(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１８０】
0005410536.tif 000183
［式中、
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はインダニルからなる群から選択されるアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ1-8−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ1-8−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-8−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-8−アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8−アルキルであるか、あるいはＡｒについて定義されたとおりのアリールであるか、あるいはキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、場合により１つもしく２つの置換基Ｒ４で置換されているモルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルからなる群から選択される−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであるか；又は
Ｃ1-8−アルキル、
Ｃ1-8−アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ1-8−アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
Ｒ1について定義されたとおりの−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
Ｒ1について定義されたとおりの−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
上記で定義されたとおりの−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、
場合によりＣ1-8−アルコキシもしくはハロゲンで置換されている、Ａｒについて定義されたとおりの−（ＣＨ２）ｐ−アリール、
場合によりＣ1-8−アルキルで置換されている、Ａｒについて定義されたとおりの−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、
場合によりＣ1-8−アルキルで置換されている、上記で定義されたとおりの−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ヘテロシクリル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ1-8−アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8−アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1-8−アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1-8−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3-7−シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、Ｃ1-8−アルキルで置換されていてもよい）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｒ３について定義されたとおりのヘテロシクリル（場合により＝Ｏで置換されている）であるか、又はＲ１について定義されたとおりのヘテロアリール（場合によりＣ1-8−アルコキシ又はシアノで置換されている）であるか、又は
Ａｒについて定義されたとおりのアリール（場合によりＣ1-8−アルコキシ、シアノで置換されている）であるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、Ｃ1-8−アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨであり、
ｎは、１又は２であり；ｎが１又は２の場合、Ｒ１は同じであるか異なっていることができ；
ｏは、１又は２であり；ｏが１又は２の場合、Ｒ２は同じであるか異なっていることができ；
ｐ、ｐ’は、同じであるか又は異なっており、０、１、２、３又は４である］で示される化合物、あるいは、それらの薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体又は互変異性体。
【請求項２】
Ａｒが、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルからなる群から選択される非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン、又は
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノンである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、１つ又は２つの置換基Ｒ４で置換されている、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルからなる群から選択される−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1-8−アルキルである、請求項５記載で示される式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノンである、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノンである、化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ1-8−アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノンである、請求項９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、又は
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである、請求項１１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1-8−アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドである、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8−アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンである、請求項１５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8−アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドである、請求項１７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
化合物が、下記：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンである、請求項１９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、場合によりＣ1-8−アルコキシ又はシアノで置換されている、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２２】
化合物が、下記：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、
６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項２１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、場合によりＣ1-8−アルコキシ又はシアノで置換されているアリールである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２４】
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル又は
４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである、請求項２３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＯＨ−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２６】
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノンである、請求項２５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２８】
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミドである、請求項２７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＣＮ−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３０】
化合物が、下記：
３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル、
３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル又は
１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリルである、請求項２９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、場合により＝Ｏで置換されている、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３２】
４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン、
１’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オンである、請求項３１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３４】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノンである、請求項３３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、Ｃ1-8−アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3-7−シクロアルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３６】
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンである、請求項３５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３８】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オンである、請求項３７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択される−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４０】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オンである、請求項３９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４１】
Ｒ３が、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択される−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４２】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオンである、請求項４１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４４】
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミドである、請求項４３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ1-8−アルキルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４６】
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オンである、請求項４５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４８】
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリルである、請求項４７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’ＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５０】
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノンである、請求項４９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’−ＣＮである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５２】
３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル、又は
３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリルである、請求項５１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５３】
請求項１で定義されている式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（VIII）：
【化１８１】
0005410536.tif 000184
で示される化合物を、式
Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ又はＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ
で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【化１８２】
0005410536.tif 000185
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（XII）：
【化１８３】
0005410536.tif 000186
で示される化合物を、式
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ａｒ−（Ｒ１）ｎ
で示される化合物を用いてアルキル化して、式（Ｉ）：
【化１８４】
0005410536.tif 000187
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項５４】
請求項１〜５２のいずれか一項記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項５５】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項５４記載の医薬。
【請求項５６】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005410536.tif 000002
［式中、
Ａｒは、アリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
場合により１つもしくは２つの置換基Ｒ４で置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであるか；又は
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、
場合により低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ヘテロシクリル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ４は、
ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、低級アルキルで置換されていてもよい）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクリル（場合により＝Ｏで置換されている）であるか、又はヘテロアリール（場合によりアルコキシ又はシアノで置換されている）であるか、又は
アリール（場合によりアルコキシ、シアノで置換されている）であるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが１又は２の場合、Ｒ１は同じであるか異なっていることができ；
ｏは、１又は２であり；ｏが１又は２の場合、Ｒ２は同じであるか異なっていることができ；
ｐ、ｐ’は、同じであるか又は異なっており、０、１、２、３又は４である］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む全ての立体異性体形態を含む。
【０００４】
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、非常に可能性のあるＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００５】
３つの主要な哺乳類のタキキニン、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と呼ばれる３つの個別のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、それらの生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に、選択的に結合する。
【０００６】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳでの優勢発現を特徴とし、その中枢モノアミン作動系の調節における関与が示されている。これらの特性により、ＮＫ−３受容体は、不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、主要な神経精神障害の一つであり、重度且つ慢性の精神機能障害を特徴とする。この深刻な疾患は、全世界で約１％の人が罹患している。症状は成人早期に始まり、次いで対人及び社会適応障害の時期が生じる。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍磨、うつ病、無快感症、言語能の欠乏、記憶及び注意欠陥ならびに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年の間、科学者及び臨床医は統合失調症の薬理学的な処置のための理想的な薬物を発見するために努力をしてきた。しかしながら、広範で多数の症状による障害の複雑さは、それらの努力を妨げている。統合失調症の診断に特異的で局所的な特徴はなく、全ての患者において常に存在する単一の症状もない。その結果として、単一の障害又は様々な異なる障害としての統合失調症の診断は、検討されているが未だ解決していない。統合失調症のための新しい薬剤の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び特質に関する知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説：ドパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、対応する治療の開発を理論的に説明するための薬理学上の研究に基づいて提案されている。しかし統合失調症の複雑性を考慮すると、適切な多重受容体親和性プロフィールが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性に要求されうる。さらに、統合失調症に対する理想的な薬剤は、統合失調症患者の服薬遵守が低いために、好ましくは１日あたり１回の投与量を可能とする低用量が望まれる。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床学的研究が文献に登場し、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置についての結果が示された。最も興味深いデータは、ＮＫ１による化学療法誘導性嘔吐、吐き気及びうつ病の処置、ならびにＮＫ−２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において示された。対して、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床学的データは、文献では２０００年まで現れていなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、ＮＫ３タキキニン受容体について記載された、統合失調症の処置の可能性のある、初めて同定された強力且つ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは下記の文献にて報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorder Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物SR 142,801は、第II相の試験において行動変化、妄想、幻覚、激情、興奮した運動活動及び支離滅裂な言語のような統合失調症の陽性症状に活性であるが、陰性症状（うつ病、無快感症、社会的隔離又は記憶及び注意欠陥）の処置には不活性であることが見出された。
【００１０】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症に有効であると記載されている（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorder Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。
【００１１】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような疾患の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１４】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記で定義されているようなアルキル基で、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられているものを示し、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを示す。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む１つ以上の縮合した環からなり、少なくとも１つの環が芳香族性である環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダリルを示す。好ましいものは、フェニル基である。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１つ以上の縮合した環からなり、少なくとも１つの環が芳香属性であり、かつＮ、Ｏ又はＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えばキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを示す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３又は４−イルである。
【００２０】
用語ヘテロシクリルは、１つ又は２つの炭素原子がＮ、Ｓ又はＯで置き換えられている５又は６員のアルキル環、例えば以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを示す。
【００２１】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
Ａｒが、フェニルである式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン、又は
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノンである。
【００２４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、さらに、Ｒ３が、１つ又は２つの置換基Ｒ４で置換されている、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである化合物である。
【００２５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノンである。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノンである。
【００２７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、又は
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである。
【００２８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドである。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンである。
【００３０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドである。
【００３１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”−である化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンである。
【００３２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、
６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
【００３３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているアリールである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである。
【００３４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＯＨ−である化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノンである。
【００３５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミドである。
【００３６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＣＮ−である化合物、例えば以下の化合物：
３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル、
３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル、又は
１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリルである。
【００３７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合により＝Ｏで置換されているヘテロシクリルである化合物、例えば以下の化合物：
４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン、
１’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オンである。
【００３８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノンである。
【００３９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、低級アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキルである化合物、例えば以下の化合物：
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンである。
【００４０】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オンである。
【００４１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オンである。
【００４２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオンである。
【００４３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミドである。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オンである。
【００４５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである化合物、例えば以下の化合物：
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリルである。
【００４６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノンである。
【００４７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’−ＣＮである化合物、例えば以下の化合物：
３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル、又は
３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリルである。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収束型の合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示している。反応及び得られた生成物の精製を実施することに要求される技術は、当業者に公知である。以下の方法の記載において用いられる置換基及び指数は、それと反対の指示がない限り、本明細書前述において与えられた意味を有する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられた方法、実施例で与えられた方法、又は類似の方法で製造することができる。個々の反応工程において適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示したものに限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性により反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に与えられた方法と同様の方法、本明細書にて引用された文献又は実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば以下に記載した別の方法により調製することができ、この方法は、
ａ）式（VIII）：
【００５１】
【化２】
0005410536.tif 000003
で示される化合物を、式：
Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ又はＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ
で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【００５２】
【化３】
0005410536.tif 000004
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（XII）：
【００５３】
【化４】
0005410536.tif 000005
で示される化合物を、式：
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ａｒ−（Ｒ１）ｎ
で示される化合物を用いてアルキル化して、式（Ｉ）：
【００５４】
【化５】
0005410536.tif 000006
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の調製はさらに、一般スキームＩ〜４、一般手順Ｉ〜VIII及び実施例１〜１４９に、より詳細に記載される。
【００５６】
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有効な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
【００５７】
実験手順
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
【００５８】
【化６】
0005410536.tif 000007
【００５９】
ピロリジンIVは、触媒量のＴＦＡのような酸の存在下で、２−ニトロスチレン誘導体II及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからインサイチューで生成したアゾメチンイリドとの間の立体特異的な１，３−双極子環化付加によって調製した。標準的な条件、例えばＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏを用いる、ニトロ部分の還元は、Ｖを与えた。アミノ部分は、続いて第一にエチルカルバメートの調製、次いでボランによるその還元を含む２工程順序でメチル化され、VIを生じた。VI及びアルデヒド間の還元的アミノ化反応は、VIIを与えた。あるいは、VIIはアルキル化によって調製することができる。次に、芳香族環の置換パターンに合う、幾つかの公知の手順を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VIIIを得た。最後に、誘導体（Ｉ）を、対応する酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって調製した。
【００６０】
【化７】
0005410536.tif 000008
【００６１】
あるいは、ピロリジン誘導体（Ｉ）はまた、スキーム２に提示した経路によって調製した。中間体VIの第二級アミンは、ＢＯＣ−保護することができ、IXを得た。次に選択的Ｎ−脱ベンジル化を、幾つかの芳香族環の置換パターンに合う既知の手順を用いて行い、Ｘを得た。酸クロリド又はカルボン酸を用いた標準のカップリング反応はXIを与え、これを次に、例えばＴＦＡを用いて脱保護することができ、XIIを与えた。第二級アミンを次に、標準の還元的アミノ化又はアルキルハライドを用いたアルキル化によってアルキル化し、誘導体（Ｉ）を得た。
【００６２】
【化８】
0005410536.tif 000009
【００６３】
あるいは、中間体VIIIは、２工程順序で最終化合物I-A又はI-Bに変換することができる。例えば、塩基、好ましくはピリジンの存在下、低温でのトリホスゲンを用いた誘導体VIIIの処理は、ピロリジン−１−カルボニルクロリド誘導体XIIIを生じた。化合物XIII及び第一級又は第二級アミン間でのカップリングは、式I-Aのウレアを与えた。塩基の存在下でのブロモ−アセチルクロリドを用いた誘導体VIIIの処理は、中間体XIVを生じた。XIV及び第一級又は第二級アミン間の求核置換反応は、式I-Bのアミドを与えた。
【００６４】
【化９】
0005410536.tif 000010
【００６５】
あるいは、中間体VIIIは、２工程順序で最終化合物I-C又はI-Dに変換することができる。例えば、５−ブロモ−ペンタノイルクロリドを用いた誘導体VIIIの処理は、一般式XVのピロリジン誘導体を与えた。求核置換反応は、I-C型の最終誘導体を生じた。塩基の存在下、クロロギ酸３−クロロプロピルを用いた誘導体VIIIの処理は、中間体XVIを生じた。求核置換反応は、I-D型のピロリジン誘導体を生じた。求核剤は、第一級又は第二級アミンであることができる。
【００６６】
実験の部
【００６７】
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
ＲＴ＝室温；
【００６８】
一般手順Ｉ（アミドカップリング）
【００６９】
【化１０】
0005410536.tif 000011
ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中のカルボン酸誘導体（市販されているか又は文献で公知である）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温にて１時間後、一般式（VIII又はＸ）のピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣで、標記化合物を得た。
【００７０】
一般手順II（アミド又はウレアの調製）
【００７１】
【化１１】
0005410536.tif 000012
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のピロリジン中間体VIII（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（２mmol）及び式ＲＣＯＣｌ（１．１mmol）の酸クロリド又はカルバモイルクロリド又はクロロギ酸誘導体を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製した。
【００７２】
一般手順III（還元的アミノ化）
【００７３】
【化１２】
0005410536.tif 000013
ＭｅＯＨ（６ml）中のピロリジン中間体XII（１．００mmol）の撹拌した溶液に、アルデヒド（１．２０mmol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１．５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（１．３mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．０１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）又は分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を得た。
【００７４】
一般手順IV（アルキル化）
【化１３】
0005410536.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（６ml）中のピロリジン中間体XII（１．００mmol）の撹拌した溶液に、置換されているベンジルブロミド誘導体（１．２０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）又は分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を得た。
【００７５】
一般手順Ｖ：
【００７６】
【化１４】
0005410536.tif 000015
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のピロリジンカルボニルクロリド中間体XIII（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（１．１mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Aを得た。
【００７７】
一般手順VI：
【００７８】
【化１５】
0005410536.tif 000016
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジンアセチルブロミド中間体XIV（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Bを得た。
【００７９】
一般手順VII：
【００８０】
【化１６】
0005410536.tif 000017
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジン中間体XV（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Cを得た。
【００８１】
一般手順VIII:
【００８２】
【化１７】
0005410536.tif 000018
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジン中間体XVI（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Dを得た。
【００８３】
式VIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンVIII−１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００８４】
【化１８】
0005410536.tif 000019
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．９６ｇ、８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１．０ｇ、４．５８mmol）及びトリフルオロ酢酸（５２mg、４．４５mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）による精製で、標記化合物１．００ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（２００ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１５．０ｇ、０．０４２７mol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４３．３６ｇ、０．１９２mol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物９．３０ｇ（７５％）を明黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製しない次の工程で用いた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１００ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（９．２ｇ、０．０２８mol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（７．９１ｇ、０．０５７mol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．８６ml、０．０３０mol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１００ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（１１４．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、注意深く濃ＨＣｌ（１００ml）でクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈してＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、標記化合物７．３１ｇ（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３．５ｇ、０．０１０mol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、０．０１０９mol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．７９ｇ、０．０１２mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）で精製し、標記化合物３．３１ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。
【００８８】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（４５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（３．３０ｇ、６．４５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３０ml、９．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（１０ml）に溶解し、亜鉛末（１．０ｇ）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物１．４３ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ピロリジンVIII−２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００９０】
【化１９】
0005410536.tif 000020
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．００ｇ、４．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（３０ul）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）による精製で、標記化合物０．７８ｇ（５５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．７８ｇ、２．３３mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ、１１．６mmol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により、標記化合物０．４６ｇ（６５％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．４６ｇ、１．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．４１９ｇ、３．０mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．３ml、３．０mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（６．０ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷却して濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、標記化合物０．３４ｇ（７０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３４０mg、１．０６mmol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２３０mg、１．２０mmol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１．５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（８５mg、１．３mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．０１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮しＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）で精製し、標記化合物１４５mg（２８％）を無色の油状物として得た。
【００９４】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（１４５mg、０．２９mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０６ml、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（６０mg）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物８０mg（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ピロリジンVIII−３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【００９６】
【化２０】
0005410536.tif 000021
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．３５ｇ、１．０４mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．２７ｇ、１．１５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１４８ml、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）で精製し、標記化合物１３０mg（２９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（１６０mg、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７０ml、０．４８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（８０mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：  ９／１）により精製して、標記化合物８５mg（６５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
ピロリジンVIII−４
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００９９】
【化２１】
0005410536.tif 000022
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．６９ｇ、４１mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の１−クロロ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２１ml）の撹拌した溶液に０℃で３０分かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）による精製で、標記化合物６．３０ｇ（７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５０ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（６．３０ｇ、１９．８mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２．４３ｇ、９９mmol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により、標記化合物４．４７ｇ（７８％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（４．４７ｇ、１６．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．９７ml、３１mmol）を加え、室温でさらに４時間撹拌を続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（６２ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、標記化合物２．６８ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（７０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．２０ｇ、７．３１mmol）の撹拌した溶液に、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．２５ｇ、８．７５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．２１ml、８．７５mmol）を加えた。反応混合物を一晩４０℃で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：３）で精製し、標記化合物２．０ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。
【０１０３】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（２．０ｇ、４．１９mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．８５ml、６．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２５ml）に溶解し、亜鉛末（８００mg）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．９０ｇ（４４％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
ピロリジンVIII−５
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【０１０５】
【化２２】
0005410536.tif 000023
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（１５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．４６ｇ、１．５９mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４４ｇ、１．８６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１５５ml、１．５９mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）で精製し、標記化合物５００mg（７１％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（７ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（５００mg、１．０９mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２２ml、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（２００mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：  ９／１）により精製して、標記化合物３０５mg（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
式XIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXII-1
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０１０８】
【化２３】
0005410536.tif 000024
ａ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（０．５０ｇ、２．０２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．３０ｇ、２．０２mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：６）による精製で、標記化合物０．３８ｇ（６８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（１．０ｇ、３．５４mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．９９ｇ、１７．７０mmol）を一度に加えた。反応混合物を次に２時間加熱還流し、室温まで冷却してＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン０．７２ｇ（８０％）を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製しないで次の工程に用いた。
【０１１０】
ｃ）（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．１１９ｇ、１．１mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（３．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（０．５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン０．２１ｇ（８２％）を無色の油状物として得た。
【０１１１】
ｄ）（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．００ｇ、７．５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８０ml、１５．１mmol）、ＤＭＡＰ（８１mg、０．６６mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７５ｇ、８．０２mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物２．０４ｇ（７４％）を黄色の油状物として得た。
【０１１２】
ｅ）メチル−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ml）中の（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０３ｇ、５．５６mmol）の撹拌した溶液に、室温でギ酸アンモニウム（１．６０ｇ、２５．４mmol）及びパラジウム担持炭（０．４０ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）により精製して、標記生成物０．５７ｇ（４１％）をロウ状の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、メチル−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物６４０mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．８１ｇ、６．０９mmol）の撹拌した溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．０ｇ、１２．２mmol）及びピリジン（１．０８mL、１３．４mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温まで上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）による精製で、標記化合物２．２０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。
【０１１５】
ｆ）（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６４０mg、１．３７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物５００mg（９９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
ピロリジンXII−２
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１１７】
【化２４】
0005410536.tif 000025
ａ）（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６．７０ｇ、２８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）中の１−クロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．９７ｇ、２７．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）による精製で、標記化合物６．７５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。
【０１１８】
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
塩化チタン（ＩＶ）（０．３６ｇ、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）中の亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．７８mmol）の懸濁液に滴下した。この溶液を６８℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、ＴＨＦ（２ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を次に還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ ３００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン０．１０ｇ（５７％）を明黄色の油状物として得た。
【０１１９】
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（２０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．８６ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ml）中のＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０２mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．６８ml、７．１６mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（２６ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン１．５１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
【０１２０】
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．７５ｇ、９．１４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ml、１８．２mmol）、ＤＭＡＰ（１１２mg、０．９１mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３９ｇ、１０．９５mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物２．６０ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．２０mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸１−クロロエチル（０．５３ml、４．８０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製しないで次の工程においてそのまま使用した。
【０１２２】
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル７６５mg及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物８７１mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０１．４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
ｆ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、１．７２mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物６８０mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
ピロリジンXII−３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１２５】
【化２５】
0005410536.tif 000026
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．００ｇ、２．９８mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ml、５．９６mmol）、ＤＭＡＰ（７３mg、０．５９mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４３ｇ、６．５５mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物０．９３ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９２８mg、２．１３mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．４５ml、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（４００mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物４１５mg（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物１３３mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ｄ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．２４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物１００mg（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
ピロリジンXII−４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０１３０】
【化２６】
0005410536.tif 000027
ａ）｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アミドの調製のための一般手順Ｉを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から、標記化合物３．０６ｇを明褐色の泡状物として生成した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸：
第一工程：アミドの調製のための一般手順Ｉを用いて、１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．６０ｇを、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．８９ｇ及び１−メチル−シクロプロパンカルボン酸１．４０ｇから、明黄色の油状物として調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。第二工程：ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ（５０ml、１／１／１）中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．６０ｇ、０．０１１mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８６mg、１６．３mmol）を加えた。室温で２時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｐＨ＝２になるまでＨＣｌ水溶液（１N）を加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物１．９８ｇ（８６％）を白色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
ｂ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中の｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０２ｇ、５．６１mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４．３ml）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、５０：５０：０〜０：９０：１０）により精製し、標記生成物１．７９ｇ（７３％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
式XIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXIII−１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
【０１３３】
【化２７】
0005410536.tif 000028
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（３７mg、０．１２５mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１）（１３０mg、０．３１mmol）及びピリジン（０．０５ml、０．６８mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を２時間続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ  １：２）による精製で、標記化合物８３mg（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
式XIVのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXIV−１
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０１３５】
【化２８】
0005410536.tif 000029
ＴＨＦ（１５ml）中のブロモ−アセチルクロリド（０．１４６ml、１．７５mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（１０mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．７０ｇ、１．６６mmol）及びトリエチルアミン（０．２５ml、１．８３mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ  １：１）による精製で、標記化合物０．６３ｇ（７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
式XVのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXV−１
５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
【０１３７】
【化２９】
0005410536.tif 000030
ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（０．１６７ml、１．２５mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（５mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．５０ｇ、１．１９mmol）及びトリエチルアミン（０．１８ml、１．３０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ  １：１）による精製で、標記化合物０．５８ｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
式XVIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXVI−１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル
【０１３９】
【化３０】
0005410536.tif 000031
ＴＨＦ（５ml）中のクロロギ酸３−クロロプロピル（０．０５８ml、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（２mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．１８７ｇ、０．４４mmol）及びトリエチルアミン（０．０６８ml、０．４８mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、標記化合物０．２５ｇ（９９％）を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程において用いた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
実施例１
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４１】
【化３１】
0005410536.tif 000032
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４３】
【化３２】
0005410536.tif 000033
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
実施例３
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４５】
【化３３】
0005410536.tif 000034
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４７】
【化３４】
0005410536.tif 000035
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１４９】
【化３５】
0005410536.tif 000036
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５１】
【化３６】
0005410536.tif 000037
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５３】
【化３７】
0005410536.tif 000038
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５５】
【化３８】
0005410536.tif 000039
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
実施例９
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０１５７】
【化３９】
0005410536.tif 000040
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
実施例１０
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１５９】
【化４０】
0005410536.tif 000041
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１１
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６１】
【化４１】
0005410536.tif 000042
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例１２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６３】
【化４２】
0005410536.tif 000043
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII-1）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例１３
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［メチル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０１６５】
【化４３】
0005410536.tif 000044
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例１４
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［メチル−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０１６７】
【化４４】
0005410536.tif 000045
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−チオフェン−２−イル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例１５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１６９】
【化４５】
0005410536.tif 000046
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例１６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７１】
【化４６】
0005410536.tif 000047
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例１７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７３】
【化４７】
0005410536.tif 000048
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例１８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７５】
【化４８】
0005410536.tif 000049
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例１９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７７】
【化４９】
0005410536.tif 000050
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例２０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７９】
【化５０】
0005410536.tif 000051
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９３．８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例２１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８１】
【化５１】
0005410536.tif 000052
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例２２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８３】
【化５２】
0005410536.tif 000053
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例２３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８５】
【化５３】
0005410536.tif 000054
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例２４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８７】
【化５４】
0005410536.tif 000055
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例２５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１８９】
【化５５】
0005410536.tif 000056
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例２６
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル
【０１９１】
【化５６】
0005410536.tif 000057
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
実施例２７
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１９３】
【化５７】
0005410536.tif 000058
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：ビフェニル−４−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例２８
（（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛メチル−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１９５】
【化５８】
0005410536.tif 000059
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例２９
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１９７】
【化５９】
0005410536.tif 000060
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
実施例３０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１９９】
【化６０】
0005410536.tif 000061
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例３１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２０１】
【化６１】
0005410536.tif 000062
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
実施例３２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２０３】
【化６２】
0005410536.tif 000063
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例３３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２０５】
【化６３】
0005410536.tif 000064
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−クロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例３４
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル
【０２０７】
【化６４】
0005410536.tif 000065
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
実施例３５
１−［４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−エタノン
【０２０９】
【化６５】
0005410536.tif 000066
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−アセチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例３６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１１】
【化６６】
0005410536.tif 000067
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例３７｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１３】
【化６７】
0005410536.tif 000068
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例３８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１５】
【化６８】
0005410536.tif 000069
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
実施例３９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１７】
【化６９】
0005410536.tif 000070
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例４０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−エチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１９】
【化７０】
0005410536.tif 000071
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−エチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例４１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２１】
【化７１】
0005410536.tif 000072
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例４２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−イソプロピル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２３】
【化７２】
0005410536.tif 000073
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−イソプロピル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例４３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２５】
【化７３】
0005410536.tif 000074
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例４４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−エトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２７】
【化７４】
0005410536.tif 000075
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−エトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
実施例４５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２９】
【化７５】
0005410536.tif 000076
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例４６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２３１】
【化７６】
0005410536.tif 000077
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例４７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２３３】
【化７７】
0005410536.tif 000078
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例４８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０２３５】
【化７８】
0005410536.tif 000079
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−アミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
実施例４９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０２３７】
【化７９】
0005410536.tif 000080
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−アミノ−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例５０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
【０２３９】
【化８０】
0005410536.tif 000081
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−メチルアミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例５１
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０２４１】
【化８１】
0005410536.tif 000082
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例５２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【０２４３】
【化８２】
0005410536.tif 000083
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例５３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２４５】
【化８３】
0005410536.tif 000084
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例５４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０２４７】
【化８４】
0005410536.tif 000085
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−酸クロリド：アセチルクロリド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
実施例５５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化８５】
0005410536.tif 000086
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−クロロギ酸エステル：クロロギ酸エチル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例５６
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０２５１】
【化８６】
0005410536.tif 000087
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例５７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２５３】
【化８７】
0005410536.tif 000088
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−1）、
−アミン：ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
実施例５８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【０２５５】
【化８８】
0005410536.tif 000089
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−1）、
−アミン：ジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例５９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２５７】
【化８９】
0005410536.tif 000090
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の、市販の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に０℃でピリジン（１．９１mL、２４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．９２mL、１２mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解し、ＴＦＡ（４mL）を加えた。室温で２時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（ｐＨ＝８まで）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン０．８３ｇ（３９％）を明黄色の油状物として得た。
【０２５９】
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（５６０mg、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（８３８mg、４．７０mmol）及びピリジン（０．７４mL、９．４mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド０．７０ｇ（６２％）を明黄色の固体として得た。
【０２６０】
実施例６０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６１】
【化９０】
0005410536.tif 000091
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の、市販の（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７８ｇ、４４mmol）の０℃で撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１５mL、８８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（５．０９mL、６６mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。室温で２時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（ｐＨ＝８まで）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン２．６３ｇ（３４％）を明黄色の油状物として得た。
【０２６３】
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．１７ｇ、３．９５mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（１．７６ｇ、９．９mmol）及びピリジン（１．６０mL、２０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド１．７０ｇ（７１％）を明黄色の固体として得た。
【０２６４】
実施例６１
２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０２６５】
【化９１】
0005410536.tif 000092
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：（４−tert−ブチル−フェノキシ）−酢酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
実施例６２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【０２６７】
【化９２】
0005410536.tif 000093
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例６３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６９】
【化９３】
0005410536.tif 000094
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例６４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２７１】
【化９４】
0005410536.tif 000095
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
実施例６５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７３】
【化９５】
0005410536.tif 000096
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例６６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２７５】
【化９６】
0005410536.tif 000097
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例６７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２７７】
【化９７】
0005410536.tif 000098
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−エタン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
実施例６８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７９】
【化９８】
0005410536.tif 000099
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピリジン−４−イル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
実施例６９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
【０２８１】
【化９９】
0005410536.tif 000100
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例７０
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【０２８３】
【化１００】
0005410536.tif 000101
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
実施例７１
２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【０２８５】
【化１０１】
0005410536.tif 000102
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例７２
４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
【０２８７】
【化１０２】
0005410536.tif 000103
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例７３
６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【０２８９】
【化１０３】
0005410536.tif 000104
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例７４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２９１】
【化１０４】
0005410536.tif 000105
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
実施例７５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２９３】
【化１０５】
0005410536.tif 000106
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例７６
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０２９５】
【化１０６】
0005410536.tif 000107
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例７７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０２９７】
【化１０７】
0005410536.tif 000108
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例７８
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【０２９９】
【化１０８】
0005410536.tif 000109
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例７９
３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル
【０３０１】
【化１０９】
0005410536.tif 000110
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例８０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン
【０３０３】
【化１１０】
0005410536.tif 000111
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−４−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
実施例８１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３０５】
【化１１１】
0005410536.tif 000112
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−２）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書中、上記中間体の部において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９４．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
実施例８２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
【０３０７】
【化１１２】
0005410536.tif 000113
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−２）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニルクロリド（この化合物は、１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパンから、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドの調製と同様の手順を用いて調製した）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例８３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３０９】
【化１１３】
0005410536.tif 000114
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
実施例８４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【化１１４】
0005410536.tif 000115
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−３）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
実施例８５
５−アミノ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
【０３１２】
【化１１５】
0005410536.tif 000116
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：アンモニア水（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例８６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン
【０３１４】
【化１１６】
0005410536.tif 000117
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：メチルアミン（ＴＨＦ溶液）（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
実施例８７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オン
【０３１６】
【化１１７】
0005410536.tif 000118
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
実施例８８
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン
【０３１８】
【化１１８】
0005410536.tif 000119
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例８９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン
【０３２０】
【化１１９】
0005410536.tif 000120
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
実施例９０
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０３２２】
【化１２０】
0005410536.tif 000121
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
実施例９１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オン
【０３２４】
【化１２１】
0005410536.tif 000122
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１Ｈ−イミダゾール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
実施例９２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン
【０３２６】
【化１２２】
0005410536.tif 000123
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピロリジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例９３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル
【０３２８】
【化１２３】
0005410536.tif 000124
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例９４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル
【０３３０】
【化１２４】
0005410536.tif 000125
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）、
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例９５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオン
【０３３２】
【化１２５】
0005410536.tif 000126
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−オキソ−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン酸（Journal fuer Praktisher Chemie, 1966, 34, 272）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
実施例９６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキサン−１，６−ジオン
【０３３４】
【化１２６】
0005410536.tif 000127
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例９７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−チオフェン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオン
【０３３６】
【化１２７】
0005410536.tif 000128
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−オキソ−６−チオフェン−２−イル−ヘキサン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
実施例９８
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミド
【０３３８】
【化１２８】
0005410536.tif 000129
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−カルバモイル−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例９９
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オン
【０３４０】
【化１２９】
0005410536.tif 000130
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−メトキシ−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
実施例１００
５−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
【０３４２】
【化１３０】
0005410536.tif 000131
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
実施例１０１
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−ブチルアミド
【０３４４】
【化１３１】
0005410536.tif 000132
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
実施例１０２
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリル
【０３４６】
【化１３２】
0005410536.tif 000133
ＤＭＦ（２ml）中の５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）（４０mg、０．０６８mmol）の撹拌した溶液に、シアン化カリウム（５．０mg、０．０７７mmol）及び１８クラウン６−エーテル（１８mg、０．０６８mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物３．２mg（９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例１０３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−シアノ−プロピルエステル
【０３４８】
【化１３３】
0005410536.tif 000134
ＤＭＦ（２ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）（４０mg、０．０６８mmol)の撹拌した溶液に、シアン化カリウム（５．０mg、０．０７７mmol）及び１８クラウン６−エーテル（１８mg、０．０６８mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１８mg（４５％）の標記生成物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
実施例１０４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オン
【０３５０】
【化１３４】
0005410536.tif 000135
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例１０５
Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０３５２】
【化１３５】
0005410536.tif 000136
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例１０６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３５４】
【化１３６】
0005410536.tif 000137
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書上記において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
実施例１０７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【０３５６】
【化１３７】
0005410536.tif 000138
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例１０８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３５８】
【化１３８】
0005410536.tif 000139
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書上記において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
実施例１０９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
【０３６０】
【化１３９】
0005410536.tif 000140
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
実施例１１０
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【０３６２】
【化１４０】
0005410536.tif 000141
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
実施例１１１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【０３６４】
【化１４１】
0005410536.tif 000142
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
実施例１１２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【０３６６】
【化１４２】
0005410536.tif 000143
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
実施例１１３
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン
【０３６８】
【化１４３】
0005410536.tif 000144
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
実施例１１４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０３７０】
【化１４４】
0005410536.tif 000145
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：１−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
実施例１１５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０３７２】
【化１４５】
0005410536.tif 000146
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：１−メタンスルホニル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
実施例１１６
４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０３７４】
【化１４６】
0005410536.tif 000147
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６５３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例１１７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０３７６】
【化１４７】
0005410536.tif 000148
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例１１８
３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル
【０３７８】
【化１４８】
0005410536.tif 000149
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
実施例１１９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノン
【０３８０】
【化１４９】
0005410536.tif 000150
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２−アミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例１２０
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−エタノン
【０３８２】
【化１５０】
0005410536.tif 000151
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−アミノ−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
実施例１２１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノン
【０３８４】
【化１５１】
0005410536.tif 000152
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２−メチルアミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例１２２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
【０３８６】
【化１５２】
0005410536.tif 000153
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例１２３
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノン
【０３８８】
【化１５３】
0005410536.tif 000154
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
実施例１２４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン
【０３９０】
【化１５４】
0005410536.tif 000155
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
実施例１２５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン
【０３９２】
【化１５５】
0005410536.tif 000156
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９３】
実施例１２６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノン
【０３９４】
【化１５６】
0005410536.tif 000157
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９５】
実施例１２７
３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル
【０３９６】
【化１５７】
0005410536.tif 000158
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−アミノ−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例１２８
３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリル
【０３９８】
【化１５８】
0005410536.tif 000159
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−メチルアミノ−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
実施例１２９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【０４００】
【化１５９】
0005410536.tif 000160
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
実施例１３０
１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
【０４０２】
【化１６０】
0005410536.tif 000161
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペリジン−４−カルボニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
実施例１３１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン
【０４０４】
【化１６１】
0005410536.tif 000162
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０５】
実施例１３２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【０４０６】
【化１６２】
0005410536.tif 000163
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペリジン−４−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０７】
実施例１３３
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
【０４０８】
【化１６３】
0005410536.tif 000164
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
実施例１３４
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
【０４１０】
【化１６４】
0005410536.tif 000165
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１１】
実施例１３５
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノン
【０４１２】
【化１６５】
0005410536.tif 000166
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：チオモルホリン１，１−ジオキシド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
実施例１３６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【０４１４】
【化１６６】
0005410536.tif 000167
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
実施例１３７
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
【０４１６】
【化１６７】
0005410536.tif 000168
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１７】
実施例１３８
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
【０４１８】
【化１６８】
0005410536.tif 000169
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
実施例１３９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０４２０】
【化１６９】
0005410536.tif 000170
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２，６−ジメチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
実施例１４０
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０４２２】
【化１７０】
0005410536.tif 000171
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
実施例１４１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０４２４】
【化１７１】
0005410536.tif 000172
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
実施例１４２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノン
【０４２６】
【化１７２】
0005410536.tif 000173
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２，６−ジメチル−モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
実施例１４３
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド
【０４２８】
【化１７３】
0005410536.tif 000174
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
実施例１４４
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０４３０】
【化１７４】
0005410536.tif 000175
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（WO20080707740に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６５２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３１】
実施例１４５
４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン
【０４３２】
【化１７５】
0005410536.tif 000176
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：４−ピペリジン−４−イル−モルホリン−３−オン（WO2006/055951に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３３】
実施例１４６
１’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
【０４３４】
【化１７６】
0005410536.tif 000177
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：［１，４’］ビピペリジニル−２−オン（WO2006/055951に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
実施例１４７
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０４３６】
【化１７７】
0005410536.tif 000178
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
実施例１４８
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノン
【０４３８】
【化１７８】
0005410536.tif 000179
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３９】
実施例１４９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０４４０】
【化１７９】
0005410536.tif 000180
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（XII−４）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４１】
実験手順
先に言及したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
【０４４２】
実験手順
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
【０４４３】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競争結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０ Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び組み換えヒトＮＫ３受容体を一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実施した。解凍後、膜ホモジネートを４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離して、ペレットを５０mMトリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０種類の濃度の阻害化合物（０．０００３−１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６−ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異的な結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zurrich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここでｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導出し、親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二連で実施し、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【０４４４】
ｈＮＫ−３受容体親和性＜０．１０μMを有する、いくつかの好ましい化合物の結果を以下の表１に示す。
【０４４５】
【表１】
0005410536.tif 000181
0005410536.tif 000182
【０４４６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０４４７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのこの種の賦形剤として使用することができる。
【０４４８】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０４４９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０４５０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０４５１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
【０４５２】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、更にその他の治療上価値のある、物質も含有することができる。
【０４５３】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０４５４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                                        ５
乳糖                                                          ４５
トウモロコシデンプン                                          １５
微晶質セルロース                                              ３４
ステアリン酸マグネシウム                                        １
錠剤重量    １００
【０４５５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                                      １０
乳糖                                                        １５５
トウモロコシデンプン                                          ３０
タルク                                                          ５
カプセル充填重量  ２００
【０４５６】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４５７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                                      １５
坐剤用錬剤                                                １２８５
合計  １３００
【０４５８】
坐薬剤錬剤をガラス又はスチール容器内で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。