(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その個々の立体異性体の形にある又はそれらの混合物の形にある、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（１）
【化１】
0005542119.tif 000017
［式中、
Ａ１は、−Ｎ＝又は−ＣＲ７＝を表し、
Ａ２は、−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝を表し、
Ａ３は、−Ｎ＝又は−ＣＲ９＝を表し、
Ａ４は、−Ｎ＝又は−ＣＲ１０＝を表し；
ただし、基Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうちの０、１又は２個は、−Ｎ＝を表し；
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４及びＹ４’は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−，−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２より成る群から選ばれるか、又はＹ１及びＹ１’、又はＹ２及びＹ２’、又はＹ３及びＹ３’、又はＹ４及びＹ４’は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｗは、−ＮＲ４−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ０は、それぞれ無関係に、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；又はＲ１及びＲ２は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表し；
Ｒ３は、−Ｒ０を表し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｒ０、−ＣＯＲ１２又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２を表し；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、＝Ｏ又は−Ｒ０を表し；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−を表し、その際、個々の水素原子は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基によって置き換えられてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ無関係に、−Ｈ、−Ｒ０又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表し；
Ｒ１２は、それぞれ無関係に、−Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ１３は、それぞれ無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；又はＲ１４及びＲ１５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表し；
Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−脂肪族基を表し；
その際、
「脂肪族基」は、それぞれ分枝又は非分枝の、飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された脂肪族炭化水素基であり；
「環状脂肪族基」は、それぞれ飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された、脂環状、単環状又は多環状の炭化水素基であり；
その際、「脂肪族基」及び「環状脂肪族基」に関して、「モノ又はポリ置換されている」とは、１つ又は複数の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３又は−ＰＯ（ＯＲ０）２によるモノ又はポリ置換であると解釈され；
「アリール」とは、それぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するが、環中にヘテロ原子を有していない炭素環状環系を表し、その際、このアリール基は、場合により、他の飽和、（部分）不飽和又は芳香族環系が縮合されてもよく、かつそれぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、その際これらのアリール置換基は同じ又は異なり、かつこのアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置にあることができ；
「ヘテロアリール」は、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環状芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は、同じ又は異なる窒素、酸素又は硫黄であり、このヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく；この複素環が置換された場合には、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつへテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ；及びこの複素環は部分的に二環状又は多環状の系であることができ；
その際、「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−，−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３及び−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる置換基による環系の１個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換であると解釈され；その際、場合により存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されてもよい］
で表される化合物。
【請求項２】
一般式（２）又は（３）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005542119.tif 000018
（式中、Ｒ１−Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７−Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９およびＷは請求項１に定義した通りである。）
【請求項３】
一般式（２．１）、（２．２）、（２．３）又は（２．４）を有する、請求項２に記載の化合物。
【化３】
0005542119.tif 000019
（式中、Ｒ１−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８及びＲ１９は請求項１に定義した通りである。）
【請求項４】
一般式（２．５）、（２．６）、（２．７）又は（２．８）を有する、請求項２に記載の化合物。
【化４】
0005542119.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１８、Ｒ１９、脂肪基、アリールおよびヘテロアリールは、請求項１に定義した通りである。）
【請求項５】
一般式（６）
【化５】
0005542119.tif 000021
［式中、
Ａ２は、−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝を表し、
Ｒ０は、それぞれ無関係に、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＣＨ３を表し；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−４を表し；
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８、Ｒ１８、及びＲ１９は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、＝Ｏ又は−Ｒ０を表し；
Ｒ１３は、それぞれ無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；及び
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表す］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
その個々の立体異性体の形にある又はそれらの混合物の形にある、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５’，７’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，６’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］−４−アミン；
４’−（アセチジン−１−イル）−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ブチル−２´，３´，４´，９´−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−カルバゾール］−４−イル）アミン：
４’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；
４’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−（チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；および
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン
より成る群から選ばれる、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、及び場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬。
【請求項８】
痛みの治療用医薬の製造への、その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
その個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物の、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、学習及び記憶障害、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、過食症、運動器官障害、又は尿失禁の治療用医薬の製造への、又は筋弛緩剤としての医薬の製造への、又はオピオイド系鎮痛剤を用いた治療の際の同時投与用医薬の製造への、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安用医薬の製造への、運動活力の調節用医薬の製造への、神経伝達物質放出の調節用医薬の製造への、禁断症状の治療用医薬の製造への又はオピオイド依存症の可能性の低下用医薬の製造への使用。
【請求項１０】
前記学習及び記憶障害の治療用医薬が、向知性薬である、請求項９記載の医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイドレセプター及びＯＲＬ１レセプターに親和性を有する置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μオピオイドレセプター及びＯＲＬ１レセプターに親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体は先行技術において公知である。この関連で、例えば広範囲に国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット、国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット、国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット、国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット、国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット、国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット及び国際公開第２００８／００９４１６号パンフレットを参照することができる。
【０００３】
これら公知の化合物は、しかしながら、それぞれの観点で満足できるものではなく、同等であるか又は改善された特性を有する他の化合物の必要性が生じる。
【０００４】
これらの公知の化合物は、適当な結合アッセイにおいてｈＥＲＧイオンチャンネルに対して、Ｌ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合部位、ベンゾチアゼピン結合部位、ジヒドロピリジン結合部位）に対して、又はナトリウムチャンネルに対してＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）においてときおり所定の親和性を示し、このことはそれぞれ心臓血管の副作用の兆候であることを示し得る。さらに、これらの公知の化合物の多くは、水性媒体中でわずかな溶解度を示すだけであり、このことは特に生物学的利用能にとって不利な影響を及ぼしかねない。さらに、これらの公知の化合物の化学的安定性はしばしば不十分である。これらの化合物が十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性又は酸化安定性を示さず、このことは特に貯蔵安定性に関して、及び経口による生物学的利用能に関しても不利な影響を及ぼしかねない。さらに、これらの公知の化合物は、部分的に不都合なＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロフィールを有し、このことは例えば長すぎる作用時間に見ることができる。
【０００５】
これらの公知の化合物の代謝安定性も改善が必要であるように見える。改善された代謝安定性は、高められた生物学的利用能を示唆することができる。医薬の吸収及び排泄に関与する輸送分子との相互作用が弱いか又は相互作用が存在しないことも、改善された生物学的利用能及び場合により低い医薬相互作用に関する示唆である。さらに、医薬の分解及び排泄に関与する酵素との相互作用はできる限り低いことも好ましい、それというのもこの試験結果は、同様に、場合により医薬相互作用が低いか又はほとんどないことが期待されることを示唆しているためである。
【０００６】
さらに、これらの公知の化合物は、例えば情動不安（Dysphorie)、鎮静及び利尿のような副作用の原因となるカッパオピオイドレセプターに対してときおりわずかな選択性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／００９４１６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の根底をなす課題は、製剤学的目的に適していてかつ先行技術の化合物と比べて利点を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題は、特許請求の範囲の主題によって解決される。
【００１０】
意外にも、μオピオイドレセプター及びＯＲＬ１レセプターに親和性を有する置換された化合物を製造することができることが見出された。
【００１１】
本発明は一般式（１）の、個々の立体異性体の形態又はそれらの混合物の形態、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形態の化合物に関し、
【化１】
0005542119.tif 000002
式中、
Ａ１は、−Ｎ＝又は−ＣＲ７＝を表し、
Ａ２は、−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝を表し、
Ａ３は、−Ｎ＝又は−ＣＲ９＝を表し、
Ａ４は、−Ｎ＝又は−ＣＲ１０＝を表し；
ただし、基Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の多くても２つは、好ましくは基Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の０、１又は２つは−Ｎ＝を表し、
Ｙ１、Ｙ１'、Ｙ２、Ｙ２'、Ｙ３、Ｙ３'、Ｙ４及びＹ４'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択され；好ましくはそれぞれ無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ及び−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基より成る群から選ばれるか、又はＹ１及びＹ１'、又はＹ２及びＹ２'、又はＹ３及びＹ３'、又はＹ４及びＹ４'は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｗは、−ＮＲ４−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し、好ましくは−ＮＲ４−又は−Ｏ−を表し；
Ｒ０は、それぞれ無関係に、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；又はＲ１及びＲ２は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表し；
Ｒ３は、−Ｒ０を表し；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｒ０、−ＣＯＲ１２又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２を表し；
Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ６'、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８及びＲ１９はそれぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、＝Ｏ又は−Ｒ０を表し；又はＲ５及びＲ６は、一緒になって−（ＣＨ２）２−６−を表し、その際、個々の水素原子は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基によって置き換えられてもよく；
Ｒ１１は、それぞれ無関係に、−Ｈ、−Ｒ０又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表し；
Ｒ１２は、それぞれ無関係に、−Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１４Ｒ１５を表し；
Ｒ１３は、それぞれ無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；又はＲ１４及びＲ１５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表し；
Ｒ１６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基を表し；
その際、
「脂肪族基」は、それぞれ分枝又は非分枝の、飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された脂肪族炭化水素基であり；
「環状脂肪族基」は、それぞれ飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された、脂環状、単環状又は多環状の炭化水素基であり、この環炭素原子の数は、好ましくは記載された範囲内にあり（例えば、「Ｃ３〜Ｃ８−」環状脂肪族基は、好ましくは３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有する）；
その際、「脂肪族基」及び「環状脂肪族基」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から相互に無関係に選択される置換基による１個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換、例えば、１箇所、２箇所、３箇所又は全部の箇所の置換であると解釈され；
「アリール」とは、それぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するが、環中にヘテロ原子を有していない炭素環状環系を表し、その際、このアリール基は、場合により、他の飽和、（部分）不飽和又は芳香族環系が縮合されてもよく、かつそれぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、その際これらのアリール置換基は同じ又は異なり、かつこのアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置にあることができ；
「ヘテロアリール」は、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環状芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は、同じ又は異なる窒素、酸素又は硫黄であり、このヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく；この複素環が置換された場合には、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつへテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ；及びこの複素環は部分的に二環状又は多環状の系であることができ；
その際、「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、「モノ又はポリ置換された」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２より成る群から選ばれる置換基による環系の１個もしくは数個の水素原子のモノもしくはポリ置換であると解釈され；その際、場合により存在するＮ環原子はそれぞれ酸化されてもよい（Ｎ−オキシド）。
【００１２】
異なる基、例えばＲ０、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９並びにＲ１０を要約する場合に、及び前記置換基の基、例えば−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３又は−ＣＯＯＲ１３を要約する場合、置換基、例えばＲ１３は２つ以上の基、例えばＲ０、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９並びにＲ１０を表し、１つの物質の中で異なる意味を引き受ける。
【００１３】
この本発明による化合物は、ＯＲＬ１レセプター及びμオピオイドレセプターに良好な結合性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい実施形態の場合には、本発明による化合物は少なくとも０．１のＯＲＬ１／μ親和性の比率を有する。このＯＲＬ１／μ比率は、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］として定義される。特に好ましくはこのＯＲＬ１／μ比率は、少なくとも０．２又は少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１．０又は少なくとも２．０、さらに好ましくは少なくとも３．０又は少なくとも４．０、最も好ましくは少なくとも５．０又は少なくとも７．５、特に少なくとも１０又は少なくとも１５である。好ましい実施形態の場合に、このＯＲＬ１／μ比率は０．１〜３０の範囲内、好ましくは０．１〜２５の範囲内にある。
【００１５】
他の好ましい実施形態の場合に、本発明による化合物は、３０より高く、好ましくは少なくとも５０、さらに好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも２００、特に少なくとも３００のＯＲＬ１／μ親和性の比率を有する。
【００１６】
これらの本発明による化合物は、好ましくはμオピオイドレセプターで高くても５００ｎＭ、好ましくは高くても１００ｎＭ、さらに好ましくは高くても５０ｎＭ、最も好ましくは高くても１０ｎＭ、特に高くても１．０ｎＭのＫｉ値を有する。
【００１７】
μオピオイドレセプターでのこのＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。実施例との関連で記載したような測定を行うのが好ましい。
【００１８】
これらの本発明による化合物は、好ましくはＯＲＬ１レセプターで高くても５００ｎＭ、好ましくは高くても１００ｎＭ、さらに好ましくは高くても５０ｎＭ、最も好ましくは高くても１０ｎＭ、特に高くても１．０ｎＭのＫｉ値を有する
【００１９】
ＯＲＬ１レセプターでのこのＫｉ値を測定する方法は当業者に公知である。実施例との関連で記載したような測定を行うのが好ましい。
【００２０】
意外にも、ＯＲＬ１レセプター及びμオピオイドレセプターに対して親和性を有し、１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（μ）］として定義されたＯＲＬ１対μの比率が０．１〜３０、好ましくは０．１〜２５の範囲内にある化合物は、他のオピオイドレセプターリガンドと比較して明らかな利点を有する薬理学的プロフィールを有することが明らかになった。
【００２１】
１．本発明による化合物は、急性痛モデルにおいて有効性を示し、この化合物はときおり慣用の工程３オピオイドに匹敵する。同時に、この化合物は慣用のμオピオイドと比較して明らかに改善された適合性により優れている。
【００２２】
２．慣用の工程３オピオイドとは反対に、本発明による化合物は単神経障害性痛及び多発神経障害性痛モデルにおいて明らかに高い有効性を示し、このことはＯＲＬ１成分とμオピオイド成分との相乗効果に起因する。
【００２３】
３．慣用の工程３オピオイドとは反対に、本発明による化合物は、神経障害性の動物において、抗異痛作用又は抗痛覚過敏作用と抗侵害受容効果との十分な分離、好ましくは完全な分離を示す。
【００２４】
４．慣用の工程３オピオイドとは反対に、本発明による化合物は、慢性の炎症性痛（特にカラギナン又はＣＦＡにより誘導された痛覚過敏、内臓性炎症痛）のための動物モデルにおいて、急性痛と比べて明らかに向上した作用を示す。
【００２５】
５．慣用の工程３オピオイドとは反対に、μオピオイドに典型的な副作用（特に、呼吸低下、オピオイドにより誘導された痛覚過敏、身体的な依存／禁断、精神的な依存／中毒）は、本発明による化合物の場合に治療的に有効な用量範囲で明らかに低減されるか又は好ましくは観察されない。
【００２６】
一方で減少されたμオピオイド副作用に基づき、及び他方で慢性痛、好ましくは神経障害性痛の際に高められた有効性に基づき、混合されたＯＲＬ１／μアゴニストは純粋なμオピオイドと比較して明らかに拡大された安全間隔により優れている。このことから、痛みの状態、好ましくは慢性痛、さらに好ましくは神経障害性痛の治療において、明らかに拡大された「治療ウィンドウ」が生じる。
【００２７】
本発明による化合物の好ましい実施形態の場合に、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は−Ｎ＝ではない。本発明による化合物の他の好ましい実施形態の場合に、基Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の３つは、−Ｎ＝ではなく、残りの基は−Ｎ＝である。好ましくは、Ａ１、Ａ２及びＡ３は−Ｎ＝ではなく；又はＡ１、Ａ２、及びＡ４は−Ｎ＝ではなく；又はＡ１、Ａ３及びＡ４は−Ｎ＝ではなく；又はＡ２、Ａ３及びＡ４は−Ｎ＝ではない。本発明による化合物の他の好ましい実施形態の場合に、基Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２つは、−Ｎ＝ではなく、他の２つの基は−Ｎ＝である。好ましくは、Ａ１及びＡ２は−Ｎ＝であり、Ａ３及びＡ４は−Ｎ＝ではないか；又はＡ２及びＡ３は−Ｎ＝であり、Ａ１及びＡ４は−Ｎ＝ではないか；又はＡ３及びＡ４は−Ｎ＝であり、Ａ１及びＡ２は−Ｎ＝ではないか；又はＡ１及びＡ３は−Ｎ＝であり、Ａ２及びＡ４は−Ｎ＝ではないか；又はＡ１及びＡ４が−Ｎ＝であり、Ａ２及びＡ３は−Ｎ＝ではないか；又はＡ２及びＡ４は−Ｎ＝であり、Ａ１及びＡ３は−Ｎ＝ではない。
【００２８】
好ましくは、Ｙ１、Ｙ１'、Ｙ２、Ｙ２'、Ｙ３、Ｙ３'、Ｙ４及びＹ４'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｓ−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１−６−脂肪族基−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールより成る群から選ばれるか；又はＹ１及びＹ１'、又はＹ２及びＹ２'、又はＹ３及びＹ３'、又はＹ４及びＹ４'は一緒に＝Ｏを表す。好ましくは、Ｙ１、Ｙ１'、Ｙ２、Ｙ２'、Ｙ３、Ｙ３'、Ｙ４及びＹ４'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２及び−ＯＨより成る群から選ばれる。
【００２９】
好ましい実施形態の場合に、基Ｙ１、Ｙ１'、Ｙ２、Ｙ２'、Ｙ３、Ｙ３'、Ｙ４及びＹ４'の１つは−Ｈではなく、残りの基は−Ｈである。
【００３０】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１'、Ｙ２、Ｙ２'、Ｙ３、Ｙ３'、Ｙ４及びＹ４'はそれぞれ−Ｈである。
【００３１】
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（２）、（３）、（４）又は（５）である：
【化２】
0005542119.tif 000003
【００３２】
本発明による化合物の好ましい実施形態の場合に、Ｗは、−ＮＲ４−である。
【００３３】
Ｒ０は、それぞれ無関係に、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表す。この場合、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール又は−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリールは、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール基又は−ヘテロアリール基がそれぞれ二価の−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−を介して結合していることを意味する。−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリールの好ましい例は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５である。さらに、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールは、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−アリール基又は−ヘテロアリール基がそれぞれ二価の−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−を介して結合していることを意味する。−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリールの好ましい例は、−シクロプロピル−フェニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基；−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリールを表すか；又は基Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表す。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基を表すか；又は基Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１１ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表し、その際、Ｒ１１は好ましくは−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基を表す。
【００３６】
特に、Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、−ＣＨ３又は−Ｈを表し、その際、Ｒ１及びＲ２は同時に−Ｈを表さないか；又はＲ１及びＲ２は１つの環を形成し、−（ＣＨ２）３−４−を表す化合物が好ましい。
【００３７】
さらに特に、Ｒ１及びＲ２は−ＣＨ３を表す化合物が好ましい。
【００３８】
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリールを表すか；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−ヘテロアリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基を表すのが好ましい。
【００３９】
特に、Ｒ３は、エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジル又は−ピラジニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；飽和の非分枝の−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−Ｃ５〜Ｃ６−環状脂肪族基、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジル、−チアゾリル又は−ピラジニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すのが好ましい。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ３は、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フリル、−チオフェニル、−ナフチル、−ベンジル、−ベンゾフラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ベンゾジオキソラニル、−ピリジル、−ピリミジル、−ピラジニル、−チアゾリル又は−ベンゾチオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；飽和の非分枝の−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−フェニル、−フリル又は−チオフェニル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００４１】
さらに、Ｒ３は、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル、−ピリジル、−チアゾリル、−ベンゾチオフェニル又は−ベンジル（それぞれ置換されているか又は非置換である）が有利であり、特に−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−チアゾリル又は−フェネチルが好ましい。
【００４２】
さらに特に、Ｒ３は、−ブチル、−エチル、−３−メトキシプロピル、−ベンゾチオフェニル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−ベンジル、−１−メチル−１，２，４−チアゾリル、−チエニル又は−フェネチルを表すのが好ましい。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ３は、−フェニル、−ベンジル又は−フェネチル（それぞれ非置換であるか又は環がモノ又はポリ置換されている）；−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ４〜Ｃ６−環状脂肪族基、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４チアゾリル又は−ベンゾイミダゾリル（非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００４４】
特に、Ｒ３は、−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４−チアゾリル、−ベンゾイミダゾリル又は−ベンジル（非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている）；−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル（それぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣ２Ｈ５で置換されている）を表し、その際、好ましくは−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４−チアゾリル及び−ベンゾイミダゾリルは非置換である。
【００４５】
特に、Ｒ３は、−フェニル（非置換であるか又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３で１箇所置換されている）；−チエニル；−エチル、−ｎ−プロピル又は−ｎ−ブチル（非置換であるか又は−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は−ＯＣ２Ｈ５、特に−ＯＣＨ３でモノ又はポリ置換されている）が好ましい。
【００４６】
好ましくは、Ｒ４は、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−環状脂肪族基、−ＣＯＲ１２又は−ＳＯ２Ｒ１２を表す。特に、Ｒ４は−Ｈを表すのが好ましい。
【００４７】
Ｒ５及びＲ５'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０又は−Ｒ０を表すか；又はＲ５及びＲ５'は一緒になって＝Ｏを表すのが好ましい。Ｒ５及びＲ５'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３又は−ＯＲ１３を表すのが好ましい。
【００４８】
好ましい実施形態の場合に、Ｒ５及びＲ５'は、−Ｈを表す。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ５は−Ｈを表し、Ｒ５'は、−Ｈを表さない。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ５もＲ５'も、−Ｈを表さない。
【００４９】
さらに、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基又は−ＣＯＯＲ１３を表すのが好ましい。特に、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＣＨ３を表すのが好ましい。さらに特に、Ｒ５は−Ｈを表すのが好ましい。
【００５０】
Ｒ６及びＲ６'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０又は−Ｒ０を表すか；又はＲ６及びＲ６'は一緒になって＝Ｏを表すのが好ましい。好ましくは、Ｒ６及びＲ６'は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール−又はヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すか；又はＲ５及びＲ６は好ましくは一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−を表し、式中、ｎ＝２、３、４、５又は６を表し、その際、個々の水素原子は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＣＮ又は−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基により置換されてもよい。
【００５１】
好ましい実施形態の場合に、Ｒ６及びＲ６'は、−Ｈを表す。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ６は−Ｈを表し、Ｒ６'は、−Ｈを表さない。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ６もＲ６'も、−Ｈを表さない。
【００５２】
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−アリール又は、−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基（架橋）を介して結合した−アリールを表す化合物も有利である。特に、Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−フェニル又は−ベンジルを表すのが好ましい。さらに特に、Ｒ６は−Ｈを表すのが好ましい。
【００５３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５；−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基；−アリール又は−ヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すのが好ましい。
【００５４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＯ２を表すのがより好ましい。
【００５５】
特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−Ｂｒ又は−ＮＯ２を表すのが好ましい。
【００５６】
好ましい実施形態の場合に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、−Ｈを表す。
【００５７】
特に好ましい実施形態の場合には、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の３つは−Ｈを表し、残りの基、好ましくはＲ８又はＲ９は、−Ｈではなく、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３である。
【００５８】
他の好ましい実施形態の場合に、基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つは−Ｈを表し、残りの２つの基は−Ｈではない。
【００５９】
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基を表すのが好ましい。
【００６０】
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール−又は−ヘテロアリール、又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリール、又は−ＯＲ１３又は−ＮＲ１４Ｒ１５を表すのが好ましい。特に、Ｒ１２は、−Ｃ２−脂肪族基、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を介して結合された−アリール、好ましくはフェニルであるのが好ましい。
【００６１】
Ｒ１３は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール又は−ヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すのが好ましい。
【００６２】
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール又は−ヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すか；又はＲ１４及びＲ１５は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１６ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）３−６−を表すのが好ましい。
【００６３】
Ｒ１６は、−Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基を表すのが好ましい。
【００６４】
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０又は−Ｒ０を表すか；又はＲ１８及びＲ１９は一緒になって＝Ｏを表すのが好ましい。Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール又はヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すのが好ましい。Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−アリール−又は−ヘテロアリール；又はそれぞれ−Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基を介して結合した−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基又は−ヘテロアリールを表すのがより好ましい。
【００６５】
好ましい実施形態の場合に、Ｒ１８及びＲ１９は、−Ｈを表す。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ１８は−Ｈを表し、Ｒ１９は、−Ｈを表さない。他の好ましい実施形態の場合には、Ｒ１８もＲ１９も、−Ｈを表さない。
【００６６】
この記載の目的で、炭化水素基は一方で脂肪族炭化水素基と他方で芳香族炭化水素基に区別される。
【００６７】
脂肪族炭化水素基は、それ自体、一方で非環状脂肪族炭化水素基（＝「脂肪族基」）と、他方で環状脂肪族炭化水素基、つまり脂環状炭化水素基（＝「環状脂肪族基」）に区別される。環状脂肪族基は、単環状又は多環状であることができる。脂環状炭化水素基（「環状脂肪族基」）は、純粋な脂肪族炭素環も、脂肪族複素環をも有し、つまり明確に特定されていない限り、「環状脂肪族基」は、純粋な脂肪族炭素環（例えばシクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環（例えばピペリジル又はピペラジル）及び非芳香族の、多環状の、場合により混合した系（例えば、デカリニル、デカヒドロキノリニル）を有する。
【００６８】
芳香族炭化水素は、それ自体、一方で炭素環状の芳香族炭化水素（＝「アリール」）と、他方で複素環状の芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）とに区別される。
【００６９】
多環状の、少なくとも部分的に芳香族の系の分類は、好ましくは、多環状の系の少なくとも１つの芳香環が環中に少なくとも１つのヘテロ原子（通常ではＮ、Ｏ又はＳ）を有するかどうかによる。このようなヘテロ原子の少なくとも１つがこの環中に存在する場合には、好ましくは「ヘテロアリール」（場合により多環状の系の付加的に存在する環として、ヘテロ原子を有するかもしくは有しない他の炭素環状の芳香族又は非芳香族の環が存在する場合であっても）であり、場合によりこの多環状の系の複数の芳香族の環中にこのようなヘテロ原子が存在しない場合には、好ましくは「アリール」（場合により多環状の系の付加的に存在する非芳香族の環中に環ヘテロ原子が存在する場合であっても）である。
【００７０】
この環状の置換基の中には、従って、分類の際に好ましくは次の優先順位が通用する：ヘテロアリール＞アリール＞環状脂肪族基。
【００７１】
この記載の目的で、単結合の及び多結合の、例えば二結合の炭化水素基は概念的に区別されず、つまり「Ｃ１〜Ｃ３−脂肪族基」は、文脈に応じて、例えば−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルケニル及び−Ｃ１〜Ｃ３−アルキニルも、例えば−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ３−アルケニレン−及び−Ｃ１〜Ｃ３−アルキニレンも含む。
【００７２】
脂肪族基は、それぞれ分枝又は非分枝の、飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された脂肪族炭化水素基であるのが好ましい。脂肪族基がモノ又はポリ置換されている限り、この置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から相互に無関係に選択される。「脂肪族基」は、分枝されているか又は直鎖であることができる非環状飽和又は不飽和の炭化水素基、つまり、アルカニル、アルケニル及びアルキニルを含む。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有する。好ましい非置換の単結合の脂肪族基は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３；また同様に−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２を含む。好ましい非置換の二結合の脂肪族基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−；また同様に−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−及び−Ｃ≡ＣＣＨ２−を含む。好ましい置換された単結合の脂肪族基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含む。好ましい置換された二結合の脂肪族基は、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−を含む。特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルが好ましい。
【００７３】
環状脂肪族基は、それぞれ飽和又はモノ又はポリ不飽和の、非置換又はモノ又はポリ置換された、脂肪族（つまり芳香族でない）、単環状又は多環状の炭化水素基であるのが好ましい。環炭素原子の数は、好ましくは記載された範囲内にある（つまり、「Ｃ３〜Ｃ８−」環状脂肪族基は、好ましくは３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有する）。この記載の目的で、「Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基」は、好ましくは、飽和又は不飽和であるが芳香族ではない、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有する環状炭化水素基であり、その際、場合により１又は２個の炭素原子は相互に無関係にヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯにより置き換えられている。シクロアルキルがモノ又はポリ置換されている限り、この置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から相互に無関係に選択される。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル、同様にテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル及びピロリジニルの群より成る群から選ばれる。
【００７４】
好ましくは、「脂肪族基」又は「環状脂肪族基」との関連で、「モノ又はポリ置換された」とは、１個又は数個の水素原子の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる１箇所もしくは数箇所の置き換え、例えば１箇所、２箇所、３箇所又は４箇所の置き換えであると解釈される。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００７５】
ポリ置換された基とは、異なる原子又は同じ原子が、数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されており、例えば−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子に３個又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所に３個の置換基を有するような基であると解釈される。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われてもよい。場合により、置換基はそれ自体置換されてもよく；−Ｏ−脂肪族基、つまり−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを有する。脂肪族基又は環状脂肪族基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている場合が好ましい。さらに特に、脂肪族基又は環状脂肪族基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣ２Ｈ５で置換されている場合が好ましい。
【００７６】
好ましくは、「アリール」とは、それぞれ無関係に、少なくとも１つの芳香環を有するが、環中にヘテロ原子を有していない炭素環状環系を表し、その際、このアリール基は、場合により、他の飽和、（部分）不飽和又は芳香族環系が縮合されてもよく、かつそれぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、その際これらのアリール置換基は同じ又は異なり、かつこのアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置にあることができる。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオランテニル、フルオレニル、インダニル及びテトラリニルである。特に、フェニル及びナフチルが好ましい。アリールがモノ又はポリ置換されている限り、このアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつこのアリールの任意でかつ可能な全ての位置に存在することができ、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から相互に無関係に選択される。好ましい置換されたアリールは、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル及び３，４−ジメチル−フェニルである。
【００７７】
ヘテロアリールは、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環状芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は、同じ又は異なる窒素、酸素又は硫黄であり、このヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく；この複素環が置換された場合には、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ；及びこの複素環は部分的に二環状又は多環状の系であることができるのが好ましい。「ヘテロアリール」は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルより成る群から選ばれるのが有利であり、その際、この結合はこのヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。ヘテロアリールがモノ又はポリ置換されている限り、このヘテロアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置に存在することができ、かつ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２からなる群から相互に無関係に選択される。
【００７８】
「アリール」又は「ヘテロアリール」の関連で、「モノ又はポリ置換された」とは、環系の１個以上の水素原子の、１箇所もしくは数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所の置き換えであると解釈される。
【００７９】
特に、（ヘテロ）アリール置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ又は−Ｒ０から相互に無関係に選択されるのが好ましい。好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００８０】
本発明による化合物は、個別の立体異性体の形態又はそれらの混合物の形態、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩及び／又は溶媒和物の形態で存在することができる。
【００８１】
本発明による化合物は、置換パターンに応じて、シクロヘキサン環において立体異性の形態で存在する（シス−トランス−異性体、Ｚ／Ｅ−異性体又はｓｙｎ−ａｎｔｉ−異性体）。
【００８２】
好ましい実施形態の場合に、シス異性体のジアステレオマー過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ、好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、殊に少なくとも９９％ｄｅである。他の好ましい実施形態の場合に、トランス異性体のジアステレオマー過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ、好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、殊に少なくとも９９％ｄｅである。両方のジアステレオマーはその極性が異なるため、以後、無極性ジアステレオマーは極性ジアステレオマーと区別される。両方のジアステレオマーは、（２つの立体中心の場合に）エナンチオマーペアとして存在する（ＲＲ＋ＳＳ又はＲＳ＋ＳＲ）。
【００８３】
この異性体（ジアステレオマー）の分離のために適した方法は当業者に公知である。例として、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ及び晶析法を挙げることができる。この極性は、例えば薄層クロマトグラフィー（逆相条件ではない）の際に両方のジアステレオマーが溶出される順序の原因となる。
【００８４】
本発明による方法は、置換パターンに応じてキラル又はアキラルであることができる。
【００８５】
本発明による化合物がキラルである場合には、好ましくはラセミ体として又はエナンチオマーの濃縮された形で存在する。好ましい実施形態の場合に、Ｓ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、殊に少なくとも９９％ｅｅである。好ましい他の実施形態の場合に、Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、少なくとも５０％ｅｅ、好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、殊に少なくとも９９％ｅｅである。
【００８６】
このエナンチオマーの分離のために適した方法は当業者に公知である。例えば、キラル固定相での分取ＨＰＬＣ及びジアステレオマー中間体への変換が挙げられる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えばキラルのエナンチオマー純粋な酸との塩形成として行われる。このように形成されたジアステレオマーの分離後に、この塩は次いで再び遊離塩基又は他の塩に変換される。
【００８７】
詳細に特定されていない場合に、本発明による化合物に関するそれぞれの参照は、全ての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオ異性体、エナンチオマー）を任意の混合比で有する。
【００８８】
詳細に特定されていない場合に、本発明による化合物のそれぞれの参照は、遊離化合物（つまり塩として存在していない形態）及び生理学的に許容し得る塩を有する。
【００８９】
この記載の目的で、本発明による化合物の生理学的に許容し得る塩は、それぞれの化合物のアニオン又は酸と生理学的、特にヒト及び／又は哺乳類において適用する場合に認容性である無機酸又は有機酸との塩として存在する。
【００９０】
特定の酸との生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特に好ましいのは、塩酸塩、クエン酸塩及びヘミクエン酸塩である。
【００９１】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンとしてのそれぞれの化合物と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳類に適用する場合に許容性である少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとの塩である。特に好ましいのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００９２】
本発明による化合物は、置換基により、例えばＲ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代の置換基）により定義され、前記置換基はそれ自体場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、この置換基の置換基はそれ自体新たに置換されてもよい（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０、その際、Ｒ０＝−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基（第１世代の置換基）である場合、この−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基はそれ自体、例えば−ＯＲ０により置換されてもよく、その際、Ｒ０＝−アリール（第２世代の置換基）である。このことから、官能基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｏアリールが生じる。−アリールは、次いでそれ自体新たに、例えば−Ｃｌ（第３世代の置換基）により置換されてもよい。このことから、次いで全体として官能基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｏアリール−Ｃｌが生じる。
【００９３】
好ましい実施形態の場合に、この第３世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第４世代の置換基は存在しない。
【００９４】
他の好ましい実施形態の場合に、この第２世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第３世代の置換基は存在しない。換言すると、この実施形態の場合に、Ｒ０〜Ｒ１９の官能基は、それぞれ場合により置換されてもよく、それぞれの置換基はそれ自体新たに置換されることができない。
【００９５】
他の好ましい実施形態の場合に、この第１世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第２世代の置換基も第３世代の置換基も存在しない。換言すると、この実施形態の場合に、Ｒ０〜Ｒ１９の官能基は、それぞれ置換されていない。
【００９６】
「置換された脂肪族基」又は「置換された環状脂肪族基」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換された脂肪族基又は環状脂肪族基を表し；及び「置換されたアリール」又は「置換されたヘテロアリール」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたアリール又はヘテロアリールを表し；ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の化合物が好ましい。
【００９７】
本発明による化合物の好ましい実施形態について、Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つの環を形成し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表すことが該当する。特に、Ｒ１及びＲ２は１つの環を形成して、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す化合物が好ましい。
【００９８】
さらに、Ｒ３はフェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ非置換であるか又は環がモノ又はポリ置換されている）；−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；−Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾール又は−ベンズイミダゾリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す化合物も有利である。
【００９９】
特に、Ｒ３は、−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４チアゾリル、−ベンゾイミダゾリル又は−ベンジル（非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２，−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている）；−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソ−ペンチル、−ネオ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシルであり、その際、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４チアゾリル及び−ベンゾイミダゾリルは好ましくは非置換であり、特に−フェニルは非置換であるか又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３により１箇所置換されており；−チエニル；−エチル、−ｎ−プロピル又は−ｎ−ブチルは、非置換であるか又は−ＯＣＨ３、−ＯＨ又は−ＯＣ２Ｈ５により、特に−ＯＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている化合物が好ましい。
【０１００】
本発明による化合物の好ましい実施形態について、Ｒ５は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−フェニル（その際、前記フェニル基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されてもよい）又は−ＣＨ２ＯＨを表すことが通用する。特に、Ｒ５はＨを表す化合物が好ましい。
【０１０１】
Ｒ６は、−Ｈ；−メチル、−エチル、−ＣＦ３、−ベンジル又は−フェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５又は−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されていることができる化合物も有利である。特に、Ｒ６はＨを表すスピロ環状シクロヘキサン誘導体が好ましい。
【０１０２】
さらに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はジ置換されている）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−チエニル、−ピリミジニル、−ピリジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＯ２を表し、好ましくは基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の１つは、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はジ置換されている）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＯ２を表し、残りの基は−Ｈであるか；又は基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の２つは、相互に無関係に、−Ｈ；−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル（分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はジ置換されている）；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＯ２を表し、残りの基は−Ｈである化合物が好ましい。特に、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｃｌ又は−ＯＣＨ３を表す、スピロ環状シクロヘキサン誘導体が好ましい。
【０１０３】
一般式（２）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（２．１）又は（２．２）又は（２．３）又は（２．４）である：
【化３】
0005542119.tif 000004
【０１０４】
一般式（２．１）、（２．２）、（２．３）又は（２．４）の化合物の特に好ましい代表例は次に記載されている：
【化４】
0005542119.tif 000005
【０１０５】
一般式（２．１）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（２．１．１）を有する：
【化５】
0005542119.tif 000006
【０１０６】
式中、ＲＡ及びＲＢは、相互に無関係に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６−脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏアリール及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏヘテロアリールより成る群から選ばれる。ＲＡは−Ｈであり、ＲＢは−Ｈではないのが好ましい。
【０１０７】
一般式（２．１．１）の化合物の特に好ましい代表例は次に記載されている：
【化６】
0005542119.tif 000007
【０１０８】
一般式（２）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態は、一般式（２．５）、（２．６）、（２．７）又は（２．８）である：
【化７】
0005542119.tif 000008
【０１０９】
一般式（２．５）、（２．６）、（２．７）又は（２．８）の化合物の好ましい代表例は次に記載されている：
【化８】
0005542119.tif 000009
【０１１０】
一般式（２）の本発明による化合物の他の好ましい実施形態は、一般式（２．９）又は（２．１０）である：
【化９】
0005542119.tif 000010
【０１１１】
一般式（２．９）、又は（２．１０）の化合物の好ましい代表例は次に記載されている：
【化１０】
0005542119.tif 000011
【０１１２】
本発明の場合に、一般式（６）の化合物が特に有利である
【化１１】
0005542119.tif 000012
式中、
Ａ２は、−Ｎ＝又は−ＣＲ８＝を表し、
Ｒ０は、それぞれ無関係に、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−Ｃ３〜Ｃ１２−環状脂肪族基、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−アリール、−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基−ヘテロアリール、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−Ｃ１〜Ｃ８−脂肪族基、−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−アリール又は−Ｃ３〜Ｃ８−環状脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ２は、−Ｈ又は−ＣＨ３を表し；
又はＲ１及びＲ２は一緒になって−（ＣＨ２）３−４−を表し；
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−アリール又は−Ｃ１〜Ｃ６−脂肪族基−ヘテロアリールを表し；
Ｒ５、Ｒ５'、Ｒ６、Ｒ６'、Ｒ８、Ｒ１８、及びＲ１９は、それぞれ相互に無関係に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ０ＯＲ０、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１−２Ｒ０、＝Ｏ又は−Ｒ０を表し、
Ｒ１３は、それぞれ無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表し；
Ｒ１４及びＲ１５は、相互に無関係に、−Ｈ又は−Ｒ０を表すのが好ましい。
【０１１３】
Ｎ，Ｎ，３，３−テトラメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４’−ジフェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；４’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；４’−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−２−カルボキサミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；（４’−（ジメチルアミノ）−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−２−イル）メタノール；Ｎ４'，Ｎ４'−ジメチル−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジアミン；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）シンナムアミド；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；Ｎ−（４’−（ジメチルアミノ）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−３−イル）アセトアミド；４’−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；４’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−（チオフェン−２−イ���）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；４’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン；４’−（アゼチジン−１−イル）−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］；４’−（アゼチジン−１−イル）−４’−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］、４’−（アセチジン−１−イル）−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］（ＧＲＴ１５１２６Ｈ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ブチル−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−カルバゾール］−４−イル）アミン、４’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン、４’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−（チオフェン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン又はその生理学的に許容し得る塩及び／又は溶媒和物からなる群からなる化合物がさらに特に有利である。
【０１１４】
本発明による化合物は、例えば多様な疾患との関連で重要なＯＲＬ１レセプターに作用するため、前記物質は医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【０１１５】
本発明による他の主題は、従って、少なくとも１種の本発明による化合物を含有し、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬である。
【０１１６】
本発明による化合物は、μオピオイドレセプター又はＯＲＬ１レセプターに対して、国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレットにおいて実施例化合物として開示されている化合物と同等の親和性を有する。しかしながら、これらの化合物と比較して本発明による化合物は、例えば情動不安（Dysphorie)、鎮静及び利尿のような副作用の原因であるカッパオピオイドレセプターに対してより大きな選択性を示す。従って、本発明による化合物は医薬開発のために特に適している。
【０１１７】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による化合物を遅延放出することができる。本発明による化合物は、腸管外の長時間デポー剤形、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形でも適用することができる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の作用物質が添加されてもよい。
【０１１８】
患者に投与すべき作用物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１１９】
本発明による医薬の前記の全ての形態について、前記医薬が、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、なお他の作用物質、特にオピオイド、好ましくは強いオピオイド、特にモルフィン、又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含有する場合が、特に有利である。
【０１２０】
前記医薬の好ましい形態において、含有される本発明による化合物は純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして存在する。
【０１２１】
このＯＲＬ１レセプターは特に痛み発生において同定された。相応して本発明による化合物は、痛み、特に急性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【０１２２】
本発明の他の主題は、従って、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用である。
【０１２３】
本発明の他の主題は、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、過食症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイド依存症の可能性の低下のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１２４】
その際、前記の使用の１つにおいて、この使用された化合物が、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が好ましいことができる。
【０１２５】
本発明の更なる主題は、特に、痛みの、特に慢性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症の１つを、治療上有効な用量の本発明による化合物又は本発明による医薬を投与することによる治療方法に関する。
【０１２６】
本発明の更なる主題は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明による化合物の製造方法に関する。
【０１２７】
好ましい実施形態の場合に、本発明による化合物の合成は、次の一般的合成図により行われる：
【化１２】
0005542119.tif 000013
【０１２８】
工程１において、一般式Ｉａのアルコールを、脱離基（例えば−ＯＳＯ２−Ｍｅ、−ＯＳＯ２−ｐ−トルエン、−ＯＴｆ）に変換した後で又は直接（ムカイヤマレドックス縮合の意味で）、一般式Ｉｂのハロゲン化物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）に変換する。これを、ハロゲン金属交換によってタイプＩｃの相応するリチウムオルガニル（［Ｍ］＝Ｌｉ］）又はグリニャール試薬（［Ｍ］＝ＭｇＸ］）に変換する（工程２）。これとは別に、工程２’で、一般式Ｉｅ（Ｒ１８又はＲ１９＝例えばＳＯ２Ｐｈ、ＳＯＰｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３）のアルキンから出発して、リチウムアミド（例えばＬＤＡ）を用いた脱プロトンによってタイプＩｃのリチウムオルガニルが製造される。工程３において、一般式Ｉｃの金属オルガニルを、一般式ＩＩのシクロヘキサノンのカルボニル基での１，２−付加の意味で反応させて、タイプＩｄの相応するアルキン構成要素にする。一般式ＩＩのシクロヘキサノン誘導体の合成は、文献（例えば国際公開第０５０６６１８３号パンフレット、国際公開第０４００４３９６７号パンフレット、国際公開第０２９０３１７号パンフレット、米国特許第４０６５５７３号明細書、Lednicer et al.著, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430）に公知である。
【０１２９】
他の好ましい実施形態の場合に、本発明による化合物の合成は、次の一般的合成図（Larock反応及びスピロ環化）により行われる：
【化１３】
0005542119.tif 000014
【０１３０】
第１工程において、一般式ＩＩＩの化合物（式中Ｘはハロゲン基又はスルホン酸エステルを表す）をLarockによるインドール合成の意味で、パラジウム触媒の添加下で一般式Ｉｄのアルキンと反応させて、一般式ＩＶａのインドールにする。一般式ＩＩＩの化合物は市場で入手可能である（模範的合成は国際公開第２００８００９４１６号パンフレットも参照）。第２工程において、一般式ＩＶａの化合物を、フッ化物の存在で又は有機酸もしくは無機酸の存在で脱シリルし、一般式ＩＶｂの化合物に変換する。一般式１のスピロ環状化合物の製造のために、一般式ＩＶｂのアルコールを、有機酸又はそのトリメチルシリルエステル又は無機酸の添加下で又は遷移金属塩の添加下で反応させる。
【０１３１】
本発明による化合物の合成のための更なる詳細に関しては、特に適当な出発物質構成要素の合成に関しては、さらに広範囲に、国際公開第２００４／０４３９６７号パンフレット、国際公開第２００５／０６３７６９号パンフレット、国際公開第２００５／０６６１８３号パンフレット、国際公開第２００６／０１８１８４号パンフレット、国際公開第２００６／１０８５６５号パンフレット、国際公開第２００７／１２４９０３号パンフレット及び国際公開第２００８／００９４１６号パンフレットが参照される。当業者は、本発明による化合物の合成のために適当な出発物質構成要素は、これらの文献に開示された合成図及び実施例と同様に製造することができることを認識する。
【０１３２】
実施例：
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１３３】
製造された化合物の収量は最適化されていない。全ての温度は修正されていない。「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」の記載は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」の記載はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は物質量当量を意味し、「Ｓｍｐ．」は融点又は溶融温度範囲を意味し、「Ｚｅｒｓ．」は分解を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ａｂｓ．」は絶対（無水）を意味し、「ｒａｃ．」はラセミ体を意味し、「ｋｏｎｚ．」は濃縮されたことを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｄ」は日を意味し、「Ｖｏｌ．％」は体積パーセントを意味し、「ｍ％」は質量パーセントを意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌで表す濃度表示である。
【０１３４】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。薄層クロマトグラフィーによる試験は、E. Merck (Darmstadt)社のＨＰＴＬＣ用製品プレート、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４を用いて実施した。クロマトグラフィー試験のための展開剤の混合比は、常に体積／体積で記載されている。
【０１３５】
合成手法
ａ）構成要素合成−アルキン
トリフェニルホスフィンジヨージド
ヨウ素（１３．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）の懸濁液を２０分間還流下で加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、トリフェニルホスフィン（１４．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に滴下した。生じた黄色の沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０１３６】
収量：２６．４ｇ（９６％）、黄色の固体
融点：１４０〜１４５℃。
【０１３７】
トリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン
トリフェニルホスフィンジヨージド（２．８０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．０４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−（トリエチルシリル）−４−ペンチン−１−オール（４１６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、室温で一晩中撹拌した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によってシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて精製した。
【０１３８】
収量：４５０ｍｇ（７０％）、無色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.51-0.57 (m, 6H); 0.92-0.97 (m, 9H); 1.90 (quint, 2H, J = 6.8 Hz); 2.35 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz)。
【０１３９】
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−（５−トリエチルシラニル−ペント−４−イニル）シクロヘキサノール
トリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン（４．８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）中の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の溶液に、アルゴン下で−７５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１８．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）のペンタン中の１．７Ｍ溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、その際、内部温度を−７０℃〜−７５℃に保持した。−７５℃で２時間撹拌した後に、４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（３．３９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、合成は国際公開第２００８００９４１５号パンフレットを参照、ケトン構成単位Ｋｅｔ−１０）の無水ジメチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴加し、−７５℃で３０分間撹拌し、この反応溶液を次いで室温に温めた。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０１４０】
収量：１．７０ｇ（２８％）、黄色の油状物、ジアステレオマー。
【０１４１】
トリフェニル−（５−トリメチルシリルペント−４−イニル）ホスホニウムヨージド
トリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン（５．０２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液を、４時間還流下で、そして一晩中５０℃で撹拌し、引き続き更に７時間還流下で加熱した。この反応溶液を、引き続き真空中で濃縮し、この生じた黄色の結晶にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、撹拌した。ジエチルエーテルを再び真空中で濃縮し、この結晶に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。冷蔵庫中で２４時間置いた後に、結晶を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、デシケータ中で五酸化リンを用いて乾燥した。
【０１４２】
収量：５．５１ｇ（７０％）、白色の固体。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.51 (q, J = 7.8, 6H); 0.88 (t, J = 7.9, 9H); 1.71 (t, J = 7.4, 2H); 2.48-2.55 (m, 2H); 3.52-3.62 (m, 2H); 7.68 (m, 15H)。
【０１４３】
ｂ）実施例
実施例番号１及び実施例番号２
工程１： 
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−（５−トリエチルシラニル−ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（５０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨードアニリン（３３１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン（３×１０ｍＬ）中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍＬ）に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、この合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（７５０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９７：３）を用いて精製した。得られた混合フラクション（４８９ｍｇ）をもう一回ＭＰＬＣ［ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  Ｓｉ６０（１５〜２５μｍ）、１３０ｇ、４６×２．６ｃｍ］により、同様にクロロホルム／メタノール（９７：３）を用いて精製した。
【０１４４】
収量：４０６ｍｇ（６６％）
融点：７９〜８３℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87-0.92 (m, 6H); 0.93-0.98 (m, 9H); 1.25-1.32 (m, 2H); 1.45-1.52 (m, 2H); 1.57-1.70 (m, 4H); 1.76-1.84 (m, 2H); 1.89 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2H); 2.73 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.80 (s, 1H); 6.94 (t, 1H; J = 7.0 Hz); 7.05 (t, 1H; J = 7.0 Hz); 7.19-7.24 (m, 1H); 7.30-7.34 ( m, 4H); 7.36 (d, 1H; J = 8.2 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 10.35 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3 (3C); 7.4 (3C); 25.8; 26.4; 28.4 (2C); 32.5 (2C); 37.7 (2C); 42.9; 58.8; 68.7; 109.3; 111.2; 117.8; 118.4; 121.1; 125.3; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 128.2; 129.7; 138.9。
【０１４５】
工程２：
４−ジメチルアミノ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（８５２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（１．６６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流下で、引き続き週末の間５０℃で撹拌し、その後に真空中で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によって酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。表題化合物８０ｍｇが得られ、これを一晩中シクロヘキサン（２０ｍＬ）と共に撹拌した。更に、目的化合物４０６ｍｇが得られ、これはまだ多量の不純物を含有していた。この混合物を、再度フラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）を用いて精製し、その際、まずシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を展開剤として使用した。目的化合物を含有する全体のフラクションを、シクロヘキサンで上記のように処理した。
【０１４６】
収量：２４１ｍｇ（３６％）、黄色がかった固体
1H-NMR (CDCl3): 1.36-1.48 (m, 2H); 1.63-1.71 (m, 2H); 1.76-1.90 (m, 5H); 1.95-2.01 (m, 2H); 2.03 (s, 6H); 2.13-2.26 (m, 2H); 2.80 (t, 2H, J = 7.23 Hz); 7.01 (s, 1H); 7.31 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 7.19 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.26 (s, 2H); 7.31-7.39 (m, 4H); 7.62 (d, 1H; J=7.8 Hz); 7.95 (br s, 1H)。
【０１４７】
工程３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン
（実施例番号１、極性ジアステレオマー及び実施例番号２、無極性ジアステレオマー）
４−ジメチルアミノ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（７５５ｍｇ、６１７μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、その際、透明な褐色の溶液が生成し、これを室温で１４日間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（２７０ｍｇ）にメタノール（３０ｍＬ）を添加し、一晩中室温で撹拌し、その際、淡色の固体が形成され、これを濾別し、少量のメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。
【０１４８】
収量：１０２ｍｇ（３３％）、淡色の固体
得られたジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣを用いて分離した［カラム：Gemini 5μ C18、２５０×４．６ｍｍ；溶離剤：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＥＡ＝７５０：２５０：１；１ｍｌ／ｍｉｎ］
実施例番号１（極性のジアステレオマー）：保持時間：１０．６５ｍｉｎ、ＭＨ＋：３５９．３。
収量：３７ｍｇ
実施例番号２（無極性のジアステレオマー）：保持時間：１８．０５ｍｉｎ、ＭＨ＋：３５９．３。
収量：５６ｍｇ。
【０１４９】
実施例番号３及び実施例番号４
工程１：
４−ジメチルアミノ−１−［３−（５−フルオロ−２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−（５−トリエチルシラニル−ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（５２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（３７４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６９４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン（３×１０ｍＬ）中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍＬ）に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、この合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．１０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ、２０×３．０ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９７：３）を用いて精製した。
【０１５０】
収量：３７９ｍｇ（５７％）
融点：４８〜５０℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-0.99 (m, 15H); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.43-1.52 (m, 2H); 1.55-1.64 (m, 6H); 1.72-1.85 (m, 2H); 1.89 (s, 6H); 2.69 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.89 (dt, 1H, J = 2.5, 9.3 Hz); 7.22 (dd, 2H, J = 2.5, 10.1 Hz); 7.29-7.36 (m, 5H); 10.48 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2 (3C); 7.3 (3C); 25.6; 26.3; 28.4 (2C); 32.5 (2C); 37.7 (2C); 42.7; 58.8; 68.7; 102.7 (d, J = 22 Hz); 109.2 (d, J = 27 Hz), 112.0; 125.3; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 128.2 (d, J = 9. Hz); 132.5; 135.6; 139.1; 156.4 (d, J = 230 Hz)。
【０１５１】
工程２：
４−ジメチルアミノ−１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−１−［３−（５−フルオロ−２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（８６８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で６時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。その後にこの反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０１５２】
収量：２１７ｍｇ（８０％）、明るいベージュ色の固体
融点：１９９〜２００℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.31 (d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.44-1.48 (m, 2H); 1.61 (t, 2H, J = 10.9 Hz); 1.67-1.74 (m, 2H); 1.80 (d, 2H; J = 12.7 Hz); 1.90 (s, 6H); 2.18 (d, 2H, J = 13.3 Hz); 2.64 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.81 (s, 1H); 6.89 (dt, 1H; J = 2.5, 9.2 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 2.2); 7.23 ( dd, 2H, J = 2.5, 10.1 Hz); 7.30 (d, 1H, J = 4.6 Hz); 7.32-7.36 (m, 4H); 10.82 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.6 25.2; 28.5 (2C); 32.6 (2C); 37.7 (2C); 42.4; 58.8; 68.8; 102.9 (d, J = 23 Hz); 108.7 (d, J = 26 Hz), 112.1 (d, J = 9 Hz); 115.2; 124.2; 126.0; 126.7 (2C); 127.2 (2C); 127.4 (d, J = 9 Hz); 132.9; 139.1; 156.5 (d, J = 229 Hz)。
【０１５３】
工程３：
６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン（実施例番号３、極性のジアステレオマー及び実施例番号４、無極性のジアステレオマー）
４−ジメチルアミノ−１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール（３６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（８２２ｍｇ、６７１μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０日間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（２４９ｍｇ）にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、週末の間室温で撹拌し、その際、淡色の固体が形成され、これを濾別し、少量のメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。
【０１５４】
収量：７４ｍｇ（２１％）、淡色の固体
得られたジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣを用いて分離した［カラム：Gemini 5μ C18、２５０×４．６ｍｍ；溶離剤：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝７５０：２５０；１ｍｌ／ｍｉｎ］
実施例番号３（極性のジアステレオマー）：保持時間：１０．９１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７７．０
収量：８ｍｇ
実施例番号４（無極性のジアステレオマー）：保持時間：１７．５１ｍｉｎ、ＭＨ＋：３７７．３。
収量：５０ｍｇ。
【０１５５】
実施例番号５
工程１：
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］−シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−（５−トリエチルシラニル−ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（７４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（４８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９８０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の酸素不含のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の懸濁液を、１００℃で２０時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を再びトルエン（１０ｍＬ）中に収容し、それぞれ再び真空中で濃縮し、この残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に収容し、この有機相を水（２×１５ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によって酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。
【０１５６】
収量：４５０ｍｇ（４４％）、黄色のフォーム
融点：８９〜１０２℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-0.99 (m, 15H); 1.23-1.34 (m, 2H); 1.45-1.87 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.08-2.25 (m, 2H); 2.79 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.87 (s, 1H); 7.18-7.28 (m, 1H); 7.34 (d, 6H, J = 4.0 Hz); 8.11 (d, 1H, J = 5.8 Hz); 8.84 (s, 1H); 10.86 (s, 1H)。
【０１５７】
工程２：
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（４１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（１．０５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間還流下で煮沸した。この反応混合物を引き続き真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（２：１）で精製した。この生成物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に収容し、この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１５８】
収量：１９８ｍｇ（６３％）、黄色のフォーム
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21-1.36 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H); 1.54-1.68 (m, 2H); 1.71-1.80 (m, 2H); 1.94 (s, 6H); 2.10-2.24 (m, 2H); 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.87 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.32-7.40 (m, 6H); 8.14 (d, 1H, J = 5.8 Hz); 8.85 (s, 1H); 11.25 (s, 1H)。
【０１５９】
工程３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−５’，７’，８’，９’−テトラヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，６’−ピリド［４，３−ｂ］インドール］−４−アミン（実施例番号５、ジアステレオマー）
４−ジメチルアミノ−４−フェニル−１−［３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（１７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（４０９ｍｇ、３３４μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０日間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、その後でまず１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物（１３１ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中に収容し、室温で一晩中撹拌し、真空中で濃縮した。
【０１６０】
収量：１２５ｍｇ、褐色の油状物
この得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣを用いて分離した［カラム：Gemini 5μ C18 110A、２５０×２１．２ｍｍ；溶離剤：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＤＥＡ＝４０：６０：０．１；１５ｍｌ／ｍｉｎ］
実施例番号５（ジアステレオマー）：保持時間：９．９６ｍｉｎ、ＭＨ＋：３６０．２。
収量：１７ｍｇ。
【０１６１】
実施例番号６
工程１：
４−アゼチジン−１−イル−４−フェニル−１−（５−トリエチルシリルペント−４−イニル）シクロヘキサノール
加熱された装置中で、アルゴン下でトリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン（５．２６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液中で、−７０℃〜−７５℃の内部温度で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン（２０．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ溶液をゆっくりと滴下した。１２０分後に、この温度で、４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキサン（３．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下し、３０分間後撹拌した。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（６．８６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製した。
【０１６２】
収量：３．５０ｇ（５０％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.55 (q, 6H; J = 7.8 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.9 Hz); 1.24-1.92 (m, 14H); 2.19-2.26 (m, 2H); 2.83 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.85 (s, 1H); 7.24-7.42 (m, 5H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 19.7; 22.3; 29.9; 32.7; 41.2; 46.0; 57.4; 68.6; 80.9; 109.5; 126.2; 126.8; 127.5; 139.7.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 412.4, Rt 3.3 min。
【０１６３】
工程２：
４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール
４−アゼチジン−１−イル−４−フェニル−１−（５−トリエチルシリルペント−４−イニル）シクロヘキサノール（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（７６６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−クロロピリジル−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。このバッチを１００℃で１８時間撹拌し、その際、前記溶液は暗褐色に呈色した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し（３×３０ｍＬ）、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（１．５９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１６４】
収量：１．４６ｇ（５４％）、ベージュ色の固体の発泡体
融点：５０〜５２℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0-88-0.92 (m, 6H); 0.94-0.99 (m, 9H); 1.25-1.30 (m, 2H); 1.47-1.52 (m, 2H); 1.57-1.71 (m, 10H); 1.80-1.90 (m, 2H); 2.71-2.76 (m, 2H); 2.78-2.85 (m, 2H); 3.76 (s, 1H); 6.95 (ddd, 1H, J = 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.05 (ddd, 1H, J = 1.1; 6.9, 8.1 Hz); 7.24-7.28 (m, 2H); 7.29-7.34 (m, 2H); 7.36-7.39 (m, 2H); 7.51 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.36 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.4; 15.5; 25.8; 26.4; 26.8; 32.5; 46.0; 57.3; 68.7; 111.2; 117.8; 118.4; 121.1; 125.3; 126.2; 126.8; 127.4; 128.2; 129.8; 138.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 504.4, Rt 3.2 min。
【０１６５】
工程３：
４−アゼチジン−１−イル−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール
４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（１．８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、まず還流下で６時間、次いで室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０１６６】
収量：３８９ｍｇ（６６％）、明黄色の固体
融点：１７６〜１８０℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.34 (m, 2H); 1.46-1.50 (m, 2H); 1.57-1.77 (m, 8H); 1.81-1.89 (m, 2H); 2.68 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.80-2.88 (m, 4H); 3.76 (s, 1H); 6.97 (t, 1H; J= 7.4 Hz); 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.26 (t, 1H, J = 7.0 Hz); 7.33 (d, 3H, J = 8.0 Hz); 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 10.71 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 15.6; 23.7; 25.4; 26.9; 32.7; 42.5; 46.0; 57.3; 68.7; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 126.2; 126.8; 127.2; 127.5; 136.2; 139.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 289.3, Rt 2.0 min。
【０１６７】
工程４：
４’−（アセチジン−１−イル）−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボキシラート（実施例番号６、ジアステレオマー）
４−アゼチジン−１−イル−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール（３３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（７７１ｍｇ、６２９μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。引き続き、この反応溶液を連続して１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３０４ｍｇ）にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、淡色の固体が生成した。この溶剤をデカントにより除去し、濾液を真空中で濃縮し、この残留物に繰り返しメタノール（３×２０ｍＬ）を添加し、それぞれデカントした。メタノール不溶性のこのバッチを真空中で乾燥した。精製のために、この生成物をクエン酸を用いてクエン酸塩として沈殿させた。
【０１６８】
実施例番号６：
収量：１００ｍｇ、ベージュ色の発泡体
LC-MS : m/z: [M+H]+= 371.3, Rt = 4.1 min。
【０１６９】
実施例番号７及び実施例番号８
工程１：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−トリエチルシリル）ペント−４−イニリデン）シクロヘキサンアミン
加熱された装置中のトリフェニル−（５−トリメチルシリルペント−４−イニル）ホスホニウムヨージド（４．４０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の懸濁液に、−７８℃でゆっくりとアルゴン下でｎ−ブチルリチウムのヘキサン（３．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ溶液を滴下した。−４０℃で３０分間撹拌した後に、再び−７８℃に冷却し、この温度で４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノン（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下し、３０分間後撹拌した。この反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。引き続きこのｐＨ（７）を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９〜１０に調節した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（５．４０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いて精製した。
【０１７０】
収量：１．８３ｇ（６６％）、明黄色の油状物
1H NMR (DMSO-d6): 0.52 (q, J = 7.8 Hz, 6H); 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 0.93 (t, J = 7.8 Hz, 9H); 1.04-1.40 (m, 12H); 1.60-1.70 (m, 2H); 2.07-2.14 (m, 2H); 2.16 (s, 6H); 2.19-2.29 (m, 2H); 5.07 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 14.0; 22.9; 23.0; 23.2; 25.7; 25.9; 30.2; 31.2; 32.3; 32.8; 37.0; 56.1; 81.5; 109.5; 119.2; 139.7.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 362.4, Rt 3.8 min。
【０１７１】
工程２：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピリデン］シクロヘキサンアミン
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（５−トリエチルシリル）ペント−４−イニリデン）シクロヘキサンアミン（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（１．３１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、３４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。この反応溶液を引き続き真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し（３×５０ｍＬ）、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．３３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１７２】
収量：１．２７ｇ（５６％）、粘性の褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85-0.95 (m, 18H); 1.03-1.17 (m, 4H); 1.19-1.35 (m, 4H); 1.44-1.65 (m, 2H); 1.77-1.95 (m, 2H); 1.98-2.09 (m, 2H); 2.16 (m, 6H); 2.22-2.30 (m, 2H); 2.73-2.78 (m, 2H); 5.18 (br s, 1H); 6.95 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H); 7.04 (ddd, J = 8.1, 6.9; 1.1 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.38 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3; 7.3; 13,9; 22.9; 23.1; 25.7; 26.4; 29.5; 30.1; 31.2; 32.1; 37.0; 54.8; 111.2; 117.8; 118.4, 121.1; 124.3; 128.1; 130.0; 139.0.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 453.4, Rt 4.0 min。
【０１７３】
工程３：
４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピリデン］−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピリデン］シクロヘキサンアミン（１．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（３．３４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で７時間、次いで室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９：１）で精製した。目的化合物５１７ｍｇが得られ、これはしかしながら塩（恐らく塩酸塩）として存在した。これを、飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）に収容し、この溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、純粋な目的化合物４５７ｍｇが得られた。更に、テトラブチルアンモニウム塩でまだ汚染されている目的化合物３７９ｍｇが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）によるジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いた新たな精製により、しかしながら更に３２ｍｇの純粋な目的化合物が生じただけであった。
【０１７４】
収量：４８９ｍｇ（５４％）、粘性の褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.00-1.15 (m, 2H); 1.18-1.31 (m, 6H); 1.48-1.64 (m, 2H); 1.82-1.89 (m, 1H); 1.99-2.10 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 2.18-2.27 (m, 1H); 2.29-2.37 (m, 2H); 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 5.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 10.70 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):14.0; 22.9; 23.2; 25.3; 25.8; 27.7; 30.2; 31.2; 32.0; 32.8; 37.0; 56.1; 111.2; 114.3; 117.9; 118.2; 120.6; 120.8; 122.1; 127.2; 136.2; 138.5.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339.3, Rt 3.1 min。
【０１７５】
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４−ブチル−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−カルバゾール］−４−イル）アミン（実施例番号７、極性のジアステレオマー及び実施例番号８、無極性のジアステレオマー）
４−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピリデン］−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２８９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１８時間撹拌した。この反応溶液を、引き続きジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、連続して１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２７２ｍｇ）にメタノール（１００ｍＬ）を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、極めて少量の沈殿物が生成した（淡色の固体）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びＬＣ−ＭＳデータは２つの異性体であることを示し、この１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから、この異性体が約１：１の比率で存在しかつオレフィン性副生成物が多くても極めて少量存在することが明らかとなった。この反応溶液を真空中で濃縮した（２５９ｍｇ、９０％）。このジアステレオマー混合物を分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０１７６】
実施例番号７：極性のジアステレオマー（６１ｍｇ、２１％）
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339,3, Rt 4,4 min.
実施例番号８：無極性のジアステレオマー（８６ｍｇ、３０％）
LC-MS: m/z: [M+1]+= 339,3, Rt 4,7 min。
【０１７７】
実施例番号９及び実施例番号１０
工程１：
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−１−（５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール
加熱された装置中のトリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン（６．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で−７５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２３．３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）のペンタン中の１．７Ｍ溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、そのため内部温度を−７０℃〜−７５℃に保持した。１２０分間撹拌した後、４−ベンジル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノン（４．５８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下し、３０分間後撹拌し、次いでこの反応溶液を室温に加熱した。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１７８】
収量：３．９０ｇ（４８％）、黄色の油状物（４−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノール約２５％を含有する）。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.47-0.55 (m, 6H); 0.93 (t, 9H, J= 7.9 Hz); 1.10-1.14 (m, 2H); 1.28-1.33 (m, 2H); 1.37-1.52 (m, 8H); 2.15 (t, 2H, J= 6.8 Hz); 2.22 (s, 6H); 2.54-2.56 (m, 2H); 3.45 (s, 1H); 7.11-7.18 (m, 3H); 7.22-7.27 (m, 2H).
これは均一なジアステレオ異性体である。
LC-MS: m/z: [M+H]+= 414.4, Rt = 3.3 min。
【０１７９】
工程２：
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−１−（５−トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（９００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（４３１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８６９ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、アルゴン下で酸素不含のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、１００℃で１８時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をトルエン（１０ｍＬ）中に繰り返し収容し、その都度真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、この有機相を水（２×１５ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１８０】
収量：７０７ｍｇ（８５％）、褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6):0.83-0.88 (m, 6H); 0.90-0.95 (m, 9H); 1.07-1.11 (m, 2H); 1.30-1.49 (m, 8H); 1.50-1.60 (m, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 2.66 (t, 2H, J = 7.9 Hz); 3.38 (s, 1H); 6.92 (ddd, 1H, J= 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.03 (ddd, 1H, J= 1.1, 6.9, 8.1 Hz); 7.10-7.16 (m, 3H); 7.23 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 7.34 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 10.33 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.8; 7.8; 26.4; 26.9; 27.7; 31.7; 36.7; 37.2; 44.9; 57.9; 69.3; 111.9; 118.5; 118.8; 121.7; 125.8; 126.0; 128.2; 128.7; 130.4; 131.1; 139.4; 139.7
LC-MS: m/z: [M+H]+= 505.5, Rt = 3.4 min。
【０１８１】
工程３：
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール
４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（２．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（６．２５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で７時間煮沸し、次いで室温で一晩中撹拌した。この反応はまだ完全でなかったので、この反応混合物を更に還流下で７時間煮沸し、次いで週末の間室温で撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５＋１％濃アンモニア水）で精製した。
【０１８２】
収量：１．３２ｇ（６８％）、白色の固体
融点：２０２〜２１５℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.12 (d, 2H, J = 10.0 Hz); 1.27-1.33 (m, 2H); 1.37-1.51 (m, 6H); 1.55-1.67 (m, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 2.60 (t, 2H, J= 7.4 Hz); 3.39 (s, 1H); 6.90-6.96 (m, 1H); 7.00-7.06 (m, 2H); 7.09-7.18 (m, 3H); 7.20-7.27 (m, 2H); 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.46 (dd, 1H, J = 0.5, 7.8 Hz); 10.69 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 25.4; 27.2; 31.5; 36.1; 36.7; 44.3; 57.2; 68.4; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 125.3; 127.2; 127.6; 130.6; 136.2; 139.3.
LC-MS: m/z: [M+H]+= 391.3, Rt = 2.1 min。
【０１８３】
工程４：
４’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン（実施例番号９、無極性のジアステレオマー及び実施例番号１０、極性のジアステレオマー）
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキサノール（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（１．３０ｍＬ、１．５９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、まず１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に収容し、週末の間室温で撹拌し、生じた沈殿物（フラクション１）をデカントした。この溶液を濃縮し、残留物をメタノール（２×１０ｍＬ）中に収容し、沈殿した固体をそれぞれ新たにデカントした。この残った溶液を真空中で濃縮し、それによりフラクション２を得た。
【０１８４】
実施例番号９：フラクション２（メタノール可溶性フラクション、無極性ジアステレオマー）は、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：５１０ｍｇ（７５％）、褐色の油状物。
LC-MS: m/z: [M+1]+= 373.3 Rt 4.1
実施例番号１０：フラクション１（メタノール不溶性フラクション、極性ジアステレオマー）は、分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１３５ｍｇ（２０％）、ベージュ色の固体。
融点：１７４〜１８６℃
LC-MS: m/z: [M+1]+= 373.3 Rt 3.8
1H-NMR (DMSO-d6): 1.14-1.41 (m, 6H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.65-1.74 (m, 2H); 2.09-2.22 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.63 (s, 2H); 6.83-6.89 (m, 1H); 6.92-6.98 (m, 1H); 7.16-7.32 (m, 7H); 10.42 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6):19.2; 21.0; 27.0; 30.6; 30.7; 33.6; 36.4; 37.0; 56.9; 107.4; 110.9; 117.1; 117.7; 119.9; 125.6; 126.9; 127.7; 130.5; 135.9; 139.2; 142.3。
【０１８５】
実施例番号１１及び実施例番号１２
工程１：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール
加熱した装置中の（７．２０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で−７５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２７．５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）のペンタン中の１．７Ｍ溶液をカニューレを用いて直接この溶液に導入し、そのため内部温度を−７０℃〜−７５℃に保持した。１２０分間撹拌した後、４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（５．５１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下し、３０分間後撹拌し、次いでこの反応溶液を室温に加熱した。引き続き、この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製した。
【０１８６】
収量：３．４６ｇ（３５％）、黄色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H, J = 7.9, 8.1 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.9 Hz); 1.25-1.33 (m, 2H); 1.44-1.65 (m, 6H); 1.81 (t, 2H, J = 12.5 Hz); 1.92 (s, 6H); 2.11-2.24 (m, 4H); 3.90 (s, 1H); 7.02-7.17 (m, 3H); 7.38 (dd, 1H, J = 14.5, 7.9 Hz).
これは均一なジアステレオ異性体である。
【０１８７】
工程２：
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−（５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（９７０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（６０９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド （ＰＥＰＰＳＩ、１５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、アルゴン下で酸素不含のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、１００℃で７時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、この残留物をトルエン（１０ｍＬ）中に繰り返し収容し、その都度真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配し、この有機相を水（２×１５ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウム溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１８８】
収量：１．１１ｇ（９４％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-1.00 (m, 15H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.45-1.82 (m, 8H); 1.89 (s, 6H); 2.10-2.23 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.94 (ddd, 1H, J = 1.0, 7.0, 7.9 Hz); 7.01-7.16 (m, 4H); 7.33-7.40 (m, 2H); 7.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 10.37 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.3; 7.4; 25.8; 26.3; 26.4; 28.4; 32.4; 37.7; 43.0; 54.8; 58.8; 68.6; 111.2; 112.8 (d, J = 21 Hz); 113.5 (d, J = 21 Hz); 117.8; 118.3; 121.1; 122.8; 125.3; 128.2; 128.8 (d, J = 8 Hz); 129.7; 138.9; 142.5 (d, J = 5 Hz); 161.9 (d, J = 242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 509.4, Rt = 3.2 min。
【０１８９】
工程３：
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］シクロヘキサノール（１．１１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（２．７５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流下で煮沸した。この反応混合物を引き続き真空中で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９３：７）で精製した。
【０１９０】
収量：５５０ｍｇ（６４％）、白色の固体
融点：１９６〜２０４℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.36 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H); 1.54-1.65 (m, 2H); 1.67-1.83 (m, 4H); 1.90 (s, 6H); 2.12-2.23 (m, 2H); 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.84 (s, 1H); 6.93-6.99 (m, 1H); 7.02-7.18 (m, 5H); 7.31-7.34 (m, 1H); 7.38 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.72 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 25.4; 28.5; 32.5; 37.7; 42.7; 58.8; 68.7; 111.2; 112.8 (d, J = 21 Hz); 113.5 (d, J = 21 Hz); 114.9; 117.9; 118.3; 120.7; 122.0; 122.8; 127.2; 128.8 (d, J = 8 Hz); 136.3; 142.5; 161.9 (d, J = 242 Hz).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 395.3, Rt = 1.90 min。
【０１９１】
工程４：
４’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン（実施例番号１１、極性のジアステレオマー及び実施例番号１２、無極性のジアステレオマー）
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（１．００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（２．２５ｇ、１．８４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、まず１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で、次いで水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この残留物をメタノール（１５ｍＬ）中に収容し、一晩中室温で撹拌し、生じた沈殿物をデカントした。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２×１０ｍＬ）中に収容し、沈殿した固体を新たにデカントした。この固体は、比率２：１での２つのジアステレオマーからなる混合物である。この固体（４３２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０１９２】
実施例番号１１：（極性ジアステレオマー）
収量：６６ｍｇ（７％）
融点：１７０〜１８２℃。
1H-NMR (DMSO-d6), 特徴的なシグナル: 1.92 (s, 2H, NMe2), 2.06 (s, 4H, NMe2); 10.17 (s, 0.33H, インドール-NH), 10.55 (s, 0.67H, インドール-NH).
LC-MS : m/z: [M+H]+= 377.3, Rt = 3.7 min。
実施例番号１２：（無極性ジアステレオマー）
収量：１５６ｍｇ（１６％）
LC-MS : m/z: [M+H]+= 377.3, Rt = 3.9 min。
【０１９３】
実施例番号１３及び実施例番号１４
工程１：
４−ジメチルアミノ−４−（チオフェン−２−イル）−１−（５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール
加熱された装置中で、アルゴン下でトリエチル−（５−ヨードペント−１−イニル）シラン（５．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）中の無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の溶液中で、−７０℃〜−７５℃の内部温度で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン（２２．３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）の１．７Ｍ溶液をゆっくりと滴下した。１２０分後に、この温度で、４−ジメチルアミノ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサン（４．２２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴下し、３０分間後撹拌した。この反応溶液を引き続き室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（７．０２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて精製した。
【０１９４】
収量：３．００ｇ（３９％）、黄色の粘性の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H; J = 7.9 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.23-1.66 (m, 8H); 1.84-1.96 (m, 2H); 1.99 (s, 6H); 2.10-2.11 (m, 2H); 2.22 (t, 2H; J = 6.3 Hz); 3.94 (s, 1H); 6.91 (d, 1H; J = 3.0 Hz); 7.04 ( dd, 1H, J = 1.2, 4.9 Hz); 7.38 (d, 1H; J = 4.9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 19.7; 22.3; 31.0; 32.4; 37.7; 41.7; 58.4; 68.5; 80.9; 109.4; 123.1; 123.9; 126.1; 144.8.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 406.7, Rt 3.2 min。
【０１９５】
工程２：
４−ジメチルアミノ−４−（チオフェン−２−イル）−１−（３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−（チオフェン−２−イル）−１−（５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）シクロヘキサノール（３．００ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（１．９４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−クロロピリジル−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、５０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．９２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、前記溶液は暗褐色に呈色した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し（３×３０ｍＬ）、その都度濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（４．４０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０１９６】
収量：２．２０ｇ（６２％）、粘性の褐色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.89-0.99 (m, 15H); 1.26-1.71 (m, 8H); 1.81-1.93 (m, 2H); 1.96 (s, 6H); 2.01-2.10 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.88 (s, 1H); 6.89-6.97 (m, 2H); 7.01-7.07 (m, 2H); 7.35-7.38 (m, 2H); 7.50 (d, 1H; J = 7.8 Hz); 10.37 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.4; 25.3; 25.8; 26.4; 30.9; 32.2; 37.6; 43.4; 58.3; 68.6; 111.2; 117.8; 118.3; 121.0; 123.0; 123.9; 125.2; 126.1; 128.2; 129.8; 138.9; 144.9.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 497.8, Rt 3.1 min。
【０１９７】
工程３：
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール
４−ジメチルアミノ−４−（チオフェン−２−イル）−１−（３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）シクロヘキサノール（２．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（５．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で４時間、次いで室温で一晩中撹拌した。反応がまだ完全でなかったため、更に還流下で６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１９８】
収量：１．５６ｇ（８９％）、淡色の固体
融点：１６３〜１６５℃。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.37 (m, 2H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.54-1.64 (m, 2H); 1.69-1.77 (m, 2H); 1.85-1.94 (m, 2H); 1.98 (s, 6H); 2.02-2.10 (m, 2H); 2.67 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.88 (s, 1H); 6.90 (dd, 1H, J = 1.1, 3.6 Hz); 7.00 (ddd, 1H, J = 1.1; 7.0; 8.0 Hz); 7.02-7.05 (m, 2H); 7.09 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.32 (td, 1H, J = 0.9; 8.1 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 1.1; 5.1 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 10.71 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.7; 25.4; 31.0; 32.4; 37.7; 43.0; 58.3; 68.6; 111.2; 114.9; 117.9; 118.3; 120.6; 122.0; 123.0; 123.9; 126.1; 127.2; 136.2, 145.0.
LC-MS: m/z: [M+1]+= 383.6, Rt 1.9 min。
【０１９９】
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４’−（チオフェン２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン（実施例番号１３、極性のジアステレオマー及び実施例番号１４、無極性のジアステレオマー）
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノール（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（１．９５ｇ、１．５９ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、その際、透明な溶液が形成された。この混合物を５０℃で６時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応溶液を連続して１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）、水及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（７２０ｍｇ）にメタノール（１００ｍＬ）を添加し、室温で一晩中撹拌し、その際、淡色の固体が生成した。これを濾別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、それにより５：１の比率のジアステレオマー混合物が得られた（２９０ｍｇ（３８％））。これを分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２００】
実施例番号１３：（極性ジアステレオマー）
収量：３７ｍｇ（５％）
LC-MS: m/z: [M+1]+= 365.2, Rt 3.5。
実施例番号１４：（無極性ジアステレオマー）
収量：１７４ｍｇ（２３％）。
LC-MS: m/z: [M+1]+= 365.2, Rt 3.8。
【０２０１】
実施例番号１５
工程１：
２−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）テトラヒドロピラン
（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オール（７．３０ｇ、５ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．６３ｇ、５．０２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトシラート（５０ｍｇ）を氷冷下で添加し、その後に室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、引き続き５％の炭酸水素ナトリウム溶液及び水（それぞれ３×３０ｍＬ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０２０２】
収量：１１．１ｇ（９８％）、無色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (d, 1.5H, J = 6.7 Hz); 0.97 (d, 1.5H, J = 6.7 Hz); 1.40-1.80 (m, 6H); 1.97-2.13 (m, 1H); 3.22-3.29 (m, 1H); 3.39-3.48 (m,1H); 3.51-3.60 (m, 3H); 3.69-3.79 (m, 1H); 4.53-4.58 (m, 1H).
これはジアステレオ異性体混合物である。
【０２０３】
工程２：
トリエチル−［（Ｒ）−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−イニル］シラン
トリエチルシリルアセチレン（６．２５ｇ、８ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１９．６ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）のヘキサン中の２．５Ｍ溶液を添加した。この温度で１５分間撹拌した後、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１９．４ｇ、１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１５分間撹拌した。この溶液に、２−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロポキシ）テトラヒドロピラン（１０．６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を滴下し、その後に室温でゆっくりと加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）の添加後に、混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５０ｍＬ）中に収容し、シクロヘキサン／ジエチルエーテル（１：１、３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３０）を用いて精製した。
【０２０４】
収量：４．５８ｇ（３５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.47-0.58 (m, 6H); 0.90-0.98 (m, 12H); 1.41-1.52 (m, 4H); 1.56-1.74 (m, 1H); 1.80-1.92 (m, 1H); 2.17-2.36 (m, 2H); 3.16-3.27 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 1H); 3.48-3.58 (m, 1H); 3.68-3.58 (m, 1H); 3.68-3.78 (m, 1H); 4.50-4.57 (m, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.0; 7.3; 16.0; 16.1; 18.9; 19.0; 23.1; 23.2; 24.98; 25.0; 26.3; 30.1; 30.2; 32.3; 32.4; 60.9; 61.1; 70.0; 70.3; 82.2; 97.6; 98.1; 107.0; 107.1.
これはジアステレオ異性体混合物である。
【０２０５】
工程３：
（Ｒ）−２−メチル−５−トリエチルシラニルペント−４−イン−１−オール
トリエチル−［（Ｒ）−４−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペント−１−イニル］シラン（３．８４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加し、５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を引き続き２Ｎ苛性ソーダ液（５０ｍＬ）でｐＨ７に調節し、真空中で濃縮し、得られた水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３．３３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：７）を用いて精製した。
【０２０６】
収量：１．７９ｇ（６５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.53 (q, 6H, J = 8.2 Hz); 0.93 (q, 9H, J = 6.6 Hz); 0.95 (d, 3H, J = 8.0 Hz); 1.67 (dt, 1H, J = 13.3; 6.6 Hz), 2.12 (dd, 1H, J = 16.9, 7.0 Hz); 2.29 (dd, 1H, J = 16.9, 5.4 Hz); 3.24-3.30 (m, 2H); 4.52 (t, 1H, J = 5.3 Hz)。
【０２０７】
工程４：
トリエチル−（（Ｒ）−５−ヨード−４−メチルペント−１−イニル）シラン
トリフェニルホスフィンジヨージド（１０．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で、（Ｒ）−２−メチル−５−トリエチルシラニルペント−４−イン−１−オール（２．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液を滴下し、室温で２４時間撹拌した。引き続き溶剤を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）で精製した。
【０２０８】
収量：２．６０ｇ（７８％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.44-0.59 (m, 6H); 0.87-1.03 (m, 12H); 1.63-1.75 (m, 1H); 2.28-2.32 (m, 2H); 3.29-3.35 (m, 2H, HDOシグナルにより重複).
旋光度:[α]D24 = -2.48° (c 1.0, MeOH)。
【０２０９】
工程５：
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）−４−フェニルシクロヘキサノール
トリエチル−（（Ｒ）−５−ヨード−４−メチルペント−１−イニル）シラン（２．１５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液に、−８５℃でアルゴン下で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（７．８ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）のペンタン中の１．７Ｍ溶液を滴下し、その際、内部温度を−８５℃に保持した。−８５℃で２時間撹拌した後に、４−ジメチルアミノ−４−ペンチルヘキサノン（１．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の溶液をこの温度で滴加し、更に３０分間撹拌した。この溶液に、その後で、トリメチルクロロシラン（１．４４ｇ、１．６９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２ｍＬ）中の溶液を滴下し、ゆっくりと室温に加熱した。この反応混合物に、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、生じた固体（２．００ｇ）を濾過した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせたジエチルエーテル相を塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この相から、目的生成物は単離できなかった。生じた固体（２．００ｇ）に、更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。この合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３５１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０２１０】
収量：２３７ｍｇ（９％）、無色の油状物。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, 6H, J = 8.4 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.03 (d, 3H, J = 6.7 Hz); 1.20-1.40 (m, 3H); 1.52-1.70 (m, 3H); 1.74-1.89 (m, 3H); 1.91 (s, 6H); 2.10-2.34 (m, 4H); 3.85 (s, 1H); 7.19-7.39 (m, 5H).
これは均一なジアステレオ異性体である。
【０２１１】
工程６：
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−５−（トリエチルシリル）ペント−４−イニル）−４−フェニルシクロヘキサノール（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の酸素不含で無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを数回添加し、この混合物をその都度再び濃縮した。この残留物を水と酢酸エチル（それぞれ１０ｍＬ）に分配し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び水（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０２１２】
収量：８９ｍｇ（７１％）、黄色がかった油状物。
1H-NMR (CDCl3): 0.87-1.13 (m, 18H); 1.48-1.57 (m, 4H); 1.73-1.95 (m, 4H); 2.00 (s, 6H); 2.03-2.10 (m, 2H); 2.11-2.40 (m, 2H); 2.69 (dd, 1H, J = 14.0, 8.6 Hz); 2.92 (dd, 1H, J = 14.0, 6.8 Hz); 7.06-7.40 (m, 8H); 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.90 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 3.9; 7.4; 22.4; 29.0; 29.1; 29.8; 33.5; 334.1; 35.9; 38.0; 48.7; 59.6; 71.8; 110.7; 118.8; 119.6; 122.0; 125.2; 126.4; 127.1; 127.4; 129.0; 131.4; 138.7.
LC-MS (Methode 1):m/z: [M+H]+= 505.4, Rt 4.2 min。
【０２１３】
工程７：
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノール
（Ｒ）−４−ジメチルアミノ−１−［２−メチル−３−（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−フェニルシクロヘキサノール（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−三水和物（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、４時間還流下で撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０２１４】
収量：１１５ｍｇ（８６％）、無色のフォーム
融点：５６〜５９℃。
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.30-1.41 (m, 2H); 1.49 (dd, 2H, J = 14.5, 7.0 Hz); 1.72-1.98 (m, 4H); 2.02 (s, 6H); 2.04 (s, 1H); 2.08-2.30 (m, 3H); 2.61 (dd, 1H, J = 14.3, 7.7 Hz); 2.84 (dd, 1H, J = 14.2, 6.4 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz); 7.08-7.40 (m, 8H); 7.65-7.67 (m, 1H); 8.09 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3):22.7; 27.2; 29.2; 29.3; 30.1; 33.6; 34.1; 34.7; 38.1; 48.1; 60.4; 71.8; 111.0; 115.6; 119.1; 119.2; 121.7; 122.3; 126.6; 127.2; 127.6; 127.9; 136.4; 137.9.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.23-1.40 (m, 4H); 1.45-1.86 (m, 6H); 1.84 (s, 6H); 1.91 (s, 2H); 2.00-2.31 (m, 3H); 2.43 (dd, 1H, J = 14.1, 8.6 Hz); 2.81 (dd, 1H, J = 14.0, 5.5 Hz); 6.92-7.10 (m, 2H); 7.17-7.27 (m, 1H); 7.29-7.38 (m, 6H); 7.53 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 10.73 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1):m/z: [M+H]+= 391.4, Rt 3.3 min。
【０２１５】
工程８：
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４’−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−１，１’−シクロヘキサン］−４’−アミン（実施例番号１５、ジアステレオマー）
（Ｒ）−１−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロピル）−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（２２２ｍｇ、１８１μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）の添加後に、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（９０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に収容し、室温で１６時間撹拌した。生じた固体をデカントにより溶液から分離し、残留した固体にもう１回メタノールを添加し、撹拌し、デカントし、それにより実施例番号１５を得た。
【０２１６】
実施例番号１５：収量：３８ｍｇ（４１％）、白色の固体
融点：２０８〜２１１℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.07 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 1.26 (br d, 2H, J = 12.0 Hz); 1.52-1.71 (m, 3H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 2.22 (d, 1H, J = 13.0 Hz); 2.53-2.70 (m, 3H); 2.76 (dd, 1H, J = 14.9, 4.5 Hz); 3.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz); 6.85-7.01 (m, 2H); 7.22-7.45 (m, 7H); 10.56 (s, 1H).
LC-MS: m/z: [M+H]+= 373.3, 3.8 min。
【０２１７】
本発明による化合物の作用の調査
ＯＲＬ１−結合の測定
この化合物を、組換体ＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いたレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他（Ardati et al.（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824））により提案された方法により実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、それぞれＨｅｐｅｓ  ５０ｍＭ中のバッチ２００μｌあたりそれぞれ膜タンパク質２０μｇ、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ及びＥＤＴＡ  １ｍＭを用いて実施した。ＯＲＬ１レセプターとの結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia, Freiburg）１ｍｇを使用しながら、室温でこのバッチを１時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター（Trilux (Wallac, Finnland)）で測定することにより決定した。この親和性を表１にナノモルのＫｉ値として又はｃ＝１μＭでの阻害率％として記載した。
【０２１８】
μ−結合の測定
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき化合物の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌあたりタンパク質１５〜４０μｇ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。部分的に、一般式Ｉの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られた。いくつかの場合に、このＫｉ値の測定を断念し、１μＭの試験濃度の場合の阻害率だけを測定した。
【０２１９】
カッパ結合の測定
この測定を微量滴定プレート中で均質なバッチ中で行った。このために、それぞれ試験すべき物質の一連の希釈物を、ヒトκ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌあたりタンパク質７μｇ）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−Ｃｌ−９７７  １ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン１００μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間５００回転数／分で遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux 1450、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトκ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算することができる。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、これから試験物質についてのＫｉ値を算出することができる。
【０２２０】
ラットに関するテールフリックテストでの鎮痛試験
テスト化合物の鎮痛についての有効性を、ラットに関する熱放射線（テールフリック）テストでドゥアモー及びスミス（D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)）の方法により試験した。このために、体重１３０〜１９０ｇのメスのスプラーグドリーラット（Sprague Dawley Ratten）を使用した。これらの動物を別々に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根をランプ（Tail-flick Typ 50/08/1.bc、Labtec、Dr. Hess）のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理の動物において前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作（疼痛潜伏）までの時間が２．５〜５秒になるように、ランプ強度を調節した。試験化合物の投与前に、これらの動物を３０分間２回予備試験し、測定された平均値を投与前試験値として計算した。この疼痛測定は静脈内投与後の２０、４０及び６０分に実施した。この鎮痛作用を、疼痛潜伏の増加率（％ＭＰＥ）として次の式により測定した：［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］ｘ１００。この場合、Ｔ０は物質投与前の潜伏時間であり、Ｔ１は物質投与後の潜伏時間であり、Ｔ２は最大暴露時間（１２秒）である。投与量依存性の決定のために、それぞれの試験化合物を３〜５の対数的に増大する用量（この用量は閾量及び最大有効量を含む）で投与し、回帰分析を用いてＥＤ５０値を決定した。このＥＤ５０の算定は、物質の静脈内投与の２０分後に効果の最大値で行った。
【０２２１】
チュングモデル（Chung-Modell）：脊椎神経結紮によるモノニューロパシー性疼痛
動物：市場の飼育業者（Janvier, Genest St. Isle、フランス国）からのオスのスプラーグドリーラット（Sprague Dawley Ratten）（１４０〜１６０ｇ）を１２：１２時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、１週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に４〜５週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも１週間の休止期間を設けた。
【０２２２】
モデルの記載：ペントバルビタール麻酔（Narcoren(R)、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．、Merial GmbH, Hallbergmoos, ドイツ国）のもとで、脊柱傍の筋肉部分及びＬ５腰部の脊椎骨の左側の脊髄プロセスの一部を除去することにより、左側のＬ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。この脊髄神経Ｌ５及びＬ６を注意深く離し、固定結紮具で結紮した（NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, ドイツ国）（Kim and Chung 1992）。結紮後に、筋肉及び隣接する組織を縫合し、この傷を金属クリップで閉じた。
【０２２３】
１週間の回復期間の後に、前記の動物を機械的アロディニアの測定のために針金の床部を備えたケージ内に置いた。同側性及び／又は対側性の後ろ脚に関して、電気的なフォン・フレイ（von Frey）フィラメント（Somedic AB, Malmoe、スウェーデン国）を用いて逃避閾値を測定した。５回の刺激の中央値を測定時点とした。前記の動物を、試験物質溶液又は付形剤溶液の適用後の異なる時間の前後の３０分間試験した。これらのデータを、最大可能作用率（％ＭＰＥ）として、単独の動物（＝０％ＭＰＥ）投与前試験及び独立したＳｈａｍ対照群（＝１００％ＭＰＥ）の試験値から決定した。これとは別に、逃避閾値をグラムで示した。
【０２２４】
統計的評価：ＥＤ５０値及び９５％信頼範囲を、片対数の回帰分析により最大作用の時点で決定した。これらのデータは、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（ｐｏｓｔ ｈｏｃ）分析を用いた分散分析により分析した。この群サイズは通常ではｎ＝１０であった。
【０２２５】
対照：Kim,S.H.及びChung,J.M.著, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
ｈＥＲＫ−Ｋ＋−チャンネル結合アッセイ
ｈＥＲＫ結合アッセイにおいて、試験物質による細胞膜（ｈＥＲＫトランスフェクションしたヒト胚的腎細胞から単離、HEK293）での［３Ｈ］ドフェチリドの排除を試験する。非特異的結合を、ドフェチリドの存在で決定する。
【０２２６】
このインキュベーション時間は３７℃で６０分である。このインキュベーション時間の経過後、このテストプレートをフィルタープレートによって吸引する。フィルター中に残留しかつ［３Ｈ］ドフェチリドにより結合されたレセプター分子を、相応する放射能の測定によって定量化し、それから試験物質による［３Ｈ］ドフェチリドの排除についての表現が得られる。更なる詳細は、Finlayson et al.著(2001)の方法部分に読むことができる。
【０２２７】
文献：[3H]dofetilide binding in SHSY5Y and HEK293 cells expressing a HERG-like K+ channel? Finlayson K, Pennington AJ, Kelly JS. Eur J Pharmacol. 2001 Feb 2;412(3):203-12。
【０２２８】
結果
【表１】
0005542119.tif 000015
【０２２９】
次の表中に、実施例１及び２による本発明の化合物の特性及び、同じ骨核を有しかつ基−ＣＲ１８Ｒ１９−（≡Ｘ）だけが異なる対応する化合物の特性を対比して記載している：
【表２】
0005542119.tif 000016
【０２３０】
上記の比較が証明するように、本発明による化合物は、構造的に類似のスピロアミン（Ｘ＝−ＮＨ−）と比較して、カッパオピオイドレセプターに対する高い選択率（１／［Ｋｉ（ＯＲＬ１）／Ｋｉ（カッパ）］として定義）を有する。
【０２３１】
従って、本発明による化合物の投与の際に、通常ではカッパオピオイドレセプターとの結合に関連して生じる副作用（例えば情動不安（Dysphorie)、鎮静及び利尿）は、生じたとしてもわずかな範囲で生じることを根底に置くことができる。
【０２３２】
さらに、前記の比較は、本発明による化合物、特にそれぞれの無極性ジアステレオマーが、構造的に類似のスピロアミン（Ｘ＝−ＮＨ−）と比較して、ｈＥＲＧイオンチャンネルに対してわずかな親和性を有することを証明する。
【０２３３】
従って、本発明による化合物の投与の際にさらに、通常ではｈＥＲＧイオンチャンネルとの結合に関連して生じる副作用（例えば心臓血管性副作用）は、生じたとしてもわずかな範囲で生じることから出発することができる。