(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩：
【化１】
0005529867.tif 000137
［式中、
R1はC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルオキシであり;
mは3〜6の値を有する整数であり;
nは0〜4の値を有する整数である;
ただし、mが3で、nが1であるとき、R1はn-ブチルオキシ以外である］。
【請求項２】
R1がn-ブチルオキシである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
R1が(1S)-1-メチルブチルオキシである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
mが4〜6の値を有する整数である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
nが2〜4の値を有する整数である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
以下のリストから選択される化合物またはその塩：
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-ピロリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
およびそれらの塩。
【請求項７】
製薬上許容される塩の形である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその塩である化合物。
【請求項９】
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩である化合物。
【請求項１０】
遊離塩基の形である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである化合物。
【請求項１２】
治療に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
治療に用いるための、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１４】
アレルギー性疾患および他の炎症性疾患、感染性疾患、ならびに癌の治療に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
アレルギー性疾患および他の炎症性疾患、感染性疾患、ならびに癌の治療に用いるための、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項１６】
アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、請求項10または11に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
喘息の治療に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
喘息の治療に用いるための、請求項10または11に記載の化合物。
【請求項２０】
治療に有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩、または請求項10もしくは11に記載の化合物を含む、アレルギー性疾患および他の炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２１】
治療に有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩、または請求項10もしくは11に記載の化合物を含む、アレルギー性鼻炎の治療のための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
請求項10または11に記載の化合物と1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
抗原または抗原組成物と請求項10または11に記載の化合物とを含む、疾患の治療または予防のためのワクチン組成物。
【請求項２５】
アレルギー性疾患および他の炎症性疾患治療用の医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩、または請求項10もしくは11に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
アレルギー性鼻炎治療用である、請求項25に記載の使用。
【請求項２７】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物もしくは製薬上許容されるその塩、または請求項10もしくは11に記載の化合物を、少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤とともに含む組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、さまざまな疾患、特にアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および喘息）、感染性疾患、および癌の治療におけるそれらの使用、ならびにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は微生物の侵入によって絶えず脅かされており、そのため感染性病原体を排除するための免疫防御機構を進化させてきた。哺乳類では、この免疫システムは2つの分岐からなり、すなわち、自然免疫(innate immunity)と獲得免疫(acquired immunity)である。生体防御の最前線は自然免疫システムであって、このシステムはマクロファージと樹状細胞によって媒介される。獲得免疫は感染の後期段階で病原体の排除に関与し、さらには免疫記憶を作り出すこともできる。獲得免疫は、遺伝子再構成を受けた抗原特異的受容体をもつリンパ球の膨大なレパートリーのため、非常に特異的である。
【０００３】
自然免疫応答は当初は非特異的であると考えられたが、今では、自己と各種病原体を区別できることが知られている。自然免疫システムは、生殖細胞系によりコードされた、限られた数のパターン認識受容体(Pattern-Recognition Receptor: PRR)（これらの受容体はいくつかの重要な特徴を有する）を介して微生物を認識する。
【０００４】
Toll様受容体(TLR)は、ヒトにおいて記述された10のパターン認識受容体の1ファミリーである。TLRは主に自然免疫細胞により発現され、そこでのそれらの役割は、感染の兆候について環境を監視して、活性化されると、侵入する病原体の排除に狙いを定めた防御機構を作動させることである。TLRによって誘発された初期の自然免疫応答は感染の広がりを制限する一方で、それらにより誘発された前炎症性サイトカインとケモカインが抗原提示細胞、B細胞およびT細胞の動員と活性化をもたらす。TLRは適応免疫応答の性質を調節して、樹状細胞活性化とサイトカイン放出による適切な保護を与えることができる(Akira S. et al, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680)。さまざまなTLRアゴニストから見られる応答の様相は、活性化される細胞のタイプによって異なる。
【０００５】
TLR7はTLRサブグループ(TLR 3、7、8および9)のメンバーであって、非自己核酸の検出を専門に扱うようになったエンドソーム区画に局在する。TLR7はssRNAの認識による抗ウイルス防御において重要な役割を果たす(Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531; およびLund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7はヒトでは制限された発現プロファイルを有し、主としてB細胞と形質細胞様樹状細胞(pDC)により発現され、それほど多くはないが単球によっても発現される。形質細胞様DCはリンパ球由来樹状細胞の特異な集団（末梢血単核細胞(PBMC)の0.2〜0.8％）であり、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα(IFNα)とインターフェロンβ(IFNβ)を分泌する主要なI型インターフェロン産生細胞である(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306)。
【０００６】
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2に偏った免疫応答と関連している。Th2応答はIgEレベルの上昇を伴い、IgEが肥満細胞に作用することで、アレルゲンに対する過敏性が促進され、結果として、例えばアレルギー性鼻炎に見られる症状が生じる。健康な個体においては、アレルゲンに対する免疫応答はTh2/Th1が混在した調節性T細胞応答によってバランスがとれている。TLR7リガンドは、in vitroでTh2サイトカインを抑制してTh1サイトカイン放出を高めること、また、in vivoではアレルギー性肺モデルにおいてTh2型炎症反応を改善することが示されている(Fili L. et al, J. All. Clin. Immunol., 2006: 118, 511-517; Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995; Tao et al, Chin. Med. J., 2006: 119, 640-648)。したがって、TLR7リガンドはアレルギー体質の個体に見られる免疫応答のバランスを取り戻して、疾患の改善をもたらす可能性がある。
【０００７】
哺乳動物において有効な自然免疫応答の発生の中心となるものは、インターフェロンと他のサイトカインの誘導をもたらす機構であり、こうしたサイトカイン類は細胞に作用して多くの効果を引き出している。そのような効果として、抗感染性遺伝子発現の活性化、強力な抗原特異的免疫を推進するための細胞での抗原提示の活性化、および食細胞における食作用の促進が挙げられる。
【０００８】
最初、インターフェロンはウイルス感染から細胞を保護しうる物質として記載された(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。ヒトでは、I型インターフェロンは、インターフェロンα(IFNα)の少なくとも13のアイソフォームとインターフェロンβ(IFNβ)の1つのアイソフォームをコードする第9染色体上の遺伝子によりコードされた関連タンパク質のファミリーである。組換えIFNαは最初に承認された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症と癌の重要な治療薬となっている。細胞への直接的な抗ウイルス活性はもちろんのこと、インターフェロンは免疫応答の強力なモジュレーターであって、免疫系の細胞に作用することも知られている。
【０００９】
C型肝炎ウイルス(HCV)疾患の一次治療として、インターフェロンの組合せはウイルス量を減らす上で、また、一部の被験者ではウイルス複製を完全になくす上で、非常に有効である。しかしながら、多くの患者は持続的なウイルス応答を示すことに失敗しており、こうした患者ではウイルス量が抑制されない。さらに、インターフェロンの注射による治療は多くの望ましくない副作用を伴うことがあり、コンプライアンスに影響を与えることがわかっている(Dudley T, et al, Gut, 2006: 55(9), 1362-3)。
【００１０】
自然免疫応答（I型インターフェロンと他のサイトカインの活性化を含む）を刺激しうる小分子化合物の投与は、ウイルス感染症をはじめとするヒト疾患の治療または予防のための重要な戦略になると考えられる。この種の免疫調節型戦略は、感染症だけでなく、癌(Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95)、アレルギー性疾患(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、過敏性腸疾患のような他の炎症性疾患(Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41)にも有用であり、さらにワクチンアジュバント(Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7)としても有用でありうる化合物を同定する可能性を有している。
【００１１】
動物モデルにおいて、イミキモド(imiquimod)は局所的(Adams S. et al, J. Immunol., 2008, 181:776-84; Johnston D. et al, Vaccine, 2006, 24:1958-65)または全身的(Fransen F. et al, Infect. Immun., 2007, 75:5939-46)のいずれにもアジュバント活性を示した。レシキモド(resiquimod)と他の関連TLR7/8アゴニストもまた、アジュバント活性を示すことがわかっている(Ma R. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 361:537-42; Wille-Reece U. et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005, 102:15190-4; Wille-Reece U. et al, US2006045885 A1)。
【００１２】
I型インターフェロンの誘導をもたらす作用機構は一部しか理解されていない。多くの細胞型においてインターフェロンの誘導につながる可能性がある1つの機構は、RNAヘリカーゼRIG-IおよびMDA5による二本鎖ウイルスRNAの認識である。この機構は、細胞のセンダイウイルス感染によりインターフェロンが誘導される一次機構であると考えられる。
【００１３】
インターフェロン誘導のさらなる機構はTLR依存性シグナル伝達事象を介するものである。ヒトでは、形質細胞様樹状細胞(pDC)が専門的なインターフェロン産生細胞であって、例えばウイルス感染に応答して、大量のインターフェロンを産生することができる。こうしたpDCはTLR7およびTLR9を優先的に発現することが示されており、これらの受容体がそれぞれウイルスRNAまたはDNAで刺激されると、インターフェロンαの発現が誘導される。
【００１４】
TLR7およびTLR9のオリゴヌクレオチドアゴニスト、ならびにTLR7の小分子プリン系アゴニストは、動物およびヒトにおいてこれらの細胞型からインターフェロンαを誘導できることが記載されている(Takeda K. et al, Annu. Rev. Immunol., 2003: 21, 335-76)。TLR7アゴニストとして、イミダゾキノリン化合物（例えば、イミキモド、レシキモド）、オキソアデニン類似体、さらにヌクレオシド類似体（例えば、ロキソリビン(loxoribine)、7-チア-8-オキソグアノシン）が挙げられ、これらはインターフェロンαを誘導することが久しく知られている。国際特許出願公開番号WO 2008/1 14008 (AstraZeneca AB/Dainippon Sumitomo Pharma Co. Ltd.)はTLR7モジュレーターとして9-置換-8-オキソアデニン化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
小分子プリン様化合物がI型インターフェロンと他のサイトカインをどのようにして誘導できるかは、これら既知の誘導物質の分子標的が確認されていないため、依然不明のままである。しかし、ヒトインターフェロンIFNαの小分子誘導物質を（作用機構にかかわりなく）特徴づけるために、ヒトドナー初代細胞を化合物で刺激することに基づくアッセイ戦略が開発されたので、それを本明細書において開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の簡単な説明
本発明の特定の化合物はヒトインターフェロンの誘導物質であることが判明し、これらの化合物はヒトインターフェロンの既知の誘導物質に対して改善されたプロファイル（例えば、効力増強）を保持し、また、TNFαに対してIFNαへの増強された選択性を示すことができる。例えば、本発明の特定の化合物はTNFα誘導と比べてIFNα誘導について1000倍を上回る選択性を示す。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、さまざまな疾患の治療に、例えばアレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息）、感染性疾患および癌の治療に有用であると考えられ、また、ワクチンアジュバントとしても役立つ可能性がある。
【００１７】
本発明の特定の化合物は強力な免疫調節剤であり、したがって、それらの取り扱いには注意が必要である。
【００１８】
発明の要約
第1の態様においては、式(I)の化合物およびそれらの塩が提供される：
【化１】
0005529867.tif 000002
【００１９】
［式中、
R1はC1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルコキシ、またはC3〜7シクロアルキルオキシであり;
mは3〜6の値を有する整数であり;
nは0〜4の値を有する整数である;
ただし、mが3で、nが1であるとき、R1はn-ブチルオキシ以外である］。
【００２０】
さらなる実施形態では、R1がC1〜6アルキルアミノまたはC1〜6アルコキシである。 
さらなる実施形態では、R1がn-ブチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1がn-ブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルブチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルプロピルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルペンチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1が1-メチルエチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1がシクロブチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1がシクロペンチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1がシクロヘキシルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1が(1R)-1-メチルブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、R1が(1S)-1-メチルブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、mが3である。 
さらなる実施形態では、mが4である。 
さらなる実施形態では、mが5である。 
さらなる実施形態では、mが4〜6の値を有する整数である。 
さらなる実施形態では、mが6である。 
さらなる実施形態では、nが0である。 
さらなる実施形態では、nが1である。 
さらなる実施形態では、nが2である。 
さらなる実施形態では、nが3である。 
さらなる実施形態では、nが4である。
【００２１】
さらなる実施形態では、nが2〜4の値を有する整数である。
【００２２】
さらなる態様においては、式(I)の化合物のサブセットである式(IA)の化合物およびそれらの塩が提供される：
【化２】
0005529867.tif 000003
【００２３】
［式中、
R1AはC1〜6アルキルアミノまたはC1〜6アルコキシであり;
mAは3〜6の値を有する整数であり;
nAは0〜4の値を有する整数である］。
【００２４】
さらなる実施形態では、R1Aがn-ブチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1Aがn-ブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、R1Aが(1S)-1-メチルブチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1Aが(1S)-1-メチルプロピルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1Aが(1S)-1-メチルペンチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1Aが1-メチルエチルオキシである。 
さらなる実施形態では、R1Aが(1R)-1-メチルブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、R1Aが(1S)-1-メチルブチルアミノである。 
さらなる実施形態では、mAが4である。 
さらなる実施形態では、mAが5である。 
さらなる実施形態では、mAが6である。 
さらなる実施形態では、nAが0である。 
さらなる実施形態では、nAが1である。 
さらなる実施形態では、nAが2である。 
さらなる実施形態では、nAが3である。 
さらなる実施形態では、nAが4である。
【００２５】
さらなる態様においては、mが4〜6の値を有する整数である、先に定義した式(IA)の化合物およびそれらの塩が提供される。
【００２６】
さらなる態様においては、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを除外するという条件で、先に定義した式(IA)の化合物およびそれらの塩が提供される。
【００２７】
さらなる態様においては、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンおよびその塩を除外するという条件で、式(I)の化合物およびそれらの塩が提供される。
【００２８】
さらなる態様においては、mが4〜6の値を有する整数である先に定義した式(IA)の化合物およびそれらの塩（ただし、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンおよびその塩を除外する）が提供される。
【００２９】
さらなる態様においては、6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、および6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンならびにそれらの塩を除外するという条件で、先に定義した式(IA)の化合物およびそれらの塩が提供される。
【００３０】
式(I)の化合物の例を以下に示すが、これらは本発明のさらなる態様を構成する：
6-アミノ-9-[3-(1-アゼチジニル)プロピル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(1-アゼチジニル)ブチル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[5-(1-アゼチジニル)ペンチル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ピロリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-ピロリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(シクロブチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(シクロペンチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-(シクロヘキシルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]アミノ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]アミノ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;および
6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン;
ならびにそれらの塩。
【００３１】
さらなる実施形態では、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその塩が提供される。
【００３２】
さらなる実施形態では、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩が提供される。
【００３３】
さらなる実施形態では、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンが提供される。
【００３４】
それゆえ、本発明のさらなる態様として、治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００３５】
さらに、治療に用いるための、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩が提供される。
【００３６】
さらに、治療に用いるための、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンも提供される。
【００３７】
当然のことながら、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を治療に用いる場合、それは活性のある治療薬として用いられる。
【００３８】
それゆえさらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００３９】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌の治療に用いるための、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４０】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患、および癌の治療に用いるための、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンも提供される。
【００４１】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４２】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４３】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療に用いるための、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンも提供される。
【００４４】
さらに、喘息の治療に用いるための、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４５】
さらに、喘息の治療に用いるための、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩が提供される。
【００４６】
さらに、喘息の治療に用いるための、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンも提供される。
【００４７】
さらにまた、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。
【００４８】
さらに、抗原または抗原組成物と、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含む免疫原性組成物が提供される。
【００４９】
さらに、抗原または抗原組成物と、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含むワクチン組成物が提供される。
【００５０】
さらに、疾患にかかっているかまたはかかりやすいヒト被験者に、抗原または抗原組成物と式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含む免疫原性組成物を投与することを含んでなる、疾患の治療または予防方法が提供される。
【００５１】
さらに、疾患にかかっているかまたはかかりやすいヒト被験者に、抗原または抗原組成物と式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩とを含むワクチン組成物を投与することを含んでなる、疾患の治療または予防方法が提供される。
【００５２】
さらに、疾患の治療または予防用の、抗原または抗原組成物を含む免疫原性組成物の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５３】
さらに、疾患の治療または予防用の、抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５４】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５５】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌治療用の医薬の製造における、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５６】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌治療用の医薬の製造における、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの使用が提供される。
【００５７】
さらに、アレルギー性鼻炎治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５８】
さらに、アレルギー性鼻炎治療用の医薬の製造における、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００５９】
さらに、アレルギー性鼻炎治療用の医薬の製造における、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの使用が提供される。
【００６０】
さらに、喘息治療用の医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００６１】
さらに、喘息治療用の医薬の製造における、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【００６２】
さらに、喘息治療用の医薬の製造における、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの使用が提供される。
【００６３】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００６４】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００６５】
さらに、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患、感染性疾患および癌の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを投与することを含んでなる。
【００６６】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００６７】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００６８】
さらに、アレルギー性鼻炎の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを投与することを含んでなる。
【００６９】
さらに、喘息の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００７０】
さらに、喘息の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。
【００７１】
さらに、喘息の治療方法が提供され、この方法は、それを必要としているヒト被験者に、治療に有効な量の、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを投与することを含んでなる。
【００７２】
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤とともに含む組合せ物を提供する。
【００７３】
本発明は、さらなる態様において、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤とともに含む組合せ物を提供する。
【００７４】
本発明は、さらなる態様において、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを、少なくとも1種の他の治療上の活性薬剤とともに含む組合せ物を提供する。
【００７５】
さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
さらに、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００７７】
さらに、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンと、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
さらにまた、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００７９】
さらにまた、6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンまたはその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００８０】
さらにまた、遊離塩基としての6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンを、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００８１】
式(I)の化合物およびその塩は本明細書に記載の方法により製造することができ、こうした方法も本発明のさらなる態様を構成する。
【００８２】
したがって、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物：
【化３】
0005529867.tif 000004
【００８３】
［式中、R1、mおよびnは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R2はC1〜6アルキルである］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i)  必要な保護基を除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
【００８４】
本発明は本明細書に記載される実施形態および態様のあらゆる組み合わせを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの代表的なXRPDディフラクトグラムを示す。
【図２】6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの代表的なDSCサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８６】
発明の詳細な説明
本発明は、当業者に知られておりかつ理解されている用語で説明される。参照しやすいように、用語を以下で定義する。しかしながら、特定の用語を定義することは、定義された用語が通常の意味と矛盾して用いられること、あるいは、定義されない用語が不特定に用いられること、つまり一般に認められた通常の意味の範囲を超えて用いられること、を示すと考えるべきでない。それどころか、本明細書中で用いるすべての用語は、当業者が本発明の範囲を理解できる程度に本発明を説明するものである。以下の定義は、定義される用語を明確にするためのもので、限定するものではない。
【００８７】
「アルキル」とは、6個以下の炭素原子（例えば、4個以下の炭素原子または2個以下の炭素原子）を含む対応するアルキルの直鎖状および分岐鎖状の脂肪族異性体をさす。そのような「アルキル」への言及は、アルキル基が別の基（例えば、アルキルアミノまたはアルコキシ基）の一部である場合にも当てはまる。そうしたアルキル基およびアルキル基を含む基の例はC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、およびC1〜6アルコキシである。
【００８８】
「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素原子（例えば、4個の炭素原子、または5個の炭素原子、または6個の炭素原子）を含む単環式アルキル基をさす。そのような「シクロアルキル」への言及は、シクロアルキル基が別の基（例えば、シクロアルコキシ基）の一部である場合にも当てはまる。そうしたシクロアルキル基の例はシクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００８９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、3〜7個の炭素原子と1個のヘテロ原子（ヘテロ原子は窒素である）を含む単環式飽和複素環式脂肪族環をさす。そうした複素環はアゼチジンまたはアゼチジニル、ピロリジンまたはピロリジニル、ピペリジンまたはピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピンまたはヘキサヒドロアゼピニル、およびオクタヒドロアゾシンまたはヘキサヒドロ-(2H)-アゾシニルである。
【００９０】
「ハロゲン」とは、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素をさし、通常は臭素、塩素またはフッ素をさす。「ハロ」とは、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、通常はブロモ、クロロまたはフルオロをさす。
【００９１】
本明細書において、本発明の化合物への言及は遊離塩基としての、または塩（例えば、製薬上許容される塩）としての、式(I)の化合物を意味すると理解すべきである。
【００９２】
式(I)の化合物の塩には、製薬上許容される塩と、製薬上許容されないが、式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩の製造に有用でありうる塩が含まれる。塩は特定の無機もしくは有機酸、または特定の無機もしくは有機塩基から誘導することができる。
【００９３】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００９４】
塩の例としては、製薬上許容される塩がある。製薬上許容される塩には酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。適当な塩の概説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照されたい。
【００９５】
式(I)の化合物の製薬上許容される酸付加塩の例としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、およびフェニルスルホン酸塩が挙げられる。
【００９６】
塩の形成は、当技術分野でよく知られた手法を用いて、例えば、溶液からの沈殿とその後の濾過、または溶媒の蒸発により、行うことができる。
【００９７】
一般的には、製薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を適当な強酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸）と、場合により有機溶媒のような適当な溶媒中で、反応させて塩を形成させることにより得られ、通常その塩は例えば結晶化と濾過により単離される。
【００９８】
理解されるように、多くの有機化合物は、溶媒（その溶媒中でそれらが反応したり、その溶媒からそれらが沈殿したり、結晶化される）との複合体を形成することがある。こうした複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。沸点の高い溶媒および/または水素結合を形成しやすい溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、およびN-メチルピロリジノン）を用いて溶媒和物を形成することが可能である。溶媒和物の同定方法としては、限定するものではないが、NMRおよび微量分析が挙げられる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。本明細書中で用いる「溶媒和物」という用語は、遊離塩基化合物とその塩の双方の溶媒和物を包含する。
【００９９】
本発明の化合物のいくつかはキラル原子および/または多重結合を含むことができ、それゆえ1以上の立体異性体として存在しうる。本発明は、個々の立体異性体であろうと、それらの混合物（ラセミ体を含む）であろうと、本発明の化合物のあらゆる立体異性体（光学異性体を含む）を包含する。どの立体異性体も10重量％未満（例えば、5重量％未満、または0.5重量％未満）の他の立体異性体を含むことができる。例えば、どの光学異性体も10重量％未満（例えば、5重量％未満、または0.5重量％未満）のその鏡像異性体を含んでよい。
【０１００】
本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在することができる。当然のことながら、本発明は、個々の互変異性体であろうと、それらの混合物であろうと、本発明の化合物のあらゆる互変異性体を包含する。
【０１０１】
本発明の化合物は結晶形または非晶形で存在することができる。さらに、本発明の化合物の一部の結晶形は多形として存在することができ、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定した多形体が特に興味深いものである。
【０１０２】
本発明の化合物の多形体は、X線粉末回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがこれらに限らない、いくつかの慣用分析技術を用いて特性解析し、区別することができる。
【０１０３】
前述のことから理解されるように、式(I)の化合物の溶媒和物、水和物、異性体および多形体、ならびにそれらの塩および溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１０４】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩が有益な効果を奏する可能性がある疾患の例としては、アレルギー性疾患や他の炎症性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および喘息）、感染性疾患、および癌が挙げられる。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はワクチンアジュバントとしても使用できる可能性がある。
【０１０５】
免疫反応のモジュレーターとして、式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、アジュバントとして単独でまたは組み合わせて、以下のような炎症性もしくはアレルギー性疾患を含むがそれらに限らない免疫介在疾患の治療および/または予防にも有用でありうる：喘息、アレルギー性鼻炎および鼻結膜炎、食物アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎、遅延型過敏性疾患、アテローム性動脈硬化症、膵炎、胃炎、大腸炎、変形性関節炎、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸窮迫症候群、細気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚異形成、慢性蕁麻疹、湿疹およびあらゆるタイプの皮膚炎。
【０１０６】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、気道ウイルス増悪および扁桃腺炎を含むがこれらに限らない呼吸器感染症に対する反応の治療および/または予防にも有用でありうる。本化合物はまた、以下の疾患を含むがそれらに限らない自己免疫疾患の治療および/または予防にも有用でありうる：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、強皮症、皮膚筋炎、糖尿病、移植片拒絶（移植片対宿主病を含む）、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限らない）。
【０１０７】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、以下のウイルスによって引き起こされる疾患を含むがそれらに限らない感染性疾患の治療に有用でありうる：肝炎ウイルス（例：B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス（例：インフルエンザウイルス、RSウイルス、ライノウイルス、メタ肺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、SARS）、および西ナイルウイルス。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、例えば細菌、真菌または原生動物によって引き起こされる微生物感染症の治療にも有用でありうる。これらには、限定するものではないが、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスチス症、ハンセン病、クラミジア症、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア症、マラリア、およびトリパノソーマ症が含まれる。
【０１０８】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、さまざまな癌の治療、特に免疫療法に応答することが知られている癌の治療にも有用でありうる。かかる癌としては、限定するものではないが、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫および卵巣癌が挙げられる。
【０１０９】
当業者には理解されるように、本明細書での治療または治療法への言及は、疾患に応じて、確立された疾患の治療だけでなく予防にも及ぶものである。
【０１１０】
本明細書中に記載するとおり、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は治療薬として有用である。
【０１１１】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、都合のよい方法で投与するために製剤化することができる。
【０１１２】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、例えば、経口、局所、吸入、鼻腔内、口腔、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋内）、または直腸投与のために製剤化される。一態様において、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩は経口投与用に製剤化される。さらなる態様では、式(I)の化合物とその製薬上許容される塩が局所投与、例えば鼻腔内または吸入投与のために製剤化される。
【０１１３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、以下のような慣用添加剤を含むことができる：結合剤、例えばシロップ、アラビアビム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、セルロース、もしくはポリビニルピロリドン; 充填剤、例えば乳糖、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール; 滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ; 崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、もしくはグリコール酸デンプンナトリウム; または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム。当技術分野でよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。
【０１１４】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形にすることができ、また、水や他の適当なビヒクルを用いて用時調製するための乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は以下のような慣用添加剤を含むことができる：懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水添食用脂; 乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアラビアゴム; 非水性ビヒクル(食用油を含む)、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール; または防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、もしくはソルビン酸。これらの製剤はさらに、緩衝塩類、香味剤、着色剤および/または甘味剤（例：マンニトール）を適宜含んでもよい。
【０１１５】
経鼻投与用の組成物には、点滴によりまたは加圧ポンプにより鼻に投与される水性組成物が含まれる。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤、例えば1種以上の懸濁化剤、1種以上の防腐剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の等張化剤、1種以上の共溶媒を含むことができ、また、組成物のpHを調製するための成分、例えば緩衝剤系を含むことができる。さらに、これらの組成物は酸化防止剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）および矯味剤のような他の添加剤を含んでもよい。組成物はまた、鼻や他の気道領域にネブライゼーション（噴霧化）によって投与することもできる。
【０１１６】
経鼻投与用の組成物は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を鼻腔（標的組織）の全域に送達することを可能にし、さらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩が標的組織と接触したままで長期間とどまることを可能にするものである。経鼻投与用組成物の適当な投与方式は、患者が鼻腔をきれいにした後で鼻からゆっくり吸入することである。吸入中は、組成物を一方の鼻孔に投与して、その間他方の鼻孔を手で圧迫する。その後この手順を他方の鼻孔で繰り返す。一般には、上記の手順により鼻孔あたり1または2回のスプレーを1日1、2または3回、理想的には1日1回投与する。1日1回の投与に適する経鼻投与用組成物が特に興味深いものである。
【０１１７】
懸濁化剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5％(w/w)、例えば1.5％〜2.4％(w/w)の量で通常存在する。製薬上許容される懸濁化剤の例としては、限定するものではないが、Avicel(登録商標) (微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビーガム(veegum)、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボポールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１８】
肺または鼻に投与するための組成物は1種以上の添加剤を含むことができ、1種以上の防腐剤を含めることによって微生物または真菌による汚染および繁殖から保護される。製薬上許容される抗菌剤または防腐剤の例としては、限定するものではないが、第4級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、および塩化ミリスチルピコリニウム)、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸のエステル）、キレート化剤（例えば、エデト酸ナトリウム(EDTA)）、ならびに他の抗菌剤（例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸とその塩(例：ソルビン酸カリウム)、およびポリミキシンが挙げられる。製薬上許容される抗真菌剤または防腐剤の例としては、限定するものではないが、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンが挙げられる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて0.001〜1％(w/w)、例えば0.015％〜0.5％(w/w)の量で存在する。
【０１１９】
組成物（例えば、少なくとも1種の化合物が懸濁状態で存在する組成物）は、その組成物の水相への医薬粒子の溶解を促進するように機能する1種以上の界面活性剤を含むことができる。例えば、用いる界面活性剤の量は混合中に起泡をおこさない量である。製薬上許容される界面活性剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート80）、マクロゴールエーテル、およびポロキサマーが挙げられる。界面活性剤は組成物の全重量に基づいて約0.01〜10％(w/w)、例えば0.01〜0.75％(w/w)、例えば約0.5％(w/w)の量で存在しうる。
【０１２０】
1種以上の等張化剤は体液（例えば、鼻腔内の液体）との等張性を達成するために加えられ、その結果、刺激性の程度が軽減される。製薬上許容される等張化剤の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、およびソルビトールが挙げられる。等張化剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜10％(w/w)、例えば4.5〜5.5％(w/w)、例えば約5.0％(w/w)の量で含めることができる。
【０１２１】
本発明の組成物は適当な緩衝剤の添加により緩衝化することができ、かかる緩衝剤としては、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム（例えば、12水和物、7水和物、2水和物および無水物）、またはリン酸ナトリウムおよびこれらの混合物がある。
【０１２２】
緩衝剤は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5％(w/w)、例えば1〜3％(w/w)の量で含めることができる。
【０１２３】
矯味剤の例としては、スクラロース、スクロース、サッカリンまたはその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファムK、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリチルリチン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム(neotame)、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味剤、人工香味剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１２４】
1種以上の共溶媒は、医薬化合物および/または他の添加剤の溶解を助けるために加えられる。製薬上許容される共溶媒の例としては、限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG300またはPEG400)、およびメタノールが挙げられる。一実施形態では、共溶媒がプロピレングリコールである。
【０１２５】
共溶媒は、もし存在するのであれば、組成物の全重量に基づいて1〜25％(w/w)、例えば1〜10％(w/w)の量で含めることができる。
【０１２６】
吸入投与用の組成物には、水性、有機もしくは水性/有機混合物、乾燥粉末または結晶性組成物が含まれ、これらは加圧ポンプまたは吸入器（例えば、貯蔵ドライパウダー吸入器、1回量ドライパウダー吸入器、前計量型複数回量ドライパウダー吸入器、鼻吸入器または加圧エアロゾル吸入器、ネブライザまたはインサフレータ）によって気道に投与される。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含み、また、緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含んでもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻や他の気道部位に投与することもできる。そうした組成物は、適当な液化噴射剤の使用により、加圧パック（例えば、定量噴霧器）から送達される水性溶液または懸濁液またはエアロゾルでありうる。
【０１２７】
鼻に（例えば、鼻炎の治療のため）または肺に局所投与するための組成物には、加圧エアロゾル組成物、および加圧ポンプにより鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。加圧せずに鼻腔への局所投与に適する組成物が特に興味深いものである。適当な組成物はそのために希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻投与用の水性組成物には緩衝剤、等張化剤といった慣用添加剤を含めてもよい。水性組成物はまた、ネブライゼーション（噴霧化）によって鼻に投与することもできる。
【０１２８】
液体ディスペンサは一般に液体組成物を鼻腔に送達するために用いられる。液体組成物は水性でも非水性でもよいが、通常は水性である。そのような液体ディスペンサは分注ノズルまたは分注オリフィスを備えており、液体ディスペンサのポンプ機構にユーザーの力が加わると、そこから定量の液体組成物が分注される。そうした液体ディスペンサは一般に複数回量の液体組成物の貯蔵容器を備えており、それらの用量が連続ポンプ作動時に分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、鼻腔への液体組成物の噴霧分注のためにユーザーの鼻孔に挿入するように構成することができる。上記タイプの液体ディスペンサは国際特許出願公開番号WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited)に記載され、説明されている。そのディスペンサは、液体組成物を含むための容器に取り付けた圧縮ポンプを備えた液体排出装置を収容するハウジングを有する。そのハウジングは指で操作できる少なくとも1つのサイドレバーを有し、そのレバーはハウジングに対して内側に動くことができ、カムの手段によってハウジング内で上方に容器を動かしてポンプを圧縮させ、ポンプステムからハウジングの鼻ノズルを通って定量の組成物を送り出す。一実施形態では、その液体ディスペンサはWO 2005/044354の図30〜40に示された一般的なタイプのものである。
【０１２９】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含む水性組成物はまた、国際特許出願公開番号WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)に例えばその図22〜46を参照して開示されるような、あるいは英国特許出願番号GB0723418.0 (Glaxo Group Limited)に例えばその図7〜32を参照して開示されるような、ポンプによって送達することもできる。そのポンプはGB0723418.0の図1〜6に開示されるアクチュエータによって作動される。
【０１３０】
吸入により肺に局所送達するためのドライパウダー組成物は、例えば、吸入器またはインサフレータで用いるために、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または例えば積層アルミホイルのブリスターに入れて、提供することができる。パウダーブレンド組成物は一般に、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と適当な粉末基剤（担体/希釈剤/賦形剤）、例えば単糖類、二糖類または多糖類（例：乳糖、デンプン）との吸入用パウダーミックスを含む。ドライパウダー組成物はまた、薬物と担体のほかに、さらなる添加剤（例えば、3成分剤(ternary agent)、例えば糖エステル（例：セロビオースオクタアセテート）、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸マグネシウム）を含んでもよい。
【０１３１】
一実施形態において、吸入投与に適する組成物は、適当な吸入器具の内側に取り付けた医薬パックに設けられた複数の密閉用量容器に取り込むことができる。それらの容器は一つずつ破れるか、剥がせるか、または他のやり方で開くことができ、当技術分野で知られるように、その用量のドライパウダー組成物は吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより投与される。医薬パックはさまざまな形状、例えば円板または細長いストリップの形状をとることができる。代表的な吸入器具はGlaxoSmithKline社から販売されているDISKHALERTMおよびDISKUSTMである。
【０１３２】
ドライパウダー吸入組成物はまた、吸入器具内のバルク貯蔵容器に入れて供給することができ、その器具には貯蔵容器から吸入チャネルに定量の組成物を計量するための計量機構が備わっており、計量された用量は患者が吸入器具のマウスピースで吸い込むことにより吸入可能である。このタイプの市販器具の例はTURBUHALERTM(AstraZeneca社)、TWISTHALERTM(Schering社)およびCLICKHALERTM(Innovata社)である。
【０１３３】
ドライパウダー吸入組成物のさらなる送達方法は、定量の組成物をカプセルに入れて（カプセルあたり1回量を）提供することであり、そのカプセルは、一般には必要に応じて患者によって、吸入器具に投入される。その器具はカプセルを破裂させるか、突き刺すか、または他のやり方で開放する手段を備えており、結果として、患者が器具のマウスピースで吸い込むとき、定量を患者の肺に送り込むことができる。この種の器具の市販品の例として、ROTAHALERTM(GlaxoSmithKline社)およびHANDIHALERTM(Boehringer Ingelheim社)を挙げることができる。
【０１３４】
吸入に適する加圧エアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれであってもよく、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と適当な噴射剤を含むことができる。噴射剤は、例えば、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはこれらの混合物である。エアロゾル組成物は、場合により、当技術分野でよく知られた別の組成物用添加剤を含んでもよく、例えば、界面活性剤（例：オレイン酸、レシチン、またはオリゴ乳酸もしくはその誘導体、例えばWO 94/21229およびWO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されるもの）および共溶媒（例：エタノール）を含むことができる。加圧組成物は一般にバルブ（例えば、定量バルブ）で閉じられたキャニスタ（例えば、アルミ製キャニスタ）内に保持され、そのキャニスタはマウスピースを備えたアクチュエータに内蔵される。
【０１３５】
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適当な増粘剤および/またはゲル化剤および/または溶媒を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。こうして、そのような基剤は、例えば、水および/または油（例えば、液状パラフィンまたはラッカセイ油やヒマシ油のような植物油）、または溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）を含みうる。増粘剤およびゲル化剤は、基剤の性質に応じて使用され、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および/またはグリセリルモノステアレートおよび/または非イオン性乳化剤を含む。
【０１３６】
ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般には1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、または増粘剤をさらに含む。
【０１３７】
外用の粉剤は、適当な粉末基剤、例えばタルク、乳糖またはデンプンを用いて製剤化することができる。点滴剤は、1種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤をも含む水性または非水性基剤を用いて製剤化することができる。
【０１３８】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、例えば、活性成分を皮膚に送達するパッチ剤や他の器具（例：加圧ガス器具）に構成することによって、経皮送達用に製剤化することができる。
【０１３９】
口腔投与用の組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の形をとることができる。
【０１４０】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような慣用の座薬用基剤を含む、座薬としても製剤化することができる。
【０１４１】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために製剤化することができ、単位投薬形態で、例えばアンプル、バイアル、少量注入薬液、またはプレフィルドシリンジ(pre-filled syringes)として、あるいは防腐剤を添加した複数回使用容器(multidose containers)で提示される。かかる組成物は水性もしくは非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルションのような形態をとることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗菌剤および/または等張化剤といった処方用添加剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質フリーの水）を用いて用時調製される粉末形態であってもよい。乾燥固体提示形態は、無菌粉末を個々の滅菌容器に無菌的に充填するか、または無菌溶液を各容器に無菌的に充填して凍結乾燥することにより調製することができる。
【０１４２】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はまた、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとしてワクチンと一緒に処方することができる。この種の組成物は、1種以上の抗体もしくは抗体フラグメントまたは抗原成分（タンパク質、DNA、生きているもしくは死滅した細菌および/またはウイルス、またはウイルス様粒子を含むが、これらに限らない）を、1種以上のアジュバント活性のある成分（アルミニウム塩、油性および水性エマルション、熱ショックタンパク質、リピドA調製物および誘導体、糖脂質、他のTLRアゴニスト（例えば、CpG DNAまたは類似物質）、サイトカイン（例えば、GM-CSF、IL-12または類似物質）を含むが、これらに限らない）とともに含むことができる。
【０１４３】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は単独で、または他の治療薬と組み合わせて用いることができる。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩ならびに他の活性薬剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、投与を同時に行っても、任意の順序で連続して行ってもよい。式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩および他の活性薬剤の量ならびに相対的な投与タイミングは、所望の複合的治療効果が得られるように選択される。式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と他の治療薬との組み合わせの投与は、両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、または各組成物がいずれか一方の化合物を含む別個の医薬組成物で同時に行うことができる。あるいはまた、その組み合わせを別々に連続して投与してもよく、その場合には一方の治療薬を最初に投与して、他方を後で投与するか、またはその逆にする。こうした連続投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
【０１４４】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、ウイルス感染の予防または治療に有用な1種以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例には、限定するものではないが、以下が含まれる：ポリメラーゼ阻害剤、例えばWO 2004/037818-A1に開示されるもの、ならびにWO 2004/037818およびWO 2006/045613に開示されるもの; JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、ならびにWO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245に開示されるものおよび類似の薬剤; 複製阻害剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ラミブジンおよび類似の薬剤; プロテアーゼ阻害剤、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤のサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、およびHCVプロテアーゼ阻害剤のBILN2061、VX-950、SCH503034; および類似の薬剤; ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン(emtricitabine)、アロブジン(alovudine)、アムドキソビル(amdoxovir)、エルブシタビン(elvucitabine)、および類似の薬剤; 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)などの抗酸化活性を有する薬剤を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリデ(loviride)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltipraz)、カプラビリン(capravirine)、TMC-278、TMC-125、エトラビリン(etravirine)、および類似の薬剤; 侵入阻害剤、例えばエンフュービルタイド(enfuvirtide) (T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helixおよび類似の薬剤; インテグラーゼ阻害剤、例えばL-870、180および類似の薬剤; 出芽阻害剤、例えばPA-344、PA-457、および類似の薬剤; ケモカイン受容体阻害剤、例えばビクリビロック(vicriviroc) (Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロック(maraviroc) (UK-427,857)、TAK449、ならびにWO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011、およびWO 2004/054581に開示されるもの、および類似の薬剤; ノイラミニダーゼ阻害剤、例えばCS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビルおよび類似の薬剤; イオンチャネル阻害剤、例えばアマンタジンまたはリマンタジンおよび類似の薬剤; ならびに干渉RNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばISIS-14803および類似の薬剤; 作用機序が確認されてない抗ウイルス剤、例えばWO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011に開示されるもの、リバビリン、および類似の薬剤。式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩はさらに、ウイルス感染の予防または治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することもできる；免疫療法剤（例：インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、および類似の薬剤）; ならびに治療用ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例���ばコルチコステロイドまたはNSAID(非ステロイド系抗炎症薬)および類似の薬剤。
【０１４５】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に有用でありうる、例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる；抗原免疫療法剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、NSAID、気管支拡張剤(例：β2アゴニスト、アドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、テオフィリン)、メトトレキセート、ロイコトリエンモジュレーターおよび類似の薬剤; モノクローナル抗体療法剤、例えば抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1および類似の薬剤; 受容体療法剤、例えばエタネルセプトおよび類似の薬剤; 抗原非特異的免疫療法剤（例：インターフェロンまたは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストまたはアンタゴニスト、TLRアゴニストおよび類似の薬剤）。
【０１４６】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は、癌の予防または治療に有用でありうる例えば以下のような1種以上の他の薬剤と併用することができる；化学療法剤、例えばアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤および類似の薬剤; モノクローナル抗体療法剤、例えばトラスツズマブ(trastuzumab)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)および他の類似の薬剤; ならびにホルモン療法剤、例えばタモキシフェン、ゴセレリンおよび類似の薬剤。
【０１４７】
本発明による医薬組成物は単独で、または他の治療領域（例えば、胃腸疾患）における少なくとも1種の治療薬と組み合わせて、使用することもできる。さらに、本発明による組成物は遺伝子置換療法と組み合わせて用いることもできる。
【０１４８】
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を少なくとも1種の他の治療薬とともに含む組合せを包含する。
【０１４９】
上記の組合せは使用のために医薬組成物の形で都合よく提示することができ、したがって、上記の組合せを少なくとも1種の製薬上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１５０】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の治療に有効な量はいくつかの要因に左右される。例えば、レシピエントの種、年齢および体重、治療を必要とする正確な病状およびその重症度、組成物の性質、ならびに投与経路が考慮される要因である。治療に有効な量は最終的に医師の判断により決定されるべきである。それでも、疾患にかかっているヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は、一般的に、0.0001〜100mg/kg(レシピエントの体重)/日の範囲である。より一般的には、有効量は0.001〜10mg/kg(体重)/日の範囲である。こうして、70kgの成人について、1日あたりの実際の量は通常7〜700mgとなる。投与経路が経鼻および吸入による場合、70kg成人の常用量は1μg〜1mg/日の範囲である。この量は1日1回で投与してもよいし、1日の合計量が同じになるように1日数回（例えば、2、3、4、5回またはそれ以上）に分けて投与してもよい。式(I)の化合物の製薬上許容される塩の有効量は、式(I)の化合物の有効量の比率として、またはその製薬上許容される塩それ自体として決定することができる。同様の用量が本明細書に記載の他の疾患の治療にも適している。
【０１５１】
式(I)の化合物およびその製薬上許容される塩は適切な頻度で（例えば、週に1〜7回）投与することもできる。正確な投与計画は、当然のことながら、治療適応症、患者の年齢および状態、所定の投与経路などの要因によるだろう。
【０１５２】
医薬組成物は単位用量あたり予め決められた量の活性成分を含む単位投薬形態で提示することができる。そうした単位は、非限定的な例として、治療される疾患、投与経路、患者の年齢、体重および状態に応じて、0.5mg〜1gの式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する。好適な単位投薬組成物は、本明細書中で上記したように、1日量または分割量（あるいはその適切な一部）の活性成分を含むものである。この種の医薬組成物は製薬分野でよく知られた方法により製造することができる。
【０１５３】
こうしてさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１５４】
また、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を、1種以上の製薬上許容される希釈剤または担体と混合することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【０１５５】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む」と、「含んでなる」や「含んでいる」などの変形語は、記載した整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを含むことを意味し、他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを除外することを意味するものでないことが理解されよう。
【０１５６】
式(I)の化合物およびその塩は以下に記載する方法によって製造することができ、こうした方法は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１５７】
したがって、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は、式(II)の化合物：
【化４】
0005529867.tif 000005
【０１５８】
［式中、R1、mおよびnは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R2はC1〜6アルキルである］
を脱保護し、その後、必要に応じて、1以上の次の任意工程：
(i)  必要な保護基をすべて除去すること;
(ii) 生成された化合物の塩を製造すること;
を実施することを含んでなる。
【０１５９】
例えば、式(II)の化合物を、適当な酸の溶液（例えば、1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液）の存在下で適当な溶媒に溶解し、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、12〜24時間）撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解して、イオン交換カートリッジ（アミノプロピルSPEカートリッジ）にロードする。そのカートリッジを適当な溶媒（例えば、メタノール）で溶出し、その溶媒を除去すると式(I)の化合物が得られる。
【０１６０】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物：
【化５】
0005529867.tif 000006
【０１６１】
［式中、R1およびmは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R2は式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、Xは脱離基であり、例えばブロモやクロロのようなハロ基である］
を式(IV)の化合物：
【化６】
0005529867.tif 000007
【０１６２】
［式中、nは式(I)の化合物について定義したとおりである］
と反応させることにより、製造することができる。
【０１６３】
例えば、式(III)の化合物、式(IV)の化合物および適当な塩基（例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン）を適当な溶媒（例えば、DMF）に溶解し、適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、46〜50時間）加熱する。必要ならば、追加の式(IV)の化合物と塩基を添加して、その反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、46〜50時間）加熱する。その後、生成物を慣用手段により、例えば適当な有機溶媒と水とに分配することにより、反応混合物から抽出し、続いて有機相を分離して溶媒を除去し、必要ならば精製する。
【０１６４】
式(III)の化合物は、式(V)の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式(V)の化合物の塩：
【化７】
0005529867.tif 000008
【０１６５】
［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R2は式(II)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(VI)の化合物：
【化８】
0005529867.tif 000009
【０１６６】
［式中、mは式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Xは式(III)の化合物について先に定義したとおりである］
と反応させることにより、製造することができる。
【０１６７】
例えば、式(V)の化合物のトリフルオロ酢酸塩と適当な塩基（例えば、炭酸カルシウム）を適当な溶媒（例えば、DMF）に懸濁させ、適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な時間（例えば、20〜120分）加熱する。その混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）へと冷却し、式(VI)の化合物を添加して、撹拌を周囲温度で適当な時間（例えば、18〜24時間）続ける。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を適当な溶媒（例えば、DCM）と水とに分配する。その後、粗生成物を有機相から分離して、カラムクロマトグラフィーのような従来技術により精製する。
【０１６８】
別法として、式(II)の化合物は、「ワンポット」法として、式(V)の化合物、例えばトリフルオロ酢酸塩のような式(V)の化合物の塩、Xがブロモである式(VI)の化合物、および式(IV)の化合物を反応させることにより、製造することができる。
【０１６９】
例えば、式(V)の化合物のトリフルオロ酢酸塩を適当な溶媒（例えば、DMF）に溶解し、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）を添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、45〜60℃）で適当な雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な時間（例えば、1〜2時間）撹拌し、その後適当な温度（例えば、周囲温度）に冷却する。次に、Xがブロモである式(VI)の化合物を添加し、適当な時間（例えば、40〜60分）にわたり撹拌した後、適当な溶媒（例えば、DMF）中の式(IV)の化合物および適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）を添加する。その後反応混合物を適当な時間（例えば、12〜24時間）撹拌する。溶媒を除去し、残留物を適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）と水とに分配する。粗製の式(II)の生成物を慣用手段で分離し、例えばクロマトグラフィーにより精製する。
【０１７０】
式(V)の化合物の塩は、式(VII)の化合物：
【化９】
0005529867.tif 000010
【０１７１】
［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、R2は式(II)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは保護基、例えばテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基である］
を適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で脱保護することにより、製造することができる。
【０１７２】
例えば、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を、適当な溶媒（例えば、メタノール）中に溶解した式(VII)の化合物の溶液に添加する。その混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、48〜72時間）撹拌する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した後、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）を加えて希釈する。得られた混合物を濾過し、濾液が無色になるまで少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で洗浄する。残留物を空気中で、次に減圧下で乾燥すると、式(V)の化合物の塩が得られる。濾液を濃縮し、その濃縮物を少量の適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、その後濾過および乾燥を行うと、式(V)の化合物の塩の2度目の回収物が得られる。
【０１７３】
式(V)の化合物の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩はまた、式(IX)の化合物：
【化１０】
0005529867.tif 000011
【０１７４】
［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりである］
を適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）と反応させ、続いてアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させ、その後適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で単離することにより、製造することもできる。
【０１７５】
例えば、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥クロロホルム）中に溶解した粗製の式(IX)の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で、適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）を適当な時間（例えば、5分）にわたり少しずつ添加する。その溶液を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、25〜35分）撹拌する。次に反応混合物を水で洗浄し、有機相を例えば疎水性フリットに通すことで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解し、適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液）を適当な温度（例えば、周囲温度）で不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、60〜70℃）で、冷却器を取り付けて、適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。その後反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。次に、残留物を適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）にとり、適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）に注入する。有機層を分離し、さらに水で洗い、（例えば、硫酸マグネシウムで）乾燥し、濾過してから減圧下で濃縮する。この物質を適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥メタノール）に溶解した溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を加える。その反応混合物を適当な時間（例えば、25〜35時間）撹拌し、減圧下で濃縮すると、式(V)の化合物が得られる。
【０１７６】
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物：
【化１１】
0005529867.tif 000012
【０１７７】
［式中、R1は式(I)の化合物について先に定義したとおりであり、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Qはハロゲン原子、例えば臭素原子である］
をアルコキシドアニオン（例えば、メトキシドアニオン）と反応させることにより、製造することができる。
【０１７８】
例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した式(VIII)の化合物の溶液を、適当な溶媒（例えば、メタノール）に溶解した適当なアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）の溶液と共に、適当な時間（例えば、4〜5時間）加熱還流する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）と適当な水性媒体（例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液）とに分配する。有機相を分離し、例えば食塩水で洗浄し、例えば疎水性フリットに通すことにより乾燥する。その後、減圧下で溶媒を除去すると、式(VII)の化合物が得られる。
【０１７９】
式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物を適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）と反応させることにより、製造することができる。
【０１８０】
例えば、式(IX)の化合物を適当な溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し、適当な温度（例えば、0〜0.5℃）に冷却する。この溶液に適当なハロゲン化剤（例えば、N-ブロモスクシンイミド）を加え、その間温度を約3℃以下に保持する。その溶液を適当な温度（例えば、2〜3℃）で適当な時間（例えば、30〜45分）撹拌し、次に適当な温度（例えば、周囲温度）へと温めて適当な時間（例えば、5〜7時間）撹拌する。その後反応混合物を水で洗い、有機相を水相から分離して、例えば疎水性フリットを用いて乾燥する。その後有機溶媒を除去し、粗生成物を例えばクロマトグラフィーで精製すると、式(VIII)の化合物が得られる。
【０１８１】
R1がC1〜6アルコキシである式(IX)の化合物は、式(X)の化合物：
【化１２】
0005529867.tif 000013
【０１８２】
［式中、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子またはフッ素原子である］
を、式(XIII)の化合物：
R1-M (XIII)
［式中、R1はC1〜6アルコキシであり、Mは適当なアルカリ金属配位子、例えばナトリウムである］
を式(XIIIS)の溶媒：
R1-H (XIIIS)
［式中、式(XIII)の化合物のR1基は、式(XIIIS)の溶媒のR1基と同じである］
中に溶解した溶液と反応させることにより、製造することができる。
【０１８３】
例えば、ナトリウムt-ブトキシドのような式(XIII)の化合物を式(XIIIS)の溶媒に加える。その混合物を均質になるまで撹拌してから、式(VII)の化合物を添加する。反応混合物を適当な温度（例えば、100℃）で適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。溶媒を減圧下であらかた除き、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）と水とに分配する。有機相を分離し、水相をさらなる溶媒で再抽出する。その後有機相を分離し、一緒に合わせて、適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）を用いて乾燥する。乾燥剤を濾過により取り出し、溶媒を減圧下で生成物から分離すると、R1がC1〜6アルコキシである式(IX)の化合物が得られる。
【０１８４】
R1がC1〜6アルキルアミノである式(IX)の化合物は、式(X)の化合物と式(XIV)の化合物：
R1-H (XIV)
［式中、R1はC1〜6アルキルアミノである］
を反応させることにより、製造することができる。
【０１８５】
例えば、式(XIV)の化合物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥エチレングリコール）中に溶解した式(X)の化合物の溶液に、適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、110〜130℃）で適当な時間（例えば、12〜18時間）加熱する。次にその反応を適当な温度（例えば、周囲温度）へと冷却し、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈して、水で洗浄する。有機層を適当な乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、R1がC1〜6アルキルアミノである式(IX)の化合物が得られる。
【０１８６】
式(X)の化合物は、式(XI)の化合物：
【化１３】
0005529867.tif 000014
【０１８７】
［式中、Pは式(VII)の化合物について先に定義したとおりであり、Tは式(X)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子である］
をアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液）と反応させることにより、製造することができる。
【０１８８】
例えば、式(XI)の化合物をアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液）と適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、5〜6時間）加熱する。次に、その反応混合物を適当な温度（例えば、周囲温度）で適当な時間（例えば、12〜18時間）放置する。さらなる量のアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液）を加えて、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらなる時間（例えば、8〜10時間）加熱する。反応混合物に水を添加し、固体を濾過して除き、適当な洗浄媒体（例えば、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒）で洗浄し、その後（例えば、吸引しながら空気乾燥することにより）乾燥すると、式(X)の化合物の1度目の回収物が得られる。濾液をさらなる時間（例えば、12〜18時間）放置し、生じた式(X)の化合物の2度目の回収物を濾過により分離して、乾燥する。
【０１８９】
式(X)の化合物はまた、式(XII)の化合物：
【化１４】
0005529867.tif 000015
【０１９０】
［式中、Tは式(X)の化合物について先に定義したとおりであり、Vは式(XI)の化合物について先に定義したとおりである］
を式(XV)の化合物：
PU-H (XV)
［式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基である］
と反応させ、続いてアンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアのイソプロピルアルコール溶液）と反応させることにより、製造することもできる。
【０１９１】
例えば、p-トルエンスルホン酸一水和物を、適当な乾燥溶媒（例えば、乾燥酢酸エチル）中に溶解した式(XII)の化合物の溶液に添加する。その反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）に加熱して、式(XV)の化合物を添加する。その反応を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、1〜2時間）撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去する。アンモニアのアルコール溶液（例えば、アンモニアの2Mイソプロピルアルコール溶液）中に生じた固体の懸濁物を、適当な不活性雰囲気（例えば、窒素雰囲気）下に適当な温度（例えば、60〜70℃）で適当な時間（4〜5時間）、濃縮器を取り付けて加熱する。その反応混合物を水の中に入れて適当な時間（例えば、12〜18時間）冷やす。生じた沈殿物を濾過により分離して乾燥すると、式(X)の化合物が得られる。
【０１９２】
式(X)の化合物はまた、式(XIA)の化合物：
【化１５】
0005529867.tif 000016
【０１９３】
［式中、Tはフッ素原子である］
を適当な保護剤（例えば、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドのようなシリル化剤）と反応させ、続いて保護した式(XIA)の化合物を、式(XVE)の化合物：
PU-E (XVE)
［式中、PUは保護基Pの適当な前駆体、例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル基であり、Eはアシルオキシ基、例えばアセテート基である］
と反応させることにより、製造することもできる。
【０１９４】
例えば、適当な保護剤、例えばN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）中に調製した式(XIA)の化合物（例えば、2-フルオロ-1H-プリン-6-アミン）の懸濁液に撹拌しながら添加し、生じた混合物を適当な時間（例えば、2〜3時間）加熱還流する。次に、その反応混合物を適当な温度（例えば、0〜5℃）に冷却する。その後、適当な無水溶媒（例えば、無水アセトニトリル）中に溶解した式(XVE)の化合物（例えば、テトラヒドロピラニルアセテート）の溶液を徐々に加え、続いてルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル）を滴下する。その反応温度を適当な温度（例えば、8〜15℃）に調整し、撹拌をさらなる時間（例えば、1〜2時間）維持する。その混合物に1M炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させる。有機層を撹拌しながら0℃に冷却する。沈殿した固体を例えば濾過により回収して、乾燥する。
【０１９５】
式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物を式(XV)の化合物と反応させることにより、製造することができる。
【０１９６】
例えば、式(XII)の化合物に適当な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を加え、続いてp-トルエンスルホン酸を加える。その混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）に加熱してから、3,4-ジヒドロ-2H-ピランを加える。その後反応混合物を適当な温度（例えば、50〜60℃）で適当な時間（例えば、4〜5時間）加熱する。溶媒を減圧下で反応混合物から除去すると、式(XI)の化合物が得られる。
【０１９７】
略語
以下のリストは、本明細書中で用いるいくつかの略語の定義を提供する。当然のことながら、このリストは網羅的なものではないが、当業者であれば、以下で定義されていない略語の意味が容易に明らかであろう。
【０１９８】
DCM                        ジクロロメタン
DMF                        N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO                       ジメチルスルホキシド
EtOAc                      酢酸エチル
Et2O                       ジエチルエーテル
HCl                        塩酸
HPLC                       高速液体クロマトグラフィー
ISCO Companion             自動フラッシュクロマトグラフィー装置、
UV吸収による画分の解析、Presearch Limited
(Basingstoke, Hants., RG24 8PZ, UK)から入手可能
MDAP HPLC                  逆相HPLC、C18カラム、2溶媒系グラジエント、
エレクトロスプレー質量分析による画分の解析
SPE                        固相抽出
MeOH                       メタノール
mins                       分
Stripped(ストリッピング)   減圧下での溶媒の除去
TFA                        トリフルオロ酢酸
iPr                        イソプロピル
t-Bu                       tert-ブチル
Ms                         メシル
Ac                         アセチル
n-Bu                       n-ブチル
Ph                         フェニル
rt                         室温
【０１９９】
上記の合成方法をスキーム1にまとめて示す。
【化１６】
0005529867.tif 000017
【０２００】
スキーム1の各合成工程の一般的な反応条件を以下に示す：
A    ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で3〜6時間；
A1   ジヒドロピラン/p-トルエンスルホン酸、例えば50℃で1時間、
次にアンモニア/iPrOH、例えば60℃で4時間、
その後水を添加、12〜18時間かけて周囲温度に冷却；
A2   MeCN中のBSA、還流、0℃に冷却、次にMeCN中のTHPアセテート、10℃に加温、
その後NaHCO3 (水性)；
B    アンモニア/iPrOH、例えば50℃で5時間、次に周囲温度で12〜18時間、
その後50℃で9時間；
C    X = NH、RA = C1-6アルキルの場合:  RANH2/エチレングリコール、
例えば120℃で12〜18時間；
Z = O、RA = C1-6アルキルの場合:  RAONa/BuOH/ジメトキシエタン、
例えば93〜110℃で12〜18時間；
C1   CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、次に周囲温度で0.5〜1時間、
次に例えばNaOMe/メタノール、N2/60〜70℃/12〜18時間、
その後TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間；
D    CHCl3中のNBS、例えば0〜5℃で30分、その後周囲温度で36〜48時間；
E    NaOMe/MeOH、例えば4〜6時間還流；
F    TFA/MeOH、例えば周囲温度で18〜65時間；
G    K2CO3/DMF、50℃で1〜1.5時間、次に(VI)を添加、40分撹拌、
その後(IV)/Et3Nを添加、周囲温度で18時間；
G1   K2CO3/DMF、N2下に50℃で30分、次に周囲温度、(VI)を添加、20時間撹拌；
G2   N,N-ジイソプロピルエチルアミンを含むDMF中の溶液、次に50℃で48時間、
その後さらに(IV)を添加、さらに50℃で48時間；
H    HCl/メタノール、その後周囲温度で18時間。
【０２０１】
式(IV)、(VI)、(XIA)、(XII)、(XIII)、(XIV)および(XV)の化合物は、文献から知られているか、または例えば英国Sigma-Aldrich社から販売されているか、または公知の方法、例えばJ. March, 「Advanced Organic Chemistry」第6版 (2007), WileyBlackwell、もしくは「Comprehensive Organic Synthesis」(Trost B.M. and Fleming I., (編), Pergamon Press, 1991)（各文献が上記方法に関係する場合は、それぞれを参照により本明細書に組み入れる）のような合成法の標準的教科書に開示される方法と同様にして製造することができる。
【０２０２】
本明細書に記載する合成経路で利用できる他の保護基の例、ならびにそれらの除去手段は、T. W. Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版, J. Wiley and Sons, 2006（その文献がそうした手段に関係する場合は、それを参照により本明細書に組み入れる）に見い出すことができる。
【０２０３】
上記の反応またはプロセスのいずれにおいても、従来の加熱および冷却方法を利用することができ、例えば、それぞれ、温度調節オイルバスまたは温度調節ホットブロック、および氷/食塩バスまたはドライアイス/アセトンバスが用いられる。従来の分離・単離方法を使用することができ、例えば、水性もしくは非水性溶媒からの抽出、またはかかる溶媒への抽出が用いられる。有機溶媒、溶液または抽出物の従来の乾燥方法を利用することができ、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと共に振とうするか、または疎水性フリットを通過させる方法が用いられる。従来の精製方法を必要に応じて用いることができ、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーが用いられる。結晶化は慣用の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノール、またはそれらの水性混合物を用いて行われる。当然ながら、具体的な反応時間および温度は通常、反応モニタリング法、例えば薄層クロマトグラフィーおよびLC-MSにより確定することができる。
【０２０４】
適切な場合には、本発明の化合物の個々の異性体は、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）のような従来の手法を用いて個々の異性体として製造することができる。
【０２０５】
化合物の絶対立体化学は、X線結晶学のような従来の方法を用いて決定することができる。
【０２０６】
本発明の態様は、以下の実施例を参照することにより説明されるが、こうした実施例によって限定されることはない。
【０２０７】
一般的な実験の詳細
化合物は、Advanced Chemistry Developments社(Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)から得られるACD/Name PRO 6.02化合物命名ソフトウェアを用いて命名した。
【０２０８】
本明細書に記載するLCMSシステムA〜Dの実験詳細は以下のとおりである：
システムA
カラム:  内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:  1mL/分
温度:  40℃
UV検出域:  210〜350nm
質量スペクトル:  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒:    A:  水中の0.1％(v/v)ギ酸
B:  アセトニトリル中の0.1％(v/v)ギ酸
グラジエント:    時間(分) A％ B％
0              97          3
0.1            97          3
1.4            0           100
1.9            0           100
2.0            97          3
【０２０９】
システムB
カラム:  内径30mm x 4.6mm、3.5μm Sunfire C18カラム
流量:  3mL/分
温度:  30℃
UV検出域:  210〜350nm
質量スペクトル:  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒:    A: 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B: 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント:    時間(分) A％ B％
0              97          3
0.1            97          3
4.2            0           100
4.8            0           100
4.9            97          3
5.0            97          3
【０２１０】
システムC
カラム:  内径50mm x 2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:  1mL/分
温度:  40℃
UV検出域:  210〜350nm
質量スペクトル:  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒:    A:  アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B:  アセトニトリル
グラジエント:    時間(分) A％ B％
0              99          1
1.5            3           97
1.9            3           97
2.0            0           100
【０２１１】
システムD
カラム:  内径50mm x 4.6mm、3.5μm XBridge C18カラム
流量:  3mL/分
温度:  30℃
UV検出域:  210〜350nm
質量スペクトル:  交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録
溶媒:    A:  アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B:  アセトニトリル
グラジエント:    時間(分) A％ B％
0              99          1
0.1            99          1
4.0            3           97
5.0            3           97
【０２１２】
クロマトグラフ精製は通常シリカゲルのプレパックカートリッジを用いて行った。Flashmaster IIは、Argonaut Technologies社から入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィーシステムであり、使い捨ての順相SPE (Solid Phase Extraction: 固相抽出)カートリッジ(2g〜100g)を利用する。グラジエント法を実施可能にするために4成分オンライン溶媒混合が装備される。溶媒、流量、グラジエントプロファイルおよび回収条件を管理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、サンプルをキュー(queue)に入れる。このシステムはKnauer可変波長UV検出器および2個のGilson FC204フラクションコレクタを備えており、自動化されたピークカット、回収および追跡（トラッキング）が可能である。
【０２１３】
窒素流を用いる溶媒の除去は、Radleys Discovery Technologies社(Saffron Walden, Essex, CB11 3AZ, UK)から入手できるGreenHouse Blowdownシステムで30〜40℃にて実施した。
【０２１４】
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400またはBruker Avance DRXまたはVarian Unity 400スペクトロメータ（すべて400MHzで運転）を用いてCDCl3中もしくはDMSO-d6中で記録した。用いた内部標準はテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒（CDCl3では7.25ppm、またはDMSO-d6では2.50ppm）とした。
【０２１５】
質量分析-自動分取(mass directed autopreparative) HPLCは以下に示す条件下で行った。UV検出は波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を用いる質量分析計で記録した。
【０２１６】
方法A
方法Aは、XBridge C18カラム(一般に内径150mm x 19mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル。
【０２１７】
方法B
方法Bは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
【０２１８】
方法C
方法Cは、Sunfire C18カラム(一般に内径150mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
【０２１９】
方法D
方法Dは、Atlantis C18カラム(一般に内径100mm x 30mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B = 0.1％(v/v)ギ酸アセトニトリル溶液。
【０２２０】
方法E
方法Eは、Supelcosil ABZ+Plusカラム(一般に内径100mm x 21.2mm、充填粒子径5μm)で周囲温度にて実施した。以下の溶媒を用いた：
A = 0.1％(v/v)ギ酸水溶液
B = アセトニトリル：水 95：5＋0.05％ギ酸
【実施例】
【０２２１】
中間体1:  2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
【化１７】
0005529867.tif 000018
【０２２２】
2,6-ジクロロプリン(25.0g) (例えば英国Aldrich社から入手可能)に酢酸エチル(260ml)を加え、続いてp-トルエンスルホン酸(0.253g)を加えた。その混合物を50℃に加熱してから、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(16.8g)を加えた。その後反応混合物を50℃で4時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させると、標題化合物が黄色の固体(36.9g)として得られた。 
1H NMR (CDCl3):  8.35 (1H, s), 5.77 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.20-1.65 (6H, m)。
【０２２３】
中間体2:  2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化１８】
0005529867.tif 000019
【０２２４】
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(36.9g)をイソプロパノール(250ml)中の2Mアンモニアと共に50℃で5時間加熱した。周囲温度で一晩放置した後、追加量のイソプロパノール(100ml)中の2Mアンモニアを加え、生じたケークを砕き、その反応混合物を反応が完了するまでさらに9時間加熱した。その反応混合物に水(70ml)を加えて黄色の固体を濾過した。その固体をイソプロピルアルコール：水(5：1(v/v)、60ml)で洗い、吸引しながら空気乾燥して1度目の回収物を得た。濾液を一晩放置した後で再濾過して沈殿物を分離し、両方の固体を真空乾燥した。1度目の回収物は純粋であったが、2度目の回収物はごくわずかな不純物を示した（分離された幅広シグナル3.5ppmが1度目の回収物には見られなかった）ことを除いて、他の点では同一であった。1度目の固体回収物(28.4g)、2度目の固体回収物(3.42g)。 
1H NMR (CDCl3):  8.01 (1H, s), 5.98 (2H, 幅広s), 5.70 (1H, dd), 4.16 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.15-1.60 (6H, オーバーラップm)。
【０２２５】
中間体2 (別法):  2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化１９】
0005529867.tif 000020
【０２２６】
2,6-ジクロロプリン(25g) (例えば英国Aldrich社から入手可能)を乾燥酢酸エチル(200ml)に溶解した溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(235mg)を加えた。その反応を50℃に加熱し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(18.1ml)を一度に加えた。その反応を50℃で1時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色の固体が得られた。この固体(約36g)をイソプロパノール(460ml)中の2.0Mアンモニアに懸濁し、冷却器を取り付けて窒素下に60℃で4時間加熱した。その反応混合物を水(50ml)に注ぎ、一晩冷却した。沈殿物を濾過し、ロータリーエバポレータ(60℃)で30分乾燥したところ、標題化合物が灰白色の固体31g(93％、2段階)として得られた。 
MS 計算値(C10H12ClN5O)+ = 254, 256
MS 実測値(エレクトロスプレー): (M)+ = 254, 256 (3:1)
1H NMR ((CD3)2SO):  δ8.43 (1H, s), 7.82 (2H, s), 5.55 (1H, dd), 4.00 (1H, m), 3.69 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.56 (2H, m)。
【０２２７】
中間体3:  2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２０】
0005529867.tif 000021
【０２２８】
ブタン-1-オール(76mL)にナトリウムtert-ブトキシド(15.2g)を少しずつ加えた（注：反応混合物が温かくなる）。上記の混合物を均質になるまで（約15分）撹拌してから、生じた淡黄色の溶液に2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10.0g)を加えた。その反応混合物を100℃で一晩加熱した。次に反応混合物のストリッピングを行って可能な限り多くのブタン-1-オールを除き、その後ジエチルエーテルと水とに分配した。ジエチルエーテル相を分離し、水相をジエチルエーテルでさらに抽出した。有機層を一緒にして硫酸マグネシウム（無水）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液をストリッピングして褐色の粘性オイルを得、これをトルエンと共沸させ(3回)、高真空下に一晩置き、ジクロロメタンを用いて新しいフラスコに移し、ストリッピングを行って高真空下に置くと、標題化合物が褐色のガラス体(9.45g)として得られた。 
1H NMR (CDCl3): 7.85 (1H, s), 5.92 (2H, 幅広s), 5.64 (1H, d), 4.32 (2H, t), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.10-1.95 (3H, オーバーラップm), 1.81-1.58 (5H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２２９】
中間体4:  8-ブロモ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２１】
0005529867.tif 000022
【０２３０】
2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(9.45g)をクロロホルム(50ml)に溶解して、0℃（氷浴）に冷却した。この溶液に、温度を3℃以下に保ちながら、N-ブロモスクシンイミド(6.07g)を少しずつ加えた。これにより暗緑色の溶液が得られ、この溶液を2.5℃で30分撹拌してから室温へと温め、その後6時間撹拌した。その反応混合物を水(100ml, 2回)で洗った。疎水性フリットを用いて有機相を乾燥/分離し、蒸発させて暗褐色のガム状物質を得た。これをシリカクロマトグラフィー(120g) (ISCO)にかけて0〜50％酢酸エチル：シクロヘキサンのグラジエント溶出を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色の固体(8.37g)として得られた。 
1H NMR (CDCl3):  5.61 (1H, dd), 5.49 (2H, 幅広s), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.11 (1H, 幅広d), 1.89-1.45 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２３１】
中間体5:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２２】
0005529867.tif 000023
【０２３２】
8-ブロモ-2-(ブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(8.37g)をメタノール(14.4ml)中の25％ナトリウムメトキシドおよびメタノール(65ml)と共に4.5時間加熱還流した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。有機相を分離し、酢酸エチルへの抽出を繰り返した。有機相を一緒にして食塩水（2回）で洗った。水相を分離した後に有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて薄褐色のガム状物質を得た。これを高真空下に置いて泡状物質(7.52g)を得、この泡状物質を周囲圧力でつぶしてガム状物質(7.34g)とした。この物質を一晩固化させると、標題化合物が黄色の無定形固体として得られた。 
MS 計算値(C15H23N5O3)+ = 321
MS 実測値(エレクトロスプレー): (M+H)+ = 322
1H NMR (CDCl3):  5.50 (1H, dd), 5.17 (2H, 幅広s), 4.29 (2H, t), 4.12 (3H, sおよび1H, m), 3.70 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.63 (6H, オーバーラップm), 1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t)。
【０２３３】
中間体6:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２３】
0005529867.tif 000024
【０２３４】
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.34g)をメタノール(100ml)に溶解した溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加えた。その混合物を週末にかけて周囲温度で撹拌して懸濁液を得た。この反応混合物を少量（濃厚スラリー）になるまで濃縮し、その後酢酸エチル(50ml)で希釈した。生じたスラリーを濾過し、濾液が無色になるまで少量の酢酸エチルで洗った。残存する固体を空気乾燥し、次いで真空乾燥すると、標題化合物が白色固体(6.20g)として得られた。先に得られた濾液を濃縮してスラリーを得、これを少量の酢酸エチル(10ml)で希釈し、その後上記のように濾過して乾燥した。この2度目の回収物は白色固体(0.276g)として単離された。両方の回収物はNMRにより同一であった。 
MS計算値(C10H15N5O2)+ = 237
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)+ = 238
1H NMR (CD3OD):  4.47 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.50 (2H, m), 0.99 (3H, t) (交換可能なNH2、NHおよびCOOHプロトンは観測されない)。
【０２３５】
中間体7:  N2-ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化２４】
0005529867.tif 000025
【０２３６】
2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(10g)を乾燥エチレングリコール(50ml)中に室温で窒素下に溶解した溶液にn-ブチルアミン(16ml)を一度に加えた。その反応を120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル(150ml)で希釈して水(2 x 50ml)で洗った。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して真空濃縮した。これにより標題化合物が緑色の粘性オイル(10.2g)として得られ、このオイルをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。 
MS計算値(C14H22N6O)+ = 290
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)+ = 291
1H NMR ((CD3)2SO):  δ 7.8 (1H, s), 6.6 (2H, s), 6.2 (1H, t), 5.4 (1H, dd), 4.0 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.2 (1H, m), 1.9 (1H, m), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (2H, m), 0.9 (3H, t)。
【０２３７】
中間体8:  N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２５】
0005529867.tif 000026
【０２３８】
粗製のN2-ブチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(約10.2g)を乾燥クロロホルム(100ml)に室温で溶解した溶液にN-ブロモスクシンイミド(6.3g)を小分けして5分かけて加えた。黒ずんだ溶液を室温で30分撹拌した。その反応混合物を水(20ml)で洗った。有機相を疎水性フリットに通して真空濃縮した。これによりベージュ色の固体が得られ、その固体を乾燥メタノール(100ml)に溶解し、室温で窒素下にナトリウムメトキシド溶液（25wt％メタノール溶液、24ml）を一度に加えた。この反応混合物を、冷却器を取り付けて、65℃で一晩加熱した。その反応混合物を冷却してから真空濃縮した。生じたオレンジ色の残留物を酢酸エチル(150ml)に取り上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)に注ぎ入れた。有機層を分離し、水(50ml)でさらに洗った。その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を乾燥メタノール(70ml)に室温で取り上げ、トリフルオロ酢酸(7ml)を一度に加えた。その反応混合物を30時間撹拌し、真空濃縮して暗褐色の固体を得た。これをジエチルエーテル(20ml)に取り上げてトリチュレートした。その固体を濾過して、標題化合物をベージュ色の固体(3.3g、35％、4段階)として得た。 
MS計算値(C10H16N6O)+ = 236
MS実測値(エレクトロスプレー): (M+H)+ = 237
1H NMR ((CD3)2SO): δ 13.3-12.3 (1H, br.m), 8.6-7.3 (2H, m), 4.05 (3H, s), 3.28 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t) (残りの交換可能なプロトンは不明瞭)。
【０２３９】
中間体9:  2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２６】
0005529867.tif 000027
【０２４０】
方法A
ナトリウムt-ブトキシド(48.5g, 505mmol)を(S)-2-ペンタノール(185ml) (例えばドイツJulich Chiral Solutions社から入手可能)に室温で少しずつ添加して、均質になるまで撹拌した（注：反応は発熱的である）。2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(32g, 126mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間加熱した。その反応を室温へと冷却し、酢酸エチル(500ml)と水(500ml)とに分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗い、乾燥し(MgSO4)、濾過して蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレートし、固形物質を濾過した。その沈殿物を再度エーテルで洗い、濾液を一緒にして蒸発させた。この粗製物質(約30g)をDMSO:メタノール(1：1)に溶解し、逆相(C18)カラム(330g)のクロマトグラフィーにかけ、25〜65％アセトニトリル(+ 0.1％TFA)-水(+ 0.1％TFA)のグラジエントを8カラムボリュームにわたって用いて精製した。画分をすぐに飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。適切な画分を一緒にして、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過して蒸発させると、標題化合物が淡いクリーム色の泡状物質(14.97g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.21分; MH+ 306。
【０２４１】
方法B
ナトリウムt-ブトキシド(206g, 2.144mol)を2L丸底フラスコ中の(S)-2-ペンタノール(720ml, 6.58mol) (例えばドイツJulich Chiral Solutions社から入手可能)に加えた。全てのナトリウムt-ブトキシドが溶解するまで、その混合物を50℃で撹拌した。次に、2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(130g, 548mmol)を小分けして5分かけて加えた。3時間後、LCMS分析が出発物質の完全な消失を示したので、その混合物を氷/水(3L)に注いでメチルt-ブチルエーテルで抽出した。その結果エマルションが形成され、この混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離した。水相を固体NaClで処理してから再度メチルt-ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後蒸発させると、標題化合物が薄褐色のガム状物質(158.59g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.65分; MH+ 306。
【０２４２】
中間体10:  8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２７】
0005529867.tif 000028
【０２４３】
N-ブロモスクシンイミド(12.16g, 68.3mmol)を、クロロホルム(80ml)に溶解した2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(14.9g, 48.8mmol)の溶液に、撹拌しながら＜5℃で窒素雰囲気下に少しずつ5分かけて加えた。その反応混合物を＜5℃で5時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80ml)、次に水(80ml)で洗った。泡状物質をDCM (50ml)に溶解して、水(50ml)、次に食塩水(50ml)で洗った。水相を一緒にしてDCM (50ml)で洗った。有機相を一緒にして疎水性フリットにより乾燥し、溶媒を真空下で除去すると、標題化合物がオレンジ色の泡状物質(18.5g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.06分; MH+ 384/386。
【０２４４】
中間体11:  2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化２８】
0005529867.tif 000029
【０２４５】
8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(7.1g, 18.48mmol)を無水メタノール(70ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(25％)をメタノール(8ml)に溶解した溶液を窒素雰囲気下で滴下した。その溶液を窒素雰囲気下に90℃で4時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25％溶液、3ml)を加え、その反応を60℃でさらに16時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25％溶液、5ml)を加え、その反応を90℃でさらに7時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗製の生成物をEtOAc (75ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(75ml)とに分配した。有機層を食塩水(75ml)で洗った。溶媒をロータリーエバポレータで除去すると、標題化合物が薄いオレンジ色の泡状物質(6g)として得られた。 
LCMS (システムC):  tRET = 1.14分; MH+ 336, 337。
【０２４６】
中間体12:  2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化２９】
0005529867.tif 000030
【０２４７】
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(6g, 17.89mmol)をメタノール(50ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(20.67ml, 268mmol)を滴下し、その混合物を窒素雰囲気下に20℃で72時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、生じた固体を酢酸エチルで洗ってから濾過した。濾液をストリッピングし、残留物を酢酸エチルで洗った。固体残留物を一緒にして真空オーブン内で2時間乾燥すると、標題化合物が灰白色の固体(5.3g)として得られた。 
LCMS (システムC):  tRET = 0.76分; MH+ 252, 253。
【０２４８】
中間体13:  2-(ブチルオキシ)-9-(3-クロロプロピル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３０】
0005529867.tif 000031
【０２４９】
乾燥DMF (50ml)中の2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(4.7g, 13.38mmol)および炭酸カリウム(4.62g, 33.4mmol)を窒素下に50℃で75分間加熱撹拌した。その混合物を室温へと冷ましてから0℃に冷却し、1-ブロモ-3-クロロプロパン(2.106g, 13.38mmol)を加えた。その混合物を0〜10℃で約5時間撹拌し、その後室温へと温めてさらに40時間撹拌した（この時点でLCMSは約70％の目的生成物を示した）。その混合物を沈降させ、上清をピペットで除き、高真空ポンプを用いるロータリーエバポレータで溶媒を約23℃で蒸発させた。残留物を一緒にしてクロロホルムと水を加え、撹拌し、疎水性フリットを用いて層を分離した。水層をさらなるクロロホルムで再抽出し、クロロホルム抽出物を一緒にし、高真空下に23℃で蒸発させて黄色の固体(2.798g)を得た。この粗製物質を、同様の2回の調製（0.56gおよび0.995g）から得られた同種物質と一緒にして、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル/クロロホルム2：1を用いて精製すると、標題化合物が灰白色の固体(3.011g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.79分; MH+ 314, 316。
【０２５０】
中間体14:  2-(ブチルオキシ)-9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３１】
0005529867.tif 000032
【０２５１】
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(2g, 5.69mmol)および炭酸カリウム(1.967g, 14.23mmol)をDMF (20ml)中に懸濁し、窒素下に50℃で30分加熱した。その混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-4-クロロブタン(0.656ml, 5.69mmol)を加えて、撹拌を室温で20時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM (40ml)と水(40ml)とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水層をDCM (10ml)で洗った。有機抽出物を一緒にして真空濃縮すると粗製の物質が得られ、これをFlashMaster (70gカートリッジ)を用いてシリカクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン：酢酸エチル0〜100％のグラジエントで30分にわたり溶出して精製した。生成物含有画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が白色固体(1.4g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.92分; MH+ = 328, 330。
【０２５２】
中間体15:  2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３２】
0005529867.tif 000033
【０２５３】
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(2g, 5.69mmol)および炭酸カリウム(1.967g, 14.23 mmol)をDMF (20ml)中に懸濁し、窒素下に50℃で1時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-5-クロロペンタン(0.75ml, 5.69mmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。その反応混合物をDCM (40ml)と水(40ml)とに分配し、疎水性フリットを用いて層を分離した。水層をDCM (10ml)で再度抽出し、有機層を一緒にして飽和塩化リチウム溶液で洗い、分離し（疎水性フリット）、真空濃縮すると標題化合物が黄色のオイル(1.946g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.58分; MH+ = 342, 344。
【０２５４】
中間体16:  2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロヘキシル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３３】
0005529867.tif 000034
【０２５５】
DMF (30ml)に溶解した2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(3g, 8.54mmol)の溶液に炭酸カリウム(2.95g, 21.35mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下に60℃で1時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-6-クロロヘキサン(1.27ml, 8.54mmol)を加え、その反応を50℃に加熱して窒素雰囲気下に一晩撹拌した。反応混合物を水(約50ml)で希釈して酢酸エチル(2 x 70ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にして乾燥し(MgSO4)、濾過し、濾液を濃縮してオレンジ色のオイル(約3.5g)を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、Flashmaster II (70gアミノプロピルカートリッジ)でシクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルのグラジエントを60分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が黄色のオイルとして得られ、このオイルは淡黄色の固体(1.2g)へと固化した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.59分; MH+ = 356, 358。
【０２５６】
中間体17:  N2-ブチル-9-(3-クロロプロピル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化３４】
0005529867.tif 000035
【０２５７】
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(701mg, 2.001mmol)および炭酸カリウム(690mg, 4.99mmol)をDMF (10ml)中に懸濁し、その混合物を窒素下に50℃で2時間加熱した。その混合物を冷やしてから1-ブロモ-3-クロロプロパン(198μl, 2.002mmol)を加え、その反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。16時間後、反応混合物を水とDCM (各25ml)とに分配した。水相をさらなるDCM (2 x 20ml)で抽出した。DCM抽出物を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、純粋でない標題化合物が淡黄色のオイル（固体がいくらか存在する）(0.76g)として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.75分; MH+ = 313, 315。
【０２５８】
中間体18:  N2-ブチル-9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化３５】
0005529867.tif 000036
【０２５９】
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(5g, 14.27mmol)および炭酸カリウム(4.93g, 35.7mmol)をDMF (40ml)中に懸濁し、窒素下に50℃で30分加熱した。その混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-4-クロロブタン(1.645ml, 14.27mmol)を加えて、撹拌を室温で20時間続けた。溶媒を真空濃縮して、残留物をDCM (100ml)と水(100ml)とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水相をDCM (100ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして真空濃縮し、残留物をFlashMaster装置(100gシリカカートリッジ)でクロマトグラフィーにかけ、DCM：メタノール 0〜25％グラジエントを40分にわたり用いて精製した。目的の画分を一緒にして真空濃縮すると、純粋でない標題化合物が黄色のオイル(5.1g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.88分; MH+ = 327, 329。
【０２６０】
中間体19:  9-(5-クロロペンチル)-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３６】
0005529867.tif 000037
【０２６１】
2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(600mg, 1.642mmol)および炭酸カリウム(567mg, 4.11mmol)をDMF (10ml)中窒素下に60℃で1時間撹拌した。その反応を室温に冷却した時点で、1-ブロモ-5-クロロペンタン(0.216ml, 1.642mmol)とトリエチルアミン(0.343ml, 2.464mmol)を加え、その混合物を窒素下に20℃で16時間撹拌した。次に混合物を水(10ml)と食塩水(10ml)で希釈し、DCM (2 x 10ml)で抽出した。有機抽出物を一緒にして蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、Flashmaster II (70gアミノプロピルカートリッジ)でカラムクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン中の0〜100％酢酸エチルグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が黄色のガム状物質(430mg)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 4.15分; MH+ = 356, 358。
【０２６２】
中間体20:  9-[3-(1-アゼチジニル)プロピル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３７】
0005529867.tif 000038
【０２６３】
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩(100mg, 0.285mmol)をDMF (1ml)に溶解し、炭酸カリウム(98mg, 0.712mmol)を加えた。その反応混合物を窒素下に50℃で1時間撹拌し、その後室温に冷却した。1,3-ジブロモプロパン(0.029ml, 0.285mmol)を加えてさらに40分撹拌した後、DMF (1ml)中のアゼチジン(0.038ml, 0.569mmol)およびトリエチルアミン(0.079ml, 0.569mmol)を加えた。その後反応混合物をさらに18時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(2ml)と水(2ml)とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水相をDCM (2ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして濃縮し、残留物をMeOH：DMSO 1：1 (1ml)に溶解し、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有画分を窒素流下で蒸発させると、標題化合物が白色固体(13mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.07分; MH+ = 335。
【０２６４】
中間体21:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン
【化３８】
0005529867.tif 000039
【０２６５】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,3-ジブロモプロパンおよびピロリジンから製造した。 
LCMS (システムC):  tRET = 0.60分; MH+ = 349。
【０２６６】
中間体22:  2-(ブチルオキシ)-9-[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化３９】
0005529867.tif 000040
【０２６７】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,3-ジブロモプロパンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.24分; MH+ = 377。
【０２６８】
中間体23:  9-[4-(1-アゼチジニル)ブチル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化４０】
0005529867.tif 000041
【０２６９】
2-(ブチルオキシ)-9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(100mg, 0.305mmol)、アゼチジン(0.021ml, 0.305mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.107ml, 0.610mmol)をDMF (2ml)に溶解して50℃で48時間加熱した。LCMSは反応が不完全であることを示したので、追加のアゼチジン(0.021ml, 0.305mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.107ml, 0.610mmol)を加え、その反応混合物を50℃でさらに48時間加熱した。その後混合物をDCM (4ml)と水(4ml)とに分配し、疎水性フリットを用いて層を分離した。水相をDCM (4ml)で再抽出し、有機抽出物を一緒にして濃縮し、残留物をMDAP(方法A)により精製した。生成物含有画分を窒素流下で蒸発させると、標題化合物が透明なガム状物質(7.6mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.15分; MH+ = 349。
【０２７０】
中間体24:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン・ギ酸塩
【化４１】
0005529867.tif 000042
【０２７１】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,4-ジブロモブタンおよびピロリジンから製造したが、方法Dを用いる質量分析-自動分取(MDAP)により精製した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.19分; MH+ = 363。
【０２７２】
中間体25:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン・ギ酸塩
【化４２】
0005529867.tif 000043
【０２７３】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,4-ジブロモブタンおよびピペリジンから製造したが、方法Aの後に方法Dを用いる連続MDAP(質量分析-自動分取)により精製した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.22分; MH+ = 377。
【０２７４】
中間体26:  2-(ブチルオキシ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化４３】
0005529867.tif 000044
【０２７５】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,4-ジブロモブタンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.30分; MH+ = 391。
【０２７６】
中間体27:  9-[5-(1-アゼチジニル)ペンチル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化４４】
0005529867.tif 000045
【０２７７】
2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(100mg, 0.293mmol)、アゼチジン(0.020ml, 0.293mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.102ml, 0.585mmol)をDMF (2ml)に溶解し、50℃で72時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をDCM (5ml)と水(5ml)とに分配し、疎水性フリットを用いて層を分離した。水相をDCM (5ml)で再抽出し、有機抽出物を一緒にして濃縮し、残留物をMeOH：DMSO 1：1 (1ml)に溶解してMDAP(方法A)により精製した。生成物含有画分を窒素流下に蒸発させると、標題化合物が透明なガム状物質(6.8mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.26分; MH+ = 363。
【０２７８】
中間体28:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピロリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
【化４５】
0005529867.tif 000046
【０２７９】
中間体27と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピロリジンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.27分; MH+ = 377。
【０２８０】
中間体29:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
【化４６】
0005529867.tif 000047
【０２８１】
中間体27と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.33分; MH+ = 391。
【０２８２】
中間体30:  2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化４７】
0005529867.tif 000048
【０２８３】
中間体27と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造したが、方法Aに続いて方法Eを用いるMDAPにより連続精製した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.38分; MH+ = 405。
【０２８４】
中間体31:  2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化４８】
0005529867.tif 000049
【０２８５】
中間体38と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびオクタヒドロアゾシンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.45分; MH+ = 419。
【０２８６】
中間体32:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(1-ピロリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミン
【化４９】
0005529867.tif 000050
【０２８７】
中間体38と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(6-クロロヘキシル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピロリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.97分; MH+ = 391。
【０２８８】
中間体33:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(1-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミン
【化５０】
0005529867.tif 000051
【０２８９】
中間体38と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(6-クロロヘキシル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.12分; MH+ = 405。
【０２９０】
中間体34:  2-(ブチルオキシ)-9-[6-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ヘキシル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化５１】
0005529867.tif 000052
【０２９１】
中間体38と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-(6-クロロヘキシル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.20分; MH+ = 419。
【０２９２】
中間体35:  N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化５２】
0005529867.tif 000053
【０２９３】
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(192mg, 0.547mmol)および炭酸カリウム(189mg, 1.368mmol)をDMF (3ml)に溶解し、60℃で1時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-4-クロロブタン(0.063ml, 0.547mmol)を加えて、この反応をさらに18時間撹拌した。ピペリジン(0.054ml, 0.547mmol)とトリエチルアミン(0.076ml, 0.547mmol)を加えて、その反応混合物を60℃で72時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をDCM (2ml)と水(2ml)とに分配した。水相をDCM (2ml)で再抽出し、有機抽出物を一緒にして濃縮した。残留物(約200mg)をMeOH：DMSO 1：1 (1ml)に溶解してMDAP(方法A)により精製した。生成物含有画分を真空蒸発させると、純粋でない標題化合物が黄色のガム状物質(106mg)として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.11分; MH+ = 376。
【０２９４】
中間体36:  N2-ブチル-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化５３】
0005529867.tif 000054
【０２９５】
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(192mg, 0.547mmol)および炭酸カリウム(189mg, 1.368 mmol)をDMF (3ml)に懸濁させ、60℃で1時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、1-ブロモ-4-クロロブタン(0.063ml, 0.547mmol)を加えて、その反応をさらに18時間撹拌した。ヘキサヒドロ-1H-アゼピン(54.2mg, 0.547mmol)とトリエチルアミン(0.076ml, 0.547mmol)を加え、その反応混合物を60℃で18時間加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をDCM (5ml)と水(5ml)とに分配した。水相をDCM (5ml)で再抽出し、有機抽出物を一緒にして真空濃縮した。残留物をMeOH：DMSO 1：1 (2ml)に溶解し、MDAP(方法B)により2回精製した。それでも、まだ純粋でない物質(74mg)が得られたので、MDAP(方法A)により再精製した。生成物含有画分を窒素流下に蒸発させると、標題化合物が透明なガム状物質(13mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.12分; MH+ = 390。
【０２９６】
中間体37:  9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化５４】
0005529867.tif 000055
【０２９７】
中間体36と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1-ブロモ-4-クロロブタン、およびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造したが、方法Bの後に方法A(x2)を用いる3回連続MDAPにより精製した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.41分; MH+ = 405。
【０２９８】
中間体38:  2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
【化５５】
0005529867.tif 000056
【０２９９】
9-(5-クロロペンチル)-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(80mg, 0.225mmol)、トリエチルアミン(0.031ml, 0.225mmol)およびピペリジン(0.045ml, 0.45mmol)をDMF (3ml)に懸濁させ、その混合物を70℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をDCM (4ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(4ml)とに分配した。水相をさらなるDCMで再抽出し、有機抽出物を一緒にして濃縮し、残留物をMeOH：DMSO 1：1 (1ml)に溶解して、MDAP(方法A)により精製した。生成物含有画分を一緒にして窒素流下で蒸発させると、標題化合物(47.2mg)が得られた。 
LCMS (システムD ):  tRET = 3.11分; MH+ = 405。
【０３００】
中間体39:  2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化５６】
0005529867.tif 000057
【０３０１】
N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(975mL, 3.988mol)を、10L制御実験反応器に入れた無水アセトニトリル(4L)中の2-フルオロ-1H-プリン-6-アミン(200g, 1.306mmol) (例えば米国AlliedSignal社から入手可能)の懸濁液に撹拌しながら加え、生じた混合物を加熱還流して、その温度に2時間保持した。その後、サーキュレータのプログラムを書き換えて反応混合物を0℃に冷却した。次に、テトラヒドロピラニルアセテート(製法はTetrahedron Letters 2006, 47(27), 4741に記載) (282g, 1.959mol)を無水アセトニトリル(500ml)に溶解した溶液を滴下漏斗から少しずつ加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(283mL, 1.567mol)を滴下漏斗から滴下した。顕著な発熱は観察されなかった。サーキュレータ温度を10℃にプログラムし直し、撹拌をさらに1時間維持した。その後混合物に1M炭酸ナトリウム(4L)を加えて反応を停止させた。固体の沈殿物が見られ、pHを調べたら塩基性であった。その懸濁液(1L)に追加の水を加え、放置すると層が分離し、水層にはかなりの固体無機物質が含まれていた。大半の水性無機固体を分離した。有機層はまだ相当量の固体を含み、さらなる沈殿をうながすため撹拌しながら0℃に冷却した。固体を濾過により回収し、パッドを水で十分に洗ってから、40℃で一晩真空乾燥すると、標題化合物がクリーム色の固体(152.8g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 1.71分; MH+ = 238。
【０３０２】
中間体40:  2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化５７】
0005529867.tif 000058
【０３０３】
ナトリウムtert-ブトキシド(3.24g, 33.7mmol)を(2S)-2-ブタノール(10g, 135mmol)に撹拌しながら少しずつ加えた。生じた懸濁液に2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2g, 8.43mmol)を加え、その混合物を50℃で6時間加熱した（この時点でLCMSは反応の完了を示した）。混合物を冷却後に酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(50ml)で洗い、水層を酢酸エチル(50ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、疎水性フリットを用いて乾燥し、（過剰のアルコールを除くために62℃で）真空蒸発させた。残留物(2.52g)をジクロロメタンに溶解し、Flashmaster II装置（110gアミノプロピルカートリッジ)を用いて、シクロヘキサン中0〜100％酢酸エチルのグラジエントで60分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体(1.935g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.41分; MH+ = 292。
【０３０４】
中間体41:  8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化５８】
0005529867.tif 000059
【０３０５】
N-ブロモスクシンイミド(1.182g, 6.64mmol)を、クロロホルム(50ml)に溶解した2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.935g, 6.64mmol)の溶液に0〜5℃で少しずつ加えた。生じた緑色の溶液を0〜5℃で1時間撹拌し（その間に溶液が赤くなった）、その後混合物を室温に温めて一晩撹拌した。得られた緑色の溶液を水(2x20ml)で洗い、疎水性フリットを用いて分離し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Flashmaster II装置を用いてシリカゲルクロマトグラフィー(100gカートリッジ)にかけ、0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントで60分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質(1.79g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.58分; MH+ = 370/372。
【０３０６】
中間体42:  8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化５９】
0005529867.tif 000060
【０３０７】
8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.79g, 4.83mmol)をメタノール(15ml)に溶解し、メタノール中の25％ナトリウムメトキシド(3.2ml, 4.83mmol)を加えて、その混合物を2.5時間加熱還流した。その反応混合物を室温で一晩放置し、その後真空濃縮し、残留物をジクロロメタン(40ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(40ml)とに分配した。疎水性フリットを用いて層を分離し、水相をジクロロメタン(40ml)で再抽出した。有機抽出物を一緒にして真空濃縮すると、標題化合物が黄色の泡状物質(1.65g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.11分; MH+ = 322。
【０３０８】
中間体43:  8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0005529867.tif 000061
【０３０９】
中間体12と同様にして、8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.19分; MH+ = 238。
【０３１０】
中間体44:  9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9H-プリン-6-アミン
【化６１】
0005529867.tif 000062
【０３１１】
中間体18と同様にして、8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-4-クロロブタンから製造し、アミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを用いて精製した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.83分; MH+ = 328/330。
【０３１２】
中間体45:  2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６２】
0005529867.tif 000063
【０３１３】
ナトリウムt-ブトキシド(4.86g, 50.6mmol)を、(S)-2-ヘキサノール(12g, 117mmol)と1,2-ジメトキシエタン(12ml)の撹拌混合物に少しずつ加えた。生じた混合物を窒素雰囲気下に50℃で加熱し、次に2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(3g, 12.65mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で20時間維持した（この時点でLCMSは反応の完了を示した）。その混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機相を水(100ml)で、次に飽和食塩水(50ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH2)カートリッジ(100g)で0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントで40分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(1.665g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.88分; MH+ = 320。
【０３１４】
中間体46:  8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６３】
0005529867.tif 000064
【０３１５】
N-ブロモスクシンイミド(1.504g, 8.45mmol)を、窒素雰囲気下に2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.453g, 7.68mmol)をクロロホルム(40ml)に溶解して氷浴で冷却した溶液に、撹拌しながら少しずつ加えた。3時間後、LCMSは反応が80％完了したことを示した。追加のN-ブロモスクシンイミド(0.68g)を加えて撹拌をさらに2時間続けた。水(40ml)を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を分離し、残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH2)カートリッジ(100g)で0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエント、続いて0〜20％メタノール(＋1％トリエチルアミン)のグラジエントを60分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(2.38g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.24分; MH+ = 398/400。
【０３１６】
中間体47:  8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６４】
0005529867.tif 000065
【０３１７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M, 20ml, 10mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した8-ブロモ-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.368g, 5.95mmol)の溶液に加え、その混合物を5時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(4ml, 2mmol)を加え、その混合物をさらに2時間還流し、その後冷却して蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH2)カートリッジ(100g)で0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(1.725g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.06分; MH+ = 350。
【０３１８】
中間体48:  8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
0005529867.tif 000066
【０３１９】
トリフルオロ酢酸(2.3ml, 3.40g, 29.9mmol)を、メタノール(25ml)に溶解した8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.479g, 4.23mmol)の溶液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に66時間撹拌し、その後真空下で蒸発乾燥させると、標題化合物が白色固体(1.65g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.14分; MH+ = 266。
【０３２０】
中間体49:  9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9H-プリン-6-アミン
【化６６】
0005529867.tif 000067
【０３２１】
中間体44と同様にして、8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.22分; MH+ = 356/358。
【０３２２】
中間体50:  2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６７】
0005529867.tif 000068
【０３２３】
ナトリウムt-ブトキシド(1.30g, 13.53mmol)を2-プロパノール(16.95ml, 220mmol)に撹拌しながら5分かけて少しずつ加えた。2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2g, 8.43mmol)を加え、その反応混合物を50℃で4時間加熱撹拌し、その後室温に冷却した。次に反応混合物を酢酸エチル(75 ml)で希釈し、水(3x25ml)で洗い、水層を一緒にして酢酸エチル(2x25 ml)で再抽出した。一緒にした有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、濾過し、蒸発させて灰白色の固体(2.30g)を得た。その物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピルSPEカートリッジ(70g)で0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントにより溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると白色固体(1.6g)が得られ、これを逆相(C18) Flashmaster IIシステムにMeOH/DMSO 1：1でロードし、水(＋0.1％TFA)中の0〜50％アセトニトリル(＋0.1％TFA)のグラジエントで40分にわたり溶出してさらに精製した。約2mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を入れたバイアルに画分を回収した。適切な画分を一緒にしてジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥して蒸発させると、標題化合物が白色固体(888mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.76分; MH+ = 278。
【０３２４】
中間体51:  8-ブロモ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６８】
0005529867.tif 000069
【０３２５】
N-ブロモスクシンイミド(604mg, 3.39mmol)を、クロロホルム(30ml)に溶解した2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(888mg, 3.20mmol)の溶液に0〜5℃で窒素下に加えた。その混合物を0〜5℃で1時間撹拌し（その間に混合物の色が赤褐色になった）、その後室温へと温めてさらに4時間撹拌した。LCMSは反応が不完全であることを示したので、追加のN-ブロモスクシンイミド(114mg, 0.641mmol)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をクロロホルム(30ml)で希釈し、水(2 x 20ml)で洗い、疎水性フリットを用いて層を分離し、有機層を蒸発させて赤色の固体(1.16g)を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、SPEカートリッジ(50g)でシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントで溶出して精製した。適切な画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が淡黄色の固体(712mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.36分; MH+ = 356/358。
【０３２６】
中間体52:  2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化６９】
0005529867.tif 000070
【０３２７】
メタノール(15ml)中の8-ブロモ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(690mg, 1.937mmol)の懸濁液を撹拌し、これにナトリウムメトキシド(30％(wt/v)メタノール溶液、2.4ml)を加えて、その反応混合物を50℃で2時間加熱した。次に反応混合物を70℃に加熱して2.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)と酢酸エチル(20mL)とに分配した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル(2x10mL)で抽出し、有機抽出物を一緒にし、疎水性フリットに通して乾燥し、蒸発させると、標題化合物が黄色の固体(573mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.92分; MH+ = 308。
【０３２８】
中間体53:  2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
0005529867.tif 000071
【０３２９】
トリフルオロ酢酸(1ml, 12.98mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(568mg, 1.848mmol)の溶液に撹拌しながら加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.2ml)を加え、その反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌してから真空蒸発させた。固体の残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過により回収し、酢酸エチルで洗って一晩真空乾燥させると、標題化合物が白色固体(405mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.02分; MH+ = 224。
【０３３０】
中間体54:  9-(5-クロロペンチル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化７１】
0005529867.tif 000072
【０３３１】
中間体44と同様にして、2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩と1-ブロモ-5-クロロペンタンから製造した。 
LCMS (システムA):  tRET = 0.93分; MH+ = 328/330。
【０３３２】
中間体55:  2-(シクロブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７２】
0005529867.tif 000073
【０３３３】
ナトリウムt-ブトキシド(3.31g, 34.2mmol)をシクロブタノール(10ml)に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、50℃に加熱した。2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2g, 8.43mmol)を加え、続いて1,2-ジメトキシエタン(3ml)を加えて、この混合物を50℃で90分撹拌し、その後冷却して酢酸エチル(50ml)と水(50ml)とに分配した。いずれの相にも溶解しなかった沈殿物を濾過により除去した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてクリーム色の泡状物質を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、アミノプロピル(NH2)カートリッジ(110g)で0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20％メタノール(＋1％トリエチルアミン)のグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の固体(0.655g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.98分; MH+ = 290。
【０３３４】
中間体56:  8-ブロモ-2-(シクロブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７３】
0005529867.tif 000074
【０３３５】
N-ブロモスクシンイミド(1.152g, 6.47mmol)を、クロロホルム(15ml)に溶解した2-(シクロブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.248g, 4.31mmol)の溶液に0℃で撹拌しながら加えた。その混合物を室温へと温めて一晩放置し、その後水(15ml)を加えて相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物をオレンジ色の泡状物質(1.79g)として得た。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.72分; MH+ = 368/370。
【０３３６】
中間体57:  2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７４】
0005529867.tif 000075
【０３３７】
8-ブロモ-2-(シクロブチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.79g, 4.86mmol)を無水メタノール(25ml)に溶解し、25％ナトリウムメトキシドメタノール溶液(2.274ml, 9.72mmol)を窒素下に加えた。この混合物を67℃で24時間加熱し、その後室温へと冷却した。酢酸エチルと水を加えて、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回以上抽出し、有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、標題化合物がクリーム色の泡状物質(1.27g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.53分; MH+ = 320。
【０３３８】
中間体58:  2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
0005529867.tif 000076
【０３３９】
トリフルオロ酢酸(3ml, 38.9mmol)を、メタノール(50ml)に溶解した2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(1.27g, 3.98mmol)の溶液に加え、この混合物を窒素雰囲気下に20℃で21時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体を1,1-ジメチルエチルメチルエーテルでトリチュレートし、濾過により回収し、真空乾燥させて標題化合物をクリーム色の固体(1.0922g)として得た。 
LCMS (システムD):  tRET = 1.17分; MH+ = 236。
【０３４０】
中間体59:  9-(4-クロロブチル)-2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化７６】
0005529867.tif 000077
【０３４１】
中間体44と同様にして、2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.76分; MH+ = 326/328。
【０３４２】
中間体60:  2-(シクロペンチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７７】
0005529867.tif 000078
【０３４３】
シクロペンタノール(25ml, 275mmol)をナトリウムtert-ブトキシド(4.05g, 42.2mmol)に加えて粘性な懸濁液を得、これを1,2-ジメトキシエタン(35ml)で希釈して50℃に加熱した。得られた溶液に2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2.5g, 10.54mmol)を加え、その後窒素下に50℃で20時間撹拌した。その混合物を冷却して、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再度洗った。有機抽出物を一緒にして食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に40℃で濃縮した。残留物をシクロヘキサン(50ml)で330gシリカカートリッジにロードし、最初に0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントで10カラムボリュームにわたり溶出し、次に0〜30％メタノール-酢酸エチルのグラジエントで溶出した。生成物含有画分を一緒にして蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(2.51g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.51分; MH+ = 304。
【０３４４】
中間体61:  8-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７８】
0005529867.tif 000079
【０３４５】
中間体56と同様にして、2-(シクロペンチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.88分; MH+ = 382/384。
【０３４６】
中間体62:  2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化７９】
0005529867.tif 000080
【０３４７】
中間体57と同様にして、8-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムC):  tRET = 1.11分; MH+ = 334。
【０３４８】
中間体63:  2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
0005529867.tif 000081
【０３４９】
中間体58と同様にして、2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.27分; MH+ = 250。
【０３５０】
中間体64:  9-(4-クロロブチル)-2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化８１】
0005529867.tif 000082
【０３５１】
中間体44と同様にして、2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.90分; MH+ = 340/342。
【０３５２】
中間体65:  2-(シクロヘキシルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化８２】
0005529867.tif 000083
【０３５３】
ナトリウムtert-ブトキシド(3.29g, 34.2mmol)をシクロヘキサノール(15ml)に室温で少しずつ加えた。この混合物は非常に濃厚になり、追加のシクロヘキサノール(10ml)を加えて、その混合物を50℃に加熱した。2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(2g, 8.43mmol)を加え、その混合物を50℃で1時間加熱し、その後60℃に上げてさらに2時間加熱した（この時点でLCMSは反応の完了を示した）。その混合物を室温へと冷却し、酢酸エチル(150ml)と水(150ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、60℃の水浴上で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、70gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20％メタノール(＋1％トリエチルアミン)のグラジエントを30分にわたり用いて精製した。一部の生成物含有画分にはシクロヘキサノールが混入していたので、これらを70gシリカカートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて再度精製した。2回の精製から得られた生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が淡黄色の泡状物質(1.59g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.65分; MH+ = 318。
【０３５４】
中間体66:  8-ブロモ-2-(シクロヘキシルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
【化８３】
0005529867.tif 000084
【０３５５】
N-ブロモスクシンイミド(0.214g, 1.2mmol)を、クロロホルム(5ml)に溶解した2-(シクロヘキシルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(0.254g, 0.80mmol)の溶液に撹拌しながら0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌してから室温へと温め、さらに2時間撹拌した。水(5ml)を加え、疎水性フリットを用いて相を分離した。有機相を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、70gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを用いて40分にわたり溶出して精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色固体(0.252g)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 2.83分; MH+ = 396/398。
【０３５６】
中間体67:  2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン 
【化８４】
0005529867.tif 000085
【０３５７】
中間体57と同様にして、8-ブロモ-2-(シクロヘキシルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.86分; MH+ = 348。
【０３５８】
中間体68:  2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩
【化８５】
0005529867.tif 000086
【０３５９】
中間体58と同様にして、2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.43分; MH+ = 264。
【０３６０】
中間体69:  9-(4-クロロブチル)-2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化８６】
0005529867.tif 000087
【０３６１】
中間体44と同様にして、2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.05分; MH+ = 354/356。
【０３６２】
中間体70:  N2-[(1R)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化８７】
0005529867.tif 000088
【０３６３】
(2R)-2-ペンタンアミン含有ジクロロメタンの粗製サンプル(約3.1g, 35.6mmolのアミンを含む11.12g)を、エチレングリコール(50ml)中の2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン(5.00g, 21.08mmol)の懸濁液に添加した。その混合物を110℃で20時間加熱し、その後室温へと冷却して水(200ml)と酢酸エチル(200ml)とに分配した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、110gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、若干の不溶性出発物質を濾過により除去した。エーテル濾液を蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質(2.34g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.63分; MH+ = 305。
【０３６４】
中間体71:  8-ブロモ-N2-[(1R)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化８８】
0005529867.tif 000089
【０３６５】
N-ブロモスクシンイミド(2.08g, 11.69mmol)を、クロロホルム(30ml)に溶解したN2-[(1R)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(2.27g, 7.46mmol)の溶液に撹拌しながら窒素雰囲気下に0℃で少しずつ加えた。その反応混合物を1.5時間撹拌し、この時点でクロロホルム(20ml)と水(50ml)を加えた。混合した後、疎水性フリットを用いて層を分離し、水層を追加のクロロホルムで洗い、有機抽出物を一緒にして蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、110gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを40分にわたり用いて精製した。適切な画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が灰白色の泡状物質(0.846g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.05分; MH+ = 383/385。
【０３６６】
中間体72:  N2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化８９】
0005529867.tif 000090
【０３６７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M, 9ml, 4.5mmol)を、メタノール(12ml)に溶解した8-ブロモ-N2-[(1R)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(0.844g, 2.20mmol)の溶液に加え、得られた溶液を23.5時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M, 4.5ml)を加えて、還流をさらに4時間続けた。再度、追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M, 4.5ml)を加えて、還流をさらに16.5時間続けた（この時点でLCMSは反応の完了を示した）。その反応混合物を室温へと冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)と水(75ml)に分配した。水相を酢酸エチル(75ml)で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、100gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20％メタノール(＋1％トリエチルアミン)のグラジエントを15分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(0.614g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.83分; MH+ = 335。
【０３６８】
中間体73:  N2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化９０】
0005529867.tif 000091
【０３６９】
トリフルオロ酢酸(1ml, 1.48g, 7.08mmol)を、メタノール(10ml)に溶解したN2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(0.613g, 1.833mmol)の溶液に撹拌下に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に66時間撹拌し、その後蒸発させて標題化合物を灰白色の固体(0.690g)として得た。 
LCMS (システムD):  tRET = 1.89分; MH+ = 251。
【０３７０】
中間体74:  9-(4-クロロブチル)-N2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化９１】
0005529867.tif 000092
【０３７１】
中間体44と同様にして、N2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.02分; MH+ = 341/343。
【０３７２】
中間体75:  N2-[(1S)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化９２】
0005529867.tif 000093
【０３７３】
中間体70と同様にして、2-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミンおよび(2S)-2-ペンタンアミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.63分; MH+ = 305。
【０３７４】
中間体76:  8-ブロモ-N2-[(1S)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化９３】
0005529867.tif 000094
【０３７５】
中間体71と同様にして、N2-[(1S)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.05分; MH+ = 383/385。
【０３７６】
中間体77:  N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化９４】
0005529867.tif 000095
【０３７７】
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5M, 13ml, 6.5mmol)を、メタノール(10ml)に溶解した8-ブロモ-N2-[(1S)-1-メチルブチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン(1.26g, 3.29mmol)の溶液に加え、生じた溶液を4時間加熱還流した。追加のナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.5M, 12ml, 6mmol)を加えて、還流をさらに18時間続けた。その混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル(75ml)と水(75ml)とに分配した。水相を酢酸エチル(75ml)で再抽出し、有機相を一緒にして飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、100gアミノプロピル(NH2)カートリッジで0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエント、次に0〜20％メタノール(＋1％トリエチルアミン)のグラジエントを15分にわたり用いて精製した。生成物含有画分を一緒にして真空蒸発させると、標題化合物が白色の泡状物質(0.848g)として得られた。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.83分; MH+ = 335。
【０３７８】
中間体78:  N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
0005529867.tif 000096
【０３７９】
中間体73と同様にして、N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 1.89分; MH+ = 251。
【０３８０】
中間体79:  9-(4-クロロブチル)-N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン
【化９６】
0005529867.tif 000097
【０３８１】
中間体44と同様にして、N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩と1-ブロモ-4-クロロブタンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.02分; MH+ = 341/343。
【０３８２】
中間体80:  9-(3-クロロプロピル)-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン
【化９７】
0005529867.tif 000098
【０３８３】
中間体44と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-3-クロロプロパンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.90分; MH+ = 328/330。
【０３８４】
中間体81:  9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9H-プリン-6-アミン
【化９８】
0005529867.tif 000099
【０３８５】
中間体14と同様にして、8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩および1-ブロモ-5-クロロペンタンから製造した。 
LCMS (システムA):  tRET = 1.00分; MH+ = 342/344。
【０３８６】
中間体82:  8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン
【化９９】
0005529867.tif 000100
【０３８７】
中間体38と同様にして、9-(5-クロロペンチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造したが、0〜25％メタノール-ジクロロメタンのグラジエントを用いてシリカで精製した。 
LCMS (システムA):  tRET = 0.61分; MH+ = 391。
【０３８８】
中間体83:  2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン・ギ酸塩
【化１００】
0005529867.tif 000101
【０３８９】
中間体20と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1,3-ジブロモプロパンおよびピペリジンから製造したが、方法Aに続いて方法Dを用いるMDAPにより連続精製した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.16分; MH+ = 363。
【０３９０】
実施例1:  6-アミノ-9-[3-(1-アゼチジニル)プロピル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０１】
0005529867.tif 000102
【０３９１】
9-[3-(1-アゼチジニル)プロピル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(13mg, 0.039mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.243ml, 0.972mmol)を加えて、その混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに溶解し、アミノプロピルSPEカートリッジ(2g)にロードした。そのカートリッジをメタノールで溶出し、溶媒を除去して標題化合物を白色固体(13mg)として得た。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.12分; MH+ = 321。
【０３９２】
実施例2:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０２】
0005529867.tif 000103
【０３９３】
2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミン(49mg, 0.141mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.879ml, 3.52mmol)を加えて、その混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空除去してクリーム色の固体を得、これをメタノールに溶解してアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)にロードし、メタノールで溶出した。溶媒を蒸発させて標題化合物を白色固体(43mg)として得た。 
LCMS (システムC):  tRET = 0.70分; MH+ = 335。
【０３９４】
実施例3:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０３】
0005529867.tif 000104
【０３９５】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[3-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)プロピル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.33分; MH+ = 363。
【０３９６】
実施例4:  6-アミノ-9-[4-(1-アゼチジニル)ブチル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０４】
0005529867.tif 000105
【０３９７】
実施例1と同様にして、9-[4-(1-アゼチジニル)ブチル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.16分; MH+ = 335。
【０３９８】
実施例5:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０５】
0005529867.tif 000106
【０３９９】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン・ギ酸塩から製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.23分; MH+ = 349。
【０４００】
実施例6:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０６】
0005529867.tif 000107
【０４０１】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミン・ギ酸塩から製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.29分; MH+ = 363。
【０４０２】
実施例7:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０７】
0005529867.tif 000108
【０４０３】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.37分; MH+ = 377。
【０４０４】
実施例8:  6-アミノ-9-[5-(1-アゼチジニル)ペンチル]-2-(ブチルオキシ)-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０８】
0005529867.tif 000109
【０４０５】
実施例1と同様にして、9-[5-(1-アゼチジニル)ペンチル]-2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.25分; MH+ = 349。
【０４０６】
実施例9:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ピロリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１０９】
0005529867.tif 000110
【０４０７】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピロリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.28分; MH+ = 363。
【０４０８】
実施例10:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１０】
0005529867.tif 000111
【０４０９】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.35分; MH+ = 377。
【０４１０】
実施例11:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１１】
0005529867.tif 000112
【０４１１】
方法A
実施例2と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.55分; MH+ = 391。
【０４１２】
方法B
実施例19と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1-ブロモ-5-クロロペンタンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.54分; MH+ = 391。
【０４１３】
実施例12:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１２】
0005529867.tif 000113
【０４１４】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1(2H)-アゾシニル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.17分; MH+ = 405。
【０４１５】
実施例13:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-ピロリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１３】
0005529867.tif 000114
【０４１６】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(1-ピロリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.47分; MH+ = 377。
【０４１７】
実施例14:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(1-ピペリジニル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１４】
0005529867.tif 000115
【０４１８】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[6-(1-ピペリジニル)ヘキシル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.68分; MH+ = 391。
【０４１９】
実施例15:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[6-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ヘキシル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１５】
0005529867.tif 000116
【０４２０】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-9-[6-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ヘキシル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.76分; MH+ = 405。
【０４２１】
実施例16:  6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１６】
0005529867.tif 000117
【０４２２】
THF (8ml)中のN2-ブチル-9-(3-クロロプロピル)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミン(250mg, 0.8mmole)、ピペリジン(340mg, 4mmole)およびヨウ化ナトリウム(360mg, 2,4mmole)の混合物を48時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取TLCで精製し、その後メタノール(5ml)に溶解した。メタノール中の塩化水素(0.5ml)を加え、その混合物を室温で16時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物のpHを重炭酸ナトリウム溶液の添加により7〜8に調整した。生成物を酢酸エチルに抽出し、その抽出物を蒸発させ、残留物を分取HPLCで精製して標題化合物(16mg)を得た。 
LCMS (システムA):  tRET = 0.55分; MH+ = 348。
【０４２３】
実施例17:  6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１７】
0005529867.tif 000118
【０４２４】
実施例1と同様にして、N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 0.96分; MH+ = 362。
【０４２５】
実施例18:  6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１８】
0005529867.tif 000119
【０４２６】
実施例1と同様にして、N2-ブチル-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.12分; MH+ = 376。
【０４２７】
実施例19:  6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１１９】
0005529867.tif 000120
【０４２８】
N2-ブチル-8-(メチルオキシ)-3H-プリン-2,6-ジアミン・トリフルオロ酢酸塩(192mg, 0.547mmol)および炭酸カリウム(189mg, 1.368mmol)をDMF (3ml)中に懸濁させ、60℃で1時間加熱した。その反応混合物を室温へと冷却し、1-ブロモ-5-クロロペンタン(0.072ml, 0.547mmol)を加えて、その反応をさらに18時間撹拌した。ヘキサヒドロ-1H-アゼピン(54.2mg, 0.547mmol)およびトリエチルアミン(0.076ml, 0.547mmol)を加え、その反応混合物を70℃で24時間加熱した。LCMSはN2-ブチル-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミンの形成に一致するMH+ 404に主ピークを示した。溶媒を真空除去し、残留物をDCM (2ml)と水(2ml)とに分配した。水相をDCM (2ml)で再抽出し、有機抽出物を一緒にして濃縮し、残留物をMeOH：DMSO 1：1 (2ml)に溶解し、MDAP(方法C)により精製した。生成物含有画分を蒸発させると残留TFA塩が得られた。LCMSは、それがおそらくTFAの存在下で濃縮した際に8-メトキシ基の加水分解を受けたことを示した。この粗製物質をもう1度MeOH：DMSO 1：1 (2ml)に溶解して、MDAP(方法A)により再精製した。生成物含有画分を窒素流下に蒸発させると、標題化合物が白色固体(39mg)として得られた。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.18分; MH+ = 390。
【０４２９】
実施例20:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２０】
0005529867.tif 000121
【０４３０】
実施例19と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1-ブロモ-4-クロロブタンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.38分; MH+ = 377。
【０４３１】
実施例21:  6-アミノ-9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２１】
0005529867.tif 000122
【０４３２】
実施例1と同様にして、9-[4-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ブチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.48分; MH+ = 391。
【０４３３】
実施例22:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２２】
0005529867.tif 000123
【０４３４】
実施例1と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから次のように製造した：
塩化水素のジオキサン溶液(4M, 0.71ml)を、メタノール(3ml)に溶解した2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミン(0.046g, 0.126mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩放置し、その後窒素下にblow-downした。残留物をメタノールに溶解し、(メタノールで前処理した)2gアミノプロピルSPEカートリッジにロードして、メタノールで溶出し、得られた溶液を窒素下にblow-downし、標題化合物を黄色の固体(40.97mg)として得た。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.70分; MH+ = 391。
【０４３５】
同様に製造したサンプル(1.7g)を酢酸エチル(約50ml)から再結晶した。その結晶を回収し、氷冷酢酸エチル(15ml)で洗い、50℃で3時間真空乾燥して標題化合物をクリーム色の結晶質固体(1.33g)として得た。 
融解開始温度(DSC):  207.4℃ (図2参照)
XRPD:  (図1および表1参照)。
【０４３６】
実施例23:  6-アミノ-9-[5-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)ペンチル]-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２３】
0005529867.tif 000124
【０４３７】
実施例19と同様にして、2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-1H-プリン-6-アミン・トリフルオロ酢酸塩、1-ブロモ-5-クロロペンタンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.54分; MH+ = 405。
【０４３８】
実施例24:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２４】
0005529867.tif 000125
【０４３９】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.27分; MH+ = 363。
【０４４０】
中間体8-メトキシ誘導体である8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.56分; MH+ = 377。
【０４４１】
実施例25:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２５】
0005529867.tif 000126
【０４４２】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.72分; MH+ = 391。
【０４４３】
中間体8-メトキシ誘導体である8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルペンチル]オキシ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 3.01分; MH+ = 405。
【０４４４】
実施例26:  6-アミノ-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２６】
0005529867.tif 000127
【０４４５】
実施例29と同様にして、9-(5-クロロペンチル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.18分; MH+ = 363。
【０４４６】
中間体8-メトキシ誘導体である2-[(1-メチルエチル)オキシ]-8-(メチルオキシ)-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.43分; MH+ = 377。
【０４４７】
実施例27:  6-アミノ-2-(シクロブチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２７】
0005529867.tif 000128
【０４４８】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.24分; MH+ = 361。
【０４４９】
中間体8-メトキシ誘導体である2-(シクロブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.49分; MH+ = 375。
【０４５０】
実施例28:  6-アミノ-2-(シクロペンチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２８】
0005529867.tif 000129
【０４５１】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.38分; MH+ = 375。
【０４５２】
中間体8-メトキシ誘導体である2-(シクロペンチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.64分; MH+ = 389。
【０４５３】
実施例29:  6-アミノ-2-(シクロヘキシルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１２９】
0005529867.tif 000130
【０４５４】
ヨウ化ナトリウム(0.006g, 0.04mmol)を、DMF (1.5ml)中の9-(4-クロロブチル)-2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミン(0.103g, 0.303mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.105ml, 0.079g, 0.609mmol)およびピペリジン(0.120ml, 0.103g, 1.215mmol)の混合物に撹拌下加えた。得られた混合物を80℃で20時間加熱し、この時点でLCMSは2つの生成物（一方はピペリジンによるクロリドの置換に相当し、他方は8-メトキシ部分の同時加水分解に相当する）の形成を示した。その反応混合物をジクロロメタン(6ml)と水(6ml)とに分配し、疎水性フリットを用いて相を分離した。溶媒をblow-downユニットで窒素流下に有機相から除去し、残留物をMeOH：DMSO 1：1 (2ml)に溶解し、質量分析-自動分取(方法A)で分離して標題化合物を白色固体(16.6mg)として得た。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.53分; MH+ = 389。
【０４５５】
中間体2-(シクロヘキシルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-6-アミンも無色の固体(55.2mg)として単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.80分; MH+ = 403。
【０４５６】
実施例30:  6-アミノ-2-{[(1R)-1-メチルブチル]アミノ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１３０】
0005529867.tif 000131
【０４５７】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-N2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.47分; MH+ = 376。
【０４５８】
中間体8-メトキシ誘導体であるN2-[(1R)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.76分; MH+ = 390。
【０４５９】
実施例31:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]アミノ}-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１３１】
0005529867.tif 000132
【０４６０】
実施例29と同様にして、9-(4-クロロブチル)-N2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-2,6-ジアミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.47分; MH+ = 376。
【０４６１】
中間体8-メトキシ誘導体であるN2-[(1S)-1-メチルブチル]-8-(メチルオキシ)-9-[4-(1-ピペリジニル)ブチル]-9H-プリン-2,6-ジアミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.76分; MH+ = 390。
【０４６２】
実施例32:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１３２】
0005529867.tif 000133
【０４６３】
実施例29と同様にして、9-(3-クロロプロピル)-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9H-プリン-6-アミンおよびピペリジンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.52分; MH+ = 363。
【０４６４】
中間体8-メトキシ誘導体である2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-8-(メチルオキシ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンのサンプルも単離された。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.87分; MH+ = 377。
【０４６５】
実施例33:  6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１３３】
0005529867.tif 000134
【０４６６】
実施例1と同様にして、8-(メチルオキシ)-2-{[(1S)-1-メチルプロピル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムD):  tRET = 2.39分; MH+ = 377。
【０４６７】
実施例34:  6-アミノ-2-(ブチルオキシ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
【化１３４】
0005529867.tif 000135
【０４６８】
実施例1と同様にして、2-(ブチルオキシ)-8-(メチルオキシ)-9-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-9H-プリン-6-アミンから製造した。 
LCMS (システムB):  tRET = 1.23分; MH+ = 349。
【０４６９】
多形
X線粉末回折(XRPD)と示差走査熱量測定(DSC)を6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンに対して以下の方法に従って実施した。
【０４７０】
XRPD
XRPDデータはX'Celerator検出器を装備したPANalytical社製X'Pert Pro粉末回折装置を用いて収集した。収集条件は次のとおりである：放射線: Cu Kα線；発生装置電圧: 40kV；発生装置電流: 45mA；開始アングル: 2.0°2θ；終了アングル: 40.0°2θ；ステップ幅: 0.0167°2θ。走査モード(time per step)は31.750秒とした。サンプルの準備は、数ミリグラムのサンプルをシリコンウエハー(バックグラウンドゼロ)プレート上にのせて薄い粉末層とすることにより行った。
【０４７１】
特徴的なピーク位置および算出された格子面間隔(d-spacing)を表1に示す。これらはHighscoreソフトウェアを用いて生データから算出された。ピーク位置における実験誤差は約±0.1°2θである。相対的ピーク強度は好ましい方向により変動する。
【０４７２】
[表１]
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの固体形態1の特徴的XRPDピーク位置
0005529867.tif 000136
【０４７３】
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの代表的なXRPDディフラクトグラム(回折図形)を図1に示す。
【０４７４】
DSC
DSCサーモグラムはTA Instruments社製のカロリメータを用いて取得した。サンプルをアルミ製パンに秤量し、パンを密閉することなくパン蓋を上に配置して、軽く押し付けた。10℃/分の加熱速度を用いて実験を行った。
【０４７５】
6-アミノ-2-{[(1S)-1-メチルブチル]オキシ}-9-[5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンの代表的なDSCサーモグラムを図2に示す。
【０４７６】
生物学的データ
本発明の化合物のin vitro生物学的活性を以下のアッセイまたは類似のアッセイに従って試験した：
凍結保存ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン-α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解した。DMSOを用いて連続2倍希釈液を調製し、0.25μlを384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。
【０４７７】
PBMCの調製
健康なヒト提供者から最大200mlの血液サンプルを採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Ficollのグラジエントに25ml量の全血を重層し、1000gで20分遠心した。血漿/histopaque界面にあるバンドの細胞を慎重に分離し、PBSで2回洗浄した（400gで5分遠心して回収した）。最終ペレットを凍結用媒体(90％加熱不活化血清、10％DMSO)中に懸濁して4×107個/mlの細胞濃度とした。その後、懸濁した細胞を速度制御フリーザーで凍結保存（冷凍）し、−140℃で最大4ヶ月間貯蔵した。
【０４７８】
インキュベーションおよびインターフェロン-αアッセイ
アッセイ直前に、凍結保存（冷凍）PBMCのバイアルを37℃の水浴で急速解凍した。細胞をトリパンブルーで1：10に希釈してカウントした。次にPBMCを増殖培地 [10％ウシ胎仔血清(invitrogen社)、ペニシリン＋ストレプトマイシン(Gibco社カタログ番号25030-024、1：50)、L-グルタミン2mM、および1000単位/ml組換えヒトIFN-γ(Preprotech社カタログ番号300-02)を含有するRPMI 1640]で1×106個/mlの密度に希釈し、50μl/ウェルを、0.25μlのDMSOまたは0.25μlのDMSO中の試験化合物を加えた384ウェルの透明Greinerポリプロピレンプレートに分注した。化合物の最高最終濃度は（高活性化合物についてカーブフィット(曲線適合)を得るため）通常50μMまたは5μMとした。プレートを5％CO2、37℃で24時間インキュベートした。
【０４７９】
PBMC上清中のIFN-αを定量するためにマルチアイソフォーム・イムノアッセイを用いた。ヒトIFN-αに対するウサギポリクローナル抗体（カタログ番号31101、Stratech Scientific社）をアッセイ緩衝液（10％ウシ胎仔血清を含むRPMI 1640、Invitrogen社）で1：10000に希釈し、20μlをMSD (Meso-Scale Discovery)社のシングルスモールスポット384ウェルGAR(ヤギ抗ウサギ抗体コーティング)プレートの各ウェルに加えた。そのプレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、20μlの細胞上清をプレートの各ウェルに添加した。その後プレートを激しく振とうしながら室温で1時間インキュベートした。IFN-αに対するモノクローナル抗体のペア（カタログ番号21100および21112、Stratech Scientific社）をsulfo-TAG (MSD社)で標識し、アッセイ緩衝液で1：1000に希釈して、20μlをプレートの各ウェルに加えた。プレートを激しく振とうしながら室温で1時間さらにインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、30μlの×2 T緩衝液(MSD社)を各ウェルに加えて、プレートをMSD Sector 6000プレートリーダーで読み取った。
【０４８０】
データは1μMのレシキモド(resiquimod) (n=16)およびDMSO (n=16)の内部プレート対照に対して標準化した。pEC50値は、試験化合物の2倍連続希釈11ポイントから、ActivityBaseのIRLSを用いて4パラメータ・カーブフィットにより誘導した。
【０４８１】
結果
実施例1〜34の化合物は、平均pEC50が＞5.5であった。
【０４８２】
新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるインターフェロン-αおよびTNF-α誘導アッセイ
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解し、Biomek 2000を用いてDMSOで連続希釈して100×所要濃度範囲を得た。Biomek FXを用いて、1μlの試験化合物を96ウェルの組織培養プレートに移した。提供者ごとに各化合物を2回反復してアッセイした。各プレートは標準としてTLR7/8アゴニストのレシキモド(resiquimod)の希釈系列を含み、11列は1μlの200μMレシキモドを含んでいた（2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似最大応答を定めるために用いた）。
【０４８３】
PBMCの調製
2人のヒト提供者から血液サンプルをヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。Leucosepチューブに入れた15ml Histopaqueの上に25ml量の全血を重層し、800gで20分遠心して、血漿/histopaque界面のバンドを慎重に分離した。回収した細胞を2500rpmで10分遠心し、ペレットを10mlの培地［10％v/vウシ胎仔血清(FCS、低エンドトキシン)、100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンおよび1×非必須アミノ酸を添加したRPMI 1640 (低エンドトキシン)］に再懸濁した。トリパンブルーおよび血球計でカウントした細胞を用いて細胞の1：20希釈液を調製した。PBMCを希釈して2×106個/mlの最終濃度とし、この細胞懸濁液100μlを、試験化合物の希釈液1μlを含むウェルに加えた。
【０４８４】
インキュベーションならびにインターフェロン-αおよびTNF-αのアッセイ
細胞調製物を24時間（37℃、95％空気、5％CO2）インキュベートし、その後Biomek FXを用いて上清のサンプルを取り出し、MSD (Mesoscale Discovery)社製の電気化学発光測定装置を用いてIFN-αとTNF-αの両方をアッセイした。IFN-αアッセイは上記の方法と同様にして実施した。TNF-αアッセイはキットの使用説明書（カタログ番号K111BHB）のとおりに実施した。
【０４８５】
放出されたサイトカインは、2μMレシキモド対照(11列)に対するパーセントとして表した。このパーセントを化合物濃度に対してプロットして、応答に対するpEC50を非線形最小二乗カーブフィッティングにより求めた。IFN-α応答に関しては、一般に4パラメータ・ロジスティックモデル(4 parameter logistic model)を選択した。TNF応答に関しては、明確な最大応答が得られた（すなわち、その応答に明確なプラトーが認められた）場合には、通常4パラメータモデルを採用した。曲線の上方漸近線が明確に定まらなかった場合には、一般にカーブフィッティングを100％の最大応答（すなわち、2μMレシキモドに対する応答）に制限し、また、試験した最高濃度の応答がレシキモドの応答より大きかった場合にはその最高濃度の応答に制限した。一部の曲線は一方または両方のサイトカインについて釣鐘形をしており、その釣鐘形応答の下り勾配上のサイトカインデータ（すなわち、最大応答を与える濃度より高い濃度）は、通常ピーク応答のすぐ上の濃度を除いて、ほとんどの場合フィットから除外した。したがって、カーブフィッティングは用量応答曲線の上り勾配に集中していた。
【０４８６】
結果
実施例5および9の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ＞7.5および＜5.5の平均pEC50を示した。実施例6、7、10〜12、14および18の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ≧8および＜6の平均pEC50を示した。実施例13、15および20〜23の化合物は、IFN-αおよびTNF-αの誘導についてそれぞれ≧9および≦6の平均pEC50を示した。
【０４８７】
アトピーのボランティアから得た新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)を用いるアレルゲン誘導サイトカインアッセイ
アトピーのヒト提供者に由来する末梢血単核細胞(PBMC)をアレルゲンおよび試験化合物と共培養することに基づくアッセイが開発された。5〜6日培養した後、細胞上清をさまざまなサイトカインについてアッセイした。
【０４８８】
化合物の調製
化合物をDMSOに溶解してから、増殖培地（100U/mlペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシン、10mM L-グルタミンを添加したRPMI 1640培地）で連続希釈して、0.04％DMSOの存在下に4×所要濃度範囲を得た。各化合物はすべての濃度で3回反復してアッセイした。
【０４８９】
PBMCの調製
イネ科牧草Timothy grassに対してアレルギーがあることが分かっているボランティアから採取した脱線維素ヒト血液を2500rpmで15分遠心した。上層の血清を回収して、56℃で30分加熱不活化した（HI(加熱不活化)自己血清）。下層の細胞を50mlのPBS (+Ca +Mg)中に再懸濁し、25mlの希釈血液を、50mlチューブに入れた20ml Lymphoprepの上に重層して2500rpm、室温で20分遠心した。血清/Lymphoprep界面のバンドを慎重に取り出した。回収した細胞をPBSで洗い、HI自己血清を含む増殖培地中に4×106個/mlで再懸濁した。10μg/mlのTimothy Grass抗原(Alk Abello社)および適切な濃度の試験化合物の存在下（全量200μl）で平底96ウェルプレートにPBMCを0.4×106個/mlで播種した。
【０４９０】
インキュベーションおよびサイトカインアッセイ
プレートを37℃、5％CO2で最大6日間インキュベートした。各ウェルから細胞培地を回収し、分析に先立って−20℃で保存した。上清中のサイトカインおよびケモカインは、ヒトTh1/Th2サイトカイン用のMeso Scale Discovery社製10スポットプレートを用いて検出した。
【０４９１】
上記アッセイにおいて、アレルギーがある3人の提供者に由来するPBMCを用いた別々の研究から得られたデータは、実施例22の化合物がTh2サイトカインIL-5およびIL-13の生産を用量応答的に減少させることを示し、アレルゲン対照と比較して≧50％減少が0.04μMで観察された。
【０４９２】
本発明の実施例21および22の化合物はまた、以下のモデルでin vivo生物学的活性についても試験した：
マウスでの鼻腔内投与後のインターフェロン-α誘導アッセイ
化合物を0.2％Tween 80-食塩水に溶解し、全身麻酔したBALB/c雌マウス(n=6)に鼻腔内投与した（左右鼻孔の間に合計5μl）。投与してから2時間後に動物を安楽死させ、終末部の血液サンプルを採取して、インターフェロン-αの血清レベルをELISAアッセイにより測定した。
【０４９３】
このモデルにおいて、実施例21の化合物は20326pg/mlのインターフェロン-αの平均血清レベルを示し、また、実施例22の化合物は21029pg/mlのインターフェロン-αの平均血清レベルを示した。ビヒクルで処理した対照にはインターフェロン-αがまったく検出されなかった。
【図１】
0005529867.tif 000138
【図２】
0005529867.tif 000139