(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）で表される化合物。
0005542436.tif 000009
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨを表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
【請求項２】
ＸがＯ又はＳを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、アセチルサリチラート、又はシトラートである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、ジクロフェナク又は下式（２）で表される化合物を、下式（３）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
0005542436.tif 000010
式中、Ｙはハロゲン、アルコキシカルボニル又は置換アリールオキシカルボニルオキシを表し、Ｚ-は陰イオンを表す。
0005542436.tif 000011
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
【請求項５】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、ジクロフェナクを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、請求項４に記載の式（３）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を調製する方法であって、下式（４）で表される化合物を、ジクロフェナクの金属塩若しくは有機塩基塩、又は下式（５）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
0005542436.tif 000012
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨを表し、Ｚはハロゲン又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
0005542436.tif 000013
式中、Ｒは交差結合樹脂を表し、Ｂは塩基を表す。
【請求項７】
人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
経口投与又は経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ジクロフェナク治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、及び急性片頭痛からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記皮膚病が、アクネ又は日焼けである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
前記体の部分が、口又は鼻である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（１）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（１）で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
【請求項２０】
包帯又はパッチである、請求項１９に記載の経皮治療応用システム。
【請求項２１】
活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項１９に記載の経皮治療応用システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の正に荷電された水溶性プロドラッグの調製剤、及び人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。とりわけ、本発明はジクロフェナクの使用と関連する副作用を克服するためにある。これらのプロドラッグは経口又は経皮投与され得る。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナクは、非ステロイド性抗炎症薬のアリール−及びヘテロアリール酢酸グループのうちの一つである。ジクロフェナクの合成は、最初は１９６９年に報告された（A.Sallman及びR. Pfister, Ger. Patent No. 1,815,802）。ジクロフェナクは１２０の異なる国で利用でき、多分世界中で最も広く使用されているＮＳＡＩＡである。ジクロフェナクは、抗炎症薬のアリールアルカン酸類とアントラニル酸類との両方の構造的特徴を有し、抗炎症、鎮痛、及び解熱作用を示す。鎮痛剤として、ジクロフェナクはインドメタシンよりも６倍効力があり、アスピリンよりも４０倍効力がある。解熱剤として、ジクロフェナクはインドメタシンの２倍の効力があり、アスピリンの３５０倍を超える効力がある。「米国医薬品集」（PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics,Montvale, New Jersey, pg 243）にはジクロフェナクの多くの医薬用途が記載されている。ジクロフェナクは、関節リウマチ、変形性関節症及び強直性脊椎炎の徴候並びに症状の軽減のために使用される。そのカリウム塩は、月経困難症の治療のために必要とされる。ジクロフェナクは単独で又は補助薬として、胆石疝痛、熱、及び会陰切開痛の治療に使用される。ジクロフェナクはまた、痛風、急性片頭痛、及び腎疝痛の治療に使用され、白内障摘出を受けた患者における術後炎症の治療に使用される。
【０００３】
残念ながら、多くの副作用がジクロフェナクの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎である。Fishman（Fishman; Robert, U.S. Pat. No. 7,052,715）は、経口薬物治療と関連した追加的な課題を指摘した。それは、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが、有意でなければならないということである。これらのレベルはしばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Fishmanなど多くは（Van Engelen et al. U.S.Pat. No. 6,416,772; Macrides et al. U.S. Pat. No. 6,346,278; Kirby et al. U.S. Pat. No. 6,444,234, Pearson et al. U.S. Pat. No. 6,528,040,及びBotknecht et al. U.S. Pat. No. 5,885,597）、配合物による経皮応用送達システムを開発しようと試みた。Songらは、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩からなる抗炎症鎮痛剤の経皮薬物送達システムを開発した（Song, et. al., US Patent No. 6,723,337）。Donatiらは、ヘパリン及びジクロフェナクを含有する、局所使用のための硬膏を開発した（Donati, et al., US  patent, NO. 6,592,891）。Kawajiらは、ジクロフェナクナトリウムを含有する、外用のための油性パッチを開発した（Kawaji, et al. US Patent No. 6,262,121）。Effingらは、ジクロフェナクの経皮送達装置を開発した（Effing, et al. US Patent No. 6,193,996）。しかしながら、治療有効血漿レベルのジクロフェナクを配合物によって患者(host)に送達することは非常に難しい。Susan Milosovichらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl)（TSBH）を設計し、調製した。これは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第３級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（TSBH）は、薬物（TS）それ自体よりも〜６０倍速く人の皮膚を通して拡散することを見出した［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ジクロフェナクは３０年間を超える期間、医薬的に使用されており、抗炎症及びプロスタグランジン生合成抑制においてアスピリンよりも効力がある。ジクロフェナクは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状の軽減、軽度から中程度の疼痛の軽減、解熱、並びに月経困難症の治療のために必要とされる。ジクロフェナクは１２０の異なる国で利用でき、多分世界中で最も広く使用されているＮＳＡＩＡである。
残念ながら、多くの副作用がジクロフェナクの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胸焼け、嘔吐、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎である。ジクロフェナクにより誘発される胃十二指腸出血は一般的に無痛性であるが、便による血液の喪失を招く可能性があり、持続性鉄欠乏性貧血を引き起こし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ジクロフェナクの新規な正荷電プロドラッグの調製及びそれらの医薬用途に関する。これらのプロドラッグは式（１）の構造を有する。
【化１】
0005542436.tif 000002
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【０００６】
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は主要な構成成分として脂質を含有している。膜形成について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、２つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は２分子膜であり、その２つの親水性頭基は両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。
【０００７】
本発明の目的は、胃液中でのジクロフェナクの溶解性を増大させること、並びにジクロフェナクを経皮投与可能（局所応用）にさせるであろう、膜及び皮膚障壁を通してのジクロフェナクの透過率を増大させることにより、ジクロフェナクの副作用を回避することである。これらの新規なジクロフェナクのプロドラッグは共通して２つの構造的特徴を有している。これらは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第１級、第２級又は第３級アミン基（親水性部分）を有している。膜障壁を通して能率的に通過するためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させる。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩(diethylaminoethyl 2[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzene acetate.AcOH)及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の水中での溶解性は、＞４００ｍｇ及び０．１ｍｇ／ｍｌであった。多くの例では、一連の中での最も遅い又は律速段階は薬物の溶解である。ジクロフェナクは胃液中で非常に低い溶解性を有する。ジクロフェナクは胃腸管に長時間滞留し、そのため胃粘膜細胞に損傷を引き起こし得る。これらの新規なプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されると、直ちに胃液中で溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、プロドラッグの親水性部分は、プロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込むだろう。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。
【０００８】
ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の人の皮膚を通しての透過率を、修正フランツ(Franz)細胞を使用することによって試験管内で測定した。修正フランツ細胞は前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）から単離した。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中２％ウシ血清アルブミン１０ｍｌからなり、６００ｒｐｍで撹拌した。時間に対する、皮膚を透過するジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。ｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）２ｍＬ中、２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）３０％懸濁液、エチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート３０％懸濁液、及びジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩３０％溶液のいずれかからなるドナーを使用して得た結果を図１に示す。２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）、エチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート（ジクロフェナクの正に荷電されていない通常のエステル）及びジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩に対して、０．２ｍｇ、０．２ｍｇ及び５０ｍｇ／ｃｍ2／ｈという明白な流速値を計算した。本結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は、２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）及びエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタートよりも〜２５０倍速く人の皮膚を通して拡散することを示す。通常のエステル、エチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート及びジクロフェナクそれ自体は同じ透過率を有している。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜及び皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。式（１）で表される他のプロドラッグは非常に高い透過率を有し、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の透過率と非常に近似している。
【０００９】
生体内での、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率を比較した。イソプロパノール１ｍＬ中、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の２０％溶液からなるドナーをヘアレスマウスの背中１ｃｍ2に塗布した。本結果（図２）は、ドナー系の塗布後、〜４０分でジクロフェナクのピークレベルに達したことを示す。ジクロフェナクを経口投与するとき、ジクロフェナクがピークレベルに達するのに１〜２時間かかる。ジクロフェナクのピークは〜０．００１ｍｇ／ｍｌであり、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩のピークは〜２．１ｍｇ／ｍｌであった（ほぼ２１００倍の差）。血漿中〜２．１ｍｇ／ｍｌのジクロフェナクは、効果的な鎮痛活性及び効果的な抗炎症活性を生じるためのジクロフェナク血漿レベル（〜０．００２ｍｇ／ｍｌ）よりも１０００倍を超えて高い。これは非常に興奮させる結果である。これらのプロドラッグによって患者に治療有効血漿レベルのジクロフェナクを送達することは、非常に容易で迅速であろう。これらの結果は、様々な薬物治療のために、プロドラッグを経口投与だけでなく、経皮投与もし得ることを示す。生体内での、式（１）で表される他のプロドラッグの透過率は、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の透過率と近似している。
【００１０】
薬物によって引き起こされる胃十二指腸出血を調べるため、ラット（２つのグループがあり、それぞれのグループには１０匹のラットがいる）に、１日当たりジクロフェナク又はジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩２５ｍｇ／ｋｇを２１日間経口投与した。ジクロフェナクを投与したグループでは便のグラムあたり平均３ｍｇの便血液があり、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩を投与したグループでは便血液がないことを見出した。
プロドラッグの急性毒性を調査した。ラットにおける経口でのジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及びジメチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩のＬＤ50は、０．７５ｇ／ｋｇ及び０．７ｇである。本結果は、プロドラッグはジクロフェナク（ＬＤ50＝０．４５ｇ／ｋｇ）よりも低毒性であることを示す。
【００１１】
ジクロフェナクは抗炎症、鎮痛、解熱、及び抗リウマチ活性を示す。良いプロドラッグは血漿中で薬物それ自体に戻るべきである。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩のジエチルアミノエチルエステル基は、試験管内でヒト血漿中酵素によって速やかに切り離され、９０％を超えるプロドラッグがジクロフェナクに変化して戻る。はるかに高い吸収率を有するプロドラッグのため、プロドラッグは同用量でジクロフェナクそれ自体よりも強い作用を有するだろう。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の鎮痛、解熱、及び抗炎症活性を、対照としてジクロフェナクを使用して試験した。式（１）で表される他の化合物を同じ方法により試験したところ、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の結果と非常に類似した結果を有する。
【００１２】
鎮痛活性：マウス尻尾の痛覚閾値延長時間をD'Amour-Smith法（J. Pharmacol. Exp.   Ther., 72,74(1941)）に従って測定した。ジクロフェナク２５ｍｇ／ｋｇを経口投与、並びにジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩２５ｍｇ／ｋｇを経口及び経皮投与した後、マウスの尻尾を熱にさらし、痛覚閾値延長時間を測定した。得られた結果を図３に示す。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩２５ｍｇ／ｋｇを経口投与したグループ（Ｃ)及び経皮投与したグループ（Ｄ）は、ジクロフェナク２５ｍｇ／ｋｇを投与したグループよりも強い鎮痛活性を表すことが示された。
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。４２匹のマウスを７つのグループ（それぞれ６匹）に分けた。ジクロフェナク（１０ｍｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）をＢ１及びＢ２グループに投与し、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（１０ｍｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）をＣ１及びＣ２グループに経口投与した。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（１０ｍｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）をＤ１及びＤ２グループに経皮投与した。Ａグループは対照群である。酢酸溶液を投与する３０分前に、マウスに試験化合物を投与した。結果を表１に示す。
表１．ジクロフェナク及びそのプロドラッグによるライジング抑制率
0005542436.tif 000003
本結果は、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は、ジクロフェナクよりも良い鎮痛活性を表すということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
【００１３】
解熱活性：ラットは発熱物質として滅菌された大腸菌懸濁液を受容した。５６匹のラットを７つのグループに分けた。対照群はグループＡである。２時間後、ジクロフェナク（Ｂ１に１０ｍｇ／ｋｇ、Ｂ２に２０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩を経口投与し（Ｃ１に１０ｍｇ／ｋｇ、Ｃ２に２０ｍｇ／ｋｇ）、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩を経皮投与した（Ｄ１に１０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ２に２０ｍｇ／ｋｇ）。ラットの体温を試験化合物の投与前後９０分間隔で測った。結果を表２に示す。
表２．ジクロフェナク及びそのプロドラッグの解熱活性
0005542436.tif 000004
本結果から、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ用量において解熱活性を示し、ジクロフェナクよりも良い解熱活性を示したということが分かる。本結果は、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の経皮投与は経口投与よりも良いということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
【００１４】
抗炎症活性：ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩１０ｍｇ／ｋｇをラットに経口投与又は経皮投与し、ジクロフェナク１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。６０分後、カラゲニン溶液をラットの足裏に皮下投与した。後ろ足の体積をカラゲニンの投与後毎時間測定し、足の体積の増加率を計算し、隆起率(rate of swelling)（％）と称した。得られた結果を図４に示す。本結果は、経口投与及び経皮投与によるジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は、経口投与によるジクロフェナク１０ｍｇ／ｋｇの抗炎症活性よりも良い抗炎症活性を表したということを示す。式（１）で表される他の化合物は類似した抗炎症活性を示す。
【００１５】
上記の式（１）で表される化合物は、ジクロフェナク又はジクロフェナクの官能誘導体から調製され得る。例えば、式（２）で表される酸ハロゲン化物又は混合酸無水物である。
【化２】
0005542436.tif 000005
式中、Ｙはハロゲン、アルコキシカルボニル又は置換アリールオキシカルボニルオキシを表し、Ｚはハロゲン又は他の陰イオンを表し、これは式（３）で表される化合物と反応する。
【化３】
0005542436.tif 000006
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００１６】
上記の式（１）で表される化合物は、ジクロフェナクから、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、式（３）で表される化合物との反応によって調製され得る。
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）で表される化合物は、ジクロフェナクの金属塩又は有機塩基塩から、式（４）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【化４】
0005542436.tif 000007
式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００１７】
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）で表される化合物は、式（５）で表される、ジクロフェナクの固定化された塩基塩から調製され得る。
【化５】
0005542436.tif 000008
式中、Ｒは交差結合樹脂を表し、Ｂは塩基、例えば、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、又は他の塩基を表す。これは式（４）で表される化合物と反応する。
【００１８】
本発明は、通例、補助剤及び賦形剤に加えて、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で、及び経皮投与のための液剤、ローション剤、軟膏剤、乳剤又はゲル剤の形態で、式（１）で表されるジクロフェナクのプロドラッグを含む薬剤調製に関する。式（１）で表される新規な活性化合物は、人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態を治療するために、ビタミン、例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ若しくはベータ−カロテン、又は他の薬物、例えば、葉酸等と併用され得る。
ジクロフェナクはまた、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということも知られている。これらのプロドラッグは、非常に高い膜透過率を有するため、患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。
これらは抗炎症性のため、アクネ及び他の皮膚病を治療するためにも使用され得る。これらは内皮機能障害の治療及び予防に対しても同様に使用され得る。
これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するために使用され得る。
【００１９】
式（１）で表される化合物又は少なくとも式（１）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムは、人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態を治療するために使用され得る。これらのシステムは、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得る。最も好ましいシステムは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有する。放出の割合を制御することによって、このシステムは、ジクロフェナクが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、ジクロフェナクの副作用を減少させることを可能にする。これらのシステムは手首、足首、腕、足、又は体のどこでも付けることが可能である。
【発明の効果】
【００２０】
これらのジクロフェナクのプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分（生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在するアミン基）を有する。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は２つの優れた利点を有する。第一に、薬物の水中の溶解性を大きく増大させる。これらの新規なプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されるとき、これらは直ちに胃液中で溶解するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、プロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込むだろう。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。実験結果は、９０％を超えるプロドラッグが薬物それ自体に変化して戻ったということを示す。プロドラッグははるかに高い吸収率を有するため、従って、プロドラッグは同用量でジクロフェナクそれ自体よりも強い作用を有するだろう。実験結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は、ジクロフェナクそれ自体及びエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタートよりも〜２５０倍速く、人の皮膚を通して拡散することを示す。生体内での、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率は非常に高かった。ジクロフェナク錠剤を経口投与するとき、ジクロフェナクが血漿レベルのピークに達するのに１〜２時間かかるが、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩は、ジクロフェナク血漿レベルのピークに達するのにたったの３０分しかかからなかった。最も興奮させる結果は、プロドラッグを経口投与だけでなく、様々な種類の薬物治療のために経皮投与することも可能であり、たいていのジクロフェナクの副作用、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎を回避するだろうということである。これらのプロドラッグの経皮投与のもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過する２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク、Ａ）、エチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート（ジクロフェナクの正に荷電されていない通常のエステル、Ｂ）及びジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｃ）の累積量。ジクロフェナク及びエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタートを３０％懸濁液として用いた。ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩を３０％溶液として用いた。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図２】イソプロパノール中、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩及び２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）の２０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、ジクロフェナク総血漿レベル。
【図３】ジクロフェナク２５ｍｇ／ｋｇ経口投与後（Ｂ）、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩２５ｍｇ／ｋｇ経口投与後（Ｃ）及び経皮投与後（Ｄ）の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。Ａは対照線である。
【図４】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、ジクロフェナク１０ｍｇ／ｋｇ経口投与（Ｂ）、ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩１０ｍｇ／ｋｇを経口投与（Ｃ）及び経皮投与（Ｄ）した。Ａは対照群である。  構造１．式中、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ジエチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセチルクロリド塩酸塩３５．１ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン３０ｍｌ及びジエチルアミノエタノール１１．７ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム（３×３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３９ｇ（８５．６％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：455.37、計算％ C: 58.03; H: 6.20; Cl: 15.57; N: 6.15; O: 14.05、実測％C: 58.01; H: 6.22; Cl: 15.55, N: 6.14; O: 14.09、1H-NMR (400 MHz,CDCl3): δ: 1.56 (t, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.50 (m,2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H)。
【００２３】
ジメチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセチルクロリド塩酸塩（３５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）をアセトン１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジメチルアミノエタノール（８．９ｇ、０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。重炭酸ナトリウム（２０ｇ）及び水（１００ｍｌ）を混合物に加える。混合物を室温で３時間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥させる。アセトン（１００ｍｌ）を残留物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、アセトン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３８ｇ（８８．９％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：410mg/ml、元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：427.32、計算％ C: 56.21; H: 5.66; Cl: 16.59, N:6.56; O: 14.98、実測％ C:56.18; H: 5.68; Cl: 16.56, N: 6.55; O: 15.03、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 2.21 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H),6.32 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H)。
【００２４】
Ｓ−ジメチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセチルクロリド塩酸塩（３５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）をアセトン１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジメチルアミノエチルメルカプタン（９．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。重炭酸ナトリウム（２０ｇ）及び水（１００ｍｌ）を混合物に加える。混合物を室温で３時間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥させる。アセトン（１００ｍｌ）を残留物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、アセトン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物４０ｇ（９０．２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：410mg/ml、元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ、分子量：443.39、計算％ C: 54.18; H: 5.46; Cl: 15.99, N: 6.32; O: 10.83, S: 7.22、実測％C: 54.16; H: 5.48; Cl: 15.97, N: 6.31; O: 10.86, S: 7.23、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 2.21 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 3.31 (t, 2H), 3.66 (s, 2H),3.91 (m, 2H), 3.93 (b, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H)。
【００２５】
Ｎ−ジメチルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセトアミド酢酸塩の調製
２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセチルクロリド塩酸塩（３５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）をアセトン１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジメチルアミノエチルアミン（８．９ｇ）を反応混合物に加えた。重炭酸ナトリウム（２０ｇ）及び水（１００ｍｌ）を混合物に加える。混合物を室温で３時間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥させる。アセトン（１００ｍｌ）を残留物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、アセトン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物４０ｇ（９３．８％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：450mg/ml、元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3、分子量：426.34、計算％ C: 56.34; H: 5.91; Cl: 16.63, N: 9.86; O: 11.26、実測％ C: 56.31; H: 5.94; Cl: 16.61, N: 9.84; O: 11.30、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 2.21 (s, 3H),2.91 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.93 (b, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 8.0 (b, 1H)。
【００２６】
ジプロピルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸ナトリウム３１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１８０ｍｌに懸濁した。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩(dipropylaminoethyl bromide.HBr)２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸ナトリウム８．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空中で１００ｍｌに濃縮する。次いでヘキサン３００ｍｌを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、目的生成物４１ｇ（８７％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：483.43、計算％ C: 59.63; H: 6.67; Cl: 14.67; N: 5.79; O:13.24、実測％ C: 59.60; H: 6.70; Cl: 14.65, N:5.78; O: 13.27、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 0.97 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.24 (t, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H)。
【００２７】
ジプロピルアミノエチルジプロピルアミノエチル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
高分子結合トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１００〜２００ｍｅｓｈ）６０ｇをクロロホルム１８０ｍｌに懸濁した。２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸３１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に加えた。ジプロピルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩４３ｇ（０．１５ｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。酢酸ナトリウム８．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空中で１００ｍｌに濃縮する。次いでヘキサン３００ｍｌを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、目的生成物４５ｇ（９３．２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：300mg/ml、元素分析：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：483.43、計算％ C: 59.63; H: 6.67; Cl: 14.67; N: 5.79; O: 13.24、実測％ C: 59.60; H: 6.70; Cl: 14.65, N: 5.78; O: 13.27、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,CDCL3）：δ: 0.97 (t, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.24 (t, 4H),3.50 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (b, 1H), 4.51 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.78 (b, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.91 (d, 2H)。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
式（１）で表されるプロドラッグはジクロフェナクよりも優れている。これらは、人又は動物において、ジクロフェナク治療可能な状態の治療に医薬的に使用され得る。これら
は、関節リウマチ、変形性関節症及び強直性脊椎炎の徴候並びに症状の軽減のために使用され得、月経困難症の治療のために使用され得る。これらは単独で又は補助薬として、胆石疝痛、熱、及び会陰切開痛の治療に使用され得る。これらはまた、痛風、急性片頭痛、及び腎疝痛の治療に使用され、白内障摘出を受けた患者における術後炎症の治療に使用される。これらは癌予防に使用され得る。これらのプロドラッグは、非常に高い膜透過率を有するため、患者に吸入することによって喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、アクネを治療するために使用され得る。これらのプロドラッグは水溶性中性塩であり、目に非常に良く許容され得る。これらは炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するために使用され得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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