(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0005542214.tif 000051
(I)
の化合物又はその医薬上許容される塩。
［式中、
Ｌは下記の基から選ばれ、
【化２】
0005542214.tif 000052
Ar1はＬ中の５員環に連結され、またC(O)N(R1)CR2R3Ar2 はＬ中に含まれる６員環に連結され、
ＸはＮ又はC-A であり、
Ａは水素及びシアノから選ばれ、
Ar1はフェニルであり、夫々が１〜２個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2はフェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、夫々が１〜２個のRbにより置換されていてもよく、
R1は水素であり、
R2、R3は夫々独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3シクロアルキル環を形成し、
RaはC1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、
Rbはハロゲン、C1-3アルキル、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、
夫々のReは独立に水素であり、
R4はC1-6アルキル又はピペリジニルであり、夫々が１〜３個のC1-3アルキルで置換されていてもよく、
夫々のｍは2である］
【請求項２】
Raが-Fであり、
RbがR4-S(O)2(CH2)0-1-、R4-S(O)2-NRe-、もしくはR4-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、CF3又はBrであり、 
R4がC1-3アルキル又はピペリジニルであり、夫々が-CH3で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｌが
【化３】
0005542214.tif 000053
から選ばれる、請求項１または２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ar2 が
【化４】
0005542214.tif 000054
である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
下記の式の化合物から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩。
【化５】
0005542214.tif 000055
0005542214.tif 000056
0005542214.tif 000057
0005542214.tif 000058
0005542214.tif 000059
0005542214.tif 000060
0005542214.tif 000061
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含む、慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、喘息、慢性腎臓疾患、敗血症、自己免疫心筋炎又は全身性エリテマトーデスの治療用医薬組成物。
【請求項８】
慢性関節リウマチ治療用である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
多発性硬化症治療用である、請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は2009年10月27日に出願された米国仮特許出願第61/255,153 号の利益を主張する。
本発明はCCR1活性のアンタゴニストとして有益であり、したがって自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を含むCCR1の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である複素環化合物（縮合６、５環系)に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
走化性サイトカイン受容体１(CCR1)は特定のケモカイン(>50)と相互作用して白血球輸送、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、有糸分裂作用及びアポトーシスを媒介する走化性サイトカイン（ケモカイン）受容体の大きいファミリー（>20）に属する。ケモカインは基底および炎症性の白血球輸送を媒介する能力について最も良く知られている。CCR1への少なくとも３種のケモカイン(MIP-1 アルファ/CCL3 、MCP3/CCL7 及びRANTES/CCL5)の結合が慢性関節リウマチ(RA)及び多発性硬化症(MS)患者の炎症組織への単球、マクロファージ及びTH1 細胞輸送の原因になる(Trebst ら著(2001)American J of Pathology 159 p. 1701)。マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ(MIP-1 アルファ)、マクロファージ誘引物質タンパク質３(MCP-3)及び活性化調節正常T細胞発現分泌物質(RANTES)は全てMS患者のCNS 中に見られ、一方、MIP-1アルファ及びRANTESはMSの実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデル中のCNS 中に見られる(Gerard及びRollins 著(2001)Nature Immunologyを検討のこと)。RA患者の炎症滑液中のマクロファージ及びTh1細胞もMIP-1 アルファ及びRANTESの主要な産生体であり、これらが白血球をRA患者の滑膜組織に連続的に動員して慢性炎症を伝播する(Volin ら著(1998)Clin. Immunol. Immunopathology; Kochら著(1994)J. Clin. Investigation; Conlon ら著(1995) Eur. J. Immunology)。CCR1とそのケモカインリガンドの間の相互作用の拮抗が炎症組織への単球、マクロファージ及びTh1 細胞の走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患、例えば、RA及びMSと関連する慢性炎症を軽減すると仮定される。
【０００３】
多発性硬化症のモデルである実験自己免疫脳脊髄炎(EAE)と関連する慢性炎症の発生及び進行におけるCCR1の役割についての証拠は、CCR1の遺伝子欠失及び小分子アンタゴニストの両方に基づいている。CCR1欠損マウスは活性EAE の罹病性低下(55% vs. 100%)及び重篤度の低下(1.2 vs. 2.5)を示すことが示された(Rottman ら著(2000) Eur. J. Immunology)。更に、ラットCCR1について中程度のアフィニティー(Ki = 120 nM)を有する、CCR1の小分子アンタゴニストの投与は静脈内投与された場合にEAE の発症を遅延し、その重度を軽減することが示された(Liang ら著(2000) J. Biol. Chemistry)。CCR1リガンドMIP-1 アルファに特異的な抗体によるマウスの治療も、CNS に動員されるＴ細胞及びマクロファージの数を減少することにより急性及び再発EAE の発生を予防するのに有効であることが示されていた(Karpus ら著(1995) J. Immunology; Karpus 及びKennedy 著(1997) J. Leukocyte Biology)。こうして、少なくとも一種のCCR1リガンドが白血球をCNS に動員し、EAE の慢性炎症を伝播することが実証されており、EAE 及びMSにおけるCCR1の役割についてのin vivo 実証を更に与えていた。
RAと関連する慢性炎症の発生及び伝播におけるCCR1のin vivo 実証がまた重要である。例えば、DBA/1マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデル(CIA)でのCCR1アンタゴニストの投与が滑膜炎症及び関節破壊を軽減するのに有効であることが示されていた(Plater-Zyberkら著(1997) Immunology Letters)。別の刊行物には経口投与される場合にLPS 促進コラーゲン誘発関節炎(CIA)の重度(58%)を軽減するマウスCCR1の強力なアンタゴニストが記載されていた(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 2005, 5160-5164)。経口CCR1アンタゴニストによるフェーズIb臨床試験からの公表された結果は不利な副作用の不在下の臨床改善に向けての傾向を実証した(Haringman ら著(2003) Ann. Rheum. Dis.)。患者の1/3 が18日目に慢性関節リウマチの徴候及び症候の20％改善を得(ACR20)、CCR1陽性細胞が治療された患者の滑膜中で70％減少されるとともに、CD4+ T細胞の50％減少、CD8+ T 細胞の50％減少及びマクロファージの34％減少を含む特定の細胞型の有意な減少があった。
先に引用された研究の如き研究がMS及びRAにおけるCCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発についての治療上の合理性を与える。
【発明の概要】
【０００４】
本発明はCCR1とそのリガンドの相互作用をブロックし、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を含むCCR1の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
その最も広い一般局面において、本発明は式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【０００５】
【化１】
0005542214.tif 000002
(I)
【０００６】
式中、
Ｌは下記の基から選ばれ、
【化２】
0005542214.tif 000003
【０００７】
Ar1はＬ中の５員環に連結され、またC(O)N(R1)CR2R3Ar2はＬ中に含まれる６員環に連結され、
ＸはＮ又はC-A であり、
Ａは水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）から選ばれ、
Ar1は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々は１〜３個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々は１〜３個のRbにより置換されていてもよく、
R1は水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、
R2、R3は夫々独立に水素、C1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、前記C1-6アルキル又はアルケニルは部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、-CO2C1-6アルキル、-C(O)N(Re)(Rf)、-N(Re)(Rf)及び複素環（オキソにより置換されていてもよい）から独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成し、
【０００８】
RaはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH- 、R4-NH-S(O)m- 、アリール又はカルボキシルであり、
Rbはヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m(CH2)0-1- 、R4-S(O)m-NRe- 、R4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、複素環、アリール又はヘテロアリールであり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されていてもよく、
夫々のRc、Rdは独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキル、-(CH2)n-C(O)-NReRf又は-(CH2)n-NReRfであり、
【０００９】
夫々のRe、Rfは独立に水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり、
R4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、複素環(CH2)0-1、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が１〜３個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-C(O)NReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
夫々のｎ、ｙは独立に0-3 であり、
夫々のｍは独立に0-2 である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の別の実施態様において、
ＸがＮ又はC-A であり、
Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5アルキルチオ（その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい）から選ばれ、
Ar1 がフェニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、夫々が１〜３個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、夫々が１〜３個のRbにより置換されていてもよく、
R1が水素であり、
R2、R3が夫々独立に水素又はC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルが部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシルから独立に選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-4シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり、
Rbがヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は１〜３個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-又はカルボキシルで置換されていてもよく、 
夫々のReが水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり、
R4が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モノ- もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が１〜３個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、カルボキシルで置換されていてもよい、直前に提示された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
【００１１】
本発明の別の実施態様において、
ＸがＮ又はC-A であり、
Ａが水素及びシアノから選ばれ、
Ar1がフェニルであり、１〜２個のRaにより置換されており、
Ar2がフェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、夫々が１〜２個のRbにより置換されていてもよく、
R2、R3が夫々独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、
Rbがハロゲン、C1-3アルキル、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-、又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にハロゲン化されていてもよく、
夫々のReが水素であり、
R4がC1-6アルキル又はピペリジニルであり、夫々が１〜３個のC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
夫々のｍが２である、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
【００１２】
本発明の更なる実施態様において、
Raが-Fであり、
RbがR4-S(O)2(CH2)0-1-、R4-S(O)2-NRe-、もしくはR4-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、CF3 又はBrであり、 
R4がC1-3アルキル又はピペリジニルであり、夫々が必要により-CH3で置換されていてもよい、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
本発明の更なる実施態様において、Ｌが下記の基から選ばれる、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
【００１３】
【化３】
0005542214.tif 000004
【００１４】
本発明の更なる実施態様において、Ar2 が下記の基である、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
【化４】
0005542214.tif 000005
【００１５】
本発明の別の実施態様において、一般スキーム及び特別な実施例並びに当業界で知られている方法に従ってつくられる、表Ｉに示された式(I)の化合物又はこれらの医薬上許容される塩が提供される。
表Ｉ
【表１】
0005542214.tif 000006
0005542214.tif 000007
0005542214.tif 000008
0005542214.tif 000009
0005542214.tif 000010
0005542214.tif 000011
0005542214.tif 000012
【００１６】
(a) HPLC-MS 方法の合成実施例の節を参照のこと。
(b) [M+H]+が臭素含有化合物について79Br及び81Brの両方について報告される。
【００１７】
この出願で上に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含み、必要により通常の賦形剤及び／又は担体と合わされてもよい医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性物質の同位元素標識形態は前記活性物質の一つ以上の原子が自然に通常見られる前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する一つ以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性物質と同じである。商業上直ぐに入手でき、また良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性物質にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。一種以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性物質、そのプロドラッグ、又はこれらの医薬上許容される塩が本発明の範囲内にあると意図されている。
本発明は一つ以上の不斉炭素原子を含む上記の化合物のいずれをも含み、これらはラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
【００１８】
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る種の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
【００１９】
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員（好ましくは、４員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式もしくはスピロ環式複素環基を表し、これらは飽和又は不飽和であってもよい。夫々の複素環は炭素原子と１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子（窒素、酸素及び硫黄から選ばれる）からなる。複素環はその環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8 員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル, テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されない場合、それはNHであると理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）の如き定義をもたらし得る。
【００２０】
本明細書に使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはその水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体が当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び酸素のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル 及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解されるべきである。
“アルキル”という用語は１個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は２個から12個までの炭素原子を含むモノ- もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ- 又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む必要がある。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk” 又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語は“アルキル”の上記定義による類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基(C=O)に結合されたアルキル基を表す。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである“ハロゲン化された”、“部分又は完全ハロゲン化された”; 部分又は完全フッ素化された;“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
【００２１】
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されてもよいことが理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されるもののみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許容される塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、もしくは薬理学上活性な代謝産物又はこれらの薬理学上活性な残基を（間接的又は直接に）与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許容される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化、及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが上述した化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらがまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
【００２２】
一般合成方法
本発明は更に式Ｉの化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は一般方法及び以下に提示される実施例、並びに当業者に知られており、また化学文献に報告されている方法により調製されてもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例の節に提示される。
中間体ベンジルアミンは市販されており、又はPd/C(Van Rompaey, K.ら著Tetrahedron, 2003, 59(24), 4421)もしくはラネーニッケル(Gould, F. ら著J. Org. Chem., 1960, 25, 1658)による相当するアリールニトリルの接触還元或いはナトリウムアジドによる臭化ベンジルの置換及び還元により合成されてもよい。
中間体アミノメチルピリジンはまた市販されており、又は当業者に知られている方法により調製されてもよい。例えば、アルデヒド又はケトンからの1-置換-1-(ピリジル)メチルアミンの調製方法が知られており(Kuduk, S. D.ら著Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641及びChelucci, G. 著Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照のこと)、またホモアリル一級アミンの調製方法が知られている(Kobayashi, S. ら著J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11038 を参照のこと)。2,2,2-トリフルオロ-1-ピリジル-エチルアミンの調製方法が知られている(Olah, G. A. ら著Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589 を参照のこと)。
【００２３】
中間体炭素環式又は複素環式ヒドラジンはまた市販されており、又は当業者に知られている方法(例えば、Nishino, S. らの(2006) EP1661894及びInoue, H. らの(2004) EP1454897 を参照のこと)により調製されてもよい。
アリール- 又はヘテロアリール-シクロアルキルアミン中間体は市販されており、以下に記載される一般操作又は文献（参考として本明細書にそのまま含まれる）に従って調製され、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。アリール- 又はヘテロアリール-シクロプロピルアミン はグリニヤール試薬(Szymoniak, J. ら著J. Org. Chem. 2002, 67, 3965 、及びBertus, P. ら著J. Org. Chem. 2003, 68, 7133)又は亜鉛試薬(de Meijere, A. ら著Org. Lett. 5, 2003, 753)による相当するアリール又はヘテロアリールニトリルのチタンアルコキシド媒介還元シクロプロパン化により合成されてもよい。また、アリール-シクロプロピルアミンはアリールニトリル又はアリールエステルからシクロアルキル化(例えば、Jonczyk, A. ら著Org. Prep. Proc. 27, 1995, 355)、続いてカルボン酸へのニトリル又はエステル基の変換、カルバミン酸エステルへの得られるカルボン酸のクルチウス転位(例えば、Hanano, T. ら著Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2000, 881)、及び得られるカルバミン酸エステルの脱保護により合成されてもよい。
アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件(例えば、Bodanszky, M. 著The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: 1984,(これが参考として本明細書にそのまま含まれる）を参照のこと)により、例えば、カルボン酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。反応進行が通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に、また合成実施例の節に記載される方法が式Ｉの化合物（この場合、Ｌが式IA-IGの複素環である）を調製するのに使用されてもよい。以下のスキーム中、Ｘ、Ar1、Ar2、R1、R2及びR3は式Ｉの化合物の詳細な記載に定義された意味を有する。
ＬがIAである式Ｉの化合物はスキームＩに従って調製することができる。
スキーム I
【００２４】
【化５】
0005542214.tif 000013
【００２５】
スキーム Iに示されたように、式II(式中、Ｙが塩素又は臭素から選ばれたハロゲンである)のメチルピリジン(X = 炭素)、置換メチルピリジン(X = C-A)又はメチルピリミジン(X = N)が開始剤、例えば、ベンゾイルペルオキサイドの存在下で好適な溶媒、例えば、四塩化炭素中で好適な臭素化剤、例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)を使用して臭素化されて式IIIの化合物を得る。式III の化合物が水素化ナトリウムの如き好適な塩基を使用してTHF の如き好適な溶媒中で還流下でAr1 を有する式IVのアミドと反応させられて式Ｖの化合物を得てもよい。アミドＶはオキシ塩化リン(V)の如き好適な試薬を使用する環化-脱水を受けて複素環VII(種々のAr1’を有するIA)を得るであろう。複素環VIIをPd[PhCN]2Cl2の如きPd触媒、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)及びEt3N 又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き塩基の存在下で無水エタノール中で約10-20バールの加圧COとともに加熱して式VII のエチルエステルを得てもよい。エステル(VII)が、例えば、メタノールの如き補助溶媒を使用して水性条件下でKOHの如き好適な塩基による処理により加水分解されて式VIIIのカルボン酸を生じる。
式IA及びIG（X = 炭素の場合、IAはIGに等しい）の化合物及び型IGの新規複素環(X = N 又はC-A の場合)を調製する別の方法はスキームIIに従って行ってもよい。
スキーム II
【００２６】
【化６】
0005542214.tif 000014
【００２７】
スキームIIに示されたように、式IX(式中、Ｙが塩素又は臭素から選ばれたハロゲンである)のアミノメチルピリジン(X = 炭素)、置換アミノメチルピリジン(X = C-A)又はアミノメチルピラジン(X = N)がCH2Cl2の如き好適な溶媒中でDIPEA の如き好適な塩基の存在下でAr1を有する式Ｘの酸クロリドと反応させられてアミドXIを得る。オキシ塩化リン(V)の如き好適な試薬を使用してアミドXIを環化し、脱水して式XII(X = 炭素の場合、IA 及びIGは等しい)の複素環を得る。複素環XII がスキームＩに記載されたように式 XIVのカルボン酸に変換される。
ＬがIBである式Ｉの化合物はスキーム IIIに従って調製することができる。
スキーム III
【００２８】
【化７】
0005542214.tif 000015
【００２９】
スキーム IIIに示されたように、式XVの2-アミノニコチン酸(この例について、Ｘが炭素である)がエタノールの如き好適な溶媒中で還流下でクロロアセトアルデヒドと反応させられて式 XVIの複素環を生じる。カルボン酸XVIは塩化チオニルの如き好適な試薬を使用してメタノールの存在下で還流下でメチルエステル XVII に変換される。N-ヨードスクシンイミド(NIS)を使用してアセトニトリルの如き好適な溶媒中で式XVIIの化合物をヨウ素化して式 XVIIIの化合物を得る。そのヨード化合物 XVIII がカップリング条件下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の如きパラジウム触媒及びAr1 を有する式XIX のボロン酸を使用して炭酸ナトリウム水溶液の如き塩基の存在下でエタノール-ベンゼン又はエタノール-トルエンの如き好適な溶媒混合物中で還流下で反応させられて式XXの化合物を生じる。
ＬがICである式Ｉの化合物はスキームIVに従って調製することができる。
スキーム IV
【００３０】
【化８】
0005542214.tif 000016
【００３１】
スキームIVに示されたように、Ｙが臭素又は塩素から選ばれるハロゲンである式XXI のピリジンカルボアルデヒド(この例について、Ｘが炭素である)がTHF の如き好適な溶媒中でAr1 を有するグリニヤール試薬と反応させられて式XXIIのカルビノールを得る。XXIIをジクロロメタンの如き好適な溶媒中でピリジニウムクロロクロメート(PCC)の如き好適な酸化剤で酸化してケトンXXIII を得る。ケトンXXIII をホルムアミド中のギ酸の混合物で高温で処理してホルムアミドXXIVを得る。POCl3の如き好適な試薬を使用してXXIVを環化-脱水して複素環XXV を得る。カルボニル化し、続いてスキームＩに記載されたように加水分解して最初にエステルXXVIを得、次いでカルボン酸 XXVIIを得る。
ＬがIHである式Ｉの化合物はスキームＶに従って調製することができる。
スキーム V
【００３２】
【化９】
0005542214.tif 000017
【００３３】
スキーム Vに示されたように、4-ブロモインドール(X = 炭素)又は4-ブロモ-6-アザインドール(X = 窒素)がトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンの如き好適なジアミンリガンドの存在下でCuIの如き銅塩及びK2CO3の如き好適な塩基の存在下でN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)の如き好適な溶媒中でAr1Y(XXIX)（式中、Ｙがハロゲン(Br又はI)である）と反応させられて式 XXXの化合物を得る。カルボニル化し、続いてスキームＩに記載されたように加水分解して最初にエステルXXXIを得、次いでカルボン酸XXXIIを得る。
ＬがIDである式Ｉの化合物はスキームVIに従って調製することができる。
スキーム VI
【００３４】
【化１０】
0005542214.tif 000018
【００３５】
スキームVIに示されたように、式XXXIIIの1,3-ジカルボニル化合物がキシレンの如き好適な溶媒中で還流下でジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)と縮合されて式 XXXIVの化合物を生じる。化合物XXXIVがメタノールの如き好適な溶媒中で還流下でAr1を有する式XXXVのヒドラジン(遊離塩基又は好適な塩形態、例えば、塩酸塩)と反応させられて式XXXVIの化合物を得る。化合物XXXVIが酢酸の如き好適な溶媒中で触媒量の濃塩酸水溶液の存在下でヒドラジン一水和物と反応させられて式XXXVIIの複素環を得る。化合物XXXVIIが還流条件下でPOCl3 を使用して4-クロロ中間体XXXVIII に変換される。カルボニル化し、続いてスキームＩに記載されたように加水分解して式XLのカルボン酸を得る。
ＬがIHであり、かつX = C-Aの化合物はスキーム VIIに従って調製することができる。
スキーム VII
【００３６】
【化１１】
0005542214.tif 000019
【００３７】
スキーム VIIに示されたように、式 XLIの6-ブロモインドール-4-カルボン酸メチルエステル(A = Br)がトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンの如き好適なジアミンリガンドの存在下でCuI の如き銅塩及びK2CO3 の如き好適な塩基の存在下でDMF の如き好適な溶媒中でAr1Y(XXIX)（式中、Ｙはハロゲン(Br又はI)である）と反応させられて式XLIIの化合物を得る。化合物XLIIは種々の金属(例えば、パラジウム)媒介カップリング反応を受け得る。この例A = CNについて、化合物XLIIをDMF の如き好適な溶媒中でPd2(dba)3 の如き好適な触媒を用いてシアン化亜鉛と反応させて式 XLIIIの化合物を得る。上記方法により調製された式XLIIの化合物が更に当業界で知られている方法により式 XLIII(式中、A = -OH, -SO2Me)の付加的な化合物に変換されてもよい。化合物 XLIIIをスキームＩに記載されたように加水分解して式XLIVのカルボン酸を得る。
以下に、また合成実施例の節に記載される方法がスキームVIII及びIXに従って式Ｉの化合物を調製するのに使用されてもよい。下記のスキーム中、Ｌ、Ｘ、Ar1、Ar2、R1、R2及びR3は式Ｉの化合物の詳細な記載に定義された意味を有する。
スキーム VIII
【００３８】
【化１２】
0005542214.tif 000020
【００３９】
XLV(式中、Ｙは塩素又は臭素から選ばれたハロゲンである、例えば、スキームＩ中の式VIの化合物)をシールされた加圧容器中でPd[PhCN]2Cl2の如き好適なPd触媒、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)の如き好適なリガンド及びEt3N又はDIPEAの如き塩基の存在下で、トルエンの如き溶媒中で約15バールに加圧されたCO雰囲気中で必要により置換されていてもよい中間体XLVIとともに加熱して式Ｉの所望の化合物を得る。
また、式Ｉの化合物はスキームIXに示された一般操作に従って合成することもできる。
スキーム IX
【００４０】
【化１３】
0005542214.tif 000021
【００４１】
カルボン酸XLVIIを当業界で公知のアミドカップリング条件下で式XLVIの好適なアミンと反応させることができる。例えば、酸XLVIIを式XLVIの好適なアミン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の如き好適な塩基の存在下でジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンの如き好適な溶媒中で好適な活性化試薬、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、又はO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)で処理して式Ｉの所望の化合物を得てもよい。
上述した方法により調製された式Ｉの化合物は、更に当業界で知られており以下の合成実施例の節に例示される方法により、式Ｉの更なる化合物に変換することができる。
【実施例】
【００４２】
合成実施例
一般方法：特にことわらない限り、全ての反応を室温で行なう。全ての化合物を下記の方法の少なくとも一つにより特性決定する： 1H NMR、HPLC、HPLC-MS、及び融点。
報告されたMSデータは観察された [M+H]+ についてである。塩素含有化合物及び臭素含有化合物について、[M+H]+を臭素同位元素又は塩素同位元素の一方又は両方（即ち、79Br 及び81Br又は35Cl及び37Cの夫々）について報告する。 
保持時間(rt)を下記の方法の一つを使用して表Ｉに報告する。
【００４３】
【表２】
0005542214.tif 000022
0005542214.tif 000023
【００４４】
【表３】
0005542214.tif 000024
【００４５】
実施例 1: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(1)の合成
【化１４】
0005542214.tif 000025
【００４６】
CCl4中の3-ブロモ-2-メチルピリジン(2.60 g, 15.1 ミリモル)及びN-ブロモスクシンイミド(NBS)(2.90 g, 16.3 ミリモル)の室温の溶液に過酸化ベンゾイル(150 mg, 1.08 ミリモル)を添加する。その混合物を７時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc)(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。LCMS分析が出発物質及び所望の生成物を示した。残渣をCCl4(40 mL)に溶解し、NBS(1.7 g, 9.6 ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(100 mg, 0.72 ミリモル)を添加し、その混合物を温めて還流する。24時間後に、その混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／ヘキサンの混合物(25:75, 次いで3:7)で溶離して3-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジンを得る。
【００４７】
THF(20 mL)中の3-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジン(1.30 g, 5.18 ミリモル)及び4-フルオロ-ベンズアミド(725 mg, 5.21 ミリモル)の混合物に鉱油中60％の水素化ナトリウム(210 mg, 5.3 ミリモル)を添加し、その混合物を温め、還流する。24時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(25 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の5-25％のEtOAcの勾配を使用して溶離してN-(3-ブロモピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミドを得る。
下記の化合物を上記方法により3-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジンを3,4-ジクロロ-ベンズアミドと反応させることにより調製する。
N-(3-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミド.  
POCl3(5.0 mL)中のN-(3-ブロモピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミド(594 mg, 1.92 ミリモル)の混合物を温めて、還流する。1.5 時間後に、その混合物を室温に冷却し、砕いた氷を添加しながら水に注入して発熱を制御する。その混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、沈澱を濾過により集めて8-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得る。
上記方法に従って、N-(3-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミドを8-ブロモ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンに変換する。
無水エタノール(15 mL)中の8-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(355 mg, 1.22 ミリモル)、Et3N(330 μL, 2.5 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(11 mg, 0.029 ミリモル)、及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(42 mg, 0.076 ミリモル)の混合物を撹拌しながら加圧反応器に入れ、15バールの一酸化炭素の下に置き、140℃に温める。４時間後に、加圧反応器を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。その反応混合物を真空で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのパッドに通し、エチルエーテルで溶離して3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸エチルエステルを得る。
メタノール(20 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸エチルエステル(290 mg, 1.0 ミリモル)の溶液に水(5.0 mL)中の85% の水酸化カリウムペレット(0.300 g, 3.92ミリモル)の溶液を添加する。その反応混合物を５分間にわたって温めて、還流し、室温に冷却し、真空で濃縮して過剰のメタノールを除去する。その混合物を1 N HCl 水溶液でpH 4に酸性にし、得られる沈澱を濾過により集め、水洗し、乾燥させて標題生成物を得る。
【００４８】
実施例 2: 1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸(2)の合成
【００４９】
【化１５】
0005542214.tif 000026
【００５０】
キシレン(5.0 mL)中の4,4-ジエトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステル(0.500 g, 2.29 ミリモル； JACS, 1919, 41, 812 に記載された操作に従って調製した)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(370 μL, 2.78 ミリモル)の混合物を温めて、還流する。30分後に、その反応混合物を真空で濃縮して2-[1-ジメチルアミノ-meth-(Z)-イリデン]-4,4-ジエトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステルを得、これを精製しないで次の工程で使用する。
メタノール(10 mL)中の2-[1-ジメチルアミノ-meth-(Z)-イリデン]-4,4-ジエトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステル(625 mg, 2.28 ミリモル)の溶液に4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(410 mg, 2.5 ミリモル)を添加する。その混合物を温めて、還流する。２時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、水(15 mL)で希釈し、エーテル(3 x 15 mL)で抽出する。合わせたエーテル層を食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0-10% EtOAcの勾配で溶離して5-ジエトキシメチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得る。
【００５１】
酢酸(100 mL)中の5-ジエトキシメチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(5.70 g, 16.9 ミリモル)の溶液にヒドラジン一水和物(5.0 mL, 6.1 ミリモル)及び12 N 塩酸水溶液(200 μL)を添加する。その反応混合物を温めて、還流する。２時間後に、その混合物を室温に冷却し、水で希釈する。固体を濾過により集め、水洗し、空気乾燥させて1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-オールを得る。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-オール(1.30 g, 5.65 ミリモル) 、及びPOCl3(25 mL) の混合物を100 ℃に温める。４時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、氷水に滴下して添加し、続いて砕いた氷を周期的に添加して発熱を制御する。その水溶液にEtOAc を添加し、その混合物を重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を分離し、水層をEtOAc(3 x 50 mL) で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 30 mL) 及び食塩水(2 x 30 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジンを得、これを精製しないで使用する。
【００５２】
無水エタノール(15 mL)中の4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン(510 mg, 2.1 ミリモル)、DIPEA(700 μL, 4 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(24 mg, 0.063 ミリモル)、及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(48 mg, 0.087 ミリモル)の混合物を撹拌しながらシールされた加圧反応器に入れ、15バールの一酸化炭素の下に置き、85℃に温める。18時間後に、シールされた加圧反応器を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(2 x 15 mL)及び食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのパッドに通し、ヘキサン中の10-40% EtOAc の勾配を使用して溶離して1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸エチルエステルを固体として得る。
反応進行を処理の前にTLC(EtOAc:ヘキサン; 1:1)により出発物質の消失について監視する以外は、実施例１に記載された操作に従って、標題化合物を1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸エチルエステル(520 mg, 1.82 ミリモル)から調製する。
【００５３】
実施例 3: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸(3)の合成
【００５４】
【化１６】
0005542214.tif 000027
【００５５】
ジクロロメタン(25 mL)中の2-アミノメチル-3-クロロピラジン塩酸塩(900 mg, 5ミリモル)の懸濁液に4-フルオロベンゾイルクロリド(730 μL, 6.1 ミリモル)、続いてDIPEA(2.0 mL, 11 ミリモル)を添加する。１日後に、その混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAc(3 x 40 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ジクロロメタン-ヘプタン(1:1)を使用してサンプルを装填して残渣をシリカゲルのパッドに通し、次いでジクロロメタンで溶離してN-(3-クロロ-ピラジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミドを油（これは部分的に固化した）として得る。
N-(3-クロロ-ピラジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミド(986 mg, 3.71 ミリモル)及びPOCl3 の混合物を温めて、還流する。２時間後に、その混合物を氷水に慎重に添加し、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 30 mL)、食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、LCMSにより測定して8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン及び3-(4-フルオロフェニル)-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オンの混合物を得る。その粗混合物を最初にエーテル、次いでヘキサンで希釈する。固体を濾過して3-(4-フルオロフェニル)-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オンを得る。濾液をシリカゲルのパッドに通し、エーテルで溶離して8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジンを得る。
【００５６】
加圧反応器中の無水エタノール(10 mL)中の8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン(612 mg, 2.47 ミリモル)、DIPEA(500 μL, 2.9 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(25 mg, 0.07 ミリモル)、及びdppf(50 mg, 0.09 ミリモル)の混合物を撹拌しながら15バールの一酸化炭素の下に置き、80℃に温める。24時間後に、その混合物を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。その混合物を食塩水(100 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 40 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。サンプルを装填するためにジクロロメタン-ヘプタン(1:1)を使用して残渣をシリカゲルのパッドに通し、次いでジクロロメタン-ヘプタン(1:1 、次いで75:25 、次いで100:0)、次いでEtOAc-ジクロロメタン(2:8 、次いで1:1)で溶離して3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステルを得る。
メタノール(10 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル(440.0 mg, 1.54 ミリモル)の溶液に水(3 mL)中の85% KOH(330 mg, 4.9 ミリモル)の溶液を数回に分けて添加し（追加の水を添加して沈澱した固体を懸濁させる）、その混合物を温めて還流する。メタノールを真空で除去し、残渣を水(15 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液で酸性(pH = 4)にする。固体を濾過により集め、水次いでエーテルで洗浄して3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸を得る。
【００５７】
実施例 4: 1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸(4)の合成
【００５８】
【化１７】
0005542214.tif 000028
【００５９】
DMF(5 mL)中の4-ブロモ-6-アザインドール(250 mg, 1.3 ミリモル)(合成について、Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1979, 15, 86; Chem. Heterocycl. Compd.(Engl. Transl.)1979, 15, 76.を参照のこと)、CuI(48 mg, 0.25 ミリモル)、K2CO3(350.0 ミリモル, 2.54 ミリモル), トランス-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(50.0 μL, 0.32 ミリモル)及び4-フルオロヨードベンゼン(174.0 μL, 1.51 ミリモル)の溶液を135℃に温める。1.5 時間後に、その反応液を最初に飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。サンプルを装填するためにジクロロメタン-ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、次いでEtOAc-ヘキサン(5:95)で溶離して部分精製された4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンを得、これを更に精製しないで使用する。
【００６０】
無水エタノール(20 mL)中の4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(820.0 mg, 2.82 ミリモル)、Et3N(1.00 mL, 7.19 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(45 mg, 0.12 ミリモル)、及びdppf(155 mg, 0.28 ミリモル)の混合物を撹拌しながら加圧反応器に入れ、15バールの一酸化炭素の下に置き、140℃に温める。２時間後に、加圧反応器を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。反応液を塩化アンモニウムで希釈し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中5-25% EtOAcの勾配を使用して粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得る。
メタノール(25 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(650 mg, 2.3 ミリモル)の溶液に水(15 mL)中の85% KOH(1.2 g, 18.2 ミリモル)の溶液を数回に分けて添加する。その混合物を温めて30分間還流し、次いで水(20 mL)で希釈し、エーテル(2 x 15 mL)で洗浄する。水層を濃HCl で酸性(pH = 4)にし、得られる沈澱を濾過により集め、水洗して標題化合物を得る。
【００６１】
実施例 5: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(2-ブロモピリジン-4-イルメチル)-アミド(5)の合成
【００６２】
【化１８】
0005542214.tif 000029
【００６３】
DMF(3 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(125 mg, 0.488 ミリモル)及びEt3N(0.400 mL, 2.88 ミリモル)の混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(0.300 g, 0.577 ミリモル)を添加する。10分後、C-(2-ブロモピリジン-4-イル)-メチルアミン二塩酸塩(153 mg, 0.589 ミリモル)を添加し、その混合物を室温で撹拌する。２時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 7 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(2 x 10 mL)、食塩水(2 x 10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0-2% メタノールの勾配で溶離する。得られる固体をエチルエーテルですり砕いて(triturated)標題化合物を得る。
【００６４】
また、下記の化合物を実施例５に記載された方法に従って調製する。
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
【００６５】
下記の化合物を実施例５に記載された方法に従って3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸から調製する。
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例５に記載された方法に従って1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸から調製する。
1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例５に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸から調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファモイル)-ベンジルアミド; 及び
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド
【００６６】
下記の化合物を下記の変更を伴なって実施例５に記載された方法により1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 から調製する。カップリング試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)をO-(ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)に替える。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド
【００６７】
下記の化合物を下記の変更を伴なって実施例５に記載された方法により1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸から調製する。カップリング試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)をO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)に替える。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例５に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸から調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 [1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-アミド
【００６８】
実施例 6: 1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド(6)の合成
【００６９】
【化１９】
0005542214.tif 000030
【００７０】
DMF(3.0 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸(55.0 mg, 0.213 ミリモル)、C-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-メチルアミントリフルオロ酢酸塩(80.0 mg, 0.266 ミリモル)及びDIPEA(112 μL, 0.644 ミリモル)の溶液にTBTU(93.0 mg, 0.290 ミリモル)を添加する。30分後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(4 x 5 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中25-100% EtOAcの勾配で溶離する。得られる固体をエチルエーテルですり砕いて標題化合物を得る。
【００７１】
また、下記の化合物を実施例６に記載された方法に従って調製する。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
【００７２】
下記の化合物を実施例６に記載された方法に従って3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸から調製する。
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【００７３】
実施例 7: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(7)の合成
【００７４】
【化２０】
0005542214.tif 000031
【００７５】
マイクロウェーブ管中のDMSO(2 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-アミド(133 mg, 0.313 ミリモル)の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(52.0 mg, 0.509 ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(115 mg, 0.318 ミリモル)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.100 mL, 0.939 ミリモル)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で35分間にわたって110℃に温める。その反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(7 mL)で希釈し、EtOAc(4 x 7 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3 x 7 mL)及び食塩水(3 x 7 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0.5-3% メタノールの勾配で溶離する。得られる固体をジクロロメタン-エーテルですり砕いて標題化合物を得る。
【００７６】
下記の化合物を実施例７に記載された方法に従って調製する。
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例７に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-アミドから調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド
【００７７】
実施例 8: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド(8)の合成
【００７８】
【化２１】
0005542214.tif 000032
【００７９】
脱気トルエン(10 mL)中の8-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(0.100 g, 0.344 ミリモル)、Et3N(95.0 μL, 0.683 ミリモル)、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(89.0 μL, 0.621 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(5.0 mg, 0.013 ミリモル)、及びdppf(21 mg, 0.038 ミリモル)の混合物を加圧反応器に入れる。撹拌された混合物を15バールの一酸化炭素の下に置き、140℃に温める。３時間後に、加圧反応器を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3 x 10 mL)、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0-50% EtOAcの勾配で溶離する。得られる固体をエーテル-ヘキサンですり砕いて標題化合物を得る。
【００８０】
下記の化合物を実施例８に記載された方法に従って4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンから調製する。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
下記の化合物を実施例８に記載された方法に従って8-ブロモ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンから調製する。
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド.
【００８１】
実施例 9: 3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸(9)の合成
【００８２】
【化２２】
0005542214.tif 000033
【００８３】
クロロアセトアルデヒド(45% の水溶液)(6.6 mL, 38 ミリモル)をエタノール(35 mL)中の2-アミノニコチン酸(5.0 g, 25 ミリモル)の撹拌溶液に添加し、14時間にわたって温めて還流する。その反応混合物を濃縮し、粗物質をEtOH-Et2Oですり砕いてイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸を得る。融点: 296-299 ℃。
メタノール(100 mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸(3.8 g, 23 ミリモル)の撹拌溶液に塩化チオニル(8.36 g, 70.3 ミリモル)を添加し、その混合物を温めて還流する。８時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAc(3 x 250 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中3% MeOHで溶離してイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステルを得る。融点: 71-73℃。
アセトニトリル(50 mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル(3.24 g, 18.3 ミリモル)及びN-ヨードスクシンイミド(NIS)(4.11 g, 18.3 ミリモル)の混合物を室温で撹拌する。２時間後に、その反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液で反応停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中80% EtOAcで溶離して3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステルを得る。融点: 99-110℃。
【００８４】
エタノール-ベンゼンの1:1 混合物(100 mL)中の3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル(2.2 g, 7.3 ミリモル)及び4-フルオロフェニルボロン酸(1.48 g, 9.44 ミリモル)の脱気（アルゴンガスによる）溶液に2 M炭酸ナトリウムの水溶液(9 mL, 18 ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42 g, 0.36 ミリモル)を添加し、その反応混合物を温めて還流する。16時間後に、その反応混合物を濾材により濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を水で希釈し、有機層を分離する。水層のpHを6N HCl水溶液で4-5に調節する。固体を濾過により集め、Et2Oですり砕いて標題化合物を得る。融点: >400℃。
【００８５】
実施例 10: 1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(10)の合成
【００８６】
【化２３】
0005542214.tif 000034
【００８７】
THF(108 mL)中の6-ブロモピリジン-2-カルボキシアルデヒド(5.0 g, 27 ミリモル)の冷却(-10℃)溶液にTHF中の4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液(30 mL, 30 ミリモル)を添加する。その温度を30分間にわたって室温に徐々に温め、次いでその反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で反応停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、15% EtOAc-ヘキサンで溶離して(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノールを得る。
ジクロロメタン(88 mL)中の(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノール(6.2 g, 22 ミリモル)の冷却(0℃)溶液にピリジニウムクロロクロメート(PCC)(7.1 g, 33 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温に温める。５時間後に、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10% EtOAcで溶離して(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノンを得る。
【００８８】
ホルムアミド(193 mL)中の6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノン(5.4 g, 19 ミリモル)及びギ酸(27.5 g, 598 ミリモル)の撹拌混合物を180℃に温める。１時間後に、その反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してN-[(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホルムアミドを得、これを更に精製しないで使用する。
POCl3(41 mL)中のN-[(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホルムアミド(6.4 g, 21 ミリモル)の撹拌混合物を温めて還流する。１時間後に、その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液への徐々の添加により慎重に反応停止し、その混合物をEtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30% EtOAcで溶離して5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得る。
エタノール(500 mL)中の5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(4.2 g, 15 ミリモル)を仕込んだ、オートクレーブフラスコに、Et3N(4.20 mL, 30.5 ミリモル)、dppf(0.48 g, 0.87 ミリモル)、及びPd(PhCN)2Cl2(0.11 g, 0.29 ミリモル)を添加し、その混合物を一酸化炭素の雰囲気(15 kg)下で140 ℃に温める。２時間後に、オートクレーブを室温にし、開放し、その混合物を濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10% EtOAcで溶離して1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステルを得る。
MeOH(233 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.0 g, 7.0 ミリモル)の撹拌溶液にH2O(35 mL)中の85% KOH(4.6 g, 69 ミリモル)の溶液を添加し、その混合物を温めて還流する。15分後に、その反応混合物を蒸発させ、水で希釈し、EtOAc(2 x 200 mL)で洗浄する。水層を1N HCl水溶液(pH 5-6)で酸性にして沈澱を得る。固体を濾過により集め、10% MeOH-CH2Cl2ですり砕いて標題化合物を得る。
【００８９】
実施例 11:(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン塩酸塩(11)の合成
【００９０】
【化２４】
0005542214.tif 000035
【００９１】
THF(10 mL)中の2-ブロモ-チアゾール-5-カルボキシアルデヒド(1.00 g, 5.21 ミリモル)の溶液にジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの3M溶液(5.00 mL, 15.0 ミリモル)を添加する。18時間後に、その反応液を砕いた氷を含む飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)に注ぎ、EtOAc(100 mL)で希釈する。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。その化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オールを得る。
ジクロロメタン(10 mL)中の1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オール(180 mg, 0.79 ミリモル)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(DMP)(330 mg, 0.79 ミリモル)を添加する。２時間後に、その混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オンを得る。
【００９２】
DMSO(3 mL)中の1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(75 mg, 0.34 ミリモル)の溶液にメタンスルホン酸ナトリウム(41 mg, 0.34 ミリモル)、続いてヨウ化銅(I)(65 mg, 0.34 ミリモル)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で120℃に温める。１時間後に、その反応液をEtOAc(20 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)及び食塩水(10 mL)で洗浄する。水相をEtOAc(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オンを得、これを更に精製しないで使用する。
THF(10 mL)中の1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(110 mg, 0.50 ミリモル)、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(70 mg, 0.6 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.29 mL, 1.0 ミリモル)の混合物を温めて還流する。18時間後に、その混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(100 mL)及び水(6 mL)で希釈する。10分間撹拌した後、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAc の勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロプ-(Z)-イリデン]-アミドを得る。
【００９３】
THF(5 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロプ-(Z)-イリデン]-アミド(93 mg, 0.29 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にTHF 中のホウ水素化リチウムトリ-sec-ブチル(L-セレクトリド)の1M溶液(0.58 mL, 0.58ミリモル)を滴下して添加する。2.5 時間後に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で反応停止し、水層を分離する。水層をEtOAc(2 x 10 mL)出抽出する。合わせた有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAcの勾配を使用して溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミドを得る。
メタノール(5 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(80 mg, 0.3 ミリモル)の溶液にジオキサン中の塩酸の4N溶液(1 mL, 4 ミリモル)を添加する。１時間後に、その混合物を濃縮し、ジクロロメタン(2 mL)、続いてヘキサン(10 mL)で希釈し、濃縮して(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン塩酸塩を得る。
【００９４】
実施例 12:(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピルアミン塩酸塩(12)の合成
【００９５】
【化２５】
0005542214.tif 000036
【００９６】
THF(200 mL)中の2-ブロモピリジン-4-カルボキシアルデヒド(7.0 g, 38 ミリモル)の冷却（-78 ℃）溶液にエーテル中のエチルマグネシウムクロリドの2M溶液(23.5 mL, 47.0 ミリモル)を10分の期間にわたって添加する。15分後に、その混合物を１時間にわたって徐々に温める。その反応を飽和NH4Cl水溶液(100 mL)の徐々の添加により停止し、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中20-40% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オールを得る。
ジクロロメタン(55 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(2.20 g, 10.2 ミリモル)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(5.6 g, 13 ミリモル)を添加する。30時間後に、その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、部分濃縮してジクロロメタンを除去する。粗物質を濾材により濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。水層を分離し、EtOAc(40 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)及び食塩水(40 mL)で洗浄する。その物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを油として得、これを更に精製しないで使用する。
また、中間体ケトン、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを、市販の2-ブロモ-イソニコチン酸から誘導されたワインレブ(Weinreb)アミドへのグリニヤール付加により調製することができる。
【００９７】
無水ジクロロメタン(50 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オン(8.9 g, 42 ミリモル)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6 g, 50 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(26 g, 91 ミリモル)の溶液を18時間にわたって40℃に温める。冷却後、その溶液を濃縮し、EtOAc(100 mL)を添加する。その溶液を撹拌し、食塩水(100 mL)を徐々に添加する。15分後に、その混合物を濾材のパッドにより濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-50% EtOAcの勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミドを得る。
THF(280 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミド(6.0 g, 19 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にTHF 中のL-セレクトリドの1M溶液(37.8 mL, 37.8 ミリモル)を滴下して添加する。2.5 時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液(100 mL)で反応停止する。層を分離し、水層をEtOAc(2 x 400 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAc の勾配で溶離して油状固体を得、更なる乾燥後に2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロピル]-アミドを結晶性固体として得る。
【００９８】
DMSO(240 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド(6.00 g, 18.8 ミリモル)の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(6.77 g, 56.4 ミリモル)及びヨウ化銅(I)(10.7 g, 56.4 ミリモル)を添加する。次いでその混合物を45分間にわたって130 ℃に加熱する。その反応液を飽和NH4Cl水溶液(90 mL)、飽和NaHCO3(10 mL)、及びEtOAc(150 mL)で希釈し、10分間にわたって音波処理して全ての固体を溶解する。相を分離し、有機層を飽和NH4Cl-飽和NaHCO3の9:1 混合物(100 mL)で洗浄する。合わせた水相をEtOAc(150 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAcの勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミドを油として得る。
また、(1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを上記操作により相当するメチルスルホンに変換して1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを得ることができた。1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを実施例12に記載された方法により標題化合物に変換することができる。
メタノール(150 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド(26 g, 82 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4 N HClの溶液(22.5 mL, 89.8 ミリモル)を添加する。１時間後に、その溶液を初期の容積の半分に濃縮し、トルエン(100 mL)で希釈し、濃縮する。粗物質をトルエン(3 x 100 mL)から同時に蒸発させ、18時間にわたって真空で乾燥させて標題化合物を固体として得る。
【００９９】
実施例 13:(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-メトキシ-エチルアミン二トリフルオロ酢酸塩(13)の合成
【０１００】
【化２６】
0005542214.tif 000037
【０１０１】
塩化メチレン(5 mL)中の(R)-2-アミノ-2-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノール塩酸塩(180 mg, 0.71 ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(370 μL, 2.13 ミリモル)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(186 mg, 0.852 ミリモル)を添加する。16時間後に、その混合物を塩化メチレン(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)及び食塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン中0-10% メタノールの勾配で溶離して[(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルをフォームとして得る。MS m/z 317.1, 319.0.
【０１０２】
THF(4.0 mL)中の[(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(180 mg, 0.57 ミリモル)、ヨウ化メチル(177 μL, 2.84ミリモル)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(192 mg, 0.568 ミリモル)の溶液に50% 水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を添加する。１時間後に、その反応混合物を水(50 mL)で希釈し、エチルエーテル(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-30% EtOAcの勾配で溶離して[(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを油として得、これは放置すると固化した。
CH2Cl2(3 mL)中の[(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150 mg, 0.45 ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(872 μL, 11.3 ミリモル)を添加する。14時間後に、その混合物を真空で濃縮して標題化合物を得、これを精製しないで使用する。MS m/z 231.0, 233.0.
【０１０３】
実施例 14:(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチルアミン塩酸塩(14)の合成
【０１０４】
【化２７】
0005542214.tif 000038
【０１０５】
THF(100 mL)中の2-ブロモピリジン-4-カルボキシアルデヒド(10.0 g, 53.8 ミリモル)の冷却（-78 ℃）溶液にTHF 中のメチルマグネシウムクロリドの3M溶液(18 mL, 54 ミリモル)を10分の期間にわたって添加する。１時間後に、その溶液を３時間の期間にわたって室温に徐々に温める。その反応を飽和NH4Cl水溶液(50 mL)の徐々の添加により停止し、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油を得る。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10-45% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノールを得る。
ジクロロメタン(200 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノール(27.5 g, 132 ミリモル)の冷却（氷水浴）溶液にデス-マーチンペルヨージナン(56.0 g, 132 ミリモル)を添加する。次いで冷浴を除去し、その混合物を室温で撹拌する。２時間後に、その混合物を飽和炭酸ナトリウム(100 mL)で希釈し、部分濃縮してジクロロメタンを除去する。粗物質を濾材により濾過し、EtOAc(200 mL)で洗浄する。水層を分離し、EtOAc(100 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5-30% EtOAc の勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノンを針状体として得る。
【０１０６】
また、中間体ケトン(1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノン)を市販の2-ブロモ-イソニコチン酸から誘導されたワインレブアミドへのグリニヤール付加により入手し得る。
無水ジクロロメタン(10 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノン(8 g, 40 ミリモル)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 48 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(25.7 mL, 87.8 ミリモル)の溶液を60℃に加熱する。18時間後に、その混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEtOAc(300 mL)で希釈し、食塩水(50 mL)をその撹拌混合物に徐々に添加する。15分後に、その混合物を濾材により濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-50% EtOAc の勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドを得る。
THF(280 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミド(9.3 g, 31 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にTHF 中のL-セレクトリドの1M溶液(61.3 mL, 61.3 ミリモル)を滴下して添加する。2.5 時間後に、その冷却混合物を飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で反応停止する。層を分離し、水層をEtOAc(2 x 400 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50-90% EtOAcの勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エチル]-アミドを油（これは５％の反対のジアステレオマーを含んでいた）として得る。
【０１０７】
DMSO(120 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エチル]-アミド(3.10 g, 10.2 ミリモル)(５質量％の別のジアステレオマーを含む)の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム(3.7 g, 31 ミリモル)及びヨウ化銅(I)(5.8 g, 31 ミリモル)を添加する。その混合物を45分間にわたって130℃に温める。その反応液を飽和NH4Cl 水溶液(90 mL)、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、及びEtOAc(150 mL)で希釈し、10分間にわたって音波処理して全ての固体を溶解する。水相を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(10 mL)中の飽和NH4Cl 水溶液(90 mL)の混合物で洗浄する。合わせた水層をEtOAc(150 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中75-100% EtOAcの勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミドを単一ジアステレオマーとして油として得る。
また、(1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノン)を上記操作により相当するメチルスルホンに変換して1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エタノンを得ることができた。1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エタノンを実施例14に記載された方法により標題化合物に変換し得る。
メタノール(160 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド(29.9 g, 98.2 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4N HClの溶液(25.8 mL, 103 ミリモル)を添加する。１時間後に、その溶液を初期の容積の半分に濃縮し、トルエン(100 mL)で希釈し、濃縮する。粗物質をトルエン(3 x 100 mL)で希釈し、真空で濃縮し、18時間にわたって真空で乾燥させて標題化合物を固体として得、これを更に精製しないで使用する。
【０１０８】
実施例 15:(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピルアミン塩酸塩(15)の合成
【０１０９】
【化２８】
0005542214.tif 000039
【０１１０】
DMF(15 mL)中の4-ブロモピリジン-2-カルボン酸(2.0 g, 9.9 ミリモル)の溶液にCDIを添加する。15分後に、モルホリン(3.0 mL, 34 ミリモル)を添加する。その反応をHPLC-MS により監視し、所望の質量を有する単一ピークを示し、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(60 mL)で希釈し、EtOAc(5 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。サンプルを装填するためにジクロロメタンを使用して粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサン中10-100% EtOAcの勾配で溶離して4-ブロモピリジン-2-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンを得る。
THF(30 mL)中の4-ブロモピリジン-2-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン(1.5 g, 5.5 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にTHF 中のエチルマグネシウムクロリドの2M溶液(3.5 mL, 7.0 ミリモル)を滴下して添加する。その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルのパッドに通し、ヘキサン中5% EtOAcで溶離して1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロパン-1-オンを得る。
【０１１１】
ジクロロエタン(10 mL)中の1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロパン-1-オン(1.0 g, 4.7 ミリモル)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(711 mg, 5.87 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(2 mL, 6.8 ミリモル)の混合物を温めて還流する。１時間後に、その混合物を室温に冷却し、２日間撹拌する。次いでその混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、水(2 mL)を添加する。その混合物を10分間撹拌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾材により濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中のEtOAc(1:99、次いで5:95)で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピル]-アミドを得る。
THF(25 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピル]-アミド(985 mg, 3.10 ミリモル)の冷却（-78 ℃）溶液にTHF中のL-セレクトリドの1M溶液(3.2 mL, 3.2 ミリモル)を添加する。その反応をTLC(EtOAc-エーテル 3:7)により監視し、THF 中のホウ水素化リチウムによる2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピル]-アミドの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と較べた場合に単一ジアステレオマーを示す。３時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で反応停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0-100% EtOAcの勾配で溶離する。カラムからの物質をヘキサンから結晶化して(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピルアミンを得る。
3 N HCl水溶液中の(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピルアミン(0.600 g, 1.88ミリモル)の混合物を16時間撹拌する。次いでその混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)に添加し、EtOAc(5 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これを精製しないで使用する。
【０１１２】
実施例 16:(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピルアミン二塩酸塩(16)の合成
【０１１３】
【化２９】
0005542214.tif 000040
【０１１４】
エーテル-トルエンの1:1 混合物(400 mL)中の6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒド(15.0 g, 80.6 ミリモル)の冷却（０℃）溶液にTHF 中のエチルマグネシウムクロリドの2M溶液(40.0 mL, 80.0 ミリモル)を15分の期間にわたって添加する。４時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300 mL)で希釈し、有機層を分離する。水層をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルのパッドに通し、ジクロロメタン-ヘキサン(0-100%)で溶離する。パッドからの物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ヘキサン(2:98、次いで4:96、次いで6:94、次いで8:92、次いで1:9 、次いで12:88、次いで15:85)で溶離して1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロパン-1-オールを油として得る。
上記方法に従って、6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドをプロピルマグネシウムクロリドと反応させて下記の類似体を得る。
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オール
【０１１５】
THF(200 mL)中の1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロパン-1-オール(12.9 g, 59.9 ミリモル)の溶液に85%活性化MnO2(6.4 g, 63 ミリモル)を添加し、その混合物を一夜撹拌する。その反応をTLC(EtOAc-ヘキサン 4:6)により監視し、出発物質及び新しいそれ程極性ではない生成物を示す。その混合物に追加の85%活性化MnO2(6.0 g, 58.66 ミリモル)を添加し、その混合物を２日間撹拌する。その反応をTLC(EtOAc-ヘキサン 3:7)により監視し、出発物質が依然として存在することを示す。その混合物を６時間にわたって温めて還流する。その混合物を濾材により濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンで希釈し、デス-マーチンペルヨージナン(19 g, 44.8 ミリモル)を添加する。１時間後に、その混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(200 mL)で希釈し、濃縮する。得られる固体を濾過により集め、水洗し、乾燥させる。固体をジクロロメタン中で懸濁させ、濾過し、濾液をシリカゲルのパッドに通し、エーテルで溶離して1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロパン-1-オンを固体として得る。
上記方法に従って、(1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オールを反応させて下記の類似体を得る。
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オン
【０１１６】
ジクロロエタン(65 mL)中の1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロパン-1-オン(11.8 g, 55.12 ミリモル)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(8.0 g, 66.01 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(18.0 mL, 61.43 ミリモル)の混合物を温めて還流する。２日後、その混合物をジクロロメタン(600 mL)で希釈し、水(15 mL)を添加する。10分間の撹拌後に、その混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾材により濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-40% EtOAcの勾配次いでジクロロメタン中0-40% EtOAc の勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミドを得る。
上記方法に従って、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オンを反応させて下記の類似体を得る。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブト-(E)-イリデン]-アミド
【０１１７】
THF(150 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミド(10.4 g, 32.78 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にTHF 中のL-セレクトリドの1M溶液(33.0 mL, 33.0 ミリモル)を添加する。その反応をTLC(EtOAc-エーテル 3:7)により監視し、（THF 中のホウ水素化リチウムによる2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミドの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と較べた場合に）単一ジアステレオマーを示す。６時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で反応停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(2 x 50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エーテル-ジクロロメタン(0:100 、次いで5:95、次いで1:9、次いで2:8)で溶離する。クロマトグラフィーからの物質をエーテルですり砕いて２種のクロップ物質を得、これは1H NMRにより単一ジアステレオマーと一致するが、不純物がTLC(EtOAc-エーテル 3:7)により存在する。この物質及び濾液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ジクロロメタン(0:100 、次いで4:96、次いで8:98、次いで12:88 、次いで2:8、次いで3:7、次いで4:6)を別々に使用する。２回の精製からの物質を合わせ、ジクロロメタン-ヘキサン-エーテルから結晶化して３種のクロップで2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミドを得る。
上記方法に従って、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブト-(E)-イリデン]-アミドを反応させて下記の類似体を得る。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
【０１１８】
メタノール(25 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド(5.35 g, 16.8 ミリモル)の混合物にジオキサン中の4 N HClの溶液(10 mL, 40 ミリモル)を添加する。２時間後に、その混合物を濃縮してほぼ乾燥させて白色の固体を得る。その固体をエーテルで希釈し、濾過により集めて標題化合物を得る。
上記方法に従って、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミドを反応させて下記の類似体を得る。
(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチルアミン.
【０１１９】
実施例 17:(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピルアミン塩酸塩(17)の合成
【０１２０】
【化３０】
0005542214.tif 000041
【０１２１】
メタノール(500 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド(50.0 g, 157 ミリモル)の溶液にジオキサン中のHClの4N溶液(40 mL, 160 ミリモル)を添加する。１時間後に、その混合物を濃縮してほぼ乾燥させ(約40 mL)、得られる混合物をエーテル(500 mL)で希釈し、固体を濾過により集めて標題化合物を得る。
【０１２２】
実施例 18: 1-エチル-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン塩酸塩(18)の合成
【０１２３】
【化３１】
0005542214.tif 000042
【０１２４】
THF(5 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロプ-(Z)-イリデン]-アミド(100 mg, 0.3 ミリモル)の冷却（０℃）溶液にジエチルエーテル中のエチルマグネシウムクロリドの2M溶液(0.19 mL, 0.38 ミリモル)を添加する。2.5時間後に、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で反応停止し、EtOAc(2 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0-10% メタノールの勾配で溶離して油を得る。その油をメタノール(5 mL)に溶解し、ジオキサン中のHClの4N溶液(0.5 mL, 2 ミリモル)を添加する。１時間後に、その溶液を濃縮して標題化合物を得る。
下記の化合物を実施例18に記載された方法に従って調製する。
メチルマグネシウムブロミドをグリニヤール試薬として使用し、トルエンを溶媒として使用して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-エチルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
トルエンを溶媒として使用して、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-プロピルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
また、トルエンを溶媒として使用して、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-エチル-プロピルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
【０１２５】
実施例 19: 1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩(19)の合成
【０１２６】
【化３２】
0005542214.tif 000043
【０１２７】
ジクロロメタン(30 mL)中の(2-ブロモピリジン-4-イル)-メタノール(3.00 g, 16.0 ミリモル)及びDIPEA(8.3 mL, 48 ミリモル)の冷却（０℃）溶液にメタンスルホニルクロリド(1.30 mL, 16.8 ミリモル)を添加する。得られる混合物を室温に温める。１時間後に、その混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(3 x 10 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)及び食塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗メタンスルホン酸2-ブロモピリジン-4-イルメチルエステルを得、これを精製しないで使用する。
メタンスルホン酸2-ブロモピリジン-4-イルメチル エステル(4.24 g, 15.9 ミリモル)をエタノール(30 mL)と水(6 mL)の混合物中のシアン化カリウム(1.02 g, 15.1 ミリモル)の撹拌溶液に室温で添加する。72時間後に、EtOAc(80 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)を添加し、有機層を分離する。有機層を水(3 x 40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-60% EtOAc の勾配で溶離して(2-ブロモピリジン-4-イル)-アセトニトリルを得る。MS m/z 197.4, 199.4
無水Et2O(5 mL)及び無水DMSO(1 mL)の混合物中の(2-ブロモピリジン-4-イル)-アセトニトリル(1.20 g, 6.09 ミリモル)及び1,2-ジブロモエタン(0.663 mL, 7.61 ミリモル)の溶液を無水DMSO(10 mL)中のNaH(鉱油中の60%分散液, 585 mg, 14.6 ミリモル)の懸濁液に添加し、その間、水浴中の冷却により発熱を制御し、得られる混合物を室温で撹拌する。18時間後に、水(10 mL)及びEtOAc(10 mL)を添加し、相を分離し、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-60% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボニトリルを固体として得る。MS m/z 223.4, 225.4
トルエン(30 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボニトリル(1.16 g, 5.2 ミリモル)の冷却（-78℃）溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)の1M溶液(10.4 mL)を添加する。その混合物を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで室温に温める。１時間後に、EtOAc(30 mL)、続いてH2SO4の1M水溶液(30 mL)を添加する。有機相を分離し、水層をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキシアルデヒドを得、これを精製しないで使用する。MS m/z 226.5, 228.5 
【０１２８】
水5 mL中の塩素酸ナトリウム(368 mg, 3.26 ミリモル)及びリン酸二水素ナトリウム一水和物(449 mg, 3.26 ミリモル)の溶液をt-ブタノール(12 mL)中の粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキシアルデヒド(566 mg, 2.50 ミリモル)及び2-メチル-2-ブテン(1.73 mL, 16.3 ミリモル)の溶液に滴下して添加し、得られる反応混合物を室温で撹拌する。18時間後に、その混合物を真空で濃縮し、1M HCl水溶液でpH 2に酸性にし、食塩水(25 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸を得、これを精製しないで使用する。
t-ブタノール(7 mL)中の粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(350 mg, 1.45 ミリモル)の溶液に加圧容器中でジフェニルホスホリルアジド(0.312 mL, 1.45 ミリモル)及びトリエチルアミン(0.202 mL, 1.45 ミリモル)を添加する。その管をシールし、その反応混合物を90℃に温める。４時間後に、加圧容器を氷浴中で冷却し、排気し、開放する。その反応混合物を真空で濃縮する。得られる残渣をEtOAc(70 mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(70 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-50% EtOAcの勾配で溶離して[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得る。
[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを実施例14に記載された方法に従って[1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルに変換する。
メタノール(10 mL)中の[1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(606 mg, 1.94 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4N HClの溶液(2 mL, 8 ミリモル)を添加する。その混合物を一夜撹拌し、次いで濃縮し、残渣をエーテル-エタノールですり砕く。固体を濾過により集めて標題化合物を得る。
【０１２９】
実施例 20: 6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(20)の合成
【０１３０】
【化３３】
0005542214.tif 000044
【０１３１】
シールした管中の6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(2.00 g, 7.84 ミリモル)、CuI(38.0 mg, 0.20 ミリモル)及びK2CO3(1.18 g, 8.50 ミリモル)の混合物をアルゴンで脱気する。その混合物に4-フルオロヨードベンゼン(1.78 g, 8.00 ミリモル)及びトランス-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.20 g, 1.40 ミリモル)、続いてDMF(25 mL)を添加する。その反応混合物を120 ℃に温める。３時間後に、その反応液を水で希釈し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ヘキサン(20:80)で溶離して6-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを得る。
DMF(30 mL)中の6-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(1.50 g, 4.30 ミリモル)、Pd2(dba)3(393.5 mg, 0.43 ミリモル)、Zn(CN)2(622 mg, 5.30 ミリモル)、dppf(249.48 mg, 0.45 ミリモル)及びZn(196.11 mg, 3.00 ミリモル)の混合物を５分間にわたってアルゴンで脱気する。その混合物を120 ℃に温める。３時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で希釈し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ヘキサン(20:80)で溶離して6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを得る。
MeOH-H2O(20 mL:5 mL)の混合物中の6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(0.34 g, 1.2 ミリモル)の撹拌溶液に2 N NaOH水溶液(40 mL)を添加し、その混合物を温めて還流する。１時間後に、その反応液を室温に冷却する。その溶液を2 N HCl水溶液(pH = 3)で酸性にする。固体を濾過により集め、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る。
【０１３２】
実施例 21: 6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-メタンスルホニルアミノ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(21)の合成
【０１３３】
【化３４】
0005542214.tif 000045
【０１３４】
シールした管中の6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(75 mg, 0.17 ミリモル)、メタンスルホンアミド(81 mg, 0.85 ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(105 mg, 0.290 ミリモル)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(55.2 μL, 0.35 ミリモル)及び炭酸カリウム(247 mg, 1.79 ミリモル)の混合物にNMP(2.5 mL)を添加する。その溶液を３分間にわたってアルゴンで脱気する。その反応液をマイクロウェーブ反応器中で125 ℃に温める。40分後に、その反応液を飽和炭酸カリウム水溶液(15 mL)で希釈し、EtOAc(2 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を分取逆相HPLCにより精製して標題化合物を得る。
【０１３５】
実施例 22: 1-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-1H-インドール-4-カルボン酸 4-メチルスルファモイル-ベンジルアミド(22)の合成
【０１３６】
【化３５】
0005542214.tif 000046
【０１３７】
6-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 4-メチルスルファモイル-ベンジルアミド(0.1 g, 0.2 ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.1 g, 0.4 ミリモル)、PdCl2(dppf)(0.04 g, 0.05 ミリモル)、酢酸カリウム(0.05 g, 0.5 ミリモル)の混合物を無水THF(7 mL)とともにシールした管に仕込む。その溶液を16時間にわたって80℃に温める。その反応混合物を室温に冷却し、水(15 mL)で反応停止し、CH2Cl2(20 mL)で希釈する。有機層を分離し、食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をTHF(10 mL)に溶解し、水中の30% H2O2の溶液(0.15 mL, 0.5 ミリモル)及びNaOH(0.01 g, 0.3 ミリモル)を添加する。その混合物を10℃で３時間撹拌し、次いで水(10 mL)で反応停止し、CH2Cl2(20 mL)で希釈する。有機層を食塩水(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を逆相HPLCにより精製し、水中5-100% CH3CNの勾配で溶離する。所望の画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)及びEtOAc(20 mL)で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物を得る。
【０１３８】
実施例 23: 1-(4-フルオロフェニル)-6-メタンスルホニル-1H-インドール-4-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド(23)の合成
【０１３９】
【化３６】
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【０１４０】
マイクロウェーブ管にDMSO(20 mL)中の6-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド(90.0 mg, 0.170 ミリモル、実施例 5に記載されたように調製した)、ヨウ化銅(I)(143 mg, 0.75 ミリモル)及びナトリウムメタンスルフィネート(77 mg, 0.75 ミリモル)を仕込む。その管にキャップを付け、その溶液を３分間にわたってアルゴンで脱気する。その混合物をマイクロウェーブ反応器中で130 ℃に温める。40分後に、その反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗混合物を逆相HPLCにより精製して標題化合物を得る。
【０１４１】
生物学的性質の評価
機能性細胞アッセイによりCCR1トランスフェクションされた細胞中のカルシウムフラックスを測定してCCR1とMIP-1αの相互作用をブロックする化合物の能力について評価する。
方法 A:  組換えCCR1及びG-アルファ-16 を安定に発現する、Chemicon Corporationから購入された非付着細胞(HTS005C)を10％の熱不活化FBS 、0.4 mg/mLゲネチシン及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(Mediatech 10-080-CM)中で増殖させる。アッセイの日に、細胞をビーカーに移し、0.8E6 細胞/mL で１時間にわたって室温でFluo-4 NWカルシウムアッセイキットとプロベネシド(Invitrogen F36205)を使用してバルクで色素ローディングする。１時間後に、それらを20,000 細胞／ウェルの密度で384-ウェル組織培養処理プレートに接種する。適当に希釈された試験化合物をウェルに添加して3,000 nMのトップ濃度を得る(合計10回の投与で４倍に希釈)。DMSOの最終濃度は１％である。バッファーは20 mM HEPESを含むHBSS(Invitrogen 14025)(pH 7.4)とした。細胞を暗所で室温にて１時間インキュベートする。プレートをFLIPR TETRA（1% BSA中のMIP-1 アルファがEC80最終濃度で添加されている）に移す。化合物に代えて希釈DMSOを含むウェル+/- MIP-1アルファが対照として利用できる。470/495 nmの励起及び515/575 nmの発光を使用して、細胞内カルシウムフラックスをFLIPR TETRA で記録する。Activity Baseソフトウェアを使用してデータを分析する。
【０１４２】
方法 B: 組換えCCR1及びG-アルファ-16 を安定に発現する、Chemicon Corporationから購入された非付着細胞(HTS005C)を10％のFBS 、0.4 mg/mL ゲネチシン及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(Mediatech 10-080-CM)中で増殖させる。アッセイの日に、8E5細胞/mL で１時間にわたって室温にてプロベネシド(Invitrogen F36205)とともにカルシウム4色素(Molecular Devices R7448)を細胞にローディングする。１時間後に、それらを20,000 細胞／ウェルの密度で384-ウェル組織培養処理プレートに接種する。適当に希釈された試験化合物をウェルに添加して3,000 nMのトップ濃度を得る(合計10回の投与で４倍に希釈)。DMSOの最終濃度は１％とした。バッファーは20 mM HEPES を含むHBSS(Invitrogen 14025)(pH 7.4)である。細胞を37℃で30分間次いで室温で30分間インキュベートする。プレートをHAMAMATSU FDSS6000（そこに、1% BSA中のMIP-1 アルファがEC80最終濃度で添加されている）に移す。全てのプレートを色素ローディングの開始の４時間以内に読み取る必要がある。化合物に代えて希釈DMSOを含むウェル+/- MIP-1 アルファが対照として利用できる。活性ベースソフトウェアを使用してデータを分析する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1 nM〜3 μMの範囲であり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM〜50 nMである。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで試験し、CCR1アンタゴニストとしての活性を示し、これが本発明の別の実施態様に相当する。
【０１４３】
表II
【表４】
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【０１４４】
使用の方法
本発明の化合物はCCR1とそのケモカインリガンドの相互作用の有効なアンタゴニストであり、したがってCCR1媒介活性を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用して自己免疫疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して炎症性疾患を治療する方法が提供される。
理論により束縛されるつもりはないが、CCR1とそのケモカインリガンドの相互作用を拮抗作用することにより、これらの化合物は炎症組織への単球、マクロファージ樹状細胞、好酸球、及びＴ細胞(TH1 細胞)並びにその他のCCR1陽性細胞を含む炎症促進性細胞の走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患と関連する慢性炎症を軽減する。したがって、CCR1活性の抑制は炎症性疾患、自己免疫疾患、器官(Horuk ら著.(2001)JBC 276 p. 4199)及び骨髄の移植体拒絶並びに炎症促進性細胞のインフラックスと関連するその他の疾患を含む、種々の自己免疫疾患を予防し、治療するのに魅力的な手段である。例えば、本発明の化合物は急性もしくは慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患（及び器官又は骨髄移植体拒絶のその他の形態）、アルツハイマー病(Halks-Millerら著(2003) Ann Neurol 54 p.638)、喘息(Jouber ら著(2008) J. Immun180 p. 1268) 、慢性腎臓疾患(Topham ら著(1999) J. Clin. Invest. 104 p. 1549)、敗血症(He ら著(2007) Am J. Physio 292 p. G1173)、自己免疫心筋炎(Futamats ら著(2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853)、多発性ミエローマ(Blood(2001) 97 pp 3349-3353)、COPD(Expert Opin. Investig. Drugs(2005) 14 pp 785-796)及び全身性エリテマトーデスを予防又は治療するのに使用し得る。特に、これらの化合物は慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を予防又は治療するのに使用し得る。炎症促進性細胞のトラフィッキングと関連するその他の疾患は当業者に明らかであり、また本発明の化合物及び組成物で治療し得る。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の１用量当り体重1kg 当り約0.01mgから体重1kg 当り約100mg まで、好ましくは１用量当り体重1kg 当り約0.1mgから体重1kg当り約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与のために、用量範囲は１用量当り本発明の化合物約0.7mg から約7000mgまで、好ましくは用量当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適の用量レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１回から６回まで投与されてもよい。
【０１４５】
一般投与及び医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散、増大された拮抗活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性物質と連係して、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬上有効な量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の許される様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内（例えば、舌下）、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、投与の種々の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro(編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe(編集), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger, 1990 により証明され、これらの夫々が技術の水準を一層良く記載するために本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態はその製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。