(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005546372.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示すか、Ｒ1〜Ｒ3の隣接する２個が一緒になって環を形成してもよい。）
で表されるベンジリデンヒダントイン化合物に、コバルト化合物及びキレート剤の存在下、アルカリ条件で水素化ホウ素ナトリウムを反応させることを特徴とする、式（２）
【化２】
0005546372.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
で表されるベンジルヒダントイン化合物の製造法。
【請求項２】
コバルト化合物が、塩化コバルト又は硝酸コバルトであり、キレート剤がジメチルグリオキシム、２，２’−ビピリジル又はフェナントロリンである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
アルカリ条件が、アルカリ性溶媒である請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち、少なくとも１個がハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち、２個が塩素原子又は臭素原子である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち、２個が塩素原子又は臭素原子であり、かつ１個の塩素又は臭素が３位、他の１個の塩素又は臭素が４位である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、各種のアミノ酸等の製造中間体として有用なベンジルヒダントイン化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンジルヒダントイン化合物は、医薬、農薬、各種アミノ酸の製造中間体として有用であるほか、光学材料、電子材料等としても有用な化合物である。
【０００３】
ベンジルヒダントイン化合物の製造法としては、安価なベンズアルデヒド化合物とヒダントインを脱水縮合して得られるベンジリデンヒダントイン化合物を還元する方法が広く採用されている。そして、当該ベンジリデンヒダントイン化合物の還元方法としては、アルカリ性溶媒中で電解還元する方法（非特許文献１）、及びラネーニッケル、パラジウム等の触媒の存在下に接触還元やギ酸を反応させる方法（特許文献１〜３）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６１−１６７６６９号公報
【特許文献２】特開平０５−２５５２７３号公報
【特許文献３】特開平０５−３４５７１３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，５９（１１），３６９０−２（１９８６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、電解還元法では、装置が特殊で操作が煩雑になるという問題がある。一方、接触還元法は、水素ガス及び金属触媒を使用し、時として高圧、高温の条件を必要とすることから、耐圧、耐熱設備を必要とする。水素ガスは可燃性、爆発性を有し、また使用する金属触媒は通常それ自体、発火性を有する。また触媒は時としてパラジウム、白金を含有する高価な貴金属触媒である。以上より、安全面、コスト面で接触還元法は課題を有する製法である。
【０００７】
従って、本発明の課題は、安全、かつ工業的に有利にベンジルヒダントイン化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、ベンジリデンヒダントインの還元反応について検討した結果、ケトンやアルデヒド、ニトリル等の還元には用いられるが、一般に炭素−炭素二重結合の還元には採用されない水素化ホウ素ナトリウムを用い、安価なコバルト化合物とキレート剤の存在下、アルカリ条件でベンジリデンヒダントイン化合物を還元すれば、安全、かつ工業的に有利にベンジルヒダントイン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、式（１）
【００１０】
【化１】
0005546372.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基又は複素環基を示すか、Ｒ1〜Ｒ3の隣接する２個が一緒になって環を形成してもよい。）
で表されるベンジリデンヒダントイン化合物を、コバルト化合物及びキレート剤の存在下、アルカリ条件で水素化ホウ素ナトリウムを反応させることを特徴とする、式（２）
【００１２】
【化２】
0005546372.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ）
で表されるベンジルヒダントイン化合物の製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明方法によれば、安価な原料を用い安全性の高い設備で工業的に有利にベンジルヒダントイン化合物が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式（１）及び式（２）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基又は複素環基式を示すか、Ｒ1〜Ｒ3の隣接する２個が一緒になって環を形成してもよい。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。また、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ1-6アルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。複素環式基としては、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基等が挙げられる。また、Ｒ1〜Ｒ3の隣接する２個が一緒になって形成する環としては、シクロアルカン環及び複素環が挙げられる。シクロアルカン環としては、炭素数５〜７のシクロアルカン環、具体的にはシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環を挙げることができ、また複素環としてはピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも１個がハロゲン原子であるベンジリデンヒダントイン化合物（１）を還元する目的で接触還元を採用した場合には、脱ハロゲン化が生じるが、本発明方法によれば脱ハロゲン化が生じないか、生じたとしてもわずかである。従って、このような化合物を原料とする場合には本発明方法は特に有用である。
本発明方法の基質としてより好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち、２個が塩素原子又は臭素原子である場合であり、さらに好ましくはＲ1、Ｒ2及びＲ3のうちの２個が塩素原子又は臭素原子であり、かつ１個の塩素又は臭素が３位、他の１個の塩素又は臭素が４位である場合である。
【００１７】
原料化合物であるベンジリデンヒダントイン化合物（１）は、常法に従い、ベンズアルデヒド化合物とヒダントインを脱水縮合させることにより容易に製造することができる。脱水縮合反応は、例えばピペリジン、ピペラジン、モルホリン等の有機塩基、又は水酸化ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【００１８】
本発明に用いられる還元剤は、安価な水素化ホウ素ナトリウムであり、水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、ベンジリデンヒダントイン化合物（１）１モルに対して０．３モル〜１モル程度でよいが、何らこれに限定されるものではない。水素化ホウ素ナトリウムは、溶媒に溶解して添加してもよいが、粉末状態でそのまま添加してもよい。
【００１９】
本発明の還元反応は、コバルト化合物及びキレート剤の存在下に行われる。コバルト化合物としては、塩化コバルト、硝酸コバルト、酢酸コバルト等が挙げられるが、硝酸コバルトが特に好ましい。またキレート剤としては、ジメチルグリオキシム、２，２’−ビピリジル、フェナントロリン等が挙げられるが、ジメチルグリオキシムが特に好ましい。なお、ここで述べたコバルト化合物とキレート剤は反応の基質、反応温度等により適宜組み合わせを変えることができる。コバルト化合物は、ベンジリデンヒダントイン化合物（１）１モルに対して、０．００１〜０．０５モル、さらに０．００５〜０．０３モル使用するのが好ましい。また、キレート剤は、ベンジリデンヒダントイン化合物（１）１モルに対して、０．０１〜０．５モル、さらに０．０３〜０．２モル使用するのが好ましい。なおコバルト化合物とキレート剤の基質に対する比率は、ここで述べたものに限定されるものではない。
【００２０】
本発明方法は、アルカリ条件下に行われる。アルカリ条件にするには、アルカリ性溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジメチルアニリン等の有機塩基を含有する溶媒中で反応を行えばよい。反応溶媒としては、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、又は水が用いられ、このうち工業的観点よりメタノールが特に好ましい。好ましいｐＨは９〜１１である。また、用いる溶媒の量は、ベンジリデンヒダントイン化合物（１）１重量部に対して３倍〜１０倍（Ｖ／Ｗ）、さらに４倍〜６倍（Ｖ／Ｗ）が好ましい。なお、ｐＨ、基質に対する溶媒の量は、ここで述べる範囲に限定されるものではない。
【００２１】
反応温度は、用いる溶媒によっても異なるが、３０〜１００℃、さらに５０〜７０℃、特に５５〜６５℃が好ましい。また反応時間は１時間〜１２時間、工業的には３時間〜５時間が好ましい。
【００２２】
反応終了後は、ＥＤＴＡ、活性炭処理により触媒などを除去し、中和後析出したベンジルヒダントイン化合物（２）の結晶を採取すればよい。また必要に応じて、再結晶、洗浄、クロマトグラフィー等により精製してもよい。
【００２３】
本発明方法によれば、安価な原材料を用いて、特殊な装置を用いることなく簡便な操作で、高収率で高純度のベンジルヒダントイン化合物（２）が製造できる。
【実施例】
【００２４】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
２Ｌの４口コルベン中に基質として５−（３，４−ジクロロベンジリデン）ヒダントイン  ９０ｇ（０．３５モル）、硝酸コバルト６水和物  １．５３ｇ（０．００５モル）、ジメチルグリオキシム  ４．０５ｇ（０．０３５モル）を入れ、メタノール  ４５０ｍＬ、４％水酸化ナトリウム水溶液１０１．５２ｇ（０．１０１モル）を加える。溶液を６０℃に加温し、水素化ホウ素ナトリウム  ６．４１ｇ（０．１６モル）を発泡に注意しながら３時間かけて加えた。逆相ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法で原料消失を確認後、水４５０ｍＬを加えた後、３５％塩酸  ２９．６ｇを加えてｐＨ３．５とした。析出した結晶をろ過、１０％メタノール水溶液１０ｍＬで洗浄した。乾燥後、５−（３，４−ジクロロ）ベンジルヒダントイン  ８９．５ｇを得た。このものは逆相ＨＰＬＣ法による分析で９６％の純度であった。（収率９９％）
【００２６】
参考例１
１Ｌのオートクレーブ中に基質として５−（３，４−ジクロロベンジリデン）ヒダントイン２．０ｇ（０．００７８モル）、ラネーニッケル１．０ｇを入れ、２０％水酸化ナトリウム水溶液  ３．１ｇ（０．０１５５モル）、水  ４０ｍＬを加えて溶解した。水素ガスを  ７．１ｋｇｆ／ｃｍ2封入し、溶液を５０℃に昇温しその後水素添加を６時間行なった。反応液を１時間おきに逆相ＨＰＬＣ法で分析し、基質、目的とする生成物及び副生物の定量を行なったところ、表１の如き分析結果を得た。反応開始後、３時間で基質原料は消失し、目的とする５−（３，４−ジクロロベンジル）ヒダントインが生成するが、同時に塩素原子が脱離したと推定される複数の副生物が認められ、これらは時間の経過とともに増加することが観察された。この副生物のうち一つは逆相ＨＰＬＣ法により、２個の塩素原子が脱離した５−ベンジルヒダントインと同定され、このものは反応開始後３時間で９．４％、６時間で２６．３％に増加した。また他の副生物は３位あるいは４位の塩素原子が脱離したものと推定される。
【００２７】
【表１】
0005546372.tif 000004
【００２８】
実施例２
１００ｍＬの３口コルベン中に５−（４−ブロモベンジリデン）ヒダントイン５．００ｇ（１８．７ミリモル）、硝酸コバルト６水和物０．１６ｇ（０．５５ミリモル）、ジメチルグリオキシム０．４３ｇ（３．７ミリモル）を入れ、メタノール２５ｍＬ、４％水酸化ナトリウム水溶液５．６ｍＬ（５．６ミリモル）を加える。溶液を６０℃に加温し、水素化ホウ素ナトリウム０．６５ｇ（１７．２ミリモル）を発泡に注意しながら１時間かけて加えた。１２時間後、濃縮しメタノール２０ｍＬを加え溶媒置換し析出した結晶をろ過、乾燥後、５−（４−ブロモ）ベンジルヒダントイン４．６４ｇを得た。このものは逆相ＨＰＬＣ法による分析で９５％の純度であった。（収率９２％）
なお、反応液の逆相ＨＰＬＣ法において、臭素原子が脱離した５−ベンジルヒダントインの副生が観察されたが、このものの副生率は約１％に留まった。
【００２９】
参考例２
１Ｌのオートクレーブ中に５−（４−ブロモベンジリデン）ヒダントイン２．０ｇ（０．００７５モル）、ラネーニッケル１．０ｇを入れ、２０％水酸化ナトリウム水溶液  ２．９９ｇ（０．０１５０モル）、水  ４０ｍＬを加えて溶解した。水素ガスを７．１ｋｇｆ／ｃｍ2封入し、溶液を５０℃に昇温しその後水素添加を６時間行なった。反応液を１時間おきに（５時間目を除く）逆相ＨＰＬＣ法で分析し、基質、目的とする生成物及び副生物の定量を行なったところ、表２の如き分析結果を得た。反応開始後、３時間で基質は消失し、目的とする５−（４−ブロモベンジル）ヒダントインが生成するが、同時に臭素原子が脱離したと推定される副生物が認められ、これらは時間の経過とともに増加することが観察された。この副生物は逆相ＨＰＬＣ法により、臭素原子が脱離した５−ベンジリデンヒダントインと同定された。反応開始後、１時間で原料が５．０％残存し、目的とする５−（４−ブロモベンジル）ヒダントインの比率は３８．９％、臭素原子が脱離した５−ベンジルヒダントインは５５．３％副生していることが観察された。
【００３０】
【表２】
0005546372.tif 000005
【００３１】
以上の実施例及び参考例に示したように、従来の接触還元法では副反応のため目的物を得ることが困難であった反応において、本発明の方法により高純度の目的物を高収率で得ることが可能となった。
すなわち、ベンゼン環上に塩素原子、臭素原子等のハロゲンを有するベンジリデンヒダントイン化合物の還元反応において、接触還元法では、本来の炭素−炭素二重結合への水素添加反応が進行する一方で、時間とともにハロゲンが脱離する現象が生じてしまう。５−（３，４−ジクロロベンジリデン）ヒダントインでは、原料がほぼ消失する時点で既に塩素原子が脱離した副生物が１０％程度生じ、時間とともに更に増大する。一方、５−（４−ブロモベンジリデン）ヒダントインでは、この傾向は更に顕著で、接触還元開始後、わずか１時間で目的とする還元体の生成率が約４０％に対し臭素原子が脱離した副生物は約５５％生じていることが確認された。
これに対し、本発明の方法によれば、５−（３，４−ジクロロベンジリデン）ヒダントインでは、目的とする還元体のみがほぼ定量的に得られることがわかった。また５−（４−ブロモベンジリデン）ヒダントインでは臭素原子が脱離した副生物が生じるものの、その生成率はごくわずかに抑えられ、精製工程等により目的物を純度よく得ることが可能である。