(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるための医薬組成物であって、式Ｉの化合物（２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸を除く）
【化１】
0005547222.tif 000071
［式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
ｔは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｒ６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６はヒドロキシでありＲ１２は水素であるか、又は、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在しないか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、
Ａは、置換されていないか、若しくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシから選択される１若しくは２つの基により置換されているフェニルであるか、又は、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有し、環炭素により前記式Ｉの化合物の残部と共有結合している５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であるか、又は、
３〜６個の環炭素原子を有し、置換されていないか、若しくは、１若しくは２個の環炭素がメチル若しくはエチルにより独立に一置換されているシクロアルキルである］
又は薬学的に許容されるその塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
Ａが、置換されている又は置換されていないフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ａが２，６−ジメチルフェニルである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｒが１であり、ｔが０であり、ｑが０である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１０がメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物が、式ＩＡ
【化２】
0005547222.tif 000072
［式中、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
ｔは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｒ６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６はヒドロキシでありＲ１２は水素であるか、又は、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在しないか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、
Ａは、置換されていないか、若しくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシから選択される１若しくは２つの基により置換されているフェニルであるか、又は、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有し、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合している５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であるか、又は、
３〜６個の環炭素原子を有し、置換されていないか、若しくは、１若しくは２個の環炭素がメチル若しくはエチルにより独立に一置換されているシクロアルキルである］
により表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、式ＩＡ１
【化３】
0005547222.tif 000073
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち２つは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシからなる群から選択され、残りは水素であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
ｍ＋ｎは４以下であり、
Ｒ６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６はヒドロキシでありＲ１２は水素であるか、又は、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在しないか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）
で表される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルでありＲ５がメチルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が、
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸；
３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル酢酸；及び
４−３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−４−ヒドロキシブタン酸
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
化合物が、
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；
４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
メチル ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸；
５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ペンタン酸；
３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメトキシルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸；
１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が、
４−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；及び
２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が、
４−オキソ−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸；
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
２−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；及び
２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害及び早発性本態性高血圧症からなる群から選択される状態を治療又は予防するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象がヒトである、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で、１又は複数の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物又はその塩と１又は複数の他の尿酸低下薬とを混合して混合剤を形成し、前記混合剤が対象に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物又はその塩と１又は複数の他の尿酸低下薬とを混合して混合剤を形成するのではなく、対象に別個に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物又はその塩が経口投与用に製剤化される、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
からなる群から選択される化合物
又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
尿酸値上昇が原因の疾患は、２つの主要な範疇、すなわち、尿酸結晶の沈殿が原因の障害と、可溶性尿酸の病理学的効果に関連する疾患とに分けられる。痛風性関節炎は、前者の古典的な例である。腎臓中の尿酸結晶の堆積も、腎機能不全の一般的原因である。可溶性尿酸値上昇は、心血管疾患及び腎疾患など、さまざまな障害を伴う。
【背景技術】
【０００２】
痛風は、体内の１又は複数の関節の炎症として最も普通に現れ、その結果、軽度から重度の疼痛が生じる。こうした事象は、突発性及び／又は慢性である場合がある。時間の経過と共に、痛風は、軟骨及び骨の破壊、尿酸結晶堆積物の発達、腎臓痛及び腎機能不全並びに腎臓結石をもたらすことがある。痛風は、他の器官にも影響することがある。
【０００３】
痛風は、高尿酸血症、並びに、組織、関節、腎臓及び他の器官中での結果的な尿酸結晶の形成及び堆積が原因である。尿酸は、正常な細胞の代謝により、又、ある種の食品及び飲料により生じる。過剰な尿酸値は、余分な尿酸の生成、腎臓によるクリアランス障害（又は、過剰生成とクリアランス障害との組合せ）の結果、さらには、他の健康状態のために摂取されるある形態の薬物による結果である。（例としては、利尿薬、ピラジナミド、シクロスポリン、低用量アスピリン、ニコチン酸及びレボドパが挙げられる）。アルコール依存症、白血病、リンパ腫、肺癌、腫瘍溶解症候群、喫煙、乾癬、肥満、腎機能不全、うっ血性心不全、飢餓、貧血症、高血圧症、糖尿病、不動、レッシュ−ナイハン症候群、ダウン症候群、並びに、甲状腺及び副甲状腺の機能不全など多くの種類の健康状態が、高尿酸血症及び痛風の一因となることもある。
【０００４】
痛風は、一般に、進行性に悪化する症状に基づき４つの範疇に分けられる：
１）無症候性。血中尿酸値は上昇しているが、明白な症状はない。
２）急性通風性関節炎：多くの場合は単一の関節（普通は足の親指）において症状が突然生じ、次いで、他の関節が冒される。症状としては、疼痛、腫張、発赤及び発熱が挙げられる。
３）間欠期痛風：痛風発作間の無症候性の段階。
４）慢性結節性痛風：慢性の状態であり、頻繁な発作、関節の持続的で軽度の疼痛及び炎症、軟骨及び骨の破壊、尿酸結晶堆積物の発達、腎機能不全及び腎臓結石が含まれる場合がある。
【０００５】
痛風の急性症状を治療するために現在使用されている薬物としては、非ステロイド性抗炎症薬、コルヒチン及びコルチコステロイドが挙げられる。こうした薬物は全て、軽度から重度の副作用を生じる場合がある。インターロイキン１などの炎症性サイトカインに対する抗体及びアンタゴニストを含め、こうした急性症状用の他の治療薬が研究されている。
【０００６】
尿酸値を低下させることにより将来的な発作の発生又は重症度の低下を試みるには、他の種類の薬物が使用される。３つの主要なクラスの薬物は、キサンチンからの尿酸の生成を減少させるキサンチンオキシダーゼ阻害薬（例えばアロプリノール）；尿酸輸送体１（ＵＲＡＴ１，uric acid transporter 1）の阻害により腎尿細管中での分泌された尿酸の再取込みを阻害することにより尿酸の排泄を高めることを意図した尿酸排泄剤（例えば、スルフィンピラゾン、プロベネシド、ベンズブロマロン及びロサルタン）（米国特許出願公開第２００７／００１０６７０号明細書、２００７年１月１１日公開（日本たばこ産業株式会社）も参照）、又は、尿酸再取込みの他の要素；及びウリカーゼ、例えば、PURICASE（Savient社製のペグ化した組換え哺乳動物ウリカーゼ）などのペグ化ウリカーゼである。こうした薬物は、顕著で望ましくない副作用をもたらすことも多い。例えば、アロプリノールは、これが原因で欧州において毎年少なくとも１００症例のスティーブンス・ジョンソン／中毒性表皮壊死症が発症し、およそ３０名が死亡していると報告されている（Halevy et al., Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58(1):25-32, 2008）。プロベニシド（Probenicid）及びベンズブロマロンは、ベンズブロマロンの症例における肝不全など、望ましくない副作用を理由に、いくつかの国の市場から排除されている。こうした薬物の摂取における患者のコンプライアンスは、報告によれば非常に乏しく（A. A. Reidel et al. "Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout: A Retrospective Analysis of Administrative Claims." Journal of Rheumatology 2004; 31:1575-1581）、おそらくそれは、副作用、及び／又は、利益のなさが理由であろう。
【０００７】
米国においては５００万名超の人々が痛風に罹患している（National Health and Nutrition Examination Survey 111, 1988-1994）。１９９９年の米国における高尿酸血症及び痛風の有病数は、１，０００名当たり４１名、英国においては１，０００名当たり１４名と報告された（T.R. Mikuls et al., "Gout Epidemiology: Results for the UK General Practice Research Database, 1990-1999." Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64:267-272）。その後の報告により、米国、英国及び他の国々における有病数は着実に上昇していることが示されている。（K. L. Wallace et al., "Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed Care Population." Journal of Rheumatology 2004; 31: 1582-1587）。さらに最近のデータからは、現在では５００万名をはるかに超える米国人が、診断可能な痛風に罹患していることが示唆される（E. Krishnan et al., "Gout in Ambulatory Care Settings in the United States." Journal of Rheumatology 2008; 35(3): 498-501）。
【０００８】
高尿酸血症及び痛風は、臓器移植のレシピエントにおいてとりわけ重大な問題である（Stamp, L., et al, "Gout in solid organ transplantation: a challenging clinical problem", Drugs (2005) 65(18): 2593-2611）。尿酸は、腎移植を受けている患者において上昇していることが多く、シクロスポリンなど一般的な免疫抑制薬が原因で、とりわけ重度の高尿酸血症が生じる場合がある。アザチオプリンなどいくつかの免疫抑制剤との相互作用があることから、又、組合せにより骨髄不全が生じることから、移植患者においてはアロプリノールは禁忌である。さらに、尿酸上昇は、生着不全の一因となる場合がある（Armstrong, K.A. et al., "Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients?" Transplantation (2005) 80(11): 1565-1571）。したがって、移植レシピエントにおいて高尿酸血症を減少させる安全な薬剤については、とりわけ急を要する需要がある。
【０００９】
可溶性尿酸上昇に関連する疾患は、血管の問題を伴うことが多い：高血圧症（Sundstrom et al., Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension. 45(1):28-33, 2005）、高血圧前症（Syamela, S. et al., Association between serum uric acid and prehypertension among US adults. J Hypertens. 25 (8) 1583-1589, (2007)、アテローム性硬化症（Ishizaka et al., Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (5):1038-44, 2005）、末梢動脈疾患（Shankar, A. et al., Association between serum uric acid level and peripheral artery disease. Atherosclerosis doi 10: 1016, 2007）、血管炎症（Zoccali et al., Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 17(5):1466-71, 2006）、心不全（Strasak, A.M. et al., Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: A prospective, long-term study of 83,683 Austrian men, Clin Chem. 54 (2) 273-284, 2008; Pascual-Figal, Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients. Eur J Heart Fail. 2006 Oct 23; [Epub ahead of print]; Cengel, A., et al., "Serum uric Acid Levels as a Predictor of In-hospital Death in Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure." Acta Cardiol. (Oct. 2005) 60(5): 489-492）、心筋梗塞（Strasak, A.M. et al.; Bos et al., Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdamstudy. Stroke. 2006 Jun; 37(6):1503-7）、腎機能不全（Cirillo et al., Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease. J Am Soc Nephrol. 17(12 Suppl 3):S165-8, 2006; Z. Avram and E. Krishnan, Hyperuricemia - where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford), 47(7): 960-964, 2008）、及び脳卒中（Bos et al., 2006）。尿酸は、内皮機能不全の直接の原因となる（Kanellis, et al., Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol. 25(1):39-42, 2005; Khosla et al, Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 67(5):1739-42, 2005）。小児及び青年においては、早発性本態性高血圧症は血清尿酸上昇を伴い、アロプリノールを用いて尿酸を減少させると、こうした患者における血圧が低下する（Feig and Johnson, The role of uric acid in pediatric hypertension. J Ren Nutrition 17(1): 79-83, 2007; D.I. Feig et al., Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 300(8): 924-932, 2008。さらに、Feig et al.は、これは新しい治療的アプローチであるが、尿酸を減少させるための既存の薬物の副作用から、その使用が制限又は妨げられることがあるとも述べている。高尿酸血症は、このような状態の全てにおける独立したリスク因子である。
【００１０】
可溶性尿酸上昇も、炎症応答を伴うか、又は炎症応答を直接誘導する。例えば、尿酸は、有機酸輸送体、特に尿酸輸送体ＵＲＡＴ１により血管の平滑筋細胞中に輸送された後、血管の平滑筋細胞を刺激してＣ反応性タンパク質ＭＣＰ−１及び他のサイトカインを産生させることにより、増殖、及び、アテローム性硬化症に関連する他の変化を刺激し（Price et al., Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol. 17(7):1791-5, 2006; Kang et al., Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter. Am J Nephrol. 2005 25(5):425-33 (2005); Yamamoto et al., Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats. Hypertens. Res. 29 (11) 915-921, 2006）、ヒト単核細胞を刺激してＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αを産生させ、マウスの体内に注入するとＴＮＦ−αの顕著な増加の原因となり、内皮細胞及び血小板を活性化させ、血小板の接着性を増加させる（Coutinho et al., "Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis", Amer. J. Hypertens. (2007) 20: 83-89; Levya, F., et al., "Uric Acid in Chronic Heart Failure: A Marker of Chronic Inflammation", Eur. Heart J. (1998) 19(12): 1814-1822．）。尿酸は、内皮の一酸化窒素の生体利用性を阻害し、レニン・アンギオテンシン系を活性化することも示されている。（T.S. Perlstein et al., Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney International. 66:1465-1470, 2004）。Inokuchi et al.は、インターロイキン１８（ＩＬ−１８，Interleukin 18）及び他の炎症性物質は、痛風を伴う局所的な炎症を反映すること、並びに、尿酸結晶は、腎不全において原因となる役割を有すると思われるＩＬ−１８の活性化を加速させることを示した（T. Inokuchi et al., Plasma IL-18 and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18． Cytokine. 33(1): 21-27, 206）。ＩＬ−１８及び他のサイトカインは、痛風自体には罹患しておらず尿酸値が上昇しているにすぎない人においても、顕著に上昇している（C. Ruggiero et al. Uric acid and inflammatory markers.(C. Ruggiero et al., Uric acid and inflammatory markers. European Heart Journal. 27: 1174-1181, 2006)。
【００１１】
高尿酸血症は、認知障害及び他の形態の中枢神経系機能不全とも関連がある。（Schretlen, D.J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology (Jan. 2007) 21(1): 136-140; Watanabe, S., et al., "Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperuricemic Mice", J. Health Science (2006) 52: 730-737）。
【００１２】
血清尿酸値上昇は、癌のリスク及び癌による死亡数の増加とも関連がある。（Strasak, AM et al. (2007) Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18 (9) 1021-1029; Strasak, AM et al. (2007) The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer: prospective study in more than 28,000 older Austrian women. Annals Oncol 18 (11) 1893-1897; Jee, SA et al. (2004) Serum uric acid and risk of death from cancer, cardiovascular disease or all causes in men Eur. J. Cardiovascular Prev. Rehab. 11 (3) 185-191）。
【００１３】
尿酸値上昇は、糖尿病前症、インスリン抵抗性、２型糖尿病の発症、及び糖尿病罹患者におけるさまざまな望ましくない状態（末梢動脈疾患、脳卒中、及び、死亡リスク増加など）の可能性の増加と関連がある（Ioachimescu, A.G. et al. (2007) Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2 diabetes mellitus: a PreCIS database study Diabet. Med. 24 (12) 1369-1374; Perry, I.J. et al (1995) Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310 (6979) 560-564; Chien, K-L et al. (2008) Plasma uric acid and the risk of Type 2 diabetes in a Chinese community Clin. Chem. 54 (2) 310-316; Sautin, Y. Y. et al. (2007) Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am. J. Physiol. Cell Physiol.293: C584-C596; Tseng, C.H. (2004) Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes Diabet. Med. 21 (7) 724-729; Lehto, S. et al. (1998) Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29: 635-639。
【００１４】
尿酸値上昇は、レッシュ−ナイハン症候群の決定的な特徴である。睡眠時無呼吸又は睡眠呼吸障害の罹患者も、尿酸が上昇している（Saito, H. et al., Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine. Chest 122: 1686-1694, 2002; Verhulst, S.L., et al., Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents. Chest 132: 76-80, 2007）。
【００１５】
尿酸上昇は、子癇前症と関連がある（Bainbridge, S.A. and Roberts, J.M., Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia. Placenta Dec. 17 2007 epub ahead of print）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００１０６７０号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Halevy et al., Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58(1):25-32, 2008
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【非特許文献５】K. L. Wallace et al., "Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed Care Population." Journal of Rheumatology 2004; 31: 1582-1587
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【非特許文献４０】Sautin, Y. Y. et al. (2007) Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am. J. Physiol. Cell Physiol.293: C584-C596
【非特許文献４１】Tseng, C.H. (2004) Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes Diabet. Med. 21 (7) 724-729
【非特許文献４２】Lehto, S. et al. (1998) Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29: 635-639
【非特許文献４３】Saito, H. et al., Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine. Chest 122: 1686-1694, 2002
【非特許文献４４】Verhulst, S.L., et al., Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents. Chest 132: 76-80, 2007
【非特許文献４５】Bainbridge, S.A. and Roberts, J.M., Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia. Placenta Dec. 17 2007 epub ahead of print
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
該当する疾患が尿酸の結晶化によるものであるか、又は正常を超える（個人ベースの標準によるか集団ベースの標準によるかを問わない）可溶性尿酸値の効果によるものであるかに関わらず、血中尿酸の上昇に関連する障害を安全、手軽及び効果的に治療及び予防することができる新しい薬物に対する重大な医学的必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の一定の治療的使用に関する。
【００２０】
【化１】
0005547222.tif 000002
【００２１】
式Ｉ中、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０又は１であり、ｍ＋ｎは４以下であり、ｔは０又は１であり、ｑは０又は１であり、ｒは０、１又は２である。Ｒ６は水素、メチル若しくはエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６はヒドロキシでありＲ１２は水素であるか、又は、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在しないか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである。ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であるか、又は、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ａは、置換されていないか、若しくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシから選択される１若しくは２つの基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１若しくは２個の環ヘテロ原子を有し、環炭素により式Ｉの化合物の残部と共有結合している５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であるか、又は、３〜６個の環炭素原子を有し、置換されていないか、若しくは、１若しくは２個の環炭素がメチル若しくはエチルにより独立に一置換されているシクロアルキルである。式Ｉの化合物のエステル及び他のプロドラッグも、本発明中に包含される。
【００２２】
本発明は、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させる方法であって、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、該対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で該対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、哺乳動物の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該動物からの尿酸排泄を増加させるための医薬の製造における生物学的活性剤の使用であって、該薬剤が、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、該対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で投与されるように製剤化される使用を提供する。本発明は、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための医薬組成物であって、該対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明は、１又は複数単位の経口用量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるための式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するための取扱説明書とを含むキットを提供する。
【００２３】
尿酸を減少させることは、本明細書中に記載の場合、痛風（無症候性痛風、急性通風性関節炎、間欠期痛風及び慢性結節性痛風のいずれか又は全て）、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、及び、高尿酸血症のそれ以外の結果、認知障害及び早発性本態性高血圧症などさまざまな状態を治療又は予防するために用いることができる。
【００２４】
本発明は、実施例１〜５に記載のように、ヒトに投与した式Ｉの化合物が、ヒト患者の血中尿酸値を低下させ尿酸の排泄を増加させた観察に基づく。インビボ実験では、Ｒ６がＯである化合物を利用した。化合物ＣＦ及びＣＲは化合物ＢＩの代謝産物であることから、Ｒ６が水素又はヒドロキシである式Ｉの化合物も、インビボでの血中尿酸値を低下させ、尿酸の排泄を増加させると考えられる。本発明は、Ｒ６がＯ、水素又はヒドロキシである化合物を含めた式Ｉの化合物が、実施例６に示すように、インビトロでＵＲＡＴ１を阻害した観察にも基づく。ＵＲＡＴ１の阻害は、インビボで尿酸を低下させるための確立されたインビトロモデルである。
【００２５】
本発明は、以下の化合物、薬学的に許容されるその塩、エステル及びプロドラッグも提供する：
ＤＱ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；
ＥＢ メチル ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
ＤＲ ２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
ＤＳ ４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸；
ＤＴ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸；
ＤＵ ２−（３−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
ＤＶ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
ＤＷ ２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
ＤＸ ２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸；
ＤＹ ２−（３−（２，６−ジメトキシルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸；
ＤＺ ２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸；及び
ＥＡ ２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸。
ＥＣ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ＥＤ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ＥＥ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
ＥＦ １−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
ＥＧ ２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＥＨ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ＥＩ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】化合物ＢＩが、ウリカーゼ阻害薬オキソン酸カリウムで処置したマウスの尿中での尿酸の排泄を増加させることを示すグラフである。
【図２】多様な用量の化合物ＢＩを投与された患者における最初の２４時間の期間を通じた血漿ＵＡ（尿酸，uric acid）レベルを示すグラフである。
【図３】多様な用量の化合物ＢＩを投与された患者の、７日目における２４時間の期間を通じた血漿ＵＡ（尿酸，uric acid）レベルを示すグラフである。
【図４】化合物ＥＨの較正曲線（AGILENT社製LC-MS）を示すグラフである。
【図５】ラット血漿中の化合物ＥＨの濃度を示すグラフである。
【図６】マウス血漿中の化合物ＥＨの濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。一定数の炭素原子を有すると同定されているアルキル基は、その特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルはプロピル又はイソプロピルであってもよく、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又はｔ−ブチルであってもよい。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ及びブロモのうち１又は複数を指す。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、ペルフルオロメチル又はペルフルオロメトキシにあるような用語「ペルフルオロ」は、当該基が、水素原子全ての代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００３０】
Ｒ６と、Ｒ６が直接結合している炭素原子との間の結合は、前記の式Ｉ中においては実線と破線とにより示してある。この描写は、当該結合が、単結合（Ｒ６が水素、メチル、エチル又はヒドロキシであるとき）又は二重結合（Ｒ６がＯであるとき）のいずれであってもよいことを表している。
【００３１】
前記の式Ｉの描写中のアスタリスクは、可能性のあるキラル中心を示し、当該炭素は、Ｒ６とＲ１２とが異なるとき、すなわち、Ｒ６がヒドロキシ、メチル又はエチルでありＲ１２が水素であるか、又は、Ｒ６が水素、ヒドロキシ又はエチルでありＲ１２がメチルであるときに、キラルである。そのような場合、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマー及び（Ｓ）エナンチオマーを提供し、その全ては活性があると考えられる。合成例においては、ラセミ化合物は、波状の結合により示す。こうしたエナンチオマーの混合物は、例えば、Chirality 11:420-425 (1999)に記載のように、ＨＰＬＣを用いることにより分離できる。
【００３２】
用語、所望の化合物の「（１又は複数の）プロドラッグ」は、切断されて（典型的にはインビボで）所望の化合物をもたらす他の化合物を指す。
【００３３】
いくつかの化学化合物は、本明細書中では、その化学名、又は以下に示す２文字のコードで呼ぶ。以下に掲載する化合物は、上に示す式Ｉの範囲内に包含される。
ＢＩ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
ＣＦ ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＣＲ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−４（Ｒ）−ヒドロキシブタン酸
ＤＱ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸
ＡＮ ４−（３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＷ ４−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＢＪ ４−（３−（２−フルオロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＢＰ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
ＢＳ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ＥＢ メチル ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート
ＣＤ ５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸
ＣＱ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸
ＣＫ ５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ペンタン酸
ＣＭ ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ＤＲ ２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＳ ４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＤＴ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ＤＵ ２−（３−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＮ ２−（３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＶ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ＤＷ ２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＸ ２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＹ ２−（３−（２，６−ジメトキシルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＤＺ ２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＢＨ ４−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＤＰ ４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＢ ４−（４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＦ ４−オキソ−４−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）ブタン酸
ＡＧ ４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＨ ４−（４−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＩ ４−（４−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＭ ４−（４−（２−（（２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸ヒドロクロリド
ＡＴ ４−（４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＡＹ ４−（４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＢＭ ４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ＢＴ ４−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸
ＤＯ ２−（４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＥＡ ２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＥＣ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ＥＤ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ＥＥ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
ＥＦ １−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
ＥＧ ２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＥＨ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ＥＩ ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
【００３４】
本明細書中で使用する場合、移行語「〜を含む（comprising）」は、非制限的なものである。この用語を用いる特許請求の範囲は、当該特許請求の範囲中に列挙されているものに追加して要素を含有できる。
【００３５】
特許請求の範囲中で使用する場合、単語「又は（or）」は、そのように読んでは文脈中で意味をなさない場合を除き、「及び／又は」を意味する。したがって、例えば、「哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させる」という語句は、「哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、及び／又は該対象からの尿酸排泄を増加させる」と同義である。
【００３６】
本発明の化合物
前記の「課題を解決するための手段」に記載の本発明の一実施形態においては、Ａは、置換されている（先に定義のとおり）又は置換されていないフェニル、例えば２，６−ジメチルフェニルである。他の実施形態においては、ｒは１であり、ｔは０であり、ｑは０である。別の実施形態においては、Ｒ１０はメトキシである。
【００３７】
中心のフェニル環周囲の２つのかさ高い置換基（すなわちＲ１０以外）は、互いに、オルト位、メタ位又はパラ位に位置していてもよい。好ましくは、その２つの置換基は、互いにメタ位にある。
【００３８】
式Ｉの一実施形態においては、Ａは、置換されている（先に定義のとおり）又は置換されていないフェニルであり、ｔは０であり、ｑは０であり、ｒは１であり、Ｒ１０は水素であり、ｎは０であり、ｍは０、２又は４である。より具体的な実施形態においては、Ａは２，６−ジメチルフェニルである。
【００３９】
本発明の一実施形態においては、この化合物は式ＩＡで表される。より具体的な実施形態においては、この化合物は式ＩＡ１で表される。式ＩＡにおいては、変数は先に定義のとおりである。式ＩＡ１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち２つは、水素、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ及びペルフルオロメトキシからなる群から選択され、残りは水素であり、他の変数は先に定義のとおりである。より具体的な実施形態においては、Ａは２，６−ジメチルフェニルであり、すなわち、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はメチルである。式Ｉの化合物の非限定的な例としては、化合物ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＴ、ＢＭ、ＢＴ、ＤＯ及びＥＡが挙げられる。式ＩＡの化合物の非限定的な例としては、化合物ＢＨ、ＤＰ及びＥＧが挙げられる。式ＩＡ１の化合物の非限定的な例としては、化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＲ、ＤＱ、ＡＮ、ＡＷ、ＢＪ、ＢＰ、ＢＳ、ＥＢ、ＣＤ、ＣＱ、ＣＫ、ＣＭ、ＤＲ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＵ、ＤＮ、ＤＶ、ＤＷ、ＤＸ、ＤＹ及びＤＺ、ＥＢ、ＥＣ、ＥＤ、ＥＦ、ＥＨ及びＥＩが挙げられる。
【００４０】
式ＩＡ１の一実施形態においては、Ｒ１０は水素であり、ｍは０、２又は４であり、ｎは０である。好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ５はメチルである。
【００４１】
【化２】
0005547222.tif 000003
【００４２】
【化３】
0005547222.tif 000004
【００４３】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに従って作製できる。加えて、式Ｉの化合物の多くは、ＷＯ０２／１００３４１、ＷＯ０４／０７３６１１、ＷＯ０４／０９１４８６、ＷＯ０４／０９８４９６、ＷＯ０７／０８７５０６、ＷＯ０７／１４６７６８及びＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０８４５に記載の方法により作製でき、その内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００４４】
反応スキーム
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６は水素若しくはメチル又はエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００４５】
【化４】
0005547222.tif 000005
【００４６】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム１の反応スキームにより調製できる。
【００４７】
スキーム１の反応スキームにおいては、Ａ、ｑ、ｔ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１２は前述のとおりである。Ｒ１３は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。Ｒ１４はクロロ又はブロモであり、Ｙはハロゲン化物である。
【００４８】
式IIの化合物は、ステップ（ａ）の反応により、式IIIの化合物又は式（IV）の化合物でアルキル化できる。この反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホラミドなど、適当な溶媒中で実施する。一般に、この反応は、式Ｖ（式中、Ｒ６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１２は水素である）の化合物を生成させるには２〜３モル当量の塩基の存在下で、又は、式Ｖ（式中、Ｒ６とＲ１２とは、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであるか、又は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を生成させるには４〜６モル当量の塩基の存在下で、実施する。この目的のための従来の塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどであってもよい。この反応を実施するうえでは、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。この反応は、−７８℃〜２５℃の温度で６〜７２時間実施できる。抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、生成物を精製してもよい。式中Ｒ６及びＲ１２が水素である場合、式IIの化合物は、アルキル化ステップＡを用いず、ニトリルから酸への加水分解により式VIの化合物に変換させることができる。
【００４９】
式Ｖの化合物は、酸性又は塩基性の加水分解による反応ステップ（ｂ）により、式VIの化合物に変換させることができる。この反応を実施するうえでは、塩基性加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（ｂ）の反応を実施するには、カルボン酸を生成させるためにニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５０】
式VIの化合物は、メタノール、エタノール又はプロパノールを用いた式VIの化合物のエステル化により、式VIIの化合物に変換させることができる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用すること、又は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（ｃ）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５１】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIの化合物を塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下で臭化ベンジルと反応させて、式VIIの化合物を生成させることができる。ステップ（ｃ）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。式VIIの化合物は、例えば−７８℃の低温にてルイス酸（例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３）をジクロロメタン又はクロロホルム中で利用することによる脱アルコキシ化により、まず式XIの化合物に変換させてもよい。ステップ（ｄ）の反応によりこの反応を実施するには、そのような反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５２】
第２のステップにおいては、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いたIXとのMitsunobu縮合を用いるステップ（ｅ）の反応により、反応ステップ（ｄ）の生成物を式XIの化合物に変換させることができる。この反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。ステップ（ｅ）の反応を実施するには、Mitsunobu反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５３】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIIの化合物は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で式IXの化合物と反応させることができる。ステップ（ｅ）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００５４】
式XIの化合物は、ステップ（ｅ）の反応により、ステップ（ｄ）由来のヒドロキシルを式Ｘの化合物でエーテル化又はアルキル化することにより調製してもよい。式Ｘの化合物において、Ｙとしては、メシロキシ、トシロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（ｅ）の反応を実施するには、脱離基との反応によるヒドロキシル基のエーテル化のいずれの従来法を利用してもよい。
【００５５】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIIの化合物は、式Ｘ（式中、Ｙはクロロである）の化合物と反応させることができる。一般に、この反応は、塩基（例えばピリジン）の存在下で実施する。ステップ（ｅ）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。式XIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。式XIの化合物は、エステル加水分解により、ステップ（ｆ）の反応による式XII（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に変換させることができる。エステル加水分解の任意の従来法を用いると、式Ｉの化合物（式中、Ｒ７はＨである）が生成されることになる。
【００５６】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、触媒水素化によりベンジル基を除去して式Ｉの化合物（式中、Ｒ７はＨである）を得ることができる。式Ｉの化合物を生成させるには、触媒水素化反応のために従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００５７】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【００５８】
【化５】
0005547222.tif 000006
【００５９】
式Ｉ［式中、ｍは１〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６は水素若しくはメチル又はエチルでありＲ１２は水素又はメチルであるか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００６０】
【化６】
0005547222.tif 000007
【００６１】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム２の反応スキームにより調製できる。スキーム２の反応スキームにおいて、Ａ、ｑ、ｔ、ｍ、ｒ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１２は前述のとおりであり、Ｙはハロゲン化物である。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。
【００６２】
式VIIの化合物は、ステップ（ｇ）の反応により、式XIIIの化合物に還元できる。この反応は、従来の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどのアルカリ金属水素化物を利用して実施する。この反応は、テトラヒドロフランなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｇ）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６３】
式XIIIの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することにより式XIVの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（ｈ）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００６４】
式XIVの化合物は、Ｙをアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅と反応させることにより、式XVの化合物に変換できる。この反応は、エタノール、ジメチルスルホキシドなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｉ）の反応を実施するには、ニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６５】
式XVの化合物は、酸性又は塩基性の加水分解による反応ステップ（ｊ）により、式XVIの化合物に変換できる。この反応を実施するうえでは、塩基性加水分解、例えば、エタノール中の水性水酸化ナトリウム、テトラヒドロフラン：水などを利用することが一般に好ましい。ステップ（ｊ）の反応を実施するには、ニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６６】
式XVIの化合物は、ステップ（ｃ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｋ）の反応により、式XVIIの化合物に変換できる。
【００６７】
式XVIIの化合物は、ステップ（ｄ）の反応及びステップ（ｅ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｌ）の反応により、式XVIIIの化合物に変換できる。
【００６８】
式XVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００６９】
式XVIIIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。
【００７０】
適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）を利用して式XIVの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式XIXの化合物を得ることができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｍ）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００７１】
エタノール−水など適当な溶媒中で水酸化ナトリウムを利用して式XIXの化合物を加水分解及び脱カルボキシル化して、式XXの化合物を得ることができる。ステップ（ｎ）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。式XXの化合物は、ステップ（ｃ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｏ）の反応により、式XXIの化合物に変換できる。式XXIの化合物は、ステップ（ｄ）の反応及びステップ（ｅ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｐ）の反応により、式XXIIの化合物に変換できる。
【００７２】
式XXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。式XXIIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。
【００７３】
ステップ（ｑ）の反応により式XXの化合物を還元して、式XXIIIの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（ｇ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。
【００７４】
式XXIIIの化合物は、ステップ（ｈ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｒ）の反応により、式XXIVの化合物に変換できる。
【００７５】
式XXIVの化合物は、ステップ（ｉ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｓ）の反応により、式XXVの化合物に変換できる。
【００７６】
式XXVの化合物は、ステップ（ｊ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｔ）の反応により、式XXVIの化合物に変換できる。
【００７７】
式XXVIの化合物は、ステップ（ｃ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｕ）の反応により、式XXVIIの化合物に変換できる。
【００７８】
式XXVIIの化合物は、ステップ（ｄ）の反応及びステップ（ｅ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｖ）の反応により、式XXVIIIの化合物に変換できる。式XXVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは３であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。式XXVIIIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは３であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。
【００７９】
式XXIVの化合物は、ステップ（ｍ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｗ）の反応により、式XXIXの化合物に変換できる。
【００８０】
式XXIXの化合物は、ステップ（ｎ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｘ）の反応により、式XXXの化合物に変換できる。
【００８１】
式XXXの化合物は、ステップ（ｃ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｙ）の反応により、式XXXIの化合物に変換できる。
【００８２】
式XXXIの化合物は、ステップ（ｄ）の反応及びステップ（ｅ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｚ）の反応により、式XXXIIの化合物に変換できる。
【００８３】
式XXXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは４であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００８４】
式XXXIIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは４であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。
【００８５】
全てのステップにおける生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【００８６】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【００８７】
【化７】
0005547222.tif 000008
【００８８】
式Ｉ［式中、ｍは０〜３であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６は、水素若しくはメチル若しくはエチルでありＲ１２は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ６とＲ１２とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００８９】
【化８】
0005547222.tif 000009
【００９０】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム３の反応スキームにより調製できる。
【００９１】
スキーム３の反応スキームにおいては、Ａ、ｑ、ｔ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述のとおりであり、ｐは２〜４であり、ｓは１〜３であり、Ｙはハロゲン化物である。Ｒ１３は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。
【００９２】
式XXXIIIの化合物は、式XXXIIIの化合物を式XXXIVの化合物で処理することによるウィティッヒ反応を用いたステップ（ａ’）の反応により、式XXXVの化合物に変換できる。ステップ（ａ’）の反応を実施するには、アルデヒドをトリアリルホスフィンヒドロハライドと反応させる任意の従来法を利用できる。ステップ（ａ’）の反応を実施するには、ウィティッヒ反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９３】
式XXXVの化合物は、遷移金属触媒、例えば、水素雰囲気下でのラネーニッケル、パラジウム担持木炭、プラチナ金属又はその酸化物の存在下での触媒水素化によるアルケンの還元により、式XXXVIの化合物に変換できる。ステップ（ｂ’）の反応を実施するには、そのような触媒水素化において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９４】
式XXXVIの化合物は、式IIIの化合物を用いてアルキル化して、ステップ（ｃ’）の反応により式XXXVIIの化合物を生成させることができる。この反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、テトラヒドロフラン（terahydrofuran）／ヘキサメチルホスホラミドなど適当な溶媒中で実施する。一般に、この反応は、式XXXVII（式中、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は水素である）の化合物を生成させるには２〜３モル当量の塩基の存在下で、又は、式XXXVII（式中、Ｒ８及びＲ９は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物を生成させるには４〜６モル当量の塩基の存在下で、実施する。従来の塩基は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどであってもよい。一般に、この反応は、−７８℃〜２５℃の温度で６〜７２時間実施する。生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【００９５】
式XXXVIIの化合物において、ｍは０〜３であり、ｎは１である。
【００９６】
式XXXVIIの化合物は、低温（例えば−７８℃）にてルイス酸（例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３）をジクロロメタン又はクロロホルム中で利用することによる脱アルコキシ化により式XXXVIIIの化合物に変換できる。ステップ（ｄ’）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９７】
式XXXVIIIの化合物は、ステップ（ｅ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｅ’）の反応により、式XXXIXの化合物に変換できる。
【００９８】
式XXXIXの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。式XXXIXの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｆ’）の反応により、式XLの化合物に変換できる。XLの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ７はＨである）の化合物である。
【００９９】
生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して、ステップ（ｅ’）の反応後に脱保護できる。
【０１００】
【化９】
0005547222.tif 000010
【０１０１】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在せず、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１０２】
【化１０】
0005547222.tif 000011
【０１０３】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム４の反応スキームにより調製できる。
【０１０４】
スキーム４の反応スキームにおいて、Ａ、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ７及びＲ１０は前述のとおりである。Ｙは脱離基である。式XLIの化合物は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いたXLIのIXとのMitsunobu縮合を用いるステップ（ｇ’）の反応により、式XLIIの化合物に変換させることができる。この反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。ステップ（ｇ’）の反応を実施するには、Mitsunobu反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１０５】
式XLIIの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど適当な塩基を使用することによるステップ（ｈ’）の反応により、式XLIの化合物を式Ｘの化合物でエ−テル化又はアルキル化することにより調製することもできる。式Ｘの化合物において、Ｙとしては、メシロキシ、トシロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（ｈ’）の反応を実施するには、脱離基でヒドロキシル基をアルキル化するための任意の従来条件を利用できる。ステップ（ｈ’）の反応は、式Ｘの化合物が容易に得られる場合には、ステップ（ｇ’）よりも好ましい。式XLIIの化合物は、ピリジンの存在下で二酸化セレン（XLII）を用いてメチル基を酸化させることによるステップ（ｉ’）の反応により、式XLIVの化合物に変換できる。一般に、この反応は、２５℃〜１００℃の温度で実施する。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。式XLIVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ６はＯであり、Ｒ１２は存在せず、Ｒ７はＨである）の化合物である。
【０１０６】
式XLIVの化合物は、メタノール、エタノール又はプロパノールで式XLIVの化合物をエステル化することにより、式XLVの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用するか、又は脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（ｊ’）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１０７】
式XLVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１０８】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１０９】
【化１１】
0005547222.tif 000012
【０１１０】
式Ｉ［式中、ｍは１であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在せず、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１１１】
【化１２】
0005547222.tif 000013
【０１１２】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム５の反応スキームにより調製できる。スキーム５の反応スキームにおいて、Ａ、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ７及びＲ１０は前述のとおりである。Ｙは脱離基である。
【０１１３】
式XLIIの化合物（スキーム４の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、水素化ナトリウムなど適当な塩基の存在下でのステップ（ｋ’）の反応により、炭酸ジアルキルと反応させることができる。この反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの従来の溶媒中で実施し、その後、炭酸ジメチル又は炭酸ジエチル又は炭酸ジプロピルなどの炭酸ジアルキルを加えて、対応する式XLVIの化合物を生成させることができる。ステップ（ｋ’）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。式XLVIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ６はＯであり、Ｒ１２は存在せず、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。式XLVIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｌ’）の反応により、式XLVIIの化合物に変換できる。式XLVIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物である。この生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１１４】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１１５】
【化１３】
0005547222.tif 000014
【０１１６】
式Ｉ［式中、ｍは２〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はＯであり、Ｒ１２は存在せず、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１１７】
【化１４】
0005547222.tif 000015
【０１１８】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム６の反応スキームにより調製できる。
【０１１９】
スキーム６の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｒ、ｑ、Ｒ７及びＲ１０は前述のとおりである。Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基であり、ｐは１〜３である。式XLIIの化合物（スキーム４の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、式XLVIIIの化合物で式XLIIの化合物をアルキル化することによるステップ（ｍ’）の反応により、式XLIXの化合物に変換できる。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちγ−ケトエステル）に変換させるおよそ１モル当量の従来の塩基の存在下で実施できる。この反応を実施するうえでは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど、ヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好ましいが、これに限定されるものではない。一般に、この反応は、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなどの不活性溶媒中で実施する。一般に、この反応は、−６５℃〜２５℃の温度で実施する。ステップ（ｍ’）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１２０】
式XLIXの化合物は、エステル加水分解により、ステップ（ｎ’）の反応による式Ｌ［式中、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｒ７はＨである］の化合物に、又は、触媒水素化により式Ｌ（式中、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｒは０であり、ｔは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に、変換できる。式Ｌの化合物を生成させるには、ベンジル基を除去するためのエステル加水分解及び触媒水素化のいずれの従来法を利用してもよい。式Ｌの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ６はＯであり、Ｒ１２は存在せず、Ｒ７はＨである）の化合物である。
【０１２１】
式Ｌの化合物は、ステップ（ｃ）の反応において記載のものと同じ様式のステップ（ｏ’）の反応による式LI（式中、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物に変換できる。式LIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。
この生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１２２】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１２３】
【化１５】
0005547222.tif 000016
【０１２４】
式Ｉ［式中、ｍは０〜３であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はＯでありＲ１２は存在せず、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１２５】
【化１６】
0005547222.tif 000017
【０１２６】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム７の反応スキームにより調製できる。
【０１２７】
スキーム７の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｒ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述のとおりであり、ｕは１〜４である。Ｒ１６は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。Ｒ１３は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙはハロゲン化物である。
【０１２８】
式LIIの化合物は、ステップ（ｃ’）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式LIIIの化合物に変換できる。LIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。式LIIIの化合物は、エステル加水分解により、ステップ（ｑ’）の反応による式LIV（式中、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｒ７はＨである）の化合物に、又は、触媒水素化により式LIV（式中、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物に、変換できる。式LIVの化合物を生成させるには、エステル加水分解及び触媒水素化のいずれの従来法を利用してもよい。
【０１２９】
式LIVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ６はＯであり、Ｒ１２は存在せず、Ｒ７はＨである）の化合物である。この生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの従来法を利用できる。
【０１３０】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１３１】
【化１７】
0005547222.tif 000018
【０１３２】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１３３】
【化１８】
0005547222.tif 000019
【０１３４】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム８の反応スキームにより調製できる。スキーム８の反応において、Ａ、ｔ、ｒ、ｑ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ１０は前述のとおりである。
【０１３５】
式XLVの化合物（スキーム４の反応に記載のものと同じ様式で調製される）は、例えば、ロジウム−｛アミドホスフィンホスフィニト｝（Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, No. 7, 1083-1099, 1997）、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ＢＩＮＡＰ）２］（ＮＥｔ３）（ＥＰ−Ａ−０２９５８９０）などの触媒を使用して、α−ケト酸を水素化することによるステップ（ｒ’）の反応により、式LVの化合物に変換できる。ステップ（ｒ’）の反応を実施するには、そのような水素化において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。ＨＰＬＣを用いると、式LVのラセミ混合物を分離できる。(Chirality 11:420-425 (1999)。式LVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。式LVの化合物は、ステップ（ｆ）の反応において記載のものと同じ様式で、式LVI（式中、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。
【０１３６】
式LVIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物である。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１３７】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１３８】
【化１９】
0005547222.tif 000020
【０１３９】
式Ｉ［式中、ｍは１であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１４０】
【化２０】
0005547222.tif 000021
【０１４１】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム９の反応スキームにより調製できる。スキーム９の反応において、Ａ、ｔ、ｒ、ｑ、Ｒ７及びＲ１０は前述のとおりである。
【０１４２】
式XLVIの化合物（スキーム５の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、β−ケト基をアルコール基に還元することによるステップ（ｔ’）の反応により、式LVIIの化合物に変換できる。この反応は、ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより実施でき、例えば、この反応は、酒石酸で処理しておいたラネーニッケル触媒を使用した水素化（Harada, T.; Izumi, Y. Chem Lett. 1978, 1195-1196）、又は、キラルで均質なルテニウム触媒を用いた水素化（Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858）により実施できる。この還元は、メタノール、エタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより実施することもできる。一般には、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施する。式LVIIのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いることにより分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)。
【０１４３】
式LVIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。式LVIIの化合物は、ステップ（ｆ）の反応において記載のものと同じ様式のステップ（ｕ’）の反応により、式LVIII（式中、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。式LVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ７はＨである）の化合物である。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１４４】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１４５】
【化２１】
0005547222.tif 000022
【０１４６】
式Ｉ［式中、ｍは２〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１４７】
【化２２】
0005547222.tif 000023
【０１４８】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム１０の反応スキームにより調製できる。スキーム１０の反応において、Ａ、ｔ、ｒ、ｑ、Ｒ７及びＲ１０は前述のとおりである。Ｒ１６は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基であり、ｐは１〜３である。
【０１４９】
式XLIXの化合物（スキーム６の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、ケトン基をアルコール基に還元することによるステップ（ｖ’）の反応により、式LIXの化合物に変換できる。この反応は、ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより実施できる。この反応を実施するうえでは、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを利用することが一般に好ましいが、これに限定されるものではない。一般に、この反応は、メタノール、エタノールなどの溶媒中で実施する。一般にこの反応は、０℃〜２５℃の温度で実施する。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１５０】
式LIXのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)。式LIXの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１５１】
式LIXの化合物は、ステップ（ｆ）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｗ’）の反応によるエステル加水分解又は触媒水素化により、式LX（式中、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。エステル加水分解又は触媒水素化の任意の従来法により、式Ｉ（式中、Ｒ１はＨである）の化合物が生成されることになる。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１５２】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１５３】
【化２３】
0005547222.tif 000024
【０１５４】
式Ｉ［式中、ｍは０〜３であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ７は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ８及びＲ９の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１５５】
【化２４】
0005547222.tif 000025
【０１５６】
（式中、Ａは先に記載のとおりである）の化合物は、スキーム１１の反応スキームにより調製できる。
【０１５７】
スキーム１１の反応において、Ａ、ｔ、ｒ、ｑ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述のとおりである。
【０１５８】
式LIIIの化合物（スキーム７の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、ステップ（ｖ’）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｘ’）の反応により、式LXIの化合物に変換できる。
【０１５９】
式LXIのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)。式LXIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１６０】
式LXIの化合物は、ステップ（ｆ’）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｙ’）の反応により、式LXII（式中、Ｒ７はＨである）の化合物に変換できる。式LXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜３であり、ｎは１であり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ１２はＨであり、Ｒ７はＨである）の化合物である。
【０１６１】
この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１６２】
【化２５】
0005547222.tif 000026
【０１６３】
式IX（式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０である）の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ （IX）
の化合物、及び式Ｘ（式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０である）の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−Ｙ （Ｘ）
の化合物は、スキーム１２の反応スキームにより調製できる。
【０１６４】
スキーム１２の反応において、Ａは前述のとおりである。Ｙは脱離基である。
【０１６５】
式LXIIIの化合物は、ステップ（ｚ’）の反応により式LXIVの化合物に還元できる。この反応は、従来の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどのアルカリ金属水素化物を利用して実施する。この反応は、テトラヒドロフランなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｚ’）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。式LXIVの化合物は、式IX（式中、ｔは０であり、ｒは１である）の化合物である。
【０１６６】
式LXIVの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することにより式LXVの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（ａ’’）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【０１６７】
式LXVの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは０であり、ｒは１である）の化合物である。式LXVの化合物は、LXVをアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることにより、式LXVIの化合物に変換できる。この反応は、エタノール、ジメチルスルホキシドなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｂ’’）の反応を実施するには、ニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１６８】
式LXVIの化合物は、酸性又は塩基性の加水分解による反応ステップ（ｃ’’）により、式LXVIIの化合物に変換できる。この反応を実施するうえでは、塩基性加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（ｃ’’）の反応を実施するには、ニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１６９】
式LXVIIの化合物を還元させて、ステップ（ｄ’’）の反応により式LXVIIIの化合物を得てもよい。この反応は、ステップ（ｚ’）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。式LXVIIIの化合物は、式IX（式中、ｔは１であり、ｒは１である）の化合物である。
【０１７０】
式LXVIIIの化合物は、ステップ（ａ’’）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｅ’’）の反応により、式LXIXの化合物に変換できる。式LXIXの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは１であり、ｒは１である）の化合物である。
【０１７１】
式LXIXの化合物は、ステップ（ｂ’’）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｆ’’）の反応により、式LXXの化合物に変換できる。式LXXの化合物を酸又は塩基により加水分解して、ステップ（ｇ’’）の反応により式LXXIの化合物を得ることができる。
【０１７２】
式LXXIの化合物は、ステップ（ｚ’）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｈ’’）の反応により、式LXXIIの化合物に変換できる。式LXXIIの化合物は、式IX（式中、ｔは１であり、ｒは２である）の化合物である。
【０１７３】
式LXXIIの化合物は、ステップ（ａ’’）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（ｉ’’）の反応により、式LXXIIIの化合物に変換できる。式LXXIIIの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは１であり、ｒは２である）の化合物である。
【０１７４】
この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１７５】
【化２６】
0005547222.tif 000027
【０１７６】
式IX［式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは１であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ （IX）
の化合物、及び、式Ｘ［式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは１であり、ＸはＮＨ（Ｒ１１）（式中、Ｒ１１は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−Ｙ （Ｘ）
の化合物は、スキーム１３の反応スキームにより調製できる。
【０１７７】
スキーム１３の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｒ及びＲ１１は前述のとおりである。Ｙは、クロロ又はブロモである。式LXXIVの化合物をメシル化させて、ステップ（ｊ’’）の反応により、式LXXVの化合物を得ることができる。ステップ（ｊ’’）を実施するには、ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するためのいずれの従来条件を利用してもよい。次いで、式LXXVの化合物を式LXXVIの化合物と共に加熱して、式LXXVIIの化合物を生成させる。ステップ（ｋ’’）の反応を実施するには、アミノアルコールを生成させるために従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。式LXXVIIの化合物は、式IXの化合物である。
【０１７８】
式LXXVIIの化合物においては、式LXXVIIの化合物を塩化チオニル、臭素、三臭化リン、塩化オキサリル、四臭化炭素などで処理することによりアルコールをクロロ又はブロモにより置換して、式LXXVIIIの化合物を生成させることができる。ステップ（ｌ’’）の反応を実施するには、アルコールをクロロ又はブロモで置換するためのいずれの従来法を利用してもよい。式LXXVIIIの化合物は、式Ｘの化合物である。
【０１７９】
Ａが、１又は２つのヒドロキシル基により置換されているフェニルである場合は、ヒドロキシル基を保護することが一般に好ましい。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１８０】
【化２７】
0005547222.tif 000028
【０１８１】
式II（式中、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物、すなわち、式：
【０１８２】
【化２８】
0005547222.tif 000029
【０１８３】
の化合物は、スキーム１４の反応スキームにより調製できる。
【０１８４】
スキーム１４の反応スキームにおいて、Ｒ１０は前述のとおりである。Ｙはハロゲン化物である。式LXXIXの化合物は、非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルを用いることにより、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下でカルボン酸及びアルコールをアルキル化することによるステップ（ｍ’’）の反応により、式LXXXの化合物に変換できる。ステップ（ｍ’’）の反応を実施するには、そのようなアルキル化のいずれの従来条件を利用してもよい。
【０１８５】
式LXXXの化合物を還元させて、ステップ（ｎ’’）の反応により式LXXXIの化合物を得てもよい。この反応は、従来の還元剤、例えば、水酸化リチウムアルミニウムなどのアルカリ金属水酸化物を利用して実施する。この反応は、テトラヒドロフランなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｎ’’）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１８６】
LXXXIの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することにより式LXXXIIの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（ｏ’’）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【０１８７】
式LXXXIIの化合物は、LXXXIIをアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム及びシアン化銅と反応させることにより、式IIの化合物に変換できる。この反応は、エタノール、ジメチルスルホキシドなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（ｐ’’）の反応を実施するには、ニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１８８】
【化２９】
0005547222.tif 000030
【０１８９】
式XXXIII（式中、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物、すなわち、式：
【０１９０】
【化３０】
0005547222.tif 000031
【０１９１】
の化合物は、スキーム１５の反応スキームにより調製できる。
【０１９２】
スキーム１５の反応スキームにおいて、Ｒ１０は前述のとおりである。式LXXXIの化合物は、アルコールのアルデヒドへの酸化によるステップ（ｑ’’）の反応により、式XXXIIIの化合物に変換できる。この反応は、適当な酸化剤、例えば、Swern酸化条件下で、ピリジニウムクロロクロメート、又は２，４，６−トリクロロ［１，３，５］−トリアジン（塩化シアヌル、ＴＣＴ）により活性化されたジメチルスルホキシド（J. O. C. 2001, 66, 7907-7909）などを利用して実施できる。ステップ（ｑ’’）の反応を実施するには、そのような酸化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１９３】
【化３１】
0005547222.tif 000032
【０１９４】
式XXXIV（式中、ｐは２〜４であり、Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である）の化合物、すなわち、式：
Ｐｈ３Ｐ＋−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５｝Ｂｒ−
（XXXIV）
の化合物は、スキーム１６の反応により調製できる。
【０１９５】
スキーム１６の反応スキームにおいて、Ｒ１５及びｐは前述のとおりである。式LXXXIIIの化合物をステップ（ｒ’’）の反応により式LXXXIVの化合物と反応させて、式XXXIVの化合物を得ることができる。ステップ（ｒ’’）の反応を実施するには、トリフェニルホスフィンをヒドロハロゲン化物と反応させるうえで従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１９６】
【化３２】
0005547222.tif 000033
【０１９７】
式XLI（式中、Ｒ１０は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物、すなわち、式：
【０１９８】
【化３３】
0005547222.tif 000034
【０１９９】
の化合物は、スキーム１７の反応スキームにより調製できる。
【０２００】
スキーム１７の反応スキームにおいて、Ｒ１０は前述のとおりである。式XLIの化合物は、George M Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552の方法により合成できる。
【０２０１】
【化３４】
0005547222.tif 000035
【０２０２】
式LXXIX（式中、Ｒ１０はハロである）の化合物、すなわち、式：
【０２０３】
【化３５】
0005547222.tif 000036
【０２０４】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１． ３−Ｂｒ又はＦ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545。
２． ４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１６７４７又はＪＰ０４１５４７７３。
３． ２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１。
４． ２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２８４２３。
５． ４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００１００２３８８。
６． ３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82。
７． ２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９４０５１５３及びＵＳ５５１９１３３。
８． ２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２２０１８３２３
９． ２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００
１０． ２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51。
１１． ３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２０００６３３及びＷＯ２００２０４４１４５。
１２． ２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９７４５４００。
１３． ５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320。
１４． ４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405。
１５． ６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９。
１６． ２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１２９２８。
１７． ５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7。
１８． ２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77。
１９． ３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２，
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91。
【０２０５】
式LXXIX（式中、Ｒ１０は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物、すなわち、式：
【０２０６】
【化３６】
0005547222.tif 000037
【０２０７】
の化合物は、スキーム１８の反応により合成できる。
【０２０８】
スキーム１８の反応において、Ｒ１５は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｐはヒドロキシル保護基である。式LXXXVの化合物は、適当な保護基でフェノール基を保護することによるステップ（ｔ’’）の反応により、式LXXXVIの化合物に変換できる。保護基のための適当な条件は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２０９】
式LXXXVIの化合物は、アルデヒドをカルボン酸に酸化することにより、式LXXXVIIの化合物に変換できる。この反応は、適当な酸化試薬、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどを使用することにより実施できる。ステップ（ｕ’’）の反応を実施するには、そのような酸化反応において適当な条件のいずれを利用してもよい。
【０２１０】
式LXXXVIIの化合物は、保護基の脱保護により、ステップ（ｖ’’）の反応による式LXXIX（式中、Ｒ１０は、１個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物に変換できる。適当な脱保護条件は、T GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２１１】
式LXXXVIIの化合物は、溶媒（例えばジクロロメタン）を使用して、式LXXXVIIの化合物を三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素で、−７２℃〜０℃の温度で４〜４８時間処理することにより、式LXXXVIIIの化合物に変換できる。ステップ（ｗ’’）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２１２】
式LXXXVIIIの化合物は、式LXXXVIIIの化合物をメタノール又はエタノールでエステル化することにより、式LXXXIXの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用すること、又は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（ｘ’’）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２１３】
式LXXXIXの化合物は、２〜３個の炭素原子を有するアルキルハロゲン化物で式LXXXIXの化合物をエーテル化又はアルキル化すること、又は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ピリジンなど）を使用することにより、式LXXXXの化合物に変換できる。この反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなど従来の溶媒中で実施できる。この反応は、一般には、０℃〜４０℃の温度で実施する。ステップ（ｙ’’）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において適当な条件のいずれを利用してもよい。
【０２１４】
式LXXXXの化合物は、保護基の脱保護により、ステップ（ｚ’’）の反応による式LXXIXの化合物（式中、Ｒ１０は、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）に変換できる。適当な脱保護条件は、T GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２１５】
この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２１６】
【化３７】
0005547222.tif 000038
【０２１７】
式LXXIX（式中、Ｒ１０は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物、すなわち、式：
【０２１８】
【化３８】
0005547222.tif 000039
【０２１９】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１． ２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ２００１０３４３４３又はＷＯ９７２５９９２。
２． ５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88。
３． ２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ６１９４４０６（９６ページ）及びJournal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3。
４． ３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56。
５． ４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６
６． ２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8。
ＪＰ０７０７００２５。
７． ３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６。
８． ３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０７２０６６５８、ＤＥ２７４９５１８。
９． ４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6。
ＪＰ０８１１９９５９。
１０． ２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ヨウ化プロピル及びヨウ化エチルを使用することにより、ＵＳ６１９４４０６（９６ページ）からの合成を適合する。
１１． ４−−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６からの合成を適合する
１２． ２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8からの合成を適合する。
１３． ４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9。
１４． ３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56からの合成を適合する。
【０２２０】
式LXXIX（式中、Ｒ１０は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物、すなわち、式：
【０２２１】
【化３９】
0005547222.tif 000040
【０２２２】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は、以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１． ５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６１９４３７。
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
２． ２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ８５０３７０１。
３． ３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265。
４． ４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71。
５． ２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78。
６． ２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ１００８７４８９及びＷＯ９６２８４２３。
７． ４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
ＷＯ９５０４０４６。
８． ２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9。
９． ２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０４２８２３４５。
１０． ３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29。
１１． ４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＥＰ２７９６３０。
１２． ５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49。
１３． ２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０９８４３及びＷＯ９６２８４２３。
１４． ４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０４０４６。
１５． ２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
合成は、エチル−α−ホルミルバレレートを使用することにより、J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9から適合させることができる。
１６． ３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Polymer (1991), 32(11) 2096-105。
１７． ２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
３−プロピルフェノールは３−プロピルアニソールにメチル化でき、次にこれを４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドにホルミル化した。アルデヒドをジョーンズ試薬により酸化させて対応する酸を得ることができ、ＢＢｒ３によりメチル基を脱保護すると、標題化合物が得られることになる。
１８． １．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
２−エチルアクロレイン及び２−プロピルアクロレインを使用することにより、J.O.C. 2001, 66, 7883-88からの合成を適合する。
【０２２３】
治療法における使用
本発明は、哺乳動物対象における尿酸値を低下させ、又は哺乳動物対象からの尿酸排泄を増加させる方法を提供する。哺乳動物における尿酸値は、任意の従来の測定を用いて定量できる。典型的には、血中尿酸値を定量する。尿酸は、組織中に堆積又は沈殿する結果、蓄積部（例えば痛風結節）となる場合もあり、その蓄積部は血中尿酸濃度を上昇又は低下させることにより影響を受けることもあり、逆に尿酸の循環の一因となることもある。尿酸を減少させるための本発明の方法は、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎臓結石、腎機能不全、心血管疾患、心血管リスク因子及び認知障害などさまざまな状態を治療又は予防するために用いることができる。式Ｉの化合物を投与すると、尿酸値を低下させることにより、腎臓疾患の進行が遅くなる。尿酸値上昇は心血管疾患のリスク因子として同定されている。高齢者においては、尿酸上昇と認知障害との間に有意な相関が示されている。（Schretlen, D.J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology (Jan. 2007) 21(1): 136-140）。したがって、尿酸を減少させるための本発明の方法は、高齢者における認知障害を含めた認知障害を治療又は予防するために使用できる。レッシュ−ナイハン症候群罹患者は尿酸値が上昇しており、こうした高尿酸血症の多数の結果（痛風など）を患うことはよく知られている。したがって、血中尿酸値を低下させ尿酸の排出を増加させるための本発明は、レッシュ−ナイハン症候群罹患者を治療するために使用できる。
【０２２４】
血中尿酸の正常範囲は、男性においては３．４ｍｇ／ｄＬ〜７．０ｍｇ／ｄＬの間、閉経前の女性においては２．４ｍｇ／ｄＬ〜６．０ｍｇ／ｄＬの間、小児においては２．５ｍｇ／ｄＬ〜５．５ｍｇ／ｄＬの間である。尿酸結晶の形成／沈殿は、典型的には、男性においては６．６ｍｇ／ｄＬ以上の値で、女性においては６．０ｍｇ／ｄＬ以上の値で生じる。このことから、いわゆる正常範囲内にある尿酸値であっても、望ましくない健康上の結果を有することが（痛風を生じさせることすら）あることが示される。さらに、全体の集団にとっては正常範囲であると思われる値であっても、個人にとっては上昇している場合がある。尿酸上昇による心血管及び他の結果は、こうした「正常な」範囲内の血中濃度を伴って生じる場合が相当ある。したがって、高尿酸血症の診断は、本発明の化合物の有益な効果にとっては必ずしも予め必要なものではない。
【０２２５】
本発明は、痛風、高血圧症、血管炎症、心不全、動静脈障害、心筋梗塞、脳卒中、子癇前症、子癇、睡眠時無呼吸、腎機能不全（腎不全、末期腎疾患［ＥＳＲＤ，end stage renal disease］など）、臓器移植、利尿薬、チアジド、シクロスポリン、アスピリン、ビタミンＣ、ニコチン酸、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ，levodopa）、細胞傷害薬及びある種の抗菌剤（ピロジナミド（pyrozinamide）など）、肝硬変、甲状腺機能不全、副甲状腺機能不全、肺癌、貧血症、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、腫瘍溶解症候群、甲状腺又は副甲状腺の機能不全、レッシュ−ナイハン症候群、喫煙、アルコール消費及び乾癬に伴う高尿酸血症の治療を包含する。本発明は、痛風、尿酸結晶の形成、腎機能不全、移植後の生着不全又は臓器不全、内皮障害（炎症など）、慢性心不全、動静脈障害、子癇前症、子癇、高血圧症及び認知障害をもたらす可能性のある高尿酸血症の治療を包含する。痛風を治療するための本発明の方法の実施形態においては、尿酸の組織蓄積部（痛風結節を含むがこれに限定されるものではない）は減少し、痛風の発作の発生及び重症度も低下する。
【０２２６】
式Ｉの化合物又はその塩は、任意の従来の全身投与経路により投与できる。好ましくは、この化合物又はその塩は経口投与される。したがって、この医薬は経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明により用いることができる他の投与経路としては、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹膜内の注射）による経直腸的、非経口的な経路、又は経鼻的な経路が挙げられる。
【０２２７】
本発明の治療の使用及び方法のそれぞれのさらなる実施形態は、式Ｉの化合物又は薬学的なその塩の実施形態のいずれかを投与することを含む。不必要に冗長になることを避けるため、そのような薬剤及び薬剤群はそれぞれ繰り返さないが、そうした薬剤及び薬剤群は、繰り返された場合と同様に、治療の使用及び方法のこの説明中に組み込まれる。
【０２２８】
ヒト及び非ヒトの哺乳動物対象は両方とも、本発明の治療方法により治療できる。特定の対象のための本発明の特定の活性剤の最適用量は、熟練の臨床家により臨床の場において決定できる。経口投与の場合においては、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、一般に、成人に対し一日用量が１ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１２００ｍｇ、より好ましくは４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ〜１０００ｍｇで投与し、１日当たり１回又は２回投与する。典型的な成人の平均体重は６０〜７０キログラムであることから、ｍｇ／ｋｇとして表される適切な用量範囲は、およそ０．０１５〜４２ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは６．６〜１３ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１０〜１３ｍｇ／ｋｇ ｍｇ、より好ましくは１０〜１６ｍｇ／ｋｇであり、１日当たり１回又は２回投与する。小児を治療するときは、最適用量は患者の医師が決定する。マウスへの経口投与の場合においては、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、一般には、体重１キログラム当たりの薬剤の一日用量１〜３００ｍｇで投与する。化合物ＥＨ（実施例６、表６を参照）の作用強度を考慮して、前記の用量範囲は約１０倍低いものとすべきである。
【０２２９】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、他の尿酸低下薬と組み合わせて投与できる。そのような場合における式Ｉの化合物又はその塩の用量は、前述のとおりである。式Ｉの化合物と組み合わせて、従来の、又は治験用の任意の尿酸低下薬を利用できる。そのような薬物の例としては、以下が挙げられる：キサンチンオキシダーゼ阻害薬（アロプリノール（１００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、より典型的には１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日）、フェブキソスタット（４０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日、より具体的には６０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日）及びオキシプリノールなど）；Puricase／ＰＥＧ−ウリカーゼ（注射により２週間毎に４ｍｇ〜１２ｍｇ）；尿酸排泄剤（スルフィンピラゾン（１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日）、プロベネシド（５００ｍｇ／日）、ロサルタン（２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、より典型的には５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日）、フェノフィブレート、JTT-552（ＵＲＡＴ−１阻害薬）、ベンズブロマロン（７０ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日）など）及びスタチン（アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標））など）。他の尿酸低下薬は、そのような他の薬物の用量の方を低くして投与するか、そのような他の薬物の頻度を低くして投与するか、いずれかにより、その通常量又は通常量未満の量で投与してもよい。
【０２３０】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、痛風発作に伴う疼痛を低下させるために使用される他の薬物、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ，nonsteroidal antiinflammatory drug）、コルヒチン、コルチコステロイド及び他の鎮痛薬と共に投与できる。
【０２３１】
血中尿酸値を低下させる過程においては、式Ｉの化合物により尿中の尿酸値が高まると考えられる。尿のｐＨを高め、それにより尿酸の可溶性を高めるために、例えば、クエン酸塩又は重炭酸塩を、式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０２３２】
式Ｉの化合物又は塩と、１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤との混合剤（admixture）を対象に投与してもよい。或いは、式Ｉの化合物又は塩、及び、１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤は、共に混合されて混合物を形成するのではなく、対象に別個に投与される。活性成分を共に混合して単一の混合物又は組成物を形成しないときは、活性成分を、１又は複数単位の経口用量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、１又は複数単位の経口用量の１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤と、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を他の活性成分と組み合わせて投与するための取扱説明書とを備えるキットの形態で提供すると便利である。好ましくは、キットの構成要素は、箱又はブリスターパックなどに入った形で、一緒に包装される。
【０２３３】
医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、任意選択で薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、前述の生物学的活性剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要に冗長になることを避けるため、そのような薬剤及び薬剤群はそれぞれ繰り返さないが、そうした薬剤及び薬剤群は、繰り返された場合と同様に、医薬組成物のこの説明中に組み込まれる。
【０２３４】
好ましくは、この組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード又はソフトタイプのゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与用に構成される。一般に、この経口組成物は、１ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１２００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇ〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物又はその塩を含むことになる。対象にとっては、１日当たり１又は２個の錠剤、コーティング錠、糖衣錠又はゼラチンカプセル剤を飲みこむことは手軽である。しかし、この組成物は、例えば坐剤の形態での経直腸投与、例えば注射液剤の形態での非経口投与、又は経鼻投与など、任意の他の従来の全身投与手段による投与用に構成することもできる。
【０２３５】
この活性成分は、医薬組成物の作製のために、薬学上不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してもよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセル剤用の適当な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。しかし、活性成分の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合においては、ソフトゼラチン自体以外の担体は通常必要ではない。液剤及びシロップ剤の作製用の適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適当な担体は、例えば、天然又は硬化タイプの油、蝋、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０２３６】
この医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。
【０２３７】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらによく理解されると思われるが、この実施例は、本明細書中に記載の本発明を例証するものであるが、これを限定するものではない。
［実施例］
【実施例１】
【０２３８】
４名の健康で正常な男女５群が、ランダム化二重盲検臨床試験において、漸増用量の化合物ＢＩ（１群当たりｎ＝３）又はプラセボカプセル（１群当たりｎ＝１）の単回経口投与を受けた。試験治療薬の投与前及び２４時間後に血中尿酸値を測定した。化合物ＢＩは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は８００ｍｇの用量で投与した。
【０２３９】
単回用量の化合物ＢＩを投与した結果、尿酸値は顕著に用量依存的に減少した。プラセボを摂取した対象においては、尿酸値は上昇した。（表１）
【０２４０】
表１．
試験治療薬の単回投与後の尿酸値の変化率（％）
試験治療薬（Ｎ） 平均変化率（％）
プラセボ（５） ＋８．４
ＢＩ ５０ （３） −８．８
ＢＩ １００ （３） −１３．４
ＢＩ ２００ （３） −１８．９
ＢＩ ４００ （３） −３５．０
ＢＩ ８００ （３） −３２．７
【実施例２】
【０２４１】
８名の健康で正常な男女２群が、ランダム化二重盲検臨床試験において、８００ｍｇの化合物ＢＩを１日１回（１群当たりｎ＝６）又は４００ｍｇの化合物ＢＩを１日２回（１群当たりｎ＝６）又はプラセボカプセル（１群当たりｎ＝２）のいずれかの経口投与を受けた。試験治療薬の投与前、試験治療薬の第１回投与の２４時間後、及び、連続７日の試験治療薬投与後、血中尿酸値を測定した。
【０２４２】
単回用量の化合物ＢＩを投与した結果、化合物ＢＩを摂取した患者群両方において尿酸値は顕著に減少し（表２）、７日間毎日投与した場合も同様であった（表３）。プラセボカプセルを摂取した患者における尿酸値は、第１回投与の２４時間後のベースラインと比較して上昇しており、７日間毎日プラセボを摂取した後では変化はなかった。
【０２４３】
表２．
試験治療薬の単回投与後の尿酸値の変化率（％）
試験治療薬（Ｎ） 平均変化率（％）
プラセボ（４） ＋４．９
ＢＩ ４００（１日２回） （６） −５４．０
ＢＩ ８００（１日１回） （６） −４５．３
【０２４４】
表３．
試験治療薬の毎日７日間投与後の尿酸値の変化率（％）
試験治療薬（Ｎ） 平均変化率（％）
プラセボ （４） ＋０．５
ＢＩ ４００（１日２回） （６） −５６．７
ＢＩ ８００（１日１回） （６） −５３．２
【実施例３】
【０２４５】
化合物ＢＩは、ウリカーゼ阻害薬のオキソン酸カリウムで処置したマウスの尿中での尿酸排泄を増加させる
高尿酸血症を誘導するためのモデルは、尿酸のアラントインへの分解の遅延をもたらすウリカーゼ（尿酸オキシダーゼ）阻害薬のオキソン酸カリウムの使用を含む。ヒトはウリカーゼ活性をほとんど又は全くもたないため、この酵素をオキソン酸カリウム（postassium oxonate）で阻害すると、マウスの尿酸処理はヒトの尿酸処理への類似性が高くなる。この試験においては、生後１１週間のオスのＣ５７／Ｂｌ６マウス（Harlan社製, Frederick, MD）を使用した（実験群当たり８匹）。マウスは標準的な齧歯動物用の固形飼料を摂取しており、固形飼料はオキソン酸カリウム投与の１時間前に撤去した。マウスに、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethylcellulose）中に懸濁させたオキソン酸カリウム（３００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射（ｉ．ｐ．）で投与した。９０分後、マウスは、アロプリノール（２０ｍｇ／ｋｇ、Sigma社製, Saint Louis, MO）、ベンズブロマロン（３０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇ、Sigma社製）又は化合物ＢＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体（１％ＨＰＭＣ）の経口投与による処置を受け、採尿を開始した。薬物処置の１時間後、３時間後及び５時間後に採尿を実施し、比色定量アッセイ（BioVision Research Products社製, Mountain View, California）を用いて尿酸を測定した。
【０２４６】
薬物投与の３〜５時間後の間に採取した尿中では、化合物ＢＩは、オキソン酸塩対照群に対し尿酸排泄の有意な増加を誘導した。ベンズブロマロンも、両方の用量において尿中の尿酸濃度の増加を誘導したが、化合物ＢＩより程度は低かった。肝臓及び他の組織中での尿酸合成を阻害するアロプリノールは、尿中の尿酸濃度を低下させた。（表４及び図１）。
【０２４７】
【表１】
0005547222.tif 000041
【実施例４】
【０２４８】
実施例１において前述した要領で、３群それぞれ４名の健康で正常な男女への試験化合物の単回経口投与の直前、並びに投与の１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後及び２４時間後の時点で採取した血漿試料を分析して、尿酸値を定量した。ランダム化二重盲検臨床試験において、化合物ＢＩ（１群当たりｎ＝３）又はプラセボカプセル（１群当たりｎ＝１）を投与した。化合物ＢＩを２００ｍｇ、４００ｍｇ又は８００ｍｇの用量で摂取している患者から、指示された時点で採取した血漿試料を−７０℃で保存し、追って分析した。
【０２４９】
単回用量の化合物ＢＩを投与した結果、３群全てにおいて尿酸値は有意に用量依存的に低下した（図２）。プラセボ摂取対象においては、２４時間の期間を通じ、尿酸値はベースライン値と比較して上昇していた。プラセボ摂取対象における尿酸値は、１２時間まではベースラインから確実に上昇し、その後２４時間時点でベースライン近くの値に低下したが、これは、血清尿酸値における日周リズムを反映していた。これに対し、化合物ＢＩ摂取対象全てにおける尿酸値は、６時間時点までは各群の最低値又はその近くまで低下した。最大用量の化合物ＢＩ摂取群の尿酸値は、６時間時点及び１２時間時点でほぼ同一であり、１２〜２４時間の間にさらに低下した。
【０２５０】
これらの結果から、化合物ＢＩを投与するとプラセボ投与と比較して２４時間の期間を通じて尿酸値を低下させることができること、及び、最大単回用量の化合物ＢＩ（８００ｍｇ）を投与すると、２４時間の期間を通じて尿酸値は最低となったことが示される。
【実施例５】
【０２５１】
臨床試験に参加している１６名の男女を、プラセボカプセル（ｎ＝対象４名）、化合物ＢＩ４００ｍｇを１日２回（ｎ＝対象６名）、又は、化合物ＢＩ８００ｍｇを１日１回（ｎ＝対象６名）連続７日間のいずれかを摂取するようにランダムに割り付けた。試験の７日目に被験物質を最初に投与する前（０時点）、並びに、投与の１時間後、２時間後、４時間後、９時間後、１１時間後、１３時間後、１８時間後及び２４時間後に採取した血漿試料を−７０℃で保存し、追って尿酸を分析した。（この実施例５は、実施例２に記載の実験の続きである。）
【０２５２】
化合物ＢＩ摂取対象両群における尿酸値は、試験１日目の０時点と比較して、又、いずれの日を通じたプラセボの値と比較しても、７日目の０時点では有意に低下していた。化合物ＢＩでの処置群における尿酸値は、７日目を通じてプラセボ値より有意に低いままであった（図３）。
【０２５３】
試験の７日間の過程にわたり毎日プラセボカプセルを摂取する対象における７日目を通じた尿酸値は、図３を図２と比較することによりわかるように、プラセボにより実質的には影響を受けず、実施例４に記載の試験の最初の２４時間の期間を通じて観察されたプラセボの値に極めて匹敵していた。（実施例４／図２には、実施例５／図３からの異なる患者群が含まれた。）
【０２５４】
この結果から、化合物ＢＩを７日間毎日投与した場合には、尿酸への患者の暴露は、１日のみの処置の場合に観察されるよりさらに大幅に減少したことが示される。
【実施例６】
【０２５５】
ＵＲＡＴ１阻害アッセイ
ＵＲＡＴ１（尿酸輸送体１，Uric Acid Transporter 1）は、腎尿細管中の頂端膜上で発現する。ＵＲＡＴ１は、尿から血中への尿酸の再取込みを媒介する。ＵＲＡＴ１を阻害すると、尿中の尿酸の排泄の増加、したがって、血清尿酸濃度を低下させる薬物に対する潜在的様式の作用がもたらされる。例えば、プロベネシド及びベンズブロマロンは、痛風及び高尿酸血症の治療に臨床的に使用されており、これらの薬物は両方ともＵＲＡＴ１に作用して尿酸の再取込みを減少させる。しかし、ベンズブロマロンは、ＵＲＡＴ１とは無関係の機序による肝毒性を理由に市場から引き揚げられ、プロベネシドは、多数の輸送タンパク質に作用する結果、さまざまな他の薬物と相互作用する。
【０２５６】
インビトロでのＵＲＡＴ１アッセイは、血清尿酸の減少において強力な活性を有する化合物を同定するには有用である。適当なアッセイには、細胞（例えば、ヒト胚腎細胞「ＨＥＫ，human embryonic kidney」）に、ヒトＵＲＡＴ１をコードするベクターを形質移入し、次いで、放射線標識した尿酸を取り込む形質移入細胞の能力を定量することが含まれる。ＵＲＡＴ１阻害薬としての化合物の活性は、形質移入細胞による尿酸取込みを遮断する能力により評価される。
【０２５７】
試験化合物及び化学薬品：
ベンズブロマロン（Sigma社製, Cat.No.B5774）、プロベネシド（Sigma社製, Cat.No.P8761）、ＤＭＳＯ（Sigma社製, Cat.No.D-2650）、［８−１４Ｃ］尿酸（５０〜６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、American Radio Chemicals社製, Cat. No. ARC0513）。
【０２５８】
発現ベクター中へのｈＵＲＡＴ１のサブクローニング：
ｈＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含有するプラスミドベクターｐＣＭＶ６−ＸＬ５（Cat. No. SC125624）と、発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏ（Cat. No.pCMVNEO）とをOriGene Technologies, Inc.社から入手した。完全長のｈＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡをベクターｐＣＭＶ６−ＸＬ５から得て、これを発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏ中にサブクローニングして、ｈＵＲＡＴ１発現プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１を創出した。自動ＤＮＡ配列決定法により配列を検証した。
【０２５９】
ＵＲＡＴ１発現プラスミドの細胞培養、形質移入、及び、ｈＵＲＡＴｌを安定して発現するＨＥＫ細胞の確立：
１０％ＦＢＳ及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを添加したＥＭＥＭ中でヒト胚腎２９３（ＨＥＫ，Human embryonic kidney）細胞（ATTCC, Cat No. CRL-1573）を培養し、３７℃、５％ ＣＯ２の条件でインキュベートした。形質移入実験のために、６０ｍｍの皿上に１皿当たり培地１ｍｌで細胞を播いた。１８〜２４時間のインキュベーション後、メーカーの取扱説明書に従ってリポフェクチン形質移入剤を用いて（Invitrogen社製, Cat.No.18292）、細胞にプラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１又は発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏを形質移入した。形質移入後、ＥＭＥＭ培地中で７２時間細胞を培養し、次いで、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシン（GIBCO社製, Cat. No 10131）を加えることにより、安定な形質移入体を選抜した。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ，reverse transcription polymerase chain reaction）法を用いて、ｈＵＲＡＴ１を発現する安定な形質移入体（以後、本明細書中ではｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞と呼ぶ）、又は、発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏのみを有する細胞（以後、本明細書中ではｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞と呼ぶ）を検証した。
【０２６０】
［８−１４Ｃ］尿酸取込みアッセイ：
ｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞及びｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞を、ＥＭＥＭ培地中３×１０５の濃度でポリ−Ｄ−リシン細胞培養２４ウェルプレート（Becton Dickinson社製, Cat. No.354414）中に播き、一晩インキュベートした。［８−１４Ｃ］尿酸（５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を含有する反応溶液を最終濃度５０μＭで、１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．３ｍＭカルシウム、５．６ｍＭグルコース、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ，Hanks’ balanced salt solution）中の、試験化合物を入れたものと入れないものとを調製した。取込みアッセイが開始する前に、培養培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ０．６ｍｌ中で５分間インキュベートした。その後ＨＢＳＳを除去し、調製済の反応溶液を各ウェル中に加え、室温で５分間インキュベートした。次いで反応溶液を除去し、冷ＨＢＳＳ０．６ｍｌで細胞を２回洗浄し、０．１Ｍ ＮａＯＨ０．２ｍｌで２０分間溶解させた。シンチレーション液（Opti Phase SuperMIX, PerkinElmer社製, Cat No. 1200-439）１ｍｌの入ったシンチレーションバイアル中に細胞溶解物を移し、Microbeta計数装置（1450, Wallac Jet, PerkinElmer社製）中で放射能を計数した。試験化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、試験化合物の入っていないｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞及びｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞のウェル中に同じ濃度のＤＭＳＯを加えた。各試験化合物について、取込みアッセイを２回実施し、３連で実施した。各試験条件についての細胞の尿酸取込みを、ＤＭＳＯ対照と比較した平均阻害率（％）として示した。ＤＭＳＯの入っているウェルについて得た放射能値を、細胞の１００％取込みとして採用した。観察された濃度−阻害率（％）データをＳ字濃度−効果モデル：
ＩＣ５０＾勾配＝［（１００＊濃度＾勾配）／阻害（％）］−濃度＾勾配
に当てはめた。
Data Analysis Toolbox（商標）（MDL Information Systems社製, San Leandro, CA, USA）を用いた非線形最小二乗回帰分析により、ＩＣ５０及び勾配の推定値とその９５％信頼限界とを定量した。
【０２６１】
ＵＲＡＴ１阻害薬としての化合物の活性を評価するために、尿酸取込みの阻害率（％）を、典型的には、１０マイクロモルの薬物濃度で評価した（表５）。いくつかの化合物についてのＩＣ−５０値の定量のために、追加的な薬物濃度を試験した（表６）。
【０２６２】
【表２】
0005547222.tif 000042
【０２６３】
【表３】
0005547222.tif 000043
【実施例７】
【０２６４】
【化４０】
0005547222.tif 000044
【０２６５】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸
【０２６６】
ステップＡ：エチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートの調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸（９．８２ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、４時間、又は、出発物質が全て消費されるまで還流させた。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６７】
ステップＢ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（３．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、５．２３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテート（ステップＡ、５．４８ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．７９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６８】
ステップＣ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１２０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（ステップＢ、７．８６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を室温で加えた。この反応混合物を、３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化して、ｐＨを３．５〜４にした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【０２６９】
【化４１】
0005547222.tif 000045
【０２７０】
メチル３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート
ステップＡ：メチル３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエートの調製：
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノン（１０．４０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（６４ｍｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散、２．３８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌し、水性ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテル（２倍）で抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｄｄ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０２７１】
【化４２】
0005547222.tif 000046
【０２７２】
５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸
ステップＡ：エチル３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエートの調製：
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）アセトフェノン（５．２０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジエチル（４３．４９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油分散、１．６１ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られる混合物を室温で２時間撹拌し、水性ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテル（２倍）で抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；４．０（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｄｄ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
ステップＢ：ジエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾイル）ペンタンジオエートの調製：
ｔ−ブチルアルコール（５０ｍｌ）中のエチル３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート（ステップＡ、５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ブチルアルコール中に１Ｍ、１．９８８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にエチル３−ブロモプロピオネートを滴加し、さらに２時間撹拌を続けてから１Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（２倍）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２７４】
ステップＣ：５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸の調製
メタノール（５０ｍｌ）中のジエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾイル）ペンタンジオエート（ステップＢ、１．６６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１７ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を１４時間、又は、出発物質が全てなくなるまで撹拌し、濃縮し、クロロホルム中で希釈させ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄して、ｐＨを３．５〜４にした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロロホルム：メタノール（９５：５、酢酸を添加）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；３．１（ｔ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｄｄ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０２７５】
【化４３】
0005547222.tif 000047
【０２７６】
２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製：
無水エタノール（２５０ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（２５ｇ、１６４．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、４時間、又は、出発物質が全て消費されるまで還流させた。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ）。
【０２７７】
ステップＢ：エチル２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えてから、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（５．０６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチル中に取り、水（２倍）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，５Ｈ）；７．２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
ステップＣ：２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１２０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、７．８６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を室温で加えた。３時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、この反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，５Ｈ）；７．２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０２７９】
【化４４】
0005547222.tif 000048
【０２８０】
４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ステップＡ：４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）アセトフェノンの調製：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，６−ジクロロルベンジルアルコール（１５ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、１８．６６ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（１１．５３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４．２２ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。室温で４時間、反応混合物を撹拌し、エーテルで希釈し、水、１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
ステップＢ：エチル４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタノエートの調製：
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）及びＤＭＰＵ（３０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）アセトフェノン（ステップＡ、１２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−６５℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１Ｍ、４７．２１ｍｌ）の溶液を加えた。−６５℃での撹拌の１０分後、エチルブロモアセテート（１０．１８ｇ、６１ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物をさらに１０分間撹拌してから、室温にて４時間温めた。粗混合物を酢酸エチル中に取り、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．８（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８２】
ステップＣ：４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸の調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブタノエート（ステップＢ、１４．８６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍｌ）で処理した。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．８（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０２８３】
【化４５】
0005547222.tif 000049
【０２８４】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ステップＡ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（５．２５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、８．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（６．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。室温で４時間、反応混合物を撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２８５】
ステップＢ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパノエートの調製：
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、６．３５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−６５℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３１．９１ｍｌ）の溶液を加えた。−６５℃での撹拌の１０分後、ヨードメタン（１５．１２ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物を室温にて６時間温めた。粗混合物を酢酸エチル中に取り、水（２倍）で洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（エーテル：ヘキサン、１：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．５（ｍ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２８６】
ステップＣ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製：
無水エタノール（３０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート（ステップＢ、１．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１３】
【０２８７】
【化４６】
0005547222.tif 000050
【０２８８】
２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（７．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．４７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えてから、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（６．０４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１２時間撹拌し、酢酸エチル中に取り、水（２倍）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エーテル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｔ，１Ｈ）；７．５〜７．７（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
ステップＢ：２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（７０ｍｌ）中のエチル２−（３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（３６ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｔ，１Ｈ）；７．５〜７．７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１４】
【０２９０】
【化４７】
0005547222.tif 000051
【０２９１】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ステップＡ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（５．２５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、８．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（６．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。室温で４時間、反応混合物を撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．３（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９２】
ステップＢ：エチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタノエートの調製：
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、４．７９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２５ｍｌ）の溶液を滴加してから、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ，hexamethylphosphoramide、１５ｍｌ）を加えた。−７８℃での撹拌の１５分後、ヨードエタン（１２．５３ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物を室温にて１６時間温めた。粗混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテル（２倍）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０（ｔ，３Ｈ）；１．２（ｍ，３Ｈ）；１．８（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９３】
ステップＣ：４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸の調製：
無水エタノール（６０ｍｌ）中のエチル４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタノエート（ステップＢ、３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で処理した。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１５】
【０２９４】
【化４８】
0005547222.tif 000052
【０２９５】
２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えてから、３，５−ジメチルベンジルブロミド（３．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴加した。１６時間、反応混合物を撹拌し、酢酸エチル中に取り、水（２倍）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２９６】
ステップＢ：２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（４０ｍｌ）中のエチル２−（３−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、２．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２５〜７．３５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２９７】
【化４９】
0005547222.tif 000053
【０２９８】
２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えてから、２，４−塩化ジメチルベンジル（３．１１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル中に取り、水（２倍）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０２９９】
ステップＢ：２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（２５ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、．９００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．２５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１７】
【０３００】
【化５０】
0005547222.tif 000054
【０３０１】
２−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，６−ジメトキシルベンジルアルコール（３．３３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、４．３６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．６６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３０２】
ステップＢ：２−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，６Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．５（ｄ，２Ｈ）；６．８〜７．１（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｔ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０３０３】
【化５１】
0005547222.tif 000055
【０３０４】
２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えてから、臭化ベンジル（３．１３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル中に取り、水（２倍）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３０５】
ステップＢ：２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中のエチル２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＡ、５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を室温で加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），７．３５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１９】
【０３０６】
【化５２】
0005547222.tif 000056
【０３０７】
２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：エチル２−（２−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、４時間、又は、出発物質が全て消費されるまで還流させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３０８】
ステップＢ：エチル２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（２．７２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、３．６７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のエチル２−（２−ヒドロキシフェニル）アセテート（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．７６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３０９】
ステップＣ：２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（７５ｍｌ）中のエチル２−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、４．７０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全てなくなるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３５（ｓ，６Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｔ，１Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０３１０】
【化５３】
0005547222.tif 000057
【０３１１】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
ステップＡ：エチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製：
無水エタノール（２５０ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（２５ｇ、１６４．３１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間、又は、出発物質が全て消費されるまで還流させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；６．６〜７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１２】
ステップＢ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（３０ｍｌ）及びＤＭＦ（１３ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（５．２５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、８．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（ステップＡ、６．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ，triphenylphosphine、１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３１３】
ステップＣ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパノエートの調製：
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥アルゴン雰囲気下で−６８℃にてＬｉＨＭＤＳを滴加し（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１７．４５ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）、その結果得られたオレンジ色の溶液を低温で３０分間撹拌してから、ＣＨ３Ｉ（５．７１ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応を氷でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エーテル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．５（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３１４】
ステップＤ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸の調製：
無水エタノール（６０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート（ステップＣ、３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．５（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２１】
【０３１５】
【化５４】
0005547222.tif 000058
【０３１６】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸
ステップＡ：エチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製：
実施例２０、ステップＡの方法を用いて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；６．６〜７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
ステップＢ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
実施例２０、ステップＢの方法を用いて、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３１８】
ステップＣ：エチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタノエートの調製：
乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨＭＰＡ（１５ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、４．８４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に乾燥アルゴン雰囲気下で−７８℃にてＬＤＡを滴加し（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２５ｍｌ、４８．７２ｍｍｏｌ）、その結果得られたオレンジ色の溶液を低温で３０分間撹拌してから、Ｃ２Ｈ５Ｉ（１０．１３ｇ、６４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応を水性クエン酸でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：．９（ｔ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｔ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【０３１９】
ステップＤ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタン酸の調製：
無水エタノール（６０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）ブタノエート（ステップＣ、３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：．９（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．４（ｔ，１Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．３０（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２２】
【０３２０】
【化５５】
0005547222.tif 000059
【０３２１】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸
ステップＡ：２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製：
トルエン（３０ｍｌ）中の２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（６．２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（５．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（８ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（４ｍｌ）をさらに加えて、反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ｈｅｘ：塩化メチレン、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：１．７４（ｓ，６Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．９〜７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ）；７．２９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
ステップＢ：２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製：
塩化メチレン（３０ｍｌ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップＡ、４．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ、５０ｍｌ）を加え、３０分後に冷浴を氷浴に置き換え、反応を同じ温度で２時間、次いで室温で３０分間撹拌した。氷を加えることにより反応混合物をクエンチし、水及びブラインで洗浄することにより仕上げた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチレン：酢酸エチル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３２３】
ステップＣ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（２．７６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、４．７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップＢ、３．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃にて滴加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３２４】
ステップＤ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパナルの調製：
乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）中の２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップＣ、３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に乾燥アルゴン雰囲気下で−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈを滴加し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、４０ｍｌ）、反応混合物を同じ温度で２時間、又はＴＬＣが指示するように反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を氷冷水でゆっくりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２倍）で抽出し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エーテル、９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３２５】
ステップＥ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパン酸の調製：
アセトン（４０ｍｌ）中の２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−２−メチルプロパナル（ステップＤ、１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（１０ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ中に取り、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：１．４６（ｓ，６Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９２〜６．９８（ｍ，３Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；７．１５〜７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．２７〜７．３０（ｔ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０３２６】
【化５６】
0005547222.tif 000060
【０３２７】
１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸
ステップＡ：１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製：
トルエン（３０ｍｌ）中の２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（６．５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（４．５ｍｌ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジブロモエタン（１０ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、短いシリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４１〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．７０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．８４〜６．８８（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）。
【０３２８】
ステップＢ：１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製：
塩化メチレン（３０ｍｌ）中の１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ステップＡ、６．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ、８０ｍｌ）を加え、３０分後に冷浴を氷浴に置き換え、反応を同じ温度で２時間、次いで室温で３０分間撹拌した。氷を加えることにより反応混合物をクエンチし、水及びブラインで洗浄することにより仕上げた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩化メチレン：酢酸エチル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３２９】
ステップＣ：１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチルベンジルアルコール（２．８１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、４．６９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ステップＢ、３．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．３７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃にて滴加した。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３３０】
ステップＤ：１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルブアルデヒドの調製：
乾燥塩化メチレン（４０ｍｌ）中の１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ステップＣ、４．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈを滴加し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、４０ｍｌ）、反応混合物を同じ温度で６時間、又は、ＴＬＣが指示するように反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を氷冷水でゆっくりクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２倍）で抽出し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：エーテル、９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３３１】
ステップＥ：１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製：
アセトン（５０ｍｌ）中の１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルブアルデヒド（ステップＤ、３．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（１５ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物を６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：１．１２〜１．１５（ｍ，２Ｈ）；１．４０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，６Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９０〜６．９６（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．１３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．２０〜７．２４（ｔ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０３３２】
【化５７】
0005547222.tif 000061
【０３３３】
２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：（２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノールの調製：
ＴＨＦ（２）：メタノール（３）（３０ｍｌ）中の２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド（６．１１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．２４ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて一度に加えた。反応混合物を同じ温度で１．３時間撹拌してから、冷たい飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３３４】
ステップＢ：エチル２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（２−クロロ−６−メチルフェニル）メタノール（ステップＡ、３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、４．１３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（３．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．４８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃にて滴加した。反応混合物を同じ温度で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３３５】
ステップＣ：２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（８０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２−クロロ−６−メチルベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、４．９４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，２Ｈ）；５．２（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，３Ｈ）；７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０３３６】
【化５８】
0005547222.tif 000062
【０３３７】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ステップＡ：２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（２５ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、１６時間、又は、出発物質がなくなるまで反応混合物を還流させた。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを４に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の固形物が生じた。この固形物をヘキサンで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．７４（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０３３８】
ステップＢ：エチル２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
エタノール（１００ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）酢酸（ステップＡ、４．６４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にてｐ−ＴｓＯＨ（．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を還流させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ）；６．７６（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０３３９】
ステップＣ：エチル２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
塩化メチレン（３０ｍｌ）中のエチル２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＢ、４．１２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ、２５ｍｌ）を加え、３０分後に冷浴を氷浴に置き換えて反応混合物を同じ温度で２時間、次いで室温で３０分間撹拌した。氷を追加することにより反応混合物をクエンチし、水及びブラインで洗浄することにより仕上げた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４０】
ステップＤ：エチル２−（３−（２，６−ジメチ（dimethy）ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＣ、１．８４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にて２，６−塩化ジメチルベンジル（１．６１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２倍）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４１】
ステップＥ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＤ、１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（７ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ３．５〜４．０に酸性化し、濃縮した。残留物をクロロホルム中に取り、．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，６Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．０〜７．２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２６】
【０３４２】
【化５９】
0005547222.tif 000063
【０３４３】
２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸
ステップＡ：エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾエートの調製：
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のエチル４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾエート（２．８１４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にて２，６−塩化ジメチルベンジル（２．２１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２倍）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４４】
ステップＢ：（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタノールの調製：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロベンゾエート（ステップＡ、４．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で−７８℃にて乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（．７２ｇ）の懸濁液にゆっくり加えた。冷浴を氷浴に置き換えて、３時間、又は反応が完了するまで反応混合物を撹拌したままとし、氷で非常にゆっくりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を．１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４５】
ステップＣ：２−（（５−（クロロメチル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３−ジメチルベンゼンの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタノール（ステップＢ、３．７ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で０℃にて塩化メシル（１０．３４ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間撹拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４６】
ステップＤ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトニトリルの調製：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−（（５−（クロロメチル）−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１，３−ジメチルベンゼン（ステップＣ、４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（．３３ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮ（１．０２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２倍）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：塩化メチレン、１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０３４７】
ステップＥ：２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸の調製：
エタノール（３０ｍｌ）中の２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（ステップＤ、１．４４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流させ、氷を加えることにより冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、クロロホルムで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４３（ｓ，６Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；７．０〜７．１５（ｍ，４Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０３４８】
化合物ＥＨを用いたラットでの経口単回用量薬物動態試験
プロトコール：
Ａ．血漿。
１．オスのSprague-Dowleyラットに、化合物ＥＨ１００ｍｇ／ｋｇを単回経口胃管投与し、血漿を一定回数採取した。
２．ラット血漿は、分析日まで−８０℃で保存した。
３．試料は３７℃の浴槽で５分間解凍し、１０秒間最高速度でボルテックスした。
４．ラット血漿０．１ｍＬをアセトニトリル０．２ｍＬと混合し、１分ボルテックスし、４℃で２５分間、１４０００ｒｐｍ、１７０００ｇで沈降させた。
５． ０．４５ミクロン、４ｍｍのＰＴＦＥ膜シリンジフィルター（Phenomenex社製、#AF0-3102-52）を通して上澄みを濾過し、Luna ３ミクロン、細孔１００Ａ、Ｃ８（２）、１５０×３ｍｍの逆相カラム（Phenomenex社製、#00F-4248-YO, SN#259151-7）に１５マイクロＬをインジェクトし、５０分で４０％〜６９％の直線的濃度勾配の（０．１％ギ酸、８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール）を用い、０．２５ｍＬ／分、１０７バール、カラム温度３７℃の条件で分離させた：方法406975M1, Sequence 0226-09A, Agilent社製、1100 LC-MS。
全ての試料は２回試行し、２１０ｎｍ及び２３０ｎｍでの吸光度、正負のイオン化のスペクトログラムを記録した。
【０３４９】
Ｂ．較正曲線。
ステップ１． Ｖ２及びＶ３動物由来のラット血漿（「媒体」、プールしておいたもの）０．１９ｍＬを、メタノール中の化合物ＥＨの２０倍ストック０．０１ｍＬと混合して、血漿中の５００マイクロＭ、２５０マイクロＭ、１２５マイクロＭ、…、の濃度の化合物ＥＨを作製した。
例：メタノール中の血漿１９０マイクロＬ＋１０ｍＭ化合物ＥＨ１０マイクロＬ＝５００マイクロＭ化合物ＥＨの入った血漿０．２ｍＬ。
ステップ２．ステップ１の試料を最高速度で１０秒間ボルテックスした。
ステップ３．ステップ２の全ての試料にアセトニトリル０．４ｍＬを加え、全てのバイアルを最高速度で１分間ボルテックスした。
ステップ４．ステップ３の全ての試料を、４℃で２５分間、１４０００ｒｐｍ、１７０００ｇで沈降させた。
ステップ５． ０．４５ミクロン、４ｍｍのＰＴＦＥ膜シリンジフィルター（Phenomenex社製、#AF0-3102-52）を通して上澄みを濾過し、Luna ３ミクロン、細孔１００Ａ、Ｃ８（２）、１５０×３ｍｍの逆相カラム（Phenomenex社製、#00F-4248-YO, SN#259151-7）に１５マイクロＬをインジェクトし、５０分で４０％〜６９％の直線的濃度勾配の（０．１％ギ酸、８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール）を用い、０．２５ｍｌ／分、１０７バール、カラム温度３７℃の条件で分離させた：方法406975M1, Agilent社製、1100 LC-MS。
全ての試料は２回試行し、２１０ｎｍ及び２３０ｎｍでの吸光度、正負のイオン化のスペクトログラムを記録した。
【０３５０】
ＨＰＬＣ条件：
【０３５１】
【表４】
0005547222.tif 000064
【０３５２】
結果：
１．直線度＝０．９９８６へのＲ＾２フィットを用いて較正曲線（図４）を作成した。
【０３５３】
【表５】
0005547222.tif 000065
【０３５４】
２．化合物ＥＨはラット血漿中で容易に検出でき、正負両方のイオン化モードにおいて保持時間及び質量を確認した。（図５）。「Ｍ−」＝２８３．２、１００％；５６７．２、７３％。
「Ｍ＋」＝３０２．４（＋Ｈ２Ｏ） ９５％、２１４．４ １００％、３０７．２ ７５％、１７９．２ ７０％。式量２８４。
【０３５５】
【表６】
0005547222.tif 000066
【実施例２８】
【０３５６】
化合物ＥＨを用いたマウスでの経口単回用量薬物動態試験。
プロトコール：
Ａ．血漿。
１．マウスに、化合物ＥＨ１００ｍｇ／ｋｇを単回経口胃管投与し、血漿を一定回数採取した。
２．血漿は、分析日まで−８０℃で保存した。
３．試料は３７℃の浴槽を用いて５分間解凍し、最高速度で１０秒間ボルテックスした。
４．マウス血漿０．１ｍＬをアセトニトリル０．２ｍＬと混合し、１分ボルテックスし、４℃で２５分間、１４０００ｒｐｍ、１７０００ｇで沈降させた。
５． ０．４５ミクロン、４ｍｍのＰＴＦＥ膜シリンジフィルター（Phenomenex社製、#AF0-3102-52）を通して上澄みを濾過し、Luna ３ミクロン、細孔１００Ａ、Ｃ８（２）、１５０×３ｍｍの逆相カラム（Phenomenex社製、#00F-4248-YO, SN#259151-7）に１５マイクロＬをインジェクトし、５０分で４０％〜６９％の直線的濃度勾配の（０．１％ギ酸、８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール）を用い、０．２５ｍＬ／分、１００バール、カラム温度３７℃の条件で分離させた：方法406975M1, Sequence 0205-09A, Agilent社製、1100 LC-MS。
全ての試料は２回試行し、２１０ｎｍ及び２３０ｎｍでの吸光度、正負のイオン化のスペクトログラムを記録した。
【０３５７】
Ｂ．較正曲線。
ステップ１．「媒体」動物由来の血漿（プールしておいたもの）０．１９ｍＬを、メタノール中の化合物ＥＨの２０倍ストック０．０１ｍＬと混合して、血漿中の５００マイクロＭ、２５０マイクロＭ、１２５マイクロＭ、…、の濃度の化合物ＥＨを作製した。
例：メタノール中の血漿１９０マイクロＬ＋１０ｍＭ化合物ＥＨ１０マイクロＬ＝５００マイクロＭ化合物ＥＨの入った血漿０．２ｍＬ。
ステップ２．ステップ１の試料を最高速度で１０秒間ボルテックスした。
ステップ３．ステップ２の全ての試料にアセトニトリル０．４ｍＬを加え、全てのバイアルを最高速度で１分間ボルテックスした。
ステップ４．ステップ３の全ての試料を、４℃で２５分間、１４０００ｒｐｍ、１７０００ｇで沈降させた。
ステップ５． ０．４５ミクロン、４ｍｍのＰＴＦＥ膜シリンジフィルター（Phenomenex社製、#AF0-3102-52）を通して上澄みを濾過し、Luna ３ミクロン、細孔１００Ａ、Ｃ８（２）、１５０×３ｍｍの逆相カラム（Phenomenex社製、#00F-4248-YO, SN#259151-7）に１５マイクロＬをインジェクトし、５０分で４０％〜６９％の直線的濃度勾配の（０．１％ギ酸、８９．９％アセトニトリル、１０％メタノール）を用い、０．２５ｍｌ／分、１００バール、カラム温度３７℃の条件で分離させた：方法406975M1, Agilent社製、1100 LC-MS。
全ての試料は２回試行し、２１０ｎｍ及び２３０ｎｍでの吸光度、正負のイオン化のスペクトログラムを記録した。
【０３５８】
ＨＰＬＣ条件：
【０３５９】
【表７】
0005547222.tif 000067
【０３６０】
結果：
１．化合物ＥＨはマウス血漿中で容易に検出でき、正負のイオン化モードにおいて保持時間及び質量を確認した。AGILENT社製LC-MS sequence 0205-09A（図６）。
「Ｍ−」＝２８３．２ １００％、５６７．２ ４７％。
「Ｍ＋」＝２１４．０ １００％、１７９．２ ９７％、２１４．４ ９５％、３０２．４ ８５％（化合物Ｈ＋Ｈ２Ｏ＝３０２）
式量２８４、保持時間平均＝３５分。
【０３６１】
【表８】
0005547222.tif 000068
【０３６２】
【表９】
0005547222.tif 000069
【０３６３】
【表１０】
0005547222.tif 000070
【図１】
0005547222.tif 000074
【図２】
0005547222.tif 000075
【図３】
0005547222.tif 000076
【図４】
0005547222.tif 000077
【図５】
0005547222.tif 000078
【図６】
0005547222.tif 000079