(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0005575274.tif 000609
(I)
の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子であり、
Ｒ2は、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、アミノおよびモルホリニルから選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ3-7シクロアルキル基であり、
前記アミノ基の水素原子は、独立して、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ−（ＣＨ2）m−、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルキル−カルボニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−カルボニルまたはピペリジニル基（式中、ｍは、２または３であり、ピペリジニル基は、メチル基で置換されていてもよい）で置き換えられていてもよく、
同じ炭素原子に結合している２個の置換基は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−基を形成してもよく、
２個の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を形成してもよく、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-4アルキル）］−アミノカルボニル基であり、
前記アミノカルボニル基は、Ｃ1-3アルキルスルホニル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）もしくは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2基で置換されていてもよく、または炭素原子を介して結合しているピペリジニルもしくはピロリジニル基で置換されていてもよく、
上記Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ−カルボニルおよびＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-4アルキル）］−アミノカルボニル基のアルキル部分は、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基で置換されていてもよく、またはそれぞれ炭素原子を介して結合しているピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基で置換されていてもよく、またはエチル、プロピルもしくはブチル部分の２位から先で、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノ、Ｃ1-5アルキルオキシ−カルボニル−アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アゼチジニル、アジリジニルもしくはイミダゾリル基で置換されていてもよく、
上記シクロアルキル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびイミダゾリル基のそれぞれは、メチル、アミノ、ヒドロキシ基またはＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい）
またはその塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、フッ素原子である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2〜Ｒ4が、請求項１で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、水素原子である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
ＸおよびＲ1〜Ｒ3が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、
Ｒ4が、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、
請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
ＸおよびＲ1〜Ｒ3が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、
Ｒ4が、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項に定義された通りであり、
Ｒ2が、１個もしくは２個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されているか、またはアミノ、メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているか、または２個の隣接する炭素原子が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を介して互いに連結している、シクロペンチルであるか、または
１個もしくは２個のフッ素原子、または１個もしくは２個のヒドロキシもしくはメトキシ基、またはオキソ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、モルホリノ、メチル−ピペリジニルまたはアミノ基で置換されているシクロヘキシルであり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、メチル、メチルカルボニル、２−メトキシ−エチルもしくはメチルスルホニル基で置き換えられてもよく、または、２個の隣接する炭素原子は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を介して互いに連結されているか、または同じ炭素原子に結合している２個の水素原子は、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−基で置き換えられている、
請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、請求項１から４のいずれか１項で定義された通りであり、
Ｒ2が、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されているシクロヘキシルであるか、
１個のヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニル−アミノまたはＮ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているシクロペンチルであるか、または
２個の隣接する炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を介して互いに連結しているシクロペンチルであるか、または
メチルカルボニル−アミノまたはメチルカルボニル−Ｎ（メチル）−アミノ基で置換されているシクロブチルである、
請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
【化２】
0005575274.tif 000610
0005575274.tif 000611
0005575274.tif 000612
0005575274.tif 000613
【化３】
0005575274.tif 000614
0005575274.tif 000615
0005575274.tif 000616
0005575274.tif 000617
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
追加の治療薬をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に定義された化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項１４から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジン化合物およびチエノピリミジン化合物を含む新しい医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、Ｍｎｋ１（Ｍｎｋ１ａまたはＭｎＫ１ｂ）および／もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはさらにその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける可能性のある疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害、およびがん、ならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害などの予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための本発明のチエノピリミジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常な代謝プロセスにより引き起こされる疾患であり、遺伝性酵素異常が原因の先天性なものであるか、または内分泌器官の疾患、または例えば肝臓または膵臓など、代謝に重要な器官の不全が原因の後天性のもののいずれかであってよい。
本発明は、より具体的には、特に脂質および炭水化物代謝の代謝性疾患およびこれに伴う続発する合併症および障害の処置ならびに／または予防を対象とする。
脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質のレベルおよび代謝の異常を引き起こす一連の状態を包含する。よって、高脂血症は、アテローム性動脈硬化症およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈心疾患などの発症に対する重要なリスクファクターを構成するので、特に臨床上の関連性がある。
【０００３】
真性糖尿病は、結果として生じる器官への損傷および代謝プロセスの機能不全を伴う慢性高血糖として定義される。その病因に応じて、いくつかの形態の糖尿病へと分けられるが、これらはインスリンの絶対的欠乏（インスリン分泌の欠乏または低下）またはインスリンの相対的欠乏のいずれかによるものである。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性糖尿病）は、一般的に２０才未満の年齢の若者に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫性病因によるものと考えられ、これが膵島炎を生じ、次にインスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞を破壊する。さらに、成人における潜伏性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、β細胞が、自己免疫性攻撃により破壊される。残存する膵島細胞により産生されるインスリンの量が極めて低いため、結果として血糖値の上昇（高血糖）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般的により高い年齢で生じる。これは、何よりも肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値（およびまた高い血脂質レベル）は、次にβ細胞機能の障害、およびβ細胞アポトーシスの増加をもたらす。
【０００４】
糖尿病は、極めて障害性の疾患である。なぜなら、現在の一般的な抗糖尿病薬物は、高血糖および低血糖レベルの発生を完全に防止する程度まで十分に血糖レベルを制御することができないからである。範囲を超える血糖レベルは有毒であり、長期合併症、例えば網膜症、腎臓病、ニューロパシーおよび末梢血管性疾患を引き起こす。さらにまた、多数の関連する状態、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症なども存在し、糖尿病の患者はこれら疾患に対するリスクが実質的に高い。
肥満は、続発性疾患、例えば、心臓血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症および死亡率増加のリスクの増加に関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患との連鎖と定義される「メタボリックシンドローム」（またＸ症候群、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれている）の一部である。これらは、同じ患者で発症することが多く、ＩＩ型糖尿病および心臓血管疾患の発症の主要な危険因子である。脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が、ＩＩ型糖尿病、心疾患、および他のメタボリックシンドローム発症の処置に必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照されたい）。
【０００５】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような炭水化物代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：耐糖能障害、糖尿病（好ましくはＩＩ型糖尿病）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性下肢症候群、ケトアシドーシスを伴うまたは伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体ネフローゼ、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経ニューロパシー、糖尿病性単神経障害、糖尿病性多発ニューロパシー、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節障害、または糖尿病における肥満。
さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレドリックソン高リポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高脂血症、低密度リポタンパク質型［ＬＤＬ］高リポタンパク質血症、純粋高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤立性高コレステロール血症、孤立性高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、例えば高血圧、虚血、拡張蛇行静脈、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体症、尿細管間質性障害、腎不全、血管狭窄症、または脳血管障害、例えば脳卒中など。
【０００６】
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、以下のような造血障害ならびにこれらに続発する合併症および障害の処置および／または予防に有用である：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は，以下のようながんならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：上部消化管のがん、膵臓癌、乳がん、大腸がん、卵巣癌、頚癌、子宮内膜がん、脳腫瘍、精巣がん、喉頭癌、骨癌、前立腺がん、網膜芽腫、肝臓癌、肺がん、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道がん、軟部組織肉腫、皮膚がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱がん、転移性がん、カヘキシー、または疼痛。
【０００７】
例えばシスプラチンなどの特定の抗がん剤は、腎毒性または聴器毒性などの重篤な副作用に関連し、用量制限性にすることができる。Ｍｎｋの活性化は、これら副作用に関連してきた。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎障害の処置および／または予防、特に薬物誘発による耳および腎臓への損傷の予防または処置に有用である。
さらに、本発明は、サイトカイン関連疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。
【０００８】
このような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、または炎症促進性サイトカインに関連する他の状態である。
アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショックならびにこれらに伴うこれらに続発する合併症および障害。
関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。これらの疾患は、多大な保健医療費を強要するだけでなく、多くの場合体を不自由にさせ、衰弱させる。
炎症は、以下のこれら炎症性疾患の一体化した病理発生プロセスであるが、現行の処置方針は複雑であり、一般的には、任意の一つの疾患に対して特異的である。現在のところ利用可能である現行の処置法の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根底にある炎症の原因を処置するものではない。
【０００９】
本発明の組成物は、以下のような炎症性疾患ならびに続発性合併症および障害の処置および／または予防に有用である：慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ様外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎など；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連した状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、および憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸促拍症候群、およびアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、ピレシス、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【００１０】
さらに、サイトカインはまた、以下のような疾患の生成および発症にも関係していると考えられている：様々な心臓血管および脳血管障害、例えば、うっ血性心疾患、心筋梗塞、アテローム硬化性プラークの形成、高血圧症、血小板凝集、アンギナ、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流損傷、再狭窄および末梢血管性疾患を含む血管損傷、ならびに、例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老年性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび変形性関節炎を伴う可能性のある骨代謝の異常な変化。
【００１１】
過剰なサイトカイン産生は、細菌、真菌および／またはウイルス感染症の特定の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の媒介、ならびにＣＮＳ手術または損傷の特定の合併症、例えば神経外傷および虚血性脳卒中の媒介にも関係づけられる。
【００１２】
過剰なサイトカイン産生はさらに、以下を含めた疾患の発症の媒介または悪化に関係づけられる：軟骨または筋肉吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性の疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などに見られるカヘキシー、腫瘍侵襲性および腫瘍転移および多発性硬化症。これらの疾患の処置および／または予防もまた、本発明により想定されている。
さらに、本発明の組成物は、以下を含むが、これらだけには限らない自己免疫性疾患に関連する炎症の処置にも使用することができる：全身性エリテマトーデス、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病。
【００１３】
さらなる実施形態において本発明の組成物は、以下の感染症の処置および予防に使用することができる：例えば敗血症、敗血症性ショック、赤痢菌感染症、およびヘリコバクターピロリおよび単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎を含めたウイルス疾患、ＡＩＤＳまたは悪性腫瘍、マラリア、ミコバクテリア感染および髄膜炎。これらはまた、ウイルス感染症、インフルエンザウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。
【００１４】
本発明の組成物はまた、過剰なサイトカイン産生によって媒介または悪化する以下のような局所的疾患状態の処置または予防においても局所的に使用することができる：炎症性関節、湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚状態、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性の眼の状態；ピレシス、疼痛および炎症に関連する他の状態。
歯周病もまた、局所的および全身的の両方において、サイトカイン産生で発生する。したがって、歯肉炎および歯周炎などの口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関連する炎症を制御するための本発明の組成物の使用は、本発明の別の態様である。
最後に、本発明の組成物はまた、以下から選択される神経変性疾患の処置または予防にも使用することができる：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、脊髄小脳変性症、レビー小体型認知症、脳虚血、または外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素により引き起こされる神経変性疾患。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、以下から選択される疾患の処置または予防に使用することができる：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与している重要な酵素である。キイロショウジョウバエのＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管と会合することができる短命キナーゼとして記載されている（J. Cell Sci. 1997, 110(2): 209-219）。ショウジョウバエの複眼の発達についての遺伝子分析は、ＲＡＳシグナル経路のモジュレーションにおける役割を示唆した（Genetics 2000 156(3): 1219-1230）。ショウジョウバエＬＫ６−キナーゼに最も近いヒトホモログは、ＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ２（Ｍｎｋ２、例えば変異体Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）およびＭＡＰ−キナーゼ相互作用キナーゼ１（Ｍｎｋ１）およびその変異体である。これらのキナーゼは、大半が細胞形質に局在している。Ｍｎｋは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼＥｒｋ１およびＥｒｋ２ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステルおよびオンコジーン、例えばＲａｓおよびＭｏｓなどに反応して、ストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによってトリガーされる。Ｍｎｋタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するこれらのキナーゼ活性を刺激する（EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001）。マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の両遺伝子の同時破壊は、基礎および刺激ｅＩＦ４Ｅリン酸化を減少させる（Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化の結果として、タンパク質翻訳が調節される（Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001）。
【００１６】
Ｍｎｋタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激の様式を説明している種々の仮定が存在する。大部分の刊行物は、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼの活性化の際のキャップ依存性タンパク質翻訳に対する正の刺激効果を記載している。このように、Ｍｎｋタンパク質の活性化は、例えばサイトゾルのホスホリパーゼ２αに対する効果によって、タンパク質翻訳の間接的刺激または調節をもたらすことができる（BBA 1488: 124-138, 2000）。
ＷＯ０３／０３７３６２は、ヒトＭｎｋ遺伝子、特にヒトＭｎｋ２遺伝子の変異体と、体重または熱発生の調節に関連した疾患との関連について開示している。ヒトＭｎｋ遺伝子、特にＭｎｋ２変異体は、以下のような疾患に関与していると推定される：例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石、生殖器のがんおよび睡眠時無呼吸を含めた代謝性疾患、およびＲＯＳ防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病およびがん。ＷＯ０３／０３７６２は、さらに、体重または熱発生の調節に関連した疾患の診断、予防または治療における、ＭＡＰキナーゼ−相互作用キナーゼ（Ｍｎｋ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコード化しているアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭｎｋ核酸もしくはポリペプチドのエフェクター、特にＭｎｋ阻害剤およびアクチベーターの使用について開示している。
ＷＯ０２／１０３３６１は、特に２型真性糖尿病の処置に有用な薬理学的活性成分の同定のためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互作用するキナーゼ２ａおよび２ｂ（Ｍｎｋ２ａおよびＭｎｋ２ｂ）の使用について記載している。さらに、ＷＯ０２／１０３３６１はまた、Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂの発現または活性のモジュレーションによる、インスリン耐性に関連した疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、模擬ペプチド、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルが、ヒトＭｎｋ２タンパク質に結合する物質として記載されている。
【００１７】
炎症におけるＭｎｋの役割に関する第１の証拠は、炎症促進性刺激によるＭｎｋ１の活性化を立証する実験により提供された。サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、インビトロでＭｎｋ１の活性化をトリガーし（Fukunaga and Hunter, EMBO J 16(8): 1921-1933, 1997）、インビボでＭｎｋ特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘発する（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポポリサッカリド（ＬＰＳ）の投与は、マウスにおけるＭｎｋ１およびＭｎｋ２の活性化を誘発し、同時にこれらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化が起きる（Ueda et al., Mol Cell Biol 24(15): 6539-6549, 2004）。
【００１８】
さらに、Ｍｎｋ１は、炎症促進性サイトカインの産生の調整に関与していることが示されている。Ｍｎｋ１は、ケモカインＲＡＮＴＥＳの発現を促進する（Nikolcheva et al., J Clin Invest 110, 119-126, 2002）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力なケモトラクタントである。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化および誘発し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘発する（Conti and DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22(3): 133-7, 2001）。
【００１９】
ＷＯ２００５／００３８５およびBuxade et al., Immunity 23: 177-189、August 2005は、両方とも、ＭｎｋとＴＮＦα生合成の制御との関連について開示している。提唱された機序は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおける制御性ＡＵを多く含むエレメント（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、ＡＲＥ機能を結合して制御するタンパク質が、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質ｈｎＲＮＰ  Ａ１のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦα  ｍＲＮＡの翻訳を促進することが示唆されている。
ＴＮＦαは、ＡＲＥにより調整される唯一のサイトカインではない。機能性ＡＲＥはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写において見出されている（Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005）。よってＡＲＥ−結合タンパク質のＭｎｋ−媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えてサイトカインの生合成を制御する潜在力を有する。
現在の証拠は、Ｍｎｋが、炎症性シグナル伝達の下流ターゲットならびに炎症反応の伝達物質であることを実証している。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳ、および潜在的に付加的なサイトカインの産生へのこれらの関与は、Ｍｎｋの阻害が、抗炎症治療的介入の戦略であることを示唆している。
【００２０】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２（すべてのスプライス形態を含む）は、翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをセリン２０９でリン酸化する。Ｍｎｋ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９でのリン酸化が完全に欠如しているが、これは、Ｍｎｋキナーゼがインビボでこの部位をリン酸化することができる唯一のキナーゼであることを示している（Ueda et al., Mol Cell Biol. 2004; 24(15):6539-49）。ｅＩＦ４Ｅは、広範囲なヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いｅＩＦ４Ｅ発現は、さらに侵攻性の高い疾患および予後の不良としばしば関連する。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準アッセイでアッセイした場合、がん遺伝子として作用することができる（例えば、Ruggero et al., Nat Med. 2004 May; 10(5): 484-6）。ｅＩＦ４Ｅは、ｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１などのがん遺伝子の翻訳を刺激することによって（Culjkovic et al., J Cell Biol. 2006; 175(3): 415-26）、ＭＣＰ−１などの生存促進因子の発現を増大することによって（Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）、薬物耐性経路を正に調整することによって（Wendel et al., Nature 2004; 428(6980): 332-7; Graff et el., Cancer Res. 2008; 68(3): 631-4; De Benedetti and Graff, Oncogene 2004; 23(18): 3189-99; Barnhart and Simon, J Clin Invest. 2007; 117(9): 2385-8）その発癌活性を発揮する。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅ発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示された（Graff et al., J Clin Invest. 2007; 117(9) :2638-48）。Ｓｅｒ２０９でのリン酸化が、インビトロおよびインビボでｅＩＦ４Ｅの発癌活性に厳密に必要であることが示された（Topisirovic et al., Cancer Res. 2004; 64(23): 8639-42; Wendel et al., Genes Dev. 2007; 21(24): 3232-7）。よって、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍に有利な効果を有することが期待されている。
【００２１】
Ｍｎｋ阻害剤（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（Mol. Cell. Biol. 21, 5500、2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、Ｍｎｋ１のインビトロキナーゼ活性の阻害に対して７０ｎＭのＩＣ50を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１の選択的で、細胞無毒性の低分子量阻害剤である。Ｍｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）またはＭｎｋ１をトランスフェクトし、細胞培養した細胞へのＣＧＰ５７３８０の添加により、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの強い減少を示した。
さらなるＭｎｋ阻害剤が記載されている。例えばＭｎｋキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／０６６９３７、特定のチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０６／１３６４０２、改質されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物について記載しているＷＯ０７／１１５８２２、ピロロピリミジンについて記載しているＷＯ０８／００６５４７などの出願人の特許出願を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なＭｎｋ１および／またはＭｎｋ２阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２および／またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および／または治療に有用となり得ることが判明した。
当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願であるＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ２００７／１１５８２２に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、Ｍｎｋ活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性、ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。
ＷＯ０６／１３６４０２およびＷＯ０７／１１５８２２で開示されたチエノピリミジン化合物は、Ｍｎｋ酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。
以下の一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。
さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。
他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005575274.tif 000002
(I)
の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ1は、水素またはハロゲン原子であり、
Ｒ2は、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、アミノおよびモルホリニルから選択される１個または２個の置換基で置換されているＣ3-7シクロアルキル基であり、
前記アミノ基の水素原子は、独立して、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ−（ＣＨ2）m−、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、Ｃ1-3アルキル−カルボニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−カルボニルまたはピペリジニル基（式中、ｍは、２または３であり、ピペリジニル基は、メチル基で置換されていてもよい）で置き換えられていてもよく、
同じ炭素原子に結合している２個の置換基は、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−基を形成してもよく、
２個の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を形成してもよく、
Ｒ3は、Ｃ1-2アルキル基であり、
Ｒ4は、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-4アルキル）］−アミノカルボニル基であり、
【００２５】
前記アミノカルボニル基は、Ｃ1-3アルキルスルホニル（ａｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）もしくは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2基で置換されていてもよく、または炭素原子を介して結合しているピペリジニルもしくはピロリジニル基で置換されていてもよく、
上記Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ−カルボニルおよびＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-4アルキル）］−アミノカルボニル基のアルキル部分は、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニルもしくはＮ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノカルボニル基で置換されていてもよく、またはそれぞれ炭素原子を介して結合しているピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基で置換されていてもよく、またはエチル、プロピルもしくはブチル部分の２位から先で、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−［ジ−（Ｃ1-3アルキル）］−アミノ、Ｃ1-5アルキルオキシ−カルボニル−アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、もしくはイミダゾリル基で置換されていてもよく、
上記シクロアルキル、ピロリジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびイミダゾリル基のそれぞれは、メチル、アミノ、ヒドロキシ基またはＣ1-3アルコキシで置換されていてもよい）
またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ3が、メチルであるもの、
またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００２７】
本発明の一態様は、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ1が、フッ素原子である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、
Ｒ2〜Ｒ4が、上で定義された通りであり、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ1が、水素原子である、
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩に関する。
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
ＸおよびＲ1〜Ｒ3が、上記で定義された通りであり、
Ｒ4が、カルボキシ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてもよい
もの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００２９】
さらにより好ましい式（Ｉ）の化合物は、
ＸおよびＲ1〜Ｒ3が、上で定義された通りであり、
Ｒ4が、アミノカルボニルまたはＮ−（Ｃ1-3アルキル）−アミノカルボニル基であり、
上記Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル基のメチル部分は、それぞれ炭素原子を介して結合している、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニルまたはモルホリニル基で置換されていてもよく、上記Ｎ−（Ｃ2-3アルキル）−アミノカルボニル基のエチル部分、プロピル部分は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ、モルホリノ、イミダゾリル、４−メチル−ピペラジニル、１−メチル−ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジノ基で末端置換されていてよいもの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩などである。
【００３０】
別のセットのさらなる好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、１個もしくは２個のヒドロキシもしくはメトキシ基で置換されているか、またはアミノ、メチルカルボニル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているか、または２個の隣接する炭素原子が−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を介して互いに連結している、シクロペンチルであるか、または
１個もしくは２個のフッ素原子、または１個もしくは２個のヒドロキシもしくはメトキシ基、またはオキソ、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、モルホリノ、メチル−ピペリジニルまたはアミノ基で置換されているシクロヘキシルであり、前記アミノ基の水素原子は、独立して、メチル、メチルカルボニル、２−メトキシ−エチルもしくはメチルスルホニル基で置き換えられてもよく、または、２個の隣接する炭素原子は、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−基を介して互いに連結されているか、または同じ炭素原子に結合している２個の水素原子は、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−基で置き換えられている
もの、またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩などであり、
特に
Ｘ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4が、上で定義された通りであり、
Ｒ2が、１個のヒドロキシまたはメトキシ基で置換されているシクロヘキシルであるか、
１個のヒドロキシ、メトキシ、メチルカルボニル−アミノまたはＮ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ基で置換されているシクロペンチルであるか、または
２個の隣接する炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−基を介して互いに連結しているシクロペンチルであるか、または
メチルカルボニル−アミノまたはメチルカルボニル−Ｎ（メチル）−アミノ基で置換されているシクロブチルである
式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは塩である。
【００３１】
特に好ましいのは、以下の式（Ｉ）の化合物
【化２】
0005575274.tif 000003
0005575274.tif 000004
0005575274.tif 000005
0005575274.tif 000006
【００３２】
【化３】
0005575274.tif 000007
0005575274.tif 000008
0005575274.tif 000009
0005575274.tif 000010
またはその塩である。
【００３３】
本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。
本発明の化合物の強力な抑制効果は、以下にさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。
【化４】
0005575274.tif 000011
一般式Ｃの化合物は、化合物Ａと、脱プロトン化したアルコールＢとを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって、合成することができる。Ｂの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度０℃で脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Ｄの化合物を得るための化合物Ｃの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でＣを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。
【００３４】
【化５】
0005575274.tif 000012
一般式Ｃの化合物は、一般式Ｅの化合物と、アルコールＢとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチルなどの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、−１０℃〜８０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させることによって得ることもできる。
【００３５】
【化６】
0005575274.tif 000013
式Ｇの化合物は、化合物Ｄと、Ｆとを、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、１０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Ｈを用いた化合物の合成は、化合物Ｇと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、ＴＨＦおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール／ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中、１０℃〜１００℃の間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Ｊの化合物は、化合物Ｈと、一般式Ｉのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜１２０℃の間、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、反応させることによって得ることができる。
【００３６】
式（１）の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。
【００３７】
塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる：低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。
【００３８】
薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない：アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００３９】
具体的に指摘されない限り、明細書および付随の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、鏡像異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）およびこれらのラセミ体ならびに別の鏡像異性体の異なる部分の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態の任意の混合物など、ならびに塩、例えば薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物などを含めた水和物などを包含するものとする。
【００４０】
本明細書で使用する場合「代謝物」という用語は、以下を指す：（ｉ）中間体および生成物を含む代謝生成物、（ｉｉ）代謝に関与している任意の物質（代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として）、または（ｉｉｉ）代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、以下を指す：（ｉ）体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、または（ｉｉ）それ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち不活性な前駆物質）。
【００４２】
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、以下を意味する：その薬理学的効果（複数可）を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）、および／または副作用の低下（例えば、毒性）を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol.1およびpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。
【００４３】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-10シクロアルキル」または「Ｃ3-8シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜１０個または３〜８個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。
「Ｃ1-8アルキル」という用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、Ｃ1-8、好ましくはＣ1-4直鎖または分枝のアルキル／アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピル（イソ−、ｎ−）、ブチル（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（イソ−、ｎ−）、ブトキシ（イソ−、ｎ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−）、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、「Ｃ1-8アルキル」という用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。
【００４５】
特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。
「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の２〜８個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に１個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニルなどを含む。
【００４６】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは３〜１０個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｓ及びＯより選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは５〜１０個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。
さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、１１β−ＨＳＤ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、ＡＭＰＫ活性化剤、Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、ＤＧＡＴ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−チャネルブロッカー、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、ＮＳＡＩＤ、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、ｍＴｏｒ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分（フラグメント）から選択される組成物である。
【００４８】
より具体的には好ましいのは、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンＬｉｓｐｒｏ、インスリンＡｓｐａｒｔ、インスリンＧｌｕｌｉｓｉｎｅ、インスリンデテミルまたはインスリンＧｌａｒｇｉｎｅ、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト−トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Ｎ−ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビンなど、４−ＨＣ、または他のホスファミドなどの化合物である。
【００４９】
他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム（ｓｏｄｏｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性フラグメント（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））およびＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））などの化合物である。
当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与（すなわち同じ時間に）または逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。
本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。
【００５１】
本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど；結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。
他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。
非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および／または再構成用の散剤が挙げられる。
局在的／局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および／または膣坐剤を含む。
単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 、Mack Publishing Co., New Jersey(1991)に記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。
本発明のさらなる態様において、Ｍｎｋ１もしくはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａ、Ｍｎｋ２ｂ）またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。
Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２（Ｍｎｋ２ａまたはＭｎｋ２ｂ）および／またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および／または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。
よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である：炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎；肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。
【００５５】
すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される：慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。
【００５６】
本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。
本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ１〜２０００ｍｇ／日、好ましくはおよそ１０〜およそ１０００ｍｇ／日、最も好ましくはおよそ１０〜およそ５００ｍｇ／日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。
しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。
【００５７】
キナーゼ蛍光偏光アッセイ
アッセイ原理：Ｍｎｋ１、Ｍｎｋ２ａおよび他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的（競合的）蛍光偏光として当業者に公知のフォーマットに基づくアッセイを用いて評価した。このアッセイ検出システムは、ホスホ特異性抗体に結合した小さな蛍光体で標識したホスホ−ペプチド（リガンドと呼ばれる）を含む。キナーゼ反応によって生成された生成物は、抗体結合に関してリガンドと競合する。溶液中でより低い回転速度を生じる結合リガンドのより大きい分子容積に基づき、その放射光は、遊離リガンドからの偏光より高い度合の偏光を有する。
【００５８】
特異性均質キナーゼアッセイの記述
例２ａ．Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのインビトロキナーゼアッセイ
酵素源として、ヒトＭｎｋ１およびヒトＭｎｋ２ａを、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより＞８０％均質に精製し、予備活性化したＥＲＫ２を用いてインビトロで活性化した。簡単に言えば、順方向／逆方向のプライマーペア
配列番号：１  ５’ＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＴＡＴＣＴＴＣＴＣＡＡＡＡＧＴＴＧＧ／
配列番号：２  ５’ＣＴＧＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＡＧＴＧＣＴＧＴＧＧＧＣＧＧ
配列番号：３  ５’ＡＣＡＧＧＧＡＴＣＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＧＣＣ／
配列番号：４  ５’ＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＴＣＣＣＡＣＣ
（下線の制限酵素認識部位を利用）をそれぞれ使用して、ヒトＭｎｋ１およびＭｎｋ２ａのオープン読み取り枠をｃＤＮＡから増幅し、ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ１（Amersham, Sweden, cat. no. 27-4580-01）のＢａｍＨＩおよびＳａｌＩ部位にクローン化した。これらの構造体は、Ｎ−末端グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグを有する融合タンパク質としてのＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａ（ＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａと呼ぶ）の原核性発現を可能にする。以下の発現および精製手順は、ＧＳＴ−Ｍｎｋ１およびＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａ（２つのアイソフォームを区別しない場合にはＧＳＴ−Ｍｎｋと一般的に称する）と等しかった。ＧＳＴ−Ｍｎｋの発現は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．６９４４９）中で行った。１００μｇ／ｍｌアンピシリン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ９５１８）を補充したＬＢ−Ｂｏｕｉｌｌｏｎ（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．１．１０２８５）中で、３７℃で、細胞を培養した。培養物が０．８のＡ600に相当する密度に到達した際に、等量の氷冷ＬＢ／アンピシリンを添加し、培養物を２５℃に移行させ、１ｍＭイソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３１６．４）で４時間誘発させた。遠心分離で収集した細胞を、１グラムの湿質量細胞ペレット当たり、１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｔ５９４１）ｐＨ７．５、３００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ７６５３）、５％（ｗ／ｖ）グリセロール（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ５５１６）、３ｍＭ  ＤＴＴジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ９７７９））に再懸濁させた。音波発生器で細胞の破壊、それに続く４℃で４５分間の、３８０００ｇでの遠心分離によるクリーニングにより、溶解液を調製した。
【００５９】
溶解液を、溶解緩衝液で平衡化したＧＳＴＰｒｅｐ  ＦＦ  １６／１０カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−５２３４−０１）に適用した。非結合物質の除去を、３カラム容量（ＣＶ）溶解緩衝液を用いて行った。溶離は、２ＣＶの溶離緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）グリセロール、２０ｍＭグルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｇ４２５１））を用いて行った。ピーク画分をプールし、タンパク質を、ＰＤ１０脱塩カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｓｗｅｄｅｎ、ｃａｔ．ｎｏ．１７−０８５１−０１）上でのゲル濾過によって、保存緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．２３，４５３−２）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５Ｍショ糖（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ０３８９）に移した。アリコットを、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存した。
【００６０】
Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａの活性化は、２．５μＭの精製されたＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａの濃度において、２０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ、Ｆｌｕｋａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ５４４５９）／水酸化カリウム（ＫＯＨ、Ｒｏｔｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ６７５１．１）ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ2、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｍ２６７０）、０．２５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ７８、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ４０１９）を含む緩衝液（ＨＭＤＢ緩衝液）中の１５０ｎＭ予備活性化したＮＨｉｓ−ＥＲＫ２（調製に関してはＥＲＫ２アッセイを参照）および５０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ２６９９）を用いて、３０℃で４５分間インキュベートすることによって行った。インキュベーション後、この調製物を、単回使用の試料に等分し、液体窒素中で衝撃凍結し、−８０℃で保存し、以下に詳述するＭｎｋ１またはＭｎｋ２ａキナーゼアッセイに利用した。Ｍｎｋ活性アッセイを妨げないように、活性化するキナーゼの存在を試験した。
【００６１】
基質：真核生物の翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）のセリン２０９周囲のアミノ酸配列由来の以下の配列：
配列番号：５  ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ
を有するカルボキシ末端アミド化１２マーペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で＞９５％に精製した（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｍｎｋキナーゼでリン酸化されるセリン残渣に下線が付されている。
【００６２】
リガンド：アミド化カルボキシ末端を含有し、アミノ末端においてオキサジン由来の蛍光体と結合したペプチドＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ（以下に描写されている）を合成し、リガンドとして使用した。
【化７】
0005575274.tif 000014
抗体：ＳＰＦニュージーランド白ウサギを、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結合させたペプチドＮＨ２−ＣＴＡＴＫＳＧ−ｐＳ−ＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ２を用いて、標準プロトコルに従い免疫化した。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）画分を、当技術分野で公知の技法により、追加免疫された動物の血清から精製した。簡単に言えば、血清にタンパク質Ａアフィニティークロマトグラフィーを施した。溶離した物質を、５０％の冷たい飽和硫酸アンモニウムに沈殿させ、ペレットを溶解し、脱塩した。生成した物質は、さらなる抗原特異性精製なしで、以下に記載されているアッセイでの使用に適していた。
【００６３】
アッセイ構成：予備活性化したＧＳＴ−Ｍｎｋ１またはＧＳＴ−Ｍｎｋ２ａをそれぞれ使用して、Ｍｎｋ１およびＭｎｋ２ａのキナーゼ活性の阻害を、同じアッセイ系を用いて評価した。キナーゼ反応は、３０μＭ基質ペプチド、２０μＭ  ＡＴＰ、６０ｎＭリガンドおよび２５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ１または２．５ｎＭの予備活性化したＭｎｋ２ａのうちのいずれか一つを含有する。反応緩衝液条件は、１６ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、３０℃で４０分間である。キナーゼ反応は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、５０ｍＭエチレンジアミン四酢酸、ジナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の０．６７反応容量の１μＭ抗体の添加によって停止させる。室温での１時間の平衡時間後、試料に蛍光偏光法測定を施す。蛍光偏光読み取りは、ＤＬＲＰ６５０ダイクロイックミラー（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ２０３５）、励起側に６３０ＡＦ５０バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ１０６９）、および放射側に６９５ＡＦ５５バンドパスフィルター（Ｏｍｅｇａ  Ｏｐｔｉｃａｌｓ、Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ、ＶＴ、ＵＳＡ、ｃａｔ．ｎｏ．ＸＦ３０７６）を備えたＡｎａｌｙｓｔ  ＡＤマルチモードリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で作成した。
【００６４】
Ｍｎｋタンパク質の活性は、他のインビトロキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knauf et al., Mol Cell Biol. 2001 Aug; 21(16): 5500-11またはScheper et al., Mol Cell Biol. 2001 Feb; 21(3): 743-54の文献に記載されている。一般的に、Ｍｎｋキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのＭｎｋ基質（以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよい）が、インビトロで酵素活性を有するＭｎｋタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Ｍｎｋタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。
【００６５】
一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。
【００６６】
別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。
【００６７】
さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ−ＡＴＰを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。
【００６８】
本発明の化合物は、Ｍｎｋ１および／またはＭｎｋ２キナーゼ活性の阻害について、例２ａに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いＩＣ５０値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。
【表１】
0005575274.tif 000015
0005575274.tif 000016
0005575274.tif 000017
0005575274.tif 000018
0005575274.tif 000019
0005575274.tif 000020
0005575274.tif 000021
【実施例】
【００６９】
以下に記載されている例において提供されるＨＰＬＣデータは、以下のように得た：
方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
移動相：Ａ  Ｗａｓｓｅｒ＋０．１％ギ酸
Ｂアセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：
【表２】
0005575274.tif 000022
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
カラム温度約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２１０〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０ビス８００
イオン化モード：ＥＳＩ正
【００７０】
方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
移動相：Ａ  Ｗａｓｓｅｒ＋０．１％ギ酸
Ｂアセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：
【表３】
0005575274.tif 000023
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
カラム温度約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２１０〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０ビス８００
イオン化モード：ＳｗｉｔｃｈｍｏｄｕｓにおいてＥＳＩ正および負。
【００７１】
方法Ｃ
Ｍｅｒｃｋ  Ｃｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ；ＲＰ１８ｅ；４．６×５０ｍｍ
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ  ０．１％ＨＣＯＯＨ；溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％  ＨＣＯＯＨ
勾配：
時間
０．００：１０％Ｂ；
４．５０：９０％Ｂ；
５．００：９０％Ｂ；
５．５０：１０％Ｂ
【００７２】
方法Ｄ：
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ、ＲＰ１８ｅ、４．６×５０ｍｍ
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：０．１％ギ酸を含む水（Ａ）および０．１％ギ酸を含むアセトニトリル（Ｂ）
勾配：時間（ｍｉｎ）  Ａ（％）Ｂ  （％）
０．００  ９０    １０
４．５０  １０    ９０
５．００  １０    ９０
５．５０  ９０    １０
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、ＭＳ  Ｇ１９５６、クォータナリーポンプ、ＤＡＤ  １９０〜４００ｎｍ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ７０、Ｇａｉｎ  ＥＭＶ  １．０、質量範囲１００〜１０００
【００７３】
方法Ｅ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝メタノール
勾配：
時間：
０．００：８０％Ａ；
１．７０：０％Ａ；
２．５０：０％Ａ；
２．６０：８０％Ａ
カラム温度６０℃
【００７４】
方法Ｆ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝メタノール
勾配：
時間：
０．００：９５％Ａ；
１．３０：０％Ａ；
２．５０：０％Ａ；
２．６０：９５％Ａ
カラム温度４０℃
【００７５】
方法Ｇ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ、０．０３２％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ＝メタノール
勾配：
時間
０．００：９５％Ａ；
２．００：０％Ａ；
２．５０：０％Ａ；
２．６０：９５％Ａ
カラム温度６０℃
【００７６】
方法Ｈ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ
流速：１．５０
溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ、０．１％ＮＨ３
勾配：
０．００：１０％Ｂ；
２．２０：１００％Ｂ；
２．４０：１００％Ｂ；２．６０：１０％Ｂ；２．８０：１０％Ｂ；
カラム温度４０℃
【００７７】
方法Ｉ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ＝Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝メタノール
勾配：
０．００：８０％Ａ；
１．７０：０％Ａ；
２．５０：０％Ａ；
２．６０：８０％Ａ
カラム温度６０℃
【００７８】
方法Ｊ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ  ２．５μｍ
流速：３．１
溶媒：Ｈ2Ｏ  ０．１％トリフルオロ酢酸
勾配：
０．００：１０％Ｂ；
１．５０：１００％Ｂ；
１．７０：１００％Ｂ；１．８５：１０％Ｂ；２．００：１０％Ｂ；
カラム温度約５０℃
【００７９】
方法Ｋ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
移動相：Ａ  水＋０．１％ギ酸
Ｂアセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：
【表４】
0005575274.tif 000024
固定相：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
カラム温度約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２００〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０ビス８００
イオン化モード：ＥＳＩ正
【００８０】
方法Ｌ
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００；Ｗａｔｅｒｓ  １５１５  Ｐｕｍｐｅ、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ９９６  Ｄｅｔｅｋｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７４７  Ｉｎｊｅｋｔｏｒ
カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ（商標）ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
移動相：Ａ水＋０．１％ギ酸
Ｂアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌ）＋０．１％ギ酸
勾配：
【表５】
0005575274.tif 000025
カラム温度  約２５℃
ダイオードアレイ検出波長：２００〜４２０ｎｍ
質量：ｍ／ｚ８０ビス８００
イオン化モード：ＥＳＩ正／負
【００８１】
方法Ｍ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；３×３０ｍｍ、２．５μｍ
流速：２．２ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ  Ｂ：メタノール、０．１％ＴＦＡ
勾配：
０．０：９５％Ａ
０．３０：９５％Ａ
１．５０：０％Ａ
１．５５：０％Ａ
１．６５：０％Ａ
カラム温度６０℃
【００８２】
方法Ｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
流速：４〜３ｍｌ／ｍｉｎ
溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ  Ｂ：メタノール、０．１％ＴＦＡ
勾配：
０．０：９５％Ａ  流速：４ｍｌ／ｍｉｎ
０．０５：９５％Ａ  流速：３ｍｌ／ｍｉｎ
２．０５：０％Ａ  流速：３ｍｌ／ｍｉｎ
２．１０：０％Ａ  流速：４ｍｌ／ｍｉｎ
２．３５：０％Ａ  流速：４ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度６０℃
【００８３】
方法Ｘ：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ
溶媒：Ａ％  ０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏ；Ｂ％  ０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル
勾配：
時間  Ａ％  Ｂ％  流速（単位：ｍｌ／ｍｉｎ）
０．００  ９５．０  ５．０  １．０５０
１．００  ５．０  ９５．０  １．０５０
１．２５  ５．０  ９５．０  １．０５０
１．３０  ９５．０  ５．０  １．０５０
カラム温度（℃）６５．０
【００８４】
略語：
ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレート（フルオルボレート）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ．ブタノール
ＤＴＡＤ：ジ−ｔｅｒ−ブチルアゾジカーボキシレート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカーボキシレート
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキシメチルジシラザン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄ）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｒｔ：室温
ｍｉｎ：分
【００８５】
中間体Ｉ
【化８】
0005575274.tif 000026
ラセミ
Ｉ．１．  ２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【化９】
0005575274.tif 000027
【００８６】
１．８９ｍｌのＤＥＡＤを、１．５７ｇの５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール、１．１８ｍｌの２−シクロヘキセノールおよび３．１５ｇのトリフェニルホスフィンの塩化メチレン中氷冷溶液に添加した。この反応混合物を撹拌し、ｒｔで一晩温めておいた。溶媒を真空中で取り除いた。イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配：１００％  ｉ−ヘキサン→１０：１  ｉ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。
収量：１．９ｇ
【００８７】
Ｉ．２．
【化１０】
0005575274.tif 000028
相対立体配置
１．８５ｇの２−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの５ｍｌのｔ−ブタノール中溶液を、１０．９ｇのＡＤ−ｍｉｘ−αの８０ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ／水（１：１）中氷冷、予備混合溶液に添加した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を氷水中で冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（１１．７ｇ）を添加した。１０分後、冷却剤を取り除き、混合物をｒｔで１時間撹拌した。その後で、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。
収量：２．１５ｇ
【００８８】
Ｉ．３．
【化１１】
0005575274.tif 000029
相対立体配置
２．１１ｇの化合物Ｉ．２から例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．５９ｇ
【００８９】
中間体ＩＩ
ラセミｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１２】
0005575274.tif 000030
ＩＩ．１．  （３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化１３】
0005575274.tif 000031
４３．４５９ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シランを、１７ｇのイミダゾールおよび２５ｇの３−ベンジルオキシ−フェノールの４００ｍｌのＴＨＦ中溶液にｒｔで添加した。３時間後、水をこの反応混合物に添加し、次いでこの混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、Ａｌｏｘ（中性）上で濾過し、濃縮した。
収量：３７ｇ
保持時間（ＨＰＬＣ）：４．１５ｍｉｎ（方法Ａ）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９０】
ＩＩ．２．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１４】
0005575274.tif 000032
３７．６ｇの（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランおよび３．８ｇのＮｉｓｈｉｍｕｒａ触媒の２００ｍｌのエタノール中混合物を、５０ｐｓｉ下、ｒｔで６時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：２６．４８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）+
【００９１】
ＩＩ．３．  ラセミｔｅｒｔ−ブチル−［ｃｉｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランおよびラセミｔｅｒｔ−ブチル−［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン
【化１５】
0005575274.tif 000033
１５．２１１ｍｌのＤＩＡＤを、２０．１１８ｇのトリフェニルホスフィンの３００ｍｌのＴＨＦ中溶液に添加し、ｒｔで３０ｍｉｎの間撹拌した。９．２７２ｇの５−フルオロ−２−ニトロフェノールを少しずつ添加し、生成した反応混合物を３０分間撹拌した。この後、１７ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールを添加し、この混合物を１８時間撹拌した。ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤからのさらなる溶液をこの混合物に添加し、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテルを残渣に添加し、この混合物を濾過した。濾液を濃縮した。シクロヘキサン／塩化メチレン（勾配：９０：１０から７５：２５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。
【００９２】
ラセミｔｅｒｔ−ブチル−［ｃｉｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン
収量：２．６ｇ
保持時間（ＨＰＬＣ）：４．１０ｍｉｎ（方法Ｂ）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
ラセミｔｅｒｔ−ブチル−［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン
収量：５．７ｇ
保持時間（ＨＰＬＣ）：４．１７ｍｉｎ（方法Ｂ）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）+
【００９３】
ＩＩ．４．  ２−［ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１６】
0005575274.tif 000034
９．２ｇのラセミｔｅｒｔ−ブチル−［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランおよび０．９２ｇのラネーニッケルの２００ｍｌのメタノール中混合物を、５０ｐｓｉ下、ｒｔで６時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：８．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）+
【００９４】
ＩＩ．５．  ラセミｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１７】
0005575274.tif 000035
８．１ｇの２−［ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミンのエタノール（１．２５Ｍ）中の５０ｍｌのＨＣｌ中溶液を、１時間ｒｔで撹拌した。次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）をこの反応混合物に添加し、結果として塩基性のｐＨになった。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
収量：５．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】
中間体ＩＩＩ
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１８】
0005575274.tif 000036
【００９６】
ＩＩＩ．１．  （８−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
【化１９】
0005575274.tif 000037
６３ｍｌのＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）を、１０ｇの１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールのＴＨＦ（６０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で滴加し、この反応物を３０ｍｉｎ撹拌した。次いで、２，４−ジフルオロ（ｄｉｆｌｕｏｒ）−１−ニトロ−ベンゼンのＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、５ｍｉｎに渡り添加し、この反応物をｒｔに温め、１６時間撹拌した。この反応物を飽和した塩化アンモニウム溶液でクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に調整した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分割した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、分離した。有機相を蒸発させることによって、固体を得た。これを、さらなる精製なしで使用した。
収量：１４．４７ｇ
【００９７】
ＩＩＩ．２．  ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化２０】
0005575274.tif 000038
０．４４６ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を、４．４６ｇの（８−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカンおよび４．０３ｇのギ酸アンモニウムの５０ｍｌの無水メタノール中混合物にｒｔで添加した。穏やかに温めることによって、反応を開始した。この反応物を冷却させ、さらに０．５時間撹拌した。セライトを介して、懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから粉砕した。固体を濾過し、濾液を収集し、真空中で濃縮することによって、固体を生成した。
収量：３．９５ｇ
【００９８】
中間体ＩＶ
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド
【化２１】
0005575274.tif 000039
【００９９】
ＩＶ．１．  ４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
0005575274.tif 000040
１．２ｇの水素化ナトリウムを、２．１５ｇのｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５０ｍｌのＤＭＦ中氷冷溶液に添加した。１時間後、１．６４ｍｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した。冷却剤を取り除き、この反応混合物を４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで２回洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配：１００％イソ−ヘキサン→５：１イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→３：１イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：１．１９ｇ
【０１００】
ＩＶ．２．  ｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン塩酸塩
【化２３】
0005575274.tif 000041
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ）中１０ｍｌ溶液を、塩化メチレン中の１．１９ｇのｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに添加した。この混合物を３時間撹拌し、ジオキサン（４Ｍ）中の２ｍｌのＨＣｌを添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。
収量：１．０９ｇ
【０１０１】
ＩＶ．３．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド
【化２４】
0005575274.tif 000042
１２０μｌのメタンスルホニルクロリドを、３００ｍｇのｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン塩酸塩および４３１μｌのトリエチルアミンの５ｍｌの塩化メチレン中氷冷懸濁液に添加した。この反応混合物を一晩かけてｒｔまでゆっくりと温めた。次いでこの混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％硫酸水素カリウムで洗浄した。疎水性フリットを介してこの混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕させた。
収量：０．２２７ｇ
【０１０２】
ＩＶ．４．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド
【化２５】
0005575274.tif 000043
０．２１８ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．１７０ｇ
【０１０３】
中間体Ｖ
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２６】
0005575274.tif 000044
【０１０４】
Ｖ．１．  ｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
0005575274.tif 000045
１．１１ｍｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび１．５６ｇのｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：２．２５ｇ
【０１０５】
Ｖ．２．  ｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩
【化２８】
0005575274.tif 000046
２．２ｇのｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：１．４１ｇ
【０１０６】
Ｖ．３．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化２９】
0005575274.tif 000047
０．３０５ｇのｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例ＩＶ．３と同じように調製した。
収量：０．３３１ｇ
【０１０７】
Ｖ．４．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３０】
0005575274.tif 000048
０．３２９ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．０８３ｇ
【０１０８】
中間体ＶＩ
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【化３１】
0005575274.tif 000049
【０１０９】
ＶＩ．１．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【化３２】
0005575274.tif 000050
１６６μｌの無水酢酸を、０．３４１ｇのｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン塩酸塩および３２７μｌのトリエチルアミンの５ｍｌの塩化メチレン中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を塩化メチレン、１０％水性カリウムハイドロジェンスルフェートおよび１０％水性炭酸カリウムで希釈した。次いでこの混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。
収量：０．３２５ｇ
【０１１０】
ＶＩ．１．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【化３３】
0005575274.tif 000051
０．１５ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．１４ｇ
【０１１１】
中間体ＶＩＩ
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３４】
0005575274.tif 000052
【０１１２】
ＶＩＩ．１．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３５】
0005575274.tif 000053
０．３０５ｇのｔｒａｎｓ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩および無水酢酸から、例ＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．３２９ｇ
【０１１３】
ＶＩＩ．２．  ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化３６】
0005575274.tif 000054
０．３０５ｇのｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．１４ｇ
【０１１４】
中間体ＶＩＩＩ
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化３７】
0005575274.tif 000055
【０１１５】
ＶＩＩＩ．１．  安息香酸４−ｃｉｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルエステル
【化３８】
0005575274.tif 000056
１．７４ｍｌのＤＥＡＤを、１．６９ｇのｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．３５ｇの安息香酸および２．９ｇのトリフェニルホスフィンの２０ｍｌのＴＨＦ中冷却（冷水）溶液に滴加した。１０分後、冷却剤を取り除き、この反応混合物を２時間撹拌した。次いでこの混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、蒸発させた。イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配：１００％イソ−ヘキサン→５：１イソ−ヘキサン）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行った。
収量：１．３２ｇ
【０１１６】
ＶＩＩＩ．２．  ｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
0005575274.tif 000057
０．８０７ｇの炭酸カリウムを、１．３ｇのｃｉｓ−安息香酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルエステルの１０ｍｌのメタノール中溶液に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。２ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を添加し、この混合物を４時間撹拌した。この後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１００％ｉ−ｈｅｘ．→１００％塩化メチレン→２０：１塩化メチレン／メタノール）で精製を行った。
収量：０．８７６ｇ
【０１１７】
ＶＩＩＩ．３．  ［ｃｉｓ−４−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
0005575274.tif 000058
５００μｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび０．８７６ｇのｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．７０９ｇ
【０１１８】
ＶＩＩＩ．４．  ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩
【化４１】
0005575274.tif 000059
０．６９８ｇの［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．５１１ｇ
【０１１９】
ＶＩＩＩ．５．  Ｎ−［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４２】
0005575274.tif 000060
０．２５２ｇの［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩およびメタンスルホニルクロリドから、例ＩＶ．３と同じように調製した。
収量：０．２９６ｇ
【０１２０】
Ｖ．４．  ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化４３】
0005575274.tif 000061
０．２５９ｇのＮ−［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２２６ｇ
【０１２１】
中間体ＩＸ
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４４】
0005575274.tif 000062
【０１２２】
ＩＸ．１．  Ｎ−［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４５】
0005575274.tif 000063
０．２５２ｇの［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩および無水酢酸から、例ＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２５９ｇ
【０１２３】
ＩＸ．２．  Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化４６】
0005575274.tif 000064
０．２５９ｇのＮ−［ｃｉｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミドから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２２６ｇ
【０１２４】
中間体Ｘ
［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
Ｘ．１．  ［ｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【化４７】
0005575274.tif 000065
１２９μｌのクロロギ酸メチルを、０．３０５ｇの［ｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩および４１７μｌのトリエチルアミンの５ｍｌの塩化メチレン中氷冷混合物に添加した。１０分後、冷却剤を取り除き、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液および１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。
有機相を疎水性フリットに通した。
収量：０．２９５ｇ
【０１２５】
Ｘ．２．  ［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【化４８】
0005575274.tif 000066
０．２９２ｇのｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸メチルエステルから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２４８ｇ
【０１２６】
中間体ＸＩ
ＸＩ．１．  ［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
0005575274.tif 000067
１．４２ｇの［ｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．４ｇ
【０１２７】
中間体ＸＩＩ
ラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化５０】
0005575274.tif 000068
相対立体配置
【０１２８】
ＸＩＩ．１．  ラセミ（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
0005575274.tif 000069
相対立体配置
３．６４ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの５ｍｌの塩化メチレン中溶液を、３．０２ｇラセミｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールおよび４．２ｍｌのトリエチルアミンの４０ｍｌの塩化メチレン中溶液に添加した。この反応の完了後、塩化メチレンを添加し、この混合物を１０％ａｕカリウムハイドロジェンスルフェート溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、濃縮した。
収量：３．６２ｇ
【０１２９】
ＸＩＩ．２．  ラセミｔｒａｎｓ−２−メチルアミノ−シクロヘキサノール
【化５２】
0005575274.tif 000070
相対立体配置
３．５１ｇのラセミｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３．０９ｇの水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｍ）のＴＨＦ中懸濁液に添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。この後、３．１ｍｌの水、３．１ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）および３．１ｍｌの水を続いて添加した。次いでこの混合物を４５分間撹拌し、次いでセライトを介して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させた。
収量：１．９ｇ
【０１３０】
ＸＩＩ．３．  ラセミｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
0005575274.tif 000071
相対立体配置
１．９ｇのラセミｔｒａｎｓ−２−メチルアミノ−シクロヘキサノールから、ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：３．４９ｇ
【０１３１】
ＸＩＩ．４．  ラセミ［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
0005575274.tif 000072
相対立体配置
０．３３ｍｌの２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび０．６８７ｇのラセミｔｒａｎｓ−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．８４４ｇ
【０１３２】
ＸＩＩ．５．  ラセミ［［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩
【化５５】
0005575274.tif 000073
相対立体配置
０．８４ｇのラセミ［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．６２１ｇ
【０１３３】
ＸＩＩ．６．  ラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化５６】
0005575274.tif 000074
相対立体配置
０．２９ｇのラセミｔｒａｎｓ−［［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩から、ＩＶ．３と同じように調製した。
収量：０．２８３ｇ
【０１３４】
ＸＩＩ．７．  ラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−アミノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化５７】
0005575274.tif 000075
相対立体配置
０．２７４ｇのラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２６５ｇ
【０１３５】
中間体ＸＩＩＩ
ラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化５８】
0005575274.tif 000076
相対立体配置
【０１３６】
ＸＩＩＩ．１  ラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化５９】
0005575274.tif 000077
相対立体配置
０．２９ｇのラセミ［［ｔｒａｎｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン塩酸塩および無水酢酸から、ＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２８９ｇ
【０１３７】
ＸＩＩＩ．２．  ラセミｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【化６０】
0005575274.tif 000078
相対立体配置
０．２８５ｇのラセミＮ−［ｔｒａｎｓ−２−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２５ｇ
【０１３８】
中間体ＸＩＶ
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６１】
0005575274.tif 000079
【０１３９】
ＸＩＶ．１  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６２】
0005575274.tif 000080
０．０７１ｇのｔｒａｎｓ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）、０．０５ｇのエチルトリフルオロ酢酸および０．０７５ｇのトリエチルアミンの２ｍｌのメタノール中反応混合物を、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、５ｍｌのＥｔＯＡｃと５ｍｌの水の間で分割した。有機相を水、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）および水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。
収量：０．０７９ｇ
【０１４０】
ＸＩＶ．２  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６３】
0005575274.tif 000081
０．０７５ｇのＮ−［ｔｒａｎｓ−４−（２−ニトロ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．０５ｇ
【０１４１】
中間体ＸＶ
［３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
0005575274.tif 000082
【０１４２】
ＸＶ．１  （３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
0005575274.tif 000083
１．３５７ｇの３−アミノ−シクロヘキサノールから、ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．９３３ｇ
【０１４３】
ＸＶ．２  ３−メチルアミノ−シクロヘキサノール
【化６６】
0005575274.tif 000084
０．９３３ｇの（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＸＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．２０３ｇ
【０１４４】
ＸＶ．３  （３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
0005575274.tif 000085
０．２６８ｇの３−メチルアミノ−シクロヘキサノールから、ＸＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２７７ｇ
【０１４５】
ＸＶ．４  ［３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
0005575274.tif 000086
８１μｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび０．１７ｇの（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．１４ｇ
【０１４６】
ＸＶ．５  ［３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
0005575274.tif 000087
０．１７５ｇの［３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．１４ｇ
【０１４７】
中間体ＸＶＩ
ラセミｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化７０】
0005575274.tif 000088
相対立体配置
【０１４８】
ＸＶＩ．１  ｃｉｓ−−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化７１】
0005575274.tif 000089
２．３６ｍｌのＤＥＡＤを、１．５７ｇの５−フルオロ−２−ニトロフェノール、１．９５ｍｌの２−メトキシシクロヘキサノールおよび３．９３ｇのトリフェニルホスフィンの３０ｍｌのＴＨＦ中氷冷溶液に添加した。この反応混合物を、一晩ｒｔまで温めておいた。この混合物をさらに４８時間撹拌した。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：１０：１イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製を行った。
トップスポット：１８６ｍｇ、：ラセミｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
1H-NMR: 7.89-7.85 (1H, m); 6.94-6.91 (1H,m); 6.71-6.66 (1H, m); 4.24-4.19 (1H,m); 3.40-3.34 (4H,m); 2.14-1.26 (8H, m)
混合スポット：３８０ｍｇ
異性体の１．７：１混合物
ボトムスポット：４７４ｍｇ：ラセミｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
1H-NMR: 7.92-7.88 (1H, m); 6.91-6.87 (1H, m); 6.69-6.66 (1H, m); 4.66-4.65 (1H, m); 3.44-3.38 (4H, m); 2.10-1.31 (8H, m)
【０１４９】
ＸＶＩ．２  ラセミｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化７２】
0005575274.tif 000090
０．４７ｇのｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．３７３ｇ
【０１５０】
中間体ＸＶＩＩ
ラセミｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化７３】
0005575274.tif 000091
１．２５ｇのｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．０９ｇ
【０１５１】
中間体ＸＶＩＩＩ
（Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化７４】
0005575274.tif 000092
【０１５２】
ＸＶＩＩＩ．１  （Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−メトキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン
【化７５】
0005575274.tif 000093
塩化メチレン（１０．０ｍｌ）中に溶解した（Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン（０．２００ｇ）に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．３４８ｇ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥蒸発させることによって、茶色がかった油を生成した。
収量：２０７ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５３】
ＸＶＩＩＩ．２  （Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化７６】
0005575274.tif 000094
木炭担持パラジウム（５％）（４０ｍｇ）を触媒として使用して、メタノール（２０．０ｍｌ）中（Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−メトキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン（０．１８ｇ）を、５０ｐｓｉの水素下で、ｒｔで２０時間水素化した。触媒を濾別し、生成した溶液を蒸発乾燥させることによって、油を生成した。
収量：３００ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５４】
中間体ＸＩＸ
（Ｓ，Ｓ）−４−フルオロ−２−（２−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化７７】
0005575274.tif 000095
この化合物は、（Ｓ，Ｓ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンから開始して、ＸＶＩＩＩと同じように調製することができる。
【０１５５】
中間体ＸＸ
（Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化７８】
0005575274.tif 000096
【０１５６】
ＸＸ．１  （Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン
【化７９】
0005575274.tif 000097
ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．８９ｍｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロキセキサンジオール（２．００ｇ）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１モル／ｌ溶液；１７．２ｍｌ）を、ｒｔで一晩撹拌した。この溶媒を真空中で取り除き、残渣を酢酸エチル中に取り込んだ。この溶液を塩酸（１モル／ｌ）で１回抽出し、ＮａＯＨ溶液（１モル／ｌ）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカ；塩化メチレン／メタノール１００：０→９７：３）黄色がかった油を生成した。これを保存の際に結晶化させた。
収量：２．００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５７】
ＸＸ．２  （Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化８０】
0005575274.tif 000098
木炭担持パラジウム（５％）（２００ｍｇ）を触媒として使用して、メタノール（２０．０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン（１．９９ｇ）を、５０ｐｓｉ水素下、ｒｔで５時間水素化した。触媒を濾別し、生成した溶液を蒸発乾燥させることによって、油を生成した。
収量：１．７０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１５８】
中間体ＸＸＩ
（Ｓ，Ｓ）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化８１】
0005575274.tif 000099
この化合物は、（Ｓ，Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジオールから開始して、ＸＸと同じように調製した。
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
中間体ＸＸＩＩ
ｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンの純粋な鏡像異性体
【０１５９】
ＸＸＩＩ．１  ラセミｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン
【化８２】
0005575274.tif 000100
氷浴で冷却したＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．５４９ｍｌ）およびｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（０．５８１ｇ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１モル／ｌ溶液；５．００ｍｌ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル中に取り込み、塩酸（１モル／ｌ）で１回抽出し、ＮａＯＨ溶液（１モル／ｌ）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカ；塩化メチレン／メタノール１００：０→９７：３）、黄色がかった油を生成した。
収量：４５５ｍｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６０】
ＸＸＩＩ．２  ｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンの純粋な鏡像異性体
【化８３】
0005575274.tif 000101
ＸＸＩＩ．１のラセミ混合物を、以下のキラルＳＦＣクロマトグラフィーで鏡像異性体へと分離した：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ；２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
移動相：ＣＯ2／２−プロパノール７５：２５（０．２％ジエチルアミンを添加）
ＸＸＩＩ−Ａ：
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２ｍｉｎ
ＸＸＩＩ−Ｂ：
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．０４ｍｉｎ
異性体の絶対立体化学は測定していないので、特定することができない。
【０１６１】
ＸＸＩＩ．３  ＸＸＩＩ−Ａ中間体からのｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンの純粋な鏡像異性体（２ｍｉｎ保持時間）
【化８４】
0005575274.tif 000102
０．５ｇのｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンからＸＸ．２と同じように調製した（ｃｐｄ．ＸＸＩＩ−Ａ、２ｍｉｎ保持時間）。
【０１６２】
ＸＸＩＩ．４  ＸＸＩＩ−Ｂ中間体からのｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンの純粋な鏡像異性体（３．０４ｍｉｎ保持時間）
【化８５】
0005575274.tif 000103
０．５ｇのｃｉｓ−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンからＸＸ．２と同じように調製した（ｃｐｄ．ＸＸＩＩ−Ｂ、３．０４ｍｉｎ保持時間）。
【０１６３】
中間体ＸＸＩＶ
ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化８６】
0005575274.tif 000104
【０１６４】
ＸＸＩＶ．１  ｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化８７】
0005575274.tif 000105
４．０５４ｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび２．２６ｇ  ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジオールからＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２９ｇ
【０１６５】
ＸＸＩＶ２  ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化８８】
0005575274.tif 000106
０．２９ｇのｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールおよび０．０５ｇのラネーニッケルの５０ｍｌのメタノール中混合物を、５バールおよびｒｔで４．５時間水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：０．２０３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６６】
中間体ＸＸＶ
４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンおよび４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化８９】
0005575274.tif 000107
【０１６７】
ＸＸＶ．１．  ４−メトキシシクロヘキサノール（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物）
【化９０】
0005575274.tif 000108
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒（１０．０ｇ）を使用して、エタノール（７５９ｍｌ）中４−メトキシフェノール（１００ｇ）を５０ｐｓｉの水素下で、ｒｔで４．５時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、純度９５％の黄色がかった液体として所望の生成物を生成した。
収量：１１４ｇ
ＥＸＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６８】
ＸＸＶ．２  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンおよび４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化９１】
0005575274.tif 000109
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１８．９ｇ）および４−メトキシシクロヘキサノール（ｃｙｌｏｈｅｘａｎｏｌ）（１９．０ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中冷却溶液（水槽、約１０℃）に、磁気撹拌下、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４７．０ｇ）を同時に添加した。この混合物をｒｔでさらに２時間撹拌し、木炭担持パラジウム１０％（１．９０ｇ）を添加した。この混合物を、５０ｐｓｉの水素下、ｒｔで２０時間水素化した。触媒を濾別した。生成した溶液をＤＣＭで希釈し、塩酸（１モル／ｌ）で２回抽出した。合わせた水相をＮａＯＨ溶液（４モル／ｌ）でアルカリ化し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成した混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン／酢酸エチル９：１）にかけることで、別々の画分として両方の異性体を生成した。
４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
収量：３．１０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+
４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
収量：２．００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１６９】
中間体ＸＸＶＩ
４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリンおよびｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化９２】
0005575274.tif 000110
【０１７０】
ＸＸＶＩ．１  ４−フルオロ−２−（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン
【化９３】
0005575274.tif 000111
１，４−シクロヘキサンジオール（１００ｇ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；３８．５ｇ）を添加した。この混合物を１時間還流させた。２，４−ジフルオロニトロベンゼン（４８．０ｍｌ）を１時間滴加した。この混合物をさらに２日間還流させ、真空中で濃縮し、水中に取り込み、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣にカラムクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン／メタノール１００：０→９８：２；２２０ｎｍでＵＶ検出）を施すことで、茶色がかった油として異性体の混合物が供給された。
収量：４９．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋ＮＨ４）+
【０１７１】
４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンと４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンへの分離
【化９４】
0005575274.tif 000112
ＸＸＶＩ．１からのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、以下のＳＦＣクロマトグラフィーにより異性体へと分離させた：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪＨ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
移動相：ＣＯ2／メタノール８５：１５（０．２％ジエチルアミンを添加）
第１の溶離：シス異性体；第２の溶離：ｔｒａｎｓ異性体
【０１７２】
ＸＸＶＩ．２  ４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化９５】
0005575274.tif 000113
木炭担持パラジウム（５％）を触媒（３００ｍｇ）として使用して、メタノール（１５．０ｍｌ）中４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼン（２．００ｇ）を、５０ｐｓｉの水素下、ＲＴで２時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空中で取り除くことによって、９５％純粋な油として所望の生成物を生成した。
収量：１．９６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７３】
中間体ＸＸＶＩＩ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−アニリン
【化９６】
0005575274.tif 000114
２．２６ｇの４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）−ニトロベンゼンから、ＸＸＶＩ．３と同じように調製した。
収量：２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７４】
中間体ＸＸＶＩＩＩ
すべてのｃｉｓ−５−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサン−１，３−ジオール
【化９７】
0005575274.tif 000115
【０１７５】
ＸＸＶＩＩＩ．１
【化９８】
0005575274.tif 000116
異性体ＸＸＶＩＩＩＡ      異性体ＸＸＶＩＩＩＢ
１ｍｌの２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび３．９６５ｇのシクロヘキサン−１，３，５−トリオールからＩＩＩ．１と同じように調製した。
異性体ＸＸＶＩＩＩＡ：０．６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ（シリカゲル）：塩化メチレン／メタノール＝９：１：０．４１
異性体ＸＸＶＩＩＩＢ：０．４３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ（シリカゲル）、（塩化メチレン／メタノール＝９：１）：０．４２
【０１７６】
ＸＸＶＩＩＩ．２  すべてのｃｉｓ−５−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサン−１，３−ジオール
【化９９】
0005575274.tif 000117
０．６ｇの異性体ＸＸＶＩＩＩＡから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．５８ｇ
【０１７７】
中間体ＸＸＩＸ
【化１００】
0005575274.tif 000118
０．４３ｇの異性体ＸＸＶＩＩＩＢから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．４ｇ
【０１７８】
中間体ＸＸＸ
すべてのｃｉｓ−２−（３，５−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１０１】
0005575274.tif 000119
【０１７９】
ＸＸＸ．１  すべてのｃｉｓ−２−（３，５−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【化１０２】
0005575274.tif 000120
２．１９３ｍｌの２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび３．２ｇのすべてのｃｉｓ−１，３，５−トリメトキシ−シクロヘキサンから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：２．８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１８０】
ＸＸＸ．２  すべてのｃｉｓ−２−（３，５−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１０３】
0005575274.tif 000121
２ｇのすべてのｃｉｓ−２−（３，５−ジメトキシ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：１．８ｇ
【０１８１】
中間体ＸＸＸＩ
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１０４】
0005575274.tif 000122
【０１８２】
ＸＸＸＩ．１  ２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【化１０５】
0005575274.tif 000123
２ｍｌの２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンおよび２．３３９ｇの４，４−ジメチル−シクロヘキサノールから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：４．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋ＮＨ4）+
【０１８３】
ＸＸＸＩ．２  ２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１０６】
0005575274.tif 000124
４．１ｇの２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：３．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｆ（シリカゲル）、（塩化メチレン／メタノール＝３０：１）：０．４２
【０１８４】
中間体ＸＸＸＩＩ
２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１０７】
0005575274.tif 000125
【０１８５】
ＸＸＸＩＩ．１  ４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化１０８】
0005575274.tif 000126
２．７８ｇのＨＡＴＵを、１ｇの４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸および１．３ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（ｅｔｈｌｙａｍｉｎｅ）の１０ｍｌの無水ＤＭＦ中溶液に０℃で添加した。この反応物を０℃で０．５時間撹拌し、０．５時間後の時点で０．８９１ｇのＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この反応物を一晩ｒｔまで温めておいた。この溶液を、トルエンと共蒸発させることよって（３×）真空中で濃縮し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：５：１→３：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製を行った。
収量：０．５８２ｇ
【０１８６】
ＸＸＸＩＩ．２  １−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノン
【化１０９】
0005575274.tif 000127
２ｍｌのメチルリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ）を、０．５９３ｇの４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドの５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液へ、０℃で添加した。この反応物を一晩ｒｔまで温めておいた。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液（約５０ｍｌ）でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：５：１→１：１石油／エーテル（４０〜６０）で精製を行った。
収量：０．２６２ｇ
【０１８７】
ＸＸＸＩＩ．３  ４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
【化１１０】
0005575274.tif 000128
０．３６１ｇのｍｅｔａ−クロロ−過安息香酸を、０．２６２ｇの１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノンの５ｍｌのクロロホルム中溶液に添加した。この反応物をｒｔで２時間撹拌し、１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノンの消費をＴＬＣが示した。溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ入れ、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）および１０％炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）中に再懸濁させ、週末にかけてｒｔで撹拌した。溶液をクロロホルム（２５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：１００％→１：１石油エーテル／ジエチルエーテル）で精製を行った。
収量：０．１０５ｇ
【０１８８】
ＸＸＸＩＩ．４  ２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【化１１１】
0005575274.tif 000129
０．２１３ｇのＤＴＡＤを、５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール、０．１０５ｇの４，４−ジフルオロシクロヘキサノール、０．２５ｇのトリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）の２ｍｌの無水塩化メチレン中溶液に、ｒｔで添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌すると、ＴＬＣ分析が５−フルオロ−２−ニトロ−フェノールの消費を示した。この反応混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。水層を塩化メチレン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：１００％→１：１イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製を行った。
収量：０．１４１ｇ
【０１８９】
ＸＸＸＩＩ．５  ２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミン
【化１１２】
0005575274.tif 000130
０．１４１ｇの２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．０８ｇ
【０１９０】
中間体ＸＸＸＩＩＩ
ラセミ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１１３】
0005575274.tif 000131
【０１９１】
ＸＸＸＩＩＩ．１  ３−メトキシシクロヘキサノール
【化１１４】
0005575274.tif 000132
２５ｇの３−メトキシフェノールから、ＩＩ．２と同じように調製した。
収量：２５．５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９２】
ＸＸＸＩＩＩ．２  ラセミ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジンおよびラセミ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン
【化１１５】
0005575274.tif 000133
５．１ｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび５ｇの３−メトキシシクロヘキサノールからＩＩＩ．１と同じように調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７０：３０で２０分間および５０：５０へ２０分以内）で精製を行った。
ラセミ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジンを最初に溶離。
収量：１．６ｇ
保持時間（ＨＰＬＣ）：３．７７ｍｉｎ（方法Ｃ）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９３】
ラセミ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジンを第２に溶離。
収量：５．８２ｇ
保持時間（ＨＰＬＣ）：３．６５ｍｉｎ（方法Ｃ）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９４】
ＸＸＸＩＩＩ．３  ラセミ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１１６】
0005575274.tif 000134
１．５９ｇのラセミ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．１１ｇ
【０１９５】
中間体ＸＸＸＩＶ
ラセミ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１１７】
0005575274.tif 000135
５．８ｇのラセミ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：４．３２ｇ
【０１９６】
中間体ＸＸＸＶ
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロブチル］−アセトアミド
【化１１８】
0005575274.tif 000136
【０１９７】
ＸＸＸＶ．１．  ［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
0005575274.tif 000137
２．３ｇのｔｒａｎｓ−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．６ｇの５−フルオロ−２−ニトロフェノールおよび２．４２３ｍｌのＤＩＡＤから、ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：２．８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９８】
ＸＸＸＶ．２  ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチルアミントリフルオロ酢酸塩
【化１２０】
0005575274.tif 000138
１４ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２．８ｇの［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００ｍｌの塩化メチレン中混合物に、０℃で添加した。次いでこの混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで撹拌し、濾過した。
収量：２．８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９９】
ＸＸＸＶ．３  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
0005575274.tif 000139
４５０μｌの塩化アセチルを、１．８ｇのｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチルアミントリフルオロ酢酸塩および３．７ｍｌのトリエチルアミンの３０ｍｌの塩化メチレン中混合物に添加し、ｒｔで２時間撹拌した。この混合物を水で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで撹拌し、濾過した。残渣を乾燥キャビネット内で乾燥させた。
収量：１．４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２００】
ＸＸＸＶ．４  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロブチル］−アセトアミド
【化１２２】
0005575274.tif 000140
１．４ｇのＮ−［ｔｒａｎｓ−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロブチル］−アセトアミドから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：１．５５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０１】
中間体ＸＸＸＶＩ
【化１２３】
0005575274.tif 000141
相対立体配置
【０２０２】
ＸＸＸＶＩ．１  ２−（シクロペント−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【化１２４】
0005575274.tif 000142
１ｇのシクロペンテノール、１．５７ｇの５−フルオロ−２−ニトロフェノールおよび１．８９ｍｌのＤＥＡＤから、ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：２．１１ｇ
【０２０３】
ＸＸＸＶＩ．２  ３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化１２５】
0005575274.tif 000143
２．９５ｇのメタクロロ過安息香酸を、２．０５ｇの２−（シクロペント−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンの４５ｍｌの塩化メチレン中氷冷溶液に添加した。この反応混合物をｒｔに一晩温めておいた。次いでこの反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（２×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。
３３：１比のエポキサイド異性体。
収量：２．３１ｇ
【０２０４】
ＸＸＸＶＩ．３
【化１２６】
0005575274.tif 000144
相対立体配置
２．２ｇの３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、０．２Ｍ  Ｈ2ＳＯ4／ＴＨＦ中で５時間加熱還流し、次いで一晩撹拌した。次いで溶媒を真空中で取り除き、残渣を塩化メチレンで抽出した（２×）。合わせた有機相を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：１００％イソ−ヘキサン→１００％塩化メチレン→２５：１塩化メチレン／ＭｅＯＨ）で精製を行った。
収量：１．６１ｇ
【０２０５】
ＸＸＸＶＩ．４
【化１２７】
0005575274.tif 000145
相対立体配置
１．６ｇのＸＸＸＶＩ．３からＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．０４ｇ
【０２０６】
中間体ＸＸＸＶＩＩ
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
0005575274.tif 000146
【０２０７】
ＸＸＸＶＩＩ．１（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２９】
0005575274.tif 000147
２．５７ｇの水素化ナトリウム（５５％）を、９．８６２ｇの（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００ｍｌのＴＨＦ中混合物に、０℃で添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。５．３７２ｍｌの２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンを添加し、この反応混合物を６時間還流させた。ｒｔに冷却後、この反応混合物を水および塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン）で精製を行った。
収量：６．７９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０８】
ＸＸＸＶＩＩ．２  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
0005575274.tif 000148
１．６４ｇの［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：１．４９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０９】
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３１】
0005575274.tif 000149
【０２１０】
ＸＸＸＶＩＩＩ．１  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−チクロペンチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
0005575274.tif 000150
７．１ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ）のＬｉＨＭＤＳを、０℃で、２ｇの（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの６０ｍｌのＴＨＦ中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで３９８μｌのヨウ化メチルを添加し、この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、水／塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン／メタノール／アンモニア水溶液＝９０：１０：１）で精製を行った。
収量：１．３４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１１】
ＸＸＸＶＩＩＩ．１  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メチル−アミン
【化１３３】
0005575274.tif 000151
１．３４ｇ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＸＸＸＶ．２と同じように調製した。
収量：１．２０３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１２】
ＸＸＸＶＩＩＩ．３  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３４】
0005575274.tif 000152
０．７０３ｇの［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メチル−アミントリフルオロ酢酸塩および塩化アセチルから、ＸＸＸＶ．３と同じように調製した。
収量：０．５８８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１３】
ＸＸＸＶＩＩＩ．４  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１３５】
0005575274.tif 000153
０．５８ｇの［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．５２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１４】
中間体ＸＸＸＩＸ
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１３６】
0005575274.tif 000154
【０２１５】
ＸＸＸＩＸ．１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１３７】
0005575274.tif 000155
３．６ｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび２．９ｇの１，４−シクロヘキサンジオールから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．６ｇ
【０２１６】
ＸＸＸＩＸ．２  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１３８】
0005575274.tif 000156
１．６ｇのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．５３ｇ
【０２１７】
中間体ＸＸＸＸ
ｃｉｓ−４−フルオロ−２−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１３９】
0005575274.tif 000157
【０２１８】
ＸＸＸＸ．１  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキサノール
【化１４０】
0005575274.tif 000158
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａｓ触媒の存在下、メタノール中、室温で、３−メトキシ−フェノールの水素化により、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキサノール（７：３）の混合物を調製した。
【０２１９】
ＸＸＸＸ．２．  ４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１４１】
0005575274.tif 000159
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；５．０ｍｌ）を、３−メトキシ−シクロヘキサノール（ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の７：３混合物；６０１ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の氷／エタノールで冷却した溶液にゆっくりと添加した。冷却を５分後に停止し、この混合物を室温で１５分間撹拌してから、２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（４８２μｌ）を添加した。４時間後、別の１．５ｍｌのＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸（０．１Ｍ）の添加によりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）にかけることによって、ｃｉｓ−異性体（６５０ｍｇ）およびｔｒａｎｓ−異性体（２３０ｍｇ）を得た。
収量：６５０ｍｇ（５５％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２７０（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ３．８９ｍｉｎ
【０２２０】
ＸＸＸＸ．３．  ４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１４２】
0005575274.tif 000160
ギ酸アンモニウム（７３８ｍｇ）を、４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（６３０ｍｇ）および１０％木炭担持パラジウム（７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加し、この混合物を３０ｍｉｎ加熱還流し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な変換を表示するまでこれを続けた。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）にかけることによって、所望の生成物を得た。
収量：４４０ｍｇ（７９％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２４０（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ２．２１ｍｉｎ
【０２２１】
中間体ＸＸＸＸＩ
ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１４３】
0005575274.tif 000161
【０２２２】
ＸＸＸＸＩ．１．  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１４４】
0005575274.tif 000162
ＸＸＸＸ．２に記載の通り、この化合物を調製した。
収量：２３０ｍｇ（１９％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２７０（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ３．９９ｍｉｎ
【０２２３】
ＸＸＸＸＩ．２．  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１４５】
0005575274.tif 000163
化合物は、４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン（２．０７ｇ）から、ｃｉｓ−異性体に対してＸＸＸＸ．３で記載しているように調製した。
収量：１．９４ｇ（９６％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２４０（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ２．２４ｍｉｎ
【０２２４】
中間体ＸＸＸＸＩＩ
ｃｉｓ−２−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１４６】
0005575274.tif 000164
【０２２５】
ＸＸＸＸＩＩ．１．  ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン
【化１４７】
0005575274.tif 000165
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；４０．０ｍｌ）をｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキサノール（５．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の氷／エタノールで冷却した溶液にゆっくりと添加した。添加が完了後、冷却を停止し、混合物を室温で１５分間撹拌した。温度を２４℃以下で維持しながら、２−フルオロ−３−ニトロ−ピリジン（５．１０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）の添加により中和させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／酢酸エチル７０：３０  ５０：５０）にかけることによって、ｃｉｓ−異性体（５．８２ｇ）およびｔｒａｎｓ−異性体（１．６０ｇ）を得た。
収量：５．８２ｇ（６４％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２５３（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ３．６５ｍｉｎ
【０２２６】
ＸＸＸＸＩＩ．２  ２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１４８】
0005575274.tif 000166
ギ酸アンモニウム（７．２５ｍｇ）を、２−（ｃｉｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン（５．８０ｍｇ）および１０％木炭担持パラジウム（４００ｍｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中懸濁液に室温で添加し、この混合物を３０ｍｉｎ加熱還流し、ＬＣＭＳが出発物質の完全な変換を表示するまでこれを続けた。この混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、セライトを介して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペトロールエーテル／酢酸エチル７０：３０）にかけることによって、所望の生成物を得た。
収量：４．３２ｇ（８５％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２２３（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ２．３６ｍｉｎ
【０２２７】
中間体ＸＸＸＸＩＩＩ
２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１４９】
0005575274.tif 000167
【０２２８】
ＸＸＸＸＩＩＩ．１  ２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン
【化１５０】
0005575274.tif 000168
ＩＩＩ．１に記載の通り、この化合物を調製した。
収量：１．６０ｇ（１８％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２５３（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ３．７７ｍｉｎ
【０２２９】
ＸＸＸＸＩＩＩ．２  ｔｒａｎｓ−２−（３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１５１】
0005575274.tif 000169
化合物は、２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン（１．５９ｇ）から、ｃｉｓ−異性体に対してＩＩＩ．２で記載しているように調製した。
収量：１．１１ｇ（７９％）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：２２３（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ２．３６ｍｉｎ
【０２３０】
中間体ＸＸＸＸＩＶ
４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１５２】
0005575274.tif 000170
【０２３１】
ＸＸＸＸＩＶ．１  ４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１５３】
0005575274.tif 000171
９２６μｌの２，４−ジフルオロ（ｄｉｆｌｕｏｒ）−ニトロベンゼンおよび１ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．３４ｇ
【０２３２】
ＸＸＸＸＩＶ．２  ４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１５４】
0005575274.tif 000172
０．１４２ｇのｔｒａｎｓ−４−フルオロ−２−（２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：０．１１５ｇ
【０２３３】
中間体ＸＸＸＸＶ
【化１５５】
0005575274.tif 000173
相対立体配置
【０２３４】
ＸＸＸＸＶ．１．
【化１５６】
0005575274.tif 000174
相対立体配置
ＡＤ−ｍｉｘ−α（１９．６０ｇ）を、ｔ−ブタノール（７０．０ｍｌ）および水（７０．０ｍｌ）に添加した。この混合物を０℃に冷却し、２−（シクロペント−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．１４ｇ）を添加した。２時間後、この混合物を室温に一晩温めておき、次いで０℃で再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（２２ｇ）を添加した。１５ｍｉｎ後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣に、２，２−ジメトキシプロパン（２５．０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２７０ｍｇ）を添加し、この混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．７７ｇ
【０２３５】
ＸＸＸＸＶ．２．
【化１５７】
0005575274.tif 000175
相対立体配置
０．４５８ｇの化合物ＸＸＸＸＶ．１からＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：３８２ｍｇ
【０２３６】
中間体ＸＸＸＸＶＩ
【化１５８】
0005575274.tif 000176
相対立体配置
【０２３７】
ＸＸＸＸＶＩ．１．
【化１５９】
0005575274.tif 000177
相対立体配置
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＸＶ：１（５２１ｍｇ）に、２Ｍ水性ＨＣｌを添加した。この反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：４３８ｍｇ
【０２３８】
ＸＸＸＸＶＩ．２．
【化１６０】
0005575274.tif 000178
相対立体配置
４６／４８％水性の水酸化ナトリウム（７．０ｍｌ）およびジブロモメタン（７．０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＸＶＩ．１（４３８ｍｇ）およびテトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（５５ｍｇ）を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離させ、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１００ｍｇ
【０２３９】
ＸＸＸＸＶＩ．３．
【化１６１】
0005575274.tif 000179
相対立体配置
メタノール（２．０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＸＶＩ．２（１００ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１１７ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を４０ｍｉｎ加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、塩化メチレン中に懸濁させ、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１２４ｍｇ
【０２４０】
中間体ＸＸＸＸＶＩＩ
【化１６２】
0005575274.tif 000180
相対立体配置
【０２４１】
ＸＸＸＸＶＩＩ．１
【化１６３】
0005575274.tif 000181
相対立体配置
ＡＤ−ｍｉｘ−α（１９．６０ｇ）を、ｔ−ブタノール（７０．０ｍｌ）および水（７０．０ｍｌ）に添加した。この混合物を０℃に冷却し、２−（シクロペント−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．１４ｇ）を添加した。２時間後、この混合物を室温に一晩温めておき、次いで０℃で再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（２２ｇ）を添加した。１５分後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣に、２，２−ジメトキシプロパン（２５．０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２７０ｍｇ）を添加し、この混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：２．０４ｇ
【０２４２】
ＸＸＸＸＶＩＩ．２
【化１６４】
0005575274.tif 000182
相対立体配置
２Ｍ水性ＨＣｌ（７．０ｍｌ）をＴＨＦ（７．０ｍｌ）中化合物ＸＸＸＸＶＩＩ．１（６９５ｍｇ）に添加し、この混合物を加熱還流した。１．５時間後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。
収量：５２１ｍｇ
【０２４３】
ＸＸＸＸＶＩＩ．３．
【化１６５】
0005575274.tif 000183
相対立体配置
水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６０％）を、０℃で、化合物ＸＸＸＸＶＩＩ．２（５１４ｍｇ）およびヨードメタン（３８０μｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中混合物に添加した。この反応混合物を室温に一晩温めておき、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料をヘキサンで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。
収量：４３０ｍｇ
【０２４４】
ＸＸＸＸＶＩＩ．４．
【化１６６】
0005575274.tif 000184
化合物ＸＸＸＸＶＩＩ．３（４３０ｍｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：３６５ｍｇ
【０２４５】
中間体ＸＸＸＸＶＩＩＩ
【化１６７】
0005575274.tif 000185
【０２４６】
ＸＸＸＸＶＩＩＩ．１．
【化１６８】
0005575274.tif 000186
相対立体配置
４６％水性水酸化ナトリウム（７．０ｍｌ）およびジブロモメタン（７．０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＸＶＩＩ．２（５００ｍｇ）および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６３ｍｇ）を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、濾過した。濾液を分離した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料を、クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１７８ｍｇ
【０２４７】
ＸＸＸＸＶＩＩＩ．２
【化１６９】
0005575274.tif 000187
相対立体配置
化合物ＸＸＸＸＶＩＩＩ．１（１６６ｍｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１４１ｍｇ
【０２４８】
中間体ＸＸＸＸＩＸ
【化１７０】
0005575274.tif 000188
相対立体配置
化合物ＸＸＸＸＶＩＩ．１（４５８ｍｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：３９１ｍｇ
【０２４９】
中間体ＸＸＸＸＸ
【化１７１】
0005575274.tif 000189
【０２５０】
ＸＸＸＸＸ．１  ２−（シクロペント−２−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
【化１７２】
0005575274.tif 000190
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．４８ｇ）、２−シクロペンテン−１−オール（６６２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２．４７ｇ）のＴＨＦ（２５．０ｍｌ）中混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．４８ｍｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％水性ＫＨＳＯ4で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．２５ｇ
【０２５１】
ＸＸＸＸＸ．２．  ３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
【化１７３】
0005575274.tif 000191
ＡＤ−ｍｉｘ−α（７．５７ｇ）をｔ−ブタノール（２０．０ｍｌ）および水（２５．０ｍｌ）に添加し、１０ｍｉｎの間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、２−（シクロペンタ−２−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．２１ｇ）を添加した。室温で一晩撹拌後、この混合物を０℃で再冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム（８．１３ｇ）を添加した。１０ｍｉｎ後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。
【０２５２】
ＸＸＸＸＸ．３．
【化１７４】
0005575274.tif 000192
化合物ＸＸＸＸＸ．３．１  化合物ＸＸＸＸＸ．３．２
２，２−ジメトキシプロパン（５．０ｍｌ）中の３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（１．４０ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（１０３ｍｇ）を添加し、この混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物をＤＣＭおよび１０％水性Ｋ2ＣＯ3で希釈し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：１００％イソ−ヘキサン→イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１））で精製し，化合物ＸＸＸＸＸ．３．１を最初に溶離した。
収量：１．３１ｇ
【０２５３】
ＸＸＸＸＸ．４
【化１７５】
0005575274.tif 000193
化合物ＸＸＸＸＸ．３．１（５９５ｍｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：５１５ｍｇ
【０２５４】
中間体ＸＸＸＸＸＩ
【化１７６】
0005575274.tif 000194
化合物ＸＸＸＸＸ．３．２（１０６ｍｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：９１ｍｇ
【０２５５】
中間体ＸＸＸＸＸＩＩ
ラセミｃｉｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）シクロペンタノール
【化１７７】
0005575274.tif 000195
【０２５６】
ＸＸＸＸＸＩＩ．１  ラセミｃｉｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール
【化１７８】
0005575274.tif 000196
ｃｉｓ−１，２−シクロペンタンジオール（１．０ｇ）および１．２８ｍｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．３４ｇ
【０２５７】
ＸＸＸＸＸＩＩ．２  ラセミｃｉｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）シクロペンタノール
【化１７９】
0005575274.tif 000197
ラセミｃｉｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール（２．３６ｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：３８８ｍｇ
中間体ＸＸＸＸＸＩＩＩ
３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）シクロペンタノール
【０２５８】
ＸＸＸＸＸＩＩＩ．１  ３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール
【化１８０】
0005575274.tif 000198
アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを、０℃で、１，３−シクロペンタンジオール（１．０２ｇ）、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（０．７９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．９７ｇ）のＴＨＦ（１５．０ｍｌ）中混合物に添加した。週末にかけて室温で撹拌後、この混合物を２Ｍ水性ＨＣｌ（２０．０ｍｌ）で処理し、３０ｍｉｎの間還流させた。この反応混合物を塩化メチレンで希釈した。層を分離した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１．１０ｇ
【０２５９】
ＸＸＸＸＸＩＩＩ．２  ３−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）シクロペンタノール
【化１８１】
0005575274.tif 000199
３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール（１．０９ｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：８６８ｍｇ
【０２６０】
中間体ＸＸＸＸＸＩＶ
ラセミｃｉｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８２】
0005575274.tif 000200
相対立体配置
【０２６１】
ＸＸＸＸＸＩＶ．１  ラセミｃｉｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８３】
0005575274.tif 000201
相対立体配置
ｃｉｓ−１，２−シクロヘキサンジオール（１．０ｇ）および０．９４ｍｌの２，４−ジフルオロニトロベンゼンから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：１．３４ｇ
【０２６２】
ＸＸＸＸＸＩＶ．２  ラセミｃｉｓ−２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８４】
0005575274.tif 000202
相対立体配置
ラセミｃｉｓ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサノールシクロペンタノール（２．１９８ｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：６２７ｍｇ
【０２６３】
中間体ＸＸＸＸＸＶＩ  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８５】
0005575274.tif 000203
【０２６４】
ＸＸＸＸＸＶＩ．１  ３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８６】
0005575274.tif 000204
−１，３−シクロヘキサンジオール（２．３２．０ｇ）および１．５７の５−フルオロ−２−ニトロフェノールから、ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．９５２ｇ
【０２６５】
ＸＸＸＸＸＩＶ．２  ３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール
【化１８７】
0005575274.tif 000205
３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール（０．９４５ｇ）から、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：４８７ｍｇ
【０２６６】
中間体ＸＸＸＸＸＶＩＩ  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１８８】
0005575274.tif 000206
【０２６７】
ＸＸＸＸＸＶＩＩ．１  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼン
【化１８９】
0005575274.tif 000207
０．６ｇの水素化ナトリウム（６０％）を、２．５５ｇの４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンおよびヨードメタンの３０ｍｌのＤＭＦ中冷却溶液（約７℃）に添加した。この混合物を一晩ｒｔまで温めておき、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン（３×）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％  ｉ−ヘキサン→７：１  ｉ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０２６８】
ＸＸＸＸＸＶＩＩ．２  ４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１９０】
0005575274.tif 000208
１．８１ｇの４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−１−ニトロ−ベンゼンから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．４８ｇ
【０２６９】
ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ
【化１９１】
0005575274.tif 000209
【０２７０】
ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ．１  ４−メトキシシクロヘキサノール
【化１９２】
0005575274.tif 000210
１００ｇの４−メトキシフェノールおよびＮｉｓｈｉｍｕｒａ触媒の７５０ｍｌのエタノール中混合物を室温で４．５時間水素化した（５０ｐｓｉ水素）。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：１１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７１】
ＸＸＸＸＸＶＩＩＩ．２  ４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミンおよび４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
【化１９３】
0005575274.tif 000211
１８．９ｇの２−ニトロ−５−フルオロフェノールおよび１９ｇの４−メトキシシクロヘキサノールの２５０ｍｌのＴＨＦ中混合物を、冷水を有する水槽内に置いた。４１ｇのＤＴＡＤおよび４７ｇのトリフェニルホスフィンを同時に添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。１．９ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、この反応混合物を室温で２０時間水素化した（５０ｐｓｉ水素）。この混合物を濾過し、濃縮した。塩化メチレンを残渣に添加し、この混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で２回抽出した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）の添加により、水相を塩基性のｐＨへ調整し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製を行った。
４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
収量：２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+
４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミン
収量：３．８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７２】
中間体ＸＸＸＸＸＩＸ
４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９４】
0005575274.tif 000212
【０２７３】
ＸＸＸＸＸＩＸ．１  ４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９５】
0005575274.tif 000213
３．６ｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび２．９ｇの１，４−シクロヘキサンジオールから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：３ｇ
【０２７４】
ＸＸＸＸＸＩＸ．２  ４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９６】
0005575274.tif 000214
１．６ｇの４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールから、ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：１．５３ｇ
【０２７５】
中間体ＸＸＸＸＸＸ  ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９７】
0005575274.tif 000215
【０２７６】
ＸＸＸＸＸＸ．１  ｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９８】
0005575274.tif 000216
４．０５４ｇの２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび２．２６６ｇのｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジオールから、ＩＩＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２９８ｇ
【０２７７】
ＸＸＸＸＸＸ．２  ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【化１９９】
0005575274.tif 000217
０．２９ｇのｔｒａｎｓ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールから、ＸＸＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．２０３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７８】
中間体ＸＸＸＸＸＸＩ
【化２００】
0005575274.tif 000218
【０２７９】
ＸＸＸＸＸＸＩ．１  ２−（シクロペント−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
【化２０１】
0005575274.tif 000219
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１．５７ｇ）、２−シクロペンテノール（１．００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ）の塩化メチレン（３０．０ｍｌ）中混合物に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８９ｍｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：２．１１ｇ
【０２８０】
ＸＸＸＸＸＸＩ．２．  ３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２０２】
0005575274.tif 000220
塩化メチレン（４５．０ｍｌ）中の２−（シクロペンタ−３−エニルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２．０５ｇ）に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（２．９５ｇ）を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させることによって、所望の生成物を得た。
収量：２．３１ｇ
【０２８１】
ＸＸＸＸＸＸＩ．３．
【化２０３】
0005575274.tif 000221
相対立体配置
３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．２０ｇ）を、０．２Ｍ硫酸（５０．０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０．０ｍｌ）中で、５時間加熱した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．６１ｇ
【０２８２】
ＸＸＸＸＸＸＩ．４．
【化２０４】
0005575274.tif 000222
相対立体配置
メタノール（３０．０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＸＸＸＩ．３（１．６０ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．９６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を１時間加熱還流した。セライトのパッドを介してこの反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．０４ｇ
【０２８３】
中間体ＸＸＸＸＸＸＩＩ
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−アセトアミド
【化２０５】
0005575274.tif 000223
【０２８４】
ＸＸＸＸＸＸＩＩ．１  （１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチルアミントリフルオロ酢酸塩
【化２０６】
0005575274.tif 000224
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ｃｐｄ．ＸＸＸＶＩＩ．１（２．１３ｇ）に、０℃で、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物をｒｔで濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：１．８０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８５】
ＸＸＸＸＸＸＩＩ．２  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−アセトアミド
【化２０７】
0005575274.tif 000225
塩化アセチル（３６０μｌ）を０℃で、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチルアミントリフルオロ酢酸塩（１．８０ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）中混合物に０℃で添加し、ｒｔで１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗原料をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．４０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８６】
ＸＸＸＸＸＸＩＩ．３  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−アセトアミド
【化２０８】
0005575274.tif 000226
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−アセトアミド（１．４５ｇ）およびラネーＮｉ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中混合物を、水素雰囲気（５バール）下、ｒｔで一晩撹拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１．８９ｇ（純度６５％）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８７】
中間体ＸＸＸＸＸＸＩＩＩ
［４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０９】
0005575274.tif 000227
７．８ｇの［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０．８ｇのラネーニッケルの１００ｍｌのメタノール中混合物を、５０ｐｓｉ下、ｒｔで一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。
収量：６．９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８８】
中間体ＸＸＸＸＸＸＩＶ
（１Ｓ，２Ｓ）［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１０】
0005575274.tif 000228
【０２８９】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．１  （１Ｓ，２Ｓ）［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１１】
0005575274.tif 000229
（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ−ｂｏｃ−２−アミノシクロペンタノールを、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１０℃に冷却した。この反応混合物に、ＴＨＦ中で３２．２ｍｌのＬｉＨＭＤＳ  １Ｍを添加した。１時間後、２．７２ｍｌの２，４−ジフルオロニトロベンゾールを添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。
収量：９．０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９０】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．２  （１Ｓ，２Ｓ）［２−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１２】
0005575274.tif 000230
９．０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）［２−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＸＸＸＸＸＸＩＶ．１）から、例ＩＩＩ．２と同じように調製した。
収量：８．０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９１】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．３  （１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２１３】
0005575274.tif 000231
２．０ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．５ｇの中間体ＸＸＸＸＸＸＩＶ．２および０．２８３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の２０ｍｌのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波内で、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液をジオキサン／ＭｅＯＨで洗浄した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。
【０２９２】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．４  （１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２１４】
0005575274.tif 000232
２．４ｇの（１Ｓ，２Ｓ）の４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の５０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物に、２〜３のｐＨ範囲に到達するまで２０ｍｌの１Ｍ塩酸を添加した。この混合物を水で希釈し、濾過した。固体を真空中、５０℃で乾燥させた。
収量：２．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９３】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．５  （１Ｓ，２Ｓ）｛２−（２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１５】
0005575274.tif 000233
２．２０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（化合物ＸＸＸＸＸＸＩＶ．４）およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：２．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９４】
ＸＸＸＸＸＸＩＶ．６  （１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２１６】
0005575274.tif 000234
２．１ｇの（１Ｓ，２Ｓ）｛２−（２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および１．２４ｍｌのトリフルオロ酢酸の５０ｍｌのＤＣＭ中反応混合物を、４６℃で３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、トルエンで希釈し、濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水で抽出し、これによって、水層は、ｐＨ範囲１０を有した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９５】
最終化合物
（例１）
【化２１７】
0005575274.tif 000235
相対立体配置
【０２９６】
１．１
【化２１８】
0005575274.tif 000236
相対立体配置
０．２６５ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．２６５ｇの中間体Ｉおよび０．０２ｇのｐ−トルエンスルホン酸の３ｍｌのジオキサン中反応混合物を１１０℃で８時間加熱した。次いで水酸化アンモニウム水溶液（３Ｍ）を添加した。この混合物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。この固体を、真空中、５０℃で３時間乾燥させ、週末にかけてｒｔで乾燥させた。
収量：０．３８５ｇ
【０２９７】
１．２
【化２１９】
0005575274.tif 000237
相対立体配置
１ｍｌのＤＭＦ中の０．３８５ｇの化合物１．１、０．０１６ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１ｍｌの２，２−ジメトキシプロパンを８０℃で４５分間加熱した。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液およびブライン（２×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：０．３０６ｇ
【０２９８】
１．３
【化２２０】
0005575274.tif 000238
相対立体配置
１．６ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を、０．３０６ｇの化合物１．２．の６ｍｌのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで４５分間撹拌し、還流で４０分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で取り除き、残渣を水中に懸濁させた。塩酸水溶液（２Ｍ）を添加した。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。この固体をエタノール中に懸濁させ、次いでこの混合物を濃縮した。これを２回繰り返した。
収量：０．２７４ｇ
【０２９９】
１．４
【化２２１】
0005575274.tif 000239
相対立体配置
０．２５６ｇのＨＡＴＵを、０．２６５ｇの化合物１．３および１１７μｌのＤＩＰＥＡの３ｍｌのＤＭＦ中氷冷溶液に添加した。３０分後、この温度で、メタノール（７モル／ｌ）中の１．５ｍｌのアンモニア溶液を添加した。この混合物を一晩ｒｔまで温めておいた。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残渣をトルエンから蒸発させた（３×）。残渣をメタノール中に懸濁させ、加熱還流した。この反応混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：０．１８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３００】
（例２）
【化２２２】
0005575274.tif 000240
相対立体配置
０．１５５ｇの化合物１．４および２ｍｌの塩酸水溶液（２Ｍ）の２ｍｌのＴＨＦ中混合物を２０分間加熱還流した。この反応混合物をｒｔで濾過した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で、真空中で乾燥させた。
収量：０．１１０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３０１】
（例３）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２２３】
0005575274.tif 000241
【０３０２】
３．１．  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２２４】
0005575274.tif 000242
中間体ＩＶ（０．１６ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１２９ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．２２３ｇ
【０３０３】
３．２．  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２２５】
0005575274.tif 000243
０．２２ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．３．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．１１８ｇ
【０３０４】
３．３．  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化２２６】
0005575274.tif 000244
０．１１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０８０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３０５】
（例４）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２２７】
0005575274.tif 000245
【０３０６】
４．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２８】
0005575274.tif 000246
中間体Ｖ（０．２４２ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１５５ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．２７２ｇ
【０３０７】
４．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２２９】
0005575274.tif 000247
０．２７２ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．４．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．１１８ｇ
【０３０８】
４．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３０】
0005575274.tif 000248
０．１３７ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．４．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０９９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３７ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３０９】
（例５）
４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３１】
0005575274.tif 000249
【０３１０】
５．１  メチル４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３２】
0005575274.tif 000250
中間体ＶＩ（０．４２２ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．２４３ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．３０１ｇ
【０３１１】
５．２  ４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３３】
0005575274.tif 000251
０．３０１ｇのメチル４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．５．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．２８３ｇ
【０３１２】
５．３  ４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３４】
0005575274.tif 000252
０．１００ｇの４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０７３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３１３】
（例６）
４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３５】
0005575274.tif 000253
０．０９２ｇの４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５．２）および３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（１２６μｌ）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０５０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３１４】
（例７）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３６】
0005575274.tif 000254
【０３１５】
７．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３７】
0005575274.tif 000255
中間体ＶＩＩ（０．２５５ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１８４ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．２２５ｇ
【０３１６】
７．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３８】
0005575274.tif 000256
０．２２５ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．７．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．２２１ｇ
【０３１７】
７．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２３９】
0005575274.tif 000257
０．１１８ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．７．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０６２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３１８】
（例８）
Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４０】
0005575274.tif 000258
０．０９４ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．７．２）および３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（１２６μｌ）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０６０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３１９】
（例９）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４１】
0005575274.tif 000259
【０３２０】
９．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２４２】
0005575274.tif 000260
中間体ＶＩＩＩ（０．２２９ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１４６ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．２１３ｇ
【０３２１】
９．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４３】
0005575274.tif 000261
０．２１３ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．９．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．２０５ｇ
【０３２２】
９．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４４】
0005575274.tif 000262
０．１９３ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．９．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０９６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２８ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３２３】
（例１０）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４５】
0005575274.tif 000263
【０３２４】
１０．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２４６】
0005575274.tif 000264
中間体ＩＸ（０．２１７ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１５５ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．１５７ｇ
【０３２５】
１０．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４７】
0005575274.tif 000265
０．１５７ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１０．１）．
収量：０．１１８ｇ
【０３２６】
１０．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２４８】
0005575274.tif 000266
０．１１３ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１０．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０８４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３２７】
（例１１）
メチルｔｒａｎｓ−４−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバメート
【化２４９】
0005575274.tif 000267
【０３２８】
１１．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２５０】
0005575274.tif 000268
中間体Ｘ（０．２３６ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１６６ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．３１１ｇ
【０３２９】
１１．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２５１】
0005575274.tif 000269
０．３１１ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１１．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．２４９ｇ
【０３３０】
１１．３  メチルｔｒａｎｓ−４−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバメート
【化２５２】
0005575274.tif 000270
０．０９８ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１１．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０２１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３３１】
（例１２）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２５３】
0005575274.tif 000271
【０３３２】
１２．１  メチル４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２５４】
0005575274.tif 000272
中間体ＸＩ（１．２９ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．７２８ｇ）から、１．１と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：０．４３９ｇ
【０３３３】
１２．２  ４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２５５】
0005575274.tif 000273
０．７４７ｇのメチル４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１２．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．７４７ｇ
【０３３４】
１２．３  ｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−（−２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバメート
【化２５６】
0005575274.tif 000274
０．７４７ｇの４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１２．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．６８４ｇ
【０３３５】
１２．４  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２５７】
0005575274.tif 000275
０．６８４ｇのｔｅｒｔ−ブチル−ｔｒａｎｓ−４−（−２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸塩の５ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンおよび５ｍｌのＭｅＯＨ中混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：０．３８７ｇ
【０３３６】
（例１３）
ラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２５８】
0005575274.tif 000276
相対立体配置
【０３３７】
１３．１  ラセミメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２５９】
0005575274.tif 000277
相対立体配置
中間体ＸＩＩ（０．２３１ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１４７ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．２７９ｇ
【０３３８】
１３．２  ラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２６０】
0005575274.tif 000278
相対立体配置
０．２７９ｇのラセミメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１３．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．２４２ｇ
【０３３９】
１３．３  ラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６１】
0005575274.tif 000279
相対立体配置
０．１０１ｇのラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１３．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３３ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３４０】
（例１４）
ラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６２】
0005575274.tif 000280
相対立体配置
【０３４１】
１４．１  ラセミメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２６３】
0005575274.tif 000281
相対立体配置
中間体ＸＩＩＩ（０．２２５ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１６２ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．１８０ｇ
【０３４２】
１４．２  ラセミ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２６４】
0005575274.tif 000282
相対立体配置
０．１８０ｇのラセミメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミドシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１４．１）から、１．３と同じように調製した。
収量：０．１７０ｇ
【０３４３】
１４．３  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６５】
0005575274.tif 000283
相対立体配置
０．０９５ｇの４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１４．２）から、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った。
収量：０．０４０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３４４】
（例１５）
４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルオキシ）４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６６】
0005575274.tif 000284
【０３４５】
１５．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２６７】
0005575274.tif 000285
中間体ＸＩＶ（０．０５０ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．０３８ｇ）から、１．１と同じように調製した。
収量：０．０６２ｇ
【０３４６】
１５．２  ４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６８】
0005575274.tif 000286
ＭｅＯＨ中の０．１００ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１５．１）および２ｍｌの７Ｍアンモニアを、気圧管内、７０℃で一晩撹拌し、９０℃で８日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の化合物を得た。
収量：０．０６７ｇ
【０３４７】
（例１６）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２６９】
0005575274.tif 000287
１．５ｍｌのＭｅＯＨ中の０．０１９ｇの１−メチル−４−ピペリドン、続いて１滴の酢酸を、０．０７０ｇの４−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｃｐｄ．１５．２）の２ｍｌのメタノール中混合物に添加した。この混合物をｒｔで４０分撹拌した時点で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。５０℃で３時間撹拌後、さらに０．０１０ｇの１−メチル−４−ピペリドンおよび０．０１０ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、加熱を一晩継続した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し、続いてＭｅＯＨから再結晶化した。
収量：０．０５６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１６ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３４８】
（例１７）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２７０】
0005575274.tif 000288
相対立体配置
【０３４９】
１７．１  メチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２７１】
0005575274.tif 000289
中間体ＸＶ（０．１７０ｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．１３０ｇ）から、１．１と同じように調製した。クロマトグラフィーにより精製（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、バイオタージＳＰ４を使用）。
収量：０．１９０ｇ
【０３５０】
１７．２  ４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２７２】
0005575274.tif 000290
０．１９０ｇのメチル４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１７．１）から、１．３と同じように調製した。粗原料を熱いＭｅＣＮ中で粉砕した。
収量：０．１２０ｇ
【０３５１】
１７．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバメート
【化２７３】
0005575274.tif 000291
０．１１０ｇの４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１７．２）から、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製を行った（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、バイオタージＳＰ４を使用）。
収量：０．０９０ｇ
【０３５２】
１７．４  ４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２７４】
0005575274.tif 000292
相対立体配置
ジオキサン中の２２０μｌの４Ｍ  ＨＣｌを、４ｍｌのジオキサン中の０．０９３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバミン酸塩（ｃｐｄ．１７．３）に添加した。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、この時点でさらなるアリコットのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。メタノールを添加し、この混合物をｒｔで２日間撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、バイオタージＳＰ４を使用）。
ＥＳＩ  質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３５３】
（例１８）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２７５】
0005575274.tif 000293
相対立体配置
０．０９３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−カルバモイル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル（メチル）カルバメート（ｃｐｄ．１７．３）から、１７．４と同じように調製した。
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３５４】
（例１９）
４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２７６】
0005575274.tif 000294
【０３５５】
１９．１  メチル４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２７７】
0005575274.tif 000295
中間体ＩＩＩ（２．３００ｇおよび４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２．０８０ｇ）から、８０°Ｃで、１．１と同じように調製した。
収量：３．６００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６５ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３５６】
１９．２  ４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２７８】
0005575274.tif 000296
１．０６５ｇの水酸化リチウム一水和物を、１００ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌの水中の２．００３ｇのメチル４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１９．１）に添加した。ｒｔで一晩撹拌後、この反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチし、真空中で濃縮した。生成した水層を濾過した。濾過ケーキを乾燥させ、ＭｅＯＨ：Ｅｔ2Ｏ  ２０：１で粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：１．２８０ｇ
【０３５７】
１９．３  ４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２７９】
0005575274.tif 000297
１．２８７ｇの４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．１９．２）から、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーで精製。
収量：１．２１０ｇ
【０３５８】
（例２０）
メチル４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２８０】
0005575274.tif 000298
１．０００ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水中の０．５００ｇのメチル４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．１９．１）に添加した。一晩還流後、水性Ｎａ2ＣＯ3を使用してこの反応混合物をｐＨ８に調整した。水層をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮することによって、所望の化合物を得た。
収量：０．４１３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３５９】
（例２１）
４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８１】
0005575274.tif 000299
１．２１１ｇの４−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−４−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｃｐｄ．１９．３）から、例２０と同じように調製した。粗原料をＭｅＯＨで粉砕した。
収量：０．８８８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２７ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３６０】
（例２２）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８２】
0005575274.tif 000300
【０３６１】
２２．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２８３】
0005575274.tif 000301
０．１００ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２０）の３ｍｌの塩化メチレン中撹拌混合物に、０．０４５ｇの２−（メトキシエチル）メチルアミンを添加した。ｒｔで１５ｍｉｎ後、０．０４５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、撹拌を一晩継続した。水の添加により、この反応をクエンチした。この混合物を疎水性フリットに通し、有機層を濃縮した。粗原料を、ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアの中で結晶化させることによって、所望の化合物を得た。
収量：０．０６２ｇ
【０３６２】
２２．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８４】
0005575274.tif 000302
０．０６０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２２．１）から、１００℃で１４時間、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．０１１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３６３】
（例２３）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８５】
0005575274.tif 000303
０．０６０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２２．１）から、１００°Ｃで１４時間、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．００７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１６ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３６４】
（例２４）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−アミド
【化２８６】
0005575274.tif 000304
【０３６５】
２４．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２８７】
0005575274.tif 000305
０．２４９ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
（ｃｐｄ．２０）から、２２．１と同じように調製した。結晶化をクロマトグラフィーによる精製と置き換えた。
収量：０．２８０ｇ
【０３６６】
２４．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８８】
0005575274.tif 000306
０．２８０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２４．１）から、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．０５５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３６７】
（例２５）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２８９】
0005575274.tif 000307
０．２８０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２４．１）から、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．１０４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１８ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３６８】
（例２６）
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２９０】
0005575274.tif 000308
【０３６９】
２６．１  メチル４−（４−フルオロ−２−（４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２９１】
0005575274.tif 000309
０．２４９ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２０．）から、２２．１と同じように調製した。結晶化をクロマトグラフィーによる精製と置き換えた。
収量：０．２７５ｇ
【０３７０】
２６．２  ４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２９２】
0005575274.tif 000310
０．２８０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２６．１）から、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．０２５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３７１】
（例２７）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化２９３】
0005575274.tif 000311
０．２８０ｇのメチル４−（４−フルオロ−２−（４−モルホリノシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ｃｐｄ．２６．１）から、１５．２と同じように調製した。ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た。
収量：０．０２３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１５ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３７２】
（例２８）
【化２９４】
0005575274.tif 000312
【０３７３】
２８．１
【化２９５】
0005575274.tif 000313
０．５０３ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．５００ｇの中間体ＸＸＶＩＩＩおよび０．０７０ｇのｐ−トルエンスルホン酸の８ｍｌのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１５分間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィーで精製した。粗原料をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：０．３２０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７４ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３７４】
２８．２
【化２９６】
0005575274.tif 000314
３．４ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）および０．３００ｇのｃｐｄ．２８．１の１０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、１００℃で２時間撹拌し、還流で４０分間撹拌した。次いでこの混合物を水性ＨＣｌで中和し、濃縮し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。
収量：０．２３０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４７ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３７５】
２８．３
【化２９７】
0005575274.tif 000315
０．０６０ｇのｃｐｄ．２８．２、０．０１８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン、０．０４５ｇのＴＢＴＵおよび０．０４９ｍｌのＤＩＰＥＡの７．５ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ２／１中混合物を、週末にかけてｒｔで撹拌した。この混合物を濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．１００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３７ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３７６】
（例２９）
【化２９８】
0005575274.tif 000316
【０３７７】
２９．１
【化２９９】
0005575274.tif 000317
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５３２ｇ）および中間体ＸＸＸ（１．７００ｇ）から、２８．１と同じように合成した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを、ジオキサン、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄した。
収量：２．１５０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０８ｍｉｎ（方法Ｋ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．７９（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール９／１）
【０３７８】
２９．２
【化３００】
0005575274.tif 000318
１．５００ｇのｃｐｄ．２８．１から２８．２と同じように調製した。
収量：１．２００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７７ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３７９】
２９．３
【化３０１】
0005575274.tif 000319
０．１５０ｇのｃｐｄ．２９．２、０．７００ｍｌのＴＨＦ中０．５Ｍアンモニア、０．１１２ｇのＴＢＴＵおよび０．１２２ｍｌのＤＩＰＥＡの１０ｍｌのＴＨＦ中混合物を、週末にかけてｒｔで撹拌した。この混合物を濃縮した。粗原料をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：０．０８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５９ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８０】
（例３０）
【化３０２】
0005575274.tif 000320
相対立体配置
【０３８１】
３０．１
【化３０３】
0005575274.tif 000321
相対立体配置
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．３６２ｇ）および中間体ＸＸＩＸ（０．３６０ｇ）から、２９．１と同じように調製した。
収量：０．２９０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６５ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８２】
３０．２
【化３０４】
0005575274.tif 000322
０．２８０ｇのｃｐｄ．３０．１から、２８．２と同じように調製した。
収量：０．２３０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４８ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８３】
（例３１）
４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３０５】
0005575274.tif 000323
【０３８４】
３１．１  ４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３０６】
0005575274.tif 000324
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５００ｇ）および中間体ＸＸＸＩ（１．４６７ｇ）から、２９．１と同じように調製した。
収量：２．０００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．１５ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８５】
３１．２  ４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３０７】
0005575274.tif 000325
１．０００ｇの４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．３１．１）から、２８．２と同じように調製した。
収量：０．８５０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．２７ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８６】
３１．３  ４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３０８】
0005575274.tif 000326
０．１５０ｇの４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３１．２）から、２９．３と同じように調製した。
収量：０．０６５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０９ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８７】
（例３２）
４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３０９】
0005575274.tif 000327
０．１５０ｇの４−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３１．２）および０．０４４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、２９．３と同じように調製した。
収量：０．１２８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４６ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０３８８】
（例３３）
４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３１０】
0005575274.tif 000328
【０３８９】
３３．１  ４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３１１】
0005575274.tif 000329
０．０８７ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．０８８ｇの中間体ＸＸＸＩＩおよび０．００６ｇのｐ−トルエンスルホン酸の２ｍｌのジオキサン中混合物を、１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、乾燥した。
収量：０．１１５ｇ
【０３９０】
３３．２  ４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３１２】
0005575274.tif 000330
０．６２０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を、４ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）中の０．１１０ｇの４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．３３．１）に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した時点で、さらなるアリコットの水酸化ナトリウム溶液を添加した。ｒｔでさらに６時間後、この混合物を濃縮し、水性２Ｍ水性ＨＣｌを用いて、生成した水層をｐＨ４〜５に調整し、冷却しながら３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。
収量：０．１００ｇ
【０３９１】
３３．３  ４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３１３】
0005575274.tif 000331
０．０２９ｇのＥＤＣを、０．０５０ｇの４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３３．２）および０．０２０ｇの１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５−ジオンの１ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加し、週末にかけてｒｔで撹拌した。０．３２７ｍｌのアンモニア（７Ｍ）を添加後、この反応混合物をｒｔでさらに１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を熱いＭｅＯＨから再結晶化させた。
収量：０．０４１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３８ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３９２】
（例３４）
４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３１４】
0005575274.tif 000332
０．０５０ｇの４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３３．２）および０．１２６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンから、３３．３と同じように調製した。
収量：０．０２３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０３９３】
（例３５）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３１５】
0005575274.tif 000333
【０３９４】
３５．１  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３１６】
0005575274.tif 000334
１．７００ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．０００ｇの中間体ＸＸＸＶおよび０．２５５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の２０ｍｌのジオキサン中混合物を、マイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄し、ＭｅＯＨで撹拌した。次いで水を添加し、混合物を濾過した。
収量：１．７００ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９５】
３５．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３１７】
0005575274.tif 000335
１．８００ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．３５．１）の１７ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）および３０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で中和し、濃縮した。残渣を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１．６８０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９６】
３５．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３１８】
0005575274.tif 000336
０．０５０ｍｌのＤＩＰＥＡを、０．１００ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−０．８６３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３５．２）および０．０９５ｇのＨＡＴＵの１．５ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加し、ｒｔで１５分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の２．３２３ｍｌのアンモニアを添加し、撹拌をさらに６時間継続した。次いでこの反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８６（方法Ａ）
【０３９７】
以下の化合物を、３５．３と同じように調製した：
【化３１９】
0005575274.tif 000337
【化３２０】
0005575274.tif 000338
【０３９８】
（例４２）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３２１】
0005575274.tif 000339
【０３９９】
４２．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３２２】
0005575274.tif 000340
０．８４６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．０００ｇの中間体ＸＸＸＸＩＶから、１．１と同じように調製した。
収量：１．３９０ｇ
【０４００】
４２．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３２３】
0005575274.tif 000341
７ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）を、１．２７０ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．４２．１）の１０ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中混合物に添加した。この反応混合物を還流で１５分間撹拌し、次いで冷却し、２Ｍ水性ＨＣｌで酸性化した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を水中に懸濁させ、濾過し、乾燥させた。
【０４０１】
４２．３  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３２４】
0005575274.tif 000342
０．１００ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０７４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０４０２】
（例４３）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３２５】
0005575274.tif 000343
【０４０３】
４３．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン１−イルエステル
【化３２６】
0005575274.tif 000344
ＥＤＣ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０．１００ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．４２．２）および０．０４０ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの１ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加し、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。
収量：０．１００ｇ
【０４０４】
４３．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３２７】
0005575274.tif 000345
０．１２９ｇの３−ジメチルアミノプロピルアミンを、２ｍｌのＤＭＦ中の０．１５５ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルに添加し、ｒｔで３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、濃縮した。
収量：０．１２９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０４０５】
以下の化合物を４３．２と同じように調製した：
【化３２８】
0005575274.tif 000346
【化３２９】
0005575274.tif 000347
【０４０６】
（例５０）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３３０】
0005575274.tif 000348
ラセミ
【０４０７】
５０．１  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３３１】
0005575274.tif 000349
ラセミ
０．０７３ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．０９１ｇの中間体ＸＶＩＩおよび０．００３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の１ｍｌのジオキサン中反応混合物を、１１０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび３Ｍアンモニアで希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶化した。
収量：０．０９８ｇ
【０４０８】
５０．２  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３３２】
0005575274.tif 000350
ラセミ
０．０８９ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．５０．１）から、４２．２と同じように調製した。
収量：０．０７５ｇ
【０４０９】
５０．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３３３】
0005575274.tif 000351
ラセミ
０．０７３ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５０．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０４１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０４１０】
（例５１）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３３４】
0005575274.tif 000352
【０４１１】
５１．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３３５】
0005575274.tif 000353
１．８３２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、１．７００ｇの中間体ＸＸＩおよび０．１３０ｇのｐ−トルエンスルホン酸の３０ｍｌのジオキサン中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。
収量：３．０２０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０４ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１２】
５１．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３３６】
0005575274.tif 000354
５ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ）を、２．９６０ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．５１．１）の６０ｍｌのメタノール／ＴＨＦ（１：１）中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで水性ＨＣｌで酸性化し、水で希釈した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させた。
収量：２．７８０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．８５ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１３】
５１．３  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３３７】
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０．１００ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５１．２）、ジオキサン（０．５Ｍ）中の２．５ｍｌのアンモニア、０．１０９ｇのＨＡＴＵおよび０．０４６ｍｌのＤＩＰＥＡの２ｍｌのＤＭＦ中混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、撹拌し、濾過した。濾過ケーキを乾燥させた。
収量：０．０８６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６１ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１４】
（例５２）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３３８】
0005575274.tif 000356
【０４１５】
５２．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３３９】
0005575274.tif 000357
１．７２３ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．６００ｇの中間体ＸＸから、５１．１と同じように調製した。
収量：２．７８０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０２ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１６】
５２．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３４０】
0005575274.tif 000358
２．７５０ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．５２．１）から、５１．２と同じように調製した。
収量：２．６３０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７４ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１７】
５２．３  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３４１】
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０．１２０ｇの４−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５２．２）から、５１．３と同じように調製した。
収量：０．０９５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７４ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０４１８】
（例５３）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３４２】
0005575274.tif 000360
０．０９６ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５２．２）、０．０８１ｇのＴＢＴＵおよび０．０８８ｍｌのＤＩＰＥＡの１５ｍｌのＴＨＦ中混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで０．０２８ｍｌのジメチルアミノプロピルアミンを添加し、撹拌を一晩継続した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０７２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．１８ｍｉｎ（方法Ｌ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０４１９】
（例５４）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
【化３４３】
0005575274.tif 000361
０．０９１ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５２．２）および０．０２０ｍｌのメトキシエチルアミンから、５３と同じように調製した。
収量：０．０６９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．８５ｍｉｎ（方法Ｌ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．４３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０４２０】
（例５５）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３４４】
0005575274.tif 000362
相対立体配置
【０４２１】
５５．１  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３４５】
0005575274.tif 000363
相対立体配置
０．１３６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．１４７ｇの中間体ＸＶＩから、５０．１と同じように調製した。
収量：０．１６３ｇ
【０４２２】
５５．２  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３４６】
0005575274.tif 000364
相対立体配置
０．１６３ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．５５．１）から、４２．２と同じように調製した。
収量：０．１４９ｇ
【０４２３】
５５．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３４７】
0005575274.tif 000365
相対立体配置
０．１４１ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．５５．２）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０９４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０４２４】
（例５６）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３４８】
0005575274.tif 000366
相対立体配置
【０４２５】
５６．１  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３４９】
0005575274.tif 000367
相対立体配置
０．２７７ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．２６７ｇの中間体ＸＸＸＸＸＩＶから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．１７３ｇ
【０４２６】
５６．２  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３５０】
0005575274.tif 000368
相対立体配置
０．１７３ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．３と同じように調製した。
収量：０．１２３ｇ
【０４２７】
５６．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３５１】
0005575274.tif 000369
相対立体配置
０．０８３ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニアから、例１．４と同じように調製した。
収量：０．０４６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３（方法Ｘ）
【０４２８】
（例５７）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミノ
【化３５２】
0005575274.tif 000370
相対立体配置
【０４２９】
５７．１  ４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３５３】
0005575274.tif 000371
０．４８５ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．４９１ｇの中間体ＸＸＸＸＸＶＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．１４０ｇ
【０４３０】
５７．２  ４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３５４】
0005575274.tif 000372
０．４８ｇの４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、例１．３と同じように調製した。
収量：０．４４８ｇ
【０４３１】
５７．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３５５】
0005575274.tif 000373
相対立体配置
０．４４５ｇの４−［４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アンモニアから、例１．４と同じように調製した。ラセミのｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の分離をＨＰＬＣで実施した。
収量：０．０９５ｇ（表題化合物、ｃｉｓ異性体）
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３（方法Ｘ）
【０４３２】
（例５８）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３５６】
0005575274.tif 000374
相対立体配置
【０４３３】
５８．１  ラセミラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３５７】
0005575274.tif 000375
相対立体配置
イソプロパノール中の４．９５６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび４．６ｇの中間体ＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：６．１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３４】
５８．２  ラセミラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３５８】
0005575274.tif 000376
相対立体配置
２．６６５ｇの水酸化リチウムを、６．５ｇのラセミラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルの３５０ｍｌの水および７０ｍｌの水中混合物に添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、クエン酸（水中１０％）の添加によりこの混合物を酸性化し、濃縮した。水を添加し、この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。
収量：６．１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３５】
５８．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３５９】
0005575274.tif 000377
相対立体配置
５．６ｇのラセミラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および１００ｍｌのアンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：３．８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．５５（方法Ａ）
【０４３６】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化３６０】
0005575274.tif 000378
相対立体配置
【化３６１】
0005575274.tif 000379
0005575274.tif 000380
【０４３７】
（例７９）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３６２】
0005575274.tif 000381
相対立体配置
【０４３８】
７９．１  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化３６３】
0005575274.tif 000382
相対立体配置
ジオキサン中の０．７６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルおよび０．７ｇの中間体ＸＸＸＸＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．０４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：５．４１（方法Ｃ）
【０４３９】
７９．２  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３６４】
0005575274.tif 000383
相対立体配置
１．０２ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．３６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．１３（方法Ｃ）
【０４４０】
７９．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３６５】
0005575274.tif 000384
相対立体配置
０．１５ｇのラセミラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（メタノール中７Ｍ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：０．０５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．６５（方法Ｃ）
【０４４１】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化３６６】
0005575274.tif 000385
【化３６７】
0005575274.tif 000386
【０４４２】
（例８９）
ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３６８】
0005575274.tif 000387
相対立体配置
【０４４３】
８９．１  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化３６９】
0005575274.tif 000388
相対立体配置
ジオキサン中の０．５２ｇの４−クロロ−５−エチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．４３ｇの中間体ＸＸＸＸから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．８２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：５．３４（方法Ｃ）
【０４４４】
８９．２  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３７０】
0005575274.tif 000389
相対立体配置
０．８ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．７ｇ
【０４４５】
８９．３  ラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３７１】
0005575274.tif 000390
相対立体配置
０．３ｇのラセミ４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：０．２５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．１３（方法Ｉ）
【０４４６】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化３７２】
0005575274.tif 000391
【化３７３】
0005575274.tif 000392
0005575274.tif 000393
【０４４７】
（例１１０）
ラセミ４−［２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３７４】
0005575274.tif 000394
相対立体配置
【０４４８】
１１０．１  ラセミ４−［２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３７５】
0005575274.tif 000395
相対立体配置
ジオキサン中の２．２２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．６６９ｇの中間体ＸＸＸＸＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．８２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：５．０８（方法Ｃ）
【０４４９】
１１０．２  ラセミ４−［２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３７６】
0005575274.tif 000396
相対立体配置
１．８２ｇのラセミ４−［２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：１．７５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．０６（方法Ｃ）
【０４５０】
１１０．３  ラセミ４−［２−（（ｃｉｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３７７】
0005575274.tif 000397
相対立体配置
ＤＭＦ中ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを溶媒として使用して、０．１ｇのラセミ４−［２−（（シス）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（メタノール中７Ｍ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：０．０７８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３２（方法Ｊ）
【０４５１】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化３７８】
0005575274.tif 000398
相対立体配置
【化３７９】
0005575274.tif 000399
0005575274.tif 000400
【０４５２】
（例１３１）
ラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３８０】
0005575274.tif 000401
相対立体配置
【０４５３】
１３１．１  ラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３８１】
0005575274.tif 000402
相対立体配置
ジオキサン中の１．４８ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルおよび１．１ｇの中間体ＸＸＸＸＩＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．７６（方法Ｈ）
【０４５４】
１３１．２  ラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３８２】
0005575274.tif 000403
相対立体配置
１．１ｇのラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．９２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：４．１５（方法Ｃ）
【０４５５】
１３１．３  ラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３８３】
0005575274.tif 000404
相対立体配置
ＤＭＦ中ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを溶媒として使用して、０．１１ｇのラセミ４−［２−（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（メタノール中７Ｍ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：０．０６８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．４（方法Ｃ）
【０４５６】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化３８４】
0005575274.tif 000405
相対立体配置
【化３８５】
0005575274.tif 000406
0005575274.tif 000407
【０４５７】
（例１５０）
４−［４−フルオロ−２−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化３８６】
0005575274.tif 000408
０．０６４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、０．７ｇの４−（４−フルオロ−２−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（例２１）の２０ｍｌのメタノール中混合物に、０℃で添加した。この混合物を一晩温めておいた。この反応混合物を濾過した。固体を熱いメタノールから再結晶化させた。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物をＨＰＬＣで分離した。
ｃｉｓ−異性体：
収量：０．４１２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２８（方法Ｘ）
【０４５８】
（例１５１）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３８７】
0005575274.tif 000409
【０４５９】
１５１．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化３８８】
0005575274.tif 000410
ジオキサン中の０．２１８ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．２２５ｇの中間体ＸＸＶＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．３０１ｇ
【０４６０】
１５１．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３８９】
0005575274.tif 000411
０．３０１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．２６２ｇ
【０４６１】
１５１．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３９０】
0005575274.tif 000412
ＤＭＦ中の０．１１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４と同じように調製した。
収量：０．１１３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３（方法Ｘ）
【０４６２】
（例１５２）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３９１】
0005575274.tif 000413
【０４６３】
１５２．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化３９２】
0005575274.tif 000414
ジオキサン中２．７５６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルおよび２ｇの中間体ＸＸＶＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：２．８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６４】
１５２．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化３９３】
0005575274.tif 000415
２．８ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：２．２９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６５（方法Ｋ）
【０４６５】
１５２．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化３９４】
0005575274.tif 000416
０．０７２ｇのＥＤＣを、０．１３ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．０５４ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドのＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン（２×）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させた。
【０４６６】
残渣を２ｍｌのＤＭＦで処理し、２１３μｌの３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加した。この混合物をｒｔで４０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブライン（２×）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、疎水性フリットに通した。
収量：０．０８９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２３（方法Ｘ）
【０４６７】
（例１５３）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３９５】
0005575274.tif 000417
【０４６８】
１５３．１
【化３９６】
0005575274.tif 000418
０．３０９ｇのＥＤＣを、０．５７３ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．２３１ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの５ｍｌのＤＭＦ中懸濁液に添加した。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。次いでＥｔＯＡｃおよび水を添加した。懸濁液を濾過し、濾液を分離し、水相を廃棄した。有機相を水およびブライン（２×）および水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中に懸濁させ、濾過した。残渣を合わせ、さらにエーテルで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。
収量：０．７０７ｇ
【０４６９】
１５３．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミド
【化３９７】
0005575274.tif 000419
１７５μｌの３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミンを、０．１２ｇの化合物１５３．１の１ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈した。この混合物を濾過し、固体を水およびエーテルで洗浄した。固体をｄ6−ＤＭＳＯ中に溶解し、蒸発乾燥させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。
収量：０．０５８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２４（方法Ｘ）
【０４７０】
以下の化合物を１５３．２と同じように調製した：
【化３９８】
0005575274.tif 000420
【化３９９】
0005575274.tif 000421
【０４７１】
（例１５８）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４００】
0005575274.tif 000422
ＤＭＦ中の７ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸から、例１．４と同じように調製した。
収量：２．８２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６２（方法Ｋ）
【０４７２】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４０１】
0005575274.tif 000423
【化４０２】
0005575274.tif 000424
0005575274.tif 000425
【０４７３】
（例１７５）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４０３】
0005575274.tif 000426
【０４７４】
１７５．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【化４０４】
0005575274.tif 000427
ジオキサン中の５．８４２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルおよび４．９ｇの中間体ＸＸＸＸＸＶＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：２．８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７５】
１７５．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４０５】
0005575274.tif 000428
９．１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルから、５８．２と同じように調製した。
収量：６．８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．１７（方法Ａ）
【０４７６】
１７５．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４０６】
0005575274.tif 000429
０．１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（メタノール中７Ｍ）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０７２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３９（方法Ｘ）
【０４７７】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４０７】
0005575274.tif 000430
【化４０８】
0005575274.tif 000431
0005575274.tif 000432
【０４７８】
（例１９２）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−モルホリノ−４−イル−プロピル）−アミド
【化４０９】
0005575274.tif 000433
【０４７９】
１９２．１
【化４１０】
0005575274.tif 000434
０．２６７ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．１４３ｇのＥＤＣから、１５３．１と同じように調製した。
収量：０．２３２ｇ
【０４８０】
１９２．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−モルホリノ−４−イル−プロピル）−アミド
【化４１１】
0005575274.tif 000435
０．１６１ｇの化合物１９２．１および２２２μｌのＮ−（３−アミノプロピル）モルホリンから、１５３．２と同じように調製した。
収量：０．１３０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２９（方法Ｘ）
【０４８１】
以下の化合物を１５３．２と同じように調製した：
【化４１２】
0005575274.tif 000436
【化４１３】
0005575274.tif 000437
【０４８２】
（例２００）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド
【化４１４】
0005575274.tif 000438
【０４８３】
２００．１  ３−［（｛４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１５】
0005575274.tif 000439
０．１ｇの化合物１９２．１および０．１５ｇの３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、１５３．２と同じように調製した。
収量：０．１１９ｇ
【０４８４】
２００．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド
【化４１６】
0005575274.tif 000440
０．１１９ｇの３−［（｛４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ＩＶ．２と同じように調製した。
収量：０．０５９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８５】
（例２０１）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化４１７】
0005575274.tif 000441
【０４８６】
２０１．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３，３−ジエトキシ−プロピル］−アミド
【化４１８】
0005575274.tif 000442
０．２８７ｇの化合物１９２．１および４３７μｌの１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンから、１５３．２と同じように調製した。
収量：０．２６６ｇ
【０４８７】
２０１．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミド
【化４１９】
0005575274.tif 000443
０．２６１ｇの化合物２０１．１およびｐ−トルエンスルホン酸の３ｍｌのアセトン中混合物を３０分間加熱還流した。次いで塩化メチレンおよび炭酸カリウム水溶液（１０％）を添加し、この混合物を撹拌した。この後で、混合物を疎水性フリットに通した。濾液を蒸発させた。
収量：０．２１３ｇ
【０４８８】
２０１．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化４２０】
0005575274.tif 000444
０．１５５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、０．２１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミドおよび４３μｌの３−ピロリジノールの塩化メチレン中溶液に添加し、続いて４９μｌの酢酸を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、次いで１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。この混合物を疎水性フリットに通した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製した。
収量：０．１５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２８（方法Ｘ）
【０４８９】
（例２０２）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化４２１】
0005575274.tif 000445
【０４９０】
２０２．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４２２】
0005575274.tif 000446
ジオキサン中の０．５０７ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．５ｇの中間体ＸＸＸＸＸＶＩＩＩから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．９０５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．２２（方法Ｋ）
【０４９１】
２０２．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４２３】
0005575274.tif 000447
０．８５ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．７５３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．２２（方法Ａ）
【０４９２】
２０２．３  ４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化４２４】
0005575274.tif 000448
０．１ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および４２μｌのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、１．４と同じように調製した。
収量：０．０９７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．３４（方法Ｋ）
【０４９３】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４２５】
0005575274.tif 000449
【化４２６】
0005575274.tif 000450
【０４９４】
（例２０４）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４２７】
0005575274.tif 000451
【０４９５】
２０４．１  ４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４２８】
0005575274.tif 000452
ジオキサン中の１．７８ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．５３ｇの中間体ＸＸＸＸＸＩＸから、例１．１と同じように調製した。
収量：１．８ｇ
【０４９６】
２０４．２  ４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４２９】
0005575274.tif 000453
０．３６３ｇの４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．２２１ｇ
【０４９７】
２０４．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４３０】
0005575274.tif 000454
０．１ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびメタノール（７Ｍ）中アンモニアからＤＭＦ中で、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーでｃｉｓ異性体から分離した。
収量：０．００８ｇ
【０４９８】
（例２０５）
４−［２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４３１】
0005575274.tif 000455
０．１ｇの４−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびメタノール（７Ｍ）中アンモニアからＤＭＦ中で、１．４と同じように調製した。クロマトグラフィーでｔｒａｎｓ異性体から分離した。
収量：０．００９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２６（方法Ｘ）
【０４９９】
（例２０６）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化４３２】
0005575274.tif 000456
【０５００】
２０６．１  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３３】
0005575274.tif 000457
ジオキサン中の０．２６２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．２０３ｇの中間体ＸＸＸＸＸＸから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．３５２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０１】
２０６．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４３４】
0005575274.tif 000458
０．３５２ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、５８．２と同じように調製した。
収量：０．０８３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０２】
２０６．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化４３５】
0005575274.tif 000459
ＴＨＦ中ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用して、０．０８３ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および２６μｌのＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンから、１．４と同じように調製した。
収量：０．０７７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．９１（方法Ａ）
【０５０３】
（例２０７）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４３６】
0005575274.tif 000460
【０５０４】
２０７．１  ４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３７】
0005575274.tif 000461
ジオキサン中の０．２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．１ｇの３−アミノ−ピリジン−２−オールから、例１．１と同じように調製した。
収量：０．２５８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０５】
２０７．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４３８】
0005575274.tif 000462
ＤＴＡＤおよびトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈから重合により結合）を使用して、１．２１５ｇの４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．６ｇのｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキサノールから、例ＸＶＩ．１と同じように調製した。
収量：０．２４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０６】
２０７．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４３９】
0005575274.tif 000463
０．２４ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．３と同じように調製した。
収量：０．２１ｇ
【０５０７】
２０７．４  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化４４０】
0005575274.tif 000464
ＤＭＦ中ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用して、０．００５ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸およびアンモニア（ＴＨＦ中０．５Ｍ）から、１．４と同じように調製した。
収量：０．０３４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０５０８】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４４１】
0005575274.tif 000465
【化４４２】
0005575274.tif 000466
【０５０９】
（例２１１）
【化４４３】
0005575274.tif 000467
相対立体配置
【０５１０】
２１１．１
【化４４４】
0005575274.tif 000468
相対立体配置
ジオキサン（３．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＸＸＩ（２４３ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を、１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭおよびＮＨ4ＯＨで希釈し、分離し、濾過した。固体をＤＣＭおよび水で洗浄した。濾液を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、濾過した。合わせた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させることによって所望の生成物を得た。
収量：３６６ｍｇ
【０５１１】
２１１．２．
【化４４５】
0005575274.tif 000469
相対立体配置
２．０Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）を、化合物２１１．１（３６６ｍｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）およびＴＨＦ（４．０ｍｌ）中混合物に添加し、ｒｔで４時間撹拌した。この混合物を１０％水性ＫＨＳＯ4で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：３４２ｍｇ
【０５１２】
２１１．３
【化４４６】
0005575274.tif 000470
相対立体配置
ＨＡＴＵ（３８８ｍｇ）を、０℃で、化合物２１１．２（３５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１７８μｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（２．０ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分割し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、次いでエタノール中に懸濁させ、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過し、真空中で乾燥することによって、所望の生成物を得た。
収量：２００ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．１９（方法Ｘ）
【０５１３】
（例２１２）
【化４４７】
0005575274.tif 000471
相対立体配置
【０５１４】
（例２１２．１）
【化４４８】
0005575274.tif 000472
相対立体配置
ジオキサン（５．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＶ（３７９ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３４４ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ）を、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。
収量：４２８ｍｇ
【０５１５】
２１２．２
【化４４９】
0005575274.tif 000473
相対立体配置
２Ｍ水性ＨＣｌ（１０．０ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中化合物２１２．１（６７２ｍｇ）に添加し、この混合物を加熱還流した。３０ｍｉｎ後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと２Ｍ水性水酸化ナトリウムの間で分割した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：４０６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０５１６】
２１２．３
【化４５０】
0005575274.tif 000474
相対立体配置
０．３３３ｇの化合物２１２．２から、１．３と同じように調製した。
収量：２５０ｍｇ
【０５１７】
２１２．４
【化４５１】
0005575274.tif 000475
相対立体配置
０．２４９ｇの化合物２１２．３およびアンモニア（メタノール中７Ｍ）から、１．４と同じように調製した。
収量：１８３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２（方法Ｘ）
【０５１８】
（例２１３）
【化４５２】
0005575274.tif 000476
相対立体配置
化合物２１２．４（８４ｍｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（１．０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１６ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3および水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。ジエチルエーテルで粉砕後、残渣をメタノール／水中で加熱し、冷却させ、濾過することによって、所望の生成物を得た。
収量：６０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．４（方法Ｘ）
【０５１９】
（例２１４）
【化４５３】
0005575274.tif 000477
相対立体配置
【０５２０】
２１４．１
【化４５４】
0005575274.tif 000478
相対立体配置
ジオキサン（１．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＶＩ（８９ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（８３ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ）を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび３Ｍ水性ＮＨ3で希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１２８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+
【０５２１】
２１４．２
【化４５５】
0005575274.tif 000479
相対立体配置
エタノール（１．０ｍｌ）中の化合物２１４．１（１２６ｍｇ）、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（０．７ｍｌ）を１．５時間加熱還流した。２Ｍ水性ＨＣｌをこの反応混合物に添加し、濾過した。濾過ケーキをエタノール中に懸濁させ、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１１９ｍｇ
【０５２２】
２１４．３
【化４５６】
0005575274.tif 000480
相対立体配置
ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ）を、０℃で、化合物２１４．２（１１６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（５６μｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（０．７ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンから再蒸発させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、加熱還流し、冷却した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。
収量：８６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５２３】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４５７】
0005575274.tif 000481
【化４５８】
0005575274.tif 000482
【０５２４】
（例２１６）
【化４５９】
0005575274.tif 000483
相対立体配置
【０５２５】
２１６．１
【化４６０】
0005575274.tif 000484
相対立体配置
ジオキサン（３．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＶＩＩ（３６０ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２８５ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２２ｍｇ）を１１０℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、塩化メチレンおよび１０％水性Ｋ2ＣＯ3で希釈し、疎水性フリットに通した。有機層を真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：４３０ｍｇ
【０５２６】
２１６．２
【化４６１】
0005575274.tif 000485
相対立体配置
メタノール（５．０ｍｌ）中の化合物２１６．１（４３０ｍｇ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（２．４ｍｌ）を２０ｍｉｎ加熱還流した。２Ｍ水性ＨＣｌの添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料を水中に懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをエタノールから再蒸発させた。残渣を熱いメタノールで粉砕し、冷却し、濾過し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：３４６ｍｇ
【０５２７】
２１６．３
【化４６２】
0005575274.tif 000486
相対立体配置
ＨＡＴＵ（９１ｍｇ）を０℃で、化合物２１６．２（９０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４２μｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（１．０ｍｌ）中７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエタノールおよび水で処理し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキをＤＭＳＯから再蒸発させることによって、所望の生成物を生成した。
収量：２０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５２８】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化４６３】
0005575274.tif 000487
【化４６４】
0005575274.tif 000488
【０５２９】
（例２１８）
【化４６５】
0005575274.tif 000489
相対立体配置
【０５３０】
２１８．１
【化４６６】
0005575274.tif 000490
相対立体配置
ジオキサン（２．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＶＩＩＩ（１３９ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、ＤＣＭおよび１０％水性Ｋ2ＣＯ3で処理した。この混合物を分離させた。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１９４ｍｇ
【０５３１】
２１８．２
【化４６７】
0005575274.tif 000491
相対立体配置
ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（１．０ｍｌ）中の化合物２１８．１（１９４ｍｇ）を３０ｍｉｎ加熱還流した。この反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。粗原料を２Ｍ水性ＨＣｌで処理し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、ＥｔＯＨ中に懸濁させ、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を得た。
収量：１５３ｍｇ
【０５３２】
２１８．３
【化４６８】
0005575274.tif 000492
相対立体配置
ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ）を、０℃で、化合物２１８．２（１５０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（７２μｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（０．７５ｍｌ）中７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水の間で分割し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、クロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：５０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２９ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５３３】
（例２１９）
【化４６９】
0005575274.tif 000493
相対立体配置
【０５３４】
２１９．１
【化４７０】
0005575274.tif 000494
相対立体配置
ジオキサン（５．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＩＸ（３６３ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ）を、１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％水性Ｋ2ＣＯ3で処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を分離した。有機層を真空中で濃縮した。粗原料をメタノール中に懸濁させ、濾過することによって、所望の生成物を生成した。
収量：６１５ｍｇ
【０５３５】
２１９．２
【化４７１】
0005575274.tif 000495
相対立体配置
２Ｍ水性ＨＣｌ（１０．０ｍｌ）を、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中化合物２１９．１（６４４ｍｇ）に添加し、この混合物を加熱還流した。２０ｍｉｎ後、この反応混合物を冷却させておき、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンと１０％水性Ｋ2ＣＯ3の間で分割した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：５３１ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０５３６】
２１９．３
【化４７２】
0005575274.tif 000496
相対立体配置
ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（３．０ｍｌ）中の化合物２１９．２（４４８ｍｇ）を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。粗原料を１０％水性ＫＨＳＯ4で処理し、濾過した。濾過ケーキを、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することによって所望の生成物を得た。
収量：３７２ｍｇ
【０５３７】
２１９．４
【化４７３】
0005575274.tif 000497
相対立体配置
ＨＡＴＵ（９１ｍｇ）を、０℃で、化合物２１９．３（８２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４２μｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（０．５ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を一晩室温まで温めておいた。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分割した。有機層をブラインおよび水で洗浄した。生成した混合物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル、水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。
収量：４６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５３８】
（例２２０）
【化４７４】
0005575274.tif 000498
相対立体配置
化合物２１９．４（２１８ｍｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（ｐｒｏｐａｎ）（１．０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を添加し、６０℃で、撹拌を４５ｍｉｎ継続した。この反応混合物を１０％水性Ｋ2ＣＯ3およびメタノールで希釈した。この混合物を濾過することによって、所望の生成物を得た。
収量：１７７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．３５ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５３９】
（例２２１）
【化４７５】
0005575274.tif 000499
相対立体配置
【０５４０】
２２１．１
【化４７６】
0005575274.tif 000500
相対立体配置
ジオキサン（５．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＸ（５０５ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（３８５ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）を１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび１０％ａ水性Ｋ2ＣＯ3およびブラインで希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕することによって、所望の生成物を生成した。
収量：４８８ｍｇ
【０５４１】
２２１．２
【化４７７】
0005575274.tif 000501
相対立体配置
メタノール（５．０ｍｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（２．６ｍｌ）中の化合物２２１．１（４８８ｍｇ）を還流で３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を冷却させ、１０％水性ＫＨＳＯ4で処理した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させることによって、所望の生成物を得た。
収量：６００ｍｇ
【０５４２】
２２１．３
【化４７８】
0005575274.tif 000502
相対立体配置
ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）を、０℃で、化合物２２１．２（２３０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０４μｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（１．５ｍｌ）中７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）および２Ｍ水性ＨＣｌ（３ｍｌ）で、還流で２０ｍｉｎ処理した。この混合物をＥｔＯＡｃと水に間で分割し、濾過した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。
収量：１３４ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２１ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５４３】
（例２２２）
【化４７９】
0005575274.tif 000503
相対立体配置
ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）を、０℃で、２２１．２（２３０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０４μｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、３−ジメチルアミノプロピルアミン（３１５μｌ）を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（３．０ｍｌ）および２Ｍ水性ＨＣｌ（３ｍｌ）で、還流で２０ｍｉｎ処理した。この混合物をＥｔＯＡｃと１０％水性Ｋ2ＣＯ3の間で分割した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。
収量：６５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．１８ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５４４】
（例２２３）
【化４８０】
0005575274.tif 000504
相対立体配置
【０５４５】
２２３．１
【化４８１】
0005575274.tif 000505
相対立体配置
０．０９１ｇの中間体ＸＸＸＸＸＩおよび０．０７６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、１．１と同じように調製した。
収量：７６ｍｇ
【０５４６】
２２３．２
【化４８２】
0005575274.tif 000506
相対立体配置
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（０．４ｍｌ）中の化合物２２３．１（７６ｍｇ）を還流で２０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を冷却させ、１０％水性ＫＨＳＯ4で処理した。この混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥することによって、所望の生成物を得た。
収量：７０ｍｇ
【０５４７】
２２３．３
【化４８３】
0005575274.tif 000507
相対立体配置
ＨＡＴＵ（６４ｍｇ）を、０℃で、化合物２２３．２（９４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２９μｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（０．５ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．０ｍｌ）および２Ｍ水性ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で、還流で２０ｍｉｎ処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および１０％水性Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を生成した。
収量：１５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２０ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５４８】
（例２２４）
【化４８４】
0005575274.tif 000508
相対立体配置
【０５４９】
２２４．１
【化４８５】
0005575274.tif 000509
相対立体配置
ジオキサン（５．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＸＩＩ（３８４ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（４２９ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３４ｍｇ）を、１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１０％水性Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過し、洗浄することによって、所望の生成物を生成した。
収量：４８０ｍｇ
【０５５０】
２２４．２
【化４８６】
0005575274.tif 000510
相対立体配置
メタノール（１．５ｍｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（１．３ｍｌ）中の化合物２２４．１（２００ｍｇ）を、還流で２０ｍｉｎの間撹拌した。２Ｍ水性ＨＣｌ（３．０ｍｌ）を添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で処理し、濾過し、水で洗浄した。粗原料をエタノールから再蒸発させてから、これをジエチルエーテルで処理した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を得た。
収量：１５６ｍｇ
【０５５１】
２２４．３
【化４８７】
0005575274.tif 000511
相対立体配置
ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ）を、０℃で、化合物２２４．２（１５６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（９５μｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、メタノール（１．０ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を室温に一晩温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンから再蒸発させた。残渣を熱いメタノールで処理した。この混合物を冷却させ、次いでこれを濾過することによって、所望の生成物を生成した。
収量：７８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２８ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５５２】
（例２２５）
【化４８８】
0005575274.tif 000512
【０５５３】
２２５．１
【化４８９】
0005575274.tif 000513
ジオキサン（１０．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＸＩＩＩ（９９０ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（９４８ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７４ｍｇ）を、１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンおよび１０％水性Ｋ2ＣＯ3で希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールで処理することによって、所望の生成物を生成した。
収量：８９８ｍｇ
【０５５４】
２２５．２  ４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）
【化４９０】
0005575274.tif 000514
メタノール（２．０ｍｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）および２Ｍ水性水酸化ナトリウム（ｈｙｄｒｏｘｉｄ）（０．９ｍｌ）中のメチル４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を、還流で４０ｍｉｎの間撹拌した。２Ｍ水性ＨＣｌ（８．０ｍｌ）の添加後、この反応混合物を真空中で濃縮した。水層を濾過し、水で洗浄した。粗原料をＥｔＯＨから再蒸発させることによって、所望の生成物を得た。
収量：１４１ｍｇ
【０５５５】
２２５．３．  ４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化４９１】
0005575274.tif 000515
ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ）を、０℃で、４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１３０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（６７μｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中混合物に添加した。３０ｍｉｎ後、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の７Ｍ  ＮＨ3を添加し、この混合物を週末にかけて室温まで温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を熱いＭｅＯＨで処理した。この混合物を冷却させ、次いでこれを濾過することによって、所望の生成物を生成した。
収量：８８ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２７ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５５６】
（例２２６）
２２６．１
【化４９２】
0005575274.tif 000516
ＥＤＣ（１４７ｍｇ）を、２６８ｍｇの４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）（２２５．２）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中混合物に添加した。室温で一晩撹拌後、この反応混合物をＥｔｏＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮することによって、所望の生成物を生成した。
収量：３１４ｍｇ
【０５５７】
２２６．２  Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化４９３】
0005575274.tif 000517
０．１４５ｇの化合物２２６．１および３−ジメチルアミノプロピルアミン（２００μｌ）から、１５３．２と同じように調製した。
収量：８８ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５５８】
（例２２７）
４−（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【化４９４】
0005575274.tif 000518
０．１６５ｇの化合物２２６．１および２−アミノエタノール（１００μｌ）から、１５３．２と同じように調製した。
収量：８４ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２５ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５５９】
（例２２８）
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９５】
0005575274.tif 000519
【０５６０】
２２８．１  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４９６】
0005575274.tif 000520
ジオキサン（３．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＶＩＩ（１５５ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１２１ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を、マイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させることによって、所望の化合物を得た。
収量：１５０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］+
【０５６１】
２２８．２  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化４９７】
0005575274.tif 000521
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｃａｒｂｏｎａｔ）（１７３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１４５μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗原料をＤＣＭと水の間で分割した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：１１３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：４．０５ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．２９（シリカゲル、ＤＣＭ）
【０５６２】
２２８．３  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化４９８】
0005575274.tif 000522
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）および水酸化リチウム（１３３ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  １／１／１（１５ｍｌ）中混合物を、週末にかけてｒｔで撹拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｐｙｌ）エーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：５７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：３．９５ｍｉｎ（方法Ａ）
【０５６３】
２２８．４  ｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（６−カルバモイル−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−フェノキシ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９９】
0005575274.tif 000523
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１１５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（８１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８８μｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。ジオキサン（４５８μｌ）およびＤＭＦ中の０．５Ｍアンモニアの添加後、この混合物をｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：５３ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．７８ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．６９（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ８０／２０／１）
【０５６４】
（例２２９）
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
【化５００】
0005575274.tif 000524
ＤＣＭ（８１５ｍｌ）中の化合物２２８．４（３１０ｍｇ）に、０℃で、ＴＦＡ（１．７ｍｌ）を添加し、ｒｔで４時間撹拌した。この反応混合物をｒｔで濃縮し、粗原料をジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の生成物を得た。
収量：３７６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５６ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３７（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ８０／２０／１）
【０５６５】
（例２３０）
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５０１】
0005575274.tif 000525
塩化アセチル（２１μｌ）を、０℃で、４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩（ｃｐｄ．２２９、２０６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３４８μｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中混合物に添加し、ｒｔで４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：５５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：３．０４ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．７４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４／１）
【０５６６】
（例２３１）
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５０２】
0005575274.tif 000526
【０５６７】
２３１．１  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５０３】
0005575274.tif 000527
ジオキサン（４．０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＸＸＸＩＩ（１５５ｍｇ）、４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２４２ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３４ｍｇ）を、マイクロ波照射下、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：１９６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：３．０２ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３４（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０５６８】
２３１．２  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５０４】
0005575274.tif 000528
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、ｃｐｄ．２３１．１（１．４４ｇ）から、例２２８．３と同じように調製した。
収量：１．１５ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．７２ｍｉｎ（方法Ａ）
【０５６９】
２３１．３  ４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５０５】
0005575274.tif 000529
４−［２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチルアミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ）および２−アミノエタノール（１８μｌ）から、例２２５．３と同じように合成した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭと水の間で分割し、有機層を乾燥させ、再び濃縮した。粗原料をクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た。
収量：３２ｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４３ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．２１（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０５７０】
以下の化合物を２３１．３と同じように調製した：
【化５０６】
0005575274.tif 000530
【化５０７】
0005575274.tif 000531
【０５７１】
（例２４０）
４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５０８】
0005575274.tif 000532
【０５７２】
２４０．１  ４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５０９】
0005575274.tif 000533
中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（２６６ｍｇ）および４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２４３ｍｇ）から、例２３１．１と同じように調製した。
収量：２４２ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：３．１３ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．５２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０５７３】
２４０．２  ４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５１０】
0005575274.tif 000534
４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１８５ｍｇ）から、例２２８．３と同じように調製した。
収量：１２６ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．８０ｍｉｎ（方法Ａ）
【０５７４】
２４０．３  ４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５１１】
0005575274.tif 000535
４−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アセチル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２６ｍｇ）およびジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（２．１ｍｌ）から、例２２５．３と同じように調製した。
収量：３７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．５５ｍｉｎ（方法Ａ）
Ｒf（ＴＬＣ）：０．３０（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3  ９０／１０／１）
【０５７５】
（例２４１）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シアノメチル−アミド
【化５１２】
0005575274.tif 000536
化合物３５．２（８０ｍｇ）およびアミノアセトニトリル（１４ｍｇ）から、例３５．１と同じように調製した。
収量：７０ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６１ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５７６】
（例２４２）
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドと４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドへの分離
【化５１３】
0005575274.tif 000537
２２５．３（５０ｍｇ）からのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、以下のＳＦＣクロマトグラフィーにより異性体へと分離させた：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＳＨ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ
移動相：ＣＯ2／メタノール６０：４０（０．２％ジエチルアミンを添加）
第１の溶離：シス異性体；第２の溶離：ｔｒａｎｓ異性体
４−（４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
収量：５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）+
４−（４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）フェニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
収量：５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０５７７】
（例２４３）
４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５１４】
0005575274.tif 000538
【０５７８】
２４３．１  ４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５１５】
0005575274.tif 000539
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）、２−アミノ−５−フルオロ（ｆｌｕｏｒ）−フェノール（２６５ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（７５ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、濾過し、濾過ケーキをジオキサン、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を得た。
収量：６０５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］+
【０５７９】
２４３．２  ４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５１６】
0005575274.tif 000540
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）およびブロモシクロブタン（１１３μｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、週末にかけて６０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することによって、所望の化合物を得た。
収量：１３０ｍｇ
【０５８０】
２４３．３  ４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５１７】
0005575274.tif 000541
４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）から、例１．３と同じように調製した。
収量：１２５ｍｇ
【０５８１】
２４３．４  ４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５１８】
0005575274.tif 000542
４−（２−シクロブトキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１２７ｍｇ）およびＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１ｍｌ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：４５ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４２ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５８２】
（例２４４）
４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５１９】
0005575274.tif 000543
【０５８３】
２４４．１  ４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５２０】
0005575274.tif 000544
４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（６７ｍｇ）およびブロモシクロペンタン（６０ｍｇ）から、例２４３．２と同じように調製した。
収量：４６ｍｇ
【０５８４】
２４４．２  ４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５２１】
0005575274.tif 000545
４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（７３ｍｇ）から、例１．３と同じように調製した。
収量：６２ｍｇ
【０５８５】
２４４．３  ４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５２２】
0005575274.tif 000546
４−（２−シクロペントキシ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（５９ｍｇ）とＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（０．５ｍｌ）から、例１．４と同じように調製した。
収量：２７ｍｇ
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt  ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４５ｍｉｎ（方法Ｘ）
【０５８６】
（例２４５）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−イニル）−アミド
【化５２３】
0005575274.tif 000547
０．０８０ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３５．２）および０．０４５ｇの４−（ジメチルアミノ）−ブタ−２−イルアミン（ｙｎｙｌａｍｉｎ）*２ＨＣｌから、３５．３と同じように調製した。
収量：０．００７５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）+
【０５８７】
（例２４６）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−シクロプロピル）−アミド
【化５２４】
0005575274.tif 000548
【０５８８】
２４６．１  ［２−（｛４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝アミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２５】
0005575274.tif 000549
４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ｃｐｄ．３５．２）および０．０５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロプロピルカルバメート塩酸塩から、３５．３と同じように調製した。
【０５８９】
２４６．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−アミノ−シクロプロピル）−アミド
【化５２６】
0005575274.tif 000550
０．１５ｇの［２−（｛４−［２−（ｔｒａｎｓ−３−アセチルアミノ−シクロブトキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝アミノ）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５ｍｌのジオキサン中混合物を、ジオキサン中１Ｍ塩酸溶液に添加し、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．７１ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５９０】
（例２４７）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５２７】
0005575274.tif 000551
１．００ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、１．９８ｇの中間体ＸＶＩＩＩおよび０．０７１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の２０ｍｌのジオキサン中反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物をｒｔまで戻し、水で希釈した。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄した。固体を真空中、６５℃で乾燥した。
収量：１．７５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．４１ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５９１】
（例２４８）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５２８】
0005575274.tif 000552
【０５９２】
２４８．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５２９】
0005575274.tif 000553
１．００ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．９８ｇの中間体ＸＶＩＩＩから、２４７と同じように調製した。
【０５９３】
２４８．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５３０】
0005575274.tif 000554
１．７５ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液、２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＭｅＯＨの混合物をｒｔで一晩撹拌した。塩酸の添加によりこの反応混合物を酸性化し、８０ｍｌの水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で、６５℃で乾燥させた。
収量：１．５７５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０５ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５９４】
（例２４９）
４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５３１】
0005575274.tif 000555
【０５９５】
２４９．１  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５３２】
0005575274.tif 000556
４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１．９８ｇの中間体ＸＶＩＩＩから、２４７と同じように調製した。
【０５９６】
２４９．２  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５３３】
0005575274.tif 000557
１．７５ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液、２０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。塩酸の添加によりこの反応混合物を酸性化し、８０ｍｌの水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で、６５℃で乾燥させた。
収量：１．５７５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．０５ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５９７】
２４９．３  ４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５３４】
0005575274.tif 000558
０．２１ｇの４−［４−フルオロ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、ジオキサン中５ｍｌのアンモニア０．５Ｍ、０．２２ｇのＨＡＴＵ、０．１０ｍｌのＤＩＰＥＡおよび２ｍｌのＤＭＦの混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を真空中で、６５℃で乾燥させた。
収量：０．２１１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．８０ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０５９８】
以下の化合物は、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの代わりに、ＴＢＴＵおよびＴＥＡを使用して、１．４と同じように調製した：
【化５３５】
0005575274.tif 000559
【化５３６】
0005575274.tif 000560
【０５９９】
（例２５６）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルの純粋な鏡像異性体
（絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。）
【化５３７】
0005575274.tif 000561
０．４３７ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．４１０ｇの中間体ＸＸＩＩ．３から、２４７と同じように調製した。
収量：０．７０７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．０８ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０６００】
（例２５７）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルの純粋な鏡像異性体
（絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。）
【化５３８】
0005575274.tif 000562
０．４５１ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．４２０ｇの中間体ＸＸＩＩ．４から、２４７と同じように調製した。
収量：０．７８３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．０３ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０６０１】
（例２５８）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の純粋な鏡像異性体
（絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。）
【化５３９】
0005575274.tif 000563
０．６３０ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．２５６）から、５１．２と同じように調製した。
収量：０．５９４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．７８ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０６０２】
以下の化合物をＨＡＴＵとＤＩＰＥＡの代わりにＴＢＴＵとＴＥＡを使用して、１．４と同じように調製した：
【化５４０】
0005575274.tif 000564
【化５４１】
0005575274.tif 000565
【０６０３】
（例２６２）
４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の純粋な鏡像異性体
（絶対配置は決定していない、すなわちこの化合物は、示された構造体または他の鏡像異性体のいずれかにすることができる。）
【化５４２】
0005575274.tif 000566
０．７２ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｃｉｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル（ｃｐｄ．２５７）から、５１．２と同じように調製した。
収量：０．５８５ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．７７ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０６０４】
以下の化合物は、ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用し、ＤＩＰＥＡを使用せずに、１．４と同じように調製した：
【化５４３】
0005575274.tif 000567
【化５４４】
0005575274.tif 000568
【０６０５】
以下の化合物をＨＡＴＵとＤＩＰＥＡの代わりにＴＢＴＵとＴＥＡを使用して、１．４と同じように調製した：
【化５４５】
0005575274.tif 000569
【化５４６】
0005575274.tif 000570
【０６０６】
（例２６６）
４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５４７】
0005575274.tif 000571
【０６０７】
２６６．１  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５４８】
0005575274.tif 000572
２．９１３ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．５ｇの中間体ＸＸＩＶおよび０．４１３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の６０ｍｌのジオキサン中反応混合物を、マイクロ波内で、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：１．５４７ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０６０８】
２６６．２  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５４９】
0005575274.tif 000573
１．５４１ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、２．００ｇの水酸化リチウム、１３．３ｍｌのＴＨＦ、１３．３ｍｌのＭｅＯＨおよび１３．３ｍｌの水の反応混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。次いで塩酸の添加によりこの混合物を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。
収量：１．６８３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０６０９】
２６６．３  ４−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【化５５０】
0005575274.tif 000574
０．２ｇの４−［２−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および３６μｌのエタノールアミンから、１．４と同じように調製した。
収量：０．０５１ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．２７ｍｉｎ（方法Ａ）
【０６１０】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化５５１】
0005575274.tif 000575
【化５５２】
0005575274.tif 000576
【０６１１】
（例２７１）
４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化５５３】
0005575274.tif 000577
【０６１２】
２７１．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５５４】
0005575274.tif 000578
２．５６ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、１．８６ｇの中間体ＸＸＶＩＩおよび０．２５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の５０ｍｌのジオキサン中反応混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。ｒｔで、この反応混合物を水で希釈した。この混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。この固体を真空中で、５０℃で乾燥させた。この固体に、１０ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｌのＭｅＯＨ、２ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｍ塩酸で中和し、濾過した。固体を水で洗浄し、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を真空中で、５０℃で乾燥させた。
収量：２．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．０５ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０６１３】
２７１．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化５５５】
0005575274.tif 000579
０．０４２ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．０１５ｇの１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから、１．４と同じように調製した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０３４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．１８ｍｉｎ（方法Ｅ）
【０６１４】
（例２７２）
２−（｛４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
【化５５６】
0005575274.tif 000580
【０６１５】
２７２．１  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５５７】
0005575274.tif 000581
１１．２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、１０．０ｇの中間体ＸＸＸＸＸＶＩＩおよび１．７６ｇのｐ−トルエンスルホン酸の９５ｍｌのジオキサン中反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶解した。有機相を乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮した。
収量：１５．９１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０６１６】
２７２．２  ４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５５８】
0005575274.tif 000582
１５．９１４ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルから、５８．２と同じように調製した。
収量：１４．５４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０６１７】
２７２．３  メチル（２Ｓ）−２−｛［４−（｛４−フルオロ−２−［（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパノエート
【化５５９】
0005575274.tif 000583
１．５０ｇの４−［４−フルオロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸および０．５４１ｇのＬ−（＋）−セリンメチルエステル塩酸塩から、１．４と同じように調製した。
収量：１．６４８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：２．８７ｍｉｎ（方法Ａ）
【０６１８】
以下の化合物を１．４と同じように調製した：
【化５６０】
0005575274.tif 000584
【化５６１】
0005575274.tif 000585
【０６１９】
以下の化合物をＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用して、１．４と同じように調製した：
【化５６２】
0005575274.tif 000586
【化５６３】
0005575274.tif 000587
【０６２０】
（例２８１）
４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５６４】
0005575274.tif 000588
０．５ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．６３６ｇの中間体ＸＸＸＸＸＸＩＩＩおよび０．０４ｇのｐ−トルエンスルホン酸の１０ｍｌのイソプロパノール中反応混合物を、マイクロ波内で、１４０℃で１４ｍｉｎの間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．３６ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．２２ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０６２１】
（例２８２）
４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５６５】
0005575274.tif 000589
０．０５ｇの４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の５ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に溶解し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：０．０４８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２２】
（例２８３）
４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５６６】
0005575274.tif 000590
【０６２３】
２８３．１  ４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５６７】
0005575274.tif 000591
０．２ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、０．５０６ｇの中間体ＸＸＸＸＸＸＩＩＩおよび０．４ｍｌのＤＩＰＥＡの６ｍｌのイソプロパノール中反応混合物を、マイクロ波内で、１４０℃で７時間加熱した。この反応混合物を一晩冷却し、濾過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、残渣をＤＣＭ＋ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、濃縮した。
収量：０．１４０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：２．１９ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０６２４】
２８３．２  ４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５６８】
0005575274.tif 000592
７ｇの４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）および５００ｍｇの水酸化リチウムの６０ｍｌのＭｅＯＨ中混合物を、８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物に、６５．２ｍｌの４Ｍ塩酸を添加し、この混合物を後で濃縮した。残渣を水で粉砕した。この固体を濾過で単離し、水で洗浄し、デシケーター内で乾燥させた。
収量：６．８ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）+
【０６２５】
２８３．３  ４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５６９】
0005575274.tif 000593
０．０２５ｇの４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、０．０１６ｇのＴＢＴＵ、１７μｌのＤＩＰＥＡおよび３ｍｌのＤＭＦ／ＴＨＦ１：１の混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。２０μｌのアンモニアを添加し、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、この混合物をｒｔで１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製した。
収量：０．０２０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．７５ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０６２６】
以下の化合物は、２８３．３と同じように調製した：
【化５７０】
0005575274.tif 000594
【化５７１】
0005575274.tif 000595
【０６２７】
以下の化合物は、ＤＭＦ／ＴＨＦの代わりに、ＤＭＦを使用して、２８３．３と同じように調製した：
【化５７２】
0005575274.tif 000596
【化５７３】
0005575274.tif 000597
【０６２８】
（例２８９）
４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸プロピルアミド
【化５７４】
0005575274.tif 000598
０．１ｇの４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、３９．６８９μｌのクロル−トリメチル−プロピレンアミン、２４μｌのプロピルアミン、３０．６６４μｌのＴＥＡおよび５ｍｌのＤＣＭの混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を、０．１Ｍ塩酸および０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で続いて洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。
収量：０．０５０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：１．１０ｍｉｎ（方法Ｍ）
【０６２９】
（例２９０）
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５７５】
0005575274.tif 000599
相対立体配置
【０６３０】
２９０．１  ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５７６】
0005575274.tif 000600
相対立体配置
１．７９ｇの４−クロロ−５−メチル−チエノ［２，３ｄ］＿ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル、１．７７ｇの中間体ＸＸＸＸＶＩおよび０．４２２ｇのｐ−トルエンスルホン酸の５０ｍｌのイソプロパノール中反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、ＡＣＮで粉砕させ、真空中で、６０℃で乾燥させた。
収量：７２．２ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．３０ｍｉｎ（方法Ａ）
【０６３１】
２９０．２  ４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化５７７】
0005575274.tif 000601
相対立体配置
２．１ｇの４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステルおよび０．５６ｇの水酸化リチウムの１５０ｍｌのＴＨＦ中反応混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。次いで１０％クエン酸の添加により、この混合物を酸性化し、濃縮し、濾過した。固体を、真空中で、６０℃で乾燥させた。
収量：１．７９ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：３．０２ｍｉｎ（方法Ａ）
【０６３２】
（例２９１）
４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（３−ピロリジン１−イル−プロピル）−アミド
【化５７８】
0005575274.tif 000602
相対立体配置
０．１５ｇの４−［４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、０．０４５ｇの１−（３−（アミノプロピル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ））ピロリジン、０．１５９ｇのＨＡＴＵおよび０．０９７ｍｌのＴＥＡの１５ｍｌのＤＭＦ中混合物を、ｒｔで１時間撹拌した。この反応混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕した。
収量：０．１１０ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．２８ｍｉｎ（方法Ｋ）
【０６３３】
以下の化合物は、２９１．３と同じように調製した：
【化５７９】
0005575274.tif 000603
相対立体配置
【化５８０】
0005575274.tif 000604
【０６３４】
（例２９３）
（１Ｓ，２Ｓ）４−｛２−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５８１】
0005575274.tif 000605
０．１５ｇの（１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび０．４５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをＤＣＭと混合した。０．０４７ｇのシクロプロパンカルボニルクロリドをこの混合物に添加し、ｒｔで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、濾過した。残渣を３ｍｌのジオキサンおよびナトリウム−カーボネート溶液中に溶解し、ｒｔで一晩撹拌した。
この混合物に、ＤＣＭおよび水を添加した。この混合物を濾過し、固体を空気乾燥した。
収量：０．０９３ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．６６ｍｉｎ（方法Ｌ）
【０６３５】
以下の化合物を２９３と同じように調製した：
【化５８２】
0005575274.tif 000606
【化５８３】
0005575274.tif 000607
【０６３６】
（例２９５）
（１Ｓ，２Ｓ）４−｛２−［２−（アセチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−４−フルオロ−フェニルアミノ｝−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
【化５８４】
0005575274.tif 000608
０．１５ｇの（１Ｓ，２Ｓ）４−［２−（２−アミノ−シクロペンチルオキシ）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドおよび０．３２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをＤＣＭと混合した。０．０２７ｇの塩化アセチルをこの混合物に添加し、ｒｔで１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、濾過した。固体を空気乾燥した。
収量：０．１４ｇ
ＥＳＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：１．５３ｍｉｎ（方法Ｌ）
【配列表】
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