−ブスルファン）、熱重量分析（ＴＧＡ）および元素分析によって実施する。
【０３９２】
含浸用に選択される溶媒は、ブスルファンが測定可能な溶解性を有する溶媒（アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、炭酸ジメチル）である（表１８）。
【０３９３】
【表１９】
0005410435.tif 000032
材料ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９およびＭＩＬ−１００へのブスルフ
ァンの導入の第１の試験を、表１９に列挙する。
【０３９４】
【表２０】
0005410435.tif 000033
得られるブスルファン充填容量は大きく、ＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−１００中にそれぞれ薬剤を含有する水和固体が最大１２２および１５３ｍｇ／ｇである（表１０）。出発固体は、それぞれ、７．３および４４．５重量％の水を含有する。
【０３９５】
乾燥固体の含有量に対する含有量を考慮すると、貯蔵容量は活性成分の２５重量％を超えており、これは、リポソームを用いて得られる貯蔵容量の６０倍、最良のポリマーベースの系を用いて得られる貯蔵容量の４倍上回っている。
【０３９６】
【表２１】
0005410435.tif 000034
これらの結果は極めて励みになるものであり、封入の程度をさらに増大させるために、含浸条件の最適化は進行中である。ハイブリッド固体の孔の開口は、孔内の活性成分の含有量によって決まるため、ＭＩＬ−５３またはＭＩＬ−８８型の軟質のハイブリッド固体中に吸着される量は、Ｘ線回折によって定性的にモニターされ得る（図１４）ことも指摘されている。
【０３９７】
ブスルファンの封入は、次のものを試験することによって最適化できる。
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−昇華による封入
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい孔容積を有するいくつかの固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で修飾されたＭＩＬ−８８Ｄ）および修飾配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３等）を有するハイブリッド固体の使用。この段階で、孔内のブスルファンを保持するための最良の機能を予測するために、デジタル・シミュレーションが使用される。
−封入結果の関数として、本発明者らは、ＰＥＧで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
実施例１５：医薬活性成分：ＡＺＴＰが充填されたＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１カルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
シドフォビル（ＣＤＶ；抗ウイルス薬）またはアジドチミジン３リン酸（ＡＺＴＰ；レトロウイルス）等の他の薬剤を用いて封入試験を実施した。これらの分子の寸法を鑑みて、２．５〜３．４ナノメートル（２５〜３４オングストローム）のケージを有することから、剛構造ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１の多孔質カルボン酸鉄を選択した。
ａ）ＡＺＴＰの封入および放出
ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１ナノ粒子中へのＡＺＴＴＰの封入の予備研究：レトロウイルス剤アジドチミジン３リン酸（ＡＺＴＰ）の封入は、２．５〜３．４ナノメートル（２５〜３４オングストローム）の間の自由なサイズのケージを有する剛構造ＭＩＬ−１００（５００ｎｍナノ粒子）およびＭＩＬ−１０１（５００ｎｍナノ粒子）の多孔質カルボン酸鉄内で実施した。
【０３９８】
薬剤の挿入は、５００μｌ中に５０、１００、２５０および５００μｇのＡＺＴＰならびに５０μｇ／５０μｌをそれぞれ含有する水溶液に、１時間撹拌しながら２．５ｍｇの脱水固体を浸す（１００℃／１２時間）ことによって実施した。薬剤の吸着後、薬剤が充填された固体を、５０００ｒｐｍにおける１５分間の遠心分離により回収し、真空下で３日間乾燥させる。吸着された薬剤の含有量の定量化は、放射性計数（3Ｈ−ＡＺＴＰ）に
よって実施した。
【０３９９】
薬剤を加えたさらに高濃度の溶液の使用は、材料による活性成分の充填量の、ＭＩＬ−１００ナノ粒子中の薬剤の最大９重量％（記録的）までの増大につながることが観察される。固体ＭＩＬ−１０１は事実上２倍である孔容積を有する（２ｃｍ3／ｇ対１．２ｃｍ3／ｇ）ことを考慮すると、後者は、はるかに大きい容量を有すると期待される。同じ濃度であるがＡＺＴＰ／最初に導入された材料の重量での比率がより高い場合、活性成分充填量は増加する。加えて、封入効果は優れている。
【０４００】
ＡＺＴＰの封入は、下記の方式で最適化され得る：
−出発ＡＺＴＰ溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−ＰＥＧで表面修飾された固体の使用
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で修飾されたＭＩＬ−８８Ｄ）および修飾配位子（ＮＨ2、Ｃｌ、ＮＯ2、ＣＯＯＨ等）を有するハイブリッド固体の使用。
ｂ）ペグ化または非ペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子中へのＡＺＴＴＰの封入
ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、９．７ｇの硝酸鉄６水和物（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％）、３．３８ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および４０ｇの蒸留水の溶液から出発して、１８０℃で３０分間（電力６００Ｗ）のマイクロ波経路（シー  イー  エム社（ＣＥＭ）マイクロ波）を介して合成した。光散乱によって計測される粒径は、４００ｎｍである。
【０４０１】
ペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、実施例２４において言及した粒子の表面を修飾することによって得た。３０ｍｇのＭＩＬ−１００を、１０ｍｇのアミノ末端ポリエチレングリコールの３ｍｌの水溶液（ＰＥＧ−ＮＨ2  ５０００ｇ／ｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａ
ｌｄｒｉｃｈ）、９７％）に３０℃で撹拌しながら３時間懸濁させた。これらのナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分）によって回収し、蒸留水で洗浄した。
【０４０２】
表面上のＰＥＧの量は、バルー（Ｂａｌｅｕｘ）およびシャンペルティエ（Ｃｈａｍｐｅｒｔｉｅｒ）の方法により、５００ｎｍでの分光光度法によって選択的に計測される、ＰＥＧ上でのヨウ素−ヨウ素により染色された錯体の形成に基づいて決定した。（ＰＥＧの量は１９質量％であり、ペグ化後の粒径は８００ｎｍに増大する。）他方で、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によるペグ化および非ペグ化ナノ粒子の観察は、いずれの場合も１５０ｎｍのナノ粒子を示す。この差異は、微粒子凝集現象による場合がある。
【０４０３】
ＡＺＴ−ＴＰ（アジドチミジン３リン酸；１−［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、モラベック社（Ｍｏｒａｖｅｋ））の吸着は、トリチウムで標識されたＡＺＴ−ＴＰ（3Ｈ−ＡＺＴＰ；モラベック社（Ｍｏｒａｖｅｋ）；１４０
．６ギガベクレル（３．８キュリー）／ｍｍｏｌ、３７メガベクレル（１ミリキュリー）／ｍｌ、１３３．４μｇ／ｍｌ、２５０μｌ）を使用し、ペグ化または非ペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子を用いて研究する。
【０４０４】
実験は、予め乾燥（１５０℃／夜）させた２．５ｍｇの固体ＭＩＬ−１００を、１ｍｇ／ｍｌのＡＺＴ−ＴＰ中の５００μｌの水溶液（５０μｌの3Ｈ−ＡＺＴ−ＴＰ＋３ｍｌ
のＡＺＴ−ＴＰ）に、室温で撹拌しながら１６時間懸濁させることにより、４通り実施する。
【０４０５】
ＡＺＴ−ＴＰを封入したナノ粒子を遠心分離（室温で、１００００ｒｐｍ／１０分）により回収し、真空下で３日間乾燥させる。放射能を計数する（ベックマン・コールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター）ことによって上清中の放射能を測定し、材料に吸着されたＡＺＴ−ＴＰを、原液の放射能との差異によって定量化する。
【０４０６】
ナノ粒子を酸性条件下で分解し（２．５ｍｇのナノ粒子を、１ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌ中、５０℃で終夜分解する）、放射能を測定する。
材料中に吸着されたＡＺＴ−ＴＰの量は、ＭＩＬ−１００において８質量％、ペグ化ＭＩＬ−１００において５質量％である。
ｃ）ペグ化ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１００ナノ粒子からのＡＺＴＴＰの制御放出
ＡＺＴ−ＴＰの放出は、２．５ｍｇのナノ粒子（２．５ｍｇのナノ粒子＋ＭＩＬ−１００の場合は８ｗｔ％の、ＰＥＧで被覆されたＭＩＬ−１００の場合は５ｗｔ％のＡＺＴ−ＴＰ）を、３７℃で１ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））に懸濁させることによって実施する。懸濁液を、種々のインキュベーション時間（３０分、２．５時間、５時間、７．５時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１６８時間、２４０時間）、２次元で撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分）し、０．５ｍｌの上清を採取し、新鮮なＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）と置き換えた。放出されるＡＺＴ−ＴＰの量は、上清（放出媒質）中の放射能を計測することによって測定する。
【０４０７】
ＰＥＧで被覆されていないナノ粒子は、活性成分含有量を、ＰＥＧで被覆されているナノ粒子よりもゆっくり、２日間かけて徐々に放出する。これは、ナノ粒子内におけるＡＺ
Ｔ−ＴＰの異なる位置によって説明される可能性がある。おそらく、表面におけるＰＥＧ「ブラシ」が、活性成分がナノ粒子中により深く浸透するのを立体的に防止するのであろう。材料の上層内に位置するこの活性成分は、より速く放出される。
実施例１６：医薬活性成分：シドフォビルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
ａ）シドフォビル（ＣＤＶ）の封入および放出
シドフォビル（Ｌ−（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、ＣＤＶ、モラベック社（Ｍｏｒａｖｅｋ））の吸着は、14Ｃで標識されたＣＤＶ（14Ｃ−ＣＤＶ）を使用し、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１ナノ粒子において研究した。
【０４０８】
実験は、予め脱水（ＭＩＬ−１００は１５０℃／夜、残りは１００℃／夜）した２ｍｇの材料を、４００μｇ／ｍｌのＣＤＶの１ｍｌの水溶液（５０μｌの14Ｃ−ＣＤＶ＋３ｍｌのＣＤＶ）に、室温で撹拌しながら１６時間懸濁させることにより、３通り実施する。
【０４０９】
ＣＤＶ封入ナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分、室温）により回収し、真空下で３日間乾燥させる。放射能を計数する（ベックマン・コールター社（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）ＬＳ６５００多目的シンチレーションカウンター）ことによって上清中の放射能を測定し、材料に吸着されたＣＤＶを、原液の放射能との差異によって定量化する。
【０４１０】
ナノ粒子を酸性条件下で分解し（２ｍｇのナノ粒子を、１ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌ中、５０℃で終夜分解する）、放射能を測定する。
材料中に吸着されたＡＺＴ−ＴＰの量は、ＭＩＬ−１００において８質量％、ペグ化ＭＩＬ−１００において５質量％である。
【０４１１】
【表２２】
0005410435.tif 000035
極めて大きい容量は、３％〜１８％の間の範囲である。よって、封入効果は極めて高い（固体ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−８９については８０％超）。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１およびＭＩＬ−８９ナノ粒子によるＣＤＶの放出
ＣＤＶの放出は、２ｍｇのナノ粒子（２ｇのナノ粒子＋ｗｔ％のＣＤＶ）を、３７℃で１ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））に懸濁させることによって実施した。懸濁液を、種々のインキュベーション時間、２次元で撹拌しながら維持した。次いで、懸濁液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、１０分）し、０．５ｍｌの上清を採取し、新鮮なＰＢＳと置き換えた。放出されるＡＺＴ−ＴＰの量は、上清（放出媒質）中の放射能を計測することによって測定した。
【０４１２】
シドフォビルの封入は、下記のパラメーターを変更することによって最適化できる。
−出発溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−種々の含浸時間
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する種々の固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、種々の有機基で修飾されたＭＩＬ−８８Ｄ）および修飾配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ等）を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果の関数として、本発明者らは、ＰＥＧで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
−放出試験は、生理的媒質（リン酸緩衝液、ＮａＣｌ等）中で実施する。
実施例１７：他の医薬活性成分の封入
ａ）パクリタキセルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
【０４１３】
【化９】
0005410435.tif 000036
タキソールの名称で販売されているパクリタキセルは、エタノールおよびＤＭＳＯに可溶である（約５０ｇ／Ｌ）。
【０４１４】
タキソールは、ブスルファンを封入するために使用されるプロトコールと同様のプロトコールに従って、ナノ粒子を濃度２０〜５０ｇ／ＬのＤＭＳＯ溶液に含浸させることにより、封入され得る。唯一の違いは、ＤＭＳＯまたはエタノール中のパクリタキセルの溶液が使用されることである。
ｂ）ドセタキセルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
ドセタキセルは、同様の構造および活性のパクリタキセル類似体であるが、特にその毒性およびその抗癌効能においてパクリタキセルとは異なる。タキソテールという名称で販売されており（灌流である）、この活性成分は、副作用（水貯留のリスク、腹水、胸膜または心膜液浸出、皮膚反応、脱毛症等）を有する。よって、ナノ粒子中へのその封入および腫瘍中でのその放出は、大きな進歩となるであろう。
【０４１５】
ドセタキセルの封入は、次のものを使用して実施できる。
−ドセタキセルの濃縮水溶液またはＥｔＯＨ溶液
−異なる含浸時間
−いくつかの含浸サイクル
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で修飾されたＭＩＬ−８８Ｄ）および修飾配位子（ＣＨ３、ＣＯＯＨ等）を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果の関数として、本発明者らは、ＰＥＧで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
【０４１６】
ドセタキセルも、ＤＭＳＯ溶液を使用する含浸によって封入できる。
ｃ）ゲムシタビンが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）は、デオキシシチジン類似体である。これは、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成期）の特異的な代謝拮抗物質である。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナ
ーゼによって細胞内でヌクレオシド２リン酸（ｄＦｄＣＤＰ）および３リン酸（ｄＦｄＣＴＰ）に代謝される。これらは活性代謝産物である。
【０４１７】
ゲムシタビンは水溶性である。よって、その封入は、ＡＺＴ３リン酸の封入と同一のプロトコール（活性成分の水溶液への含浸）に従って実施できる。
ゲムシタビンの封入は、下記のパラメーターを変更することによって最適化できる。
−出発溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で修飾されたＭＩＬ−８８Ｄ）および修飾配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨ等）を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果に応じて、本発明者らは、ＰＥＧで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
−放出試験は、生理的媒質（リン酸緩衝液、ＮＡＣｌ等）中で実施する。
実施例１８：対象化粧化合物が充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
種々の化粧用途の分子の封入が、剛構造ＭＩＬ−１００および柔構造ＭＩＬ−５３の多孔質カルボン酸鉄に実施される。これらの実施例のために選択される分子は、そのフリー・ラジカル・スカベンジング特性のためにアスコルビン酸、その脂質調節（ｌｉｐｏｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）活性のためにカフェイン、および保湿剤として尿素である。ベンゾフェノンの封入について記載されている方法は、これらの化合物にも適用可能である。最後に、疎水性の性質があるベンゾフェノン−３（紫外線遮断剤）と同様に、親水性の性質のあるベンゾフェノン−４も封入され得る。
【０４１８】
化粧品の挿入のために、脱水固体（１００または１５０℃／１２時間）または非脱水固体を、不定量の化粧品の存在下で水性懸濁液またはアルコールに入れ、全体を異なる時間撹拌する。吸着後、化粧品が充填された固体を５０００ｒｐｍにおける１５分間の遠心分離により回収し、風乾させる。吸着された化粧品の量の定量化を、元素分析およびＴＧＡにより実施する。
【０４１９】
化粧用の目的には、ヒアルロン酸および封入活性成分で被覆されたナノ粒子が特に好都合である。具体的には、ヒアルロン酸は真皮の天然成分であり、皮膚の水和および弾力性において重要な役割を果たす。この物質は加齢とともに減少するため、肌は乾燥し、シワができる。体内に含有されるヒアルロン酸の約５６％は、皮膚において見られる。
【０４２０】
ＭＯＦをこのポリマーで被覆することで、ＭＯＦに皮膚への生体接着特性を与える可能性がある。
ａ）ベンゾフェノン−３の封入
ベンゾフェノン−３（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）（ＢＺ３）は、極めて難水溶性の固体（０．００３７ｇ／ｌ（２０℃））である。
【０４２１】
【化１０】
0005410435.tif 000037
ベンゾフェノン−３は、抗紫外線サンスクリーンである。ベンゾフェノン−３は、日焼け止めクリームおよび化粧品において「抗老化」物質として使用される。これは、化粧品に含有される活性物質の保護剤としても使用され、香料または染料等、これらの物質の紫外線によって引き起こされる分解を防止することができる。この物質は、極めて強いアレルギーを起こす力を有する、既知のアレルゲンである。これは、光感作性の場合がある。その封入は、皮膚との直接的接触を回避するために有用であろう。
【０４２２】
使用した実験プロトコールは次の通りである：１および０．５ｍｇ／ｍｌに等しい最終粒子濃度を得るために、乾燥ナノ粒子（ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）、平均直径１．１マイクロメートル（１．１ミクロン））を、１ｍｌ当たり１０マイクログラムのＢＺ３を含有する１０ｍｌの溶液に分散させた。ここで選択されるＢＺ３の低濃度は、水中におけるその難溶解性によって説明される。化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）は、芳香族分子に対する極めて良好な親和性も有し、このことは、ベンゾフェノンを封入するためのこの材料の選択を正当化する。
【０４２３】
このＢＺ３溶液は、ＤＭＳＯ中のＢＺ３（１ｇ／ｌ）の溶液から得られた。この溶液を１ｍｌ取り、次いで１００ｍｌのミリＱ水に入れた。
ナノ粒子を室温で１２時間インキュベートし、次いで、超遠心分離（３００００ｒｐｍ、３０分）により回収した。上清を取り、次いでアッセイし（紫外分光光度法、波長２９８ｎｍ）、それにより、封入されなかった量の測定を可能にした。封入された量は、最初に導入されたＢＺ３の量との差異によって測定した。実験は３通り実施した。
【０４２４】
【表２３】
0005410435.tif 000038
封入収率（導入されたＢＺ３の量に対して封入された％）は十分なものである（７４〜７６％）。他方で、低充填は、粒子の量と比較して導入されたＢＺ３の量が少量であることによって説明される。それにもかかわらず、本発明者らには、導入される粒子の濃度が（ＢＺ３に対して）低下すると充填量が増大することが分かる。結果として、使用したＢＺ３の水溶液が難濃縮性であったことを鑑みると、ＢＺ３の溶解性が著しく高くなる適切な有機溶媒をＢＺ３に含浸させることにより、粒子へのＢＺ３の充填をかなり改善することが完全に想定され得る。
ｂ）ベンゾフェノン−４の封入
ベンゾフェノン−４（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）（ＢＺ４）は、極めて水溶性の高い（１００ｍｇ／ｍｌ（２０℃））固体である。
【０４２５】
【化１１】
0005410435.tif 000039
ベンゾフェノン−４は、水溶性製剤が求められる場合に特に使用される、抗ＵＶＡおよび抗ＵＶＢサンスクリーンである。ベンゾフェノン−４は、日焼け止めクリームおよび化粧品において「抗老化」物質として使用される。これは、化粧品に含有される活性物質の保護剤としても使用され、香料または染料等、これらの物質の紫外線によって引き起こされる分解を防止することができる。しかしながら、ベンゾフェノン−４は、そう痒、灼熱感、落屑、じんま疹および皮膚疱疹の形態の免疫反応、または重篤な呼吸反応を招き得る。その封入は、皮膚との直接的接触を回避しながらその活性を維持することを可能にするであろう。
ｃ）尿素の封入
尿素は、人体のすべての臓器、組織および体液において見られる天然由来の活性物質である。尿素は極めて高い水への溶解性（１．０８ｇ／ｍｌ（２０℃））を有する。
【０４２６】
【化１２】
0005410435.tif 000040
尿素は、角質層の重要な保湿剤である。これは、種々の効果を有する：
−そう痒を鎮め、これは小児性神経皮膚炎の場合の主な利点である。
−角質層を保湿する。
−落屑効果を有し、細胞分裂を正常化する。
−抗菌特性を有し、特に慢性湿疹の場合、過剰感染を予防する。
−皮膚に同時に塗布される他の医薬物質、例えばグルココルチコイドの浸透を促進する。それにより、薬剤の効能を減少させることなくその用量を減少させることができ、よって副作用を制限することができる。
ｄ）カフェインの封入
カフェインは、その痩身特性で知られる脂肪分解剤である。その脂肪減少作用は強力かつ用量依存性である。カフェインは、細胞によって直接消化可能であるため、最も活性な形態である。しかしながら、カフェイン塩は、クリームに組み込むことがより容易であるため、実務において最も使用されている。
【０４２７】
これは、水への良好な溶解性（２２ｍｇ／ｍｌ（２０℃））を有する。
【０４２８】
【化１３】
0005410435.tif 000041
ｅ）実験的封入プロトコール
１５０ｍｇの乾燥ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）ナノ粒子（平均直径１．１マイクロメートル（１．１ミクロン）；１５０℃で８時間脱水したもの）およびＭＩＬ−１００（Ｆｅ）ナノ粒子（平均直径０．５マイクロメートル（０．５ミクロン）；１００℃で８時間脱水したもの）を、異なる化粧剤（飽和に近い濃度；以下の表を参照）を含有する１０ｍｌの水溶液に分散させ、全体を室温で２時間または３日間撹拌した。次いで、遠心分離（２０℃、５０００ｒｐｍ、１５分）により粒子を回収する。
【０４２９】
化粧品が充填された固体を、最初にＸ線粉末回折（ＸＲＤ）によって特徴付ける。多孔質固体に封入された化粧品の質量含有率を、熱重量分析（ＴＧＡ）および元素分析によって推定する。
【０４３０】
【表２４】
0005410435.tif 000042
出発溶液の濃度は、孔への化粧品の挿入を強制するためおよび液相において平衡を放出へシフトさせることを回避するために、飽和に極めて近い（上記の表を参照）。
【０４３１】
化粧品封入容量は、いずれの場合も極めて高く、極めて極性の高い小分子である尿素では最大６０〜７０％である。より大きい分子であるカフェインの場合、２５〜４０質量％付近とわずかに低い化粧品挿入が観察される。この分子は、ハイブリッド固体の極性部（金属）および非極性部（配位子）と相互作用することができる。
【０４３２】
最終的には、ベンゾフェノン−４はＭＩＬ−１００に良好に（最大１５％）封入されるが、この化合物の孔の最大サイズに近い寸法と一致する固体ＭＩＬ−５３（５％未満）には、はるかに低い挿入を示す。
【０４３３】
ＸＲＤによる封入後、剛構造のすべての固体について秩序結晶構造の保全を検証する。
異なる構造の固体（ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８およびＭＩＬ−１００）からの、ならびに修飾配位子ＭＩＬ５３＿２ＣＯＯＨ、ＭＩＬ５３＿２ＯＨおよびＭＩＬ５３＿ＮＨ２に基づく固体中のカフェインの放出は、カフェインを含有する５０ｍｇの材料を、５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ溶液（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））ｐＨ７．４に３７℃で撹拌しながら懸濁させることによって実施した。
【０４３４】
これらの懸濁液を遠心分離（１００００ｒｐｍ、２０℃で１０分）し、１ｍｌの上清を取り、種々の放出時間で新鮮なＰＢＳと置き換える。媒質中に放出されたカフェインの濃度は、２５４ｎｍにおける紫外可視分光法によって測定した。
【０４３５】
材料の構造および組成の関数として、時間とともに投与される用量を変更できることが観察され得る。
実施例１９：蛍光分子の封入
ローダミン過塩素酸塩（Ａ）、フルオレセイン（Ｂ）、８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸のナトリウム塩（Ｃ）または（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（Ｄ）等の蛍光分子を、以下に記載するプロトコールに従って、固体ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2中に封入した。これらの分子を、図３２およ
び３３において表す。
手順：
２００ｍｇの固体の硬質のアミノテレフタル酸鉄ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2（実施例７に
おいて記載されているマイクロ波法に従って合成したもの）を、１０ｍｌのエタノール中の蛍光分子の２ｍｇ／ｍｌ溶液：
−Ａ：ローダミン１１６過塩素酸塩（Ｒ１１６、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））、−Ｂ：フルオレセイン（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））、
−Ｃ：８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸の３ナトリウム塩（ＰＳＯ３、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）、または
−Ｄ：（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（ＡＰＮＦ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）
に懸濁させる。
【０４３６】
溶解した固体蛍光分子の混合物を、１５時間撹拌しながら室温で撹拌する。１００００ｒｐｍ／１０分間の遠心分離により、蛍光分子が充填された固体を回収する。
封入された蛍光分子の定量化は、ＴＧＡおよび／または元素分析によって実施する。蛍光分子を封入する材料は、結晶構造の保全を検証するためのＸＲＤ、マトリックス−分子間相互作用を研究するためのＦＴＩＲおよび孔内または表面上における蛍光の存在を測定するための共焦点蛍光顕微鏡法によって特徴付けする（これらの分子のそれぞれの蛍光特性を、下記の表において提示する）。
【０４３７】
【表２５】
0005410435.tif 000043
インビボ画像特性（生物発光、蛍光）は、当業者に既知のプロトコールに従って研究することができる。例えば、キャサリン  イー  ルーカーら（Ｋａｔｈｒｙｎ  Ｅ．Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）による刊行物，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  ７８，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｊｕｎｅ  ２００８，ｐａｇｅｓ  １７９−１８７を参照できる。
【０４３８】
加えて、同じプロトコールは、鉄ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸ＭＯＦ固体（実施例３において記載されているソルボサーマル法に従って合成したもの）の場合の分子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの封入に適用可能である。
実施例２０：フルオロ分子の封入：
１−（ペンタフルオロプロピオニル）イミダゾール：
【０４３９】
【化１４】
0005410435.tif 000044
２００ｍｇの硬質のトリメシン酸鉄ＭＩＬ−１００（先に記載したソルボサーマル法によって合成したもの）を１５０℃で終夜予め脱水し、１０ｍｌのエタノール中のペルフルオロペンタン酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％）または１−（ペンタフルオロプロピオニル）イミダゾール（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）の２ｍｇ／ｍｌ溶液に室温で撹拌しながら１５時間懸濁させる。１００００ｒｐｍ／１０分間の遠心分離により固体を回収する。
【０４４０】
封入されたフルオロ分子の定量化は、ＴＧＡおよび／または元素分析によって実施する
。蛍光分子を封入する材料は、結晶構造の保全を検証するためのＸＲＤ、マトリックス−分子間相互作用を研究するためのＦＴＩＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲによって特徴付けする。実施例２１：昇華による尿素の封入
このプロトコールは、封入される分子が、蒸発温度が低く、より単純な昇華を可能にする尿素等である場合に特に適用可能である。
【０４４１】
この場合、尿素分子のサイズを減少させることが、軟質の固体孔ＭＩＬ−５３および硬質の固体孔ＭＩＬ−１００（先に記載した合成）へのその封入を可能にする。
昇華によってＰＡを挿入するために使用される実験設定を、図３１に提示する。
【０４４２】
昇華封入プロトコールを、下記の工程に記載する：
１．最初に、多孔質固体を、真空下、１５０℃で１２時間脱水する（薬剤を含有するフラスコの弁を閉じ、固体を含有するフラスコの弁を真空に対して開く）。
２．尿素を真空下で加熱して、尿素の真空下における昇華温度Ｔ１で昇華させる。ＭＯＦ固体自体を、Ｔ１よりも５℃高い温度Ｔ２に加熱する。回路全体も加熱して、尿素の再結晶化を回避する（「薬剤」フラスコの弁を真空に対して開き、「固体」の弁を閉じる）。３．次いで、「固体」の弁を開いて、材料中への薬剤の封入を達成するために、昇華した薬剤および脱水固体を接触させて置く。
５．次いで、「固体」を含有するフラスコの弁を閉じる。
６．窒素ガスを固体フラスコに導入する。
７．次いで、尿素を封入した固体を回収する。
ＶＩ．表面修飾されたナノ粒子
実施例２２：キトサンで表面修飾されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
キトサンによるナノ粒子の表面修飾は、このポリマーの特異的な生体接着特性を利用して、ナノ粒子の種々の投与経路を想定することを可能にする。
【０４４３】
この例において、表面修飾は、材料ＭＩＬ−８８Ａの合成中に実施する。
ａ）表面修飾されたナノ粒子の調製
２３ｍＬのＴｅｆｌｏｎボンベ内、５ｍＬの蒸留水中のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）の溶液に、７ｍｇの表面修飾剤を添加し、修飾されたキトサンを、２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎボンベ内、５ｍｌの蒸留水中のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ；アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９８％）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ；アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、９９％）の溶液に添加する。アルキル鎖（Ｃ１２、ラウリル）で修飾された２種類のキトサン；一方は２％のアルキル鎖（Ｑ２５）による修飾、他方は７％のアルキル鎖（Ｑ１００）で修飾されたものを使用した。
【０４４４】
キトサンの完全溶解のために、溶液を４５分間撹拌する。
Ｔｅｆｌｏｎボンベを、密閉された金属物体内に置き、８０℃のオーブンで１２時間加熱する。
【０４４５】
得られた固体を５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により回収し、蒸留水およびアセトンで洗浄する。
ｂ）分析および特徴付け
得られた粒子のサイズは、マルバーン社（Ｍａｌｖｅｒｎ）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮａｎｏシリーズのＮａｎｏ−ＺＳ  Ｚ電位機；Ｚｅｎ３６００モデル；製造番号５００１８０［英国（ＵＫ）所在］を用いて計測し、ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５およびＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００についてそれぞれ２．６４および０．９１マイクロメートル（２．６４および０．９１ミクロン）のサイズが観察される。
【０４４６】
Ｘ線回折（ＸＲＤ）図形は、０．０４°の刻み幅および２秒刻みで、３から２０°（２θ）のＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＤＰ回折計（λＣｕ、Ｋα1、Ｋα2）を用いて収集する。
【０４４７】
図１５に提示されているＸＲＤ図形は、得られた相が確かにＭＩＬ−８８Ａであることの検証を可能にした。材料の柔軟性も、１滴の水を固体に添加することにより、ＸＲＤによって検証される。
【０４４８】
材料に組み込まれたキトサンの量は、図１６に提示されている熱重量分析（ＴＧＡ）によって推定される。使用される装置は、酸素流（１００ｍｌ／分）下、２℃／分の加熱ランプを有する、２５〜５００℃のＴＧＡ２０５０ＴＡ機である。材料中、フマル酸の量は、確かに約４５％である（脱水生成物に対して）。材料ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５およびＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００は、脱水生成物に対してそれぞれ約１６％および２２％（重量）のキトサン量を含有する。
実施例２３：フルオレセイン−ビオチンデキストランで表面修飾されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
この例において、使用するデキストランを、第１にフルオレセイン、第２にビオチン（Ｄｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣ  １００００ｇ／ｍｏｌ、アニオン性、リシン固定可能、モレキュラー・プローブ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、カタログＤ７１７８）とともに移植する。
【０４４９】
デキストランの特徴は次の通りである：デキストランフルオレセインおよびビオチン、分子量１００００ｇ／ｍｏｌ、アニオン性、リシンを結合することができる（「ミニ・エメラルド」）、バッチ３６０３１Ａ、Ｄ７１７８、「モレキュラー・プローブ社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）」、インビトロ検出技術、１ｍｏｌフルオレセイン／モル、２ｍｏｌビオチン／モル。
ａ）表面修飾されたナノ粒子の調製
鉄１，３，５−ベンゼントリカルボン酸ＭＩＬ−１００粒子（粒子直径１．７９マイクロメートル（１．７９ミクロン）をミリＱ水で洗浄した。
【０４５０】
５ミリグラムの粒子を０．５ｍｌのミリＱ水に分散させた。０．５ｍｌのＤｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）をこの懸濁液に添加した。これらを室温で２４時間インキュベートし、次いで、遠心分離（３８００ｒｐｍ、１０分）により回収した。上清を取り、次いでペレット（粒子）を０．５ｍｌのミリＱ水に再懸濁させた。再度遠心分離後、このようにして過剰なＤｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣなしで洗浄した粒子を、共焦点顕微鏡（励起４８８ｎｍ、発光５１５ｎｍ）下での観察のためにスライドガラス上に置いた。
ｂ）分析および特徴付け
フルオレセインは、レーザー走査共焦点顕微鏡を使用する粒子の検出を可能にし、それに対し、疎水性であるビオチンは、
−粒子のコアにおける結合
−ビオチン化配位子による官能化
を可能にする。
【０４５１】
図１７は、このようにして得られた光学的断面を示す。ハロは、粒子の周囲において区別され、表面においてのみデキストラン（唯一の蛍光化合物）の存在を示す。具体的には、長いポリマー鎖は粒子のコアへ貫通することができなかった。
【０４５２】
この表面修飾法は、粒子（活性成分を含有する）のコアを妨害せず、合成後に実施され、よって多様な可能な被覆を提供するという利点を有する。
実施例２４：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で表面修飾されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
肝臓におけるブスルファンの毒性を最小化するために、ナノ粒子が肝臓へ配向されるのを防止する必要があり、最良の方法は、この臓器内におけるその蓄積を減少させるために、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）型の親水性鎖を有するハイブリッドナノ粒子を表面移植することである。本発明者らは、異なる媒質中における、ＰＥＧで被覆されているまたはされていない粒子のインビトロ分解の完全な研究を想定している。
【０４５３】
ＰＥＧ鎖は、材料の表面に移植するために異なる末端基を有し得る。よって、ＰＥＧと粒子表面との相互作用は、異なる種類のＰＥＧを使用することによって変更できる。
−ＰＥＧ−ＮＨ2（α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ω−アミノポリ（エチレン
グリコール）（ＰＥＧ；Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ−ＮＨ２、５０００ＭＷ、イリス・バイオテック社（Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））
−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（ポリ（エチレングリコール）カルボン酸、イリス・バイオテック社（Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））
−下記の方法に従って研究室内で合成されるＰＥＧ−ＰＯ4
【０４５４】
【化１５】
0005410435.tif 000045
ホスホネート基は、ホスホネート基と結合しているエステルとのアミドの縮合を介してＰＥＧ−ＮＨ2と結合している。ホスホネートのナトリウム塩を使用した。次に、ホスホ
ノギ酸トリメチル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍａｔｅ）［ＣＡＳ３１１４２−２３−１］から出発し、ロバート  エー  モス（Ｒｏｂｅｒｔ  Ａ．Ｍｏｓｓ），ヒューゴー  モラレス・ロハス（Ｈｕｇｏ  Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ），セイケス  ビジャヤラギャバン（Ｓａｋｅｔｈ  Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ）およびジンツィー  ティアン（Ｊｉｎｇｚｈｉ  Ｔｉａｎ），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，１２６，（３５），１０９２３−１０９３６による手順に従ってカップリングを実施した。
【０４５５】
過剰のメチルホスホノギ酸２ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍａｔｅ）（５０ｍｇ、Ｍ＝１８３．９９）を加えた２ｍｌのＤＭＦ（フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９７％）にＰＥＧ−ＮＨ２（８７．６ｍｇ、Ｍ＝５４００、イリス・バイオテック社（Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ）、ＰＥＧ１０６９）を溶解したものを、１００℃で撹拌しながら１５時間加熱した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物を無水エタノールに懸濁させた。過剰なホスホノホルメートは不溶性であるため、濾過によって除去することができる。濾液を濃縮して、生成物（８５ｍｇ）を得る。31P NMR, (D2O), d = 1.3 ppm.
ペグ化は、合成中または合成後に実施することができる。
ａ）合成中におけるＰＥＧ−ＣＯＯＨによる表面修飾
ＭＯＦの合成は、モノメトキシＰＥＧ１酸（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、モル質量５０００ｇ／ｍｏｌ）：
ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ
の存在下で直接的に実施する。
【０４５６】
モノメトキシＰＥＧ１酸を、合成中に使用される固体の総重量に対して３；８．５また
は１３％で導入する。
調製方法：
酢酸鉄（１ｍｍｏｌ、実施例１において記載されている合成Ａに従って合成したもの）およびムコン酸（１ｍｍｏｌ；フルカ社（Ｆｌｕｋａ）、９７％）を、１０ｍｌのメタノール（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９％）中で混合する。全体を２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体に導入する。次いで、ＰＥＧ１酸を、固体の総重量に対して３；８．５または１３質量％の高さまで導入する。０．３５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウムを任意選択で添加する。溶液を２０分間撹拌する。
【０４５７】
Ｔｅｆｌｏｎボンベを、密閉された金属物体内に置き、１００℃のオーブンで１２時間加熱する。
得られた固体を５０００ｒｐｍにおける１０分間の遠心分離により回収し、蒸留水およびアセトンで洗浄する。
【０４５８】
カルボン酸鉄中におけるＰＥＧのアッセイは次の通りに実施する：粒子を酸性媒質（５Ｍ  ＨＣｌ）中で完全に分解して、結合しているＰＥＧを放出する。得られた溶液を中和（ｐＨ７に）し、ナノ粒子を水酸化ナトリウムで破壊した後、ビー  バルーら（Ｂ．Ｂａｌｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．）Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐａｒｉｓ，ｓｅｒｉｅｓ  Ｃ，２７４（１９７２）ｐａｇｅｓ  １６１７−１６２０［３３］において記載されている方法に従って、紫外分光光度法（波長５００ｎｍで）によりＰＥＧのアッセイを実施した。主な結果を下記の表にまとめる。
【０４５９】
【表２６】
0005410435.tif 000046
本発明者らは、
−水酸化ナトリウムの添加がナノ粒子のサイズを減少させることを可能にし、
−ナノ粒子中のＰＥＧの質量％が合成の開始時に導入されたＰＥＧの質量％よりも大きく、
−注目すべきことに、医学的用途に好都合な（「穏密性」）、１３重量％のＰＥＧを含有する約２３０ｎｍの粒子を得ることが可能であること、
を見い出している。
【０４６０】
具体的には、文献において記載されている「隠匿性」ナノ粒子は、アール  グレフら（Ｒ．Ｇｒｅｆ  ｅｔ  ａｌ．）Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １８，Ｉｓｓｕｅｓ  ３−４，Ｏｃｔｏｂｅｒ
２０００，ｐａｇｅｓ  ３０１−３１３［３４］において記載されている通り、概して、１０質量％未満のＰＥＧを含有する。
ｂ）合成後法によるＰＥＧでのＭＩＬ−１００ナノ粒子の表面修飾
ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、９．７ｇの硝酸鉄６水和物（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％）、３．３８ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）および４０ｇの蒸留水の溶液から出発して、１８０℃で３０分間（電力６００Ｗ）のマイクロ波経路（シー  イー  エム社（ＣＥＭ）マイクロ波）を介して合成する。光散乱によって計測される粒径は、４００ｎｍである。
【０４６１】
ペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、先に言及した粒子の表面修飾によって得られる。３０ｍｇのＭＩＬ−１００を、１０ｍｇのアミノ末端ポリエチレングリコールの３ｍｌの水溶液（ＰＥＧ−ＮＨ２  ５０００ｇ／ｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９７％）に３０℃で撹拌しながら３時間懸濁させる。これらのナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分）により回収し、蒸留水で洗浄する。
【０４６２】
表面のＰＥＧの量は、バルー（Ｂａｌｅｕｘ）およびシャンペルティエ（Ｃｈａｍｐｅｒｔｉｅｒ）の方法により、５００ｎｍでの分光光度法によって選択的に計測される、ＰＥＧ上でのヨウ素−ヨウ素により染色された錯体の形成に基づいて決定する。ＰＥＧの量は１９質量％であり、ペグ化後の粒径は８００ｎｍに増大する。他方で、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によるペグ化および非ペグ化ナノ粒子の観察は、いずれの場合も１５０ｎｍのナノ粒子を示す。この差異は、微粒子凝集現象による場合がある。
実施例２５：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で表面修飾されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の超音波処理経路による合成
ＰＥＧで表面修飾された固体ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の超音波処理経路を介する合成は、実施例８の手順に基づくものであり、異なる反応時間（３０、６０、９０および１２０分）で実施した。
【０４６３】
次の例において、２つの手順を実施した：
ａ）第１の手順では、合成の終わりの１５分前にＰＥＧを添加する。
ｂ）第２の手順では、合成の開始時（ｔ＝０分）にＰＥＧを添加する。
【０４６４】
以下の合成のそれぞれのために、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．７ｍｇ／ｍｌ）およびフマル酸（１．１６ｍｇ／ｍｌ）の水溶液を実施例８（表１０）に記載されている通りに調製する。
ａ）合成１：
５ｍｌの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液（２．７ｍｇ／ｍｌ）および５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）を、８つの２０ｍｌのフラスコのそれぞれに添加する：
−反応が４つの合成時間：３０、６０、９０および１２０分間実施される４つのフラスコは、対照としての役割を果たし、
−他の４つのフラスコ中では、３０、６０、９０および１２０分続く合成のそれぞれの終わり（超音波処理浴からの除去に相当する合成の終わり）の１５分前に５ｍｇのＰＥＧが添加される。
【０４６５】
８つのフラスコを、０℃の音波処理浴内に、同時に対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分）置く。
合成後、動的光散乱機（ＤＬＳ、ナノサイザー）を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから０．１ｍｌの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を１００００ｒｐｍにおいて０℃で１５分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバー下に置く。
【０４６６】
時間（ｔ、分で）の関数としての粒径（Ｐ、ｎｍで）における変化が図２９に表されている。合成の終わりの１５分前におけるＰＥＧの存在は、約５ｎｍの粒径の増大を生じさせ、これは、ＰＥＧ層の厚さ（５０００Ｄａ）による場合がある。
ｂ）合成２：
５ｍｌの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液（２．７ｍｇ／ｍｌ）および５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）を、８つの２０ｍｌのフラスコのそれぞれに添加する：
−反応が４つの合成時間：３０、６０、９０および１２０分間実施される４つのフラスコは、対照としての役割を果たし、
−他の４つのフラスコ中では、３０、６０、９０および１２０分続く合成のそれぞれの開始時に５ｍｇのＰＥＧが添加される。
【０４６７】
８つのフラスコを、０℃の音波処理浴内に、同時に対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分）置く。
合成後、動的光散乱機（ＤＬＳ、ナノサイザー）を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから０．１ｍｌの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を１００００ｒｐｍにおいて０℃で１５分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバーに入れる。
【０４６８】
時間（ｔ、分で）の関数としての粒径（Ｐ、ｎｍで）における変化が図３０に表されている。この図は、初期合成時間におけるＰＥＧの添加後、有意な変動がないことを示す。
初期合成時間においてＰＥＧが存在していても存在していなくても、ＭＩＬ−８８Ａ相の特徴である１１°のショルダーをＸＲＤによって観察することが可能であり、合成時間とともに強度が増大するように思われる。
ｃ）研究の結論：
この研究の目的は、粒子を静脈内投与に適合させることができるように、２００ｎｍ未満でなくてはならない粒径を最適化することであった。得られた粒子直径は２００ｎｍ未満である（ほとんどの固体におけるＭＩＬ−８８Ａ型の結晶構造の検証による）ため、得られた結果は十分である。さらに、収率はソルボサーマル経路またはマイクロ波によって得られる粒子よりも低いが、許容できると見なされ得る（以下の表）。
【０４６９】
【表２７】
0005410435.tif 000047
粒径は合成時間の関数として増大することを観察することが可能である。
【０４７０】
同様に、ｔ＝０分におけるペグ化は、おそらく結晶成長が早く停止されるという事実により、ｔ＝ｆ−１５分におけるペグ化よりも小さい粒子直径をもたらす。
実施例２６：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および葉酸（ＦＡ）によって表面修飾されたＭＯＦ固体の配合
【０４７１】
【化１６】
0005410435.tif 000048
ａ）合成１：ナノ粒子の配合後の表面エリアの修飾
ＰＥＧによる表面修飾：
１００ｍｇのＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−８８、ＭＩＬ−５３またはＭＩＬ−１０１ナノ粒子（１００℃／夜で予め脱水したもの）を、無水トルエン中１７．９ｍＭの２−（メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル）トリメトキシシランを含有する１００ｍｌの溶液に、音波処理によって分散させる。混合物を、不活性ガス（窒素）流下、６０℃で４時間超音波にさらす。ＰＥＧで表面修飾されたナノ粒子を含有する得られたコロイド懸濁液を、エタノールで２回および２０ｍＭクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．０）で２回洗浄し、最後に水に再懸濁させる。
ＰＥＧおよびＦＡによる表面の修飾：
コーラー  エヌら（Ｋｏｈｌｅｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．）による文献，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００４；１２６：７２０６−７２１１において記載されている方法に従って合成された２官能性スペーサー、シラン−ＰＥＧ−トリフルオロエチルエステル（ＴＦＥＥ）を利用して、ＦＡをナノ粒子と結合させた。
【０４７２】
２−メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシランの代わりにシラン−ＰＥＧ−ＴＦＥＥを使用し、上記したのと同じ方法に従って、１００ｍｇのナノ粒子をＰＥＧ−ＴＦＥＥで被覆する。
【０４７３】
ＰＥＧ−ＴＦＥＥで被覆された得られたナノ粒子を２回洗浄し、次いで、１００ｍｌの乾燥トルエンに再懸濁させる。窒素流下に維持したナノ粒子に１ｍｌのエチレンジアミン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を添加することにより、第１級アミンをＰＥＧ鎖の末端基に移植した。混合物を超音波処理した（４時間、６０℃）。アミンで被覆された得られたナノ粒子を、エタノールで３回およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３回洗浄した。最後に、ナノ粒子を５０ｍｌの無水ＤＭＳＯに再懸濁させた。等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））および１０μＬのピリジンを加えた５０ｍｌのＦＡ溶液（ＤＭＳＯ中２３ｍＭのＦＡ）を添加することにより、ＦＡをＰＥＧ鎖のアミン末端基とカップリングさせた。混合物を光から保護し、２次元で撹拌（１８０ｒｐｍ）しながら終夜反応させた。ＰＥＧＨおよびＦＡと抱合したナノ粒子（ＮＰ−ＰＥＧ−ＦＡ）を、エタノールで２回および２０ｍＭクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．０）で２回洗浄し、最後に、この同じクエン酸ナトリウム溶液に再懸濁させた。
ｂ）合成２：ナノ粒子の合成中における表面修飾
ＭＯＦ固体の表面修飾は、合成中に行ってもよい。
【０４７４】
次の例において、表面修飾は、予め葉酸（ＦＡ）を移植したキトサンを用いて実施する。
ＰＥＧスペーサーによって葉酸を移植したキトサンの合成の例は、ペギー  チャンら（Ｐｅｇｇｙ  Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．）による刊行物，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２８，Ｉｓｓｕｅ  ３，２００７，ｐｐ．５４０−５４９において記載されている。
【０４７５】
この例を実施するために、下記の試薬を使用した：
−キトサン（２５５ｋＤａのモル質量Ｍｎ、粘度：１％酢酸中２００〜８００ミリパスカル／秒（２００〜８００センチポイズ）、シグマ・アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により販売）
−Ｎ−ヒドロキシルコハク酸イミド−ＰＥＧ−マレイミド（ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＭＡＬ、Ｍｎ３４００Ｄａ、ネクター社（Ｎｅｋｔａｒ）、日油株式会社（ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［日本、東京所在］により販売）
−モノメトキシ−ＰＥＧのスクシニミジルエステル（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、Ｍｎ５０００Ｄａ、ネクター社（Ｎｅｋｔａｒ）、日油株式会社（ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）［日本、東京所在］により販売）。
【０４７６】
８２％のアセチル化度（1Ｈ−ＮＭＲにより測定）を得るために、ワン  エル  エス（
Ｗａｎｇ  Ｌ．Ｓ．）（Ｔｈｅｓｉｓ，シンガポール国立大学（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ），［シンガポール（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）所在］，２００１）によって記載されている方法に従って、キトサンを予め脱アセチル化する。
【０４７７】
１００ｍｇのキトサンを５０ｍｌの酢酸溶液（２０％）に溶解した。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液のｐＨを６に調整し、ｍＰＥＧ−ＳＰＡを反応混合物に導入した。混合物を室温で撹拌しながら２４時間反応させた。得られた生成物を、１２０００Ｄａのカットオフ閾値を有する膜（スペクトラム・ラボラトリーズ社（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）［米国（ＵＳＡ）所在］）を使用して、脱イオン水に対して２４時間透析し、最後に凍結乾燥した。
【０４７８】
ＰＥＧおよびＦＡを移植したキトサンを合成するために、ジェイ  エイチ  ヴァン  スティーニスら（Ｊ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｓｔｅｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．），Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｒｅｌｅａｓｅ  ８７（２００３），ｐｐ．１６７−１７６によって記載されている方法に従って、ＦＡのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを調製した。
【０４７９】
簡潔に述べると、１ｇのＦＡを無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．５ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を終夜光から保護して無水条件下で撹拌した。他の試薬、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５ｇ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ、０．５２ｇ）を添加し、混合物を光から保護して無水条件下で１８時間反応させた。沈殿した副生成物、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過によって除去した。ＤＭＳＯおよびＴＦＡを真空下で蒸発除去させた。反応生成物を真空下で乾燥させ、次いで、ＤＭＳＯおよびＴＥＡの１．５ｍｌの２／１（ｖ／ｖ）混合物に溶解した。等モル量の２−アミノエタンチオール（和光純薬工業株式会社（Ｗａｋｏ））を添加し、反応を無水条件下で終夜続けさせた。このようにして、チオール基を葉酸に導入することができ、得られた生成物は、ＦＡ−ＳＨとして知られている。
【０４８０】
１００ｍｇのキトサンを５０ｍｌの酢酸溶液（２０％）に溶解する。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液のｐＨを６に調整し、１００ｍｇのＮＨＳ−ＰＥＧ−Ｍａｌを反応混合物に導入する。混合物を室温で撹拌しながら３時間反応させ、次いでｐＨを７に調整する。無水条件下、混合物を終夜反応させる。先のようにして合成したＦＡ−ＳＨを撹拌しながら徐々に添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整した。
【０４８１】
葉酸受容体に到達するために好都合な、ＰＥＧスペーサーアームを介してキトサンとカップリングしているＦＡを有するＦＡ−ＰＥＧカイとして知られる抱合体が得られた（文献に記載されている通り、例えば、エー  ギャビゾン（Ａ．Ｇａｂｉｚｏｎ），エイチ  シミーダ（Ｈ．Ｓｈｍｅｅｄａ），エー  ティー  ホロウィッツ（Ａ．Ｔ．Ｈｏｒｏｗｉ
ｔｚ）およびエス  ザリプスキー（Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ），Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｔｒａｐｐｅｄ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ＰＥＧ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５６（２００４），ｐｐ．１１７７−１１９２を参照）。
【０４８２】
置換度は、反応において使用されるＰＥＧ／キトサン質量比を変動させることによって調整できる。このポリマーを、１２０００Ｄａのカットオフ閾値を有する膜（スペクトラム・ラボラトリーズ社（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）［米国（ＵＳＡ）所在］）を使用して、脱イオン水に対して４８時間透析し、最後に凍結乾燥した。
ｃ）合成３：
ハイブリッド固体は、ビオチンが移植されたデキストラン等の多糖類の吸着によって表面修飾することができる。
【０４８３】
よって、ビオチンが移植されたデキストランの代わりに、葉酸が移植されたキトサン（以上で引用した刊行物において記載されている通りに合成したもの）を吸着することが想定され得、必要に応じて、ナノ粒子の表面とのより良好な接着を確実にするために、コレステロールまたは脂肪族鎖単位等の他の疎水性化合物が任意選択で移植されていてもよい。
【０４８４】
表面官能化は、他のＦＡが移植された多糖類の吸着によって行ってもよい。
ｄ）合成４：
ハイブリッド固体は、その合成中にＰＥＧで表面修飾することができる。本発明者らは、この合成において使用されたモノメトキシＰＥＧ１酸を、鎖末端で遮断された反応性官能基を含むＰＥＧ１酸、例えば、市販品：
Ｂｏｃ−ＰＥＧ−カルボネートＮＨＳ、ＭＷ５０００、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  基準ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＢＯ−０５０ＴＳ、日油株式会社（ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
と置き換えることを提案する。
【０４８５】
反応後、本発明者らがＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨの代わりに混合物ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨおよびＢｏｃ−ＰＥＧ−カルボネートＮＨＳ（質量比１／０．０５〜１／０．５）を使用することを除いては、例において示した通り、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加することによって脱保護を行う。
考えられるプロトコール：
０．６ｍｌのＴＦＡを、２ｍｌの水中の３００ｍｇのナノ粒子の懸濁液に添加する。混合物を磁気撹拌しながら室温で１時間反応させる。遠心分離によって粒子を単離し、再蒸留水で３回洗浄する。
【０４８６】
表面の反応基を、例えば合成Ａのように、ＦＡ等の配位子によって官能化させる。
ｅ）ナノ粒子の特徴付け：
ナノ粒子と効果的にカップリングした葉酸の量は、ナノ粒子を酸性媒質中で分解し、ｐＨ７に中和し、次いで、ジクロロメタン、ＤＭＳＯまたはこれらの２つの溶媒の混合物等の適切な溶媒に再溶解した後に測定することができる。次いで、紫外吸光度を計測することにより、葉酸を定量化することができる（３５８ｎｍにおいて、葉酸のモル吸光係数εは、１５．７６Ｍ-1．ｃｍ-1である）。
【０４８７】
葉酸が確かにナノ粒子の表面にあることを確認するために、本発明者らは、表面プラズモン共鳴（ビアコア社（ＢＩＡｃｏｒｅ））等の技術を使用することができる。葉酸結合タンパク質は、検出器の表面上で、活性デキストランの薄膜に固定される（製造業者ビア
コア社（ＢＩＡｃｏｒｅ）によって推奨される標準的な手順）。この支持体と効果的に結合したナノ粒子の量を、葉酸で被覆されていないナノ粒子の量に対して評価する。
実施例２７：混合ＭＯＦ固体の配合：ガドリニウムおよび鉄に基づくもの
２つの合成条件が考えられる：
合成１：
０．０２８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の金属鉄粉末Ｆｅ°（リーデル・デ・ヘーン社（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ）、９９％）、０．２２５ｇの硝酸ガドリニウム（ＩＩＩ）６水和物（０．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９％）および０．１４０ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（０．６６６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％）を、１０ｍｌの脱イオン水に分散させ、全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１８０℃で２４時間放置した。次いで、固体を濾過除去し、水およびエタノールで洗浄する。
合成２：
０．０６５ｇ（３量体１個につき、鉄１当たり約０．５ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）（実施例１において記載されている合成に従って調製したもの）、０．２２５ｇの硝酸ガドリニウム（ＩＩＩ）６水和物（０．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９％）および０．１４０ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（０．６６６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９５％）を、１０ｍｌの脱イオン水（またはメタノールまたはエタノールまたはジメチルホルムアミド）に分散させ、全体を、パール社（Ｐａａｒ）の金属ボンベに入れた２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体内、１５０℃で１２時間放置した。次いで、固体を濾過除去し、水、その後エタノールで洗浄する。
実施例２８：他のＭＯＦ固体：カルボン酸ジルコニウムおよびホスホン酸チタンへの尿素の封入
チタン（Ｔｉ）またはジルコニウム（Ｚｒ）が、この実施例を実施するために選択された理由となった健康上のリスクを構成することを示す証拠はない。具体的には、チタンは現在移植片において２酸化チタンとして使用されており、ここで、組織中における有害反応はなく、チタンが生物学的に適合することを示唆している。さらに、ラットへの２５０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、２酸化チタンが不活性物質であることを示す（シー  ビー  ハギングス（Ｃ．Ｂ．Ｈｕｇｇｉｎｇｓ），ジェイ  ピー  フローリック（Ｊ．Ｐ．Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ），Ｊ．ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１２４，１０９９，１９６６）。より具体的には、チタネートについての研究で、ラットに対する１２ｇ／ｋｇを超える経口致死量５０（ＬＤ５０）を示した（ジェイ  アール  ブラウン（Ｊ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ），イー  マストロマテオ（Ｅ．Ｍａｓｔｒｏｍａｔｔｅｏ），Ｉｎｄ．Ｍｅｄ．Ｓｕｒｇ．，３１，３０２，１９６２）。
【０４８８】
Ｚｒは体内の微量元素であり、体内におけるその存在は比較的高いが、元素Ｚｒと関係する特定の代謝機能は未だ実証されていない。この金属は毒性でも必須でもないようである（エス  ゴーシュ（Ｓ．  Ｇｈｏｓｈ），エー  シャーマ（Ａ．Ｓｈａｒｍａ），ジー
タールクダー（Ｇ．Ｔａｌｕｋｄｅｒ），Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒａｃｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（３），２４７，１９９２）。しかしながら、新規材料中における、またはＸ線造影剤としてのその使用により、その毒性についてより綿密な研究が必要である（ＺｒＣｌ4のラットにおける経口ＬＤ５０＝１．７ｇ／ｋｇ）。
【０４８９】
同様に、カルボン酸以外の金属錯化基、例えば、イミダゾレート、カテコレートまたはホスホネートを有する有機配位子を使用することが可能である。次の例においては、有機配位子Ｎ，Ｎ’−ピペラジンビス（メチレンホスホネート）を錯化ホスホネート配位子として選択した。ホスホネートは、概してカルボン酸よりも錯体化しやすく、より安定な構造を与える。具体的には、金属、配位子および錯化基は、固体の特性（生分解性、親水性、活性分子−マトリックス間相互作用等）を変更するように変更され得る。
ａ）ジホスホン酸チタンＭＩＬ−９１（Ｔｉ）：（ＴｉＯ（Ｈ2Ｌ）・ｎＨ2Ｏ（ｎ−４．
５、Ｌ＝Ｏ3Ｐ−ＣＨ2−ＮＣ4Ｈ8Ｎ−ＣＨ2−ＰＯ3））の合成
多孔質固体チタン（ＩＶ）Ｎ，Ｎ’−ピペラジンビス（メチレンホスホネート）ＭＩＬ−９１（Ｔｉ）は、９６ｍｇのＴｉＯ2・Ｈ2Ｏおよび２７０ｍｇのＮ，Ｎ’−ピペラジンビス（メチレンホスホン酸）（モードリッツァー  ケー（Ｍｏｅｄｒｉｔｚｅｒ，Ｋ．）；イラーニ  アール  アール（Ｉｒａｎｉ，Ｒ．Ｒ．）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，１６０３，１９６６によって記載されている方法に従って生成したもの）の混合物、０．０４ｍｌのフッ化水素酸ＨＦ（プロラボ社（Ｐｒｏｌａｂｏ）Ｎｏｒｍａｐｕｒ４０％）ならびに４．９５ｍｌの脱イオン水から出発し、全体を撹拌せずに２３ｍｌのＴｅｆｌｏｎ物体に導入し、次いで、この物体をパール社（Ｐａａｒ）の金属物体に入れ、全体を２１０℃で９６時間維持する、熱水合成によって調製した。
【０４９０】
２酸化チタン水和物ＴｉＯ2・Ｈ2Ｏは、５００ｍｌの塩酸ＨＣｌ溶液（プロラボ社（Ｐｒｏｌａｂｏ）、３６％）に撹拌しながらゆっくり導入された５００ｍｌのＴｉＣｌ4（
アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９％）から調製する。次いで、室温で撹拌しながらアンモニア水（プロラボ社（Ｐｒｏｌａｂｏ）、２０％）を添加することにより、黄色溶液をゆっくり中和する。懸濁液のｐＨが７〜８に到達したら、塩基の導入を停止させる。得られた白色沈殿物を最初に濾過除去し、次いで過剰な蒸留水で３回洗浄する。次いで、固体を１００℃で２４時間乾燥させ、その後、大量の水（１リットル）に再分散させて微量のアンモニウム塩を除去し、次いで濾過除去し、蒸留水で数回すすぐ。最終固体を風乾させる。
【０４９１】
光散乱によって計測される単分散の粒径は、２６５である。
ｂ）カルボン酸ジルコニウムＺｒＢＤＣの合成
２３５ｍｇのＺｒＣｌ4（アルファ・エイサー社（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９９．５
％）、２３０ｍｇのテレフタル酸（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９８％）および５ｍｌのジメチルホルムアミド（アクロス・オーガニックス社（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、超乾燥）から調製した混合物を、室温で１０分間撹拌しながらＴｅｆｌｏｎ物体に導入する。
【０４９２】
次いで、Ｔｅｆｌｏｎ物体をパール社（Ｐａａｒ）の金属物体に導入し、その後、１５０℃のオーブンに１５時間入れる。室温に冷却後、濾過によって固体を除去し、風乾させる。孔内に含有されている溶媒を、空気中２００℃における１５時間の固体の焼成によって除去する。
【０４９３】
光散乱によって計測される粒径は、２つの集合、１５０ｎｍの主要な集合および１μｍの極小集合を示す。
ｃ）尿素の封入
ＭＯＦ材料への化粧品の挿入のためには、予め脱水（１５０℃／１２時間）した１５０ｍｇのＭＩＬ−９１（Ｔｉ）固体またはＺｒＣＯ固体を、蒸留水（５００ｍｇ／ｍｌ）中またはエタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）中の尿素の１０ｍｌの溶液に、室温で撹拌しながら５日間懸濁させる。吸着後、化粧品が充填された固体を、１００００ｒｐｍにおける１５分間の遠心分離により回収し、風乾させる。ＸＲＤおよびＦＴＩＲによって固体を特徴付ける。吸着された化粧品含有量の定量化は、ＴＧＡによって実施する。
【０４９４】
ＸＲＤにより、尿素の封入後、２つの材料の結晶構造が維持されていることを確認できる。最初の回折ピークの相対強度は、ホスホン酸チタンＭＩＬ−９１において、化粧品の吸着後、孔内における尿素の存在によって変動する。
【０４９５】
エタノール中溶液を使用して封入された尿素を含有するテレフタル酸ジルコニウムにおいて、線の広がり（回折ピーク）が観察される。これは、エタノール中における５日後の
小さな分解によって説明できる。
【０４９６】
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）により、固体中に尿素が確かに存在することを示す１６８０（アミドν（Ｃ＝Ｏ））および３４００ｃｍ-1（ν（Ｎ−Ｈ））の尿素に相当するバンドの存在を確認することができる。
【０４９７】
材料ＭＩＬ−９１およびＺｒＣＯによって封入される尿素の量は極めて大きく、乾燥固体に対してそれぞれ最大４１％および６６％である（以下の表に記載される通り）。
【０４９８】
【表２８】
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参考文献一覧
【０４９９】
【表２９】
0005410435.tif 000050
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
0005410435.tif 000070
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図１０】
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