(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の３−置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジン化合物であって：
【化１】
0005542740.tif 000024
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＣＦ３、ＣＯＣＨ３およびＣＯＣＨ２ＣＨ３から構成されるグループから選択され；
Ｒ２がｎ−プロピル、エチル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび４，４，４−トリフルオロブチルから構成されるグループから選択され；
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、およびＮ（ＣＨ３）２から構成されるグループから選択され；
ただし、Ｒ１がＳＯ２Ｒ３であり、かつＲ３がＣ１−Ｃ３アルキルであるとき、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３ではない前記ピペラジン化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から構成されるグループから選択されるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＣＨ３、およびＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から構成されるグループから選択されるか、あるいはその医薬的に許容し得る塩である請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がｎ−プロピルおよびエチルから構成されるグループから選択されるか、あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン神経伝達の新規モジュレーターに関し、さらに特定すると新規な置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン、およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは脳の神経伝達物質である。１９５０年代にこれが発見されて以来、脳におけるドーパミンの機能が熱心に探究されてきた。今日まで、ドーパミンが運動、認識、感覚、感情および自律（例えば食欲、体温、睡眠の調節）機能を含めた脳機能のいくつかの局面に必須であることが充分に立証されている。したがって、ドーパミン作動性の機能の調整は脳機能に影響を及ぼす広範囲の疾病の治療において有益である可能性がある。実際のところ、神経性疾患と精神疾患の両方が脳のドーパミン系およびドーパミン受容体との相互作用を基本とする薬物治療を施される。
【０００３】
直接的または間接的に中枢のドーパミン受容体で作用する薬剤が神経性疾患と精神疾患、例えばパーキンソン病および精神分裂病の治療に共通して使用される。最近利用可能なドーパミン作動性の医薬は、抗精神病薬剤として使用されるドーパミン作動性のアンタゴニストにおける錐体外路性の副作用および遅発性ジスキネジー、および抗パーキンソン病薬剤として使用されるドーパミン作動性のアゴニストにおけるジスキネジーおよび精神病のような激しい副作用を有する。多くの点で治療効果は不満足なものである。ドーパミン作動性医薬の効果を改善して副作用を低下させるために、特異的なドーパミン受容体サブタイプに選択性を有するかまたは部位選択性を有する新規なドーパミン受容体リガンドが要求される。これに関連して、ドーパミン受容体での過度の阻害あるいは過度の刺激を避けてドーパミン受容体で最適な程度の刺激を達成するために、部分的なドーパミン受容体アゴニスト、すなわちドーパミン受容体でいくぶんかではあるが完全でない固有活性を備えたドーパミン受容体リガンドもやはり開発されつつある。
【０００４】
置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジンの部類に属する化合物が以前に報告されている。これらの化合物の中で、いくつかはＣＮＳ（中枢神経系）で不活性であり、いくつかはセロトニン作動性またはセロトニン作動性／ドーパミン作動性混合型の医薬のプロフィールを示すがいくつかはドーパミン受容体に関して高い親和性を備えた完全な、または部分的なドーパミン受容体アゴニストないしアンタゴニストである。
【０００５】
いくつかの４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジンの誘導体が知られており、例えばＣｏｓｔａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３１，９４，（１９７５）、Ｍｅｗｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８，２９５，（１９８８）に述べられている。報告された化合物は置換４−フェニルピペラジンであり、それらの殆どは２−、３−、または４−ＯＨフェニル置換であってＤＡ（ドーパミン）自己受容体アゴニスト特性を示す。
【０００６】
Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２１８，６３６，（１９８１）は、報告によるとセロトニンのアンタゴニストとして作用してセロトニン摂取を阻害する置換ピペラジン（例えば１−（ｍ−トリフルオロ−メチルフェニル）ピペラジン）を開示している。Ｆｕｌｌｅｒ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７，５５１，（１９７７）は１−（ｐ−クロロフェノール）−ピペラジンによるラット脳の３，４−ジヒドロキシ−フェニル酢酸への比較効果を開示し、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９，２０１，（１９８０）は５−ヒドロキシインドール酢酸濃度への比較効果を開示している。
【０００７】
Ｂｏｉｓｓｉｅｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．６１：１０６９１ｃは二置換ピペラジンを開示している。報告によるとそれらの化合物は抗アドレナリン薬、抗高血圧薬、バルビツール薬増強剤、および中枢神経系の抑制薬である。
【０００８】
いくつかの様々な置換ピペラジンが５−ＨＴ１Ａのリガンドとして、例えばＧｌｅｎｎｏｎ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１９６８，（１９８８）、ｖａｎ  Ｓｔｅｅｎ  Ｂ．Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２７５１，（１９９３）、Ｍｏｋｒｏｓｚ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３２８，１４３−１４８（１９９５）、およびＤｕｋａｔ  Ｍ．−Ｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，４０１７，（１９９６）で発表されてきた。Ｇｌｅｎｎｏｎ  Ｒ．Ａ．は国際特許出願ＷＯ  ９３／００３１３およびＷＯ  ９１／０９５９４で様々なアミンを開示しており、それらの中でシグマ受容体リガンドとして置換ピペラジンがある。精神分裂病患者のシグマ受容体リガンドの性質を調べた臨床学的研究は抗精神病活性または他の何らかのＣＮＳ疾患での活性の証拠を出してはいない。最も長期にわたって選択的シグマ受容体アンタゴニスト、ＢＷ２３４Ｕ（リムカゾール）およびＢＭＹ１４８０２を調べたうちの２つは精神分裂病患者での臨床学的研究で両方共に失敗した（Ｂｏｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｕｌｌ  ２７（２）：１０３−１０６；Ｇｅｗｉｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３７−４０）。
【０００９】
さらに、ＷＯ  ９３／０４６８４およびＧＢ  ２０２７７０３もやはりＣＮＳ障害の治療に有用な特異的な置換ピペラジンを記述している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は新規な医薬的に活性な化合物、特に中枢神経系の障害の治療に有用で上述した物質の欠点を有していない化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明につながる研究で、特異的な薬学的特性を備えた物質、すなわちドーパミン神経伝達への調節効果を有する物質を提供することが望まれることが見出された。これらの特性は以前には報告されておらず、以前に知られている化合物でそれらを得ることは可能でない。本発明による化合物は、脳の神経化学へのアンタゴニスト類似効果と正常な行動への緩やかなアゴニスト類似効果を備えて極めて驚異的で興味深い二元的なドーパミン作動性の作用プロフィールを有するが、多動性状態の行動の抑制を誘発する。
【００１２】
本発明は、したがって、新規な３−置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび３−置換の４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジンの遊離基の形またはその医薬的に受容可能な塩、前記化合物を含む医薬的組成、および治療における前記化合物の使用法に関する。
【００１３】
本発明の１つの主題は治療用途のために新規な化合物を提供することであり、さらに正確にはヒトの脳を含めた哺乳動物の脳でドーパミン作動性の系を調節するための化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の主題は経口投薬後の治療効果を備えた化合物を提供することである。
【００１５】
さらに正確には、本発明は式１の３−置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペラジンおよび３−置換４−（フェニル−Ｎ−アルキル）−ピペリジン化合物、
【化１】
0005542740.tif 000002
およびその医薬的に許容し得る塩に関し、ここで、
ＸはＮ、ＣＨ、およびＣで構成されるグループから選択されるが、しかしながら化合物が点線に二重結合を含むときはＸはＣだけが可能であり、
Ｒ１はＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＣＯＲ３、ＮＯ２、およびＣＯＮＨＲ３で構成されるグループから選択されるもので、そこではＲ３は下記のように定義され、ＸがＣＨないしＣであるときにＲ１はやはりＣＦ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩで構成されるグループから選択され、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、アリル、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、および−（ＣＨ２）−Ｒ４で構成されるグループから選択されるもので、そこではＲ４は下記のように定義され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、およびＮ（Ｒ２）２で構成されるグループから選択されるものでＲ２は上記で定義した通りであり、
Ｒ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、２−テトラヒドロフラン、および３−テトラヒドロフランで構成されるグループから選択される。
【００１６】
本発明による化合物はドーパミン調節特性を有し、精神病的症状および神経学的症状の両方を含めた数多くの中枢神経系障害を治療するのに有用である。
【００１７】
ドーパミン作動性の系への調節効果を備えた化合物が有益となり得る疾病は、運動緩慢および鬱病の防止および精神的機能の向上のために老化に関係する障害にある。それらはまた、認識機能およびそれに関連した神経組織変性での情緒障害および発達障害の改善ならびに脳損傷の後の改善にも使用できる。
【００１８】
本発明による化合物は、精神分裂病および分裂病様障害ならびに薬物誘発性の精神病障害を含めた精神病のすべての症状を改善するのに使用することができる。本発明による化合物はまた、通常は最初に乳児期、児童期、または思春期に診断される行動障害ならびに衝動制御障害にも使用され得る。連発性吃音のような言語障害もやはり改善され得る。それらはまた、物質濫用障害ならびに食物の誤用によって特徴付けられる障害を治療するのにも使用され得る。
【００１９】
気分障害および不安性障害、人格障害、および転換ヒステリーもまた本発明による化合物で治療され得る。
【００２０】
運動障害と同様にハンティングトン舞踏病および他の運動障害の処置を含む神経学的な兆候は薬剤により誘発される。睡眠発作のみならず下肢不穏状態および関連する障害もやはり本発明により含まれる化合物で治療され得る。それらはまたパーキンソン病、および関連するパーキンソン症候群における精神および運動機能を改善され得る。それらはまた様々な起源による震顫を良化するのに使用され得る。それらは頭痛の治療に使用され、血管ないし脳の傷害の後の脳機能を改善するのに使用され得る。さらに、それらは筋緊張の増大で特徴付けられる状態の痛みを和らげるのに使用され得る。
【００２１】
本発明による化合物は、偶然にも脳のドーパミン作動性の系に特異的に作用することが見出された。それらは選択的なドーパミン・アンタゴニストの、例えばドーパミン代謝産物濃度の増加を起こすといった独特な特徴を備えて脳内の生化学的指標に対する影響を有する。
【００２２】
さらに、ドーパミン受容体アンタゴニストは特徴的に行動活性を抑制してカタレプシーを誘発するが、本発明の化合物は自発的運動に対する抑制効果を示さないか、または限定されたものでしかない。対照的にそれらは、ドーパミン作動性のアゴニストで誘発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の中央での停止の増加を随伴したわずかな行動の活性化を誘発する可能性がある。行動の活性化は、直接的ないし間接的なドーパミン作動性アゴニストによって誘発される活性の甚だしい増加に到達しないように制限される。一方で、この好ましい物質は直接的ないし間接的なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちｄ−アンフェタミンおよび同類のものによって誘発される活性の増大を低減する。
【００２３】
こうして、本発明の化合物は驚くべきことに、脳の神経化学へのアンタゴニスト類似効果と正常な行動への穏やかなアゴニスト類似効果を備え、しかし多動性状態の行動を抑制するといった興味深い二元的なドーパミン作動性作用プロフィールを示す。この作用プロフィールは、ドーパミン作動性の機能に対してこれらの化学的部類に属する既知の化合物、またはこれらないしその他の化学的部類に由来する代表的なドーパミン受容体アンタゴニストないしアゴニストの予期される効果とは明らかに異なる調節効果を示唆する。
【００２４】
極めて多様なＣＮＳ機能におけるドーパミンの関わり合いおよびドーパミン系に作用する現在利用可能な医薬の欠点が与えられると、本発明に示す新規な部類のドーパミン作動性モジュレーターは、ＣＮＳの機能不全に関連したいくつかの疾患の治療で現在知られているドーパミン作動性化合物よりも、効果のみならず副作用の点でも優れていることを立証することができる。
【００２５】
本発明によるいくつかの化合物は、驚くべきことに、経口による高い生物学的薬物利用能を含めて優れた薬物動態学的特性を有する、ということが見出された。したがってそれらは経口投薬される医薬の製剤に適している。脳のドーパミン系に対するこの効果を備えた化合物をどのようにして得るか、という手引きは先行技術にはない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
薬理学
精神病的および神経学的障害においてＣＮＳの神経伝達が阻害されるという証拠は入手可能である。多くの範例、例えば精神分裂病ないしパーキンソン病で、ドーパミン受容体でのアンタゴニズムないしアゴニズムを基本とした精神治療は有用であるが最適ではない。近年、効果を高めて副作用を減らすことを目的として、ドーパミン受容体サブタイプ（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５）に関して新規で選択的なリガンドを見出すことに多くの努力が払われてきた。
【００２７】
本発明はドーパミン系との相互作用に基づいた斬新な治療のために違った原理を提供する。本発明による化合物はドーパミンＤ２受容体で、脳神経化学に対してアンタゴニストと同様の効果を有する。現在使用されるドーパミン受容体アンタゴニストとは対照的に、本発明による化合物は自発的運動に対する阻害効果を示さないかまたは限定的である。それらは、ドーパミン作動性のアゴニストで誘発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の中央での停止の増加を随伴した行動の活性化を誘発する。行動の活性化は、直接的ないし間接的なドーパミン受容体アゴニストによって誘発される活性の甚だしい増加に到達しないように制限される。驚くべきことに、この好ましい物質は直接的ないし間接的なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちｄ−アンフェタミンおよび同類のもの、によって誘発される活性の増大を実際に低減することができる。
【００２８】
好ましい構造は芳香環のメタの位置で置換されている。そのような構造の例はメタンスルホン酸の３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステルであり、これは下記の実施例１４に示される。ラットで、この化合物は、ｎ＝４で調べると、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１２６５±７４ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から３２０８±２３６ｎｇ／ｇ組織へと増加させ、それと組み合わせて５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で行動活性を１４８５±３２８ｃｍ／３０分（比較対照区）から２１２６±２４０ｃｍ／３０分へと少し増大させる。本発明による化合物のまた別の好ましい例は４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンであり、実施例６でさらに述べる。ラットで、この化合物は、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を９１４±１９ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から１７０３±１９ｎｇ／ｇ組織へと増加させる。ドーパミン代謝回転のこの増大は、運動活性の２０３０±２９９ｃｍ／６０分から２８７９±３９８ｃｍ／６０分、ｐ＝０．１４への増大傾向に引き継がれる。運動性計測ボックスに慣れさせた動物で、実施例６に述べる化合物、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、行動活性を４７６±２７９ｃｍ／６０分（比較対照区）から１２４３±７２ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させ、かつ５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で線条体の４−ジヒドロキシフェニル酢酸を９７５±２３ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から２０７４±１４４ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増加させる。
【００２９】
加えて、実施例６に述べる化合物、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、ｄ−アンフェタミン（１．５ｍｇ／ｋｇの皮下投与）とディゾルシピン（Ｍｋ−８０１、０．７ｍｇ／ｋｇの腹膜内投与）の両方によって誘発される行動活性化を低下させる好ましい能力を有する。ｄ−アンフェタミン多動性は、実施例６に述べる化合物の５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で１０６９４±２１６５ｃｍ／６０分から１８３９±３４４ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと低下し、ディゾルシピン（Ｍｋ−８０１）によって誘発する行動活性化は、５０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与で３２５８０±４３０３ｃｍ／６０分から１８１９７±１３８９ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５へと低下する。驚くべきことに、実施例６に述べる化合物はラットで、８５％の経口投与による利用率（Ｆ）を有する。
【００３０】
ＷＯ  ９１／０９５９４で述べられたいくぶん類似した化合物とは異なり、実施例６の化合物、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンはシグマ受容体の親和性が欠けており、ラット脳の膜に対して１０μｍｏｌ／Ｌで（Ｓｈｉｒａｙａｍａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３７，ｐ１１７で述べられたシグマ結合測定の方法による）［３Ｈ］−ＤＴＧ結合の阻害が＜５０％である。
【００３１】
本発明による化合物の驚くべき効果を示すために、いくつかの化合物を先行技術による同様の化合物と比較した。比較実施例において本発明による化合物との比較に使用した化合物はしたがって、望ましい特性を示さないので本発明の化合物ではない。
【００３２】
比較実施例１：４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンはパラの位置での置換が不活性化合物を生じることを示す。４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは神経化学的実験で示したように線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果を持っておらず、９８８±７０ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）および５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の９２８±５１ｎｇ／ｇ組織である。４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは本発明による望ましい特性を有していない。
【００３３】
比較実施例２：所望の特性のための芳香環での置換の重要性をさらに示すために、４−フェニル−１−プロピル−ピペリジンが行動分析において活性を欠いていることを非前処理のラットで示され、３３μｍｏｌ／ｋｇ投与区で２５５３±４７１ｃｍ／６０分、ｐ＞０．０５、ｎ＝４であるのに対して比較対照区が３６６１±４９４ｃｍ／６０分であり、神経化学的な実験で示した線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸への効果に欠けていて、１０２７±３１ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）および３３μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の１１９０±７０ｎｇ／ｇ組織、ｐ＞０．０５であり、また、４−フェニル−１−プロピル−ピペリジンもやはりｄ−アンフェタミン刺激による行動活性の望ましい抑制に欠けている（３３μｍｏｌ／ｋｇ投与で１３７６４±２９１９ｃｍ／６０分に対してｄ−アンフェタミン区で１７２９５±４７３８ｃｍ／６０分、ｐ＞＞０．０５、ｎ＝４）。
【００３４】
比較実施例３：さらに、ＷＯ  ９１／０９５９４でシグマ受容体結合化合物として述べられている１−フェニル−４−プロピル−ピペラジンは非前処理動物で、比較対照区の３３７０±２２７から３３μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の１９２３±２０４ｃｍ／６０分、ｎ＝４、ｐ＜０．０５へと行動活性を低下させることが見出され、したがって求められる特性に欠けるものである。
【００３５】
比較実施例４：１−（２−メトキシ−フェニル）−４−プロピルピペラジンで例示されるようなオルトの位置での置換は、線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０２８±９ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の３８３６±６５ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させる化合物を生じる。これは本発明で要求されない、１６５１±３００ｃｍ／６０分（比較対照区）から５０μｇ／ｋｇの皮下投与区の６７±３４ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと行動活性を下げることに続く。
【００３６】
比較実施例５：メタの位置での置換分の特性は重要である。１−プロピル−４−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）ピペラジンは線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１０６６±４６ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の３３５８±１６２ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させるが、しかしながら、それに続いて行動抑制が１２４４±３４１ｃｍ／６０分（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の２７１±１３７ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４になり、したがって本発明で要求される特性に欠ける。
【００３７】
比較実施例６：さらに、３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルの化合物は線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸を１４３２±５７ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の４４９８±２４３ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させ、５−ヒドロキシインドール酢酸を６３０±１６ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の４８４±２６ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと低下させる。これらの効果は３９５９±６８８ｃｍ／６０分（比較対照区）から１００μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の６３４±２６６ｃｍ／６０分、ｐ＜０．０５、ｎ＝４への行動抑制によって引き継がれ、したがって本発明で求められる特性に欠ける。３−（４−プロピル−ピペラジン−イル）−ベンゾニトリルは以下の特性、すなわちｍ．ｐ．１５９℃（フマル酸塩）ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋、２８）、２００（ｂｐ）、１５７（２７）、１２９（２２）、７０（２５）を有する。
【００３８】
比較実施例７：置換分の重要性の別の例は調製物１４であって、これは１１２１±３６ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）に対して５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区で１１６９±４２ｎｇ／ｇ組織であって線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果がない。
【００３９】
比較実施例８：塩基性窒素の置換分の物理化学的な特性もまた望ましいプロフィールにとって重要である。ＷＯ  ９１／０９５９４およびＷＯ  ９３／００３１３でシグマ受容体リガンドとして述べられた１−フェネチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンで例示される何らかの置換分を使用することは可能ではなく、これは８５２±３３ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）に対して５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区で１４０６±７７ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４であって線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果をある程度有するが、しかし線条体の５−ヒドロキシインドール酢酸を３５８±２０ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の２８９±１６ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へ、およびセロトニン（５−ＨＴ）を３７９±１０ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の２８２±６ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと両方共に低下させ、それは報告にある５−ＨＴ１Ａ受容体でのＩＣ５０が２０．３ｎＭ（ＷＯ  ９３／００３１３）によることを除いて本発明による望ましくない特性である。
【００４０】
比較実施例９：加えて、塩基性窒素上にベンジル置換分をもつ化合物の１−ベンジル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンと３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−フェノールは両方共に、脳のセロトニン系と相互作用する望ましくない特性を有する。１−ベンジル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンは線条体の５−ヒドロキシインドール酢酸を４２８±２０ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の４８７±７ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させ、セロトニン（５−ＨＴ）を４４２±１５ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の３４５±１８ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと低下させ、セロトニン行動症候群を誘発する（セロトニン行動症候群は、例えばＴｒｉｃｋｌｅｂａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１０６，ｐｐ２７１−２８２によって述べられている）。３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−フェノールは線条体の５−ヒドロキシインドール酢酸を４０４±１０ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の４９２±２６ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと増大させ、辺縁系領域のセロトニン（５−ＨＴ）を７３４±８ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の６７７±２０ｎｇ／ｇ組織、ｐ＜０．０５、ｎ＝４へと低下させる望ましくない性能を有する。
【００４１】
比較実施例１０：２−［４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール（ＧＢ  ２０２７７０３に記載）に従って塩基性窒素上で置換をすると、行動活性試験で３２３８±１０８９ｃｍ／６０分（比較対照区）から３３μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の３７８２±９６２ｃｍ／６０分、ｐ＞０．０５、ｎ＝４へと不活性であり、同様に神経化学的な試験でも３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸への効果が１１５８±１２６ｎｇ／ｇ組織（比較対照区）から３３μｍｏｌ／ｋｇ皮下投与区の１２３９±１６２ｎｇ／ｇ組織、ｎ＝４、ｐ＞０．０５へと不活性な化合物になる。
【００４２】
本発明による化合物は特に中枢神経系の障害、中でもドーパミンの介在する障害の治療に適している。それらは例えば、肥満症で食欲抑制剤として、およびその他の食事疾患で気分傷害の症状を軽減するために、認識機能および関連する感情障害を改善するために、発育障害に付随する認識および運動機能不全を改善するために、精神分裂病と分裂病類似障害ならびにその他の精神病のすべての症状を改善するために、進行性の症状を改善するためならびに新たな精神病症状発現の発生を抑制するため、食物、コーヒー、茶、タバコ、アルコール、添加剤などの摂取に起因する病的障害を調節するために使用され得る。
【００４３】
本発明による化合物はこうして、例えば次の症状を治療するために使用可能である。
−  精神分裂病および、緊張型、解体型、偏執性、残遺型または差異型精神分裂病のようなその他の精神病；分裂病様障害；分裂感情型障害；妄想性障害；短期精神病障害；共有精神病性障害；妄想および／または幻覚を伴なう一般的な医学的状態に起因する精神病障害、
−  鬱病、例えば気分変調ないし大鬱病障害のような気分障害；双極性障害、例えば双極性障害Ｉ、双極性障害ＩＩ、および循環気質障害；鬱症状および／または躁特徴を伴なう一般的な医学的状態に起因する気分障害；薬物誘発による気分障害、
−  急性ストレス性障害のような不安性障害、パニック性精神異常の前歴のない臨場恐怖症、一般的な医学的状態に起因する不安性障害、全体的不安性障害、強迫性障害、臨場恐怖症を伴なったパニック性精神異常、臨場恐怖症を伴なわないパニック性精神異常、外傷後ストレス障害、特異的恐怖症、社会的恐怖症、および薬物誘発性不安性障害、
−  神経性無食欲症、神経性過食症、および肥満症のような摂食障害、
−  例えば呼吸関連睡眠障害、サーカディアンリズム性睡眠障害、過剰睡眠症、不眠症、睡眠発作、および「時差ぼけ（ジェット機疲れ）」のような睡眠不全、
−  間欠性激発神経症、盗癖、病的賭博癖、放火癖、および抜毛癖のような他に分類されない衝動制御障害、
−  偏執症、分裂病質または分裂病的障害のような人格障害；反社会的、境界例、演技性、および自己愛型障害；回避性、依存性、強迫性障害、
−  神経遮断薬誘発性のパーキンソン症候群、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬誘発性の急性で遅発性のジストニー、神経遮断薬誘発性のアカシジア、神経遮断薬誘発性の遅発性ジスキネジー、投薬誘発性の震え、および投薬誘発性のジスキネジーのような投薬で誘発される運動障害、
−  濫用、依存のような薬物関連の障害、不安性障害、中毒、中毒性精神錯乱、精神病障害、幻想を伴なう精神病障害、気分障害、持続性健忘障害、持続性痴呆、持続性知覚障害、性的機能不全、睡眠障害、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン類似物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン類似物質）、鎮静剤、催眠剤、および／または不安緩解薬の使用ないし誤使用に起因する禁断症状、および精神錯乱を伴なう禁断症状、
−  精神遅滞のような普通は乳児期、児童期、ないし思春期に最初に診断される障害；学習障害；運動技能障害、例えば発育調整障害；会話障害、例えば表現言語障害、音韻学的障害、受容表現言語障害および連発性吃音；広汎性発達障害、例えばアスペルガー障害、自閉障害、児童精神分裂障害、レット障害；注意欠陥および破壊行動障害、例えば注意欠陥多動性障害、行為傷害、および反抗性障害；乳児期または幼児期の給食と摂食障害、例えば乳児期または幼児期の摂食障害、異食、反芻障害；チック障害、例えば慢性的運動ないし発声のチック障害、およびトゥレット障害；乳児期、児童期、または思春期のその他の障害、例えば選択的無言症、常同症的運動障害、
−  譫妄、痴呆、健忘およびアルツハイマー病やクロイツフェルト・ヤコブ病のようなその他の認識障害、無感覚外傷、ハンティングトン舞踏病、ＨＩＶ疾病、ピック病、および、びまん性レヴィー小体認知症、
−  本態性、起立性、休息時、小脳性、および二次的震顫のような震顫、
−  運動機能および精神機能の障害のような正常な老化に関連する状態、
−  パーキンソン病および、多重器官系萎縮、例えば線条体黒質の退歩、オリーブ橋小脳萎縮退歩、およびシャイドレーガー症候群のような関連する障害；進行性の核上麻痺；皮質退歩；および血管のパーキンソン症候群、
−  本態性、起立性、休息時、小脳性、および二次的震顫のような震顫、
−  偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、および発作性頭痛のような頭痛、
−  例えばデネラル（ｄｅｎｅｒａｌ）薬剤状態、トラウマないし血管の外傷の二次的なもの、片側バリスム、アテトーシス、シドナム舞踏病、および発作性のものといったジスキネジーのような運動障害；ジストニー；エクボーム症候群（下肢静止不能）；ウィルソン病；ハレルホルデン―シュパッツ病、
−  例えば血管傷害ないし心的外傷による脳傷害の後のリハビリテーションを向上させるリハビリテーション薬剤、
−  線維筋痛、筋膜症候群、ジストニー、パーキンソン症候群のような、筋肉緊張の高まりによって特徴付けられる状態の痛み、ならびに、
−  上記に関連する状態であって、さらに大きな分類に入るがそれらの分類の中のあらゆる特定の障害の基準にも合致しないもの。
【００４４】
合成
本化合物の合成は関連する既知の化合物の合成のために普遍的な方法によって実施される。式１の化合物の合成は、概して、式２のアミン基を供給する中間体ピペリジンないしピペラジンをアルキル基に供給する中間体の反応を含む。
【化２】
0005542740.tif 000003
【００４５】
本発明の化合物を合成する便利な方法はヨウ化アルキル（例えば１−ヨウ化プロピル）の使用によるものである。もちろん、場合によってはアルキル基上でヨウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸ないしトルエンスルホン酸、臭素基などのような他の脱離基を使用することもある。アルキル中間体は何らかの便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと反応させられる。アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーである。そのような反応のための反応溶液は塩基条件で不活性な何らかの便利な有機溶剤であってもよく、アセトニトリル、酢酸エチルのようなエステルなど、およびハロゲン化したアルケン溶剤が有用である。普通、この反応は常温から反応混合液の還流温度まで、特に５０℃から約１００℃までのように温度を上げて実施されるであろう。
【００４６】
本化合物の合成の別法の便利な方法は式２のアミンでの還元的アミノ化を含み、
【化３】
0005542740.tif 000004
アルデヒドまたはケトンと共に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムやトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行なわれるか、または引き続いて還元、例えば触媒による水素化をすることで式１の対応した化合物を生じる。
【００４７】
式３の化合物は次のとおりであり、
【化４】
0005542740.tif 000005
ここでＸ＝Ｎは式４の化合物
【化５】
0005542740.tif 000006
を式５の化合物
【化６】
0005542740.tif 000007
と反応させることによって達成され、ここでＺは脱離基状のヨウ化物である。もちろん、アルキル基上でヨウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸ないしトルエンスルホン酸、臭素基などのような他の脱離基を使用することもある。アルキル中間体は何らかの便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと反応させられる。アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーである。反応はｎ−ブタノールのような適切な溶剤中で約５０−１５０℃で加熱することによって実施される。
【００４８】
式１の化合物においてＸ＝Ｎはまた、式６の化合物を
【化７】
0005542740.tif 000008
式７の脱離基
【化８】
0005542740.tif 000009
で置換されたアリルと反応させることによっても達成され、ここでＺは例えば塩素基、臭素基、ヨウ素基といったハロゲン、または例えば−ＯＳＯ２ＣＦ３、ないし−ＯＳＯ２Ｆといったスルホン酸塩であり、塩基およびＰｄやＮｉのような無価の遷移金属触媒の存在下で知られている方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．３７，１９９６，４４６３−４４６６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６１，１９９６，１１３３−１１３５）に従って行なわれる。
【００４９】
Ｐｄであることが好ましい触媒はリガンド複合体を形成して酸化的に付加する能力を有するであろう。代表的なＰｄ触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３（ここでｄｂａはジーベンジリデンアセトンと称する）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２であろう、そして代表的なホスフィンリガンドはＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ｄｐｐｆ、またはそれらの類似物質であろう。アルカリ金属ないしアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩およびアルキル酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーである。そのような反応のための反応溶液は塩基状態で不活性なあらゆる簡便な有機溶剤であってもよく、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶剤が有用である。普通、これらの反応は常温から反応混合液の還流温度まで、特に５０℃から約１２０℃までのように温度を上げて実施されるであろう。
【００５０】
式１の化合物においてＸ＝Ｎはまた、上記で述べたような塩基の存在下で式６の化合物を、求核的芳香核置換反応を介して脱離基（例えばＦないしＣｌ）で置換したアリルと反応させることによっても達成される。
【００５１】
式１の化合物においてＸ＝ＣＨはまた、例えばスズキ反応またはシュティレ反応のように当業者に知られている遷移金属の触媒する架橋結合反応によっても達成される。反応は式８の化合物
【化９】
0005542740.tif 000010
ここでＹは、例えばジアルキルボラン、ジアルケニルボランないしホウ素の酸（ボロン酸）（例えばＢＥｔ２、Ｂ（ＯＨ）２（点線は二重結合もあり得る））またはトリアルキルスズ（例えばＳｎＭｅ３、ＳｎＢｕ３）、それと式７の脱離基
【化１０】
0005542740.tif 000011
（Ｚの定義については上記参照）で置換されたアリルとの間で、塩およびＰｄやＮｉのような無価の遷移金属触媒の存在下で、知られている方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，ｖｏｌ．３３，１９８５，４７５５−４７６３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０９，１９８７，５４７８−５４８６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３３，１９９２，２１９９−２２０２）に従って反応させることにより実施されてもよい。加えて、Ｙは知られている方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３３，１９９２，５３７３−５３７４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．３７，１９９６，５４９１−５４９４）に従って亜鉛またはマグネシウムのハロゲン化物（例えばＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＩ２）であってもよい。
【００５２】
Ｐｄであることが好ましいこの触媒はリガンド複合体を形成して酸化的に付加する能力を有するであろう。リガンド、塩基および溶剤の規定は上述されている。
【００５３】
場合によっては、遷移金属の触媒する架橋結合反応は反対側の置換パターン
【化１１】
0005542740.tif 000012
でも実施可能であって、塩基およびＰｄやＮｉのような無価の遷移金属触媒の存在下で、前の段落で考察した知られている方法に従って、式１０の脱離基
【化１２】
0005542740.tif 000013
で置換されたヘテロアルキル／アルケニルで置換される。
【００５４】
式１１の化合物は、
【化１３】
0005542740.tif 000014
概してカーボンに付けたパラジウム、ＰｔＯ２、またはラネーニッケルを触媒として当該技術で知られている標準的な方法を使用して、前の段落のテトラヒドロピリジンないしピリジンを触媒で水素化することにより調製することができる。反応はエタノールや酢酸エチルのような不活性な溶剤中で、酢酸や塩酸のようなプロトン性の酸の存在下ないし非存在下で実施される。ピリジン環がアルキル基で第四級化されると、環はＮａＢＨ４ないしＮａＣＮＢＨ４で部分的に還元されてテトラヒドロピリジン類似体を生じ、これを触媒による水素化でさらに還元することができる。
【００５５】
式１の化合物の合成のまた別の便利な方法においてＸ＝ＣＨはまた、ＺをＣｌ、Ｂｒ、またはＩとするときの式７のアリルハライド、
【化１４】
0005542740.tif 000015
を不活性な溶剤中で、アルキルリチウム試薬、例えばブチルリチウム、第二ブチルリチウムないし第三ブチルリチウムで好ましくはブチルリチウムあるいはＭｇ（グリニャール反応）で処理することによっても達成される。適切な溶剤には、例えばエーテルないしテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は約−１１０℃から約６０℃までの範囲である。中間体のリチウムアニオンないしマグネシウムアニオンはその後さらに式１２の適切な求電子剤
【化１５】
0005542740.tif 000016
と反応し、ここでＡはｔ−Ｂｏｃ（第三ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）ないしベンジル類似アルキル基のような保護基として規定される。形成される式１３の中間体
【化１６】
0005542740.tif 000017
は、式１の化合物（Ｘ＝ＣＨ）に結果としてなるようにヒドロキシ基が除去されることを必要とする。
【００５６】
このステップは当該技術で知られているいくつかの標準的な方法のうちの１つによって達成可能である。例えば、チオカルボニル誘導体（例えばキサントゲン酸塩）を調製してフリーラジカル処理で除去してもよく、それは当業者に知られている。場合によっては、ヒドロキシル基は、例えばトリフルオロ酢酸ないし三フッ化ホウ素などを使用して、酸性条件下でトリエチルシランのような水素化物源で還元することによって除去することができる。還元反応はそのままで実施してもよいし、または塩化メチレンのような溶剤中で実施することもできる。さらなる別法は、標準的な方法を使用して最初にヒドロキシル基をトシラートないし塩化物のような適切な脱離基に変換することである。その後、例えば水素化アルミニウムリチウムのような求核性水素化物で脱離基が除去される。この最後の反応は通常はエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で実施される。
【００５７】
ヒドロキシル基を除去するためのまた別の方法は、最初にバージェス塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３８，１９７３，２６）のような試薬でアルコールをオレフィンに脱水し、続いてカーボンに付けたパラジウムのような触媒で標準的な条件下にて二重結合の触媒作用による水素化を行なうことである。アルコールはｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによってもやはりオレフィンへと脱水することができる。
【００５８】
保護基Ａは当業者に知られている標準的な条件下で除去される。例えば、ｔ−Ｂｏｃ切断はトリフルオロ酢酸でもって、そのままかまたは塩化メチレンと組み合わせて手軽に実施される。Ｆ−ｍｏｃは、普通はＤＭＦおよびアセトニトリルのような極性溶剤中で、アンモニア、ピペリジン、またはモルホリンのような単純な塩基で手軽に切断される。ＡがＣｂｚないしベンジルであるとき、これらは触媒による水素化条件下で手軽に切断される。ベンジル基はまた、α−クロロエチルクロロギ酸エステルによる処理（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４９，１９８４，２０８１−２０８２）のようなＮ−脱アルキル条件下でも切断することができる。
【００５９】
さらに式１の化合物内の遊離基Ｒ１を別の遊離基Ｒ１に変換すること、例えば硫化メチルを（例えばｍ−クロロペロキシ安息香酸によって）酸化することによってメチルスルホンへと変換することが可能であり、トリフラートないしハロゲン化物のシアンによる置換（例えばパラジウム触媒によるシアン化）、トリフラートないしハロゲン化物のケトンによる置換（例えばパラジウム触媒によるブチルビニルエーテルとのＨｅｃｋ反応）、トリフラートないしハロゲン化物のカルボキサミドによる置換（例えばパラジウム触媒によるカルボニル化）、または例えばメトキシ基を対応するヒドロキシル誘導体に変換することによるエーテルの切断が可能であり、これはさらに対応するメシラートないしトリフラートに変換することができる。メシラートおよびトリフラートという用語はそれぞれ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３ＳＯ３、またはＯＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３ＳＯ３を称する。
【００６０】
要約すると、本化合物を調製するための一般的な方法は６つの主要な変形を有し、それらは簡単に次のように説明できる、すなわちスキーム１によると、
【化１７】
0005542740.tif 000018
スキーム２によると、
【化１８】
0005542740.tif 000019
スキーム３によると、
【化１９】
0005542740.tif 000020
スキーム４によると、
【化２０】
0005542740.tif 000021
スキーム５によると、
【化２１】
0005542740.tif 000022
スキーム６によると、
【化２２】
0005542740.tif 000023
である。
【００６１】
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４アルキルは１〜４個の炭素原子を何らかの異性体の形で含むアルキルを称する。様々な炭素部分は以下のように規定される。アルキルは脂肪族炭化水素基を称し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような枝分かれのあるものや無いものを含む。シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような飽和の環式炭化水素の基を称する。
【００６２】
ここで使用する「患者」という用語は、本発明による治療を必要としている個人を称する。
【００６３】
ここで使用する「治療」という用語は、疾病または状態を治癒させるかまたは和らげるために処置すること、および疾病または状態の進行を阻止するために処置することの両方に関する。治療は急性患者用および慢性患者用のいずれかの方式で実施可能である。
【００６４】
本発明による化合物の無毒で医薬的に受容可能な酸添加塩を形成するのに、有機と無機の酸の両方が使用可能である。例示される酸は硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パルミチン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸である。これらの塩は当該技術で知られている方法で容易に調製することができる。
【００６５】
本発明による化合物を含む医薬組成はまた、医薬製剤の作製または製剤の投与を容易にするために使用される物質をも含むことがある。そのような物質は当業者にはよく知られており、例えば医薬的に受容可能なアジュバント、基剤および保存薬であってもよい。
【００６６】
臨床実用では、本発明に従って使用される化合物は、遊離の塩基または医薬的に受容可能な無毒の塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のような酸付加塩として活性成分を含む医薬製剤の形で、医薬的に受容可能な基剤と組み合わせて、普通は経口投与、直腸投与、または注射により投与されるであろう。基剤は固体、半固体または液体製剤であってもよい。普通はこの活性物質は製剤の０．１から９９重量％までの間で構成され、さらに特定すると注射を意図した製剤には０．５から２０重量％までの間、経口投与に適した製剤には０．２から５０重量％までの間である。
【００６７】
経口使用のための投薬ユニットの形で本発明による化合物を含む医薬製剤を作製するために、選択した化合物を賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチやコーンスターチないしアミロペクチンのようなスターチ、セルロース誘導体、ゼラチンやポリビニルピロリドンのようなバインダー、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンのような潤滑剤などと混合し、それからタブレットに圧縮してもよい。コーティングしたタブレットが必要な場合、上記のようにして調製したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含むこともあり得る濃縮糖液でコーティングしてもよい。場合によっては、タブレットは容易に蒸発する有機溶剤ないし有機溶剤の混合液に溶解した当業者にはよく知られているポリマーでコーティングすることもできる。様々な活性物質または様々な量の活性化合物を含むタブレット間で簡単に見分けをつけるためにこれらのコーティングに染料を添加してもよい。
【００６８】
軟質のゼラチンカプセルを調製するために活性物質を、例えば植物油あるいはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬質のゼラチンカプセルは記載したタブレット用の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ（例えばポテトスターチ、コーンスターチないしアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を含むこともある。液体ないし半固体の薬剤が硬質のゼラチンカプセルに充填されることもやはりあり得る。
【００６９】
直腸使用のための投薬ユニットは溶液ないし懸濁液であってもよく、中性の脂肪基剤との混合物で活性物質を含む坐薬、または植物油ないしパラフィン油との混合物で活性物質を含むゼラチンの直腸カプセルの形で調製されることもある。経口使用のための液体製剤はシロップないし懸濁液、例えば平衡剤を糖およびエタノール、水、グリセロールとプロピレングリコールの混合液として、記載した活性物質を重量で約０．２％から約２０％まで含む溶液の形であってもよい。場合によってはそのような液体製剤は着色剤、香料、サッカリンおよび粘稠剤としてのカルボキメチルセルロースあるいは当業者に知られている他の賦形剤を含むことがある。
【００７０】
注射による非経口使用のための溶液は活性物質の水溶性で医薬的に受容可能な塩の水溶液で、好ましくは重量で０．５％から約１０％までの濃度で調製することができる。これらの溶液はまた、安定化剤および／またはバッファ剤を含むこともあり、便宜的に様々な投薬ユニットアンプルで供給されることもある。診療所での治療対象患者への使用法および投薬法は当業者にとって容易に明白となるであろう。
【００７１】
治療処置で、本発明による化合物の効果的な量ないし治療的な量は１日当たり約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は経口ないし非経口のようなあらゆる適切な方法で投薬することができる。１日当たりの服用量は、１日に１から４回の個々の投薬で服用することが好ましいであろう。
【００７２】
芳香環の非置換位置の水素をフッ素原子で置き換えることで、化合物の経口による生物学的利用能を低下させる酵素によるヒドロキシル化の可能性を阻止し得ることは当業者に知られている。この種の置き換え（ＨからＦへ）が薬理学的なプロフィールを変えることは滅多にない。このようにして、いくつかのケースでは式１の化合物の芳香環のいずれかの非置換位置でフッ素原子を導入することで経口による生物学的利用能を改善することは重要となり得る。
【００７３】
本発明をさらに以下の実施例で例証するが、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００７４】
実施例１：１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（３５０ｍｇ）とすり潰したＫ２ＣＯ３（４０３ｍｇ）の懸濁液を室温でＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中で撹拌した。１−ヨードプロパン（７１２μＬ）を加えた。この混合液を一晩還流した。この反応混合液を濾過し、揮発成分を真空で蒸発させた。油性の残渣はＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３０（ｖ／ｖ））を溶離液としてシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なって純粋の１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−プロピル−ピペラジン（２２０ｍｇ）を得た。このアミンを塩酸塩に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させたものは、ｍ．ｐ．２３３℃、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８２（Ｍ＋、３０）、２５４（１５）、２５３（ｂｐ）、２１０（１７）、７０（２１）であった。
【００７５】
実施例２から１１までによる以下の化合物は実施例１で述べた方式と同様の方式で調製した。
【００７６】
実施例２：１−プロピル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン
ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３６（Ｍ＋、１６）、３０７（ｂｐ）、７７（１８）、７０（３８）、５６（２３）であった。
【００７７】
実施例３：１−［３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノンとｎ−Ｐｒ−Ｉを開始材料とし、ｍ．ｐ．１１９℃（シュウ酸塩）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋、１０）、２１７（３３）、１３２（１８）、７０（ｂｐ）、５６（４１）、Ｒｆ  ０．２３（ＥｔＯＡｃ）であった。
【００７８】
実施例４：１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンとｎ−Ｐｒ−Ｉを開始材料とし、ｍ．ｐ．１９５℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋、４）、２４３（１６）、２４２（ｂｐ）、１５９（１３）、７０（４９）であった。
【００７９】
実施例５：１−ブチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンとｎ−Ｂｕ−Ｂｒを開始材料とし、ｍ．ｐ．２２２℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋、３）、２４３（１２）、２４２（ｂｐ）、７０（５１）、５６（１７）であった。
【００８０】
実施例６：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
ｍ．ｐ．２００℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋、５）、２５２（ｂｐ）、１２９（２０）、１１５（２０）、７０（２５）であった。
【００８１】
実施例７：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンとヨードプロパンを開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７９（Ｍ＋、２６）、２５０（ｂｐ）、１７１（６）、１２８（１２）、１１５（８）であった。
【００８２】
実施例８：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−エチル−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンとヨードエタンを開始材料とし、ｍ．ｐ．１５８℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６７（Ｍ＋、２０）、２５２（ｂｐ）、１３０（１０）、１１５（１２）、８４（２０）であった。
【００８３】
実施例９：１−イソプロピル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンとｉ−臭化プロピルを開始材料とし、ｍ．ｐ．２２０℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８１（Ｍ＋、４）、２６６（ｂｐ）、１８７（５）、１２９（５）、１１５（５）であった。
【００８４】
実施例１０：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−ブチル−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンとｎ−ＢｕＣｌを開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋、３）、２５２（ｂｐ）、１３０（５）、１１５（３）、７０（８）であった。
【００８５】
実施例１１：１−イソブチル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンとｉ−臭化ブチルを開始材料とし、ｍ．ｐ．２１２℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋、１）、２５２（８０）、１２９（４０）、１１５（５０）、７０（ｂｐ）であった。
【００８６】
実施例１２：３−（１−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
３−（１−プロピル−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド（３５０ｍｇ）とＤＭＦ無水物（６ｍｌ）中のＰＯＣｌ３（３２６μＬ）の溶液をアルゴン雰囲気中で８０℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させて暗色の油状残渣を生じさせ、これを水に溶解した。この溶液を塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過および蒸発させた。油性の残渣はＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９（ｖ／ｖ））を溶離液としてシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なって純粋の３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾニトリル（１２７ｍｇ）を得た。このアミンをフマル酸塩に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させたものは、ｍ．ｐ．１２２℃、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２８（Ｍ＋、２）、１９９（４２）、１２９（２６）、７０（ｂｐ）、５６（５３）であった。
【００８７】
実施例１３：１−ｓｅｃ−ブチル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン塩酸（２０ｍｇ）、氷酢酸（４．４ｍｇ）および２−ブタノン（５．１ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５ｍｇ）をこの溶液に加え、窒素雰囲気中でこの反応混合液を５時間、室温で撹拌した（Ｇ．Ｌ．Ｃ分析で反応の完結が示された）。反応は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶剤を蒸発させて１−ｓｅｃ−ブチル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンを油状の残渣として得た。生成物はＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１（ｖ／ｖ））を溶離液としてシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なって得られた純粋のアミン（１５ｍｇ、７１％）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋、１）、２８０（７）、２６６（ｂｐ）、１８７（４）、１２９（４）であった。
【００８８】
実施例１４：メタンスルホン酸３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェノール（３４０ｍｇ）とトリエチルアミン（１８７ｍｇ）を０℃に冷却した。その後、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたメタンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ）を滴下して加えた。この反応混合液を室温になるまで放置し、その後、２５℃で２．５時間撹拌した。最終的に反応を水で急冷した。有機層を分離し、１０％のＨＣｌおよびその後１０％のＮａ２ＣＯ３で洗浄した。
【００８９】
乾燥（ＭｇＳＯ４）の後、減圧下で溶剤を除去した。残渣はＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ））を溶離液として使用してシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋なメタンスルホン酸３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステルを含む画分を収集し、真空中で溶剤を除去し、得られた２０６ｍｇの表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋、３）、２６８（ｂｐ）、１８９（２４）、１３１（１３）、７９（１６）であった。
【００９０】
実施例１５から１９までの以下の化合物は実施例１４で説明した方式と同様の方式で調製した。
【００９１】
実施例１５：メタンスルホン酸３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル
３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェノールとメタンスルホニルクロリドを開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋、６）、２６８（ｂｐ）、１８９（５４）、１３１（２０）、７９（７０）であった。
【００９２】
実施例１６：メタンスルホン酸３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル
３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−フェノールとメタンスルホニルクロリドを開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１１（Ｍ＋、３）、２６８（ｂｐ）、１８９（２０）、１３１（１８）、７９（１２）であった。
【００９３】
実施例１７：メタンスルホン酸３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニルエステル
３−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェノールとメタンスルホニルクロリドを開始材料とし、ｍ．ｐ．１４３−１４４℃（フマル酸塩）ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９８（Ｍ＋、３５）、２６９（９５）、１２１（２５）、８４（３０）、７０（ｂｐ）であった。
【００９４】
実施例１８：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル
３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェノールとトリフラート無水物を開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５１（Ｍ＋、４）、３２２（６５）、１８９（３０）、１３１（２０）、６９（ｂｐ）であった。
【００９５】
実施例１９：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル
３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェノールとトリフラート無水物を開始材料とし、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３７（Ｍ＋、４）、３２２（６５）、１８９（３０）、１３１（２０）、６９（ｂｐ）であった。
【００９６】
実施例２０：１−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン
ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かしたトリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル（３００ｍｇ）の撹拌溶液にアルゴン常圧下で室温にて続けてＮＥｔ３（３５６μＬ）、ブチルビニルエーテル（８２３μＬ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５０ｍｇ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ）を加えた。それからこの反応混合液を８０℃に加熱し、２時間後に反応を停止した。５％塩酸溶液（６ｍｌ）を添加し、この化合混合液を４５分間撹拌した。その後ＣＨ２Ｃｌ２を加え、相を分離した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２で水溶性の層を抽出した。化合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、蒸発させて乾燥物にした。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ））で精製した。純粋な生成物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の１−［３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エタノン（３５ｍｇ）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４５（Ｍ＋、４）、２１６（ｂｐ）、１００（１９）、７０（３６）、５７（１３）であった。
【００９７】
実施例２１：１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−ピリジン（０．３ｇ）を１−ヨード−プロパン（２ｍｌ）に溶解し、１００℃にて２時間加熱した。その後、揮発成分を蒸発させ、残渣を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に再溶解し、ＮａＢＨ４（３４０ｍｇ）を−２０℃で何回かに分けて加えた。その後、この混合液を室温に達するまで放置し、一晩撹拌した。この混合液に１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を加えた。水溶性の層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、化合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させて乾燥物にした。この粗生成物はフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ））で精製した。純粋な生成物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１５０ｍｇ）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３３（Ｍ＋、２１）、３０５（１６）、３０４（ｂｐ）、１７１（１４）、１２８（１４）、Ｒｆ  ０．５５（ＭｅＯＨ）であった。
【００９８】
実施例２２：１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）−ピペリジン
１−プロピル−４−（３−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを開始材料とし、調製物９で述べる手法によって回収した１−プロピル−４−（３−トリフルオロ−メチルスルホニルフェニル）−ピペリジンは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３５（Ｍ＋、３）、３０７（１７）、３０６（ｂｐ）、１７３（２６）、７０（１０）であった。
【００９９】
実施例２３：１−アリル−４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンと臭化アリルを開始材料とし、実施例１で説明した手法によって回収した表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７９（Ｍ＋、７４）、９６（ｂｐ）、８２（９８）、６８（７４）、５５（９３）、Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ、０．０８（ＥｔＯＡｃ）であった。
【０１００】
実施例２４：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ピペリジン
４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジンとテトラヒドロフルフリルクロリドを開始材料とし、実施例１で説明した手法によって回収した表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２３（Ｍ＋、１）、２５２（ｂｐ）、１２９（９）、１１５（６）、７０（１７）、Ｒｆ＝０．３（ＭｅＯＨ、０．０３（ＥｔＯＡｃ）であった。
【０１０１】
以上の実施例で使用した中間体の合成法を以下の調製物で説明する。
【０１０２】
調製物１：４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル
１−ブロモ−３−メチルスルファニル−ベンゼン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ無水物（４０ｍｌ）に溶かし、アルゴン（ｇ）流の中で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１２．８ｍｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ、３１．９ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し、この反応混合液を−７８℃で３０分間追加的に撹拌し、その後、温度を５分間０℃に上昇させ、それから−７８℃に低下させた。ＴＨＦ無水物（３０ｍｌ）に溶かした１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５．４ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。この反応混合液を室温に達するまで放置し、その後、１時間撹拌し、最後に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）で急冷した。この混合液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、化合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させて乾燥物にした。油状の残渣はＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１（ｖ／ｖ））を溶離液としてシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけ、得られた４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（６ｇ、７６％）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２３．１（Ｍ＋、６）、２２３．０（１１）、１７８．０（７）、１５２（３）、５７（ｂｐ）、５６（３０）であった。
【０１０３】
調製物２：１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール
３−ブロモアニソール（５ｇ）と１−ベンジル−４−ピペリジン（５．５ｇ）を開始材料とし、調製物１で説明した手法によって回収した４．５８ｇの１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オールは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋、８）、２７９（１３）、２０６（２８）、１４６（１７）、９１（ｂｐ）であった。
【０１０４】
調製物３：１−ベンジル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール
３−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン（３ｇ）と１−ベンジル−４−ピペリドン（２．１ｇ）を開始材料とし、調製物１で説明した手法によって回収した１．７５ｇの表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３５（Ｍ＋、２９）、２４４（２２）、１４６（１９）、９１（ｂｐ）、５６（１９）であった。
【０１０５】
調製物４：４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−ヒドロキシ−４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（３．９７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を一度に加えた。この混合液を１時間還流し、その後、１０％のＮａ２ＣＯ３で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させて乾燥物にした。得られた２．０７ｇは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０５（Ｍ＋、７３）、１５８（４４）、１２９（９５）、１２８（８０）、８２（ｂｐ）であった。
【０１０６】
調製物５：１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（４．５ｇ）とトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を開始材料とし、調製物４で説明した手法によって回収した３．５ｇの１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７９（Ｍ＋、３５）、１４５（１３）、１１５（１５）、９１（ｂｐ）、６５（２２）であった。
【０１０７】
調製物６：１−ベンジル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１−ベンジル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１．７４ｇ）を開始材料とし、調製物４で説明した手法（正味ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって回収した１．４４ｇの表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋、７１）、２２６（１３）、１７２（１５）、９１（ｂｐ）、６５（１７）であった。
【０１０８】
調製物７：４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２ｇ）とＮＥｔ３（１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解したクロロギ酸メチル（０．９６ｇ）を滴下して加え、その後、反応混合液を室温に達するまで放置した。追加的に２時間室温に置いた後、反応混合液を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発による濃縮を行なった。油状の残渣はＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１９：１（ｖ／ｖ））を溶離液として使用してシリカ・カラムでクロマトグラフィーにかけ、得られた４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６３（Ｍ＋、４５）、２４８（８９）、１２９（８３）、１２８（ｂｐ）、５９（９６）であった。
【０１０９】
調製物８：４−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−クロロペロキシ安息香酸（２．４８ｇ）を何回かに分けて添加し、この混合液を室温で３時間撹拌した。結果として得られた澄んだ溶液を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発による濃縮を行ない、得られた油状の残渣（１．３ｇ）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９５（Ｍ＋、１９）、２８０（５６）、１２９（７０）、１２８（８９）、５９（ｂｐ）であった。
【０１１０】
調製物９：４−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
４−（３−メタンスルフォニル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（２ｍｌ）とＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。結果として得られた混合液を水素ガス圧（５０ｐｓｉ）の下で８時間水素化させ、その後、セライトのパッドを通して濾過した。溶剤を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３：１（ｖ／ｖ））によって精製した。得られた０．９２ｇは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９７（Ｍ＋、５４）、２８２（６２）、２３８（ｂｐ）、１１５（９２）、５６（９３）であった。
【０１１１】
調製物１０：４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
１−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（５．１ｇ）と９００ｍｇのＰｄ／Ｃを開始材料とし、調製物９で説明した手法によって１．７ｇの４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジンを回収した。油状の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、３：１（ｖ／ｖ）、１％のＮＥｔ３）によって精製し、得られた純粋な表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９１（Ｍ＋、７５）、１６０（６０）、８３（５５）、５７（８０）、５６（ｂｐ）であった。
【０１１２】
調製物１１：４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン
１−ベンジル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．４４ｇ）を開始材料とし、調製物９で説明した方式によって塩酸塩として回収した１ｇの表題の化合物は、ｍ．ｐ．２０２℃（ＨＣｌ）、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２２９（Ｍ＋、４４）、２２８（３３）、８３（１２）、５７（５４）、５６（ｂｐ）であった。
【０１１３】
調製物１２：４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン
エタノール（１５ｍｌ）に溶かした４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（０．９２ｇ）と８ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）を１２時間還流した。その後、混合液を真空中で蒸発させて乾燥物とし、得られた０．８５ｇは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３９（Ｍ＋、５９）、２３８（５０）、６９（２０）、５７（７９）、５６（ｂｐ）であった。
【０１１４】
調製物１３：３−ピペリジン−４−イル−フェノール
４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン（１．７ｇ）を４８％のＨＢｒ（６０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で１２０℃にて３時間撹拌した。その後、余剰のＨＢｒを蒸発させ、無水エタノールを加え、蒸発を行なった。この手法を数回繰り返し、得られた乾燥結晶の３−ピペリジン−４−イル−フェノール×ＨＢｒ（２．３ｇ）は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１７７（Ｍ＋、ｂｐ）、１７６（２３）、９１（１４）、５７（４４）、５６（６０）であった。
【０１１５】
調製物１４：３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェノール×ＨＢｒ
３−ピペリジン−４−イル−フェノール×ＨＢｒ（３００ｍｇ）とｎ−ヨウ化プロピル（２００ｍｇ）を開始材料とし、実施例１で説明した手法によって３４０ｍｇの３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェノールを回収した。そのＨＢｒ塩として調製した表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２１９（Ｍ＋、２１）、１９０（ｂｐ）、１１９（２２）、９１（３０）、７０（６３）、ｍ．ｐ．１８１−１８４℃（ＨＢｒ）であった。
【０１１６】
調製物１５：３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェノール
３−ピペリジン−４−イル−フェノール×ＨＢｒ（２００ｍｇ）とヨウ化エチル（１２１ｍｇ）を開始材料とし、実施例１で説明した手法によって回収した１２０ｍｇの３−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−フェノールは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０５（Ｍ＋、１２）、１９０（ｂｐ）、１１９（３６）、９１（２２）、７０（８７）であった。
【０１１７】
調製物１６：３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−フェノール
３−ピペリジン−４−イル−フェノール×ＨＢｒ（２００ｍｇ）とｎ−塩化ブチル（７３ｍｇ）を開始材料とし、実施例１で説明した手法によって回収した１１８ｍｇの３−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−フェノールは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３３（Ｍ＋、６）、１９０（ｂｐ）、１１９（４２）、９１（２６）、７０（４５）であった。
【０１１８】
調製物１７：１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン（０．８ｇ）、ピペラジン（１ｇ）、ナトリウム第三ブトキシド（０．５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ）およびトルエン（７ｍｌ）に溶かしたＰｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ）の混合液をアルゴン雰囲気下で２４時間、８０℃に加熱した。室温に冷却した後に溶媒の蒸発を行なって乾燥物とした。この粗物質を、ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーで精製して得られた０．４８ｇは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４０（Ｍ＋、１７）、１９９（１２）、１９８（ｂｐ）、１１９（９）、５６（７）であった。
【０１１９】
調製物１８：１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン
３−ブロモ−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンとピペラジンを開始材料とし、調製物１７で説明した手法によって回収した表題のｃｍｐは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９４（Ｍ＋、２２）、２５２（ｂｐ）、１１９（３２）、１０４（１０）、５６（１５）．（４５）であった。
【０１２０】
調製物１９：１−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン
３−ブロモ−アセトフェノンとピペラジンを開始材料とし、調製物１７で説明した手法によって回収した表題のｃｍｐは、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２０４（Ｍ＋、５）、１６２（３５）、７７（３０）、５７（３５）、５６（ｂｐ）であった。
【０１２１】
調製物２０：３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−フェニルエステル（１．２ｇ）、トリエチルアミン（０．９ｇ）、ＭｅＯＨ（５．４ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ）および１５ｍｌのＤＭＳＯに溶かした１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）プロパン（４５ｍｇ）の混合液を室温で１５分間撹拌した。この溶液にＣＯ（ｇ）流を４から５分間通気させ、その後、この反応器をわずかに正圧のＣＯ（ｇ）下に置き、温度を７０℃に上げた。６時間後に反応物を室温まで放冷した。その後に水を加え、この水溶液を酢酸エチルで５回抽出処理し、化合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発処理した。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：９（ｖ／ｖ））を溶離液として使用し、シリカ・カラムで残渣をクロマトグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分を収集し、真空中で溶剤を除去して得た６５０ｍｇの表題の化合物は、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６１（Ｍ＋、５）、２３３（１６）、２３２（ｂｐ）、１６１（５）、７０（２０）であった。
【０１２２】
調製物２１：３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ）とＤＭＦ（９ｍｌ）に溶かしたホルムアミド（３２０μＬ）をアルゴンで覆って１００℃に加熱した。メタノールに溶かしたナトリウムメトキシド（３０％、７７０μＬ）を滴下して加え、１時間後にＧＣ分析したところ開始材料が完全に無くなっていることが判明し、表題の化合物が唯一の生成物となっていることが判った。冷却後にＣＨ２Ｃｌ２を加え、結果として得られた溶液をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発処理して乾燥物にした。ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：３（ｖ／ｖ））を溶離液として使用し、シリカ・カラムで残渣をクロマトグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分を収集し、真空中で溶剤を除去して得た４００ｍｇの表題の化合物は、ｍ．ｐ．１８２℃（シュウ酸塩）ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４６（Ｍ＋、４）、２１７（ｂｐ）、１３１（１９）、１００（２２）、７０（６３）であった。
【０１２３】
調製物２２：４−（３−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−ピリジン
１−ブロモ−３−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン（５８０ｍｇ）と４−ピリジンボロン酸（２７５ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）と無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。その後、この混合液にアルゴン雰囲気下でＮａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１９ｍｇ）を添加した。その結果得られた混合液を１８時間、９０℃に加熱した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発処理して乾燥物にした。その後、残渣をそれ以上精製せずに使用して、ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８７（Ｍ＋、３３）、２１８（２２）、１５４（ｂｐ）、１２７（５６）、６９（２７）の結果を得た。
【０１２４】
以下の試験は本発明による化合物を評価するために使用した。
【０１２５】
イン・ヴィーボの試験：行動
行動を試験するために、１６×１６のフォトセル（デジスキャン  アクティビティ  モニター  ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ，オムニテック  エレクトロニックス，ＵＳＡ）のアレーを備えてオムニテック  デジスキャン（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎ）アナライザおよびデジタル・インターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４，ナショナル  インスツルメンツ，ＵＳＡ）を装着したアップル  マッキントッシュ（Ａｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ）のコンピュータに接続された５０×５０×５０ｃｍの運動性測定ボックスに実験動物を別々に入れた。各々の運動性測定ボックスから得られた、各々の時間での動物の位置（重心）を表わす行動データを２５Ｈｚのサンプリング頻度で記録し、カスタム仕様で書かれたＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを使用して収集した。各々の記録期間のデータは、記録の期間内での行程の距離と小規模の運動、例えば行動記録場所の中央での停止に関して分析した。中央での停止を判定するために、各々の時点での速度を、前のサンプル以降の行程距離を前のサンプル以降の経過時間で除した値として算出する。その後、速度が非ゼロの値からゼロへと変化する回数として停止回数が算出される。行動記録場所の中央での停止回数は記録場所の端部から少なくとも１０センチメートルの位置で起こる停止回数として算出される。順応ラットの行動実験のため、試験化合物を投与する３０分前に動物達を運動性測定ボックスに入れた。各々の行動記録期間は、試験化合物の注射直後に開始して６０または３０分間続けた。同様の行動記録手法を未順応ラット、順応ラットおよび薬剤前処理を施したラットについて適用した。ｄ−アンフェタミンで前処理したラットは、運動性測定器での行動期間の５分前に皮下注入で１．５ｍｇ／ｋｇを投薬される。ディゾルシピン（Ｍｋ−８０１）で前処理されたラットは、運動性測定器での行動期間の９０分前に腹膜注射で０．７ｍｇ／ｋｇを投薬される。
【０１２６】
イン・ヴィーボ試験：神経化学
行動活性期間の後にラットを断頭し、それらの脳を手早く取り出して氷冷したペトリ皿に置いた。各々のラットの辺縁系前脳部、線条体、前頭部皮質および残りの大脳半球部分を解剖して凍結した。各々の脳部分はその後にモノアミンとその代謝産物の含有量に関して分析にかけられた。分析したモノアミン作動性の指標はドーパミン（ＤＡ）、３，４−ジヒドロキシ−フェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、およびノルアドレナリン（ＮＡ）であった。解剖した組織中のすべてのモノアミン作動性の指標はＳｖｅｎｓｓｏｎ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３３４：２３４−２４５およびそこで引用された参考文献で述べられているような電気化学的検出を備えたＨＰＬＣの手段によって分析した。
【０１２７】
イン・ヴィーボ試験：ラット内での薬物動態学
本発明による試験化合物の経口による生物学的利用能（Ｆ）および血漿半減期（ｔ１／２）を判定するためにラットで実施する実験に着手した。当日、ケタミン麻酔下で１本のカテーテルを頚静脈に埋め込み、１本のカテーテルを頚動脈に埋め込む措置を一群のラットに行なった。３種の試験化合物は当日に経口または頚静脈内のいずれかで投与される。血液サンプルは８時間にわたって動脈カテーテルから収集される。これらの血液サンプルはヘパリン処理して遠心分離した。遠心分離したサンプルから血漿を収集して凍結した。後に、ガスクロマトグラフィー／質量分析の手段（ヒューレット−パッカード  ５９７２ＭＳＤ）によって各サンプルの試験化合物の程度を判定した。スプレーグ−ドゥリィ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系統のラットから採取した血漿サンプル（０．５ｍｌ）を水（０．５ｍｌ）で希釈し、内部標準として３０ｐｍｏｌ（５０μｌ）の（（−）−Ｓ−３−（３−エチルスルホニルフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピル−ピペリジンを加えた。ｐＨは２５μｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって１１．０に調節した。混合した後、サンプルは４ｍｌのジクロロメタンで、２０分間振とうすることによって抽出した。遠心分離した後、有機層をさらに小さな試験管に移し、窒素流の下で蒸発させて乾燥させ、続いてＧＣ−ＭＳ分析のために４０μｌのトルエンに再溶解させた。１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線はブランクの血漿サンプルに適切な量の試験化合物を加えることによって準備し、ＧＣはＨＰ−ウルトラ２キャピラリー・カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ  ＩＤ）で実施し、スプリットレスのモードで２μｌを注入した。ＧＣの温度は注入に続いて１分間は９０℃に保ち、その後、３０℃／分で２９０℃の最終温度まで上昇させた。各々のサンプルは二重で実施した。試験化合物の最低検出濃度は概して１ｐｍｏｌ／ｍｌであることが判った。