(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
入口、出口、アスコルビン酸の水性溶液で被覆されている表面活性材料、及び吸収剤を含むレセプタクルを備える、二酸化窒素を一酸化窒素に変換するための装置であって、
ここで該入口が、ガス流中の二酸化窒素を一酸化窒素に変換するように、ガス流を受け取り、かつ該ガス流が、該表面活性材料及び該吸収剤を経由して、該出口へ流体連通するように構成されており、
当該装置が、プロリン及びジフェニルアミンからなる群から選択されるNO2捕捉剤を更に含む、前記装置。
【請求項２】
前記吸収剤が、シリカゲルである、請求項1記載の装置。
【請求項３】
前記吸収剤が、活性アルミナである、請求項1記載の装置。
【請求項４】
治療量の一酸化窒素を哺乳類に供給するためのシステムであって：
二酸化窒素をガス流に拡散させる手段；
該二酸化窒素を、アスコルビン酸で被覆されている表面活性材料及び吸収剤に曝して、酸化によるアスコルビン酸の副生成物を除去し、プロリン及びジフェニルアミンからなる群から選択されるNO2捕捉剤に曝す手段；及び
該一酸化窒素を治療量で哺乳類に輸送する手段を含む、前記システム。
【請求項５】
出口を含む排出シェル；
一定のアニュラスを有する、有孔の内部及び外部管を含む内部シェル；
アスコルビン酸の水性溶液で被覆されている表面活性材料、吸収剤；及び
ガス流中の二酸化窒素が一酸化窒素に変換されるように、ガス流を受け取り、かつ該ガス流が、該表面活性材料を通過して、該出口へ流体連通するように構成されている入口を含む上蓋；を備える、二酸化窒素を一酸化窒素に変換するためのレキュペレーターを更に含む、請求項1記載の装置。
【請求項６】
前記上蓋の周囲に環状リングを更に含む、請求項5記載のレキュペレーター。
【請求項７】
一酸化窒素を患者に送達するシステムであって：
二酸化窒素、四酸化二窒素、又は一酸化窒素のガス供給源；
入口、出口、及び入口と出口との間に位置する多孔質性固体マトリックスを有する第1のデバイスであって、ここで該多孔質性固体マトリックスは、抗酸化剤の水性溶液で被覆されており、かつ該入口は、ガス流中の二酸化窒素を一酸化窒素に変換するために、該供給源からガス流を受け取り、かつ該ガス流が、該孔質性固体マトリックスを経由して、該出口に流体連通するように構成されており、該デバイスが、プロリン及びジフェニルアミンからなる群から選択されるNO2捕捉剤を更に含む、前記該第１のデバイス；及び、
該第1のデバイスの出口と接続されたレキュペレーターを備え、該レキュペレーターは、該患者への送達前に二酸化窒素を一酸化窒素に変換する、前記送達システム。
【請求項８】
前記レキュペレーターが、60L/分の流量で、3cm未満の水圧の流れ抵抗を有する、請求項7記載のシステム。
【請求項９】
前記レキュペレーターが、15L/分で、1cm未満の流れ抵抗を有する、請求項7記載のシステム。
【請求項１０】
前記レキュペレーターが、大気圧で操作される、請求項7記載のシステム。
【請求項１１】
前記レキュペレーターが、2l〜100%の範囲の酸素濃度を有する、請求項7記載のシステム。
【請求項１２】
前記レキュペレーターが、乾燥〜99%（非凝縮）の湿度を有する、請求項7記載のシステム。
【請求項１３】
前記レキュペレーターが、熱的に絶縁されている、請求項7記載のシステム。
【請求項１４】
前記レキュペレーターが、加湿導管を介して第1のデバイスの出口と接続されている、請求項7記載のシステム。
【請求項１５】
前記加湿導管が、加熱される、請求項14記載のシステム。
【請求項１６】
前記加湿導管が、約35℃まで加熱される、請求項15記載のシステム。
【請求項１７】
前記レキュペレーターが、NO/NO2ガス分析器に接続されている、請求項7記載のシステム。
【請求項１８】
前記レキュペレーターが、粒子フィルターを更に含む、請求項7記載のシステム。
【請求項１９】
請求項４及び７〜１８のいずれか1項記載のNO送達システムにおける、NO及びNO2ガスのサンプリング方法であって、
ガス試料を得ること；
該ガス試料を空気で希釈すること；及び
ガス分析器でNO及びNO2の量を測定することを含む、前記サンプリング方法。
【請求項２０】
前記ガス試料が、50%に希釈される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記ガス試料が、33%に希釈される、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
前記ガス試料が、病室の空気で希釈される、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
前記ガス試料が、壁からの空気で希釈される、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
前記ガス試料が、酸素で希釈される、請求項19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許仮出願番号第61/024,178号（2008年1月28日出願）の利益を主張し、参照によりその全体を本明細書中に組み込んでいる。
【０００２】
（技術分野）
本明細書は、一酸化窒素の制御発生に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ニトロシルラジカルとしても公知の一酸化窒素（NO）は、肺血管内の重要なシグナル分子であるフリーラジカルである。一酸化窒素（NO）は、肺動脈圧の上昇により生じる肺高血圧を緩和することができる。例えば、2〜100ppmの範囲の、低濃度の一酸化窒素（NO）を吸入することで、肺血管の血管拡張によって、哺乳動物の肺高血圧を迅速かつ安全に低下させることができる。
【０００４】
一酸化窒素（NO）の吸入によって、いくつかの疾患又は生理学的状態を調整することができる。低濃度の吸入用一酸化窒素（NO）の使用は、疾患の進行を予防する、後退させる、又は制限することができる。該疾患に挙げることができるのは、限定されないが、急性肺血管収縮、外傷、吸引又は吸入傷害、肺内の脂肪塞栓、アシドーシス、肺炎、成人呼吸促進症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、硝子膜病、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息発作重積状態、又は低酸素症である。また、一酸化窒素（NO）を使用して、慢性肺高血圧、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓病、及び突発性若しくは原発性肺高血圧、又は慢性低酸素症を治療できる。典型的に、該NOガスは、窒素ガス（N2）で希釈した、ボトル入りのガスの形態で供給される。酸素（O2）の存在下において、NOは二酸化窒素（NO2）に酸化されるので、微量のO2でさえNOガスのタンク中に存在するのを防ぐために、細心の注意を払わなければならない。NOとは異なり、ppmレベルのNO2ガスは、吸入した場合、高い毒性があり、かつ肺中に硝酸及び亜硝酸を形成し得る。
【発明の概要】
【０００５】
（概要）
一態様において、二酸化窒素を一酸化窒素に変換するための装置は、入口、出口、アスコルビン酸の水性溶液で被覆されている表面活性材料、及び吸収剤を含むレセプタクルを具備しており、ここで該入口は、ガス流中の二酸化窒素を一酸化窒素に変換するように、ガス流を受け取り、かつ該ガス流が、該表面活性材料及び該吸収剤を経由して、該出口へ流体連通するように構成されている。該吸収剤は、シリカゲル又は活性アルミナとすることができる。
【０００６】
別の態様において、治療量の一酸化窒素を哺乳類に提供する方法は、二酸化窒素をガス流に拡散させること、該二酸化窒素を、アスコルビン酸で被覆されている表面活性材料及び吸収剤に曝して、酸化によるアスコルビン酸の副生成物を除去すること、及び該一酸化窒素を治療量で哺乳類に輸送することを含む。
更なる態様において、治療量の一酸化窒素を哺乳類に送達するシステムは、一酸化窒素のガス供給源；並びにプロリン及びジフェニルアミンからなる群から選択されるNO2捕捉剤を含む。
【０００７】
一態様において、二酸化窒素を一酸化窒素に変換するためのレキュペレーターは、出口を含む排出シェル（exit shell）、一定のアニュラスを有する、有孔の内部及び外部管を含む内部シェル、アスコルビン酸の水性溶液で被覆されている表面活性材料、吸収剤、及びガス流中の二酸化窒素を一酸化窒素に変換するように、ガス流を受け取り、かつ該ガス流が、該表面活性材料及び該吸収剤を経由して、該出口へ流体連通するように構成されている入口を含む上蓋を備える。該レキュペレーターは、該上蓋の周囲に環状リング（annular ring）を更に備える。
【０００８】
別の態様において、一酸化窒素を患者に送達するシステムは、二酸化窒素、四酸化二窒素、又は一酸化窒素のガス供給源、入口、出口、及び該入口と該出口との間に位置する多孔質性固体マトリックスを有する第1の装置（ここで該多孔質性固体マトリックスは、抗酸化剤の水性溶液で被覆されており、かつ該入口は、ガス流中の二酸化窒素を一酸化窒素に変換するために、該供給源からガス流を受け取とり、かつ該ガス流が、該孔質性固体マトリックスを経由して、該出口に流体連通するように構成されている。）、及び該第1のデバイスの出口と接続されたレキュペレーター（該レキュペレーターは、該患者への送達前に二酸化窒素を一酸化窒素に変換する。）を備える。該レキュペレーターは、60L/分の流量で3cm未満の水圧の流れ抵抗を有することができる。該レキュペレーターは、15L/分で1cm未満の流れ抵抗を有することができる。該レキュペレーターは、大気圧で動作させることができる。該レキュペレーターは、21〜100%の範囲の酸素濃度を有することができる。該レキュペレーターは、乾燥〜99%（非凝縮）の湿度を有することができる。該レキュペレーターは、熱的に絶縁することができる。該レキュペレーターは、加湿導管（humidified line）を介して第1の装置の出口と接続することができる。該加湿導管は、加熱することができる。該加湿導管は、約35℃まで加熱することができる。該レキュペレーターは、NO/NO2ガス分析器に接続することができる。該レキュペレーターは、粒子フィルターを更に含むことができる。
【０００９】
更なる態様において、NO送達システムにおけるNO及びNO2ガスのサンプリング方法は、ガス試料を得ること、該ガス試料を空気で希釈すること、並びにNO及びNO2の量をガス分析器で測定することを含む。該ガス試料は、50%に希釈することができる。該ガス試料は、33%に希釈することができる。該ガス試料は、病室の空気で希釈することができる。該ガス試料は、壁からの空気で希釈することができる。該ガス試料は、酸素で希釈することができる。
本発明の1つ以上の実施態様の詳細を、添付図面及び以下の記述にて説明する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び図面より、並びに特許請求の範囲より明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
（図面の説明）
【図１】NO2をNOに変換するカートリッジのブロック図である。
【図２Ａ−Ｂ】ディスク状フィルターレキュペレーターの実装を示した概略図である。
【図３Ａ−Ｂ】管状フィルターレキュペレーターの実装を示した概略図である。
【図４】レキュペレーターの実装を示した概略図である。
【図５】レキュペレーターの別の実装を示した概略図である。
【図６Ａ−Ｂ】一酸化窒素（NO）送達システム及びガスの流れを示した流れ図である。
【図７】ディスク状レキュペレーターのサイズによる圧力損失の変化を示した図である。
【図８】集中治療室用の一酸化窒素送達を示した流れ図である。
【図９Ａ−Ｄ】皿状フィルター及び管状フィルターの幾何図形を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（詳細な説明）
一酸化窒素（NO）はよく知られ、かつよく研究されたガスである。通常、NOは、0.010〜0.500パーツパーミリオン（ppm）の濃度で、大気中に（自動車及び発電所からの汚染物質として）存在しており、交通混雑においては、NO濃度は1.5ppmに達する場合もある。また、NOは、たばこの煙中にも、500ppm〜2000ppmもの高いレベルで存在する。
【００１２】
医学的用途について、NOガスは、酸素のように、長年研究され、患者を治療するのに使用されている。生体系において、NOは、ヒトの身体で天然に産生される分子である。NOは、公知の、数少ないガス状シグナル分子の1つである。NOは、様々な生物学的過程に関わっている、鍵となる脊椎動物の生物学的メッセンジャーである。NOは、高反応性（数秒の寿命を有する。）であり、更に膜を自由に通過して拡散する。こうした特性がNOを、隣接した細胞間、及び細胞内での過渡的なシグナル分子に適したものにさせる。ニトログリセリン、亜硝酸アミル、及びシルデナフィル（バイアグラ）などのいくつかの医薬品は、それらが、NOを遊離するか、又は生じさせて、生体内に放出するので、血管拡張薬として作用する。1987年、NOの内皮由来弛緩因子との生物学的な類似点が示された。その後、NO及び内皮由来弛緩因子は、同じものであると判断された。1980年代後期〜1990年代初期の間に、NO吸入は、急性呼吸促迫症候群（ARDS）、鎌状赤血球貧血、COPD、及び他の状態の有望な治療として現れた。それ以来、NOは、遷延性肺高血圧を低下させ、かつ望ましくない全身の血圧低下なしに、肺高血圧を低下させることが示されており、このことは、心臓及び肺移植患者、並びに介入性の心血管処置を受けている他の患者を治療する場合に有用である。該ガスは、長年、いくつかの競合するCEマーク取得配給システムが存在したので、いくつかの供給元から容易に入手可能であった。1990年代の間に、該ガスの医薬的使用は特許となり、該費用は大幅に増加した。この制約があったとしても、近年NOは、新生児への承認適応を除いた多くの使用のために、施設の又は全国的なプロトコルの下で、日常的に、かつ安全に使用されている。
【００１３】
治療的使用のために、NOを哺乳動物に送達する場合、哺乳動物への二酸化窒素（NO2）の送達を回避することが重要となる可能性がある。NO2は、酸素（O2）によるNOの酸化によって形成し得る。NO2形成の比率は、O2濃度にNO濃度の二乗を乗算したもの、すなわち（O2）*（NO）*（NO）＝NO2に比例する。
【００１４】
一態様において、NO2をNOに変換する、NO送達システムを提供する。該システムは、変換を行うための単純かつ有効な機構として、抗酸化剤の水溶液で被覆された表面活性材料を用いる。表面活性材料の一例は、シリカゲルである。使用することができる表面活性材料の別の例は、綿である。該表面活性材料は、水を保持することが可能な物質とすることができるか、又はそのような物質を含むことができる。水分を吸収することができる大きな表面積を有する、別の種類の表面活性材料を使用することもできる。より具体的には、希薄なガス状NO2が、抗酸化剤の水性溶液で被覆された表面活性材料上を通過することによって、NO2をNOに変換することができる。該水性の抗酸化剤が、アスコルビン酸（すなわち、ビタミンC）である場合、該反応は、周囲温度で定量的である。
【００１５】
アスコルビン酸の湿潤条件下での酸素によるアスコルビン酸の酸化は、50を超える異なった化合物が報告されており、複雑となり得る（J.C. Deutschの文献、「デヒドロア（dehydroa）の自然加水分解及び脱水（Spontaneous hydrolysis and dehydration of dehydroa）」Analytical Biochemistry, Vol. 260, no. 2, pages 223-229 (7月1日、1998)；Dong Bum Shin及びMilton S. Featherの文献、「L-アスコルビン酸の分解における中間体としての3-デオキシ-L-グリセロ-ペントース-2-ウロース(3-デオキシ-L-キシロソン)及びL-トレオ-ペントース-2-ウロース(L-キシロソン)（3-deoxy-L-glycero-pentos-2-ulose(3-deoxy-L-xylosone) and L-threo-pentos-2-ulose(L-xylosone) as intermediates in the degradation of L-ascorbic acid）」Carbohydrate Research, Vol. 280, pages 246-250 (12月15日、1990)；Eiji Kimotoらの文献、「イオン対高速液体クロマトグラフィーによるデヒドロ-L-アスコルビン酸の変換生成物の分析（Analysis of the transformation products of dehydro-L-ascorbic acid by ion-pairing high-performance liquid chromatography）」Analytical Biochemistry, Vol. 214, pages 38-44 (1993), アカデミックプレス社；Steven R. Tannenbaumらの文献、「アスコルビン酸によるニトロソアミン形成の阻害（Inhibition of nitrosamine formation by ascorbic acid）」The American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 53 (1 Suppl.) pages 247S-250S (1月、1990)を参照されたい。これらの全ては、参照によりその全体を組み込んでいる。）。一般に、該反応は、デヒドロキシアスコルビン酸を導き、次いで、それは、更に複数の種に分解し得る。
【００１６】
図1は、NO2をNOに変換することによってNOを発生させるための、カートリッジ100の例を示している。NO発生カートリッジ、カートリッジ、又はシリンダーとも呼ぶことができる該カートリッジ100は、入口105及び出口110を含む。スクリーン及びグラスウール115が、該入口105及び該出口110の両方に位置し、かつ該カートリッジ100の残部は、水中の抗酸化剤の飽和溶液に浸して、該表面活性材料を被覆した、表面活性材料120で満たされている。該表面活性材料は、シリカゲルとすることができる。また、該スクリーン及びグラスウール115も、カートリッジ100に挿入する前に、水中の抗酸化剤の飽和溶液に浸す。図1の例として、該抗酸化剤に挙げることができるのは、アスコルビン酸である。他の実施態様において、該抗酸化剤に挙げることができるのは、αトコフェロール又はγトコフェロールである。
【００１７】
該カートリッジの湿潤したシリカゲルは、副反応の生成物の大部分を吸着し、捕捉する。
水分の存在下において、酸素及びNO、NO2は、N2O3、N2O4、及び亜硝酸イオンを形成する。一実施態様において、これらの反応物は、一般的なアミノ酸であるプロリンを挙げることができる、NO2捕捉剤と結合して、N-ニトロソプロリンを形成することができる。N-ニトロソプロリンは、非発癌性である。Tannenbaumの文献（The American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 53 (1 Suppl.) pages 247S-250S (1月、1990)）、並びにOhshima及びBartschの文献（Cancer Res. Vol. 41, p. 3658-3662 (1981)）によって、この反応をインビボで使用して、身体のニトロソ化能を測定し、かつビタミンCの添加がこの能力を低下させ得ることが示されている。そのような反応を使用して、酸素及びNOの存在下において、湿ったNO2を含む空気流から、気相のNO2を捕捉することができる。該プロリンは、結晶性粉末の形態とすることができる。プロリンを管内に設置することができ、ガスは、その上を流れることが可能である。存在するNO2は、該プロリンと不可逆的に結合することができ、N-ニトロソプロリンを形成する。この反応の適用は、この反応を捕捉剤として使用して、NO及び酸素及び空気を含む空気流から、最終段階の微量のNO2を除去することである。一実施態様において、そのようなNO2捕捉剤をNO送達システムに使用して、存在するすべてのNO2をプロリンと非可逆的に結合させて、N-ニトロソプロリンを形成させることができる。
【００１８】
該プロリンは、粉末の形態であるか、又は例えば、シリカゲル、活性アルミナ及び活性炭などの物質上に堆積されている溶液とすることができる。プロリンが有効である限り、他の適切な物質をNO2ガスとの反応に使用できる。一実施態様において、水中のプロリン水性溶液を使用できる。別の実施態様において、ジフェニルアミン又は第二級アミン又は第三級アミンを使用して、NO2ガスと反応させることができる。第二級アミンの例に挙げることができるのは、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン又は2-(メチルアミノ)エタノール、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンなどの環状アミンである。第三級アミンの例に挙げることができるのは、トリメチルアミン、ジメチルエタノールアミン（DMEA）、2-(ジメチルアミノ)エタノール、又はビス-トリスである。
【００１９】
好ましくは、該ニトロソ生成物が、発癌性又は毒性がない場合、任意の材料を使用することができる。他の実施態様において、NO2と結合して有機化合物を形成する、任意の化合物を使用することができる。NO2を該システムから除去するために、生成物に含まれるのは、該NO2が化学的に結合する限り、限定はされないが：ニトロ、ニトロソ、又はアゾである。
【００２０】
一実施態様において、該NO送達システムにNO2捕捉剤を備えることができる。NO2捕捉剤の目的は、ベンチレータ内で、及びガスバッグ又は他の一時的なガス貯蔵装置内での保管中に、形成され得るすべてのNO2ガスを除去することである。別の実施態様において、該NO2捕捉剤は、ガスの配管内で形成されたNO2を、NO発生カートリッジの出口から除去することができる。該NO2捕捉剤は、患者に送達する前に、任意の流量及び任意のNO濃度で、該NO2レベルを0.1ppm未満に低下させる、安全装置として機能することができる。
【００２１】
別の態様において、該NO送達システムにレキュペレーターを備える。該レキュペレーターの目的は、ベンチレータ内で、及びガスバッグ又は他の一時的なガス貯蔵装置内での保管中に、形成され得たすべてのNO2ガスをNOに変換することである。一実施態様において、該レキュペレーターは、患者のすぐ近傍の装置である。それは、主要なNO発生カートリッジと同じ目的、すなわち、NO2をNOに変換することを果たす。別の実施態様において、該レキュペレーターは、シリンダー状NO発生カートリッジの出口からのガス配管内で形成されたNO2を、NOに変換する。該レキュペレーターは、NOと酸素との反応によって、ベンチレータ内で、及びガスの配管内で形成された、すべてのNO2を回収する必要があるカートリッジとすることができる。該レキュペレーターは、患者に送達する前に、任意の流量及び任意のNO濃度で、該NO2レベルを0.1ppm未満に低下させる、安全装置として機能することができる。
【００２２】
一実施態様において、該レキュペレーターに対する流れ抵抗を、例えば、60L/分の流量で3cm未満の水圧、及び/又は15L/分の流量で＜1cmの水圧などと、できるだけ低くすることができる。該レキュペレーターは、大気圧で動作させることができる。該レキュペレーターの酸素濃度は、21%〜100%の範囲とすることができる。該レキュペレーターの湿度は、0%〜99%とすることができる。該レキュペレーターは、熱的に絶縁して、水分凝縮を防止すことができる。該レキュペレーターへの入口は、患者へガスを送達している加湿（及び加熱）導管からとすることができる。典型的に、この導管を、約35℃まで加熱して、該導管での水分凝縮を防止することができる。
【００２３】
該レキュペレーターの出口側は、NO/NO2ガス分析器へ向かうサンプルプローブ（sample probe）とすることができる。該サンプル導管は、相対湿度を低下させるために、及び分析器へのサンプル導管における、酸素からのNO2の形成速度を最小化するために、等量の空気で希釈することができる。該レキュペレーターの重量は、扱いにくいことがないように、2ポンド未満であるが、好ましくは、1ポンド未満又は0.5ポンド未満であり、可能な限り低く保つことができる。該レキュペレーターからの出口は、長さの短い（およそ6インチ（約15.2cm））、およそ1インチ（2.54cm）の直径のベンチレータ管によって患者に直接に向けられる。該レキュペレーターは、使い捨てとすることができ、かつ一度だけの使用とすることができる。該レキュペレーターは、粒子フィルターを組み込み、患者へ送達されている、レキュペレーターからの微量のダスト、例えば、該レキュペレーター用の微細なシリカゲル又はアスコルビン酸、又は該捕捉剤用のプロリンなどのいかなる可能性も防止することができる。また、同フィルター材料は、細菌及び他の微粒子が、該患者へ送達されるのを防止するであろう。
【００２４】
一実施態様において、該レキュペレーターを、図2A及びBに例示するようなディスク状として提供する。更なる実施態様において、該レキュペレーターは、同軸管を有する管構造の工業において広く使用されている、一般的なフィルター構造を含む。この種の構造は、浄水器フィルターにおいて、及び送気管（air line）の圧縮への使用に、特に一般的である。別の実施態様において、該レキュペレーターを、図3A及びBに例示するような管状フィルターとして提供する。図3A及びBに示すように、該管状フィルターは、フィルター媒体が内部の有孔領域の所定の位置にしっかりと保持された状態で、3つの同軸管から構成することができる。該管状フィルターは、2つの有孔の管の間のアニュラス（annulus）の所定の位置に、シリカゲル又はアスコルビン酸粉体を保持することができる。フィルター媒体は、シリカゲル又はアスコルビン酸粉体の両接触面に設置することができる。該粉末又は粉体は、圧縮材料が流動空気流と接触することなしに、ファイリングの間、圧縮することができる。小径の形状を使用することができる場合、該アスペクト比は、患者の近くで容易に操作されるであろう。該管状フィルターは、図3Bに示すような出口シェル、一定のアニュラスを有する有孔の内部及び外部管を含む内部シェル、及びシリカゲル又はアスコルビン酸粉体が充填されたアニュラスを備える。該内部及び外部のアニュラスは、フィルター材料で内側を覆うことができる。一実施態様において、管状フィルターの最終的な構体を図3Bに示す。該最終構体は、上蓋、及び該上部の環状リングを備え、シリカゲル又はアスコルビン酸粉体への圧力を保つことができる。
【００２５】
一実施態様において、NO及びNO2ガスサンプリング方法を提供する。例えば、該ガスサンプリング導管において、NOと酸素との反応により、100ppmのNO及び100%の酸素に対して、1.70ppmのNO2が形成し得る。NOと酸素との反応が同時に起こっているガス流において、NO2をどのようにサンプリングするかが問題となる。これは、高いNO濃度で悪化する。例えば、200ppmのNOでは、該サンプリング導管中のNO2の形成速度は、100ppmと比べて、4倍の速度である。また、100%の酸素では、該速度は、空気中の5倍の速度である。患者において、該導管で起こったことを正確に読み取るために、迅速にサンプル採取をすること、又はとにかく該反応を減速させることのどちらかが必要である。50%まで希釈することで、NO濃度の低下によって4倍、及び酸素濃度の低下によっておよそ2.5倍で、該速度は低下する。
【００２６】
一実施態様において、検出用の、患者からのサンプル管は、最大66%、又は最大50%、又は最大33%まで希釈できる。該試料は、試サンプリング地点で希釈することができる。該試料は、空気で希釈することができる。例えば、1部の試料と1部の空気で希釈して、該試料中の水濃度を減少させることができる。別の実施態様において、該試料はまた、下記のように希釈することができる：1部の試料及び2部の部屋（例えば、病室）からの空気。あるいは、該試料は、壁からの絶乾空気を使用して希釈することができる。
更なる実施態様において、該サンプル管を、該レキュペレーター上のサンプリング地点に隣接して、2又は3個接合することができる。こうして、50又は66%の希釈を行うことができる。
【実施例】
【００２７】
（ガスシリンダーカートリッジデザイン）
別の態様において、該ガスシリンダー及び臨床使用に適切な量のNO2を提供する。FDAの標準的な部屋の大きさは：3.1×6.2×4.65m＝89.3m3＝89,300Lである。OSHAのNO2レベルは5ppmである。本明細書中に記載の3つのガスシリンダーの全部は、それらが送達できるガス量が大体等しい。
【００２８】
サイズASのシリンダーは、2000psiまで加圧される。3600L、124ppmの全内容物を突然開放すると、空気の入れ替えがない場合に、5.0ppmの部屋内NO2レベルとなる。したがって、現行のFDAの安全に対する要件に応じるために、このサイズ及び種類のガスシリンダーにおける最大濃度は、100ppmのNO2（安全率を組み込んで）とすべきである。実験室で使用するシリンダーは、100ppmのNO2を含有する3,600リッターのガス（希釈せずに）を送達する。5L/分の場合、このガスシリンダーは、720分間＝12時間持続する。レギュレーター及び上部なしに48ポンド（約21.8kg）の場合、このシリンダーは、看護師又は治療専門家が持ち上げるには重く、台車で運ばなければならない。
【００２９】
現在、サイズAQ/BL/88 2000psiのシリンダーが病院で使用されている。1918L、233ppmの全内容物を突然開放すると、空気の入れ替えがない場合に、5.0ppmの病室内NO2レベルとなる。したがって、現行のFDAの安全に対する要件に応じるために、このサイズ及び種類のガスシリンダーにおける最大濃度は、200ppmのNO2（安全率を組み込んで）とすべきである。このサイズのシリンダー及び200ppmのNO2について、理想的な酸素レベルは、70〜74%である。この圧縮シリンダーは、100ppmのNO2を含有する3836リッターのガス（希釈後）を送達するであろう。5L/分の場合、このガスシリンダーは、767分間＝12.8時間持続するだろう。このシリンダーは、重量30ポンド（約13.6kg）であり、看護師が持ち上げるにはまだ重い。それは多少操作しやすいが、まだ運搬に台車を要する。
【００３０】
Luxfer社のME36 3000psiシリンダーは、2000psiの代わりに3000psiの圧力で992Lを保持する。992L、450ppmの全内容物を突然開放すると、5.0ppmの病室内NO2レベルとなる。したがって、現行のFDAの安全に対する要件に応じるために、このサイズ及び種類のガスシリンダーにおける最大濃度は、400ppmのNO2（安全率を組み込んで）とすべきである。しかし、このシリンダーは、INO社の30ポンド（約13.6kg）に比べて、わずか8.3ポンド（約3.77kg）の重量である。この小型、高圧のシリンダーの内容物は、AQ及びASと同じくらいの長い間持続する。これは、用いるシリンダーへの移動が、INO社の速度の2又は4倍かかるが、重量は1/3未満であり、これは合理的な代償である。鍵となる利点は、該シリンダーが、薬局で貯蔵するのに、かつ看護師が片手で持ち上げるのに十分に小型で、かつ軽いことである。このサイズのシリンダーにおける理想的な酸素レベルは、約60%である。Luxfer社の高圧、小型のガスシリンダーは、100ppmのNO2を含有する3968リッターのガス（希釈して）を送達するだろう。5L/分で、このガスシリンダーは、793分間＝13.2時間持続する。わずか8.3ポンド（約3.77kg）の場合、このシリンダーは、看護師が片手で持ち上げることができる。それは、病院の薬局で保管するのに十分小さい。3000 PSIのLuxfer社のシリンダーは、最高の性能を提供し、かつ好ましいパッケージである。表1に、本明細書中に記載したシリンダーの仕様を示す。
【００３１】
該レキュペレーターの物理的な配置は、直径4.5インチ（11.43cm）のシリンダー、及び活性炭粉末を備えた排出管に適合可能である。例として、管の設計を図4に例示する。
図5に示した修正された設計は、小さい垂直な管が接近して挟まれている、可能な限り互いに接近した2つの主要な管を有する。全パッケージは、4.5インチ（11.43cm）以下のガスシリンダーの上部に適合しなければならない。これを、図5に概略的に示す。アスコルビン酸/シリカゲル粉体を保持した、各主要な管は、約1インチ（2.54cm）の内径を有する。内部及び外部管は、同じ側に置かれる必要がある。該短い管は、少量の活性炭を含み、微量のアセトアルデヒドを除去することができる。集中治療室で使用するための全パッケージのいくつかの実施態様を、図6A及びBに示す。
【００３２】
ガスボトルは、60%の酸素とバランスであるN2との混合物を含有する。また、該ガスは、約400ppmのNO2を含有する。このガスは、該ガスシリンダーから、取り付けられたレギュレーターを介して放出され、ここで、圧力は、20〜100psiのレベルに低下される。該ガスは、固有の迅速脱着によって、別の混合箱に接続される。
【００３３】
次いで、400ppmのNO2を含有するガスを、空気/酸素混合物と混合し、該NO2濃度を治療用濃度まで低下させる。現在の使用において、これは0.1〜80ppmである。該システムの一態様において、＞200ppmまで上昇することができる。該混合器のダイヤルを、NOと同じppmに調整する。該混合器から放出するガスは、迅速脱着付属品を用いて、該NO発生カートリッジ上へ流れる。空気、酸素混合器は、従来の設計であり、かつ市販されている。典型的に、該空気及び酸素は、施設としての病院の壁供給から供給される。あるいは、該ガスを、カートリッジ前にまずベンチレータ内を流して、ガス圧を50から20psaまで低下させることができる。
【００３４】
該カートリッジは、NO2をNOに変換する。該ガスが、該カートリッジを通り過るとき、現在、該ガスは、適切な酸素濃度の空気・酸素混合物中に適当な治療用濃度のNOを有する。該カートリッジを通り過ぎたガスは、迅速脱着継手によって混合箱に戻るように接続され、ここで酸素濃度が採取され、かつ表示される。一実施態様において、酸素センサーを使用して、適切な酸素濃度を正確に設定することができる。
【００３５】
該混合箱の3つの接続の理由は、該ガスシリンダーの迅速な交換を可能にすることにある。第2のシリンダーが、混合箱上の同一組の3つの迅速脱着継手に配管されるであろう。シリンダーを交換する必要がある場合、3連スタックバルブを使用して、一ガスシリンダーから別のものに切り替えて、空のシリンダーを取り替えることができる。これは、図6Aには示されていない。
【００３６】
該混合箱からのガス混合物は、従来の医療用ベンチレータに供給する酸素を取り替える。次いで、従来の方法で該ベンチレータを使用し、患者に対して、該治療専門家が所望するどんな通気の循環でも行うことができる。該装置は、酸素及び空気の混合物中の、低濃度（用量）の純粋なNOガスを送達するための機構を、医師に提供することを意図している。該ガスは、機械的、又は用手的なベンチレータを通過し、呼吸器の管及びマスク、又は管を通って、患者の肺に移動する。該ガス流は、人工呼吸器若しくは用手呼吸によって、又は加圧ガスタンクから患者への直接送達（自発呼吸下の患者について）によって、制御することができる。該装置は、該医師が、送達ガスのNO濃度及び酸素濃度を、独立して調節することを可能にする。
【００３７】
（使用適応症）
該装置は、酸素/空気混合物中の異なる濃度で、純粋なNOを提供することを示す。
【００３８】
（総合的な製品説明）
一実施態様において、一酸化窒素（NO）発生器及び送達システムは、酸素/空気混合物中の純粋な一酸化窒素（NO）を作り出す、送達する、及び監視するために互いに作用する、5つの構成要素を含む。該ガスは、患者による吸引のための、標準的な麻酔及び呼吸器呼吸装置を介して移動する。該麻酔部分は、様々な流量を提供し、及び/又は自身で呼吸していない患者を支援するのにのみ必要とされる。その最も単純な形態において、ガスボトルは独立しており、該ガスはガスボトルを出発したときに、NOに変換される。次いで、この方法で、該ガスはマスク又はカニューレを満たす。該ガス流は、人工呼吸器若しくは用手呼吸によって、又はタンクの圧力（自発呼吸下の患者について）によって、提供することができる。NO及び酸素の濃度は、各患者の状態及び要求に基づいて、医師によって決定され、調整される。
【００３９】
（製品成分）
（ガスタンク）
第1の構成要素は、酸素/空気混合物中の少量の二酸化窒素（NO2）を有する、加圧式のアルミニウム製ガスタンクである。この混合物は、有毒なので、他の構成要素による処理なしでは吸引することはできない。該タンクは、該混合物へのガス圧を制限するための標準的なレギュレーターを備えている。タンクは、濃縮レベルのNO2ガス及び一定の酸素/空気比を有する。これらの濃度は、下記の混合システムを使用して調整される。使用するタンク又は輸送は、規定の濃度のNO2ガス及び酸素/空気とし、混合する必要がない。
【００４０】
（混合システム）
該混合システムは、接続された2つの標準的な混合器、及び酸素センサーを備える。第1の混合チャンバーは、加圧タンク又は病院のガスシステムから供給され得る医療用の酸素及び空気を取込む。ノブは、患者に送達されるガスの所望のFiO2（吸引酸素の比率）の選択を可能にし、酸素センサーによって測定される、混合チャンバー中の酸素/空気混合を調整する。この混合物の出力は、第2の混合チャンバーに送り込まれ、ここで上記のガスタンクからのNO2ガスと混合される。この混合チャンバーのノブは、医師が患者に送達するNOガスの濃度の選択を可能にする。この混合チャンバーの出力は、下記のガス変換器及び精製カートリッジを通過する。これは、互いに独立した、変動するNO及び酸素濃度を可能にする。
【００４１】
（ガス変換器及び精製カートリッジ）
最後の混合器からのガス混合物は、ガス変換器及び精製カートリッジを通って流れる。このカートリッジは、全てのNO2ガスをNOガスに変換し、ガス混合物全体中のいかなる不純物も除去する。該変換が基本的に100%である場合、NOガス濃度は、NO2ガス濃度と同じになる。酸素濃度（酸素/空気比）は変化しない。該カートリッジの出力は、機械的又は用手的換気システムに送達され、適切に加圧される。また、輸送に使用するタンクは、該患者へのガスの流れを制御する流量計も装着されている。
【００４２】
（レキュペレーターカートリッジ）
レキュペレーターカートリッジは、患者において、該患者の呼吸管の吸息肢末端に設置される。このカートリッジは、ガス変換器と同じ技術を含む。このカートリッジの目的は、2つある。第1は、NOガスと酸素との反応を介して形成され得るすべてのNO2をNOに再変換することである。第2は、送達ガスの細菌及びウイルスの濾過を提供することである。
【００４３】
（ディスク状レキュペレーター）
該レキュペレーターの明確な形式は、それをよりガスシリンダー装置のようにすることであるが、それは、約3〜4インチ（約7.62〜約10.2cm）を有し、かつ該カートリッジの深さは、5.5インチ〜0.3インチ（約14.0〜約0.76cm）未満に縮小される。このようなカートリッジは、パンケーキ形を有しており、いくつかの呼吸装置に使用される粒子フィルターと類似して見えるであろう。
下記の等式は、カートリッジを通過する圧力損失が、半径及び深さに応じて変動することを示している。一定容積のカートリッジについて、該圧力損失は半径の4乗で変化する。
【数１】
0005554723.tif 000002
一定容積の材料について
【数２】
0005554723.tif 000003
材料の容積が半分の場合
【数３】
0005554723.tif 000004
【００４４】
半径0.4インチ（約1.02cm）及び深さ5.5インチ（約14.0cm）のガスボトルカートリッジは、実験的に測定した、2.7psi＝187cm H2O水の圧力損失を有する。様々な直径に対する圧力損失の算出を表2に示す。60L/分で3.0cm H2Oの設計目標を達成するために、5L/分で0.2〜0.3cm水の圧力損失が必要である。この低圧力損失を達成するために、平坦なディスクの直径は、4.0〜4.5インチ（約10.2〜約11.4cm）とする必要がある。現行のシリンダー状カートリッジと同じ量の材料を有する場合、該深さは4.00インチ（約10.2cm）で0.56cm、及び4.5インチ（約11.4cm）で0.44インチ（約1.12cm）とする必要がある。
【００４５】
直径3インチ（約7.62cm）及び厚さ1.0cmの平坦なディスクを実験室で試験し、シリンダー状カートリッジと同様の性能を示した。すべてのフィルターが同じ容積の材料を有する場合の、大きさによる圧力損失の変動を図7に示す。そのような装置をどのように構築するかについて、様々な概念を評価した。困難なことは、2つの非常に薄いフィルタークロス間に、シリカゲル又はアスコルビン酸粉体をどのように封入するかということである。該封入は、全ての場所で均一な厚さを有するだけでなく、該シリカゲル又はアスコルビン酸粉体の固着がない。固着は破壊的であり、チャネリング及び故障を招く恐れがある。そのような設計の例を図2Bに示す。
【００４６】
ディスク状及び管状のフィルターを通過する圧力損失の比較を、下記に数学的に、並びに図9A及びBに示す。
【数４】
0005554723.tif 000005
【００４７】
基本的に、管状フィルターの圧力損失は、ディスク状フィルターのように、表面積（管状フィルターの内周）及びベッドの厚さに比例することを、該分析により示された。大きさ及び圧力損失の詳細な計算を、下記、並びに図9C及びDに示す。
管の計算の続き
外部管の容積：
【数５】
0005554723.tif 000006
内部管の容積：
【数６】
0005554723.tif 000007
V＝シリカゲル又はアスコルビン酸粉体の容積＝
【数７】
0005554723.tif 000008
【数８】
0005554723.tif 000009
容積＝2.76立方インチ（約45.2cm3）（5.5インチ（約14.0cm）−0.8インチ（約2.03cm）円柱）
r1＝0.5インチ（約1.27cm）
l＝3.0インチ（約7.62cm）
【数９】
0005554723.tif 000010
間隙＝0.23インチ≡0.58cm
面積＝2πrl＝2π(0.5)(3)＝94平方インチ（約607cm2）
ディスクと同一面積3.54ペリメーター
圧力損失＝0.5cm H2O
【００４８】
次いで、これらの等式を用いて、様々な形状の管状フィルターを評価し、該ディスクフィルターと比較した。例えば、0.5インチ（約1.27cm）（内径1インチ（約2.54cm））の内半径、及び直径1.25インチ（約3.18cm）の外部アニュラス径を有する長さ4インチ（約10.2cm）の管状フィルターは、約1.75インチ（約4.45cm）の外部シェル直径を有する。この面割当ての管状フィルターは、5l/分でわずか0.19cm H2Oの圧力損失を有し、それは、直径4.5インチ（約11.4cm）のディスクに相当する。アニュラスと呼ばれる、該管の間の間隙は、0.4cmの空間を有する。表3を参照されたい。表3から、直径5インチ（約12.7cm）のディスクの性能が望ましいことが仮定され、それは、19.63平方インチ（約126.7cm2）の有効表面積、及び0.12cm水の圧力損失を有する。管状型において、同じ表面積及び圧力損失は、0.57の内部直径及び0.70インチ（約1.78cm）の外径で得ることができ、該管は5.50インチ（約14.0cm）の長さとなる。
【００４９】
（ガスの監視）
該システムは、該患者へ送達するNO及びNO2濃度を監視し、かつ表示するために、ガスセンサーを必要とする場合がある。これらは市販のモニターとすることができ、警報機能を備えるべきである。該システムの表象的な図を図8に示す。
【００５０】
100ppmのNO及び100%の酸素について、該サンプルが約2メートルの管を通過し、大量の水滴の濾過を介して、PrinterNoxに入る間に、1.70ppmのNO2が形成されることが、実験及び計算の両方によって示されている。該PrinterNoxは、吸引用途のNO及びNO2を測定するための、市販の電気化学ガス分析器である。また、該サンプルは、＞100に水で飽和しており、水滴の濾過は必須である。これは、焼却炉及び発電所の煙突からの煙突の監視で直面する、典型的な問題である。いくつかの有望な下記解決策がある。
第1は、該サンプル導管を加熱して、蒸気相に水がとどまるようにすることである。また、該装置を加熱する場合、該ウォーターフィルターを排除し、かつ該サンプリング時間を短縮することができ、それによって該NO2形成を低減させる。該形成速度は、時間に対して線形であり、かつNO2に4乗であるので、NO2サンプリングについては、良い方法ではない。
【００５１】
第2は、供給源での試料採取することである。これは機能するが、水の凝縮という問題が残る。
第3は、試料を希釈することである。これは、3つの重要な下記操作を行う。
1. 試料を希釈する。これは、NO及びO2からNO2の形成を減少させる。これは、下流での試料採取を可能にする。そうでなければ、分析器で測定されるNOの多くがサンプリング導管で形成されるだろう。
2. 湿度を低下させる。これは、導管における水の凝縮を防止し、それによって、水滴の濾過の必要性を排除する。
3. それはNOレベルを50%低下させる。これは、該装置をPrinterNOxの検出セルの動作範囲に至らせる。
【００５２】
（1回の希釈（50%）をともなう試料管の検討）
初期状態：100ppmのNO、100%の酸素、及び水分凝縮（＞100%）。
50%希釈をともなう：50ppmのNO、60.5%の酸素、及び大幅に減少した湿度。
検出器において：NO2の形成速度は、4*100/60.5＝6.6減少した。
NO2は1.70から0.26ppmまで減少した。
大きな水分凝縮フィルター容積を除去することで、該レベルはより更に低下するであろう。
NO読み込みは、全ての濃度で50%まで低下する。これは、20ppmが10として読み込まれ、かつ2ppmが1ppmとして読み込まれることを意味する。これは較正によって補正されるが、該精度は、50%まで低下するであろう。
該導管中のNO2形成は、通常濃度では、0まで有効に低下される。例えば、80ppmのNOであっても、導管中で形成されたNO2は、希釈せずに1.09ppmとなり、及び希釈をともない＜0.16ppmとなる。
【００５３】
（2回の希釈（33%）をともなう試料管の検討）
初期状態：100ppmのNO、100%の酸素、及び水分凝縮（＞100%）。
33%希釈をともなう：33ppmのNO、47%の酸素、及び大幅に減少した湿度。
検出器において：NO2の形成速度は、9*100/47＝20減少した。
NO2は1.70から0.09ppmまで減少した。
NO読み込みは、全ての濃度で1/3低下する。これは、20ppmが6.67として読み込まれ、かつ2ppmが0.67ppmとして読み込まれることを意味する。これは較正によって補正されるが、該精度は、l/3低下するであろう。
該導管中のNO2形成は、通常濃度では、0まで有効に低下される。例えば、80ppmのNOであっても、導管中で形成されたNO2は、希釈せずに1.09ppmとなり、及び希釈をともない＜0.05ppmとなる。
【００５４】
（湿度）
体温である37℃の場合、100%の相対湿度時の水の量は、44g/M3である。典型的に、病院の空気は、50%の相対湿度及び22℃の温度である。この温度の空気は10g/M3を含む
1部の試料と1部の病室からの空気との希釈は、該管中の水濃度を27g/M3まで低下させる。この量の水蒸気は、28℃（82°F）の温度で空気から凝縮し始める。
1部の試料と2部の病室からの空気との希釈は、該管中の水濃度を21.3g/M3まで低下させる。この量の水蒸気は、23.5℃（74°F）の温度で空気から凝縮し始める。
別の方法は、壁からの絶乾空気を用いることである。これは同じ箱で利用でき、平行管を用いて、試料採取位置にパイプを通すことができる。
該検出器は、安定性を確保するために、一定温度で作動する必要がある。したがって、検出モジュールの内部は温和である。サンプル導管が厚い壁で、又は1つの管が別の管の内部を走っていることで絶縁されている限り、50:50の希釈が行われる。
【００５５】
（適用（50%又は66%希釈））
試料管は、レキュペレーターのサンプリング地点付近、2点（又は3点）に接合される。あるいは、第2のサンプリング口を特別な補助器具に成形してもよい。使用者からあまりに多くの疑問が起こることから、フラッピングエアーサンプルポートを有さないことが最良であろう。これは、患者の吸気導管からの試料を半分、及び部屋からの試料を半分、取込むことを可能にする。また、較正もこの点で行うべきである。技術的には、これは操作するのに全く有効な方法であり、全ての規制認可指針に応じるものである。当然ながら、該方法はまた、EPA標準手順を言及する提出文書に記載されている。
試料採取点で希釈することは、全く有効な方法である。また、おそらく、検出器上の大きなデッドボリュームの水分凝縮トラップを有する必要がないであろう。これは、5つもの要因によって、NO2形成レベルをより更に低下させる。検出セルの寿命は、自家試験の間でさえ、数日から12ヵ月に増加するであろう。希釈は、反応性ガス流の好ましい試料採取方法である。
【００５６】
（他の適用）
ガスボトル単体をNOの全ての用途に使用できる。いかなる電子機器も用いず、該ガスを送達するのに利用できる。該システムの利点は、単純、混合なし、電子機器なし、及びソフトウェアなしということである。該レギュレーターを接続し、バルブを開くだけである。
また、該ガスボトルシステムは希釈装置とともに使用できる。この場合、該ガスは、酸素中の約1000ppmのNO2として輸送される。第1段階において、次いで、該使用者の装置は、この濃度を約20ppmのNO2まで落とす。第2段階では、カートリッジを挿入し、NOに変換する。この型は、現行の市販されているものと類似しているが、NO2は該レキュペレーターによって除去されるので、どんなNO2もガス導管で形成されることを患者が心配する必要はない。同様に、該レキュペレーターカートリッジは、現行のシステムとともに使用して、吸入される全ての残留NO2ガスを治療用形態、つまりNOに変換する。また、該レキュペレーターは、該システムからNOガスが失われることがなく、しかも十分な規定用量を受けることを保証する。
【００５７】
該システムが、有毒な形態であるNO2の存在なく約100〜200ppm以上の高用量のNOを送達できるという事実が重要である。先行研究の多くが、20ppmの範囲の用量で用いられたが、研究者らは、常に、毒性のNO2の存在に悩まされた。これは、彼らが服用することができる用量を限定する。該システムを用いることで、吸入ガスにおける全てのNO2毒性問題が排除される。この事実は単独で、複数の疾患、特にARDS（急性呼吸促迫症候群）の治療に対するNOガスの有用性を大幅に上昇させるだろう。
他の実施は、下記の特許請求の範囲内にある。
【表１】
0005554723.tif 000011
【表２】
0005554723.tif 000012
【表３】
0005554723.tif 000013
【図１】
0005554723.tif 000014
【図２Ａ】
0005554723.tif 000015
【図２Ｂ】
0005554723.tif 000016
【図３Ａ−Ｂ】
0005554723.tif 000017
【図４】
0005554723.tif 000018
【図５】
0005554723.tif 000019
【図６Ａ−Ｂ】
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【図７】
0005554723.tif 000021
【図８】
0005554723.tif 000022
【図９Ａ−Ｄ】
0005554723.tif 000023