(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I： 
【化１】
0005602728.tif 000021
［ここで、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミド、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、水素及びニトロから選択され; 
R6は、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され;
R5は、水素、又はR5及びR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群から選択される環を形成してもよく；
R8は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及び水素から選択され；
Wは、C又はNであり、ここでWがNの場合には、pは0であり、WがCの場合には、pは1であり;
a）式II: 
【化２】
0005602728.tif 000022
（ここで、R5、R6及びR8は、上に定義したとおりである。）のアルデヒドを炭酸エチレンと反応させ、式III：
【化３】
0005602728.tif 000023
の化合物を生成し；及び
b）式IIIの化合物と式IV:
【化４】
0005602728.tif 000024
（ここで、R1、R2、R3及びR4は、上に定義したとおりである。）の化合物を反応させ、式Iの化合物を得ることを含む。］
の化合物、及びその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び医薬的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
R6及びR8が、それぞれ独立してアルキル及びハロゲンから選択される請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R6及びR8が、それぞれ独立してメチルである請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R1及びR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン及び水素から選択される請求項1に記載の方法。
【請求項５】
R1及びR3が、それぞれメトキシである請求項4に記載の方法。
【請求項６】
式Iの化合物が、以下から選択される請求項1に記載の方法：
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン−4(3H)-オン;
N-(2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-6−イル）アセトアミド;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン;
5,7-ジクロロ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
6-ブロモ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、
及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式Iの化合物が、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である請求項6に記載の方法。
【請求項８】
式Iの化合物をさらに、式V： 
【化５】
0005602728.tif 000025
（ここで、
R9は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される。）の化合物と反応させることを含む、式VI
【化６】
0005602728.tif 000026
（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びR9は、上に定義したとおりである。）の化合物及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び医薬的に許容される塩を生成する請求項1に記載の方法。
【請求項９】
R9が、アルコキシ、アルキル及びハロゲンから選択される1つ以上の置換基により置換されたアリールである請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、 
c)式Iの化合物を反応させて、脱離基R10を形成して式VII 
【化７】
0005602728.tif 000027
（ここで、R10は、ハロゲン、スルホニル及びホスホニウムから選択され; 
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、上に定義したとおりである。）の化合物を生成し;及び
d)式VIIの化合物を求核剤と反応させることを含む、式VIII
【化８】
0005602728.tif 000028
（ここで、R11は、アルコキシ、アミド、アミノ、イミド及びヘテロサイクリルから選択され；及び
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、上に定義したとおりである。）
の化合物及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び医薬的に許容される塩を生成する請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
脱離基を生成する試薬が、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル及びPPh3/ジエチルアゾジカルボキシラートから選択される請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
R10が、塩素、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル及びトリフェニルホスホニウムから選択される請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
求核剤がアルコキシド、アミン、アジド、及び少なくとも1つの窒素を有するヘテロ環から選択される請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
R11が、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ及びピペリジノから選択される請求項10に記載の方法。  
【請求項１５】
式VIIIの化合物が、2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である請求項10に記載の方法。 
【請求項１６】
式VIII:
【化９】
0005602728.tif 000029
［ここで：
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミド、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、水素及びニトロから選択され; 
R6は、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され;
R5は、水素、又はR5及びR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群から選択される環を形成してもよく；
R8は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及び水素から選択され；
R11は、アルコキシ、アミド、アミノ、イミド及びヘテロサイクリルから選択され;
Wは、C又はNであり、ここでWがNの場合には、pは0であり、WがCの場合には、pは1であり;
a）式II：
【化１０】
0005602728.tif 000030
（ここで、R5、R6及びR8は、上に定義したとおりである。）のアルデヒドを炭酸エチレンと反応させ、式III：
【化１１】
0005602728.tif 000031
の化合物を生成し、
b)式IIIの化合物と試薬を反応させ、脱離基R12を形成して式IX：
【化１２】
0005602728.tif 000032
（ここで、R12は、ハロゲン、スルホニル及びホスホニウムから選択される。）
の化合物を生成し:
c)式IXの化合物を求核剤と反応させ、式X:
【化１３】
0005602728.tif 000033
（ここで、R13は、アルコキシ、アミド、アミノ、イミド及びヘテロサイクリルから選択される。）
の化合物を生成し;及び
d)式Xの化合物を式IV：
【化１４】
0005602728.tif 000034
の化合物と反応させ、
（ここで、R1、R2、R3及びR4は、上に定義したとおりである。）
式VIIIの化合物を生成することを含む。］
の化合物及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び医薬的に許容される塩の製造方法。
【請求項１７】
脱離基を生成する試薬が、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル及びPPh3/ジエチルアゾジカルボキシラートから選択される請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
R12が、塩素、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル及びトリフェニルホスホニウムから選択される請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
求核剤が、アルコキシド、アミン、アジド及び少なくとも1つの窒素を有するヘテロ環から選択される請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
R13が、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ及びピペリジノから選択される請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
R6及びR8が、それぞれメチルである請求項16に記載の方法。
【請求項２２】
R1及びR3が、それぞれ水素である請求項16に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、2-(3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2008年6月26日に出願された米国仮特許出願61/075,952号による利益を主張し、その全体が本明細書で参照により引用される。
【０００２】
本開示は、アポリポタンパク質A-I(アポA-I)の発現を制御、及び、例えば、アテローム性動脈硬化症のようなコレステロール又は脂質関連疾患を含む、循環器系疾患及び関連する疾病状態の治療及び予防に有用な化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
疫学データは、高比重リポタンパクコレステロール(HDL-C)の循環量及び臨床的に顕著なアテローム性動脈硬化症の発生率には、逆の関係があることを示している。血中におけるHDL-Cが1 mg/dL上昇すると、心血管へのリスクが2-3%減少する；LDL-Cが1%減少すると、心血管へのリスクが2%減少する(Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714)。さらに試験的な事実から、HDL-Cは循環器疾患に対する保護機能を有することも支持している。例えば、HDL-Cの低い対象者に、ゲムフィブロジルを投与したところ、HDL-C濃度は6%増加し、これは冠動脈疾患(CHD)のリスクを22%減少させることに対応する(Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410 418)。アポA-I発現の低いことによる低HDL-Cに関連する遺伝性疾患の患者においても、CHDのリスクの上昇及び低HDL-Cの関連が示唆された。
【０００４】
HDL-Cはコレステロール逆転送(RCT)を介して、抗動脈硬化作用を発揮すると考えられているが、ここでRCTでは、コレステロールが末梢組織から動員され、肝臓に輸送される。加えて、HDL-Cも、例えば抗炎症、抗酸化、及び抗血栓効果のような、抗動脈硬化作用に貢献する多様な生物学的性質を有している。HDL-Cは、2つの主要な形態で存在し、1つは、アポリポタンパク質A-I(アポA-I)及びアポリポタンパク質A-II(アポA-II)の両方を含む形態であり、もう1つは、アポA-IIを含まず、アポA-Iを含む形態である(Schultz et al. (1993) Nature 365, 762 764)。心臓保護作用はHDL-Cが主であるが、排他的にアポA-Iに帰属されるのではない。
【０００５】
臨床及び試験データから、アポA-Iの生産は、循環HDL-C量に重要な決定因子となっていることを示唆している。例えば、家族性高αリポタンパク血症の患者は、アテローム性動脈硬化症から保護されているようであるが、アポA-Iの欠乏(低αリポタンパク血症)では、循環器疾患を加速させるようである。加えて、アポA-Iの生産を増加させる様々な試験的操作は、アテローム生成の減少に関連している。例えば、ヒトアポA-Iは、遺伝子組み換え動物モデルにおいては、保護作用を有し(Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265 267)、アポA-1ミラノ型処置は、ヒトの患者において、アテローム病変を予防し、アテローム硬化型プラークを減少させることがわかった(Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292 2300)。さらなる一連の研究において、アポA-Iはコレステロールの逆転送を促進し、酸化ストレスを減少させ、パラオキソナーゼ作用を増加させ、抗凝血作用を促進し、抗炎症作用を増加させることがわかった(Andersson (1997) Curr. Opin. Lopidol. 8, 225 228)。従って、アポA-Iは、治療介入によい標的となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在として入手可能なのは、アポA-Iの血中濃度を増加させる治療剤、例えば、遺伝子組換えアポA-I又はアポA-Iをミミックするペプチドであり、保存安定性、活性薬物の送達及びインビボにおける半減期の観点で、欠点を有する可能性があり得る。それゆえ、新しい循環器疾患の治療剤としては、内因性アポA-Iの生産を上方制御、例えば、アポA-I発現を上方制御する小分子化合物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の方法は、アポA-I発現の上方制御剤の改良された製造方法を提供する。開示した式I、VI及びVIIIの化合物のフェノールのアルキル化は、公知の方法によるアルキル化試薬よりも炭酸エチレンがより効率的であり、それゆえ大スケールにおいては、より安価である。キナゾリノンを製造するための本発明のカップリング方法は、不純物の濃度を低下させ、最終化合物の収率を増加させる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
定義
本明細書及び添付の請求の範囲において用いられる場合、単数形「ある(a)」、「ある(an)」及び「その(the)」は、他を明確に示さない限り、複数についても言及することを含むことに注意されたい。それゆえ、例えば、「ある化合物(a compound)」を含む本発明の方法は、2つ以上の化合物の混合物を含む。また、用語「又は」は、文脈において他を明示しない限り、一般的に「及び／又は」を含むものとして用いられることにも注意されたい。特に明示しない限り、化学官能基は、それらの非置換体及び置換体を含むものとする。
【０００９】
用語「式Iの化合物」、「式VIの化合物」及び「式VIIIの化合物」は、ここで定義されたいかなる立体異性体、互変異性体及び／又は医薬的に許容される塩をも含むことを意図する。式I、式VI、及び式VIIIの化合物はまた、例えば、多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形、及びアモルファス、並びにそれらの混合物を含む、化合物の結晶多形、アモルファスをも含む。本明細書中、「結晶形」、「多形」及び「新形態(novel form)」は、特定の結晶形又はアモルファスの形態を言及しない限り、相互に交換可能であり、それらは、例えば、多形、擬多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、配座多形、及びアモルファス、並びにそれらの混合物を含む結晶多型、擬多形を含む、化合物の全ての結晶形及びアモルファスの形態を含むことを意味する。また、式I、式VI、及び式VIIIの化合物は、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及びそれらの混合物を含む、引用化合物の薬学的に許容される形態を含む。
【００１０】
上述した通り、プロドラッグも式I、式VI及び式VIIIの化合物の範囲に含まれる。ある態様としては、本明細書中「プロドラッグ」は、患者に投与した場合に、例えばプロドラッグの代謝の経路において式I、式VI及び/又は式VIIIの化合物となるあらゆる化合物を含む。プロドラッグの例としては、式I、式VI及び/又は式VIIIの化合物において、例えばカルボキシル基を有する誘導体を含む。カルボキシル基のプロドラッグの例としては、例えば、以下に限られないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、及びアリールオキシアルキルエステルが含まれる。
【００１１】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。用語「式Iの化合物」、「式VIの化合物」及び「式VIIIの化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことを意図する。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物も含む。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば水和物であり、一水和物及びヘミ水和物を含む。
【００１２】
「キレート」は、化合物と金属イオンの2カ所(又はそれ以上)における配位によって形成される。用語「化合物」は、キレート化合物を含むことを意図する。同様に「塩」は、塩のキレートを含む。
【００１３】
「非共有結合複合体」は、共有結合が化合物とその分子の間において形成されるものでない、化合物及び他の分子の相互作用により形成される。例えば、錯体形成(complexation)は、ファンデルワールス相互作用、水素結合及び静電的相互作用(イオン結合とも呼ばれる)を介して起こる。そのような非共有結合複合体は用語「化合物」に含まれる。
【００１４】
本明細書中に開示される化合物は、互変異性体として存在し、1つの互変異性体の構造が示されていたとしても、及び両互変異性体は、本発明の範囲に含まれることを意図する。例えば、後述する化合物Aのいかなる請求項も、互変異性体B及びその反対の異性体、並びにそれらの混合物を含むと理解される。
【化１】
0005602728.tif 000002
【００１５】
本明細書中、用語は米国特許出願第2006/0205767(3-7頁)において開示された意味を有し、ここでこれは参照により組み込まれる。これらの定義において用いられる用語「ラジカル」は、置換基又は可変原子(variable group)のことを言う。
【００１６】
加えて、用語「イミド」は、C(O)NC(O)-Rzを有する基を意味し、ここで、Rzは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される。
【００１７】
1つの態様としては、式I：
【化２】
0005602728.tif 000003
の化合物、及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、及び医薬的に許容される塩の製造方法を提供し：
ここで、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミド、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリル、水素及びニトロから選択され; 
R6は、アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択され;
R5は、水素、又はR5及びR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルからなる群から選択される環を形成し；
R8は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及び水素から選択され；
Wは、C又はNであり、ここでWがNの場合には、pは0であり、WがCの場合には、pは1であり;
a)式II
【化３】
0005602728.tif 000004
のアルデヒドを: 
（ここで、R5、R6及びR8は、上述したとおりである。）これを炭酸エチレンと反応させ式III
【化４】
0005602728.tif 000005
の化合物を生成し:及び
b)式IIIの化合物と式IV
【化５】
0005602728.tif 000006
（ここで、R1、R2、R3及びR4は上述したとおりである。）の化合物を反応させ:
式Iの化合物を得ることを含む。
【００１８】
1つの態様としては、R1及びR3は、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン及び水素から選択される。異なる態様としては、R1及びR3は、それぞれ独立して、クロロ、水素、メトキシ及びメチルからなる群から選択される。さらなる態様としては、R1及びR3は、それぞれメトキシである。
【００１９】
1つの態様としては、R2は、ブロモ、水素、メトキシ及びメチルアミドから選択される。さらなる態様としては、R2は、水素である。1つの態様としては、Wは、Nである。異なる態様としては、Wは、Cであり、R4は、水素である。
【００２０】
1つの態様としては、R6は、クロロ、メトキシ及びメチルから選択される。異なる態様としては、R6は、メチルである。異なる態様としては、R6及びR8は、それぞれ独立して、アルキル及びハロゲンから選択される。1つの態様としては、R8は、クロロ、水素、メトキシ及びメチルから選択される。さらなる態様としては、R6及びR8は、それぞれメチルである。
【００２１】
1つの態様としては、式Iの化合物は、以下から選択される：
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン−4(3H)-オン;
N-(2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-6−イル）アセトアミド;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン;
5,7-ジクロロ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
6-ブロモ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;及び
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、
及びそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び、医薬的に許容される塩である。
【００２２】
異なる態様としては、式Iの化合物は、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である。
【００２３】
1つの態様としては、反応は、大スケールで行われうる。1つの態様としては、「大スケール」は、出発物質、中間体又は試薬を少なくとも50g用いること、例えば少なくとも100g、少なくとも少なくとも500g、少なくとも1kg、少なくとも10kg、少なくとも25kg、少なくとも50kg、少なくとも100kg、少なくとも250kg、又は少なくとも500kg用いることを言う。
【００２４】
1つの態様としては、式II：
【化６】
0005602728.tif 000007
のアルデヒドは、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、イソプロパノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及び水である溶媒中、炭酸エチレンと混合し、例えば110℃に昇温して攪拌し、式III
【化７】
0005602728.tif 000008
のアルキル化体を得る。この化合物は、例えば、ジクロロメタン/ヘプタンから結晶化により精製される。炭酸エチレンの使用により、アルキル化のプロセスの制御を改善でき、他の既知の方法よりも費用効果がよい。
【００２５】
続いて、式IIIの化合物は、式IV
【化８】
0005602728.tif 000009
の化合物とN,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)中で混合される。他の適切な溶媒には、アセトニトリル、ベンゼン、及びメタノールがある。
【００２６】
続いて、重亜硫酸ナトリウムを、例えば約115℃に昇温して、例えば3つに分けて加えられる。酸、例えば、p-トルエンスルホン酸一水和物を、重亜硫酸ナトリウムの最初の添加とともに加えてもよい。反応は、次の添加までに少なくとも例えば90-105分攪拌される。少なくとも4時間を超えて徐々に加えることにより、精製段階では除くことが困難な、最終の式Iの化合物における不純物の量を顕著に減少させることができる。
【００２７】
反応が完結すると、反応混合物を冷却し、生成物を、例えば、DMAC/ヘプタンから再結晶することができる。あるいは、未精製の生成物は、アセトンとともにトリチュレートしてもよい。異なる態様としては、この最初の精製ステップは省いてもよい。最初の精製ステップに続き、生成物は、式I
【化９】
0005602728.tif 000010
の化合物を得るためにエタノール/水を用いて再結晶により精製することができる。
【００２８】
さらなる態様としては、式Iの化合物は、式V
【化１０】
0005602728.tif 000011
のイソシアネートを、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基である塩基で処置し、化合物式VI
【化１１】
0005602728.tif 000012
のカルバメートを得る。
【００２９】
1つの態様としては、R9は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択される。異なる態様としては、R9は、アルコキシ、アルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換されたアリールである。異なる態様としては、式VIの化合物は、2-(4-(5,7-ジメトキシ-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-2−イル）-2,6-ジメチルフェノキシ)エチルシクロヘキシルカルバメート、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である。
【００３０】
異なる態様としては、式Iの化合物は、式VII
【化１２】
0005602728.tif 000013
に示される脱離基R10を形成するために試薬で処置されうる。脱離基R10は、例えば、塩素、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル及びトリフェニルホスホニウムのような、ハロゲン、スルホニル及びホスホニウムから選択される。試薬は、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、及びPPh3/ジエチルアゾジカルボキシラートから選択されてもよい。
【００３１】
続いて、式VIIの化合物は、例えば、アルコキシド、アミン、又はイミド化合物を含む、少なくとも1つの窒素を有するヘテロ環のような求核剤で処置し、式VIIIの化合物を生成する。あるいは、R10が、トリフェニルホスホニウムである場合、式VIIの化合物は、HN3と処置し、そのまま例えばPd-C/H2のような還元剤で処置して、中間体のアミンを生成することもでき、これは続いてアシル化剤と反応させ、アミド又はイミド基を有する式VIII
【化１３】
0005602728.tif 000014
の化合物を生成する。式VIIIに示すように、R11は、アルコキシ、アミド、アミノ、イミド及びヘテロサイクリルから選択される。1つの態様としては、R11は、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ及びピペリジノから選択される。
【００３２】
1つの態様としては、式Iの化合物はジクロロメタン中、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで処置することにより対応するメシレートを生成する。メシレートは、続いて、エタノール還流下、例えばメチルアミンのようなアミンで処置し、式VIIIの化合物を得る。さらなる態様としては、式VIIIの化合物は、2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である。
【００３３】
異なる態様としては、式VIIIの化合物は、式IIのアルデヒドと炭酸エチレンと反応させることにより式IIIの化合物を生成することによっても製造できる。続いて式IIIの化合物は、式IX
【化１４】
0005602728.tif 000015
の化合物における脱離基R12を形成するために試薬と反応させることもできる。
【００３４】
1つの態様としては、R12は、例えば、塩素、メタンスルホニル、p-トルエンスルホニル及びトリフェニルホスホニウムのようなハロゲン、スルホニル及びホスホニウムから選択される。異なる態様としては、試薬は塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル及びPPh3/ジエチルアゾジカルボキシラートから選択される。
【００３５】
式IXの化合物は、例えばアルコキシド、アミン又は、イミド化合物を含む、少なくとも1つの窒素を有するヘテロ環のような求核剤と反応させ、式X
【化１５】
0005602728.tif 000016
の化合物を生成する。あるいは、R12が、トリフェニルホスホニウムである場合、式VIIの化合物は、HN3と処置し、そのまま例えばPd-C/H2のような還元剤で処置することができ、中間体のアミンを生成することもでき、これは続いてアシル化剤と反応させアミド又はイミド基を有する式VIIIの化合物を生成する。
【００３６】
式Xに示すように、R13はアルコキシ、アミド、アミノ、イミド及びヘテロサイクリルから選択される。1つの態様としては、R13は、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ及びピペリジノから選択される。  
【００３７】
続いて式Xの化合物は、式IVの化合物とともに濃縮し、式VIIIの化合物を得る。1つの態様としては、R6はR8、それぞれメチルである。異なる態様としては、R1及びR3は、それぞれ水素である。さらなる態様としては、式VIIIの化合物は、2-(3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン-4(3H)-オン、又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩である。
【実施例１】
【００３８】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例により説明され、ここで以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合には、それは一般に受け入れられている意味を有する。
【００３９】
本明細書中に用いられる略語は、以下の化合物、試薬及び置換基を意味する：
アセトニトリル(MeCN);ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA);N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC);ジメチルホルムアミド(DMF);酢酸エチル(EtOAc);メタンスルホン酸無水物(Ms2O);塩化メタンスルホニル(MsCl);p-トルエンスルホン酸(p-TsOH);及びトリエチルアミン(Et3N)。
[実施例1]
【化１６】
0005602728.tif 000017
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(4)
【００４０】
出発物質4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンズアルデヒド(1; 70 kg)、K2CO3(9.8 kg)及びDMF(133 kg)を混合し、窒素雰囲気下110℃で攪拌した。混合物に、炭酸エチレン(45.6 kg)の DMF(46 kg)溶液を、ダイヤフラムポンプを用いて、4時間以上をかけて加えた。反応混合物は、残存出発物質1が5%より減少するまで110℃で12時間攪拌した。反応混合物を25℃に冷却し、水(1300 kg)、続いてジクロロメタン及びヘプタンの混合物(3V/2V; 1300 kg)を加えた。反応混合物は、30分間攪拌した。有機層を単離し、水層は、ジクロロメタン及びヘプタンの混合物(3V/2V; 1300 kg)で逆抽出した。有機層を合わせて、水酸化ナトリウム水溶液(3 M; 460 kg) で洗浄し、続いて水で3回(3×710 kg)洗浄し、硫酸ナトリウム(60 kg)で乾燥した。ジクロロメタンは、乾燥させた有機層から、温度を40℃以下に保って蒸留により除去した。ヘプタン(260 kg)及び種結晶を加えて結晶化を開始し、混合物は20℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、ヘプタン(60 kg)で洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥し、中間体2を得た(71.3 kg, 78.8%)。1H NMR (DMSO-d6) δ9.82 (1H), 7.54 (2H), 4.96 (1H), 3.85 (2H), 3.74 (2H), 2.29 (6H).  
【００４１】
中間体2(58.74 kg)、N,N-ジメチルアセトアミド(280 kg)、及び出発物質3(56.00 kg)を混合し、p-トルエンスルホン酸一水和物(5.90 kg)及び必要な重亜硫酸ナトリウムの3分の1(24.1 kg)を加えた。混合物は115℃に加熱し、次の3分の1の重亜硫酸ナトリウム(24.1 kg)を加えるまで、90-105分攪拌した。残りの重亜硫酸ナトリウム(24.1 kg)は、90-105分後に加えた。反応混合物は、HPLCで確認して、反応が終了するまで115℃で攪拌した(約1時間,中間体 2の残存は4%以下)。反応混合物は、25℃に冷却し、水(1770 kg)を加えた。反応混合物は、結晶化が完了するまで、20℃で6時間攪拌した。粗物質を濾過により単離し、水(234 kg)で洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥した。粗物質は、N,N-ジメチルアセトアミド(252 kg)中、80℃で完全に溶解させた。溶液を60℃に冷却し、ヘプタン(918 kg)を温度が35℃を超えないように保ち、1時間以上かけてゆっくり加えた。固体は、濾過により単離し、ヘプタン(250 kg) で洗浄し、一定重量になるまで真空下で乾燥した。収率: 92.5%;純度: 98.6%。乾燥固体(83.1 kg)をエタノールと水が1：1の混合溶媒(1V/1V; 1670 kg)に加え、混合物を84℃に加熱し(還流)、完全に溶解させた。溶液は、70℃に冷却してポリッシュ(polish)濾過し、その後30℃に2時間以上かけて冷却した。溶液は0℃に冷却した。混合物は0℃で、少なくとも1時間攪拌し、濾過し、エタノール/水で洗浄し(1V/1V; 33 kg)、一定重量になるまで真空下で乾燥した。生成物は、60-メッシュスクリーンを通し、2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(4)を得た。収率: 66.4 kg; 79.9%。
[実施例2]
実施例1と類似の方法を用いて製造できる化合物は、
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(3-クロロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メトキシフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメトキシピリド[2,3-d]ピリミジン−4(3H)-オン;
N-(2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-6−イル）アセトアミド;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン;
5,7-ジクロロ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-6-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)-5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン;
6-ブロモ-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメチルフェニル)キナゾリン-4(3H)-オン;及び
2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチルフェニル)-5,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オンである。
[実施例3]
【化１７】
0005602728.tif 000018
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-2−イル）-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル 4-フルオロ-フェニルカルバメート(5)
【００４２】
4-フルオロフェニルイソシアネート(0.138 mL, 1.14 mmol), Et3N(0.185 mL， 1.32 mmol)、及び4(0.0700 g, 0.189 mmol)のTHF(1.00 mL)溶液を8時間還流した。混合物を冷却し、EtOAc(200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(3×75 mL)、食塩水(75 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲル(12 g, CH2Cl2/MeOH)で精製し、生成物は、MeCN/H2Oから凍結乾燥して、2-(4-(5,7-ジメトキシ-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-2−イル）-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル 4-フルオロ-フェニルカルバメート(5)を白色固形物として得た(0.0710 g, 74%):  1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ11.83 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.54 7.44 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 6H); MS (APCI) m/z 508 [C27H26FN3O6 + H]+。
[実施例4]
【００４３】
2-(4-(5,7-ジメトキシ-4−オキソ−3,4-ジヒドロキナゾリン-2−イル）-2,6-ジメチルフェノキシ)エチル シクロヘキシルカルバメートは、実施例3と類似の方法を用いて製造できる。
[実施例5]
【化１８】
0005602728.tif 000019
2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(7)
【００４４】
4(2.00 g, 5.40 mmol)及びEt3N(0.977 mL, 7.02 mmol)のCH2Cl2(27.0 mL)溶液の混合物に、室温でゆっくりとMsCl(0.543 mL, 7.02 mmol)を加えた。1日後、Et3N(0.977 mL, 7.02 mmol)及びMsCl(0.543 mL, 7.02 mmol)を追加し、混合物は2時間攪拌し、続いてEtOAc(300 mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(3×75 mL)、飽和NaHCO3水溶液(75 mL)、及び食塩水(75 mL)で洗浄した。白色の不溶性の固形物を、濾過により回収し、メシレート6を得た(0.890 g, 37%):  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.84 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.74 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 4.59 4.48 (m, 2H), 4.15 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。
【００４５】
メシレート(6)(0.200 g, 0.446 mmol)及び33% CH3NH2のEtOH(5.00 mL)溶液を、終夜加熱還流した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルで精製し、2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(7)(0.0968 g, 57%)をMeCN/H2Oからの凍結乾燥により、薄い黄色の固体として得た(12 g, CH2Cl2/CH3OH):  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ7.90 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.29 Hz, 1H), 3.94 3.80 (m, 8H), 2.98 (t, J = 5.46 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.33 2.28 (m, 8H); MS (APCI) m/z 384 [C21H25N3O4 + H]+。
[実施例6]
【００４６】
2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メトキシ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オンは、実施例5と類似の方法を用いて製造したが、メシレート(6)はCH3NH2の代わりにMeOH又はMeOH/K2CO3を用いて、NaOMeで処置した。
[実施例7]
【化１９】
0005602728.tif 000020
2-(3,5-ジメチル-4-(2-(モルホリノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(10)
【００４７】
中間体2は、実施例1の1から得た。0℃、CH2Cl2中、2及びジイソプロピルエチルアミンの混合物にMs2Oを加えた。反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)により確認し、反応が終了するまで混合物を攪拌した。反応混合物は、酢酸エチルで希釈し、冷飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層は、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、メシレート8を得た。
【００４８】
DMF溶液中、化合物8及びモルホリンの混合物を50℃に加熱した。反応は、TLCにより確認し、反応が終了するまで混合物を攪拌した。反応混合物は、室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し粗中間体9を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体9を得た。
【００４９】
DMAC中、出発物質3及び中間体9を混合し、続いてp-TsOH及び重亜硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物は、115℃に加熱した。反応は、TLCで確認して、混合物は完了するまで攪拌した。反応混合物は、室温に冷却し、水を加えた。混合物は、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物は、クロマトグラフィーにより精製し、2-(3,5-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-5,7-ジメトキシ-キナゾリン-4(3H)-オン(10)を得た。
【００５０】
本明細書中に言及した全ての引用文献はその全体がここに組み込まれる。本発明の他の形態は、この明細書及び開示された発明の実践から考えて、当該分野の熟練にとって明らかであろう。明細書及び実施例は、例示に過ぎないことを意図し、以下の請求項により、真の発明の範囲及び精神を示す。