(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質のタキサン、親水性担体および界面活性剤を含み、
前記タキサン、前記担体および前記界面活性剤が固体分散物の形態であり、
前記タキサンと前記担体との重量比が、２．５：９７．５ｗ／ｗ〜１：９ｗ／ｗである、
経口投与用固体医薬組成物。
【請求項２】
前記非晶質のタキサンが溶媒留去方法または凍結乾燥により調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記担体が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、クロスポビドン（ＰＶＰ−ＣＬ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖類、ポリオール、マンニトール、スクロース、ソルビトール、デキストロース、キトサンおよびシクロデキストリンから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記担体が、ＰＶＰ−Ｋ１７、ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０、ＰＶＰ−Ｋ９０およびＰＶＰＫ１２０から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記タキサンと前記担体との重量比が、５：９５ｗ／ｗ〜１：９ｗ／ｗである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記タキサンと前記担体との重量比が、１：９ｗ／ｗである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記非晶質のタキサンが凍結乾燥によって調製される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記非晶質のタキサンが、経口投与用カプセル内でのタキサン溶液の凍結乾燥によって調製される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
１種または複数の他の薬学的に活性のある成分をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
１種または複数の他の薬学的に活性のある成分がＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記タキサンがドセタキセルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
治療で使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
新生物疾患の治療に使用するための薬剤の調製における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
タキサン、親水性担体および界面活性剤を溶媒に溶解し、ここで、前記タキサンと前記担体との重量比が、２．５：９７．５ｗ／ｗ〜１：９ｗ／ｗであるステップと、
溶液に凍結乾燥または溶媒留去方法を施し組成物を形成するステップと
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載する組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。具体的には、限定するものではないが、新生物疾患を治療するための組成物および方法に関する。
【０００２】
経口形態での薬物の投与には、いくつかの利点がある。効果が最適であるように治療を慢性的に適用しなければならないとき、経口抗癌剤、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）プロドラッグ（例えば、カペシタビン）およびシグナル伝達経路または血管形成プロセスを妨害する薬物の利用性は重要である［１］。さらに、経口薬は、外来患者への投与または自宅投与が可能なので、ますます便利で、患者のクォリティオブライフが向上し、ことによると入院患者を減少させることによって経費を削減することができる［２］。したがって、抗癌剤の経口投与を試みることは有利である。
【０００３】
一般的に、薬剤の経口投与は、便利で、実用的である。しかし、抗癌剤の大部分は、残念ながら経口によるバイオアベイラビリティーが低く、変動しやすい［１］。一般的な例は、広く使用されているタキサン、ドセタキセルおよびパクリタキセルであるが、経口によるバイオアベイラビリティーは１０％未満である［３、４］。バイオアベイラビリティーがより高いいくつかのその他の抗癌剤は、高い変動性を示す。例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ビンカアルカロイドおよびミトキサントロンが含まれる［１、５、６］。治療域が狭いため、バイオアベイラビリティーが変動しやすいと、治療的血漿レベルが実現しないとき予期せぬ毒性または効果の低下が生じ得る。Ｈｅｌｌｒｉｅｇｅｌらは、経口投与後の血漿レベルは一般的に、ｉ．ｖ．投与後の血漿レベルよりも変動しやすいことを研究で示した［７］。適切な経口バイオアベイラビリティーは、薬剤曝露の期間が抗癌剤治療の主要な決定要素のとき、重要である［８］。経口による適切なバイオアベイラビリティーはまた、局所的毒性をもたらす可能性がある胃腸管において局所的薬剤濃度の上昇を抑えるのに重要である。
【０００４】
Ｃｈｅｎら［９５］は、抗癌剤、ドセタキセルのバイオアベイラビリティーを改善するために、その溶解度を高めようと実験を実施した。Ｃｈｅｎらは、様々な担体、すなわち、モノステアリン酸グリセリル、ＰＶＰ−Ｋ３０またはポロキサマー１８８と共にドセタキセルの固体分散物を使用することを試みた。Ｃｈｅｎらは、ポロキサマー１８８は、ドセタキセル対ポロキサマーの比５：９５で使用したとき、ドセタキセルの溶解度は２０分後に約３．３μｇ／ｍｌにまで増加し（標準的溶解試験）、約１２０分後には最大約５．５μｇ／ｍｌにまで増加することを発見した。ＰＶＰ−Ｋ３０のみでは、ドセタキセルの溶解度は２０分後に約０．８μｇ／ｍｌまで増加し、約３００分後には最大約４．２μｇ／ｍｌまで増加した。モノステアリン酸グリセロールは、ドセタキセルの溶解度を全く増加させなかった。したがって、ドセタキセルの溶解度および溶解速度は、あまり高レベルまでは増加しなかった。
【０００５】
抗癌剤の経口バイオアベイラビリティーが変動しやすく、かつ／または低いことを説明できる重要な機構はいくつかあり、例えば、胃腸管における薬物輸送体の親和性が高く吸収を制限すること、および小腸および／または肝臓における活発な代謝（初回通過効果）によって薬物の除去が高いことである［１、４、９］。その他の重要な要素には、構造的不安定性および胃腸液における薬物の溶解度の限界、薬物−薬物および薬物−食品相互作用、運動障害、閉塞性障害、吐き気および嘔吐の存在または胃腸管における局所的毒性が含まれる。
【０００６】
薬物輸送体および経口薬物のバイオアベイラビリティーに影響を及ぼす代謝酵素に関して、主要な薬物輸送体および抗癌剤の経口バイオアベイラビリティーの低さ／変動しやすさに関与する代謝酵素は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）およびチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイムであると推測されてきた。
【０００７】
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、エネルギー依存性輸送または細胞から生体異物を排出することによって薬物の細胞内蓄積を減少させる流出ポンプとして機能する膜結合性多剤輸送体である。Ｐ−ｇｐは、排除機能を有する通常組織、例えば、肝細胞の胆汁小細管膜、血液脳関門および血液−精巣関門における内皮細胞の管腔膜、胎盤のシンシチウム栄養芽細胞の頂端膜、小腸の内皮頂端膜、ならびに腎近位尿細管で同定されてきた。Ｐ−ｇｐは、異物毒素に対して組織を保護する重要な障壁機能を有することができる［９〜１２］。
【０００８】
Ｐ−ｇｐは、特定の医薬化合物が小腸の粘膜細胞を通過し、したがって、体循環に吸収されるのを妨げると考えられている。異なる物理化学的特性および薬理学的活性を有する多種多様な薬剤、例えば、ベラパミル、キニジンおよびシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）ならびに新規活性ブロッカーＧＦ１２０９１８（エラクリダール）、ＬＹ３３５９７９（ゾスキダル）およびＲ１０１９３３は、Ｐ−ｇｐを調節することが臨床研究で示された［１３〜１８］。Ｐ−ｇｐ調節因子がｉ．ｖ．投与後に抗癌剤の薬物動態に影響を及ぼし得る機構は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）媒介性の小腸または肝臓代謝との競合、Ｐ−ｇｐ媒介性胆汁排出の阻害、小腸輸送および腎排除の阻害である［１９、２０］。抗癌剤と調節因子を一緒にした、または一緒にしない前向き無作為化試験が少しだけ実施された。これらの試験によって、調節因子と一緒にしたときの抗癌剤の用量低減は、重篤な薬剤関連毒性を防御するために必要であることが明らかになった。さらに、これらの試験では、抗癌剤と調節因子の組み合わせの生存上のいかなる利点も示されなかった［２１〜２３］。
【０００９】
多くの抗癌剤では、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）は主要な酸化的薬物代謝酵素系である。ＣＹＰアイソザイムは、肝臓および小腸で強く発現するが、薬物代謝における各アイソザイムの正確な関与は知られていない。この酵素系による小腸での除去は、薬物の経口バイオアベイラビリティーの制限で重要な役割を果たすと認識されている［３１］。ヒトでは、主要な薬物代謝酵素であり、肝臓ＣＹＰの約３０％、小腸ＣＹＰ発現の７０％超を占めている４種類の機能的ＣＹＰ３Ａ酵素が同定されている［２４、３０、３２、３３］。
【００１０】
いくつかのＰ−ｇｐ調節因子はまた、ＣＹＰ系のアイソザイム、ＣＹＰ３Ａの基質であると思われる。Ｐ−ｇｐおよびＣＹＰ３Ａの基質選択性の重複は、組織における局在と合わせて考えると、これらの２種類のタンパク質が協力して、毒性のある生体異物に対する吸収障壁となっていることを示唆している［２４〜２６］。Ｃｕｍｍｉｎｓらは、このことを確かめ、Ｐ−ｇｐが薬物の細胞内代謝酵素系への接近を制御することによって小腸での薬物代謝（特に、アイソザイムＣＹＰ３Ａ４）に影響を及ぼし得ることを示した［２７］。したがって、ＣＹＰ３ＡおよびＰ−ｇｐは、小腸における共通基質薬物の制限された、および／または変化しやすい経口バイオアベイラビリティーの一因となり得るものと考えられる。
【００１１】
タキサン、パクリタキセルおよびドセタキセルは、数種の腫瘍（例えば、乳癌、卵巣癌、頭頚部癌および非小細胞肺癌［ＮＳＣＬＣ］）における抗癌活性が証明された。現在では、薬物は様々な用量および用法で静脈内投与される［３４］。しかし、経口製剤では、タキサンのバイオアベイラビリティーは非常に低い。これはＰ−ｇｐおよびＣＹＰ３Ａの作用によるものと推測される。経口投与薬物のバイオアベイラビリティー増加を試みる研究は、マウスおよびヒトにおいていくつかの抗癌剤（例えば、タキサン）で実施されてきた。
【００１２】
パクリタキセルを経口投与すると、バイオアベイラビリティーは非常に低い（＜１０％）。これは、胃腸管に存在するＰ−ｇｐに対してパクリタキセルの親和性が高いことが原因である［４、１０、３５、３６］。さらに、腸壁および肝臓におけるＣＹＰアイソザイム３Ａ４および２Ｃ８による体循環前（presystemic）排除はまた、パクリタキセルの低い経口バイオアベイラビリティーの一因となり得る［３７〜３９］。野生型マウスおよびｍｄｒｌａ  Ｐ−ｇｐノックアウトマウスによる最近の研究は、Ｐ−ｇｐがパクリタキセルの吸収を制限することを明白に示した。野生型マウスと比較したノックアウトマウスにおける概念実証研究では、本研究者らは、パクリタキセルの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が経口投与後では６倍増加し、ｉ．ｖ．投与後では２倍増加することを示した［４］。経口投与後の野生型マウスの糞便から回収した無変化パクリタキセルの画分は、ｍｄｒｌａ  Ｐ−ｇｐノックアウトマウスにおける用量の３％と比較して用量の８７％であった。胃腸管から完全に吸収されたにもかかわらず、おそらく小腸／肝臓での初回通過除去のため、バイオアベイラビリティーは１００％までは増加しなかった［４、４０］。
【００１３】
この所見に基づいて、経口バイオアベイラビリティーを高めるため、パクリタキセルと組み合わせたＰ−ｇｐ阻害剤によるいくつかの新たな研究が開始された。マウスにおける研究で、ＳＤＺ  ＰＳＣ８３３、シクロスポリンＤ類似体および強力なＰ−ｇｐ阻害剤をパクリタキセルと共投与すると、全身曝露の１０倍増加が引き起こされた［４１］。同程度の効果を示す類似の研究が、ＣｓＡおよびパクリタキセルで実施された［４２］。ＣｓＡを共投与すると、野生型マウスにおける経口バイオアベイラビリティーが９％から６７％に増加した。ＣｓＡで一緒に治療した野生型マウスで得られたパクリタキセルの血漿レベルは、ＣｓＡを含まない経口パクリタキセルで治療したノックアウトマウスで得られたレベルよりもさらに高かった。これは、胃腸管におけるＰ−ｇｐの阻害によって摂取が増加すること、およびＣＹＰ３Ａの阻害によって排除が減少することによって説明することができる［４２〜４５］。しかし、その他のまだ確認されていない薬剤輸送体または薬剤排除経路の遮断も無視することはできない。
【００１４】
長期経口投与のためのＣｓＡの使用は、患者の健康に有害な免疫抑制効果と関連してきた。したがって、パクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーを高めるために、他の非免疫抑制型Ｐ−ｇｐブロッカー、ＧＦ１２０９１８を検討した。ＧＦ１２０９１８はそもそも、腫瘍におけるＰ−ｇｐ媒介多剤耐性を逆行させるために開発された［１６］。最近公表された研究では、Ｂａｒｄｅｌｍｅｉｊｅｒらは、ＧＦ１２０９１８がパクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーを著しく高めることを示した［４６］。野生型マウスにおけるパクリタキセルの経口バイオアベイラビリティーは８．５％から４０％に増加し、ＧＦ１２０９１８を投与された野生型マウスにおけるパクリタキセルの薬物動態はｍｄｒｌａ／ｂ  Ｐ−ｇｐノックアウトマウスで見出された薬物動態と類似していた。したがって、ＧＦ１２０９１８は、小腸においてＰ−ｇｐを効果的に遮断し、パクリタキセルの摂取または排除に関与するその他の経路にはおそらく影響を及ぼさない。注目すべきことに、近年、ＧＦ１２０９１８はまた、ＡＢＣ薬剤輸送体ＢＣＲＰ（ＡＢＣＧ２）の効果的な阻害剤であることが示された［２８、２９］。
【００１５】
ドセタキセルはまた、Ｐ−ｇｐの基質であることが１９９４年、Ｗｉｌｓらによって初めて示された［４７、４８］。ｐ−ｇｐ阻害剤と組み合わせたパクリタキセルで有望な結果が得られたため、マウスにおいてドセタキセルの研究も行われた。これらの研究によって、Ｐ−ｇｐはまた、ドセタキセルの低いバイオアベイラビリティーにおいて重要な役割を果たすことが確認された。経口ドセタキセルのＡＵＣは、ＣｓＡとの共投与によって９倍増加した［４９］。さらに、Ｐ−ｇｐを少し阻害する特性を備えたＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、リトナビルとの共投与をマウスで試験した。ＣＹＰ３Ａ４は、ヒトにおけるドセタキセルの代謝分解に関与する主要な酵素である［５０］。本発明者らは、マウスにおいてリトナビルをドセタキセルと共投与する前臨床試験を実施し、見かけ上のバイオアベイラビリティーが４％から１８３％に増加することを示した。活発な初回通過代謝はまた、マウスにおける経口ドセタキセルの低いバイオアベイラビリティーに大きく関与し得る［４９］。マウスの小腸におけるチトクロームＰ４５０酵素（Ｃｙｐと称する）は、ヒトに見出されるものとは異なり、異なる基質特異性を有する。さらに、マウスとヒトとの間のＣＹＰの発現の調節は、転写因子、例えば、ヒトＣＹＰ３ＡではＰＸＲの活性、発現および調節の差によってかなり異なる［８８〜９２］。したがって、マウスにおけるこれらの研究は、マウスの生理、酵素などがヒトとは完全に異なるため、ヒトにおける結果を示唆する拠り所とはなり得ない。したがって、マウスでのデータは単純にヒトに当てはめることはできない。さらに、マウスにおけるこの研究では、ヒト対象では致死的な極めて高用量のドセタキセル（１０〜３０ｍｇ／ｋｇ）および高用量のリトナビル（１２．５ｍｇ／ｋｇ）も使用した。７２ｋｇの個体では、これはドセタキセル７２０〜２１６０ｍｇを意味する。しかし、現在では、患者は通常、臨床では１００と２００ｍｇとの間の投薬量のドセタキセルで治療される（静脈内）。明らかに、投与された薬物のレベルが高いので、この取り組みはヒトでは不可能である。さらに、マウスでのデータは、ヒトにおけるこの組み合わせによる経口での取り組みの安全性についてはいかなる証拠ももたらしていない。
【００１６】
マウスにおける広範な前臨床結果に基づいて、いくつかの臨床的概念実証試験が開始された。固形腫瘍を有する患者に、単一薬剤として経口パクリタキセル６０ｍｇ／ｍ２を、またはＣｓＡ１５ｍｇ／ｋｇと組み合わせた経口パクリタキセル６０ｍｇ／ｍ２を１クール投与した。経口ＣｓＡの共投与は、経口的パクリタキセルの全身曝露の８倍増加をもたらし、この研究における経口的パクリタキセルの見かけ上のバイオアベイラビリティーはＣｓＡなしの４％からＣｓＡありの４７％まで増加した［３］。全身曝露のこの増加はおそらく、胃腸管におけるＰ−ｇｐの阻害が原因であるが、パクリタキセル代謝の阻害はまた、パクリタキセル研究から判断されたように［４１、４２］、この効果に関与し得る。パクリタキセルの全身曝露をさらに増加させるために、ＣｓＡと組み合わせた経口的パクリタキセルの用量漸増試験によって、最大許容用量は３００ｍｇ／ｍ２で、高用量でのＡＵＣの増加は用量に比例しないことが明らかになった［５２］。この最高用量レベルでは、糞便への排除を測定するためマスバランス試験を実施した。最高用量レベル３００ｍｇ／ｍ２では、全糞便排除は７６％で、そのうちの６１％は親薬物であり、このことは、経口投与パクリタキセルの胃腸管からの吸収が不完全であることによって説明することができる［５３］。経口投与のために使用されたパクリタキセルｉ．ｖ．製剤中の多量の補助溶媒Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬは、経口的に投与されたパクリタキセルの完全な吸収を妨害したと考えられる。さらに、ｉ．ｖ．パクリタキセルの非線形薬物動態および重篤な過敏性反応の原因となるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬは、血漿レベルは検出されなかったので、パクリタキセルの経口投与では吸収されなかった［５４〜５６］。これは、パクリタキセルの経口投与のさらなる利点となり得る［５１、５２］。その後、閾値レベル０．１μＭを上回る経口パクリタキセルの全身曝露期間を延長させるために、ＣｓＡと組み合わせた経口パクリタキセルの１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）用法を患者に使用した。２×９０ｍｇ／ｍ２の用量レベルでは、パクリタキセルの長期間全身曝露は適切に０．１μＭを上回るレベルに達し、良好な安全性プロファイルが認められた［５７］。これらの研究では、患者は静脈内パクリタキセル製剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよびエタノールも含有する）を経口摂取した［５７］。さらに、ＣｓＡを用いた経口パクリタキセルの用量設定試験によって、ＣｓＡによるＰ−ｇｐ阻害は、１０ｍｇ／ｋｇの単回投与で最大であることが示された［５８］。
【００１７】
別の第Ｉ相試験では、患者に経口パクリタキセルの１時間前にＧＦ１２０９１８を１０００ｍｇ投与した［５９］。パクリタキセルに対する全身曝露の増加は、ＣｓＡ併用と同程度であった。これらの第Ｉ相試験の結果に基づいて、パクリタキセルの反復経口投与が実行可能で、有効であるかどうかを調べるために第ＩＩ相試験を開始した。経口パクリタキセルを数種類の腫瘍に、すなわち、ＮＳＣＬＣでは初回および二次治療として［６０］、進行胃癌では初回治療として［９９］、進行乳癌では二次治療として［１００］、週１回ｂ．ｉ．ｄ．で投与した。患者は全て、９０ｍｇ／ｍ２の経口パクリタキセルを用量でｂ．ｉ．ｄ．で毎週治療した。ＣｓＡは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、各パクリタキセル投与の３０分前に投与した。進行ＮＳＣＬＣの患者において、奏効率（ＯＲＲ）は評価可能な患者２３人において２６％であった［６０］。無増悪期間中央値は３．５ヶ月、生存期間中央値は６ヶ月であったので、以前の試験と同程度であった。ビノレルビン、ゲムシタビンおよびタキサンなどのいくつかの単一薬剤を使用したこれらの試験によって、奏効率は８％〜４０％で、生存期間中央値は６〜１１ヶ月の範囲であることが明らかになった［６１〜６６］。
【００１８】
進行胃癌では、対症療法的意図で化学療法が施される。マイトマイシンまたはメトトレキセートと組み合わせた５−ＦＵ／ドキソルビシンなどの薬剤による併用化学療法あるいはエピルビシン／シスプラチン／５−ＦＵ用法は、しばしば使用される計画で、奏効率が２０％〜５０％の間であることが示された［６７〜７０］。パクリタキセルはまた、進行胃癌の患者において、初回および二次治療で抗癌活性を示した（ＯＲＲ：５％〜２３％）［７１〜７３］。この試験におけるＯＲＲは、評価可能な患者２４人において３２％であった。このｂ．ｉ．ｄ．週間計画の毒性プロファイルは、良く管理されている［９９］。ＮＳＣＬＣの患者群において最も一般的な毒性は、患者の５４％で認められるグレード３／４の好中球減少であった。これは、標準的な３週間間隔のパクリタキセルｉ．ｖ．計画と同程度である［６５、６６］。
【００１９】
神経毒性の発生は３週間間隔の計画と比較して低く、これは、この試験ではパクリタキセル血漿濃度のピークが低いことによって説明することができる。これはまた、パクリタキセル３時間注入に対して２４時間で注入投与された患者で認められたが［７４］、ｉ．ｖ．投与後（したがって、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬの存在下）のパクリタキセル血漿レベルが経口パクリタキセル後（したがって、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを含まない）と同等であり得るかどうか問われる可能性がある。
【００２０】
ドセタキセルについては、類似の臨床的概念実証研究が固形腫瘍の患者で実施された。患者に、ＣｓＡ１５ｍｇ／ｋｇの経口単回投与と共に、または共にせずに経口ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を１クール投与した。薬物動態の結果によって、経口ＣｓＡの共投与は、ドセタキセルの全身曝露の７．３倍増加を生じることが示された。経口ドセタキセルの見かけ上のバイオアベイラビリティーは、ＣｓＡを伴わない８％からＣｓＡを伴う９０％まで増加した［７５］。この全身曝露の増加は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害、ならびに胃腸管におけるＣｓＡによるＰ−ｇｐの阻害によって説明することができるが、両機構の大きさは正確に決定することはできない。ドセタキセルのバイオアベイラビリティーに対するＣｓＡの効果は、ヒト［７５］と比較してマウス［４９］ではあまり著しくないが、このマウスにおける効果軽減の理由は明らかではない。進行乳癌において経口ドセタキセルおよびＣｓＡの毎週投与による第ＩＩ相試験も実施した。この計画では、毎週６週間投与して、その後２週間休薬した。ドセタキセル１００ｍｇ用量を毎週経口投与すると、４０ｍｇ／ｍ２の毎週ｉ．ｖ．投与と同等のＡＵＣがもたらされ、適度に良好な耐容性を示した［７６］。ＣｓＡは、経口ドセタキセル１５ｍｇ／ｋｇ用量を摂取する３０分前に投与した。ドセタキセルのｉ．ｖ．製剤は、飲用溶液として使用された。応答を評価可能な２５人の患者では、ＯＲＲ５２％が認められた。
【００２１】
最も頻繁に記録された毒性は、好中球減少、下痢、爪毒性および疲労であった。しかし、血液学的毒性の重症度は、ｉ．ｖ．投与後よりも少ないようである［７７］。この試験における奏効率は、文献で記載された結果の上部範囲内である［７６〜７９］。
【００２２】
経口投与後のドセタキセルのＡＵＣの患者間および患者内の変動は、ドセタキセルのｉ．ｖ．投与後に認められた範囲と同じであった（２９％〜５３％）［８０、８１］。
【００２３】
経口ドセタキセルまたはパクリタキセルと組み合わせて毎週または２日に１回ＣｓＡを経口投与すると、腎毒性または免疫抑制による感染が生じる可能性があった［８２］。したがって、本発明者らの見解では、経口ドセタキセルまたはパクリタキセルの臨床バイオアベイラビリティーを改善するためには、他の薬剤が好ましい。
【００２４】
タキサンの集中的な毎週経口投与計画は実行可能で、進行乳癌、胃癌およびＮＳＣＬＣで臨床的に有意義な活性を示す。経口投与計画は簡便で、有利な血液学的毒性プロファイルを有し、非血液学的毒性は許容できる。
【００２５】
従来技術は、抗癌剤のバイオアベイラビリティーおよび薬物動態特性を改善するために、Ｐ−ｇｐの作用を阻害することに主に注目しているようである。これは、様々な薬物、例えば、ＣｓＡおよびＧＦ１２０９１８を使用して実施されてきた。Ｐ−ｇｐは、経口薬のバイオアベイラビリティーを高めるために、遮断する最も重要なタンパク質として認められたようである。
【００２６】
したがって、第１の態様では、本発明は、タキサンおよびＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、例えば、リトナビルを１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む経口投与用医薬組成物を提供する。
【００２７】
タキサンと組み合わせてリトナビルを使用する利点は、タキサンの経口バイオアベイラビリティーが増加し、したがってより多くの薬物が小腸から血流に吸収されることである。これは、薬剤の代謝を阻止するＣＹＰ３Ａ４の阻害およびわずかなＰ−ｇｐ阻害特性による。リトナビルはまた、肝臓におけるＣＹＰ３Ａ４代謝を阻害することによってタキサンの体からの排除を抑制する。これは、長期間にわたってタキサンが高い血漿レベルに達することを意味する。例えば、ドセタキセル代謝物は、ドセタキセル自体よりも薬理学的活性が少ない。したがって、ドセタキセルの代謝を阻害することによって、最も薬理学的に活性のある形態がより高レベルで、またより長期にわたって血流中に存在する。これによって、より大きな治療効果がもたらされる。その結果、用量当たりのタキサンの量を抑制することが可能になり得る。さらに、ＣＹＰ３Ａ４の阻害は、様々な患者におけるＣＹＰ活性レベルの違いによるバイオアベイラビリティーおよび排除の患者間変動を減少させる。
【００２８】
リトナビルによるＣＹＰ３Ａ４の標的化および阻害は、Ｐ−ｇｐの標的化よりも、代謝を阻止することによって経口タキサンのバイオアベイラビリティーを高める。これは、全体的に見て、従来技術によるものとは異なる取り組みである。
【００２９】
本発明の医薬組成物には、任意の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体と一緒にした任意のタキサン、またはそれらの薬学的に許容される塩およびエステル、ならびにリトナビル（またはそれらの薬学的に許容される塩およびエステル）が含まれる。本発明の医薬組成物で使用できる薬学的に許容される担体、補助剤および媒体には、限定はしないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えば、リン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースにした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。本発明の医薬組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含有することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、限定はしないが、カプセル、錠剤、粉末または被覆された顆粒を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。好ましくは水性媒体に溶かした懸濁液、溶液およびエマルジョンも使用できる。錠剤は、即放性、遅効性、反復放出性または徐放性に製剤化することができる。あるいはまた、発泡性、２層および／または被覆錠剤であってもよい。遅効性、反復放出性および徐放性製剤は、１種または両方の活性成分についてであってもよい。錠剤は、タキサンおよび／またはリトナビルの固体分散物または固溶体から形成することができる。カプセルは、即放性、遅効性、反復放出性または徐放性に製剤化することができる。固体充填または液体充填カプセルであってもよい。遅効性、反復放出性および徐放性製剤は、１種または両方の活性成分についてであってもよい。カプセルは、タキサンおよび／またはリトナビルの固体分散物または固溶体から形成することができ、あるいは、タキサンおよび／またはリトナビルは液体に溶解するか、または分散することができる。例えば、液体充填カプセルの可能性のある溶媒はトリアセチンである。これは、パクリタキセルに特に優れた溶媒であると考えられる。水性溶液は、粉末または粉末類から調製して、固体分散物または分散物類から調製して、あるいはタキサンおよびリトナビルの溶液を混合することによって、「すぐに使用」できる。水性溶液はまた、その他の医薬品添加物、例えば、ポリソルベート８０およびエタノールを含むことができる。経口使用するための錠剤およびカプセルの場合、通常使用される担体には、スクロース、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、マンニトール、イヌリン、糖類（デキストース、ガラクトース、スクロース、フルクトースまたは乳糖）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）およびコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも通常添加される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。錠剤およびカプセルのためには、添加できるその他の医薬品添加物は、結合剤、充填剤、充填剤／結合剤、吸着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤沢剤、流動促進剤、界面活性剤などである。錠剤およびカプセルは、錠剤およびカプセルの外見または特性を改変するために、例えば、味を改変するため、または錠剤もしくはカプセルを着色被覆するため、被覆することができる。水性懸濁液を経口的に投与するとき、活性成分は乳化剤および懸濁剤と一緒にする。所望するならば、特定の甘味剤および／または矯臭剤および／または着色剤を添加することができる。
【００３１】
タキサンおよびリトナビルの固体分散物および固溶体は、任意の適切な方法を使用して形成することができ、担体、例えば、ポリマーを含むことができる。このような方法は、当業者には周知である［９３、９４］。固体分散物中のタキサンおよびリトナビルは、非晶質、結晶または部分的非晶質／部分的結晶状態であってもよい。固体分散物の調製では、有機溶媒を使用することが多い。これらは、任意の適切な有機溶媒、例えば、ＴＢＡ（３級ブチルアルコール）、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびＩＰＡ（イソプロピルアルコール）であってもよい。固体分散物溶液から有機溶媒および／または水性溶媒を除去するために任意の方法、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥および真空乾燥を使用することができる。
【００３２】
経口投与用の組成物、特に固体組成物において、タキサンおよびリトナビルは、同一投与形態中に存在していてよく、別々の投与形態中に存在していてもよい。同一の投与形態中に存在する場合、タキサンおよびリトナビルは、一緒に製剤化してよく、または、多区画投与形態、例えば、多層錠剤もしくは多区画カプセルの別々の区画に存在していてもよい。
【００３３】
放出調節製剤、例えば、遅効性、反復放出性および徐放性製剤を含む組成物では、投与後長期にわたって１種または両方の活性成分の適切な血中レベルを維持することが目的である。
【００３４】
反復放出性製剤、例えば、錠剤またはカプセルは、すぐに（例えば、ｔ＝０ｈ時に）適切な用量のタキサン（例えば、ドセタキセル）およびリトナビルを放出することができ、後で（例えば、リトナビルのＣｍａｘが通常達成されるｔ＝４ｈ時に）さらに追加用量のリトナビルを放出できるものである。これは、例えば、コーティングを小腸での分解および溶解を可能にする酵素切断結合を含有する腸溶コーティングまたポリマーコーティングによって、初回用量のドセタキセルおよびリトナビルを追加用量のリトナビルから分離することで実現することができる。あるいは、これは、コーティングされた、およびコーティングされていない顆粒をカプセルに充填し、コーティングされた顆粒がリトナビルのみを含有し、コーティングされていない顆粒がドセタキセルおよびリトナビルを含有することによって実現することができる。これはまた、もちろん、即放性ドセタキセル錠剤／カプセルをリトナビルの反復放出性錠剤／カプセルと一緒にすることによって実現することができるであろう。任意の適切な腸溶コーティング、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニルおよび適切なアクリル酸誘導体、例えば、ポリメタクリレートを使用することができる。
【００３５】
一実施形態では、リトナビルの第２の追加投与（したがって、全部で３回の投与）は、同様の原理、すなわち、第１の追加投与の数時間後（例えば、リトナビルの第１の追加投与がＣｍａｘに達したとき）に反復放出することによって実施することができた。
【００３６】
徐放性製剤は、例えば、適切な用量のタキサンおよび最初の初回／負荷用量のリトナビルを放出し、その後持続用量のリトナビルをゆっくり放出する製剤である。例えば、これは、ドセタキセルおよびリトナビルの単回経口剤形によって、またはドセタキセルの即放性錠剤／カプセルとリトナビルの徐放性錠剤／カプセルを一緒にすることによって達成することができる。
【００３７】
放出調節製剤は、例えば、不活性な不溶性基質、親水性基質、イオン交換樹脂、浸透圧制御製剤および貯蔵体系を利用することができる。一般的な放出調節系は、例えば、以下の物質、活性薬物（複数可）、放出制御剤（複数可）（例えば、マトリクス形成剤、膜形成剤）、マトリクスもしくは膜調節剤、可溶化剤、ｐＨ調節剤、潤滑剤および流動助剤、補助コーティング剤および密度調節剤から構成される［８４］。適切な不活性賦形剤には、リン酸水素カルシウム、エチルセルロース、メタクリレートコポリマーポリアミド、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニルが含まれる。適切な脂質賦形剤には、カルナウバロウ、アセチルアルコール、水素化植物油、微結晶性ワックス、モノおよびトリグリセリド、モノステアリン酸ＰＥＧおよびＰＥＧが含まれる。適切な親水性賦形剤には、アルギン酸塩、カルボポール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースが含まれる［８４］。
【００３８】
本発明の一実施形態では、タキサンおよびリトナビルを含む組成物は、リトナビルがタキサンよりも少し早くまたは速く放出されるように製剤化することができる。これは、実質的な量のタキサンが組成物から放出される前に、腸内におけるＣＹＰ３Ａ４酵素を阻害する効果を有するだろう。したがって、タキサンが血流に達する前にＣＹＰ３Ａ４酵素によって分解される量を減少させ、肝臓内のＣＹＰ３Ａ４に対するリトナビルの効果によって、タキサンの吸収早期段階中に血流に達するタキサンの代謝および排除を減少させる効果も有する。この効果は、図１に示されており、ドセタキセルの６０分前にリトナビルを投与すると経口バイオアベイラビリティーおよびＡＵＣが増加することを示している。この結果は実施例２では統計学的に有意ではないが、この傾向が認められた。
【００３９】
タキサンは、植物のＴａｘｕｓ属（イチイ）由来のジテルペン化合物である。しかし、現在、いくつかのタキサンは合成によって生成されている。タキサンは、細胞分裂を阻止することによって細胞増殖を阻害し、癌の治療に使用される。タキサンは、微小管形成を混乱させることによって細胞分裂を阻止する。タキサンは、血管新生阻害剤として作用することもできる。本明細書では、「タキサン」という用語には、天然に生じたものであろうと、または人工的に生じたものであろうとジテルペンタキサン全て、機能的誘導体およびチューブリンに結合し、かつ／またはＣＹＰ３Ａ４の基質である薬学的に許容される塩またはエステルが含まれる。好ましいタキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルである。ＢＭＳ−２７５１８３は、パクリタキセルのＣ−３’−ｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル類似体である［８３］。最も好ましいタキサンは、ドセタキセル、それらの機能的誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、特にＣＹＰ３Ａ４の基質である誘導体である。
【００４０】
生理化学的特性を改変する基を含有するタキサンの誘導体はまた、本発明内に含まれる。したがって、溶解特性が改善されるか、または改変されたタキサンのポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）または糖結合体は含まれる。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、タキサンおよびリトナビルそれぞれの適量を含むことができる。好ましくは、組成物は、約０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間のタキサンを含む。好ましくは、組成物はまた、約０．１ｍｇと約１２００ｍｇの間のリトナビルを含む。タキサンおよびリトナビルそれぞれの量は、組成物投与の企図した頻度に左右される。例えば、組成物は、１日３回、１日２回または毎日、２日に１回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回または任意のその他の適切な投与間隔で投与することができる。これらの用法の組み合わせを使用することもでき、例えば、組成物は、週に１回または２週間に１回または３週間に１回、１日２回投与用であってもよい。例えば、パクリタキセルまたはドセタキセルは、週に１回、１日２回投与することができる。通常の週投与量は分割され、したがって対象は、例えば、週に１回、朝に用量の半分を、夜に残りの半分を摂取する。これには、血漿中の薬剤のピークレベルを低下させる効果があり、副作用を抑制する一助となり得る。また、薬物の全身曝露の総時間を増加させる。
【００４２】
組成物が毎日投与用である場合、組成物は、好ましくはタキサンを約０．１ｍｇと約１００ｍｇの間、より好ましくは、タキサンを約５ｍｇと約４０ｍｇの間、より好ましくはタキサンを約５ｍｇと約３０ｍｇの間、より好ましくはタキサンを約１０ｍｇと約２０ｍｇの間、最も好ましくはタキサンを約１５ｍｇ含む。好ましくは、組成物はまた、リトナビルを約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間、より好ましくは、リトナビルを約５０ｍｇと約５００ｍｇの間、より好ましくはリトナビルを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間、最も好ましくはリトナビルを約１００ｍｇ含む。
【００４３】
組成物が毎週投与用である場合、組成物は、好ましくはタキサンを約３０ｍｇと約５００ｍｇの間、より好ましくは、タキサンを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間、最も好ましくはタキサンを約１００ｍｇ含む。好ましくは、組成物はまた、リトナビルを約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間、より好ましくは、リトナビルを約５０ｍｇと約５００ｍｇの間、より好ましくはリトナビルを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間、最も好ましくはリトナビルを約１００ｍｇ含む。
【００４４】
驚くべきことに、リトナビルを低用量、例えば、１００ｍｇで使用しても、タキサンのバイオアベイラビリティーを増加させ、治療効果の増強をもたらす所望する特性がある。これは、低用量のリトナビルが所望する効果をもたらし、一方で副作用の危険性を最小限に抑えるために使用できることを意味している。
【００４５】
本発明はまた、治療で使用するための、タキサンおよびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む組成物を提供する。
【００４６】
さらに、本発明はまた、新生物疾患の治療で使用するための、タキサンおよびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む組成物を提供する。
【００４７】
本発明によって治療される新生物疾患は、好ましくは固形腫瘍である。固形腫瘍は、好ましくは、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、頭頚部癌、食道癌、肝癌、腎癌、膵癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。固形腫瘍は、より好ましくは、乳癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌および非小細胞肺癌から選択される。
【００４８】
一実施形態では、新生物疾患の治療には、組成物の投与と、その後所定の期間後の追加用量のリトナビルの投与が含まれる。追加投与は、好ましくは組成物投与の約０時間後と約１２時間後の間、より好ましくは、組成物投与の約１時間後と約１０時間後の間、より好ましくは組成物投与の約２時間後と約８時間後の間、より好ましくは組成物投与の約３時間後と約５時間後の間、最も好ましくは組成物投与の約４時間後である。追加投与は、好ましくは、リトナビル約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間、より好ましくは、リトナビル約５０ｍｇと約５００ｍｇの間、より好ましくはリトナビル約５０ｍｇと約２００ｍｇの間、最も好ましくはリトナビル約１００ｍｇである。
【００４９】
驚くべきことに、追加用量のリトナビルの投与は、長期間血流中においてタキサンの治療レベルをもたらし、それによってより大きな治療効果を有することが発見された。
【００５０】
関連した態様では、本発明はまた、新生物疾患の治療方法であって、有効量のタキサンおよびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤の、このような治療を必要とする対象の投与を含む方法を提供する。
【００５１】
前記組成物と同様に、タキサンは任意の適切なタキサンであってもよい。好ましくは、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルから選択され、より好ましくは、タキサンは、ドセタキセル、それらの機能的誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【００５２】
タキサンおよびリトナビルを対象に投与するとき、互いに実質的に同時に投与することができる。あるいは、互いに別々に投与することができる。別々に投与するとき、リトナビルは、好ましくはタキサンの前に、より好ましくは、タキサンの約６０分前に投与する。
【００５３】
本明細書では、「実質的に同時に」とは、タキサンもしくはリトナビル投与は、約２０分以内、より好ましくは１５分以内、より好ましくは１０分以内、さらにより好ましくは５分以内、最も好ましくはリトナビルもしくはタキサンは２分以内の投与であることを意味する。一般的に、リトナビルはタキサンと同時に、または前に投与するべきである。リトナビルおよびタキサンは、いくつかの実施形態では、同時に、すなわち、１製剤中で一緒に、または２つの別々の製剤で同時に投与することができる。
【００５４】
タキサンまたはリトナビルのいかなる適切な量も、この方法にしたがって投与することができる。タキサンおよび／またはリトナビルの用量は、固定用量（すなわち、体重または体表面積に関わりなく、全患者に対して同じ）または体重ベースまたは体表面積ベースの用量で投与することができる。好ましくは、タキサンおよび／またはリトナビルは、固定用量で投与する。好ましくは、タキサンを約０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間で投与する。好ましくは、リトナビルを約０．１ｍｇと約１２００ｍｇの間で投与する。投与されたタキサンおよびリトナビルそれぞれの量は、タキサンおよびリトナビルの企図した投与頻度に左右される。例えば、投与は、１日３回、１日２回または毎日、２日に１回、週に１回、２週間に２回、３週間に１回または任意のその他の適切な投与間隔であってもよい。これらの用法の組み合わせ、例えば、週に１回または２週間に１回または３週間に１回、１日２回投与を使用することもできる。
【００５５】
方法にタキサンおよびリトナビルの毎日投与が関与する場合、好ましくはタキサンを約０．１ｍｇと約１００ｍｇの間で投与し、より好ましくは、タキサンを約５ｍｇと約４０ｍｇの間で投与し、より好ましくはタキサンを約５ｍｇと約３０ｍｇの間で投与し、より好ましくはタキサンを約１０ｍｇと約２０ｍｇの間で投与し、最も好ましくはタキサンは約１５ｍｇである。好ましくは、リトナビルも約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間で投与し、より好ましくは、リトナビルを約５０ｍｇと約５００ｍｇの間で投与し、より好ましくはリトナビルを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間で投与し、最も好ましくはリトナビルを約１００ｍｇ投与する。
【００５６】
方法にタキサンおよびリトナビルの毎週投与が関与する場合、好ましくはタキサンを約３０ｍｇと約５００ｍｇの間で投与し、より好ましくは、タキサンを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間で投与し、最も好ましくはタキサンを約１００ｍｇ投与する。好ましくは、リトナビルも約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間で投与し、より好ましくは、リトナビルを約５０ｍｇと約５００ｍｇの間で投与し、より好ましくはリトナビルを約５０ｍｇと約２００ｍｇの間で投与し、最も好ましくはリトナビルを約１００ｍｇ投与する。
【００５７】
方法は、任意の新生物疾患を治療するためであってもよい。好ましくは、新生物疾患は固形腫瘍である。好ましくは、固形腫瘍は、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、頭頚部癌、食道癌、肝癌、腎癌、膵癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌およびＮＨＬから選択される。より好ましくは、固形腫瘍は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、頭頚部癌および非小細胞肺癌から選択される。
【００５８】
好ましくは、方法はヒト対象を治療するために使用される。
【００５９】
一実施形態では、方法にはさらに、初回用量のリトナビルの投与（すなわち、タキサンの用量と一緒にしたリトナビルの用量）から所定の期間後の追加用量のリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与が含まれる。追加用量は、好ましくは組成物の約０時間後と約１２時間後の間、より好ましくは、組成物投与の約１時間後と約１０時間後の間、より好ましくは組成物投与の約２時間後と約８時間後の間、より好ましくは組成物投与の約３時間後と約５時間後の間、最も好ましくは組成物投与の約４時間後に投与する。追加用量は、好ましくは、リトナビル約５０ｍｇと約１２００ｍｇの間、より好ましくは、リトナビル約５０ｍｇと約５００ｍｇの間、より好ましくはリトナビル約５０ｍｇと約２００ｍｇの間、最も好ましくはリトナビル約１００ｍｇである。
【００６０】
本発明はまた、新生物疾患の治療方法を提供し、この方法は、タキサンおよび１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤をタキサンと同時に、別々に、または連続して投与されている対象に投与するステップを含む。
【００６１】
本発明はさらに、新生物疾患の治療方法を提供し、この方法は、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を、タキサンをリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に、別々に、または連続して投与されている対象に投与するステップを含む。
【００６２】
さらに、本発明は、タキサンを含む第１の医薬組成物およびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第２の医薬組成物を含み、第１および第２の医薬組成物が新生物疾患治療のための同時投与、別々の投与または連続投与に適しているキットを提供する。
【００６３】
一実施形態では、キットはさらに、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第２の医薬組成物の後で投与するのに適している、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第３の医薬組成物を含むことができる。それぞれリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含むキットの第２および第３の医薬組成物は、実質的に同じ組成物の単一投与形態であってもよいことを理解されたい。
【００６４】
あるいは、キットは、新生物疾患の治療のために、タキサンおよびリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第１の医薬組成物を含むことができる。この場合、キットはさらに、第１の医薬組成物の後に投与するために適しているリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第２の医薬組成物を含むことができる。
【００６５】
さらに、本発明は、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤をタキサンと同時に、別々に、または連続して投与された対象における新生物疾患の治療で使用するための、タキサンおよび１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６６】
さらにまた、本発明は、タキサンをリトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に、別々に、または連続して投与された対象における新生物疾患の治療で使用するための、リトナビルなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００６７】
当業者であれば、リトナビルを使用した組成物、方法またはキットに関連した前述の好ましい特性のいずれかまたは全てが等しく、その他のＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えば、グレープフルーツジュースまたはセイヨウオトギリソウ（またはいずれかの成分）、ロピナビルまたはイミダゾール化合物、例えば、ケトコナゾールを使用している人に適用できることを理解するであろう。
【００６８】
従来技術に関連した別の問題は、高いバイオアベイラビリティーと低い変動性を備えたタキサンを含む経口組成物を開発できなかったことである。ｉ．ｖ．タキサン製剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬおよびエタノール、またはポリソルベート８０およびエタノールなどの賦形剤も含有する）を経口摂取する経口パクリタキセル［例えば、３］および経口ドセタキセル［例えば、７５］による臨床試験が実施された。悪心、吐き気および不快な味覚がしばしば患者によって報告されている。
【００６９】
以前に検討されたように、Ｃｈｅｎら［９５］は、ポロキサマー１８８またはＰＶＰ−Ｋ３０と組み合わせたドセタキセルの固形分散物を使用して、ドセタキセルの溶解度および溶解速度の改善を試みた。ポロキサマーは、ドセタキセル対ポロキサマー比５：９５を使用したとき、２０分後にドセタキセルの溶解度を約３．３μｇ／ｍｌまで増加させ、約１２０分後には最大約５．５μｇ／ｍｌまで増加させた（ｃｈｅｎの文献の図７参照）。ＰＶＰ−Ｋ３０は、ドセタキセルの溶解度を２０分後に約０．８μｇ／ｍｌまで増加させ、約３００分後には最大約４．２μｇ／ｍｌまで増加させた（図２参照）。良好な経口バイオアベイラビリティーを実現するため、薬物は、比較的高い溶解度および溶解速度を有し、したがって、最初の約０．５から１．５時間で溶液中に十分多量の薬剤が存在するようにしなければならない。
【００７０】
別の態様では、本発明は、実質的に非晶質のタキサン、親水性であり、好ましくは重合した担体および界面活性剤を含む経口投与用固形医薬組成物を提供する。
【００７１】
この態様の組成物によってもたらされた利点は、タキサンの溶解度が驚異的な程度で増加することである。さらに、タキサンの溶解速度も驚異的な程度まで増加する。これらの要素のいずれも、タキサンのバイオアベイラビリティーの著しい増大を引き起こす。これは、少なくとも部分的に、タキサンが非晶質状態であるためと考えられる。結晶性タキサンは、溶解度が非常に低い。さらに、臨床試験では、本発明の経口組成物のＡＵＣは高く、個体間変動は、液体製剤によって示された個体間変動よりも著しく低いことが発見された。これによって、経口化学療法計画において安全性の点で非常に望ましい、ずっと優れた予測可能性を備えたタキサン曝露がもたらされる。個体内変動はまた、著しく低いようである。他の利点は、本発明の経口組成物はおそらく液体経口用タキサン溶液と少なくとも同等であるか、またはより優れた忍容性があるように思われること（すなわち、副作用に関して）である。
【００７２】
担体によってもたらされる利点は、水性媒体に入れたとき、タキサンを非晶質状態で維持するのに役立つことである。これは、タキサンの結晶化を阻止するか、または溶液中でタキサンの結晶化が開始するまでの時間を延長させるために役立つ。したがって、タキサンの溶解度および溶解速度は高く維持される。さらに、担体は、組成物に優れた物理的および化学的安定性を与える。タキサンの分解を防ぐのに役立ち、実質的に非晶質状のタキサンが徐々に固形状態中でより結晶性の構造に変化するのを防ぐのにも役立つ。良好な物理的安定性によって、タキサンの溶解度は確実に高く維持される。
【００７３】
界面活性剤はまた、水性媒体中に入れたとき、非晶質状態のタキサンを維持するために役立ち、驚くべきことに、非晶質タキサンおよび担体を含む組成物と比較してタキサンの溶解度を実質的に増加させる。
【００７４】
「実質的に非晶質」という用語は、タキサン分子の位置の秩序が広範囲にわたってほとんど、または全くないことを意味している。大部分の分子が、ランダムな方向を向いているであろう。完全な非晶質構造は、広範囲にわたって秩序がなく、結晶構造を全く含有しておらず、結晶個体とは正反対である。しかし、いくつかの個体は完全な非晶質構造を得ることが困難なことがある。したがって、多くの「非晶質」構造は完全に非晶質ではないが、まだ広範囲にわたる秩序または結晶性を一定量含有している。例えば、固体は、主に非晶質であるが、結晶構造のポケットを有していてもよく、または本当の非晶質と言ってもいいようにごく少量の結晶を含有していてもよい。したがって、「実質的に非晶質」という用語は、いくらか非晶質構造を有するが、いくらか結晶構造も同様に有する固体を包含する。実質的に非晶質であるタキサンの結晶化度は５０％未満である。好ましくは、実質的に非晶質であるタキサンの結晶化度は４０％未満で、さらにより好ましくは、３０％未満で、さらにより好ましくは２５％未満で、さらにより好ましくは２０％未満で、さらにより好ましくは１５％未満で、さらにより好ましくは１２．５％未満で、さらにより好ましくは１０％未満で、さらにより好ましくは７．５％未満で、さらにより好ましくは５％未満で、最も好ましくは２．５％未満である。結晶性タキサンは溶解度が低く、実質的に非晶質のタキサンの結晶化度が低ければ低いほど、実質的に非晶質のタキサンの溶解度は高くなる。
【００７５】
実質的に非晶質のタキサンは、当業者に明らかな任意の適切な方法および技術で調製することができる。例えば、溶媒留去方法または凍結乾燥を使用して調製することができる。好ましくは、非晶質タキサンは、凍結乾燥によって調製する。驚くべきことに、凍結乾燥を使用して非晶質タキサンを調製すると、留去法と比較して溶解度および溶解速度が優れた組成物を生じる。これは、凍結乾燥法が溶媒留去法と比較してより多くの非晶質タキサンを生成することによるものと考えられる。
【００７６】
経口投与用組成物は、固形形態である。固形組成物は、タキサンが実質的に非晶質の状態である限り、任意の適切な形態であってもよい。例えば、組成物は、非晶質タキサン、担体および界面活性剤の物理的混合物を含むことができる。好ましくは、タキサンおよび担体は、固形分散物の形態である。「固形分散物」という用語は、当業者には周知で、タキサンが担体中において部分的に分子的に分散していることを意味する。より好ましくは、タキサンおよび担体は、固溶体の形態である。「固溶体」という用語は、当業者には周知で、タキサンが担体中において実質的に完全に分子的に分散していることを意味する。固溶体は天然では固形分散物よりも非晶質状であると考えられる。固体分散物および固溶体の調製方法は、当業者には周知である［９３、９４］。これらの方法を使用して、タキサンおよび担体の両方を非晶質状態にする。タキサンおよび担体が固体分散物または固溶体の形態であるとき、タキサンの溶解度および溶解速度は、非晶質タキサンおよび担体の物理的混合物よりも大きい。タキサンが固体分散物または固溶体であるとき、タキサンは非晶質タキサン自体と比較してより非晶質状態になると考えられる。これによって溶解度および溶解性の改善がもたらされると考えられる。固体分散物または固溶体の結晶化度は５０％未満である。好ましくは、固体分散物または固溶体の結晶化度は４０％未満で、さらにより好ましくは３０％未満で、さらにより好ましくは２５％未満で、さらにより好ましくは２０％未満で、さらにより好ましくは１５％未満で、さらにより好ましくは１２．５％未満で、さらにより好ましくは１０％未満で、さらにより好ましくは７．５％未満で、さらにより好ましくは５％未満で、最も好ましくは２．５％未満である。
【００７７】
タキサンおよび担体が固体分散物であるとき、界面活性剤は固体分散物または固溶体との物理的混合物であってもよい。しかし、好ましくは、組成物は、固体分散物、より好ましくは固溶体の形態でタキサン、担体および界面活性剤を含む。３種類の成分全てを固体分散物または固溶体で有する利点は、溶解度および溶解速度の同様の改善を実現するために、少量の界面活性剤の使用が可能になることである。
【００７８】
一実施形態では、組成物は経口投与のためのカプセルに含めることができる。カプセルは、いくつかの異なる方法で充填することができる。例えば、非晶質タキサンは、凍結乾燥し、粉末化し、担体および界面活性剤と混合し、次いでカプセルに分注することによって調製することができる。他の好ましい実施形態では、非晶質タキサンは、経口投与のためにカプセル内でタキサン溶液を凍結乾燥することによって調製する。必要量のタキサンを含有するタキサン溶液をカプセルに分注し、次いでカプセル内に含有されている間に凍結乾燥する。粉末よりも液体の分注の方が容易なので、これによって必要量のタキサンのカプセル内への分注が容易になる。また、カプセル充填ステップが省かれ、工程がより効果的になる。次に、粉末化された担体および界面活性剤を添加することができる。好ましくは、カプセルはＨＰＭＣカプセルである。
【００７９】
タキサンおよび担体が固体分散物または固溶体の形態である場合、タキサンおよび担体を含有する溶液は好ましくはカプセルに分注され、次いでカプセル内にある間に凍結乾燥される。この方法では、固体分散物または固溶体は、経口投与用カプセル内でタキサンおよび担体溶液を凍結乾燥することによって調製する。これによってまた、カプセル充填ステップが省かれる。次に、粉末化された界面活性剤を添加することができる。
【００８０】
タキサン、担体および界面活性剤が固体分散物または固溶体の形態である場合、タキサン、担体および界面活性剤を含有する溶液は好ましくはカプセルに分注され、次いでカプセル内で凍結乾燥される。この方法では、固体分散物または固溶体は、経口投与用のカプセル内でタキサン、担体および界面活性剤溶液を凍結乾燥することによって調製する。これによってまた、カプセル充填ステップが省かれ、処理の困難な粉末を扱う必要性が省かれる。
【００８１】
組成物のタキサンは、前記で定義した通り、任意の適切なタキサンであってもよい。好ましくは、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される。より好ましくは、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される。
【００８２】
親水性の、好ましくは重合した組成物の担体は、ｐＨ７．４の水性媒体中で少なくとも部分的に溶解でき、かつ／またはこのような水性媒体で膨潤またはゼラチン化することができる有機性の、好ましくは重合した化合物である。担体は、組成物中におけるタキサンの非晶質状態を確実に維持し、タキサンの溶解度および溶解速度を確実に増加させる任意の適切な親水性の、好ましくは重合した担体であってもよい。好ましくは、担体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、クロスポビドン（ＰＶＰ−ＣＬ）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖類、ポリオールおよびそれらのポリマー、例えば、マンニトール、スクロース、ソルビトール、デキストロースおよびキトサンおよびシクロデキストリンから選択される。より好ましくは、担体は、ＰＶＰ、ＰＥＧおよびＨＰＭＣから選択され、最も好ましくは担体はＰＶＰである。
【００８３】
担体がＰＶＰである場合、担体として作用し、非晶質状態のタキサンの維持を促進するため、任意の適切なＰＶＰ［９８］であってもよい。例えば、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ１２、ＰＶＰ−Ｋ１５、ＰＶＰ−Ｋ１７、ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０、ＰＶＰ−Ｋ９０およびＰＶＰＫ１２０から選択することができる。好ましくは、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０およびＰＶＰ−Ｋ９０から選択される。
【００８４】
組成物は、担体が非晶質タキサンの非晶質状態を維持するように、非晶質タキサンに対して任意の適切な量の担体を含有することができる。好ましくは、タキサンと担体との重量比は、約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約７５：２５ｗ／ｗの間である。より好ましくは、タキサンと担体との重量比は、約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約５０：５０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約４０：６０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約３０：７０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約０．１：９９．９ｗ／ｗと約２０：８０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約１：９９ｗ／ｗと約２０：８０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約２．５：９７．５ｗ／ｗと約２０：８０ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約２．５：９７．５ｗ／ｗと約１５：８５ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約５：９５ｗ／ｗと約１５：８５ｗ／ｗの間、最も好ましくは約１０：９０ｗ／ｗである。
【００８５】
界面活性剤は、任意の適切な薬学的に許容される界面活性剤であってもよく、このような界面活性剤は、当業者には周知である。好ましくは、界面活性剤は、トリエタノールアミン、ヒマワリ油、ステアリン酸、リン酸２水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム２水和物、アルギン酸プロピレングリコール、オレイン酸、モノエタノールアミン、鉱物油およびラノリンアルコール、メチルセルロース、中鎖トリグリセリド、レシチン、含水ラノリン、ラノリン、ヒドロキシプロピルセルロース、モノステアリン酸グリセリル、パミトステアリン酸エチレングリコール、ジエタノールアミン、ラノリンアルコール、コレステロール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヒマシ油、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー、モノオレイン酸グリセリル、ドキュセートナトリウム、セトリミド、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヒプロメロース、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックスおよびクエン酸トリエチルから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー、モノオレイン酸グリセリル、ドキュセートナトリウム、セトリミド、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヒプロメロース、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックスおよびクエン酸トリエチルから選択される。最も好ましくは、界面活性剤はＳＤＳである。
【００８６】
タキサンの溶解度および溶解速度を高めるために、界面活性剤の任意の適切な量を組成物中で使用することができる。好ましくは、界面活性剤と、一緒にしたタキサンおよび担体との重量比は、約１：９９ｗ／ｗと約５０：５０ｗ／ｗの間、より好ましくは、約１：９９ｗ／ｗと約４４：５６ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約１：９９ｗ／ｗと約３３：６７ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約２：９８ｗ／ｗと約３３：６７ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約２：９８ｗ／ｗと約１７：８３ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約５：９５ｗ／ｗと約１７：８３ｗ／ｗの間、最も好ましくは約９：９１ｗ／ｗである。
【００８７】
あるいは、界面活性剤とタキサンとの重量比は、約１：１００ｗ／ｗと約６０：１ｗ／ｗの間、より好ましくは、約１：５０ｗ／ｗと約４０：１ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約１：２０ｗ／ｗと約２０：１ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは約１：１０ｗ／ｗと約１０：１ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約１：５ｗ／ｗと約５：１ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約１：３ｗ／ｗと約３：１ｗ／ｗの間、さらにより好ましくは、約１：２ｗ／ｗと約２：１の間、最も好ましくは約１：１ｗ／ｗである。
【００８８】
組成物中に含有されるタキサンの単位用量は、組成物投与の企図した頻度に左右される。適切な投薬量および投与頻度は、タキサンおよびリトナビル組成物に関して前述されている。
【００８９】
一実施形態では、組成物は腸溶コーティングを含む。適切な腸溶コーティングについては、前述されている。腸溶コーティングは、胃におけるタキサンの放出を防御し、それによってタキサンの酸媒介性分解を防御する。さらに、タキサンが吸収される腸へのタキサンの標的化輸送が可能になり、したがって、（結晶化が生じる前に）タキサンが溶液中に存在する限られた時間が吸収の可能な部位でのみ確実に費やされる。
【００９０】
一実施形態では、組成物はさらに、１種または複数の他の薬学的に活性のある成分を含むことができる。好ましくは、１種または複数の他の薬学的に活性のある成分は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。適切なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、前述されている。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
【００９１】
医薬組成物は、当業者に周知の他の薬学的に許容される補助剤および媒体をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物で使用できる薬学的に許容される補助剤および媒体には、限定はしないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えば、リン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、３ケイ酸マグネシウムおよび羊毛脂が含まれる。
【００９２】
医薬組成物は、限定はしないが、カプセル、錠剤、粉末または被覆された顆粒を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。錠剤は、即放性、遅効性、反復放出性または徐放性に製剤化することができる。あるいはまた、発泡性、２層および／または被覆錠剤であってもよい。カプセルは、即放性、遅効性、反復放出性または徐放性に製剤化することができる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、一般的に添加される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。錠剤およびカプセルのため、添加できるその他の医薬品添加物は、結合剤、充填剤、充填剤／結合剤、吸着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤などである。錠剤およびカプセルは、錠剤およびカプセルの外見または特性を改変するために、例えば、味を改変するため、または錠剤もしくはカプセルを着色被覆するため、被覆することができる。
【００９３】
組成物に添加できるその他の薬学的に許容される添加物は当業者には周知で、そのいくつかは本発明の最初の態様にしたがって組成物に関して前述されている。
【００９４】
本発明はまた、治療に使用するための前記組成物を提供する。
【００９５】
さらに、本発明は、新生物疾患の治療に使用するための前記組成物を提供する。適切な新生物疾患については、前述されている。
【００９６】
本発明はまた、有効量の前記組成物をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む新生物疾患の治療方法を提供する。
【００９７】
好ましくは、この方法はヒト対象を治療するために使用される。
【００９８】
実質的に非晶質のタキサンおよび担体を含む本発明の組成物は、適切ならばタキサンおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤またはリトナビルの使用に関して前述した方法で使用できることを当業者は理解するであろう。
【００９９】
別の態様では、本発明は、実質的に非晶質のタキサンおよび担体を含む経口投与用医薬組成物を提供し、実質的に非晶質のタキサンは凍結乾燥によって調製される。
【０１００】
この組成物によってもたらされる利点は、タキサンの溶解度の増加およびまた溶解速度の増加がもたらされることである。これは、非晶質タキサンを生成するその他の方法と比較して凍結乾燥方法がより多くの非晶質タキサンを生成するためと考えられる。タキサンの性質がより非晶質であると、溶解度および溶解速度の増加がもたらされるものと考えられる。
【０１０１】
この組成物の他の任意選択の特徴は、非晶質タキサン、担体および界面活性剤を含む組成物と同様である。例えば、実質的に非晶質のタキサンおよび担体を含む組成物であって、実質的に非晶質なタキサンが凍結乾燥によって調製される組成物は、好ましくはさらに界面活性剤を含む。タキサン、担体、タキサンの結晶化度、タキサンと担体の比、タキサンおよび担体の状態などの好ましい実施形態は、前述した通りである。
【０１０２】
本発明をこれから、単なる例として添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】ｉ．ｖ．投与（リトナビルなし）に対してリトナビルの経口投与（ＲＴＶ）（同時に、およびドセタキセルの６０分前にリトナビルを投与）を比較した、時間に対するドセタキセル血漿濃度を示した図である。ドセタキセル経口用量：１００ｍｇ。患者が水道水１００ｍｌと一緒に飲用した（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０ｍｌ）ドセタキセル溶液１０ｍｇ／ｍｌを形成するために、市販のｉ．ｖ．ドセタキセル製剤（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；２ｍｌ＝ドセタキセル８０ｍｇ、賦形剤ポリソルベート８０）をエタノール９５％：水（１３：８７）で希釈した。リトナビル用量：１カプセル当たりリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））１００ｍｇ。
【図２】経口ドセタキセルと同時または経口ドセタキセルの６０分前のリトナビル経口投与（用量１００ｍｇ：Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、カプセル）と比較した、時間に対するリトナビル血漿濃度を示した図である。Ｔ＝０はドセタキセルの投与時である。したがって、ドセタキセルの前に投与したリトナビルに対応する曲線の最初の部分は見えない。経口ドセタキセル用量：１００ｍｇ。患者が水道水１００ｍｌと一緒に飲用した（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０ｍｌ）ドセタキセル溶液１０ｍｇ／ｍｌを形成するために、市販のｉ．ｖ．ドセタキセル製剤（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；２ｍｌ＝ドセタキセル８０ｍｇ、賦形剤ポリソルベート８０）をエタノール９５％：水（１３：８７）で希釈した。リトナビル用量：１カプセル当たりリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））１００ｍｇ。
【図３】リトナビル（ＲＴＶ）と組み合わせた経口ドセタキセルの薬物動態モデルを示した図である。薬物動態モデルにおける様々な区画は以下の通りである。  Ｃ１−胃腸管（経口ドセタキセルの投入部分）  Ｃ２−中央部分（ドセタキセル）  Ｃ３−第１末梢部分（ドセタキセル）  Ｃ４−第２末梢部分（ドセタキセル）  Ｃ５−胃腸管（リトナビルの投入部分）  Ｃ６−中央部分（リトナビル）  Ｃ７−活性型ＣＹＰ３Ａ４酵素  Ｃ８−不活性型ＣＹＰ３Ａ４酵素
【図４】数人の対象について、リトナビルと組み合わせた経口ドセタキセルの時間に対する活性型ＣＹＰ３Ａ４酵素の相対量を示した図で、各線は１対象を表す。
【図５】パクリタキセル物理的混合物に対するパクリタキセル固体分散物の溶解試験の結果を示した図である（条件：９００ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ）。
【図６】ドデシル硫酸ナトリウムを含む、および含まないパクリタキセル（ＰＣＴ）固体分散物カプセルの溶解試験の結果を示した図である（条件：９００ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ）。
【図７】ドデシル硫酸ナトリウムが固体分散物に組み込まれた、またはカプセルに添加されたパクリタキセル固体分散物の溶解試験の結果を示した図である（条件：５００ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ（ＳＤＳをカプセルに添加した場合は１００ｒｐｍ））。
【図８】様々な担体を有するパクリタキセル固体分散物の溶解試験の結果を示した図である（条件：５００ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、１００ｒｐｍ）。
【図９】様々な薬剤−担体比のパクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物の溶解度試験の結果を示した図である（条件：２５ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７２００ｒｐｍ）。
【図１０】様々な媒体に溶かしたパクリタキセル固体分散物の溶解試験の結果を示した図である（条件：５００ｍＬ  ＦａＳＳＩＦ（淡灰色）、３７℃、７５ｒｐｍまたは５００ｍＬ  ＳＧＦｓｐおよび６２９ｍＬ  ＳＩＦｓｐ、３７℃、７５ｒｐｍ（濃灰色））。
【図１１】５種類の異なる製剤のドセタキセル溶解度を示した図である（表１５参照）。Ａ：無水ドセタキセル、Ｂ：非晶質ドセタキセル、Ｃ：無水ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの物理的混合物、Ｄ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの物理的混合物、Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物（溶解条件：ドセタキセル±６ｍｇ、２５ｍＬ  ＷＦＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１２】異なる担体を有する固体分散物のドセタキセル溶解度を示した図である（表１５参照）。Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物、Ｆ：非晶質ドセタキセル、ＨＰβ−ＣＤおよびＳＤＳの固体分散物（溶解条件：ドセタキセル±６ｍｇ、２５ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１３】様々な鎖長のＰＶＰを有する固体分散物のドセタキセル溶解度を示した図である（表１５参照）。Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物、Ｇ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１２およびＳＤＳの固体分散物、Ｈ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１７およびＳＤＳの固体分散物、Ｉ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ２５およびＳＤＳの固体分散物、Ｊ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ９０およびＳＤＳの固体分散物（溶解条件：ドセタキセル±６ｍｇ、２５ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１４】様々な薬物負荷の固体分散物のドセタキセル溶解度を示した図である（表１５参照）。Ｅ：１／１１ドセタキセル、Ｋ：５／７ドセタキセル、Ｌ：１／３ドセタキセル、Ｍ：１／６ドセタキセル、Ｎ：１／２１ドセタキセル（溶解条件：ドセタキセル±６ｍｇ、２５ｍＬ  ＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１５】ドセタキセルおよびＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散物の文献データ［Ｃｈｅｎら、９５］と比較した、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物の溶解したドセタキセルの相対量による溶解性の結果を示した図である。
【図１６】ドセタキセルおよびＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散物の文献データ［Ｃｈｅｎら、９５］と比較した、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物の溶解したドセタキセルの絶対量による溶解性の結果を示した図である。
【図１７】文献データ［Ｃｈｅｎら、［９５］と比較した、ドセタキセルカプセル（ＰＶＰ−Ｋ３０＋ＳＤＳを含むカプセル当たりドセタキセル（ＤＸＴ）１５ｍｇ）の溶解試験の結果を示した図である。
【図１８】ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物の溶解したドセタキセルの絶対量による溶解性の結果を示した図である。溶解試験は、パンクレアチンを含まない模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）で実施した。
【図１９】ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物の溶解したドセタキセルの相対量による溶解性の結果を示した図である。溶解試験は、パンクレアチンを含まない模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）で実施した。
【図２０】第１クールでドセタキセルおよびリトナビルを同時に投与された患者の薬物動態曲線を示した図である。第２クールでは、患者にｔ＝０にドセタキセルおよびリトナビルを同時に投与し、次にｔ＝４ｈに追加用量のリトナビルをさらに投与した。
【図２１】ドセタキセルの液体製剤および／またはドセタキセルを含む固体分散物（ＭＯＤＲＡと称する）を投与された患者４人の薬物動態曲線を示した図である。
【図２２】ドセタキセルの固体経口製剤（ＭＯＤＲＡ）を投与された患者と比較したドセタキセルの液体経口製剤を投与された患者の薬物動態曲線を示した図である。
【図２３】ドセタキセルのｉ．ｖ．投与および経口投与後の薬物動態曲線を示した図である。ｉ．ｖ．および経口の両方によるドセタキセル投与は、リトナビルの投与と組み合わせた。Ｎ．Ｂ．算出されたバイオアベイラビリティーは、投与用量に対して補正する。
【実施例１】
【０１０４】
リトナビル用量１００ｍｇは、ドセタキセル用量１００ｍｇと一緒にして、患者２２人に同時に経口投与した。１時間ｉ．ｖ．注入（標準的方法）として投与されたｉ．ｖ．投与ドセタキセル（１００ｍｇ）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））（リトナビルなし）と比較した。
【０１０５】
経口リトナビル：１カプセルにはリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））１００ｍｇが含まれる。経口ドセタキセル用量：１００ｍｇ。患者が水道水１００ｍｌと一緒に飲用した（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０ｍｌ）ドセタキセル溶液１０ｍｇ／ｍｌを形成するために、市販のｉ．ｖ．ドセタキセル製剤（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；２ｍｌ＝ドセタキセル８０ｍｇ、賦形剤ポリソルベート８０）をエタノール９５％：水（１３：８７）で希釈した。
【０１０６】
得られた薬物動態データは以下の通りである。
リトナビルを含まない経口ドセタキセルのＡＵＣ    ０．２９±０．２６（ｍｇ．ｈ／Ｌ）
リトナビルを含む経口ドセタキセルのＡＵＣ        ２．４±１．５（ｍｇ．ｈ／Ｌ）
リトナビルを含まない静脈内ドセタキセルのＡＵＣ  １．９±０．４（ｍｇ．ｈ／Ｌ）
【０１０７】
この結果によって、ドセタキセル吸収および排除の両方に対するリトナビルの２重効果が示される。リトナビルと組み合わせて経口投与するとドセタキセルＡＵＣは、８．２倍増加する。驚くべきことに、曝露は、静脈内投与後に到達したものよりもさらに多く、リトナビル追加のドセタキセル排除阻害に対する効果を反映している。
【０１０８】
結論
リトナビルが経口ドセタキセルの全身曝露を同用量レベルのドセタキセルの静脈内投与後のレベルと同程度であるか、またはより高いレベルまで増加させることができるという概念が患者においてはっきりと立証された。組み合わせは、安全で、非常に好ましい薬物動態特性を示すようである。
【実施例２】
【０１０９】
経口によるドセタキセルおよびリトナビルの組み合わせによる固形悪性腫瘍の治療。
【０１１０】
患者は、２種類の治療群、ＸおよびＹに無作為抽出した。Ｘ群は、第１週にリトナビル１００ｍｇおよび６０分後に経口ドセタキセル１００ｍｇを投与し、第２週に、これらの患者にリトナビル１００ｍｇおよび経口ドセタキセル１００ｍｇを同時投与した。Ｙ群の患者には、第１週にリトナビル１００ｍｇおよび経口ドセタキセル１００ｍｇを同時投与し、第２週に、リトナビル１００ｍｇおよび６０分後に経口ドセタキセル１００ｍｇを投与した。Ｘ群およびＹ群にはいずれも、経口投与開始１５日後にリトナビルを含まないｉ．ｖ．ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、標準的方法、１時間注入）１００ｍｇを投与した。
【０１１１】
経口ドセタキセル用量：１００ｍｇ。患者が水道水１００ｍｌと一緒に飲用した（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の１０ｍｌ）ドセタキセル溶液１０ｍｇ／ｍｌを形成するために、市販のｉ．ｖ．ドセタキセル製剤（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；２ｍｌ＝ドセタキセル８０ｍｇ、賦形剤ポリソルベート８０）をエタノール９５％：水（１３：８７）で希釈した。リトナビル用量：１カプセルにはリトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））１００ｍｇが含まれる。
【０１１２】
薬物動態の結果を以下に挙げる。
【０１１３】
【表１】
0005404625.tif 000002
【０１１４】
【表２】
0005404625.tif 000003
【０１１５】
結論
ドセタキセル６０分前にリトナビルを投与する場合とドセタキセルとリトナビルの同時投与の間には有意差はなかった。経口投与のＡＵＣは、静脈内投与のＡＵＣよりも大きい（図１参照）。これは、ドセタキセル排除の阻害に対するリトナビルの効果によって説明される。
【０１１６】
所見
この臨床試験は、比較的低用量のドセタキセルで実施されたが、高いＡＵＣ値（２．４±１．５ｍｇ．ｈ／Ｌ、ドセタキセル１００ｍｇ）が生じ、同用量の静脈内投与後のＡＵＣ値よりもさらに高かった。それによって、静脈内投与後には存在するが、経口投与後では体内循環に到達しない医薬媒体がドセタキセルの組織分布を制限するため、当然のことながら経口経路後（投与直後）の分布量は静脈内経路後よりも大きくなる。本発明者らは、これらの効果を理解するための薬物動態モデルを構築した（以下参照）。このモデルはまた、ドセタキセル排除に対するリトナビルの効果が、リトナビルが血流中にもはや存在しないときなくなることを示している。リトナビルは、ドセタキセル排除をリトナビルがない場合のレベルの３５％まで阻害する。
【０１１７】
マウスにおける従来技術の前臨床試験で使用した用量と比較すると、この臨床試験はリトナビル１００ｍｇおよびドセタキセル１００ｍｇを使用しており、一方、マウスにおける前臨床試験はリトナビル１２．５ｍｇ／ｋｇおよびドセタキセル１０〜３０ｍｇ／ｋｇを使用した。ドセタキセル用量１０〜３０ｍｇ／ｋｇは、ヒトにおいて極めて毒性がある（生命を危うくする）。リトナビル用量１２．５ｍｇ／ｋｇは、ヒトにおいてＣＹＰ３Ａ４を阻害するために通常使用されるものよりも実質的に高い。
【０１１８】
従来の前臨床試験では、リトナビルはドセタキセルより３０分前に投与された。臨床試験では、薬剤はまた同時に投与されたが、同時投与とリトナビルの投与６０分前投与との間ではドセタキセル薬物動態の改善に有意な差はなかった。これは、両薬物が単独の薬剤形態（例えば、ドセタキセルおよびリトナビルの両方を含有する錠剤、カプセルまたは飲用溶液）で与えることができることを示している。
【０１１９】
リトナビル１００ｍｇを共投与したとき（ドセタキセル用量１００ｍｇで）得られるドセタキセルＡＵＣ値（２．４±１．５ｍｇ．ｈ／Ｌ）は、例えば、転移性乳癌において、週間計画で治療効果があると考えることができる。これは、週間計画でドセタキセル１００ｍｇを１５ｍｇ／ｋｇの用量のＣｓＡと共に経口投与した以前の第ＩＩ相試験と全く同程度で、転移性乳癌を有する患者の奏効率５０％、ドセタキセルＡＵＣ約２．３ｍｇ．ｈ／Ｌをもたらす。
【０１２０】
完全を期してリトナビル薬物動態データを以下に挙げる（図２参照）。
【０１２１】
【表３】
0005404625.tif 000004
薬物動態プロファイル
前記の試験から得られたデータの薬物動態（ＰＫ）分析は、薬物動態プロファイルを作製するためのＮＯＮＭＥＮ（非線形混合効果モデリング）プログラム（ＧｌｏｂｏＭａｘ  ＬＬＣ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ、ＵＳＡ）を使用して実施した。これは、様々な区画を使用した薬物の吸収、排除および分布をモデル化したものである。経口投与と静脈内投与の間の薬理学的な違いを以下に提示する。
【０１２２】
経口ドセタキセル曝露は、ドセタキセル単独およびリトナビルとの組み合わせの単回投与後に調べた。リトナビルは経口ドセタキセルと同時に、または１時間前に投与した。
【０１２３】
薬物投与後、血液試料を薬物動態分析用に採取した。盲検試料は投与前に採取した。血液試料は遠心して、結晶を分離し、すぐに−２０℃で分析するまで保存した。分析は、ＧＬＰ（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）認定研究所において有効なＨＰＬＣ法で実施された。これは、本発明者によって本明細書で提示した薬物動態試験全てに関与する。
【０１２４】
ＰＫモデル
ＰＫモデルは、ｉ．ｖ．ドセタキセルのＰＫモデルをベースにした。このモデルは、３種類の区画を使用しており、Ｂｒｕｎｏらによって詳しく記載されている［８５］。経口投与ドセタキセルから得られたデータは、胃腸管をモデル化した貯蔵区画がさらに追加されているこのモデル内で実装された。リトナビルの薬物動態モデルは、Ｋａｐｐｅｌｈｏｆｆら［８７］によって記載された２区画モデルを使用して最も良く記載された。図３は、最終的な薬物動態モデルを図示したものである。ドセタキセルの薬物動態に対するリトナビルの影響は、２種類の異なる機構、ａ）リトナビル存在下でのドセタキセルの吸収の改善（リトナビル（ＲＴＶ）区画とＣ１からＣ２へのドセタキセル吸収とを連結するライン）、ｂ）リトナビルは活性型ＣＹＰ３Ａ４を阻害し（Ｃ６とＣ７とを連結するライン）、活性型ＣＹＰ３Ａ４はドセタキセルの排除に関与する（Ｃ７とドセタキセルの排除経路とを連結するライン）によってモデル化された。
【０１２５】
吸収
ドセタキセルの吸収は、リトナビルと共投与すると著しく改善された。経口ドセタキセル単独のバイオアベイラビリティー計算値は１４％（ドセタキセル１００ｍｇを経口投与された患者３人のデータに基づく）である。リトナビルと組み合わせた経口ドセタキセルのバイオアベイラビリティーは５６％で４倍高かった。この効果は、ＧＩ管に存在するＣＹＰ３Ａ４酵素のリトナビルによる阻害によるものと考えることができる。
【０１２６】
排除
ドセタキセルは、主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。リトナビルはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。これによって、リトナビルをドセタキセルと共投与すると排除の抑制が引き起こされる。ドセタキセルの除去は、ＣＹＰ３Ａ４量と関連しており、したがって徐々に変化する。図４は、経時的な相対的推定酵素濃度を示す。ドセタキセルの除去は、酵素濃度と１：１で相関する。したがって、ドセタキセルの除去対時間は図４と類似するだろう。
【０１２７】
分布量
中心区画（図３のＣ２）の量は、ｉ．ｖ．投与（±６Ｌ）と経口投与（±６０Ｌ）とでは著しく異なる。これはおそらく、ドセタキセル製剤の主要な賦形剤の１つ、ポリソルベート８０によるものである。ポリソルベート８０は、ドセタキセルを捕捉できるミセルを形成する［８６］。ポリソルベート８０は、ｉ．ｖ．投与の場合は循環に入るが、経口投与の場合は吸収されない。したがって、ポリソルベートは、吸収されないという事実によって、経口投与後、ドセタキセルの薬物動態の性質に影響を及ぼさない。
【０１２８】
結論
経口ドセタキセルのバイオアベイラビリティーは、リトナビルと共投与すると約４倍に増加した。全身曝露は、ＧＩ管および肝臓（すなわち、吸収および排除それぞれ）におけるＣＹＰ３Ａ４に対するリトナビルの併用効果によって、ＡＵＣに関しては、８．２倍増加した。
【０１２９】
ドセタキセルの排除は、リトナビルと併用すると減少する。
【０１３０】
分布量（中央区画の量）は、ポリソルベート８０が存在すると少なく、ポリソルベート８０がないと多い。
【０１３１】
前述の経口ドセタキセル試験では、ドセタキセル溶液１０ｍｇ／ｍｌを形成するために、市販のｉ．ｖ．ドセタキセル製剤（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）；２ｍｌ＝ドセタキセル８０ｍｇ、賦形剤ポリソルベート８０）をエタノール９５％：水（１３：８７）で希釈した。薬剤師によって調製されたこの溶液は、水道水１００ｍｌと一緒にした飲用溶液（用量１００ｍｇでは１０ｍｇ／ｍｌ溶液１０ｍｌ）として患者に経口的に摂取された。研究目的では、これは実行可能であるが、所定の使用および自宅では用いられない。この飲用溶液の薬剤師による調製は時間がかかる。この溶液は安定性が限られている。患者は（おそらくポリソルベートおよびエタノール賦形剤のため）この飲用溶液のまずくて不快な味に苦情を言うことが多かった。明らかに、（例えば、カプセルまたは錠剤として摂取される）経口固体投与剤形が好ましく、患者には非常に支持される。
【０１３２】
要約すると、本発明はタキサンのバイオアベイラビリティーおよび全身曝露を改善し、タキサン、特に経口タキサンの臨床効果を改善し、治療に関連した可能性のある副作用もおそらく軽減する。これは経済的および臨床的に有益である。
【実施例３】
【０１３３】
パクリタキセルの経口製剤
３．１：固体分散物および物理的混合物
この実験では、ＳＤＳと混合したパクリタキセルおよびＰＶＰ−Ｋ１７の固体分散物を含む組成物の溶解度および溶解速度を無水パクリタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１７およびＳＤＳの物理的混合物と比較した。
【０１３４】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れたパクリタキセル固体分散物の５ｍｇカプセル
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れたパクリタキセル２０％の固体分散物は、パクリタキセル１００ｍｇをｔ−ブタノール１０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ４００ｍｇを水６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（条件は表３参照）。パクリタキセル２０％／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物２５ｍｇ（＝パクリタキセル５ｍｇ）を乳糖１２５ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム３０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表４参照）。
【０１３５】
【表４】
0005404625.tif 000005
【０１３６】
【表５】
0005404625.tif 000006
【０１３７】
ＰＶＰ−Ｋ１７との物理的混合物に入れたパクリタキセルの５ｍｇカプセル
物理的混合物は、無水パクリタキセル５ｍｇをＰＶＰ２０ｍｇ、乳糖１２５ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム３０ｍｇと混合することによって調製した。得られた粉末混合物をカプセル化した。
【０１３８】
【表６】
0005404625.tif 000007
【０１３９】
溶解試験
両カプセル製剤をＵＳＰ２（パドル）溶解装置内において、３７℃に維持した注射用水９００ｍＬ中で回転速度７５ｒｐｍで試験した。第１の実験では、各製剤のカプセル１個を使用した。第２の実験では、各製剤のカプセル２個を使用した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表４参照）。
【０１４０】
【表７】
0005404625.tif 000008
【０１４１】
結果および結論
結果を図５に示す。溶解したパクリタキセルの量は表示量（５および１０ｍｇ）に対して表す。パクリタキセルの溶解は、ＰＶＰを含む固体分散物に組み込むことによって非常に改善されることは明らかに確認できる。物理的混合物を使用すると、溶解したパクリタキセルの最大量は表示量の２０％未満に維持される。固体分散物を使用すると、溶解度は約６５％（パクリタキセル５ｍｇ）または７０％超（パクリタキセル１０ｍｇ）である。パクリタキセル１０ｍｇの実験では、これは約８μｇ／ｍｌの絶対溶解度に対応し、これは約１５分後に実現する。したがって、固体分散物は溶解度が著しく増加し、バイオアベイラビリティーに重要な迅速な溶解速度ももたらす。
【０１４２】
固溶体または固体分散物では、非晶質状態の担体は担体およびタキサンの十分な混合を可能にする。担体は、保存中および水性媒体に溶解中の結晶化を防御する。
【０１４３】
３．２：カプセル製剤に対するドデシル硫酸ナトリウムの添加
この実験では、カプセル中の界面活性剤ＳＤＳの有無の溶解度に対する効果を測定した。
【０１４４】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた２０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル１００ｍｇをｔ−ブタノール１０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ４００ｍｇを水６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１４５】
ドデシル硫酸ナトリウムを含まない５ｍｇパクリタキセルカプセル
パクリタキセル２０％／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物２５ｍｇ（＝パクリタキセル５ｍｇ）を乳糖１２５ｍｇと混合し、カプセル化した（表７参照）。
【０１４６】
【表８】
0005404625.tif 000009
【０１４７】
ドデシル硫酸ナトリウムを含む５ｍｇパクリタキセルカプセル
パクリタキセル２０％／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物２５ｍｇ（＝パクリタキセル５ｍｇ）を乳糖１２５ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム３０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表８参照）。
【０１４８】
【表９】
0005404625.tif 000010
【０１４９】
溶解試験
両カプセル製剤をＵＳＰ２（パドル）溶解装置内において、３７℃に維持した注射用水９００ｍＬ中で回転速度７５ｒｐｍで試験した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表６参照）。
【０１５０】
結果および結論
結果を表６に示す。溶解したパクリタキセルの量は表示量（この場合５ｍｇ）に対して表す。凍結乾燥したタキサンおよび担体固体分散物の空隙率は十分高く、粉末形態のとき確実に迅速に溶解する（結果は示さず）。しかし、粉末をカプセルに圧縮するとき、水和性は劇的に減少する。したがって、カプセルまたは錠剤に圧縮するとき、固体分散物を湿らせるために界面活性剤が必要である。
【０１５１】
パクリタキセルの溶解は、界面活性剤ドデシル硫酸ナトリウムを添加することによって非常に改善されることが図６から明らかに確認できる。以前の実験によって、クロスカルメロースナトリウムやより多くの乳糖を添加したり、大きなカプセルを使用したりしても、カプセル製剤の溶解速度は増加しないことが示されている。また、ＳＤＳなどの界面活性剤で、最大の溶解が約１０〜１５分で実現することが示された。
【０１５２】
３．３：固体分散物製剤へのドデシル硫酸ナトリウムの添加
この実験では、固体分散物へのＳＤＳの添加の溶解度に対する効果を測定した。
【０１５３】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル６００ｍｇをｔ−ブタノール６０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ９００ｍｇを水４０ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１５４】
ＰＶＰ−Ｋ１７およびドデシル硫酸ナトリウム１０％に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ３７５ｍｇおよびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）６２．５ｍｇは水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム／水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１５５】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
パクリタキセル４０％／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物６２．５ｍｇ（＝パクリタキセル２５ｍｇ）を乳糖１６０ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表９参照）。
【０１５６】
【表１０】
0005404625.tif 000011
【０１５７】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム固体分散物の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
パクリタキセル４０％／ＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム１０％固体分散物６８．７５ｍｇ（＝パクリタキセル２５ｍｇ）を乳糖１６０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表１０参照）。
【０１５８】
【表１１】
0005404625.tif 000012
【０１５９】
溶解試験
両カプセル製剤をＵＳＰ２（パドル）溶解装置内において、３７℃に維持した注射用水５００ｍＬ中で試験した。回転速度は、パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム固体分散物のカプセルでは７５ｒｐｍに、パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物のカプセルでは１００ｒｐｍに設定した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表６参照）。
【０１６０】
結果および結論
結果を表７に示す。溶解したパクリタキセルの量は表示量（この場合２５ｍｇ）に対して表す。固体分散物に組み込んだ、ドデシル硫酸ナトリウムを含むカプセルからのパクリタキセルの溶解は、カプセルに添加したドデシル硫酸ナトリウムのカプセルからのパクリタキセルの溶解と同程度である。さらに、固体分散物に組み込む場合は、ドデシル硫酸ナトリウムは６．２５ｍｇだけ使用し、一方、カプセル製剤に添加する場合はドデシル硫酸ナトリウムは３０ｍｇを使用した。このことは、類似の結果を実現するためには、カプセルよりも固体分散物に組み込むときの方が必要な界面活性剤が少ないことを示している。この実験の別の驚くべき結果は、両組成物はパクリタキセルの絶対溶解度が約２６μｇ／ｍｌであり、このレベルは２０〜３０分で到達されることである。この結果は、今までに実現されたものよりも溶解度が高く、溶解速度が速い。
【０１６１】
３．４：担体の影響
最初の実験で薬剤負荷間の明らかな差が示さなかった後で、実施例３．４の実験で使用した固体分散物は生成された。これらの製剤は、前述の実験の２０％薬剤負荷製剤と同等に作用し、１個の錠剤またはカプセルでより多くのタキサンを送達する可能性がもたらされたので、４０％薬剤負荷を選択した。
【０１６２】
ＰＶＰ−Ｋ１２に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１２  ３７５ｍｇを水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１２水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１６３】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル６００ｍｇをｔ−ブタノール６０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ９００ｍｇを水４０ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１６４】
ＰＶＰ−Ｋ３０に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ３０  ３７５ｍｇを水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ３０水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１６５】
ＨＰ−シクロデキストリンに入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＨＰ−シクロデキストリン３７５ｍｇを水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＨＰ−シクロデキストリン水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１６６】
２５ｍｇパクリタキセル固体分散物カプセル
パクリタキセル／担体固体分散物６２．５ｍｇ（＝パクリタキセル２５ｍｇ）を乳糖１６０ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表１１参照）。
【０１６７】
【表１２】
0005404625.tif 000013
【０１６８】
溶解試験
全カプセル製剤をＵＳＰ２（パドル）溶解装置内において、３７℃に維持した注射用水５００ｍＬ中で回転速度１００ｒｐｍで試験した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表６参照）。
【０１６９】
結果および結論
２から３の実験の平均結果を図８に示す。溶解したパクリタキセルの量は表示量（この場合２５ｍｇ）に対して表す。ＰＶＰ−Ｋ３０固体分散物からのパクリタキセルの溶解は、ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散物からのパクリタキセルの溶解の速さと同じくらいであることを明らかに認めることができる。しかし、溶解したパクリタキセルの量は、ＰＶＰ−Ｋ３０固体分散物の場合、４時間の実験中高く維持される。
【０１７０】
ポリマー担体の鎖長は、水性環境での結晶化時間を決定する。
【０１７１】
３．５：薬物／担体比の影響
実施例３．５の実験で使用した固体分散物は、最初の実験で担体間の明らかな差が示されなかった後で生成された。これらの最初の実験は、実施例３．４のより詳細な実験の前に実施された。結果として、ＰＶＰ−Ｋ１７は、さらに実験するために担体として任意に選択された。
【０１７２】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた１０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル１００ｍｇをｔ−ブタノール１０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ９００ｍｇを水４０ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１７３】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた２５％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ７５０ｍｇを水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１７４】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル６００ｍｇをｔ−ブタノール６０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ９００ｍｇを水６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１７５】
ＰＶＰ−Ｋ１７に入れた７５％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ８３ｍｇを水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１７６】
パクリタキセル１００％固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながら水１６．６７ｍＬに添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１７７】
溶解試験
パクリタキセル約４ｍｇに等しい固体分散物粉末の量を５０ｍＬビーカーに入れた。磁石撹拌棒および水２５ｍＬをビーカーに添加した。溶液は７２００ｒｐｍで撹拌した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表６参照）。
【０１７８】
結果および結論
２から３の実験の平均結果を図９に示す。溶解したパクリタキセル（ＰＣＴ）の量は表示量（この場合約４ｍｇ）に対して表す。薬物／担体比の影響は、図９からすぐに明らかである。パクリタキセルのピーク濃度の値は、薬物／担体比に反比例する。最高ピーク濃度には、最低の薬物／担体比（１０％）で到達し、最低ピーク濃度には最高の薬物／担体比（１００％）で到達する。さらに、１０％薬物／担体比の固体分散物のＡＵＣ値が最高で、２５、４０、７５および１００％薬物／担体比の固体分散物のＡＵＣ値がそれに続く。
【０１７９】
薬物の量に対する担体の量は、水性環境での結晶化時間を決定する。
【０１８０】
３．６：腸溶コーティングの影響
ＰＶＰ−Ｋ１７およびドデシル硫酸ナトリウム１０％に入れた４０％パクリタキセル固体分散物
固体分散物は、パクリタキセル２５０ｍｇをｔ−ブタノール２５ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ１７  ３７５ｍｇおよびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）６２．５ｍｇは水１６．６７ｍＬに溶解することによって調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム／水溶液に添加した。最終混合物を８ｍＬバイアルに移し、最大充填レベルを２ｍＬとした。ｔ−ブタノールおよび水はその後凍結乾燥によって除去した（表３参照）。
【０１８１】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム固体分散物の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
パクリタキセル２０％／ＰＶＰ−Ｋ１７／ドデシル硫酸ナトリウム１０％固体分散物６８．７５ｍｇ（＝パクリタキセル２５ｍｇ）を乳糖１６０ｍｇおよびクロスカルメロースナトリウム１０ｍｇと混合した。得られた粉末混合物をカプセル化した（表１２参照）。
【０１８２】
【表１３】
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【０１８３】
溶解試験
カプセルは、重複して異なる２種類の溶解試験を行った。第１の試験は、２段階の溶解試験で、ペプシンを含まない模擬胃液（ＳＧＦｓｐ；表１３）５００ｍＬ中における２時間の溶解試験、その後のペプシンを含まない模擬腸液（ＳＩＦｓｐ；表１３）６２９ｍＬにおける２時間の溶解試験から構成される。第２の試験は、絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ；表１４）媒体５００ｍＬで４時間実施された。
【０１８４】
両溶解試験は、３７℃に維持した媒体５００ｍＬを有するＵＳＰ２（パドル）溶解装置およびパドル回転速度７５ｒｐｍで実施した。ＳＧＦｓｐ媒体は、変換媒体１２９ｍＬを添加することによってＳＩＦｓｐ媒体に交換した。試料は、様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表６参照）。
【０１８５】
【表１４】
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【０１８６】
【表１５】
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【０１８７】
結果および結論
結果を図１０に示す。溶解したパクリタキセルの量は表示量（この場合２５ｍｇ）に対して表す。絶食状態模擬腸液におけるパクリタキセルの溶解は、模擬胃液（ＳＧＦｓｐ）よりも約２０％多い。ＳＧＦｓｐにおいて２時間後、溶液中のパクリタキセルの量は媒体を模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）に交換すると少しだけ増加する。
【０１８８】
腸溶コーティングは、胃におけるタキサンの放出を防御し、それによって活性成分の溶解を防御する。さらに、タキサンが吸収される腸への標的化輸送が可能になり、したがって、（結晶化が生じる前に）タキサンが溶液中に存在する限られた時間が吸収の可能な部位においてのみ確実に費やされる。
【実施例４】
【０１８９】
ドセタキセルの経口製剤
材料および方法
以下の実験で使用した製剤は、以下に概略した方法および表１５に記載した組成物によって調製した。
【０１９０】
純粋な無水ドセタキセル
無水ドセタキセルは、ＳｃｉｎｏＰｈａｒｍ、Ｔａｉｗａｎから入手して使用した。
【０１９１】
純粋な非晶質ドセタキセル
ドセタキセルは、無水ドセタキセル３００ｍｇをｔ−ブタノール３０ｍＬ中に溶解することによって非晶質化した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながら注射用水（ＷｆＩ）２０ｍＬに添加した。最終混合物をステンレススチール凍結乾燥箱（ガストロノームサイズ１／９）に移し、その後ｔ−ブタノールおよび水を凍結乾燥によって除去した（表１６参照）。
【０１９２】
物理的混合物
物理的混合物は、ドセタキセル１５０ｍｇおよび対応する量の担体および界面活性剤（表１５参照）を乳鉢および乳棒で混合することによって調製した。
【０１９３】
固体分散物
固体分散物は、無水ドセタキセル３００ｍｇをｔ−ブタノール３０ｍＬに溶解し、対応する量の担体および界面活性剤（表１５参照）を注射用水２０ｍＬに溶解することによって得られた。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながら担体／界面活性剤／ＷｆＩ溶液に添加した。最終混合物をステンレススチール凍結乾燥箱（ガストロノームサイズ１／９）に移し、その後ｔ−ブタノールおよび水を凍結乾燥によって除去した（表１６参照）。
【０１９４】
【表１６】
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【０１９５】
【表１７】
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【０１９６】
溶解試験
ドセタキセル約６ｍｇに等しい粉末の量を５０ｍＬビーカーに入れた。磁石撹拌棒および水２５ｍＬをビーカーに添加した。溶液は７２０ｒｐｍで撹拌し、約３７℃に維持した。試料は様々な時点で採取し、０．４５μｍフィルターで濾過してからメタノールおよびアセトニトリル１：４ｖ／ｖ混合物で希釈した。濾過し、希釈した試料をその後ＨＰＬＣ−ＵＶによって分析した（表１７参照）。
【０１９７】
【表１８】
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【０１９８】
４．１：製剤の種類
第１の実験では、ドセタキセルの溶解度に対する製剤の種類の影響を調べた。製剤ＡからＥで実施した溶解試験のデータを比較した。結果を図１１に示す。製剤Ｅは、４連で試験し、製剤ＡからＤは２連で試験した。
【０１９９】
結果
製剤Ａ（純粋な無水ドセタキセル）は、５分間撹拌した後、最高濃度約１２μｇ／ｍＬ（存在する全ドセタキセルの４．７％）に達し、１５分間撹拌した後、平衡濃度約６μｇ／ｍＬ（２％）に達する。
【０２００】
製剤Ｂ（純粋な非晶質ドセタキセル）は、０．５分後に最高３２μｇ／ｍＬ（１３％）に達し、１０分から６０分では、溶解度は製剤Ａと同程度である。
【０２０１】
製剤Ｃ（無水ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの物理的混合物）は、５分後に約８５μｇ／ｍＬ（３７％）の濃度に達する。１５分と２５分の間に、ドセタキセル濃度は、８５μｇ／ｍＬ（３７％）から３０μｇ／ｍＬ（１２％）に急に減少し、その後、６０分ではさらに２０μｇ／ｍＬ（９％）まで減少する。
【０２０２】
製剤Ｄ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの物理的混合物）は、７．５分後に最大ドセタキセル濃度約１７２μｇ／ｍＬ（７０％）に達する。７．５分と２０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は２４μｇ／ｍＬ（１０％）に減少する。６０分では、平衡濃度１９μｇ／ｍＬ（７％）に達する。
【０２０３】
製剤Ｅ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物）は、５分後に最高の最大濃度約２１３μｇ／ｍＬ（９０％）に達する。１０分と２５分の間に、溶液中のドセタキセルの量は急速に減少し、４５分後に平衡濃度２０μｇ／ｍＬ（８％）を生じる。
【０２０４】
結論
製剤は全て、最初は高い溶解度を示し、４５分から６０分撹拌すると平衡溶解度まで減少する。溶解度の減少は、過飽和溶液の結果であるドセタキセルの結晶化によって引き起こされる。過飽和の程度は、薬物の物理的状態、すなわち、非晶質であるか、または結晶であるかによって左右される。ＰＶＰ−Ｋ３０が担体のとき、過飽和状態は長く維持され、したがって、ドセタキセルの溶解度はあまり急速には減少しない。さらに、この結果は、非晶質ドセタキセルを使用すると、無水ドセタキセルと比較してドセタキセルの溶解度が著しく増加することを示している。さらに、非晶質ドセタキセルは、比較的速い溶解速度を示し、約５分から７．５分でピークに達する。
【０２０５】
この実験は、溶液中のドセタキセルの量は、無水ドセタキセルとＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳを物理的に混合することによって著しく増加し、非晶質ドセタキセルとＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳを物理的に混合することによってさらに増加することを示している。しかし、溶解度の最大の増加は、ドセタキセルをＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物中に組み込むことによって実現する。
【０２０６】
４．２：担体の種類
第２の実験では、ドセタキセルの溶解度に対する担体の種類の影響を調べた。製剤ＥおよびＦで実施した溶解試験のデータを比較した。結果を図１２に示す。製剤Ｅは、４連で試験し、製剤Ｆは２連で試験した。
【０２０７】
結果
製剤Ｅ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物）の最大濃度は最高で２１３μｇ／ｍＬ（存在する全ドセタキセルの９０％）であり、５分後に到達する。１０分と２５分の間に、溶液中のドセタキセルの量は急速に減少し、４５分後に平衡濃度２０μｇ／ｍＬ（８％）を生じる。
【０２０８】
製剤Ｆ（非晶質ドセタキセル、ＨＰβ−ＣＤおよびＳＤＳの固体分散物）は、約２分後に最大ドセタキセル濃度約２００μｇ／ｍＬ（８１％）に達する。５分と１０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は１６μｇ／ｍＬ（６％）の値に減少し、４５分後に平衡濃度１１μｇ／ｍＬ（４％）に達する。
【０２０９】
結論
この実験は、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＨＰβ−ＣＤの両方がドセタキセルの溶解度を増加させることを示している。ＨＰβ−ＣＤと比較してＰＶＰ−Ｋ３０を担体として使用するとき、ドセタキセル最大濃度は少し高く、過飽和状態は長く維持され、したがって、ドセタキセルの溶解度は時間と共に急速には減少しない。さらに、ドセタキセル沈殿後に達する平衡濃度はＨＰβ−ＣＤと比較してＰＶＰ−Ｋ３０の方が高い。
【０２１０】
４．３：鎖長
第３の実験では、ドセタキセルの溶解度に対するＰＶＰ鎖長の種類の影響を調べた。製剤ＥおよびＧからＪで実施した溶解試験のデータを比較した。結果を以下の図１３に示す。製剤Ｅは４連で試験し、製剤ＧからＪは２連で試験した。
【０２１１】
結果
製剤Ｇ（ＰＶＰ−Ｋ１２）は、５分後にドセタキセル最大濃度２０６μｇ／ｍＬ（存在する全ドセタキセルの７７％）に達する。５分と３０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は２０μｇ／ｍＬ（７％）の値に減少し、４５分後のドセタキセル濃度は１７μｇ／ｍＬ（６％）である。
【０２１２】
製剤Ｈ（ＰＶＰ−Ｋ１７）は、５分後にドセタキセル最大濃度２００μｇ／ｍＬ（８３％）に達し、この濃度は撹拌して１０分まで維持され、その後溶液中のドセタキセルの量は１５分で４４μｇ／ｍＬ（１８％）に、３０分で２２μｇ／ｍＬ（９％）に急速に減少する。４５分と６０分の間の平衡濃度は、約２１μｇ／ｍＬ（８％）である。
【０２１３】
製剤Ｉ（ＰＶＰ−Ｋ２５）は、撹拌して５分後にドセタキセル最大濃度２１４μｇ／ｍＬ（８８％）に達する。１０分と３０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は２２μｇ／ｍＬ（９％）の値に減少し、６０分後のドセタキセル濃度は１９μｇ／ｍＬ（８％）である。
【０２１４】
製剤Ｅ（ＰＶＰ−Ｋ３０）のドセタキセル最大濃度は、２１３μｇ／ｍＬ（９０％）で、５分後に到達する。１０分と２５分の間に、溶液中のドセタキセルの量は急速に減少し、４５分後に平衡濃度２０μｇ／ｍＬ（８％）を生じる。
【０２１５】
製剤Ｊ（ＰＶＰ−Ｋ９０）は、撹拌して１０分後にドセタキセル最大濃度２１４μｇ／ｍＬ（８８％）に達する。１５分後、溶液中のドセタキセルの量はまだ１５１μｇ／ｍＬ（６１％）である。６０分後、ドセタキセル濃度は１９μｇ／ｍＬ（７％）に減少した。
【０２１６】
結論
この実験は、ＰＶＰの鎖長は、過飽和の程度および過飽和が維持される期間の両方に影響を及ぼすことを示している。使用するＰＶＰ鎖長が長ければ長いほど、ドセタキセル最大濃度はより高く、過飽和期間はより長くなり、したがって、より長い期間より高い溶解度がもたらされる。
【０２１７】
４．４：薬物負荷
第４の実験では、ドセタキセルの溶解度に対する薬物負荷の影響を調べた。製剤ＥおよびＫからＮで実施した溶解試験のデータを比較した。結果を図１４に示す。製剤Ｅは４連で試験し、製剤ＫからＮは２連で試験した。
【０２１８】
製剤Ｎ（ドセタキセルは全組成物の重量の１／２１、ドセタキセル対ＰＶＰは５：９５ｗ／ｗ）は、１０分後にドセタキセル最大濃度１９７μｇ／ｍＬ（存在する総ドセタキセルの７９％）に達する。１５分後に、溶液中のドセタキセルの量は、まだ１２０μｇ／ｍＬ（４８％）で、１５分と３０分の間に、ドセタキセル濃度は２４μｇ／ｍＬ（１２％）に減少する。６０分後では、ドセタキセル濃度は２０μｇ／ｍＬ（８％）である。
【０２１９】
製剤Ｅ（ドセタキセルは全組成物の重量の１／１１、ドセタキセル対ＰＶＰは１０：９０ｗ／ｗ）のドセタキセル濃度は２１３μｇ／ｍＬ（９０％）で、５分後に到達する。１０分と３０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は急速に減少し、４５分後に平衡濃度２０μｇ／ｍＬ（８％）に達する。
【０２２０】
製剤Ｍ（ドセタキセルは全組成物の重量の１／６、ドセタキセル対ＰＶＰは２０：８０ｗ／ｗ）のドセタキセル濃度は、撹拌して１０分後に１９６μｇ／ｍＬ（８０％）である。１０分と３０分の間に、溶液中のドセタキセルの量は２５μｇ／ｍＬ（１０％）に減少し、６０分後ではドセタキセル濃度は１８μｇ／ｍＬ（７％）である。
【０２２１】
製剤Ｌ（ドセタキセルは全組成物の重量の１／３、ドセタキセル対ＰＶＰは４０：６０ｗ／ｗ）はドセタキセル濃度１７６μｇ／ｍＬ（７１％）に達する。１０分と１５分の間に、溶液中のドセタキセルの量は４６μｇ／ｍＬ（１８％）に急速に減少し、６０分後の溶液中のドセタキセルの量は１８μｇ／ｍＬ（７％）である。
【０２２２】
製剤Ｋ（ドセタキセルは全組成物の重量の５／７、ドセタキセル対ＰＶＰは７５：２５ｗ／ｗ）は撹拌して５分後にドセタキセル最大値１７２μｇ／ｍＬ（７１％）に達する。５分と１０分の間に、ドセタキセル濃度は４２μｇ／ｍＬ（１７％）に急に減少し、６０分後にドセタキセル濃度は１８μｇ／ｍＬ（７％）に達する。
【０２２３】
結論
この実験は、固体分散物中で使用したドセタキセルの量に対するＰＶＰ−Ｋ３０の量は、過飽和の程度および過飽和が維持される期間の両方に影響を及ぼすことを示している。薬物負荷の使用が高ければ高いほど、ドセタキセル最大濃度は低くなり、過飽和期間は短くなり、したがって、徐々に溶解度が低くなる。
【０２２４】
４．５：従来技術の組成物との溶解度の比較
この実験では、ドセタキセル１５ｍｇ、ＰＶＰ−Ｋ３０  １３５ｍｇおよびＳＤＳ１５ｍｇの固体分散物を含有する組成物を、Ｃｈｅｎら[９５]で開示したドセタキセル５ｍｇおよびＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散物を含む組成物の文献データと比較した。溶解度の結果は、Ｃｈｅｎら[９５]で記載された溶解試験を使用して得られ、図１５および１６に示す。溶解試験はまた、模擬腸液で実施され、Ｃｈｅｎの文献データと比較した。結果を図１７に示す。
【０２２５】
結果
図１５から、Ｃｈｅｎらの組成物は水９００ｍｌにおいて組成物中のドセタキセル５ｍｇの最大約８０％を溶解できることを認めることができる。この最大値に達するためには５時間超かかる。ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳ組成物は、約６０分でドセタキセル１５ｍｇの１００％を溶解した。
【０２２６】
図１６では、ドセタキセルの絶対濃度を示す。Ｃｈｅｎの組成物は、約５時間後にドセタキセル最大濃度約４．２μｇ／ｍｌを示した。ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの組成物は、約６０分後にドセタキセル最大濃度約１６．７μｇ／ｍｌを示した。
【０２２７】
図１７では、ドセタキセルカプセルは２８μｇ／ｍｌの溶解度（溶解度＞９０％）に達する。Ｃｈｅｎらによって記載された固体分散物（ドセタキセル＋ＰＶＰＫ３０）は、４．２μｇ／ｍｌ（９００ｍｌでの溶解で試験したドセタキセル５ｍｇ固体分散物の８０％未満）の溶解度に達する。カプセル製剤はしたがって、より速い溶解速度で、６．６倍高い溶解度に達する（３０分後に最大に達するのに対してＣｈｅｎでは９０〜１２０分）。
【０２２８】
結論
これらの結果から、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの組成物はＣｈｅｎの組成物と比較して溶解速度が速く、溶解度が高いことを認めることができる。バイオアベイラビリティーについては、どのくらい速く薬物が溶解し、０．５ｈから１．５ｈでどの溶解度に達するかを観察することが重要である。
【０２２９】
Ｃｈｅｎの結果から、当業者は、組成物中のドセタキセルの量が増加してもドセタキセルの絶対溶解度は増加しないと考えるだろう。Ｃｈｅｎの組成物は水９００ｍｌにはドセタキセル５ｍｇの８０％（すなわち、４ｍｇ）しか溶解しないので、ドセタキセルの量を１５ｍｇに増加しても溶解するドセタキセルは４ｍｇを上回らないことが予測される。したがって、Ｃｈｅｎによるドセタキセル１５ｍｇ組成物は、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの組成物の１００％と比較して最大約２７％のドセタキセルが溶解すると予測される。したがって、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの組成物によって得られた結果は、Ｃｈｅｎと比較して驚くほど優れている。
【０２３０】
４．６：パンクレアチンを含まない模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）における溶解試験
この実験では、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物を含有するカプセルの溶解を、パンクレアチンを含まない模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）で試験した。このカプセルは、製剤Ｅにしたがってドセタキセル１５ｍｇを含有した（表１５参照）。ＳＩＦｓｐはＵＳＰ２８にしたがって調製した。ドセタキセル１５ｍｇを含有するカプセルは、３７℃で７５ｒｐｍで撹拌しながらＵＳＰ  ＳＩＦｓｐ  ５００ｍＬに溶解した。結果は、図１８および１９に示す。
【０２３１】
図１８および１９は、ドセタキセルのほぼ１００％が溶解したことを示している。これは、ドセタキセルの絶対濃度約２９μｇ／ｍＬと等しく、約３０分で達成される。したがって、この組成物は、比較的短い期間で比較的高い溶解度をもたらす。
【０２３２】
４．７：安定性
臨床試験（以後の実施例参照）のためのカプセルで使用された、製剤Ｅ（表１５参照）によるドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物は、４〜８℃で保存したとき、少なくとも８０日間、化学的（分解なし）および物理的（溶解特性に変化なし）に安定であることが分かった。
【実施例５】
【０２３３】
製剤の臨床試験データ
材料および方法
患者１０人が進行中の第１相臨床試験に参加した。
【０２３４】
これらの患者には以下の番号をつけた。
３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９および３１０。
【０２３５】
これらの患者は、ドセタキセルの液体製剤またはドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０およびＳＤＳの固体分散物を含む固体組成物（以後、ＭＯＤＲＡと称する）から構成される治療薬を与えられた。
【０２３６】
液体製剤
ドセタキセル用量：全患者に対して３０ｍｇ（ドセタキセル２０ｍｇを投与された患者３０６以外）。３０ｍｇの用量は以下のように調製した。静脈内投与用Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）プレミックス３．０ｍｌ（ポリソルベート８０（２５％ｖ／ｖ）、エタノール（１０％（ｗ／ｗ）および水の１ｍｌ当たりドセタキセル１０ｍｇを含有する）を水と混合して、最終体積２５ｍＬにした。この溶液を水道水１００ｍＬと共に患者に経口摂取させた。
【０２３７】
ＭＯＤＲＡ
ドセタキセル用量：３０ｍｇ。カプセル当たりドセタキセル１５ｍｇのカプセル２個を摂取した。臨床試験でさらに試験するために、前の実施例の製剤Ｅ（ドセタキセル１／１１、ＰＶＰ−Ｋ３０  ９／１１およびＳＤＳ１／１１）を選択した。製剤Ｅの新しいバッチは、無水ドセタキセル１２００ｍｇをｔ−ブタノール１２０ｍＬに溶解し、ＰＶＰ−Ｋ３０  １０８００ｍｇおよびＳＤＳ  １２００ｍｇ（表１５参照）を注射用水８０ｍＬに溶解することによって作製した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液を常に撹拌しながらＰＶＰ−Ｋ３０／ＳＤＳ／ＷｆＩ溶液に添加した。最終混合物をステンレススチール凍結乾燥箱（ガストロノームサイズ１／３）に移し、ｔ−ブタノールおよび水を凍結乾燥によってすぐに除去した（表１６参照）。
【０２３８】
サイズ０のゼラチンカプセル６０個全てにドセタキセル１５ｍｇに対応する固体分散物の量を充填し、固体分散物ｍｇ当たりのドセタキセルの正確な量を測定するためにＨＰＬＣアッセイを使用した。アッセイによって、カプセルはドセタキセル１５ｍｇを含有することが確認された。
【０２３９】
患者は、朝空腹時に水道水１００ｍＬと共に経口的に治療薬を投与された。
【０２４０】
患者の治療
患者３０１、３０２、３０３、３０４および３０５は液体製剤のみを投与された。
【０２４１】
患者３０６は、第１クールで液体製剤としてドセタキセル２０ｍｇ＋リトナビルを投与され、第２クールで、同様の治療薬を投与されたが、ドセタキセルを摂取して４時間後にさらにリトナビルを投与された。
【０２４２】
患者３０７、３０８、３０９および３１０は液体製剤および／またはＭＯＤＲＡを投与された。クールは、１週間間隔で投与された。
【０２４３】
施設の指針にしたがって、経口およびｉ．ｖ．ドセタキセルの両方について、患者全てを経口デキサメタゾンで治療した。デキサメタゾン用量４ｍｇを被験薬の１時間前、その後は１２時間毎（２回）に４ｍｇ投与した。ドセタキセルによる治療の１時間前に、患者はまた、悪心および吐き気を抑えるため、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））１ｍｇを投与された。
【０２４４】
薬物投与後、血液試料を薬物動態分析用に採取した。盲検試料は投与前に採取した。血液試料は遠心して、血漿を分離し、分析するまですぐに−２０℃で保存した。分析は、ＧＬＰ（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）認定研究所において有効なＨＰＬＣ法で実施された［１０１］。
【０２４５】
結果
【０２４６】
【表１９】
0005404625.tif 000020
【０２４７】
患者３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０９および３１０は液体製剤を投与された。平均およびＡＵＣの平均の９５％信頼区間（無限大まで外挿）は、１１５６（±３４８）ｎｇ＊／ｍＬである。個体間変動は８５％である。
【０２４８】
患者３０６は、第１クールでリトナビル１００ｍｇと同時に（液体製剤として）ドセタキセル２０ｍｇを投与され、１週間後、第２クールでは、同じ組み合わせであるが、ドセタキセルの摂取４時間後にリトナビル１００ｍｇをさらに投与され、すなわち、リトナビルは２回、１回目はｔ＝０、２回目はｔ＝４ｈに摂取された。薬物動態曲線を図２０に示す。
【０２４９】
患者３０７、３０８、３０９および３１０は液体製剤および／またはＭＯＤＲＡを投与された。薬物動態曲線を図２１に示す。
【０２５０】
図２２は、液体製剤（３０７、３０９および３１０）を投与された患者の薬物動態曲線およびＭＯＤＲＡを投与された４人の患者（３０７、３０８、３０９および３１０）の全経過（ｎ＝６）を示している。
【０２５１】
いずれもリトナビル１００ｍｇと組み合わせた液体製剤対ＭＯＤＲＡの薬物動態の結果を以下にまとめて示す。
液体製剤（ドセタキセル３０ｍｇ）
ＡＵＣｉｎｆ（平均の９５％信頼区間）：１１５６（８０８〜１５０４）ｎｇ＊ｈ／ｍｌ
個体間変動：８５％（ｎ＝８）
【０２５２】
ＭＯＤＲＡ（ドセタキセル３０ｍｇ）
ＡＵＣｉｎｆ（平均の９５％信頼区間）：７５６（５６８〜９６８）ｎｇ＊ｈ／ｍｌ
個体間変動：２９％（ｎ＝４）
個体内変動：３３％（ｎ＝２）
【０２５３】
ＭＯＤＲＡの平均ＡＵＣは、患者４人の６曲線を使用して計算した。各患者に投与したＭＯＤＲＡの最初の用量は、個体間変動を計算するために使用した。個体内変動は、ＭＯＤＲＡを２回投与された患者３０７および３０８のデータに基づく。
【０２５４】
結論
試験したドセタキセル液体製剤は、新規カプセル製剤（ＭＯＤＲＡ）で得られた同用量（３０ｍｇ）よりも約１．５倍のＡＵＣ値を生じた。
【０２５５】
液体製剤の個体間変動は高く（８５％）、カプセル製剤の個体間変動は大幅に低い（２９％）。これは、新規カプセル製剤の重要な特徴で、より優れたドセタキセル曝露をもたらすと予測できる。安全性の理由からも、個体間変動が低いことは、経口化学療法計画に非常に望ましい。
【０２５６】
個体内変動（限られたデータ）は、個体間変動と同様の大きさである。
【０２５７】
ドセタキセル投与の４時間後に摂取された２回目のリトナビル１００ｍｇの追加投与によって、ドセタキセルＡＵＣは１．５倍に増加する。
【０２５８】
ｉ．ｖ．投与に対する経口カプセル製剤の比較
図２３は、ドセタキセルのｉ．ｖ．投与後（ｉ．ｖ．による１時間注入としてドセタキセル２０ｍｇ、Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)）（患者ｎ＝５）および経口投与（ドセタキセル３０ｍｇ、ＭＯＤＲＡカプセル、前記参照）（患者ｎ＝４、６クール）後の薬物動態曲線を示す。ｉ．ｖ．および経口の両方によるドセタキセル投与は、リトナビル（カプセル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））１００ｍｇの投与と組み合わせた。施設の指針にしたがって、経口およびｉ．ｖ．ドセタキセルの両方について、患者全てを経口デキサメタゾンで治療した。デキサメタゾン用量４ｍｇを被験薬の１時間前、その後は１２時間毎（２回）に４ｍｇ投与した。ドセタキセルによる治療の１時間前に、患者はまた、悪心および吐き気を抑えるため、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））１ｍｇを投与された。
【０２５９】
ＭＯＤＲＡカプセルのバイオアベイラビリティーは、
（ＡＵＣ３０ｍｇ経口／ＡＵＣ２０ｍｇ  ｉｖ）×（２０／３０）×１００％＝７３％（ＳＤ１８％）によって計算した。
【０２６０】
カプセルのバイオアベイラビリティーは比較的高く、個体間変動は低いことが示された。
【０２６１】
前述の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであって、その範囲を制限するものではなく、範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。本明細書で引用した文書は全て、全体を参照により本明細書に組み込む。
本願発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  実質的に非晶質のタキサン、親水性であり、好ましくは重合した担体および界面活性剤を含む経口投与用固体医薬組成物。
［２］  前記タキサンおよび前記担体が固体分散物の形態である、上記［１］に記載の組成物。
［３］  前記タキサン、前記担体および前記界面活性剤が固体分散物の形態である、上記［２］に記載の組成物。
［４］  前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される、前記のいずれかに記載の組成物。
［５］  前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される、上記［４］に記載の組成物。
［６］  前記担体がＰＶＰである、前記のいずれかに記載の組成物。
［７］  前記ＰＶＰが、ＰＶＰ−Ｋ１２、ＰＶＰ−Ｋ１５、ＰＶＰ−Ｋ１７、ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０およびＰＶＰ−Ｋ９０から選択される、上記［６］に記載の組成物。
［８］  前記ＰＶＰが、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０およびＰＶＰ−Ｋ９０から選択される、上記［７］に記載の組成物。
［９］  前記界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル（ソルビタン脂肪酸エステル）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポロキサマー、モノオレイン酸グリセリル、ドキュセートナトリウム、セトリミド、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ヒプロメロース、非イオン性乳化ワックス、アニオン性乳化ワックスおよびクエン酸トリエチルから選択される、前記のいずれかに記載の組成物。
［１０］  前記界面活性剤がＳＤＳである、上記［９］に記載の組成物。
［１１］  前記タキサンと担体との重量比が、約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約７２：２５ｗ／ｗの間である、前記のいずれかに記載の組成物。
［１２］  前記タキサンと担体との重量比が、約０．０１：９９．９９ｗ／ｗと約３０：７０ｗ／ｗの間である、上記［１１］に記載の組成物。
［１３］  界面活性剤と、一緒にしたタキサンおよび担体との重量比が、約１：９９ｗ／ｗと約５０：５０ｗ／ｗの間である、前記のいずれかに記載の組成物。
［１４］  界面活性剤と、一緒にしたタキサンおよび担体との重量比が、約２：９８ｗ／ｗと約１７：８３ｗ／ｗの間である、上記［１３］に記載の組成物。
［１５］  前記実質的に非晶質のタキサンが凍結乾燥によって調製される、前記のいずれかに記載の組成物。
［１６］  実質的に非晶質のタキサンが、経口投与用カプセル内でのタキサン溶液の凍結乾燥によって調製される、上記［１５］に記載の組成物。
［１７］  １種または複数の他の薬学的に活性のある成分をさらに含む、前記のいずれかに記載の組成物。
［１８］  １種または複数の他の薬学的に活性のある成分がＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、上記［１７］に記載の組成物。
［１９］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［１８］に記載の組成物。
［２０］  治療で使用するための、前記のいずれかに記載の組成物。
［２１］  新生物疾患の治療に使用するための、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の組成物。
［２２］  新生物疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする対象への、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の組成物の有効量の投与を含む方法。
［２３］  タキサン、親水性重合担体および界面活性剤を溶媒に溶解するステップと、
溶液を凍結乾燥して組成物を形成するステップと
を含む、上記［２］から［１７］のいずれか一項に記載する組成物の調製方法。
［２４］  実質的に非晶質のタキサンおよび担体を含む経口投与用医薬組成物であって、実質的に非晶質のタキサンが凍結乾燥によって調製される組成物。
［２５］  タキサンおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む経口投与用医薬組成物。
［２６］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［２５］に記載の組成物。
［２７］  前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される、上記［２５］または上記［２６］に記載の組成物。
［２８］  前記タキサンが、ドセタキセル、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルである、上記［２７］に記載の組成物。
［２９］  前記タキサンを約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含む、上記［２５］から［２８］のいずれか一項に記載の組成物。
［３０］  毎週投与することが意図され、前記タキサンを約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む、上記［２５］から［２９］のいずれか一項に記載の組成物。
［３１］  毎日投与することが意図され、前記タキサンを約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ含む、上記［２５］から［２９］のいずれか一項に記載の組成物。
［３２］  リトナビルを約０．１ｍｇ〜約１２００ｍｇ含む、上記［２６］から［３１］のいずれか一項に記載の組成物。
［３３］  毎週投与することが意図され、リトナビルを約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ含む、上記［２６］から［３０］のいずれか一項に記載の組成物。
［３４］  毎日投与することが意図され、リトナビルを約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ含む、上記［２６］から［２９］および上記［３１］のいずれか一項に記載の組成物。
［３５］  毎週投与することが意図され、前記タキサン約１００ｍｇおよびリトナビル約１００ｍｇを含む、上記［２６］から［２８］のいずれか一項に記載の組成物。
［３６］  治療で使用するための、上記［２５］から［３５］のいずれか一項に記載の組成物。
［３７］  新生物疾患の治療に使用するための、上記［２５］から［３５］のいずれか一項に記載の組成物。
［３８］  前記新生物疾患が固形腫瘍である、上記［３７］に記載の組成物。
［３９］  前記固形腫瘍が、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、頭頚部癌、食道癌、肝癌、腎癌、膵癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌およびＮＨＬから選択される、上記［３８］に記載の組成物。
［４０］  前記固形腫瘍が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、頭頚部癌および非小細胞肺癌から選択される、上記［３９］に記載の組成物。
［４１］  前記治療が、前記組成物の投与と、その後所定の期間後の追加用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与とを含む、上記［３７］から［４０］のいずれか一項に記載の組成物。
［４２］  追加用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［４１］に記載の組成物。
［４３］  リトナビルの追加用量が約１００ｍｇである、上記［４２］に記載の組成物。
［４４］  新生物疾患の治療方法であって、このような治療を必要とする対象への、タキサンおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の有効量の投与を含む方法。
［４５］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［４４］に記載の方法。
［４６］  前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩またはエステルから選択される、上記［４４］または上記［４５］に記載の方法。
［４７］  前記タキサンが、ドセタキセル、それらの機能的誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩またはエステルである、上記［４６］に記載の方法。
［４８］  前記タキサンが前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤と実質的に同時に投与される、上記［４４］から［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［４９］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が前記タキサンの約６０分前に投与される、上記［４４］から［４７］のいずれか一項に記載の方法。
［５０］  前記タキサンが約３０ｍｇ〜５００ｍｇの用量で１週間間隔で投与される、上記［４４］から［４９］のいずれか一項に記載の方法。
［５１］  前記タキサンが約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの用量で１日毎に投与される、上記［４４］から［４９］のいずれか一項に記載の方法。
［５２］  前記リトナビルが約５０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量で１週間間隔で投与される、上記［４５］から［５１］のいずれか一項に記載の方法。
［５３］  前記リトナビルが約５０ｍｇ〜１２００ｍｇの用量で１日毎に投与される、上記［４５］から［５１］のいずれか一項に記載の方法。
［５４］  前記タキサンおよびリトナビルが、前記タキサン約１００ｍｇおよびリトナビル約１００ｍｇの用量で１週間間隔で投与される、上記［４５］から［４９］のいずれか一項に記載の方法。
［５５］  前記新生物疾患が固形腫瘍である、上記［４４］から［５４］のいずれか一項に記載の方法。
［５６］  前記固形腫瘍が、乳癌、肺癌、胃癌、結腸癌、頭頚部癌、食道癌、肝癌、腎癌、膵癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌およびＮＨＬから選択される、上記［５５］に記載の方法。
［５７］  前記固形腫瘍が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、頭頚部癌および非小細胞肺癌から選択される、上記［５６］に記載の方法。
［５８］  前記対象がヒトである、上記［４４］から［５７］のいずれか一項に記載の方法。
［５９］  初回用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与から所定の期間後の追加用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与をさらに含む、上記［４４］から［５８］のいずれか一項に記載の方法。
［６０］  追加用量のＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［５９］に記載の方法。
［６１］  リトナビルの追加用量が約１００ｍｇである、上記［６０］に記載の方法。
［６２］  新生物疾患の治療方法であって、タキサンおよび１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤をタキサンと同時に、別々に、または連続して投与された対象に投与するステップを含む方法。
［６３］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［６２］に記載の方法。
［６４］  タキサンを含む前記組成物が、上記［１］から［１６］および［２４］のいずれか一項に記載の組成物である、上記［６２］または上記［６３］に記載の方法。
［６５］  新生物疾患の治療方法であって、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を、タキサンをＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に、別々に、または連続して投与された対象に投与するステップを含む方法。
［６６］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［６５］に記載の方法。
［６７］  対象に投与される前記タキサンが、上記［１］から［１６］および［２４］のいずれか一項に記載の組成物の形態である、上記［６５］または上記［６６］に記載の方法。
［６８］  タキサンを含む第１の医薬組成物およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第２の医薬組成物を含み、前記第１および第２の医薬組成物が新生物疾患治療のための同時投与、別々の投与または連続投与に適しているキット。
［６９］  ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第２の医薬組成物の後で投与するのに適しているＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第３の医薬組成物をさらに含む、上記［６８］に記載のキット。
［７０］  前記第１の医薬組成物が上記［１］から［１６］および［２４］のいずれか一項に記載の組成物である、上記［６８］または上記［６９］に記載のキット。
［７１］  タキサンおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含む第１の医薬組成物、ならびにＣＹＰ３Ａ４阻害剤を含み、第１の医薬組成物の後で投与するのに適している第２の医薬組成物を含む、新生物疾患治療のためのキット。
［７２］  前記第１の医薬組成物が上記［１８］または上記［１９］に記載の組成物である、上記［７１］に記載のキット。
［７３］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［６８］から［７２］のいずれか一項に記載のキット。
［７４］  ＣＹＰ３Ａ４阻害剤を前記タキサンと同時に、別々に、または連続して投与された対象における新生物疾患の治療で使用するための、タキサンおよび１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
［７５］  タキサンを含む前記組成物が、上記［１］から［１６］および［２４］のいずれか一項に記載の組成物である、上記［７４］に記載の組成物。
［７６］  タキサンをＣＹＰ３Ａ４阻害剤と同時に、別々に、または連続して投与された対象における新生物疾患の治療で使用するための、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
［７７］  対象に投与される前記タキサンが、上記［１］から［１６］および［２４］のいずれか一項に記載の組成物の形態である、上記［７６］に記載の組成物。
［７８］  前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤がリトナビルである、上記［７４］から［７７］のいずれか一項に記載の組成物。
（参考文献）
【０２６２】
【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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