(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005529843.tif 000033
式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選ばれるか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；
Ｑは−Ｒ０を表わし；
Ｘは＝Ｏまたは＝Ｎ−Ｒ６を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；
Ｒ１およびＲ２は相互に無関係にＨもしくは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−６−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’ＣＨ２ＣＨ２−（式中Ｒ’＝−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０）を表わし；
Ｒ３は−Ｒ０を表わし；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０または−Ｒ０を表わし；
Ｒ５は−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、または−Ｎ（Ｒ０）２を表わし；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；
あるいはＲ５およびＲ６は共に１個の５もしくは６員環を形成し、その残りの環原子はそれぞれ相互に無関係にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、その際、この環は芳香族もしくは非芳香族の、非置換又は、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選ばれる置換基によってモノ置換又はポリ置換されており；
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状の炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは、相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３および−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選ばれる置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換ことであり；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよくかついずれのアリール基も非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよくかつアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロ環は非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよくかつヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；かつその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選ばれる置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合によっては存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよい；
で示される化合物、あるいはその個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項２】
一般式（１．１）または（１．２）
【化２】
0005529843.tif 000034
を有し、式中、存在する場合に限り、
Ａ１は−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＮＲ８−または−ＣＲ８＝を表わし；
Ａ２は＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または＝ＣＲ９−を表わし；
Ａ３は−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１０−を表わし；かつ
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は相互に無関係にそれぞれ−Ｈまたは−Ｃ１−８−アリファトを表わす、
並びに
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’、Ｒ１−Ｒ４及びＱは請求項１に記載した意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）
【化３】
0005529843.tif 000035
を有し、式中、存在する場合に限り、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールから成る群から選択されており；かつ
（ヘテロ−）アリールは−ヘテロアリールまたは−アリールを表わす、
並びに
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’、Ｒ１−Ｒ５及びＱは請求項１に記載した意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（極性ジアステレオマー）；
（±）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（非極性ジアステレオマー）；
（±）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（極性ジアステレオマー）；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（非極性ジアステレオマー）；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（極性ジアステレオマー）；
５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（非極性ジアステレオマー）；
５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
５−（（Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（非極性ジアステレオマー）；
５−（（Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（非極性ジアステレオマー）；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ケイ皮酸アミド；
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ケイ皮酸アミド；
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（極性ジアステレオマー）；
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；および 
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（極性ジアステレオマー）
から成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項５】
個々の立体異性体もしくはこれらの混合物、遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、ならびに場合によっては適当な添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の有効物質を含む医薬。
【請求項６】
痛みの治療のための医薬の製造への、個々の立体異性体もしくはこれらの混合物、遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知機能障害、学習障害および記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコール−および／または麻薬−および／または薬物乱用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、またはオピオイド依存性の可能性の軽減のための医薬の製造への、個々の立体異性体もしくはこれらの混合物、遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の形にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキシルジアミン、その製造方法、この化合物を含む医薬ならびに医薬製造へのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示すシクロヘキサン誘導体は従来技術で公知である。これに関連して例えばきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【０００３】
しかしながら、これら公知の化合物はどの点においても満足がいかずかつ匹敵するかもしくはより良好な性質を有する更なる化合物が要求される。
【０００４】
このようにこれら公知の化合物は適当な結合アッセイで、ｈＥＲＧ−イオンチャネル、Ｌ型カルシウムイオンチャネル（フェニルアルキルアミン−、ベンゾチアゼピン−、ジヒドロピリジン活性部位）、ないしはＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）におけるナトリウムチャネルに対するある一定の親和性をときおり示し、このことはそれぞれ心血管系の副作用についての前兆として示されることができる。さらに数多くの公知の化合物は水性媒体中でわずかな溶解度しか示さず、このことは生物学的利用率に特に不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物の化学的な安定性はしばしば不十分でしかない。例えばこれら化合物はときおり不十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性もしくは酸化安定性を示し、このことは貯蔵安定性ならびに経口的な生物学的利用率に特に不利な影響を及ぼす可能性がある。さらにこれら公知の化合物は部分的に不利なＰＫ／ＰＤ（薬動学／薬力学）プロファイルを示し、このことは例えば長すぎる作用期間で明らかとなりうる。
【０００５】
公知の化合物の代謝安定性にも改善が必要であると思われる。代謝安定性が改善されたということは、生物学的利用率が高いということを意味しうる。薬物の摂取および排泄に関与する輸送体分子との相互作用が弱いかもしくは存在しないということも、生物学的利用率が改善されておりかつ場合によっては薬剤相互作用がわずかであることの示唆とみなすことができる。さらに薬物の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけわずかであることが好ましい、というのもこのような試験結果が、薬剤相互作用が場合によってはわずかであるかまたはまったくないことが期待されうることを同様に指し示すからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／０９０３１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／９０３３０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／００８３７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００３／００８７３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００３／０８０５５７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０４３８９９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０４３９００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０４３９０２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０４３９０９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４／０４３９４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／１１０９７０号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／１１０９７１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／１１０９７３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００５／１１０９７４号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５／１１０９７５号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００５／１１０９７６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／１１０９７７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００７／０７９９２７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００７／０７９９２８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００７／０７９９３０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００７／０７９９３１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００８／００９４１５号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００８／００９４１６号パンフレット
【特許文献３０】米国特許第４０６５５７３号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、７４、１９９６、１８３６
【非特許文献２】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２３、１９８０、４２４−４３０
【非特許文献３】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９、６６−６９
【非特許文献４】Ｌａｙｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９６３、８、４８９−５１０
【非特許文献５】Ｍａｄｄｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、８、２３０−２３５
【非特許文献６】Ｋｕｄｚｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５３４−２５４２
【非特許文献７】Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；１６；１１；２００６；２９２９
【非特許文献８】Ｄｉｒａｔｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；４７；８；２００６；１２９５
【非特許文献９】Ｖ．Ｂａｖｅｔｓｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３、２０００、１９１０−１９２６
【非特許文献１０】Ａ．Ｈａｍｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８、２００３、７３１６−７３２１
【非特許文献１１】Ｓ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２５、２００４、２０７−２１２
【非特許文献１２】Ａ．Ｓ．Ｋ．Ｈａｓｈｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．６、２００４、４３９１−４３９４
【非特許文献１３】Ｔ．Ｍｏｒｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４、２００２、２６６５−２６６８
【非特許文献１４】Ｋ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、１９９８、３９２３−３９２７
【非特許文献１５】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１，１９９７，Ｓ．８１６−８２４
【非特許文献１６】Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｂａｔｒａｃｈｏｔｏｘｉｎｉｎ  Ａ  ２０−ａｌｐｈａ−ｂｅｎｚｏａｔｅ  ｔｏ  ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｔｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｅｎｄｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｃａｔｔｅｒａｌｌ  ＷＡ、Ｍｏｒｒｏｗ  ＣＳ、Ｄａｌｙ  ＪＷ、Ｂｒｏｗｎ  ＧＢ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８１  Ｓｅｐ  １０；２５６（１７）：８９２２−７
【非特許文献１７】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ，５０（１９９２）３５５−３６３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、薬学的な目的に適当でありかつ従来技術の化合物に対する利点を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この課題は特許請求項の対象によって解決される。
【００１０】
μ−オピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を示す置換シクロヘキシルジアミンを製造できることが驚くべきことに見いだされた。
【００１１】
本発明は、一般式（１）で示される化合物に関し、
【化１】
0005529843.tif 000002
式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選択されており；特に、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮおよび−Ｃ１−８−アリファト（Ａｌｉｐｈａｔ）から成る群から選ばれるか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わし；Ｑは−Ｒ０；特に−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール；殊に−ＣＨ２−インドリルを表わし；
Ｘは＝Ｏ、＝ＣＲ６Ｒ７または＝Ｎ−Ｒ６を表わし；
Ｒ０はそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ３−８−シクロアリファト−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト−アリールもしくは−Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリールを表わし；Ｒ１およびＲ２は相互に無関係にＨもしくは−Ｒ０を表わすか；あるいはＲ１とＲ２は共に−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−６−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’ＣＨ２ＣＨ２−、式中Ｒ’＝−Ｈ、−Ｒ０もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、を表わし；
Ｒ３は−Ｒ０を表わし；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０または−Ｒ０を；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わし；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２を表わすか；
あるいはＲ５およびＲ６は共に１個の５もしくは６員環を形成し、その残りの環原子はそれぞれ相互に無関係にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、その際、この環は芳香族もしくは非芳香族の、非置換又は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から相互に無関係に選ばれる置換基によってモノ置換又はポリ置換されており；
その際、
「アリファト」はそれぞれ、分枝状又は非分枝状、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基であり；
「シクロアリファト」はそれぞれ飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂環式の単環状又は多環状の炭化水素基であり、この炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内であり（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素を有し）；
その際、「アリファト」および「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から相互に無関係に選ばれる置換基による１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ置換または完全な置換のことであり；
「アリール」はそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよくかついずれのアリール基も非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよくかつアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；
「ヘテロアリール」は１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロ環は非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよくかつヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；かつその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよく；
その際、「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換の」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選ばれる置換基による環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換のことであり；その際、場合によっては存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されていてもよい（Ｎ−オキシド）；
で示される化合物、あるいはその個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物に関する。
【００１２】
種々の基、例えばＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’、の統合ならびに置換基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、の基の統合の場合には、２個以上の基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、についての置換基、例えばＲ０、は１つの物質内で異なる意味を有していてもよい。
【００１３】
本発明による化合物はＯＲＬ１受容体およびμ−オピオイド受容体への良好な結合を示す。
【００１４】
好ましい実施形態の場合には本発明による化合物は少なくとも０．１のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。このＯＲＬ１／μ比は１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］とは異なる。特に好ましくはＯＲＬ１／μ比は、少なくとも０．２または少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１．０または少なくとも２．０、なお好ましくは少なくとも３．０または少なくとも４．０、最も好ましくは少なくとも５．０または少なくとも７．５、さらに特に少なくとも１０または少なくとも１５である。好ましい実施形態の場合にはＯＲＬ１／μ比は０．１〜３０、特に０．１〜２５の範囲内である。
【００１５】
その他の好ましい実施の形態の場合には本発明による化合物は３０以上、好ましくは少なくとも５０、なお好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも２００、さらに特に少なくとも３００、のＯＲＬ１／μ親和性比を有する。
【００１６】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらに特に最大１．０ｎＭのμ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を有する。
【００１７】
μ−オピオイド受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００１８】
本発明による化合物は好ましくは最大５００ｎＭ、より好ましくは最大１００ｎＭ、一層好ましくは５０ｎＭ、最も好ましくは最大１０ｎＭ、さらに特に最大１．０ｎＭのＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を有する。
【００１９】
ＯＲＬ１受容体におけるＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。好ましくはこの測定は実施例との関連で記載するとおりに実施される。
【００２０】
意外にも、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］によって定義されるμに対するＯＲＬ１の比が０．１〜３０、特に０．１〜２５、の範囲内であるＯＲＬ１−およびμ−オピオイド受容体に対する親和性を有する化合物が他のオピオイド受容体リガンドに比して次の顕著な利点を有する薬理学的プロファイルを示すことが明らかとなった：
【００２１】
１．本発明による化合物は、常用の第３工程オピオイドにときおり匹敵する急性痛モデルにおける効果を示す。しかし同時にこの化合物は、典型的なμ−オピオイドに比して顕著に良好な適合性が特徴である。
【００２２】
２．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物はモノ−およびポリニューロパシー痛みのモデルにおける顕著に高い効果を示し、このことはＯＲＬ１−オピオイドとμ−オピオイドの成分の相乗作用に原因を求めることができる。
【００２３】
３．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物は神経障害性の動物において抗アロディニアないしは抗痛覚過敏の作用および抗侵害効果の十分な、好ましくは完全な、分離を示す。
【００２４】
４．常用の第３工程オピオイドに対して本発明による化合物は慢性炎症痛（特にカラゲナン−もしくはＣＦＡ誘発の痛覚過敏、内臓炎症痛）についての動物モデルにおいて急性痛に対する顕著な作用の増大を示す。
【００２５】
５．常用の第３工程オピオイドに対してμ−オピオイドに典型の副作用（特に呼吸抑制、オピオイド誘発性の痛覚過敏、身体的依存／禁断、精神的依存／中毒）が本発明による化合物の場合には治療有効量範囲内で顕著に軽減されているか、ないしは好ましくは観測不可能である。
【００２６】
したがって、一方で軽減されたμ−オピオイド副作用と他方で慢性痛、特に神経因性疼痛、における高められた効果という理由からＯＲＬ１／μ−アゴニスト混合物は、純粋なμ−オピオイドに対する顕著に拡大された安全距離が特徴である。このことから痛みの状態、特に慢性痛、殊に神経因性疼痛、の処理における顕著に拡大された「治療の窓」が得られる。
【００２７】
好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−８−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｓ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｓ−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール（Ｈｅｒｅｔｏａｒｙｌ）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘレトアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト、−ＣＯ２−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールから成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されているか；あるいはＹ１とＹ１’、またはＹ２とＹ２’、またはＹ３とＹ３’、またはＹ４とＹ４’は共に＝Ｏを表わす。好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２および−ＯＨから成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態の場合には基Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’の１つが−Ｈではなくかつ残りの基が−Ｈを表わす。
【００２９】
特に好ましくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’はそれぞれ−Ｈを表わす。
【００３０】
好ましくはＱは−Ｃ１−８−アリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール；特にＣ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、を表わす。その場合には−アリファト、−アリールおよび−ヘテロアリールはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールから成る群から相互に無関係に選ばれる置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態の場合にはＱは場合によってはそれぞれ−Ｃ１−８−アリファトを介して架橋された−フェニル、−ピロリル、−フリル、−チエニル、−ピリジル、−インドリル、−ベンゾフリルおよび−ベンゾチエニルから成る群から選択されており、その際、これらはそれぞれ非置換であってもよいし、特に−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から相互に無関係に選ばれる置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ０は好ましくはそれぞれ無関係に−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールを表わす。その場合には−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリールまたは−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールは、基−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリールもしくは−ヘテロアリールがそれぞれ二価の架橋−Ｃ１−８−アリファト−を介して結合していることを意味している。−Ｃ１−８−アリファト−アリールの好ましい例は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５である。
【００３３】
好ましくはＲ１およびＲ２は相互に無関係にＨ；−Ｃ１−６−アリファト；−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファトまたは−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリールを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成しかつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ２）３−６−を表わす。好ましくはＲ１およびＲ２は相互に無関係にＨ；−Ｃ１−５−アリファトを表わすか；あるいは基Ｒ１とＲ２は共に１個の環を形成しかつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ’−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３−６−を表わし、その際、Ｒ’は好ましくは−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファトを表わす。特に好ましくは、、Ｒ１およびＲ２が相互に無関係にＣＨ３または−Ｈを表し、その際、Ｒ１およびＲ２が同時には−Ｈを表わさないか；あるいはＲ１とＲ２が共に１個の環を形成しかつ−（ＣＨ２）３−４−を表わす化合物である。殊に有利であるのは、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３を表わすか、Ｒ１が−Ｈを表わしかつＲ２が−ＣＨ３を表わす化合物である。
【００３４】
特に好ましくはＲ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合した窒素原子とともに次の官能基の１つを形成する：
【化２】
0005529843.tif 000003
好ましくはＲ３は−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリールを表わすか；あるいはそれぞれ−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−アリール、−ヘテロアリールまたは−Ｃ３−８−シクロアリファトを表わす。
【００３５】
特に好ましくはＲ３は、それぞれ非置換あるいはモノ置換又はポリ置換のエチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジニルまたは−ピラジニル；それぞれ非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−Ｃ５−６−シクロアリファト、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジニル、−トリアゾリルもしくは−ピラジニルを表わす。
【００３６】
より好ましくはＲ３は、それぞれ非置換あるいはモノ置換又はポリ置換のプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フリル、−チオフェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ベンゾフラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ベンゾジオキソラニル、−ピリジル、−ピリミジニル、−ピラジニル、−トリアゾリルまたは−ベンゾチオフェニル；それぞれ非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の、枝なし飽和−Ｃ１−３−アリファト−基を介して結合した−フェニル、−フリルまたは−チオフェニルを表わす。
【００３７】
なお一層好ましくはＲ３はそれぞれ置換もしくは非置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニルまたは−ベンジル、特に好ましくは−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリルまたは−フェネチルを表わす。
【００３８】
殊に好ましくはＲ３は−ブチル、−エチル、−３−メトキシプロピル、−ベンゾチオフェニル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−ベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、−チエニルまたは−フェネチルを表わす。
【００３９】
最も好ましくはＲ３はそれぞれ非置換又は環にてモノ置換又はポリ置換のフェニル、−ベンジルまたは−フェネチル；非置換あるいはモノ置換又はポリ置換のＣ１−５−アリファト、−Ｃ４−６−シクロアリファト、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルまたは−ベンゾイミダゾリルを表わす。
【００４０】
特に好ましくはＲ３は非置換又はＦ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２でモノ置換又はポリ置換された−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、−ベンゾイミダゾリルまたは−ベンジル；それぞれ非置換または−ＯＨ、−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−ｓ−ブチル、−ｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチルまたは−シクロヘキシルを表わし、この場合、好ましくは−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリルおよび−ベンゾイミダゾリルは非置換である。
【００４１】
特に好ましくはＲ３は、非置換又はＦ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３でモノ置換された−フェニル；−チエニル；非置換または−ＯＣＨ３、−ＯＨもしくは−ＯＣ２Ｈ５、殊に−ＯＣＨ３、でモノ置換又はポリ置換された−エチル、−ｎ−プロピルまたは−ｎ−ブチルを表わす。
【００４２】
好ましくはＲ４は−Ｈ、−Ｃ１−５−アリファト、−Ｃ３−８−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ１−６−アリファト−Ｃ３−８−シクロアリファト、−Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−８−シクロアリファト−ヘテロアリール、特に−Ｈまたは−Ｃ１−５−アリファト、殊に−Ｈまたは−ＣＨ３、を表わす。
【００４３】
Ｘは＝Ｏ、＝ＣＲ６Ｒ７または＝Ｎ−Ｒ６を表わす。Ｘが＝Ｏを表わす場合には、一般式（１）の本発明による化合物は一般式（１−ａ）を有する。Ｘが＝ＮＲ６を表わす場合には、一般式（１）の本発明による化合物は一般式（１−ｂ）を有する。Ｘが＝ＣＲ６Ｒ７を表わす場合には、一般式（１）の本発明による化合物は一般式（１−ｃ）を有する：
【化３】
0005529843.tif 000004
【００４４】
一般式（１−ｂ）および（１−ｃ）の本発明による化合物の好ましい実施形態を次に示す：
【化４】
0005529843.tif 000005
【００４５】
Ｒ５は好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（Ｈｅｔｅｒｏａｒｌ）、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−８−アリファト、−ＳＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＳＣ１−８−アリファト−アリール、−ＳＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２または−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２を表わす。
【００４６】
Ｒ６およびＲ７は好ましくはそれぞれ相互に無関係にＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＯＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ１−８−アリファト−アリール、−ＯＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２、−ＳＨ、−ＳＣ１−８−アリファト、−ＳＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−ＳＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＳＣ１−８−アリファト−アリール、−ＳＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＯＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨＣ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（アリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２または−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２を表わすか；
あるいはＲ５およびＲ６は共に１個の５もしくは６員環を形成し、その残りの環原子（即ち、ＸおよびＸが結合しているＣ原子以外の３ないしは４個の環原子）はそれぞれ相互に無関係にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、その際、この環は芳香族もしくは非芳香族の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換されている。したがってこの実施形態の場合にはＲ５はＣ、Ｎ、ＳまたはＯから成る群から選ばれる、場合によっては置換された環原子を表わす。Ｒ５が環原子−Ｏ−または−Ｓ−である場合には、これはそれ以上置換されていない。Ｒ５が環原子−Ｃ−である場合には、これはジ置換されており、この場合、置換基は例えば特にＨである（−ＣＨ２−）。Ｒ５が環原子＝Ｃ−である場合には、これはモノ置換されており、この場合、置換基は例えば特にＨである（＝ＣＨ−）。Ｒ５が環原子−Ｎ−である場合には、これはモノ置換されており、この場合、置換基は例えば特にＨである（−ＮＨ−）。Ｒ５が環原子＝Ｎ−である場合には、これはそれ以上置換されていない。Ｒ５およびＲ６により共に形成された環が−Ｈではない１個以上の置換基で置換されている場合には、その置換基は、相互に無関係に、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０および−Ｎ（Ｒ０）２；特に好ましくは＝Ｏおよび−ＣＨ３、から成る群から選ばれる。
【００４７】
Ｘが＝Ｏを表わす場合には、Ｒ５は好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト、−ＮＨ−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−アリール、−ＮＨ−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、−Ｎ（Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−Ｃ３−１２−シクロアリファト）２、−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−アリール）２、または−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール）２；特に好ましくは−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−８−アリファトまたは−Ｎ（Ｃ１−８−アリファト）２、を表わす。
【００４８】
Ｘが＝ＣＲ６Ｒ７または＝ＮＲ６である場合には、Ｒ５は好ましくはＲ６と共に１個の５もしくは６員環を形成し、その残りの環原子（即ち、ＸおよびＸが結合しているＣ原子以外の３ないしは４個の環原子）はそれぞれ相互に無関係にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、その際、この環は芳香族もしくは非芳香族の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換されている。好ましくは官能基−ＣＲ５（＝Ｘ）は、非置換であってもよいし、モノ置換又はポリ置換されていてもよい次の基の一つを表わす：
【化５】
0005529843.tif 000006
Ｒ７は好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮまたは−ＮＯ２を表わす。
【００４９】
説明するということを目的として炭化水素基は一方で脂肪族炭化水素基および他方で芳香族炭化水素基に分けられる。
【００５０】
脂肪族炭化水素基自体は非環式の脂肪族炭化水素基（＝「アリファト」）と環状脂肪族炭化水素基、即ち脂環式炭化水素基、（＝「シクロアリファト」）に分けられる。シクロアリファトは単環式であってもよいし、多環式であってもよい。脂環式炭化水素基（「シクロアリファト」）には純粋な脂肪族炭素環式化合物ならびに脂肪族複素環式化合物が含まれる、即ち、−詳細に明言されない限り−「シクロアリファト」には純粋な脂肪族炭素環式化合物（例えばシクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環式化合物（例えばピペリジルまたはピペラジル（Ｐｉｐｅｒａｚｙｌ））ならびに非芳香族系、多環式系、場合によっては混合系（例えばデカリニル（Ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル）が含まれる。
【００５１】
芳香族炭化水素自体は、炭素環式の芳香族炭化水素（＝「アリール」）と複素環式の芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）に分けられる。
【００５２】
多環式の、少なくとも部分芳香族の系への割当ては、多環式系の少なくとも１つの芳香環が環中に少なくとも１つのヘテロ原子（通常Ｎ、ＯまたはＳ）を有するかどうかを基準とすることが好ましい。少なくとも１つのこのようなヘテロ原子がこの環中に存在する場合には、（場合によっては多環式系の付加的に存在する環としてヘテロ原子を有するかもしくは有していない炭素環式の芳香族もしくは非芳香族環が存在している場合でさえ）好ましくは「ヘテロアリール」であり；多環式系の場合によっては複数の芳香環のいずれにおいてもこのようなヘテロ原子が存在しない場合には、（場合によっては付加的に存在する多環式系の非芳香環中に環ヘテロ原子が存在する場合でさえ）好ましくは「アリール」である。
【００５３】
したがって環状置換基の範囲内では好ましくは次の優先順位が上記割当てにおいて有効である：ヘテロアリール＞アリール＞シクロアリファト。
【００５４】
説明するということを目的として一価と多価、例えば二価の炭化水素基を概念的には区別しない、つまり「Ｃ１−３−アリファト」には、文脈に応じて、例えば−Ｃ１−３−アルキル、−Ｃ１−３−アルケニルおよび−Ｃ１−３−アルキニルも含まれるし、例えば−Ｃ１−３−アルキレン−、−Ｃ１−３−アルケニレン−およびＣ１−３−アルキニレン−も含まれる。
【００５５】
好ましくはアリファトはそれぞれ、分枝状又は非分枝状、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂肪族炭化水素基である。アリファトがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は、それぞれ相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から成る群から選ばれる。したがって「アリファト」には分枝状であってもよいし、直鎖であってもよい非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基、即ちアルカニル、アルケニルおよびアルキニルが含まれる。その場合にはアルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合を有しかつアルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有する。好ましい非置換の一価アリファトには−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２も含まれる。好ましい非置換の二価アリファトには−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−が含まれるが；−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−も含まれる。好ましい置換された一価アリファトには−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。好ましい置換された二価アリファトには−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−が含まれる。特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
【００５６】
好ましくはシクロアリファトはそれぞれ、飽和もしくは一価ないしは多価不飽和の、非置換あるいはモノ置換又はポリ置換の脂肪族（即ち非芳香族）の、単環状又は多環状の炭化水素基である。炭化水素基の環炭素原子の数が好ましくは記載された範囲内である（つまり「Ｃ３−８−」シクロアリファトは好ましくは３、４、５、６、７もしくは８個の炭素を有する）。説明するということを目的として「Ｃ３−８−シクロアリファト」は好ましくは、飽和もしくは不飽和だが非芳香族で、場合によっては１個もしくは２個の炭素原子が相互に無関係にヘテロ原子Ｓ、ＮまたはＯで置換されている３、４、５、６、７もしくは８個の環炭素原子を有する環状炭化水素である。シクロアルキルがモノ置換又はポリ置換されている限り、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。好ましくはＣ３−８−シクロアリファトはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、しかしまたテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニルおよびピロリジニルから成る群から選ばれる。
【００５７】
好ましくは、「アリファト」ないしは「シクロアリファト」について「モノ置換又はポリ置換」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えば一、二、三もしくは四置換、のことをいう。有利であるのは、「置換されたアリファト」または「置換されたシクロアリファト」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリファトまたはシクロアリファトを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００５８】
多置換された基とは、異なるかもしくは同じ原子にて多置換された、例えば二もしくは三置換された、例えば−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子でかあるいは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で三置換された、基のことと理解することができる。多置換は同じ置換基によって行われてもよいし、異なる置換基によって行われてもよい。場合によっては置換基自体もまた置換されていてもよく；例えば−Ｏアリファトには、特にＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨも含まれる。アリファトまたはシクロアリファトが−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている場合が有利である。アリファトまたはシクロアリファトが−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５で置換されている場合が殊に有利である。
【００５９】
好ましくはアリールはそれぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環にヘテロ原子を含まない炭素環系を表わし、その際、アリール基は場合によっては更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよくかついずれのアリール基も非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく、その際、アリール置換基は同じでも異なっていてもよくかつアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよい。好ましいアリールはフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニルおよびテトラリニルである。特に好ましくは、フェニルおよびナフチルである。アリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、アリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。好ましい置換アリールは２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニルおよび３，４−ジメチル−フェニルである。
【００６０】
好ましくはヘテロアリールは１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を有する５、６もしくは７員環の芳香族基を表わし、その際、ヘテロ原子は同じかもしくは異なって窒素、酸素もしくは硫黄であり、かつヘテロ環は非置換あるいはモノ置換又はポリ置換であってもよく；その際、ヘテロ環における置換の場合には置換基は同じかもしくは異なっていてもよくかつヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく；かつその際、ヘテロ環は二環系もしくは多環系の部分であってもよい。有利であるのは、結合がヘテロアリール基のいずれの任意かつ可能な環構成要素を介して行われてもよい、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはオキサジアゾリルから成る群から選ばれる「ヘテロアリール」である。ヘテロアリールがモノ置換又はポリ置換されている限り、このヘテロアリール置換基は同じでも異なっていてもよく、ヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってもよく、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群からそれぞれ相互に無関係に選択されている。
【００６１】
「アリール」または「ヘテロアリール」について「モノ置換又はポリ置換」とは１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えばモノ、ジ、トリ、テトラもしくはペンタ置換、のことをいう。
【００６２】
特に好ましくはアリールおよびヘテロアリールの置換基は、それぞれ相互に無関係に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏまたは−Ｒ０から成る群から選ばれる。好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。有利であるのは、「置換されたアリール」または「置換されたヘテロアリール」が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表わす化合物である。特に好ましい置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６３】
本発明による化合物はその個々の立体異性体又はこれらの混合物、その遊離化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の形で存在してもよい。
【００６４】
本発明による化合物は置換パターン（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｍｕｓｔｅｒ）に応じてキラルであってもよいし、アキラルであってもよい。
【００６５】
本発明による化合物はシクロヘキサン環についての置換に応じて、１，４位における置換パターン（１位：＞Ｃ（ＮＲ１Ｒ）Ｒ３；４位：＞ＣＨＮＣＨＱＣ（＝Ｘ）Ｒ５）をシン／アンチと呼ぶこともできる異性体であってもよい。「シン／アンチ異性体」は立体異性体（立体配置異性体）のサブグループである。
【００６６】
好ましい実施の形態の場合にはシン異性体のジアステレオマー過剰率は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらに特に少なくとも９９％ｄｅである。他の好ましい実施の形態の場合にはアンチ異性体のジアステレオマー過剰量は少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、さらに特に少なくとも９９％ｄｅである。２つのジアステレオマーはその極性が異なっており、したがってこれ以降、非極性ジアステレオマーは極性ジアステレオマーから区別される。２つのジアステレオマーは（２つのステレオジエン中心の場合に）エナンチオマー対として存在する（ＲＲ＋ＳＳないしはＲＳ＋ＳＲ）。
【００６７】
異性体（ジアステレオマー）を分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてカラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーおよび結晶法を挙げることができる。極性は例えば、２つのジアステレオマーが薄層クロマトグラフィーにより溶離される際の順序の原因である（逆相なしの条件）。
【００６８】
本発明による化合物がキラルである場合には、この化合物は好ましくはラセミ体としてかまたはエナンチオマーの富化された形で存在する。好ましい実施の形態の場合にはＳ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらに特に少なくとも９９％ｅｅである。他の好ましい実施の形態の場合にはＲ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、一層好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、さらに特に少なくとも９９％ｅｅである。
【００６９】
エナンチオマーを分離するための適当な方法は当業者に公知である。例としてキラル固定相での分取高速液体クロマトグラフィーおよびジアステレオマー中間体への変換を挙げることができる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えばエナンチオマー純粋なキラル酸を用いた酸化として行うことができる。このようにして生成されたジアステレオマーの分離後にこの塩は再びその遊離塩基または他の塩に変換することができる。
【００７０】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にも全ての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー）が任意の混合比で含まれる。
【００７１】
詳細に明言されない限り、本発明による化合物へのいずれの参照指示にもその遊離化合物（即ち塩として存在していない形）および全ての生理学的に許容し得る塩が含まれる。
【００７２】
説明するということを目的として本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、アニオンとの、または無機ないしは有機の酸とのいずれかの化合物の酸との塩として存在する。
【００７３】
特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は次のものの酸である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸および／またはアスパラギン酸。特に好ましくは、塩酸塩、クエン酸塩およびヘミクエン酸塩である。
【００７４】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩は、生理学的に−殊にヒトおよび／または哺乳類への適用の場合に−認容性である、−少なくとも１つの、特に無機の、カチオンとのアニオンとしてのいずれもの化合物の塩である。特に好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、しかしまたアンモニウム塩、しかし特に（モノ−）もしくは（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）もしくは（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩である。
【００７５】
次に本発明による化合物の好ましいそれぞれの実施形態を説明する。詳細に明言されない限り、置換基のそれぞれ前述の全ての定義（即ち、例えばＲ０〜Ｒ７についてＹ１〜Ｙ４’、Ｑ、Ｘなど）が有効であり、そのそれぞれの好ましい実施形態は同じでありかつしたがって繰り返さない。
【００７６】
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（１．１）または（１．２）を有する：
【化６】
0005529843.tif 000007
式中、存在する場合に限り、
Ａ１は−Ｎ＝、−ＮＨ−、−ＮＲ８−または−ＣＲ８＝を表わし；
Ａ３は−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１０−を表わし；かつ
Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は相互に無関係にそれぞれ−Ｈ、＝Ｏまたは−Ｃ１−８−アリファトを表わす。
【００７７】
好ましくはＲ５’およびＲ５”は相互に無関係にそれぞれ−Ｈまたは−Ｃ１−８−アリファトを表わす。
【００７８】
記述上、
【化７】
0005529843.tif 000008
は二重結合または単結合を表わす。当業者は、既にＡ２とＡ３間の結合が二重結合である場合にＡ１とＡ２間の結合が二重結合でありえないこと、そして逆もまたそうであることは通常知っている。さらに当業者は、場合によってある一定の数の水素原子が置換基として存在することは知っている。
【００７９】
一般式（１）の本発明による化合物の別の好ましい実施形態は、次の一般式（２）、（３）、（４）、（５）または（６）を有する：
【化８】
0005529843.tif 000009
式中、存在する場合に限り、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールから成る群から選択されており；かつ
（ヘテロ−）アリールはヘテロアリールまたはアリールを表わす。
【００８０】
その場合には−アリールおよび−ヘテロアリールはそれぞれ非置換であってもよいし、特に、相互に無関係に、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から選ばれる置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態の場合には（ヘテロ−）アリールはフェニル、ベンジル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフリルおよびベンゾチエニルから成る群から選択されており、その際、これらはそれぞれ非置換であってもよいし、特に、相互に無関係に、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリール（例えば−エチル−４−ピリジル）から成る群から選ばれる置換基で、モノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００８２】
一般式（２）の化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（２．１）、（２．２）、（２．３）または（２．４）を有する：
【化９】
0005529843.tif 000010
式中、存在する場合に限り、
ＲＥおよびＲＦは−Ｈ、−Ｃ１−８−アリファト、−ＯＨ、−ＯＣ１−８−アリファト、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８−アリファト−アリールおよび−Ｃ１−８−アリファト−ヘテロアリールから成る群から相互に無関係に選択されている。
【００８３】
一般式（３）の化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（３．１）、（３．２）、（３．３）または（３．４）を有する：
【化１０】
0005529843.tif 000011
【００８４】
一般式（４）の化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（４．１）、（４．２）、（４．３）または（４．４）を有する：
【化１１】
0005529843.tif 000012
【００８５】
一般式（５）の化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（５．１）、（５．２）、（５．３）または（５．４）を有する：
【化１２】
0005529843.tif 000013
【００８６】
一般式（６）の化合物の好ましい実施形態は、次の一般式（６．１）、（６．２）、（６．３）または（６．４）を有する：
【化１３】
0005529843.tif 000014
【００８７】
本発明による化合物は置換基によって、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３によって定義されており（第１世代の置換基）、この置換基自体も場合によっては置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じてこの置換基の置換基自体も新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０、式中、Ｒ０＝−Ｃ１−８−アリファト（第１世代の置換基）の場合には、−Ｃ１−８−アリファト自体も例えば−ＯＲ０、式中、Ｒ０＝−アリール（第２世代の置換基）で置換されていてもよい。これにより官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリールが得られる。そして−アリール自体も、例えば−Ｃｌで、新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。そしてこれにより全体として官能基−Ｃ１−８−アリファト−Ｏアリール−Ｃｌが得られる。
【００８８】
しかしながら、好ましい実施形態の場合には第３世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第４世代の置換基はない。
【００８９】
他の好ましい実施形態の場合には第２世代の置換基は新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第３世代の置換基がすでにない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＹ７までについての官能基はそれぞれ場合によっては置換されていてもよいが、しかしながら、さらにそれら置換基自体が新たに置換されていることはありえない。
【００９０】
他の好ましい実施形態の場合には第１世代の置換基がすでに新たに置換されていることはありえない、即ち、その場合には第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すれば、この実施の形態の場合にはＲ０からＹ７までについての官能基はそれぞれ置換されていることはありえない。
【００９１】
殊に有利であるのは、次の群からの化合物である：
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；
（±）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；
（±）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド；
５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
５−（（Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（（Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４−トリメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
５−（１−（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
２−（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ケイ皮酸アミド；および
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ケイ皮酸アミド；
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
（Ｓ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−ペニルシクロ−ヘキサン−１，４−ジアミン
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−ペニルシクロ−ヘキサン−１，４−ジアミン
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩化水素化物
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
あるいはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物。
【００９２】
本発明による化合物は、例えば種々の疾患に関連して重要なＯＲＬ１受容体に作用するので、医薬中の薬剤学的有効物質として適当である。
【００９３】
したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の本発明による化合物ならびに場合によっては適当な添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の有効物質を含む医薬に関する。
【００９４】
本発明による化合物はμ−オピオイド受容体ないしはＯＲＬ１受容体に対する親和性を有しかつしたがって医薬開発に適している。
【００９５】
本発明による医薬は少なくとも１種の本発明による化合物のほかに場合によっては適当な添加剤および／または助剤、例えばまた担持材料、賦形剤、溶剤、希釈剤、着色料および／または結合剤を含有しかつ注射剤溶液、滴下剤（Ｔｒｏｐｆｅｎ）または植物液剤（Ｓａｅｆｔｅ）の形の液体の剤形として、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏剤／液体絆創膏（Ｓｐｒｕｅｈｐｆｌａｓｔｅｒ）またはエーロゾルの形の半固体の剤形として投与することができる。助剤その他の選択ならびにその使用量は、この医薬を適用しようとするのが経口的なのか、非経口的なのか、静脈内的なのか、腹腔内的なのか、皮内的なのか、筋肉内的なのか、鼻腔内的なのか、口腔的なのか、直腸的なのか、例えば皮膚、粘膜もしくは眼への、局所的なのかに依存する。経口的適用には錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、植物液剤及びシロップ剤の形、非経口的、局所的及び吸入的適用には溶液、懸濁液、容易に還元可能な乾燥製剤並びにスプレー剤の形の製剤が適当である。場合によっては皮膚浸透を促進する薬剤が添加された、デポー剤中、溶解させた形または硬膏剤中の、本発明による化合物は適当な経皮的な適用製剤である。経口もしくは経皮的に適用可能な剤形は、本発明による化合物を遅延させて放出してもよい。本発明による化合物は非経口的な長期デポー形態、例えば植込み錠または埋め込まれたポンプの形でも適用することができる。原則的には、本発明による医薬に当業者に公知の他のさらなる有効物質が添加されてもよい。
【００９６】
患者に投与すべき有効物質量は患者の体重、適用方法、適応症および疾患の重度に依存して変動する。通常、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００９７】
本発明による医薬の全ての上記の形にとって特に好ましくは、、医薬が少なくとも１種の本発明による化合物のほかにさらにもう１種の有効物質、特にオピオイド、特に強オピオイド、殊にモルヒネ、または麻酔剤、特にヘキソバルビタールまたはハロタン、を含有する場合である。
【００９８】
医薬の好ましい形態の場合には、含有されている本発明による化合物は純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして存在する。
【００９９】
ＯＲＬ１受容体は特に痛みの発生において同定された。したがって本発明による化合物は痛み、特に急性痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【０１００】
したがって本発明のさらなる対象は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性疼痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１０１】
本発明のもう一つの対象は、不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、一般的な認知的機能障害、学習障害および記憶障害（抗認知症薬として）、禁断症状、アルコール−および／または麻薬−および／または薬物濫用および／または−依存症、性機能障害、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴り（Ｔｉｎｉｔｕｓ）、そう痒症、偏頭痛、聴覚異常、腸運動の欠如（ｍａｎｇｅｌｎｄｅｒ  Ｄａｒｍｍｏｔｉｌｉｔａｅｔ）、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動器官障害（ｌｏｋｏｍｏｔｏｒｉｓｃｈｅｎ  Ｓｔｏｅｒｕｎｇｅｎ）、下痢、悪液質、尿失禁の治療のための、ないしは筋弛緩薬（Ｍｕｓｋｅｌｒｅｌａｘａｎｚ）、抗けいれん剤または麻酔剤としての、ないしはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔剤を用いた治療における併用投与のための、利尿または抗ナトリウム排泄増加（Ａｎｔｉｎａｔｒｉｕｒｅｓｅ）、不安緩解のための、運動活性の調節のための、神経伝達物質の放出（Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ−Ａｕｓｓｃｈｕｅｔｔｕｎｇ）の調整およびこれに伴う神経組織変性疾患の治療のための、禁断症状の治療のための、および／またはオピオイド依存性の可能性（Ｓｕｃｈｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ）の軽減のための医薬の製造への本発明による化合物の使用に関する。
【０１０２】
その際には、使用される化合物が純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとしてか、ラセミ体としてかあるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在する場合が上記の使用の一つにおいて有利となりうる。
【０１０３】
本発明のさらなる対象は、特に上記の適応症の一つにおける痛み、特に慢性痛、の治療を必要するヒト以外の哺乳類またはヒトを本発明による化合物または本発明による医薬の治療有効量の投与によって治療する方法に関する。
【０１０４】
本発明のさらなる対象は、例えば次の説明および実施例に記載される本発明による化合物の製造方法に関する。
【０１０５】
タイプ１の化合物の合成
ａ）方法１
【化１４】
0005529843.tif 000015
一般式Ａ８／Ａ９のケトンは、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびトルエンから成る群からの、少なくとも１種の有機溶剤中で、好ましくはボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ホウ水素化シアノナトリウムおよびトリエチルシランから成る群からの、少なくとも１種の還元剤を添加しながら、場合によっては、好ましくはギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸から成る群から選ばれる、少なくとも１種の酸の存在下に、好ましくは−７０〜１５０℃の温度で、場合によってはマイクロ波放射下に、一般構造Ｂのアミンを用いて還元アミノ化することによって一般式１の化合物に変換することができる。Ｒ４＝Ｈである一般式１の化合物の場合には場合によっては引き続き、アシル化、アルキル化もしくはスルホン化されるかあるいはＲ４＝保護基で保護されたＨである化合物の場合には少なくとも１回保護基が脱離され、場合によってはアシル化、アルキル化もしくはスルホン化される。
【０１０６】
ｂ）方法２
【化１５】
0005529843.tif 000016
これに対する別の選択肢として一般構造Ｃのアミンは一般構造Ｄのケトンを用いて一種の還元的アミノ化（上記参照）として一般式１の化合物に変換することができる。
【０１０７】
【化１６】
0005529843.tif 000017
一般構造Ｃのアミンは一般構造Ａ８／Ａ９のケトンから当業者に公知の方法で、例えば相応のオキシムへの変換および引き続いての還元の後で、得ることができる。
【０１０８】
ケトン構成要素Ａ８／Ａ９の合成
ａ）シクロヘキサンジオンケタール２、３、５および／または６位における誘導体化
【化１７】
0005529843.tif 000018
タイプＡ−３の置換シクロヘキサンジオンケタールは当業者に公知の方法によって公知の反応物質Ａ−１から合成されることができる。文献には超原子価ヨウ素試薬を用いてフェノールＡ−１を酸化させて中間体のシクロヘキサンジオンケタールＡ−２にすることが記載されている（非特許文献１）。式Ａ−３の化合物は次に相応のケタールＡ−２から当業者に公知の方法に従って水素雰囲気下および、例えばロジウムベース上の、金属触媒の存在下での還元によって得ることができる。
【０１０９】
ｂ）シクロヘキサンジオンケタールの２位における誘導体化
【化１８】
0005529843.tif 000019
一般式Ａ−５のα置換シクロヘキサンジオンケタールは非置換ケタールＡ−３を塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ナトリウムメタノラート（ＮａＯＭｅ）、カリウムテトラブトキシラート（ＫｔＯＢｕ）、アミン塩基、例えばジエチルアミン（ＨＮＥｔ２）、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、ピペリジン、ピロリジン、プロリン、と、かつ、例えばタイプＹ４−Ｘ（式中、Ｘ＝例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｏｓ、ＯＴｆなど、かつＹ４＝例えばアルキル、ベンジル）の、相応の求電子剤と有機溶剤または溶剤混合物、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（Ｔｅｈｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、中で温度−７８℃〜１５０℃で反応させることによって変換することができる。さらにその生じたアニオンを相応のマイケル受容体系を用いて、変換することができる。ヘテロ原子の導入は、ジ硫黄化合物（Ｙ４＝Ｓ−アルキルまたはＳ−アリール）、相応の求電子的フッ素化試薬、例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ｙ４＝Ｆ）、相応の求電子的アミノ化試薬、例えばＮ−アルコキシカルボニル−またはＮ−カルボキサミド−オキサジリジン（Ｙ４＝ＮＲ２）または相応の求電子的ヒドロキシル化試薬、例えばオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルホスホルトリアミド）−錯体（ＭｏＯＰＨ（Ｙ４＝ＯＨ）と反応することによって行うことができる。アルドール様の反応が酸性環境下でも行われうる。置換基はさらに、酸性条件（樟脳スルホン酸、ｐ−ＴｏｓＯＨなど）下でのマンニッヒ反応によって導入することができる。
【０１１０】
一般式Ａ−３を有するシクロヘキサノン誘導体の合成は文献で公知である（特許文献１３、特許文献１１、特許文献１、特許文献３０、非特許文献２）。
【０１１１】
ｃ）アミノシクロヘキサノンの合成
（１）アミノニトリル−／トリアゾール経路
【化１９】
0005529843.tif 000020
式Ａ−６の構造は、ケトンＡ−３をアミンおよび酸性の反応出発物質Ｚ−Ｈと反応させることによって得ることができる。適当な反応出発物質Ｚ−Ｈは例えばシアン化水素、１，２，３−トリアゾール、ベンゾトリアゾールまたはピラゾールである。
【０１１２】
構造Ａ−６の化合物を得るための特に好ましい方法は酸の存在下に、好ましくはアルコール中で、ケトンを金属シアン化物およびそれに相応のアミンと、温度−４０〜６０℃で、好ましくは室温でメタノール中のアルカリ金属シアン化物と、反応させることである。
【０１１３】
構造Ａ−６の化合物を得るための別の好ましい方法は、脱水条件下での存在下に、好ましくは水分離器の使用下に高められた温度で不活性溶剤中で、あるいは分子篩もしくはその他の乾燥手段の使用下にケトンを１，２，３−トリアゾールおよびそれに相応のアミンと反応させることである。トリアゾール基の代わりにベンゾトリアゾール基もしくはピラゾール基を有するＡ−６類似の構造は同様に導入されることができる。
【０１１４】
一般的にケタールＡ−７は、式Ａ−６の構造内の適当な出発基Ｚの置換によっても得ることができる。適当な出発基は好ましくはシアノ基；１，２，３−トリアゾール−１−イル基である。別の適当な出発基は１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１イル−基およびピラゾール−１−イル基である（非特許文献３）。
【０１１５】
構造Ａ−７を結合する特に好ましい方法は、アミノニトリルＡ−６を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。この有機金属化合物は購入することもできるし、公知方法で製造することもできる。構造Ａ−７を結合する別の特に好ましい方法は、アミノトリアゾールＡ−６を相応の有機金属化合物、特にグリニャール化合物、と、好ましくはエーテル中で、好ましくはＲＴで、反応させることである。
【０１１６】
この有機金属化合物は購入することもできるし、文献にて公知の方法で製造することもできる。
【０１１７】
式Ａ−８の化合物は相応のケタールＡ−７、あるいはその塩から当業者に公知の方法に従って酸を用いた脱保護によって遊離することができる。その場合にはＸはアルキル、アルキル／アルキリデン／アリールもしくはアルキル（飽和／不飽和）で置換されたアルキリデンの群から選ばれる。
【０１１８】
（２）イミン経路
【化２０】
0005529843.tif 000021
イミン経路ではケトン前駆体Ａ−３からイミンＡ−１０が合成され、このイミンは求核試薬ＭＲ３の使用下に構成要素Ａ−７に、さらにＡ−８に変換される。必要なイミン構成要素Ａ−１０は当業者に公知の方法によって製造することができる（非特許文献４）。イミンＡ−１０への有機金属種ＭＲ３の付加については文献にて公知の方法（例えば非特許文献５、非特許文献６）を参照した。
【０１１９】
【化２１】
0005529843.tif 000022
最大１個の置換基を窒素原子に有するアミノアセタールＡ−７．１は当業者に基本的に公知の方法で、例えば還元的アミノ化によって、１ないしは２個のさらなる置換基（Ｒ２1Ｈ）を窒素に有する相応のアミノ−アセタールＡ−７に変換することができる。
【０１２０】
ｄ）アミノシクロヘキサノンの２位における誘導体化
【化２２】
0005529843.tif 000023
タイプＡ−９の置換アミノシクロヘキサノンは当業者に公知の方法によって公知の反応物質Ａ−８から合成されることができる。
【０１２１】
方法１：
文献には適当なホスフィン配位子、例えばキサントホス、の存在下でのパラジウム触媒作用による、例えばタイプＹ１−Ｘ（式中、Ｙ１＝アリール／ヘタリールかつＸ＝Ｂｒ、Ｉ）の、相応のハロゲン化アリールを用いたケトンＡ−８のα−アリル化が記載されている（非特許文献７；非特許文献８）。
【０１２２】
方法２：
タイプＡ−９のα置換アミノシクロヘキサノンは非置換ケタールＡ−８を塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ナトリウムメタノラート（ＮａＯＭｅ）、カリウムテトラブトキシラート（ＫｔＯＢｕ）、アミン塩基、例えばジエチルアミン（ＨＮＥｔ２）、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、ピペリジン、ピロリジン、プロリン、と、かつ、例えばタイプＹ４−Ｘ（式中、Ｘ＝例えばＢｒ、Ｉ、ＯＴｏｓ、ＯＴｆなど）の、相応の求電子剤と有機溶剤または溶剤混合物、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（Ｔｅｈｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、中で温度−７８℃〜１５０℃で反応させることによって変換することができる。さらにその生じたアニオンを相応のマイケル受容体系を用いて、変換することができる。ヘテロ原子の導入は、ジ硫黄化合物（Ｙ４＝Ｓ−アルキルまたはＳ−アリール）、相応の求電子的フッ素化試薬、例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ｙ４＝Ｆ）、相応の求電子的アミノ化試薬、例えばＮ−アルコキシカルボニル−またはＮ−カルボキサミド−オキサジリジン（Ｙ４＝ＮＲ２）または相応の求電子的ヒドロキシル化試薬、例えばオキソジペルオキシモリブデン（ピリジン）（ヘキサメチルホスホルトリアミド）−錯体（ＭｏＯＰＨ（Ｙ４＝ＯＨ）と反応することによって行うことができる。アルドール様の反応が酸性環境下でも行われうる。置換基はさらに、酸性条件（樟脳スルホン酸、ｐ−ＴｏｓＯＨなど）下でのマンニッヒ反応によって導入することができる。
【０１２３】
タイプＢのアミン構成要素の合成
ａ）タイプ１−ｂの化合物の合成のためのアミン構成要素Ｂ．１
【化２３】
0005529843.tif 000024
工程１で一般式Ｉａ、式中、Ｒ１１が水素、アルキル、アリールまたは、カルボン酸の活性化に常用される基（例えばＮ−スクシンイミジルまたは塩化物）でありかつＲ１２が典型的なアミン保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である、文献で公知かもしくは購入可能なα−アミノカルボン酸誘導体から式Ｉｂ、式中Ｒ１３が例えば次の基：−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣoＣＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＣＨ３を表わす、のα−アミノカルボン酸誘導体に変換される。
【０１２４】
工程２で、一般式Ｉｂの化合物が一工程もしくは数工程で一般式Ｉｃの芳香族および非芳香族の複素環式化合物に変換されることによって、一般式１ｂの化合物から一般式Ｉｃの化合物が得られる。このように例えばＲ１３が−ＮＨ２である一般式Ｉｂの化合物から通常の試薬、例えばトリフルオロ酢酸無水物、を用いた脱水後に相応のニトリルが得られ、このニトリルはアジ化物と反応して１Ｈ−テトラゾール−５−イル−誘導体にか、ヒドロキシルアミンと反応しかつ中間体が酢酸無水物と反応して５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル誘導体にか、あるいはＣ１−構成要素、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応しかつ中間生成物がヒドロキシルアミンとさらに反応して［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル誘導体に変換される。
【０１２５】
Ｒ１３が−ＮＨ−ＮＨ２である一般式Ｉｂの化合物からＣ１−構成要素、例えばホスゲンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、との反応後に３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル誘導体が得られる。Ｒ１３が−ＮＨ−ＣＨ２−ＣoＣＨである一般式Ｉｂの化合物から金属塩、例えば金（ＩＩＩ）−もしくは水銀（ＩＩ）塩、の触媒量の作用によって５−メチルオキサゾール−２−イル誘導体が得られる。
【０１２６】
Ｒ１３がＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである一般式Ｉｂの化合物から通常の試薬、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドまたはメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウム−ヒドロキシド（バージェス試薬）、を用いた脱水によってオキサゾリン−２−イル誘導体が得られ、これは酸化によってオキサゾールへと反応する。Ｒ１３が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＣＨ３である一般式Ｉｂの化合物から例えば分子篩の存在下に脱水した後に３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−２−オン−５−イル誘導体が得られる。
【０１２７】
上記方法での複素環式化合物の合成は文献で公知である（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【０１２８】
工程2の説明のために
【化２４】
0005529843.tif 000025
工程３で一般式１ｃの化合物から保護基が常法で脱離され、それにより一般式Ｂ．１の化合物が得られる。
【０１２９】
ｂ）タイプ１−ａの化合物の合成のためのアミン構成要素Ｂ．２
【化２５】
0005529843.tif 000026
工程１で一般式Ｉａ、式中、Ｒ１１が水素、アルキル、アリールまたは、カルボン酸の活性化に常用される基（例えばＮ−スクシンイミジルまたは塩化物）でありかつＲ１２が典型的なアミン保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である、文献で公知かもしくは購入可能なα−アミノカルボン酸誘導体から式Ｉｅ、式中Ｒ５が例えば次の基：−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２を表わす、のα−アミノカルボン酸誘導体に変換され；
工程２で一般式１ｅの化合物から保護基が常法で脱離され、それにより一般式Ｂ．２の化合物が得られる。
【０１３０】
本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関してはきわめて広範囲に特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９を参照することができる。
【実施例】
【０１３１】
次の例は本発明を詳説するのに使用されるが、しかしながら限定的なものとして解釈すべきではない。
【０１３２】
製造された化合物の収率は最適化されていない。温度は全て未修正である。「Ｅｔｈｅｒ」の表記はジエチルエーテルを、「ＥＥ」は酢酸エチルを、そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の表記はモル当量（Ｓｔｏｆｆｍｅｎｇｅｎａｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｅ）、「Ｓｍｐ．」は融点ないしは溶融温度範囲、「Ｚｅｒｓ．」は分解、「ＲＴ」は室温、「ａｂｓ．」は無水、「ｒａｃ．」はラセミ体の、「ｋｏｎｚ．」は濃、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｄ」は日、「Ｖｏｌ．％」は容量パーセント、「ｍ％」は重量パーセント、そして「Ｍ」は単位ｍｏｌ／ｌでの濃度表記である。
【０１３３】
カラムクロマトグラフィーのための固定相としてＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用した。薄層クロマトグラフィー検査をＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、のＨＰＴＬＣクロマトプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施した。クロマトグラフィー検査のための展開剤の混合比は常に容量／容量で示されている。
【０１３４】
例１および例２：
工程１：
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（極性および非極性ジアステレオマー）
Ｌ−トリプトファンアミドの塩酸塩（１．４９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍｌ）とともに１５分強く撹拌しかつその水性相を続いて直ちにテトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物（１：３、５×４０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥後に有機相を蒸発濃縮した。アルゴン下に遊離塩基（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解させた。この清澄な溶液に氷酢酸（０．３７ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（３．２ｇ）を添加した。１５分の反応時間後、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｇ、９ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２日撹拌した。このバッチの後処理のためにこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥後に蒸発濃縮し、その際、淡褐色の油が得られた。シリカゲル６０（５０ｇ）での物質混合物のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて行った。
収量（極性ジアステレオマー）：２５％（６３１ｍｇ）、ベージュ色の固体
収量（極性ジアステレオマー）：２９８ｍｇ（１２％）、ベージュ色の固体
【０１３５】
工程２：
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；二塩化水素化物（例１、非極性ジアステレオマー）
工程１からの比較的非極性ジアステレオマー（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（１０００ｍＬ）中に溶解させかつＭｅ３ＳｉＣｌ（０．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に白い結晶固体を吸引濾過した。
収量：３４０ｍｇ（４６％）
融点：１８１−２１４℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．１、２３．８、２５．０、２６．２、３８．１、５１．２、５８．０、６７．７、１０７．２、１１１．３、１１８．４、１１８．５、１２０．９、１２４．２、１２７．２、１２８．８、１２９．５、１３２．６、１３５．９、１６９．０
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；二塩化水素化物（例２、極性ジアステレオマー）エチルメチルケトン（２０ｍＬ）中の工程１からの比較的極性ジアステレオマー（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅ３ＳｉＣｌ（０．２３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間後に固体を吸引濾過した。
収量：３２６ｍｇ（９３％）
融点：２０１−２１０℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２３．９、２５．４、２６．２、２８．２、２８．３、３７．２、５４．４、５７．６、６７．６、１０６．９、１１１．３、１１８．３、１１８．４、１２０．９、１２４．３、１２７．１、１２９．１、１２９．６、１３５．９、１６９．１
【０１３６】
例３および例４：
工程１：
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド二塩化水素化物（極性および非極性ジアステレオマー）
Ｄ，Ｌ−トリプトファンアミド塩酸塩（１．４９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍｌ）とともに１５分強く撹拌しかつその水性相を続いて直ちにテトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物（１：３、５×４０ｍｌ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を用いた乾燥後に有機相を蒸発濃縮した。
【０１３７】
アルゴン下に遊離塩基（１．０３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に溶解させた。この清澄な溶液に氷酢酸（０．２９１ｍｌ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２．５３ｇ）を添加した。１５分の反応時間後、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２日撹拌した。このバッチの後処理のためにこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥後に蒸発濃縮し、その際、淡褐色の油が得られた。シリカゲル６０（１５０ｇ）での物質混合物のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて行った。
収量（非極性ジアステレオマー）：８２１ｍｇ（４１％）、ベージュ色の固体  収量（極性ジアステレオマー）：３７７ｍｇ（１９％）、ベージュ色の固体
【０１３８】
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド二塩化水素化物（例３、非極性ジアステレオマー）
工程１からの非極性ジアステレオマー（８７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（５０ｍＬ）中に溶解させかつＭｅ３ＳｉＣｌ（０．７３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に沈殿した固体を吸引濾過した。
収量：９００ｍｇ（９３％）、白い結晶固体  融点：２２７−２３３℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．１、２３．８、２４．９、２６．２、３８．１、５１．２、５８．０、６７．７、１０７．３、１１１．３、１１８．４、１１８．５、１２０．９、１２４．２、１２７．２、１２８．８、１２９．５、１３２．６、１３５．９、１６９．０
【０１３９】
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；二塩化水素化物（例４、極性ジアステレオマー）
エチルメチルケトン（２５０ｍＬ）中の工程１からの比較的極性ジアステレオマー（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅ３ＳｉＣｌ（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間後に沈殿した固体を吸引濾過した。
収量：４４４ｍｇ（１００％）  融点：２０１−２１０℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２４．０、２５．４、２６．２、２８．２、２８．３、３７．２、５４．３、５７．６、６７．６、１０７．０、１１１．３、１１８．３、１１８．４、１２０．９、１２４．３、１２７．１、１２９．１、１２９．６、１２９．７、１３５．９、１６９．１
【０１４０】
例５および例６：
工程１：
（Ｓ）−ベンジル１−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
アルゴン下に（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中に溶解させた。
【０１４１】
この清澄な溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．６ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加直後に沈殿物が析出した。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。−後処理のためにこのバッチを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１にした。水性混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄しかつＮａＳＯ４で乾燥した後に減圧濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の反応でさらに処理した。収量：１．６ｇ（９５％）
【０１４２】
工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−ベンジル１−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．８８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をａｂｓ．メタノール（６０ｍｌ）中で触媒としてのパラジウム（Ｐｄ／Ｃ、５％、８００ｍｇ）で処理しかつＲＴで２時間水素化した（水素圧：３ｂａｒ）。触媒を１ｃｍ高の層のＣｅｌｉｔｅが備えられたフリットガラスフィルタにより除去した。フリットガラスフィルタをメタノール（４００ｍｌ）で徹底洗浄した。溶剤を真空蒸溜した。
収量：１ｇ（８４％）
【０１４３】
工程３
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（極性および非極性ジアステレオマー）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプパロンアミド（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３１ｍｌ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（２．７ｇ）で処理した。これをＲＴで１５分撹拌しかつ次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）で処理しかつ４８時間撹拌した。このバッチの後処理のためにこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥後に蒸発濃縮し、その際、淡褐色の油が得られた。シリカゲル６０（１００ｇ）での物質混合物のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて行った。
収量（非極性ジアステレオマー）：２５０ｍｇ（１１％）、ベージュ色の固体
収量（極性ジアステレオマー）：４３０ｍｇ（１８％）、ベージュ色の固体
【０１４４】
工程４：
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド二塩化水素化物（例５、非極性ジアステレオマー）
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプパロンアミド（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、工程３からの非極性ジアステレオマー）をエチルメチルケトン（１０ｍＬ）中に溶解させかつＭｅ３ＳｉＣｌ（０．１８ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に白い結晶固体を吸引濾過した。
収量：１６０ｍｇ（５４％）  融点：１８９−２０４℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．７、２４．０、２４．８、２５．０、２６．５、３５．４、３６．３、３８．８、５１．５、５５．１、６７．７、１０６．６、１１１．５、１１８．１、１１８．５、１２１．２、１２４．５、１２７．０、１２８．８、１２８．９、１２９．４、１３２．７、１３５．９、１６７．６
【０１４５】
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド二塩化水素化物（例６、極性ジアステレオマー）
エチルメチルケトン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプパロンアミド（４２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、工程３からの極性ジアステレオマー）の溶液にＭｅ３ＳｉＣｌ（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間後に固体を吸引濾過した。
収量：４６０ｍｇ（９３％）
融点：１９９−２１２℃  １３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２４．５、２５．２、２６．６、２８．３、２８．６、３５．３、３６．１、３７．２、５４．４、５４．５、６７．５、１０６．３、１１１．５、１１７．９、１１８．５、１２１．１、１２４．６、１２７．０、１２９．１、１２９．５、１２９．６、１３５．９、１６７．６
【０１４６】
例７および例８：
工程１：
（Ｓ）−ベンジル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
アルゴン下に（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノエート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させた。この清澄な溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４ｍｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。添加直後に沈殿物が析出した。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。
【０１４７】
後処理のためにこのバッチを２ＮＨＣｌでｐＨ１にした。水性混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄しかつＮａＳＯ４で乾燥した後に減圧濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の反応でさらに処理した。収量：１．１９ｇ（１００％）
【０１４８】
工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプパロンアミド
（Ｓ）−ベンジル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をａｂｓ．メタノール（３０ｍｌ）中で触媒としてのパラジウム（Ｐｄ／Ｃ、５％、８０ｍｇ）で処理しかつＲＴで２時間水素化した（水素圧：３ｂａｒ）。触媒を１ｃｍ高の層のＣｅｌｉｔｅが備えられたフリットガラスフィルタにより除去した。フリットガラスフィルタをメタノール（２００ｍｌ）で徹底洗浄した。溶剤を真空蒸溜した。
収量：１０８ｍｇ（９９％）
【０１４９】
工程３
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（極性および非極性ジアステレオマー）
４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（７８１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプパロンアミド（７９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（１．８ｇ）で処理した。これをＲＴで１５分撹拌しかつ次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで４８時間の撹拌後に薄層クロマトグラフィーで出発生成物はもはや検出不可能であった。このバッチの後処理のためにこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥後に蒸発濃縮し、その際、淡褐色の油が得られた。シリカゲル６０（１００ｇ）での物質混合物のクロマトグラフィーによる分離を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて行った。
収量（非極性ジアステレオマー）：５００ｍｇ（３３％）、ベージュ色の固体  収量（極性ジアステレオマー）：２１７ｍｇ（１４％）、ベージュ色の固体
【０１５０】
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド二塩化水素化物（例７、非極性ジアステレオマー）
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプパロンアミド（４８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、工程３からの非極性ジアステレオマー）をエチルメチルケトン（５０ｍＬ）中に溶解させかつＭｅ３ＳｉＣｌ（０．３９ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に固体を吸引濾過した。
収量：５７０ｍｇ（９６％）、白い結晶  融点：２３８−２４０℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２２．２、２４．０、２４．７、２５．５、２６．１、３８．１、５１．０、５８．６、６７．８、１０７．４、１１１．４、１１８．４、１１８．５、１２１．０、１２４．０、１２７．１、１２８．９、１２９．５、１３２．６、１３５．９、１６７．５
【０１５１】
（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド二塩化水素化物（例８、極性ジアステレオマー）
エチルメチルケトン（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルプパロンアミド（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、工程３からの極性ジアステレオマー）の溶液にＭｅ３ＳｉＣｌ（０．１７ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の反応時間後に固体を吸引濾過した。
収量：２４０ｍｇ（９７％）
融点：１９９−２１２℃
１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２４．１、２５．３、２５．６、２６．３、２８．２、２８．２、３７．２、５４．１、５７．８、６７．６、１０７．０、１１１．４、１１８．２、１１８．４、１２０．９、１２４．２、１２７．０、１２９．１、１２９．６、１２９．８、１３５．９、１６７．６
【０１５２】
例９および例１０：
工程１：
（Ｓ）−ベンジル１−ヒドラジニル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（５．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２時間撹拌した。ガス発生終了後にテトラヒドロフラン（７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中のヒドラジンの１Ｍ溶液を滴加しかつこの混合物を室温で２日間撹拌した。沈殿した固体を濾別しかつ乾燥させた。
収量：１．５７ｇ（３０％）、白い固体
融点：２０４−２０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４、１４．４Ｈｚ）；３．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．７、４．９Ｈｚ）；４．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；４．２３−４．２８（ｍ、１Ｈ）；４．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．０６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．１Ｈｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．２３−７．３７（ｍ、６Ｈ）；７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；９．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）；１０．７９（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２８．０；５４．１；６５．２；１１０．０；１１１．２；１１８．２；１１８．４；１２０．８；１２３．７；１２６．７；１２７．２；１２７．４；１２７．６；１２８．２；１３６．０；１３７．０；１５５．６；１７１．０．
【０１５３】
工程２：
（Ｓ）−ベンジル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマート
無水テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル１−ヒドラジニル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（８４８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２９ｍｇ、７２５μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で夜通し撹拌した。反応混合物を引き続き減圧濃縮しかつ残留物（３．２０ｇ）をクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によって精製した。
収量：１．４１ｇ（８５％）、白い固体
融点：８２−８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、８．４Ｈｚ）；３．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．６、６．９Ｈｚ）；４．７３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；５．００（ｓ、２Ｈ）；６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．０８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．２３−７．３７（ｍ、６Ｈ）；７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１０．８５（ｓ、１Ｈ）；１２．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２７．１；４８．９；６５．５；１０９．０；１１１．４；１１７．９；１１８．４；１２０．９；１２３．８；１２７．０；１２７．６；１２７．７；１２８．３；１３６．０；１３６．７；１５４．７；１５５．６；１５６．４．
【０１５４】
工程３
（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマート（１．４１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭（１６０ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理しかつ室温かつ３ｂａｒで２４時間水素化した。別の部分量の活性炭上の２０％水酸化パラジウム（１６０ｍｇ）を添加しかつその混合物を３ｂａｒかつ４０℃でさらに２４時間水素化した。触媒を引き続き濾別し、濾液を減圧濃縮しかつ残留物（１．２４ｇ）をクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。
収量：５３６，ｇ（５９％）、白い固体
融点：７９−８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、６．６Ｈｚ）；３．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、７．５Ｈｚ）；３．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．９６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ）；７．０５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ）；７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８５（ｓ、１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３０．４；４９．５；１０９．６；１１１．４；１１７．９；１１８．３；１２０．８；１２３．６；１２７．２；１３６．０；１５５．０；１５９．６．
【０１５５】
５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（１：１）（例９、非極性ジアステレオマー）および５−（（Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（例１０、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４８５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．００ｇ）で処理しかつ室温で２時間撹拌した。酢酸（２９７ｍｇ、２８３μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）添加しかつその混合物を室温で夜通し撹拌した。溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（７８０ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によって精製した。
収量（例１０、極性ジアステレオマー）：１５８ｍｇ（１８％）、白い固体
融点：１１５−１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５−１．７０（ｍ、３Ｈ）；１．７５−１．９０（ｍ、２Ｈ）；１．９０（ｓ、６Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ、３Ｈ）；２．５０−２．５６（ｍ、２Ｈ）；２．９８−３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．９１−６．９６（ｍ、１Ｈ）；７．０１−７．０６（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．２７−７．４１（ｍ、６Ｈ）；１０．８（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２８．１；２８．９；２９．４；３０．５；３０．７；３８．０；５３．６；５４．８；６０．７；１０９．５；１１１．４；１１７．７；１１８．３；１２０．８；１２３．４；１２６．１；１２７．０；１２７．５；１２７．７；１３６．０；１３６．９；１５４．９；１５８．１．
［α］Ｄ２４＝−７．１（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
【０１５６】
非極性ジアステレオマーを含む画分を再度クロロホルム／メタノール（５：１）を用いて精製した。それにより前記塩酸塩が得られた。
収量（例９、非極性ジアステレオマー）：４２６ｍｇ（４５％）、白い固体
融点：１５２−１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０−２．００（ｍ、５Ｈ）；２．１０−２．４５（ｂｒ  ｓ、１０Ｈ）；２．５０−２．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；３．０５−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；６．９５−７．０２（ｍ、１Ｈ）；７．０３−７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒ  ｄ、４Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；９．８０−１０．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；１０．８９（ｓ、１Ｈ）；１２．００（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２５．４；２７．７；２８．８；３７．１；４７．８；５３．４；５４．８；１０９．５；１１７．８；１１８．４；１２０．８；１２３．７；１２８．５（著しくブロード）；１３６．０；１５４．８；１５７．８．
［α］Ｄ２４＝−１２．３（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
【０１５７】
例１１
工程１：
Ｎ’−ヒドロキシアセトアミド
水中の５０％ヒドロキシルアミンの溶液（３．７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）で処理しかつ９０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を引き続き４℃に冷却し、その際、生成物が晶出しこれを濾別しかつ真空乾燥させた。
収量：２．６６ｇ（６４％）、白い針状物
融点：１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．８３（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６．９；１５１．１．
【０１５８】
工程２：
（Ｓ）−ｔ−ブチル１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、９：１）中のＮ’−ヒドロキシアセトアミド（５００ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９１０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）で処理しかつこの温度で２分撹拌した。引き続き、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しかつ残留物を酢酸エチルに取った。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸マグネシウムで乾燥させた。
収量：８４９ｍｇ（４２％）、無色の固体
融点：７５−７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６．）：１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６．４；２７．７；２８．７；５４．６；７９．５；１１０．２；１１２．０；１１８．９；１１９．３；１２１．８；１２４．１；１２７．６；１３６．５；１５６．３；１５７．６；１７０．５．
【０１５９】
工程３
（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバマート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｏｌｓｉｅｂ  ４Å（５００ｍｇ）で処理しかつ１２０℃で１６時間テフロン圧力容器（Ｔｅｆｌｏｎｄｒｕｃｋｇｅｆas）中で撹拌した。Ｍｏｌｓｉｅｂをひ引き続き濾別しかつ濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１０：０．２：０．０１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×３．６ｃｍ）によって精製した。
収量：８７９ｍｇ（６３％）、無色の固体
融点：４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｓ、９Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）．
【０１６０】
工程４：
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバマート（８７９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理しかつ室温で３０分撹拌した。反応混合物を引き続き減圧濃縮し、それにより標題化合物がトリフルオロアセタートとして得られた。
収量：９４０ｍｇ（１００％）、褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、３Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）．
【０１６１】
塩基を遊離するためにトリフルオロアセタートをジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させかつ炭酸カリウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。
収量：６４０ｍｇ（１００％）
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例１１、ジアステレオマー混合物）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（１６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）で処理しかつ室温で２時間撹拌した。酢酸（１１１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）添加しかつその反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１０：０．２：０．１→１０：０．５：０．１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、２０×１．６ｃｍ）によって精製した。生成物が塩酸塩として沈殿したため、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させかつ炭酸カリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水性相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出しかつ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。
収量（ジアステレオマー混合物、約２：１）：１９５ｍｇ（５９％）、無色の固体
融点：４７−５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．６４（ｍ、９Ｈ）、１．８７（ｓ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．３３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、０．６７Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．６７Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１．３３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．３３Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、０．６７Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、０．３３Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、０．６７Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ、０．３３Ｈ）、７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、３．３３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８５Ｈｚ、１．３３Ｈ）、１０．７７（ｓ、０．３３Ｈ）、１０．８３（ｓ、０．６７Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１；２４．４；２５．３；２６．８；２８．０；２８．３；２９．４；３０．２A；３０．４；３０．５；３０．７；３７．４；３８．０；５３．０；５３．２；５３．３；５３．８；５８．６；６０．７；１０９．３；１０９．４；１１１．３；１１１．４；１１７．８；１１７．９；１１８．３；１１８．３；１２０．８；１２０．９；１２３．４；１２３．５；１２６．１；１２６．７；１２６．９；１２７．０；１２７．０；１２７．２；１２７．５；１２７．６；１２８．１；１２８．８；１３５．９；１３６．０；１３８．７；１６６．３；１８１．３；１８１．４．
【０１６２】
例１２および例１３：
工程１：
（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（６．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２時間撹拌した。ガス発生終了後にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中のヒドラジンの１Ｍ溶液を滴加しかつ室温で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾別した。
収量：２．４２ｇ（３４％）、白い固体
融点：２０５−２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、９．２Ｈｚ）；３．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４、５．５Ｈｚ）；４．２０−４．２７（ｍ、１Ｈ）；４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）；６．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．２４−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；９．２２（ｓ、１Ｈ）；１０．７９（ｓ、１Ｈ）．幅広いシグナル３．５−５．０ｐｐｍ下の３Ｈ。
【０１６３】
工程２：
（Ｒ）−ベンジル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル１−ヒドラジニル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（２．４２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１７ｍｇ、１．１２ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２日間撹拌した。反応混合物を引き続き減圧濃縮しかつ残留物（４．５０ｇ）をクロロホルム／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。
収量：２．３０ｇ（８８％）、白い固体
融点：８１−８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、８．３Ｈｚ）；３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、６．９Ｈｚ）；４．７３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．００（ｓ、２Ｈ）；６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．０７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．２５−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８８（ｓ、１Ｈ）；１２．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２７．１；４８．９；６５．５；１０９．０；１１１．４；１１７．９；１１８．４；１２０．９；１２３．８；１２７．０；１２７．６；１２７．７；１２８．３；１３６．０；１３６．７；１５４．７；１５５．５；１５６．４．
【０１６４】
工程３
（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマート（２．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭（２３０ｍｇ）上の２０％水酸化パラジウムで処理しかつ４０℃かつ３ｂａｒで５時間水素化した。新たに触媒（２００ｍｇ）を添加しかつ６ｂａｒかつ４０℃でさらに１８時間水素化した。今度はメタノール（５０ｍＬ）を添加しかつ６ｂａｒかつ４０℃でさらに２４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮しかつ残留物（１．４３ｇ）をクロロホルム／メタノール（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。
収量：６８４ｍｇ（５３％）、帯黄色の固体
融点：６６−８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、６．５Ｈｚ）；３．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、７．４Ｈｚ）；３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．９６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、７．０、１．０Ｈｚ）；７．０６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、７．０、１．２Ｈｚ）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．３３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、０．９Ｈｚ）；７．４７（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１０．８４（ｓ、１Ｈ）．３つの交換可能なプロトンを同定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３０．４；４９．５；１０９．６；１１１．４；１１８．０；１１８．３；１２０．８；１２３．６；１２７．２；１３６．０；１５５．０；１５９．６．
【０１６５】
５−（（Ｒ）−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（例１２、非極性ジアステレオマー）および（例１３、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（６７３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（５９７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．００ｇ）で処理しかつ室温で４時間撹拌した。酢酸（４１２ｍｇ、３９３μＬ、６．８７ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８７８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）添加しかつその混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤を引き続き減圧濃縮し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（１．１５ｇ）を酢酸エチル／メタノール（９：１）および１％トリエチルアミンを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。
【０１６６】
得られた比較的非極性生成物（６３５ｍｇ）をクロロホルム／メタノール（５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によって再度精製した。単離した物質（５７１ｍｇ）を１Ｍ炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）に取りかつ酢酸エチル（６×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。
収量（例１２、非極性ジアステレオマー）：４２３ｍｇ（３５％）、白いフォーム
融点：１１０−１１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．６５（ｍ、６Ｈ）；１．８９（ｓ、６Ｈ）；２．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；２．３８−２．４８（ｍ、２Ｈ）；３．０７−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．１、１．１Ｈｚ）；７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．１８−７．３６（ｍ、６Ｈ）；７．４７（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８５（ｓ、１Ｈ）；１１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．７；２６．８；２８．３；２９．１；３０．１；３１．１；５３．４；１０９．６；１１１．４；１１７．８；１１８．４；１２０．９；１２３．６；１２６．９；１２７．１；１２７．３；１３６．０；１５４．９；１５８．２．
［α］Ｄ２４＝＋９．５（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
【０１６７】
得られた比較的極性生成物（１８３ｍｇ（１５％））を１Ｍ炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）に取りかつ水性相を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。
収量（例１３、極性ジアステレオマー）：９８ｍｇ（８％）、白い固体
融点：９０−１０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０−１．００（ｍ、２Ｈ）；１．４０−１．８２（ｍ、６Ｈ）；１．８８（ｓ、６Ｈ）；２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；６．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．１、１．０Ｈｚ）；６．９５−７．０６（ｍ、２Ｈ）；７．２１−７．４１（ｍ、７Ｈ）；１０．７８（ｓ、１Ｈ、）、１１．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２０．７；２８．１；２８．９；２９．４；３０．５；３７．９；５３．５；１０９．５；１１１．４；１１７．７；１１８．３；１２０．８；１２３．４；１２６．５；１２７．０；１２７．７；１２７．９：１３６．０；１５４．９；１５８．１．
［α］Ｄ２４＝＋４．４（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
【０１６８】
例１４および例１５：
工程１：
（Ｒ）−ｔ−ブチル１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
例１１（工程２）と同様にしてＮ’−ヒドロキシアセトアミド（４００ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、製造は例１１の工程１を参照）および（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（１．３６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を変換した。
収量：１．９１ｇ（９８％）
融点：７０−７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝８．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）．
【０１６９】
工程２：
（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバマート
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル１−（１−アミノエチリデンアミノオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（１．９１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液をＭｏｌｓｉｅｂ  ４Å（１ｍｇ）で処理しかつ１２０℃で４８時間テフロン圧力容器中で撹拌した。Ｍｏｌｓｉｅｂをひ引き続き濾別しかつ濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１０：０．２：０．０１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×３．６ｃｍ）によって精製した。
収量：１．８１ｇ（１００％）
【０１７０】
工程３
（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバマートの溶液をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理しかつ室温で５時間撹拌した。反応混合物を引き続き減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させかつ炭酸カリウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール／トリエチルアミン（１０：０．２：０．１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×３．６ｃｍ）によって精製した。
収量：７２７ｍｇ（１００％）、帯褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６．：２．２７（ｓ、５Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）．
【０１７１】
Ｎ４−（（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例１４、非極性ジアステレオマー）および（例１５、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（３５８．７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．１ｍｇ）で処理しかつ室温で２時間撹拌した。酢酸（２４８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）添加しかつその反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル／イソプロパノール／トリエチルアミン（１０：０．３：０．０１→５：１：０．１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×５．６ｃｍ）によって精製した。
収量（例１４、非極性ジアステレオマー）：３１５ｍｇ（４３％）、無色の固体
融点：５２−５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９（ｔ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝１１．０、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．０、１．０、Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０；２６．８；２８．３；３０．４；３７．４；５３．１；５３．２；５８．６；１０９．４；１１１．３；１１７．８；１１８．３；１２０．８；１２３．５；１２６．１；１２６．６；１２７．１；０；１２７．２；１３６．０；１３８．８；１６６．０；１８１．４．
収量（例１５、極性ジアステレオマー）：９８ｍｇ（１３％）、無色の固体
融点：６２−６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９０（ｑ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．４３（ｍ、７Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０；２８．０；２９．３；３０．２；３０．４；３０．５；３７．９；５３．２；５３．７；５４．８；１０９．３；１１１．３；１１７．８；１１８．３；１２０．８；１２３．４；１２６．３；１２６．９；１２７．４；１２７．６；１２７．８；１３５．９；１６６．３；１８１．３．
【０１７２】
例１６および例１７：
工程１：
（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−３−（プロプ−２−イニルアミノ）プロピルカルバマート
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で少量ずつカルボニルジイミダゾール（５３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２時間撹拌し、その後でプロパルギルアミン（２７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１時間後にジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除去しかつ残留物をジエチルエーテルから再結晶した。
収量：８９０ｍｇ（７９％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ、ｓ）；２．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．１５−３．３３（２Ｈ、ｍ）；３．９３（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；４．４３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；５．１０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；６．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；７．１４（１Ｈ、ｍ）；７．２１（１Ｈ、ｍ）；７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．１０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７３】
工程２：
（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルカルバマート
アセトニトリル（２ｍＬ）中の塩化金（ＩＩＩ）（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でアセトニトリル（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−３−（プロプ−２−イニルアミノ）プロピルカルバマート（５１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理しかつ５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しかつ残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、１６×２．５ｃｍ）によって精製した。
収量：３３０ｍｇ（６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ、ｓ）；２．２３（３Ｈ、ｓ）；３．３８（２Ｈ、ｍ）；５．２０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ、ｓ）；６．９０（１Ｈ、ｓ）；７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．０６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７４】
工程３
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルカルバマート（３２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で３０時間撹拌した。引き続き、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を真空中で除去した。
収量：２２０ｍｇ（９８％）、褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；２．２９（３Ｈ、ｓ）；３．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４および８．４Ｈｚ）；３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４および５Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ、ｍ）；６．６１（１Ｈ、ｓ）；７．０５（１Ｈ、ｓ）；７．１０（１Ｈ、ｍ）；７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７５】
Ｎ４−（（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例１６、非極性ジアステレオマー）および（例１７、極性ジアステレオマー）
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エタンアミン（２２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を粉末化した水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１８時間撹拌した。引き続き、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除去しかつ残留物をメタノール／ジクロロメタン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇ、１２×２．５ｃｍ）によって精製した。
収量（例１６、非極性ジアステレオマー）：１４５ｍｇ（３６％）、白い固体  融点：６５−７０℃
αＤ２０：−１１°（ｃ  ０．２、ＭｅＯＨ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．６０（６Ｈ、ｓ）；１．９０−２．２０（８Ｈ、ｍ）；２．２５（３Ｈ、ｓ）；２．３５−２．４７（２Ｈ、ｍ）；３．２２−３．３３（２Ｈ、ｍ）；４．２７（１Ｈ、ｍ）；６．６０（１Ｈ、ｓ）；７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２６−７．３７（７Ｈ、ｍ）；７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６５．１；１４８．５；１３７．７；１３６．２；１２７．６；１２７．５；１２７．３；１２６．８；１２３．３；１２２．３；１２１．８；１１９．２；１１８．７；１１１．６；１１１．２；６０．９；５４．２；５２．２；３７．６；３１．１；３０．０；２９．５；２８．９；２６．６；１０．９．
収量（例１７、極性ジアステレオマー）：１００ｍｇ（２５％）、白い固体  融点：７０−７５℃。
αＤ２０：−７°（ｃ  ０．２、ＭｅＯＨ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００（２Ｈ、ｍ）；１．６３（１Ｈ、ｍ）；１．８２（１Ｈ、ｍ）；２．０８（６Ｈ、ｂｒ  ｓ）；２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．８０（６Ｈ、ｍ）；３．１８（２Ｈ、ｍ）；４．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；６．６０（１Ｈ、ｓ）；６．９０（１Ｈ、ｓ）；７．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２６−７．３６（６Ｈ、ｍ）；７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６４．９；１４８．４；１３６．１；１３５．６；１２８．２；１２８．０；１２７．５；１２６．８；１２２．７；１２２．４；１２１．９；１１９．３；１１８．６；１１１．５；１１１．０；６２．３；５４．８；５４．６；３８．１；３１．５；３１．３；３１．０；３０．０；２８．９；１０．９．
【０１７６】
例１８および例１９：
工程１：
（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で少量ずつＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２時間撹拌し、その後でプロパルギルアミン（８２６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１時間後にジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除去しかつ残留物をジエチルエーテルから再結晶した。
融点：１０５−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ、ｓ）；２．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．１５−３．３３（２Ｈ、ｍ）；３．９３（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；４．４３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；５．１０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；６．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）；７．１４（１Ｈ、ｍ）；７．２１（１Ｈ、ｍ）；７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７７】
工程２：
（Ｒ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルカルバマート
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソ−１−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（２．２０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で塩化金（ＩＩＩ）（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理しかつ５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しかつ残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇ、１５×４ｃｍ）によって精製した。
収量：１．３０ｇ（５９％）、帯褐色の固体
融点：１１０−１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ、ｓ）；２．２３（３Ｈ、ｓ）；３．３８（２Ｈ、ｍ）；５．２０（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ、ｓ）；６．９０（１Ｈ、ｓ）；７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．００（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７８】
工程３
（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルアミン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルカルバマート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一滴ずつトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１時間撹拌した。引き続き、揮発性成分を真空中で除去しかつ残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で処理した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いた抽出後に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を真空中で除去した。
収量：５６０ｍｇ（８０％）、褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）；２．２９（３Ｈ、ｓ）；３．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４および８．４Ｈｚ）；３．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４および５Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ、ｍ）；６．６１（１Ｈ、ｓ）；７．０５（１Ｈ、ｓ）；７．１０（１Ｈ、ｍ）；７．１９（１Ｈ、ｍ）；７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
【０１７９】
工程４：
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例１８、極性ジアステレオマー）および（例１９、非極性ジアステレオマー）
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチルアミン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を粉末化した水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で１８時間撹拌した。引き続き、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除去しかつ残留物をメタノール／ジクロロメタン（１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１５ｇ、１２×２．５ｃｍ）によって精製した。
例１８：（極性ジアステレオ異性体）
収量：１２０ｍｇ（２７％）、白い固体
融点：７０−７５℃
［α］Ｄ２０：＋１１°（ｃ  ０．２、ＭｅＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００（２Ｈ、ｍ）；１．６３（１Ｈ、ｍ）；１．８２（１Ｈ、ｍ）；２．０８（６Ｈ、ｂｒ  ｓ）；２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４０−２．８０（６Ｈ、ｍ）；３．１８（２Ｈ、ｍ）；４．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；６．６０（１Ｈ、ｓ）；６．９０（１Ｈ、ｓ）；７．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２６−７．３６（６Ｈ、ｍ）；７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６４．９；１４８．４；１３６．１；１３５．６；１２８．２；１２８．０；１２７．５；１２６．８；１２２．７；１２２．４；１２１．９；１１９．３；１１８．６；１１１．５；１１１．０；６２．３；５４．８；５４．６；３８．１；３１．５；３１．３；３１．０；３０．０；２８．９；１０．９．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３、Ｒｔ＝１．５ｍｉｎ．
例１９：（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１７０ｍｇ（３８％）、白い固体
融点：６５−７０℃
［α］Ｄ２０：＋１４°（ｃ  ０．２、ＭｅＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．６０（６Ｈ、ｓ）；１．９０−２．２０（８Ｈ、ｍ）；２．２５（３Ｈ、ｓ）；２．３５−２．４７（２Ｈ、ｍ）；３．２２−３．３３（２Ｈ、ｍ）；４．２７（１Ｈ、ｍ）；６．６０（１Ｈ、ｓ）；７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２６−７．３７（７Ｈ、ｍ）；７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１６５．１；１４８．５；１３７．７；１３６．２；１２７．６；１２７．５；１２７．３；１２６．８；１２３．３；１２２．３；１２１．８；１１９．２；１１８．７；１１１．６；１１１．２；６０．９；５４．２；５２．２；３７．６；３１．１；３０．０；２９．５；２８．９；２６．６；１０．９．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３、Ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ．
【０１８０】
例２０および例２１：
工程１：
（Ｓ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート
無水１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸水素ナトリウム（５２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（７３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理しかつ室温で夜通し撹拌した。反応混合物を引き続き減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取りかつ水および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（各３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（６００ｍｇ）をジエチルエーテル／  シクロヘキサン（各１０ｍＬ）に取りかつ再び蒸発濃縮した。それにより白い固体が沈殿した。
収量：５１０ｍｇ（１００％）、白い固体
融点：５７−６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０（ｓ、９Ｈ）；２．８８−３．００（ｍ、１Ｈ）；３．１０−３．２０（ｍ、１Ｈ）；４．４０−４．５６（ｍ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９４−７．１０（ｍ、２Ｈ）；７．１７（ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）；９．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．８０（ｓ、１Ｈ）．
【０１８１】
工程２：
ｔ−ブチル−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カルバマート
無水１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を粉末化した炭酸水素カリウム（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（５５６ｍｇ、４４７μＬ、６ｍｍｏｌ）で処理しかつ７０℃で８時間、さらに４５℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物をひ引き続き濾過しかつ濾液を減圧濃縮した。
収量：５００ｍｇ（１００％）、琥珀色の油
【０１８２】
工程３
（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカルバマート
トルエン（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カルバマート（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．００ｇ）で処理しかつ還流下に１時間撹拌した。混合物を引き続き濾過し、濾液を減圧濃縮しかつ残留物（２６０ｍｇ）を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）によって精製した。
収量：１８５ｍｇ（７０％）、帯褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ、９Ｈ）；２．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）；３．０５−３．１７（ｍ、１Ｈ）；３．３７−３．４２（ｍ、１Ｈ）；４．９２−５．０２（ｍ、１Ｈ）；６．９５−７．１５（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；１０．８２（ｓ、１Ｈ）．
【０１８３】
工程４：
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルアミン
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカルバマート（２．１３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理しかつ室温で１時間撹拌した。溶液を引き続き減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取りかつ２Ｍ炭酸カリウムの飽和溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。
収量：褐色の油１．４９ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０７−２．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；２．３４および２．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、８．５Ｈｚ）；３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、４．５Ｈｚ）；４．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ）；６．９３−７．００（ｍ、１Ｈ）；７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８５（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．０；２９．３；３４．４；５４．０；１０．４；１１１．３；１１３．３；１１８．３；１２０．８；１２３．８；１２７．４；１３６．２；１５１．５；１７７．７．
【０１８４】
工程５：
（Ｓ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−ペニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例２０、非極性ジアステレオマー、例２１、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルアミン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．００ｇ）で処理しかつ室温で３時間撹拌した。酢酸（２９１ｍｇ、２８７μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）添加しかつその混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を引き続き濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（７５０ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール［９７：３→９：１および各１％ＮＨ３（水中３３％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。
例２０：（非極性ジアステレオ異性体）
４００ｍｇ（４５％）、白い固体
融点：７０−７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．４８（ｍ、６Ｈ）；１．８２（ｓ、６Ｈ）；２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）；２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、８．５Ｈｚ）；３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、４．５Ｈｚ）；４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ）、６．９９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、７．１、１．１Ｈｚ）；７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）；７．１４−７．４１（ｍ、８Ｈ）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１０．８８（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．０；２７．０；２８．７；３０．２；３０．５；３３．４；３７．４；５３．６；５７．９；５８．６；１１０．０；１１１．４；１１３．５；１１８．０；１２０．９；１２４．０；１２６．１；１２６．７；１２７．２；１２７．３；１３６．２；１３８．８；１５１．６；１７７．９．
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３、Ｒｔ＝２．７ｍｉｎ．
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋１．４°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
例２１：（極性ジアステレオ異性体）
収量：１８６ｍｇ（２１％）、帯黄色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．６６−０．７７（ｍ、１Ｈ）；０．８５−１．０７（ｍ、１Ｈ）；１．４３−１．７６（ｍ、４Ｈ）；１．９７（ｓ、６Ｈ）；２．２３−２．３３（ｍ、１Ｈ）；２．４５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）；２．３９−２．５３（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、８．８Ｈｚ）；３．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、４．８Ｈｚ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ）；６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）；６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．０７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、７．１、１．０Ｈｚ）；７．１３−７．２５（ｍ、５Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ、３Ｈ）；７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７．２；２８．７；３０．４；３１．３；３１．６、３４．０；３８．２；５５．０；５８．５、６１．５；１１１．１；１１１．７；１１３．０；１１８．８；１１９．３；１２２．０；１２２．８；１２６．４；１２７．４；１２７．７；１２７．９；１３６．２；１３６．４；１５２．３；１７７．７．
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３、Ｒｔ＝１．９ｍｉｎ．
旋光度：［α］Ｄ２４＝−０．１５°（ｃ  １．０、ＭｅＯＨ）
【０１８５】
例２２および例２３：
工程１：
（Ｒ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート
無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸（７．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．４４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を引き続き、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の３３％アンモニア水（１４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加しかつ室温で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮しかつ残留物を水（２００ｍＬ）に取った。３０分後に生成物が白い固体として沈殿し、これを濾別し、水で洗浄しかつデシケータ内の水酸化カリウム上で乾燥させた。
収量：６．９０ｇ（９９％）、白い固体
融点：１１３−１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ、９Ｈ）；２．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、９．１Ｈｚ）；３．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．５、４．７Ｈｚ）；４．０９−４．１９（ｍ、１Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９３−７．１４（ｍ、４Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）；７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１０．７７（ｓ、１Ｈ）．
【０１８６】
工程２：
（Ｒ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート
無水ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（６．８０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸水素ナトリウム（７．１４ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（１０．２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理しかつ室温で夜通し撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取りかつ水および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（各３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル／シクロヘキサン（各５０ｍＬ）に取りかつ再び蒸発濃縮した。それにより生成物が白い固体として沈殿し、これを濾別した。
収量：６．４９ｇ（９１％）、白い固体
融点：５５−６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０（ｓ、９Ｈ）；２．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、４．３Ｈｚ）；４．４４−４．５４（ｍ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９５−７．０９（ｍ、２Ｈ）；７．１６（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；９．６１（ｓ、１Ｈ）；１０．８０（ｓ、１Ｈ）．
【０１８７】
工程３
ｔ−ブチル−（１Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート
無水１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−チオキソプロパン−２−イルカルバマート（６．４９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を粉末化した炭酸水素カリウム（１０．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（９．６９ｇ、８．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）で処理しかつ７０℃で８時間、さらに４５℃で週末にかけて撹拌した。引き続き、反応混合物を濾過しかつ濾液を減圧濃縮した。
収量：７．１２ｇ（９３％）、琥珀色の油
【０１８８】
工程４：
（Ｒ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカルバマート
トルエン（１５０ｍＬ）中のｔ−ブチル−（１Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート（７．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（９．００ｇ）で処理しかつ還流下に１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮しかつ残留物（６．１８ｇ）を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によって精製した。
収量：４．９７ｍｇ（７４％）、帯褐色の油
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ、９Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；３．０３−３．２０（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）；４．９７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０、４．６Ｈｚ）；６．９５−７．１４（ｍ、４Ｈ）；７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．８０（ｓ、１Ｈ）．
【０１８９】
工程５：
（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルアミン
無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルカルバマート（４．９７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）で処理しかつ室温で２４時間撹拌した。溶液を引き続き減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取りかつ２Ｍ炭酸カリウムの飽和溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。
収量：褐色の油３．４７ｇ（９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００−２．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；２．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１Ｈｚ）；２．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、８．４Ｈｚ）；３．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４、４．７Ｈｚ）；４．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．４Ｈｚ）；６．９３−７．０９（ｍ、３Ｈ）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８５（ｓ、１Ｈ）．
【０１９０】
工程６：
（Ｒ）−Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−ペニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例２２、非極性ジアステレオマーおよび例２３、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチルアミン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム（１．００ｇ）で処理しかつ室温で３時間撹拌した。酢酸（２９１ｍｇ、２８７μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）の添加後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）添加しかつその混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）で処理しかつ酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（８７６ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（９５：５→９：１）および各１％アンモニア（水中３３％）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によって精製した。非極性ジアステレオ異性体（４５０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（３００：９）および各１％アンモニア（水中３３％）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によって再度精製した。極性ジアステレオ異性体（２６２ｍｇ）もジクロロメタン／メタノール（２４：１）および各１％アンモニア（水中３３％）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）によって同じく再度精製した。
例２２：（非極性ジアステレオ異性体）
収量：２５２，ｇ（２８％）、白い固体
融点：７５−７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．８１（ｓ、６Ｈ）；２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）；２．２７−２．３７（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）；２．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、８．５Ｈｚ）；３．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、４．７Ｈｚ）；４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、４．７Ｈｚ）；６．９９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．１、１．０Ｈｚ）；７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）；７．１４−７．３７（ｍ、７Ｈ）；７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１０．８７（ｓ、１Ｈ）．１Ｈを同定することができなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．０；２７．１；２８．７；３０．２；３０．５；３３．５；３７．４、５３．６；５７．９；５８．７；１１０．１；１１１．４；１１３．６；１１８．１；１１８．４；１２１．０；１２４．０；１２６．１；１２６．７；１２７．２；１２７．３；１３６．２；１３８．８；１５１．６；１７７．９．
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３、Ｒｔ  ２．０ｍｉｎ．
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋０．５５°（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）
例２３：（極性ジアステレオ異性体）
収量：１０８ｍｇ（１２％）、白い固体
融点：７１−７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．６８−０．８４（ｍ、１Ｈ）；０．９８−１．１４（ｍ、１Ｈ）；１．３９−１．８４（ｍ、５Ｈ）；１．９７（ｓ、６Ｈ）；２．２６−２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．５８（ｍ、２Ｈ）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４、８．８Ｈｚ）；３．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．４、４．７Ｈｚ）；４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ）；６．７８−６．８１（ｍ、１Ｈ）；６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．０５−７．４０（ｍ、８Ｈ）；７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７．２；２８．７；３０．４；３１．３；３１．６；３４．０；３８．２；５５．０；５８．５；６１．３；１１１．０；１１１．５；１１３．０；１１８．８；１１９．３；１２１．９；１２２．９；１２６．３；１２７．４；１２７．７；１２７．８；１３６．２；１３６．６；１５２．２；１７７．７．
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３、Ｒｔ  ２．０ｍｉｎ．
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋１．９７°（ｃ  １．０、ＣＨＣｌ３）
【０１９１】
例２４および例２５：
工程１：
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエタノン
ＮａＣＮ（１．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中にあらかじめ導入した。無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解したベンズアルデヒド（３ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を浴温３５℃で１．５時間以内で滴加しかつこの温度でなおさらに０，５時間撹拌した。この反応溶液に無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解したグラミン（１０．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）を２時間以内で７０℃の内部温度で滴加した。さらに１時間この温度で撹拌した。−後処理のためにフラスコの中身を水（１５０ｍｌ）に加えた。未反応のグラミンを水溶性の塩酸塩として分離するために、水性相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。さらに１時間この温度で撹拌した。その後で水性相をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄しかつＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。引き続き、揮発性成分を真空中で完全に除去した。溶剤の留去後に得られた残留物（９ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（３００ｇ）；シクロヘキサン／酢酸エチル６：１（１５００ｍｌ）］。収量：黄色の油１ｇ、（１４％）
【０１９２】
工程２：
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエタノンオキシム
無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解した２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエタノン（０．９７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９７ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。引き続き、このバッチを還流下に３時間煮沸した。その後でこのバッチを７０℃で水（２０ｍｌ）中に溶解させた。引き続き、このバッチを４℃で５時間放置した。固体が沈殿しなかったため、揮発性成分を真空中で完全に除去した。残留物に水（１０ｍＬ）を加えかつその溶液のｐＨ値を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整した。次に酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しかつ真空中で全ての揮発性成分を除去した。収量：黄褐色の油９０％（９９０ｍｇ）
【０１９３】
工程３
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチルアミン
エタノール（１０ｍｌ）に溶解した２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエタノンオキシム（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を沸騰熱下にナトリウム片（Ｎａｔｒｉｕｍｓｔuｃｋｃｈｅｎ）（５００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この反応混合物をこの金属が完全に溶解するまで還流下に撹拌した。氷浴中での冷却後にその反応溶液に慎重に水（１５ｍｌ）を添加した。引き続き、揮発性成分を真空中で除去した。水性残留物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しかつ真空中で全ての揮発性成分を除去した。溶剤の留去後に得られた残留物（１６３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（３０ｇ）；メタノール（５００ｍｌ）］。収量：淡黄色の油４５ｍｇ（２５％）。
【０１９４】
出発物質量を増やすと収量の損失を招くので、この出発物質量で３回繰り返した。
【０１９５】
工程４：
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例２４、非極性ジアステレオ異性体および例２５、極性ジアステレオ異性体）
アルゴン下に２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチルアミン（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解させた。この清澄な溶液に氷酢酸（０．０３５ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分の反応時間後、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で２日撹拌した。このバッチの後処理のためにこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍｌ）で処理しかつ１５分撹拌した。水性相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後に蒸発濃縮し、その際、淡褐色の油が得られた。シリカゲル６０（５０ｇ）での物質混合物のクロマトグラフィーによる分離をメタノール（６００ｍｌ）を用いて行った。上記の比較的非極性アミンが６７％（１６８ｍｇ）の収量でベージュ色の化合物として得られた。融点を測定することができなかった。上記の比較的極性アミンが３０％（７５ｍｇ）の収量でベージュ色の化合物として得られた。融点を測定することができなかった。
例２４：（非極性ジアステレオマー）１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２７．０、２９．４、３０．５、３０．９、３５．４、３７．８、５２．４、５９．６、６０．０、１１１．１、１１３．２、１１８．９、１１９．２、１２１．９、１２２．８、１２６．２、１２６．４、１２６．７、１２７．１、１２７．２、１２７．３、１２７．６、１２８．２、１３６．４、１３９．０、１４５．３
例２５：（極性ジアステレオマー）１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：２９．１、３０．８、３１．６、３１８、３５．２、３８．３５４．４、６０．４、６１．４、１１１．０、１１３．０、１１８．８、１１９．２、１２１．９、１２２．５、１２６．３、１２６．７、１２７．２、１２７．６、１２７．７、１２８．０、１２８．２、１３６．２、１３６．９、１４５．２
【０１９６】
工程５：
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩化水素化物（例２４、非極性ジアステレオ異性体および例２５、極性ジアステレオ異性体）
例２４：（非極性ジアステレオマー）
上記塩酸塩を製造するためにＮ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（比較的非極性アミン）（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（１５ｍｌ）に溶解させ、トリメチルクロロシラン（１１５μｌ、０．９ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で３時間撹拌した。沈殿した無色の塩酸塩を吸引濾過しかつ乾燥させた。上記塩酸塩が収量１００ｍｇ（５３％）および融点１９８−２０２℃で得られた。
【０１９７】
例２５：（極性ジアステレオマー）
上記塩酸塩を製造するためにＮ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルエチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（比較的極性アミン）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエチルメチルケトン（７ｍｌ）に溶解させ、トリメチルクロロシラン（５１μｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理しかつ室温で３時間撹拌した。沈殿した無色の塩酸塩を吸引濾過しかつ乾燥させた。上記塩酸塩が収量７０ｍｇ（８５％）および融点２０８−２１７℃で得られた。
【０１９８】
例２６、例２７、例２８および例２９：
工程１：
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオンアミド（非極性ジアステレオマーおよび極性ジアステレオマー）
ＤＬ−トリプトファンアミド塩酸塩（５．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ苛性ソーダ（２０ｍＬ）に取り、この溶液を引き続き４Ｍ苛性ソーダでｐＨ９にし、かつその後で酢酸エチル（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。こうして得られたＤＬ−トリプトファンアミド（３．８７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中に溶解させかつ４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキサノン（４．１３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を氷酢酸（１．０９ｍＬ、１９．０４ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（９．５２ｇ）で処理しかつ１５分撹拌した。引き続き、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．７１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で夜通し撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２２５ｍＬ）で処理しかつ１５分撹拌した。相分離後に有機相をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（７．６ｇ）を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇ、２０×７．６ｃｍ）によって精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：３．８８ｇ（５０％）、白い非晶質固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２−１．３６（ｍ、２Ｈ）；１．３６−１．５６（ｍ、４Ｈ）；１．８５（ｓ、６Ｈ）；２．２４−２．４６（ｍ、３Ｈ）；２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、７．９Ｈｚ）；３．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、５．４Ｈｚ）；３．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；６．９４−７．０１（ｍ、２Ｈ）；７．０６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ）；７．１６−７．３８（ｍ、９Ｈ）；７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．８３（ｓ、１Ｈ）．
極性ジアステレオ異性体
収量：１．６４ｇ（２１％）、白い非晶質固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７５（ｍ、１Ｈ）；０．９２（ｍ、１Ｈ）；１．３５−１．７２（ｍ、５Ｈ）；１．８６（ｓ、６Ｈ）；２．３０−２．４８（ｍ、３Ｈ）；２．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、７．３Ｈｚ）；２．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、５．９Ｈｚ）；３．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．８７−６．９６（ｍ、２Ｈ）；７．０３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）；７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１８−７．３９（ｍ、７Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．７４（ｓ、１Ｈ）．
【０１９９】
工程２：
Ｎ−［１−シアノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）中の２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオンアミド（非極性ジアステレオマー）（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却しかつトリフルオロ酢酸無水物（７７７ｍｇ、５１４μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−１５℃で３時間撹拌しかつさらに減圧濃縮した。残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で処理かつ水性懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）で、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ減圧濃縮した。粗製生成物（５３９ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、２０×３．７ｃｍ）によって精製した。
収量：３８２ｍｇ（６４％）、黄色の固体
融点：２３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４−１−０６（ｍ、１Ｈ）；１．２３−１．４５（ｍ、２Ｈ）；１．５５−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．９１（ｓ、６Ｈ）；２．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２および１４．２Ｈｚ）；３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４および１４．２Ｈｚ）；３．７０−３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．２１−７．３８（ｍ、６Ｈ）；７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１１．０７（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４．２；２４．９；２５．１；２５．９；３１．２；３７．２；３７．５；４５．６；４５．９；５４．７；５７．２；５７．３；６６．８；１０７．２；１１１．８；１１５．７（ｑ、Ｊ＝２８８Ｈｚ）；１１６．９；１１７．７；１１８．６；１２１．３；１２５．１；１２６．４；１２６．６；１２７．３；１２８．１；１３６．１；１３８．１；１５５．７（ｑ、Ｊ＝３６Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８３．３、Ｒｔ＝２．７ｍｉｎ．
【０２００】
工程３
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（例２６、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中のＮ−［１−シアノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（非極性ジアステレオマー）（２４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および塩酸トリエチルアミン（６８８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理しかつ８０℃で２日撹拌した。溶剤を引き続き真空中で除去した。残留物を繰り返しトルエンで処理しかつそれぞれ再び減圧濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール［８：２＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（３７ｇ、２０×２．１ｃｍ）によって精製した。
例２６：非極性ジアステレオマー
収量：２１９ｍｇ（８３％）、ベージュ色の固体
融点：２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１．１２−１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．５０−１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．８６（ｓ、５．４Ｈ）；２．００（ｓ、０．６Ｈ）；２．１０−２．２８（ｍ、１Ｈ）；２．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；２．７８（ｄ、１Ｈ）；３．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．３、８．１Ｈｚ）；３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１４．３Ｈｚ）；５．２０（ｔ、０．９Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．４４（ｍ、０．１Ｈ）；７．０２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．０、１．０Ｈｚ）；７．０９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．０、１．０Ｈｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２０−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．３６（ｄ、１Ｈ（Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１０．７５（ｓ、０．１Ｈ）；１０．９１（ｓ、０．９Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５２６．３、Ｒｔ＝２．４ｍｉｎ．
【０２０１】
工程４：
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例２７、非極性ジアステレオマー）
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（非極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を３７％塩酸（１０ｍＬ）で処理しかつ１００℃で７時間テフロン圧力容器内で撹拌した。引き続き、あらためてメタノール（１０ｍＬ）および３７％塩酸（１０ｍＬ）を添加しかつこの混合物を１００℃でさらに６時間撹拌した。引き続き、反応溶液を減圧濃縮しかつ残留物（２５０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール［８：２＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（３７ｇ、２０×２．１ｃｍ）によって精製した。
例２７：非極性ジアステレオマー
収量：９８ｍｇ（６０％）、ベージュ色の非晶質固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−２．００（ｍ、８Ｈ）；２．１１（ｓ、６Ｈ）；２．５５（ｓ、１Ｈ）；３．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；４．６１（ｓ、１Ｈ）；６．８５（ｓ、１Ｈ）；６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．１０−７．８０（ｍ、９Ｈ）；１０．８２（ｓ、１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３０．３、Ｒｔ＝１．６ｍｉｎ．
【０２０２】
工程５：
Ｎ−［１−シアノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（極性ジアステレオマー）
２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオンアミド（極性ジアステレオマー）（１．５８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２０ｍＬ）で処理しかつ撹拌により還流下に溶解させた。溶液を室温に冷却しかつ無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）で処理し、次に−１５℃に冷却しかつトリフルオロ酢酸無水物（２．４８ｇ、１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−１５℃で３時間撹拌した。引き続き、溶剤を真空中で除去した。残留物を繰り返しトルエンで処理しかつ溶液をそれぞれ再び減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させかつ炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶剤を減圧濃縮した。粗製生成物（１．６ｇ）をジクロロメタン／メタノール［９５：５＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、２０×４．１ｃｍ）によって精製した。
収量：６９３ｍｇ（３７％）、帯黄色の固体
融点：２４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８−１．０７（ｍ、２Ｈ）；１．２２−１．７２（ｍ、４Ｈ）；１．８６（ｓ、６Ｈ）；２．４３−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｂｒ  ｄ、１Ｈ；Ｊ＝１０．９Ｈｚ）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０、７．５Ｈｚ）；３．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０、８．２Ｈｚ）；３．７３（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｔ、１Ｈ；Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．０６−７．１５（ｍ、３Ｈ）；７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１１．０２（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２５．４；２５．９；２６．５；３０．７；３１．６；３８．０；４５．０：４５．６；５７．８；６０．１；１０６．９；１１１．６；１１５．７（ｑ、Ｊ＝２８７Ｈｚ）；１１６．６；１１７．６；１１８．８；１２１．２；１２４．７；１２６．５；１２６．６；１２７．７；１２７．９；１３５．３；１３６．０；１５５．６（ｑ、Ｊ＝３６Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８３．３、Ｒｔ＝２．３ｍｉｎ．
【０２０３】
工程６：
Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（例２８、極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中のＮ−［１−シアノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（極性ジアステレオマー）（６１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（８２５ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および塩酸トリエチルアミン（１．７４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理しかつテフロン圧力容器内で８０℃で２日撹拌した。引き続き、溶剤を減圧濃縮し、残留物を繰り返しトルエンで処理しかつ溶液をそれぞれ再び減圧濃縮した。粗製生成物（１．６２ｇ）をジクロロメタン／メタノール［２：１＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×４．１ｃｍ）によって精製した。
例２８、極性ジアステレオマー
収量：６１５ｍｇ（９２％）
融点：１９５−２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３０−２．１０（ｍ、４Ｈ）；２．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．３５（４Ｈ、ｓ）；２．６４−３．００（ｍ、２Ｈ）；３．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５および１３．６Ｈｚ）；３．５０−３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．９、１０．２Ｈｚ）；３．９９（ｍ、０．６７Ｈ）；４．２５（ｍ、０．３３Ｈ）；５．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、４．２Ｈｚ）；６．８０（ｄ、０．６７Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８７（ｄ、０．３３Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．９２−７．６２（ｍ、１０Ｈ）；１０．７７（ｓ、０．６６Ｈ）；１０．９２（ｍ、０．３３Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５２６．３、Ｒｔ＝２．２ｍｉｎ．
【０２０４】
工程７：
Ｎ４−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（例２９、極性ジアステレオマー）
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３７％塩酸（３ｍＬ）で処理しかつ１００℃で７時間テフロン圧力容器内で撹拌した。引き続き、あらためて３７％塩酸（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌しかつその後で減圧濃縮した。両方の粗製生成物をジクロロメタン／メタノール［８：２＋１％ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３２％）］を用いたフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、２０×３．６ｃｍ）によって精製した。
例２９：極性ジアステレオマー
収量：４３ｍｇ（５３％）
融点：１９０−１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００−１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．７３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；１．８８（ｓ、６Ｈ）；２．０８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）；２．５２−２．７２（ｍ、２Ｈ）；３．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７、４．３Ｈｚ）；３．３６−３．４８（ｍ、１Ｈ）；４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、４．４Ｈｚ）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．１、１．１Ｈ）；７．０２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、７．１、１．１Ｈｚ）；７．２４−７．５５（ｍ、７Ｈ）；１０．７５（ｓ、１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２４．６；２６．３；２８．６；３０．４；３０．５；３７．８；５１．６；５３．８；６０．９；１０８．８；１１１．３；１１７．７；１１８．３；１２０．７；１２３．５；１２６．５；１２６．９；１２７．７；１２７．９；１３５．６；１３５．７；１５７．３．
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４２０．３、Ｒｔ＝１．０ｍｉｎ．
【０２０５】
本発明による化合物の効果についての試験
ＯＲＬ１結合の測定
化合物を、組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜を用いた３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱとの受容体結合アッセイで試験した。このテストシステムをＡｒｄａｔｉほか（非特許文献１５）が提案した方法に従って実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オーファニンＦＱの濃度はこの試験では０．５ｎＭであった。この結合アッセイを５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中のバッチ２００μｌごとにそれぞれ膜タンパク質２０μｇを用いて実施した。ＯＲＬ１受容体への結合をＷＧＡ−ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）各１ｍｇを使用して、ＲＴでのバッチの１時間のインキュベーションおよびシンチレーションカウンタＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ社、フィンランド）での引き続いての測定によって測定した。親和性は表１にｃ＝１μＭにおける阻害率％でのナノモルのＫｉ値として記載されている。
【０２０６】
μ結合の測定
ヒトμ−オピエート受容体に対する受容体親和性をマイクロタイタープレートでの均一なバッチにおいて測定した。このためにそれぞれ試験すべき化合物の希釈系列をヒトμ−オピエート受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌごとにタンパク質１５−４０μｇ）（ＮＥＮ社、ベルギー、ＺａｖｅｎｔｅｍのＲＢ−ＨＯＭ受容体膜調製物）とともに放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社、ベルギー、Ｚａｖｅｎｔｅｍ）１ｎｍｏｌ／ｌならびにＷＧＡ−ＳＰＡ−Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、ドイツ、ＦｒｅｉｂｕｒｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ）１ｍｇの存在下に全体容量２５０μｌで９０分間室温でインキュベートした。インキュベーション緩衝液としてアジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％で補足したトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために付加的にナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の終了後にマイクロタイタープレートを１０００ｇで２０分間遠心分離しかつ放射能をベータカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、ドイツ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）で測定した。ヒトμ−オピエート受容体に対する放射性リガンドのその結合からの排除率（ｐｒｏｚｅｎｔｕａｌｅ  Ｖｅｒｄｒａｅｎｇｕｎｇ）を１μｍｏｌ／ｌの試験物質濃度で測定しかつ特異的結合の阻害率（％阻害）として記載した。部分的に一般式Ｉの試験すべき化合物の種々の濃度による排除率に基づいて、放射性リガンドの５０％の排除を生じさせるＩＣ５０阻害濃度を計算した。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いた換算によってこの試験物質についてのＫｉ値を得た。いくつかの場合ではＫｉ値の測定を省略しかつテスト濃度１μＭでの阻害のみを測定した。
【０２０７】
ナトリウムチャネルにおける［３Ｈ］−ＢＴＸ結合
（ナトリウムチャネル活性部位２；ＢＴＸアッセイ）
試験物質による［３Ｈ］−ＢＴＸの排除をシナプトソーム（Ｓｙｎａｐｒｏｓｏｍｅｎ）（雄のスプラーグドーリーラットの皮質組織からの、１５０−３５０ｇ）にて［３Ｈ］−ＢＴＸ、ＴＴＸおよびα−サソリ毒の存在下にテストする。
【０２０８】
−バトラコトキシン（ＢＴＸ）はＮａ＋レセプターの結合部位２に結合しかつそこでチャネルの不活性化を阻害する
−テトロドトキシン（ＴＴＸ）はレセプターの結合部位２に結合しかつこの場合にはＢＴＸの非特異的結合を低下させる
−結合部位３に特異的に結合することによってサソリ毒は結合部位２へのＢＴＸの特異的結合を２０−３０倍改善する
−ベラトリジン（ＶＴＤ）はＢＴＸと同様に結合部位２に結合するため、競合的にＢＴＸの結合を阻害する
試験は固定したカリウム濃度５．４ｍＭで３７℃で実施される。インキュベーション時間は１２０分である。非特異的結合がＶＴＤの存在下に測定される。インキュベーション時間の経過後にテストプレートがフィルタプレート上で吸引濾過される。フィルタに残りかつ［３Ｈ］−ＢＴＸが結合した受容体分子はそうなると相応に放射能の測定を介して定量されることができ、そのことから今度は試験物質によるＢＴＸの排除についての証明が得られる。それ以上の詳細はＣａｔｔｅｒａｌｌほか著（１９８１）の方法部分を参照することができる。
【０２０９】
文献：非特許文献１６。
Ｃｈｕｎｇモデル：脊髄神経結紮後のモノニューロパシー痛（Ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓｃｈｍｅｒｚ）
動物：繁殖業者（Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス、Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．Ｉｓｌｅ）からの雄のスプラーグドーリーラット（１４０−１６０ｇ）が１２：１２ｈの明暗リズム下に飼育された。これら動物は飼料および水道水で任意に飼育された。動物納入と処置との間に１週間の休止期間を保った。動物を処置後に４−５週間にわたって数回テストし、その際、少なくとも１週間の洗浄期間を保った。
【０２１０】
モデルの説明：ペントバルビタール麻酔（Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）、６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．、Ｍｅｒｉａｌ社、ドイツ、Ｈａｌｌｂｅｒｇｍｏｏｓ）下に傍脊柱筋の一部およびＬ５腰椎体の左側棘突起の一部を除去することによって左側Ｌ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。脊髄神経Ｌ５およびＬ６を慎重に分離しかつ固い結紮により縛った（ＮＣ−ｓｉｌｋ  ｂｌａｃｋ，ＵＳＰ  ５／０、ｍｅｔｒｉｃ  １、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社、ドイツ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  １９９２）。結紮後に筋肉および隣接する組織を縫合しかつ傷を金属クリップで閉じた。
【０２１１】
１週間の回復時間後に動物を機械刺激性アロディニアの測定のためにワイヤー底のケージに入れた。同側性および／または対側性の後肢にて逃避行動閾値（Ｗｅｇｚｉｅｈｓｃｈｗｅｌｌｅ）をエレクトロニック  ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメント（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ  ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｅ）（Ｓｏｍｅｄｉｃ  ＡＢ社、スウェーデン、Ｍａｌｍｏｅｏｅ）を用いて測定した。５回の刺激の中央値から１つのデータポイントを得た。動物を、テスト物質溶液もしくは賦形剤溶液（Ｖｅｈｉｋｅｌｌｏｅｓｕｎｇ）の投与後のさまざまな時点およびその３０分前にテストした。そのデータを個々の動物の予備試験（＝０％ＭＰＥ）および独立したｓｈａｍ対照群（＝１００％ＭＰＥ）のテスト値から最大可能性効果％（％ＭＰＥ）として確定した。これとは別に逃避行動閾値をグラムで表わした。
【０２１２】
統計的評価：ＥＤ５０値および９５％信頼区間を最大効果の時点での片対数回帰分析により決定した。このデータを繰返し測定とＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法に従ったｐｏｓｔ  ｈｏｃ解析を伴う分散分析により分析した。群のサイズは通常ｎ＝１０であった。
【０２１３】
参照：非特許文献１７
比濁溶解度溶解度試験（Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｓｃｈｅ  Ｌoｓｌｉｃｈｋｅｉｔｓｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇ）（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）：
この方法により、ｐＨ７．４での１０ｍＭリン酸緩衝溶液中の決まった濃度（１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭ）における物質の溶解度が検査される。
【０２１４】
先ずＤＭＳＯ中の前記物質の１０ｍＭ溶液が必要であり、これから再びＤＭＳＯ中の上記濃度レベルの１００倍原液が得られ、試験バッチ中のその最終的なＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。その試験は複数回の測定で実施される。ＤＭＳＯ原液が緩衝液に添加された後にこのバッチは３７℃で２時間インキュベートされ、その後に吸光度測定（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇ）が６２０ｎｍで行われる。試料の吸光度が純粋な緩衝液／ＤＭＳＯの溶液の吸光度より増大した場合に、これが沈殿物生成のインジケータとみなされる。溶解度下限（“ｌｏｗｅｒ  ｂｏｕｎｄ”）は最初の沈殿物生成を伴う濃度に先立つ濃度である（沈殿物生成が１０μＭで検出された場合には例えば３μＭ）。
【０２１５】
【表１】
0005529843.tif 000027
【０２１６】
タイプＥの本発明による化合物、式中、Ｚ＝−ＮＨ、Ｒ≠Ｈ（例４、６、８、１３および１５）、をタイプＥの相応の化合物、式中、Ｚ＝Ｏまたは−ＮＨ、Ｒ＝ＨおよびＭｅおよび（Ｖ−１〜Ｖ−３）と比較した：
【化２６】
0005529843.tif 000028
【０２１７】
【表２】
0005529843.tif 000029
【０２１８】
上記比較が証明しているように、本発明による化合物、特にそれぞれ比較的極性ジアステレオマー、は構造的に類似した化合物に比してＢＴＸ−イオンチャネルに対する低い親和性を示し、このことは特に望ましくない心血管系の副作用に関しての特別な利点を伴うと考えられる。
【０２１９】
タイプＥの本発明による化合物、式中、Ｚ＝−ＮＨ、Ｒ≠Ｈ（例１、９、８、１８および２０）、をタイプＦの相応の化合物、式中、Ｚ＝−ＮＨまたは−ＮＭｅ、Ｒ６＝ＨまたはＭｅ（Ｒ１〜Ｒ３、Ｙ１〜Ｙ４およびＹ１’〜Ｙ４’それぞれ同じ）（Ｖ−４〜Ｖ−６）と比較した：
【化２７】
0005529843.tif 000030
【化２８】
0005529843.tif 000031
【０２２０】
【表３】
0005529843.tif 000032
【０２２１】
上記比較が証明しているように、例１、９、１８および２０の本発明による化合物は構造的に類似した化合物（Ｖ−４〜Ｖ−６）に比して水性媒体中でのより良好な可溶性を示し、これには再吸収特性および／または生物学的利用率に関しての特別な利点を伴うと考えられる。