(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体の少なくとも一方面上に設けられた薬物含有感圧接着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、
薬物含有感圧接着剤層は、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体をベースポリマーとする粘着基剤と、
パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、
オクチルドデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなり、
パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない成分である、経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸パロノセトロン（Palonosetron  Hydrochloride）は、セロトニンサブタイプ３（５−ＨＴ３）受容体（レセプター）の拮抗薬であって、５−ＨＴ３受容体に対して高い結合性を有する化合物である。５−ＨＴ３受容体は、自律神経・腸神経系・知覚神経に局在し、神経の脱分極を促す働きを有する。また、５−ＨＴ３受容体は、延髄の化学的刺激受容体引金帯ＣＴＺ（Chemoreceptor  trigger  zone）にも存在し、嘔吐反射に関係することが知られている。ＣＴＺは、血液脳関門外にあって血中からの刺激を直接受けることができ、第四脳室底にあって、脳内刺激、前庭刺激、代謝異常や嘔吐惹起物質等による刺激をＣＴＺで受け、その刺激を延髄の嘔吐中枢に伝える。【０００３】
塩酸パロノセトロンは、２００３年に米国で注射剤として承認され販売が始まった。塩酸パロノセトロンの適応症は、中等度及び高等度催吐性癌化学療法による初回の又は連続した治療に伴う急性又は遅延性悪心・嘔吐ＣＩＮＶ（Chemotherapy-Induced  Nausea  and  Vomiting）の予防及び治療である。用量は、１回０．２５ｍｇであり、化学療法の３０分前に適用される。また、塩酸パロノセトロンは、術後２４時間までの悪心・嘔吐ＰＯＮＶ（Postoperative  Nausea  and  Vomiting）の予防にも適用することができる。さらに、過敏性腸症候群に対する効果が期待される。過敏性腸症候群は、大腸や小腸等の運動、分泌の異常によって生じ、下痢や便秘等の症状が現れる。【０００４】
塩酸パロノセトロン含有医薬製剤は、吐き気を催す患者を適用対象とする薬剤であることから注射剤として用いられるが、経皮吸収製剤としてはこれまで実用化されていなかった。【０００５】
従来の５−ＨＴ３拮抗薬、取りわけパロノセトロンを含有する経皮吸収製剤に関する主な背景技術として以下の特許文献が存在する。【０００６】
国際公開２００３／０１３４８２号パンフレットは、５−ＨＴ３拮抗薬を含有する経皮吸収製剤（テープ、パッチ等のドレッシング）に関する発明を開示している。薬物としては、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン等が列挙されている。好ましい基剤としては、ハードセグメント（Ａ）とソフトセグメント（Ｂ）とからなる架橋したＡ−Ｂ−Ａ型のブロックコポリマーが挙げられている。薬物結晶の析出は、粘着性、薬物配合量に関連し、粘着剤中での薬物結晶化を抑制するための成分を製剤に加えても良いと記載されている。しかし、薬物結晶化を抑制するため具体的にどのような成分が好ましいかは示唆されていない。【０００７】
特開平１０−１６７９５６号公報は、セロトニン受容体拮抗薬含有の経皮投与製剤を開示する。特開平１０−１６７９５６号公報は、裏打ち材層、薬剤貯蔵層、感圧接着剤層（粘着剤層）の３層構造を有する制吐剤投与装置を開示する。好ましい吸収促進剤としては、脂肪族アルコールが挙げられている。感圧接着剤層については、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー等からなる（メタ）アクリル酸エステル共重合体が開示されている。パロノセトロン、結晶析出防止に関しては、特に示唆されていない。【０００８】
国際公開１９９４／００７４６８号パンフレットは、親油ポリマー連続相と水相とからなる２相マトリクス型遅延放出送達装置（徐放製剤）の発明を開示しており、支持体を有するパッチ製剤を開示している。マトリクスの親油ポリマー連続相は、感圧接着剤としてポリイソブチレン、溶媒ベースのポリアクリレート等が開示されており、親油ポリマー相の含有成分として脂肪族アルコールが開示されている。親水性薬物としては、親水性のセロトニン（５−ＨＴ３）受容体拮抗薬が例示されており、具体的にはオンダンセトロン、グラニセトロンが列挙されている。パロノセトロンや結晶析出防止に関しては、特に示唆されていない。【０００９】
国際公開２００６／１２４８０７号パンフレットは、無傷皮膚に適用する徐放性の５−ＨＴ３受容体拮抗薬、吸収促進剤、接着剤からなる急性又は遅延性の悪心・制吐用の使い易く皮膚刺激が少ない組成物、処置方法を開示する。５−ＨＴ３受容体拮抗薬としては、グラニセトロンの他、パロノセトロンも列挙されている。吸収促進剤としては、典型的に炭素数１２〜１８の脂肪酸と炭素数１〜６のアルコールとのエステルのみが開示されており、経皮吸収促進剤の量が多いと５−ＨＴ３受容体拮抗薬が結晶析出し易く、透過性を限定すると述べている。【００１０】
特表２００６−５０９７３９号公報は、親水性抗嘔吐剤の経皮送達システム及びその使用方法を開示する。抗嘔吐剤の５−ＨＴ３受容体拮抗薬の例としてグラニセトロン、オンダンセトロン等が列挙されている。経皮パッチは侵入促進剤、接着層を含むことが開示されている。侵入促進剤としては具体的な例示はなく、むしろ侵入促進剤を含有しないとした態様が開示されている。接着性ポリマーは、メタクリレートポリマー、他が開示されている。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆はされていない。【００１１】
特表２００６−５１７９４４号公報は、手術後の悪心嘔吐を治療するパロノセトロンの使用に関する発明を開示しており、注射剤、経口剤等の剤形を開示している。経皮的投与に関する記載はあるが、その具体的な組成は示唆されていない。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆もされていない。【００１２】
特表２００６−５０８９７７号公報は、化学療法誘導嘔吐を治療するためのパロノセトロンに関する発明を開示しており、注射剤、経口剤等の剤形を開示している。経皮的投与の記載はあるが、その具体的な組成は示唆されていない。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆もされていない。【００１３】
特開２００５−１７０８３３号公報は、セロトニン（５−ＨＴ３）受容体拮抗薬の経皮吸収型貼付剤に関する発明を開示している。粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、架橋アクリル系粘着剤等の基剤が開示されている。セロトニン受容体拮抗薬としては、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン等が列挙されており、パロノセトロンについては具体的記述がなく、吸収促進のためにプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含有することが開示されている。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆はされていない。【００１４】
特表２００２−５３６４１２号公報は、親水性有機溶剤、皮膚透過促進剤、水１５〜８０％、及び抗嘔吐剤としてトロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン等を含有する経皮投与用組成物を開示する。皮膚透過促進剤としては、脂肪アルコールが開示されている。脂肪アルコールとしては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール等が開示されている。パロノセトロンや結晶析出防止については特に示唆されていない。【００１５】
一方、一般的な経皮吸収システムとして、以下の背景技術がある。【００１６】
米国特許第６，５８６，０００号は、ｐＨ調整剤に該当する無機水酸化物のような水酸化物放出剤を吸収促進剤として含有する組成物により、薬物の経皮吸収を増大させる方法を開示する。薬物パロノセトロンに関しては具体的に記載されていない。製剤が適用された箇所の皮膚のｐＨは８．５〜１３．０になるようにすることが好ましいことが開示されている。感圧接着剤の例としては、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリスチレン−イソプレン共重合体が開示されている。配合することが好ましい第２の吸収促進剤として、ポリエチレングリコールのようなポリオール類や、ＤＭＳＯのようなスルフォキサイド類、が開示されている。皮膚透過性が高まり、皮膚へのダメージを最低化するということを発明の特徴としている。【００１７】
特開２００６−０２２０５７号公報は、吸収促進剤として鎖式アルコール１５〜５０％を含有する経皮吸収製剤用基剤を開示する。鎖式アルコールとして、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールが挙げられている。【００１８】
特開２００２−３６３０７０号公報は、高級アルコールを配合することによって抗真菌薬の結晶析出を抑制した経皮吸収貼付剤を開示する。【００１９】
特表平９−５０３２１７号公報は、活性成分として溶解状態のエストラジオール、ノルエチステロン、及びオクチルドデカノールを含有するアクリレート系接着剤マトリックスの経皮治療系を開示する。【００２０】
特表２００２−５１８４３０号公報は、ノルエチステロンアセテート、エストラジオール、及び結晶化阻害剤、ポリアクリレート感圧接着剤を含有する経皮治療システムを開示する。結晶化阻害剤としては、いくつかのポリマーが挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開２００３／０１３４８２号パンフレット
【特許文献２】特開平１０−１６７９５６号公報
【特許文献３】国際公開１９９４／００７４６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開２００６／１２４８０７号パンフレット
【特許文献５】特表２００６−５０９７３９号公報
【特許文献６】特表２００６−５１７９４４号公報
【特許文献７】特表２００６−５０８９７７号公報
【特許文献８】特開２００５−１７０８３３号公報
【特許文献９】特表２００２−５３６４１２号公報
【特許文献１０】米国特許第６，５８６，０００号明細書
【特許文献１１】特開２００６−０２２０５７号公報
【特許文献１２】特開２００２−３６３０７０号公報
【特許文献１３】特表平９−５０３２１７号公報
【特許文献１４】特表２００２−５１８４３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
以上のように、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤について具体的な技術開示は従来少なかった。また、開示された技術に関しては、汎用の原料を用いて製剤化することができなかったり、薬物量を多く配合する必要があるために薬物の貯蔵層を感圧接着剤層とは別に設ける必要があったり等の課題を有していた。このような課題は、パロノセトロンの親水性が高く、一般的な油性の経皮吸収システムに対する溶解性が乏しいことに一因があると考えられる。【００２３】
また、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤は、保存中において薬物の結晶が析出し易いという実用上の問題を有していた。薬物結晶の析出にともなって、薬物の経皮吸収性は大きく低下する。従来知られた結晶析出の防止技術ではパロノセトロン経皮吸収製剤において十分な性能を有さず、製剤の保存安定性の点で重大な課題を有していた。【００２４】
そこで、本発明の目的は、単純な積層構造を有すると共に、優れた保存安定性を有し、優れたパロノセトロンの経皮吸収性を維持することのできる経皮吸収製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らはパロノセトロンを含有する経皮吸収製剤について鋭意研究を行なった結果、パロノセトロンの経皮吸収性が極めて高い経皮吸収製剤が得られ、しかも単純な積層構造のテープ剤とすることが可能であることを見出した。また、脂肪族アルコールを配合することによって薬物結晶の経時析出を有効に防止し、優れた薬物の経皮吸収性を維持できることを見出し、本発明を完成した。【００２６】
すなわち、本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも一方面上に設けられた薬物含有感圧接着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、薬物含有感圧接着剤層は、粘着基剤と、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、炭素数６〜１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０〜２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０〜２２の分岐アルコール及び炭素数１０〜１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなり、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない成分である、経皮吸収製剤を提供する。【００２７】
本発明に係る経皮吸収製剤では、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分がカルボキシル基を有しないため、パロノセトロンの薬物含有感圧接着剤層への溶解性が高まることから、パロノセトロンを配合するための貯蔵層を別途設けることなく、単純な積層構造とすることができる。また、薬物含有感圧接着剤層が上記所定の脂肪族アルコールを含有することにより、パロノセトロンの結晶析出が抑制され、保存安定性に優れる経皮吸収製剤とすることができる。このように結晶の析出を抑制することにより、パロノセトロンの経皮吸収性を高く維持することができる。【００２８】
脂肪族アルコールは、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。この場合、薬物結晶の析出を防止する効果に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。【００２９】
粘着基剤は、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種をベースポリマーとする粘着基剤であることが好ましい。この場合、パロノセトロンの経皮吸収性に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。【００３０】
（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、水酸基を有することが好ましい。この場合、薬物含有感圧接着剤層へのパロノセトロンの溶解性に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。【００３１】
（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルの共重合体であることが好ましい。この場合、パロノセトロンの経皮吸収性において更に優れると共に、皮膚に対する付着性に優れる経皮吸収製剤とすることができる。
【発明の効果】
【００３２】
本発明により、パロノセトロンを配合するための貯蔵層を別途設けることなく、単純な積層構造の経皮吸収製剤とすることができる。また、経皮吸収製剤についてパロノセトロンの結晶析出が抑制され、保存安定性が向上し、パロノセトロンの経皮吸収性を高く維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、経皮吸収製剤のヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、経皮吸収製剤のヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、経皮吸収製剤の放出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明の経皮吸収製剤について詳細に説明する。なお、本明細書中、特に断らない限り「％」とは「質量％」を意味する。
【００３５】
本発明の経皮吸収製剤は、支持体、薬物含有感圧接着剤層、剥離保護層を有し、これらが順に積層された製剤であることが好ましい。このような経皮吸収製剤は、より単純な工程で製造することが可能である。薬物含有感圧接着剤層は支持体の主面の両面に形成されていても、片面に形成されていてもよい。
【００３６】
薬物含有感圧接着剤層は、粘着基剤（感圧接着基剤）と、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、上述した脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなっており、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない化合物である。
【００３７】
薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、先ず、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩について説明する。
【００３８】
パロノセトロンは、化合物名（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−Azabicyclo［２．２．２］oct−３−yl］−２，３，３ａ，４，５，６−hexahydro−１−oxo−１Ｈ−１Hbenz[de]  isoquinolineで表される化合物であり、以下の化学式（１）で表される。
【化１】
0005547065.tif 000002
【００３９】
パロノセトロンは、ラセミ体よりも（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−Azabicyclo［２．２．２］oct−３−yl］−２，３，３ａ，４，５，６−hexahydro−１−oxo−１Ｈ−１Hbenz[de]  isoquinolineアイソマーであることが薬効及び副作用の点で好ましい。
【００４０】
パロノセトロンの薬学的に許容される酸付加塩は、上記化学構造のパロノセトロンと酸との塩であり、例えば、パロノセトロンの塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩等が挙げられる。これらの中では、パロノセトロンの塩酸塩（塩酸パロノセトロン）が好ましい。なお、塩酸パロノセトロンは、ＦＤＡ（Food  and  Drug  Administration）によって承認された薬物であり、化合物名（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−Azabicyclo［２．２．２］oct−３−yl］−２，３，３ａ，４，５，６−hexahydro−１−oxo−１Ｈ−１Hbenz[de]  isoquinoline  hydrochlorideで表され、化学式は下記化学式（１ａ）のとおりである。塩酸パロノセトロンの分子量は３３２．８７であり、本薬物は、遅延性嘔吐の抑制効果も期待される点で特に有用な５−ＨＴ３受容体拮抗薬である。
【化２】
0005547065.tif 000003
【００４１】
塩酸パロノセトロンは、水に溶け易く、プロピレングリコールにやや溶け易く、エタノール、２−プロパノールに溶け難く、室温において結晶性の粉末である。
【００４２】
パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩は、薬物含有感圧接着剤層中において、遊離体（化学式（１））として計算したときに、好ましくは０．３〜１０％の範囲で配合される。１〜７日間適用の徐放性経皮吸収性の制吐剤としては、パロノセトロンは遊離体として計算したときに０．５〜８％の範囲で配合されることが好ましい。パロノセトロンを含有する徐放性の経皮吸収製剤は、遅延性嘔吐の抑制効果が期待され、他の５−ＨＴ３受容体拮抗薬にはない特徴を有する。
【００４３】
本発明の経皮吸収製剤は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩の皮膚透過速度が０．５〜１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒであることが好ましい。皮膚透過速度は、更に好ましくは０．５〜７μｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、この場合、悪心・嘔吐症状の予防・治療に効果が得られる。皮膚透過速度が１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒを超えると、製剤投与後、薬物の血液中濃度が一時的に過度に高まるために、頭痛、便秘等の副作用が生じ易くなる。
【００４４】
次に、薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、粘着基剤について説明する。
【００４５】
粘着基剤は、それ自体、経皮吸収製剤が適用される温度（好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは１０℃〜４０℃、更に好ましくは１５℃〜４０℃）において粘着性を有する基剤を意味する。粘着基剤としては、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種をベースポリマーとする粘着基剤が好ましい。
【００４６】
ベースポリマーである、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体については、組成や分子量等により、経皮吸収製剤が適用される温度において、それ自体に粘着性を持たせることも、粘着性を持たせないこともできる。これらのベースポリマーがそれ自体粘着性を有する場合は、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体をそのまま粘着基剤として用いることができる。ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が粘着性を有していないときは、粘着付与剤や軟化剤等を添加して粘着性を発現させて、粘着基剤として用いることができる。なお、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体がそれ自体粘着性を有する場合であっても、粘着付与剤や軟化剤等を添加することができる。
【００４７】
ベースポリマーである、スチレン系ブロック共重合体及び天然ゴムについては、それ自体粘着性を有しないことが通常である。したがって、スチレン系ブロック共重合体及び天然ゴムをベースポリマーとするときは、粘着付与剤や軟化剤等を添加して粘着性を発現させて、粘着基剤として用いる。
【００４８】
スチレン系ブロック共重合体としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらの中では、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が好ましい。また、オルガノポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）としては、ポリジメチルシロキサンが好ましい。
【００４９】
（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、２種又はそれ以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であっても、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれ以外の共重合モノマーとの共重合体であってもよい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル等が挙げられるが、（メタ）アクリル酸オクチルが粘着物性の点で好ましい。
【００５０】
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる共重合モノマーとしては、エチレン、スチレン、酢酸ビニル、２−ビニルピロリドン、アクリルアミド等のビニル基を有する共重合モノマーが挙げられるが、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル）等、水酸基を有する共重合モノマーを使用して、水酸基を導入することが好ましい。このような、水酸基を有する共重合モノマーを使用することで、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩の溶解性を向上させることができる。
【００５１】
なお、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を構成するモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における（メタ）アクリル酸アルキルエステルの配合比率は、モノマーのモル比率で４０〜９８モル％であることが好ましい。また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる共重合モノマーの配合比率は、２〜６０モル％であることが好ましい。
【００５２】
市販されている（メタ）アクリル酸エステル共重合体としては、例えば、カルボキシル基を有さない一方で水酸基を有する「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１０／３８７−２５１０」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２２８７／３８７−２２８７」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４２８７」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６／３８７−２５１６」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５２５／３８７−２５２５」等や、カルボキシル基及び水酸基を有さない「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９００Ａ」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−９３０１」、「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８」（ヘンケル社）を挙げることができる。
【００５３】
粘着基剤としては、スチレン系ブロック共重合体（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等）とポリイソブチレンとの混合物、スチレン系ブロック共重合体（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等）とポリイソブチレンと（メタ）アクリル酸エステル共重合体との混合物も好ましく用いられる。
【００５４】
以上説明した粘着基剤は、カルボキシル基を有しないものでなければならない。カルボキシル基を有する粘着基剤を用いた場合、パロノセトロンの経皮吸収性が低下する。
【００５５】
粘着基剤の配合量は、薬物含有感圧接着剤層全量を基準として４０〜９９％の範囲が好ましく、６０〜９０％の範囲がより好ましい。かかる配合量が４０％未満であると、製剤の皮膚に対する付着性が低下する傾向にある。
【００５６】
次に、薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、脂肪族アルコールについて説明する。
【００５７】
薬物含有感圧接着剤層に配合される脂肪族アルコールは、パロノセトロン結晶の経時的析出を防止する作用を有し、５０℃以下で液状となり得る液状アルコール（結晶析出防止剤）である。脂肪族アルコールは、炭素数６〜１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０〜２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０〜２２の分岐アルコール及び炭素数１０〜１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種である。脂肪族アルコールを配合することによって、経時的な薬物結晶の析出が防止され、薬物の高い皮膚透過性が維持される点で保存安定性に優れた製剤とすることができる。
【００５８】
炭素数６〜１２の直鎖飽和アルコールとしては、炭素数８〜１２の直鎖飽和アルコールが好ましく、なかでもオクタノール及びラウリルアルコールがより好ましい。炭素数１０〜２２の直鎖不飽和アルコールとしては、炭素数１０〜１８の直鎖不飽和アルコールが好ましく、なかでもオレイルアルコール及びリノリルアルコールがより好ましく、リノリルアルコールが特に好ましい。炭素数１０〜２２の分岐アルコールとしては、パロノセトロンの吸収性の観点より、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール及び炭素数１０〜１５の分岐テルペンアルコールが好ましい。更には、イソステアリルアルコールを本発明の製剤に用いる場合、パロノセトロンの結晶析出が特に抑制され好ましい。結晶析出が製剤の調整時に僅かにでもあれば、長期の保管により多くの結晶析出が生じる可能性があるからである。また、イソステアリルアルコールを本発明の製剤に用いることで、パロノセトロンの皮膚透過速度を容易に２〜７μｇ／ｃｍ２／ｈｒとすることができる。炭素数１０〜１５の分岐テルペンアルコールとしては、分岐モノテルペンアルコールが好ましく、なかでもリナロール及びゲラニオールがより好ましい。炭素数１０〜１５の環状アルコールとしては、炭素数１０〜１５の環状テルペンアルコールが好ましい。炭素数１０〜１５の環状テルペンアルコールとしては、環状モノテルペンアルコールが好ましく、メントールがより好ましい。
【００５９】
脂肪族アルコールの配合量は、薬物含有感圧接着剤層全量を基準として１〜１０％が好ましく、２〜５％がより好ましい。配合量が１％未満ではパロノセトロン結晶の析出を防止する作用が低下する傾向があり、１０％を超えると薬物含有感圧接着剤層の粘着特性が低下する傾向がある。特に、脂肪族アルコールとしてイソステアリルアルコールを用いる場合、イソステアリルアルコールの配合量が１０％を超えると、イソステアリルアルコールは高い極性を有することから、薬物含有感圧接着剤層において粘着基剤と均一に混合されず、その結果、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性が低下する。
【００６０】
イソステアリルアルコールを選択する場合、イソステアリルアルコールの配合量はパロノセトロンの配合量に対し０．５〜３倍であることが好ましい。配合量が０．５倍未満では、吸収促進効果、結晶析出抑制効果が得られない傾向がある。また、配合量が３倍を超えると、薬物含有感圧接着剤層の粘着性が低下する傾向がある。
【００６１】
以上、薬物含有感圧接着剤層の必須の構成成分を説明したが、必須の構成成分以外に用いることのできる成分（添加成分）について、以下に説明する。
【００６２】
薬物含有感圧接着剤層には、さらに粘着付与剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、軟化剤、その他の添加成分を追加することができる。なお、粘着基剤が経皮吸収製剤が適用される温度で粘着性を発揮しない場合は、粘着付与剤の添加は必須となる。添加成分は、薬物含有感圧接着剤層の全質量基準で、好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、更に好ましくは１０％以下の範囲で適宜配合される。
【００６３】
粘着付与剤としては、テルペン系樹脂、石油系樹脂等の粘着付与樹脂を配合することができ、なかでも脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。粘着付与剤の軟化点は、薬物の経皮吸収性及び粘着特性が優れることから６０〜１６０℃であることが好ましい。
【００６４】
ｐＨ調整剤は、有機又は無機酸、有機又は無機酸の金属塩、金属水酸化物、金属酸化物等を使用することができる。有機又は無機酸塩の金属としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属を使用することができる。ｐＨ調整剤は、具体的には、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸塩と酢酸の組合せ等が好ましい。薬物含有感圧接着剤層のｐＨは、７．５〜９．０の範囲が好ましい。薬物含有感圧接着剤層のｐＨが７．５未満では薬物経皮吸収性が低下する傾向がある。薬物含有感圧接着剤層のｐＨが９．０を超えると皮膚へ刺激を及ぼす恐れが高くなる傾向がある。なお、薬物含有感圧接着剤層のｐＨは、例えば、剥離保護層を除去した実面積３ｃｍ２の製剤を２０ｍｌのバイアルに入れ、バイアルに精製水２０ｍｌを加え、バイアルを回転数１５０ｒｐｍで３日間振盪し、得られた液についてＯｒｉｏｎ  ５Ｓｔａｒ  ｐＨ  Ｍｅｔｅｒを用いて測定できる。
【００６５】
溶解剤は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリオール類、ジメチルスルフォキシド、デシルメチルスルフォキシドのようなスルフォキシド類が好ましい。溶解剤を添加することにより、パロノセトロンの薬物含有感圧接着剤層への溶解性を高めることができる。
【００６６】
軟化剤としては、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状イソプレン、スクワラン、スクワレンのような無極性油や、植物油（例えば、硬化ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油等）のような極性油が挙げられ、中でも流動パラフィンは、耐酸化性及び薬物結晶の析出防止の点で好ましい。
【００６７】
また、薬物含有感圧接着剤層は、実質的に水を含有しない「非水系」であることが好ましく、水の配合量が薬物含有感圧接着剤層全量を基準として１０％を超えないことが好ましい。水の配合量が１０％を超えると薬物含有感圧接着剤層が相分離し、薬物の経皮吸収性及び粘着特性の点で好ましくない傾向にある。
【００６８】
薬物含有感圧接着剤層の厚みは３０〜２００μｍが好ましく、５０〜１００μｍがより好ましい。なお、薬物含有感圧接着剤層の厚みが３０μｍ未満では製剤の皮膚に対する付着性が不足する傾向にあり、２００μｍを超えると薬物含有感圧接着剤層がコールドフローして変形し、製剤の取り扱い操作に不都合を生じる傾向がある。
【００６９】
支持体は、薬物含有感圧接着剤層を物理的に支持し、外的な環境から薬物含有感圧接着剤層を保護するシート状の物質である。支持体としては、特別な限定はなく、周知のフィルム、布、発泡シート、微多孔シート、箔、及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のフィルムが好ましい。支持体の材質は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、アルミニウム等の金属、等を好適に使用することができる。数日間適用する徐放性製剤のためには、柔軟性、薬物非透過性等の点でポリエステルフィルムが最も適している。
【００７０】
剥離保護層は、保存中の外的な環境からの保護のために薬物含有感圧接着剤層に被覆積層され、経皮吸収製剤を使用する際には剥離される。剥離保護層としては、特別な限定はなく、周知の紙、フィルム、箔、及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のフィルムが好ましい。剥離保護層の材質は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、アルミニウム等の金属、セルロース等を好適に使用することができる。剥離保護層の薬物含有感圧接着剤層に面する側は、シリコーン、テフロン（登録商標）等による離型処理を施し、剥離し除去し易くすることができるが、シリコーンによる処理が特に好ましく剥離特性が経時安定的に保持される。
【００７１】
以上のような構成の経皮吸収製剤とすることにより、パロノセトロンの経皮吸収性が高く、保存時において結晶析出が防止されたより安定な製剤を提供することができる。
【００７２】
上記経皮吸収製剤は、常法により、例えば、粘着基剤、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩、脂肪族アルコール、及びその他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた薬物含有感圧接着剤層形成用塗布液を、剥離保護層上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して薬物含有感圧接着剤層を形成した後、支持体を積層することによって製造することができる。
【００７３】
溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル等が挙げられる。塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、６０〜１２０℃で、５〜２０分程度行うことが好ましい。
【実施例】
【００７４】
以下、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。【００７５】
（実施例Ａ）
（比較例１）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ」）２１．４ｇ（４２．９質量％）、流動パラフィン（エクソンモービル社製、商品名「ＰＲＩＭＯＬ  Ｎ３８２」）４．３ｇ（８．６質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業社製、商品名「アルコンＰ−１００」）２１．４ｇ（４２．９質量％）、塩酸パロノセトロン（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  ＨＥＴＤ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．社製）２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、及び水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理した７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。【００７６】
（比較例２〜１０、参考例１、実施例２〜３）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０．８ｇ（４１．５質量％）、流動パラフィン４．２ｇ（８．４質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂２０．８ｇ（４１．５質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び表１の対応する結晶析出防止剤１．５ｇ（３．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。なお、実施例３では結晶析出防止剤として、イソステアリルアルコール（高級アルコール工業社製、商品名「リソノール１８ＳＰ」）を用いた。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
【００７７】
（比較例１１）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０．３ｇ（４０．６質量％）、流動パラフィン４．１ｇ（８．２質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂２０．３ｇ（４０．６質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び結晶析出防止剤としてプロピレングリコール２．５ｇ（５．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。【００７８】
（比較例１２）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１９．９ｇ（３９．７質量％）、流動パラフィン４．０ｇ（８．０質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂１９．９ｇ（３９．７質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び結晶析出防止剤としてプロピレングリコール３．５ｇ（７．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。【００７９】
【表１】
0005547065.tif 000004
【００８０】
（結晶析出有無の評価）
上記の各製剤を５℃又は２５℃の安定性テストチャンバー内で所定期間保存した後、取り出して薬物含有感圧接着剤層に生じた薬物結晶の量を目視により観察し、下記の基準で評価した。評価結果を表２に示す。
Ａ：結晶の析出がない（非常に良い）。
Ｂ：結晶の析出が僅かにある（良い）。
Ｃ：結晶の析出が少量ある（やや悪い）。
Ｄ：結晶の析出が多い（悪い）。
Ｅ：結晶の析出が非常に多い（非常に悪い）。
−：評価しなかった。【００８１】
【表２】
0005547065.tif 000005
【００８２】
（物性評価・ピール試験）
上記の各製剤について、調製した後、直ちに下記のように物性評価及びピール試験を行った。【００８３】
（物性評価）
各製剤の外観について、含有成分の分離や変色等の異常の有無を目視により観察した。また、剥離保護層を除去し、薬物含有感圧接着剤層を指で触ることにより、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性を下記の基準により評価した。評価結果を表３に示す。
Ａ：含有成分の分離（ブリード）及び変色がなく、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性に優れている（良い）。
Ｂ：薬物含有感圧接着剤層の凝集力、粘着性に劣っている（悪い）。
Ｃ：ブリード等の外観異常がある（非常に悪い）。
−：評価しなかった【００８４】
（ピール試験法）
検体の調製：
各製剤を、幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍの長方形に裁断し、剥離保護層を剥離し、ベークライト製の試験板に貼り付けて検体とした。
試験方法：
上記の各検体をインストロン型引張試験機（オリエンテック社製、商品名「テンシロンＲＴＭ−１００」）に取り付け、３００ｍｍ／ｍｉｎ定速で１８０°剥離し、剥離開始後５ｍｍの位置から、５ｍｍ間隔で５点の剥離強さを測定し、その平均値をピール値（単位：ｇｆ／１０ｍｍ）とした。【００８５】
【表３】
0005547065.tif 000006
【００８６】
（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
ヘアレスマウス（雌７週齢）より摘出した皮下脂肪を除いた皮膚の角質層側に５ｃｍ２の円形試験製剤を貼付し、その真皮側をレセプター槽側にして、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を媒体として用い、約５ｍｌ／ｈｒの流速で１２ｈｒ毎に所定の時間までその溶媒を採取した。得られた溶媒の流速を正確に測り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により薬物濃度を測定し、各採取ポイントにつき１ｈｒあたりの透過速度を算出し、下記式に従って薬物の皮膚透過速度を算出した。測定結果を図１に示す。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝｛サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）｝／製剤の適用面積（ｃｍ２）【００８７】
以上のように評価を行なった結果、結晶析出防止剤として本発明に用いられる分岐又は不飽和脂肪アルコールを含有する参考例１、実施例２〜３は薬物の皮膚透過性が高く、且つ保存中における薬物結晶析出が防止され、優れた経皮吸収製剤であることが判明した。
【００８８】
なお、比較例２，１１，１２では、溶解剤としても使用可能なプロピレングリコールが薬物結晶の析出を抑制する効果がみとめられた。しかし、イソステアリルアルコールのような脂肪族アルコールに比較して、はるかに及ばない効果であった。【００８９】
（実施例Ｂ）
（実施例４〜７、比較例１３〜１６）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ」）、流動パラフィン（エクソンモービル社製、商品名「ＰＲＩＭＯＬ  Ｎ３８２」）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業社製、商品名「アルコンＰ−１００」）、塩酸パロノセトロン（Ｈａｎｇｚｈｏｕ  ＨＥＴＤ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．社製）、イソステアリルアルコール（高級アルコール工業社製、商品名「リソノール１８ＳＰ」）、ポリイソブチレン（ＢＡＳＦ社製、商品名「Ｏｐｐａｎｏｌ」）、及び水酸化ナトリウムを表４，５に示す配合量で有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理した７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。【００９０】
【表４】
0005547065.tif 000007
【００９１】
【表５】
0005547065.tif 000008
【００９２】
（結晶析出有無の評価）
上記の各製剤を各温度（５℃、２５℃、４０℃及び６０℃）の安定性テストチャンバー内で所定期間保存した後、取り出して薬物含有感圧接着剤層に生じた薬物結晶の有無を目視又は光学顕微鏡により観察し、結晶が析出するまでの経過日数を評価した。評価結果を表６に示す。【００９３】
【表６】
0005547065.tif 000009
【００９４】
（実施例Ｃ）
（粘着基剤の作用の評価）
パロノセトロンの酸付加塩について、経皮吸収製剤におけるパロノセトロンの皮膚透過性に対する粘着基剤の官能基の効果を評価した。製剤の調製とヒト皮膚透過試験の方法は以下のように行った。【００９５】
（経皮吸収製剤の調製）
ヘンケル社から入手された、カルボキシル基を有さず水酸基を有するアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４２８７」、カルボキシル基及び水酸基を有さないアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８」、カルボキシル基を有し水酸基を有さない化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９６」、水酸基及びカルボキシル基を有する化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２０７４」、エクソンモバイル社から入手されたポリイソブチレン、ダウコーニング社から入手されたシリコーン「ＰＳＡ  ７−４１０１」を粘着基剤として使用した。薬物含有感圧接着剤層全量を基準に、遊離体換算で１．０％の塩酸パロノセトロン、溶解剤としてプロピレングリコール１０％を表７のように配合した経皮吸収製剤を調製した。【００９６】
塩酸パロノセトロンにプロピレングリコールを加え、２時間撹拌した。その後、残りの試薬を加え、均一になるまで撹拌し、塗工液を得た。各塗工液を、それぞれ剥離保護層であるシリコーン表面処理した７５μｍポリエステルフィルム上に塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の大きさに裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。【００９７】
【表７】
0005547065.tif 000010
【００９８】
（ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験）
ヒト死体より摘出した皮膚の角質層側に試験製剤を貼付し、その真皮側をレセプター槽側にして、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にｐＨ７．４のリン酸／生理食塩水緩衝液を媒体として用い、一定の流速で１２ｈｒ毎に１６８時間までその溶媒を採取した。得られた溶媒の流速を正確に測り、ＨＰＬＣ法により薬物濃度を測定し、各採取ポイントにつき１ｈｒあたりの透過速度を算出し、上記ヘアレスマウス皮膚透過試験で示した式に従って薬物の皮膚透過速度を算出した。測定結果を図２に示す。【００９９】
図２に示すように、カルボキシル基を有する粘着基剤を用いた例５，６については、０．１μｇ／ｃｍ２／ｈｒに満たない極めて低い薬物の皮膚透過性であったのに対し、カルボキシル基を有さない粘着基剤を用いた例１〜４については、０．１μｇ／ｃｍ２／ｈｒ以上のより高い薬物の皮膚透過性を示した。【０１００】
（粘着基剤の制御放出の評価）
経皮吸収製剤を実施例Ａと同様に調製した。粘着基剤として、いずれもヘンケル社から入手される、カルボキシル基を有さず水酸基を有するアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４２８７」、及び、カルボキシル基及び水酸基を有さないアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８」を使用した。薬物含有感圧接着剤層全量を基準に、遊離体換算で１．０％の塩酸パロノセトロン、６％のプロピレングリコールを表８のように配合した経皮吸収製剤を調製した。【０１０１】
【表８】
0005547065.tif 000011
【０１０２】
（放出試験）
米国薬局方放出試験法記載の回転シリンダーによる水放出試験に準じ、放出試験を行った。製剤を５ｃｍ２にパンチし、製剤の支持体側をシリコーン接着剤で回転シリンダーの円筒に固定した。放出試験を実施するため剥離保護層を除いた。９００ｍｌのリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４、３２℃）を溶出試験機にセットし、リン酸緩衝液中に回転シリンダーを浸し、１００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。所定の時間に溶液２ｍｌをとり、ＨＰＬＣによりサンプリング液中の薬物濃度を測定し、各時間ごとの水放出量を計算した。このようにして、パロノセトロンの累積放出量を測定した。測定結果を図３に示す。【０１０３】
図３に示すように、例７は即放性を、例８は徐放性をそれぞれ示した。例７，８を固形分質量比１：１で混合した組成を有する例９は、即放性と徐放性の中間であった。これら粘着基剤の配合比率を変えることによって所望の薬物放出特性を得ることができることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明のパロノセトロン経皮吸収製剤は、単純な積層構造を有すると共に、経皮吸収性及び保存安定性に優れるものであり、医療分野、特に癌の化学療法にともなう嘔吐の予防及び治療において極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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