(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）：
【化１】
0005410285.tif 000223
［式中、二環式基：
【化２】
0005410285.tif 000224
は、下記：
【化３】
0005410285.tif 000225
であり、
Ｒ１は、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシ、またはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化４】
0005410285.tif 000226
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１、またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシであり、かつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；Ｒ３は、水素、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれ；Ｒ４ａは、水素であり；および
Ｒ８は、水素である］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚである（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌｐは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１であり、したがって部分Ｌｐ−ＮＲｐ１は、基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ１）２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲｚはＳＯ３Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２ａの一方はヒドロキシ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２であり、Ｒ１およびＲ２ａの他方はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、Ｒ２０はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物：
i．医療への使用、
ii．哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療、
iii．Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＨｓｐ９０阻害性化合物とを接触させることを含む方法、
iv．膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌、リンパ球系列の造血系腫瘍、骨髄細胞系列の造血系腫瘍、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫の癌腫から選択される増殖性疾患の治療、
v．（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造、
vi．抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達を防止、低減、または後退させるために、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤との併用投与用の薬剤を製造、vii．患者における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤と、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物との組合せを患者に投与することを含む方法、
viii．疼痛を患う患者の疼痛の低減または除去に用いる薬剤を製造、
ix．痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療用の薬剤を製造、
x．卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を神経保護に有効な量で患者に投与することを含む方法、
xi．卒中の危険性がある患者における卒中の危険性を防止または低減に用いる薬剤の製造、
xii．ウイルス感染またはウイルス疾患の予防または治療、
xiii．宿主生物におけるウイルス複製の遮断または阻害、
xiv．宿主生物におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を宿主生物に投与することを含む方法、
xv．（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、その必要のある被験体に請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法、
xvi．癌の治療方法であって、その必要のある被験体に請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法、
xvii．治療薬を用いた治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、被験体に請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が当該治療薬に対する耐性の発達である方法、
xviii．（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、当該抗癌剤を用いた治療を受けている被験体に請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法、
xix．抗癌剤を用いた治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、その必要のある被験体に請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法、
xx．原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜乳癌、またはマントル細胞リンパ腫から選択されるヒト乳癌である癌の治療、
xxi．急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（Ｔ細胞およびＢ細胞両方）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、またはＢ細胞リンパ腫の治療、
xxii．ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；Ｂｒａｆ変異関連黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケイド抵抗性の多発性骨髄腫；または消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）である癌の治療、または
xxiii．多発性骨髄腫およびベルケイド抵抗性の腫瘍タイプから選択される癌の治療。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性を阻害または修飾する化合物のプロドラッグ、Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の治療または予防におけるこれらのプロドラッグの使用、およびインビボで分解してＨｓｐ９０阻害または修飾作用を有する化合物を生じる新規なプロドラッグに関する。また、上記プロドラッグを含有する医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
熱、毒素、放射線、感染、炎症および酸化体を含む細胞ストレスに応答して、すべての細胞は共通の一連の熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）を産生する（マカリオ（Macario）およびデマカリオ（de Macario）２０００年）。大部分の熱ショックタンパク質は分子シャペロンとして作用する。シャペロンは、折りたたみの中間段階でタンパク質と結合し安定させ、タンパク質がその機能的状態に折りたたまれることを可能にする。Ｈｓｐ９０は正常条件下で最も豊富にあるサイトゾルＨｓｐである。Ｈｓｐ９０の２つのヒトアイソフォーム（メジャーな誘導される型のＨｓｐ９０αおよびマイナーな構成的に発現される型のＨｓｐ９０β）、および細胞内局在が限定される２つの他の非常によく関連したシャペロン（小胞体のＧＰ９６／ＧＲＰ９４；ミトコンドリアのＴＲＡＰ１）がある。明示されないならば、本明細書で使用されるＨＳＰ９０なる語はこれらのアナログをすべて包含する。Ｈｓｐ９０は折りたたみの後期段階でタンパク質を結合し、大部分のそのタンパク質基質がシグナル伝達に関与するという点で他のＨｓｐとは区別される。Ｈｓｐ９０は、細菌性ジャイレース、トポイソメラーゼおよびヒスチジンキナーゼのベルジュラ（Ｂｅｒｇｅｒａｔ）折りたたみの特徴を含む、固有のＡＴＰ結合部位を有する。Ｈｓｐ９０のＮ末端ポケットで結合したＡＴＰは加水分解されていることが示されている。このＡＴＰアーゼ活性は、クライアントタンパク質におけるコンフォメーション変化を可能にするために必要とされるＨｓｐ９０におけるコンフォメーション変化をもたらす。
【０００３】
二量体化ドメインおよび第２のＡＴＰ結合部位（それはＡＴＰアーゼ活性を調節できる）は、Ｈｓｐ９０のＣ末端の近くで見出される。ＨＳＰ９０の二量体化はＡＴＰ加水分解のために重要な意味を持つと思われる。Ｈｓｐ９０の活性化は様々な他のシャペロンタンパク質との相互作用を介してさらに調節され、Ｈｓｐ７０、Ｈｉｐ、Ｈｏｐ、ｐ２３およびｐ５０ｃｄｃ３７を含む他のシャペロンとの複合体中に単離することができる。他の多くのコシャペロンタンパク質もまたＨｓｐ９０を結合することが実証されている。アミノ末端ポケットへのＡＴＰの結合が、マルチシャペロン複合体との会合を可能にするようにＨｓｐ９０コンフォメーションを変更するという、単純化されたモデルが提出された。第一に、クライアントタンパク質はＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０複合体へ結合される。次にこの複合体はＨｏｐを介してＨｓｐ９０と会合する。ＡＤＰがＡＴＰにより置換される場合、Ｈｓｐ９０のコンフォメーションが変化し、ＨｏｐおよびＨｓｐ７０が遊離され、ｐ５０ｃｄｃ３７およびｐ２３を含むコシャペロンの異なるセットが動員される。ＡＴＰ加水分解は、成熟複合体からのこれらのコシャペロンおよびクライアントタンパク質の遊離を結果的にもたらす。アンサマイシン抗生物質のハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）および１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＡＴＰの結合をブロックし、成熟複合体への変換を妨害する、ＡＴＰ結合部位阻害剤である。（グレナート（Grenert）ら、１９９７年、ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７２：２３８３４−２３８５０）。
【０００４】
Ｈｓｐ９０が普遍的に発現されているにもかかわらず、ＧＡは、正常細胞株に比べて腫瘍細胞株に由来するＨｓｐ９０に対してより高い結合親和性を有する（カマル（Kamal）ら、ネイチャー（Nature）、２００３年；４２５：４０７−４１０）。ＧＡは、腫瘍細胞においてより強力な細胞毒性活性もまた示し、異種移植片マウスモデルにおける腫瘍の内部でより高い濃度で隔離される（ブラジデック（Brazidec）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）２００４年、４７、３８６５−３８７３）。さらに、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は癌細胞において上昇し、これらの細胞におけるストレスレベルの増加の指標である。Ｈｓｐ９０の遺伝子増幅が癌の後期段階において生じることもまた報告されている（ジョリー（Jolly）およびモリモト（Morimoto）、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（JNCI）第９２巻、１９、１５６４−１５７２、２０００年）。
【０００５】
癌表現型に関連する遺伝的不安定性の増加は、変性タンパク質または変異タンパク質の産生の増加をもたらす。ユビキチン経路はまた、プロテアソームによる分解のために変性タンパク質または誤って折りたたまれたタンパク質を標的とすることにより、これらのタンパク質から細胞を防御する働きをする。
【０００６】
変異タンパク質はそれらの天然にはない性質のため、したがって構造不安定性を示す可能性があり、シャペロンシステムに対する必要性が増加する（ジャンニーニ（Giannini）ら、モレキュラー・セル・バイオロジー（Mol.Cell Biol.）２００４年；２４（１３）：５６６７−７６）。
【０００７】
Ｈｓｐ９０は、正常細胞中の「潜在的」複合体とは異なって、主として腫瘍細胞中の「活性化」マルチシャペロン複合体内で見出されるといういくつかの証拠がある。マルチシャペロン複合体のうちの１つの成分は、ｃｄｃ３７コシャペロンである。ｃｄｃ３７はＡＴＰ結合部位の基部でＨｓｐ９０を結合し、「活性化」状態のＨｓｐ９０へ結合した阻害剤の解離速度に影響し得る（ロー（Roe）ら、セル（Cell）１１６、（２００４年）、ｐｐ．８７−９８）。シャペロン複合体のＨｓｐ９０−Ｈｓｐ７０型へ結合したクライアントタンパク質は、ユビキチン化に対してより感受性があり、分解のためにプロテアソームへ標的化されると考えられる。Ｅ３ユビキチンリガーゼはシャペロン相互作用モチーフを有すると同定され、これらのうちの１つ（ＣＨＩＰ）はＨｓｐ９０クライアントタンパク質のユビキチン化および分解を促進することが示された（コネル（Connell）ら、２００１年。シュー（Xu）ら、２００２年）。
【０００８】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質
報告されているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の数は現在１００を越える。そのクライアントタンパク質の多くが細胞のシグナリング、増殖および生存に関与するので、Ｈｓｐ９０は腫瘍学の標的として大きな関心を得ている。特に２つのグループのクライアントタンパク質（細胞シグナリングプロテインキナーゼおよび転写因子）は、Ｈｓｐ９０の調節が抗癌療法として利点がある可能性があることを示唆している。
【０００９】
細胞増殖および生存に関係するＨｓｐ９０プロテインキナーゼクライアントタンパク質は、下記を含む。
【００１０】
ｃ−Ｓｒｃ
細胞Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）は、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１Ｒ）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦＲ）についての受容体を含む複数の増殖因子受容体によって開始される有糸分裂誘発のために必要とされる受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｓｒｃもまた、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を過剰発現する同じヒト癌の多くにおいて、過剰発現および活性化される。Ｓｒｃは、破骨細胞機能のその調節を介して通常の骨ホメオスタシスの維持のためにもまた必要とされる。
【００１１】
ｐ１８５ｅｒｂＢ２
ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌および胃癌を含む様々な悪性腫瘍において過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ＥｒｂＢ２は、もとは癌遺伝子として同定され、Ｈｓｐ９０の阻害はｅｒｂＢ２のポリユビキチン化および分解をもたらす。
【００１２】
ポロ有糸分裂キナーゼ
ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）はＭ期の間の細胞周期進行に重要なレギュレーターである。Ｐｌｋは、紡錘体装置の集合およびＣＤＫ／サイクリン複合体の活性化に関与する。Ｐｌｋ１は、Ｃｄｃ２５Ｃのリン酸化および活性化を介してＣＤＫのチロシン脱リン酸化を調節する。ＣＤＫ１活性化は、次に紡錘体形成およびＭ期への侵入を導く。
【００１３】
Ａｋｔ（ＰＫＢ）
Ａｋｔは、細胞増殖の刺激およびアポトーシスの抑制によって細胞増殖を調節する経路に関与する。アンサマイシンによるＨｓｐ９０阻害は、ユビキチン化およびプロテアソームによる分解を介してＡｋｔ半減期の減少をもたらす。Ｈｓｐ９０に対してｃｄｃ３７を結合することもまたＡｋｔのダウンレギュレーションのために必要とされる。アンサマイシン処理に続いて、癌細胞は処理の２４時間後に細胞周期のＧ２／Ｍ期において停止し、２４〜４８時間後にアポトーシスへと進行する。正常細胞もまたアンサマイシン処理の２４時間後に停止するが、アポトーシスへは進行しない。
【００１４】
ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲＡＦ、Ｍｅｋ
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ−ＭＡＰキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を仲介する。ＲＡＳはヒト癌のおよそ１５％において腫瘍形成性型へ変異している。３つのＲＡＦ遺伝子は、ＲＡＳの結合によって調節されるセリン／スレオニンキナーゼである。
【００１５】
ＥＧＦＲ
表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞の成長、分化、増殖、生存、アポトーシスおよび移動に関係する。ＥＧＦＲの過剰発現は様々な癌において見出され、ＥＧＦＲのキナーゼドメインの活性化変異は肺の腺癌のサブセットにおいて病因性であると思われる。
【００１６】
Ｆｌｔ３
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関与する受容体チロシンキナーゼである。Ｆｌｔ３活性化もまた、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＲＡＳシグナル伝達カスケードの活性化を導く。
【００１７】
ｃ−Ｍｅｔ
ｃ−ｍｅｔは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を結合し、細胞運動性および細胞増殖の両方を調節する受容体チロシンキナーゼである。ｃ−ｍｅｔは、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌および結腸癌を含む腫瘍において過剰発現される。ＨＧＦもまた肝転移を含む腫瘍の周囲で検出される。このことは、ｃ−ｍｅｔおよびＨＧＦが浸潤および転移に重要な役割を果たすことを示唆する。
【００１８】
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６
Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４およびＣｄｋ６は、細胞周期を駆動する。ＣＤＫの活性は、サイクリン、阻害性因子および集合因子などの特異的なサブユニットへそれらが結合することによって調節される。ＣＤＫ活性の基質特異性およびタイミングは、特異的なサイクリンとのそれらの相互作用によって規定される。Ｃｄｋ４／サイクリンＤおよびＣｄｋ６／サイクリンＤはＧ１期において、Ｃｄｋ２／サイクリンＥおよびＣｄｋ２／サイクリンＡはＳ期において、ならびにＣｄｃ２／サイクリンＡおよびＣｄｃ２／サイクリンＢはＧ２／Ｍ期において活性がある。
【００１９】
サイクリン依存性キナーゼタイプ４（ＣＤＫ４）は、細胞周期のＧ１期からＳ期移行を細胞が通過できるようにすることにおいて重要な役割を果たし、多くのヒト癌において構成的に活性化される。様々なヒト腫瘍において、ＣＤＫ４活性化因子（サイクリンＤ１）は過剰発現され、ＣＤＫ４阻害剤（ｐ１６）は欠損する。
【００２０】
Ｇ１／Ｓ期において、またはＧ２／Ｍ境界でのいずれかで、正常細胞を可逆的にブロックするＣｄｋ１／Ｃｄｋ２阻害剤が開発されている。一般にＧ２／Ｍ停止は、細胞の耐容性はそれほど良好ではなく、それゆえ細胞はアポトーシス性細胞死を起こす。Ｈｓｐ９０もまた細胞生存経路に影響することが公知であるので、この効果はさらにＨｓｐ９０阻害剤により増幅されうる。
【００２１】
Ｗｅｅ−１
Ｗｅｅ−１プロテインキナーゼは、チロシン１５（Ｔｙｒ１５）でＣＤＣ２の阻害性リン酸化を行なう。これはＤＮＡ損傷に応答してＧ２期チェックポイントの活性化のために必要とされる。
【００２２】
細胞の増殖および生存に関係するＨｓｐ９０転写因子は下記を含む。
【００２３】
変異ｐ５３
Ｐ５３は、細胞周期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導する腫瘍サプレッサータンパク質である。Ｐ５３はすべての癌のおよそ半分で変異している。変異ｐ５３はＨｓｐ９０と会合し、Ｈｓｐ９０阻害剤により処理された癌株においてダウンレギュレートされるが、野生型ｐ５３レベルは影響されなかった。
【００２４】
エストロゲン受容体／アンドロゲン受容体
乳癌を発症する閉経後の女性のおよそ７０％は、エストロゲン受容体を発現する腫瘍を有している。これらの患者の第一選択治療は、この経路を介してシグナリングを妨害し、したがって腫瘍増殖を阻害することに向けられる。これは卵巣除去、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストによる治療、アロマターゼ阻害、またはエストロゲン受容体へ結合するがさらなるシグナリングを妨害する特異的アゴニストによる治療によって行うことができる。最終的には、細胞膜上に位置するエストロゲン受容体と増殖因子受容体との間のクロストークの結果として、患者は多くの場合、これらの介入に対する耐性を発達させる。リガンドが結合されていない状態において、エストロゲン受容体は、ホルモン結合を促進するＨｓｐ９０と共に複合体を形成する。成熟受容体Ｈｓｐ９０複合体への結合に続いて、リガンドが結合した受容体は、細胞増殖の維持に関与する標的遺伝子の制御領域内のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に対して結合できる。Ｈｓｐ９０の阻害は、エストロゲン受容体のプロテオソームによる（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）分解を開始させ、したがってこの経路を介するさらなる増殖シグナリングを妨害する。前立腺癌は、テストステロンの血中循環レベルを減少させるか、またはアンドロゲン受容体へのテストステロン結合を妨害する治療的介入に対して応答する、ホルモン依存性の悪性腫瘍である。患者は最初のうちは応答するが、続いて大部分はこれらの治療に対して、アンドロゲン受容体を介するシグナリングの回復によって耐性を発達させる。リガンド結合の前に、アンドロゲン受容体は、Ｈｓｐ９０、ならびにｐ２３およびイムノフィリンを含む他のコシャペロンと共に複合体中に存在する。この相互作用は、高親和性のリガンド結合コンフォメーションでアンドロゲン受容体を維持する。Ｈｓｐ９０の阻害は、さらなるホルモン療法への腫瘍の感受性を高めることができるアンドロゲン受容体および他のコシャペロンのプロテオソームによる（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍａｌ）分解を導く。
【００２５】
例えば抗ホルモン療法の間に生じる変異したステロイドホルモン受容体（およびそれはそのような療法に対して耐性を持ちうる）は、それらの安定性およびホルモン結合機能についてＨＳＰ９０に対してより高い依存性を有するであろう。
【００２６】
Ｈｉｆ−１ａ
低酸素誘導因子−１ａ（ＨＩＦ−１ａ）は、血管形成において役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。ＨＩＦ−１ａは大多数の転移において発現され、Ｈｓｐ９０と会合することが公知である。腎癌細胞株のアンサマイシン処理は、ＨＩＦ−１ａのユビキチン化およびプロテアソームによる分解を導く。
【００２７】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、腫瘍細胞増殖におけるシグナル伝達に対する多数の標的に有意に影響することができる。単一標的の活性を調節するシグナル伝達阻害剤は、シグナリング経路の冗長性および耐性の急速な発達のために、同程度には効果的ではないかもしれない。
【００２８】
細胞シグナリングおよび細胞増殖に関与する複数の標的の調節によって、ＨＳＰ９０阻害剤は、広い範囲の増殖障害の治療において有用であることが証明される。
【００２９】
ＺＡＰ７０
ＺＡＰ−７０（Ｓｙｋ−ＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼファミリーの一員）は、通常はＴ細胞およびナチュラルキラー細胞において発現され、Ｔ細胞シグナリングの開始において重大な役割を有する。しかしながら、ＺＡＰ−７０はＣＬＬの症例のおよそ５０％においてもまた異常に発現され、通常はそれらの場合には変異していないＢ細胞受容体遺伝子を持っている。慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域（ＩｇＶＨ）遺伝子の変異状態は、重要な予後因子である。ＣＬＬ細胞のＺＡＰ−７０の発現は、ＩｇＶＨの変異状態、疾患進行および生存と相関する。ＺＡＰ−７０陽性ＣＬＬはＺＡＰ−７０陰性ＣＬＬよりも侵攻性であり、ＺＡＰ−７０がこの疾患における悪性度の重要な原動力かもしれないことを示す。ＺＡＰ−７０は、Ｂ−ＣＬＬリンパ芽球においてＨＳＰ９０と物理的に会合し、したがってＨｓｐ９０の阻害により既存の化学療法またはモノクローナル抗体療法に対するこれらの細胞の感受性を高めることができる。
【００３０】
抗真菌剤、抗原生動物剤および抗寄生虫剤としてのＨＳＰ９０阻害剤
真菌感染は、利用可能な抗真菌剤の数が限定的であるため、およびアゾールなどの承認された抗真菌剤に対する耐性を持つ種の発生率が増加しているため、近年大きな懸念材料となっている。さらに、免疫障害を持つ患者（例えば臓器移植患者、化学療法を受ける癌患者、熱傷患者、ＡＩＤＳ患者、または糖尿病性ケトアシドーシスに罹患する患者などの患者）の集団の増加は、カンジダ属（Candida）、クリプトコッカス属（Cryptoccocus）およびアスペルギルス属（Aspergillus）の種ならびに場合によってはフザリウム属（Fusarium）、トリコスポロン属（Trichosporon）およびドレシュレラ属（Dreschlera）の種などの、真菌剤による日和見真菌症の発生率の増加を引き起こした。
【００３１】
それゆえ、真菌感染、および特に既存の抗真菌薬に対する耐性を持つようになった真菌に起因する感染に罹患する患者が増加してきたが、これらを治療するために使用できる、新しい抗真菌剤に対する必要性がある。
【００３２】
ＨＳＰ９０は進化を通じて保存され、細菌（例えば大腸菌（E. coli）におけるＨＴＰＧ）および酵母（例えばＨＳＣ８２およびＨＳＰ８２）において見出される。クライアントは大腸菌型については正式に同定されていないが、酵母およびすべての高等生物において、ＨＳＰ９０ファミリーは、上述されるような多くの必須タンパク質に対するシャペロンとして機能することが示された。
【００３３】
広範囲にわたる病原体による感染は、ＨＳＰ９０に対する抗体応答と関連している。例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）感染患者において、ＨＳＰ９０の４７ｋＤａのＣ末端フラグメントは免疫優勢エピトープである。更にこの抗体応答は予後良好と関連しており、感染に対する防護効果を示唆している。このポリペプチド中のエピトープに対する組換え抗体もまた、侵襲性カンジダ症のマウスモデルにおいて感染に対して防御する(マシュース（Mathews）ら、抗生物質および化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）２００３年、４７巻、２２０８−２２１６、およびその中の参照文献を参照）。同様に表面に発現するＨＳＰ９０は、シャーガス病、回虫症、リーシュマニア症、トキソプラモシス（toxoplamosis）、およびマンソン住血吸虫に起因する感染における抗原としての機能を果たし、ＨＳＰ９０に対する抗体はプラモディウム（plamodium）感染およびマラリアに対する防御を伝えることが提唱されている。
【００３４】
マイコグラブ（Mycograb）（ニューテック・ファーマ／ノバルティス（NeuTec Pharma/Novartis）社）は、カンジダ属に対する治療として開発されている熱ショックタンパク質９０に対するヒト組換えモノクローナル抗体であり、初期の治験において有意な応答を示した。更に、天然産物のＨＳＰ９０阻害剤のゲルダナマイシン、ハービマイシンおよびラディシコールは、もとはそれらの抗真菌活性によって同定された。重要な必須タンパク質は、いくつかのヒト病原体においてＨＳＰ９０クライアントとして同定された（カウエン（Cowen）およびリンドキスト（Lindquist）、サイエンス（Science）、２００５年９月３０日；３０９（５７４４）：２１７５−６参照）。したがってＨＳＰ９０はカンジダ属の種などの病原体の増殖に重要な役割を果たすことができ、ＨＳＰ９０阻害剤はカンジダ症を含む広範囲にわたる感染症に対する治療として有用になりえる。
【００３５】
Ｈｓｐ９０が、抗真菌薬耐性を発達させる真菌の能力を増加させることもまた見出されている（カウエン（Cowen）ＬＥ、リンドキスト（Lindquist）Ｓ「Ｈｓｐ９０は、新しい形質の急速な進化を促進する：多様な真菌における薬剤耐性（Hsp90 potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi）。」サイエンス（Science）、２００５年９月３０日；３０９（５７４４）：２１８５−９参照）。したがって、抗真菌薬とＨｓｐ９０阻害剤の共投与は、抗真菌薬の効能を促進し、耐性表現型の出現を予防することによって耐性を減少できる。
【００３６】
疼痛、ニューロパシー症状および卒中の治療におけるＨＳＰ９０阻害剤
Ｃｄｋ５は、セリン／スレオニンキナーゼのＣｄｋファミリーの一員であり、それらの大部分は細胞周期の重要なレギュレーターである。Ｃｄｋ５活性は、そのニューロン特異的な活性化因子（ｐ３５およびｐ３９）との会合を介して調節される。最近の証拠は、ＣＤＫ５が、タウタンパク質、ならびにＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体などの多数の他の神経タンパク質をリン酸化できることを示唆する。この証拠は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびニーマン・ピック病タイプＣ（ＮＰＤ）などの神経変性疾患の病因において、ｐ３５がｐ２５へ変換されることによって誘導される異常なＣｄｋ５活性が役割を果たすこともまた示唆する。Ａβ１−４２処理の後のタウの異常な過剰リン酸化は微小管を不安定にし、神経突起の変性、および神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）を含む対らせんフィラメント（ＰＨＦ）の形成（ＡＤの主要な病変のうちの１つ）に寄与する。ｃｄｋ５が適切な神経発生のために必要であることがさらに見出されている。
【００３７】
ＣＤＫ５活性のレギュレーターとして作用するｐ３５タンパク質は、ＨＳＰ９０に対するクライアントタンパク質として最近同定され、したがってＣＤＫ５の活性は、ＨＳＰ９０のレベルおよび活性の変化によって調節することができる。したがってＨＳＰ９０の阻害は、ｐ３５の減少、ＣＤＫ５の阻害、感受性のある個体におけるリン酸化されたタウタンパク質の減少を導くことができ、アルツハイマー病の罹患者に対して利益をもたらすことになる。
【００３８】
加えて、公知の薬剤を使用するＨＳＰ９０の阻害は、細胞システムにおけるタウタンパク質凝集体の蓄積をインビトロで減少させることが示されている（ディッキー（Dickey）ら、カレント・アルツハイマー・リサーチ（Curr Alzheimer Res）、２００５年、４月；２（２）：２３１−８）。
【００３９】
Ｃｄｋ５は、疼痛シグナリングの仲介においてもまた役割を有することが示されている。Ｃｄｋ５およびｐ３５の両方は、侵害受容ニューロンにおいて発現されることが示された。ｐ３５ノックアウトマウス（それらは実質的に減少したＣｄｋ５活性を示す）では、疼痛熱刺激に対する応答は遅れる（パリーク（Pareek, T.K.）ら、米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）、１０３：７９１−７９６（２００６））。加えて、サイクリン依存性キナーゼ５（Ｃｄｋ５）阻害剤のロスコビチンの投与は、ラットにおけるホルマリン誘導性の侵害刺激反応を弱化することが示されている（ワング（Wang）、チェン−ハン（Cheng-haung）ら、アクタ・ファルマコロジカ・シニカ（Acta Pharmacologica Sinica）、２６：４６−５０（２００５））。カルパインの活性化はカルシウム依存性であり、ＮＭＤＡ受容体カルシウムチャンネルの活性化によって影響されることが公知である（アマドロ（Amadoro, G.）；米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）、１０３、２８９２−２８９７（２００６））。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、神経障害性疼痛症状に対して臨床的に効果的であることが公知である（クリストフ（Christoph, T.）ら、ニューロファルマコロジー（Neuropharmacology）、５１、１２−１７（２００６））。この効能は、カルパイン活性についてのＮＭＤＡ受容体関連性カルシウム流入の効果およびＣｄｋ５の活性についてのその後続効果に結び付けられ得る。Ｃｄｋ５活性を修飾する化合物は、疼痛の治療または予防のために有用であることが期待され、したがってＨＳＰ９０の阻害によるＣＤＫ５レギュレーターｐ３５の修飾はＣＤＫ５の阻害を導き得る。
【００４０】
疼痛の待期的療法（すなわち疼痛の原因である基礎疾患または病状の改良の結果の疼痛の軽減に加えて、疼痛の直接的な軽減）のための薬剤を有することが望ましい。
【００４１】
様々なＣｄｋ（特にＣｄｋ４、Ｃｄｋ５およびＣｄｋ６）は、低酸素性傷害または虚血性傷害に後続する神経死と関連するか、またはそれらを仲介することが示された（ラシダン（Rashidan, J.）ら；米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）、１０２：１４０８０−１４０８５（２００５）。更にＣｄｋ阻害剤のフラボピリドールは、局所性脳虚血のラットモデルにおける神経死を有意に減少させることが示された（オオスガ（Osuga, H.）；米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）、９７：１０２５４−１０２５９（２０００））。Ｃｄｋ５阻害剤は、神経細胞死の壊死性例およびアポトーシス性例において防護効果を有することが示されている（ワイスハウプト（Weishaupt, J.）ら；モレキュラー・アンド・セルラー・ニューロサイエンス（Molecular and Cellular Neuroscience）、２４：４８９−５０２（２００３））。
【００４２】
卒中は、脳への通常の血流が破壊される場合に生じる脳血管性の事象であり、多すぎる血液または少なすぎる血液が脳へ流れる。卒中は世界中で代表的な死因のうちの１つであり、神経系障害の最も一般的な原因のうちの１つでもある。
【００４３】
最も一般的なタイプの卒中である虚血性脳卒中は、動脈血の流入の閉塞によって引き起こされる不十分な血液の脳循環に起因する。通常は、適切な大脳血液の供給は、脳内の動脈のシステムによって保証される。しかしながら、炎症およびアテローム性動脈硬化症を含む様々な障害は、血栓（すなわち血管中に生ずる血餅）を引き起こす場合がある。血栓は動脈血流を妨げて、脳虚血および結果として生ずる神経学的症状を引き起こし得る。虚血性脳卒中は頭蓋内血管中の心臓からの塞栓（気泡）が留まることによってもまた引き起こされ、不適正な脳血流により潅流圧の低下または血液粘性の増加が引き起こされる。塞栓は心房細動およびアテローム性動脈硬化症を含む様々な障害によって引き起こされ得る。
【００４４】
第２のタイプの卒中（出血性卒中）は、脳に達する動脈の出血または破壊を含んでいる。出血性卒中は、脳の硬膜上腔、硬膜下腔またはクモ膜下腔を含む脳組織の中への出血をもたらす。出血性卒中は、典型的には動脈性高血圧症または血栓症にさらされた動脈硬化性血管の破壊に起因する。
【００４５】
卒中における介入の１つの機会は、卒中のリスクがある患者における卒中のリスクの予防または低減である。血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈性高血圧症、糖尿病、高脂血症および心房細動を含む、卒中についての多くの公知のリスクファクターがある。リスクのある患者は血圧を制御または血中脂質レベルを管理するために薬剤により治療され、抗血小板剤（クロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）などの）および抗凝血剤により治療されている。第２の機会は急性卒中の治療である。しかしながら、急性卒中の治療ための現在の薬理療法は、卒中後の３時間以下の狭い治療時間ウィンドウ内での血流の回復に限定されている。より長い治療時間ウィンドウ内で効果的な薬剤の必要性がある。別の機会は、急性卒中期間後の回復または修復（すなわち周辺部における二次的な細胞損傷の減少または予防）である。卒中後の二次的な細胞損傷の減少または予防に効果的な薬剤の必要性がある。
【００４６】
卒中を治療する上述の機会のうちの１つ以上において使用することができる単一の医薬用薬剤を得ることが望ましいだろう。そのような薬剤は、卒中のリスクがある患者に投与でき、急性卒中に罹患する患者、または急性卒中期間後の回復または修復のための治療を受ける患者に投与できる。そのような薬剤はまた、卒中の生化学的なカスケードにおける１つ以上の別のメカニズムも標的にできる。
【００４７】
ＨＳＰ９０阻害剤、ならびにＣ型肝炎および他のウイルス病の治療
ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡによる宿主細胞の感染により、細胞タンパク質の合成は、ウイルス性核酸によってコードされる鍵となるウイルスタンパク質に向けて実質的に再び方向付けられる。タンパク質合成負荷の増加は、エネルギーおよび合成の前駆体の需要増加の結果として細胞にストレスを与える。熱ショックタンパク質のアップレギュレーションは、しばしば、少なくとも部分的にはこのストレスに起因するウイルス感染の帰結である。ＨＳＰ誘導の１つの機能は、ウイルス複製に備えて産生される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを支援することでありえる。特に、最近の研究ではＣ型肝炎（ＨＣＶ）レプリコン感染細胞における機能的なＮＳ２／３プロテアーゼの安定した産生のために、ＨＳＰ９０が必要とされることを示唆されている。ＨＳＰ９０阻害剤は、インビトロのシステムにおけるウイルス複製をブロックすることもまた実証されている（ナカガワ（Nagkagawa, S.）、ウメハラ（Umehara, T. ）、マツダ（Matsuda, C.）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res Commun.）３５３（２００７年）８８２−８８８；ワックスマン（Waxman, L.）、ウイットニー（Witney, M.）ら、米国科学アカデミー紀要（PNAS）９８（２００１年）１３９３１−１３９３５）。
【００４８】
熱ショックタンパク質および抗腫瘍薬耐性
任意の与えられたポリペプチドの天然の三次コンフォメーションは、その一次（アミノ酸）配列によって決定されることが長い間認識されている。しかしながら上で説明されるように、インビボの多くのタンパク質の適切な折りたたみが、分子シャペロンとして作用する熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）の支援を必要とすることは現在明らかである。このシャペロン機能はすべての条件下で通常の細胞機能にとって重要であるが、それはストレスを受けた（例えば熱、低酸素またはアシドーシスによって）細胞において決定的なものになる。
【００４９】
そのような条件は、不利な宿主環境中に存在する腫瘍細胞において典型的には優勢である。したがって、そのような細胞においてしばしば見られるＨｓｐのアップレギュレーションは、タンパク質の折りたたみを損なう条件下で、悪性細胞がプロテオームの全体性を維持するメカニズムを表わすだろう。したがって、一般にストレスタンパク質（および特にＨｓｐ９０）のモジュレーターまたは阻害剤は、複数の異常なシグナリング経路を同時に阻害するユニークな能力の化学療法薬の類を表わす。したがってそれらは、他の治療パラダイムと比較して、耐性を消失させる（または耐性の発生率を減少させる）が、抗腫瘍の効果を発揮することができる。
【００５０】
さらに、すべてのタイプの治療的抗癌性介入は、標的腫瘍細胞に課されたストレスを必然的に増加させる。そのようなストレスの有害作用を緩和する際に、Ｈｓｐは制癌剤および治療投与計画の効果への耐性に直接関係する。したがって、一般にストレスタンパク質機能（および特にＨｓｐ９０）のモジュレーターまたは阻害剤は、以下の能力を有する化学療法薬の類を表わす。（ｉ）抗癌薬剤および／または治療に対して悪性細胞を感作させること；（ｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発生率を緩和または低減させること；（ｉｉｉ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性を後退させること；（ｉｖ）抗癌薬剤および／または治療の活性を増強させること；（ｖ）抗癌薬剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延または防止させること。
【００５１】
プロドラッグ
プロドラッグは、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく有しないが、生体内変化を経て治療上活性な代謝産物となる化合物であると一般に認識されている（例えば、バーナード・テスタ（Bernard Testa），生化学的薬理学，６８（２００４），２０９７−２１０６、および「プロドラッグの設計」（Bundgaard H. ed.）１９８５エルゼビア・サイエンス社（Elsevier Science Publishers B.V.）（生物医学部門）を参照）。
【００５２】
プロドラッグは、様々な理由で用いられる。例えば、特に、以下の目的で用いられ得る。
そうしなければ不溶であるか不溶性の乏しい薬剤に対してより優れた溶解性を付与する。
化学的安定性を改善する。
薬剤の感覚受容特性を改善する。
薬剤の薬物動態を変化させる。
全身循環前（初回通過）の代謝を低減する。
薬剤の共役の度合いを低減する。
経口吸収を改善する。
薬剤の選択的な標的化を実現する。
細胞毒性剤のｉｎ ｓｉｔｕ活性化を実現する。
【００５３】
ＷＯ９９／２９７０５（グライコメッド（Glycomed）ら）には、癌の治療を含む多数の可能性のある用途を有するグリコミメティック化合物種が開示されている。ＷＯ９９／２９７０５に具体的に開示されている１つの化合物は、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸である。
【００５４】
我々の以前の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２は、Ｈｓｐ９０阻害剤としてヒドロキシ安息香酸アミドを開示している。
【発明の概要】
【００５５】
本発明は、インビボで修飾または除去されて、Ｈｓｐ９０阻害または修飾活性を有する化合物を生じる官能基を含むプロドラッグ化合物を提供する。これらの化合物は、Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。
【００５６】
したがって、例えば、本発明の化合物は、癌の罹患率の緩和または低減に有用であると考えられる。
【００５７】
したがって、第１の態様において、本発明は、式（ＶＩ０）
【化１】
0005410285.tif 000002
［式中、二環式基
【化２】
0005410285.tif 000003
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６
【化３】
0005410285.tif 000004
から選ばれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化４】
0005410285.tif 000005
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基によってそれぞれ場合により置換されており；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである]で示される、医療で用いるための化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、
式（ＶＩ）：
【化５】
0005410285.tif 000006
［式中、二環式基
【化６】
0005410285.tif 000007
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６
【化７】
0005410285.tif 000008
から選ばれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化８】
0005410285.tif 000009
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合に置換されており；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ，＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ０）
【化９】
0005410285.tif 000010
[式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化１０】
0005410285.tif 000011
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、各場合においてこの非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されており；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、５〜７環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であり；ここで、この二環式複素環式基は、１種以上の置換基Ｒ１０ により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂ
から選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである（ただし、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸は除外される）］で示される、医療で用いるための化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）:
【化１１】
0005410285.tif 000012
[式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化１２】
0005410285.tif 000013
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｌｐが結合でありかつＲｐ１が非置換ベンジル基またはメチル基である化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、各場合においてこの非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されており；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、５〜７環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって８〜１２環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち５個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子であり；ここで、この二環式複素環式基は、１種以上の置換基Ｒ１０により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂ
から選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここで、このＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである（ただし、化合物２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−１、２、３、４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸は除外される）］で示される、医療で用いるための化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供する。
【００６１】
本明細書に定義される式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）および（Ｉ）の化合物ならびにそのサブグループは、我々の以前の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２に開示される化合物のプロドラッグである。したがって、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）および（Ｉ）の化合物ならびにそのサブグループは、インビボで変換されて、Ｏ−ＲｚがＯＨである化合物を生じると考えられる。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は以下を提供する。
【００６３】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００６４】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００６５】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
【００６６】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００６７】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００６８】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００６９】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療用の薬剤を製造するための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００７０】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７１】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００７２】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる薬剤を製造するための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００７３】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７４】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７５】
哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
【００７６】
Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００７７】
Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）のＨｓｐ９０阻害性化合物を接触させることを含む方法。
【００７８】
Ｈｓｐ９０の活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００７９】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を使用する、Ｈｓｐ９０の活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【００８０】
本明細書に記載される病態の予防または治療に用いる本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００８１】
本明細書に定義される１つまたは複数の用途のための薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００８２】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【００８３】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と、薬学的に許容される担体とを含む、経口投与に適した医薬組成物。
【００８４】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と、薬学的に許容される担体とを含む、非経口投与（例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与による）に適した形態の医薬組成物。
【００８５】
本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と、薬学的に許容される担体とを含む、注射または点滴による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した形態の医薬組成物。
【００８６】
医療で用いるための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００８７】
上記および本明細書の他所に記載のいずれかの用途および方法のための、本明細書で定義される化合物。
【００８８】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防における使用のための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
【００８９】
スクリーニングされ、Ｈｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例の使用。
【００９０】
（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がＨｓｐ９０に対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、ならびに（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書に定義される（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例を患者に投与することを含む、Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の診断および治療方法
【発明の具体的説明】
【００９１】
本発明の化合物は、我々の以前の国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２に開示されるヒドロキシ安息香酸アミドＨｓｐ９０阻害剤のプロドラッグである。便宜上、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２の化合物は、本願において「親化合物」または「フェノール化合物」と様々に称される場合がある。「親化合物」または「フェノール化合物」に「由来」のプロドラッグへの言及は、構造的関係を示すことのみを意図するものであって、プロドラッグの特定の製造方法を示すことを意図するものではない。したがって、プロドラッグは、以下に記載されるようにＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２の化合物から製造され得るか、あるいは、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２のフェノール化合物の仲介を伴わない方法によって製造され得る。
【００９２】
本節においては、本願のその他すべての節と同様、文脈によって他の意味が示される場合を除き、式（Ｉ）の化合物への言及は、本明細書に定義される式（Ｉ０）、式（ＶＩ０）および式（Ｉ）のすべてのサブグループを含み、これには式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）が含まれ、「サブグループ」なる語は、本明細書に定義されるすべての好ましい選択肢、実施形態、例および具体的な化合物を含む。同様に、式（ＶＩ）への言及は、式（ＶＩ０）ならびに式（ＶＩ）の範囲内のすべてのサブグループ、好ましい選択肢、実施形態、例および具体的な化合物を含む。
【００９３】
さらに、式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩＩ）の化合物およびそのサブグループへの言及は、以下に示すような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、同位体および保護形態を含み、好ましくは、その塩、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【００９４】
式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ０）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩＩ）の化合物およびそのサブグループ（本明細書に定義されるそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、同位体および保護形態を含む）は、便宜上、「本発明の（複数の）化合物」または、単数形で「本発明の化合物」と呼ぶ場合がある。
【００９５】
本明細書では、「治療」なる語ならびに関連する語である「治療する」および「治療すること」は、痛みの予防的または防止的治療の両方、そして治癒的または緩和的治療を意味する。したがって前記用語は、被験者または患者が既に痛みを感じている状況、ならびに現時点では痛みを感じていないが、痛みが出現すると予想される状況を含む。「治療」、「治療する」、「治療すること」および関連する語は、完全および部分的の両方で痛みを軽減または予防させることを包含する。したがって、例えば、本発明の化合物は、既存の痛みが悪化することを防ぐ可能性があるか、あるいは痛みを軽減またはさらには除去する可能性がある。予防的な意味で使われた場合、前記化合物はいかなる痛みが生じることも防ぐ可能性があるか、あるいは生じ得る痛みの程度を低減させる可能性がある。
【００９６】
本明細書では、「修飾」なる語は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性に対して適用されるとき、熱ショックタンパク質の生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、修飾は、関連する熱ショックタンパク質活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムにより、ならびに例えば遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、熱ショックタンパク質活性のレベルに直接的または間接的に作用する修飾エレメントをコードする遺伝子発現のレベルを含む、任意の生理的なレベルで仲介されてもよい。したがって、修飾は、変異による（（脱）活性化を含む）熱ショックタンパク質の遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および／または転写効果による増加した発現または減少した発現に加えて、過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を含む、熱ショックタンパク質の増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００９７】
本明細書では、例えば、本明細書において記載される（および例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して適用される）ような、熱ショックタンパク質と共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および介入は熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０が生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０により果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０活性（特に異常なレベルの熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０活性（例えば、Ｈｓｐ９０過剰発現））は、必ずしも疾患、状態または症状の近因である必要がなく、むしろ熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０に仲介される疾病、状態または症状は、Ｈｓｐ９０が部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において（例えば、本発明の「Ｈｓｐ９０に仲介される治療」および「Ｈｓｐ９０に仲介される予防」において）、Ｈｓｐ９０により果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防または介入の転帰の操作のために必要および／または十分であってもよい。したがって、Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状は、ある特定の抗癌薬剤あるいは治療に対する耐性（特に本明細書に記載される１種以上のシグナル伝達阻害剤に対する耐性を含む）の発達を含む。
【００９８】
本明細書では、「修飾」なる語は、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の活性に対して適用されるとき、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、修飾は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムにより、ならびに例えば遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）のレベルに直接的または間接的に作用する修飾エレメントをコードする遺伝子発現のレベル、または酵素(例えば、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）活性のレベル（例えば、アロステリック機構、拮抗的阻害、活性部位不活性化、フィードバックの抑制性経路の摂動などにより）を含む、任意の生理的なレベルで仲介されてもよい。したがって、修飾は、変異による（（脱）活性化を含む）サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および／または転写効果による増加した発現または減少した発現に加えて、過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を含む、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ５）の増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００９９】
本明細書では、例えば、本明細書において記載される（および例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して適用される）ような、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）と共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および介入はサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）が生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）により果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾病、病状または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の活性（特に異常なレベルのサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）の活性（例えば、サイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）過剰発現））は、必ずしも疾患、状態または症状の近因である必要がなく、むしろＣＤＫ５に仲介される疾病、状態または症状は、ＣＤＫ５における、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において（例えば、本発明の「ＣＤＫ５に仲介される治療」において)、ＣＤＫ５により果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、または、治療、予防または介入の転帰の操作のために必要および／または十分であってもよい。
【０１００】
「介入」なる語は、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を定義するために本明細書において使用される技術用語である。したがって介入は、任意の生理的なプロセス、事象、生化学的経路または細胞の事象／生化学的事象の誘導または抑制を含んでもよい。本発明の介入は、典型的には、疾病もしくは症状の療法、治療または予防を行う（またはそれらに寄与する）。
【０１０１】
本明細書では、「組合せ」なる語は、２種以上の化合物および／または薬剤（本明細書において成分とも呼ばれる）に対して使用されたとき、物質の中で前記２種以上の化合物／薬剤が結合していることを意味することを意図している。この文脈における「組合せた」および「組合せる」なる語は適宜解釈されるべきである。
【０１０２】
組合せ中の２種以上の化合物／薬剤の結合は物理的または非物理的であってもよい。物理的に結合された組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
【０１０３】
混合剤（例えば、同一の単位用量内に）中に２種以上の化合物／薬剤を含む組成物（例えば、一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に結合している（例えば、架橋、分子的な凝集または共通の賦形剤部分への結合により）物質を含む組成物、
２種以上の化合物／薬剤が化学的に／物理化学的に共にパックされている（例えば、脂質小胞、粒子（例えば、ミクロ粒子またはナノ粒子）またはエマルジョン滴上に、またはそれらの内部に配置された）物質を含む組成物、
２種以上の化合物／薬剤が共にパックされているか、または共に提供されている（例えば、一連の単位用量の一部として）、薬学的キット、薬学的パックまたは患者パック。
【０１０４】
非物理的に結合された組合せ化合物／薬剤の例としては以下のものが挙げられる。
【０１０５】
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤の物理的結合を形成するための、前記少なくとも一方の化合物の即時結合のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤による併用療法のための説明書とを含む物質（例えば、非一体型の製剤）、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方と、前記２種以上の化合物／薬剤の他方が投与された（または投与されている）患者集団への投与のための説明書とを含む物質、
２種以上の化合物／薬剤のうちの少なくとも一方を、前記２種以上の化合物／薬剤の他方と組合せて使用するために特に適した量または形態で含む物質。
【０１０６】
本明細書では、「組合せ」なる語は、全体として同一の治療計画の一部として投与される化合物／薬剤を指してもよい。それゆえ、２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量は異なってもよく、各々は同時にまたは異なる時間で投与されてもよい。したがって、当然のことであるが、組合せの化合物／薬剤は順次に（例えば、前後して）または同時に投与されてもよい（同一の医薬製剤（すなわち一緒に）、または異なる医薬製剤（すなわち個別に）のどちらかにおいて）。同一の製剤での同時投与は一体型の製剤であるが、異なる医薬製剤での同時投与は非一体型である。併用療法の２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量はまた投与経路に関連して異なってよい。
【０１０７】
本明細書では「薬学的キット」なる語は、任意にすべて共通の外装内に含まれる、投薬手段（例えば、計測装置）および／または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と共にある、医薬組成物の１種以上の単位用量の一群を意味する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的キットにおいて、個々の化合物／薬剤は一体型の製剤または非一体型の製剤のいずれであってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれていてもよい。薬学的キットは任意に使用説明書をさらに含んでもよい。
【０１０８】
本明細書では「薬学的パック」なる語は、任意に共通の外装内に含まれる、医薬組成物の１種以上の単位用量の一群を意味する。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む薬学的パックにおいて、個々の化合物／薬剤は、一体型の製剤または非一体型の製剤であってもよい。単位用量はブリスターパック内に含まれていてもよい。薬学的パックは任意に使用説明書をさらに含んでもよい。
【０１０９】
本明細書では、「患者パック」なる語は、治療コース全体に対する医薬組成物を含む、患者に対して処方されたパッケージを定義する。患者パックは、通常１種以上のブリスターパックを含んでいる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０１１０】
次の一般的な好ましい選択肢および定義は、文脈上他の意味に解する場合を除き、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２の各々、ならびにそれらの種々のサブグループ、部分定義、例および実施態様に当てはまる。
【０１１１】
本明細書において式（Ｉ）に対する言及はいずれも、文脈上他の意味に解する場合を除き、式（Ｉ）の範囲内の化合物およびそのサブグループ、ならびにその好ましい選択肢および例についても当てはまるものとする。
【０１１２】
本明細書で用いられる「炭素間多重結合」なる語は、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃ型の結合を意味する。最大６個までの炭素間多重結合が基Ｒｐ１に存在し得、この数には、炭素環式基に存在し得るあらゆる炭素間多重結合が含まれる。例えば、ベンゼン環は、本願の目的では、３個の炭素間多重（二重）結合を有する一方、ナフチル基は５個の炭素間多重結合を有する。
【０１１３】
本明細書で用いられる「グルクロニド残渣」なる語は、以下の式
【化１３】
0005410285.tif 000014
（式中、アスタリスクは基Ｏ−Ｒｚの酸素原子への結合点を示す）の基を示すのに用いられる。
【０１１４】
グルクロニド残渣は、部分Ｒ１、Ｒ８、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４ａが結合したベンゼン環へのグリコシド結合によって結合される。
【０１１５】
グルクロニド基を含む本発明の化合物は、「（複数の）グルクロニド」もしくは「（単数の）グルクロニド」または「（複数の）グルクロニド誘導体」もしくは「（単数の）グルクロニド誘導体」と呼ばれる場合がある。
【０１１６】
本発明のグルクロニドは、α−またはβ−アノマー形態のいずれかで存在し得、１つのアノマーが主体となっている固体形態または２つのアノマーの混合物として提供され得る。
【０１１７】
本明細書で用いられる「モノ−、ジまたはトリ−ペプチド残渣」いう用語は、アミノ酸またはジペプチドもしくはトリペプチドのアシル残渣を意味する。したがって、例えば、アミノ酸がグリシンであるモノペプチドの場合、モノ−ペプチド残渣は、以下の基。
【化１４】
0005410285.tif 000015
（式中、アスタリスクは、基Ｏ−Ｒｚの酸素原子への結合点を示す）である。
【０１１８】
ジ−ペプチドＧｌｙ−Ｇｌｙの場合，ジ−ペプチド残渣は、以下の基
【化１５】
0005410285.tif 000016
である。
【０１１９】
本明細書で用いられる「非末端炭素原子」なる語は、（ｉ）少なくとも２個の他の炭素原子がこれに結合しているか、あるいは（ｉｉ）少なくとも１個の他の炭素原子がこれに結合し、かつ基Ｌｐ、基Ｏ−Ｒｚにおける酸素原子（Ｌｐが結合である場合）または以下の基
【化１６】
0005410285.tif 000017
における酸素原子に直接結合している炭素原子を意味する。
【０１２０】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基とは、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。したがって、例えば、「炭素環式基および複素環式基」とは、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、例えば５〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【０１２１】
本明細書において「二環式」とは、両環によって少なくとも１個の環員が共有されるように一緒に結合された２環を有する基を意味する。よって、二環式基は縮合環（両環によって２環員が共有されている）、スピロ環式（両環によって１環員が共有されている）または架橋環（両環によって３個以上の環員が共有されている）であり得る。
【０１２２】
炭素環式基または複素環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香性を有する複素環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは、１個以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１個以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１２３】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」および「飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。シクロアルケニル基のさらなる例として、シクロヘキセニルがある。
【０１２４】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から、またはさらなる例としては、２つの縮合５員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大４個までのヘテロ原子、より一般的には最大３個までのヘテロ原子、より一般的には最大２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満である。
【０１２５】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【０１２６】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【０１２７】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
ａ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環；
ｊ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ）１または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ）１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【０１２８】
二環式ヘテロアリール基の１つのサブグループは、上記の（ａ）〜（ｅ）および（ｇ）〜（ｏ）群からなる。
【０１２９】
別の５員環と縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、イミダゾチアゾール（例えば、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール）およびイミダゾイミダゾール（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール）が挙げられる。
【０１３０】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、トリアゾロピリミジン（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）基が挙げられる。
【０１３１】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【０１３２】
ヘテロアリール基の１つのサブグループとしては、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【０１３３】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【０１３４】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【０１３５】
非芳香族複素環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上のＲ１０基による）の複素環式基が挙げられる。このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、典型的には窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員）を有する。
【０１３６】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−として存在してもよい。
【０１３７】
これらの複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンのように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリン、ならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。複素環式基のさらなる例としては、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンのように）を含むものがある。
【０１３８】
複素環式基のあるサブセットでは、複素環式基は、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ（例えば、チオモルホリン）を含む。
【０１３９】
単環式非芳香族複素環式基の例として、５員、６員および７員の単環式複素環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が挙げられる。なおさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が挙げられる。
【０１４０】
非芳香族複素環式基のあるの好ましいサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンなどの飽和基からなる。
【０１４１】
非芳香族複素環式基の別のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）からなる。
【０１４２】
複素環式基の１つの特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、および場合によりチオモルホリンからなる。
【０１４３】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロヘキシルおよびシクロペンチルなどのシクロアルカン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【０１４４】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環であり、最も好ましくは飽和単環式環である。
【０１４５】
典型的な例は、３員、４員、５員および６員の飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されているシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０１４６】
非芳香族炭素環式基の１つのサブセットは、非置換型または置換型（１個以上のＲ１０基による）の単環式基、特に、飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特に、シクロヘキシルが挙げられる。
【０１４７】
非芳香族環式基のさらなる例としては、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどの架橋環系が挙げられるが、このような架橋環系は一般に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、２つの環が２個を超える原子を共有している環系を意味する（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１〜１３３ページ、１９９２年、参照）。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。架橋環系の具体例は、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル基である。
【０１４８】
本明細書における炭素環式基および複素環式基に関し、前記炭素環式環または複素環式環は、文脈上他の意味に解す場合を除き、非置換型であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ［ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−１８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノなど）、３〜１２環員を有する炭素環式および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選択され、Ｃ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により置換されていてもよい］から選ばれる１種以上の置換基Ｒ１０で置換されており；
ＲｃはＲｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１４９】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基であるまたは含む場合、該炭素環式基または複素環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１個以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０は炭素環式基または複素環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は炭素環式基または複素環式基を含まず、それ以外は、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【０１５０】
これらの置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個以下、または１１個以下、または１０個以下、または９個以下、または８個以下、または７個以下、または６個以下、または５個以下の非水素原子を含むように選択することができる。
【０１５１】
前記炭素環式基および複素環式基が、同じまたは隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、前記２つの置換基は環式基を形成するように連結していてもよい。したがって、２つの隣接するＲ１０基は、それらが結合している炭素原子またはヘテロ原子と一緒になって、５員のヘテロアリール環、または５員もしくは６員の非芳香族炭素環式環または複素環式環を形成していてもよく、ここで、該ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子環員を最大３個まで含む。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および場合により置換されているアルキレン基を介して連結し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【０１５２】
このような連結置換基の例としては、
【化１７】
0005410285.tif 000018
が挙げられる。
【０１５３】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０１５４】
上記式（Ｉ）の化合物の定義において、また下記に用いられる、「ヒドロカルビル」とは、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素原子と水素原子からなる脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む一般用語である。
【０１５５】
ある場合においては、本明細書で定義されるように、炭素骨格を形成する１つ以上の炭素原子は特定の原子または原子群により置換されていてもよい。
【０１５６】
ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１種以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１５７】
本明細書において接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を示す。したがって、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含むなどである。
【０１５８】
本明細書において「非環式ヒドロカルビル」（例えば、「非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル」の場合）とは、非環式ヒドロカルビル基、特に、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【０１５９】
本明細書において「モノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ」とは、各々１〜５個の炭素原子を含む１個または２個のヒドロカルビル置換基を有する一置換または二置換アミン基を意味する。
【０１６０】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、アルキルおよびシクロアルキル基などの飽和基である。
【０１６１】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解す場合を除き、最大１０個までの炭素原子（より典型的には最大８個までの炭素原子）を有することができる。１〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、特定の例としては、Ｃ１−８ヒドロカルビル基またはＣ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基）があり、具体例としては、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せがある。
【０１６２】
「アルキル」は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基）が挙げられる。
【０１６３】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、より一般には３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１６４】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子、より典型的には２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【０１６５】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子、より典型的には３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１６６】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子、より典型的には２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【０１６７】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル基が挙げられる。
【０１６８】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１６９】
本明細書においてＣ１−１２ヒドロカルビル、Ｃ１−１０ヒドロカルビルおよびＣ１−８ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、前記の各基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、具体的なヒドロカルビル基としては、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基があり、ヒドロカルビル基の１つのサブセットはアルキルおよびシクロアルキル基、特に、Ｃ１−４アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルである。
【０１７０】
本明細書においてＣ１−５ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−５ヒドロカルビル基としては飽和Ｃ１−５ヒドロカルビル基、すなわちアルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、ペント−２−イル（pent-2-yl）、ペント−３−イル（pent-３-yl）、３−メチルブト−２−イル(3-methylbut-2-yl)、２，２−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルがある。
【０１７１】
本明細書においてＣ１−５ヒドロカルビルなる語の範囲内にはまた、不飽和Ｃ１−５ヒドロカルビル基、すなわち、アルケン、シクロアルケンおよびアルキン基（例えば、ビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、アリル、メチルアリル、ジメチルアリル、アセチレニル、プロパルギル、シクロブテニルおよびシクロペンテニル）がある。
【０１７２】
本明細書においてＣ１−４ヒドロカルビルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基を包含し、前記の基の好ましい選択肢および例は上記で定義された通りである。この定義の範囲内で、特定のＣ１−４ヒドロカルビル基としては、アルキルおよびシクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【０１７３】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）の環員を有する単環式もしくは二環式炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。したって、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施態様では、好ましい置換基としては、３〜７環員、より一般的には３、４、５または６環員を有する単環式炭素環式基および複素環式基が挙げられる。
【０１７４】
記載される場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（式中、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義される通りであり、ただし、ヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）（またはそのサブグループ）で場合により置換されていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基の１個、２個、３個または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置換する原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格炭素原子の数は、それらに取って代わる基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義される置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＣをＯまたはＳで置換）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換）、スルホンおよびスルホキシド（ＣをＳＯまたはＳＯ２で置換）、アミン（ＣをＮＲｃで置換）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｃ−Ｃ−ＣをＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換）が挙げられる。
【０１７５】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、連結して４〜７環員、より一般的には５〜６環員の環構造を形成してもよい。
【０１７６】
本明細書において「アザ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが窒素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書において「オキサ−シクロアルキル」とは、炭素環員の１つが酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」とは、それぞれ、２個の炭素環員が２個の窒素原子で、または２個の酸素原子で、または１個の窒素原子と１個の酸素原子で置換されているシクロアルキル基を意味する。よって、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５個の炭素環員と１個の酸素環員が存在する。例えば、オキサ−シクロヘキシル基は、テトラヒドロピラニル基である。
【０１７７】
本明細書において定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選ばれる化合物が含まれる。
【０１７８】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記で定義されたように場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示される通りである。
【０１７９】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）といった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１８０】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基により置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシのように）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシのように）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシのように）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシのように）または環式基（例えば、上記で定義されるシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１８１】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの単環式基、ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１８２】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−１０ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義される通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義される種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−１０アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノならびにモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルのようにメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義されるシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１８３】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義されるそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１８４】
アリール基またはヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１８５】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりＮ−置換されたピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１８６】
ＲａがＳＯ２であるＲａ−Ｒｂ基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１８７】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または場合により置換されているＣ１−１０ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。ＲａがＮＲｃであるＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１８８】
Ｒ１〜Ｒ１０の具体例および好ましい選択肢
Ｒ１およびＲ２／２ａ
【０１８９】
式（ＶＩ０）および（ＶＩ）において、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＯ−Ｒｚであり、Ｒ２ａはヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚである（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）。式（Ｉ０）および（Ｉ）において、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＯ−Ｒｚであり、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚである（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）。
【０１９０】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）および（Ｉ０）ならびにそのサブグループにおいて、Ｒ１はヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり、Ｒ２ａはヒドロキシまたはＯ−Ｒ１ｐであることが好ましい（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ１およびＲ２ａはともにＯ−Ｒｚである。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はともにＯ−Ｒｚである。
【０１９３】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）および（Ｉ）ならびにそのサブグループにおいて、Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化１８】
0005410285.tif 000019
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１である。
【０１９４】
式（Ｉ）において、Ｒｚは、Ｌｐが結合であり、Ｒｐ１が非置換ベンジル基またはメチル基である化合物が式に含まれないことを除き、（ＶＩ０）、（ＶＩ）および（Ｉ０）に関して上記に定義される通りである。Ｒｐ１が非置換ベンジル基またはメチル基である化合物は、我々の以前の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２において合成中間体として開示されている。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒｐ１は水素または本明細書に定義される場合により置換されているＣ１−２５ヒドロカルビル基である（ただし、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基に対する任意の置換基には、ヒドロキシは含まれない）。
【０１９６】
式（ＶＩ０）（ＶＩ）、（Ｉ０）および（Ｉ）ならびにそのサブグループとの関連で用いられる「ヒドロカルビル」なる語は、上記一般的な好ましい選択肢および定義の節で定義した通りである。したがって、この用語は、特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルケニルアルケニル、シクロアルケニルアルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、フェニルアルキニル、ナフチル、ナフチルアルキル、ナフチルアルケニル、ナフチルアルキニル、インダニル、インダニルアルキル、インダニルアルケニルおよびインダニルアルキニル基を含む。
【０１９７】
Ｃ１−２５ヒドロカルビル基Ｒｐ１に炭素環式基が存在する場合、炭素環式基は、典型的には、シクロアルキル基またはフェニルまたはナフチル基である。フェニルまたはナフチル基は、典型的には、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基などの比較的親油性を有する基により場合により置換され、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されている。あるいはもしくはさらに、フェニルまたはナフチル基は、ヒドロキシによって置換されていてもよい。炭素環式基を含むＣ１−２５ヒドロカルビル基Ｒｐ１の特定の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジルおよびフェニルエチル基などのシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキル基が挙げられる。
【０１９８】
Ｒｐ１がＣ１-２５ヒドロカルビル基である場合、これは０、１、２、３、４、５または６個の炭素間多重結合を有し得る。炭素間多重結合は、二重結合もしくは三重結合、または二重および三重結合の組み合わせであり得る。Ｃ１−２５ヒドロカルビル基Ｒｐ１が非環式である、すなわち、炭素環式基を含まない場合、短鎖（最大８個までの炭素原子）アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の形態を取るか、あるいは、飽和または不飽和であり得るより長鎖の脂肪酸残渣（８〜２５個の炭素原子）の形態を取り得る。
【０１９９】
Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の最大３個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換され得、最大１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換され得る。したがって、基Ｒｐ１は、１つまたは複数のエーテル結合および／またはエステル結合を含み得る。
【０２００】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒｐ１は水素または０もしくは１個の炭素環式環と０、１、２もしくは３個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の最大２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換され得、最大１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換され得る。
【０２０１】
化合物の別のサブグループにおいて、Ｒｐ１は水素または０もしくは１個の炭素環式環と０、１、２もしくは３個の炭素間多重結合とを含むＣ１−８ヒドロカルビル基であり、Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の最大２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換され得、最大１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換され得る。このサブグループの範囲内で、化合物の１つのサブセットは、Ｒｐ１が水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはベンジル基である化合物で構成され、フェニルおよびベンジル基は、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換され、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されている。
【０２０２】
化合物の別のサブグループにおいて、Ｒｐ１はＣ１−１０アルキル基であり、その最大２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換され得、その最大１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換され得る。化合物このサブグループ内で、Ｒｐ１はＣ１−６アルキル基であり得る。
【０２０３】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ）および（Ｉ０）ならびにそのサブグループの範囲内で、Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳＯ２ＮＲｐ１ｃである。
【０２０４】
一実施形態において、Ｌｐは結合である。この実施形態の範囲内で、化合物の１つのグループは、Ｒｐ１がＣ１−４アルキル基またはＣ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−２−アルキル基であるグループである。１つのサブグループにおいて、Ｒｐ１は、メチル基以外であり得る。Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−２−アルキル基は、Ｃ１−６  アルカノイルオキシメチル基またはＣ１−６アルカノイルオキシエチル基であり得る。Ｃ１−６アルカノイルオキシ部分は、例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシおよびピバロイルオキシであり得る。
【０２０５】
別の実施形態において、ＬｐはＣ＝Ｏである。この実施形態の範囲内で、Ｒｐ１は、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アシルアミノ基により場合により置換されているＣ１−６アルキルである。例えば、Ｒｐ１は、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノ基で場合により置換されているＣ１−４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基）であり得る。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｌｐは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである。この実施形態の範囲内で、Ｒｐ１は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であるのが好ましい。
【０２０７】
別の実施形態において、Ｌｐは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１であり、したがって、部分Ｌｐ−ＮＲｐ１は、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ１）２基である。２つの基Ｒｐ１は、同一または異なり得、それぞれ例えば、水素またはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基）またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニル基などのＣ３−６環式基であり得る。１つの好ましい化合物のグループにおいて、両方のＲｐ１基がメチルなどのＣ１−４アルキル基であり、Ｌｐ−ＮＲｐ１部分は、例えば、（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２である。
【０２０８】
さらなる実施形態において、ＬｐはＳＯｍＮＲｐ１であり、したがってＬｐ−ＮＲｐ１部分はＳＯｍＮ（Ｒｐ１）２基である。２つのＲｐ１基は、同一または異なり得、それぞれ、例えば、水素またはＣ１−６アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基）またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニル基などのＣ３−６環式基である。１つの好ましい化合物のグループにおいて、両方のＲｐ１基がメチルなどのＣ１−４アルキル基であり、Ｌｐ−ＮＲｐ１部分は、例えば、ＳＯｍＮＭｅ２である。整数「ｍ」は、１または２であり得る。１つの好ましい化合物のサブグループにおいて、ｍは２である。
【０２０９】
別の実施形態において、ＲｚはＳＯ３Ｈである。この実施形態には、（ｉ）Ｒ１がＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ２ａがヒドロキシであり、（ｉｉ）（ｉ）Ｒ２ａがＯＳＯ３Ｈであり、Ｒ１がヒドロキシであり、（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２ａがともにＯＳＯ３Ｈである化合物が含まれる。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒｚは
【化１９】
0005410285.tif 000020
（式中、Ｒｐ２およびＲｐ３は同一または異なり、それぞれＲｐ１基である）である。この実施形態の範囲内で、Ｒｐ１の特定の例としては、水素ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１−４アルキル基が挙げられる。１つの化合物のサブグループにおいて、Ｒｐ２およびＲｐ３はともに水素である。化合物の別のサブグループにおいて、Ｒｐ２は水素であり、Ｒｐ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。化合物の別のサブグループにおいて、Ｒｐ２およびＲｐ３はともに独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方は、Ｒｚが本明細書に定義されるグルクロニド残渣である基Ｏ−Ｒｚである。１つの化合物のサブグループにおいて、Ｒ１はヒドロキシ、Ｒ２ａはＲｚがグルクロニド残渣である基Ｏ−Ｒｚである。別の化合物のサブグループにおいて、Ｒ２ａはヒドロキシであり、Ｒ１はＲｚがグルクロニド残渣である基Ｏ−Ｒｚである。
【０２１２】
さらなる実施形態において、Ｒｚは、本明細書に定義されるモノ−、ジ−またはトリペプチド残渣である。
【０２１３】
モノ−、ジ−およびトリ−ペプチド残渣を構成するアミノ酸は、あらゆる自然発生アミノ酸であり得る。したがって、アミノ酸は、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）およびヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）から選択され得る。
【０２１４】
自然発生アミノ酸は、Ｌ−異性形態で存在する。しかし、本発明の化合物におけるモノ−、ジまたはトリ−ペプチド残渣を構成するアミノ酸には、Ｌ−異性形態だけでなく、自然発生アミノ酸のＤ−異性形態も含まれる。
【０２１５】
モノ−ペプチドプロドラッグの例としては、ＲｚがＬ−Ｇｌｙ、Ｌ−ＡｌａまたはＬ−ＬｙｓまたはＬ−Ｖａｌ残渣である化合物が挙げられる。
【０２１６】
Ｒｚがジ−またはトリペプチド残渣である化合物を、腸内ヒトペプチドトランスポーター（ｈＰＥＰＴ１）（アナンド（Ａｎａｎｄ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics）、ｖｏｌ３０４、ｐｐ７８１−７９１（２００３）および同文献における参考文献を参照）のための基質として作用するように構成することにより、その腸壁への吸収を促進し得る。例えば、Ｒｚは、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ−ＡｌａおよびＤ−Ａｓｐ−Ａｌａから選ばれるジ−またはトリペプチド残渣であり得る。
【０２１７】
トリ−ペプチドプロドラッグは、多くのタイプの悪性細胞およびヒト腫瘍において高濃度で見られるプロテアーゼ・プラスミノーゲン活性化因子によって活性化されるように構成し得る（ＰＮＡＳ（１９８０）のｖｏｌ．７７、ｎｏ．４、ｐｐ２２２４−２２２８を参照）。このようなプロドラッグの１つは、リジン部分が基Ｏ−Ｒｚの酸素原子に結合したトリ−ペプチドＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓによって形成されている。
【０２１８】
Ｒ８
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２１９】
Ｒ３
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、このＣ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により置換されている。
【０２２０】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、各場合においてこのＣ１−５ヒドロカルビル部分は場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基により置換されている。
【０２２１】
化合物の別のサブグループでは、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−４シクロアルキルから選ばれる。
【０２２２】
より典型的には、Ｒ３は、水素、塩素、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれる。
【０２２３】
具体的なＲ３基としては、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）が挙げられる。
【０２２４】
さらなる置換基Ｒ３のサブグループとしては、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基（イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなど）、またはシクロアルキル基（シクロプロピルなど）からなる。
【０２２５】
Ｒ１およびＲ２の一方だけがヒドロキシである場合、Ｒ３は水素以外であり得る。
【０２２６】
ある特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２はともにヒドロキシであり、Ｒ３は水素である。
【０２２７】
さらなる特定の実施態様では、Ｒ３はイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる。
【０２２８】
１つの一般的な実施態様では、Ｒ３はハロゲン以外である。
【０２２９】
別の一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素以外であり得る。
【０２３０】
さらなる一般的な実施態様では、Ｒ３はフッ素またはメトキシ以外であり得る。
【０２３１】
Ｒ４
一実施態様では、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている。
【０２３２】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ４は水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノから選ばれ、ここでC１−５ヒドロカルビル部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている。
【０２３３】
このサブグループ内で、Ｒ４はより典型的には水素、メトキシ、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ３−６シクロアルキルから選ばれる。
【０２３４】
より詳しくは、Ｒ４はサブセットＲ４ａから選ばれ、前記サブセットＲ４ａは水素、メトキシ、フッ素および塩素からなる。
【０２３５】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【０２３６】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ４は一緒になって５〜７環員の炭素環式環または複素環式環を形成する。前記炭素環式基および複素環式基は上記の「一般的な定義および好ましい選択肢」の節に挙げられたいずれの基であってもよいが、１つの具体的な基としては、Ｒ３およびＲ４がフェニル環と一緒になってジヒドロベンゾフラン基を形成する基である。
【０２３７】
部分Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を含むフェニル環の具体例は表１に示す通りである。カルボニル基との結合点はアスタリスクにより示す。
【０２３８】
表１
【化２０】
0005410285.tif 000021
0005410285.tif 000022
【０２３９】
一実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ２１から選ばれる。
【０２４０】
別の実施態様では、フェニル部分は基Ａ１〜Ａ１８から選ばれる。
【０２４１】
好ましいフェニル部分としては、基Ａ５、Ａ７、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８が挙げられる。
【０２４２】
特に好ましいフェニル部分はＡ５、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４およびＡ１７である。
【０２４３】
特に好ましいフェニル部分はＡ１１およびＡ１３である。
【０２４４】
１つの特に好ましいフェニル部分は基Ａ１３である。
【０２４５】
表１に示す構造の多くにおいて、２つのＯ−Ｒｚ基が存在している。しかし、示される構造のそれぞれは、２つのＯ−Ｒｚ基の代わりに１つのＯ−Ｒｚ基と１つのヒドロキシ基とを含み得ると理解される。
【０２４６】
Ｒ５およびＲ６
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（このうち最大５環員までは酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式複素環式基を形成している。
【０２４７】
これらの二環式基は上記の「一般的な定義および好ましい選択肢」の節に挙げられているか、または下記の「具体的な好ましいサブグループ」の節に挙げられるいずれの基であってもよく、このような基は非置換であっても、あるいは本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０２４８】
二環式複素環式基は一般に縮合環二環式基またはスピロ環式基であり、より典型的には縮合環二環式基である。本発明において対象とする特定の縮合環系は、５．６および６．６縮合環系である。これらの二環式複素環式基では、その環の一方は複素環式環であって、他方が炭素環式環であってもよいし、あるいは両環が複素環式であってもよい。
【０２４９】
化合物の１つのサブグループでは、二環式複素環式基の一方が非芳香族であって、他方が芳香族である。好ましくは、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子は、この非芳香環の一部をなす。このような基の具体例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基がある。
【０２５０】
このような基のより具体的な例としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン基があるが、ここで、前記テトラヒドロイソキノリン基はその非芳香環に置換基を持たない。
【０２５１】
前記二環式複素環式環は場合により、本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で場合により置換されている。
【０２５２】
一実施態様では、前記二環式複素環式環は、本明細書で定義される１、２または３個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０２５３】
別の実施態様では、前記二環式複素環式環は、本明細書で定義される１または２個の置換基Ｒ１０で置換されている。
【０２５４】
置換基Ｒ１０は、前記二環式複素環式基を構成している２環のいずれか、または双方に結合していてよい。一実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を持たない。別の実施態様では、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子を含む環は置換基Ｒ１０を有するが、その置換基はカルボン酸基以外である。
【０２５５】
化合物の１つのサブグループでは、前記二環式複素環式基は非置換型であっても、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選ばれ、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）（ここで、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよい）からなる基Ｒ１０ａから選ばれる１、２または３個（好ましくは、１または２個）の置換基により置換されている。
【０２５６】
化合物のこのサブグループ、ならびにそのサブグループ、好ましい選択肢および例の範囲内で、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃで場合により置換されていてもよいと記載されている場合、そのエステル基およびアミド基の配向は、特に断りのない限り、いずれの向きであってもよい。
【０２５７】
上記のサブグループでは、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、前記炭素環式基または複素環式基は本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。例えば、Ｒｂが炭素環式基または複素環式基である場合、前記炭素環式基または複素環式基は、ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルキル；ヒドロキシまたはＣ１ー２アルコキシで場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで［ｓｏｌ］は下記に定義される通りである）から選ばれる１種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２５８】
より特定のサブグループでは、前記二環式複素環式基は非置換型であるか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＨ（Ｃ６アリール）、Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］からなる基Ｒ１０ｂから選ばれる１、２または３個（好ましくは、１個または２個）の置換基で置換されている。ここで［ｓｏｌ］は以下の基から選ばれる。
【化２１】
0005410285.tif 000023
【０２５９】
化合物の別のサブグループでは、前記二環式環は非置換であるか、あるいは１、２または３個（例えば、１個または２個、例えば１個）の基Ｒ１０ｃ（ここで、Ｒ１０ｃは基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］で置換されており、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化２２】
0005410285.tif 000024
から選ばれ、（ｉ）Ｒ１０ｃは場合によりさらに基ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、かつ／または（ｉｉ）［ｓｏｌ］はさらにＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣＯＲ１２またはＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルである）から選ばれる。
【０２６０】
化合物の別のサブグループでは、前記二環式環は非置換型であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化２３】
0005410285.tif 000025
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選ばれる。
【０２６１】
化合物のさらなるサブグループでは、前記二環式環は非置換であるか、あるいは１個または２個の置換基Ｒ１０ｃｃｃで置換されており、ここで、Ｒ１０ｃｃｃは、基［ｓｏｌ］またはＣＨ２［ｓｏｌ］から選択され、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化２４】
0005410285.tif 000026
［ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである］
から選ばれる。
【０２６２】
化合物の別のサブグループでは、Ｒ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃが基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、［ｓｏｌ］が第一級または第二級アミン基を含む場合、この第一級または第二級アミン基は、アミド、カルバメートまたは尿素などのアシル誘導体を形成するように誘導体化することができる。例えば、このアミン基はＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基などのカルバメートを形成するように誘導体化することができる。
【０２６３】
化合物の１つのサブグループでは、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されているジヒドロイソインドール基を形成しており、ここで、任意の置換基は本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｃｃならびにそのサブグループおよび例から選ばれる。
【０２６４】
基ＮＲ５Ｒ６の具体例を表２に示す。カルボニル基との結合点はアステリスクにより示されている。
【０２６５】
表２
【化２５】
0005410285.tif 000027
0005410285.tif 000028
0005410285.tif 000029
0005410285.tif 000030
【０２６６】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６の１つのセットは、基Ｂ８およびＢ３０からなるか、これらを含む。
【０２６７】
別の好ましい基ＮＲ５Ｒ６は基Ｂ８である。
【０２６８】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５５、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０２６９】
好ましい基ＮＲ５Ｒ６のさらなるセットは、基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１およびＢ６２からなる。
【０２７０】
好ましい基の別のセットは、Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０、Ｂ８１、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｂ８５、Ｂ８６、Ｂ８７、Ｂ９３、Ｂ９４、Ｂ９５、Ｂ９７、Ｂ９８、Ｂ９９、Ｂ１００およびＢ１０１からなる。
【０２７１】
基ＮＲ５Ｒ６のさらなるサブセットは、Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９、Ｂ９１およびＢ９６からなる。このサブセットの中で、より好ましい基としては、基Ｂ４３、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ７６、Ｂ８２、Ｂ８９およびＢ９１であり、Ｂ７６、Ｂ８２およびＢ８９が特に好ましい。
【０２７２】
具体的な好ましいサブグループ
本発明の新規な化合物の１つのサブグループは一般式（ＩＩ）：
【化２６】
0005410285.tif 000031
［式中、Ｒ1は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここでＣ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
あるいはＲ３ａおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２７３】
本発明の新規な化合物の別のサブグループは一般式（ＩＩＩ）：
【化２７】
0005410285.tif 000032
［式中、Ｒ1は本明細書で定義される通りであり；
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで前記Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
あるいはＲ３ｂおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２７４】
本発明の新規な化合物のさらなるサブグループは一般式（ＩＶ）：
【化２８】
0005410285.tif 000033
［式中、Ｒ1およびＲ２ａは本明細書で定義される通りであり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシおよびメトキシから選ばれ（好ましくは、ヒドロキシ）；
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ、ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、水素；基−（Ｏ）ｎ−Ｒ７（ここで、ｎは０または１であり、Ｒ７は非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基、または３〜７環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；およびモノ−またはジ−Ｃ１−５ヒドロカルビル−アミノから選ばれ、ここで、前記非環式Ｃ１−５ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−Ｃ１−５ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されており；あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ４は一緒になって５〜７環員の単環式または複素環式炭素環を形成する；
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１２環員まで（例えば、８〜１２環員または９〜１０環員）（このうち最大５個までの環員が酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を有する二環式基を形成し；かつ
Ｒ８は水素およびフッ素から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２７５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の範囲内で、化合物の特定のサブグループは、ＮＲ５Ｒ６が１０環員まで（例えば、９または１０環員、好ましくは９環員）（このうち最大５個までの環員がＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である）の二環式環を形成しているものであり、前記単環式環または二環式環は、最大３個までの本明細書で定義される置換基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｃｃ、より一般には最大２個までの置換、例えば最大１個までの置換基で場合により置換されている。
【０２７６】
二環式複素環式基ＮＲ５Ｒ６のより具体的な置換基は、サブグループＲ１０ｃのメンバーと、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチル、カルボキシ、フェニル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アセチル、メチルスルホニルおよびピリジルからなるサブグループＲ１０ｄの一部を形成するものである。このサブグループの範囲内で、置換基の１つのサブグループとしては、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、オキソ、メトキシメチルおよびアセチルが挙げられる。
【０２７７】
例えば、ＮＲ５Ｒ６は、９または１０環員（このうち１〜３個はヘテロ原子である）の５．６または６．６縮合二環式環を形成することができ、前記二環式環は、本明細書で定義される１種以上の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例で場合により置換されている。
【０２７８】
このサブグループの範囲内で、縮合二環式環の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環などの非芳香環が、ベンゼンまたはピリジン環などの６員のアリールまたはヘテロアリール環と縮合しており、前記非芳香環に存在する窒素原子が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のカルボニル基と結合しているものがある。
【０２７９】
具体的な縮合二環式環としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリン、ならびに芳香環の１または２個の炭素環員が窒素で置換されているそのアザアナログが挙げられる。
【０２８０】
ＮＲ５Ｒ６により形成される二環式複素環式基の１つのサブグループは、本明細書で定義される基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃおよび／またはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれる１個以上（例えば、１、２または３個）の任意の置換基により場合により置換されているジヒドロイソインドールからなる。
【０２８１】
好ましい化合物としては、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃが水素、ハロゲンおよびＣ１−５アルキルから選ばれるものがあり、このＣ１−５アルキル部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されている。
【０２８２】
より好ましくは、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素、またはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシおよびアミノから選ばれる１種以上の置換基で場合により置換されているＣ３−５アルキル基である。特に、基Ｒ３ａまたはＲ３ｂまたはＲ３ｃは、水素ならびにイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１，２−ジメチルプロピル基から選ばれる。
【０２８３】
本発明の化合物の別のサブグループは、式（Ｖ）：
【化２９】
0005410285.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ２ａは本明細書で定義される通りであり；Ｒ３ｄは、エチルならびに３〜６個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；かつ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は本明細書で定義される通りである（ただし、Ｒ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄはさらに水素から選ばれ得る）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２８４】
一実施態様では、Ｒ１およびＲ２ａの一方がヒドロキシであり、他方がＯ−Ｒｚである場合、あるいはＲ１およびＲ２ａがともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄは水素である。
【０２８５】
別の実施態様では、Ｒ３ｄはエチルまたは第二級もしくは第三級アルキル基である。特に好ましいアルキル基Ｒ３ｄは、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、特にイソプロピルである。
【０２８６】
式（ＩＩ）〜（Ｖ）の範囲内で、好ましい基ＮＲ５Ｒ６はジヒドロイソインドール基であり、前記ジヒドロイソインドール基は非置換型であってもよいし、あるいは本明細書で定義される１、２または３個の基Ｒ１０、Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例で置換されていてもよいが、ある特定の実施態様では非置換型である。
【０２８７】
化合物の別の好ましいサブセットは、式（ＶＩａ）：
【化３０】
0005410285.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＲ２ａは本明細書で定義される通りであり；環Ｂは最大２個まで（好ましくは、０または１個）の窒素ヘテロ原子環員を含む芳香環であり；Ｔは基（ＣＨＲ１０）ｊであり、Ｑは基（ＣＨＲ１０）ｋであり、ここで、ｊおよびｋは各々０、１、２または３であり（ただし、ｊとｋの和は２または３である）；ｎは０、１、２または３であり、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０は本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２８８】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物の１つのサブグループでは、Ｒ１は水素である。
【０２８９】
式（ＶＩ）または式（ＶＩａ）の範囲内の化合物の別のサブグループでは、Ｒ１はヒドロキシまたは基Ｏ−Ｒｚである。
【０２９０】
式（ＶＩ）では、二環式基：
【化３１】
0005410285.tif 000036
の例としては、以下の基Ｃ１〜Ｃ６が挙げられる。
【化３２】
0005410285.tif 000037
0005410285.tif 000038
【０２９１】
好ましい基は基Ｃ１、Ｃ５およびＣ６である。
【０２９２】
基Ｃ１〜Ｃ６では、部分Ｒ１０は上記に定義される基Ｒ１０であってもよいし、あるいは本明細書で定義される基Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｃｃまたはＲ１０ｃｃｃであってもよい。各場合において、ｎは好ましくは１、２または３、より好ましくは１または２、例えば１である。
【０２９３】
現在のところ好ましい基は基Ｃ１である。
【０２９４】
式（ＶＩ）の範囲内で、化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩ）：
【化３３】
0005410285.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは本明細書で定義される通りであり、ｎは０、１、２または３（より好ましくは、０、１または２、例えば、０または１）である（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はヒドロキシである）］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２９５】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の範囲内で、置換基Ｒ３は好ましくは本明細書で定義される基Ｒ３ｄであり、かつ／または置換基Ｒ１０ｂは存在しないか（ｎ＝０）、または本明細書で定義される基Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２ａはともにヒドロキシである。
【０２９６】
式（ＶＩＩ）の範囲内の本発明の化合物の１つの特定の群は、式（ＶＩＩａ）：
【化３４】
0005410285.tif 000040
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｃｃおよびＲ１０はそれぞれ本明細書で定義される通りである］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２９７】
式（ＶＩＩａ）の範囲内で、Ｒ１０は、例えば、１、２または３個の本明細書で定義される基Ｒ１０ａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃまたはＲ１０ｄならびにそのサブグループ（サブセット）および例から選ばれ得る。
【０２９８】
式（ＶＩＩ）の範囲内の本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（ＶＩＩｂ）：
【化３５】
0005410285.tif 000041
［式中、Ｒ１およびＲ２ａはそれぞれ本明細書で定義される通りであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１ー６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化３６】
0005410285.tif 000042
（ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）
から選ばれる］
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドである。
【０２９９】
さらなる実施態様では、この化合物は本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のアザ−またはジアザ−アナログであってよく、ここで、前記５員環に結合しているベンゼン環の１または２個の炭素原子は窒素により置換されている。
【０３００】
例えば、式（ＶＩＩａ）の化合物における基：
【化３７】
0005410285.tif 000043
は、
【化３８】
0005410285.tif 000044
により置換されていてもよい。
【０３０１】
本明細書で定義される式（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）ならびにそのサブグループの各々では、ｎは好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１または２である。一実施態様では、ｎは１である。
【０３０２】
本発明の好ましい化合物のさらなるグループは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３９】
0005410285.tif 000045
（式中、Ｑ１は結合または基ＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２ａは本明細書で定義される通りである）によって示される。
【０３０３】
式（ＶＩＩＩ）の範囲内の特定の化合物は、Ｒ１およびＲ２ａの一方がヒドロキシ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２であり、Ｒ１およびＲ２ａの他方がＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２である化合物であり、ここで、Ｒ２０はＣ１−４アルキルである。
【０３０４】
本発明の具体的な化合物としては、
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−メタノン；
８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２−メチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−シクロプロピル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｓｅｃ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（３−ｓｅｃ−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−メタノン；
（４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３−フルオロ−２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン塩酸塩；
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソ−インドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−メタノン；
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
［５−（２−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
［５−（２−シクロペンチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；および
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（５−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
ならびにその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
【０３０５】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物としては、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ジメチルアミノメチル−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−メタノン；
またはその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび互変異性体があり、ここで、１つのフェノールヒドロキシル基のみが存在する場合、これは本明細書で定義される基Ｏ−Ｒｚによって置換されており、２つのフェノール基が存在する場合、一方または両方のフェノール基は、本明細書で定義される基Ｏ−Ｒｚによって置換されている。
【０３０６】
個々の化合物の特に好ましいセットは、
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；および
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン；
またはその塩、溶媒和物または互変異性体のプロドラッグからなり、ここで、フェノールヒドロキシル基の一方または両方は、本明細書で定義される基Ｏ−Ｒｚによって置換されている。
【０３０７】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の各々の一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例は、本明細書で定義される基Ｒ２もしくは基Ｒ２ａおよび／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ１０および／またはＱおよび／またはＴおよび／またはそのサブグループの各々の一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組合せは全て本発明に包含されると理解すべきである。
【０３０８】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般に式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より典型的には、化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３０９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステルおよび同位体
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループへの言及は、例えば以下に記載するような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、同位体および保護形態、好ましくは、その塩、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物、より好ましくは、その塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物も含む。
【０３１０】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの多くは、塩、例えば、酸付加塩または、ある場合においては、フェノール塩、カルボン酸塩、スルフォン酸塩およびリン酸塩などの有機および無機塩基の塩の形態で存在し得る。このような塩はすべて本発明の範囲に含まれ、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループへの言及は、当該化合物の塩の形態を含む。
【０３１１】
本発明の塩は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use）」、ハインリヒスタール（P.Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G.Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載されている方法のような従来の化学的方法により、塩基または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。そのような塩は一般的に、水、有機溶媒、またはそれら２つの混合物中で適切な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒が用いられる。
【０３１２】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選ばれる酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂により形成された塩が挙げられる。
【０３１３】
化合物が陰イオン性であるか、または陰イオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有する場合には、塩は、好適な陽イオンを伴って形成できる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類に由来するのものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例として、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０３１４】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループがアミン官能基を含む場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従ったアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物も式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）およびそのサブグループの範囲内にある。
【０３１５】
本発明の化合物の塩形態は典型的には医薬上許容される塩であり、医薬上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、医薬上許容されない塩も中間形態として製造されてよく、これらはその後医薬上許容される塩へと変換することができる。このような医薬上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用である場合があり、本発明の一部をなす。
【０３１６】
アミン官能基を含む式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループはＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含むこのような式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）のいずれかの化合物およびそのサブグループには、Ｎ−オキシドも包含される。
【０３１７】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合には、１個以上の窒素原子を酸化してＮ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの具体例としては、窒素含有複素環の第三級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドがある。
【０３１８】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドはデディー（L.W.Deady）（シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法ではアミン化合物を、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０３１９】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、多数の異なる幾何異性型および互変異性型で存在する可能性があり、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループには、このような形態の全てが含まれる。誤解を避けるため記述すると、化合物はいくつかの幾何異性型または互変異性型のうちの１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、他の全てのものがやはり式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）およびそのサブグループに包含される。
【０３２０】
互変異性型の例としては、例えば、ケト型、エノール型、およびエノレート型があり、例えば、次の互変異性体対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エタミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシ−ニトロなどの場合がある。
【化４０】
0005410285.tif 000046
【０３２１】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループが１つ以上のキラル中心を有し、かつ、２種以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループには、特に断りのない限り、その全ての光学異性型（例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体として、混合物（例えば、ラセミ混合物）または２種以上の光学異性体として含む。
【０３２２】
前記光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定することができるか、カーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）およびプレログ（Prelog）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびさらにカーン、インゴールド＆プレログ（Cahn、 Ingold & Prelog）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５〜４１５参照。
【０３２３】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）をはじめとする様々な技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知のものである。
【０３２４】
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウ−スルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。
【０３２５】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループが２種以上の光学異性型で存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。したがって、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１種のみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有し、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在している組成物を提供する。一般的な一実施態様では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全部）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在していてもよい。
【０３２６】
本発明の化合物は、１つ以上の同位元素置換を有する化合物を含み、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位元素を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０３２７】
これらの同位元素は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、これらの化合物は放射性同位元素を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、これらの化合物は１個以上の放射性同位元素を含んでもよい。このような放射性同位元素を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０３２８】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を含む式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループのカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルもまた、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）およびそのサブグループに包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０３２９】
一般的な一実施態様では、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）ならびにその部分式、サブグループ、好ましい選択肢および例は、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルを包含しない。
【０３３０】
また、式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）およびそのサブグループには、化合物の多形相、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、および錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、または金属との錯体）が含まれる。
【０３３１】
生物学的活性および治療上の使用
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、Ｈｓｐ９０の阻害剤である化合物のプロドラッグである。
【０３３２】
本発明のプロドラッグ化合物は、その親化合物に関して多数の利点を有している。例えば、改善された腸管吸収などによる改善された経口バイオアベイラビリティを実現し得る。さらに、プロドラッグを生成することにより、親化合物の抱合および／または代謝が実質的に低減され得る。
【０３３３】
本発明のプロドラッグ化合物は、広範な増殖性疾患の治療に有益であると期待される。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系の癌（例えば、消化管間質性腫瘍）、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ球系列の造血系腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病）；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉種）；中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫）；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。間葉由来の腫瘍としては、さらにユーイング肉腫が挙げられる。
【０３３４】
これらの癌はＨｓｐ９０阻害に感受性のある癌であり得、このような癌は「診断方法」と題された節に示される方法により判定することができる。
【０３３５】
癌の１つの群として、ヒト乳癌（例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳管癌、非類内膜乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。さらに、他の癌として、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０３３６】
癌の別のサブセットとしては、リンパ球および骨髄細胞系列双方の造血系腫瘍、例えば、急性リンパ芽球性白血病および慢性リンパ性白血病（Ｔ細胞およびＢ細胞両方）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（びまん性大Ｂ細胞リンパ腫など）が挙げられ、さらに、場合によっては慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。
【０３３７】
癌の好ましいサブセットは、ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌；慢性骨髄性白血病；アンドロゲン受容体依存性前立腺癌；Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病；Ｂｒａｆ変異関連黒色腫；多発性骨髄腫；ベルケイド抵抗性の多発性骨髄腫；および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる。
【０３３８】
これらのうち特定の好ましい癌は、本明細書で定義される多発性骨髄腫およびベルケイド抵抗性の腫瘍タイプである。
【０３３９】
他の癌の好ましいサブセットは、ホルモン抵抗性の前立腺癌、転移性黒色腫、ＨＥＲ２陽性乳癌、変異ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺癌、およびグリベック抵抗性の消化管間質性腫瘍からなる。
【０３４０】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、ウイルス感染、寄生虫性疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および紅斑性狼瘡）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、炎症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、ならびに心疾患などの他の症状の治療にも使用することができる。
【０３４１】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、移植および免疫抑制にも臨床上の利益を示し得る。
【０３４２】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、既存治療薬または新規治療薬と併用した場合に上記の疾病に臨床上の利益を示し得る。
【０３４３】
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づけば、以下の疾患がＨｓｐ９０阻害剤による治療に特に感受性を有する。
【０３４４】
ＥｒｂＢ２陽性の乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ−２）の過剰発現は乳癌の約３０％に見られ、ハーセプチンによるＥｒｂＢ２受容体のダウンレギュレーションにより、細胞がタキソールに対して感受性を持つようになる。ＥｒｂＢ２の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している（ツガワ（Tsugawa）ら）１９９３年、オンコロジー（Oncology）、１９９３年；５０：４１８）。
【０３４５】
肺癌における変異ＥＧＦＲ
Ｌ８５８Ｒおよびエクソン１９の欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のキナーゼドメインの体細胞変異は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、第２の変異Ｔ７９０Ｍにより仲介される。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）を強力に阻害し、適切なコンフォメーションへの折りたたみにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン仲介性の分解を促進する。ＥＧＦＲ変異の細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、リン酸化ＡｋｔおよびサイクリンＤ１の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、ＥＧＦＲの変異による活性化は、安定性についてＨｓｐ９０依存性に関連し、Ｈｓｐ９０の阻害がＥＧＦＲ変異のＮＳＣＬＣ治療のための新たな戦略となり得ることを示唆する。
【０３４６】
慢性骨髄性白血病
異常なＢＣＲ−Ａｂｌタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性のあるＡｂｌキナーゼドメインが生じる。この転座はＣＭＬの原因であることが示されている。Ｐ２１０ＢｃｒＡｂｌはＨｓｐ９０の既知のクライアントタンパク質である。ＢＣＲ−Ａｂｌ陽性細胞株Ｋ５６２をＨｓｐ９０阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤グリベック（Gleevec、登録商標）もまたＫ５６２細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリベック（登録商標）耐性Ｋ５６２細胞はＨｓｐ９０阻害剤に対する感受性を維持する（ゴレ（Gorre）ら、２００２年、ブラッド（Blood）１００：３０４１〜３０４４頁）。
【０３４７】
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質である。通常、外科手術で治癒できない場合にテストステロン枯渇が採用される。受容体の変異により癌はこのホルモン操作への抵抗性を有するようになる。受容体のＨｓｐ９０調節は変異後であってもやはり有効である。
【０３４８】
同じことがエストロゲン依存性乳癌についても言える。
【０３４９】
Ｆｌｔ３依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ３の内部重複により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部重複は報告されている全ＡＭＬ癌の２０％で見られ、予後の悪さの指標となる。ＣＭＬにおけるのＡＢＬキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる単一の遺伝子障害のもう１つの例に当たる。Ｆｌｔ３はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であることから、Ｈｓｐ９０阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される（バリ（Bali）ら、２００４年、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）６４（１０）：３６４５〜５２頁）。
【０３５０】
Ｂｒａｆ変異関連黒色腫
Ｂｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の７０％で変異している。これらの８０％は、ＢＲＡＦに増加したキナーゼ活性を与える単一のＶ５９９Ｅ点変異を示す。この変異はＮＩＨ３Ｔ３細胞においてもまた変化する（ビグネル（Bignell）ら、２００２年、ネイチャー（Nature）４１７（６８９２）：９４９〜５４頁）。
【０３５１】
多発性骨髄腫
Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧは、ボルテゾミブ抵抗性の多発性骨髄腫細胞株の増殖を強力に阻害する。ＩＧＦ−１ＲおよびＩＬ−６Ｒの細胞表面レベルは、１７−ａａｇで処理されたＭＭ−１細胞でも減少する（ミチエーズ（Mitsiades）ら、ブラッド（Blood）、１０７：１０９２〜１１００頁、２００６年）。また、ＩＬ−６による多発性骨髄腫細胞のオートクライン刺激ならびに骨髄間質細胞のパラクライン刺激もＨｓｐ９０クライアントＩＫＫのダウンレギュレーションを介して減少する。
【０３５２】
ベルケイド抵抗性の多発性骨髄腫
本発明の化合物は、セカンドライン治療中のマントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第ＩＩＩＢ期およびＩＶ期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケイド抵抗性の腫瘍タイプの治療に使用することができる。
【０３５３】
消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）
ＧＩＳＴ疾患は、特に、増殖因子（例えば、ｃ−ｋｉｔ）の活性化または過剰発現に依存する疾患である。
【０３５４】
Ｂ−ＣＬＬ
ＺＡＰ−７０はＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、ＺＡＰ−７０によるＨｓｐ９０に対する要件はＣＬＬ細胞に限定され、このキナーゼが通常発現されるＴ細胞中では観察されない。したがって、ＺＡＰ−７０のシャペロン依存性はＺＡＰ−７０が発現される細胞の種類を条件とするのでＺＡＰ−７０は同定されたＨｓｐ９０クライアントの中ではユニークである。
【０３５５】
Ｈｓｐ９０阻害剤が臨床上有益であり得る他の症状または疾患としては、限定されるものではないが、次のものがある。
【０３５６】
神経変性疾患
ハンチントン病（ＨＤ）は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Ｈｓｐ９０のＧＡ阻害およびその結果としてのＨｓｐのアップレギュレーションは、神経細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である（シトラー（Sittler）ら、２００１年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス（Human Molecular Genetics）、１０巻、１２号、１３０７〜１３１５頁）。Ｈｓｐのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質の異常な折りたたみに起因する疾患、例えば、ＣＪＤおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
【０３５７】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および炎症性腸疾患を含む炎症性疾患
ＧＡはＨｓｐ９０からＨＳＦ−１を解離してＨＳＦ−１の活性化と核移行をもたらすことが示されている。ＨＳＦ−１は次に転写因子として働き、Ｈｓｐ９０およびＨｓｐ７０を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Ｈｓｐ７０の誘導は炎症の緩和に関連づけられている（イアナロ（Ianaro）ら、２００４年、ヒューマン・モレキュラー・ジェネティックス（Human Molecular Genetics）、２００１年、１０巻、１２号、１３０７〜１３１５頁）。さらに、ＧＡ処理は、ＴＮＦ−αまたはＰＭＡによるＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の活性化を阻害した。ＩκＢａはＮｆ−κＢおよびＡｐ−１のレギュレーターである（ボロエマー（Broemer）ら、２００４年）。Ａｐ−１およびＮｆ−κＢは炎症誘発性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である（エオ（Yeo）ら、２００４年、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem Biophys Res Commun.）３０；３２０（３）：８１６〜２４頁）。炎症誘発性サイトカイン転写産物の安定性もまたｐ３８ＭａｐＫの阻害を介して調節される（ワックス（Wax）ら、２００３年、リューマチズム（Rheumatism）、４８巻、２号、５４１〜５５０頁）。
【０３５８】
アテローム性動脈硬化症
ヒトアテローム性動脈硬化症の発症および進行において、炎症性細胞および免疫細胞が中心的役割を担うことが知られており（リガノ（Rigano）ら、ニューヨークアカデミー・オブ・サイエンス年報（Ann. N. Y. Acad. Sci.）、２００７年、１１０７：１〜１０頁）、Ｈｓｐ９０が頚動脈アテローム性動脈硬化症における自己抗原として作用することが提案されている。リガノらは、頚動脈アテローム硬化性プラークに罹患している６０％の被験者の血清中に、Ｈｓｐ９０に特異的な抗体および細胞が存在するが、健康な被験者の血清中にはＨｓｐ９０に特異的な抗体およびＴ細胞は存在しないことを見出した。したがって、Ｈｓｐ９０の阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。
【０３５９】
血管形成関連疾患（限定されないが、腫瘍血管形成、乾癬、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症を含む）
内皮細胞における、血管形成の誘導は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるｅＮＯＳおよびＡｋｔにより調節される（サン（Sun）およびリャオ（Liao）、２００４年、アーティリオスクローシス・スランボーシス・アンド・ヴァスキュラー・バイオロジー（Arterioscler Thromb Vasc Biol.）２４（１２）：２２３８〜４４頁）。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）−１αの抑制は、胃腫瘍の増殖、血管形成および血管成熟を損ない得る（ストールツィング（Stoeltzing）ら、２００４年、ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J Natl Cancer Inst）；９６：９４６〜９５６頁）。
【０３６０】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
Ｈｓｐ９０の阻害は、Ａｋｔシグナル伝達ならびにｅ−ｎｏｓに著しい作用を示す。これらは、Ｉ型糖尿病の高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス（リン（Lin）ら、２００５年、ジャーナル・オブ・セルラー・バイオケミストリー（J Cell Biochem.）１；９４（１）：１９４〜２０１頁）およびＩＩ型糖尿病の高血圧症の発症（コバヤシ（Kobayashi）ら、２００４年、ハイパーテンション（Hypertension）４４（６）：９５６〜６２頁）における２つの重要なレギュレーターである。
【０３６１】
免疫抑制および移植
Ｈｓｐ９０阻害は、Ｔ細胞の活性化に必要なＴ細胞特異的チロシンキナーゼであるＬｃｋをダウンレギュレーションすることが示されている（ヨルギン（Yorgin）ら、２０００年、『ジャーナル・オブ・イムノロジー（J Immunol.）』１５；１６４（６）：２９１５〜２３頁）。
【０３６２】
心疾患
心虚血は、西洋諸国において最も多い死因である。Ｈｓｐ、特に、Ｈｓｐ７０（ラディシコール処理により誘導）はラット心筋細胞において心臓保護活性を示す（グリフィン（Griffin）ら、２００４年）。Ｈｓｐ９０が阻害されると、シャペロン複合体からＨＳＦ−１が遊離し、次に、Ｈｓｐ遺伝子の活性化が起こる。Ｈｓｐ９０の阻害はまた、ＨＩＦ−１のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および卒中の病因と関連づけられている。
【０３６３】
感染症
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼはＨｓｐ９０クライアントタンパク質であり、Ｈｓｐ９０活性はウイルスのプロセッシングおよび複製に必要である（ウィトニー（Whitney）ら、２００１年、米国科学アカデミー紀要（Proc Natl Acad Sci USA）、２０；９８（２４）：１３９３１〜５頁）。
【０３６４】
寄生虫性疾患
ＧＡに関しては、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＨｓｐ９０オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、クロロキンにより見られるものと同じようなＩＣ５０でＧＡにより阻害された。ＧＡはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である（カマール（Kamar）ら、２００３年、マラリア・ジャーナル（Malar J.）１５；２（１）：３０）。
【０３６５】
薬剤耐性発達への阻害、防止または後退
上記のように、一般的なストレスタンパク質機能（特に、Ｈｓｐ９０）の修飾剤または阻害剤は、以下の能力を有する化学療法剤のクラスを表す。（ｉ）抗癌剤および／または治療に対して悪性細胞を感作させる、（ｉｉ）抗癌剤および／または治療に対する耐性の発生率を緩和または低減する、（ｉｉｉ）抗癌剤および／または治療に対する耐性を後退させる、（ｉｖ）抗癌剤および／または治療の活性を増強させる、ならびに（ｖ）抗癌剤および／または治療に対する耐性の発現を遅延または防止する。
【０３６６】
したがって、本発明はさらに以下を提供する。
【０３６７】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、その必要のある被験体に本発明の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が抗癌薬剤に対する耐性の発達である方法。
【０３６８】
（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、その必要のある被験体に本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０３６９】
癌の治療方法であって、その必要のある被験体に本発明の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【０３７０】
治療薬（例えば、抗癌剤）を用いた治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、被験体に本発明の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が当該治療薬に対する耐性の発達である方法。
【０３７１】
（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、当該抗癌剤を用いた治療を受けている被験体に本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０３７２】
抗癌剤を用いた治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、その必要のある被験体に本発明の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【０３７３】
生物学的活性
本発明のプロドラッグ化合物が由来するフェノール化合物の生物学的活性（例えばＨｓｐ９０の阻害剤としての）は、以下の実施例で示されるアッセイ、例えば、実施例８６に記載される等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）および実施例８７に記載される抗増殖活性アッセイを用いて測定することができる。ＩＴＣアッセイにおいて、ある化合物が示す活性レベルはＫｄ値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは、０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有する化合物である。抗増殖活性アッセイでは、アッセイにおいて、ある化合物が示す活性レベルはＩＣ５０値として定義することができ、本発明の好ましい化合物は、１マイクロモル未満、より好ましくは０．１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３７４】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見出されたため、米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルのブロッキングによる不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の変異体で見出された（ジャン（Jan，L．Y．）およびジャン（Jan，Y．N．）（１９９０年）「イオンチャネルのスーパーファミリー（A Superfamily of Ion Channels）」、『ネイチャー（Nature）』、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Sanguinetti，M．C．）、ジアング（Jiang、C．）、クラン（Curran，M．E．）、およびキーティング（Keating，M．T．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel）」、『セル（Cell）』、８１：２９９〜３０７頁、ならびにトルード（Trudeau，M．C．）、ウォームク（Warmke，J．W．）、ゲネツキー（Ganetzky，B．）、およびロバートソン（Robertson，G．A．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流（HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family）」、『サイエンス（Science）』、２６９：９２〜９５頁に記載されている。
【０３７５】
ｈＥＲＧをブロックする活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【０３７６】
本発明のプロドラッグ化合物が由来するフェノール化合物の多くは、ｈＥＲＧ活性が低く、Ｈｓｐ９０阻害活性とｈＥＲＧ活性とを確実に分離するということが分かっている。
【０３７７】
好ましいプロドラッグ化合物は、細胞増殖アッセイにおけるこれら化合物のＩＣ５０値の３０倍よりも大きい、または４０倍よりも大きいまたは５０倍よりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有するフェノール化合物のプロドラッグ化合物である。好ましいプロドラッグは、５μＭよりも大きい、より具体的には１０μＭよりも大きい、より好ましくは１５μＭよりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有するフェノール化合物のプロドラッグ化合物である。本発明のプロドラッグ化合物が由来するいくつかのフェノール化合物は５０μＭよりも大きいｈＥＲＧに対する平均ＩＣ５０値を有する。
【０３７８】
本発明の化合物は、フェノール親化合物よりも有利なＡＤＭＥ特性を有し、特に優れた経口バイオアベイラビリティを有する。
【０３７９】
疼痛、神経障害、卒中、および関連する症状の治療
本発明の化合物はＨｓｐ９０を阻害または修飾する活性を有するため、ｃｄｋ５により仲介される特定の疾病および症状を治療、緩和、または防止するのに有用に用いられる。
【０３８０】
したがって、第１の態様において、本発明は、疼痛の治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用を提供する。
【０３８１】
別の態様において、本発明は、卒中の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用を提供する。
【０３８２】
別の態様において、本発明は、神経保護剤として用いる薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用を提供する。
【０３８３】
さらなる態様では、本発明は以下のものを提供する。
【０３８４】
疼痛の治療に用いる、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３８５】
疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）の疼痛の低減または除去に用いる、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３８６】
疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）の疼痛の低減または除去に用いる薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０３８７】
痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０３８８】
痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３８９】
哺乳類（例えば、ヒト）などの患者の疼痛の治療方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９０】
疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）の疼痛の低減または除去方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を疼痛を低減または除去するのに有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９１】
痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９２】
卒中の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３９３】
哺乳類（例えば、ヒト）などの患者における卒中の予防または治療方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９４】
神経保護剤として用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３９５】
卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を神経保護に有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９６】
卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０３９７】
卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性を防止または低減するための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０３９８】
卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性を防止または低減するための方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
【０３９９】
サイクリン依存性キナーゼ５により仲介される病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４００】
サイクリン依存性キナーゼ５により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４０１】
サイクリン依存性キナーゼ５により仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４０２】
サイクリン依存性キナーゼ５により仲介される病態または症状の罹患率の緩和または低減方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４０３】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４０４】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外である使用。
【０４０５】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外である使用。
【０４０６】
ｃｄｋ５またはｐ３５のレベルの上昇を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４０７】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外である化合物。
【０４０８】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外である化合物。
【０４０９】
ｃｄｋ５またはｐ３５のレベルの上昇を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４１０】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、当該病態または症状がアルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外であり、その必要のある患者に本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で投与することを含む方法。
【０４１１】
ｃｄｋ５またはｐ３５により仲介される病態または症状の予防または治療方法であって、当該病態または症状が神経変性疾患以外であり、その必要のある患者に本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で投与することを含む方法。
【０４１２】
ｃｄｋ５またはｐ３５のレベルの上昇を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある患者に本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で投与することを含む方法。
【０４１３】
神経障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４１４】
神経障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４１５】
神経障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、またはクロイツフェルト−ヤコブ病以外の末梢神経障害の予防または治療方法であって、その必要のある患者に本明細書で定義される本発明の化合物を治療上有効な量で投与することを含む方法。
【０４１６】
抗真菌活性、抗原虫活性、抗ウイルス活性、および抗寄生虫活性
本発明の化合物、ならびにそれらの酸付加塩および結晶形態は、抗真菌活性、抗原虫活性、および抗寄生虫活性を有する。
【０４１７】
特に、本発明の化合物は、病原菌、原虫、および寄生虫による感染の治療に有用である。通常、病原体による感染はＨｓｐ９０に対する抗体反応を伴う。
【０４１８】
一実施形態において、本発明は、抗真菌剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０４１９】
真菌としては、例えば、以下のようなヒトおよび他の動物において病因となる真菌が挙げられる：
カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属の種、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；
クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属の種、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびクリプトコッカス・メナンジャイタス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃａｌ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）；
アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の種、例えばアスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）およびアスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）；
ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）属の種、例えばミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）およびミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ）；
エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）属の種；
トリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）属の種、例えばトリコフィトン・エクイヌム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｅｑｕｉｎｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）およびトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）；
エピデルモフィトン・フロッコースム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；
エキソフィアラ・ベルネッキ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｗｅｒｎｅｃｋｉｉ）；
フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）属の種、例えばフザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）；
スポロトリクス・シェンキィ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；
ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属の種、例えばペニシリウム・ルブルム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｕｂｒｕｍ）；
アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）属の種；
セラトシィスティス・ピリフェラ（Ｃｅｒａｔｏｃｙｓｔｉｓ ｐｉｌｉｆｅｒａ）；
クリソスポリウム・プルイノスム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｐｒｕｉｎｏｓｕｍ）；
ヘルミンソスポリアム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）属の種；
ペシロミセス・バリオッティ（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｖａｒｉｏｔｉｉ）；
酵母、例えばサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、およびピチロスポルム（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）属の種、例えばピチロスポルム・オルビクラーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｒｂｉｃｕｌａｒｅ）およびピチロスポルム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）；
ヒストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）属の種、例えばヒストプラズマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；
コクシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属の種；
パラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）属の種；ならびに
ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）属の種。
【０４２０】
他の実施形態において、本発明は、抗原虫剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０４２１】
原虫としては、例えば、以下が挙げられる：
トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）；
リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属の種；例えば、ドノバンリーシュマニア（Ｌ.ｄｏｎｏｖａｎｉ）コンプレックス（ドノバンリーシュマニア、幼児リーシュマニア（Ｌ.ｉｎｆａｎｔｕｍ）およびシャガシリーシュマニア（Ｌ.ｃｈａｇａｓｉ））；メキシコリーシュマニア（Ｌ.ｍｅｘｉｃａｎａ）コンプレックス（３大種−メキシコリーシュマニア、アマゾンリーシュマニア（Ｌ.ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）およびベネズエラリーシュマニア（Ｌ.ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ））；熱帯リーシュマニア（Ｌ.ｔｒｏｐｉｃａ）；大形リーシュマニア（Ｌ.ｍａｊｏｒ）；エチオピアリーシュマニア（Ｌ.ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）；およびビアーニア（Ｖｉａｎｎｉａ）亜属−４大種（ブラジルリーシュマニア（Ｌ.（Ｖ.）ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ギアナリーシュマニア（Ｌ.（Ｖ.）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ.（Ｖ.）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）およびペルーリーシュマニア（Ｌ.（Ｖ.）ｐｅｒｕｖｉａｎａ））；
トキソプラズマ・ゴンヂ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）；ならびに
膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）。
【０４２２】
さらなる実施形態において、本発明は、抗寄生虫剤として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを提供する。
【０４２３】
寄生虫としては、例えば、以下の寄生虫が挙げられる：
寄生回虫、例えば、アスカリス・ルンブリコイデス（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）；および
寄生扁形虫、例えば、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ）などの寄生吸虫。
【０４２４】
また、本発明は、とりわけ以下を提供する。
【０４２５】
（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４２６】
（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４２７】
（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４２８】
真菌性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４２９】
真菌性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４３０】
真菌性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４３１】
動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の病原菌による感染の防止、阻止、または後退に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４３２】
動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の病原菌による感染の防止、阻止、または後退のための薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４３３】
動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の病原菌による感染の防止、阻止、または後退方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４３４】
上記で示した、また、本明細書の他所に記載されるいずれかの使用および方法のための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４３５】
本明細書で定義される病態または症状のいずれかの予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４３６】
本明細書で定義される本発明の化合物と抗真菌剤（例えば、アゾール抗真菌剤）である補助化合物との組合せ。
【０４３７】
本明細書で定義される本発明の化合物と抗真菌剤（例えば、アゾール抗真菌剤）である補助化合物とを含む医薬組成物。
【０４３８】
併用投与する抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）に対する耐性の発達の防止、低減、または後退に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４３９】
抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達を防止、低減、または後退させるために、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）との併用投与用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４４０】
患者（例えば、ヒト患者）における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）と、本明細書で定義される本発明の化合物との組合せを患者に投与することを含む方法。
【０４４１】
Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物と、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤との組合せを投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達である方法。
【０４４２】
（ｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対して真菌性、原虫性、または寄生虫性の細胞を感作させ、（ｉｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤の活性を増強させ、（ｖ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物と、上記抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤との組合せを投与することを含む方法。
【０４４３】
真菌性、原虫性、または寄生虫性の疾病または症状の治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物と、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤との組合せを投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【０４４４】
抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤を用いた治療を受けている被験体における、Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、上記被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が上記抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達である方法。
【０４４５】
（ｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対して真菌性、原虫性、または寄生虫性の細胞を感作させ、（ｉｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤の活性を増強させ、（ｖ）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、上記補助化合物を用いた治療を受けている被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４４６】
抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤を用いた治療を受けている被験体における、真菌性、原虫性、または寄生虫性の疾病の治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含み、（例えば、上記抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤への）薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
【０４４７】
本出願の導入部に記載したように、Ｈｓｐ９０阻害活性を有する化合物は、強力な抗真菌活性を示し、抗真菌性物質に対する耐性、特に抗真菌性物質に対するＨｓｐ９０依存性耐性の発達を防止することが分かっている。さらに、Ｈｓｐ９０活性の阻害により、一般的な抗真菌剤、例えば、アゾールに対する耐性の発達が低減可能となることが分かっている。したがって、本発明の化合物は、真菌性の疾病および症状の範囲の予防または治療に有用であり、アゾールなどの他の抗真菌剤と併用投与した場合に、抗真菌剤の活性を増強させるのに有用であり得ると考えられる。
【０４４８】
本発明の化合物の抗真菌活性は、最小真菌発育（阻止）濃度（ｍ.ｉ.ｃ.）を求めることにより評価され得る。通常、試験は、適切な栄養培地および各々異なる濃度の試験化合物を含む一連のプレートまたはチューブを調製し、培地に真菌種を接種することにより行われる。インキュベーション期間後、プレートを目視して、真菌増殖の有無を確認する。ｍ.ｉ.ｃ.とは、真菌増殖を防止するために必要な最小濃度を意味する。
【０４４９】
化合物は、動物医療（例えば、ヒトなどの哺乳類の治療）において用いてもよい。
【０４５０】
本明細書で定義される本発明の化合物が用いられ得る、動物における真菌感染は、以下を含む：
表在性真菌症−すなわち、皮膚および毛髪の最外層に限定される真菌感染；
皮膚真菌症−すなわち、表皮のより深い箇所ではあるが、典型的には皮膚、毛髪、および爪のケラチン化層に限定される真菌感染；
皮下真菌症−すなわち、真皮、皮下組織、筋肉、および筋膜を含む真菌感染；
一次病原体による全身性真菌症−（典型的には、肺において最初に発生し、他の器官系に広まる）；および
日和見病原体による全身性真菌症−（通常なら感染しない、免疫不全患者の感染）。
【０４５１】
本明細書で定義される本発明の化合物が用いられ得る、真菌性の病態の具体例は、以下を含む。
【０４５２】
皮膚糸状菌感染、例えば、癜風（皮膚の表在性真菌感染）、足部白癬（水虫）、頭部白癬（頭部の表在性真菌感染）、白癬性毛瘡（髭部位の真菌感染）、体部白癬（滑らかな皮膚部位の真菌感染）
粘膜カンジダ症、例えば口腔カンジダ症、食道炎、および膣カンジダ症
侵襲性または深部器官のカンジダ症（例えば、真菌血症、心内膜炎、および眼内炎）
クリプトコッカス感染、例えばクリプトコッカス・メナンジャイタス感染
ヒストプラズマ症
ブラストミセス症、肺および場合により皮膚の真菌感染
免疫系が弱まっている、あるいは抗癌剤または抗ＡＩＤ剤を用いた治療を受けている患者における侵襲性真菌感染、例えば侵襲性カンジダ症および侵襲性アスペルギルス症
アスペルギルス症、例えばアレルギー性気管支肺アスペルギルス症
アスペルギローマ
間擦疹感染（皮膚と皮膚の間、例えば、足趾または手指の間、腋下部位、あるいは鼠蹊部位に生じる真菌感染）
マズラ菌症（マズラ足としても知られる、足組織の真菌の侵襲）
コクシジオイデス症
ムーコル症
ブラストミセス症
ゲオトリクム症
クロモブラストミコーシス
コニジオスポローシス
ヒストプラズマ症
リノスポリジウム症
ノカルジア症
パラアクチノミセス症
ペニシリウム症
モノリアシス
スポロトリクム症
特に注目されている真菌感染は、カンジダ症およびアスペルギルス症である。
【０４５３】
また、本発明の化合物は、抗原虫活性および抗寄生虫活性を有する。本発明の化合物の抗原虫活性は、例えば最小発育阻止濃度（ｍ.ｉ.ｃ.）または５０％阻害濃度（ＩＣ５０）などを求めるという従来方法により評価し得る。
【０４５４】
本発明の化合物が有用であると証明し得る原虫性および寄生虫性の疾病または症状は、例えば、以下を含む。
【０４５５】
シャーガス病（（トリパノソーマ症）−寄生虫トリパノソーマ・クルージにより引き起こされる感染
回虫症−寄生回虫アスカリス・ルンブリコイデスにより引き起こされるヒトの疾病
リーシュマニア症−リーシュマニア属の寄生虫により引き起こされる疾病
トキソプラズマ症−原虫トキソプラズマ・ゴンヂにより引き起こされる寄生虫性の疾病
住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）−寄生虫マンソン住血吸虫により引き起こされる疾病
トリコモナス症−寄生原虫膣トリコモナスにより引き起こされる性感染疾病
【０４５６】
抗ウイルス活性
本出願の導入部に記載したように、ウイルスＲＮＡ／ＤＮＡを有する宿主細胞の感染により、細胞タンパク質合成を、ウイルス核酸によりコードされる重要なウイルスタンパク質へと実質的に向けなおし、これにより、熱ショックタンパク質のアップレギュレーションがしばしば起こる。Ｈｓｐ誘導の機能の１つは、ウイルス複製のための準備において生成される高レベルの「外来」タンパク質の安定化および折りたたみを補助することであり得ると考えられており、Ｈｓｐ９０阻害剤がウイルス複製を遮断可能であることが示されている（ナカガワ（Ｎａｇｋａｇａｗａ）ら）。したがって、本発明の化合物は、例えば、ウイルス複製の遮断または阻害によってウイルス感染に対して対抗するのに有用である。
【０４５７】
したがって、別の態様において、本発明は、ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物を提供する。
【０４５８】
さらなる態様では、本発明は以下を提供する。
【０４５９】
ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療用の薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４６０】
ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に本明細書で定義される本発明の化合物を投与することを含む方法。
【０４６１】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いるための、本明細書で定義される本発明の化合物。
【０４６２】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる薬剤を製造するための、本明細書で定義される本発明の化合物の使用。
【０４６３】
宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物を宿主生物に投与することを含む方法。
【０４６４】
本発明の化合物を用いて治療し得るウイルス感染は、例えば、以下のウイルスのうちいずれか１つ以上による感染が挙げられる：
ピコルナウイルス、例えば、ライノウイルス（一般的な風邪ウイルス）、コクサッキーウイルス（例えば、コクサッキーＢウイルス）；および口蹄疫ウイルス；
肝炎ウイルス、例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、およびＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）；
コロナウイルス（例えば、一般的な風邪ウイルスおよび重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；
アデノウイルス、例えば、ヒトアデノウイルス（呼吸器および結膜感染の原因）；
アストロウイルス（インフルエンザ様症状の原因）；
フラビウイルス、例えば、黄熱病ウイルス；
オルソミクソウイルス、例えば、インフルエンザウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、Ｂ型、およびＣ型ウイルス）；
パラインフルエンザウイルス；
呼吸器多核体ウイルス；
エンテロウイルス、例えば、ポリオウイルス（灰白脊髄炎ウイルス）；
パラミクソウイルス、例えば、麻疹（はしか）ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、およびイヌジステンパーウイルス（ＣＤＶ）；
トガウイルス、例えば、風疹（ドイツ麻疹）ウイルスおよびシンドビスウイルス；
以下のようなヘルペスウイルス：
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、例えば、熱性疱疹（口唇疱疹）、歯肉口内炎、疱疹性角膜炎、疱疹性湿疹；およびＨＳＶ脳炎を引き起こすＨＳＶ−１、ならびに生殖器病変、新生児感染、ＨＳＶ髄膜炎、およびＨＳＶ直腸炎を引き起こすＨＳＶ−２；
水痘、先天性水痘症候群、および帯状疱疹を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）；
伝染性単核細胞増加症、バーキットリンパ腫、および鼻咽頭癌を引き起こすエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）；
突発性発疹または小児薔薇疹を引き起こすヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）；
多くのＡＩＤＳ患者の唾液中に見られ、カポジ肉腫関連ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）またはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）；
パポバウイルス、例えば、ポリオーマウイルスおよびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）；
パルボウイルス；
ポックスウイルス、例えば、痘瘡ウイルス（ヒト天然痘ウイルス）；
ラブドウイルス、例えば、狂犬病ウイルスおよび水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）；ならびに
レトロウイルス、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；およびヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）。
【０４６５】
本発明の化合物が用いられ得る特定のウイルス感染は、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ（ＨＩＶに感染した個体のＡＩＤＳ発症の防止）、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶウイルスを含む。
【０４６６】
ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染以外であってもよい。
【０４６７】
宿主生物または宿主細胞におけるウイルス複製を遮断または防止する薬剤としての本発明の化合物の活性は、当業者に公知の標準的な手法に従って求めることが可能である。
【０４６８】
本発明の化合物は、単独の抗ウイルス剤として用いてもよく、アクシロビル、ガンシクロビル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、およびザナミビル（リレンザ（登録商標））、アマンチジン、リマンタジン、アデホビルジピボキシル、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂおよびペグインターフェロンアルファ−２ａ）、ラミブジン、エンテカビル、リバビリン、ファムシクロビル、バルシシロビル（valcicylovir）、バラシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ−レトロビル（登録商標））、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、チプラナビル、ネルフィナビル、インジナビル、ラルテグラビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ダルナビル、アンプレナビル、エンフビルチド、サキナビル、ヒドロキシ尿素、ＶＧＶ−１および抗ウイルス性ワクチンなどの抗ウイルス剤と併用してもよい。
【０４６９】
したがって、本発明は、さらに以下を提供する。
【０４７０】
本明細書で定義される本発明の化合物と抗ウイルス剤である補助化合物との組合せ。
【０４７１】
本明細書で定義される本発明の化合物と抗ウイルス剤である補助化合物とを含む医薬組成物。
【０４７２】
式（ＶＩ０）、（ＶＩ）、（Ｉ０）、（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの製造方法
この節では、本願の他の全ての節と同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される式（Ｉ０）、式（ＶＩ０）およびすべてのサブグループ（例えば式（ＶＩ）ならびに式（Ｉ）の例）も包含する。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０または他の「Ｒ」基に言及する場合、対象となる基の定義は、文脈上他の意味に解す場合を除き、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
【０４７３】
式（Ｉ）の化合物は、我々の以前の出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２における式（Ｉ）の対応する化合物から製造することができる。ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１３８２の化合物（本出願の本節では便宜上式（ＩＸ）の化合物と称される）は、以下の式
【化４１】
0005410285.tif 000047
［式中、Ｒ１’は水素またはヒドロキシであり、Ｒ２は水素、ヒドロキシまたはメトキシである（ただし、Ｒ１’およびＲ２’の少なくとも一方はヒドロキシである）］を有する。
【０４７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を式Ｒｚ−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基）の化合物を塩基の存在下で、かつ典型的には加熱によって反応させることによって製造することができる。
【０４７５】
脱離基の性質は、基Ｌｐの性質に依存することになる。例えば、ＬｐがＣ＝Ｏであり、したがって式（Ｉ）の化合物がエステルである場合、脱離基は、ハロゲンまたはカルボキシラート残渣であり得る、すなわち、化合物Ｒｐ１−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧは、酸塩化物または酸無水物であり得る。エステル化反応における化合物（ＩＸ）と式Ｒｐ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧの化合物との反応は、塩基、例えば、ピリジンなどの有機塩基の存在下で行われる。この反応は、典型的には、例えば、１００℃を超える温度（例えば、約１２０℃の温度）への加熱によって行われる。
【０４７６】
Ｌｐが結合である式（Ｉ）の化合物は、標準的かつ周知のエーテル合成方法によって製造することができる。例えば、式（ＩＸ）の化合物を、極性非プロトン溶媒中で水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物と反応させてフェノール酸塩アニオンを生成し、次いでこれを式Ｒｐ１−ＬＧ（式中、ＬＧは塩素または臭素などのハロゲン化物脱離基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＩＸ）の化合物を、光延アルキル化条件下、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で式Ｒｐ１−ＯＨの化合物と反応させることができる。光延反応は、典型的には、雰囲気温度などの中温においてテトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒中で行われる。
【０４７７】
Ｌｐが（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐである式（Ｉ）の化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下、典型的には、１００℃を超える、例えば、１３０℃を超える高温において、式Ｒｐ１Ｎ（Ｒｐ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧ（式中、ＬＧは臭素または塩素などのハロゲンである）の化合物と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物から製造することができる。
【０４７８】
ＬｐがＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１である式（Ｉ）の化合物は、塩基の非存在下または水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンなどの非干渉塩基の存在下のいずれかで式Ｒｐ１Ｎ（Ｒｐ１）Ｓ（Ｏ）ｘ−ＬＧ［例えば、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）ｘＣｌまたはＭｅ２ＮＳ（Ｏ）ｘＣｌ］（式中、ＬＧは臭素または塩素などのハロゲンである）化合物と反応させることにより、式（ＩＸ）化合物から製造することができる。この反応は、典型的には、室温または１００℃を超える高温のいずれかにおいてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの不活性極性溶媒中で行われる（例えば、リース（Ｌｅｅｓｅ）ら［バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.），２００４，１４，３１３５］，岡田（Ｏｋａｄａ）ら［テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Lett.），２０００，４１，７０４７］，ペテル（Ｐａｔｅｌ）ら［バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.），２００４，１４，６０５］またはチュー（Ｃｈｕ）ら［バイオオーガニック・メディカル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.），，１９９９，９，１４１］によって記載される方法を参照）。
【０４７９】
ＬＰが（Ｃ＝Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物は、塩基の非存在下または水素化ナトリウム、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの非干渉塩基の存在下で式Ｒｐ１Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＬＧ［例えば、ハロゲン化アルコキシカルボニルまたはアルコキシ無水炭酸］（式中、ＬＧは、ハロゲン（例えば塩素または臭素）または炭酸アルキル（例えば炭酸ｔｅｒｔ−ブチル）など脱離基である）の化合物と反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物から製造することができる。この反応は、典型的には、室温または１００℃を超える高温のいずれかにおいて、ジクロロメタン，酢酸エチル，テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で行われる（例えば、ヤジマ（Ｙａｊｉｍａ）ら［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.），１９７０，１８，２５７４］，ラメシュ（Ｒａｍｅｓｈ）ら［ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.），２００５，７０，８３７］，ウー（Ｗｕ）ら［シンセティックコミュニケーションズ（Synth. Commun.）
，２００２，３２，１６１５］またはバート（Ｂｈａｔ）ら［テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Lett.），２００２，４３，２４６７］によって記載される方法を参照）。
【０４８０】
Ｒｚが
【化４２】
0005410285.tif 000048
である式（Ｉ）の化合物は、
【０４８１】
式（ＩＸ）の化合物を以下の式：
【化４３】
0005410285.tif 000049
の化合物と、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【０４８２】
Ｒｚがグルクロニド残渣である式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成化学方法またはまたは生体内変化プロセスによって、例えば、式（ＩＸ）の化合物をイヌミクロソームまたはラットミクロソームなどの動物ミクロソームを用いて培養することによって製造することができる。異なる動物種に由来するミクロソームを用いることにより、異なるグルクロニド異性体または異性体の混合物を以下の実施例に記載されるように得ることができる。
【０４８３】
ＲｚがＳＯ３Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン中で（ＩＸ）の化合物をクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。
【０４８４】
Ｒｚがモノ−、ジ−またはトリペプチド残渣である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を適切に保護されたアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドの酸塩化物と公知の方法に従って反応させた後、保護基を除去することによって製造することができる。この反応は、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンなどの非干渉塩基の存在下、極性溶媒中で行われる（例えば、ブレナー（Ｂｒｅｎｎｅｒ）ら，Ｈｅｌｖetica Ｃｈｉｍica Ａｃｔａ（Helv. Chim. Acta），１９５７，４０，１９３３によって記載される方法を参照）。保護基の脱保護の例は、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）ら（以下を参照）において見られる。
【０４８５】
上記酸塩化物法を用いる代わりに、適切に保護されたアミノ酸のカルボン酸、ジペプチドまたはトリペプチドをエステルカップリング試薬の存在下で反応させることによってアルコール（ＩＸ）をエステル（Ｉ）に置換した後、保護基を除去してもよい。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら）、ＪＣＳケミカルコミュニケーション（JCS Chem.Comm.）、１９６８、７３）、ＤＣＣおよび１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケスラー（Ｋｅｓｓｌｅｒ）ら）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９８４、２５、３９７１）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）による（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、シンセシス(Synthesis)、１９７７年、４１３）。保護基の脱保護の例は、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）ら（下記を参照）にみられる。カップリング反応は、典型的には、塩基の非存在下またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの非干渉塩基の存在下、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水、非プロトン溶媒中で行われる。
【０４８６】
式（ＩＸ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。例えば、式（ＩＸ）の化合物は式（Ｘ）：
【化４４】
0005410285.tif 000050
の化合物またはその活性化形態および／または保護形態を式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと、アミド結合を形成するのに好適な条件下で反応させることによって製造することができる。
【０４８７】
式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンは市販されているか、または当業者に周知の方法を用いて製造することができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。
【０４８８】
前記カルボン酸（Ｘ）は、まず、カルボン酸を塩化チオニルで処理するか、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルと反応させるか、またはこの酸のカリウム塩を塩化オキサリルと反応させるかにより、酸塩化物を形成して式（ＩＸ）のアミドに変換することができる。次に、この酸塩化物を、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることができる。この反応はジオキサンなどの極性溶媒中、室温前後で行うことができる。
【０４８９】
上記の酸塩化物法を使用する代わりに、カルボン酸（Ｘ）を、アミドまたはペプチド結合の形成に一般に用いられる種類のアミドカップリング試薬の存在下でアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることによってアミド（ＩＸ）に変換することができる。このような試薬の例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）、１９５５、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれるが、当技術分野ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られる）（シーハン（Sheehan）ら、ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Castro）ら、テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）、１９９０、３１、２０５）などのホスホニウム系カップリング剤が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（L. A. Carpino）、米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）、１９９３、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０４９０】
１つの具体的なカップリング試薬は、ＥＤＣをＨＯＢｔと組み合わせて含む。
【０４９１】
１つの好ましいカップリング剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【０４９２】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または場合により１種以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で実施される。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、スルホンアミド基などの電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適切な高温で実施できる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０４９３】
式（ＩＸ）の化合物への経路例を以下に詳細に記載する。
【０４９４】
ベンゾイル部分が２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸に由来する式（ＩＸ）の化合物は、スキーム１に示される一連の反応により調製することができる。
【０４９５】
スキーム１に示される合成経路の出発材料は、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸であり、市販されている。酸塩化物への変換は、塩化チオニルとともに加熱することにより行う。この酸塩化物はin situで用いて種々のアミンと反応させてもよいし、あるいは安定な白色固体として単離することもできる。この手順に、他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を用いて２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸の他のアミドを合成してもよい。
【化４５】
0005410285.tif 000051
スキーム１：５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸アミド
【０４９６】
式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム２に示される方法に従って調製することもできる。スキーム２に示される合成経路の出発材料は４−エチルアニソールであり、市販されている。カルボン酸への変換は、低温でリチオ化した後、得られたアニオンを固体二酸化炭素でクエンチすることにより行うことができる。このカルボン酸を、上記のようにペプチド結合の形成の際に一般に用いられる種類の標準的なアミドカップリング試薬を用い、種々のアミンとカップリングさせればよい。
【０４９７】
メチルエーテルの脱保護は、三臭化ホウ素を用いて行うことができ（例えば、シンセシス（Synthesis）、１９９１年、４６９に記載の方法による）、式（ＩＸ）の化合物が得られる。スキーム２に示されている方法を用いて他の単純な２−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を調製することもでき、次にこれを適当なアミンとカップリングして式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。中間体である酸とアミン、アニリンまたはアミノ−複素環式化合物とをカップリングし、その後、保護基を除去するプロセスは簡潔で、本発明に有用な分子の大きなコンビナトリアルライブラリーの合成のために好適である。コンビナトリアルライブラリーの例は、セネチ（Pierfausto Seneci）による、固相合成およびコンビナトリアル技術（Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies）、ワイリーインターサイエンス（Wiley-Interscience）、ニューヨーク、２０００年、ｘｉｉ＋６３７ページ、ＩＳＢＮ０４７１３３１９５３）に記載されている。
【化４６】
0005410285.tif 000052
スキーム２
【０４９８】
式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム３に記載の方法に従って製造することもできる。出発材料３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブチル）は市販されており、アミドカップリング薬剤（上記に概説）を用い、式ＨＮＲ５Ｒ６の広範なアミンとカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。スキーム３に示されている他の出発材料３−イソプロピル−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｘ＝イソプロピル）は、中間体種を加水分解してカルボン酸を得るフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）型反応（ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー、ケミカルコミュニケーションズ（J Chem Soc, Chem Commun）１９８５年、１１３４）において四塩化炭素と銅粉末を用い、文献の手順を改変したものに従い、製造することができる。このフリーデル・クラフツ法は、他の単純な２−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造するためにも使用可能である。
【化４７】
0005410285.tif 000053
スキーム３：３−アルキル−４−ヒドロキシ安息香酸アミド
【０４９９】
式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム４に記載の方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸アミドは、このスキームに示されるビ−ベンジルエーテル保護中間体から、カップリング試薬（上記に概説）を用いてアミドカップリングを行い、その後、水素ガスとパラジウム／炭素を用いて接触水素化を行うことにより製造することができる。この安息香酸中間体自体は、文献の手順（ジャーナル・オブ・インディアンケミカルソサエティー（J. Ind. Chem. Soc.）、１９５３年、３０、２６９）を用い、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（商業ソースから）のフリーデル・クラフツアシル化により作製される。典型的には、フェノールのフリーデル・クラフツアシル化は、室温またはより高い温度（６０〜１２０℃）でルイス酸触媒（三フッ化ホウ素または塩化アルミニウムなど）の存在下、フェノールをアシル化剤（酸塩化物または酸無水物など）で処理することにより行う。直接フリーデル・クラフツアシル化の別法として、２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステルの４−ヒドロキシ基を、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で無水酢酸などの酸無水物を用いてＯ−アシル化し、２−ヒドロキシ−４−アシルオキシ−安息香酸メチルエステルを得ることができる。その後、２−ヒドロキシ−４−アシルオキシ−安息香酸メチルエステルを塩化アセチルなどの塩化アシルの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、２，４−ジヒドロキシ−５−アシル安息香酸メチルエステルが得られる。
【０５００】
フェノール基のベンジル保護、ケトンのオレフィンへのウィッティヒ(Witting)反応、およびエステル加水分解（鹸化）は、有機合成の熟練者に周知の標準的な条件下で行うことができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。例えば、このウィッティヒ反応は不活性極性溶媒（テトラヒドロフランなど）中で行うことができ、アルデヒドまたはケトンを、ホスホニウム塩と塩基（ブチルリチウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を反応させることにより製造することができるリンイリド種で処理することを含み得る。このカルボン酸へのエステル加水分解は通常、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液で処理することによって行う。この鹸化反応は、アルコール（例えば、メタノール）などの有機補助溶媒を用いて行うことができ、典型的には、反応混合物を極端でない温度、例えば、約５０〜６０℃までで加熱する。
【０５０１】
この手順を用い、他の２，４−ジヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示していない式（ＩＸ）の種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【０５０２】
スキーム４では、ウィッティヒ試薬ＭｅＰＰＨ３Ｂｒを用いてオレフィン（ＸＸＶＩ）を形成する代わりに、ケトン（ＸＸＶ）と臭化メチルマグネシウムとを、標準的なグリニャール(Grignard)反応条件下で反応させて中間体のヒドロキシ化合物を得、次にこれを、酢酸ナトリウムおよび酢酸などの適切な試薬と反応させることで脱水してオレフィンを得ることができる。
【化４８】
0005410285.tif 000054
スキーム４：２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸アミド
【０５０３】
スキーム４の中間体化合物２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（ＸＸＶＩＩ）は、当業者に周知の様々な方法を用いて製造することができる。例えば、化合物（ＸＸＶＩＩ）は、スキーム４Ａに示される合成経路によって製造することができる。
【化４９】
0005410285.tif 000055
スキーム４Ａ
【０５０４】
スキーム４Ａに示されるように、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で臭化ベンジルを用いてベンジル化すると、ビス−ベンジルオキシ−ブロモ安息香酸ベンジルエステル（ＸＸＸ）が得られる。次に、このエステル（ＸＸＸ）を、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物と塩基の存在下でカリウムイソプレニルトリフルオロボレートと反応させると、イソプロペニル−ビスベンジルエステル（ＸＸＸＩ）が得られる。このパラジウム化合物はＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（０）化合物または［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）化合物であり得る。塩基はｎ−ブチルアミンなどの有機塩基または金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基であり得る。このトリフルオロホウ酸カリウムイソプレニルとの反応は典型的には、還流温度で長時間、例えば１５時間以上行う。得られたイソプロペニルビス−ベンジルオキシエステル（ＸＸＸＩ）を次に、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用い、一般には極端でない温度まで加熱して加水分解し、カルボン酸（ＸＸＶＩＩ）を得る。
【０５０５】
式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム５に示される経路に従って製造することもできる。４−ヒドロキシ−３−（１’，２’−ジメチル−プロピル）−安息香酸アミドは、アルキル置換酸から標準的なカップリング薬剤（上記に概説）を用いたアミドカップリングにより製造することができる。オレフィン酸は、それ自体、スキームに示されているように、アニソール中での熱転位による、前駆体エーテルのクライゼン（Claisen）転位の後に鹸化を行うことによって製造することができ、この場合、２つ以上のオレフィン異性体が生じるが、スキームでは主要な一方を示している。このようなクライゼン反応は文献から公知である（例えば、ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc.）、パーキントランザクションズ（Perkin Trans）１、１９８１年、８９７参照）。エーテルは、それ自体、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの単純なアルキル化により製造することができる。このアルキル化および鹸化反応は簡単な改変であり、種々の条件下で行うことができる（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）。この手順を用い、他の４−ヒドロキシ−３−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示していない式１の種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【化５０】
0005410285.tif 000056
スキーム５：４−ヒドロキシ−３−（１’，２’−ジメチル−プロピル）−置換安息香酸アミド
【０５０６】
式（ＩＸ）の化合物はまた、スキーム６に示される方法に従って製造することもできる。２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸を出発材料として用い、これは市販されている。簡単な保護と脱保護により安息香酸前駆体が得られ（例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）参照）、これを様々なアミン（上記に概説）とのアミドカップリング反応に使用することができる。これらの前駆体アミドに対してスズキクロスカップリング法を行い、アルキル置換化合物を製造することができる。文献には広範なスズキカップリング条件が記載されており、ここで使用したものは米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）２００３年、１１１４８から選ばれた。スズキカップリング化学反応はまた、アルキル−アリールおよびアリール−アリール化合物の合成に広く適用可能である。スズキ反応は一般に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウムなどのパラジウム触媒と塩基（例えば、炭酸カリウムなどの炭酸塩）の存在下で行う。この反応は、水性溶媒系、例えば、水性エタノール中で行うことができ、この反応混合物は典型的には、例えば、１００℃を超える温度まで加熱される。本発明の化合物の調製での使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Boron Molecular Limited）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Combi-Blocks）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（N. Miyaura）およびスズキ（A. Suzuki）、ケミカルリビューズ（Chem.Rev.）、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。スキーム６に示される一連の反応の最終生成物は、接触水素化（上記に概説）を行い、ベンジル保護基を除去し、アルキル置換基に対するスズキ反応で形成されたオレフィンを還元することにより形成される。この手順を用い、他の２，４−ヒドロキシ−５−置換安息香酸を製造し、本明細書では特に例示しない式Ｉの種々の化合物の例を合成することができるであろう。
【化５１】
0005410285.tif 000057
スキーム６：２，４−ジヒドロキシ−５−（アルキル）−安息香酸アミド
【０５０７】
例えば、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）の化合物のように、ＮＲ５Ｒ６が場合により置換されているイソインドリン基である式（ＩＸ）の化合物は、スキーム７に示される方法またはそれと類似の方法により製造することができる。
【化５２】
0005410285.tif 000058
スキーム７
【０５０８】
スキーム７に示されるように、場合により置換されている１，２−ジメチルベンゼン（ＸＩ）を、過酸化ジベンゾイルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミドとともに加熱すると、ジブロモ化合物（ＸＩＩ）が得られる。この反応は典型的には、四塩化炭素中で加熱還流しながら行う。次に、このジブロモ化合物（ＸＩＩ）を化合物ＰＧ−ＮＨ２（ここで、ＰＧはトシルまたはパラ−メトキシベンジルなどの保護基である）と、ＰＧがトシル基である場合には金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはＰＧがパラ−メトキシベンジルである場合にはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で反応させる。その後、保護基ＰＧを除去してアミン（ＸＩＶ）を得ることができる。このように、例えば、トシル基はフェノール、臭化水素酸およびプロパン酸の混合物とともに加熱することにより除去することができ、パラ−メトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸とアニソールを用いた標準的な方法で除去することができる。その後、アミン（ＸＩＶ）を上記のように式（Ｘ）のカルボン酸とカップリングさせる。
【０５０９】
スキーム７の一連の反応の変形形態として、保護されたイソインドリン（ＸＩＩＩ）または脱保護されたイソインドリン化合物（ＸＩＶ）に存在する１個以上の官能基Ｒ１０ｂを他のＲ１０ｂ基に変換することもできる。例えば、化合物（ＸＩＶ）のＲ１０ｂ基がニトロ基であれば、例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下での接触水素化により、これを還元して対応するアミノ基を得ることができる。さらなる例では、化合物（ＸＩＩＩ）のＲ１０ｂがエステル基（例えば、ＣＯ２Ｍｅ）であれば、これを加水分解してカルボン酸を得、次にこれをモルホリンなどのアミンと反応させて対応するアミドを得ることができる。
【０５１０】
その後、保護基ＰＧを除去する前に、さらなる官能基の相互変換を行うことができる（例えば、水素化リチウムアルミニウムでアミドを還元して対応するアミノメチル化合物を得る）。あるいは、エステル基をヒドロキシメチル基に還元し、次いでこれをアルデヒドに変換し、続いてアルデヒド基をさらなる変換、例えば、モルホリン、ピペリジンまたはＮ−メチルピペラジンなどのアミンとの還元的アミノ化反応用の基質として用いてもよい。
【０５１１】
スキーム７に示す経路の変形例がスキーム７Ａに示されている。
【化５３】
0005410285.tif 000059
スキーム７Ａ
【０５１２】
スキーム７Ａでは、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下、市販のビス−ブロモメチル安息香酸エステル（ＬＩ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒中でベンジルアミンと反応させて、Ｎ−ベンジルジヒドロイソインドール中間体（ＬＩＩ）を得る。次いで、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムを用いて、中間体（ＬＩＩ）のエステル基を対応するアルコールに還元し、ヒドロキシメチルジヒドロイソインドール中間体（ＬＩＩＩ）を得る。次いで、若干上昇させた温度（例えば約５０℃まで）のアルコール（例えばエタノール）溶媒中にてパラジウム／炭素触媒上で水素化を行うことにより、ヒドロキシメチルジヒドロイソインドール中間体（ＬＩＩＩ）の脱ベンジル化を行い、中間体（ＬＩＶ）を得る。次いで、中間体（ＬＩＶ）を、ベンジルオキシカルボニル（「Ｚ」）基をジヒドロイソインドール環の窒素原子上に導入するのに適した試薬と反応させることにより、中間体（ＬＶ）に変換する。例えば、中間体（ＬＩＶ）を、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下でＴＨＦなどの極性非プロトン溶媒中にてクロロギ酸ベンジルと反応させて中間体（ＬＶ）を得ることができる。
【０５１３】
イソインドリン化合物（ＸＩＶ）のもう１つの合成法をスキーム８に示す。
【化５４】
0005410285.tif 000060
スキーム８
【０５１４】
スキーム８の出発材料はオルトジエステル（ＸＶ）であり、これを、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解し、対応するジカルボン酸（ＸＶＩ）を得、その後、無水酢酸と反応させることにより環化を行い、無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を得る。この無水フタル酸（ＸＶＩＩ）を高温（約２１０℃）でホルムアミドと反応させることにより、対応するフタルイミド（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる。次に、フタルイミド（ＸＶＩＩＩ）を、テトラヒドロフラン中ボランなどの適切な還元剤を用いてイソインドリン（ＸＩＶ）へと還元することができる。
【０５１５】
イソインドリン中間体化合物は、スキーム９に示す合成経路によっても製造することができる。
【化５５】
0005410285.tif 000061
スキーム９
【０５１６】
スキーム９において、ジプロパギルアミン（ＬＶＩ）とＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（ＬＶＩＩ）とを酢酸エチル中で炭酸カリウムの存在下で反応させて、Ｚ−保護ジプロパギルアミン（ＬＶＩＩＩ）（「Ｚ」という語は、ベンジルオキシカルボニル基を指す）を得る。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドの代わりに、クロロギ酸ベンジルを用いてベンジルオキシカルボニル保護基を導入してもよい。次いで、化合物（ＬＶＩＩＩ）とプロパルギルアルコール（ＬＩＸ）とをウィルキンソン触媒の存在下で２＋２＋２付加環化反応中に反応させて、Ｚ−保護イソインドリン（ＬＸ）を得る。次いで、ＴＨＦなどの極性溶媒中でトリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、イソインドリン（ＬＸ）上のヒドロキシメチル基をメシルオキシ基に変換して、メシル化合物（ＬＸＩ）を得る。メシル化合物（ＬＸＩ）とアルキルピペラジン（ＬＸＩＩ）とをアセトン溶液中で反応させて、Ｚ−保護イソインドリン（ＬＸＩＩＩ）を得る。パラジウム／炭素触媒上で水素化を行うことによりベンジルオキシカルボニル基を除去して、非保護イソインドリン化合物（ＬＸＩＶ）を得る。
【０５１７】
スキーム９の反応シーケンスの変更例をスキーム９Ａに示す。
【化５６】
0005410285.tif 000062
スキーム９Ａ
【０５１８】
スキーム９Ａにおいて、メシラート（ＬＸＩ）に変換する代わりに、ジクロロメタン中の二酸化マンガンを用いてヒドロキシメチルインドリン（ＬＸ）を対応するアルデヒド（ＬＸＶ）に酸化させ、次いで、式（ＬＸＩＩ）の化合物と還元アミノ化条件下で、例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下で反応させることにより、アルデヒドを式（ＬＸＩＩＩ）の化合物に変換する。次いで、上記スキーム９に関して上述したように水素化によりＺ−基を除去し、中間体（ＬＸＩＶ）を得る。
【０５１９】
本明細書で定義される式（ＶＩＩｂ）の化合物は式（ＸＩＸ）の化合物またはその保護誘導体と式（ＸＸ）：
【化５７】
0005410285.tif 000063
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｃｃは本明細書で定義される通り）
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
【０５２０】
式（ＸＸ）の範囲内で、本発明の特定の中間体は式（ＸＸＩ）：
【化５８】
0005410285.tif 000064
［式中、ｎは０または１であり；ＭはＮまたはＣＨＯＨであり、Ｒ２５は水素またはメチルである（ただし、ｎが０であり、Ｒ２５がメチルである場合、ＭはＣＨＯＨである）］
で示すことができる。
【０５２１】
式（ＸＸＩ）の範囲内の具体的な中間体は、以下の化合物（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）である。
【化５９】
0005410285.tif 000065
【０５２２】
式（ＸＸＩ）の中間体は当業者に周知の方法またはそれと類似の方法により製造することができる。例えば、中間体ＸＸＩＩは、適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのリチウム−ハロゲン交換を行い、１−メチル−４−ピペリドンでクエンチした後、脱保護を行うことにより製造することができる。中間体ＸＸＩＩは、４−ＢＯＣ−ピペラジンと適宜Ｎ保護された５−ブロモイソインドリンのバックウォルド(Buchwald)パラジウムカップリングの後、脱保護を行うことによって製造することができる。中間体ＸＸＩＶの製造方法の１つは、適宜Ｎ保護されたイソインドリン−５−カルボン酸からワインレブ(Weinreb)アミドを形成し、アルデヒドへと還元した後、還元的アミノ化と脱保護を行うというものである。
【０５２３】
上記合成経路には、式（ＩＸ）のフェノール化合物の生成およびそれに続く式（ＩＸ）の化合物のフェノール基と基Ｒｚの導入に適した試薬との反応が含まれる。しかし、この代わりに、基Ｒｚを式（Ｘ）の安息香酸またはその保護誘導体に導入し、式（ＸＸＶ）
【化６０】
0005410285.tif 000066
（式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義される通り）の化合物またはその保護誘導体を得ることができる。
【０５２４】
基Ｒｚの導入に用いられる反応は、反応条件によってはカルボン酸基が保護を必要とし（例えば、エステルとして）、その後脱保護を必要とする場合があることを除き、式（ＩＸ）の化合物への基Ｒｚの導入に関して上述した反応と同様であってもよい。
【０５２５】
基Ｒｚの導入後、本明細書の他所で記載されたものと同様の条件下で、式（ＸＸＶ）の化合物を式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させることができる。
【０５２６】
形成されたところで置換基が許容すれば、式（Ｉ）のある化合物またはその保護形態を式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
【０５２７】
例えば、Ｒ３が臭素である場合、その臭素原子は、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸ナトリウム）およびヨウ化銅（Ｉ）と反応させることにより、トリフルオロメチルで置換することができる。
【０５２８】
別の手順では、Ｒ８がフッ素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物から求電子フッ素化により製造することができる。求電子フッ素化は、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）または類似のＮ−フルオロ−ジアゾニア化合物などのフッ素化剤を用いて行うことができる。
【０５２９】
以下に記載される、また、本合成に用いられる手順の多くは当業者に周知のものであり、アルキル化、アシル化、官能基の相互変換ならびにこのような変換を実施するための試薬および条件は、例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Organic Syntheses）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０５３０】
具体例および以下に概説する調製方法と同様に、記載されている経路に変更を加えれば、式（Ｉ）で示される化合物のさらに多くの例を合成することができるであろう。例えば、置換パターンが異なるまたは付加された別の安息香酸出発材料を製造することができるであろう。
【０５３１】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（グリーン（T. Green）およびワッツ（P. Wuts）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０５３２】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。例えば、Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物においてヒドロキシ基がフェノール性ヒドロキシ基である場合、好ましい保護基はベンジル基である。
【０５３３】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第一級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０５３４】
精製方法
前記化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、ローゼントレター（Rosentreter U）、フーバー（Huber U.）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適部分採取（Optimal fracion collecting in preparative LC/MS）；ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびリースター（Leister W）、ストラウス（Strauss K）、ビスノスキ（Wisnoski D）、ジャオ（Zhao Z）、リンズリー（Lindsley C.）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー／質量分析計プラットフォームの開発（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）；ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
【０５３５】
あるいは、逆相法の代わりに、順相分取ＬＣに基づく方法を用いてもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳ系では逆相ＬＣと揮発性酸性改質剤を用いるが、これはこの手法が小分子の精製に極めて有効であり、これらの溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。他のクロマトグラフィー溶液、上記の分析法で概説したような、例えば順相ＬＣ、あるいは緩衝移動相、塩基性改質剤などを代わりに用いて化合物を精製することもできる。
【０５３６】
医薬製剤
前記有効化合物を単体で投与することも可能であるが、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤（例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少させるまたは緩和する薬剤）と一緒に、少なくとも１種の本発明の有効化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。このような薬剤の具体例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。
【０５３７】
したがって、本発明はさらに、上記に定義される医薬組成物ならびに、本明細書に記載される１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、上記に定義される少なくとも１つの有効化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０５３８】
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体(例えば、ヒト)の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０５３９】
したがって、さらなる態様において本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０５４０】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適したいずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもでき、あるいは注射、点滴または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間点滴または長時間点滴によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または適切な点滴ポンプの利用を介したものでもよい。
【０５４１】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(エマルジョン製剤を形成および安定化するため)、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含んでもよい水性および非水性の無菌注射液が挙げられる。非経口投与用医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性懸濁液の形態をとってもよい（ストライクリー（R.G. Strickly）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Solubilizing Excipients in oral and injectable formulation）、ファーマシューティカルリサーチ（Pharmaceutical Research）、第２１巻２号、２００４年、２０１−２３０ページ。
【０５４２】
イオン化可能な薬剤分子は、その薬剤のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分に離れている場合には、ｐＨ調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではｐＨ２〜１２であるが、皮下ではｐＨ２．７〜９．０である。溶液のｐＨは塩形態の薬剤、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸／強塩基、緩衝剤溶液（限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩が挙げられる）のいずれかにより制御される。
【０５４３】
注射製剤では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）との組合せが用いられる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；ファーマソルブ（Pharmasolve））、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベート８０が挙げられる。このような製剤は、必ずというわけではないが、通常、注射前に希釈される。
【０５４４】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモホールＥＬ、クレモホールＲＨ６０およびポリソルベート８０は市販の注射製剤に用いられている、完全に水混和性の有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られる有機注射製剤は通常、静脈内ボーラスまたは静注前に少なくとも２倍希釈される。
【０５４５】
あるいは、水に対する溶解度の上昇はシクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。
【０５４６】
リポソームは外側の脂質二重膜および内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤は脂質二重膜の脂質部分に溶解される。典型的なリポソーム製剤はリン脂質を５〜２０ｍｇ／ｍｌで含む水、等張剤、ｐＨ５〜８の緩衝液、および必要に応じてコレステロールを含む。
【０５４７】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０５４８】
前記医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることによる調製することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた製剤を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパー（lyo-stopper）で軽く栓をする。製剤は標準条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥製剤を形成させることができる。この組成物は典型的には残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の５重量％未満、例えば１重量％未満である。
【０５４９】
前記凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、上述の緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。
【０５５０】
凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ／または凍結乾燥塊に嵩および／または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、前記化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より適切な凍結乾燥プロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた溶液を等張とするためにも利用することができる。
【０５５１】
水溶性増量剤は、凍結乾燥に典型的に用いられる薬学上許容される不活性の固体材料のいずれのものであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類、ソルビトールまたはマンニトールなどのポリアルコール、グリシンなどのアミノ酸、ポリビニルピロリジンなどのポリマー、ならびにデキストランなどの多糖類が挙げられる。
【０５５２】
有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は典型的には、約１〜約５の範囲、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲である。
【０５５３】
あるいは、医薬製剤は、濃縮および適当なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形態の滅菌は、製剤過程の適当な段階で、濾過によるか、またはバイアルとその内容物とをオートクレーブ処理することにより行うことができる。供給された製剤は、例えば、適切な無菌注入パック中に希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。
【０５５４】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０５５５】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば注射または点滴による静注投与に適切な形態である。
【０５５６】
別の好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０５５７】
経口投与に適した医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびにバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０５５８】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる。例えば、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、マック（Mack）出版社、イーストン、ペンシルベニア州、米国、参照。
【０５５９】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）；および／または非糖由来希釈剤（炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン（コーンスターチなど）など）とともに含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０５６０】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０５６１】
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。前記コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。あるいはまたはさらに、コーティングは、苦味のある薬剤など不快な味を消すために矯味剤として使用することができる。コーティングは、不快な味を消す手助けをする糖分または他の物質を含んでもよい。
【０５６２】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
【０５６３】
前記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０５６４】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法にしたがって処方することができる。
【０５６５】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供されてもよい。
【０５６６】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。したがって、単位用量の坐剤またはペッサリーは、１種以上の従来の固形担体（例えば、コカバター）と前記有効成分とを混合し、得られる混合物を成形することにより調製することができる。成形ワックス剤のさらなる例としては、高分子量ポリアルキルエングリコール（例えば、高分子量ポリエチレングリコール）などのポリマーが挙げられる。
【０５６７】
あるいは、膣内投与の場合、前記製剤は、有効成分と場合により１種以上の賦形剤または希釈剤とを含浸させたタンポンとして提供されてもよい。直腸および膣内投与に適した他の製剤としては、クリーム、ゲル、発泡体、ペーストおよびスプレーが挙げられる。
【０５６８】
局所組成物のさらなる例としては、有効成分と場合により１種以上の賦形剤または希釈剤とを含浸させた包帯および絆創膏などの包帯材を含んでいる。使用され得る担体としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどの多価アルコールが挙げられる。適切な賦形剤は、当該技術分野において適切であると知られているものである。
【０５６９】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には有効化合物をラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０５７０】
式（Ｉ）の化合物は、一般的には単位投与形態で提供され、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含んでいる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の具体的な部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０５７１】
経口投与用の組成物に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの有効化合物を含んでいてもよい。
【０５７２】
有効化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０５７３】
治療方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質により仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上述されている。
【０５７４】
上記化合物は、一般的にこのような投与を必要とする被験体（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０５７５】
上記化合物は、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で典型的に投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾病の場合には）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ることがあり、この場合には化合物を毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
【０５７６】
前記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは、該化合物は継続的投与または持続性の断続的な投薬スケジュールを可能にするような投与（例えばパルス的投与）されてもよい。
【０５７７】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要な場合はより高用量またはより低用量で投与されてもよい。前記化合物は、例えば、毎日、または２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返し投与することができる。
【０５７８】
一具体的服薬スケジュールでは、患者に１日に１〜４時間、最大１０日間、特に１週間に最大２日間、３週間のうち２週間毎に点滴を施し、この処置は所望の間隔（例えば、３〜６週間、特に３週間毎）で繰り返される。
【０５７９】
より詳しくは、患者に１日に１時間、１週間に２回、３週間のうち２週間の期間点滴を施し、この処置を３週間毎に繰り返す。
【０５８０】
あるいは、患者に、化合物の注入を１日１時間、週に１回、４週間のうち３週間施し、この治療を４週間毎に繰り返してもよい。
【０５８１】
別の具体的服薬スケジュールでは、患者に１日に１時間、最大１０日間、特に１週間に最大５日間点滴を施し、この処置は所望の間隔（例えば、２〜４週間、特に３週間毎）で繰り返される。
【０５８２】
より詳しくは、患者に１日に１時間、５日間の期間点滴を施し、この処置を３週間毎に繰り返す。
【０５８３】
別の具体的服薬スケジュールでは、患者に、３０分〜１時間にわたり点滴を施し、続いて様々な継続時間（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴を施す。
【０５８４】
さらなる具体的服薬スケジュールでは、患者に１２時間〜５日間の持続点滴、特に２４時間から７２時間の持続点滴を施す。
【０５８５】
しかしながら、最終的には投与量および使用する組成物の種類は、治療する疾病または生理状態の性質と見合うものとなり、医師の裁量によることになる。
【０５８６】
本明細書で定義される化合物は、単独の薬剤として投与することもでき、前記化合物は特定の病態（例えば、上記で定義される癌などの新生物疾患）の治療用の１種以上の別の化合物との併用療法において投与することもできる。
【０５８７】
式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【０５８８】
トポイソメラーゼＩ阻害剤
代謝拮抗剤
チューブリン標的化薬剤
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
アルキル化剤
モノクローナル抗体
抗ホルモン
シグナル伝達阻害剤
プロテアソーム阻害剤
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法剤、例えば、ＨＤＡＣまたはＨＡＴモジュレーター、
放射線療法、および、
他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０５８９】
他の療法剤と組合せたＨｓｐ９０阻害剤の場合、前記２種以上の治療剤は、個別に違う用量スケジュールで、および異なる経路を通じて投与されてもよい。
【０５９０】
前記化合物は、１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２種、より好ましくは１種）との併用療法で投与される場合は、前記化合物は同時にまたは連続的に投与できる。順次に投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって)、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【０５９１】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０５９２】
別の化学療法剤との併用療法における使用に関して、前記化合物および１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。あるいは、個々の治療剤は個別に製剤化され、キットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
【０５９３】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび組合せ療法が分かるであろう。
【０５９４】
診断方法
化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、Ｈｓｐ９０に対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０５９５】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がＨｓｐ９０クライアントタンパク質の変異または過剰な活性化をもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを判定することができる。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質の活性化をもたらすそのような異常の例としては、Ｂｃｒ−ＡＢＬ転座、Ｆｌｔ−３内部重複、およびＢｒａｆの変異、またはＥｒｂＢ２の過剰発現が挙げられる。
【０５９６】
よって、患者をアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出するための診断試験に供してもよい。診断なる語はスクリーニングも含む。本発明者らはマーカーなる語に、例えば、Ｂｒａｆ、ＢＣＲ−ａｂｌおよびＦｌｔ３またはの突然変異または影響を受けた他のクライアントタンパク質の変異を同定するためのＤＮＡ組成の指標をはじめとする遺伝マーカーも含む。マーカーなる語はまた、ＥｒｂＢ２などのタンパク質を含み、前記タンパク質またはいくらかのフラグメントまたは分解産物のレベルまたは濃度を含み、酵素に関しては酵素活性を含む。前記タンパク質のタンパク質（例えば、リン酸化されていても、されていなくても）レベルおよびｍＲＮＡレベルもまた活性の変化を特徴づけるために評価され得る。例えば、リン酸化ＡＫＴレベルはＨＳＰ９０阻害剤に対する感受性の指標となり得る。
【０５９７】
診断試験は典型的には、例えば、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮)、糞便生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹水、頬内からの塗抹標本、生検または尿から選ばれる生体サンプルに対して行なわれる。
【０５９８】
このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドまたはタンパク質マイクロアレイ分析、質量分析によるプロテオーム解析、免疫組織化学法、または特異抗体を用いた検出を含む。
【０５９９】
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は、は当業者に周知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションハイブリダイゼーション、または免疫ブロット法などの標準的な方法が挙げられる。
【０６００】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、該ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、該ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Innis, M. A.）ら（編者）、ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（PCR Protocols:a guide to methods and applications）、１９９０年、アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Sambrook）ら、２００１年、第３版、モレキュラークローニング：レボラトリーマニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbor Laboratory Press）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals）社）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０６０１】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Angerer）、１９８７年、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol）、１５２：６４９参照）。
【０６０２】
一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。また、白血病細胞集団でＦｌｔ３およびＢｃｒ−Ａｂｌ転座を検出するために使用できる染色体再配列の細胞遺伝学的検出用の市販のＦＩＳＨプローブも存在する。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（John M. S. Bartlett）による、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：癌の分子診断、方法およびプロトコルにおける技術的概観（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７−０８８ページ；シリーズ：分子医学における方法（Series: Methods in Molecular Medicine）に記載されている。
【０６０３】
遺伝子発現プロファイリング法は、デプリモ（DePrimo）ら、ＢＭＣキャンサー、２００３年、３：３に記載されている。要するに、このプロトコルは次の通りである：第一鎖ｃＤＮＡ合成を誘導するための（ｄＴ）２４オリゴマーを用い、全ＲＮＡから二本鎖ｃＤＮＡを合成した後、ランダムヘキサマープライマーを用い、第二鎖ｃＤＮＡを合成する。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのin vitro転写の鋳型として用いる。アフィメトリクス（Affymetrix）(サンタクララ、カリフォルニア州、米国）が記載しているプロトコルに従い、ｃＲＮＡを化学的にフラグメント化した後、ヒトゲノムアレイ上で一晩ハイブリダイズさせる。
【０６０４】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者であれば、ＢＣＲ−ＡＢＬ転座の指標となる「フィラデルフィア染色体」を検出するためのこのような周知の技術を認識しているであろう。
【０６０５】
したがって、これらの技術はいずれも、本発明の化合物による治療に適した腫瘍を同定するために使用することができる。
【実施例】
【０６０６】
以下、本発明を、限定されるものではないが、下記の具体的な実施例に記載される特定の実施態様により説明する。
【０６０７】
これらの実施例では、次の省略形を用いる場合がある。
ＡｃＯＨ      酢酸
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ      ベンジル
ＣＤＩ      １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ１２０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（１２０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０      溶媒混合物：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ｈ      時間
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ．      分
Ｐ．Ｅ．      石油エーテル
ｒ．ｔ．      室温
ＳｉＯ２      シリカ
ＴＢＴＵ      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、特に断りのない限り、ＢｒｕｋｅｒＡＶ４００機にて、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（示されている通り）中、２７℃、４００．１３ＭＨｚで操作して記録し、次のように表す：化学シフトδ／ｐｐｍ（プロトン数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒は内部標準として用いた。
【０６０８】
本実施例では、製造された化合物を、以下に示す系および作動条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析により同定した。種々の同位体を有する原子が存在し、１つの質量で示される場合には、その化合物に関して表示されている質量はモノアイソトピック質量である（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）。以下に記載するように種々の系を用い、これらの系は極めて類似した操作条件下で実施されるように装備および設定を行った。使用した操作条件は、以下にも記載する。
【０６０９】
システムの説明：
システム１（分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０６１０】
システム２（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム
質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０６１１】
システム３（分取および分析システム）：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システム
質量検出器：ＬＣ／ＭＳＤ
ＵＶ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＷＤ
【０６１２】
操作条件：
酸性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ（１５分ｗ／カラム２）
流速：０．８ｍｌ／分
カラム１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×５０ｍｍ
カラム２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０×１５０ｍｍ
【０６１３】
塩基性分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー、ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整）
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分間で５〜９５％溶出剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  ２．０×５０ｍｍ
【０６１４】
ＭＳ条件（Ｗａｔｅｒｓシステム）：
キャピラリー電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブでは３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
イオン源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
【０６１５】
ＭＳ条件（Ａｇｉｌｅｎｔシステム）：
キャピラリー電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブでは３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス温度／流速：３５０℃／１３．０Ｌ／分−１
噴霧圧：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
【０６１６】
フェノール出発材料の製造
Ａ．一般合成法
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
【０６１７】
方法Ａ１
アミドカップリング（酸塩化物法）
ベンゼン（またはトルエン）中の、カルボン酸（１当量）および塩化チオニル（１．５当量）の混合物を攪拌し、還流下で２時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で１５分間攪拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン：トリエチルアミンの９：１混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で１〜１８時間攪拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および２Ｍ塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）もしくはいくつかの場合では分取ＨＰＬＣ／ＭＳのいずれかにより純粋な生成物を得た。
【０６１８】
方法Ａ２
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ法）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、この酸（１当量）の攪拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を２Ｍ塩酸および２Ｍ水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【０６１９】
方法Ａ３
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化（ＢＢｒ３法）
０℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル（１当量）の攪拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１つの脱保護基につき１．５当量）で滴下処理し、この混合物を２時間攪拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応物をクエンチし、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離）のいずれかにより純粋な生成物を得た。
【０６２０】
方法Ａ４
アミドカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ法）
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、この酸（１当量）の攪拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２当量）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（１．２当量）およびアミン（１．５当量）で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗物質をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー（適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離）により精製した。
【０６２１】
方法Ａ５
水素化
エタノール（５〜１０ｍｌ）、メタノール（５〜１０ｍｌ）またはメタノール／ＤＣＭ（３ｍｌ／３ｍｌ）中、保護誘導体（１当量）と触媒量の１０％パラジウム／炭素（一般に３０〜５０ｍｇ）の攪拌溶液を水素雰囲気下、室温で２〜１６時間攪拌した。触媒を濾去し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
【０６２２】
方法Ａ６
スズキカップリング
窒素下、臭化アリール（１当量、一般に０．５ｍｍｏｌ）、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体（１．２当量）および炭酸セシウム（３当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）、その後、水（１ｍｌ）を加えた。この混合物は暗く変色し始め、黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで（８〜４５時間）窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル／エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率（約６０〜８０％）で生成物を得た。
【０６２３】
方法Ａ７
レゾルシノールモノ−Ｏ−メチル化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１０ｍｌ）中、レゾルシノール（１当量）および炭酸カリウム（２．２当量）の攪拌溶液に、硫酸ジメチル（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物を得た。
【０６２４】
方法Ａ８
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル（基質１ｍｍｏｌ当たり１５ｍｌ）中、基質（１当量）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１当量）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離）の後、または分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、純粋な生成物を得た。
【０６２５】
Ｂ．カルボン酸中間体の合成
製法Ｂ１
４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸
【化６１】
0005410285.tif 000067
【０６２６】
５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）中、２−イソプロピルフェノール（２７．２ｇ、０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、四塩化炭素（２８ｍｌ、０．２６ｍｏｌ）および銅粉末（１．０ｇ）を加え、この混合物を１６時間、還流下で維持した。この混合物を冷却した後、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、水層を、濃塩酸を極めて慎重に加えることでｐＨ２以下に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、分離し、溶媒を真空下で除去し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸（１２．５ｇ、３５％）を鮮紅色固体として得、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），３．２２（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋１７９．
あるいは、必要であれば、この粗生成物を、ジベンジル化［５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチルの合成（ＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、還流）に関して下記の製法Ｂ５で概説される条件に従う］、色の濃い不純物の除去を目的としたシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチルで溶離）および接触水素化［上記で概説される方法Ａ５（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２）に従う］を含む三段階法を用いて精製し、４−ヒドロキシ−３−イソプロピル安息香酸を無色の固体として得ることができる。
【０６２７】
製法Ｂ２
５−エチル−２−メトキシ安息香酸
【化６２】
0005410285.tif 000068
【０６２８】
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中、４−エチルアニソール（１１．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０ｍｌ、８８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．５ｍｌ、１００．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、３０℃で１６時間維持した。この混合物を冷却し、無水ジエチルエーテル中、過剰量の固体二酸化炭素の混合物にゆっくり注いだ。この混合物を室温まで温めたところで、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えてこの混合物を塩基性とし、水層を分離し、濃塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−エチル−２−メトキシ安息香酸（５．７ｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），２．５６（２Ｈ，ｑ），１．１７（３Ｈ，ｑ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８１．
【０６２９】
製法Ｂ３
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸
【化６３】
0005410285.tif 000069
【０６３０】
水（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０５０００８７に従って製造］（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。臭素（１．４４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で３時間攪拌した。ジオキサンを真空蒸発により除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−クロロ−安息香酸（９００ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．
【０６３１】
製法Ｂ４
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸
【化６４】
0005410285.tif 000070
【０６３２】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−ブテニルクロリド（１．３５ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機相を分離し、溶媒を真空下で除去し、４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９５％）を淡黄色の液体として得、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８９（２Ｈ，ｄ），７．０４（２Ｈ，ｄ），５．４４（１Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．２８（２Ｈ，ｑ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
４−（３−メチル−ｂｕｔ−２−ｅｎイルオキシ）−安息香酸エチル（２．２３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）をアニソール（８ｍｌ）に溶解させ、この混合物を攪拌し、還流下で４日間維持した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中、２０％酢酸エチルで溶出し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．２６（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．
３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）中、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この溶液を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、３−（１，２−ジメチル−アリル）−４−ヒドロキシ−安息香酸（２７０ｍｇ、５１％）を無色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｑ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２０５．
【０６３３】
製法Ｂ５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
【化６５】
0005410285.tif 000071
【０６３４】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．６ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３．０６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した後、室温まで冷却した。水（８０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた黄色固体を濾別し、真空下で吸引してできる限り乾燥させた。この固体をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルを鮮黄色固体として得（２．６２ｇ、４２％）、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．６２ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（４．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、この攪拌混合物を臭化ベンジル（５．０９ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（３．４８ｇ、７１％）を無色の固体として得、これを真空炉にて５０℃で乾燥させ、さらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．３８（４Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
０℃、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、得られた鮮黄色溶液を０℃で３０分間攪拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して褐色のガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテル中、７％酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを無色の固体として得た（７００ｍｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６４−７．３２（８Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（４ｍｌ）中、水酸化カリウム（２８６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（６００ｍｇ、８９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．２９（９Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【０６３５】
製法Ｂ６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸
【化６６】
0005410285.tif 000072
【０６３６】
２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモ安息香酸（５．１６ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．２ｇ）および臭化ベンジル（８ｍｌ）を順次加えた。この混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。次に、水（２５ｍｌ）中、水酸化カリウム（２ｇ）の水溶液、その後、メタノール（５０ｍｌ）を加え、この混合物を激しく攪拌しながら２４時間加熱還流した。次に、この混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）に注いだ後、エーテル、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。得られた固体物質をＰ．Ｅ．その後、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、純粋な生成物を得た（５．２ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．３０（１０Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【０６３７】
製法Ｂ７
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸の合成
【化６７】
0005410285.tif 000073
【０６３８】
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，９１７３に従って製造］（３．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、この攪拌混合物を臭化ベンジル（３．０８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で５時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を水とジクロロメタンとで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶離し、４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（３．６ｇ、７５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ安息香酸メチル（１．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−ブテン−２−イルボロン酸（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、水（１０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、窒素雰囲気下、還流下で１６時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物をジクロロメタンと水とで分液した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶離し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（６００ｍｇ、４１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｄ）．
（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸メチル（５９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水（７ｍｌ）中、水酸化カリウム（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、（Ｚ）−４−ベンジルオキシ−３−（１−メチル−プロペニル）−安息香酸（４６０ｍｇ、８２％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｑ），５．２１（２Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．
【０６３９】
製法Ｂ８
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸の合成
【化６８】
0005410285.tif 000074
【０６４０】
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エタノン［ＷＯ２００４／０７２０５１に従って製造］（２．０２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（２．０８ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を攪拌し、臭素（０．８ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。１，４−ジオキサンを真空下で除去し、この混合物を、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーに付した。石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶離し、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸（１．６ｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５２（４Ｈ，ｔ），７．４５−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
【０６４１】
製法Ｂ９
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成（別法）
【化６９】
0005410285.tif 000075
【０６４２】
工程１：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化７０】
0005410285.tif 000076
【０６４３】
フランジリッドを取り付け、攪拌子、温度計、および滴下漏斗が入った１０Ｌ容のジャケット付き容器に、アセトン（２．５Ｌ）、次いで、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５６ｇ、２．５８ｍｏｌ）を投入した。周囲温度でこの攪拌混合物に、約２０ｍｌ／分の速度で臭化ベンジル（１８５ｍｌ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間６０℃で加熱した後、４５℃にした。水（１．５Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機部分を真空下で減量した。この残渣にＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）および石油エーテル（１Ｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌し、生じた固体を濾取し、真空乾燥させ、標題化合物（１９７．２ｇ）を白色固体として得た。
【０６４４】
工程２：カリウムイソプロペニルトリフルオロボレートの合成
【化７１】
0005410285.tif 000077
【０６４５】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で攪拌している無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、２−ブロモプロペン（２０ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物に−７８℃でホウ酸トリエチル（５８ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が−６５℃を超えないような速度でゆっくり加えた。次に、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、周囲温度までゆっくり温め、さらに９０分間攪拌した。この混合物にフッ化水素カリウム（１０５ｇ、１．３５ｍｏｌ）、次いで水（２５０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌した後、乾固するまで減量した。
【０６４６】
この手順を上記の通りに繰り返し、乾固するまで減量した後、さらなる後処理のため、この２回の残渣を合わせた。
【０６４７】
合わせた残渣にアセトン（８００ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した後、濾過した。集めた固体をアセトン（２００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で減量して固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）で析出させた後、真空乾燥させ、標題化合物（２８．２ｇ）を白色固体として得た。
【０６４８】
工程３：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの合成
【化７２】
0005410285.tif 000078
【０６４９】
ＴＨＦ（８００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（４２．９ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（１４．０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３．８ｇ、２５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｇ）、次いで水（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を還流下で７２時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。この混合物を真空下で減量してＴＨＦを除去した後、水（５００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）とで分液した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量し、標題化合物（４０．９ｇ）を褐色油状物として得た。
【０６５０】
工程３Ａ
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステルの別法合成
【化７３】
0005410285.tif 000079
【０６５１】
２−プロパノール／水（２：１、２００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸ベンジルエステル（１０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、カリウムイソプロペニルトリフルオロボレート（４．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（６．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。この混合物に［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却した後、水（４００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトプラグで濾過し、濾液を真空下で減量し、標題化合物（１１．１ｇ）を褐色のガムとして得た。
【０６５２】
工程４：２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸の合成
【化７４】
0005410285.tif 000080
【０６５３】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（３：１：１、計３００ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸ベンジルエステル（４０．８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８．４２ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間５０℃で加熱し、周囲温度まで冷却した後、水（３００ｍｌ）で希釈した。この混合物を、濃ＨＣｌ（約３０ｍｌ）を用いてｐＨ約１とした後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で減量した。固体残渣をＰ．Ｅ−ＭｅＯＨ（９：１、計３００ｍｌ）に取り、このスラリーを周囲温度で１時間攪拌し、固体を濾取した。この固体を真空乾燥させ、標題化合物（２６．８ｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０６５４】
製法Ｂ１０
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
【０６５５】
工程１
１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンの製法
【化７５】
0005410285.tif 000081
【０６５６】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                                量            当量
１．          １，３ジヒドロキシアセトフェノン    ５０ｇ        １
２．          臭化ベンジル                        ９７ｍｌ      ３
３．          アセトニトリル                      ７５０ｍｌ    １５倍
４．          炭酸カリウム                        １１５ｇ      ３
１，３ジヒドロキシアセトフェノン（５０ｇ）を、還流冷却器およびガードチューブを備えた２Ｌ容の一つ口丸底フラスコに入れた。アセトニトリル（７５０ｍｌ）、炭酸カリウム（１１５ｇ）および臭化ベンジル（９７ｍｌ）を加え、この混合物を還流下で１６時間加熱した（９０℃）。完了したところでアセトニトリルを減圧下で除去した。この反応混合物に水（２００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをｎ−ヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄し、生成物を得た。
【０６５７】
得られた生成物の量：１０５．１ｇ
収率：９６．２４％
性質：固体
色：褐色
【０６５８】
工程２
２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼンの製法
【化７６】
0005410285.tif 000082
【０６５９】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                                          量          当量
１．          工程１の化合物                              ２０ｇ        １
２．          ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）    ９２．６ｍｌ    ２．３
３．          メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド    ５３．４ｇ    ２．２
４．          ＴＨＦ                                      ２００ｍｌ    １０倍
メチル−トリフェニルホスホニウムヨージド（５３．４ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を、添加漏斗および窒素流入口を備えた１Ｌ容の三つ口丸底フラスコに導入し、この混合物を０℃まで冷却した。この反応混合物に０℃で１５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（９２．６ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、さらに室温で３０分間攪拌した。この反応混合物に０℃で１０分かけてＴＨＦ（１００ｍｌ）中、１−（２−４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノン（２０ｇ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．９）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物にメタノール（約１００ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。この残渣にｎ−ヘキサン（１Ｌ）を加え、３０分間還流させた（７５℃）後、この混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０６６０】
得られた生成物の量：１２．５ｇ
収率：６３．１３％
性質：液体
色：無色
【０６６１】
工程３
４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
【化７７】
0005410285.tif 000083
【０６６２】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．材料                                    量          当量
１．      ２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−    １２．５ｇ      １
イソプロペニルベンゼン
２．      エタノール                            １２５ｍｌ    １０倍
３．      ２０％水酸化パラジウム                ２ｇ
５００ｍｌ容の水素化フラスコ内の、エタノール（１２５ｍｌ）中、２−４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロペニルベンゼン（１２．５ｇ）の混合物に、２０％水酸化パラジウム（２ｇ）を加えた。この反応混合物を８０ｐｓｉで３６時間水素化した。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．１）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、このベッドをエタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【０６６３】
得られた生成物の量：５．８ｇ（粗物質）
性質：固体
色：無色
【０６６４】
工程４
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化７８】
0005410285.tif 000084
【０６６５】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．  材料                                      量              当量
１．        ４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−      ５．８ｇ        １
ジオール
２．        三フッ化ホウ素エーテラート                ２８．７ｍｌ    ６
３．        酢酸                                      ４．５５ｍｌ    ２
還流冷却器および窒素流入口を備えた２５０ｍｌ容の一つ口丸底フラスコに、４−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール（５．８ｇ）および三フッ化ホウ素エーテラート（２８．７ｍｌ）を導入し、室温で１０分間攪拌した。この反応混合物に酢酸（４．５５ｍｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。完了したところで、この反応混合物に１０％酢酸ナトリウム（３００ｍｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ〜０．５）によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０６６６】
得られた生成物の量：３．２ｇ
収率：４３．２４％
性質：固体
色：無色
【０６６７】
工程５
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化７９】
0005410285.tif 000085
【０６６８】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．    材料                                      量            当量
１．    １−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル    ３．２ｇ      １
−フェニル）−エタノン
２．    臭化ベンジル                                    ５．８９ｍｌ  ３
３．    炭酸カリウム                                    ６．８２ｇ    ３
４．    アセトニトリル                                  ６０ｍｌ      ２０倍
還流冷却器およびガードチューブを備えた２５０ｍｌ容の一つ口丸底フラスコ内の、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（３．２ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ）の混合物に、臭化ベンジル（９．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間還流した（９０℃）。反応の進行をＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．５）によりモニタリングした。完了したところで、アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残渣に水（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これにｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）を加えて生成物を得た。
【０６６９】
得られた生成物の量：５．１ｇ
収率：８３．６％
性質：固体
色：無色
【０６７０】
工程６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸
【化８０】
0005410285.tif 000086
【０６７１】
投入材料：
Ｓ．Ｎｏ．  材料                                        量
１．        １−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−        ７ｇ  
５−イソプロピル−フェニル）−エタノン
２．        ヒポ臭化ナトリウム                          水１００ｍｌ中１３ｇ
３．        ジオキサン                                  １００ｍｌ
手順：
ガードチューブを備えた５００ｍｌ容の一つ口丸底フラスコ内の、ジオキサン（１００ｍｌ）中、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−エタノン（７ｇ）の混合物を１０℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム［水（１００ｍｌ）中１３ｇ］を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、生成物Ｒｆ約０．５）によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム（７ｇ）を加え、０℃まで冷却した。この反応混合物をＨＣｌ（約１０ｍｌ）でｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によりさらに精製した。
【０６７２】
得られた生成物の量：３．４ｇ
収率：４８．３％
性質：固体
色：無色
【０６７３】
Ｃ．イソインドリン中間体の合成
製法Ｃ１
４，７−ジフルオロイソインドリンの合成
【化８１】
0005410285.tif 000087
【０６７４】
四塩化炭素（５０ｍｌ）中、１，４−ジフルオロ−２，３−ジメチルベンゼン（４．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．６８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（水中７５重量％、１２０ｍｇ）の混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、この混合物を濾過し、固体を四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合わせ、溶媒を真空下で除去し、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（９．０ｇ、１００％）を淡黄色の液体として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６（２Ｈ，ｄｄ），４．７８（４Ｈ，ｓ）．
激しく攪拌した、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１．２ｇ、鉱油中６０重量％、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、４−トルエンスルホンアミド（２．４４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で１時間、１１０℃で１時間攪拌した後、６０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、２，３−ビス−ブロモメチル−１，４−ジフルオロベンゼン（４．２８ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を６０℃で１時間、その後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと１Ｍ塩酸とで分液した。有機層を分離し、５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテルですすぎ、濾過し、固体を減圧下で吸引乾燥させ、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．４６ｇ、５６％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８２（２Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ），４．６６（４Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．
水（２０ｍｌ）およびプロピオン酸（４ｍｌ）中、４，７−ジフルオロ−２−（トルエン−４−スルホニル）イソインドリン（２．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、フェノール（２．３６ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、４８％臭化水素の混合物を攪拌し、還流下で６時間維持した。室温まで冷却したところで、水（５０ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を、２Ｍ水酸化ナトリウムを加えることで塩基性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、４，７−ジフルオロイソインドリン（５８６ｍｇ、５０％）を褐色油状物として得、これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．０６（２Ｈ，ｄｄ），４．１２（４Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５６．
【０６７５】
製法Ｃ２
５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミドの合成
【化８２】
0005410285.tif 000088
【０６７６】
メタノール（１００ｍｌ）中、ジメチル４−メトキシフタレート（３６．７５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、水（５０ｍｌ）中水酸化カリウム（２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、メタノールを真空下で除去し、この混合物を、５Ｍ塩酸を加えることでｐＨ２以下に酸性化した。固体物質を濾別し、水で洗浄し、減圧下で一晩吸引乾燥させ、４−メトキシフタル酸（３１．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．０５（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中、４−メトキシフタル酸（３０．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（４０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、９９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），３．９７（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．
無水４−メトキシフタル酸（２７．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびホルムアミド（１７５ｍｌ）の混合物を攪拌し、２１０℃で５時間維持し、その後、一晩室温まで冷却した。この固体物質を濾別し、水（１００ｍｌ）、５０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ）．
０℃の無水テトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中、４−メトキシフタルイミド（２１．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）の攪拌溶液を、テトラヒドロフラン（１Ｍ、３４０ｍｌ、０．３４ｍｏｌ）中ボランの溶液で滴下処理し、得られた混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。この混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）、その後、５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、還流下で３時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水（７５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨ１２以上に塩基性化し、ジクロロメタン（３×７５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固させ、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、４７％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１３（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ）中、５−メトキシイソインドリン（８．３４ｇ、５５．９７ｍｍｏｌ）を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、５−ヒドロキシイソインドリンヒドロブロミド（１１．３２ｇ、９３％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．４２（２Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．
【０６７７】
製法Ｃ３
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化８３】
0005410285.tif 000089
【０６７８】
３，４−ジメチルクロロベンゼン（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５ｇ，１４２．２ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１４７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０ｍｌの四塩化炭素中で１８時間還流した。冷却した後、不溶性物質を濾別し、少量の四塩化炭素で洗浄した。濾液と洗液とを合わせ、減圧下で濃縮し、主成分として２０ｇの１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを淡黄色油状物生成物として得た。
【０６７９】
８０ｍｌの無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３．０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で激しく攪拌しながら１時間かけてＤＭＦ３０ｍｌ中、パラ−トルエンスルホンアミド（５．６ｇ、３２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、この混合物を室温で１時間攪拌し、さらに１時間９０℃で加熱した。この混合物に６０℃の無水ＤＭＦ２０ｍｌ中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（４ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾取した。この沈殿を１Ｎ塩酸、５％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２．８ｇの５−クロロ−２−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０８
４８％臭化水素酸８ｍｌとプロピオン酸１．４ｍｌの混合物に、２−（ｐ−トルエンスルホニル）−５−クロロイソインドリン１．０ｇおよびフェノール１．０ｇを加えた後、この混合物を還流下で６時間加熱した。得られた反応混合物を水１０ｍｌで希釈し、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。この抽出物を濃縮し、粗生成物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで希釈し、１５分間攪拌した後、ＨＣｌを蒸発させ、その後、トルエンとともに３回再蒸発させ、０．３ｇの５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩を黒色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５３−１５
【０６８０】
製法Ｃ４
５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化８４】
0005410285.tif 000090
【０６８１】
四塩化炭素（４０ｍｌ）中、１−クロロ−２−メトキシ−４，５−ジメチル−ベンゼン（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾去し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液を蒸発させ、主成分として１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンを油状生成物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９
アセトン／水（１０ｍｌ：１２．５ｍｌ）中、１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン（理論的に仮定、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１１０ｍｌ）中、４−メトキシベンジルアミン（２．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、室温で２時間攪拌し、真空濃縮した。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を褐色のガムとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中、５−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（６００ｍｇ）およびアニソール（０．３ｍｌ）の溶液をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１８０℃（５０Ｗ）で４０分間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。この粗物質をＤＣＭと水とで分液し、水層をＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２５６ｍｇ）を緑色結晶として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８４
【０６８２】
製法Ｃ５
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミントリフルオロアセテートの合成
【化８５】
0005410285.tif 000091
【０６８３】
四塩化炭素（１５０ｍｌ）中、４−ニトロ−ｏ−キシレン（１５．１ｇ；０．１ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６ｇ；０．２ｍｏｌ）、次いで、過酸化ベンゾイル（１ｇ）で処理し、その後、還流下で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、３２ｇの粗１，２−ビス−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼンを可動性の油状物として得た。この粗生成物をベンゼン（２００ｍｌ）に溶解させた後、ベンゼン（１００ｍｌ）中、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２７．８５ｍｌ）の溶液で３０分かけて滴下処理し、その後、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた水相を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．（１：３〜１．２〜１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、１０．１５ｇの２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．９３（４Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．
ＴＦＡ（１８ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１３ｇ）をアニソール（６ｍｌ）で処理した後、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１２０℃（３０ワット）で２０分間加熱した（回分方式で６回行った）。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、９．８ｇの５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ）．
メタノール（７５ｍｌ）中、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ酢酸塩（９．８ｇ）および１０％パラジウム／炭素（１ｇ）の混合物を室温、常圧下で１６時間水素化した。この反応物をセライト（商標）で濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、８．７６ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン一トリフルオロ酢酸塩を暗褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．６０（２Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．
【０６８４】
製法Ｃ６
５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートの合成
【化８６】
0005410285.tif 000092
【０６８５】
出発材料として３，４−ジメチル安息香酸メチルを用い、製法Ｃ５に記載のものと同様にして工程１および２を行った。
【０６８６】
４：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（４．６５ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６６０ｍｇ；１．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。さらに１７０ｍｇの塩基を加え、攪拌を７時間続けた。この反応物を蒸発させた後、ＭｅＯＨ／トルエンとともに再蒸発させた（２回）。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、粗２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸リチウム塩（１．５ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８２０μｌ；２当量）、ＥＤＡＣ（１．１ｇ；１．２当量）およびＨＯＢｔ（７６０ｍｇ；１．２当量）の混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、１．１ｇの［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンを赤色／褐色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３０−７．１８（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（４Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１．０５ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、その後、室温で一晩攪拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として２％、その後、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、３４０ｍｇの２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを淡褐色のガムとして得た。
【０６８７】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（３４０ｍｇ）およびアニソール（３５０μｌ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１３０℃で１時間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた。残渣をＤＣＭと水とで分液した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄し（３回）、その後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（３回）、４２２ｍｇの５−モルホリン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールジトリフルオロアセテートを褐色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．４５（４Ｈ，ｓ），４．４５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．００（４Ｈ，ｍ）．
【０６８８】
製法Ｃ７
エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラートトリフルオロアセテートの合成
【化８７】
0005410285.tif 000093
【０６８９】
ＴＦＡ１ｍｌ中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（２１５ｍｇ）およびアニソール（２００μｌ）の溶液を、ＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１４０℃で３０分間加熱した。この反応物を水とＤＣＭとで分液し、水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した後、蒸発させ、トルエン／ＭｅＯＨとともに再蒸発させ（２回）、１０５ｍｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
【０６９０】
製法Ｃ８
４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化８８】
0005410285.tif 000094
【０６９１】
無水３−ヒドロキシフタル酸（５４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（０．４３ｍｌ、３．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（７６０ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．１９（３Ｈ，ｍ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２８２．
【０６９２】
製法Ｃ９
４−ヒドロキシ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化８９】
0005410285.tif 000095
【０６９３】
無水３−ヒドロキシフタル酸（１．２４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．１４ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈した。白色固体を濾取し、水でよく洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た（１．７３ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．００（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．５９（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋３１４．
【０６９４】
製法Ｃ１０
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン
【化９０】
0005410285.tif 000096
【０６９５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（１０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、触媒量のヨウ化カリウムを加えた。さらに１７時間後、この混合物を６０℃まで温めた。３時間後、さらなる分量の１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を６０℃でさらに２０時間維持した。この混合物を真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルに取り、炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た（１４９ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７１（１Ｈ，ｔ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．３４（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．７４（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．
【０６９６】
製法Ｃ１１
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化９１】
0005410285.tif 000097
【０６９７】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題化合物（２３６ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７３（１Ｈ，ｔ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ），２．４０（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【０６９８】
製法Ｃ１２
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
【化９２】
0005410285.tif 000098
【０６９９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオン（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で２回抽出した。これらの水性抽出物を固体炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、黄色固体を得、これをメタノール／石油、次いで、酢酸エチル／クロロホルム／石油から再結晶させ、標題化合物（２９８ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．７２（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６８（４Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｑｎ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０７００】
製法Ｃ１３
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化９３】
0005410285.tif 000099
【０７０１】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。この混合物を室温で４時間、６０℃で１時間、その後、室温でさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加え、その後、この混合物を室温で１５分間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＳＣＸカートリッジに吸着させ、５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した後、メタノール／ジクロロメタン中１０％の１Ｍアンモニアで溶離し、標題化合物を得た（１３４ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ），６．９９−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７９（５Ｈ，ｍ），３．６７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．
【０７０２】
製法Ｃ１４
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化９４】
0005410285.tif 000100
【０７０３】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理した。室温で７．５時間後、さらなる水素化リチウムアルミニウム溶液（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに１８時間維持した。その後、この混合物を氷中で冷却し、水（０．４ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物（１９２ｍｇ、１０３％）を褐色油状物として得、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），６．８２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（２Ｈ，ｔ），３．９２（４Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．
【０７０４】
製法Ｃ１５
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化９５】
0005410285.tif 000101
【０７０５】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２９８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液で処理し、室温で２１時間維持した。この混合物を７５℃まで１時間加熱した後、氷中で冷却し、水（０．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）を滴下することでクエンチした。硫酸マグネシウム、次いで酢酸エチルを加えた後、この混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中５％のメタノールで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物（２３３ｍｇ、８３％）を赤色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．
【０７０６】
製法Ｃ１６
４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化９６】
0005410285.tif 000102
【０７０７】
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をα−クロロエチルクロロホルメート（０．１ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間後、メタノール（５ｍｌ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、標題化合物を緑がかった黒色の固体として得、これをさらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．３６（１Ｈ，ｔ），６．９８（２Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．
【０７０８】
製法Ｃ１７
［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【化９７】
0005410285.tif 000103
【０７０９】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮し、標題化合物を紫色の油状物として得た（２４０ｍｇ、残留ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４２（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４７−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．
【０７１０】
製法Ｃ１８
４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化９８】
0005410285.tif 000104
【０７１１】
トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）およびアニソール（０．５ｍｌ）中、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮して油状物を得、これをメタノールに溶解させ、真空濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た（３４８ｍｇ、残留ＴＦＡおよび／または水を含む）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．４０（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ），４．１４−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２５（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３。
【０７１２】
製法Ｃ１９
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセテートの合成
【化９９】
0005410285.tif 000105
【０７１３】
５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に製造（製法Ｃ５に記載）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ）．
【０７１４】
製法Ｃ２０
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化１００】
0005410285.tif 000106
【０７１５】
ホルムアミド（７５ｍｌ）中、無水４−ブロモフタル酸（２５ｇ）の混合物を２００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させ、２０．８５ｇの薄芥子色の固体を得た。
【０７１６】
０℃の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、４−ブロモフタルイミド（２０．８５ｇ；９２．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２８０ｍｌの１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体を滴下した後、還流下で一晩加熱した。この反応物を０℃まで冷却した後、メタノール（１００ｍｌ）、次いで２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で注意深く処理し、その後、還流下で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、有機相を蒸発させた。水性相を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。水相を２Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化した後、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、６．９９ｇの５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを暗褐色のガム質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），４．０５（４Ｈ，ｓ）．
【０７１７】
製法Ｃ２１
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステルトリフルオロアセテートの合成
【化１０１】
0005410285.tif 000107
【０７１８】
２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（製法Ｃ６工程２の生成物）を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと同様に脱保護し（製法Ｃ５に記載）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），４．６０（４Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．
【０７１９】
Ｄ．ベンジル化レゾルシノール中間体の合成
製法Ｄ１
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−メタノンの合成
【化１０２】
0005410285.tif 000108
【０７２０】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）および５−ヒドロキシイソインドリンからのＡ２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（２３．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で２時間攪拌した。さらに０．２５ｍｍｏｌの１−クロロ−２−メトキシ−エタンおよびＫ２ＣＯ３を加えた後、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、濾過した。濾液を真空下で減量した後、１００％石油エーテル〜１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１１５ｍｇの標題化合物を無色のゲルとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５２
【０７２１】
製法Ｄ２
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１０３】
0005410285.tif 000109
【０７２２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、０〜１００％Ｐ．Ｅ．／ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を無色のゲル（９０．１ｍｇ）として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２１
【０７２３】
製法Ｄ３
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１０４】
0005410285.tif 000110
【０７２４】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリドＨＣｌ（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を真空下で減量し、１００％ＤＣＭ、次いで９０％ＤＭＡＷ９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を灰白色ゲルとして得た（７９ｍｇ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５
【０７２５】
製法Ｄ４
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドの合成
【化１０５】
0005410285.tif 000111
【０７２６】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦで処理した。この反応混合物を室温で１４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この粗物質をトルエンに溶解させ、蒸発させた。粗２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイルクロリドを油状物として得た（２００ｍｇ）。
【０７２７】
製法Ｄ５
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１０６】
0005410285.tif 000112
【０７２８】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（５０５ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）（製法Ｂ５）、５−ニトロイソインドリン、トリフルオロアセテート（３６０ｍｇ；１当量）、ＥＤＡＣ（３００ｍｇ；１．２当量）、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ；１．２当量）およびＮＥｔ３（２７０μｌ；１．５当量）の溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  ＨＣｌとで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：４、次いで１：２、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、４６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５２３．
エタノール（２５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノン（４６０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１ｇ；５当量）で処理した後、還流下で一晩加熱し、その後、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、３８０ｍｇの（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを得た。
【０７２９】
ＮＭＰ（１ｍｌ）中、（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）エーテル（３０μｌ；１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（１２５μｌ；３．５当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波合成装置にて１５０℃で３０分間加熱した。さらに３０μｌのヒューニッヒ塩基および１２５μｌのビス（２−クロロエチル）エーテルを追加し、同じ時間加熱を繰り返した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、さらなる飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：２、次いで１：１、次いで２：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．）により精製し、６０ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６３
【０７３０】
製法Ｄ６
２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸の合成
【化１０７】
0005410285.tif 000113
【０７３１】
メタノール（１０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（３９０ｍｇ）の溶液を５０℃で４８時間加熱した後、蒸発させた。残渣を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄し、吸引乾燥させ、２５５ｍｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２０
【０７３２】
実施例
上記の方法に従い、下表に示されている化合物を製造した。
【表１】
0005410285.tif 000114
0005410285.tif 000115
0005410285.tif 000116
0005410285.tif 000117
【０７３３】
（実施例１７）
（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンの合成
【化１０８】
0005410285.tif 000118
【０７３４】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−安息香酸（製法Ｂ１０）（０．４５１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（製法Ｃ３）の溶液を室温で１６時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相を水で３回洗浄した後、真空下で蒸発させ、０．５ｇの２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
窒素下、０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌し、室温まで温め、さらに３時間攪拌した。反応物を氷でクエンチし、ＤＣＭと水とで分液した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させた後、８０％Ｐ．Ｅ．：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．１ｇの（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノンを白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．
【０７３５】
（実施例１８）
［５−（３−アミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩の合成
【化１０９】
0005410285.tif 000119
【０７３６】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中、｛３−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６）（１ｇ）の溶液を、ＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ）中、ＨＣｌの飽和溶液で処理した後、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、エタノールとともに再蒸発させた（３回）。標題化合物をクリーム色の泡沫として単離した（８４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），７．８８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．００−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｔｔ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．
【０７３７】
（実施例１９）
（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【０７３８】
【化１１０】
0005410285.tif 000120
【０７３９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（５２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）で処理した。２５分後、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．５ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後、この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をメタノールで析出させ、標題化合物を灰色の固体として得た（３２８ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．４５（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２／３３４．
【０７４０】
（実施例２０）
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
２０Ａ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１１１】
0005410285.tif 000121
【０７４１】
一般法Ａ２に従い、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−安息香酸（１．０２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により精製し、標題化合物を白色結晶性固体として得た（５０１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．３０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４／５１６．
【０７４２】
２０Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１１２】
0005410285.tif 000122
【０７４３】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ブロモ−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（４９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（６４９ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を真空下（０．０４ミリバール）で６時間乾燥させた。このフラスコを窒素でフラッシュし、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、この混合物を１５０℃で１７時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、０〜２０％）により部分精製した。最も純粋な画分をメタノールから再結晶させ、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４．
【０７４４】
２０Ｃ．（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化１１３】
0005410285.tif 000123
【０７４５】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（３４ｍｇ）上で４時間水素化した。さらなる触媒（３１ｍｇ）を追加し、さらに１．５時間水素化を続けた。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離した後、濾液を真空濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７９（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．
【０７４６】
（実施例２１）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝メタノン
【化１１４】
0005410285.tif 000124
【０７４７】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、触媒）の溶液を氷中で冷却した後、塩化オキサリル（１１２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、その後、トルエンと共沸した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（１ｍｌ）中、４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．２６ｍｍｏｌ、上記工程（ベンジル化手順Ｃ１６）から定量的収量と仮定）およびトリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、ブライン、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黒色の残渣を得た。これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油勾配、２０〜３３％）により部分精製し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０７４８】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（１２ｍｇ）上で３時間水素化した。さらなる触媒（１２ｍｇ）を追加し、水素化をさらに７時間続けた。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、二段階で１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２５（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８３（Ｈ２Ｏと重複，ｂｒ．ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３９−３．２８（ＭｅＯＨと重複，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．
【０７４９】
（実施例２２）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１１５】
0005410285.tif 000125
【０７５０】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、触媒）の溶液を氷中で冷却した後、塩化オキサリル（１１２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この混合物を真空濃縮し、その後、トルエンと共沸した。得られた酸塩化物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（０．４８ｍｍｏｌ、上記工程（Ｃ１７）から定量的収量と仮定）およびトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配、５〜１０％、次いで１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により部分精製し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０７５１】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）上で２２時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性法）により精製した。これにより標題化合物のギ酸塩を白色固体として得た（９ｍｇ、二段階で５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）８．５２（０．７Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．８６（２Ｈ，ｍ（６．９０（１Ｈ，ｄ）を含む）），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２９−３．５（３Ｈ，ｍ（３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ）を含む）），２．８１−２．５１（６Ｈ，ｂｒ．ｄ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．
【０７５２】
（実施例２３）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノン
【化１１６】
0005410285.tif 000126
【０７５３】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液をブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．５６ｍｍｏｌ、上記工程（Ｃ１８）から定量的収量と仮定）の溶液を加えた。４時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをＳＣＸカラムに吸着させた。これを１０％メタノール／ＤＣＭで洗浄した後、生成物を２５％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）で溶離し、中間体（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの不純なサンプルを得た。
【０７５４】
メタノール（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの溶液を大気圧下、１０％パラジウム／炭素（４５ｍｇ）上で４時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、メタノールで溶離し、その後、濾液を真空濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製した。これにより標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、二段階で６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．２４（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７８（２Ｈ，  ｂｒ．ｓ），４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．６０−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．０５−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０７５５】
（実施例２４〜４７）
上記の方法に従い、実施例２４〜４７の化合物を製造した。
【表２】
0005410285.tif 000127
0005410285.tif 000128
0005410285.tif 000129
0005410285.tif 000130
0005410285.tif 000131
0005410285.tif 000132
0005410285.tif 000133
【０７５６】
（実施例４８）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１１７】
0005410285.tif 000134
【０７５７】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、［５−（３−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例５７）（２５０ｍｇ、０．７０２ミリモル）の懸濁液に、アセトン（６２μｌ、０．８４２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、０．８４２ミリモル）および酢酸（４８μｌ、０．８４２ミリモル）を加えた後、６０℃で２４時間加熱した。この反応混合物にさらにアセトン（５２μｌ、０．７０２ミリモル）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．７０２ミリモル）および酢酸（４０μｌ、０．７０２ミリモル）を追加し、６０℃でさらに２時間加熱した。次に、この反応混合物を濾過し、母液をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４：２５Ｍ、流速２５ｍｌ／分、勾配ＤＣＭ中２０％〜１００％ＤＭＡＷ  ９０）により精製し、（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを淡褐色の粘稠な油状物として得た（１４０ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；６．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；４．７０（４Ｈ，ｂｒ  ｍ）；４．００（２Ｈ，ｔ）；３．１０（１Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｔ）；２．８０（１Ｈ，ｍ）；１．１５（６Ｈ，ｄ）；１．００（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【０７５８】
（実施例４９）
Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドの合成
【化１１８】
0005410285.tif 000135
【０７５９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、［５−（３−アミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５５ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０６ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ミリモル）、モルホリン−４−イル−酢酸（３７ｍｇ、０．２５５ミリモル）およびトリエチルアミン（４３μｌ、０．３０６ミリモル）を加え、周囲温度で１時間攪拌した。この反応混合物にさらにＥＤＣ（２０ｍｇ、０．１０４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０４ミリモル）、モルホリン−４−イル−酢酸（１２ｍｇ、０．０８３ミリモル）およびトリエチルアミン（１４μｌ、０．１００ミリモル）を追加し、周囲温度でさらに２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４：２５Ｓ、流速２５ｍｌ／分、勾配ＤＣＭ中２０％のＤＭＡＷ  ９０〜１００％のＤＭＡＷ  ９０］、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−｛２−［２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−エチル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミドを無色の粘稠な油状物として得た（４０ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）；６．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）；６．４０（１Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｔ）；３．７３（４Ｈ，ｍ）；３．６３（２Ｈ，ｔ）；３．２０（１Ｈ，ｍ）；３．１８（２Ｈ，ｓ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；１．２５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．
【０７６０】
（実施例５０）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１１９】
0005410285.tif 000136
【０７６１】
５０Ａ：５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．２６ｇ；６．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ；１．１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとブラインとで分液し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６９５ｍｇの５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．６３−４．５１（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【０７６２】
５０Ｂ：５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、−７８℃の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２９ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．６９ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下した。この反応物を５０分間攪拌した後、１−メチル−４−ピペリドン（２１２μｌ；１．２当量）を加え、−７８℃でさらに６０分間攪拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、０％〜１０％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭの勾配溶離により精製し、１１１ｍｇの５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０７６３】
５０Ｃ．４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オールの合成
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を濃塩酸（１．５ｍｌ）で処理した後、還流下で４時間加熱し、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩を褐色のガムとして得た。
【０７６４】
５０Ｄ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１４５ｍｇ；１．２当量）の溶液をＥＤＣ（８０ｍｇ；１．３当量）およびＨＯＡｔ（６６ｍｇ；１．５当量）で処理した後、室温で３０分間攪拌した。次に、この溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１１２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μｌ；２当量）の混合物に加え、その後、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＳｉＯ２でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、０％〜５％２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭの勾配溶離により精製し、１０４ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを黄色ガラスとして得た。
【０７６５】
５０Ｅ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（方法Ａ５に記載のとおり）の水素化により、７２ｍｇの標題化合物をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），４．７８（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．
【０７６６】
（実施例５１）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの合成
【化１２０】
0005410285.tif 000137
【０７６７】
５１Ａ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２．８５ｇ；７．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．５ｇ；１当量）、ＥＤＣ（１．７５ｇ；１．２当量）およびＨＯＢｔ（１．２５ｇ；１．２当量）の溶液を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１：４〜１：３〜１：２  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いて精製し、２．４５ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを淡褐色固体として得た。
【０７６８】
５１Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン
トルエン（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（８０ｍｇ；１．２当量）の溶液を（２−ビフェニル）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６ｍｇ；５ｍｏｌ％）、トリス（ジベンジリデン）パラジウム（０）（１０ｍｇ；２．５ｍｏｌ％）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ；１．４当量）で処理した後、ＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ、１０５ｍｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンを酢酸塩として得た。
【０７６９】
５１Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩
メタノール（１０ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン酢酸塩の溶液を１０％パラジウム／炭素（含水）で処理し、室温、常圧下で一晩水素化した後、濾過し、蒸発させた。粗化合物をＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０−６０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡで処理した後、蒸発させ、メタノールとともに再蒸発させ、高真空下、６０℃で一晩乾燥させた。（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン塩酸塩をクリーム色の固体として単離した（６２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４０−１２．００（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），９．７５−９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．７０−４．５５（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．
【０７７０】
（実施例５２）
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１２１】
0005410285.tif 000138
【０７７１】
５２Ａ．４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
トルエン／水／エタノール（１ｍｌ：１ｍｌ：４ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンカルボンキシレート（２１０ｍｇ、１．２５当量）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、６当量）の混合物をＣＥＭエクスプローラーマイクロ波合成装置にて１３５℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。１：３、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／Ｐ．Ｅ．で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４−２５Ｓ、２５ｍｌ／分）により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、８５ｍｇの４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７３６
【０７７２】
５２Ｂ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
４−｛４−［２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−フェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａ５に記載のとおり）を水素化した後、ＢＯＣ脱保護を行い（実施例７０に記載のとおり）、ＤＭＡＷ  ２４０−１２０−９０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｓ）および飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃからの蒸発の後に１０ｍｇの標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），５．０３（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．
【０７７３】
（実施例５３）
２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、およびジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１２２】
0005410285.tif 000139
【０７７４】
５３Ａ．５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステルの合成
アセトン（３５５ｍｌ）中、５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２４．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化メチル（３９．９ｍｌ、６４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）で処理した後、還流下で一晩加熱した。この塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製し、５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た（２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．９８（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７５／２７７．
【０７７５】
５３Ｂ．−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＴＨＦ（１９５ｍｌ）中、カリウムイソプロピリデントリフルオロボレート（４．８７ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジメトキシ安息香酸メチルエステル（７．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）に、水（３９ｍｌ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（２６．６ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で３日間加熱した後、水を加えることでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると橙色の固体が残った。この生成物を再びＥｔＯＡｃに取り、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し、５−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た（６．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６８（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），５．１０−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．００（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．０６（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．
【０７７６】
５３Ｃ．５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
ＭｅＯＨ（８５ｍｌ）中、５−イソプロペニル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、Ｈ２雰囲気下で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃとともに振盪した。触媒をＧＦ／Ａ濾紙で濾過したところ、わずかな微粉末が通過した。この濾液をシリカの小パッドに通し、蒸発乾固し、無色の固体を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：石油の勾配溶離）により精製し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た（５．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．
【０７７７】
５３Ｄ．５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸の合成
ＴＨＦ（４６ｍｌ）および水（４６ｍｌ）中、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩温めた。この反応物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＨＣｌ（１Ｎ水溶液）で中和した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−安息香酸を淡桃色の固体として得た（４．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．１８（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．
【化１２３】
0005410285.tif 000140
【０７７８】
５３Ｅ．（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）メタノンの合成
Ｎ２下、無水ＤＭＦ（３３ｍｌ）中、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ安息香酸（２．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．９７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で希釈することでこの反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。この生成物を、勾配溶離（エーテル／石油）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）−メタノンをベージュ色の固体として得た（３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．６０−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４／４０６．
【０７７９】
５３Ｆ．５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）およびトルエン（２５ｍｌ）中、（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシフェニル）メタノン（２．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、および２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（１．２ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）に、水（２５ｍｌ）中、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。この反応物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で一晩加熱した。この反応物を、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）ことで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶離（エーテル：石油）により精製し、５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを黄色油状物として得た（１．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．４７−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．
【０７８０】
５３Ｇ．（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
ＤＣＭ（２２ｍｌ）中、（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（０．８０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、０℃でｍＣＰＢＡ（０．６１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を再びＮａＯＨで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、粗（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンを非常に薄い黄色の油状物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６８
【化１２４】
0005410285.tif 000141
【０７８１】
５３Ｈ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（化合物１２１Ｈ−ｉ）および（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（化合物１２１Ｈ−ｉｉ）の合成
（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（５−オキシラニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（約１２０ｍｇ、粗物質）をＥｔＯＨ中ジメチルアミン（２０ｍｌ、〜３３％、５．６Ｍ）に溶解させ、６０℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：５）によりある程度精製して不純な物質を得、これをさらなる精製をせずに用いた。Ｎ２下、［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノンおよび［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（５−イソプロピル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン（約１００ｍｇ）の混合物に、ＤＣＭ（５ｍｌ）、次いで三臭化ホウ素（３当量）を加えた。この反応物を完了するまで室温で攪拌した。反応物を氷でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固すると黄色残渣が残り、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、２つのレゾルシノール異性体を得た。
【０７８２】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（１−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、（化合物１２１Ｈ−ｉ）１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．４２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．９８−４．８７（４Ｈ，ｍ），４．０３−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．４０（６Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
【０７８３】
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、（化合物１２１Ｈ−ｉｉ）１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．８８（５Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．７７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．４２（６Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．
【０７８４】
（実施例５４）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩の合成
【０７８５】
【化１２５】
0005410285.tif 000142
【０７８６】
５４Ａ．４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（製法Ｄ６）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣピペラジン（０．１１７ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として８０％ＥｔＯＡｃ−Ｐ．Ｅ．）により精製し、０．５ｇの４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．
【０７８７】
５４Ｂ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩の合成
方法Ａ５と同様の水素化を行い、（０．２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［粗物質として使用］をＥｔＯＡｃに溶解させた後、飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理し、周囲温度で３時間攪拌し、反応物をエーテルで希釈し、固体を濾過し、０．１９ｇの（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．５０−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９２−３．７９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３５−３．２８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２６−３．１５（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０７８８】
（実施例５５）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１２６】
0005410285.tif 000143
【０７８９】
５５Ａ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（製法Ｄ６）（１．７６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ、６．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン（０．３６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、蒸発させ、１．８４ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６３
【０７９０】
５５Ｂ．２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（０．３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌し、さらにＬｉＡｌＨ４（０．０５ｍｌ）を追加した後、３０分間攪拌した。この反応物を飽和ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．２ｇの２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒドを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０４
【０７９１】
５５Ｃ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、２−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド（０．３１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｎ−メチルピペラジン（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、周囲温度で５時間攪拌した。この反応物を水でクエンチし、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、０．３２ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８８
【０７９２】
５５Ｄ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［９．１］中、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を加えること以外は、方法Ａ５を用いて水素化を行った。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取ＨＰＬＣにより精製し、２１ｍｇの（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）７．３７−７．２３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．９４−４．８７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．２７−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．３９（８Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．
【０７９３】
（実施例５６）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノンの合成
５６Ａ．４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩の合成
【化１２７】
0005410285.tif 000144
【０７９４】
水（３００ｍｌ）中、３−メトキシフタル酸ジメチル（６９．４５ｇ、０．３１ｍｏｌ）［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８９，３９１に従って製造］の懸濁液を水酸化カリウム（４３．７ｇ、０．７８ｍｏｌ）で処理し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、反応過程で遊離したメタノールを真空下で除去し、５Ｍ塩酸を加えることでこの混合物をｐＨ２以下に酸性化し、真空下で穏やかに蒸発させて結晶化を促進した。固体物質を濾別し、小さな氷で冷却した水で洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、３−メトキシフタル酸（５１．０ｇ、８４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１３．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．
無水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中、３−メトキシフタル酸（５１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物に無水酢酸（７０ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、得られた固体物質を真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、無水３−メトキシフタル酸（４５．９ｇ、９９％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７９．
無水３−メトキシフタル酸（２４．０ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（１２０ｍｌ）の混合物を攪拌し、２１０℃で５時間維持した後、一晩室温まで冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、固体物質を減圧下で濾別した。この粗生成物を５０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２００ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、３−メトキシフタルイミド（８．９５ｇ、３７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．
０℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、３−メトキシフタルイミド（８．９５ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、テトラヒドロフラン中ボランの溶液（１Ｍ、１５０ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）で滴下処理し、得られた混合物を攪拌し、還流下で１６時間維持した。この混合物を０℃まで冷却し、メタノール（６０ｍｌ）、次いで５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）を滴下し、この混合物を攪拌し、還流下で４時間維持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒を真空下で除去し、この混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。水層を、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えることでｐＨ１２以上に塩基性化し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を真空下で蒸発乾固し、４−メトキシイソインドリン（４．４４ｇ、５９％）を緑色油状物として得、これをさらなる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１８（１Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍｌ）中、４−メトキシイソインドリン（４．４ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）を攪拌し、還流下で１６時間維持した。室温まで冷却したところで、溶媒を真空下で除去し、４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩（５．０ｇ、７８％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１３６．
【０７９５】
５６Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１２８】
0005410285.tif 000145
【０７９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（８．１ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩（４．９１ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で処理した。この混合物を濾過し、固体物質を水で十分洗浄し、減圧下で吸引乾燥させ、真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１０．２５ｇ、９６％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（アミド回転理性体の混合物）９．６８および９．６０（１Ｈ，２ｘ  ｂｒｓ），７．４５−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．２０−７．００（３Ｈ，ｍ），６．８２および６．７２（１Ｈ，２ｘｄ），６．６８（１Ｈ，ｍ），５．２３および５．２２（２Ｈ，２ｘｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），４．７７および６．６７（２Ｈ，２ｘｓ），４．５３および４．４４（２Ｈ，２ｘｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．
【０７９７】
５６Ｃ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
ＤＭＦ中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（２ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（１．６６ｇ；２．５当量）および炭酸セシウム（８．３ｇ；６．２５当量）の混合物を９０℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗物質を、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（４０Ｓ、４０ｍｌ／分）を用いて精製し、１．８ｇの（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを淡黄色のガムとして得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６１９．
【０７９８】
５６Ｄ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］メタノンの合成
【化１２９】
0005410285.tif 000146
【０７９９】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（方法Ａ５に記載のとおり）の水素化の後、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、温アセトンでトリチュレーションを行い、８９０ｍｇの標題化合物（塩酸塩）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．５０−３．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１８−３．０２（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０８００】
（実施例５７〜７４）
上記の方法に従い、以下の化合物を製造した。
【表３】
0005410285.tif 000147
0005410285.tif 000148
0005410285.tif 000149
0005410285.tif 000150
0005410285.tif 000151
0005410285.tif 000152
0005410285.tif 000153
【０８０１】
（実施例７５）
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【０８０２】
７５Ａ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
0005410285.tif 000154
【０８０３】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエンから蒸発させることにより共沸乾燥させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコを窒素でパージした。トルエン（２５ｍｌ）、次いでＮ−メチルピペラジン（１．３３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をエーテルで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、１％〜３％勾配）により精製した。これにより標題化合物を褐色固体として得た（１．４５ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．１５（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．１７（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３１８．
【０８０４】
７５Ｂ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩
【化１３１】
0005410285.tif 000155
【０８０５】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で２４時間処理した。真空濃縮により標題化合物を定量的収量で得、これをそのままカップリング反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０２−７．００（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．３７（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．７８（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１８．
【０８０６】
７５Ｃ．（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１３２】
0005410285.tif 000156
【０８０７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、この活性化酸の溶液を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その後、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水とで分液した（３回）。各抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、合わせて濃縮した。不溶性物質がいくらか残ったので、これを１Ｎ塩酸およびメタノールに溶解させた後、有機抽出物と合わせた。固体水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、この混合物を一晩放置した。１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整し、得られた沈殿を濾別した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。これを、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することでその塩酸塩に変換し、真空濃縮し、エーテルでトリチュレーションを行い、褐色固体を得た（９１ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．７２−４．６１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８．
【０８０８】
（実施例７６）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジ−ヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【０８０９】
７６Ａ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの合成
【化１３３】
0005410285.tif 000157
【０８１０】
反応溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、方法Ａ４に従い、２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（製法Ｂ９）と５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（製法Ｃ２０）のカップリングを行い、標題化合物（８．３４ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０８１１】
７６Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの合成
【化１３４】
0005410285.tif 000158
【０８１２】
Ｎ２雰囲気下、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（８．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（２．１６ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物に無水トルエン（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃とし、この温度で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、エーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、セライトプラグで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を真空下で減量し、残渣を、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＡＷ  １２０（１：０〜０：１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９．３９ｇ）を赤色のガムとして得た。
【０８１３】
７６Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル（−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１３５】
0005410285.tif 000159
【０８１４】
メタノール（２００ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（８．６１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を水素雰囲気（約１ａｔｍ）下、周囲温度で１８時間激しく攪拌した。この混合物をセライトプラグで濾過し、真空下で減量し、紫色の油状物を得た。この残渣を、溶離剤ＤＭＡＷ  １２０を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物をその酢酸塩として得た。この塩をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に取り、この溶液にＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、生じた固体を濾取し、真空乾燥させ、標題化合物をその塩酸塩（２．６４ｇ）として白色固体として得た。
【０８１５】
（実施例７７）
（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１３６】
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【０８１６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、この活性化酸の溶液を、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合に加え、その後、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水とで分液した（３回）。各抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、合わせて濃縮した。不溶性物質がいくらか残ったので、これを１Ｎ塩酸およびメタノールに溶解させた後、有機抽出物と合わせた。固体水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整し、この混合物を一晩放置した。１Ｎ塩酸でｐＨを７に調整し、得られた沈殿を濾別した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。これを、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することによりその塩酸塩に変換し、真空濃縮し、エーテルでトリチュレーションを行い、褐色固体を得た（９１ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），４．７２−４．６１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６／３８８．
【０８１７】
（実施例７８）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの別法合成
７８Ａ．５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１３７】
0005410285.tif 000161
【０８１８】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．６４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリチル（２．３０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗物質を、１％トリエチルアミン／１０％酢酸エチル／石油で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを赤色がかった褐色の固体として得た（３．１０ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．９１−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５７（６Ｈ，ｄ），７．４５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．１４（９Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：Ｐｈ３Ｃ＋２４３．
【０８１９】
７８Ｂ．１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オール
【化１３８】
0005410285.tif 000162
【０８２０】
窒素下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２．０３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、１０分後、１−メチル−４−ピペリドンを滴下した。さらに１時間後、冷却浴を外し、重炭酸ナトリウム溶液で反応物をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、０％〜５％で勾配溶離）により精製し、１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オールを桃色の泡沫として得た（１．２５ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．５６（６Ｈ，ｄｄ），７．２８（６Ｈ，ｔ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１５（３Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．５３（２Ｈ，ｔｄ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｔｄ），１．７０（２Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．
【０８２１】
７８Ｃ．４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩
【化１３９】
0005410285.tif 000163
【０８２２】
１−メチル−４−（２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピペリジン−４−オール（１．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５Ｎ塩酸（５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素下に置いた後、８０分間加熱還流した。冷却後、この混合物を真空濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を濃縮乾固し、標題化合物を定量的収量の黒色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．４９−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｄ）．
【０８２３】
７８Ｄ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１４０】
0005410285.tif 000164
【０８２４】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１．６５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（５９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。３５分後、この溶液を、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）中、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１−メチル−ピペリジン−４−オール二塩酸塩（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を３時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、水（２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に調整）およびブラインの混合物で洗浄した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍメタノール性アンモニア／ジクロロメタン、２％〜１０％で勾配溶離）により精製し、標題化合物を褐色泡沫として得た（１．６２ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）７．５１−７．１４（１４Ｈ，ｍ），６．８５（０．５Ｈ，ｓ），６．８４（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔｄ），２．５４（１Ｈ，ｔｄ），２．３６（１．５Ｈ，ｓ），２．３４（１．５Ｈ，ｓ），２．１６−２．０５（５Ｈ，ｍ（２．０９（３Ｈ，ｓ）を含む）），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．
【０８２５】
７８Ｅ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１４１】
0005410285.tif 000165
【０８２６】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（実施例５０Ｆ）（１．６２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、遊離水素条件下、Ｈキューブ水素化装置を用い、１０％パラジウム／炭素上、５０℃で水素化した。濃縮し、標題化合物（１．１４ｇ、１００％）を黄色固体として得た。なお、ＮＭＲおよび質量分析のデータは実施例５０Ｅに示した。
【０８２７】
（実施例７９）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【０８２８】
７９Ａ．７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩
【化１４２】
0005410285.tif 000166
【０８２９】
製法Ｃ２の方法を用い、５−メトキシ−３−メチル−フタル酸ジメチルエステル（タムおよびコールズ（Tam and Coles）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８８年、３８３に従って製造）を５−メトキシ−３−メチル−フタル酸へ加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］＋２０９。
【０８３０】
５−メトキシ−３−メチル−フタル酸を無水５−メトキシ−３−メチル−フタル酸に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４０（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．３３（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）。
【０８３１】
無水５−メトキシ−３−メチル−フタル酸を用いて６−メトキシ−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオンを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
製法Ｃ２の方法に従って６−メトキシ−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオンを還元し、６−メトキシ−４−メチル−イソインドールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．６４（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６４．
６−メトキシ−４−メチル−イソインドールを脱メチル化し、標題化合物をその臭化水素酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｔ），４．３４（２Ｈ，ｔ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
【０８３２】
７９Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【化１４３】
0005410285.tif 000167
【０８３３】
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（２４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。２０分後、７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−オール臭化水素酸塩（１５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３．５時間後、この混合物を真空濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エチルで処理した。水相を取り出し、ブラインを加え、標題化合物を濾取し、灰色固体を得た（１６８ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．３０（０．４７Ｈ，ｓ），９．２４（０．５３Ｈ，ｓ），７．４８−７．２５（１０Ｈ，ｍ），７．０９（０．４７Ｈ，ｓ），７．０８（０．５３Ｈ，ｓ），６．９９（０．４７Ｈ，ｓ），６．９８（０．５３Ｈ，ｓ），６．５６（０．４７Ｈ，ｓ），６．５０（０．５３Ｈ，ｓ），６．４８（０．４７Ｈ，ｓ），６．４４（０．５３Ｈ，ｓ），５．２４（０．４７Ｈ，ｓ），５．２２（０．５３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．０７（２Ｈ，ｍ），４．７０（０．４７Ｈ，ｓ），４．６１（０．５３Ｈ，ｓ），４．４６（０．４７Ｈ，ｓ），４．３６（０．５３Ｈ，ｓ），２．１７（１．４１Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．９９（１．５９Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０６．
【０８３４】
７９Ｂ．（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１４４】
0005410285.tif 000168
【０８３５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−（５−ヒドロキシ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン（１６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１７時間、次いで９０℃で６時間加熱した。さらなる炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（９３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を６０℃で７２時間維持し、最後にさらに２４時間９０℃で維持した。この混合物を真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とで分液した。有機相をブラインで洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（酸性法）により精製し、標題化合物をギ酸塩として得た（３７ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）８．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３−７．２７（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１７（０．５Ｈ，ｓ），７．１６（０．５Ｈ，ｓ），６．８５（０．５Ｈ，ｓ），６．８４（０．５Ｈ，ｓ），６．８１（０．５Ｈ，ｓ），６．７７（０．５Ｈ，ｓ），６．７４（０．５Ｈ，ｓ），６．６２（０．５Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．１４（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｔ），３．３７（１Ｈ，ｔ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．２７（１．５Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０７（１．５Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．
【０８３６】
７９Ｃ．（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１４５】
0005410285.tif 000169
【０８３７】
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、遊離水素条件下、Ｈキューブ水素化装置を用い、１０％パラジウム／炭素上、５０℃、メタノール中で水素化した。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性法）により精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（９ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）７．１８（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８５（水により不明瞭なＣＨ２），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．３９（６Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．２１（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．
【０８３８】
（実施例８０）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【０８３９】
工程１
４−アセトキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
【化１４６】
0005410285.tif 000170
【０８４０】
トルエン０．２Ｌに、レゾルシノールメチルエステル（５０ｇ、０．２９８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２７ｇ、０．００２２ｍｏｌ、０．７４ｍｏｌ％）を加え、次いで無水酢酸（３０ｍＬ、０．３１８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃まで２時間加熱した。溶媒を５０℃で小容量になるまで蒸発させて除去し、残渣をトルエンと１回共沸させた。まだ温かいうちに残油に直ちにトルエン（１００ｍＬ）を加え、溶液をさらなる精製を行わずに工程２に用いた。
【０８４１】
工程２
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
【化１４７】
0005410285.tif 000171
【０８４２】
Ｎ２下、工程１からのトルエン溶液を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（２６ｍＬ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。撹拌したしたところ、白色の微細固体が形成され、これを撹拌しながら室温で１６時間溶解させて、黄色溶液を得た。この溶液に塩化アセチル（２ｍＬ）を加え、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）に溶解したＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（４０ｇ）との撹拌冷却（０ｏＣ）溶液にカニューレを用いて導入した。有機相を水（２回、２００ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄し、乾燥させずに小容量になるまで蒸発させた。残渣をヘプタンと共沸させ（２回、１００ｍＬ）、ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、結晶性固体を濾去し、焼結体上でヘプタンでよく洗浄し、乾燥させて４９．５ｇ（７９％）を得た。
【０８４３】
合わせたバッチの最終精製
合わせた固形物のバッチ（９６．３ｇ）を１０％ＩＰＡ／ヘプタン（２５０ｍＬ）で沸騰するまで加熱した後、室温そして最終的には０ｏＣまで冷却し、濾過し、残渣を７２時間乾燥させて（油ポンプ）、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよびＮＭＲによれば純粋なものを得た（８８．０４ｇ、９１．５％）。
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０８４５】
工程３
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（別の手順）
【化１４８】
0005410285.tif 000172
【０８４６】
レゾルシノールメチルエステル（５０ｇ、０．２９８ｍｏｌ）およびアンバーリスト（Amberlyst）１５樹脂（４０ｇ）をトルエン１５０ｍＬ中に（窒素雰囲気下で）懸濁させ、溶液を油浴にて７０ｏＣ（内部温度５６ｏＣ）で加熱した。塩化アセチル（２２ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ）を５ｍＬずつ３０分間かけて加え、気体ＨＣｌを発生させた（これをＮａＯＨ水溶液に窒素気流を通過させることで除去した）。この溶液を７０ｏＣで４．５時間撹拌した後、油浴温度（内部温度９６ｏＣ）で３．５時間加熱した。溶液を５０ｏＣまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、この溶液をこの温度で濾過した。残留樹脂をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を結晶性固体（固体と溶媒との総重量１２８ｇ）のスラリーなるまで濃縮した。このスラリーにヘプタン（１００ｍＬ）を加え、室温で１０分経過後、固体を濾去した。残渣をヘプタン：トルエン（２：１、６０ｍＬ）、次いでｂｐ４０〜６０ｏＣの石油エーテルで洗浄し、真空乾燥させ、収穫物１ ２９ｇ（４６．４％）を得た（ＮＭＲは、メチルエステルの鹸化から得られた物質（３％）を示した）。
【０８４７】
濾液を小容量まで蒸発させ、ヘプタン（１００ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃを加えた。室温で１６時間放置した後、４．７５ｇ（７．６％）の第２の収穫物を得た（収穫物１と同一のＮＭＲ）。
【０８４８】
工程４
５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
【化１４９】
0005410285.tif 000173
【０８４９】
アセトニトリル（８００ｍＬ）中の５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（６０．７ｇ、０．２９ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（８７．８ｇ、０．６４ｍｏｌ）の撹拌混合物に臭化ベンジル（７０ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌し、還流下で１６時間保持した。室温まで冷却したところでこの混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、２時間激しく撹拌した。固体を濾取し、水（２Ｌ）ですすぎ、減圧下で吸引乾燥させ、真空炉にて一晩６０℃で一定質量になるまで乾燥させて、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（１１２．１ｇ、９９％）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），５．３８（４Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．
【０８５０】
工程５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
【化１５０】
0005410285.tif 000174
【０８５１】
無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（９２．８ｇ，０．２６ｍｏｌ）攪拌懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９．１ｇ，０．２６ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌し、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（７８．０ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を加えて過剰のリンイリドをクエンチし、溶媒を真空下で除去して橙色油状物を得、これを放置すると結晶化した。残渣をメタノール（３３０ｍＬ）から再結晶化させた。固体を吸引濾過により採取し，メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で吸引乾燥させて２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色の針状物として得た。一晩放置したところ母液から物質の第２の収穫物（合わせた収率：５６．５５ｇ，７３％）が析出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．６４−７．３２（８Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．
エステルのさらなる収穫物は以下のようにして得られた。結晶化残渣を真空下で蒸発乾固し、油状固体をヘプタン（２５０ｍＬ）中の５％酢酸エチルで処理した。激しく攪拌した混合物に、残渣から大量の固体のトリフェニルホスフィンオキシドが析出するまで酢酸エチルを少量ずつ加えた。固体を濾去し、濾液を真空下で蒸発乾固して橙色油状物を得た。メタノールからの再結晶化（上述のとおり）により、さらなる２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色の結晶性固体として得た（全収率８５〜９０％）。
【０８５２】
工程６
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
【化１５１】
0005410285.tif 000175
【０８５３】
メタノール（７５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（６１．０ｇ，０．１６ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に水酸化カリウム（１０．９６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で１６時間保持した。冷却したところで有機溶媒を真空下で除去し、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えることで混合物をｐＨ２以下に酸性化した。この混合物を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し，有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（５８．８ｇ，１００％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．２９（９Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．
【０８５４】
工程７
ジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１５２】
0005410285.tif 000176
【０８５５】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（７００ｍＬ，５０７ｍｍｏｌ）中のジプロパルギルアミン（４６．７ｇ，５０２ｍｍｏｌ）の冷却（０ｏＣ）溶液に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２５ｇ，５０２ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。この溶液を０℃で２時間、次いで室温で１６時間攪拌した。相を分離し、有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（７００ｍＬ，５０７ｍｍｏｌ）、次いで飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで１０００ｍＬに希釈して０．５Ｍ溶液を得た。
【０８５６】
工程８
５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
【化１５３】
0005410285.tif 000177
【０８５７】
トルエン（１２０ｍＬ）中のプロパルギルアルコール（２６．４ｍＬ，４２４ｍｍｏｌ）溶液を脱気した。上記０．５Ｍジイン（diyne）溶液（４４０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を蒸発させ、残渣をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させた。この保護ジイン溶液およびウィルキンソン触媒（２．２６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ，１．１１％）を、温度が５０〜１００ｏＣに保たれるように内部温度をモニタリングしながら１４等分に分けて２時間かけて加えた。この溶液を５０℃で３０分間かけて５０℃まで冷却し、溶液を蒸発させた（過剰のプロパルギルアルコールを除去した）。残渣をトルエン（５００ｍＬ）および木炭（Ｄａｒｃｏ４〜１２メッシュ，２０ｇ）を用いて１００℃で３０分間加熱した後、セライトベッドで高温濾過し、褐色溶液を蒸発させた。残渣を８０℃のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（クロマトグラフィーグレード６５ｇ）を加え、加熱を２０分間続けた。この溶液を熱いうちに濾過した後、蒸発させ（シード添加しながら）、淡褐色の固体を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ，１００ｍＬ）を加え、固体を濾去した。固体を焼結体上でヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（５０℃，油ポンプ，１６時間）、５９．０ｇ（９５％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．５１−７．１６（ｍ，８Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０８５８】
工程９
５−メタンスルフォニルオキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
【化１５４】
0005410285.tif 000178
【０８５９】
ＴＨＦ（４７０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７７０ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（６５．７５ｇ、０．２３２ｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３９ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴にて冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した塩化メタンスルホニル（１９ｍＬ、０．２４５ｍｏｌ）の溶液を加えた（内部温度＜１２℃となるようにした）。氷浴にて２時間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ、０．９５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３．９ｍＬ）をさらに加えた（１時間のさらなる撹拌後に出発物質が残存しない（薄層クロマトグラフィーにより）ようにした）。ＮａＨＣＯ３（５５０ｍＬ）を加え、溶液を２０分間撹拌した後、飽和ブライン（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シード添加しながら蒸発させて湿った固体を得、これを完全乾燥させずに次の工程で用いた。
【０８６０】
工程１０
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
【化１５５】
0005410285.tif 000179
【０８６１】
工程９からの固体（０．２３２ｍｏｌとして）をアセトン（７００ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアセトン（３３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４８ｇ）およびＮ−メチルピペラジン（５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）の冷却（内部温度１５〜１７℃）懸濁液に４５分間かけて加えた。この懸濁液を１５℃で３時間撹拌し（薄層クロマトグラフィーによる出発物質の完全除去）、溶液を小容量まで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）との混合物で分液した。有機相を水（５００ｍＬ）と飽和ブライン（１５０ｍＬ）との混合物で洗浄し、最後に飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、この溶液にＭｅＯＨ（４３０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌを加えた。懸濁液を冷却し（０ｏＣで３０分間）、固体を濾去し、これを焼結体上でＥｔＯＡｃ次いでヘプタンで洗浄した後、固体を乾燥させ（油ポンプ、室温７２時間）、６６．３４ｇ（６５％）の標題化合物の収穫物１を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．２９（ｍ，６Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，８Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０８６２】
別の工程１０Ａ
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
【化１５６】
0005410285.tif 000180
【０８６３】
工程１０Ａを別の経路として用いて上記工程９および１０に代えることができる。
【０８６４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の二酸化マンガン（１５．５ｇ，１７８ｍｍｏｌ）懸濁液に５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．３５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した後、二酸化マンガン（５ｇ，５７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに室温で１時間攪拌した後、セライト（７ｇ）を加え、溶液をセライト（登録商標）ベッドで濾過し、澄んだ淡黄色溶液を得た。セライト（登録商標）をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機溶液の容量を蒸発により１００ｍＬに調整した。Ｎ−メチルピペラジン（１．３１ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６８ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を１６時間攪拌し、無色の溶液を得た。この溶液に２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えると沸騰した。３０分後、水（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加え、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを攪拌しながら加え、懸濁液を蒸発乾固した。残渣を温めながらＭｅＯＨに溶解させ、蒸発後、固体を焼結体上でＥｔＯＡｃ、次いで石油（ｂｐ４０〜６０ｏＣ）で洗浄した後、５０ｏＣで真空乾燥させて３．６１ｇ（７０％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．６５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．２７（６Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３−４．６９（４Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６６（８Ｈ，ｄ），３．０３（３Ｈ，ｓ）
【０８６５】
工程１１
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１５７】
0005410285.tif 000181
【０８６６】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩（工程１０，５９．８ｇ，１３６．７ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。この溶液を濾過し、蒸発させて油状物とした（これを石油エーテル（ｂｐ４０〜６０ｏＣ）とともに放置すると結晶化した）。この固体を真空乾燥させて無色の固体を得た。４８．８ｇ（１３３．５ｍｍｏｌ）。
【０８６７】
この固体の一部（２４．４ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）に溶解させ、溶液を窒素で脱気およびパージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）を加え、この混合物を１気圧で２．５時間水素化した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をトルエンと３０〜４０ｏＣで２回共沸させた。残渣をＤＭＦ（９２ｍＬ）に溶解させ、溶液を直ちにＮ２で脱気およびパージした。
【０８６８】
（注：この段階での生成物は、空気の影響を受けやすく、酸素と接触すると暗く変色する。ＤＭＦ溶液を直ちに用いたが、Ｎ２雰囲気下で脱気およびパージすることにより保存することができる）
【０８６９】
工程１２
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１５８】
0005410285.tif 000182
【０８７０】
レゾルシン酸（工程６、２３．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．２１ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（９２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．８ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４０分間撹拌し、この溶液を工程１１からのアミンの溶液（６６．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５ｍＬ）洗液とともに加えた。この溶液を脱気し、室温で１６時間撹拌した。この溶液に１０％Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３（５００ｍＬ）、水（４×１００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄した。この溶液を小容量になるまで蒸発させ、ヘプタン（２５０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃを加え、０ｏＣで保存した。生じた固体を濾去し、ヘプタンで２回洗浄し、真空乾燥させて３５．０５ｇ（９４．４％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４９−７．１０（ｍ，１４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，７Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０８７１】
工程１３
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
【化１５９】
0005410285.tif 000183
【０８７２】
工程１２からの生成物（４．７ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／水（９８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２でパージした後、１０％Ｐｄ／ＣおよびＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＨ２雰囲気下で１６時間水素化した。この溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣に２ＭのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、溶液を１：１のＥｔＯＡｃ／石油（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、ＮａＯＨを加えることでｐＨをｐＨ８．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃まで加熱し、水相を除去した。高温の有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄した後、小容量（約５ｍＬ）になるまで蒸発させ、シード添加しながら室温で１６時間放置した。この結晶性物質に、１：１のＥｔＯＡｃ／石油（１０ｍＬ）を加え、この混合物を濾過し、乾燥させて標題化合物を遊離塩基１．７６ｇとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．２９（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ）。
【０８７３】
任意の工程１４
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの精製
いくつかの生成物のバッチにおいて、標題化合物（式中、Ｘ＝Ｈ）は、少量の不純物２，４−ジヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（式中、Ｘ＝ＯＨ）を含み得る。不純物は以下の方法によって除去することができる。
【化１６０】
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【０８７４】
トルエン（２０ｍＬ）中の不純物２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロイソインドール（２．０５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に無水酢酸（１．０４ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を攪拌し、１００℃で１６時間保持した。室温まで冷却したところで溶媒を真空下で除去して褐色油状物を得、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。濃塩酸（１ｍｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で５時間保持した。室温まで冷却したところで、有機溶媒および揮発性物質を真空下で除去し、残渣水溶液を水（２５ｍｌ）で希釈し、激しく攪拌しながら１０％炭酸カリウム水溶液を注意深く加えることでｐＨ８に塩基性化した。ヘプタン（５０ｍＬ）中の５０％酢酸エチルを加え、この混合物を室温で１６時間激しく攪拌した。固体物質を吸引濾過により採取し、ヘプタン（５０ｍＬ）中の５０％酢酸エチルですすぎ、減圧下で吸引乾燥し、真空炉にて５０℃で一晩乾燥させて２−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルベンゾイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロイソインドール（１．８５ｇ，９０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．７６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．３２（８Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．
【０８７５】
（実施例８１）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
実施例８１は、実施例８０において示される経路と本質的に同じ処理工程を含むが、処理条件が規模の大きい反応により適したものである合成経路を示す。
【０８７６】
工程１
４−アセトキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン（６６Ｌ）中のレゾルシノールメチルエステル（１６．５Ｋｇ，９８．１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（８９．１ｇ，０．７３ｍｏｌ，７．４ｍｏｌ％）の加熱溶液（５０ｏＣ）に無水酢酸（９．９Ｌ，１０４．９ｍｏｌ）をゆっくりと（２時間かけて）加えた。この溶液をさらに１．５時間５０℃まで加熱し、その後、溶媒を５０℃で小容量になるまで蒸発させて除去し、残渣をトルエンと１回共沸させた。温かいうちに残油に直ちにトルエン（３３Ｌ）を加え、この溶液をさらなる精製をせずに工程２で用いた。
【０８７７】
工程２
５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
Ｎ２下、工程１からのトルエン溶液を氷浴にて冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（９．４４Ｌ）を３時間かけてゆっくりと加えた。撹拌したところで微細な白色固体が形成され、これを室温まで温めながら２０時間かけて溶解させた後、室温で３７時間撹拌して黄色溶液を得た。この溶液に塩化アセチル（７２６ｍＬ）を加え、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２１７．８Ｌ）と水（１４５Ｌ）に溶解したＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（１４．５２Ｋｇ）との撹拌冷却（０ｏＣ）溶液にカニューレを用いて導入した。有機相を飽和ブラインで洗浄し（２回、７２．６Ｌ）、５．５Ｋｇまで蒸発させた。トルエン：イソプロパノール（２：３）を加え、結晶性固体を濾去し、乾燥させて融点１２４〜１２６℃の１２．６Ｋｇ（二段階で６１％）を得た。
【０８７８】
工程３
５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル（１８４．５Ｌ）中の臭化ベンジル（１６．１４Ｌ，１３６ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（２０．２５Ｋｇ，１４７．６ｍｏｌ）の攪拌溶液に５−アセチル−２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１４Ｋｇ，６６．６ｍｏｌ，工程２）を６つに分けて５時間かけて加えた。この混合物を攪拌し、還流下で２０時間保持し、室温まで冷却し、混合物を水（６８２Ｌ）の上に注ぎ、２時間激しく攪拌した。固体を遠心分離により採取し、減圧下で一晩真空炉にて６０℃で一定質量まで乾燥させ、５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（２３．５Ｋｇ，９７．３％）を融点１１４〜１１５℃のクリーム色の固体として得た。
【０８７９】
工程４
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水ＴＨＦ（６０Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（６．７２Ｋｇ，６０．１ｍｏｌ）を、１５℃の無水テトラヒドロフラン（２１３Ｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２１．４３Ｋｇ，６０．１ｍｏｌ）および５−アセチル−２，４−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル（２１．３Ｋｇ，５４．６ｍｏｌ，工程３）の攪拌懸濁液に３時間かけて加えた。この混合物を１５℃で７０分間攪拌し、６０分間かけて２０℃まで温めた。メタノール（２７．３Ｌ）を加えて過剰のリンイリドをクエンチさせ、溶媒を真空濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機相を活性炭で処理し、濾過し、小容量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰ＭｅＯＨから結晶化させ、固体を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１８．１Ｋｇ（８５％）の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチルを融点９２〜９４℃の淡黄色針状物として得た（高速液体クロマトグラフィーによる純度９９．６％）。
【０８８０】
工程５
２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸
メタノール（１８．６Ｌ）および水（１２．４Ｌ）中の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸メチル（３．１Ｋｇ，８ｍｏｌ，工程４）の攪拌懸濁液に水酸化カリウム（０．５２７Ｋｇ，９．４ｍｏｌ）を加え、この混合物を攪拌し、還流下で３時間保持した。メタノールを部分真空下で容器から除去し、残りの溶液にトルエン（６２Ｌ）を加えた。この溶液を４０℃まで加熱し、この混合物に濃縮ＨＣｌ（１．３６Ｌ）を加えた。この二相混合物を５０℃まで加熱し、相を分離する。有機相を５０℃の水（３１Ｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させて、２．８５１Ｋｇ（９５％収率）の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸を無色の固体として得た。
【０８８１】
工程６
ジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水（１７．５Ｌ）およびトルエン（１２．５Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（４Ｋｇ，２９．０ｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液にジプロパルギルアミン（２．５０Ｋｇ，２６．８８ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸ベンジルオキシ（４．８Ｋｇ，２８．１４ｍｏｌ）をＴ＜１０℃となるような速度で加えた。この溶液を５℃で１０分間攪拌した後、室温まで温めた。水相を分離し、有機相を０．２ＭのＨＣｌ（１２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１３．５Ｌ）およびブライン（１７Ｌ）で洗浄し、得られた溶液を工程７で用いた（６．２３Ｋｇの含有量を示した、蒸発部分に基づいて１０２％）。
【０８８２】
工程７
５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン（３２．４８Ｌ）中のプロパルギルアルコール溶液（２．１１Ｋｇ，３７．７ｍｏｌ）を脱気し、５５℃まで加熱した。トルエン中のジ−プロプ−２−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル（４．０６Ｋｇ，１７．８６ｍｏｌ，工程６）の溶液およびウィルキンソン触媒（０．１６２Ｋｇ）を、温度＜６５℃となるように１０等分に分けて加えた（発熱は、次の添加が行われるまでに緩和させた）。次いで、この溶液を５５℃で１時間攪拌した後、２０℃まで冷却した。ＤＣＭ（８．１２Ｌ）を加え、混合物を小容量になるまで濃縮した。トルエン（８Ｌ）を加え、溶液を一定重量になるまで蒸発させて５．７２Ｋｇ（１１３％）の標題化合物を得た。
【０８８３】
工程８
５−メタンスルフォニルオキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（５５Ｌ）中の５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（１１Ｋｇ，３８．８ｍｏｌ，工程７）とＥｔ３Ｎ（７．０４Ｌ，５０．６ｍｏｌ）との冷却溶液（５℃）に、内部温度＜１０℃となるように塩化メタンスルホニル（２．９７Ｌ，３８．４ｍｏｌ）を加えた。５℃で０．５時間攪拌した後、この溶液を以下の工程９で用いた。
【０８８４】
工程９
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
【化１６１】
0005410285.tif 000185
【０８８５】
工程８からの固体（０．２３２ｍｏｌとする）をアセトン（７００ｍＬ）に溶解させ、この溶液をアセトン（３３０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４８ｇ）とＮ−メチルピペラジン（５０ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）との冷却（内部温度１５〜１７℃）懸濁液に４５分間かけて加えた。この懸濁液を１５℃で３時間撹拌し（薄層クロマトグラフィーによる出発物質の完全除去）、溶液を小容量になるまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）との混合物で分液した。有機相を水（５００ｍＬ）と飽和ブライン（１５０ｍＬ）との混合物で洗浄し、最後に飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、この溶液にＭｅＯＨ（４３０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）中の１ＭのＨＣｌを加えた。この懸濁液を冷却し（０℃で３０分間）、固体を濾去し、これを焼結体上でＥｔＯＡｃ次いでヘプタンで洗浄し、固体を乾燥させ（油ポンプ、室温７２時間）、６６．３４ｇ（６５％）の標題化合物の収穫物１を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．６４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．２９（ｍ，６Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，８Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０８８６】
工程９
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（３３Ｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２１．４５Ｌ，１９３．４ｍｏｌ）を２５℃で攪拌し、工程８からの溶液を温度が２０〜３０℃となるように最低３０分間かけて加えた。この溶液をさらに３０分間攪拌した後、水（５５Ｌ）を加え、有機相を水で洗浄した（２×５５Ｌ）。生成物を０．８ＭのＨＣｌ（６６Ｌ）中に抽出し、層を分離した。水相をＤＣＭ（５５Ｌ）で洗浄した後、２ＭのＮａＯＨでｐＨ１０〜１１に塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した（２×５５Ｌ）。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて６．６３ｋｇ（４７％収率，高速液体クロマトグラフィーによる純度９８％）の標題化合物を得た。
【０８８７】
工程１０
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
ＥｔＯＨ（１３Ｌ）に溶解した５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル（工程９，１．３Ｋｇ，３．５５ｍｏｌ）の脱気溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６５Ｋｇ）を加えた。この混合物に３０℃で４時間またはＮＭＲによる反応終了まで水素を通過させた。次いで、この溶液をＮ２雰囲気下で１時間攪拌した後、ＧＦ／Ｆフィルタに通して触媒を濾去し、次いで、キュノ（Ｃｕｎｏ）フィルタを通して濾過した。濾液を小容量になるまで蒸発させ、トルエン（３．９Ｌ）と共沸させ、一定重量になるまで乾燥させて標題化合物を赤色／黒色の油状固体（０．７８Ｋｇ）として得、これを必要となるまで窒素下で保存した。
【０８８８】
工程１１
（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
２５℃のＤＭＦ（２１．２Ｌ）中の２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロペニル−安息香酸（１０．５８Ｋｇ，２８．３ｍｏｌ，工程５）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．８２Ｋｇ，２９．８ｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０分後、ＤＭＦ（７．２Ｌ）中の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（７．２Ｋｇ，３１．１ｍｏｌ，工程１０）の溶液を３５℃未満の温度に維持し、この溶液を２５℃で最低１２時間攪拌した。生じた固体を濾去し、酢酸イソプロピルで洗浄し（２×２１．６Ｌ）、３５℃で一定重量になるまで乾燥させて、８．７Ｋｇ（７７％収率，高速液体クロマトグラフィーによる純度９７．５％）の標題化合物を得た。
【０８８９】
工程１２
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
工程１１からの生成物（０．９Ｋｇ，１．５３ｍｏｌ）をイソプロパノール（６．８Ｌ）および水（１．０４Ｌ）に溶解させ、Ｎ２でパージした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１２Ｋｇ，１．５３ｍｏｌ）を加え、懸濁液を圧力３バールのＨ２下で６０〜７０分間水素化した。この溶液を水（０．５Ｌ）で洗浄し、濾過した。濾液にＨＣｌ水溶液（３０％塩酸，０．８５Ｋｇ（水５．４２Ｋｇで希釈））を加え、溶液を６０℃で真空濃縮した（１０Ｌのイソプロパノールを除去）。この溶液に水（０．４５Ｌ）を加え、濃縮を継続した（さらに１０Ｌのイソプロパノールが除去されるまで）。水相をＥｔＯＡｃ（４．６１Ｌ）で洗浄し、アセトニトリル（４．０６Ｌ）で希釈し、濃縮アンモニア溶液（０．３５Ｋｇ）を加えｐＨ７．５〜８．５に中和した。懸濁液を２．５時間攪拌した後、固体を濾去した。残渣をアセトニトリルで洗浄し（２×０．８Ｌ）、４０℃で一定重量に乾燥させて５８８ｇ（９４％収率）の標題化合物を得た。
【０８９０】
（実施例８２）
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの別の合成
８２Ａ．１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジンの合成
【化１６２】
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【０８９１】
アセトン（３８０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（３７．７ｍｌ，３３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６．６ｇ，３３７ｍｍｏｌ）にアセトン（７０ｍＬ）中の臭化プロパルギル（２５ｍｌ，２２５ｍｍｏｌ，トルエン中８０％）を、Ｎ２下、０℃で滴下した。反応物の内部温度を＜１０℃に維持した。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を濾過し、その塩を少量のアセトンで洗浄した（２回）。濾液を合わせ、蒸発させて濃縮した（静かに）。残渣に水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固して１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジンを黄色油状物として得た。
【０８９２】
８２Ｂ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１６３】
0005410285.tif 000187
【０８９３】
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−ジプロパルギルアミン溶液（３６．３ｍｌ，２２６ｍｍｏｌ，純度８６％）を作製し、分液漏斗にてＮ２を通気させることにより脱気した。別の分液漏斗にて予め脱気したＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１．３９ｇ，１．５０ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）を加えた。（注：ＣｐＲｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ）を別の触媒として用いてもよい）。
【０８９４】
メインの反応フラスコにて、１−プロパルギル−４−メチルピペラジン（３２．３ｍｌ，１５０ｍｍｏｌ，純度９０％）をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、混合物にＮ２を通気することによって脱気した。この混合物を氷−水浴にて冷却した後、ＥｔＯＡｃ中のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１．３９ｇ，１ｍｏｌ％）を加えた。Ｎ−ｂｏｃ−ジプロパルギルアミン／ＥｔＯＡｃをゆっくりと加え、穏やかな発熱を生じさせた。内部温度は２５℃まで上昇し、この温度を維持した。添加が約３分の１（約４５分）終了した後、発熱は次第に弱まった（Ｎ−ｂｏｃ−ジプロパルギルアミン／ＥｔＯＡｃをゆっくりと加え続けたにもかかわらず）。ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ，予め脱気）中のトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド触媒（１．３９ｇ，１ｍｏｌ％）の別の分量を作製し、反応物に極めてゆっくりと加えた。数分の後、新たな発熱が開始し、３０℃まで進んだ。水浴に少量の氷をくわえることで反応物の温度をゆるやかに冷却した。一旦発熱が収まると、Ｎ−ｂｏｃ−ジプロパルギルアミン／ＥｔＯＡｃのゆっくりとした添加を続けた。添加は全体で２時間かけて行われた。その後、反応混合物を室温で一晩放置した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し（２回）（水溶液，飽和）、過剰の１−プロパルギル−４−メチルピペラジンを除去した。混合物を少量の水で希釈してその塩を溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。
【０８９５】
得られた残油にｎ−ヘプタンを加えた。油／ヘプタンを赤色析出物が形成されるまで（約１０分間）放置した。この析出物を濾過し、新たなｎ−ヘプタンで洗浄した（２回）。濾液を乾燥させ、生成物を赤色油状物として得た。
【０８９６】
この所望の生成物をトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）塩を形成することによりさらに精製した。したがって、粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に取り、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（ＮＭＲによる予測純度に対して１当量）を加えた。この溶液を蒸発乾固した後、トルエンに溶解させ（１回）、再蒸発させた。得られた生成物をエーテルに取った。数分後，析出物および溶液が生じた。析出物を濾過し、濾液が無色になるまでさらなるエーテルで洗浄した（２回）。黄色固体を乾燥させ、生成物をＴｓＯＨ塩として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．
【０８９７】
８２Ｃ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールの合成
【化１６４】
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【０８９８】
トシル酸イソインドリンをＤＣＭ（０．３Ｍ）に取り、ＴＦＡ（１２当量）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を蒸発乾固した後、トルエン／ＭｅＯＨとともに蒸発させ（３回）、生成物を酸付加塩の混合物として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．
実施例８２Ｃの化合物は、実施例８０の方法の工程１２に用いることができる。
【０８９９】
（実施例８３）
５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルの別の合成
【０９００】
８３Ａ．２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチル
【化１６５】
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【０９０１】
無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のベンジルアミン（３．２１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３，４−ビス−（ブロモメチル）安息香酸メチル（９．６６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）（フルオロケム（Fluorochem）から入手）とトリエチルアミン（９ｍｌ，６４．７ｍｍｏｌ）との
攪拌混合物に加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下４０℃で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液した。有機層をさらなる分量の水（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、溶媒を真空下４０℃で除去して、２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルを淡橙色固体として得、これを以下に示すようにさらなる精製をせずに直ちに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２５（６Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．
【０９０２】
８３Ｂ．（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール
【化１６６】
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【０９０３】
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチル（上記からの）を無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解させ、無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．７１ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の急速に攪拌した懸濁液に１５分間かけて滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｍ硫酸ナトリウム溶液（１２ｍｌ）をゆっくりと滴下することで過剰の水素化リチウムアルミニウムを無効化した。固体を濾去し、酢酸エチルですすぎ（２×５０ｍＬ）、吸引乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール（７．１５ｇ，９９％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１０（３Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．
【０９０４】
８３Ｃ．（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール
【化１６７】
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【０９０５】
エタノール（６０ｍＬ）中の（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール溶液（２．３９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム活性炭素（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をパー（Ｐａｒｒ）装置に入れ、５０℃まで加熱し、水素雰囲気下６０ｐｓｉで３０時間振盪した。室温まで冷却したところで混合物を重力下で濾過し，固体をエタノールですすぎ（２×１０ｍＬ）、溶媒を真空下で除去し、（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール（１．４９ｇ，１００％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．０５（４Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１５０．
【０９０６】
８３Ｄ．５−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
【化１６８】
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【０９０７】
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−メタノール（１．３４ｇ，９．０ｍｍｏｌ）の混合物を静かに温めて溶解を促進し、室温まで冷却した。トリエチルアミン（１．５ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物をクロロギ酸ベンジル（１．３５ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（３０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、溶媒を真空下で除去して桃色油状物を得、これを放置したところ固化した。固体をヘキサン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで析出させ、濾過し、ヘプタン（１０ｍＬ）ですすぎ、吸引乾燥させて標題化合物（２．５ｇ，９８％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４５−７．２１（８Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．
標題化合物は、実施例８０の工程９において用いることができる。
【０９０８】
プロドラッグ化合物の製造
本発明のプロドラッグ化合物は、当業者に周知の方法、例えば、「式（Ｉ）の化合物の製造方法」の見出しの節において上記に示された一般的な方法および以下の実施例８０〜８５に記載される方法により実施例１〜７９のフェノール化合物から製造することができる。
【０９０９】
（実施例８４）
酢酸５−アセトキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステルの合成
【化１６９】
0005410285.tif 000193
【０９１０】
ピリジン（１ｍｌ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩（１００ｍｇ）および無水酢酸（３５０μｌ）の混合物をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１２０℃で２０分間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた（３回）。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４）によって精製し、ＤＣＭ、次いで、ＤＭＡＷ２４０、次いでＤＭＡＷ１２０で溶出した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液し，ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、７５ｍｇの標題化合物を淡黄褐色泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５４（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０１−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ），４．５３（２Ｈ，ｄ），３．１０（４Ｈ，ｄｔ），３．０６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．１９（６Ｈ，ｄ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．
【０９１１】
（実施例８５）
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステルの合成
【化１７０】
0005410285.tif 000194
【０９１２】
実施例８４に示す方法によって、ただしカラムクロマトグラフィーの際に溶離剤として０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて標題化合物を製造した。５４ｍｇの生成物を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．９８−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｄ），３．１５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．０３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ），１．１７（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．
【０９１３】
（実施例８６）
ジメチル−カルバミン酸５−ジメチルカルバモイルオキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステルの合成
【化１７１】
0005410285.tif 000195
【０９１４】
ピリジン（１ｍｌ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン塩酸塩塩（１００ｍｇ）およびジメチルカルバミルクロリド（４２０μｌ；２０当量）の混合物をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１４０℃で２０分間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた（３回）。この粗物質を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、５５ｍｇの標題化合物を褐色固体（ギ酸塩）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．８５（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｄ），４．５４（２Ｈ，ｄ），３．２０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ）２．６５−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｄ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．
【０９１５】
（実施例８７）
酢酸５−アセトキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニルエステルの合成
【化１７２】
0005410285.tif 000196
【０９１６】
ピリジン（１ｍｌ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（１００ｍｇ）および無水酢酸（３５０μｌ）の混合物をＣＥＭディスカバーマイクロ波合成装置にて１２０℃で２０分間加熱した後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させた（３回）。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４）によって精製し、ＤＣＭ、次いでＤＭＡＷ２４０、次いでＤＭＡＷ１２０で溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液し、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発して、標題化合物を得た。
【０９１７】
（実施例８８）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンのグルクロニド類似体の製造
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェノキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−｛５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェノキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
【化１７３】
0005410285.tif 000197
【０９１８】
ラットミクロソームの使用
ＤＭＳＯ（１４μｌ；１５０ｍＭ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン二塩酸塩の溶液を８０６μｌのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４の５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する１００ｍＭ）に加えた後、ＵＤＰグルクロン酸三ナトリウム塩（６０μＬ；１００ｍＭ）およびアラメチシン（２０μｌ；５ｍｇ／ｍｌ）を加え、その後、４℃で培養した。３分後、ラットミクロソームを加え（１００μｌ；２０ｍｇ／ｍｌ）、その後、３７℃で２〜４時間培養した。反応物をアセトニトリル（１ｍｌ）で処理し、遠心分離（１３０００ｒｐｍ）し、上清を除去し、保持した。この手順を１１回繰り返し、上清をプールし、３つの等しいバッチに分割し、４０℃の窒素気流下で約２ｍｌに乾燥させた。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×５ｍｌ）で抽出し、水層を加熱窒素気流（４０℃）下で蒸発乾固させた。グルクロニドの生成の確認をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって行った。
【０９１９】
イヌミクロソームの使用：
ＤＭＳＯ（１４μｌ；１５０ｍＭ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン二塩酸塩の溶液を８０６μｌのリンカリウムバッファー（ｐＨ７．４の５ｍＭ塩化マグネシウムを含有する１００ｍＭ）に加えた後、ＵＤＰグルクロン酸三ナトリウム塩（６０μｌ；１００ｍＭ）およびアラメチシン（２０μｌ；５ｍｇ／ｍｌ）を加え、その後、４℃で培養した。３分後、イヌミクロソームを加え（１００μｌ；２０ｍｇ／ｍｌ）、その後、３７℃で２〜４時間培養した。反応物をアセトニトリル（１ｍｌ）で処理し、遠心分離（１３０００ｒｐｍ）し、上清を除去し、保持した。この手順を７回繰り返し、上清をプールし、２つの等しいバッチに分割し、４０℃の窒素気流下で約２ｍｌに乾燥させた。濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５×５ｍｌ）で抽出し、水層を加熱窒素気流（４０℃）下で蒸発乾固させた。グルクロニドの生成の確認をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって行った。
【０９２０】
化合物Ａ（イヌミクロソーム由来）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１３．４−１４．１；［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．（モノグルクロニドの混合物）．
化合物Ｂ（ラットミクロソーム由来）．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．（単一のモノグルクロニド）．
【０９２１】
（実施例８９）
（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンの硫酸塩類似体の製造
Ａ．硫酸モノ−｛５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニル｝エステル
Ｂ．硫酸モノ−｛５−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−フェニル｝エステル
Ｃ．硫酸モノ−｛４−イソプロピル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル］−５−スルホキシ−フェニル｝エステル
【化１７４】
0005410285.tif 000198
【０９２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍｌ）中の（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（１０４ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴にて冷却した後、クロロスルホン酸（０．１ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）を滴下することで処理し、２時間攪拌した。反応混合物を５０％ＫＯＨ（０．３ｍｌ）で塩基性化した後、水とＥｔ２Ｏとで分液した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、その後、１ＭのＨＣｌを加えることでｐＨを１０に調整した。得られた溶液を蒸発乾固させた。分取ＬＣ／ＭＳによって精製することにより、下記に示すデータを有する３つの標題化合物を得た。
【０９２３】
化合物Ａ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋４９０．
化合物Ｂ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．２４；［Ｍ＋Ｈ］＋４９０（化合物は、転位して化合物Ａを生じるか、または分解するように見えた）。
【０９２４】
化合物Ｃ．ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６；［Ｍ＋Ｈ］＋５７０（二硫酸塩）．
【０９２５】
生物学的活性
（実施例９０）
等温滴定熱量測定
本発明のプロドラッグ化合物の親フェノール化合物の、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と結合する能力を等温滴定熱量測定法を用いて測定した。
【０９２６】
等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）実験は、ＶＰ−ＩＴＣ滴定熱量計（マイクロカル社（Microcal Inc.）、ノーザンプトン、マサチューセッツ州、米国）を用いて行った。ヒトＨｓｐ９０αＮ末端ドメインのクローニング、発現および精製は、出版済みの方法（ジェズ（Jez, J.M.）ら、ケミストリーアンドバイオロジー（Chem Biol.）、２００３年、４月；１０（４）：３６１−８）に従って行った。ヒトＨｓｐ９０αＮ末端ドメインと化合物との溶液は、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＴＣＥＰ、５％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４を含む緩衝液中で調製した。溶液は全て滴定を行う前に濾過し脱気した。リガンドの注入毎に生じるエンタルピーの変化は、熱量シグナルの積分によって得た。データはＯｒｉｇｉｎ７．０（マイクロカルソフトウェア社（Microcal Software Inc.）、ノーザンプトン、マサチューセッツ州）を用いて解析した。希釈液の熱を個々の各滴定の最終の注入を用いて予測し、データフィッティングの前に差し引いた。広範な親和性にわたって化合物解離定数（Ｋｄ）を得るために、種々のＩＴＣ試験形式を用いた。結合の弱い化合物には、低ｃ値ＩＴＣ法を用いた（ターンブル（Turnbull W.B.）およびダラナス（Daranas A.H.）、ジャーナル・オブ・アメリカンケミカルソサエティー（J. Am. Chem. Soc.）、２００３年１２月３日；１２５（４８）：１４８５９−６６）、この場合、タンパク質は熱量測定セル中に１０〜２０μＭで存在し、化合物濃度は注入シリンジ中で１〜２０ｍＭであった。この種の試験では、化学量論パラメーター（Ｎ）はデータフィッティングのため１で固定した。２０〜０．００４μＭ範囲におけるＫｄについて、結合部位濃度をＫｄ（ｃ値）で割ったものが５〜１０００の間となるように試験を構成した。これらの試験の大部分では、熱量測定セル中のタンパク質濃度は４〜１００μＭの範囲であり、注入シリンジ中のリガンド濃度は５０〜１５００μＭの範囲であった。まれではあるが化合物の溶解度が限定的である場合には、化合物溶液を熱量測定セルに入れ、ｃ値を５〜１０００の間に維持しつつ、注射シリンジからのタンパク質で滴定した。競合的ＩＴＣ試験を用い、シグルスキヨルド（Sigurskjold, B.W.）、アナリティカルバイオケミストリー（Anal Biochem.）、２０００年１月１５日；２７７（２）：２６０−６に記載の方法により、より弱い結合競合物の存在下で滴定を行うことにより、Ｋｄ＜４ｎＭにアクセスした。
【０９２７】
実施例５、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４および７５の化合物を試験し、１マイクロモル未満のＫｄ値を有することが分かった。
【０９２８】
実施例５、１０、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４８、４９、５０、５１、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４および７５の化合物は、０．１マイクロモル未満のＫｄ値を有し、これらの化合物のほとんどが０．０１マイクロモル未満のＫｄ値を有する。
【０９２９】
（実施例９１）
抗増殖活性
ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６などの多くの細胞株における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を測定することができる。細胞増殖の阻害はアラマーブルー（Alamar Blue）アッセイ（ノシアリ（Nociari, M.M）、シャレフ（Shalev, A.）、ベナイアス（Benias, P.）、ルッソ（Russo, C.）、ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ（Journal of Immunological Methods）１９９８年、２１３、１５７〜１６７）を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルー（Alamar Blue）を加え、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー（European Collection of cell Cultures））から入手できる。
【０９３０】
実施例５、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５９、６０、６１、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４および７５のフェノール化合物を試験し、ＨＣＴ１１６細胞株に対して１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０９３１】
実施例８７、８８および８９のプロドラッグの親化合物、すなわち（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン（そのＬ−乳酸塩の形態）は、オンコデザイン（Oncodesign）(ディジョン、フランス)により１００個の細胞株に対する抗増殖アッセイ中で試験された。各細胞株に対するＩＣ５０値は、下記表に記載され、表中の数字はナノモル濃度を表す。化合物は最大１００００ナノモルの濃度まで試験された。
【表４】
0005410285.tif 000199
0005410285.tif 000200
0005410285.tif 000201
【０９３２】
結果は（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンが広範囲の異種細胞株に対して強力な抗増殖活性を有していることを示している。
【０９３３】
医薬製剤
（実施例９２）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０９３４】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０９３５】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、有効化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０９３６】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０９３７】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０９３８】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０９３９】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
【０９４０】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０９４１】
（ｉｘ）２％局所用ゲル製剤
％ｗ／ｗ
化合物                                                          ２．００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ４Ｍ）  ２．５０
ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−２０５）            ０．２５
プロピレングリコール                                            １０．００
メチルパラベン                                                  ０．１５
プロピルパラベン                                                ０．０５
精製水                                                          １００．００まで
【０９４２】
（実施例９３）
血漿安定性の研究
本発明のプロドラッグ化合物が活性部分に変換され得る容易性は、化合物の血漿安定性をインビトロで測定することによって評価することができる。この方法は、血漿酵素が化合物を活性部分に代謝させる能力に基づいている。化合物を血漿に加え、３７℃で約１時間培養する。血漿のアリコートを時限間隔で除去し、内部標準を含有するアセトニトリルを加えることで化合物を抽出する。次いで、すべての抽出物を化合物特異ＬＣＭＳ−ＭＳアッセイを用いて親化合物、活性部分および内部標準に対して分析する。安定性は、親化合物および内部標準の時刻ゼロにおけるピーク面積比と培養されたサンプルにおける親化合物および内部標準のピーク面積比とを比較することによって測定する。サンプルにおける活性部分の発生についても評価する。
【０９４３】
実施例８４、８５および８６の化合物をマウス血漿において試験し、一定範囲の安定性を有し、すべて活性部分（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノンを形成することが分かった。
【０９４４】
（実施例９４）
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコルを用いて測定する。
【０９４５】
化合物を、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）−ＡＴＣＣ３６０８２、およクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）を含む真菌のパネルに対して試験する。試験生物を、サブローデキストロース寒天斜面培地の斜面で４℃で保持する。０．０５モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）を含むアミノ酸含有酵母窒素基礎培地（ＹＮＢ）（ディフコ社（Difco）、ミシガン州デトロイト）（ｐＨ７．０）中で、回転ドラム上で２７℃で一晩酵母を増殖させることにより、各生物の単一体懸濁液を調製する。次に、この懸濁液を遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄した後、洗浄した細胞懸濁液を４秒間超音波処理する（ブランソン社（Branson）製ソニファイアー（Sonifier）、３５０型、コネチカット州ダンバリー）。単一体出芽胞子を血球計算盤でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調節する。
【０９４６】
試験化合物の活性を、微量液体希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に希釈して１．０ｍｇ／ｍＬの比率とした後、ＭＯＰＳを含むＹＮＢ培地（ｐＨ７．０）で６４μｇ／ｍＬに希釈し（対照としてフルコナゾールを使用）、各化合物の使用液を調製する。９６ウェルプレートを用い、ウェル１およびウェル３〜１２を、ＹＮＢ培地を用いて調製し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウェル２〜１１（濃度範囲は６４〜０．１２５μｇ／ｍＬ）中に調製する。ウェル１は、無菌対照および分光光度アッセイのブランクとして用いる。ウェル１２は増殖対照として用いる。このマイクロタイタープレートのウェル２〜１１に各々１０μｌを接種する（最終接種量は、１０４生体／ｍＬである）。接種したプレートを、３５℃で４８時間インキュベートする。ＭＩＣ値は、ボルテックスミキサー（ボルテックス・ジェニー（Vortex-Genie）ミキサー、サイエンティフィック・インダストリーズ社（Scientific Industries, Inc.）、ニューヨーク州ボヘミア）で２分間プレートを撹拌した後、４２０ｎｍで吸光度を測定することにより（自動マイクロプレートリーダー（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）、デュポン・インストルメンツ社（DuPont Instruments）、デラウエア州ウィルミントン）、分光光度法で測定する。ＭＩＣ終点は、対照ウェルと比較して増殖の約５０％（またはそれ以上）の減少を示す最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイによれば、これは、ウェルにおける濁度が対照の５０％未満である最低薬剤濃度（ＩＣ５０）として定義される。９６ウェルプレートの全てのウェルをサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートで継代培養し、３５℃で１〜２日間インキュベートした後、生存率を確認することにより、最小細胞溶解濃度（ＭＣＣ）を測定する。
【０９４７】
疼痛低減または疼痛防止活性の試験方法
（ｉ）炎症性痛覚過敏試験
機械的痛覚過敏は、炎症性疼痛のラットモデルで検査可能である。増加する圧迫刺激に対する足底逃避閾値は、左後足底へのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）の足底内注射前の未処理の動物において、鎮痛効果測定装置（ウゴバジレ社（Ugo Basile）、ミラノ）を用いたランダルセリット（Randal-Sellito）法により測定される。２４時間後、足底逃避閾値を、薬剤または賦形剤投与に先立って（投与前）再び測定し、投与後１０分間〜６時間にも測定する。同側足底における痛覚過敏の後退は、以下の式にしたがって計算する。
【数１】
0005410285.tif 000202
【０９４８】
（ｉｉ）神経障害性痛覚過敏試験
機械的痛覚過敏は、左座骨神経の部分的結紮により引き起こされる神経障害性疼痛のラットモデルにおいて検査可能である。外科手術の約１４日間後、結紮を行った足底（同側）および結紮を行わない足底（対側）の両方の機械的逃避閾値を、薬剤または賦形剤投与に先立って（投与前）測定し、投与後１０分間〜６時間にも測定する。各時点における痛覚過敏の後退は、以下の式にしたがって計算する。
【数２】
0005410285.tif 000203
【０９４９】
全ての実験は、６体の動物群を用いて行なう。薬剤の固形濃縮物を蒸留水中に溶解し、体積４ｍｌ／ｋｇで皮下投与するために０．９％食塩水中に希釈した。全ての薬剤をプラスチックのバイアル中に調製し、暗所に保存する。
【０９５０】
測定を繰り返し行いＡＮＯＶＡ次いで、テューキーＨＳＤ検定を用いて、逃避閾値読取り値（ｇ）の統計分析を行う。有効性とは、採用された投与量で観察される最大の痛覚過敏の後退を意味する。
【０９５１】
（ｉｉｉ）骨癌疼痛のラットモデルにおける式（０）の化合物効果の試験
成体雌ラットに、ＭＲＭＺ−１ラット乳腺癌腫細胞（３μｌ、１０７細胞／ｍＬ）を脛骨内注射する。典型的には、細胞注射後１２〜１４日目から、機械的痛覚過敏、機械的異痛（非侵害刺激に対する皮膚過敏）、および後肢の擁護動作（hind limb sparing）が徐々に動物に現れる。式（０）の化合物（例えば、投与量１０および３０μｇ／Ｋｇ皮下）を細胞注射の日から週３回投与し、後肢保護および機械的異痛の阻害の程度を、賦形剤を用いて治療した対照と比較して測定する。
【０９５２】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
また、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）式（ＶＩ０）
【化１７５】
0005410285.tif 000204
［式中、二環式基
【化１７６】
0005410285.tif 000205
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６
【化１７７】
0005410285.tif 000206
から選ばれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化１７８】
0005410285.tif 000207
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基によりそれぞれ場合により置換されており；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる］で示される、医療で用いるための化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
（２）式（ＶＩ）：
【化１７９】
0005410285.tif 000208
［式中、二環式基
【化１８０】
0005410285.tif 000209
は、構造Ｃ１、Ｃ５およびＣ６
【化１８１】
0005410285.tif 000210
から選ばれ、
式中、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり；
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、メトキシまたはＯ−Ｒｚであり（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）；
Ｒｚは、Ｌｐ−Ｒｐ１、ＳＯ３Ｈ、グルクロニド残渣、モノ−、ジ−もしくはトリペプチド残渣、または
【化１８２】
0005410285.tif 000211
であり；
Ｌｐは、結合、Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１またはＳ（Ｏ）ｘＮＲｐ１であり；
ｘは１または２であり；、
Ｒｐ１は、水素または０、１もしくは２個の炭素環式環と０、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、ここで、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の３個までの非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよく（ただし、Ｌｐが結合、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである場合、Ｒｐ１は水素ではなく、また、Ｏ−ＲｚはＯ−Ｏ部分を含まず、Ｒ１がヒドロキシでありかつＲ２ａがメトキシである化合物は除外される）；
Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ基Ｒｐ１であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれ；ここで、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシ部分はそれぞれ場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、ならびに５〜１２環員のアリールおよびヘテロアリール基から選ばれる１種以上の置換基により場合に置換されており；
Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；
Ｒ８は、水素およびフッ素から選ばれ；かつ
Ｒ１０は、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
カルボキシ；
アミノ；
モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；
３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびに
基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここで、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ
Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル（Ｃ１−１０ヒドロカルビルなど）から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ，＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］で示される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
（３）Ｒ１は、ヒドロキシまたはＯ−Ｒｚであり、Ｒ２ａは、ヒドロキシまたはＯ−Ｒ１ｐである（ただし、Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）、（１）または（２）に記載の化合物。
（４）Ｒ１およびＲ２ａはともにＯ−Ｒｚである、（３）に記載の化合物。
（５）Ｒｐ１は、水素または０もしくは１個の炭素環式環と、０、１、２もしくは３個の炭素間多重結合とを含むＣ１−２５ヒドロカルビル基であり、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよい、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物。
（６）Ｒｐ１は、水素または０もしくは１個の炭素環式環と、０、１、２もしく３個の炭素間多重結合とを含むＣ１−８ヒドロカルビル基であり、Ｃ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されており、Ｃ１−２５ヒドロカルビル基の２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよい、（５）に記載の化合物。
（７）Ｒｐ１は、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはベンジル基であり、フェニルおよびベンジル基は、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基により場合により置換されており、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基は、２個以上のフッ素原子により場合によりそれぞれ置換されている、（６）に記載の化合物。
（８）Ｒｐ１はＣ１−１０アルキル基であり、その２個までの隣接しない非末端炭素原子は、酸素により場合により置換されていてもよく、その１対までの隣接する非末端炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）により場合により置換されていてもよい、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物。
（９）Ｌｐは結合である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１０）Ｒｐ１は、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−２−アルキル基である、（９）に記載の化合物。
（１１）Ｒｐ１は、Ｃ２−４アルキル基またはＣ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−２−アルキル基である、（９）に記載の化合物。
（１２）Ｒｐ１は、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチル基またはＣ１−６アルカノイルオキシエチル基である、（１１）に記載の化合物。
（１３）前記Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−２−アルキル基のＣ１−６アルカノイルオキシ部分は、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、３−メチルブタノイルオキシまたはピバロイルオキシである、（１１）または（１２）に記載の化合物。
（１４）ＬｐはＣ＝Ｏである、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１５）Ｒｐ１は、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アシルアミノ基により場合により置換されているＣ１−６アルキルである、（１４）に記載の化合物。
（１６）Ｒｐ１は、モノ−もしくはジ−Ｃ１−２アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノ基により場合により置換されているＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基）である、（１５）に記載の化合物。
（１７）Ｌｐは（Ｃ＝Ｏ）Ｏである、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１８）Ｒｐ１は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である、（１７）に記載の化合物。
（１９）Ｌｐは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｐ１であり、したがって部分Ｌｐ−ＮＲｐ１は、基（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ１）２である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（２０）前記２つのＲｐ１基は、同一または異なり、それぞれ水素またはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基）またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニル基などのＣ３−６環式基である、（１９）に記載の化合物。
（２１）両方のＲｐ１基はＣ１−４アルキル基である、（２０）に記載の化合物。
（２２）両方のＲｐ１基はメチル基である、（２１）に記載の化合物。
（２３）ＬｐはＳＯｍＮＲｐ１であり、したがって部分Ｌｐ−ＮＲｐ１は、ＳＯｍＮ（Ｒｐ１）２基である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（２４）前記２つのＲｐ１基は、同一または異なり、それぞれ水素またはＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基）またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニル基などのＣ３−６環式基である、（２３）に記載の化合物。
（２５）両方のＲｐ１基はＣ１−４アルキル基である、（２４）に記載の化合物。
（２６）両方のＲｐ１基はメチル基である、（２５）に記載の化合物。
（２７）ｍは１である、（２３）〜（２６）のいずれかに記載の化合物。
（２８）ｍは２である、（２３）〜（２６）のいずれかに記載の化合物。
（２９）Ｒｚは、
【化１８３】
0005410285.tif 000212
（式中、Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なり、それぞれ（１）〜（８）のいずれかで定義される基Ｒｐ１）である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（３０）Ｒｐ１は、水素またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−４アルキル基である、（２９）に記載の化合物。
（３１）Ｒｐ２およびＲｐ３はともに水素である、（３０）に記載の化合物。
（３２）Ｒｐ２は水素であり、かつＲｐ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、（３０）に記載の化合物。
（３３）Ｒｐ２およびＲｐ３は、ともに独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる、（３２）に記載の化合物。
（３４）Ｒｐ２およびＲｐ３は、同一または異なる、（３３）に記載の化合物。
（３５）Ｒ１およびＲ２ａの少なくとも一方は、基Ｏ−Ｒｚであり、ここで、Ｒｚはグルクロニド残渣である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（３６）Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２ａは基Ｏ−Ｒｚであり、ここで、Ｒｚはグルクロニド残渣である、（３５）に記載の化合物。
（３７）Ｒ２ａはヒドロキシであり、かつＲ１は基Ｏ−Ｒｚであり、ここで、Ｒｚはグルクロニド残渣である、（３５）に記載の化合物。
（３８）Ｒｚは、モノ−、ジ−またはトリペプチド残渣である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（３９）ＲｚはＳＯ３Ｈである、（１）または（２）に記載の化合物。
（４０）Ｒ１はＯＳＯ３Ｈであり、かつＲ２ａはヒドロキシである、（３９）に記載の化合物。
（４１）Ｒ２ａはＯＳＯ３Ｈであり、かつＲ１はヒドロキシである、（３９）に記載の化合物。
（４２）Ｒ１およびＲ２ａはともにＯＳＯ３Ｈである、（３９）に記載の化合物。
（４３）Ｒ３は、水素、塩素、Ｃ１−５ヒドロカルビルおよびＣ１−５ヒドロカルビルオキシから選ばれる、（１）〜（４２）のいずれかに記載の化合物。
（４４）Ｒ３は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ、好ましくはイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２−ジメチルアリルおよび１，２−ジメチルプロピルなどの二級アルキルおよびアルケニル基、またはシクロプロピルなどのシクロアルキル基である、（４３）に記載の化合物。
（４５）Ｒ３は、水素、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる、（４４）に記載の化合物。
（４６）Ｒ４は水素である、（１）〜（４５）のいずれかに記載の化合物。
（４７）Ｒ８は水素である、（１）〜（４６）のいずれかに記載の化合物。
（４８）Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃおよびＳＯ２ＮＲｃから選ばれ、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１０ヒドロカルビル（例えば、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルなどのＣ１−８ヒドロカルビル）から選ばれ、ここでＣ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよい）からなる群のＲ１０ａから選ばれる、（１）〜（４７）のいずれかに記載の化合物。
（４９）Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂ（ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯＮＲｃ、およびＳＯ２ＮＲｃから選ばれ、Ｒｂは水素；５または６環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および３〜７環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族Ｃ１−１０ヒドロカルビルから選ばれ、ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲＣＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよい）からなる群のＲ１０ａａから選ばれる、（４８）に記載の化合物。
（５０）ｎは０、１または２であり、かつ、Ｒ１０ａａはフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯおよびＮＲｃから選ばれ、
Ｒｂは、
水素；
５または６環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０、１または２個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基；
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および３〜７環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０、１または２個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されている非芳香族Ｃ１−１０ヒドロカルビル（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃにより場合により置換されていてもよい）
から選ばれる、（４９）に記載の化合物。
（５１）Ｒｂは、５または６環員を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０、１または２個のヘテロ原子を含む、場合により置換されている非芳香族炭素環式基および複素環式基である、（５０）に記載の化合物。
（５２）Ｒ１０は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６アリール、ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ６アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＨ（Ｃ６アリール）、Ｎ（Ｃ６アリール）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ６アリール、Ｃ５−６ヘテロシクリル、ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＨ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ５−６ヘテロシクリル）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ５−６ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ならびに基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］からなる群のＲ１０ｂから選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化１８４】
0005410285.tif 000213
から選ばれ、（ｉ）Ｒ１０ｂは場合によりさらに基ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、かつ／または（ｉｉ）［ｓｏｌ］はさらにＮＨＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣＯＲ１２またはＲ１２であり、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−４アルキルである）から選ばれる、（１）〜（４７）のいずれかに記載の化合物。
（５３）Ｒ１０は基Ｒ１０ｃから選ばれ、Ｒ１０ｃは基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］またはＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］であり、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化１８５】
0005410285.tif 000214
から選ばれる、（１）〜（４７）のいずれかに記載の化合物
（５４）Ｒ１０は、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］
からなる群のＲ１０ｃｃから選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は以下の基：
【化１８６】
0005410285.tif 000215
から選ばれ、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである、（１）〜（４７）のいずれかに記載の化合物。
（５５）Ｒ３は、エチル、ならびに３〜６個の炭素原子の第二級および第三級アルキル基からなる群のＲ３ｄから選ばれる（ただしＲ１およびＲ２がともにヒドロキシである場合、Ｒ３ｄはさらに水素からも選ばれ得る）、（１）〜（５４）のいずれかに記載の化合物。
（５６）前記第二級および第三級アルキル基はイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる、（５５）に記載の化合物。
（５７）（ＶＩＩ）：
【化１８７】
0005410285.tif 000216
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ８およびＲ１０ｂは（１）〜（５６）のいずれかと同義であり、ｎは０、１、２または３（より好ましくは、０、１または２、例えば、０または１）である（ただしＲ１およびＲ２ａの少なくとも一方はＯ−Ｒｚである）］で表される、（１）〜（５６）のいずれかに記載の化合物。
（５８）Ｒ１およびＲ２ａはともにＯ−Ｒｚである、（５７）に記載の化合物。
（５９）式（ＶＩＩａ）：
【化１８８】
0005410285.tif 000217
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；Ｒ１およびＲ２ａは、（１）〜（５８）のいずれかに定義される通りであり；Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；かつ、Ｒｂは、水素；３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基；ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−８非芳香族ヒドロカルビルアミノ（例えば、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ）、および３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選ばれる１種以上の置換基により場合により置換されているＣ１−１２ヒドロカルビル基（Ｃ１−１０ヒドロカルビル基など）から選ばれ、ここでＣ１−１２ヒドロカルビル基（またはＣ１−１０ヒドロカルビル基）の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、Ｒｂ、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］
で表される、（１）に記載の化合物。
（６０）Ｒ１０は、（１）〜（５９）のいずれかに定義される基Ｒ１０ａまたはＲ１０ａａまたはＲ１０ｂまたはＲ１０ｃまたはＲ１０ｃｃである、（５９）に記載の化合物。
（６１）式（ＶＩＩｂ）：
【化１８９】
0005410285.tif 000218
［式中、Ｒ１およびＲ２ａは（１）〜（６０）のいずれかに定義される通りであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれ；Ｒ４ａは水素、フッ素、塩素およびメトキシから選ばれ；Ｒ８は水素またはフッ素であり；ｎは０、１、２または３であり；かつ、Ｒ１０ｃｃは、
ハロゲン；
ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルである）；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルキル；
ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−４アルコキシ；または
基［ｓｏｌ］、ＣＨ２［ｓｏｌ］、Ｃ（Ｏ）［ｓｏｌ］、ＯＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２［ｓｏｌ］から選ばれ、ここで［ｓｏｌ］は、以下の基：
【化１９０】
0005410285.tif 000219
（ここで、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ；かつ、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）から選ばれる］
で表される、（６０）に記載の化合物。
（６２）Ｒ８は水素である、（５７）〜（６１）のいずれかに記載の化合物。
（６３）Ｒ４ａは水素である、（５７）〜（６２）のいずれかに記載の化合物。
（６４）Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルおよびＣ３−４シクロアルキル基から選ばれる、（５７）〜（６３）のいずれかに記載の化合物。
（６５）Ｒ３は、塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝Ｃ３−５アルキルから選ばれる、（６４）に記載の化合物。
（６６）Ｒ３はイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、（６５）に記載の化合物。
（６７）Ｒ３はイソプロピルである、（６６）に記載の化合物。
（６８）ｎは１または２であり、かつ、Ｒ１０は、
基［ｓｏｌ］またはＣＨ２［ｓｏｌ］（ここで［ｓｏｌ］は、以下の基：
【化１９１】
0005410285.tif 000220
［式中、Ｘ４はＮＨまたはＯであり、ｍは０または１であり、ｎは１、２または３であり、Ｒ１１は水素、ＣＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２またはＲ１２であり；Ｒ１２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨ２Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ピペリジン、Ｎ−Ｃ１−６アルキルピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ＣＯＲ１３またはＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選ばれ、かつＲ１３はＣ１−６アルキルである］から選ばれる）からなる群のＲ１０ｃｃｃから選ばれる、（１）〜（６７）のいずれかに記載の化合物。
（６９）ｎは１、２または３である、（１）〜（６８）のいずれかに記載の化合物。
（７０）ｎは１または２である、（６８）に記載の化合物。
（７１）ｎは１である、（７０）に記載の化合物。
（７２）部分：
【化１９２】
0005410285.tif 000221
は本明細書の表２に示される基Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３、Ｂ４５、Ｂ４６、Ｂ４８、Ｂ５３、Ｂ５４、Ｂ５５、Ｂ５６、Ｂ５７、Ｂ５８、Ｂ５９、Ｂ６０、Ｂ６１、Ｂ６２、Ｂ７１、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７６、Ｂ７７、Ｂ７８、Ｂ７９、Ｂ８０、Ｂ８１、Ｂ８２、Ｂ８３、Ｂ８５、Ｂ８６、Ｂ８７、Ｂ９３、Ｂ９４、Ｂ９５、Ｂ９７、Ｂ９８、Ｂ９９、Ｂ１００およびＢ１０１のいずれか１つであってもよい、（５７）〜（７１）のいずれかに記載の化合物。
（７３）式（ＶＩＩＩ）:
【化１９３】
0005410285.tif 000222
（式中、Ｑ１は結合または基ＣＨ２であり、Ｒ１およびＲ２ａは（１）〜（７２）のいずれかに定義される通りである）を有する、（１）に記載の化合物。
（７４）Ｒ１およびＲ２ａの一方はヒドロキシ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２であり、Ｒ１およびＲ２ａの他方はＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０またはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）２であり、ここで、Ｒ２０はＣ１−４アルキルである、（７３）に記載の化合物。
（７５）塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、（１）〜（７４）のいずれかに記載の化合物。
（７６）塩または溶媒和物の形態である、（１）〜（７４）のいずれかに記載の化合物。
（７７）医療で用いるための、例えば、Ｈｓｐ９０の阻害剤として用いるための、（２）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（７８）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療に用いる（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（７９）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（８０）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減に用いる（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（８１）Ｈｓｐ９０により仲介される病態もしくは症状の罹患率の緩和または低減方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物をその必要のある被験体に投与することを含む方法。
（８２）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療に用いる（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（８３）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（８４）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減に用いる（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（８５）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（８６）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の治療方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（８７）哺乳類における異常な細胞増殖からなる、もしくはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物をＨｓｐ９０の活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
（８８）Ｈｓｐ９０の阻害方法であって、Ｈｓｐ９０と（１）〜（７６）のいずれかに記載のＨｓｐ９０阻害性化合物を接触させることを含む方法。
（８９）（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を使用する、Ｈｓｐ９０の活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
（９０）本明細書に記載される病態の予防または治療に用いる（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（９１）本明細書に定義される１つまたは複数の用途のための薬剤の製造のための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（９２）（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（９３）本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例。
（９４）本明細書に定義される式（Ｉ０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは例と、薬学的に許容される担体とを含む、経口投与に適した医薬組成物。
（９５）（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、非経口投与（例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与による）に適した形態の医薬組成物。
（９６）（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、注射または点滴による静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した形態の医薬組成物。
（９７）（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療用の薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（９８）（熱帯熱マラリア原虫による病態または症状以外の）真菌性、原虫性、または寄生虫性の病態または症状、例えば、Ｈｓｐ９０に対する抗体反応を特徴とする病態または症状の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
（９９）抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤に対する耐性の発達を防止、低減、または後退させるために、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）との併用投与用の薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１００）患者（例えば、ヒト患者）における抗真菌剤に対する耐性の発達の防止または低減方法であって、抗真菌剤、抗原虫剤、または抗寄生虫剤（好ましくは抗真菌剤）と、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物との組合せを患者に投与することを含む方法。
（１０１）疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）の疼痛の低減または除去に用いる薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１０２）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療用の薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１０３）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療に用いるための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（１０４）哺乳類（例えば、ヒト）などの患者の疼痛の治療方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
（１０５）疼痛を患う患者（例えば、ヒトなどの哺乳類）の疼痛の低減または除去方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を疼痛を低減または除去するのに有効な量で患者に投与することを含む方法。
（１０６）痛覚、体性痛、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、痛覚過敏、異痛、術後疼痛、知覚過敏による疼痛、頭痛、炎症性疼痛（リューマチ痛、歯痛、月経痛、および感染痛）、神経学的疼痛、筋骨格系疼痛、癌性疼痛、および血管痛のうちのいずれか１つ以上の治療方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
（１０７）卒中を患う患者における神経損傷の防止または低減方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を神経保護に有効な量で患者に投与することを含む方法。
（１０８）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性の防止または低減用の薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１０９）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性を防止または低減に用いるための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（１１０）卒中の危険性がある患者、例えば、血管炎症、アテローム性動脈硬化症、動脈高血圧、糖尿病、高脂血症、および心房細動から選ばれる１つ以上の危険因子を有する患者における卒中の危険性を防止または低減するための方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で患者に投与することを含む方法。
（１１１）ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療に用いるための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（１１２）ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療用の薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の本発明の化合物の使用。
（１１３）ウイルス感染（またはウイルス疾患）の予防または治療方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
（１１４）宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いるための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物。
（１１５）宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害に用いる薬剤を製造するための、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物の使用。
（１１６）宿主生物（例えば、哺乳類などの動物（例えば、ヒト））におけるウイルス複製の遮断または阻害方法であって、（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を宿主生物に投与することを含む方法。
（１１７）Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が抗癌薬剤に対する耐性の発達である方法。
（１１８）（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
（１１９）癌の治療方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。
（１２０）治療薬（例えば、抗癌剤）を用いた治療を受けている被験体におけるＨｓｐ９０により仲介される病態または症状の予防または治療（あるいはその罹患率の緩和または低減）方法であって、被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、上記Ｈｓｐ９０により仲介される病態または症状が当該治療薬に対する耐性の発達である方法。
（１２１）（ｉ）抗癌剤に対して悪性細胞を感作させ、（ｉｉ）抗癌剤に対する耐性の発生率を緩和または低減し、（ｉｉｉ）抗癌剤に対する耐性を後退させ、（ｉｖ）抗癌剤の活性を増強させ、（ｖ）抗癌剤に対する耐性の発現を遅延または防止する方法であって、当該抗癌剤を用いた治療を受けている被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
（１２２）抗癌剤を用いた治療を受けている被験体における癌の治療方法であって、その必要のある被験体に（１）〜（７６）のいずれかに記載の化合物を投与することを含み、薬剤耐性が現れないことを特徴とする方法。