(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体を包含する式Ｉ：
【化１】
0005554569.tif 000087
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ1、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3aＲ3b、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ3aＲ3b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4a）（Ｒ4b）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ4a）（Ｒ4b）であり、ここで；
Ｒ1は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル；または場合によりＣ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ2はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキル；または場合によりＣ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ3aおよびＲ3bは独立して水素；場合によりＣ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；アリール；Ｃ2〜6アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルであるか；またはＲ3aおよび3bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ1を形成し；そしてＲ3aはまたＣ1〜6アルコキシであることもでき；
Ｒ4aは水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ3〜7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ4bはＲ4b'、ＯＲ4b'もしくはＮＨＲ4b'であり；
Ｒ4b'はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ3〜7シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
Ｒqは水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、ＲqはまたＣ1〜6アルキルであることもでき；
ＥはＮＲ5であり、もしくはＸがＮである場合、ＥはＮＲ5もしくはＣＲ6aＲ6bであり；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキルもしくはＣ3〜7シクロアルキルであり；
Ｒ6aおよびＲ6bは独立して水素もしくはＣ1〜6アルキルであるか、またはＲ6aおよびＲ6bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3〜7シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ7およびＲ8は独立して場合によりＣ1〜6アルコキシ、−ＮＲaＲb、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3〜7シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキル；Ｃ3〜7シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ2〜6アルケニル；Ｃ1〜6アルコキシ；Ｃ3〜7シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロ；ポリハロ−Ｃ1〜6アルキル；−ＮＲaＲbであり；そしてＲ7はまた水素であることもでき；
Ｒ9は水素もしくはＣ1〜6アルキルであり；
ＲaはＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシであり；
ＲbはＨ；Ｃ3〜7シクロアルキル；場合によりＣ3〜7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ1〜6アルキルであるか；またはＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ1を形成し；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、Ｃ1〜6アルキルチオ、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキルおよびＨｅｔ1から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ1〜6アルキル、ポリハロＣ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｈｅｔ1から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ1は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ1〜6アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよく、
ここで、ピリミジニル部分は構造：
【化２】
0005554569.tif 000088
を有し、ここで、Ｒ7およびＲ8は独立してフェニルもしくはＣ1〜6アルコキシであり；
Ｒ9は水素であり；
各Ｒ8aおよびＲ8bは独立して、水素であることができるか、または上記に特定したとおり、アリールの場合による置換基である］
の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは製薬学的に許容しうる付加溶媒和物。
【請求項２】
ｎが４もしくは５である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−（ＣＨ2）n−部分に隣接する−−−−−が二重結合である請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘを有する５員環における−−−−−が単結合であり、そしてＲqが水素である請求項
１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＲ5である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7およびＲ8が独立してフェニルもしくはメトキシであり；
各Ｒ8aもしくはＲ8bが独立して水素、Ｃ1〜6アルコキシ、またはハロである
請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ8aおよびＲ8bが独立して水素、メトキシ、フルオロもしくはクロロである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ2である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＣ3〜7シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔであり、これらのいずれかは場合によりＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＣ3〜7シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔであり、これらのいずれかは場合によりメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＣ（＝Ｏ）ＯＲ1であり、ここで、Ｒ1が水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素もしくはメチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および別の抗ウイルス化合物の組み合わせ製品。
【請求項１８】
他の抗ウイルス化合物が抗ＨＣＶ化合物である請求項１７に記載の組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼに対する阻害活性を有する大環状化合物に関する。それはさらに有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物ならびにこれらの化合物および組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界的に慢性肝疾患の主要原因であり、そして多数の医学研究の焦点になっている。ＨＣＶはヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科のメンバーであり、そしてテングウイルスおよび黄熱病ウイルスのようなヒト疾患に関与する多数のウイルスが包含されるフラビウイルス属と、そしてウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が包含される動物ペスチウイルス科と近縁関係にある。ＨＣＶのゲノムは、ＲＮＡ二次構造を取る５’および３’非翻訳領域の両方、ならびに単一のポリタンパク質をコードする中央のオープンリーディングフレームを含んでなる。ポリタンパク質は１０個の遺伝子産物をコードし、それらはホストおよびウイルスプロテアーゼの両方により媒介される組織化された一連の翻訳時および翻訳後エンド型タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断により前駆体ポリタンパク質から生成される。ウイルス構造タンパク質には、コアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２が包含される。非構造（ＮＳ）タンパク質は、いくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼに加えて、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされる、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に必須であることが示されている。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶはまたＮＳ２領域においてメタロプロテイナーゼもコードする。
【０００３】
初期急性感染後に、ＨＣＶは肝細胞において優先的に複製するが直接的に細胞変性性ではないので、感染した個体の大部分は慢性肝炎を発症する。特に、活発なＴリンパ球応答の欠如および突然変異するウイルスの高い傾向は、高い率の慢性感染を促進するように思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）を引き起こす可能性があり、それを肝移植の主要原因にしている。
【０００４】
６つの主要なＨＣＶ遺伝子型および５０より多くのサブタイプがあり、これらは地理的に異なって分布している。ＨＣＶ１型は、欧州および米国における優勢遺伝子型である。ＨＣＶの大きな遺伝的多様性は重要な診断的および臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発の困難および現行治療への反応の欠如を説明する。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血もしくは静脈内薬物使用の後に、汚染された血液もしくは血液製剤との接触によって起こり得る。血液スクリーニングにおいて使用する診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発生率の減少傾向をもたらしている。しかしながら、末期肝疾患への緩徐な進行を考えると、現在の感染は数十年間深刻な医学的および経済的負担を与え続ける。
【０００６】
現行のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わせた（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ療法は、遺伝子型１型ウイルスに感染した患者の４０％より多くそして遺伝子型２および３型に感染したものの約８０％において持続性ウイルス学的著効をもたらす。ＨＣＶ１型への限られた効能に加えて、この組み合わ
せ療法は重大な副作用を有し、そして多数の患者において十分に耐容されない。主要な副作用にはインフルエンザ様症状、血液学的異常および神経精神症状が包含される。従って、より有効な都合のよいそしてより良く耐容される処置の必要性がある。
【０００７】
多数の類似したＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、学術および特許文献において開示されている。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の持続投与は、通常、耐性ＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬剤エスケープ突然変異体の選択をもたらす。これらは、ＨＣＶプロテアーゼゲノムにおける特徴的な突然変異、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ｙおよび／もしくはＡ１６５Ｓを有する。従って、うまくいかない患者に処置の選択肢を提供するために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤の必要性がある。そのような薬剤は、一次処置にさえ、将来に標準となることが予想される、組み合わせ療法において用途を見出すことができる。
【０００８】
ＨＩＶ薬での、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤での経験は、次善の薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不履行をすぐにもたらすことを教示している。これは次にＨＩＶ処方計画におけるそれぞれの薬剤の２４時間トラフ濃度（最小血漿濃度）が１日の大部分にわたってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値より低くなることが多いことを意味する。少なくともＩＣ５０、そしてより現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間トラフレベルは、薬剤エスケープ突然変異体の発生を遅らせるために必須であると考えられる。
【０００９】
そのようなトラフレベルを可能にするために必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することは、薬剤設計に厳しい課題を与える。多数のペプチド結合を有する既知のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、有効な投与計画にさらなる薬物動態学的問題を提示する。
【００１０】
副作用、限られた効能、耐性の出現およびコンプライアンス不履行のような現行のＨＣＶ治療の不都合を克服することができるＨＣＶ阻害剤の必要性がある。
【００１１】
本発明は、先行技術化合物の化合物を考慮して少なくとも１つの改善された特性を示すＨＣＶ複製の阻害剤に関する。特に、本発明の阻害剤は以下の薬理学的に関連する特性、すなわち、効能、減少した細胞毒性、改善された薬物動態、改善された耐性プロフィール、許容しうる投薬量および投薬負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）の１つもしくはそれ以上において優れている。本発明のＨＣＶ阻害剤は、突然変異体ＨＣＶ株に対するそれらの優れた活性のために特に魅力的である。
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な記述
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
0005554569.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、ここで；
Ｒ１は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキル；または場合によりＣ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立して水素；場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｃ２〜６アルケニル；Ｈｅｔ；場合によりＣ１〜６アルキルで置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであるか；またはＲ３ａおよび３ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｈｅｔ１を形成し；そしてＲ３ａはまたＣ１〜６アルコキシであることもでき；
Ｒ４ａは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｂはＲ４ｂ’、ＯＲ４ｂ’もしくはＮＨＲ４ｂ’であり；
Ｒ４ｂ’はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、または場合によりＣ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合、それはＣであり；
Ｒｑは水素であり、またはＸがＣもしくはＣＨである場合、ＲｑはまたＣ１〜６アルキルであることもでき；
ＥはＮＲ５であり、またはＸがＮである場合、ＥはＮＲ５もしくはＣＲ６ａＲ６ｂであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ６ａおよびＲ６ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成し；
ｎは３、４、５もしくは６であり；
各点線−−−−−は独立して場合による二重結合を表し；
Ｒ７およびＲ８は独立して場合によりＣ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜７シクロアルキルでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロ；ポリハロ−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲａＲｂであり；そしてＲ７はまた水素であることもでき；
Ｒ９は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり；
ＲｂはＨ；Ｃ３〜７シクロアルキル；場合によりＣ３〜７シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＨｅｔ１を形成し；
各アリールは独立して場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキル−アミノ、アジド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＨｅｔ１から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｈｅｔは独立して、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環式環であり、該複素環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１〜６アルキル、ポリハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｈｅｔ１から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｈｅｔ１は独立してピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルであり、そしてここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてもよい］
により表すことができるＨＣＶ複製の阻害剤、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体異性体に関する。
【００１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法ならびに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用に関する。
【００１６】
本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物自体、ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を患っている患者への投与のための上記化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、他の抗ＨＣＶ薬と上記化合物との組み合わせを含んでなることができる。
【００１７】
本発明はまた、ＨＣＶ複製を阻害するための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体の使用にも関する。あるいは、本発明は温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体の有効量の投与を含んでなる。
【００１８】
発明の詳細な記述
上記および下記において用いる場合、他に記載されない限り以下の定義が適用される。
【００１９】
本明細書において用いる場合、基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；「Ｃ１〜６アルキル」には、Ｃ１〜４アルキル基および例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどのような５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含される。Ｃ１〜６アルキルの中で興味深いのは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２０】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、例えばエテニル（もしくはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（もしくはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、２−メチル−２−ペンテニルなどのような、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。Ｃ２〜６アルケニルの中で興味深いのは、Ｃ２〜４アルケニルである。
【００２１】
Ｃ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２２】
Ｃ１〜６アルコキシは、Ｃ１〜６アルキルが上記に定義したとおりでありそして酸素原子に結合しているＣ１〜６アルキルオキシ、すなわち、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルを意味する。Ｃ１〜６アルコキシの中で興味深いのは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
【００２３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、特にフルオロもしくはクロロである。
【００２４】
基もしくは基の一部としての、例えばポリハロＣ１〜６アルコキシにおける「ポリハロＣ１〜６アルキル」という用語は、１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチルもしくはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルのような、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキル、特に１、２、３、４、５、６個までもしくはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１〜６アルキルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。また包含されるのは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されるＣ１〜６アルキル基であるペルフルオロＣ１〜６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルである。１個より多くのハロゲン原子がポリハロＣ１〜６アルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、これらのハロゲン原子は同じであるかもしくは異なることができる。
【００２５】
前に本明細書において用いる場合、（＝Ｏ）もしくはオキソという用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして２個の該用語が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。環もしくは環系がオキソ基で置換される場合はいつでも、オキソが結合している炭素原子は飽和した炭素である。
【００２６】
基Ｈｅｔは、本明細書および請求項において特定したとおりの複素環である。Ｈｅｔの例は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含んでなる。Ｈｅｔ基の中で興味深いのは不飽和であるもの、特に芳香族性を有するものである。さらに興味深いのは、１もしくは２個の窒素を有するＨｅｔ基である。
【００２７】
このおよび以下の段落において記載するＨｅｔ基の各々は、場合により式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義において記載する置換基の数および種類で置換されていてもよい。このおよび以下の段落において記載するＨｅｔ基のあるものは、１、２もしくは３個のヒドロキシ置換基で置換されることができる。そのようなヒドロキシで置換された環は、ケト基を保有するそれらの互変異性型として存在することができる。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分はその互変異性型２Ｈ−ピリダジン−３−オンにおいて存在することができる。Ｈｅｔがピペラジニルである場合、それは好ましくは炭素原子で４−窒素に連結される置換基、例えば４−Ｃ１〜６アルキル、４−ポリハ
ロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜７シクロアルキルによりその４位において置換される。
【００２８】
興味深いＨｅｔ基は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含する）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、もしくはインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルのような、ベンゼン環と縮合したそのような複素環のいずれかを含んでなる。
【００２９】
Ｈｅｔ基ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−置換されたピペラジニルは、好ましくはそれらの窒素原子を介して連結される（すなわち、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換された１−ピペラジニル）。
【００３０】
定義において使用する任意の分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限りそのような部分上の任意の場所であり得ることに留意すべきである。
【００３１】
上記の各置換基の定義において使用する基には、他に示されない限り全ての可能な異性体が包含される。
【００３２】
例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが包含され；ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが包含される。
【００３３】
「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」という用語または同様の用語を以下に用いる場合はいつでも、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体が包含されるものとする。１つの態様は、本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および可能な立体異性体を含んでなる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラリティー中心を有し、そして立体化学的異性体として存在する。「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る、同じ順序の結合により結合している同じ原子で構成されるが互いに交換できない異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
【００３５】
（Ｒ）もしくは（Ｓ）が置換基内のキラル原子の絶対配置を指定するために用いられる場合に関して、該指定は全化合物を考慮して行われ、そして分離した置換基ではない。
【００３６】
他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示には該化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物が包含される。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有することができる。純粋形態のもしくは相互に混合した両方の本発明の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３７】
本明細書に記載される場合に化合物および中間体の純粋な立体異性体は、該化合物もしくは中間体の同じ基本分子構造の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち、最低９０％の一方の異性体および最大１０％のもう一方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち、１００％の一方の異性体およびもう一方は全くない）を有する化合物もしくは中間体、さらに特に９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、なおさらに特に９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そして最も特に９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は同様に、しかしその場合問題になっている混合物のそれぞれ鏡像異性体過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮して理解されるべきである。
【００３８】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性酸もしくは塩基でのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいはまた、鏡像異性体はキラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ化合物は、常法により別個に得ることができる。都合よく用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物、ならびにその製造において使用する中間体のいくつかについて、絶対立体化学配置は実験的に決定されなかった。当業者は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いてそのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子の全ての同位体も包含するものとする。同位体には、同じ原子番号しかし異なる質量数を有する原子が包含される。一般的な例としてそして限定されずに、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が包含される。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。
【００４２】
製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなる。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシルブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩
基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００４４】
付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなるものとする。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００４５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくはいくつかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性型において存在することもできる。そのような型は上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４７】
上記のように、式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心の各々により効率よく言及するために、以下の構造式において示されるような付番方式を用いる。
【００４８】
【化２】
0005554569.tif 000003
【００４９】
不斉中心は大員環の１、４および６位にならびに５員環における炭素原子３’に、Ｒｑ置換基がＣ１〜６アルキルである場合には炭素原子２’に、そしてＸがＣＨである場合には炭素原子１’に存在する。これらの不斉中心の各々は、それらのＲもしくはＳ立体配置において存在することができる。
【００５０】
ＸがＮである場合、１位での立体化学は好ましくはＬ−アミノ酸立体配置のもの、すなわち、以下に示されるようなＬ−プロリンのものに対応する。
【００５１】
【化３】
0005554569.tif 000004
【００５２】
ＸがＣＨである場合、シクロペンタン環の１’および５’位で置換された２個のカルボニル基は好ましくはトランス立体配置にある。５’位のカルボニル置換基は、好ましくはＬ−プロリン立体配置に対応する立体配置にある。１’および５’位で置換されたカルボニル基は、好ましくは以下の式の構造において以下に示されるとおりである：
【００５３】
【化４】
0005554569.tif 000005
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造フラグメントにおいて表されるようなシクロプロピル基を含み：
【００５５】
【化５】
0005554569.tif 000006
【００５６】
ここで、Ｃ７は７位の炭素を表し、そして４および６位の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。これら２個の不斉中心の存在は、７位の炭素が以下に示されるようにカルボニルに対してシスもしくはアミドに対してシスのいずれかに配置される式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーのようなジアステレオマーの混合物として化合物が存在できることを意味する。
【００５７】
【化６】
0005554569.tif 000007
【００５８】
１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してシスに配置される式Ｉの化合物に関する。別の態様は、４位の炭素での立体配置がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、７位の炭素がカルボニルに対してシスに配置されそして４位の炭素での立体配置がＲであるものである。
【００５９】
１つの態様によれば、シクロプロピル基（Ｃ４−Ｃ５−Ｃ６）はホスホネート基−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）である基Ａに連結される。この態様によれば、７位の炭素は以下の構造フラグメントにおいて提示されるようにホスホネートに対してもしくはアミドに対してのいずれかにシスの関係で配置される：
【００６０】
【化７】
0005554569.tif 000008
【００６１】
１つの態様は、７位の炭素がホスホネートに対してシスに配置される式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、４位の炭素での立体配置がＳである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、７位の炭素がホスホネートに対してシスに配置されそして４位の炭素での立体配置がＳであるものである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、プロリン残基（すなわち、ＸはＮである）またはシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（すなわち、ＸはそれぞれＣＨもしくはＣである）を含むことができる。本発明の１つの態様によれば、これらの化合物は部分構造：
【００６３】
【化８】
0005554569.tif 000009
【００６４】
を含んでなる。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、Ｒｑがメチルであり、ＥがＮＲ５であり、ＸがＣＲｚであり、そしてＲｚがＲｑを保有する炭素と二重結合を形成する式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００６６】
好ましいのは、１（もしくは５’）位の置換基および３’位のエーテル結合ピリミジン置換基がトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに対応する立体配置を有し、そして３’位のエーテル結合ピリミジン置換基が１位に関してトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の構造において示されるような立体化学を有する：
【００６８】
【化９】
0005554569.tif 000010
【００６９】
本発明の１つの態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒｑが水素である；
（ｂ）Ｘが窒素である；
（ｃ）ＥがＮＲ５である；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の
もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７０】
本発明のさらなる態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒｑが水素である；
（ｂ）Ｘが窒素である；
（ｃ）ＥがＣＲ６ａＲ６ｂである；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、以下の条件：
（ａ）Ｒｑが水素である；
（ｂ）ＸがＣＨである；
（ｃ）ＥがＮＲ５であり、ここで、Ｒ５が上記に定義したとおりであり、特にＲ５が水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｄ）二重結合が炭素原子７と８の間に存在する
の１つもしくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）のもしくは式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）のもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群の化合物に関する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、以下の構造式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）：
【００７３】
【化１０】
0005554569.tif 000011
【００７４】
により表されるものである。
【００７５】
式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）の化合物の中で、それぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）に示される立体化学配置を有するものは特に興味深い。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物におけるもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群における炭素原子７と８の間の二重結合は、シスもしくはトランス立体配置にあることができる。好ましくは、炭素原子７と８の間の二重結合は、式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）に示されるように、シス立体配置にある。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の他の特定の亜群は、以下の構造式：
【００７８】
【化１１】
0005554569.tif 000012
【００７９】
により表されるものである。
【００８０】
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）もしくは（Ｉ−ｈ）の化合物の中で特に興味深いのは、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学配置を有するものである。
【００８１】
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）もしくは（Ｉ−ｈ）において、適用可能な場合、Ａ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒｑ、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物のもしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの定義において特定したとおりである。
【００８２】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）もしくは（Ｉ−ｅ）の化合物の上記に定義される亜群ならびに本明細書に定義される任意の他の亜群はまた、そのような化合物の任意のＮ−オキシド、付加塩および立体化学的異性体も含んでなるものとすることが理解されるべきである。
【００８３】
ｎが２である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてエタンジイルに対応する。ｎが３である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてプロパンジイルに対応する。ｎが４である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてブタンジイルに対応する。ｎが５である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてペンタンジイルに対応する。ｎが６である場合、「ｎ」により括弧で囲まれる部分−ＣＨ２−は式（Ｉ）の化合物においてもしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群においてヘキサンジイルに対応する。式（Ｉ）の化合物の特定の亜群は、ｎが４もしくは５である化合物である。
【００８４】
本発明の態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、特にここでＲ１がメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１〜６アルキルであり、そして最も好ましくはここでＲ１が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２であり、特にここでＲ２がＣ３〜７シクロアルキル、フェニルもしくは基Ｈｅｔ、例えばチアゾリルもしくはピリジルであり、これらのいずれかが場合により１個もしくはそれ以上の、例えばＣ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で、または特にメチル、フルオロおよびクロロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。例えば、Ｒ２は１−メチルシクロプロピルであることができる。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂであり、特にここでＲ３ａおよびＲ３ｂが水素、場合によりアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、およびＣ２〜６アルケニルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。１つの態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの一方は水素であり、そしてもう一方は３−プロペニル、シクロプロピルメチルもしくはシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは両方とも水素である。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、特にここでＲ４ａがＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルであり、そしてＲ４ｂがＯＲ４ｂ’であり、そしてＲ４ｂ’がエチルもしくはイソプロピルのようなＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、Ａが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）であり、特にここでＲ４ａがＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルであり、そしてＲ４ｂがＯＲ４ｂ’であり、そしてＲ４ｂ’がＣ１〜６アルキル、特にエチルもしくはイソプロピルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ５が水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；もしくはＣ３〜７シクロアルキルである
（ｂ）Ｒ５が水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｃ）Ｒ５が水素である
式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００９０】
本発明の好ましい態様は、Ｒ５が水素もしくはＣ１〜６アルキル、より好ましくは水素もしくはメチルである式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかである。
【００９１】
なおさらなる態様は、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立して水素もしくはＣ１〜６アルキル、例えばメチルである式（Ｉ）、（Ｉ−ｅ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群に関する。好ましくは、Ｒ６ａは水素であり、そしてＲ６ｂはメチルであり、もしくはより好ましくはＲ６ａおよびＲ６ｂは両方とも水素である。
【００９２】
なおさらなる態様は、Ｒ７およびＲ８が各々独立して場合によりＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロでもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロおよび−ＮＲａＲｂから選択され；そしてＲ７が水素であることができる；あるいはＲ７およびＲ８が各々独立して場合によりＣ１〜６アルコキシもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルコキシ；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｏ−；ヒドロキシ；シアノ；ハロ；−ＮＲａＲｂから選択され；そしてＲ７が水素であることができる；あるいはＲ７およびＲ８が各々独立して場合によりＣ１〜６アルコキシもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；アリール；ピリジル；Ｃ１〜６アルコキシ；アリールオキシ；ピリジル−Ｏ−；もしくは−ＮＲａＲｂから選択され；ここでＲａおよびＲｂが各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるかまたは基−ＮＲａＲｂがＨｅｔ１であり；そしてＲ７が水素であることができる；あるいはＲ７およびＲ８が各々独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ；アリール；および−ＮＲａＲｂから選択され；ここでＲａおよびＲｂが各々独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであるかまたは基−ＮＲａＲｂがモルホリニルであり；そしてＲ７が水素であることができる式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物の任意の亜群に関する。この態様の化合物の特定の亜群は、Ｒ９が水素であるものである。
【００９３】
本発明の特定の態様は、エーテル結合ピリミジニル部分が以下の構造：
【００９４】
【化１２】
0005554569.tif 000013
【００９５】
［ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に特定したとおりである］
を有する式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関する。
【００９６】
この態様内で、化合物（Ｉ）もしくはその任意の亜群の以下のさらなる亜群が興味深い：すなわち、以下の定義：
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキル、特に水素もしくはメチルであるか；またはＲ９が水素である；
Ｒ７およびＲ８が独立してＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキル−アミノ、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１であり；特にここで、アリール、ＨｅｔもしくはＨｅｔ１がピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルであり；ここで、該ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フェニルが場合によりＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノおよびＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で；あるいはＣ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６アルコキシから選択されるか、またはメトキシ、クロロもしくはフルオロから選択される１もしくは２個の、または１個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、該ピペリジニルもしくはモルホリニルが場合により１もしくは２個のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく；そしてここで、
Ｒ７がまた水素であることもできる
の１つもしくはそれ以上が当てはまるもの。
【００９７】
この態様内の特定の亜群は、基（ａ）もしくは（ｂ）において以下の定義：
Ｒ７およびＲ８が独立してハロ（例えばクロロ）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシもしくはイソプロポキシ）、モルホリニル、ピペリジニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノであるか；またはＲ７が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシもしくはイソプロポキシ）、モルホリニル、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ（例えばメチルアミノもしくはイソプロピルアミノ）であり；そしてここで、
Ｒ７がまた水素であることもでき；
Ｒ９が水素もしくはＣ１〜６アルキル、特に水素もしくはメチルであるか；またはがＲ９が水素である
の１つもしくはそれ以上が当てはまるものである。
【００９８】
この態様内の特定の亜群は、基（ａ）もしくは（ｂ）において以下の定義：
Ｒ７が水素；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；モルホリニル；ピペリジニル；場合によりハロ、Ｃ１〜６アルキルでもしくはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよいフェニル；アミノ；モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノであるか；またはＲ７が水素；Ｃ１〜６アルコキシ（例えばメトキシもしくはイソプロポキシ）；モルホリニル；場合によりＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよいフェニル；モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ（例えばメチルアミノもしくはイソプロピルアミノ）であり；
Ｒ８がＣ１〜６アルキル、フェニル、モルホリニル、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノであるか；またはＲ８がＣ１〜６アルキル（例えばｔ．ブチル）、フェニル、モルホリニル、モノ−もしくはジＣ１〜６アルキルアミノ（例えばメチルアミノもしくはイソプロピルアミノ）である
の１つもしくはそれ以上が当てはまるものである。
【００９９】
さらなる態様は、基（ａ）もしくは（ｂ）における置換基Ｒ７およびＲ８がアリール、Ｈｅｔ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｈｅｔ、場合によりアリールでもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関する。前の定義におけるアリールおよびＨｅｔは特に、各々場合によりメトキシ、クロロもしくはフルオロで、特にフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはチアゾリルであるＲ７およびＲ８について、上記に特定したとおり置換されていてもよい、場合により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾリルおよびチアゾリルであることができる。
【０１００】
さらなる態様は、置換基Ｒ７およびＲ８が独立してＣ１〜６アルキル、例えばｔｅｒｔ．ブチル、もしくはＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシであるか、またはＲ８が場合により置換されていてもよい、フェニルもしくはピリジルである式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関する。
【０１０１】
別の態様は、ピリミジニル基（ａ）もしくは（ｂ）が：
【０１０２】
【化１３】
0005554569.tif 000014
【０１０３】
である式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関し、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立してフェニルもしくはＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシであり；Ｒ９は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；特にＲ９は水素もしくはメチルであり；またはＲ９は水素であり；Ｒ８ａもしくはＲ８ｂは、上記に特定したとおり、アリールの場合による置換基であり、特にＲ８ａもしくはＲ８ｂは水素、Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、もしくはハロ、例えばフルオロもしくはクロロである。Ｒ８ａもしくはＲ８ｂの一方が水素以外である場合、それは特にフェニル環のパラ位において置換されることができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、３つの構成要素Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３からなる。構成要素Ｐ１はさら
にＰ１’尾部を含有する。以下の化合物（Ｉ−ｃ）において星印で印をつけたカルボニル基は、構成要素Ｐ２のもしくは構成要素Ｐ３のいずれかの一部であることができる。化学の理由により、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構成要素Ｐ２は、１’位に結合しているカルボニル基を含む。
【０１０５】
Ｐ２と構成要素Ｐ１、Ｐ３とＰ２そしてＰ１’とＰ１（Ｒ１が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２である場合）の連結は、アミド結合を形成することを伴う。要素Ｐ１とＰ３の連結は、二重結合形成を伴う。化合物（Ｉ−ｉ）もしくは（Ｉ−ｊ）を製造するための構成要素Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の連結は、任意の既定の順序で行うことができる。段階の１つは、大員環が形成される環化を伴う。
【０１０６】
以下の記述、化合物の表示および反応スキームにおいて、Ｒ１０はピリミジニル基：
【０１０７】
【化１４】
0005554569.tif 000015
【０１０８】
を表す。
【０１０９】
以下に表されるのは、炭素原子Ｃ７およびＣ８が二重結合により連結される式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｉ）、および炭素原子Ｃ７およびＣ８が単結合により連結される式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。式（Ｉ−ｊ）の化合物は、大員環における二重結合を還元することにより式（Ｉ−ｉ）の対応する化合物から製造することができる。
【０１１０】
【化１５】
0005554569.tif 000016
【０１１１】
以下に記述する合成方法は、ラセミ化合物、立体化学的に純粋な中間体もしくは最終生成物、または任意の立体異性体混合物に同様に適用可能であるものとする。ラセミ化合物もしくは立体化学的混合物は、合成方法の任意の段階で立体異性体に分離することができる。１つの態様において、中間体および最終生成物は式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物において上記に特定した立体化学を有する。
【０１１２】
１つの態様において、化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にアミド結合を形成しそして次に大員環への付随する環化とともにＰ３とＰ１の間で二重結合連結を形成することにより製造さ
れる。
【０１１３】
１つの態様において、上記に定義したとおり、式（Ｉ−ｉ）の化合物である、Ｃ７とＣ８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は、以下の反応スキームにおいて概説されるように製造することができる：
【０１１４】
【化１６】
0005554569.tif 000017
【０１１５】
大員環の形成は、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，（１９９６），９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），７９１−７９９；およびＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，（１９９９），２６７４−２６７８により報告されるＲｕに基づく触媒；例えばホベイダ−グラブス触媒のような適当な金属触媒の存在下でオレフィンメタセシス反応によって実施することができる。
【０１１６】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１（Ｒ））もしくはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニル−チオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気中で安定なルテニウム触媒を用いることができる。用いることができる他の触媒は、グラブス第一および第二世代触媒、すなわち、それぞれ、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのは、それぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムであるホベイダ−グラブス第一および第二世代触媒である。Ｍｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒もまたこの反応に用いることができる。
【０１１７】
メタセシス反応は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適当な溶媒において行われることができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエンにおいて行われる。これらの反応は、窒素雰囲気下で高い温度で行われる。
【０１１８】
大員環におけるＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち、式
（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物におけるＣ７−Ｃ８二重結合の還元により式（Ｉ−ｉ）の化合物から製造することができる。この還元は、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕもしくはラネーニッケルのような貴金属触媒の存在下で水素での接触水素化により行うことができる。興味深いのは、アルミナ上Ｒｈである。水素化反応は、好ましくは例えばメタノール、エタノールのようなアルコール、もしくはＴＨＦのようなエーテルのような溶媒、またはその混合物において行われる。水もまたこれらの溶媒もしくは溶媒混合物に加えることができる。
【０１１９】
Ａ基は合成の任意の段階で、すなわち、環化の前もしくは後に、または上に本明細書に記述されるような環化および還元の前もしくは後にＰ１構成要素に連結することができる。Ａが−ＣＯ−ＮＨＳＯ２Ｒ２を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−１）で表される）は、両方の部分の間でアミド結合を形成することによりＰ１にＡ基を連結することによって製造することができる。同様に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１を表す式（Ｉ）の化合物（すなわち、化合物（Ｉ−ｋ−２））は、エステル結合を形成することによりＰ１にＲ１基を連結することにより製造することができる。１つの態様において、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１基は、Ｇが基：
【０１２０】
【化１７】
0005554569.tif 000018
【０１２１】
を表す以下の反応スキームに概説されるように化合物（Ｉ）の合成の最終段階において導入される：
【０１２２】
【化１８】
0005554569.tif 000019
【０１２３】
中間体（２ａ）は、下記のアミド結合の形成のための方法のいずれかのようなアミド形成反応によりスルホンアミド（２ｂ）と連結することができる。特に、（２ａ）はエーテル、例えばＴＨＦ、もしくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム
、ジクロロエタンのような溶媒において、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩもしくはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販されている）で処理し、そして好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に、所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応させることができる。（２ｂ）と（２ａ）との反応は好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミン、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。中間体（２ａ）はまた活性型、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Ｚはフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロ−フェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり；またはＺは混合無水物の残りであることができる）の活性型に転化することもできる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）もしくは混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲもしくはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者におけるＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチルのようなＣ１〜４アルキル、もしくはベンジルである）である。活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
【０１２４】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６ａ）（Ｒ６ｂ）を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｋ−３）で表される）は、下記のアミド結合の形成のための方法に従って、中間体（２ａ）とホスホルアミデート（２ｄ）との間でアミド結合を形成することにより製造することができる。特に、（２ａ）を好ましくは塩基の存在下で、適切な溶媒においてカップリング剤で処理し、続いて好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に、ホルホルアミデート（２ｄ）と反応させることができる。中間体（２ａ）はまた活性型、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚはハロもしくは活性エステルの残りを表し、例えば、Ｚはフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどのようなアリールオキシ基であり；またはＺは混合無水物の残りであることができる）の活性型に転化することもできる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）もしくは混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲもしくはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者におけるＲは例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチルのようなＣ１〜４アルキル、もしくはベンジルである）である。活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚを所望の（２ｄ）と反応させる。カップリング剤、溶媒および塩基は、アミド結合の製造の一般的記述において以下に記述したとおりであることができる。
【０１２５】
【化１９】
0005554569.tif 000020
【０１２６】
上記の反応において記述されるような（２ａ）におけるカルボン酸の活性化は、式
【０１２７】
【化２０】
0005554569.tif 000021
【０１２８】
のアザラクトン中間体への内部環化反応をもたらすことができ、ここで、Ｘ、Ｅ、Ｒｑ、Ｒ１０およびｎは上記に特定したとおりであり、そしてここで、ステレオジェン中心は、例えば（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）におけるように、上記に特定したとおりの立体化学配置を有することができる。中間体（２ａ−１）は通常の方法論を用いて反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）を次に（２ｂ）もしくは（２ｄ）と反応させ、または（２ａ−１）を含有する反応混合物を（２ａ−１）の単離なしに（２ｂ）もしくは（２ｄ）とさらに反応させることができる。１つの態様において、カップリング剤との反応が水非混和性溶媒において行われる場合、全ての水溶性副生成物を除くために（２ａ−１）を含有する反応混合物を水でもしくはわずかに塩基性の水で洗浄することができる。このようにして得られる洗浄された溶液は、次に、さらなる精製段階なしに（２ｂ）もしくは（２ｄ）と反応させることができる。一方で中間体（２ａ−１）の単離は、任意のさらなる精製後に、単離された生成物を（２ｂ）もしくは（２ｄ）と反応させ、より少ない副生成物および反応物のより容易な処理をもたらすことができる点においてある種の利点を提供することができる。
【０１２９】
中間体（２ａ）は、エステル形成反応によりアルコール（２ｃ）と連結することができる。例えば、（２ａ）および（２ｃ）を例えば共沸水除去により物理的にもしくは脱水剤を用いることにより化学的に水の除去を伴って一緒に反応させる。中間体（２ａ）はまた、上記の活性型のような活性型Ｇ−ＣＯ−Ｚに転化し、そして次にアルコール（２ｃ）と反応させることもできる。エステル形成反応は好ましくは、アルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、またはアミド形成反応に関して本明細書に記載されるアミンのような第三級アミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。エステル形成反応において使用することができる溶媒は、ＴＨＦのようなエーテル；ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素；トルエンのような炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒；および同様の溶媒を含んでなる。
【０１３０】
ＥがＮＨである式（Ｉ）の化合物（該化合物は（Ｉ−ｌ）で表される）はまた、以下の反応スキームにおけるように、対応する窒素保護中間体（３ａ）から、保護基ＰＧの除去により製造することもできる。保護基ＰＧは特に以下に記載する窒素保護基のいずれかであり、そして同様に以下に記載する方法を用いて取り除くことができる：
【０１３１】
【化２１】
0005554569.tif 000022
【０１３２】
上記の反応における出発物質（３ａ）は、式（Ｉ）の化合物の製造の方法に従って、しかし基Ｒ５がＰＧである中間体を用いて製造することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物はまた、各種の基が上記に特定した意味を有する以下の反応スキームにおいて概説されるように中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることにより製造することもできる：
【０１３４】
【化２２】
0005554569.tif 000023
【０１３５】
（４ｂ）におけるＹは、ヒドロキシあるいはハロゲン化物、例えば臭化物もしくは塩化物、またはアリールスルホニル基、例えばメシラート、トリフラートもしくはトシラートなどのような脱離基ＬＧを表す。
【０１３６】
１つの態様において、（４ｂ）と（４ａ）との反応はＯ−アリール化反応であり、そしてＹは脱離基を表す。この反応は、Ｅ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），３１，８７５−８８５）により記述される方法に従って行うことができる。特に、この反応は反応不活性溶媒、例えばアミド結合の形成に記載される溶媒の１つにおいて、塩基、好ましくは強塩基の存在下で行われる。
【０１３７】
特定の態様において、双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦなどのような反応不活性溶媒において、ヒドロキシ基から水素を減らすために十分に強い塩基、例えばＬｉＨもしくは水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドのアルカリの存在下で出発物質（４ａ）を（４ｂ）と反応させる。
得られるアルコラートをアリール化剤（４ｂ）と反応させ、ここで、Ｙは上記のような適当な脱離基である。このタイプのＯ−アリール化反応を用いる（Ｉ）への（４ａ）の転化は、ヒドロキシ基を保有する炭素での立体化学配置を変えない。
【０１３８】
あるいはまた、（４ｂ）と（４ａ）との反応はまた、ミツノブ反応によって行うこともできる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，１９８１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ，１−２８；Ｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，２２，３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，５，６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，２７，４７０５−４７０６）。この反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジソプロピル（ＤＩＡＤ）などのような活性化剤の存在下で、Ｙがヒドロキシである（４ｂ）での中間体（４ａ）の処理を含んでなる。ミツノブ反応は、ヒドロキシ基を保有する炭素での立体化学配置を変える。
【０１３９】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を製造するために、最初に構成要素Ｐ２とＰ１の間のアミド結合を形成し、続いてＰ１−Ｐ２におけるＰ１部分にＰ３構成要素を連結し、そして次に付随する閉環とともにＰ２−Ｐ１−Ｐ３におけるＰ３とＰ２部分の間でカルバメートもしくはエステル結合を形成する。
【０１４０】
さらに別の代替合成方法論は、構成要素Ｐ２とＰ３の間のアミド結合の形成、続いてＰ３−Ｐ２におけるＰ３部分への構成要素Ｐ１のカップリング、そして付随する閉環とともにＰ１−Ｐ３−Ｐ２におけるＰ１とＰ２の間の最後のアミド結合形成である。
【０１４１】
構成要素Ｐ１およびＰ３は、Ｐ１−Ｐ３配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に連結することができる。所望に応じて、Ｐ１およびＰ３を連結する二重結合を還元することができる。還元されるかもしくはそうでないいずれかの、このようにして形成されるＰ１−Ｐ３配列を構成要素Ｐ２に連結し、そしてこのようにして形成する配列Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を次にアミド結合を形成することにより環化することができる。
【０１４２】
前の方法のいずれかにおける構成要素Ｐ１およびＰ３は、二重結合形成によって、例えば下記のオレフィンメタセシス反応もしくはウィッティヒ型反応により連結することができる。所望に応じて、（Ｉ−ｊ）への（Ｉ−ｉ）の転化について上に記述したのと同様に、このようにして形成される二重結合を還元することができる。二重結合はまた後の段階で、すなわち、第三の構成要素の付加後に、もしくは大員環の形成後に還元することもできる。構成要素Ｐ２およびＰ１はアミド結合形成により連結され、そしてＰ３およびＰ２はカルバメートもしくはエステル形成により連結される。
【０１４３】
尾部Ｐ１’は、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階で、例えば構成要素Ｐ２およびＰ１を連結する前もしくは後に；Ｐ３構成要素をＰ１に連結する前もしくは後に；または閉環の前もしくは後にＰ１構成要素に結合することができる。
【０１４４】
個々の構成要素を最初に製造し、そして次に一緒に連結することができ、あるいはまた、構成要素の前駆体を一緒に連結し、そして後の段階で所望の分子組成に改変することができる。
【０１４５】
構成要素の各々における官能基は、副反応を防ぐために保護することができる。
【０１４６】
アミド結合の形成は、ペプチド合成においてアミノ酸を連結するために使用されるもののような標準的な方法を用いて実施することができる。後者は、連結するアミド結合を形
成するために一方の反応物質のカルボキシル基のもう一方の反応物質のアミノ基との脱水カップリングを伴う。アミド結合形成は、カップリング剤の存在下で出発物質を反応させることにより、もしくはカルボキシル官能基を活性型、例えば活性エステル、混合無水物またはカルボン酸塩化物もしくは臭化物に転化することにより行うことができる。そのようなカップリング反応およびそこで使用する試薬の一般的な記述は、ペプチド化学に関する一般的な教科書、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，“Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）に見出すことができる。
【０１４７】
アミド結合形成を伴うカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、もしくはＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドのような水溶性カルボジイミド）法、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドおよび同様のエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩもしくはＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬もしくは酸化還元法が包含される。これらの方法のあるものは、適当な触媒を加えることにより、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）もしくは４−ＤＭＡＰを加えることにより高めることができる。さらなるカップリング剤は、単独のもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下のいずれかの、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩；または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩である。これらのカップリング反応は、溶液（液相）もしくは固相のいずれかにおいて行うことができる。
【０１４８】
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）もしくはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いて行われる。古典的な無水物法と異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは塩基も低い反応温度も必要としない。典型的に、該方法は有機溶媒（多種多様な溶媒を用いることができる）において等モル量のカルボキシルおよびアミン成分を反応させることを含む。次にＥＥＤＱもしくはＩＩＤＱを過剰に加え、そして混合物を室温で攪拌させる。
【０１４９】
カップリング反応は好ましくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒において行われる。
【０１５０】
多くの場合において、カップリング反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような適当な塩基の存在下で行われる。反応温度は０℃〜５０℃の間であることができ、そして反応時間は１５分〜２４ｈの間であることができる。
【０１５１】
一緒に連結される構成要素における官能基は、好ましくない結合の形成を防ぐために保護することができる。用いることができる適切な保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏ
ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）および“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）に記載される。
【０１５２】
カルボキシル基は、カルボン酸を生成せしめるように切断して除くことができるエステルとして保護することができる。用いることができる保護基には、１）メチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル；２）ベンジルおよび置換されたベンジルのようなアリールアルキルエステル；もしくは３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルのような弱塩基もしくは弱い還元手段により切断することができるエステルが包含される。
【０１５３】
アミノ基は：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、ならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジルもしくは４−メトキシベンジルのような置換されたベンジルのようなアルキル基；
６）トリメチルシリルもしくはｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル；ならびに
７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルのようなチオール含有基
のような様々なＮ−保護基により保護することができる。興味深いアミノ保護基は、ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【０１５４】
好ましくは、アミノ保護基は次のカップリング段階の前に切断して除かれる。Ｎ−保護基の除去は、当該技術分野で既知の方法に従って行うことができる。Ｂｏｃ基を用いる場合、最適な方法はニートの（ｎｅａｔ）もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中のもしくは酢酸エチル中のＨＣｌである。得られるアンモニウム塩を次にカップリングの前にもしくはｉｎ  ｓｉｔｕのいずれかで塩基性溶液、例えば水性バッファー、またはジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第三級アミンで中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合、最適な試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンもしくは置換されたピペリジンであるが、任意の第二級アミンを用いることができる。脱保護は、０℃〜室温の間の温度、通常は約１５〜２５℃もしくは２０〜２２℃で行われる。
【０１５５】
構成要素のカップリング反応において干渉し得る他の官能基もまた保護することができる。例えば、ヒドロキシル基はベンジルもしくは置換されたベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換されたベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルとして、またはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）で保護することができる。
【０１５６】
さらなるアミノ基は、選択的に切断して除くことができる保護基で保護することができる。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合、以下の側鎖保護基が適当であり：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分は、さらなるアミノ基を保護するために用いることができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルは、ヒドロキシ基を保護するために用いること
ができ；そしてベンジルエステルはさらなるカルボキシル基を保護するために用いることができる。あるいは、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護に選択する場合、通常はｔｅｒｔ−ブチルに基づく保護基が許容可能である。例えば、Ｂｏｃはさらなるアミノ基に；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルはヒドロキシル基に；そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルはさらなるカルボキシル基に用いることができる。
【０１５７】
保護基のいずれも合成方法の任意の段階で取り除くことができるが、好ましくは、反応段階に関与しない官能基のいずれかの保護基は、大員環の組み立ての完了後に取り除かれる。保護基の除去は、保護基の選択によりどのような方法が指示されようと行うことができ、これらの方法は当業者に周知である。
【０１５８】
ＸがＮである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−１）で表される）は、中間体（５ａ）から出発して製造することができ、それを以下の反応スキームにおいて概説されるようにカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させる。
【０１５９】
【化２３】
0005554569.tif 000024
【０１６０】
カルボニル（ＣＯ）導入剤には、ホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン誘導体などが包含される。１つの態様において、（５ａ）を上記のようなアミド形成反応において用いられる塩基および溶媒であることができる適当な塩基および溶媒の存在下でＣＯ導入剤と反応させる。特定の態様において、塩基は炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ３、もしくはトリエチルアミンなどのような第三級アミンであり、そして溶媒はエーテルもしくはハロゲン化炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３などである。その後に、アミン（５ｂ）を加え、それにより上記のスキームにおけるように中間体（１ａ−１）が得られる。同様の反応条件を用いる代替経路は、最初にＣＯ導入剤をアルケンアミン（５ｂ）と反応させ、そして次にこのようにして形成される中間体を（５ａ）と反応させることを含む。
【０１６１】
あるいはまた、中間体（１ａ−１）は以下のように製造することができる：
【０１６２】
【化２４】
0005554569.tif 000025
【０１６３】
ＰＧ１はＯ−保護基であり、それは本明細書に記載される基のいずれかであることができ、そして特にベンゾイルもしくは４−ニトロベンゾイルのような置換されたベンゾイル基である。後者の場合、この基は水および水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦを含んでなる水性媒質においてアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との、特にＰＧ１が４−ニトロベンゾイルである場合、ＬｉＯＨとの反応により取り除くことができる。
【０１６４】
上記と同様に、中間体（６ａ）をカルボニル導入剤の存在下で（５ｂ）と反応させ、そしてこの反応は中間体（６ｃ）をもたらす。これらは、特に上記の反応条件を用いて、脱保護される。得られるアルコール（６ｄ）を（４ｂ）と（４ａ）との反応について上に記述したように中間体（４ｂ）と反応させ、そしてこの反応は中間体（１ａ−１）をもたらす。
【０１６５】
ＸがＣである式（１ａ）の中間体（該中間体は式（１ａ−２）で表される）は、中間体（７ａ）から出発してアミド形成反応により製造することができ、それは上記のもののようなアミドを製造するための反応条件を用いて、以下の反応スキームにおいて示されるようにアミン（５ｂ）と反応させる。
【０１６６】
【化２５】
0005554569.tif 000026
【０１６７】
あるいはまた、中間体（１ａ−２）は下記のとおり製造することができる：
【０１６８】
【化２６】
0005554569.tif 000027
【０１６９】
ＰＧ１は上記のようなＯ−保護基である。上記と同じ反応条件を用いることができ；上記のようなアミド形成、保護基の記述におけるようなＰＧ１の除去および試薬（４ｂ）と（４ａ）との反応におけるようなＲ１０の導入。
【０１７０】
式（２ａ）の中間体は、下記のように最初にオープンアミド（９ａ）を大環状エステル（９ｂ）に環化し、それを今度は（２ａ）に転化することにより製造することができる：
【０１７１】
【化２７】
0005554569.tif 000028
【０１７２】
ＰＧ２はカルボキシル保護基、例えば上記のカルボキシル保護基の一つ、特にＣ１〜４アルキルもしくはベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ｂ）への（９ａ）の反応はメタセシス反応であり、そして上記のとおり行われる。基ＰＧ２は、同様に上記の方法に従って取り除かれる。ＰＧ２がＣ１〜４アルキルエステルである場合、それは水性溶媒、例えばＣ１〜４アルカノール／水混合物においてアルカリ加水分解により、例えばＮａＯＨもしくは好ましくはＬｉＯＨで取り除かれる。ベンジル基は、接触水素化により取り除くことができる。
【０１７３】
代替合成において、中間体（２ａ）は下記のとおり製造することができる：
【０１７４】
【化２８】
0005554569.tif 000029
【０１７５】
ＰＧ１基は、それがＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように選択される。ＰＧ２は例えばメチルもしくはエチルエステルであることができ、それは水性媒質におけるアルカリ金属水酸化物での処理により取り除くことができ、この場合、ＰＧ１は例えばｔ．ブチルもしくはベンジルである。ＰＧ２は弱酸性条件下で取り除くことができるｔ．ブチルエステルであることができ、またはＰＧ１は強酸でもしくは接触水素化により取り除くことができるベンジルエーテルであることができ、後者の２つの場合、ＰＧ１は例えば４−ニトロ安息香酸エステルのような安息香酸エステルである。
【０１７６】
最初に、中間体（１０ａ）を大環状エステル（１０ｂ）に環化し、後者を（１０ｃ）にＰＧ１基の除去により脱保護し、それを中間体（４ｂ）と反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ２を除去する。環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護、ならびに（４ｂ）との連結は、上記のとおりである。
【０１７７】
Ａ基は合成の任意の段階で、上記のように最終段階として、もしくは前に、大員環形成前に導入することができる。以下のスキームにおいて、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２もしくは−ＣＯ−ＯＲ５（これらは上記に特定したとおりである）である基Ａが導入される。
【０１７８】
【化２９】
0005554569.tif 000030
【０１７９】
上記のスキームにおいて、ＰＧ２は上記に定義したとおりであり、そしてＬ１はＰ３基であり、
【０１８０】
【化３０】
0005554569.tif 000031
【０１８１】
ここで、ｎおよびＲ５は上記に定義したとおりであり、そしてここでＸがＮである場合、Ｌ１はまた窒素保護基（上記に定義したとおりのＰＧ）であることもでき、そしてここでＸがＣである場合、Ｌ１はまた基−ＣＯＯＰＧ２ａであることもでき、ここで、基ＰＧ２ａはＰＧ２と同様なカルボキシル保護基であるが、ここで、ＰＧ２ａはＰＧ２に対して選
択的に切断可能である。１つの態様において、ＰＧ２ａはｔ．ブチルであり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。
【０１８２】
Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は中間体（１ａ）に対応し、そして上記に特定したとおりさらに処理することができる。
【０１８３】
Ｐ１およびＰ２構成要素の連結
Ｐ１およびＰ２構成要素は、上記の方法に従ってアミド形成反応を用いて連結される。Ｐ１構成要素はカルボキシル保護基ＰＧ２を有することができ（（１２ｂ）におけるように）、もしくはＰ１’基にすでに連結されることができる（（１２ｃ）におけるように）。Ｌ２は、上記に特定したとおり、Ｎ−保護基（ＰＧ）もしくは基（ｂ）である。Ｌ３は、上記に特定したとおり、ヒドロキシ、−ＯＰＧ１もしくは基−Ｏ−Ｒ１０である。以下の反応スキームのいずれかにおいてＬ３がヒドロキシである場合、各反応段階の前に、それを基−ＯＰＧ１として保護し、そして所望に応じて、次に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。同様に上記のように、ヒドロキシ官能基を基−Ｏ−Ｒ１０に転化することができる。
【０１８４】
【化３１】
0005554569.tif 000032
【０１８５】
上記のスキームの方法において、上記の方法に従って、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）をアミド結合の形成を伴ってＰ２構成要素（１２ａ）の酸官能基に連結する。中間体（１２ｄ）もしくは（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ２が基（ｂ）である場合、得られる生成物は前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）もしくは（１１ｄ）のいくらかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。使用する保護基に適切な条件を用いて、（１２ｄ）における酸保護基を除去し、続いて上記のとおり、アミンＨ２Ｎ−ＳＯ２Ｒ２（２ｂ）と、ＨＯＲ１（２ｃ）、もしくはホスホルアミデート（４ｄ）と連結することにより再び中間体（１２ｅ）を生成せしめ、ここで、−Ａはアミドもしくはエステル基である。Ｌ２がＮ−保護基である場合、それを取り除いて中間体（５ａ）もしくは（６ａ）を生成せしめることができる。１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基であり、そしてＰＧ２はメチルもしくはエチルである。さらにＬ３がヒドロキシである場合、出発物質（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特定の態様において、ＰＧはＢｏｃであり、ＰＧ２はメチルもしくはエチルであり、そしてＬ３は−Ｏ−Ｒ１０である。
【０１８６】
１つの態様において、Ｌ２は基（ｂ）であり、そしてこれらの反応はＰ１をＰ２−Ｐ３に連結することを含み、それは上記の中間体（１ａ−１）もしくは（１ａ）をもたらす。別の態様において、Ｌ２は上記に特定したとおりであるＮ−保護基ＰＧであり、そしてカップリング反応は中間体（１２ｄ−１）もしくは（１２ｅ−１）をもたらし、それから上記の反応条件を用いて基ＰＧを取り除き、それぞれ中間体（１２−ｆ）もしくは（１２ｇ）を得ることができ、それらは上記に特定したとおりの中間体（５ａ）および（６ａ）を包含する：
【０１８７】
【化３２】
0005554569.tif 000033
【０１８８】
１つの態様において、上記のスキームにおける基Ｌ３は、Ｌ３がヒドロキシである出発物質（１２ａ）上に導入することができる基−Ｏ−ＰＧ１を表す。この場合にＰＧ１は、ＰＧである基Ｌ２に対してそれが選択的に切断可能であるように選択される。
【０１８９】
同様に、シクロペンタンもしくはシクロペンテン誘導体である、ＸがＣであるＰ２構成要素は、以下のスキームにおいて概説されるようにＰ１構成要素に連結することができ、ここで、Ａ、Ｒｑ、Ｌ３は上記に特定したとおりであり、そしてＰＧ２およびＰＧ２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ２ａは典型的に、それが基ＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去により中間体（７ａ）もしくは（８ａ）を生成せしめ、それを上記のとおり（５ｂ）と反応させることができる。
【０１９０】
【化３３】
0005554569.tif 000034
【０１９１】
特定の態様において、ＸがＣであり、ＲｑがＨである場合、そしてＸおよびＲｑを保有する炭素が単結合により連結される（Ｐ２はシクロペンタン部分である）場合、ＰＧ２ａおよびＬ３は一緒になって結合を形成し、そしてＰ２構成要素は式：
【０１９２】
【化３４】
0005554569.tif 000035
【０１９３】
により表される。
【０１９４】
二環式酸（１４ａ）を上記と同様に（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）とそれぞれ（１４ｂ）および（１４ｃ）へと反応させ、ここで、ラクトンは開かれて中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を生成せしめる。ラクトンは、エステル加水分解方法を用いて、例えば（９ｂ）におけるＰＧ１基のアルカリ除去のための上記の反応条件を用いて、特にアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を用いて開くことができる。
【０１９５】
【化３５】
0005554569.tif 000036
【０１９６】
中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）は、下記のようにさらに処理することができる。
【０１９７】
Ｐ３およびＰ２構成要素の連結
ピロリジン部分を有するＰ２構成要素について、Ｐ３とＰ２もしくはＰ３とＰ２−Ｐ１構成要素は、（５ｂ）と（５ａ）との連結のための上記の方法に従ってカルバメート形成反応を用いて連結される。ピロリジン部分を有するＰ２要素を連結するための一般的な方法は以下の反応スキームにおいて表され、ここで、Ｌ３は上記に特定したとおりであり、そしてＬ４は基−Ｏ−ＰＧ２、基
【０１９８】
【化３６】
0005554569.tif 000037
【０１９９】
である。
【０２００】
【化３７】
0005554569.tif 000038
【０２０１】
１つの態様において、（１５ａ）におけるＬ４は基−ＯＰＧ２であり、このＰＧ２基を取り除き、そして得られる酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）もしくは（１２ｂ）と連結し、Ｌ２が基（ｄ）もしくは（ｅ）である中間体（１２ｄ）もしくは（１２ｅ）を生成せしめることができる。
【０２０２】
Ｐ３要素をＰ２要素ともしくはＰ２−Ｐ１要素と（ここで、Ｐ２はシクロペンタンもしくはシクロペンテンである）連結するための一般的な方法は、以下のスキームにおいて示される。Ｌ３およびＬ４は、上記に特定したとおりである。
【０２０３】
【化３８】
0005554569.tif 000039
【０２０４】
特定の態様において、Ｌ３およびＬ４は一緒になって（１４ａ）におけるようにラクトン架橋を形成することができ、そしてＰ２要素とＰ３要素との連結は下記のとおりである：
【０２０５】
【化３９】
0005554569.tif 000040
【０２０６】
二環式ラクトン（１４ａ）を（５ｂ）とアミド形成反応においてアミド（１６ｃ）へと反応させ、ここで、ラクトン架橋は（１６ｄ）へと開かれる。アミド形成およびラクトン開環（ｏｐｅｎｉｎｇ）反応の反応条件は、上にもしくは以下に記述したとおりである。中間体（１６ｄ）を今度は上記のとおりＰ１基に連結することができる。
【０２０７】
上記のスキームにおける反応は、（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）もしくは（８ａ）との反応についての上記と同じ方法を用いて行われ、そして特にＬ４が基（ｄ）もしくは（ｅ）である上記の反応は、上記のとおり、（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）もしくは（８ａ）との反応に対応する。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の製造において使用する構成要素Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３は、当該技術分野で既知の中間体から出発して製造することができる。多数のそのような合成は、さらに詳細に以下に記述される。
【０２０９】
個々の構成要素を最初に製造し、そして次に一緒に連結することができ、あるいはまた、構成要素の前駆体を一緒に連結し、そして後の段階で所望の分子組成に改変することができる。
【０２１０】
構成要素の各々における官能基は、副反応を防ぐために保護することができる。
【０２１１】
Ｐ２構成要素の合成
Ｐ２構成要素は、基−Ｏ−Ｒ１０で置換されたピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン部分のいずれかを含有する。
【０２１２】
ピロリジン部分を含有するＰ２構成要素は、市販されているヒドロキシプロリンから得ることができる。
【０２１３】
シクロペンタン環を含有するＰ２構成要素の製造は、以下のスキームにおいて示されるように行うことができる。
【０２１４】
【化４０】
0005554569.tif 000041
【０２１５】
二環式酸（１７ｂ）は、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９にＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．により記述されるように、例えば、３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から製造することができる。この方法における第一段階は、メタノールのような溶媒における水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト基の還元、続いてエステルの加水分解そして最後にラクトン形成方法を用いる、特にピリジンのような弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。次に、（１７ｂ）におけるカルボン酸官能基を上記に特定したとおりである基ＰＧ２のような適切なカルボキシル保護基を導入することにより保護することができ、このようにして二環式エステル（１７ｃ）を生成せしめる。基ＰＧ２は特にｔ．ブチル基のように酸に不安定であり、そして例えばジクロロメタンのような溶媒においてルイス酸の存在下でイソブテンでのまたはジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムでの（１７ｃ）のラクトン開環により酸（１７ｄ）を生成せしめ、それをＰ１構成要素とのカップリング反応においてさらに用いることができる。（１７ｄ）における遊離の酸はまた、好ましくはＰＧ２に対して選択的に切断可能である酸保護基ＰＧ２ａで、保護することもでき、そしてヒドロキシ官能基は基−ＯＰＧ１にもしくは基−Ｏ−Ｒ１０に転化することができる。基ＰＧ２の除去の際に得られる生成物は、上記に特定した中間体（１３ａ）もしくは（１６ａ）に対応する中間体（１７ｇ）および（１７ｉ）である。
【０２１６】
特定の立体化学を有する中間体は、上記の反応順序における中間体を分割することにより製造することができる。例えば、（１７ｂ）は当該技術分野で既知の方法に従って、例えば光学活性塩基との塩形成反応（ｓａｌｔ  ｆｏｒｍ  ａｃｔｉｏｎ）によりもしくはキラルクロマトグラフィーにより分割することができ、そして得られる立体異性体を上記のとおりさらに処理することができる。（１７ｄ）におけるＯＨおよびＣＯＯＨ基はシス位にある。トランスアナログは、例えばミツノブ反応を適用することによるような、立体化学を反転させるＯＰＧ１もしくはＯ−Ｒ１０を導入する反応において特定の試薬を用いることによりＯＨ官能基を保有する炭素で立体化学を反転することにより製造することができる。
【０２１７】
１つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１要素（１２ｂ）もしくは（１２ｃ）に連結し、これらのカップリング反応は、同じ条件を用いて、同じＰ１要素と（１３ａ）もしくは（１６ａ）との連結に対応する。その後の上記のような−Ｏ−Ｒ１０−置換基の導入、続いて酸保護基ＰＧ２の除去により中間体（８ａ−１）を生成せしめ、それは中間体（７ａ）のサブクラスもしくは中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ２除去の反応生成物をＰ３構成要素にさらに連結することができる。１つの態様において、（１７ｄ）におけるＰＧ２は酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸で取り除くことができるｔ．ブチルである。
【０２１８】
【化４１】
0005554569.tif 000042
【０２１９】
不飽和のＰ２構成要素、すなわち、シクロペンテン環は、以下のスキームにおいて説明されるように製造することができる。
【０２２０】
【化４２】
0005554569.tif 000043
【０２２１】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５にＤｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．により記述されるような３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−脱離反応、続いて水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト官能基の還元によりシクロペンテノール（１９ａ）を生成せしめる。ジオキサンと水の混合物のような溶媒における例えば水酸化リチウムを用いる選択的エステル加水分解によりヒドロキシ置換されたモノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を生成せしめる。
【０２２２】
Ｒｑが水素以外であることもできる不飽和のＰ２構成要素は、以下のスキームにおいて示されるように製造することができる。
【０２２３】
【化４３】
0005554569.tif 000044
【０２２４】
特にクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤による、市販されている３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化により（２０ｂ）を生成せしめ、それを例えばメタノールにおける塩化アセチルでの処理により、対応するメチルエステルに転化し、続いて臭素での臭素化反応によりα−ブロモエステル（２０ｃ）を生成せしめる。次に後者をエステル形成反応により（２０ｄ）から得られるアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合することができる。（２０ｅ）におけるエステルは好ましくはｔ．ブチルエステルであり、それは例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの処理により、対応する市販されている酸（２０ｄ）から製造することができる。中間体（２０ｅ）をテトラヒドロフランのような溶媒においてリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理し、そして（２０ｃ）と反応させてアルケニルジエステル（２０ｆ）を生成せしめる。上記のとおり行われるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化によりシクロペンテン誘導体（２０ｇ）を生成せしめる。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化をＪａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化方法を用いて実施してエポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、塩基性条件下での、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）の添加によるエポキシド開環反応によりアルコール（２０ｉ）を生成せしめる。場合により、中間体（２０ｉ）における二重結合を例えば炭素上パラジウムのような触媒を用いて接触水素化により還元することができ、対応するシクロペンタン化合物を生成せしめる。ｔ．ブチルエステルを対応する酸へと除去することができ、それを次にＰ１構成要素に連結する。
【０２２５】
−Ｏ−Ｒ１０基は、本発明の化合物の合成の任意の都合のよい段階でピロリジン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン環上に導入することができる。１つの方法は、最初に該環に−Ｏ−Ｒ１０基を導入し、そして次に他の所望の構成要素、すなわち、Ｐ１（場合によりＰ１’尾部を有する）およびＰ３を付加し、続いて大員環を形成することである。別の方法は、−Ｏ−Ｒ１０置換基を保有しない構成要素Ｐ２を各Ｐ１およびＰ３と連結し、そして大員環形成の前もしくは後のいずれかで−Ｏ−Ｒ１０基を付加することである。後者の方法において、Ｐ２部分はヒドロキシ基を有し、それはヒドロキシ保護基ＰＧ１で保護することができる。
【０２２６】
Ｒ１０基は、（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成についての上記と同様に中間体（４ｂ）とヒドロキシ置換された中間体（２１ａ）もしくは（２１ｂ）を反応させることにより構成要素Ｐ２上に導入することができる。これらの反応は以下のスキームにおいて表され、ここで、Ｌ２は上記に特定したとおりであり、そしてＬ５およびＬ５ａは相互に独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２もしくは−ＯＰＧ２ａを表し、またはＬ５はまた上記に特定したとおりの基（ｄ）もしくは（ｅ）のようなＰ１基を表すこともでき、またはＬ５ａはまた上記に特定したとおりの基（ｂ）のようなＰ３基を表すこともできる。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは、上記に特定したとおりである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２もしくはＰＧ２ａである場合、それらは各基がもう一方に対して選択的に切断可能であるように選択される。例えば、Ｌ５およびＬ５ａの一方はメチルもしくはエチル基であり、そしてもう一方はベンジルもしくはｔ．ブチル基であることができる。
【０２２７】
１つの態様において、（２１ａ）において、Ｌ２はＰＧであり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、もしくは（２１ｄ）において、Ｌ５ａは−ＯＰＧ２であり、そしてＬ５は−ＯＰＧ２であり、そしてＰＧ２基は上記のとおり取り除かれる。
【０２２８】
【化４４】
0005554569.tif 000045
【０２２９】
別の態様において、基Ｌ２はＢＯＣであり、Ｌ５はヒドロキシであり、そして出発物質（２１ａ）は市販されているＢＯＣ−ヒドロキシプロリンもしくはその任意の他の立体異性体、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）におけるＬ５がカルボキシル保護基である場合、それは（２１ｃ）へと上記の方法に従って取り除くことができる。さらに別の態様において、（２１ｂ−１）におけるＰＧはＢｏｃであり、そしてＰＧ２は低級アルキルエステル、特にメチルもしくはエチルエステルである。酸への後者のエステルの加水分解は標準的な方法、例えばメタノールにおける塩酸での酸加水分解によりもしくはＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物で、特にＬｉＯＨで行うことができる。別の態様において、ヒドロキシ置換されたシクロペンタンもしくはシクロペンテンアナログ（２１ｄ）を（２１ｅ）に転化し、Ｌ５およびＬ５ａが−ＯＰＧ２もしくは−ＯＰＧ２ａである場合には、基ＰＧ２の除去によりそれを対応する酸（２１ｆ）に転化することができる。（２１ｅ−１）におけるＰＧ２ａの除去は、同様の中間体をもたらす。
【０２３０】
Ｐ１構成要素の合成
Ｐ１フラグメントの製造において使用するシクロプロパンアミノ酸は市販されているか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて製造することができる。
【０２３１】
特に、アミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は、ＷＯ００／０９５４３に記述される方法に従ってもしくは以下のスキームにおいて説明されるように得ることができ、ここで、ＰＧ２は上記に特定したとおりのカルボキシル保護基である：
【０２３２】
【化４５】
0005554569.tif 000046
【０２３３】
塩基の存在下で１，４−ジハロ−ブテンでの市販されているかもしくは容易に得ることができるイミン（３１ａ）の処理により（３１ｂ）を生成せしめ、それは加水分解後にカルボキシル基に対してシンのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を生成せしめる。鏡像異性体混合物（１２ｂ）の分割により（１２ｂ−１）をもたらす。分割は、酵素的分離；キラル酸での結晶化；もしくは化学誘導体化；もしくはキラルカラムクロマトグラフィーによるような当該技術分野で既知の方法を用いて行われる。中間体（１２ｂ）もしくは（１２ｂ−１）は、上記のように適切なＰ２誘導体に連結することができる。
【０２３４】
Ａが−ＣＯＯＲ１、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＰＯ（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）である一般式（Ｉ）の化合物の製造のためのＰ１構成要素は、エステルもしくはアミド形成のための標準的な条件下でアミノ酸（３２ａ）をそれぞれ適切なアルコールもしくはアミンと反応させることにより製造することができる。シクロプロピルアミ
ノ酸（３２ａ）は、Ｎ−保護基ＰＧを導入することおよびＰＧ２の除去により製造され、そしてＰＧが上記に特定したとおりである、以下の反応スキームにおいて概説されるように、得られるＰＧで保護されたアミノ酸（３２ａ）は、中間体（１２ｃ）の亜群であるアミド（１２ｃ−１）もしくはエステル（１２ｃ−２）に転化される。
【０２３５】
【化４６】
0005554569.tif 000047
【０２３６】
スルホンアミドアミン（２ｂ）ともしくはホスホルアミデート（２ｄ）と（３２ａ）との反応はアミド形成法である。（２ｃ）との同様の反応はエステル形成反応である。両方のタイプの反応は、上記の方法に従って行うことができる。この反応は中間体（３２ｂ）、（３２ｂ−１）もしくは（３２ｃ）を生成せしめ、それからアミノ保護基を上記のもののような標準的な方法により取り除く。これは今度は所望の中間体（１２ｃ−１）、（１２ｃ−１ａ）もしくは（１２ｃ−２）をもたらす。出発物質（３２ａ）は、上記の中間体（１２ｂ）から最初にＮ−保護基ＰＧを導入しそして次に基ＰＧ２の除去により製造することができる。
【０２３７】
１つの態様において、（２ｂ）ともしくは（２ｄ）と（３２ａ）との反応は、ＴＨＦのような溶媒におけるカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などでのアミノ酸の処理、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下での（２ｂ）ともしくは（２ｄ）との反応により行われる。あるいはまた、アミノ酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で（２ｂ）もしくは（２ｄ）で処理し、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販されている）のようなカップリング剤で処理してスルホンアミド基の導入をもたらすことができる。
【０２３８】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである一般式（Ｉ）の化合物の製造のためのＰ１構成要素は、以下のスキームに概説されるように都合よく製造される。
【０２３９】
【化４７】
0005554569.tif 000048
【０２４０】
出発物質（３２ｄ）におけるＰＧ２ａはアルキル基、特にメチルもしくはエチルのようなＣ１〜６アルキルである。（３２ｄ）は、上記のように、適切なアルカノールと（３２ａ）とのエステル形成反応により、もしくは（１２ｂ）上に窒素保護基ＰＧを導入することにより得ることができる。例えば水素化ホウ素リチウムでの処理によりもたらされる、対応するヒドロキシメチレン中間体（３２ｅ）へのアミノ酸誘導体（３２ｄ）におけるエステル基の還元、続いて例えばデス−マーチンペルヨージナンのような弱い酸化剤を用いる得られるヒドロキシメチレン基の酸化により、アルデヒド（３２ｆ）を生成せしめる。パセリニ反応における（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ１８，２０００に記述されるような）、適当なイソニトリル誘導体とのそして塩基、例えばピリジンの存在下でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のようなカルボン酸の存在下での後者のアルデヒド（３２ｆ）の反応により、得られるα−ヒドロキシアミドのカルボン酸エステル、例えばＴＦＡの場合にはトリフルオロ酢酸エステルを生成せしめる。このようにして得られるα−ヒドロキシアミドにおけるカルボン酸エステルを次に標準的な方法を用いて、例えばＬｉＯＨのような塩基性条件を用いて取り除くことができ、このようにしてα−ヒドロキシアミド（３２ｇ）を生成せしめる。基ＰＧの除去により中間体（３２ｈ）をもたらし、それはＰ２基に連結することができる。（３２ｇ）におけるヒドロキシ官能基は対応するα−ケトアミドに酸化することができるが、副反応を防ぐために、α−ヒドロキシアミドもしくはその前駆体カルボン酸エステルをさらなる反応（Ｎ−保護基の除去、Ｐ２部分との連結などのような）において使用する。次に、Ｐ１部分のα−ヒドロキシ基の酸化は、例えばデス−マーチンペルヨージナンのような弱い酸化剤を用いて、合成の任意の都合のよい段階で、例えばＰ２部分とのこの連結後にもしくは合成の後の段階、例えば最終段階で行われ、このようにしてＡが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂである式Ｉの化合物もしくは中間体を生成せしめる。
【０２４１】
上記の方法、すなわち、エステルの還元、アルデヒドへの酸化、イソニトリルとの反応はまた、合成方法の後の段階で、例えば大員環を構築した後に行うこともできる。
【０２４２】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）ホスホネートである一般式（Ｉ）の化合物の製造に有用なＰ１構成要素は、ＷＯ２００６／０２０２７６に記述される方法に従って製造することができる。特にＡが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４ａ）（Ｒ４ｂ）である式（Ｉ）の化合物は、下記のとおり製造することができる：
【０２４３】
【化４８】
0005554569.tif 000049
【０２４４】
出発物質３２ｉを好ましくはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下で塩基と、特にＣｓＯＨと反応させ、そして３２ｊを加えてビニル側鎖を有するシクロプロピル環、すなわち、ホスホン酸シクロプロピル３２ｋを形成する。フェニル−ＣＨ＝保護基を酸性条件下（例えばジクロロメタン中のＨＣｌ）で取り除き、３２ｌを生成せしめる。後者を当該技術分野で既知の方法論を用いて、例えば光学活性酸との、例えばジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との塩の形成によりその立体異性体において分割することができ、それは酒石酸誘導体の除去後に３２ｍを生成せしめる。ホスホン酸エチル以外のアナログは、エチル以外のエステル基を有する出発物質３２ｉから製造することができる。出発物質３２ｉは既知の物質であるか、もしくは当該技術分野で既知の方法を用いて容易に製造することができる。
【０２４５】
中間体（１２ｃ−１）もしくは（１２ｃ−２）は次に、上記のように適切なプロリン、シクロペンタンもしくはシクロペンテン誘導体に連結することができる。
【０２４６】
ピリミジン基（すなわち、基Ｒ１０）は、上記のように、構成要素Ｐ２を製造する時に、もしくは合成の後の段階で、最終段階としてさえ導入することができる。
【０２４７】
Ｒ１０基（例えば、Ｒ１０−ＯＨおよびアナログ）の導入のための出発物質は、以下の反応スキームに示されるように製造することができる。
【０２４８】
【化４９】
0005554569.tif 000050
【０２４９】
β位で基Ｒ７を保有する適当に置換されたβ−ケトエステル（３３ａ）をメタノールのような溶媒においてナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で２−メチルイソ尿素（３３ｂ）と反応させ、ジ置換されたピリミジノール（３３ｃ）を生成せしめる。
【０２５０】
様々な置換されたピリミジンへの代替経路は共通の中間体を利用し、それを次に多様な置換パターンを有するピリミジン誘導体に転化することができる。この中間体（３４ｄ）
への経路は下記のとおりである。
【０２５１】
【化５０】
0005554569.tif 000051
【０２５２】
水酸化ナトリウムなどのような塩基の存在下で、ヨウ化メチルもしくは任意の他の同様のアルキル化剤での処理によるチオバルビツール酸（３４ａ）の硫黄原子の選択的アルキル化により、チオエーテル誘導体（３４ｂ）を生成せしめる。ハロゲン化剤での、例えばジメチルアミノピリジンなどのような塩基の存在下での三塩化リンでの処理によるクロロでのヒドロキシ基の置換により（３４ｃ）を生成せしめ、続いてＮａＨのような塩基の存在下で、ベンジルアルコールの適当な誘導体、例えばｐ−メトキシベンジルアルコールとの反応によりメトキシベンジル保護されたピリミジノール（３４ｄ）を生成せしめる。
【０２５３】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造するために都合のよい中間体として働く新規化合物、中間体（３４ｄ）に関する。中間体（３４ｄ）は、この段階でもしくは後の段階で、例えば合成の最後に、任意の所望の順序においてピリミジン環の異なる位置で選択的に反応させることができるのでさらなる合成に大きな柔軟性を与える。例えば、チオエーテル官能基を対応するスルホンに酸化し、続いてグリニャール試薬、アルコラートもしくはアミンのような異なる求核試薬との求核置換反応により、２位でそれぞれＣ−、Ｏ−もしくはＮ−連結置換基を保有するピリミジンを生成せしめることができる。あるいはまた、クロロ置換基をメトキシドなどのような所望のアルコラートで置換することができ、またはＣ−連結置換基、例えばアリールもしくはヘテロアリール基を導入するためにスティルもしくはスズキカップリング条件を用いることができる。
【０２５４】
以下のスキームは、ピリミジノール（３ｄ）のそれぞれ４および２位でＯ−連結およびＣ−連結置換基を導入する方法を説明する。
【０２５５】
【化５１】
0005554569.tif 000052
【０２５６】
アルカリ金属アルコキシドのようなアルコキシル化剤による（３４ｄ）におけるクロロ
置換基の置換により、エーテル誘導体（３４ｅ）を生成せしめる。（３４ｆ）への適当な酸化剤、例えばｍ．クロロフェニルｍＣＰＢＡを用いる硫黄の酸化、続いて適当なグリニャール試薬を用いることによる（３４ｆ）におけるスルホン基の置換により、アルキル化ピリミジノール（３４ｇ）を生成せしめる。
【０２５７】
Ｃ−連結置換基は、以下のスキームに説明されるように例えばスズキもしくはスティルカップリングによって中間体ピリミジノール誘導体３ｄの４位で導入することができる。
【０２５８】
【化５２】
0005554569.tif 000053
【０２５９】
クロロ化合物（３４ｄ）をスズキもしくはスティルカップリング条件に供することによりアルキル化化合物（３４ｈ）を生成せしめ、それを次に上記のとおりスルホンに酸化しそして次に所望の求核試薬、例えばグリニャール試薬と反応させ、ジアルキル化ピリミジノール（３４ｉ）を生成せしめることができる。あるいはまた、中間体（３４ｄ）の酸化−置換段階を行うことができ、最初に（３４ｊ）が得られ、そしてクロロ置換基をその後で直接（３４ｋ）を生成せしめるか、もしくは合成の後の段階で、例えば最終段階として、ピリミジン誘導体をＰ２部分に連結する時に、適当な求核試薬で置換することができる。
【０２６０】
Ｐ３構成要素の合成
Ｐ３構成要素は市販されているか、もしくは当業者に既知である方法論に従って製造することができる。これらの方法論の１つは以下のスキームに示され、そしてトリフルオロアセトアミドもしくはＢｏｃで保護されたアミンのようなモノアシル化アミンを使用する。
【０２６１】
【化５３】
0005554569.tif 000054
【０２６２】
上記のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒になってＮ−保護基を形成し、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり；Ｒ５およびｎは上記に定義したとおりであり、
そしてＬＧは脱離基、特にハロゲン、例えばクロロもしくはブロモである。
【０２６３】
モノアシル化アミン（３３ａ）を水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、そして次に試薬ＬＧ−Ｃ５〜８アルケニル（３３ｂ）、特にハロＣ５〜８アルケニルと反応させて対応する保護されたアミン（３３ｃ）を形成する。（３３ｃ）の脱保護により構成要素Ｐ３である（５ｂ）を生成せしめる。脱保護は官能基Ｒにより決まり、従って、Ｒがｔ−ブトキシである場合、対応するＢｏｃで保護されたアミンの脱保護は酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸で成し遂げることができる。あるいはまた、Ｒが例えばトリフルオロメチルである場合、Ｒ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムで成し遂げられる。
【０２６４】
以下のスキームは、Ｐ３構成要素を製造するためのさらに別の方法、すなわち、第一級Ｃ５〜８アルケニルアミンのガブリエル合成を説明し、それはＮａＯＨもしくはＫＯＨのような塩基での、そして上記に特定したとおりである（３３ｂ）でのフタルイミド（３４ａ）の処理、続いて中間体Ｎ−アルケニルイミドの加水分解により行われ、第一級Ｃ５〜８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成せしめることができる。
【０２６５】
【化５４】
0005554569.tif 000055
【０２６６】
上記のスキームにおいて、ｎは上記に定義したとおりである。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の官能基転化反応に従って相互に転化することができる。例えば、アミノ基はＮ−アルキル化し、ニトロ基はアミノ基に還元することができ、ハロ原子は別のハロに交換することができる。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する多数の中間体は既知の化合物であるか、もしくは既知の化合物のアナログであり、それらは当業者が容易に利用可能な当該技術分野で既知の方法論の改変に従って製造することができる。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用によ
り得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物として得ることができる。十分に塩基性もしくは酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態を次に例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的な製造方法により合成することができる。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いることができる。
【０２７２】
さらなる態様において、本発明は本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。本文脈における治療的に有効な量は、感染患者もしくは感染する危険性がある患者において、ウイルス感染そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、それを安定させるためにもしくは減らすために十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は製薬学的に許容しうる担体を本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物のもしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の治療的に有効な量とよく混合することを含んでなる、本明細書に特定したとおりの製薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０２７３】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態もしくは金属錯体における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と密接に混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、経直腸的、経皮的もしくは非経口注射による投与に適当な単位投与形態物において望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。
【０２７４】
本発明の化合物はまた、経口吸入もしくは吹送により、この方法による投与に当該技術分野において用いられる方法および製剤を使用して投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口吸入もしくは吹送による溶液、懸濁液もしくは乾燥粉末の送達用に開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適当である。
【０２７５】
従って、本発明はまた式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる経口での吸入もしくは吹送による投与に適応した製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧もしくはエアロゾル化用量における溶液の吸入によって投与される。
【０２７６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０２７７】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染およびそれらの関連疾患には、ＨＣＶならびに黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、ウエストナイルウイルスおよびクンジンウイルスのような他の病原性フラビウイルスにより引き起こされる感染が包含される。ＨＣＶと関連する疾患には、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣをもたらす進行性肝線維症、炎症および壊死が包含され；そして他の病原性フラビウイルスでは疾患には黄熱病、デング熱、出血熱および脳炎が包含される。本発明の化合物の多数はさらにＨＣＶの突然変異株に対して有効である。さらに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロフィールを示し、そして許容しうる半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値ならびに不十分な迅速発現および組織保持のような好ましくない現象を欠くことを包含する生物学的利用能の点において魅力的な特性を有する。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、実施例の節においてさらに例示される、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４（引用することにより本明細書に組み込まれる）により記述されるさらなる改変を有する、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において試験することができる。このモデルは、ＨＣＶの完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も強力なそして効率のよいモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発のための候補とみなされる。ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞静止効果を及ぼし、そして結果としてＨＣＶ  ＲＮＡもしくは連結されるレポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を区別することは重要であることが理解される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価のためにアッセイが該分野において既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結されたレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群、Ｎ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体は、それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＨＣＶ特性のために、ウイルス、特にＨＣＶであるウイルスに感染した個体の処置において、そしてウイルス感染、特にＨＣＶ感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であることができる。
【０２８０】
従って、本発明の化合物もしくはその任意の亜群は、薬剤として用いることができる。薬剤としての該使用もしくは処置の方法は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する症状と闘うために有効な量のウイルス感染患者へのもしくはウイルス感染を受けやすい患者への全身投与を含んでなる。
【０２８１】
本発明はまた、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置もしくは予防のための薬剤の製造における本発明の化合物もしくはその任意の亜群の使用にも関する。
【０２８２】
本発明はさらに、特にＨＣＶによる、ウイルスに感染したもしくはウイルスによる感染の危険性がある温血動物を処置する方法に関し、該方法は本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物のもしくは本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物の亜群のいずれかの化合物の抗ウイルス的に有効な量の投与を含んでなる。
【０２８３】
一般に、抗ウイルス有効毎日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。１日を通して適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上のサブ用量として必要とされる用量を投与することは適切であり得る。該サブ用量は、例えば単位投与形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態物として調合することができる。
【０２８４】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増加できることは明らかである。従って、上記の有効毎日量範囲は、指針にすぎない。
【０２８５】
本発明はまた、その立体異性体、製薬学的に許容しうる塩もしくはその製薬学的に許容しうる溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物と別の抗ウイルス化合物、特に別の抗ＨＣＶ化合物との組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、ＨＣＶ感染の処置における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、（ａ）上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）場合により別の抗ＨＣＶ化合物を含有する生成物に関することができる。
【０２８６】
そのような組み合わせにおいて使用することができる抗ＨＣＶ化合物には、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤および免疫調節薬から選択される薬剤、ならびにその組み合わせが包含される。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６およびＲ−１４７９が包含される。ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には、ＷＯ０２／１８３６９の化合物（例えば、２７３頁９〜２２行目および２７４頁４行目〜２７６頁１１行目を参照）；ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−６が包含される。使用することができるさらなる薬剤は、ＷＯ９８／１７６７９、ＷＯ００／０５６３３１（Ｖｅｒｔｅｘ）；ＷＯ９８／２２４９６（Ｒｏｃｈｅ）；ＷＯ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００５／０７３２１６、ＷＯ２００５／０７３１９５（Ｍｅｄｉｖｉｒ）に開示されるものおよび構造的に類似する薬剤である。
【０２８７】
ＮＳ３ヘリカーゼを包含する、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤；メタロプロテアーゼ阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５などのようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−ＮなどのようなｓｉＲＮＡのもの；ベクターにコードされる低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ヘプタザイム（ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）、ＲＰＩ．１３９１９などのようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなどのような侵入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなどのようなアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２；およびＢＩＶＮ４０１。
【０２８８】
免疫調節薬には、イントロンＡ（Ｒ）（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（Ｒ））、ロフェロン−Ａ（Ｒ）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｒ））、カンフェロン−Ａ３００（Ｒ）（Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（Ｒ））、アドバフェロン（Ｒ）（Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（Ｒ））、インフェルゲン（Ｒ）（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（Ｒ））、フモフェロン（Ｒ）（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（Ｒ））、スミフェロンＭＰ（Ｒ）（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（Ｒ））、アルファフェロン（Ｒ）（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（Ｒ））、ＩＦＮ−ベータ（Ｒ）（ＩＦＮ−ｂｅｔａ（Ｒ））、フェロン（Ｒ）（Ｆｅｒｏｎ（Ｒ））などのような、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンなどを包含する、天然および組換えインターフェロンアイソフォーム化合物；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシス（Ｒ）（Ｐｅｇａｓｙｓ（Ｒ）））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（Ｒ））、ＰＥＧ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１などのような、ポリエチレングリコール誘導体化（ＰＥＧ化）インターフェロン化合物；アルブミンに融合したインターフェロンアルブフェロンαなどのようなインターフェロン化合物の長時間作用製剤および誘導体化；レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのような、細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン；ＳＣＶ−０７などのような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イサトリビンなどのようなＴＯＬＬ様受容体アゴニスト；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミン２塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５などのような抗体；ならびにＩｎｎｏ  Ｖａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などのような予防および治療ワクチンが包含される。
【０２８９】
他の抗ウイルス薬には、リバビリン、アマンタジン、ビラミジン、ニタゾキサニド；テルビブジン；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン；内部リボソーム侵入の阻害剤；広域ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤、ならびにミコフェノール酸およびその誘導体、そしてＶＸ−９５０、メリメポジブ（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８および／もしくはＶＸ−９４４が包含されるがこれらに限定されるものではない；または上記のいずれかの組み合わせが包含される。
【０２９０】
該組み合わせにおける使用のための特定の薬剤には、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリン、ならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの低分子アンタゴニストに基づく治療法が包含される。
【０２９１】
別の態様において、本明細書に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物と抗ＨＩＶ化合物と
の組み合わせが提供される。後者は好ましくは、生物学的利用能を改善する薬剤代謝および／もしくは薬物動態へのプラス効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例は、リトナビルである。そのようなものとして、本発明はさらに（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなる組み合わせを提供する。化合物リトナビル、その製薬学的に許容しうる塩、およびその製造方法は、ＷＯ９４／１４４３６に記述される。ＵＳ６，０３７，１５７およびその中に引用される参考文献：ＵＳ５，４８４，８０１、ＵＳ０８／４０２，６９０、ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４は、リトナビルの好ましい投与形態物を開示する。１つの態様は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤もしくはその製薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含んでなり；場合により上記の化合物から選択される追加の抗ＨＣＶ化合物を含んでなる組み合わせに関する。
【０２９２】
本発明はまた、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物と抗ＨＣＶもしくは抗ＨＩＶ薬を包含する抗ウイルス薬のような別の薬剤、特に上記のものを合わせる段階を含んでなる、本明細書に記述したとおりの組み合わせを製造する方法にも関する。
【０２９３】
該組み合わせは、ＨＣＶ感染、または別の病原性フラビ−もしくはペスチウイルスをそれらに感染した哺乳類において処置するための薬剤の製造において用途を見出すことができ、該組み合わせは特に、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物およびインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αもしくはリバビリンを含んでなる。または本発明は、本明細書に特定したとおりの組み合わせの有効量の該哺乳類への投与を含んでなる、ＨＣＶまたは別の病原性フラビ−もしくはペスチウイルスに感染した哺乳類、特にヒトを処置する方法を提供する。特に、該処置することは、該組み合わせの全身投与を含んでなり、そして有効量はＨＣＶ感染と関連する臨床症状を処置することにおいて有効な量である。
【０２９４】
１つの態様において、上記の組み合わせは、上記のとおり、上記の有効成分および担体を含む製薬学的組成物の形態において調合される。有効成分の各々は別個に調合することができ、そしてこれらの製剤を共投与することができ、もしくは両方および所望に応じてさらなる有効成分を含有する１つの製剤を提供することができる。前者の場合、組み合わせはまたＨＣＶ治療における同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として調合することもできる。該組み合わせは、上記の形態のいずれかをとることができる。１つの態様において、両方の成分は固定用量組み合わせのような１つの投与形態物において調合される。特定の態様において、本発明は（ａ）その立体異性体もしくはその製薬学的に許容しうる塩もしくはその製薬学的に許容しうる溶媒和物を包含する、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量、および（ｂ）リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の治療的に有効な量、および（ｃ）担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２９５】
本発明の組み合わせの個々の成分は治療の経過中に異なる時点で別個にまたは分割もしくは単一組み合わせ形態において同時に投与することができる。本発明は同時もしくは交互処置の全てのそのような処方計画を包含するものとし、そして「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。好ましい態様において、別個の投与形態物は同時に投与される。
【０２９６】
１つの態様において、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の該ＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される場合の生物学的利用能に対して式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能を臨床的に改善するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。または、本発明の組み合
わせは、式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が単独で投与される場合の該少なくとも１つの薬物動態変数に対してｔ１／２、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、Ｃｓｓ、１２時間でのＡＵＣもしくは２４時間でのＡＵＣから選択される式（Ｉ）のＨＣＶ  ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態変数の少なくとも１つを増加するために十分であるリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩の量を含有する。
【０２９７】
本発明の組み合わせは、該組み合わせに含んでなる各成分に特有の投薬量範囲においてヒトに投与することができ、例えば、上記に特定したとおりの式（Ｉ）の化合物、およびリトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩は、０．０２〜５．０ｇ／日の範囲の投薬量レベルを有することができる。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物：リトナビルの重量比は、約３０：１〜約１：１５、もしくは約１５：１〜約１：１０、もしくは約１５：１〜約１：１、もしくは約１０：１〜約１：１、もしくは約８：１〜約１：１、もしくは約１：５〜１：１〜約５：１、もしくは約３：１〜約１：１、もしくは約２：１〜１：１の範囲であることができる。式（Ｉ）の化合物およびリトナビルは１日に１もしくは２回、好ましくは経口で共投与することができ、ここで、用量当たりの式（Ｉ）の化合物の量は約１〜約２５００ｍｇ、もしくは約５０〜約１５００ｍｇ、もしくは約１００〜約１０００ｍｇ、もしくは約２００〜約６００ｍｇ、もしくは約１００〜約４００ｍｇであり；そして用量当たりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇ、もしくは約５０〜約１５００ｍｇ、もしくは約１００〜約８００ｍｇ、もしくは約１００〜約４００ｍｇ、もしくは４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。
【実施例】
【０２９９】
以下の実施例は本発明を説明するものとし、そして本発明をそれに限定するものではない。いくつかの実施例は構成要素の製造を示し、それらは本明細書に記述される任意の他の適切な構成要素に連結することができ、そして式Ｉの例示される最終生成物の構成要素にだけではない。
【実施例１】
【０３００】
【化５５】
0005554569.tif 000056
【０３０１】
段階ａ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ）
Ｂｏｃで保護された４−ヒドロキシプロリン（４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＷＯ０３／０９９２７４に記載のとおり製造した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴上で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。氷浴を取り除き、そして混合物を周囲温度で一晩放置した。次にジクロロメタン（ＤＣＭ）（〜８０ｍｌ）を加え、そして有機相を水性炭酸水素ナトリウム、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中７％のメタノール）により精製して純粋な表題化合物（６．１３ｇ、９６％）を生成せしめた。
【０３０２】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｂ）
段階ａからの化合物（６．１３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（４．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１３０ｍｌ）に溶解した。溶液を〜０℃に冷却し、そしてアジドカルボン酸ジイソプロピル（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、冷却を取り除き、そして混合物を周囲条件で一晩放置した。水性炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン−エーテル、２：１→ペンタン−エーテル、１：２→エーテル中２％のメタノール）により精製して純粋な表題化合物（６．２ｇ、７２％）を生成せしめた。
【０３０３】
段階ｃ：４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（１ｃ）
段階ｂからの化合物（６．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸３３％のよく冷えた混合物に溶解した。次に氷浴を取り除き、そして混合物を室温で〜１．５ｈ放置した。溶媒を蒸発させ、そして０．２５Ｍの炭酸ナトリウムを加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。蒸発により表題化合物（４．８ｇ、９５％）を黄色がかった粉末として生成せしめた。
【０３０４】
段階ｄ：４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−（１−ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（１ｄ）
アミン１ｃ（４．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍｌ）に溶解した。大さじ１杯の炭酸水素ナトリウム、続いてホスゲン（１１．３ｍｌ、トルエン中２０％）を加えた。混合物を強く１ｈ攪拌した。混合物を濾過し、そしてジクロロメタン（１６０ｍｌ）に再溶解した。炭酸水素ナトリウム（〜大さじ１杯）、続いてアミン塩酸塩（２．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩放置した。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中３％のメタノール）により精製して純粋な表題化合物（５．４８ｇ、９１％）を生成せしめた。
【０３０５】
段階ｅ：１３−メチル−１７−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザトリシクロ−［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｅ）
ジエン１ｄ（８５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１．５ｌの脱気しそして乾燥させた１，２−ジクロロエタンに溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で一晩還流させた。スカベンジャー（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＭＰ−ＴＭＴ、Ｐ／Ｎ  ８００４７０、〜小さじ１／２）を加え、そして混合物を２ｈ攪拌し、濾過し、そして減圧により濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結晶化させて表題化合物（６００ｍｇ、７４％）を生成せしめた。
【０３０６】
段階ｆ：１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｆ）
化合物１ｅ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ／水、１：２：１の混合物（２０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴上で冷却した。水酸化リチウム（１．９ｍｌ、１Ｍ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で４ｈ攪拌し、次に水性酢酸（２０ｍｌ）で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を重炭酸塩、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノール→４％）により精製して表題化合物を灰色がかった粉末（８０％）として生成せしめた。
【０３０７】
段階ｇ：２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−オール（１ｇ）
【化５６】
0005554569.tif 000057
【０３０８】
ナトリウム（４．１４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を乾式メタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を０〜５℃に冷却した。Ｏ−メチルイソ尿素硫酸塩（１０．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（１１．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌し、そして次に１２時間還流させた。混合物を蒸発させ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回そしてＤＣＭで３回抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルに懸濁し、固体を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させ、それにより表題化合物（１．０ｇ）を生成せしめた、ＭＳ＋１＝２０３。
【０３０９】
【化５７】
0005554569.tif 000058
【０３１０】
段階ｈ：１７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｈ）
化合物１ｆ（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）および化合物１ｇ（１６０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４３２ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＡＤ（０．３２ｍｌ、１．６４８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。エーテルを加え、そしていく
らかのＰＰｈ３Ｏを濾過して分離した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、それにより表題化合物（１９３ｍｇ、５２％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６４。
【０３１１】
段階ｉ：１７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１ｉ）
化合物１ｈ（９５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混合物（２４ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、１．７ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌させた。５％クエン酸、続いてＤＣＭを加え、そして抽出後に有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２→４／６）により精製し、それにより表題化合物（７８ｍｇ、８６％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３６。
【０３１２】
段階ｊ：シクロプロパンスルホン酸［１７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（１ｊ）
化合物１ｉ（７８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１ｈ攪拌した（ＬＣ−ＭＳは中間体の存在を示した）。シクロプロパンスルホンアミド（ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｍｉｄｅ）（２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４６μｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで３．５ｈ攪拌した。クエン酸（５％）を加え、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより表題化合物（５０ｍｇ、５４％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋６３９。
【実施例２】
【０３１３】
【化５８】
0005554569.tif 000059
【０３１４】
段階ａ：４−ニトロー安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（２ａ）
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の化合物１ｃ（４．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（大さじ１杯）およびトルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ、１１．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１ｈ強く攪拌し、そして次に濾過し、そして蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３（大さじ１杯）およびヘプト−５−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミン（４．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：トルエン  ２５：７５→４０：６０）により表題化合物（６．５９ｇ，９０％）を薄褐色のシロップとして生成せしめた。
【０３１５】
段階ｂ：１８−ヒドロキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２ｂ）
化合物２ａ（１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｌ）に溶解した。混合物をアルゴン流を用いて１５分間脱気した。ホベイダ−グラブス触媒（ＩＩ）（５０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、そして混合物を４ｈ還流させた。溶媒を蒸発させ、そして粗エステルをＴＨＦ（１００ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴上で０℃に冷却した。水性水酸化リチウム（２０ｍｌ、１Ｍ）を加え、そして混合物を０℃で４ｈ攪拌した。次に、水の添加により容量を２倍にし、そして混合物を酢酸で酸性化した。抽出（ジクロロメタン）、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（エーテル中メタノール  １→５％）により表題化合物（４５０ｍｇ、６１％）を生成せしめた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
【０３１６】
段階ｃ：１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２ｃ）
アルコール２ｂ（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリミジノール（１ｇ）（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．４９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、エーテルを加え、そしてＰＰｈ３Ｏを濾過して分離した。カラムクロマトグラフィー、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１により精製して表題化合物（６８０、９９％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８４。
【０３１７】
段階ｄ：１４−（４−メトキシベンジル）−１８−（２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸（２ｄ）
化合物２ｃ（０．６８０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混合物（１４４ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０ｍｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。５％クエン酸、続いてＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１により精製し、それにより表題化合物（３８０ｍｇ、５８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５６。
【０３１８】
段階ｅ：シクロプロパンスルホン酸［１４−（４−メトキシベンジル）−１８−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（２ｅ）
化合物２ｄ（２００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９６μｌ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＲＴで７２ｈ攪拌した。５％クエン酸を加え、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この物質をさらに精製せずに次の段階において直接使用した。
【０３１９】
段階ｆ：シクロプロパンスルホン酸［１８−（２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（２ｆ）
化合物２ｅをＴＦＡ：ＤＣＭの１：２混合物（１２ｍｌ）に溶解し、そしてＲＴで１ｈ
攪拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、そして有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（３２ｍｇ、２段階にわたって１６％）を生成せしめた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３９。
【実施例３】
【０３２０】
【化５９】
0005554569.tif 000060
【０３２１】
段階ａ：４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（３ａ）
０℃でメタノール（３００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．８８ｇ、０．０２４４ｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を加えた。１ｈ後に反応物を９０ｍｌのブラインでクエンチし、濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル  １：１）により精製し、それにより表題化合物（３．７３ｇ、７６％）を黄色の油として生成せしめた。
【０３２２】
段階ｂ：３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（３ｂ）
室温でメタノール（１０５ｍＬ）中の化合物３ａ（３．７３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、７４ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）を加えた。４ｈ後に、反応混合物を３Ｍ  ＨＣｌで中和し、蒸発させ、そしてトルエンで数回共蒸発させた。ピリジン（７５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（５３ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩振盪させた。次に、混合物をトルエンで共蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＋１％酢酸）により精製し、それにより表題化合物（２．５１ｇ、８８％）を黄色の油として生成せしめた。
【０３２３】
段階ｃ：３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｃ）
化合物３ｂ（１３．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、そして次に窒素下で約−１０℃に冷却した。総容量が約２５０ｍｌに増加するまで溶液中にイソブチレンを泡立て、それにより「混濁溶液」を生成せしめた。ＢＦ３ｘＥｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を加え、そして反応混合物を窒素下で約−１０℃で保った。１０分後に、清澄溶液が得られた。反応をＴＬＣ（数滴の酢酸で酸性化したＥｔＯＡｃ−トルエン３：２およびヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１、塩基性過マンガン酸塩溶液で染色する）によりモニターした。７０分でごく微量の化合物１３が残り、そして水性飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、それを次に１０分間強く攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍｌ）およびブライン（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、次に亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして小さな液滴を含有する油に濃縮した。残留物にヘキサンを加えると生成物は粉砕した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。追加のヘキサンの添加および加熱還流により清澄溶液を生成せしめ、それから生成物が結晶化した。結晶を濾過により集め、そしてヘキサンで洗浄し（ｒｔ）、次に７２ｈ空気乾燥させ、それにより表題化合物を無色の針状結晶として生成せしめた（１２．４５ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、第一の採取から６６％）。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７。
【０３２５】
段階ｄ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｄ）
化合物３ｃ（５６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水  １：１（５ｍＬ）に溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。１Ｍ水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後で混合物を１Ｍ塩酸で中和し、蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。結晶性残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３８μｌ、０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で０．５ｈそして次に室温でさらに２ｈ攪拌した。次に混合物を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して表題化合物（８６ｍｇ、８９％）を無色の油として生成せしめた。生じた油を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。
【０３２６】
【化６０】
0005554569.tif 000061
【０３２７】
段階ｅ：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−オール（３ｅ）
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）（０℃）中のナトリウムメトキシド（５．６７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）にＯ−メチルイソ尿素塩酸塩（６．１ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびピバロイル酢酸エチル（８．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０分間加熱し、そして次にＲＴでさらに３０分間攪拌した。溶媒の蒸発後に残留物を２５ｍｌのＨ２Ｏに溶解し、ｐＨ６に到達するようにＨＣｌを加えた。生成物を濾過して分離し、それにより表題化合物を白色の固体（４．４ｇ、８８％）として生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋１８３。
【０３２８】
段階ｆ：４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｆ）
化合物３ｄ（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−オール（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．９９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＡＤ（０．７４ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、それにより表題化合物（６７７ｍｇ、８５％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３２。
【０３２９】
段階ｇ：４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸（３ｇ）
化合物３ｆをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。トリエチルシラン（０．６ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１．５ｈ攪拌した。溶媒をトルエンで共蒸発させ、そして粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０））により精製し、それにより表題化合物（５８３ｍｇ、９６％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４７６。
【０３３０】
段階ｈ：１−｛［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３ｈ）
化合物３ｇ（５８３ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾式ＤＭＦに溶解した。ＤＩＥＡ（０．９６ｍｌ、５．５２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヘキセンアミンｘＨＣｌ（２７０ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７６ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋な表題化合物（５５０ｍｇ、７８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５７３。
【０３３１】
段階ｉ：１７−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（３ｉ）
化合物３ｈ（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびホベイダ−グラブス触媒、第二世代（５０ｍｇ）を脱気および乾式ＤＣＥ（５００ｍｌ）に溶解した。混合物をＮ２雰囲気下で一晩加熱還流させた。物質をシリカと混合し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３０：７０→５０：５０により精製し、それにより表題化合物（３５０ｍｇ、７４％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４３。
【０３３２】
段階ｊ：１７−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（３ｊ）
化合物３ｉ（３５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混合物（１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、６．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。クエン酸を加えることにより混合物を酸性化し、そして次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２→９４／６）により精製し、それにより表題化合物（３２０ｍｇ、９７％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５１５。
【０３３３】
段階ｋ：シクロプロパンスルホン酸［１７−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（３ｋ）
化合物３ｊ（１２０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで２．５ｈ攪拌
した。シクロ−プロパンスルホン酸アミド（３１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７３μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。５％クエン酸を加え、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製し、
（６５ｍｇ、４５％）の純粋な表題化合物を生成せしめた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６１８。
【実施例４】
【０３３４】
【化６１】
0005554569.tif 000062
【０３３５】
段階ａ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（４ａ）
化合物２ｄ（１３０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（４６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで２．５ｈ攪拌した。メチルシクロプロパンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．３２１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６３μｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＲＴで一晩攪拌した。５％クエン酸を加え、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この物質をさらに精製せずに次の段階において直接使用した。
【０３３６】
段階ｂ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−（２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（４ｂ）
化合物４ａをＴＦＡ：ＤＣＭの１：２混合物（１２ｍｌ）に溶解し、そしてＲＴで１ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、そして有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生じた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（３６ｍｇ、２
段階にわたって１６％）を生成せしめた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３９。
【実施例５】
【０３３７】
【化６２】
0005554569.tif 000063
【０３３８】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（５）
化合物３ｊ（１２０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで２．５ｈ攪拌した。メチルシクロプロパンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７３μｌ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。５％クエン酸を加え、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（１０．２ｍｇ、２１％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３２。
【実施例６】
【０３３９】
【化６３】
0005554569.tif 000064
【０３４０】
段階ａ：４，６−ジクロロ−２−フェニル−ピリミジン（６ａ）
ＰＯＣｌ３（２６ｍｌ、０．２７９ｍｏｌ）中の２−フェニルピリミジン−４，６−ジオール（７ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをゆっくりと加えた（１１．８ｍｌ、０．０７４ｍｏｌ）。反応混合物を３ｈ加熱還流させた。ＰＯＣｌ３のいくらかを蒸発させ、そして残留物を氷上に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて表題化合
物（５．１６ｇ、６２％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２６。
【０３４１】
段階ｂ：４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−フェニルピリミジ（６ｂ）
０℃で乾式ＴＨＦ（５５ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−フェニル−ピリミジン（２．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコール（１．６２ｍｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（６０％）（４６９ｍｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１．５ｈ後に、ＮａＨＣＯ３（水性）を加えた。いくらかの溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて表題化合物（３．１９ｇ、１００％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２７。
【０３４２】
段階ｃ：４−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン（６ｃ）
ＮａＯＣＨ３（２．６４ｇ、０．０４９ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８０ｍｌ）に溶解した。４−クロロ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−フェニルピリミジン（３．１９ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で１ｈ攪拌した。次に、混合物を還流温度に７ｈ加熱した。溶媒を蒸発させ、そして化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製して表題化合物（２ｇ、６４％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３。
【０３４３】
段階ｄ：６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−オール（６ｄ）
４−メトキシ−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−フェニルピリミジンをＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２、３０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを加え、そして有機層を分離して除き、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて表題化合物（１．０４ｇ、８３％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２０３。
【０３４４】
【化６４】
0005554569.tif 000065
【０３４５】
段階ｅ：１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（６ｅ）
化合物１ｆ（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−オール（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．４９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌させた。溶媒を蒸発させ、エーテルを加え、そしてＰＰｈ３Ｏを濾過して分離した。カラムクロマトグラフィー、トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１により精製して表題化合物（４１０ｍｇ、６０％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８４。
【０３４６】
段階ｆ：１４−（４−メトキシベンジル）−１８−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボン酸（６ｆ）
化合物６ｅ（４１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混合物（１４４ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、６ｍｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪した。５％クエン酸、続いてＤＣＭを加えた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、それにより表題化合物（３０５ｍｇ、７８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５６。
【０３４７】
段階ｇ：シクロプロパンスルホン酸［１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（６ｇ）
化合物６ｆ（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２０μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで２ｈ攪拌した。クエン酸を加え、続いて有機層を分離し、それをブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この物質をさらに精製せずに次の段階において直接使用した。
【０３４８】
段階ｈ：シクロプロパンスルホン酸［１８−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０＊４，６＊］ノナデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（６ｈ）
化合物６ｇをＴＦＡ：ＤＣＭの１：２混合物（２４ｍｌ）に溶解し、そしてＲＴで１ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、そして有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（１９ｍｇ、２段階にわたって８％）を生成せしめた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６３９。
【実施例７】
【０３４９】
【化６５】
0005554569.tif 000066
【０３５０】
段階ａ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ａ）
化合物６ｄ（７３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、化合物３ｄ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に懸濁し、そしてフラスコを氷浴上に置いた。ＤＩＡＤ（１．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテルに溶解した。ＰＰｈ３Ｏを濾過して分離し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）によりさらに精製して表題化合物（１．４７ｇ、８９％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５５２。
【０３５１】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（７ｂ）
化合物７ａ（１．４８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を３５ｍｌのＤＣＭに溶解した。トリエチルシラン（１．０７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）および３５ｍｌのＴＦＡを加え、そして混
合物をＲＴで４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させ、それにより表題化合物（１．３２ｇ、９９％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６。
【０３５２】
段階ｃ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（７ｃ）
化合物７ｂ（１．３２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾式ＤＭＦに溶解した。ＤＩＥＡ（２．１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヘキセンアミンＨＣｌ（４４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、続いてカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物（１．１ｇ、７０％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９１。
【０３５３】
段階ｄ：１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（７ｄ）
化合物７ｃ（１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびホベイダ−グラブス触媒、第二世代（１００ｍｇ）を脱気および乾式ＤＣＥ（１０００ｍｌ）に溶解した。混合物をＮ２雰囲気下で一晩還流温度に加熱した。物質をシリカと混合し、そして溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３０：７０→５０：５０により精製して表題化合物（３６２ｍｇ、３８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５６３。
【０３５４】
段階ｅ：１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（７ｅ）
化合物７ｄ（３６２ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混合物（１００ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、６．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で７２ｈ攪拌した。５％クエン酸の添加により反応混合物を酸性化し、その後でＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させ、それにより表題化合物（３４４ｍｇ、１００％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５３５。
【０３５５】
段階ｆ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（７ｆ）
化合物７ｅ（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＥＤＡＣ（４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌した。メチルシクロプロパンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５９μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。クエン酸を加え、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して純粋な表題化合物（１１０ｍｇ、９０％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５２。
【実施例８】
【０３５６】
【化６６】
0005554569.tif 000067
【０３５７】
Ｎ−［１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（８）
化合物７ｅ（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（２６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３５μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。クエン酸（５％）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（３６ｍｇ、４８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６７４。
【実施例９】
【０３５８】
【化６７】
0005554569.tif 000068
【０３５９】
チオフェン−２−スルホン酸［１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（９）
化合物７ｅ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解した。ＥＤＡＣ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで１ｈ攪拌した。チオフェン−２−スルホンアミド（９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１６μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。クエン酸（５％）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、それにより純粋な表題化合物（３０ｍｇ、８８％）を生成せしめた、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８０。
【実施例１０】
【０３６０】
【化６８】
0005554569.tif 000069
【０３６１】
段階ａ：１−［（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ａ）
室温でＤＭＦ（１４ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物３ｂ（８５７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＷＯ０３／０９９２７４に記載のとおり製造した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でＮ２雰囲気下で１ｈ攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）および０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性）に再溶解し、そして相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により目的化合物（１．６ｇ、９９％）を生成せしめた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝２９４（ＭＨ＋）。
【０３６２】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ジイソプロピルエチルアミン塩（１０ｂ）
２０ｍｌのマイクロ波反応容器における水（１５ｍｌ）中の化合物１０ａ（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）および攪拌子を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。１分の予備攪拌後に、反応物を１００℃の設定温度に４０分間照射した。４０℃に冷却した後に、透明な溶液を真空中で濃縮し、そして残留褐色油をＭｅＣＮで３ｘ共蒸発させてあらゆる残留水を除いた。ＤＩＰＥＡ塩の形態の粗表題化合物をすぐに次の段階に進めた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３１２（ＭＨ＋）。
【０３６３】
段階ｃ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｃ）
粗化合物１０ｂ（５．５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、続いて室温でＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシ−５−エニルアミン（６７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１ｈ攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質の完全な転化を示し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、そして有機相を０．１Ｍ  ＨＣｌ（水性）、Ｋ２ＣＯ３（水性）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。真空中での溶媒の除去により油を生成せしめ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して表題化合物（１．６５ｇ、７４％）を生成せしめた。ＴＬＣ（シリカ）：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  ５：９５、Ｒｆ＝０．５；ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４０７（ＭＨ＋）。
【０３６４】
段階ｄ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（１０ｄ）
化合物１０ｃ（４９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして磁気攪拌子を備えた２０ｍＬのマイクロ波反応容器に移し、そして水性ＬｉＯＨ（２Ｍ、１０．５ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、そして非混和性のスラリーを強く振盪し、その後でマイクロ波空洞に挿入した。反応物を１３０℃に３０分間照射した。反応混合物を４０℃に冷却し、そして清澄溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ、２４ｍｌ）でｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で除いて表題化合物（４１０ｍｇ、９０％）を生成せしめた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３７９（ＭＨ＋）。
【０３６５】
段階ｅ：Ｎ−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−アミノ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボキサミド（１０ｅ）
粗酸１０ｄ（４１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（４．５ｍｌ）に溶解し、続いて室温でＥＤＡＣ（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌しながらインキュベーションさせた。１０分後に、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でさらに２０分インキュベーションした。次に、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（５２７ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６６３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のあらかじめ混合した溶液を加え、続いてマイクロ波において１００℃に３０分間加熱した。得られる赤色の溶液を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に再溶解した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（３ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて粗スルホンアミドを生成せしめ、それをクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９７．５：２．５）によりさらに精製し、それにより表題化合物（４０３ｍｇ、７７％）を生成せしめた；ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４８２（ＭＨ＋）。
【０３６６】
段階ｆ：Ｎ−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−アミノ−カルボニル）−４−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタン−カルボキサミド（１０ｆ）
化合物１０ｅ（４３ｍｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして溶液を０℃に冷却し、そしてＮａＨ（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０．５ｈ後に、２，４−ジクロロ−ピリミジンを加えた。反応物を０℃で２ｈ攪拌し、そして次にクエン酸の添加によりクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相をクエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空中で除いて粗表題化合物（４３ｍｇ、８１％）を生成せしめた；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝５９５（ＭＨ＋）。
【０３６７】
段階ｇ：Ｎ−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−アミノ−カルボニル）−４−（２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタン−カルボキサミド（１０ｇ）
化合物１０ｆ（４３ｍｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５ｍｇ、７．２μｍｏｌ）をマイクロ波反応バイアルにおいて混合し、そしてマイクロ波において１２０℃で２０分間加熱した。次に、クエン酸（２０ｍｌ）の添加により反応混合物をクエンチし、そしてＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。溶媒を真空中で除き、そして粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳにより精製し、それにより表題化合物（５．９ｍｇ、１３％）を生成せしめた、（ＥＳＩ＋）＝６３６（ＭＨ＋）。
【０３６８】
段階ｈ：シクロプロパンスルホン酸［１３−メチル−２，１４−ジオキソ−１７−（２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１０ｈ）
ホベイダ−グラブス触媒（第二世代）（１．５ｍｇ、２．３μｍｏｌ）を乾燥したマイクロ波反応バイアルに秤量し、続いてバイアルのふたをした。化合物１０ｇの脱気溶液をシリンジによってバイアルに加え、そして反応混合物をＮ２で再び脱気した。反応物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。溶媒を真空中で除き、そして粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ上で精製し、それにより表題化合物（０．９ｍｇ、１６％）を生成せしめた、（ＥＳＩ＋）＝６０８（ＭＨ＋）。
【実施例１１】
【０３６９】
【化６９】
0005554569.tif 000070
【０３７０】
シクロプロパンスルホン酸［１３−メチル−１７−（２−モルホリン−４−イル−ピリミ
ジン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１１）
ＴＨＦ中の化合物１０ｆ（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１ｍｌ）を周囲温度で２０ｈｒ放置し、揮発性物質を取り除き、そして残留物をＤＣＥ（１５ｍｌ）に溶解し、それにホベイダ−グラブスＩＩ触媒（７ｍｇ）を加えた。混合物を窒素の雰囲気下でマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で１０分間加熱し、次に濃縮乾固させ、そしてＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ２％で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＵＶにより精製して純粋な表題化合物（４．７ｍｇ）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋６１６．２。
【実施例１２】
【０３７１】
【化７０】
0005554569.tif 000071
【０３７２】
シクロプロパンスルホン酸［１７−（２−イソプロピルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１２）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１０ｆ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（過剰）をマイクロ波オーブンにおいて１１０℃で３０分間加熱し、そして次に周囲温度で１６ｈｒ放置した。溶媒を取り除き、そして残留物をＤＣＥ（１５ｍｌ）に再溶解し、そして窒素で脱気した。ホベイダ−グラブスＩＩ触媒（７ｍｇ）を加え、そして混合物をマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、そして分取ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＵＶにより精製し、それにより純粋な表題化合物（３．１ｍｇ）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９．２。
【実施例１３】
【０３７３】
【化７１】
0005554569.tif 000072
【０３７４】
段階ａ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ａ）
乾式ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアルコール３ｄ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−オール（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液にＤＩＡＤ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、そしてヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物を単離した、（１．０ｇ、９０％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５５２。
【０３７５】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（１３ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物１３ａ（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（０．５３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンで２回共蒸発
させ、それにより表題化合物（１．２ｇ）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋４９６。
【０３７６】
段階ｃ：１−｛［２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３ｃ）
粗酸１３ｂ（１．２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルヘキセンアミン塩酸塩（０．４０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の氷冷（ｉｃｅ  ｃｏｏｌｅｄ）溶液にＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を氷浴上で２０分そして室温で２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。ヘキサン酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を単離した、（０．８ｇ、７４％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５９１。
【０３７７】
段階ｄ：１７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１３ｄ）
アルゴン下（３回蒸発させ３回アルゴンで満たす）でＤＣＥ（７００ｍｌ）中のジオレフィン１３ｃ（７６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にホベイダ−グラブス触媒第二世代（８０ｍｇ）を加え、そして混合物を一晩還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてヘキサン酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、それにより表題化合物（０．５２ｇ、７０％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５６３。
【０３７８】
段階ｅ：１７−（２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１３ｅ）
ＴＨＦメタノール  １：１の混合物（３０ｍｌ）中の化合物１３ｄ（４７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で４日間攪拌した。クエン酸の５％溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてシリカゲル上で蒸発させた。ＤＣＭメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を単離した、（４００ｍｇ、８８％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５３５。
【０３７９】
段階ｆ：シクロプロパンスルホン酸［１７−（２−メトキシ−６−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（１３ｆ）
乾式ＤＣＭ（３ｍｌ）中の酸１３ｅ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド（７２．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。５％クエン酸を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を２回５％クエン酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を生成せしめた、（１００ｍｇ、５６％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６３８。
【実施例１４】
【０３８０】
【化７２】
0005554569.tif 000073
【０３８１】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１７−（２−メトキシ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］アミド（１４）
乾式ＤＣＭ（４ｍｌ）中の酸１３ｅ（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。メチルシクロプロパンスルホンアミド（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温でさらに６時間攪拌した。５％クエン酸を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を２回５％クエン酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な表題化合物を生成せしめた、（１３０ｍｇ、４４％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６５２。
【実施例１５】
【０３８２】
【化７３】
0005554569.tif 000074
【０３８３】
シクロプロパンスルホン酸［１７−（６−メトキシ−２−フェニルピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１５）
実施例７段階ｆに記載の方法に従うが、メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンスルホンアミドを使用し、それにより表題化合物を生成せしめた、（２００ｍｇ、６０％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６３８。
【実施例１６】
【０３８４】
【化７４】
0005554569.tif 000075
【０３８５】
段階ａ：２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−オール（１６ａ）
メタノール（６０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（５．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＯ−メチルイソ尿素塩酸塩（６．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンゾイル酢酸エチル（１１．１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩そして次に６０℃で４時間攪拌した。メタノールを除き、そして混合物を５％のクエン酸で酸
性化し、そして一晩静置させた。固体を濾過し、水で洗浄し、そして温エタノールに懸濁した。混合物を冷却し、そして表題化合物を濾過して分離し、そして固体として集めた、（２．０ｇ、７％）、（Ｍ＋Ｈ）＋２３３。
【０３８６】
段階ｂ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｂ）
実施例１３段階ａに記載の方法に従ってアルコール３ｄ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（５０ｍｌ）においてトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の存在下で２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−４−オール（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１２ｇ、９５％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５８２。
【０３８７】
段階ｃ：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（１６ｃ）
実施例１３段階ｂに記載の方法に従って化合物１６ｂ（１．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（０．５５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０ｍｌ）で処理し、それにより粗表題化合物を生成せしめた、（１．３ｇ）、（Ｍ＋Ｈ）＋５２６。
【０３８８】
段階ｄ：１−（｛２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１６ｄ）
実施例１３段階ｃに記載の方法に従って酸１６ｃ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＤＭＦ（３０ｍｌ）においてＮ−メチルヘキセンアミン（３４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（１．０２ｇ、８２％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６２１。
【０３８９】
段階ｅ：１７−［２−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１６ｅ）
実施例１３段階ｄに記載の方法に従ってジオレフィン１６ｄ（０．９５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（９００ｍｌ）においてホベイダ−グラブス第二世代触媒（１４０ｍｇ）と反応させ、それにより粗表題化合物を生成せしめた、（５６０ｍｇ、６２％）、  （Ｍ＋Ｈ）＋５６５。
【０３９０】
段階ｆ：１７−［２−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１６ｆ）
実施例１３段階ｄに記載のとおりＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（３０ｍｌ）中のエチルエステル１６ｅ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨの１Ｍ溶液で処理した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して粗表題化合物を生成せしめた、（４００ｍｇ、７７％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５６５。
【０３９１】
段階ｇ：シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３
−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１６ｇ）
実施例１３段階ｆに記載の方法に従って酸１６ｆ（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を乾式ＤＣＭ（３ｍｌ）においてシクロプロパンスルホンアミド（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させた。ジエチルエーテル−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（１００ｍｇ、４５％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６６８。
【実施例１７】
【０３９２】
【化７５】
0005554569.tif 000076
【０３９３】
段階ａ：２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−オール（１７ａ）
水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にベンズアミジン塩酸塩水和物（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（１２．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（約３０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温
で一晩攪拌した。固体を濾過して分離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、それにより表題化合物（９．０ｇ、６０％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋１  ２４９。
【０３９４】
段階ｂ：４−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７ｂ）
実施例１３段階ａに記載の方法に従ってアルコール３ｄ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（５０ｍｌ）においてトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の存在下で２，６−ジフェニルピリミジン−４−オール（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．２ｇ、１００％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５９８。
【０３９５】
段階ｃ：４−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸（１７ｃ）
実施例１３段階ｂに記載の方法に従って化合物１７ｂ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）をトリエチルシラン（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ）で処理し、それにより粗表題化合物を生成せしめた、（１．２ｇ）、（Ｍ＋Ｈ）＋５４２。
【０３９６】
段階ｄ：１−｛［４−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１７ｄ）
実施例１３段階ｃに記載の方法に従って酸１７ｃ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＤＭＦ（３０ｍｌ）においてＮ−メチルヘキセンアミン（３４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．２ｇ、９３％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋６３７。
【０３９７】
段階ｅ：１７−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１７ｅ）
実施例１３段階ｄに記載の方法に従ってジオレフィン１７ｄ（０．９５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（９００ｍｌ）においてホベイダ−グラブス第二世代触媒（１３５ｍｇ）と反応させ、それにより表題化合物を生成せしめた、（０．６９ｇ、７６％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６０９。
【０３９８】
段階ｆ：１７−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１７ｆ）
実施例１３段階ｄに記載のとおりＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（３０ｍｌ）中のエチルエステル１７ｅ（０．６７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨの１Ｍ溶液（１５ｍｌ）で処理し、それにより表題化合物を生成せしめた、（０．４９ｇ、７６％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５８１。
【０３９９】
段階ｇ：シクロプロパンスルホン酸［１７−（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１７ｇ）
実施例１３段階ｆに記載の方法に従って酸１７ｆ（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を
乾式ＤＣＭにおいてシクロプロパンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。ジエチルエーテル−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（１７５ｍｇ、６２％）、（Ｍ＋Ｈ）＋６８４。
【実施例１８】
【０４００】
【化７６】
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【０４０１】
段階ａ：４−クロロ−２，６−ジメトキシピリミジン（１８ａ）の合成
メタノール（１２０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（３．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２，４，６−トリクロロピリミジン（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を速やかに加えた。混合物を約５℃で１時間そして室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、水を加え、そして生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、それにより表題化合物（５．０ｇ、９５％）を生成せしめた、純度約８５％。
【０４０２】
段階ｂ：２，６−ジメトキシピリミジン−４−オール（１８ｂ）
４−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリミジン（４．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（６．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を水（１５０ｍｌ）において１時間還流させた。混合物を冷却し、５％のクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで３回そして約１０％のＴＨＦおよび１０％のＭｅＯＨを有するＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして蒸発させ、それにより表題化合物（１．５ｇ、３４％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋１  １５７。
【０４０３】
【化７７】
0005554569.tif 000078
【０４０４】
段階ｃ：４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｃ）
実施例１３段階ａに記載の方法に従ってアルコール３ｄ（０．７４ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（５０ｍｌ）においてトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の存在下で２，６−ジメトキシピリミジン−４−オール（０．４７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させた。酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．９３ｇ、９３％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５０６。
【０４０５】
段階ｄ：４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−シクロペンタンカルボン酸（１８ｄ）
実施例１３段階ｂに記載の方法に従って化合物１８ｃ（０．９２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）においてトリエチルシラン（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２５ｍｌ）で処理し、それにより表題化合物を生成せしめた、（０．８３ｇ）、（Ｍ＋Ｈ）＋４５０。
【０４０６】
段階ｅ：１−｛［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１８ｅ）
実施例１３段階ｃに記載の方法に従って酸１８ｄ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＤＭＦ（３０ｍｌ）においてＮ−メチルヘキセンアミン（０．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．７４ｇ、７４％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋５４５。
【０４０７】
段階ｆ：１７−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１８ｆ）
実施例１３段階ｄに記載の方法に従ってジオレフィン１８ｅ（０．７３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７００ｍｌ）においてホベイダ−グラブス第二世代触媒（１００ｍｇ）と反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（０．３４ｇ、４９％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５１７。
【０４０８】
段階ｇ：１７−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（１８ｇ）
実施例１３段階ｄに記載のとおりＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（２０ｍｌ）中のエチルエステル１８ｆ（０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨの１Ｍ溶液（１０ｍｌ）で処理した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（０．３１ｇ、９９％）、（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【０４０９】
段階ｈ：シクロプロパンスルホン酸［１７−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１８ｈ）
実施例１３段階ｆに記載の方法に従って酸１８ｇ（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を乾式ＤＣＭ（３ｍｌ）においてシクロプロパンスルホンアミド（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させた。ジエチルエーテル−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成せしめた、（１８５ｍｇ、７０％）、（Ｍ＋Ｈ）＋５９２。
【実施例１９】
【０４１０】
【化７８】
0005554569.tif 000079
【０４１１】
段階ａ：２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（１９ａ）
室温でＥｔＯＨ（３００ｍｌ）および水中２ＭのＮａＯＨ溶液（１１０ｍｌ）におけるチオバルビツール酸（２９ｇ、２００ｍｍｏｌ）の懸濁液にヨウ化メチル（３２．６４ｇ
、２２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に６０℃で２時間攪拌した。エタノールを除き、水を加え、そして混合物を氷浴上で２時間静置させた。固体の表題化合物を濾過して分離し、よく冷えた水で洗浄し、そして乾燥させた（３０ｇ、９５％）。
【０４１２】
段階ｂ：４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１９ｂ）
氷上で冷却しながらオキシ塩化リン（３５０ｍｌ）に２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジオール（３０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次にＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５２．５ｍｌ）を冷却しながらゆっくりと加えた。混合物を還流までゆっくりと温め、そして２．５時間還流させた。混合物を蒸発させ、そして砕いた氷に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、そして濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３６ｇ、９７％）を生成せしめた。
【０４１３】
段階ｃ：４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１９ｃ）
乾式ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−メトキシベンジルアルコール（８．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液を少しずつ加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷浴において冷却し、そして乾式ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で７２ｈ攪拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、それにより表題化合物（９．１ｇ、６１％）を生成せしめた、（Ｍ＋Ｈ）＋２９６。
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），７．３８ｄ（ｄ，２Ｈ）。
【実施例２０】
【０４１５】
【化７９】
0005554569.tif 000080
【０４１６】
段階ａ：（１−ヒドロキシメチル−２−ビニルシクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ａ）
０℃でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル
−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＴＬＣ（７：３  ヘキサン−酢酸エチル、水性１０％硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いて染色する）によりモニターし、そしてｒｔで一晩攪拌した後に、水性１０％クエン酸（２５ｍｌ、０℃で滴下添加）を用いて反応物を注意深くクエンチした。得られる混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として１：１  ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色のシロップ（０．４０７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、９６％）として生成せしめた。
【０４１７】
ＮＭＲデータ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ，δ０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｍ，１Ｈ），５．１０−５．２６（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０４１８】
段階ｂ：（１−ホルミル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｂ）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のアルコール２０ａ（０．１５２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｒｔでデス−マーチンペルヨージナン（０．３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（３：２  ヘキサン−酢酸エチル、ＵＶ−モニタリングおよび水性１０％硫酸中のモリブデン酸アンモニウム−硫酸セリウムを用いる染色）によりモニターした。染色はかなりきれいな反応を示すが、ＵＶモニタリングはいくつかの副生成物を示す。１ｈ後に得られる黄色−赤色溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、次に１：１  水性１０％チオ硫酸ナトリウム／水性飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。段階勾配溶出（ヘキサン中の酢酸エチル２０〜３０％）を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて表題化合物を無色の油（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、３６％）として生成せしめた。
【０４１９】
段階ｃ：［１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−２−ビニル−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｃ）
窒素下でジクロロメタン（１ｍｌ）およびピリジン（０．０８３ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）中のアルデヒド２０ｂ（０．０５４ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソニトリル（０．０４３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．０３９ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３０分後に、反応混合物をｒｔに到達させ、そしてさらに２日間攪拌した。次に、ＴＬＣ（７：３  ヘキサン−酢酸エチル）およびＬＣ−ＭＳモニタリングは約６０％の転化を示し、そして反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を水性１０％クエン酸（３ｘ５ｍｌ）および水性飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５ｍｌ）で連続して洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。次に、残留物を１：１：１  水性１Ｍ  ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）でｒｔで１０分間処理し、次に水性１０％クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルに取り入れ（ｔａｋｅｎ  ｉｎｔｏ）、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。溶離剤として７：３  ヘキサン−酢酸エチルを用いて残留物をカラムクロマトグラフィーにかけ、続いて適切な画分を濃縮し、そして残留物を真空中で一晩乾燥させて生成物を無色の固体（０．０２７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３４％）として生成せしめた。
【０４２０】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１Ｈ，δ１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），５．２１（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
次に、本発明の阻害剤のα−ヒドロキシアミド誘導体は、表題化合物からＮ−ｂｏｃ基を取り除き、続いて生じたアミンを実施例１段階ｊに記載の方法に従って酸１ｉのような酸に連結することにより得られる。
【０４２２】
α−ケトアミドにα−ヒドロキシアミドを酸化するための一般的方法：
典型的には、α−ヒドロキシアミドをｒｔでジクロロメタン（２０〜３０ｍｌ／ｇ）に溶解し、次にデス−マーチンペルヨージナン（１．１当量）を加え、そして反応混合物をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによりモニターする。反応の完了もしくはほぼ完了後に（ａｆｔｅｒ  ｏｒ  ｎｅａｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｉｏｎ）反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして次に１：１  水性１０％チオ硫酸ナトリウム／水性飽和炭酸水素ナトリウム（３回）で洗浄し、次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーもしくは分取−ＬＣにより精製する。
【実施例２１】
【０４２３】
【化８０】
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【０４２４】
段階ａ：４−オキソシクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（２３ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１１．９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、そして混合物を９０℃で２時間還流させた。形成されるＣｕＢｒを濾過して分離し、そして有機相を濃縮した。ＣａＣＯ３（２．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）を加え、そして混合物を１００℃で１時間保持した。暗褐色の混合物を氷（３５ｇ）上に注ぎ、そして形成される沈殿物を濾過して分離した。水層を酢酸エチル（１ｘ３００ｍｌ＋３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して表題化合物（２．１ｇ、４５％）を黄色の結晶として生成せしめた。
【０４２５】
段階ｂ：４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（２３ｂ）
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ４（０．６６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をケトン２３ａ（３．１８ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の冷溶液（−３０℃）に加えた。９分後にブライン（８０ｍＬ）を加えることにより過剰のＮａＢＨ４を破壊した。混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、それにより表題化合物（３．０ｇ、９２％）を黄色の油として生成せしめた。
【０４２６】
段階ｃ：４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸２−メチルエステル（２３ｃ）
ジオキサンおよび水（１：１、１１０ｍＬ）に溶解したアルコール２３ｂ（３．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のよく冷えた溶液にＬｉＯＨ（０．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後に混合物をトルエンおよびメタノールで共蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル  ３：１＋１％ＨＯＡｃ）により精製して表題化合物（１．０ｇ、２７％）を黄色−白色の結晶として生成せしめた。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３８．０，４８．０，５２．４，７５．７，１３７．０，１４６．２，１６５．０，１７８．４。
【０４２８】
段階ｄ：５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペント−１−エンカルボン酸メチルエステル（２３ｄ）
実施例１段階ｊに記載の方法に従って（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと化合物酸２３ｃ（５０ｍｇ、３７ｍｍｏｌ）との反応により表題化合物をわずかに黄色の油（５０ｍｇ、３８％）として生成せしめた。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［（１．３８＆１．４２）ｓ，９Ｈ］，１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），［（３．７７＆３．８２）ｓ，３Ｈ］，４．２０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３０】
本発明の阻害剤は、例えば実施例３段階ｆに記載のとおりの所望のピリミジノールへの生じたシクロペンテノール誘導体のカップリング、続いてＬｉＯＨのような試薬を用いるメチルエステルの加水分解；実施例３段階ｈおよびｉに記載のとおりの所望のアルケニルアミンのカップリングおよび大員環化；例えばＴＦＡでの処理によるｔｅｒｔ．ブチルエステルの加水分解そして最後に例えば実施例３段階ｋに記載のとおりの所望のスルホンアミド誘導体のカップリングにより表題化合物から得られる。
【実施例２２】
【０４３１】
【化８１】
0005554569.tif 000082
【０４３２】
段階ａ：３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ヘキシ−５−エニル−メチルアミド（２４ａ）
氷浴中アルゴン下で、５ｍＬのＤＭＦ中のＨＡＴＵ（２．１７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヘキシ−５−エニルアミン塩酸塩（６．４７ｍｍｏｌ）に、１１ｍｌのＤＭＦ中の１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（８３５．６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（２．８０ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間攪拌した後に、混合物をｒｔで５ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカゲル、２／１  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ＰＥ）、水性ＫＭｎＯ４によるＴＬＣ検出、Ｒｆ  ４／１  ＥｔＯＡｃ−ＰＥにおいて０．５５）により表題化合物を黄色の油（１．０１ｇ、７５％）として生成せしめた。
【０４３３】
段階ｂ：Ｎ−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−２−（ヘキシ−５−エニル−メチル−アミノ−カルボニル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボキサミド（２４ｂ）
氷浴中のラクトンアミド２４ａ（９９６ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ溶液（０．１５Ｍ、５３ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、そして１ｈ攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、そして蒸発させ、トルエンで数回共蒸発させ、そして真空下で一晩乾燥させた。（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−カルボニル）アミド塩酸塩（４．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で氷浴中で冷却し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）そして次にＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後に、混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。溶媒の蒸発後に、残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で連続して洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇのＹＭＣシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４％のＭｅＯＨ）により白色の固体（１．２５ｇ、６６％）を生成せしめた。
【０４３４】
段階ｃ：シクロプロパンスルホン酸（１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２４ｃ）
シクロペンタノール２４ｂ（５２．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を１９ｍｌの１，２−ジクロロエタン（使用前にアルゴンを泡立てる）に溶解した。ホベイダ−グラブス第二世代触媒（６．６２ｍｇ、１０モル％）をＤＣＥ（２ｘ０．５ｍｌ）に溶解し、そして加えた。緑色の溶液にＡｒを１分間泡立てた。アリコート（各４ｍｌ）を５本の２〜５ｍｌマイクロ波チューブに移した。最後のチューブに溶媒での０．８ｍＬのすすぎを加えた。各チューブをマイクロ波により加熱した（５分でｒｔ〜１６０℃）。全てのアリコートを合わせ、そして溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→７％のＭｅＯＨ）により２４．３９ｍｇの固体を生成せしめた（Ｒｆ
２つのスポットで１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２において０．２８）。固体を９．６６ｍｇのサンプルと合わせ、そして第二のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２→８％のＭｅＯＨ）に供して８０％の所望の化合物（２６％の収率）を有するクリーム色の固体（２３ｍｇ）を生成せしめた。
【０４３５】
本発明の阻害剤は、例えば実施例１段階ｈに記載のとおりの所望のピリミジノールへの生じたシクロペンテノール誘導体のカップリングにより表題化合物から得られる。
【実施例２３】
【０４３６】
【化８２】
0005554569.tif 000083
【０４３７】
１７−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボン酸（２５）
実施例１６、段階ａ〜ｆに記載の方法に従うが、段階ａにおいて４−メトキシベンゾイル酢酸エチルの代わりに３−メトキシベンゾイル酢酸エチル（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を使用し、それにより表題化合物（３０５ｍｇ）を生成せしめた、ＭＳ。
【実施例２４】
【０４３８】
【化８３】
0005554569.tif 000084
【０４３９】
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−
ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（２６）
実施例１６段階ｇに記載の方法に従って酸２５（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシクロプロパンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、それにより表題化合物（１１０ｍｇ、６２％）を生成せしめた、ＭＳ［Ｍ＋１］６６８。
【実施例２５】
【０４４０】
【化８４】
0005554569.tif 000085
【０４４１】
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（２７）
実施例１６段階ｇに記載の方法に従って酸２５（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメチルシクロプロパンスルホンアミド（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、それにより表題化合物（９０ｍｇ、５０％）を生成せしめた、ＭＳ［Ｍ＋１］６８２。
【０４４２】
式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物を細胞アッセイにおいてＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害における活性について調べた。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養において機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを明らかにした。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略において、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：４６１４−４６２４により記述される改変を有するＬｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  ｐｐ．１１０−１１３により記述されるような、２シストロン性発現構築物に基づいた。本質的に、方法は下記のとおりであった。
【０４４３】
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（以下にＨｕｈ−Ｌｕｃと称する）を利用した。この細胞系は、レポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）および選択可能なマーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が前に置かれる、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）より翻訳されるＨＣＶ  １ｂ型の野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなる２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを保有する。構築物にはＨＣＶ  １ｂ型からの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）が隣接している。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下でのレプリコン細胞の継続培養は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。とりわけルシフェラーゼをコードする、自律的にそして高レベルに複製する、ＨＣＶ  ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞は、抗ウイルス化合物をスクリーニングするために用いられる。
【０４４４】
様々な濃度で加えられた試験およびコントロール化合物の存在下でレプリコン細胞を３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日のインキュベーション後に、ルシフェラーゼ活性をアッセイすることにより（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質および試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴｍ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレート撮像装置を用いて）ＨＣＶ複製を測定した。コントロール培養物におけるレプリコン細胞は、任意の阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性に対する化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上でモニターし、各試験化合物の用量反応曲線を可能にした。次にＥＣ５０値を計算し、この値は検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、もしくはさらに特に、遺伝子的に連結されたＨＣＶレプリコンＲＮＡの複製する能力を５０％減少するために必要とされる化合物の量を表す。
【０４４５】
阻害アッセイ
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することである。このアッセイは、本発明の化合物がＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性を阻害することにおいてどのくらい有効であるかの指標を与える。
【０４４６】
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２  Ｐｒｏｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＆  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ２５  ３６３  ３７１に記載のとおり測定した。簡潔に言えば、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓe，ＵＳＡ）の加水分解をペプチド補因子、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ  Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｐｐｓａｌａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｗｅｄｅｎ）の存在下で分光蛍光分析的に測定した。［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７  ＃Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３６  ９３４０−９３４８］。酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、４０％グリセロール、０．１％ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドにおいて２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と３０℃で１０分間インキュベーションし、その際に０．５μＭの基質の添加により反応を開始した。阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、３０秒間超音波処理し、そしてボルテックスした。溶液を測定間は−２０℃で保存した。
【０４４７】
アッセイサンプルにおけるＤＭＳＯの最終濃度を３．３％に調整した。加水分解の速度は、公開された方法に従って内部フィルター効果に関して補正した。［Ｌｉｕ，１９９９
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６７  ３３１−３３５］。競合阻害のモデルおよびＫｍ（０．１５μＭ）の固定値を用いて、Ｋｉ値を非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）により概算した。最低２回の反復を全ての測定について行った。
【０４４８】
本発明の化合物は、野生型ウイルスおよび突然変異体ＨＣＶウイルス、特に薬剤エスケープ突然変異を含んでなるウイルスに対して好ましくは効能を有する。薬剤エスケープ突然変異は、先行技術抗ウイルス薬の選択圧によって患者において起こりそしてその抗ウイルス薬に対する強化された耐性を与えるものである。
【０４４９】
本発明の化合物により示されるある突然変異体ＨＣＶの阻害は、ＷＯ２００４／０３９９７０に記載のとおり決定することができる。
【０４５０】
Ａ１５６ＴおよびＤ１６８Ｖは、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を用いるＨＣＶ治療との関連で特に関係する薬剤エスケープ突然変異体であり、そして本発明の化合物は好ましくは
これらの突然変異体に対して低いＫｉ値を有する。
【０４５１】
以下の表１は、上記実施例に従って製造された代表的な化合物を記載する。試験した化合物の活性もまた表１に示される。値Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの説明文は、下記のとおりである：
−値ＡはＥＣ５０＞１０μＭに対応し；
−値Ｂは１０μＭ〜１μＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値Ｃは０．９９μＭ〜２００ｎＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値Ｄは１９９ｎＭ〜０．５ｎＭの間のＥＣ５０に対応し；
−値ＥはＫｉ＞１μＭに対応し；
−値Ｆは１μＭ〜１００ｎＭの間のＫｉに対応し；
−値Ｇは９９．９ｎＭ〜５ｎＭの間のＫｉに対応し；
−値Ｈは４．９ｎＭ〜０．１ｎＭの間のＫｉに対応する。
【０４５２】
【表１】
0005554569.tif 000086