(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散媒中に有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有し、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【化１】
0005575269.tif 000016
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均一次粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満である
懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法であって、
分散媒中で有効成分とシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を混合し、当該有効成分１００重量部に対して、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を０．００１〜０．２重量部を混合することを特徴とする方法。
【請求項２】
有効成分がアリピプラゾールである請求項１に記載の懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法。
【請求項３】
有効成分が構造式（II）：
【化２】
0005575269.tif 000017
で表される化合物である請求項１に記載の懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法。
【請求項４】
分散媒中に、有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有する懸濁液であって、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【化３】
0005575269.tif 000018
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均一次粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満であり、
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体が有効成分１００重量部に対して０．００１〜０．２重量部含有する懸濁液。
【請求項５】
有効成分がアリピプラゾールである請求項４に記載の懸濁液。
【請求項６】
有効成分が構造式（II）：
【化４】
0005575269.tif 000019
で表される化合物である請求項４に記載の懸濁液。
【請求項７】
有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有するケーキ組成物であって、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【化５】
0005575269.tif 000020
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満であり、
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体が有効成分１００重量部に対して０．００１〜０．２重量部含有するケーキ組成物。
【請求項８】
有効成分がアリピプラゾールである請求項7に記載のケーキ組成物。
【請求項９】
有効成分が構造式（II）：
【化６】
0005575269.tif 000021
で表される化合物である請求項７に記載のケーキ組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を特定量含有する、カルボスチリル誘導体を有効成分とした懸濁液及びケーキ組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物として用いられる懸濁液やケーキ組成物等の形態で使用される場合に、有効成分として含有される薬剤の他に、消泡剤、賦形剤、懸濁化剤、緩衝剤、バルキング剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等の添加剤が含まれている。特に、消泡剤は、液の泡立ちを抑制するために配合される添加剤であって、医薬組成物として懸濁液やケーキ組成物等の形態に調剤する場合においても、広く一般的に用いられている(例えば、特許文献１〜３)。
【０００３】
また、医薬組成物として用いられているシリコーンオイルは、基材、消泡剤等に用いられ、表面張力が小さく泡立ちを抑える性質をもち、毒性が極めて低いという特性を有するために、医薬組成物中に含まれる添加剤として、特に有用に用いられている（例えば、非特許文献１、並びに特許文献４及び５）。
【０００４】
一方、医薬組成物の有効成分として用いられるアリピプラゾールは、以下の構造式（I）：
【０００５】
【化１】
0005575269.tif 000002
【０００６】
で表される統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬として知られている（特許文献６）。
【０００７】
また、医薬組成物の有効成分として用いられる構造式（II）：
【０００８】
【化２】
0005575269.tif 000003
【０００９】
で表される化合物（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン）も、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬として知られている（特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００２−１１４６７４号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０３２５６９号パンフレット
【特許文献３】特開２０１０−１３３６４号公報
【特許文献４】特開平６−１１６１７０号公報
【特許文献５】特開２００３−８１８８２号公報
【特許文献６】米国特許第５００６５２８号明細書
【特許文献７】特開２００６−３１６０５２号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】「医薬品添加物辞典  ２００７」、日本医薬品添加剤協会  ２００７年７月２５日、１４３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、非定型抗精神病薬であるアリピプラゾール又は構造式（II）：
【００１３】
【化３】
0005575269.tif 000004
【００１４】
で表される化合物（以下、化合物（II）と表記する）を有効成分として含む懸濁液やケーキ組成物において、他の添加剤が当該有効成分に対して悪い影響を及ぼすことがある。特に、基材、消泡剤等に用いられる添加剤としてシリコーンオイルやシリコーンオイル誘導体を配合した場合、当該有効成分を凝集させる作用があるという課題を有していることが明らかとなった。当該有効成分の凝集は、粒子同士が接触した部分の面積が溶解に寄与しなくなり、溶解速度が低下する傾向にある。溶解速度が変わると血中濃度のプロファイルが有効成分の凝集していない場合と異なるため、薬効に大きな影響を与える。そのため、懸濁液やケーキ組成物等の使用形態において、アリピプラゾールや化合物（II）の薬効成分が充分に発揮できないという課題を有する。
【００１５】
さらに当該有効成分の凝集は、注射剤として用いた場合における、目詰まりの発生が生じたり、粒子が大きくなることによる注射部位での物理的刺激等といった深刻な課題を有するものとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、有効成分としてアリピプラゾール又は化合物（II）、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有する懸濁液及びケーキ組成物において、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体の含有量を特定の範囲に設定することによって、超音波処理等の特別な処理を施さなくても当該有効成分の凝集を抑制することができることを見出し、さらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
【００１７】
本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１８】
項１．分散媒中に有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有し、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【００１９】
【化４】
0005575269.tif 000005
【００２０】
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均一次粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満である
懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法であって、
分散媒中で有効成分とシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を混合し、当該有効成分１００重量部に対して、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を０．００１〜０．２重量部を混合することを特徴とする方法。
【００２１】
項２．有効成分がアリピプラゾールである項１に記載の懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法。
【００２２】
項３．有効成分が構造式（II）：
【００２３】
【化５】
0005575269.tif 000006
【００２４】
で表される化合物である項１に記載の懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止する方法。
【００２５】
項４．分散媒中に、有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有する懸濁液であって、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【００２６】
【化６】
0005575269.tif 000007
【００２７】
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均一次粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満であり、
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体が有効成分１００重量部に対して０．００１〜０．２重量部含有する懸濁液。
【００２８】
項５．有効成分がアリピプラゾールである項４に記載の懸濁液。
【００２９】
項６．有効成分が構造式（II）：
【００３０】
【化７】
0005575269.tif 000008
【００３１】
で表される化合物である項４に記載の懸濁液。
【００３２】
項７．有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有するケーキ組成物であって、
有効成分が、アリピプラゾール及び構造式（II）：
【００３３】
【化８】
0005575269.tif 000009
【００３４】
で表される化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
有効成分が粒子の形状であって、粒子の平均粒子径が０．１μｍ以上２００μｍ未満であり、
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体が有効成分１００重量部に対して０．００１〜０．２重量部含有するケーキ組成物。
【００３５】
項８．有効成分がアリピプラゾールである項７に記載のケーキ組成物。
【００３６】
項９．有効成分が構造式（II）：
【００３７】
【化９】
0005575269.tif 000010
【００３８】
で表される化合物である項７に記載のケーキ組成物。
【００３９】
以下、本発明の懸濁液及びケーキ組成物について、詳細に説明する。
【００４０】
１．懸濁液
本発明の懸濁液は、分散媒中に、特定の平均粒子径を有する特定の有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有することを特徴とする。
【００４１】
前記有効成分としては、アリピプラゾール及び化合物（II）よりなる群から選ばれる少なくとも１種である。
【００４２】
1-1．アリピプラゾールを有効成分として含有する懸濁液
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体の含有量は、アリピプラゾール１００重量部に対して、約０．００１〜約０．２重量部であり、約０．００５〜約０．２重量部が好ましく、約０．０１〜約０．２重量部がより好ましく、約０．０１〜約０．１重量部がさらに好ましい。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体をこのような特定の含有量に設定して含有させることにより、懸濁液中のアリピプラゾールの粒子の凝集を抑制することができる。
【００４３】
シリコーンオイルは、公知の医薬用途に用いられるようなシリコーンオイルが用いられ、具体的には、側鎖に炭素数１〜６のアルキル基を有するシロキサン結合を骨格とした直鎖状の重合体である。具体的には、式（１）：
【００４４】
【化１０】
0005575269.tif 000011
【００４５】
によって表される繰り返し単位を有するものが挙げられる。
【００４６】
式（１）中、Ｒ1及びＲ２は、同一又は異なり、それぞれ水素原子、又は炭素数１〜６の炭化水素基であり、ｎは１〜１，０００の整数である。
【００４７】
Ｒ1及びＲ２の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００４８】
また、ｎが２以上の場合は、繰り返し単位が同一又は異なる。
【００４９】
シリコーンオイルの具体例としては、ジメチルポリシロキサン等が挙げられ、さらに両末端にトリメチルシリル基を有するジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００５０】
シリコーンオイル誘導体としては、シリコーンオイルの側鎖の置換基、及び／又は末端のＳｉの置換基の一部が、例えば、ポリオキシアルキレン基、ビニル基等に置き換わったものが挙げられる。
【００５１】
シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体としては、例えば、信越シリコーンＫＭ７２（商品名）（信越化学工業（株）製）、信越シリコーンＫＦ９６ＡＤＦ（商品名）（信越化学工業（株）製）、Dow Corning（登録商標）(Dow Corning社製)等として、またシリコーンオイルを界面活性剤と水を含むエマルション（Dow Corning（登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsion(Dow Corning社製)として入手することができる。
【００５２】
シリコーンの平均分子量は、特に限定はされないが、好ましくは１０〜１００，０００,０００、より好ましくは１００〜１０，０００，０００、さらに好ましくは２００〜１０，０００である。
【００５３】
本発明の懸濁液は、分散媒として、水、水と有機溶媒の含水溶媒が用いられ、無菌の水（蒸留水）等が好適に用いられる。有機溶媒としては、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール；アセトン等のケトン；テトラヒドロフラン等のエーテル；ジメチルホルムアミド；あるいはそれらの混合物であり、エタノールが特に好ましい。上記含水溶媒とする場合の水の量は、特に限定されるものではないが、例えば、上記溶媒の１０重量％以上が好ましい。
【００５４】
懸濁液中におけるアリピプラゾールの平均一次粒子径は、徐放性注射剤においては１ヵ月の徐放性を示すことにおいて優れるという点から、０．１μｍ以上が好ましく、０．５μｍ以上がより好ましく、１．５μｍ以上がさらに好ましい。また、懸濁液中におけるアリピプラゾールの平均一次粒子径は、沈降しにくく、製造を容易にするという点や注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましく、１０μｍ未満がより好ましく、約２〜約４μｍがさらにより好ましく、約２．５μｍが最も好ましい。
【００５５】
なお、“平均粒子径”は、レーザー回折散乱法によって測定される場合の体積平均直径をいう。粒度分布は、レーザー回折散乱法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。また、“一次粒子径”とは、凝集せず一つ一つの粒子がばらばらになった状態での粒子の粒子径を意味する。なお、“平均一次粒子径”とは、一次粒子の平均粒子径を意味する。
【００５６】
前記所望の平均一次粒子径を有するアリピプラゾールの製法としては、例えば、ブリストル−マイヤーズスクイブ社から出願されている衝突噴流結晶化方法（impinging jet crystallization method、（特表２００７−５０９１５３号公報参照）や大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法（特願２００７−２０００８８号参照）等が好適である。
【００５７】
懸濁液中に含まれるアリピプラゾールの結晶形としては、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）並びに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、及び無水結晶Ｇの形態で存在することが知られており、これらは全て、本発明の製剤において使用できる。
【００５８】
懸濁液中におけるアリピプラゾールの固形分濃度は、より少ない容量で投与するという点から、約１重量％以上が好ましく、約５重量％以上がより好ましく、約１０重量％以上がさらに好ましい。また、懸濁液中におけるアリピプラゾールの固形分濃度は、液の流動性や粘度が低いことによる通針性において優れるという点から、約４０重量％以下が好ましく、約３５重量％以下がより好ましく、約３０重量％以下がさらに好ましい。
【００５９】
本発明の懸濁液は、前記アリピプラゾール、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体、並びに分散媒以外にも、懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等を適宜含有していてもよい。
【００６０】
これらの添加剤は、特表２００７−５０９１４８号公報で挙げられたものを用いることができる。
【００６１】
懸濁化剤の含有割合は、懸濁液の総重量に基づいて、約０．２〜約１０重量％が好ましく、約０．５〜約５重量％がより好ましい。使用のために好適な懸濁化剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンが好ましい。
【００６２】
アリピプラゾールのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、及び界面活性剤（非イオン性及びイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、並びにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（carboxymethylcellulose calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）、スペリオン（superione）、及びトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（���録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；並びにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３））−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシド等が挙げられる。
【００６３】
これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販されており、また、当該分野において公知の技術によって製造することができる。
【００６４】
バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）の含有割合は、懸濁液の総重量に基づいて、約１〜約２０重量％が好ましく、約２〜約１０重量％がより好ましく、約３〜約８重量％がさらに好ましい。バルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、マンニトールが、好ましい。
【００６５】
緩衝剤は、懸濁液のｐＨを、約６〜約８、好ましくは約７に調整する量で使用される。このようなｐＨを達成するために、通常、緩衝剤の含有割合は、タイプに依存して、懸濁液の総重量に基づいて、約０．０２〜約２重量％が好ましく、約０．０３〜約１重量％がより好ましく、約０．１重量％がさらに好ましい。
【００６６】
好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素１ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸カリウム、又はＴＲＩＳ緩衝剤等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、リン酸ナトリウム、リン酸水素１ナトリウム、リン酸水素２ナトリウムが好ましい。
【００６７】
ｐＨ調整剤は、アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨを、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整する量で使用され、そして、凍結乾燥アリピプラゾールの水性懸濁液のｐＨが、所望の約７の中性ｐＨに達するために上昇される必要があるのか、あるいは低下される必要があるのかに依存して、酸又は塩基である。従って、ｐＨが低下される必要がある場合、酸性ｐＨ調整剤、例えば、塩酸又は酢酸、好ましくは塩酸が使用される。ｐＨが上昇される必要がある場合、塩基性ｐＨ調整剤、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。
【００６８】
本発明の懸濁液の調製方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、アリピプラゾール、所定量のシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体、分散剤、並びに必要に応じて添加剤を混合することによって調製される。また、好ましくは、湿式粉砕手法を使用することによって行われ、ここで、分散されたアリピプラゾールの粒子は、粉砕媒体の存在下で粉砕手段に供され、アリピプラゾールの粒子径は、所望の平均一次粒子径を有することとなる。
【００６９】
無菌湿式粉砕手法は、湿式ボールミリング（wet ball milling）や高圧ホモジナイザー粉砕（high pressure homogenization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）等が好ましい。前記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）も使用することができる。
【００７０】
その他の方法としては、制御された晶析法（controlled crystallization）等が挙げられる。
【００７１】
前記懸濁液は、分散媒中で有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を混合することによって、懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止することができる。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイルの配合量は前記と同様である。
【００７２】
前記の方法によって、所望の平均一次粒子径を有する凝集が生じない均質なアリピプラゾールを含む懸濁液が得られる。
【００７３】
1-2．化合物（II）を有効成分として含有する懸濁液
本発明は、分散媒中に、特定の平均一次粒子径を有する化合物（II）、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有する懸濁液にも関する。
【００７４】
前記構造式（I）で表されるアリピプラゾールを含有する懸濁液と同様に、化合物（II）を含有する懸濁液の場合においても同様な効果が見られる。
【００７５】
懸濁液中における化合物（II）の平均一次粒子径は、０．１μｍ以上が好ましい。また、懸濁液中における化合物（II）の平均一次粒子径は、沈降しにくく、製造を容易にするという点や注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましい。
【００７６】
なお、上記“平均一次粒子径”は、前記と同様の意味を有する。
【００７７】
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体の含有量は、化合物（II）１００重量部に対して、約０．００１〜約０．２重量部であり、約０．００５〜約０．２重量部が好ましく、約０．０１〜約０．２重量部がより好ましく、約０．０１〜約０．１重量部がさらに好ましい。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体をこのような特定の含有量に設定して含有させることにより、懸濁液中の化合物（II）の粒子の凝集を抑制することができる。
【００７８】
シリコーンオイル及び／シリコーンオイル誘導体の具体例としては、前記で挙げられたものが用いられる。
【００７９】
懸濁液に用いられる分散媒としては、水、水と有機溶媒の含水溶媒が用いられ、有機溶媒としては、前記で挙げられたものを用いることができる。有機溶媒としては、エタノールが好ましく、上記含水溶媒とする場合の水の量は、特に限定されるものではないが、例えば、上記溶媒の１０重量％以上が好ましい。
【００８０】
懸濁液中における化合物（II）の固形分濃度は、より少ない容量で投与するという点から、約１重量％以上が好ましく、約５重量％以上がより好ましく、約１０重量％以上がさらに好ましい。また、懸濁液中における化合物（II）の固形分濃度は、液の流動性や粘度が低いことによる通針性において優れるという点から、約４０重量％以下が好ましく、約３５重量％以下がより好ましく、約３０重量％以下がさらに好ましい。
【００８１】
本発明の懸濁液は、前記化合物（II）、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体、並びに分散媒以外にも、懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等を適宜含有していてもよい。
【００８２】
これらの添加剤の具体例及びその含有割合としては、前記と同様のものを用いることができ、当該添加剤の好ましい具体例及び好ましい含有割合についても前記と同様のものが挙げられる。
【００８３】
本発明の懸濁液の調製方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、化合物（II）、所定量のシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体、分散剤、並びに必要に応じて添加剤を混合することによって調製される。
【００８４】
前記懸濁液は、分散媒中で有効成分、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を混合することによって、懸濁液中の有効成分の粒子の凝集を防止することができる。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイルの配合量は前記と同様である。
【００８５】
また、上記で挙げられた湿式粉砕手法を使用することができ、当該湿式粉砕手法を用いることで、所望の平均一次粒子径を有する化合物（II）を含有する凝集が生じない均質な懸濁液を得ることができる。
【００８６】
本発明のアリピプラゾール及び化合物（II）よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有する懸濁液は、例えば、注射液、経口液剤、用時懸濁注射剤、用時懸濁経口液剤等に好適に用いることができる。
【００８７】
２．ケーキ組成物
本発明のケーキ組成物は、特定の有効成分並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有することを特徴とする。
【００８８】
ここで、ケーキ組成物における「ケーキ」とは、乾燥前の液の形状のまま固体化された乾燥物であり、たとえば円柱型の内側形状を持つバイアルであれば、その円柱型の形状を維持したまま固体化された乾燥物である。この「ケーキ」は、例えば、前記した本発明の懸濁液を、凍結乾燥させることによって、製造することができる。一般に凍結乾燥された「ケーキ」は強度が脆く、しばしば保存中に物理的な衝撃により「ケーキ」が割れる等の現象が起こるが、製造時に「ケーキ」の状態であれば、その後の衝撃等により割れたものであってもここで言う「ケーキ」に含まれる。
【００８９】
前記有効成分としては、アリピプラゾール及び化合物（II）よりなる群から選ばれる少なくとも１種である。
【００９０】
2-1．アリピプラゾールを有効成分として含有するケーキ組成物
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体は、アリピプラゾール１００重量部に対して、約０．００１〜約０．２重量部であり、約０．００５〜約０．２重量部が好ましく、約０．０１〜約０．２重量部がより好ましく、約０．０１〜約０．１重量部がさらに好ましい。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体をこのような特定の含有量に設定して含有させることにより、ケーキ組成物を分散媒に分散させた際に、アリピプラゾールの凝集を抑制することができる。
【００９１】
シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体の具体例は、前記懸濁液に含有されるものと同様のものが挙げられる。
【００９２】
ケーキ組成物中におけるアリピプラゾールの平均粒子径は、徐放性注射剤においては１ヵ月の徐放性を示すことにおいて優れるという点から、０．１μｍ以上が好ましく、０．５μｍ以上がより好ましく、１．５μｍ以上がさらに好ましい。また、ケーキ組成物中におけるアリピプラゾールの平均粒子径は、沈降しにくくし製造を容易にするという点や注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましく、１０μｍ未満がより好ましく、約２〜約４μｍがさらにより好ましく、約２．５μｍが最も好ましい。
【００９３】
なお、“平均粒子径”は、前記の懸濁液において測定される方法と同様の方法により、測定することができる。
【００９４】
ケーキ組成物に用いられるアリピプラゾールの調製方法としては、前記アリピプラゾールを含有する懸濁液を調製する際に用いられる方法と同様の方法で調製することができる。また、アリピプラゾールの結晶形は、前記懸濁液に含まれるアリピプラゾールの結晶形と同様のものが挙げられる。
【００９５】
本発明のケーキ組成物は、前記アリピプラゾール、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体以外にも、懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等の添加剤を適宜含有していてもよい。これらの添加剤の具体例としては、前記懸濁液で例示したものが挙げられる。
【００９６】
本発明のケーキ組成物の調製方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、前記懸濁液を凍結乾燥させることによって調製される。
【００９７】
本発明のケーキ組成物は、前記懸濁液を調製する際に用いられる分散媒を添加することによって、再度懸濁液を調製とすることが可能である。このときに使用される分散媒としては、水（好ましくは、蒸留水）、高分子水溶液、界面活性剤水溶液等が挙げられる。このように、ケーキ組成物に前記分散媒を添加することによって得られる懸濁液（再懸濁液）は、前記の懸濁液と同じ組成を有し、所望の平均一次粒子径を有するアリピプラゾールを含有する凝集が生じない均質な懸濁液が得られる。
【００９８】
2-2．化合物（II）を有効成分として含有するケーキ組成物
本発明は、化合物（II）、並びにシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含有するケーキ組成物にも関する。
【００９９】
上記、ケーキ組成物における「ケーキ」は、前記と同じように定義される。
【０１００】
前記構造式（I）で表されるアリピプラゾールを含有するケーキ組成物と同様に、化合物（II）を含有するケーキ組成物の場合においても同様な効果が見られる。
【０１０１】
ケーキ組成物中における化合物（II）の平均一次粒子径は、０．１μｍ以上が好ましい。また、ケーキ組成物中における化合物（II）の平均粒子径は、再懸濁化後、沈降しにくく、製造を容易にするという点や注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましい。
【０１０２】
なお、“平均粒子径”及び“一次粒子径”は、前記と同様の意味を有する。
【０１０３】
シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体の含有量は、化合物（II）１００重量部に対して、約０．００１〜約０．２重量部であり、約０．００５〜約０．２重量部が好ましく、約０．０１〜約０．２重量部がより好ましく、約０．０１〜約０．１重量部がさらに好ましい。シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体をこのような特定の含有量に設定して含有させることにより、懸濁液中の化合物（II）の凝集を抑制することができる。
【０１０４】
シリコーンオイル及び／シリコーンオイル誘導体の具体例としては、前記で挙げられたものが用いられる。
【０１０５】
ケーキ組成物に用いられる化合物（II）の調製方法としては、前記化合物（II）の懸濁液を調製する際に用いられる方法と同様の方法で調製することができる。
【０１０６】
本発明のケーキ組成物は、前記化合物（II）、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体以外にも、懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等の添加剤を適宜含有していてもよい。これらの添加剤の具体例及びその含有割合としては、前記と同様のものを用いることができ、当該添加剤の好ましい具体例及び好ましい含有割合についても前記と同様のものが挙げられる。
【０１０７】
本発明のケーキ組成物の調製方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、前記化合物（II）を含む懸濁液を凍結乾燥させることによって調製される。
【０１０８】
本発明のケーキ組成物は、前記懸濁液を調製する際に用いられる分散媒を添加することによって、再度懸濁液を調製とすることが可能である。このときに使用される分散媒としては、前記と同様のものを用いることができ、当該分散媒の好ましい具体例及び好ましい含有割合についても前記と同様のものが挙げられる。このように、ケーキ組成物に前記分散媒を添加することによって得られる懸濁液（再懸濁液）は、前記の懸濁液と同じものとなり、所望の平均一次粒子径を有する化合物（II）を含有する凝集が生じない均質な懸濁液である。
【０１０９】
本発明のアリピプラゾール及び化合物（II）よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有するケーキ組成物は、例えば、用時懸濁経口液剤、用時懸濁注射剤等に好適に用いることができ、前記分散媒と混合することによって懸濁液を調製した場合には、注射液、経口液剤等に好適に用いられる。
【発明の効果】
【０１１０】
本発明の懸濁液は、シリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体のような添加剤を含んでいるにもかかわらず、有効成分であるアリピプラゾール又は化合物（II）の粒子を凝集させることなく、良好に分散させることができる。
【０１１１】
また、本発明のケーキ組成物は、有効成分であるアリピプラゾール又は化合物（II）の粒子の凝集を生じさせるようなシリコーンオイル及び／又はシリコーンオイル誘導体を含んでいるにもかかわらず、該ケーキ組成物を分散媒によって分散させた場合に、アリピプラゾール又は化合物（II）の粒子を凝集させることなく、良好に分散させることができる。そのため、超音波処理等のような特別な処理を施さなくても、アリピプラゾール又は化合物（II）の粒子を良好に分散させることができる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１１２】
以下に実施例及び比較例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。
【０１１３】
実施例１〜２及び比較例１〜４
表１に示す含有割合のアリピプラゾール及びシリコーンオイルを含有する懸濁液を以下の方法により調製した。なお、シリコーンオイルは、Dow Corning社製のDow Corning （登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsionを精製水にて０．１％又は１％となるように希釈したシリコーンオイルエマルションを用い、分散媒としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム/マンニトール/リン酸２水素ナトリウム溶液を用い、アリピプラゾールの固形分濃度が約１０〜２０重量％となるように調製した。得られた各懸濁液は、泡立ちが生じていなかった。
【０１１４】
（懸濁液の調製方法）
アリピプラゾール（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）及びシリコーンオイル含有水性懸濁液（２００ｍｇアリピプラゾール／１．１〜２ｍＬ）を、以下のように調製した。
【０１１５】
なお、アリピプラゾール懸濁液は、大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法（特願２００７−２０００８８号参照）に準じ、調製した。
【０１１６】
アリピプラゾール水和物原末を分散媒体に２０重量％となるように懸濁した。なお、得られた懸濁液中の他の添加剤の濃度は、カルボキシメチルセルロースナトリウム約０．８３重量％、マンニトール約４．２重量％、リン酸２水素ナトリウム１水和物約０．０７４重量％となるように溶解しており、ｐＨは水酸化ナトリウム水溶液にて約７に調整されている。この懸濁液を、高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社）にて予備粉砕し、高圧ホモジナイザー（Ｎｉｒｏ社）にて５５０ｂａｒにて繰り返し湿式粉砕した。得られた懸濁液の平均一次粒子径は２．０μｍであった。この懸濁液１ｍＬに０．１％又は１％となるように希釈したシリコーンオイルエマルションを０．１ｍＬ〜１ｍＬ添加しアリピプラゾール（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）及びシリコーンオイル含有水性懸濁液を得た。
【０１１７】
前記調製方法によって得られた懸濁液の平均粒子径を、島津製作所レーザー回折式粒度分布測定装置（Laser Diffraction Particle Size Analyzer SALD-3000J又はSALD-3100）により測定した。測定は屈折率2.00-0.20iを用い、循環セルにて測定用媒体を水にて行った。
【０１１８】
また、前記懸濁液を粒度分布測定装置に付随の超音波発生装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。測定結果を表１に示す。
【０１１９】
【表１】
0005575269.tif 000012
【０１２０】
（考察）
表１より、アリピプラゾール１００重量部に対してシリコーンオイルを０．０５重量部含む実施例１及びシリコーンオイルを０．１重量部含む実施例２では、超音波処理前後でのアリピプラゾールの平均粒子径の差は、それぞれ０．１μｍ及び０．６μｍと平均粒子径にほとんど変化がなく、アリピプラゾールの凝集が生じることなく良好に分散され、均質な懸濁液が得られていることがわかる。
【０１２１】
一方、アリピプラゾール１００重量部に対してシリコーンオイルを０．５重量部含む比較例１では、超音波処理前のアリピプラゾールの平均粒子径が５．６μｍと大きくなっており、その後に超音波処理を施した場合に２．２μｍと小さくなっていることから、比較例１の懸濁液中に存在するアリピプラゾールは凝集が生じてしまい、超音波処理等の特別な処理を行わなければ、凝集したアリピプラゾールを分散できないことがわかった。また、シリコーンオイルを１〜５重量部含む比較例２〜４では、超音波処理前のアリピプラゾールの平均粒子径が１３．２〜２３．１μｍと非常に大きくなっており、超音波処理後のアリピプラゾールの平均粒子径は２．７〜１０．２μｍと小さくなるものの超音波処理程度では元の粒子径である約２．０μｍに戻らないため強い凝集となっていることがわかる。この結果からシリコーン量が増えるほど激しい凝集となってしまうことがわかった。
【０１２２】
実施例３及び４
表３の実施例３及び４に示す含有割合のアリピプラゾール並びにシリコーンオイルを含有するケーキ組成物は、乾燥したシリコーンオイルを含まないケーキに、あとからシリコーンオイルを吸収させる以下の方法により調製した。なお、用いたアリピプラゾール及びシリコーンオイルは、前記実施例１と同様のものを用いた。
【０１２３】
（ケーキ組成物の調製方法）
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾール（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（３００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬ）を調製した。Dow Corning社製のDow Corning（登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsionを精製水にて０．５％又は５％、となるように希釈したシリコーンオイルエマルションをΦ１４．０ｍｍ×１０６ｍｍのガラス筒内面に塗付し、約３００℃で１０分以上ガラス筒を焼き、エマルション中の水を蒸発させ内面シリコーン処理ガラス筒を得た。１００ｍｍ２あたりのシリコーンオイルの量を表２に示した。
【０１２４】
ガラス内面に塗付されたシリコーンオイルの定量は、ガラス筒内面をメチルイソブチルケトンで洗い流し、その溶液を原子吸光光度計にてＳｉ測定用ランプを用い下記の条件にて測定した。
【０１２５】
測定波長；２５１．６nm
乾燥；開始５０℃−終了８０℃  ４０秒
灰化；１０００℃  ２０秒
原子化；２７００℃  ５秒
クリーン；２８００℃  １５秒
冷却；１７秒
このガラス筒の片端をゴム栓で蓋をし、アリピプラゾール懸濁液を約１．５ｍＬ入れ、フリーズドライヤーへ移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥し、ケーキ組成物を得た：
（ａ）熱処理：プロダクトを、約３時間、約−４０℃で維持し凍結する、
（ｂ）一次乾燥：チャンバ圧を約１３Ｐａ、棚温度を約−５℃へ上昇させ；少なくとも２０時間以上、一次乾燥を継続する。
【０１２６】
前記調製方法によって得られた約４５０ｍｇのアリピプラゾールを含むケーキ組成物は、ガラス筒に充填した際の液の高さとガラス面への接触を保ったままの形状であり、取り出すのが困難であったため、薬さじにて数個に軽く割り、ガラス筒から取り出し、シリコーン処理されていないバイアル中に移し、分散媒（水）２ｍＬを加えて手で激しく振とうし、再懸濁液を調製した。得られた懸濁液の平均粒子径を、実施例１と同様の方法により測定した。懸濁液中のシリコーン量は再懸濁液をメチルイソブチルケトンで抽出し、そのメチルイソブチルケトン溶液を前述の原子吸光光度計にて測定した。なお、得られた各懸濁液は、泡立ちが生じていなかった。
【０１２７】
また、前記懸濁液を実施例１で用いた超音波装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。測定結果を表３に示す。
【０１２８】
実施例５及び６
表３の実施例５及び６に示す含有割合のアリピプラゾール及びシリコーンオイルを含有するケーキ組成物は以下の方法により調製した。なお、用いたアリピプラゾール及びシリコーンオイルは、前記実施例１と同様のものを用いた。
【０１２９】
（ケーキ組成物の調製方法）
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾール（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（３００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬ）を調製した。Dow Corning社製のDow Corning（登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsionを精製水にて１％となるように希釈しシリコーンオイルエマルションを調製した。このアリピプラゾール懸濁液とシリコーンエマルションを前者１５ｍＬ（アリピプラゾール４．５ｇ）若しくは６ｍＬ（アリピプラゾール１．８ｇ）に対し、後者０．２ｍＬ（シリコーンオイル２ｍｇ）加え、アリピプラゾール及びシリコーンオイル含有水性懸濁液を調製した。
【０１３０】
この懸濁液をシリコーン処理されていないガラスバイアルに約１．５ｍＬ入れ、フリーズドライヤーへ移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥し、ケーキ組成物を得た：
（ａ）熱処理：プロダクトを、約３時間、約−４０℃で維持し凍結する、
（ｂ）一次乾燥：チャンバ圧を約１３Ｐａ、棚温度を約−５℃へ上昇させ；少なくとも２０時間以上、一次乾燥を継続する。
【０１３１】
前記調製方法によって得られた凍結乾燥ケーキに、分散媒（水）２ｍＬを加えて手で激しく振とうし、再懸濁液を調製した。得られた懸濁液の平均粒子径を、実施例１と同様の方法により測定した。なお、得られた各懸濁液は、泡立ちが生じていなかった。
【０１３２】
また、前記懸濁液を実施例１で用いた超音波装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。測定結果を表３に示す。
【０１３３】
比較例５及び６
表３の比較例５に示す含有割合のアリピプラゾール及びシリコーンオイルを含有するケーキ組成物は以下の方法により調製した。なお、用いたアリピプラゾール及びシリコーンオイルは、前記実施例１と同様のものを用いた。
【０１３４】
（ケーキ組成物の調製方法）
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾール（ＩＭ Ｄｅｐｏｔ）水性懸濁液（３００ｍｇアリピプラゾール／ｍＬ）を調製した。Dow Corning社製のDow Corning（登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsionを精製水にて１％となるように希釈しシリコーンオイルエマルションを調製した。シリコーン処理されていないガラスバイアルに、このアリピプラゾール懸濁液１．５ｍＬ（アリピプラゾール４５０ｍｇ）とシリコーンエマルションを０．５ｍＬ（シリコーンオイル５ｍｇ）又は１ｍＬ（シリコーンオイル１０ｍｇ）を加え、アリピプラゾール及びシリコーンオイル含有水性懸濁液を調製した。
【０１３５】
このガラスバイアルをフリーズドライヤーへ移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥し、ケーキ組成物を得た：
（ａ）熱処理：プロダクトを、約３時間、約−４０℃で維持し凍結する、
（ｂ）一次乾燥：チャンバ圧を約１３Ｐａ、棚温度を約−５℃へ上昇させ；少なくとも２０時間以上、一次乾燥を継続する。
【０１３６】
前記調製方法によって得られた比較例５の凍結乾燥ケーキに、分散媒（水）２ｍＬを加えて手で激しく振とうし、再懸濁液を調製した。得られた懸濁液の平均粒子径を、実施例１と同様の方法により測定した。なお、得られた各懸濁液は、泡立ちが生じていなかった。前記調製方法によって得られた比較例６の凍結乾燥ケーキに、分散媒（水）２ｍＬを加えて手で激しく振とうした。しかしながら、比較例６の凍結乾燥ケーキは凝集が激しく再分散することができなかった。
【０１３７】
また、比較例５の再懸濁液を実施例１で用いた超音波装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。測定結果を表３に示す。
【０１３８】
【表２】
0005575269.tif 000013
【０１３９】
【表３】
0005575269.tif 000014
【０１４０】
（考察）
表３より、アリピプラゾール１００重量部に対してシリコーンオイルを０．０１〜０．２重量部含む実施例３〜６は、超音波処理前後でのアリピプラゾールの平均粒子径の差は、それぞれ０．２〜１．１μｍと平均粒子径にほとんど変化がなく、実施例３〜６のケーキ組成物を分散媒に分散させた懸濁液は、アリピプラゾールの凝集が生じることなく良好に分散できていることがわかる。
【０１４１】
一方、アリピプラゾール１００重量部に対してシリコーンオイルを１．１〜２．２重量部含む比較例５及び６では、超音波処理前のアリピプラゾールの平均粒子径が９．９μｍ以上と非常に大きくなってしまい、超音波処理前後のアリピプラゾールの平均粒子径との差が６．６μｍと大きくなった。特にアリピプラゾール１００重量部に対してシリコーンオイル２．２重量部を含む比較例６では再分散できないほどの凝集であった。
【０１４２】
以上より、超音波処理等の特別な処理を行わなければ、凝集したアリピプラゾールを分散できないことがわかった。また、このような懸濁液におけるアリピプラゾールの凝集は、ケーキ組成物中のシリコーンオイルの含有量に依存していることが実施例３〜６と比較例５〜６との比較から確認できる。
【０１４３】
実施例７〜９及び比較例７〜１０
表４に示す含有割合の化合物（II）及びシリコーンオイルを含有する懸濁液を以下の方法により調製した。なお、シリコーンオイルは、Dow Corning社
製のDow Corning （登録商標）365, 35% Dimethicone NF Emulsionを精製水にて０．１％又は１％となるように希釈したシリコーンオイルエマルションを用い、分散媒としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム/マンニトール/リン酸２水素ナトリウム溶液を用い、化合物（II）の固形分濃度が約１０〜２０重量％となるように調製した。得られた各懸濁液は、泡立ちが生じていなかった。
【０１４４】
（懸濁液の調製方法）
化合物（II）及びシリコーンオイル含有水性懸濁液（２００ｍｇ化合物（II）／１．１〜２ｍＬ）を、以下のように調製した。
【０１４５】
なお、化合物（II）懸濁液は、実施例１と同様の方法にて高圧ホモジナイザーの粉砕時間を短くして調製した。
【０１４６】
化合物（II）原末を分散媒体に２０重量％となるように懸濁した。なお得られた懸濁液中の他の添加剤の濃度は、実施例1と同じ分散媒体を用いており、カルボキシメチルセルロースナトリウム約０．８３重量％、マンニトール約４．２重量％、リン酸２水素ナトリウム１水和物約０．０７４重量％となるように溶解しており、ｐＨは水酸化ナトリウム水溶液にて約７に調整されている。この懸濁液を、高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社）にて予備粉砕し、高圧ホモジナイザー（Ｎｉｒｏ社）にて５５０ｂａｒにて湿式粉砕した。得られた懸濁液の平均一次粒子径は５．３μｍであった。この懸濁液１ｍＬに０．１％又は１％となるように希釈したシリコーンオイルエマルションを０．１ｍＬ〜１ｍＬ添加し化合物（II）及びシリコーンオイル含有水性懸濁液を得た。
【０１４７】
前記調製方法によって得られた懸濁液の平均粒子径を、島津製作所レーザー回折式粒度分布測定装置（Laser Diffraction Particle Size Analyzer SALD-3000J又はSALD-3100）により測定した。測定は屈折率2.00-0.20iを用い、循環セルにて測定用媒体を水にて行った。
【０１４８】
また、前記懸濁液を粒度分布測定装置に付随の超音波発生装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。測定結果を表４に示す。
【０１４９】
【表４】
0005575269.tif 000015
【０１５０】
（考察）
表４より、化合物（II）１００重量部に対してシリコーンオイルを０．０２５重量部含む実施例７、シリコーンオイルを０．０５重量部含む実施例８、及びシリコーンオイルを０．１重量部含む実施例９では、超音波処理前後での化合物（II）の平均粒子径の差は、それぞれ０．２μｍ、０．０μｍ及び０．５μｍと平均粒子径にほとんど変化がなく、化合物（II）の凝集が生じることなく良好に分散されていることがわかる。
【０１５１】
一方、化合物（II）１００重量部に対してシリコーンオイルを０．５重量部含む比較例７、シリコーンオイルを１重量部含む比較例８では、超音波処理前の化合物（II）の平均粒子径がそれぞれ９．８μｍ及び１４．４μｍと大きくなっており、その後に超音波処理を施した場合に６．２μｍ及び６．４μｍと小さくなっていることから、比較例７及び比較例８の懸濁液中に存在する化合物（II）は凝集が生じてしまい、超音波処理等の特別な処理を行わなければ、凝集した化合物（II）を分散できないことがわかった。また、シリコーンオイルを２．５重量部及び５重量部含む比較例９及び比較例１０では、超音波処理前の化合物（II）の平均粒子径が１９．８μｍ及び１５．９μｍと非常に大きくなっており、超音波処理後の化合物（II）の平均粒子径は１０．０μｍ及び９．５μｍと小さくなるものの超音波処理程度では元の粒子径である約５．３μｍに戻らない強い凝集となっていることがわかる。この結果からシリコーン量が増えるほど激しい凝集となってしまうことがわかった。
【０１５２】
化合物（II）を含有する凍結乾燥ケーキについても、アリピプラゾールでの実施例３〜６の結果と同様の結果が得られる。