(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）レバミピド、（２）メグルミンおよび（３）ホウ酸を含有し、ポリビニルピロリドンおよびマクロゴールからなる群から選ばれた少なくとも１種を含有し、無機性の陽イオンを含有しない医薬組成物。
【請求項２】
さらにｐＨ調整剤を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が点眼用医薬組成物である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物を含む、局所的に眼へ投与できるドライアイ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レバミピド［化学名：（±）−２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸］は、抗潰瘍剤として有用であることが知られている。
【０００３】
さらに、レバミピドは、眼のゴブレット細胞の増加作用、眼の粘液増加作用および涙液増加作用を有し、ドライアイ、すなわち眼球乾操症候群の治療剤として有用であることも既に知られている（ＷＯ９７／０１３５１５）。
【０００４】
レバミピドは、アルカリ性の水溶液には溶解するものの、中性における溶解性が極めて低く、高ｐＨの点眼液はドライアイのような角結膜に傷害を有する患者の治療に不適である。そのうえ、レバミピドは、アルカリ性でも、溶液中で結晶の析出物が生じるため、水性液剤として開発することは難しいと考えられる。
【０００５】
ＷＯ９７／０１３５１５は、レバミピドの中性状態の水性懸濁液を開示している。しかしながら、該水性懸濁液は、長時問放置しておくと沈積層を形成しうるので、再分散させるには、よく振とうさせる必要がある。また、この製剤は、白色の懸濁点眼液であることから、例えば、霧視による視野の妨げ、着衣に薬液がこぼれたときの着色等の問題があると考えられうる。
【０００６】
ＷＯ２００８／０５０８９６は、レバミピドを微細粒子の状態で安定に分散でき、しかも当該微細粒子の再凝集を引き起こさないレバピミド含有水性懸濁液を開示している。ＷＯ２００８／０５０８９６のレバピミド含有水性懸濁液は、上記ＷＯ９７／０１３５１５の製剤に比べて懸濁の度合いは改善されているが、ＷＯ２００８／０５０８９６の製剤もレバミピドが完全に溶解していない白色の懸濁点眼液であることから、長時間放置しておくと沈積層が形成することが避けられず、再分散させるには良く振とうする必要がある。さらに、点眼後の霧視による視野の妨げ、着衣に薬液がこぼれたときの着色等の問題はＷＯ２００８／０５０８９６では解決されていない。
【０００７】
ＷＯ２００６／０５２０１８には、再分散が必要なく、透明性があり、ドライアイ患者の角結膜に傷害を与えることのない中性のレバミピド含有医薬組成物として、水溶性高分子および界面活性剤から選択される少なくとも１種の化合物、酸溶液、並びに水溶性レバミピド塩含有溶液の混和物を含む、レバミピド結晶の水性懸濁液が開示されている。
【０００８】
しかしながら、ＷＯ２００６／０５２０１８のレバミピド結晶の水性懸濁液には、その製剤化工程において、高圧ホモジナイザー、コロイドミル、超音波装置等の高価な設備を必要とすると共に、製造工程が煩雑かつ複雑で長時間を要するために、製造コストが高いという問題点を有している。
【０００９】
また、点眼剤には、通常、微生物の汚染を防ぐ目的で防腐剤が添加されているが、ドライアイのような角膜傷害患者に対して、防腐剤は有害であるため、防腐剤を添加しない点眼剤が求められている。防腐剤を含まない点眼剤用の容器としては、使い捨てプラスチック製のシングルドーズユニットと、滴下口付近に菌を捕獲できるフィルターを設置した多回使用容器が知られているが、上記ＷＯ２００８／０５０８９６及びＷＯ２００６／０５２０１８に記載の水性懸濁液は、フィルターを通り難いため、多回使用容器を利用できず、比較的コストの高いシングルドーズユニットを容器として利用する必要があった。
【００１０】
従って、再分散が必要なく、透明性があり、ドライアイ患者の角結膜に傷害を与えることのない中性・弱酸性のレバミピド含有医薬組成物を、高価な設備を用いずに、低い製造コストで製造できる医薬組成物の開発が望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、再分散が必要なく、透明性があり、ドライアイ患者の角結膜に傷害を与えることのない中性・弱酸性のレバミピド含有医薬組成物を提供することを課題とする。詳しくは、本発明の医薬組成物は点眼用組成物である。
【００１２】
更に、本発明は、高価な設備を用いずに、低い製造コストで製造できる医薬組成物の提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、（１）レバミピド、（２）アミノ糖および（３）緩衝剤を含有する医薬組成物を含有し、陽イオンを含まない医薬組成物にすることにより、再分散が良好で、透明性が向上した医薬組成物を製造しうることを見出した。また、本発明者は本発明の医薬組成物が保存効力活性を有することも見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
【００１４】
本発明は、下記［１］〜［８］に示す医薬組成物およびその使用を提供する。
［１］（１）レバミピド、（２）アミノ糖および（３）緩衝剤を含有し、無機性の陽イオンを含有しない医薬組成物。
［２］前記アミノ糖がＤ−グルコサミンおよびメグルミンからなる群から選ばれた少なくとも１種である［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記緩衝剤がホウ酸、リン酸およびアミノ酸からなる群から選ばれた少なくとも１種である［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］さらにｐＨ調整剤を含む［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］さらに溶解補助剤を含む［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］前記溶解補助剤がポリビニルピロリドンおよびマクロゴールからなる群から選ばれた少なくとも１種である［５］に記載の組成物。
［７］医薬組成物が点眼用医薬組成物である［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］局所的に眼へ投与することにより、ドライアイを治療するための［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、（１）レバミピド、（２）アミノ糖および（３）緩衝剤を含有し、無機性の陽イオンを含有しない組成物である。
【００１６】
医薬組成物は、好ましくは、水性液剤として製剤化され、さらに好ましくは、点眼用医薬組成物として使用される。
【００１７】
本発明の医薬組成物中のレバミピドの濃度は、約０．１から約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．５から約３％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは、約１％から約２％（Ｗ／Ｖ）の範囲内である。なお、本明細書中で、１％（Ｗ／Ｖ）は、１００ｍｌ当たり１ｇを意味する。
【００１８】
本発明において、陽イオンは無機性の陽イオンであり、例えば、１価のアルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン等）、２価のアルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン、カルシウムイオン等
）等が挙げられる。
本発明において、用語「無機性の陽イオンを含有しない医薬組成物」とは、医薬組成物が実質的に無機性の陽イオンを含有しないことを意味する。より詳細には、医薬組成物中の陽イオンの量が１５ｍＥｑ未満、好ましくは１．５ｍＥｑ未満、より好ましくは０．３ｍＥｑ未満である。
【００１９】
本発明において、アミノ糖としては、例えば、メグルミン（すなわち、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサミン、ミコサミン、カノサミン、ネオサミンＣ、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミン、ミカミノース、ムラミックアシッド、ストレプタミン等のアミノ糖を挙げることができる。
【００２０】
これらのアミノ糖の中では、メグルミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサミン、ミコサミン、カノサミン、ネオサミンＣ、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミン、ミカミノース、ムラミックアシッドおよびストレプタミンからなる群から選ばれるアミノ糖が好ましく、メグルミンまたはＤ−グルコサミンが特に好ましい。これらのアミノ糖は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
医薬組成物中のアミノ糖の濃度は、例えば、約０．１から約１５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．５から約１０％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは、約１から約８％（Ｗ／Ｖ）の範囲内である。
【００２２】
本発明において、緩衝剤としては、例えば、陽イオンを含まない酸、具体的にはホウ酸、リン酸、アミノ酸、有機酸等が挙げられるが、好ましくはホウ酸およびリン酸が使用される。これらの緩衝剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２３】
本発明の医薬組成物中の緩衝剤の濃度は、例えば、約０．０１から約４％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０３から約３％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは、約０．０５から約２％（Ｗ／Ｖ）の範囲である。
【００２４】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、ｐＨ調整剤を使用することができる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、乳酸、酢酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、クエン酸等の陽イオンを含有しない一般的な酸が挙げられる。これらの中でも、塩酸およびクエン酸が好ましい。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、涙液と等張にするために、等張化剤を使用することができる。等張化剤としては陽イオンを含有しないものが望ましく、点眼液剤で通常使用されるマンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マルトース、ショ糖、ソルビトール、ブドウ糖等が使用できるが、好ましくは陽イオンを含まないグリセリンおよびショ糖が使用される。これらの等張化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、溶解補助剤を配合してもよい。かかる溶解補助剤としては、陽イオンを含まない溶解補助剤が挙げられ、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の高分子；ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン等の界面活性剤；プロピレングリコール等の多価アルコール；安息香酸、ソルビン酸等の有機酸；アルギン酸、ヒスチジン、グリシン、リジン等のアミノ酸；並びに、カフェイン等のキサンチン誘導体等が挙げられる。中でもポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、安息香酸、ソルビン酸、アルギン酸、特にポリビニルピロリドンおよびマクロゴールは、好ましい溶解補助剤である。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明で使用されるポリビニルピロリドンの分子量は、好ましくは２０万以下、より好ましくは４万以下のものである。好ましいポリビニルピロリドンとしては、特に限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、供給先 ＢＡＳＦ、グレード Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ２５）：ＰＶＰ（Ｋ−２５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、供給先 ＢＡＳＦ、グレード Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ）：ＰＶＰ（Ｋ−１７ＰＦ）等が挙げられる。レバミピド濃度とポリビニルピロリドン濃度の比は、好ましくは２０：１〜１：２０、より好ましくは４：１〜１：６である。
【００２８】
本発明で使用されるマクロゴールの分子量は、好ましくは５万以下、より好ましくは１万以下のものである。好ましいマクロゴールとしては、特に限定されないが、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等が挙げられる。レバミピド濃度とマクロゴール濃度の比は、好ましくは２０：１〜１：２０、より好ましくは４：１〜１：６である。
【００２９】
溶解補助剤を配合する場合、該溶解補助剤の濃度は、通常、約０．０１〜約１５（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約０．１〜約１０（Ｗ／Ｖ）％、より好ましくは約０．５〜約６（Ｗ／Ｖ）％の範囲内である。
【００３０】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて、一般に使用される防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物等）または／および安定化剤（例えば、無機性陽イオンを含まないアスコルビン酸、トコフェロール等）を使用してもよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物の水性液剤のｐＨは、約３〜約９程度、好ましくは約７〜約９、特に好ましくは７．７〜９である。
【００３２】
本発明の組成物中において、（１）のレバミピドと（２）のアミノ糖との配合割合については、使用する成分の種類、医薬組成物の形態等によっても異なるが、一例として、（２）のアミノ糖に対して、（１）のレバピミド化合物が約０．０１〜約１０倍重量、好ましくは約０．０５〜約２倍重量、さらに好ましくは約０．１〜約１．５倍重量、特に好ましくは０．１倍重量〜等重量となる割合を挙げることができる、ただしこれらに限定されない。
【００３３】
本発明の好ましい医薬組成物は、（１）レバピミド（２）メグルミンおよび（３）ホウ酸を含み、無機性の陽イオンを含まない医薬組成物である。０．５から３％（Ｗ／Ｖ）のレバピミド、０．５から１０％（Ｗ／Ｖ）のメグルミンおよび０．０３％から３％（Ｗ／Ｖ）のホウ酸を含有し、陽イオンを含まない医薬組成物がより好ましい。１〜２％（Ｗ／Ｖ）のレバピミド、１から８％（Ｗ／Ｖ）のメグルミン、０．０５から２％（Ｗ／Ｖ）のホウ酸、クエン酸および塩酸からなる群から選ばれたｐＨ調整剤を含有し、無機性陽イオンを含まない医薬組成物がさらに好ましい。
【００３４】
特に好ましい医薬組成物は、上記医薬組成物に溶解補助剤としてポリビニルピロリドンを含有する医薬組成物である。溶解補助剤の濃度は、０．５〜６（Ｗ／Ｖ）％が好ましい。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の（１）レバミピド、（２）アミノ糖および（３）緩衝剤を含有する医薬組成物に、無機性の陽イオンを配合しないことにより、本発明の医薬組成物の透明性を顕著に向上させることができる。本発明の医薬組成物は、再分散が必要なく、さらに透明性に優れた中性・弱酸性の水性液剤とすることができる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、殺菌効果を有しているので、該医薬組成物の保存効果が向上することが期待できる。従って、本発明の水性液剤において、一般に使用される防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン化合物、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物等）を配合しなくてもよい。
【００３７】
また、本発明の医薬組成物は、安定性が良好であるため、安定化剤（例えば、無機性陽イオンを含まないアスコルビン酸、トコフェロール等）を配合しなくてもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物を調製するに当たっては、煩雑な製造工程を経由することなく、また特別な分散・懸濁装置を使用する必要がなく、産業上安価で製造可能である点も大きな産業上の利点である。
【００３９】
本発明の点眼用水性製剤は、点眼後の霧視による視野の妨げおよび患者の不快感を避けることができるので、ドライアイ患者の、顕著なコンプライアンスの向上が期待されるとともに、無菌フィルターを容易に通過するため、滴下口付近に無菌フィルターが設置された多回使用可能な防腐剤無添加点眼剤用容器を使用することが可能となり、医療上多大な貢献を与えるものである 。
本発明の医薬組成物は、透明性に優れているので、これを着衣にこぼした場合にも衣服が着色する虞れはない。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、これらに限定して解釈されるべきでない。
【００４１】
実施例１
0005441934.tif 000002
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４２】
実施例２
0005441934.tif 000003
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４３】
実施例３
0005441934.tif 000004
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００４４】
実施例４
0005441934.tif 000005
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４５】
実施例５
0005441934.tif 000006
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４６】
実施例６
0005441934.tif 000007
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４７】
実施例７
0005441934.tif 000008
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色から微黄色澄明であった。
【００４８】
実施例８
0005441934.tif 000009
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は微黄色から淡黄色澄明であった。
【００４９】
実施例９
実施例１においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例１と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５０】
実施例１０
実施例２においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例２と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５１】
実施例１１
実施例３においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例３と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５２】
実施例１２
実施例４においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例４と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５３】
実施例１３
実施例５においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例５と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５４】
実施例１４
実施例６においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例６と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５５】
実施例１５
実施例７においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例７と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５６】
実施例１６
実施例８においてポリビニルピロリドン（Ｋ−２５）をポリビニルピロリドン（Ｋ−１７）とする以外は、実施例８と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５７】
実施例１７
実施例１において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例１と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５８】
実施例１８
実施例２において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例２と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００５９】
実施例１９
実施例３において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例３と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６０】
実施例２０
実施例４において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例４と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６１】
実施例２１
実施例５において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例５と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６２】
実施例２２
実施例６において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例６と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６３】
実施例２３
実施例７において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例７と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６４】
実施例２４
実施例８において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例８と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６５】
実施例２５
実施例１においてグリセリン（０．７２２ｇ）をショ糖（２．８８９ｇ）とする以外は、実施例１と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６６】
実施例２６
実施例２においてグリセリン（１．１８５ｇ）をショ糖（４．７４１ｇ）とする以外は、実施例２と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６７】
実施例２７
実施例３においてグリセリン（０．７９６ｇ）をショ糖（３．１８５ｇ）とする以外は、実施例３と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６８】
実施例２８
実施例４においてグリセリン（０．３９８ｇ）をショ糖（１．５９３ｇ）とする以外は、実施例４と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００６９】
実施例２９
実施例５においてグリセリン（０．９９１ｇ）をショ糖（３．９６３ｇ）とする以外は、実施例５と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７０】
実施例３０
実施例６においてグリセリン（１．３８９ｇ）をショ糖（５．５５６ｇ）とする以外は、実施例６と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７１】
実施例３１
実施例７においてグリセリン（１．０４６ｇ）をショ糖（４．１８５ｇ）とする以外は、実施例７と同様にして無色から微黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７２】
実施例３２
実施例８においてグリセリン（０．６７６ｇ）をショ糖（２．７０４ｇ）とする以外は、実施例８と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７３】
実施例３３
実施例１においてグリセリン（０．７２２ｇ）をショ糖（２．８８９ｇ）とし、塩酸をクエン酸とする以外は、実施例１と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７４】
実施例３４
実施例５においてグリセリン（０．９９１ｇ）をショ糖（３．９６３ｇ）とし、塩酸をクエン酸とする以外は、実施例５と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７５】
実施例３５
実施例１においてグリセリン（０．７２２ｇ）をショ糖（２．８８９ｇ）とし、塩酸をリン酸とする以外は、実施例１と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７６】
実施例３６
実施例５においてグリセリン（０．９９１ｇ）をショ糖（３．９６３ｇ）とし、塩酸をリン酸とする以外は、実施例５と同様にして微黄色から淡黄色澄明の医薬組成物を得た。
【００７７】
実施例３７
0005441934.tif 000010
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色澄明であった。
【００７８】
実施例３８
0005441934.tif 000011
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色澄明であった。
【００７９】
実施例３９
0005441934.tif 000012
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色澄明であった。
【００８０】
実施例４０
0005441934.tif 000013
適量の精製水を攪拌しながらレバミピド、ホウ酸、メグルミン、グリセリンを加え溶解し、塩酸を用いてｐＨを調整した。攪拌にはホモミキサーやホモジナイザーなどの強力な攪拌機は使用せず、低速のプロペラ攪拌機を用いたが、すべての成分は容易に溶解した。さらに０．２μｍフィルターで無菌濾過し医薬組成物を得た。この医薬組成物は無色澄明であった。
【００８１】
実施例４１
実施例３７において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例３７と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８２】
実施例４２
実施例３９において塩酸をクエン酸とする以外は、実施例３９と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８３】
実施例４３
実施例３７においてグリセリン（０．８６１ｇ）をショ糖（３．４４４ｇ）とする以外は、実施例３７と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８４】
実施例４４
実施例３９においてグリセリン（１．２８７ｇ）をショ糖（５．１４８ｇ）とする以外は、実施例３９と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８５】
実施例４５
実施例３７においてグリセリン（０．８６１ｇ）をショ糖（３．４４４ｇ）とし、塩酸をクエン酸とする以外は、実施例３７と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８６】
実施例４６
実施例３９においてグリセリン（１．２８７ｇ）をショ糖（５．１４８ｇ）とし、塩酸をクエン酸とする以外は、実施例３９と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８７】
実施例４７
実施例３７においてグリセリン（０．８６１ｇ）をショ糖（３．４４４ｇ）とし、塩酸をリン酸とする以外は、実施例３７と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８８】
実施例４８
実施例３９においてグリセリン（１．２８７ｇ）をショ糖（５．１４８ｇ）とし、塩酸をリン酸とする以外は、実施例３９と同様にして無色澄明の医薬組成物を得た。
【００８９】
以下の表１に示す実施例４９〜５２および比較例１〜５の組成について、表１に記載した分量の成分を実施例１と同様にしてｐＨ７〜９の澄明な医薬組成物を調製し、４週間冷蔵保存した後の性状外観を観察し、記録した。その結果、無機性の陽イオンが含まれる比較例１〜５の医薬組成物については析出またはゲル化が認められた。一方、無機性の陽イオンを含まない実施例４９〜５２の医薬組成物では析出やゲル化が認められなかった。
【００９０】
【表１】
0005441934.tif 000014
【００９１】
本発明医薬組成物の透明性とメンブレンフィルターの透過し易さを調べる目的で、実施例１、実施例３７、ＷＯ ２００８／０５０８９６を応用した比較例６およびＷＯ ２００６／０５２０１８に記載された比較例７を製造し、製造直後の外観と６４０ｎｍの光透過性並びに製造直後の０．２μｍのメンブレンフィルターのろ過性能を確認、記録し、室温で４週間静置した後の外観を確認、記録した。
【００９２】
その結果を表２に示す。本発明医薬組成物（実施例１および３７）は光透過を妨げることなく、また容易にろ過できるとともに、４週間後においても外観に変化は無かったが、比較例６の医薬組成物は乳白色で透明性は無く、ろ過し難くかった。比較例７の医薬組成物は白色で、結晶がフィルターにつまって透過しなかった。また比較例７の医薬組成物は、４週間静置した後、結晶が沈積して再分散のために激しく振り混ぜる必要があった。
【００９３】
比較例６（２ｗ／ｖ％レバミピド結晶の懸濁液の調製）
水酸化ナトリウム４．４ｇに精製水を加えて溶かした水酸化ナトリウム水溶液７００ｍｌにレバミピド２０ｇを加えた。該混合物を加熱溶解後３０〜４０℃にした液を、１０Ｎ塩酸１２ｍｌ、精製水６８ｍｌおよび１０ｗ／ｖ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学製、ＴＣ−５Ｅ）水溶液２００ｍｌを混和して氷冷した液に、１４００ｒｐｍの速度で攪拌し、超音波を照射しながら、徐々に注ぎ、レバミピドの結晶を析出させた。結晶析出後、攪拌速度を３０００ｒｐｍに上げ、さらに２０分間攪拌した。析出完了後終了後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液にてｐＨを６〜６．５に調整し、精製水で全容量を１リットルに調整してレバミピド結晶の水性懸濁液を調製した。
【００９４】
比較例７（２ｗ／ｖ％レバミピド懸濁液の調製）
部分ケン化ポリビニルアルコール（クラレ製、Ｐｏｖａｌ ２２４Ｃ）０．５ｇ、クエン酸０．１１ｇ、クエン酸ナトリウム０．１４６ｇ、塩化ナトリウム０．７１５ｇおよび塩化カリウム０．１８０ｇを８０ｍｌの精製水に加え、加熱溶解して冷却後、ろ過し、ろ液にレバミピドを加えて攪拌し、さらに精製水を加えて全容量を１００ｍｌとして水性懸濁液を調製した。
【００９５】
【表２】
0005441934.tif 000015
【００９６】
保存効力試験
（菌種）
接種菌として以下の菌株を使用した。
細菌：                大腸菌，Escherichia Coli NBRC 3972
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa NBRC 13275
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus NBRC 13276
酵母菌およびカビ類：  カンジダ，Candida albicans NBRC 1594
クロコウジカビ，Aspergillus niger NBRC 9455
【００９７】
（試験試料）
実施例５３〜５８は、表３に挙げた成分を用いて実施例１と同様の方法で調製した。
【表３】
0005441934.tif 000016
【００９８】
１０５〜１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、実施例５３〜５８に各接種菌液を無菌的に注入し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０〜２５℃に保存し、０、１４及び２８日目に各試料から１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。
細菌の生菌数の測定は、ＳＣＤＬＰ培地で１０倍希釈を繰り返した希釈液１ｍＬをシャーレに加え、更に１５〜２０ｍＬのＳＣＤＬＰカンテン培地を加えた。この培地を３０〜３５℃で５日間培養した後に、生菌数を計測した。生菌数が３００個以下となるシャーレから得られた計測数を採用した。
酵母菌およびカビ類の生菌数の測定は、ＧＰＬＰ培地で１０倍希釈を繰り返した希釈液１ｍＬをシャーレに加え、更に１５〜２０ｍＬのＧＰＬＰカンテン培地を加えた。この培地を２０〜２５℃で５日間培養した後に、生菌数を計測した。生菌数が１００個以下となるシャーレから得られた計測数を採用した。
各計測数に希釈倍率を乗じた結果を生菌数とし、試験開始時の生菌数を１００とした百分率で求めた。
【００９９】
（判定方法）
細菌については、１４日後の結果が接種菌数に対して０．１％以下であれば「適」、２８日後の結果が１４日後のレベルと同等若しくはそれ以下であれば「適」とし、いずれも「適」であれば保存効力ありと判定した。
酵母菌およびカビ類については、結果が接種菌数と同レベル若しくはそれ以下であれば「適」とし、いずれも「適」の場合に保存効力ありと判定した。
【０１００】
（結果）
実施例５３〜５８については、いずれも保存効力ありと判定された。
【表４】
0005441934.tif 000017