(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【化１】
0005547194.tif 000035
Ｒ1はＣ1-6アルキル；またはＣ3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、もしくは置換基を有するフェニルで置換されたＣ1-3アルキルであって、該置換基がハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ2はハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｘは共有結合、Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ3−ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒ3は水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ａｒは非置換のフェニル；あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ポリハロＣ1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、Ｃ1-3アルキロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキロキシ、ポリハロＣ1-3アルキロキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれる。）
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-6アルキル；またはＣ3-7シクロアルキル、フェニル、もしくは置換基を有するフェニルで置換されたＣ1-3アルキルであって、該置換基がハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ2がハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｘが共有結合、Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ3−ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒ3が水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ａｒが非置換のフェニル；あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ポリハロＣ1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ1-3アルキロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキロキシ、ポリハロＣ1-3アルキロキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれる。）である、請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル；あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシＣ1-3アルキルからなる群より選ばれる。）である、請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル；あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは２であり、Ｒ4はそれぞれ独立にハロからなる群より選ばれる。）である、請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニルまたは２，５−ジクロロフェニルである、請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物が、
（２ａα，３β，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、および
（２ａα，３α，３ａα）−３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンから選ばれる、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防するための薬剤であって、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進されるものを製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
不安障害、精神異常、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群より選ばれる中枢神経系障害を治療し、または予防するための薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖症その他の恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質が誘発する精神異常からなる群より選ばれる精神異常である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記中枢神経系障害が、双極性障害（Ｉ＆ＩＩ）、気分循環性障害、抑うつ症、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質が誘発する気分障害からなる群より選ばれる気分障害である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記中枢神経系障害が、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、およびてんかんからなる群より選ばれる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
請求項９〜１４のいずれかに記載の症状を治療し、または予防するための薬剤の製造のためにオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストを組み合わせる、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される哺乳動物の症状の治療または予防において、同時、別々または連続して使用するための併用製剤である、（ａ）請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、および（ｂ）オルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（“ｍＧｌｕＲ２”）の正のアロステリック調節因子であり、グルタミン酸機能障害および代謝型受容体ＧｌｕＲ２サブタイプが関与する病気に付随する神経および精神障害の治療または予防に有用である３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルラジカルで置換された新規ピリジノン誘導体に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物および組成物を調製する方法、ならびに、神経および精神障害ならびにｍＧｌｕＲ２が関与する病気の予防または治療のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系の主なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は学習や記憶だけでなく、知覚、シナプス可塑性の発現、運動調節、呼吸、心臓血管機能の調節などの多くの生理的機能においても主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸はいくつかの異なる神経および精神疾患の中心にあり、そこにグルタミン酸神経伝達における不均衡がある。
【０００３】
グルタミン酸はイオンチャンネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲｓ）ならびに迅速な興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
さらにグルタミン酸は、シナプス効力の微調整に寄与する、より調節的な役割をもつ代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ２）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、受容体の大きな細胞外のアミノ末端領域への結合（ここではオルト立体的結合部位という）を通してｍＧｌｕＲ２を活性化する。この結合は、受容体の構造変化を起こし、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路を活性化する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質に活性化によるアデニル酸シクラーゼとはネガティブな関係にあり、その活性はシナプスのグルタミン酸の放出を阻害する。中枢神経系（ＣＮＳ）では、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に皮質、視床部、副嗅球、海馬、扁桃、尾状核被殻および側坐核の全体に豊富にみられる。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ２の活性化は不安障害の治療に有効であることが臨床試験で示された。また、ｍＧｌｕＲ２の活性化は、種々の動物モデルで有効であることが示され、統合失調症、てんかん、中毒／薬物依存、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチントン病の新しい治療方法となる可能性があることが示された。
【０００８】
これまでｍＧｌｕＲｓを標的とする薬理学的手段であって入手可能なものの多くは、オルト立体的なリガンドであり、これらはグルタミン酸の構造類似体であり、そのファミリーに属するメンバーのいくつかを活性化する。
【０００９】
ｍＧｌｕＲｓで作用する選択的化合物の開発への新しい方法は、アロステリックなメカニスムを通じて作用し、高度に保存されたオルト立体的結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節する化合物を特定することである。
【００１０】
魅力的な代替案を提示する新しい薬理学的実体として最近、ｍＧｌｕＲｓの正のアロステリック調節因子が現われた。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として、種々の化合物が報告されている。ＷＯ２００４／０９２１３５（ＮＰＳ＆アストラ ゼネカ）、ＷＯ２００４／０１８３８６、ＷＯ２００６／０１４９１８およびＷＯ２００６／０１５１５８（メルク）、ＷＯ２００１／５６９９０（イーライ リリー）、ＷＯ２００７／１３５５２７およびＷＯ２００７／１３５５２９（ファイザー）、ならびにＷＯ２００６／０３００３１、ＷＯ２００７／１０４７８３およびＷＯ２００６／０３００３２（アデックス／ヤンセン ファーマスーティカ）にはそれぞれ、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として、フェニルスルホンアミド、アセトフェノン、インダノン、ピリジルメチルスルホンアミド、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、チエノピリジン／ピリミジン、３−シアノ−ピリジノンおよびピリジノン誘導体が記載されている。ここに具体的に挙げられた化合物はいずれも、本発明の化合物とは構造的に関連していない。
【００１１】
前記の化合物はそれ自体では受容体を活性化しないことが示された。むしろ、これらの化合物によって、受容体がそれ自体では最小の反応しか誘発しないグルタミン酸濃度に最大の反応をもたらすことが可能となる。突然変異解析は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の結合はオルト立体的部位で起きるのではなく、受容体の七回膜貫通領域内に形成されたアロステリック部位で起きることを明白に示している。
【００１２】
動物データは、不安神経症および精神病のモデルにおいて、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子はオルト立体的アゴニストにより得られるものと同様の効果を有することを示唆している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は、恐怖増強性驚愕およびストレスによる異常高熱不安モデルに活性があることを示した。さらに、前記化合物はケタミン−またはアンフェタミン−誘発運動亢進の転換、および統合失調症の聴覚驚愕効果モデルのプレパルス抑制のアンフェタミン誘発破壊の転換に活性であることを示した（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２００６，３１８，１７３−１８５；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，１７９，２７１−２８３）。
【００１３】
さらに最近の動物の研究では、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２であるビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）の選択的な正のアロステリック調節因子は、精神病の幻覚剤モデルを遮断し、統合失調症におけるグルタミン酸の機能異常を治療するｍＧｌｕＲ２受容体を標的化する方法を支持することが示されている。（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７２，４７７−４８４）。
【００１４】
正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸反応の相乗作用を可能にするが、ＬＹ３７９２６８やＤＣＧ−ＩＶのようなオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する反応も促進することも示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２が関与する前述の神経および精神疾患を治療するもうひとつの新しい治療方法に関する証拠を示すものであり、当該方法によれば、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて用いることになるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０９２１３５
【特許文献２】ＷＯ２００４／０１８３８６
【特許文献３】ＷＯ２００６／０１４９１８
【特許文献４】ＷＯ２００６／０１５１５８
【特許文献５】ＷＯ２００１／５６９９０
【特許文献６】ＷＯ２００７／１３５５２７
【特許文献７】ＷＯ２００７／１３５５２９
【特許文献８】ＷＯ２００６／０３００３１
【特許文献９】ＷＯ２００７／１０４７８３
【特許文献１０】ＷＯ２００６／０３００３２
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２００６，３１８，１７３−１８５
【非特許文献２】Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，１７９，２７１−２８３
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７２，４７７−４８４
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体２型の調節因子の活性を有する化合物に関するものであり、前記化合物は、
【００１８】
【化１】
0005547194.tif 000002
【００１９】
Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2がハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｘが共有結合、Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ3−ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒ3が水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ａｒが非置換のフェニル、あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ポリハロＣ1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ1-3アルキロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキロキシ、ポリハロＣ1-3アルキロキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、２個の隣接するＲ4ラジカルはまとめて−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ａ）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｂ）または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−（ｃ）で表わされる二価の基を形成する。）である、式（１）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩および溶媒和物である。
【００２０】
ここに、本発明についてさらに述べる。以下の一節で本発明の種々の形態をより詳細に定義する。そのように定義されたそれぞれの形態は、特に明確に示さない限り、他のどの形態とも組み合わせることができる。特に、好適または有利であるといわれるどんな特徴も、好適または有利であるといわれる他のどんな特徴とも組み合わせることができる。
【００２１】
ひとつの形態では、本発明は、Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキル、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2がハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｘが共有結合、Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ3−ＣＨ2またはＯ−ＣＨ2であり、
Ｒ3が水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ａｒが非置換のフェニル、あるいはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、ポリハロＣ1-3アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ1-3アルキロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキロキシ、ポリハロＣ1-3アルキロキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、モノ−およびジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、ならびにモルフォリニルからなる群より選ばれ、２個の隣接するＲ4ラジカルはまとめて−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ａ）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−（ｂ）または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−（ｃ）で表わされる二価の基を形成する。）である、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、およびそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２２】
ひとつの形態では、本発明は
Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキルで置換されたＣ1-3アルキルであり、
Ｒ2がハロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル、またはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシＣ1-3アルキルよりなる群から選ばれる。）を形成する、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２３】
ひとつの形態では、本発明は
Ｒ1が１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル、またはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは１、２または３であり、Ｒ4はそれぞれ独立に、ハロ、トリフルオロメチル、モルフォリニルまたはヒドロキシＣ1-3アルキルよりなる群から選ばれる）である、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２４】
ひとつの形態では、本発明は
Ｒ1が１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル、またはｎ個のＲ4ラジカルで置換されたフェニル（ｎは２であり、Ｒ4はそれぞれ独立にハロよりなる群から選ばれる）である、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２５】
ひとつの形態では、本発明は
Ｒ1が１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、（シクロプロピル）メチルまたは２−（シクロプロピル）−１−エチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニルまたは２，５−ジクロロフェニルである、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２６】
ひとつの形態では、本発明は
Ｒ1が１−ブチルまたは（シクロプロピル）メチルであり、
Ｒ2がクロロであり、
Ｘが共有結合またはＯ−ＣＨ2であり、
Ａｒが非置換のフェニル、または２，５−ジクロロフェニルである、式（１）の化合物またはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００２７】
さらに別の形態では、本発明は、Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキル、フルオロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されたフェニルで置換されたＣ1-3アルキルである、その他の形態のいずれかの化合物に関する。
【００２８】
さらに別の形態では、本発明は、Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシよりなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたＣ1-3アルキルである、他の形態のいずれかの化合物に関する。
【００２９】
さらに別の形態では、本発明は、Ｒ1がＣ1-6アルキル、あるいはＣ3-7シクロアルキル、ハロ、フェニル、またはハロ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシよりなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルよりなる群から選ばれる置換基で置換されたＣ1-3アルキルである、その他の形態のいずれかの化合物に関する。
【００３０】
ひとつの形態において、本発明は
（２ａα，３β，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロ−フェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（２ａα，３α，３ａα）−３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、およびこれらの立体化学的な異性体を含めたものから選ばれる式（１）の化合物、ならびに薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明において、「置換された」の用語を用いるときは、示された原子が通常の価数を超えず、置換されることによって化学的に安定な化合物となることを条件として、「置換された」を用いた表現において示された原子に付いた１個以上の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された基から選ばれるもので置き換えられることを意味する。たとえば、フェニルがハロで置換される場合、前記フェニルはハロから選ばれる１以上の置換基で置換されることを示すという意味である。
【００３２】
基または基の一部としてのＣ1-3アルキルの表記は、メチル、エチル、１−プロピルおよび１−メチルエチルなどの炭素数１〜３の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
【００３３】
基または基の一部としてのＣ1-6アルキルの表記は、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチルおよび１−ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
【００３４】
Ｃ3-7シクロアルキルの表記は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの炭素数３〜７の環状の飽和炭化水素ラジカルを定義する。
【００３５】
基または基の一部としてのハロまたはハロゲンの表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３６】
基または基の一部としてのＣ1-3アルキロキシの表記は、ＲbがＣ1-3アルキルである式−ＯＲbを有するラジカルをいう。適当なアルキロキシの非限定的な例としては、メチロキシ、エチロキシ、プロピロキシおよびイソプロピロキシが挙げられる。
【００３７】
基または基の一部としてのポリハロＣ1-3アルキロキシの表記は、１個を超える水素が上記のハロゲンで置換されるという、上記で定義した意味をもつＣ1-3アルキロキシラジカルをいう。前記ポリハロアルキロキシラジカルの非限定的な例としては、ジフルオロメチロキシ、トリフルオロメチロキシおよび１，１，１−トリフルオロエチロキシなどが挙げられる。
【００３８】
どの構成部分中でも、二度以上の可変部分がある場合、それぞれの定義は独立している。
【００３９】
治療で使用するには、式（１）の化合物の塩が、対イオンが薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸や塩基の塩でも、たとえば、薬学的に許容される化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。すべての塩が、薬学的に許容されるか否かに関係なく、本発明の範囲に含まれる。薬学的に許容される塩は、式（１）の化合物が形成しうる、治療活性のある非毒性の酸付加塩の形を含むように定義されている。前記塩は、式（１）の化合物の塩基の形態に、適当な酸、たとえば、ハロゲン化水素酸（特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸）などの無機酸、ならびに酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、酪酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸などの有機酸で処理することにより得られる。反対に、前記塩の形態は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換される。
【００４０】
酸性プロトンを含む式（１）の化合物は、適当な有機および無機塩で処理することにより治療活性のある非毒性の塩基塩に変換することもできる。適当な塩基塩の形態としては、たとえば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩（特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩）、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびヒブラミン塩などの有機塩基との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。反対に、前記塩の形態は、適当な酸で処理することにより遊離酸の形態に変換される。
【００４１】
溶媒和物の用語には、溶媒を添加した形態の他に、式（１）の化合物が形成しうるその塩も含まれる。前記溶媒を添加した形態としては、水和物およびアルコラートなどが挙げられる。当然のことながら、式（１）の化合物ならびにその薬学的に許容される付加塩および立体異性体の中には、１以上のキラル中心を有するものがあり、立体異性体の形態で存在しうる。
【００４２】
以上使用してきたように、「立体化学的な異性体」の用語は、式（１）の化合物が有してもよいすべての可能な異性体を定義する。他に記述または指示がない限り、化合物の化学的説明は、基本的な分子構造のジアステレオマーまたはエナンチオマーをすべて含む、あらゆる可能な立体異性体の混合物を指すものとする。本発明はまた、式（１）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物の個々の異性体のそれぞれを、実質的に含まれていないが（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、最適には１％未満）、その他の異性体を伴って包含する。したがって、たとえば、式（１）の化合物を（Ｒ）と定義した場合、この化合物は実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味する。立体中心はＲ−またはＳ−配置を有し、２価の環状（部分）飽和ラジカル上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかを有する。
【００４３】
ＣＡＳ命名法の慣習に従えば、化合物に既知の絶対配置の２つの立体中心が存在する場合、ＲまたはＳ表示は（カーン−インゴールド−プレローグの表示法に基づく）、最も小さい番号のキラル中心、すなわち参照中心に付される。２番目の立体中心の立体配置は、相対記号［Ｒ*，Ｒ*］、［Ｒ*，Ｓ*］を使って示される。なお、Ｒ*は常に参照中心として記載され、［Ｒ*，Ｒ*］は中心のキラリティが同じであることを示し、［Ｒ*，Ｓ*］は中心のキラリティが異なることを示す。例えば、化合物における最も小さい番号のキラル中心がＳ−配置であり、２番目のキラル中心がＲであるとき、立体表示はＳ−［Ｒ*，Ｓ*］と記載される。“α”および“β”が用いられる場合、最も環員数の小さい環構造における不斉炭素原子に結合する優先順位の最も高い置換基の位置は、常に任意に、環構造で決定される平均平面の“α”位にある。参照原子上の最も優先順位の高い置換基の位置に対する、環構造上の他の不斉炭素原子上の最も優先順位の高い置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、環構造で決定される平均平面と同じ側にあるときは“α”と命名され、環構造で決定される平均平面と反対側にあるときは“β”と命名される。
【００４４】
本出願の構成において、元素、特に式（Ｉ）の化合物に関連して述べる場合の元素には、天然のまたは合成的に製造された、あるいは、天然存在比でまたは同位体が濃縮された形態で、この元素のすべての同位体および同位体混合物が含まれる。放射性標識された式（Ｉ）の化合物には、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒよりなる群から選ばれる放射性同位体が含まれる。好適には、前記放射性同位体は、3Ｈ、11Ｈおよび18Ｆよりなる群から選ばれる。
【００４５】
それゆえ、本発明の化合物は、本質的に、１個以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換された放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、１個以上の元素の１個以上の同位体を有する化合物およびその混合物を含む。「放射性標識化合物」の用語は、少なくとも放射性原子を１個含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。たとえば、化合物は陽電子またはγ線照射同位体で標識することができる。放射リガンド結合法では、3Ｈ原子および125Ｉ原子が置換するのに最適な原子である。画像では、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位体は11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎであり、これらはすべて製造された加速器であり、半減期がそれぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）である。これらの放射性同位体の半減期は大変短いため、製造を行う場所に加速器のある施設で使用する場合でなければ実行できず、そのため用途が限られている。これらのうち最も広く使用されるものは、18Ｆ、99mＴｃ、201Ｔｌおよび123Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、製造、単離、分子内の取り込みは当業者にはよく知られている。
【００４６】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンよりなる群から選ばれる。特に、放射性同位体は3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒよりなる群から選ばれる。
【００４７】
実施形態では、本発明の放射性標識化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）をイメージングするための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のための放射性リガンドとして使用される。一般にＰＥＴにおいて使用される放射性核種は、たとえば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎであり、特に18Ｆである。
【００４８】
明細書および添付のクレームで使用されるように、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、文脈で別の意味を指示しない限り、複数形の対象も含んでいる。たとえば、“ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）”は１以上の化合物を意味する。
【００４９】
明細書で用いられる上記およびその他の用語は、当業者にはよく知られている。
【００５０】
調製
本発明の化合物は、一般的には、当業者にはよく知られる一連のステップによって製造される。具体的には、前記化合物は、以下の合成方法によって製造される。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形で合成され、以下の既知の解決手順によりそれぞれ分離される。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸と反応させることにより、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。続いて上記ジアステレオマー塩形態を、たとえば、選択的または分画的結晶化により分離し、アルカリによってエナンチオマーがそこから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型の分離の代替方法には、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーがある。上記の純粋な立体化学的異性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適当な出発物質からなる対応する純粋な立体化学的異性体の形態から得られる。
【００５２】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
Ｒ2がハロに限定され、これにより（Ｉ−ａ）と呼ばれる式（Ｉ）による化合物は、反応スキーム（Ｉ）に従い、式（ＩＩ）中間体をＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびＮ−ヨードスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。この反応は、たとえば、ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタンなどの適当な反応不活性な非プロトン性溶媒中で行われる。反応混合物は、反応が完結するのに必要な時間、通常１時間、適温で、一般的には室温で撹拌する。反応スキーム（１）では、その他のすべての記号は式（Ｉ）に定義するとおりである。
【００５３】
【化２】
0005547194.tif 000003
【００５４】
実験手順２
また、式（Ｉ）による化合物は、反応スキーム（２）に従い、式（ＩＩＩ）中間体を式（ＩＶ）中間体と反応させるという、当業者に周知の方法により調製される。この反応はたとえば、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で行ってもよい。この反応は、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。反応混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、１００℃で１６時間加熱する。反応スキーム（２）において、Ｚaはハロゲンやトリフラートなど、アミン類とのＰｄ媒介カップリングに好適な基である。その他のすべての記号は式（Ｉ）で定義するとおりである。
【００５５】
【化３】
0005547194.tif 000004
【００５６】
前記中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、反応スキーム（３）から（１４）に従って調製される（下記参照）。化合物中の種々の官能基の他の官能基への変換は、当業者に周知の合成法によって行われる。
【００５７】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順３
式（ＩＩ）中間体は、反応スキーム（３）に従い、式（Ｖ）中間体を式（ＩＶ）中間体と反応させることにより調製される。この反応は、トルエンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。この反応は、一般的にはナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下で行ってもよい。この反応は、金属系触媒、具体的には酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、および［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）などの適当なリガンドの存在下で行うことができる。混合物は封管中で、反応を完結するまでの適当な時間、たとえば、１００℃で１６時間加熱する。反応スキーム（３）では、すべての記号は式（Ｉ）で定義するとおりである。
【００５８】
【化４】
0005547194.tif 000005
【００５９】
実験手順４
Ｚaがハロに限定され、これにより（ＩＩＩ−ａ）と呼ばれる式（ＩＩＩ）中間体、および式（Ｖ）中間体は、ＹがＨまたはＲ2である式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）中間体（式（Ｉ）で定義される）をオキシ臭化リンなどの適当なハロゲン化剤と反応させることにより調製される。反応は、ＤＭＦなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、完結させるべく、中程度の高温で、たとえば１１０℃で、適当な時間、たとえば１時間行う。反応スキーム（４）では、Ｙは表示されるように定義され、その他のすべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００６０】
【化５】
0005547194.tif 000006
【００６１】
実験手順５
Ｚaがトリフルオロメタンスルホン酸であり、これにより（ＩＩＩ−ｂ）と呼ばれる式（ＩＩＩ）中間体は、式（ＶＩ−ｂ）中間体を無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）ともいう。）と反応させることにより調製される。この反応は、ジクロロメタンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、一般的にはピリジンなどの適当な塩基の存在下、たとえば−７８℃の低温下に行って完結させる。反応スキーム（５）で、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００６２】
【化６】
0005547194.tif 000007
【００６３】
実験手順６
Ｒ2（そのためＹでもある）がＣＦ3に限定され、これにより（ＶＩ−ｂ１）と呼ばれる式（ＶＩ−ａ）中間体、式（ＶＩ−ｂ）中間体、ならびにＲ2（そのためＹでもある）がＣ1-3アルキルまたはシクロプロピルに限定され、これにより（ＶＩ−ｂ２）と呼ばれる式（ＶＩ−ｂ）中間体は、ＹがＨまたはＲ2（式（Ｉ）に定義されるとおり）である対応する式（ＶＩＩ−ａ）中間体、式（ＶＩＩ−ｂ１）中間体または式（ＶＩＩ−ｂ２）中間体の水素化分解により調製される。通常、反応はエタノールなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）などの触媒の存在下でしばらくの間、一般的には１気圧の水素下で室温で２時間行い、完結させる。反応スキーム（６）において、他に指示がない限り、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００６４】
【化７】
0005547194.tif 000008
【００６５】
実験手順７
また、Ｒ2がハロに限定され、これにより（ＶＩ−ｂ３）と呼ばれる式（ＶＩ）中間体は、酢酸および臭化水素酸の混合物中で式（ＶＩＩ−ｂ３）中間体を反応させることにより調製される。この混合物は、高温で反応を完結させるのに必要な時間、一般的には１３０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム（７）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００６６】
【化８】
0005547194.tif 000009
【００６７】
実験手順８
式（ＶＩＩ−ａ）中間体は、市販の４−ベンジロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、Ｚbがハロなどの適当な脱離基である式（ＶＩＩＩ）の市販のアルキル化剤と反応させることにより調製される。反応は、Ｋ2ＣＯ3などの塩基、および必要に応じてＫＩなどのヨード塩を使用して行われる。反応は一般的に、アセトニトリルやＤＭＦなどの不活性溶媒中で、中程度の高温、たとえば８０〜１２０℃下で、反応を完結させるのに必要な時間、たとえば１６時間行う。反応スキーム（８）において、Ｚbはハロゲンなどの適当な脱離基であり、その他のすべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００６８】
【化９】
0005547194.tif 000010
【００６９】
実験手順９
式（ＶＩＩ−ｂ１）中間体は、式（ＶＩＩ−ｃ）中間体を市販のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートと反応させることにより調製される。反応はＤＭＦなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応はヨウ化銅（Ｉ）など適当な銅塩の存在下で行われる。反応混合物は、適当な時間、たとえば１００℃で５時間加熱し、反応を完結させる。反応スキーム（９）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００７０】
【化１０】
0005547194.tif 000011
【００７１】
実験手順１０
式（ＶＩＩ−ｂ３）中間体は、式（ＶＩＩ−ａ）中間体を、Ｎ−クロロ−（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモ−（ＮＢＳ）またはＮ−ヨード−（ＮＩＳ）などの市販のＮ−ハロスクシンイミドと反応させることにより調製される。反応は通常、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたは酢酸などの適当な反応不活性溶媒中で、室温で１〜２４時間行われる。反応スキーム（１０）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００７２】
【化１１】
0005547194.tif 000012
【００７３】
実験手順１１
式（ＶＩＩ−ｂ２）中間体は、式（ＶＩＩ−ｂ３）中間体を、シクロプロピルボロン酸やメチルボロン酸などのＣ1-3アルキル−またはシクロプロピル−ボロン酸誘導体と反応させることにより調製される。反応は、１，４−ジオキサンなどの適当な反応不活性溶媒中で行われる。反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体などの適当なパラジウム触媒−錯体、および炭酸水素ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で行われる。この反応混合物は、反応を完結させるのに適当な時間、たとえば１７５℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱される。反応スキーム（１１）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００７４】
【化１２】
0005547194.tif 000013
【００７５】
実験手順１２
式（ＩＶ）中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム（１２）に従い、式（ＩＸ）（Ｌは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。）の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。たとえば、Ｌがベンジルを表す場合、脱保護反応は、適当な溶媒、またはメタノールおよび１，４−シクロヘキサジエンの混合物などの溶媒混合物中で行われる。反応は、パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下で、中程度の高温、たとえば１００℃下で行う。たとえば、Ｌがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護反応は塩酸などの適当な酸と反応させることにより行われる。この反応は通常、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。反応スキーム（１２）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００７６】
【化１３】
0005547194.tif 000014
【００７７】
実験手順１３
ＸがＯ−ＣＨ2であり、これにより（ＩＶ−ａ）と呼ばれる式（ＩＶ）中間体は、従来技術の手順を利用した反応スキーム（１３）に従い、式（ＩＸ−ａ）（Ｌはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン誘導体の窒素原子の適当な保護基を表す。）の中間体化合物におけるピロリジン窒素を脱保護することにより調製される。
【００７８】
たとえば、Ｌがベンジルを表す場合、脱保護反応は、適当な溶媒、またはメタノールおよび１，４−シクロヘキサジエンの混合物などの溶媒混合物中で行われる。反応は、パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下で、中程度の高温、たとえば１００℃下で行う。
【００７９】
たとえば、Ｌがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護反応は塩酸などの適当な酸と反応させることにより行われる。この反応は通常、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で行われる。反応スキーム（１３）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００８０】
【化１４】
0005547194.tif 000015
【００８１】
実験手順１４
ＸがＯ−ＣＨ2である式（ＩＸ−ａ）中間体化合物は、光延反応条件下で、式（Ｘ）（Ｌはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ベンジルおよびメチルなどのピロリジン部分の窒素原子の適当な脱離基である。）の中間体化合物を、Ａｒ−ＯＨで表わされる芳香族アルコールと反応させることにより調製される。前記光延条件とは、たとえば、反応が起こる温度、一般的には０〜６０℃で、ＴＨＦやジクロロメタンなどの有機溶媒中、適当な３級ホスフィンやアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行うことをいう。光延反応の一般的な反応条件は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９０年、第３巻、ｐ．６９９；Ｄ．Ｌ.ヒューズ、「光延反応」、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９９２年、第４２巻、ｐ．３３５−６５６；およびＤ．Ｌ．ヒューズ、「光延反応の進行」、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９６年、第２８巻、ｐ．１２７−１６４に詳細に記載されており、また当業者によく知られている。反応スキーム（１４）において、すべての記号は式（Ｉ）に示すとおりである。
【００８２】
【化１５】
0005547194.tif 000016
【００８３】
式（Ｘ）の出発物質は、市販品を用いてもよいし、当業者に広く知られた従来の反応手順に従って調製してもよい。
【００８４】
（ＩＸ−ａ）以外の式（ＩＸ）中間体は、当業者に知られる方法に従って調製される。この種の反応の一般的な反応条件は、
「共通の合成中間体からのアザ−、オキサ−およびチア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンヘテロサイクルの合成」、Ｒｅｎｓｌｏ，Ａｄａｍ  Ｒ．；Ｇａｏ，Ｈｏｎｇｗｕ；Ｊａｉｓｈａｎｋａｒ，Ｐｒｉｙａｄａｒｓｈｉｎｉ；Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ，Ｒｅｖａｔｈｙ；Ｇｏｒｄｅｅｖ，Ｍｉｋｈａｉｌ  Ｆ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００５年、第７巻、第１３号、ｐ．２６２７−２６３０
「（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、新規アキラルジアミンの合成」、Ｂｒｉｇｈｔｙ  Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｅ．；Ｃａｓｔａｌｄｉ,  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９６年、第１１号、ｐ．１０９７−１０９９
「（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環系の構築」、Ｂｒａｉｓｈ，Ｔａｍｉｎ  Ｆ．；Ｃａｓｔａｌｄｉ,  Ｍｉｃｈａｅｌ；Ｃｈａｎ，Ｓａｍａｎｔｈａ；Ｆｏｘ，  Ｄａｒｅｌｌ  Ｅ．；Ｋｅｌｔｏｎｉｃ，Ｔｏｍ；ＭｃＧａｒｒｙ，Ｊａｍｅｓ；Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｊｏｅｌ  Ｍ．；Ｎｏｒｒｉｓ，Ｔｉｍｏｔｈｙ；Ｒｏｓｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｒ．ら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９６年、第１１号、ｐ．１１００−１１０２
「１α，５α，６β−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＮ保護誘導体のジアステレオ選択的合成、トロバフロキサシン  ６β−ジアステレオマーへの経路」、Ｖｉｌｓｍａｉｅｒ，Ｅｌｍａｒ；Ｇｏｅｒｚ，Ｔｏｒｓｔｅｎ，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９８年、第５号、ｐ．７３９−７４４
薬理学
本発明において提供される化合物は、代謝型｛たいしゃ がた｝グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特にｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、オルト立体的なリガンド部位であるグルタミン酸認識部位ではなく、受容体の七回膜貫通領域内のアロステリック部位と結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する受容体の反応を増大させる能力により、ｍＧｌｕＲ２で効果を示し、受容体の反応を高める。それゆえ、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物に関するだけでなく、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用にも関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造であって、ｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための、すなわち、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される、治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物に関する。
【００８５】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能障害に関連する種々の神経障害および精神障害のリスクを治療、予防、改善、調節、減少するための薬剤の製造であって、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される、治療または予防のための本発明の化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００８６】
本発明が、たとえば、哺乳動物の治療のための薬剤の製造のための本発明の化合物または組成物の使用に関するといわれる場合、前記使用は特定の法域において、たとえば、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含めた哺乳動物の治療方法として解釈されると認識している。
【００８７】
特に、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害は以下の症状または病気を１つ以上含む：心臓バイパス手術や移植後の脳障害、脳卒中、脳虚血、脊椎損傷、頭部損傷、周生期低酸素症、心不全、低血糖症による神経損傷、認知症（エイズによる認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物性パーキンソン病、筋けいれん、ならびに、ふるえ、てんかん、けいれん、片頭痛発作（片頭痛を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（たとえば、アヘン製剤、ニコチン、たばこ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛剤、睡眠薬などの薬物を含む）、精神病、統合失調症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害および強迫神経症を含む）、気分障害（抑うつ症、躁病、双極性障害）、三叉神経痛、聴覚障害、耳鳴、眼の黄斑退化、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛ならびに外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害および行為障害を含む筋痙直に関連する疾患などの急性の神経および精神障害。
【００８８】
上記症状または病気は特に、不安障害、精神異常、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性、および虚血からなる群より選ばれる中枢神経系障害である。
【００８９】
上記中枢神経系障害は、好適には、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖症その他の恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である。
【００９０】
上記中枢神経系障害は、好適には、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および対人恐怖症からなる群より選ばれる不安障害である。
【００９１】
上記中枢神経系障害は、好適には、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、および物質が誘発する精神異常からなる群より選ばれる精神異常である。
【００９２】
上記中枢神経系障害は、好適には、強迫性人格障害、および統合失調症的、統合失調症性障害からなる群より選ばれる人格障害である。
【００９３】
上記中枢神経系障害は、好適には、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール禁断症、アルコール禁断せん妄、アルコール性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症、コカイン依存症、コカイン禁断症、ニコチン依存症、ニコチン禁断症、オピオイド依存およびオピオイド禁断症からなる群より選ばれる物質関連障害である。
【００９４】
上記中枢神経系障害は、好適には、拒食症および過食症からなる群より選ばれる摂食障害である。
【００９５】
上記中枢神経系障害は、好適には、双極性障害（Ｉ＆ＩＩ）、気分循環性障害、抑うつ症、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質が誘発する気分障害からなる群より選ばれる気分障害である。
【００９６】
上記中枢神経系障害は、好適には、片頭痛である。
【００９７】
上記中枢神経系障害は、好適には、非痙攣性全般てんかん、痙攣を伴う全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴う部分てんかん、意識障害を伴わない部分てんかん、小児痙攣、持続性部分てんかん、その他のてんかんからなる群より選ばれるてんかんまたは痙攣性疾患である。
【００９８】
上記中枢神経系障害は、好適には、注意欠陥／多動性障害である。
【００９９】
上記中枢神経系障害は、好適には、せん妄、物質が誘発する持続的なせん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質が誘発する持続的な認知症、および軽度認識障害からなる群より選ばれる認知障害である。
【０１００】
上記の障害のうち、不安神経症、統合失調症、片頭痛、抑うつ症、てんかんは特に重要性が高い。
【０１０１】
また本発明は、前述の病気または症状の治療または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
また本発明は、前述の病気または症状の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
また本発明は、前述の病気または症状を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
また本発明は、前述の病気または症状を治療するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
現在のところ、米国精神医学会の精神障害の診断と統計の手引き（ＤＳＭ−ＩＶ）第４版がここに述べる障害を同定するための診断ツールである。当業者であれば、ここに述べる神経障害および精神障害の別の用語、疾病の分類、分類体系が存在し、これらが医学および科学を進展させることを認識するだろう。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物を含む前記のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、ｍＧｌｕＲ２のグルタミン酸への反応を高めるため、本発明の方法が内因性グルタミン酸を利用するというのは利点である。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を高めるので、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をｍＧｌｕＲ２アゴニストと併せて投与することにより、グルタミン酸機能障害に関連する神経障害および精神障害の治療を提供するものと理解される。ｍＧｌｕＲ２アゴニストには、例えば、ＬＹ−３７９２６８、ＤＣＧ−ＩＶ、ＬＹ−３５４７４０、ＬＹ−４０４０３９、ＬＹ−５４４３４４、ＬＹ−２１４００２３、ＬＹ−１８１８３７、ＬＹ−３８９７９５、ＬＹ−４４６４３３、ＬＹ−４５０４７７、タラグルメタッド（ｔａｌａｇｌｕｍｅｔａｄ）、ＭＧＳ００２８、ＭＧＳ００３９、（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４,６−ジカルボキシレート、（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４,６−ジカルボン酸、（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４,６−ジカルボン酸、（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ,６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ,６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸、または１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ,６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が挙げられる。より好適なｍＧｌｕＲ２アゴニストには、ＬＹ−３７９２６８、ＤＣＧ−ＩＶ、ＬＹ−３５４７４０、ＬＹ−４０４０３９、ＬＹ−５４４３４４またはＬＹ−２１４００２３が挙げられる。
【０１０８】
薬剤を併用するほうがいずれか単独で用いるよりも安全かつ有効である場合には、本発明の化合物は、式（１）の化合物または他の薬剤が効果を示す病気または症状のリスクの治療、予防、調節、改善、減少において、１以上の他の薬剤とともに使用することができる。
【０１０９】
医薬組成物
本発明はまた、薬学的に許容される担体または賦形剤、および活性成分として治療有効量の本発明の化合物、特に式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明の化合物、特に式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体異性体、あるいはそのサブグループまたは組み合わせは、投与目的により種々の医薬形態に製剤される。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤として通常用いられるすべての組成物が挙げられる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効量の特定の化合物を、必要に応じて塩の形態で、活性成分として、薬学的に許容される担体または賦形剤との緊密な混合物として配合する。この担体または賦形剤は、投与のために必要とされる調製形態に依存して多岐に渡る形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮、非経口、吸引的な投与に好適な単位用量の形態であることが望ましい。たとえば、経口剤形の組成物を調製する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液および溶液のような経口液体製剤の場合に、水、グリコール、油およびアルコールなどのようないずれか通常の製剤媒体；たとえば粉末、丸剤、カプセル剤および錠剤のような固体担体の場合に、でんぷん、糖、カオリン、賦形剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などが用いられる。投与の容易性のために、経口投与が望ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を表し、この場合に固体の医薬担体が明らかに使用される。非経口組成物のために、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水よりなるが、溶解性を改善するための他の成分が含まれていてもよい。たとえば、担体を食塩水、グルコース溶液、または食塩水およびグルコース溶液の混合液として注射組成物を調製することができる。また、注射可能な懸濁剤を調製する場合には、適当な液体担体や懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液体形態の製剤に変えることを意図する固体形態の製剤も挙げられる。経皮的投与に好適な組成物において、担体は、浸透増強剤および／または適当な湿潤剤、および必要に応じて少量の適当な添加剤、皮膚に重大な悪影響を与えるものでなければ、いかなる性質をもつ添加剤であっても、組み合わせて含んでいてもよい。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、および／または所望の組成物を調製するのに有用である。これらの組成物は、経皮貼布、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などの種々の方法で投与することができる。
【０１１２】
投与を容易かつ用量を均一化する上では、上記医薬組成物を用量単位フォ-ムに組成することが特に有用である。ここで、用量単位フォームとは、統一用量として好適な物理的分離した単位をいい、各単位には所望の治療効果を生むと計算された前もって決められていた量の活性成分が必要な医薬担体と共に含まれている。前記用量単位フォ-ムには、錠剤（スコア化またはコーティングした錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、坐剤、注射液剤または懸濁剤、およびそれらの分離した複合物がある。
【０１１３】
正確な投与量および投与頻度は、当業者には周知のように、個人が服用するその他の薬物以外に、使用する式（Ｉ）で示される特定の化合物、処置すべき特定の状態、処置すべき状態の重症度、年齢、体重、性別、疾患の程度、特定の患者の全身健康状態による。さらに、前述した効果的な１日量は、被験者の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師による評価によって、少なくしてもよいし、多くしてもよい。
【０１１４】
投与モードに応じて、医薬組成物は、すべてのパーセンテージを組成物の全重量として、０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分を含み、１〜９９．９５重量％、好ましくは３３〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含む。
【０１１５】
すでに述べたように、本発明は、医薬の製造への前記組成物の使用の他に、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が効果を示す病気または症状のリスクの治療、予防、調節、改善、減少における、本発明の化合物および１以上の他の薬剤を含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、本発明の化合物およびオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストとの組み合わせにも関する。また、本発明は医薬として使用するための前記組み合わせに関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状の治療または予防、すなわちｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受け、または促進される治療または予防において、同時、別々、または連続して使用するための併用製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、および（ｂ）オルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストを含む製品に関する。このような組み合わせの種々の薬剤や製品は、１回量の調製物として薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせてもよいし、別々の調製物として薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせてもよい。
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図したものであって本発明を限定することを意図したものではない。
【０１１７】
化学
本発明の化合物を製造するいくつかの方法が以下の実施例により説明される。他に記載がない限り、すべての出発物質は市販業者から入手し、さらなる精製はせずに用いた。
【０１１８】
ここで、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味し、“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味し、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを意味し、“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンを意味し、“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンを意味し、“ＤＩＰＥ”はジイソプロピルエーテルを意味し、“ＢＩＮＡＰ”は［１,１’−ビナフタレン］−２,２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、“ＤＢＵ”は１,８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセンを意味する。
【０１１９】
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２は、プロピルスルホン酸官能基が化学結合したシリカ系の強陽イオン交換吸着剤である。この吸着剤は、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジとして余剰の試薬および副生成物から化学反応の生成物を分離するのに用いられる。
【０１２０】
マイクロ波アシスト反応は、シングルモードの反応装置：ＩｎｉｔｉａｔｏｒTM  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（バイオタージＡＢ）、またはマルチモードの反応装置：Ｍｉｃｒｏ−ＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社）を用いて行った。
【０１２１】
説明１
４−ベンジロキシ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１）
【０１２２】
【化１６】
0005547194.tif 000017
【０１２３】
（ブロモメチル）シクロプロパン（３．６８ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）を４−ベンジロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液中に添加し、混合物を還流温度で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を珪藻土ろ過し、真空濃縮した。その後、粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、純粋なＤ１（６．３２ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０１２４】
説明２
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ２）
【０１２５】
【化１７】
0005547194.tif 000018
【０１２６】
中間体Ｄ１（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および触媒量の１０％パラジウム炭素のエタノール（３００ｍｌ）混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を珪藻土ろ過し、溶媒を真空蒸発させて中間体Ｄ２（１．３ｇ、１００％）を得た。この中間体Ｄ２はさらに精製せずに用いた。
【０１２７】
説明３
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３）
【０１２８】
【化１８】
0005547194.tif 000019
【０１２９】
オキシ臭化リン（５．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ２（１．４２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍｌ）溶液中に添加し、混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴中で冷却した後、溶液を水およびＥｔＯＡｃの間に分配させた。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合一した有機画分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液はＤＣＭ）で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体Ｄ３（１．８２ｇ、９３％）を得た。
【０１３０】
説明４
４−ベンジロキシ−１−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ４）
【０１３１】
【化１９】
0005547194.tif 000020
【０１３２】
１−ブロモブタン（３．７５ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）を４−ベンジロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液中に添加し、混合物を還流温度で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を珪藻土ろ過し、真空濃縮した。その後、粗生成物をジエチルエーテルで磨砕し、純粋なＤ４（６．２６ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０１３３】
説明５
１−ブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ５）
【０１３４】
【化２０】
0005547194.tif 000021
【０１３５】
中間体Ｄ４（２．０１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）および触媒量の１０％パラジウム炭素のエタノール（３００ｍｌ）混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を珪藻土ろ過し、溶媒を真空蒸発させて中間体Ｄ５（１．３ｇ、１００％）を得た。この中間体Ｄ５はさらに精製せずに用いた。
【０１３６】
説明６
１−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ６）
【０１３７】
【化２１】
0005547194.tif 000022
【０１３８】
Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ５（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜５％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、中間体Ｄ６（２．０ｇ、８３％）を得た。
【０１３９】
説明７
４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ７）
【０１４０】
【化２２】
0005547194.tif 000023
【０１４１】
中間体Ｄ７は、Ｄ３の合成手順と同様の手順で、中間体Ｄ５から調製した。
【０１４２】
説明８
トリフルオロメタンスルホン酸１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキピリジン−４−イルエステル（Ｄ８）
【０１４３】
【化２３】
0005547194.tif 000024
【０１４４】
ピリジン（１．６０ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ６（２．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液中に添加し、−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９０ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した後、得られる溶液を１０分間撹拌した。得られた溶液は−７８℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチした。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層は乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させて粗生成物で中間体Ｄ８（３．３１ｇ、１００％）を得た。この中間体Ｄ８はさらに精製することなく、そのまま次の反応段階で用いた。
【０１４５】
説明９
（２ａα，３α，３ａα）−１−シクロプロピルメチル−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ９）
【０１４６】
【化２４】
0005547194.tif 000025
【０１４７】
６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１８８ｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）（レンスロー、アダム Ｒ（Ｒｅｎｓｌｏ，Ａｄａｍ  Ｒ.）ら、「オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００５年、第７巻、第１３号、ｐ．２６２７−２６３０）に記載された手順により調製）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８９ｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８９６ｇ、１．９７３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３６８ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ３（０．１８ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）でろ過した。合一した有機画分を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜３％メタノール／ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体Ｄ９（０．１７０ｇ、５８％）を褐色固体として得た。
【０１４８】
説明１０
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−４−［６−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１０）
【０１４９】
【化２５】
0005547194.tif 000026
【０１５０】
６−（２，５−ジクロロベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．３２３ｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００７／１３５５２９Ａ２（２００７１１２９）およびブライティ、キャサリン Ｅ（Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｅ.）ら、「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」、１９９６年、第１１号、ｐ．１０９７−１０９９に記載された手順により調製）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０９ｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３１ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０４５ｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ７（０．２２１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、珪藻土ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒は真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜１％（メタノール／ＮＨ3 ７Ｎ）／ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体Ｄ１０（０．０６３ｇ、１６％）を褐色油として得た。
【０１５１】
説明１１
（２ａα，３β，３ａα）−１−ブチル−４−［６−（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１１）
【０１５２】
【化２６】
0005547194.tif 000027
【０１５３】
６−（２，５−ジクロロベンジル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．３２３ｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）（ＷＯ ２００７／１３５５２９Ａ２（２００７１１２９）およびブライティ、キャサリン Ｅ（Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ  Ｅ.）ら、「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」、１９９６年、第１１号、ｐ．１０９７−１０９９に記載された手順により調製）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０９ｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３１ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０４５ｇ、０．０７２２ｍｍｏｌ）を中間体Ｄ８（０．２２１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）溶液中に添加した。反応混合物を封管中で、１００℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、珪藻土ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒は真空蒸発させた。粗生成物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜１％（メタノール／ＮＨ3 ７Ｎ）／ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させて中間体Ｄ１１（０．１ｇ、２５％）を褐色油として得た。
【０１５４】
［実施例１］
（２ａα，３α，３ａα）−３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｅ１）
【０１５５】
【化２７】
0005547194.tif 000028
【０１５６】
中間体Ｄ９（０．１７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０５９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜２％メタノール／ＤＣＭ）で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、得られた固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶離液は０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で再び精製し、化合物Ｅ１（０．０８５ｇ、５６％）を白色固体として得た。
融点：１７２．２℃
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ０．３２−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）
［実施例２］
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｅ２）
【０１５７】
【化２８】
0005547194.tif 000029
【０１５８】
中間体Ｄ１０（０．０６３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０２０６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物Ｅ２（０．０１２ｇ、１７％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄＪ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例３］
（２ａα，３β，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−［６−［（２，５−ジクロロフェノキシメチル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｅ３）
【０１５９】
【化２９】
0005547194.tif 000030
【０１６０】
中間体Ｄ１１（０．１ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０３２７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を、０〜１％（メタノール／ＮＨ3 ７Ｎ）／ＤＣＭを溶離液として用いたシリカゲルの円形クロマトグラフィー（クロマトトロン（登録商標））で精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物Ｅ３（０．０３８ｇ、３５％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3）d ｐｐｍ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
［実施例４］
（２ａα，３α，３ａα）−１−ブチル−３−クロロ−４−（６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（化合物Ｅ４）
【０１６１】
【化３０】
0005547194.tif 000031
【０１６２】
６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．１ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）（レンスロー、アダム Ｒ（Ｒｅｎｓｌｏ，Ａｄａｍ  Ｒ.）ら、「オーガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００５年、第７巻、第１３号、ｐ．２６２７−２６３０）に記載された手順により調製）、中間体Ｄ８（０．１３９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４６ｍｌ、０．８３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）混合物をマイクロ波照射下で１８０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液は０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製した後、次いでＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ２カートリッジ（ＭｅＯＨで溶離）を用いたイオン交換クロマトグラフィーで精製した。所望の画分を集め、真空蒸発させ、化合物Ｅ４（０．１３０ｇ、９１％）をクリーム固体として得た。
融点：１８５．９℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）
物理化学的データ
ＬＣＭＳ
ＨＰＬＣ測定は、以下に明記するようなデガッサー付きクオータナリーポンプ（Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムの付いた、アジレント・テクノロジー社のＨＰ１１００を用いて行った。カラムからのフローはＭＳスペクトロメーターに分かれて入る。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源で構成された。窒素はネブライザーガスとして用いた。ソース温度は１４０℃に維持した。データの取得はマスリンクス−オープンリンクス ソフトウェア（ＭａｓｓＬｙｎｘ−ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて行った。
【０１６３】
逆相ＨＰＬＣはアジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）を用いて、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、６０℃で行った。使用されたグラジエント条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（アセトニトリル）、５％Ｃ（メタノール）を、６．５分後に５０％Ｂおよび５０％Ｃとし、７分で１００％Ｂとし、７．５分で初期の条件とし、９分までに平衡にする。注入量は２μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、滞留時間０．１秒を使用し、０．５秒間に１００〜７５０回スキャンすることにより陽イオン化モードでのみ取った。キャピラリーニードル電圧は２．５ｋＶで、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンはロックマス方式に使用するための標準物質とした。
【０１６４】
融点
種々の化合物について、融点をメトラーＦＰ６２装置を用いて開放性毛管において測定した。融点は３℃／ｍｉｎまたは１０℃／ｍｉｎの温度勾配で測定した。最大温度は３００℃であった。融点は、デジタル表示から読み取り、この分析方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０１６５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
1ＨＮＭＲスペクトルは、標準パルス・シーケンスを用いた、ブルカーＤＰＸ４００またはブルカーＡＶ-５００スペクトロメーターのいずれかによって、それぞれ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録した。記録されたすべての化学シフト（δ）は、内部標準として用いられるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への移動を百万分率（ｐｐｍ）で表わされている。
【０１６６】
表１は上記の例に従って調製された式（Ｉ）の化合物を示す。
【０１６７】
【化３１】
0005547194.tif 000032
【０１６８】
【表１】
0005547194.tif 000033
【０１６９】
薬理学に係る実施例
本発明において提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによってグルタミン酸反応をもたらすものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在している場合、ｍＧｌｕＲ２のグルタミン酸濃度への反応は増大する。式（Ｉ）の化合物は受容体の機能を高めることができるため、ｍＧｌｕＲ２で実質的な効果を示すことが期待される。
【０１７０】
前記化合物、より好適には式（Ｉ）の化合物の同定に適当な方法として、以下に述べる［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験した正のアロステリック調節因子の挙動を表２に示す。
【０１７１】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＧＴＰの非加水分解性形態である［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−三リン酸、γ放射性35Ｓで標識）の取り込みを測定するＧ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究に用いられる機能性膜に基づくアッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン５’−リン酸（ＧＤＰ）からグアノシン三リン酸への変換に触媒作用を及ぼし、アゴニストによりＧＰＣＲが活性化されると、［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれ、変換サイクルを持続するための開裂ができなくなる（ハーパー、「薬理学カレント・プロトコル」、１９９８年、２．６．１−１０、ジョンワイリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ.））。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量は、Ｇ−タンパク質の活性の直接的な指標であり、それゆえアゴニスト活性を決定することができる。ｍＧｌｕＲ２受容体は、選択的にＧαＩ−タンパク質に結合することが示され、これが本法での選択的な結合であるために、組み換え細胞系および組織の両方においてｍＧｌｕＲ２受容体の活性化を研究するために広く用いられている（シャフハウザーら（２００３年）、ピンカートンら（２００４年）、ミュテルら（１９９８年）、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第７１号、ｐ．２５５８−６４；シャフハウザーら（１９９８年）、「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第５３巻、ｐ．２２８−３３）。ここで、我々は、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体でトランスフェクションした細胞でできた膜を用いた［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用について述べる；本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性の発見に関する出典：シャフハウザーら（２００３年）、「モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第４巻、ｐ．７９８−８１０）。
【０１７２】
膜調製
ＣＨＯ−細胞はコンフルエンスになる前まで培養し、ＰＢＳ中で洗浄する前に５ｍＭ ブチレートで２４時間促進し、次いで均質化緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液；ｐＨ７．４；４℃）中でこすり落とすことにより集めた。ウルトラチュラックス（ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ）ホモジナイザーで細胞溶解物を簡潔にホモジナイズした（１５ｓ）。ホモジネートは、２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、上澄みを捨てた。ペレットを５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ、 ２０分、 ４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、 ｐＨ７．４中で再懸濁し、使用前は適正量で−８０℃で保存した。タンパク質濃度はブラッドフォード法（バイオラッド社、ＵＳＡ）でウシ血清アルブミンを標準物質にして測定した。
【０１７３】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の活性の測定は、プレインキュベーション（１５μｇ／アッセイウェル、３０分、３０℃）に先立ち、解凍し、簡潔にホモジナイズした凍結膜を用いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、 ｐＨ７．４、 １００ｍＭ ＮａＣｌ、 ３ｍＭ ＭｇＣｌ2、 ５０μＭ ＧＤＰ、 １０μｇ／ｍｌ サポニン）中、９６ウェルマイクロプレート中で、正のアロステリック調節因子（０．３ｎＭから５０μＭまで）および、あらかじめ最小濃度を決定したグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）またはグルタミン酸が添加されていないもののいずれかの濃度を増大させながら行った。ＰＡＭアッセイについては、最大反応２５％のグルタミン酸を与える濃度であり、公表データ（ピンら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９９年、第３７５巻、ｐ．２７７−２９４）に基づく濃度である、濃度ＥＣ25においてグルタミン酸で膜をプレインキュベートした。全反応体積が２００μｌになるように［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ、 ｆ．ｃ．）を添加した後、マイクロプレートを簡潔に振盪し、さらにインキュベートして［35Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みを活性化した（３０分間、３０℃）。ガラス繊維ろ板（ユニフィルター９６ウェル  ＧＦ／Ｂ ろ板、パーキンエルマー、ダウナーズ・グローブ、ＵＳＡ）、９６ウェルプレートを用いたマイクロプレートでのセルハーベスター（フィルターメイト、パーキンエルマー、ＵＳＡ）を通して急速真空ろ過した後、氷冷した洗浄用緩衝液（Ｎａ2ＰＯ4．２Ｈ2Ｏ １０ｍＭ、ＮａＨ2ＰＯ4．２Ｈ2Ｏ １０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）３００μｌで３回洗浄することにより反応を止めた。その後フィルターを空気乾燥し、４０μｌの液体シンチレーションカクテル（マイクロシント−Ｏ）を各ウェルに添加し、膜結合型［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６ウェルシンチレーションプレートリーダー（トップカウント、パーキンエルマー、ＵＳＡ）で測定した。非特異的な［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が冷却した１０μＭ ＧＴＰの存在下で決定される。各カーブは、データポイント１つ当たり２つのサンプルを用いて少なくとも１回、１１種類の濃度で行ったものである。
【０１７４】
データ分析
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を測定するために添加したＥＣ25のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−反応カーブは、プリズムグラフパッドソフトウェア（グラフパッド社、サンディエゴ、ＵＳＡ）を用いて作成された。このカーブは、ＥＣ50値を決定させる４つのパラメータのロジスティック方程式（Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１+１０＾（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）*ヒルスロープ）に適合させた。ＥＣ50は、グルタミン酸反応の半最大相乗作用を引き起こす化合物の濃度である。これは、正のアロステリック調節因子不存在下でのグルタミン酸反応から、十分に飽和する濃度の正のアロステリック調節因子の存在下でのグルタミン酸の最大反応を差し引くことによって計算される。そして、半最大効果を発揮する濃度はＥＣ50と計算される。
【０１７５】
表２：本発明の化合物の薬理学的データ
すべての化合物について、ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、所定の濃度ＥＣ25のグルタミン酸の存在下に試験し、正のアロステリック調節（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を決定した。示された値は、少なくとも１回の実験から得た１１種の濃度反応曲線の2個の数値の平均である。すべての試験化合物は５．０を超える値、６．５６から７．０５のｐＥＣ50（−ｌｏｇＥＣ50）値を示した。1回の実験でのｐＥＣ50値の決定誤差は、ｌｏｇ単位で約０．３になると推定される。
【０１７６】
【表２】
0005547194.tif 000034
【０１７７】
配合例
本実施例を通して使用される「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物およびその立体異性体に関するものである。
【０１７８】
本発明の製剤の典型な処方例は以下の通りである。
【０１７９】
１．錠剤
活性成分                          ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム                    ２０ｍｇ
ラクトース                            ３０ｍｇ
タルク                                １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
ジャガイモデンプン            追加的に２００ｍｇ
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
【０１８０】
２．懸濁剤
１ミリリットル中、１〜５ｍｇの活性化合物の１つ、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇの ソルビトールおよび水を追加して１ｍｌとなるように内服用水懸濁剤を調製する。
【０１８１】
３．注射剤
非経口組成物は、本発明の活性成分１．５重量％を１０体積％プロピレングリコール水溶液中で撹拌することにより調製する。
【０１８２】
４．軟膏剤
活性成分                    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール                  ３ｇ
ラノリン                              ５ｇ
ホワイト鉱油                        １５ｇ
水                        追加的に１００ｇ
本実施例では、活性成分に代えて、同量の本発明の化合物、特に同量の例示化合物のいずれかを用いることができる。
【０１８３】
合理的なバリエーションは、本発明の範囲からの乖離とみなされるべきではない。ここに記載された本発明が、当業者によって種々の形に変更可能であるのはいうまでもない。