(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重水の存在下で、さらに塩基共存下で、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を加熱することを特徴とする重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【化１】
0005397877.tif 000016
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
【請求項２】
マイクロ波照射により加熱することを特徴とする請求項１に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
重水の存在下、塩基を共存させずに加熱を行い、次いで塩基を共存させて加熱を行うことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記塩基が無機塩基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の量に対して０．３〜０．７倍モル量の前記塩基を共存させることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子とのいずれか一方又は両方のみを重水素化する請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法に関する。より具体的には、イミダゾール誘導体に重水素原子を結合させることで、重水素化されたイミダゾール誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から重水素化化合物は、質量分析等、化学物質の微量分析における内部標準物質として利用されており、様々な重水素化化合物が得られれば、分析分野における大きな技術発展が可能になると期待されている。例えば、重水素化化合物を生体に投与することで、薬物動態の解析が可能となるため、創薬技術や医療技術の向上が見込まれる。また、身近な問題として、食品中の残留農薬の検出に関する問題がある。日本では、２００６年５月２９日に残留農薬基準法（所謂ポジティブリスト制度）が施行されており、今後、食品の安全管理がますます重要な課題となる。したがって、残留農薬の定量にも、内部標準物質として様々な重水素化化合物の利用が見込まれる。
このような背景から、所望の重水素化化合物を簡便かつ安価に製造できる技術の開発が望まれている。
【０００３】
上記のような医薬や農薬の分野で解析対象となる化学物質は、生体内での化学反応に関与するという性質上、イミダゾール環等の複素環を有するものが多いのが特徴である。したがって、複素環を有する化合物を重水素化する技術の確立は、とりわけ重要である。
従来、複素環を有する化合物を重水素化する方法としては、例えば、重水素化された溶媒中で、活性化された金属触媒存在下、複素環を有する化合物を密封状態で加熱還流する方法が開示されている（特許文献１参照）。
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６０６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、特許文献１に記載の方法は、反応開始前に金属触媒を水素ガス又は重水素ガスに接触させて活性化させたり、反応容器内の気相部分を水素ガス又は重水素ガスで置換したり、あるいは反応液中で水素ガス又は重水素ガスをバブリングさせたりする必要があるなど、操作が煩雑であるという問題点があった。また、金属触媒の使用が必須であり、環境への負荷が大きいという問題点があった。さらに、例えば、複素環骨格上の置換基としてアルキル基を有するイミダゾール誘導体を原料として使用した場合、該アルキル基を重水素化することが困難であり、得られる化合物の種類が限られ、汎用性が低いという問題点があった。
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、操作が簡便であり、環境への負荷が小さく、イミダゾール環骨格上のアルキル基を高効率で重水素化できる、重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、
請求項１に記載の発明は、重水の存在下で、さらに塩基共存下で、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を加熱することを特徴とする重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
【０００７】
【化１】
0005397877.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
【０００９】
請求項２に記載の発明は、マイクロ波照射により加熱することを特徴とする請求項１に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
請求項３に記載の発明は、重水の存在下、塩基を共存させずに加熱を行い、次いで塩基を共存させて加熱を行うことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
請求項４に記載の発明は、前記塩基が無機塩基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
請求項５に記載の発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の量に対して０．３〜０．７倍モル量の前記塩基を共存させることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
請求項６に記載の発明は、前記Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子とのいずれか一方又は両方のみを重水素化する請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
請求項７に記載の発明は、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を、化合物の目標重水素化率と同等以上とすることを特徴とする請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の重水素化されたイミダゾール誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、簡便な操作で環境へ負荷をかけることなく、重水素化されたイミダゾール誘導体を製造できる。また、イミダゾール環骨格上のアルキル基を効率的に重水素化できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳しく説明する。
本発明においては、重水の存在下、下記一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、原料化合物（Ｉ）と略記することがある）を加熱することにより、重水素化されたイミダゾール誘導体を得る。
【００１２】
【化２】
0005397877.tif 000003
【００１３】
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基であり；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｅは電子吸引性基である。］
【００１４】
本発明において重水素化とは、原料化合物（Ｉ）に重水素原子を結合させることを指す。ここでいう「重水素原子」とは、ジュウテリウム（Ｄ，２Ｈ）又はトリチウム（Ｔ，３Ｈ）のことを指し、「重水素化」とは、ジュウテリウム化又はトリチウム化のことを指す。また、「結合」とは、共有結合等の化学結合を意味する。具体例としては、例えば、原料化合物（Ｉ）の４位の炭素原子に結合している水素原子を重水素原子で置換したり、Ｒ２のアルキル基の水素原子を重水素原子で置換することを指す。
結合させる重水素原子の数は、重水の使用量で調整でき、原料化合物（Ｉ）の種類や、目標とする目的物の重水素化率に応じて適宜調整すれば良い。本発明では、原料化合物（Ｉ）
において、Ｒ１及びＥの重水素化は、これらが交換性のプロトンを有していなければ、ほぼ無視できる割合でしか起こらない。ここで、交換性のプロトンとしては、水酸基やカルボキシ基の水素原子等が例示できる。また、たとえＲ１又はＥが交換性のプロトンを有していても、原料化合物（Ｉ）の重水素化反応に及ぼす影響は無視できるほど軽微である。そこで本発明においては、原料化合物（Ｉ）における、重水素原子で置換され得る水素原子とは、特にＲ２のアルキル基の水素原子と、イミダゾール環の４位の炭素原子に結合している水素原子であるとみなし、前記重水素化率とは、これら重水素原子で置換され得る水素原子の総数に対する、これら水素原子のうち重水素原子で置換された水素原子の数の割合（％）を指すものとする。
【００１５】
（原料化合物（Ｉ））
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基、又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基である。
Ｒ１において、炭素数１〜３のアルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基が例示できる。なかでも、メチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００１６】
Ｒ１において、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基は、前記アルキル基の少なくとも一つの水素原子が水酸基で置換されたものである。
該ヒドロキシアルキル基の水酸基の数は１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。水酸基が複数の場合、これら水酸基は、すべてが該ヒドロキシアルキル基中の同じ炭素原子に結合していても良いし、一部が異なる炭素原子に結合していても良いし、すべてが異なる炭素原子に結合していても良い。
該ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシエチル基であることが特に好ましい。
【００１７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ１におけるアルキル基と同様である。なかでも、メチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００１８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｅは電子吸引性基である。ここで電子吸引性基とは、電子吸引性を有する基又は原子のことを指し、電荷を帯びたものでも良く、このようなものであれば、特に限定されない。
該電子吸引性基として、具体的には、ニトロ基（−ＮＯ２）、水酸基（−ＯＨ）、メルカプト基（−ＳＨ）、シアノ基（−ＣＮ）、アルコキシ基（−ＯＲ３）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、一般式「−ＳＲ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、フェニル基（−Ｃ６Ｈ５）、一般式「−Ｎ＋Ｒ４３」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、一般式「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基（Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基を表す）、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が例示できる。
【００１９】
上記で例示した電子吸引性基のうち、アルコキシ基（−ＯＲ３）における「Ｒ３」はアルキル基である。
該アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでも良い。直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基は、炭素数が１〜５であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基が例示できる。環状のアルキル基は、単環式及び多環式のいずれでも良く、炭素数が５〜１０であることが好ましく、炭素数が５〜７であることがより好ましい。
また、上記で例示した電子吸引性基のうち、一般式「−ＳＲ４」、「−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４」、「−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４」、「−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ４」、「−Ｎ＋Ｒ４３」又は「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基における「Ｒ４」は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基又はアルケニル基である。
Ｒ４としてのアルキル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基と同様である。
Ｒ４としてのアラルキル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基の一つ以上の水素原子がアリール基で置換されたものが例示でき、ここで置換されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基が例示できる。
Ｒ４としてのアルケニル基は、前記Ｒ３としてのアルキル基（ただし、メチル基を除く）のいずれかの炭素原子間の飽和結合（Ｃ−Ｃ）が、二重結合（Ｃ＝Ｃ）に置き換えられた基が例示できる。
一般式「−Ｎ＋Ｒ４３」又は「−Ｓ＋Ｒ４２」で表される基のように、「Ｒ４」を複数有する基においては、これら「Ｒ４」はすべて同じでも良いし、一部が異なっていても良く、すべて異なっていても良い。
【００２０】
Ｅは電子吸引性が強い方が好ましく、ニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）又はフッ素原子であることが好ましく、ニトロ基（−ＮＯ２）であることが特に好ましい。
【００２１】
原料化合物（Ｉ）でより好ましいものとしては、Ｒ１が炭素数１〜３のアルキル基又はヒドロキシエチル基であり、かつＲ２がメチル基であり、かつＥが前記電子吸引性基であるものが挙げられる。さらに、このような原料化合物（Ｉ）のなかでも、Ｅがニトロ基（−ＮＯ２）、シアノ基（−ＣＮ）又はフッ素原子であるものが特に好ましい。
【００２２】
（重水）
本発明において、重水の使用量は、原料化合物（Ｉ）の種類や、目的物の目標重水素化率等を考慮して適宜調整すれば良い。そして、重水の使用量は、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合が、目的物の目標重水素化率と同等以上となるように決定することが好ましい。
例えば、目的物の目標重水素化率が９０％である場合には、前記割合が好ましくは９１〜９５％となるようにすると良い。ただし前記割合は、目標重水素化率に応じて、適宜調整することが好ましい。
なお、本発明において反応系とは、反応容器内の反応液及び気相部分を指すものとする。
【００２３】
例えば、原料化合物（Ｉ）中の重水素原子で置換され得る水素原子の数をＡ、これら水素原子のうち重水素原子で置換された水素原子の数をＢとすると、目的物の重水素化率は、
Ｂ／Ａ×１００（％）
となる。
ところで、重水中で重水素化反応を行うと仮定した場合、反応容器内の体積に対する重水の体積の割合が通常の範囲内であれば、反応系内の水素原子は、原料化合物（Ｉ）と、重水中に混入している水（Ｈ２Ｏ）に由来するものが大半を占める。ここで通常の範囲内とは、反応容器内の体積に対する重水の体積の割合が著しく小さい場合を除いた場合であり、具体的には、例えば、前記割合が５％以上である場合を指す。
一方、反応系内の重水素原子は、重水に由来するものが大半を占める。原料化合物（Ｉ）、及び水にも重水素原子が混入している可能性があるが、その量は極微量であるため無視できる。
そこで、原料化合物（Ｉ）の使用量をＸ（ｍｏｌ）、重水の使用量をＹ（ｍｏｌ）、重水の重水素濃縮度をＺ（ａｔｏｍ％、重水中の重水素原子及び水素原子の総量に占める重水素原子の量の割合）とすると、反応系内における水素原子の量Ｉ（ｍｏｌ）は、
Ｉ＝（Ｘ×Ａ）＋｛Ｙ×２×（１００−Ｚ）／１００）｝
と近似できる。
一方、反応系内における重水素原子の量ＩＩ（ｍｏｌ）は、
ＩＩ＝Ｙ×２×Ｚ／１００
と近似できる。
したがって、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合ＩＩＩ（％）は、
ＩＩＩ＝ＩＩ／（Ｉ＋ＩＩ）×１００
となる。
例えば、原料化合物（Ｉ）としてＡ＝４である１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾールを０．００１ｍｏｌ（＝Ｘ）、純度９９．９ａｔｏｍ％（＝Ｚ）の重水を０．１６４８ｍｏｌ（＝Ｙ）（３ｍＬ）使用した場合であれば、
Ｉ＝０．００１×４＋｛０．１６４８×２×（１００−９９．９）／１００）｝＝０．００４３
ＩＩ＝０．１６４８×２×９９．９／１００＝０．３２９３
ＩＩＩ＝０．３２９３／（０．００４３＋０．３２９３）×１００＝９８．７１（％）
となる。
本発明においては、前記重水素量の割合ＩＩＩが、目的物の目標重水素化率「Ｂ／Ａ×１００」よりも大きくなるように、前記Ｘ、Ｙ及びＺのいずれか一つ以上を調整することが好ましい。
【００２４】
なお、ここでは上記のように、反応容器内の体積に対して重水の体積が著しく小さい場合を除いた条件下での例を挙げた。これに対し、重水の体積が著しく小さい場合でも、例えば、反応容器内の気相部分を、後記するように不活性ガスで置換したり、重水の使用量を増やすことで、何ら支障なく反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合を調整できる。
【００２５】
重水としては、純度が、好ましくは９０ａｔｏｍ％以上、より好ましくは９５ａｔｏｍ％以上、特に好ましくは９９ａｔｏｍ％以上のものが好適である。
そして重水素化反応は、重水を溶媒として行うのが好ましい。重水以外のものを溶媒として併用する場合には、水素原子を含まない溶媒を使用することが好ましい。
原料化合物は、必ずしも重水に溶解させる必要性はないが、重水素化反応を円滑に進行させるためには、反応条件を調節するなどして、溶解させることが好ましい。
【００２６】
（加熱方法）
重水素化反応は、重水の存在下で原料化合物（Ｉ）を加熱することで行うことができる。
加熱方法は、加熱時の温度を所望の範囲に設定できるものであればいずれでも良く、具体的には、オイルバスを使用する加熱、オートクレーブによる加熱、マイクロ波の照射による加熱等が例示できる。これらのなかでも、反応促進効果が高いことから、マイクロ波の照射による加熱が特に好ましい。
【００２７】
マイクロ波の照射による加熱で高い反応促進効果が得られる理由は、定かではないが、マイクロ波の照射により、反応液を急速にかつ均一に加熱できるので、重水素原子による水素原子の置換が速やかに進行するためであると推測される。
【００２８】
（塩基）
重水素化反応は、さらに塩基共存下で行うことが好ましい。すなわち、重水及び塩基の存在下で、原料化合物（Ｉ）を加熱することが好ましい。塩基を使用することで、重水素化反応を促進できる。
使用する塩基は、目的に応じて適宜選択でき、有機塩基及び無機塩基のいずれでも良い。ただし、有機塩基であれば、重水素原子で置換され得る水素原子の一分子中における数が少ないものほど好ましく、分子中に重水素原子で置換され得る水素原子を有していないものがより好ましい。これは、塩基中の水素原子の置換で消費される重水素原子の数が少ないほど、原料化合物（Ｉ）の重水素化が進行し易いと考えられるからである。
一方、無機塩基であれば、一分子中における重水素原子で置換され得る水素原子の数が少なく、通常汎用される無機塩基では１以下であるものがほとんどなので、特に制限なく使用できる。
本発明においては、重水素化反応が一層良好に進行することから、使用する塩基としては無機塩基が好ましい。
【００２９】
無機塩基としては特に限定されないが、好ましいものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化セシウム及び炭酸セシウムが例示できる。なかでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムがより好ましい。
【００３０】
塩基としては、重水素原子を有するものも使用できる。この場合、上記のような、塩基中の水素原子の置換による重水素原子の消費が抑制されるので好ましい。
重水素原子を有する塩基としては、水素原子を有する塩基において該水素原子の少なくとも一つが重水素原子で置換されたものが例示でき、塩基中のすべての水素原子が重水素原子で置換されたものが好ましい。無機塩基であれば、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は水酸化セシウムの水素原子が重水素原子で置換されたものが例示できる。
なお、本発明においては、上記のように、水素原子を有する塩基を使用した場合、反応液中において該水素原子が重水素原子で置換される可能性があるが、このような重水素化された塩基も、重水素化反応の促進に有用である。
【００３１】
塩基を共存させる場合、その量は適宜調整すれば良いが、原料化合物（Ｉ）の量に対して０．３〜０．７倍モル量であることが好ましく、０．４〜０．６倍モル量であることがより好ましい。塩基の量を下限値よりも多くすることで、目的物の重水素化率を一層向上させることができ、上限値よりも少なくすることで、原料化合物（Ｉ）や目的物の分解を抑制する高い効果が得られる。
【００３２】
（その他反応条件）
本発明によれば、原料化合物（Ｉ）において、Ｒ１のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を重水素化することなく、Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子とのいずれか一方又は両方のみを重水素化できる。そして特に、少なくともマイクロ波の照射により加熱するか、塩基共存下で加熱を行うことにより、効率的に重水素化を行うことができる。
このように本発明は、従来の方法では困難であった、Ｒ２のアルキル基の重水素化を効率的に行える点で、特に優れたものである。
【００３３】
塩基を使用する場合には、塩基を使用することなく所定時間重水素化反応を行ってから、反応液に塩基を添加して、引き続き重水素化反応を行うなど、二段階で反応を行うと良い。すなわち、重水の存在下、塩基を共存させずに加熱を行い、次いで塩基を共存させて加熱を行うことが好ましい。このようにすることで、Ｒ２のアルキル基とイミダゾール環の４位の炭素原子における重水素化率を、一層向上させることができる。塩基を共存させずに加熱を行った場合には、イミダゾール環の４位の炭素原子が優先的に重水素化され、Ｒ２のアルキル基の重水素化率が、前記４位の炭素原子の重水素化率よりも低下する傾向にある。一方、反応当初より塩基を共存させた場合には、Ｒ２のアルキル基が優先的に重水素化され、前記４位の炭素原子の重水素化率が、Ｒ２のアルキル基の重水素化率よりも低下する傾向にある。しかし、まず塩基を共存させずに加熱を行うことで、前記４位の炭素原子を充分に重水素化し、次いで、塩基を共存させて加熱を行うことで、Ｒ２のアルキル基も充分に重水素化でき、その結果、得られる化合物の重水素化率が向上すると考えられる。
【００３４】
加熱時の温度は、原料化合物（Ｉ）やその他の原料の種類や濃度等を考慮して適宜調整し得るが、７０〜２３０℃であることが好ましく、９０〜２１０℃であることがより好ましい。また、塩基を共存させない場合には、共存させる場合よりも高い温度で加熱することが好ましい。そして、加熱時の温度は、重水素化反応の途中で段階的に変化させても良い。
例えば、上記のように二段階で反応を行う場合には、塩基を共存させない段階では、温度を好ましくは１８５℃以上、より好ましくは１９５℃以上とし、塩基を共存させた段階では、温度をこれら温度範囲よりも低下させると良い。このように温度を低下させることで、副反応物の生成を抑制することもできる。この時の温度の低下幅は、適宜選択し得るが、５〜８０℃であることが好ましく、１０〜６０℃であることがより好ましい。
【００３５】
加熱時間は、使用する原料の種類や濃度、加熱時の温度、加熱方法等を考慮して適宜調整し得るが、特に加熱方法に応じて調整すると良い。
例えば、マイクロ波の照射による加熱の場合には、０．３〜７時間が好ましく、０．４〜５時間がより好ましく、０．５〜３時間が特に好ましい。
オイルバスを使用する加熱など、その他の加熱方法の場合には、上記のマイクロ波の照射による加熱の場合よりも、さらに長時間とすることが好ましい。
また、上記のように二段階で反応を行う場合には、塩基を共存させない段階での加熱時間は、０．２〜４時間が好ましく、０．３〜３時間がより好ましく、０．４〜２時間が特に好ましい。そして、塩基を共存させた段階での加熱時間は、反応の進行状況を考慮して決定すれば良い。
【００３６】
重水素化反応時は、反応容器内の気相部分を不活性ガスで置換しても良い。ここで不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスが例示できる。不活性ガスで置換することにより、気相部分から空気中の水素や水を除去でき、反応系内における重水素及び水素の総量に占める重水素量の割合をより高くできるので、例えば重水の使用量を低く抑えても、高い重水素化率で目的物が得られる。
また、反応系内は、反応容器外部から遮断することが好ましく、このようにすることは、特にオイルバスによる加熱等、マイクロ波の照射以外の方法により加熱する場合に特に好ましい。このようにすることで、目的物の重水素化率を向上させることができる。
【００３７】
重水素化反応後は、目的に応じて、得られた反応液をそのまま使用しても良いし、適宜必要に応じて後処理を行い、目的物を取り出して使用しても良い。後処理を行う場合には、抽出、濃縮、ろ過、ｐＨ調整等、周知の方法で必要なものを適宜組み合わせて行えば良い。取り出しを行う場合にも、周知の方法を適用すれば良く、例えば、反応液やその後処理物を用いて結晶を析出させてこれをろ過したり、カラムクロマトグラフィー等に供して目的物を分取したりすれば良い。
【００３８】
本発明によれば、重水素化率が高いイミダゾール誘導体を製造できる。これは、重水素化反応に供するイミダゾール誘導体として、イミダゾール環骨格上の置換基の位置及び組み合わせが最適化された、上記原料化合物（Ｉ）を見出したことによる。
さらに本発明によれば、従来は困難であった、イミダゾール環骨格上のアルキル基も高効率で重水素化できる。特に、マイクロ波による加熱を行うことで、目的物の一層高い重水素化率を達成できる。しかも、金属触媒等を使用する必要がないので、環境へ負荷をかけることもない。また、重水素化反応を短時間で進行させることができるので、原料化合物（Ｉ）や目的物の分解が抑制されるなど、副生成物の生成が抑制される。さらに、重水素源として重水素ガスではなく重水が利用でき、反応容器内の気相部分のガス置換や、反応液中へのガスのバブリングも必須ではないので、操作も簡便である。このように、安価な原料を使用でき、操作も簡便なので、目的物を安価に製造できる。
【実施例】
【００３９】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において使用した実験装置、分析装置及び試薬は下記の通りである。
（１）実験装置
・マイクロウェーブ反応装置（ＣＥＭ社製：Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）；反応容器の最大容量が１０ｍＬであり、重水３ｍＬスケールでの実験に使用した。
・マイクロウェーブ反応装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ社製：Ｍｉｃｒｏ  ＳＹＮＴＨ）；反応容器の最大容量が８０ｍＬであり、重水４０ｍＬスケールでの実験に使用した。
・有機合成反応装置（東京理化社製：有機合成装置ＣｈｅｍｉＳａｔｉｏｎＰＰＶ４０６０型）
（２）分析装置
・ＧＣ−ＭＳ：日本電子株式会社社製ＳＵＮ２００
・NMR：日本電子データム株式会社製ＪＮＭ−ＧＳＸ２７０型
（３）試薬
・重水（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｏｘｉｄｅ，９９．９ａｔｏｍ％Ｄ）：                      Ｉｓｏｔｅｃ製
・水酸化ナトリウム（ＮａＯH）：和光純薬株式会社製
・上記以外の試薬：東京化成株式会社製
【００４０】
また、化合物の同定及び重水素化率の算出は、ＮＭＲ又はＧＣ−ＭＳを測定することで行った。
ＮＭＲの測定による化合物の同定は、以下のようにして行った。すなわち、重水素化されていない試料と重水素化された試料について１Ｈ−ＮＭＲを測定し、重水素化されていない試料では観測されたピークが、重水素化された試料では消失又は大幅に低減していることで、重水素化が進行したことを確認した。
また、ＧＣ−ＭＳの測定による化合物の同定は、重水素化されていない試料と重水素化された試料についてＧＣ−ＭＳを測定し、重水素化に伴う分子量の変化を支持するデータが得られていることを確認することで行った。
具体例として、実施例５で得られた、１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−ｄ４の１Ｈ−ＮＭＲの測定データを図１に、ＧＣ−ＭＳの測定データを図２にそれぞれ示す。  ＮＭＲ及びＧＣ−ＭＳの測定方法、並びに重水素化率の算出方法を以下に示す。
（４）ＮＭＲ測定による重水素化率の算出
内部標準物質を含有したＮＭＲ溶媒を用いて、試料を溶解し、１Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。そして、内部標準物質又は分子内標準部位のプロトンピークの積分値を基準として、重水素化率を算出した。
（５）ＧＣ−ＭＳ測定による重水素化率の算出
重水素化されていない試料と重水素化された試料について、同条件でＧＣ−ＭＳ分析を行い、得られたフラグメントのピーク強度比より算出した。
【００４１】
（実施例１）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ、水酸化ナトリウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。放冷後、ジクロロメタンで抽出し、１Ｈ−ＮＭＲ測定（重クロロホルム（以下、ＣＤＣｌ３と略記する））及びＧＣ−ＭＳ測定（メインピーク（実測値）；１４５．００）を行ったところ、得られた化合物の単離収率は４３．７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９７．５％、（２）−Ｄ；８０．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４２】
【化３】
0005397877.tif 000004
【００４３】
（実施例２）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ、水酸化ナトリウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、１００℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率は６４．５％（平均）であった。
【００４４】
【化４】
0005397877.tif 000005
【００４５】
（実施例３）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇ、炭酸ナトリウム５３ｍｇを重水３ｍｌに加えて、反応容器内を密封状態にし、１００℃で６０分間オイルバスにより加熱した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、重水素化率は５３．３％（平均）であった。
【００４６】
【化５】
0005397877.tif 000006
【００４７】
（実施例４）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１７５ｍｇ、水酸化ナトリウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は７０．６％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９６．７％、（２）−Ｄ；５０．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００４８】
【化６】
0005397877.tif 000007
【００４９】
（実施例５）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１．４１ｇを重水４０ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。次いで、水酸化ナトリウム０．２ｇを添加し、さらに１８０℃で４０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は４９．７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．０％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
ＮＭＲデータを以下に示す。
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール（非標識品）；1H-NMR(CDCｌ3):δ7.88(0.93H,s)、3.88(3.00H,ｓ)、2.45(3.03H,ｓ)
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−ｄ４； １H-NMR(CDCｌ3):δ7.92(0.01H，s)、3.90(3.0H,ｓ)、2.46-2.43(0.05H,ｍ)
【００５０】
【化７】
0005397877.tif 000008
【００５１】
（実施例６）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１．４１ｇを重水４０ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。次いで、水酸化ナトリウム０．２ｇを添加し、さらに１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は５３．７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９４．３％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５２】
【化８】
0005397877.tif 000009
【００５３】
（実施例７）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１．７１ｇを重水４０ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。次いで、水酸化ナトリウム０．２ｇを添加し、さらに１８０℃で４０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は２１．７％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９８．３％、（２）−Ｄ；９８．８％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
ＮＭＲデータを以下に示す。  
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール（非標識品）；１H-NMR(DMSO-ｄ6):δ8.0３(0.02H，s)、4.36(2.02H,t,J=5.3Hz)、3.67(2.00H,t,J=5.2Hz)、2.46(2.74H,ｓ)
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール−ｄ４；1H-NMR(DMSO-d6):
δ8.01(0.00H,s)、4.33(2.02H,t,J=5.3Hz)、3.65(2.00H,t,J=5.3Hz),2.44-2.38(0.05H,m)    
【００５４】
【化９】
0005397877.tif 000010
【００５５】
（実施例８）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１．７１ｇを重水４０ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。次いで、水酸化ナトリウム０．２ｇを添加し、さらに１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は４０．０％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；９１．６％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５６】
【化１０】
0005397877.tif 000011
【００５７】
（参考例１）
１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール１４１ｍｇを重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は９９．０％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；４２．０％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００５８】
【化１１】
0005397877.tif 000012
【００５９】
（参考例２）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−エタノール１７１ｍｇを重水３ｍｌに加えて、２００℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は９９．０％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；４２．０％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６０】
【化１２】
0005397877.tif 000013
【００６１】
（比較例１）
２−メチル−５−ニトロイミダゾール１７５ｍｇ、水酸化ナトリウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は３１．９％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；６．０％、（２）−Ｄ；９９．０％であることが確認された。ここで（１）〜（２）は下記目的物の重水素（１）〜（２）に対応する。
【００６２】
【化１３】
0005397877.tif 000014
【００６３】
（比較例２）
１，２−ジメチルイミダゾール９６ｍｇ、水酸化ナトリウム２０ｍｇを重水３ｍｌに加えて、１５０℃で６０分間マイクロ波照射した。以下、実施例１と同様の操作により同定を行ったところ、得られた化合物の単離収率は９７．２％、重水素化率はそれぞれ（１）−ＣＤ３；８．０％、（２）−Ｄ；１５．０％、（３）−Ｄ；１５．０％であることが確認された。ここで（１）〜（３）は下記目的物の重水素（１）〜（３）に対応する。
【００６４】
【化１４】
0005397877.tif 000015
【００６５】
以上より、実施例１〜８では、１位の窒素原子に結合しているアルキル基又はヒドロキシアルキル基を重水素化することなく、２位の炭素原子に結合しているアルキル基と４位の炭素原子をいずれも重水素化できたことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は、内部標準物質を必要とする化学物質の微量分析に利用可能であり、特に薬物動態の解析や、残留農薬の定量に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】（ａ）１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾールと、（ｂ）１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−ｄ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】（ａ）１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾールと、（ｂ）１，２−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−ｄ４のＧＣ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図１】
0005397877.tif 000017
【図２】
0005397877.tif 000018