(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、式（Ｉ）：
【化１】
0005602639.tif 000074
（式中：
Ｘは、二価（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基を表し；
Ｒ１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−シクロブチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，６−ジメチルピペラジン−１−イル、３−イソプロピルピペラジン−１−イル、２，２−ジメチルピペラジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、２−イソプロピルピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル；
ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イル、
を表し；
Ｒ２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ５は、水素原子、３−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ６は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ７は、水素原子、３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、３−フルオロ、３−クロロ、または３−ＣＦ３を表すか；
または、Ｒ７は、フェニルの３位にあって、Ｒ６と一緒になって、トリメチレン基を構成する。）
の化合物。
【請求項２】
Ｘは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し；
Ｒ１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル；
ピペリジン−４−イル；
を表し；
Ｒ２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ６は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ７は、水素原子、２−メトキシ、３−メトキシ、３−メチル、または３−フルオロを表す；
塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
以下：
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、左旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルスルホニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−［５−クロロ−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ安息香酸メチル
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
から選択される、塩基または酸付加塩の形、ならびに水和物または溶媒和物の形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式：
【化２】
0005602639.tif 000075
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、塩基の存在下、式：
【化３】
0005602639.tif 000076
（式中、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、ならびにＨａｌは、ハロゲン原子を表す。）
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、調製方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式：
【化４】
0005602639.tif 000077
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、ならびにＺは、ハロゲン原子、メタンスルホナート、およびｐ−トルエンスルホナート基から選択される脱離基を表す。）
の化合物を、式：
Ｒ１−Ｈ（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする、調製方法。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸付加塩、または水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項８】
高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠動脈血管収縮、レイノー病、不安定狭心症およびＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、脳血管れん縮、脳出血、外傷および脳浮腫、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、記憶もしくは睡眠障害、糖尿病性腎症、癌；粥状動脈硬化；メタボリックシンドローム；高脂血症；インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コルチゾール血症、高アルドステロン血症、褐色細胞腫、クッシング症候群、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、疼痛（線維筋痛症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病）、物質依存（アルコールまたは薬物）の治療および予防用；または子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または子宮活動亢進、子宮の早期収縮を制御するのに、子宮での胎児の成長を促進するのに、または子宮内膜症、月経困難症、もしくは勃起不全を治療するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規３−アミノアルキル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療上の使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシン（ＡＶＰ）Ｖ１ａ受容体に対して強い親和性と高い選択性を示し、さらに本発明の化合物の中にはＡＶＰＶ１ｂ受容体に対して強い親和性を示すものもある。
【背景技術】
【０００３】
ＡＶＰは、抗利尿効果および動脈圧調節効果が知られているホルモンである。ＡＶＰは、複数種の受容体：Ｖ１（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ）またはＶ２を刺激する。これらの受容体は、特に肝臓、血管（冠動脈、腎、脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系、または脳下垂体に分布している。つまりＡＶＰは、心血管、肝臓、膵臓、抗利尿、および血小板凝集効果を示し、中枢神経系および末梢神経系および子宮圏で効果を示す。
【０００４】
様々な受容体の局在診断は、以下に記載されている：Ｓ．Ｊａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．Ｉｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓｈｉｚｕｒｎｅ  ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８，および以下の文献：Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８。
【０００５】
より詳細には、ＡＶＰＶ１ａ受容体は、多数の末梢器官および脳に存在する。これらの受容体をラットおよびヒトでクローン化したところ、以下のＡＶＰの既知の効果の大部分を調節した：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；腎メサンギウム細胞の収縮；アルドステロン分泌、コルチゾール分泌、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）分泌、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌；肝臓でのグリコーゲン分解、細胞増殖、ならびにＡＶＰの主要中心効果（低体温、記憶、不安、親和など）。
【０００６】
副腎皮質にも、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の産生に関与するＶ１ａ受容体が豊富に存在している。これらの受容体を介して、ＡＶＰ（循環しているものまたは局所的に合成されたもの）は、アンジオテンシンＩＩに匹敵する効率でアルドステロンを産生することができる（Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５）。コルチゾールは、ストレスホルモンであるＡＣＴＨの産生の強力な調節剤である。
【０００７】
最近の研究は、髄細胞が保有するＶ１ａおよび／またはＶ１ｂ受容体の活性化により、副腎がＣＲＦおよび／またはＡＣＴＨを直接放出できることを示している（Ｇ．Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５；Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に対して特異性の高い標識でもある（Ｐ．Ｊ．Ｗｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３）。従って、本発明の化合物は、明らかに診断道具となり、こうした腫瘍の増殖の抑制および初期段階も含めた検出の新規治療アプローチを提供する（放射標識；ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）；ＰＥＴスキャン（ポジトロン断層スキャン））。
【０００９】
Ｖ１ｂ受容体は、ヒトも含めて様々な動物種（ラット、ブタ、ウシ、ヒツジなど）の下垂体前葉で最初に同定された（Ｓ．Ｊａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７；Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１；Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９；Ｙ．ｄｅ  Ｋｅｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０）。Ｖ１ｂ受容体は、ＡＶＰによる副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ＡＣＴＨ放出におけるＣＲＦの効果を増強する（Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５）。視床下部では、Ｖ１ｂ受容体は、ＣＲＦの直接放出も誘導し（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）、こうした様々な点から、ストレス状況に関係している。
【００１０】
これらのＶ１ｂ受容体は、ラット、ヒト、およびマウスでクローン化されており（Ｙ．ｄｅ  Ｋｅｙｓｅｒ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０；Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２；Ｍ．Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７；Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７；Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０）、様々な研究（ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリッド形成法、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）など）により、これらの受容体が様々な中枢組織（詳細には、脳、視床下部、および下垂体前葉）および末梢組織（腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺など）およびある種の腫瘍（下垂体または肺腫瘍など）に普遍的に存在することが明らかになり、これらの受容体の幅広い生物学的および／または病理学的役割および様々な疾患への潜在的な関与が示唆されている。
【００１１】
例えば、ラットでは、研究により、ＡＶＰが、Ｖ１ｂ受容体を介して、膵内分泌部を調節して、インシュリンおよびグルカゴンの分泌を刺激すること（Ｂ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２），Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５）、または副腎髄（ＡＶＰの局所合成部位である。）でのカテコールアミン産生を刺激すること（Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４）が示されている。つまり、後者の組織では、ＡＶＰは、これらの受容体を介して、ＡＶＰを分泌するある種の副腎褐色細胞腫で重大な役割を担っていると思われ、このため、副腎褐色細胞腫はカテコールアミンの放出の持続をもたらし、この結果が、高血圧でありアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト抵抗性および変換酵素阻害剤抵抗性である。副腎皮質にも、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の産生に関与するＶ１ａ受容体が豊富に存在している。これらの受容体を介して、ＡＶＰ（循環しているものまたは局所的に合成されたもの）は、アンジオテンシンＩＩに匹敵する効率でアルドステロンを産生することができる（Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５）。コルチゾールは、ストレスホルモンであるＡＣＴＨの産生の強力な調節剤である。
【００１２】
Ｖ１ｂ受容体は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の標識とも見なされる。ＡＣＴＨ分泌腫瘍とは、ある種の下垂体腫瘍およびある種の気管支カルシノーマ（小細胞肺癌、即ちＳＣＬＣ）、膵臓カルシノーマ、副腎カルシノーマ、および甲状腺カルシノーマであり、場合によってはクッシング症候群をもたらす（Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３；Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４；Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１）。Ｖ１ａ受容体は、一方では、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に対して特異性の高い標識でもある（Ｐ．Ｊ．ＷｏＩｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３）。従って、本発明の化合物は、明らかに診断道具となり、こうした腫瘍の増殖および初期段階も含めた検出の新規治療アプローチを提供する（放射標識；ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）；ＰＥＴスキャン（ポジトロン断層スキャン））。
【００１３】
胃および腸にＶ１ｂ受容体のメッセンジャーが豊富に存在することは、消化管ホルモン（コレシストキニン、ガストリン、またはセクレチンなど）の放出におけるこの受容体を介したＡＶＰの関与を示唆する（Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｖ１ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ，ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｋａｗａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｄ．，Ｅｌｖｅｓｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９−４１３）。
【００１４】
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体は、複数の特許出願において、アルギニン−バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体のリガンドとして開示されている。例として、特許出願ＷＯ９３／１５０５１、ＥＰ６３６６０８、ＥＰ６３６６０９、ＷＯ９７／１５５５６、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／６４６６８、ＷＯ０１／９８２９５、ＷＯ０３／００８４０７、ＷＯ０６／０８０５７４、ＷＯ０８／０２５７３５が挙げられる。
【００１５】
国際出願ＷＯ９５／１８１０５は、式：
【００１６】
【化１】
0005602639.tif 000002
（式中、詳細には：
Ｘは、ＳＯ２を表し；
ＲＩ、ＲＩＩ、ＲＩＩＩ、ＲＩＶ、ＲＶ、ＲＶＩ、およびｑは、異なる値を有する。）
の化合物に関する。
【００１７】
式（Ａ）の化合物は、一般に、バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体に親和性を有する。また、この特許出願は、ＲＩＩがフェニルの６位にあってメトキシ基を表し、ＲＩＶが窒素原子を介してインドール−２−オン環の３位に常に結合している例をまったく記載していない。
【００１８】
詳細には、ＷＯ９５／０１８１０５において、３−［４−［［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イル）エチル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物α）が実施例２２０に、および３−［４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物β）が実施例２７７に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第６３６６０８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第６３６６０９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／１５５５６号
【特許文献５】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献６】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献７】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献８】国際公開第０１／６４６６８号
【特許文献９】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献１０】国際公開第０３／００８４０７号
【特許文献１１】国際公開第０６／０８０５７４号
【特許文献１２】国際公開第０８／０２５７３５号
【特許文献１３】国際公開第９５／０１８１０５号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｓ．Ｊａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  ｏｘｙｔｏｃｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．Ｉｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｋ．Ｓｈｉｚｕｒｎｅ  ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ  Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８
【非特許文献２】Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８
【非特許文献４】Ｇ．Ｇｕｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５
【非特許文献５】Ｇ．Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５
【非特許文献６】Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３
【非特許文献７】Ｐ．Ｊ．Ｗｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３
【非特許文献８】Ｓ．Ｊａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７
【非特許文献９】Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１
【非特許文献１０】Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９
【非特許文献１１】Ｙ．ｄｅ  Ｋｅｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０
【非特許文献１２】Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５
【非特許文献１３】Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８
【非特許文献１４】Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２
【非特許文献１５】Ｍ．Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７
【非特許文献１６】Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７
【非特許文献１７】Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０
【非特許文献１８】Ｂ．Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２），Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５
【非特許文献１９】Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３
【非特許文献２１】Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４
【非特許文献２２】Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１
【非特許文献２３】Ｐ．Ｊ．ＷｏＩｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３
【非特許文献２４】Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｖ１ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ，ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
【非特許文献２５】Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｋａｗａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ  ｅｄ．，Ｅｌｖｅｓｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９−４１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
化合物αは、ヒトＡＶＰ  Ｖ１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰ  Ｖ２受容体およびオキシトシン受容体にも示す。従って、この化合物は、ヒトＡＶＰ  Ｖ１ａ受容体およびヒトＡＶＰ  Ｖ１ｂ受容体に対して選択的ではない。
【００２２】
化合物βは、ヒトＡＶＰ  Ｖ１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰ  Ｖ２受容体にも示す；従って、この化合物は、ヒトＡＶＰ  Ｖ１ａ受容体およびヒトＡＶＰ  Ｖ１ｂ受容体に対して選択的ではない。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
今回、ヒトＡＶＰ  Ｖ１ａ受容体に強い親和性と高い選択性を示し、前記受容体のアンタゴニストである新規化合物が見出され、化合物の中にはさらにヒトＡＶＰ  Ｖ１ｂ受容体に強い親和性を示すものもあった。
【００２４】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化２】
0005602639.tif 000003
（式中：
Ｘは、二価（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基（無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで炭素原子が１回以上置換されている。）を表し、；
Ｒ１は以下を表し：
−ＮＲ８Ｒ９基；
ピペリジン−４−イル基またはピペリジン−３−イル基（無置換または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルで１回以上置換されており、炭素原子は１個以上のフッ素原子で置換されていることも可能である。）；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、−ＣＯ２Ａｌｋ基、または−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
Ｒ６は、水素原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルオキシ、または−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２基を表し；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基を表すか；
または、Ｒ７は、フェニルの３位にあって、Ｒ６と一緒になって、トリメチレン基を表し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の三員から十員環のヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、ＯＡｌｋ基、もしくは−ＳＯ２Ａｌｋ基で１回以上置換されており、炭素原子は１個以上のフッ素原子で置換されていることも可能であり；
Ｒ１０は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
に対応する化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。こうした鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形または酸が付加した塩の形で存在することができる。そうした付加塩も本発明に含まれる。
【００２８】
こうした塩は有利なように医薬的に許容される酸で調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に用いられる他の酸の塩も本発明に含まれる。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、即ち水または溶媒１分子以上と結合または会合した形で存在することができる。そうした水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。
【００３０】
本発明に従って、アミンを含む化合物のＮ−オキシドも本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子を意味するものとする。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、それぞれ、１から３個の炭素原子または１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味するものとする（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル基など）。
【００３３】
「（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン」という用語は、１から５個の炭素原子の二価基を意味するものとする（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはペンタメチレン基など）。
【００３４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味するものとする（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基など）。
【００３５】
「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を意味するものとする。
【００３６】
「飽和または不飽和の三員から十員環のヘテロ環基」という用語は、縮合または架橋した、単環、二環、または三環の、非芳香族ヘテロ環基を意味するものとし、この基は第二のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄など）を含むことができる。こうした基として、詳細には、以下の基を挙げられる：１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−メチル−２−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−イル、２−アザアダマント−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、またはオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル。
【００３７】
本発明に従って、好ましくは式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基を表し、；
Ｒ１は：
−ＮＲ８Ｒ９基；
無置換またはメチルで置換されたピペリジン−４−イル基またはピペリジン−３−イル基；
を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯ２Ａｌｋ基、または−ＣＨ２ＯＨ基を表し；
Ｒ６は、水素原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基、ヒドロキシル、シクロペンチルオキシ、または−ＮＨＣＯＮ（Ｅｔ）２基を表し；
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、またはＣＦ３基を表すか；
または、Ｒ７は、フェニルの３位にあって、Ｒ６と一緒になって、トリメチレン基を構成し；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれメチルを表すか；
またはＲ８およびＲ９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、またはオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルから選択されるヘテロ環基を構成し、前記ヘテロ環基は、無置換またはフッ素原子、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、Ａｌｋ基、シクロブチル、または−ＳＯ２Ｍｅ基で１回以上置換されており；
Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
【００３８】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、二価（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン基を表し；
Ｒ１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、４−シクロブチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、２，６−ジメチルピペラジン−１−イル、３−イソプロピルピペラジン−１−イル、２，２−ジメチルピペラジン−１−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、２，５−ジメチルピペラジン−１−イル、２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル、２−イソプロピルピペラジン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル；
ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、またはピペリジン−３−イル、
を表し；
Ｒ２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、メチル、またはメトキシを表し；
Ｒ５は、水素原子、３−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ６は、水素原子、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ７は、水素原子、３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、３−フルオロ、３−クロロ、または３−ＣＦ３を表すか；
または、Ｒ７は、フェニルの３位にあって、Ｒ６と一緒になって、トリメチレン基を構成し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
【００３９】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中：
Ｘは、二価トリメチレンまたはペンタメチレン基を表し；
Ｒ１は：
ジメチルアミノ、３−アミノピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、３，４−ジメチルピペラジン−１−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル、８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル；
ピペリジン−４−イル；
を表し；
Ｒ２は、塩素、フッ素、もしくは臭素原子、またはメチルを表し；
Ｒ３は、メトキシを表し；
Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒ５は、水素原子、５−メトキシカルボニル、または５−ヒドロキシメチルを表し；
Ｒ６は、水素原子、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ブチルオキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、２，２−ジエチルウレイド、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシルを表し；
Ｒ７は、水素原子、２−メトキシ、３−メトキシ、３−メチル、または３−フルオロを表し；
塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形である。
【００４０】
詳細には、本発明の目的である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基の形または酸が付加した塩の形、および水和物または溶媒和物の形での、以下の化合物を挙げることができる：
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、左旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−｛３−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］プロピル｝−５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル］−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−［（４−エトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−［（４−エトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルスルホニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−ブロモ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−メチルフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（５−（ピペリジン−１−イル）ペンチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−｛３−［（５Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
１−［（４−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体；
５−クロロ−３−［３−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−フルオロ−１−［（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
３−［５−クロロ−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−フルオロ安息香酸メチル
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【００４１】
以下の記載において、「保護基Ｐｇ」という用語は、一方では合成中に反応性官能基（ヒドロキシルまたはアミンなど）を保護することができ、他方では合成後にこの反応性官能基を元通りに再生できる基を意味するものとする。保護基の例、および保護と脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７に与えられる。
【００４２】
「脱離基」という用語は、以下の記載において、ヘテロリシス結合解裂により、電子対の離脱を伴って、分子から容易に分離され得る基を意味するものとする。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基と容易に置き換えられ得る。このような脱離基とは、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなど）である。脱離基の例、およびこの調製の参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，ｐｐ．４９６−５０１に与えられる。
【００４３】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができ、この方法は以下：
式：
【００４４】
【化３】
0005602639.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、塩基の存在下、式：
【００４５】
【化４】
0005602639.tif 000005
（式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸でこの塩の１種に変換される。
【００４７】
反応は、強塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、または例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）中、−７０℃から＋６０℃の温度で行なわれる。反応は、好ましくは、式中Ｈａｌ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行なわれる。
【００４８】
方法の代替形に従って、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができ、この方法は以下：
式：
【００４９】
【化５】
0005602639.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、脱離基（ハロゲン原子またはメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナート基）を表す。）
の化合物を、式：
Ｒ１−Ｈ（Ｖ）
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、無機酸または有機酸でこの塩の１種に変換される。
【００５１】
反応は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウムなど）の存在下、およびアルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウムなど）の存在下、溶媒（アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、周辺温度から溶媒還流温度の間の温度で行なわれる。
【００５２】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物を、引き続き反応媒体から分離して、従来方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィ）により精製することができる。
【００５３】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として、または従来技法に従って塩の形で単離される。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００５５】
【化６】
0005602639.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン化合物と、式：
Ｚ−Ｘ−Ｒ１（ＶＩＩ）
（式中、ＸおよびＲ１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、脱離基（ハロゲン原子、好ましくはヨウ素もしくは臭素、またはメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナート基など）を表す。）
の化合物との反応により調製される。
【００５６】
反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００５８】
【化７】
0005602639.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記のとおりの脱離基を表す。）
の化合物と、式Ｒ１Ｈ（Ｖ）の化合物との反応によっても調製することができる。反応は、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販もされているし、既知でもあるし、ＥＰ０４６９９８４ＢおよびＷＯ９５／１８１０５に記載されるような既知の方法で調製もされる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはこの塩（例えば、このナトリウムまたはカリウム塩）のハロゲン化により調製することができる。反応は、ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、または五塩化リンなど）の存在下、無溶媒または溶媒（ハロゲン化炭化水素またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、−１０℃から２００℃の間の温度で行なわれる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロスルホン酸と、式：
【００６１】
【化８】
0005602639.tif 000009
（式中、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物との反応により調製することもできる。反応は、Ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ；Ｒ．Ｊ．Ｃｒｅｍｌｙｎ；Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２に記載の手順に従って行なわれる。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物は、式：
【００６３】
【化９】
0005602639.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記のとおりの脱離基を表す。）
の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製される。反応は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応について上記で記載される操作条件に従って行なわれる。
【００６４】
式（Ｖ）の化合物は、市販もされているし、既知でもあるし、当業者に既知の方法に従って調製もされる。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、既知であり、市販のイサチンの化学反応を利用するＷＯ９５／１８１０５またはＷＯ０１／５５１３０に記載されるような既知の方法で調製される。イサチンは既知でもあるし、Ｋａｔｒｉｓｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７５，Ｖｏｌ  １８，ｐｐ．１−５８に記載されるような既知の方法に従って調製もされる。化合物（ＶＩ）の直接の前駆体である３−ヒドロキシインドリノンを、トリフルオロ酢酸中、またはルイス酸（三フッ化ボロン／ジエチルエーテル錯体など）の存在下で、還元剤（トリエチルシランなど）を用いる既知の方法に従って還元する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７５−１７８）。
【００６６】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することもでき、スキーム中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【００６７】
スキーム１
【００６８】
【化１０】
0005602639.tif 000011
スキーム１に従って、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物のニトロ基を還元することによりｉｎ  ｓｉｔｕで生成する式（ＸＩ）のアミンを環化することで得られる。反応は、溶媒（メタノールなど）中で、金属（スズまたは鉄など）の存在下、酸性媒体（酢酸など）中、周辺温度から１００℃の間の温度で行なわれる。
【００６９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販もされているし、既知の方法に従って調製もされる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式：
【００７１】
【化１１】
0005602639.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、式：
Ｈａｌ−Ｘ−Ｚ（ＸＩＩ）
（式中、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させることで調製される。
【００７２】
反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。
【００７３】
式（ＩＸ）の化合物は既知でもあるし、既知の方法に従って調製もされる。
【００７４】
式（Ｘ）の化合物は、式：
【００７５】
【化１２】
0005602639.tif 000013
（式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、式：
【００７６】
【化１３】
0005602639.tif 000014
（式中、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることにより調製される。
【００７７】
反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、または水素化ナトリウムなどの金属水素化物など）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の間の温度で行なわれる。
【００７８】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って調製される。
【００７９】
アミン含有化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法に従って、０℃から９０℃の間の温度、好ましくは５０℃より低い温度で、アミンを有機過酸（過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸など）またはこの誘導体（３−クロロ過安息香酸など）と反応させることにより調製される。
【００８０】
従来の分離技法を用いて、式（Ｉ）の化合物を光学的に純粋な異性体の形で得ることができる。例えば、ラセミ塩基と光学活性な酸とで形成された塩の分別再結晶（この原理は周知である。）。またはキラル相での分取超臨界クロマトグラフィの従来技法を用いることができる。
【００８１】
光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０３／００８４０７に記載の技法に従って式（Ｉ）の化合物を調製するのに光学的に純粋な中間体化合物を用いることによっても、調製することができる。
【００８２】
本発明による化合物の幾つかの調製を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、制限するものではなく、本発明の例示のみを目的とする。実施例で化合物に付けられた番号は、以下の表（ＩＶ）に与えられる番号を示し、表（ＩＶ）に本発明の化合物の幾つかの化学構造および物性を示す。
【００８３】
以下の略称を、調製および実施例で用いる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周辺温度
Ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）から購入
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ４１６．６６ｇおよびＫ２ＳＯ４３２．３２ｇを水１リットルに加えた溶液。
【００８４】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中で記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解説には以下の略号を用いる：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｂｕｐ：分離していない幅広いピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線、ｄｄ：二重分裂二重線。
【００８５】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で測定する。
【００８６】
溶媒混合物は、体積比で定量する。
【００８７】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ／ＵＶ検出／質量分析）結合法で分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および分単位での保持時間（ｒｔ）を測定する。
【００８８】
測定系１（ｐＨ３）：方法１（Ｍ１）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ２＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：
【００８９】
【表１】
0005602639.tif 000015
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ
【００９０】
測定系２（ｐＨ７）：方法２（Ｍ２）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｘ  Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３０℃
溶出液：Ａ：酢酸アンモニウム緩衝液、１０ｍＭ、ｐＨ７
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：
【００９１】
【表２】
0005602639.tif 000016
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ
【００９２】
測定系３（ｐＨ２．２）：方法３（Ｍ３）
装置（Ｗａｔｅｒｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；
ＵＶ検出器：ＰＤＡ９９６
質量分析器：Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ２＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：０．５ｍｌ／分
勾配：
【００９３】
【表３】
0005602639.tif 000017
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：１２０−１５００ｕｍａ
【００９４】
測定系４（ｐＨ３）：方法４（Ｍ４）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：
【００９５】
【表４】
0005602639.tif 000018
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ
【００９６】
測定系５（ｐＨ３）：方法５（Ｍ５）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ  ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：
【００９７】
【表５】
0005602639.tif 000019
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：９０−１５００ｕｍａ
【００９８】
測定系６（ｐＨ２．２）：方法６（Ｍ６）
装置（Ｗａｔｅｒｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；
ＵＶ検出器：ＰＤＡ９９６
質量分析器：ＺＱ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ  ｖｅｒｓｉｏｎ４．１、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製
ＬＣ／ＵＶ
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）−ＨＳＴ  ２．５μｍ  ２．０×３０ｍｍ
カラム温度：５０℃
溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１ｍｌ／分
勾配：
【００９９】
【表６】
0005602639.tif 000020
ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレーＥＳＩ＋モード
質量数範囲：１２０−１５００ｕｍａ
【０１００】
調製
１．式（ＶＩ）の化合物の調製。
【０１０１】
調製１．１
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ５＝Ｈ
【０１０２】
Ａ．（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）（２−クロロフェニル）酢酸メチル。
【０１０３】
油に入った６０％水素化ナトリウム０．６ｇをＤＭＦ１０ｍｌに加えた懸濁液を、−５℃に冷却し、これに１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（ＥＰ０６１７４１に従って調製）１．０３ｇおよび（２−クロロフェニル）酢酸エチル０．９３ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液を滴下して、混合物を１時間撹拌しながら３℃に昇温させる。飽和ＮＨ４ＣＩ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９７／３、ｖ／ｖ）で溶出させる。期待される化合物を液状で得る。
【０１０４】
Ｂ．５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【０１０５】
上記工程の化合物１．１ｇをＭｅＯＨ１５ｍｌに加えた混合物に、鉄０．８ｇ、次いでＡｃＯＨ３．７ｍｌを加え、混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を、減圧下部分濃縮し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いでＡｃＯＥｔを加え、混合物をＡＴで撹拌放置する。反応液を濾過し、ろ液を静置して分離させ、有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別して、減圧下５０℃で乾燥させる。期待される化合物を得る。Ｍ．ｐ．＝２４９℃。
【０１０６】
調製１．２
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
（ＶＩ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ
【０１０７】
Ａ．（５−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロフェニル）（２−フルオロフェニル）酢酸メチル
油に入った６０％水素化ナトリウム２．９２ｇをＤＭＦ５０ｍｌに加えた懸濁液を、−２０℃に冷却し、これに１−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（ＥＰ０６１７４１に従って調製）５ｇおよび（２−フルオロフェニル）酢酸メチル４．５ｇをＤＭＦ６０ｍｌに加えた溶液を滴下して、混合物を１時間撹拌しながら３℃に昇温させる。飽和ＮＨ４ＣＩ溶液を加え、反応液をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物（９７／３、ｖ／ｖ）で溶出させる。期待される化合物を固体として得る。Ｍ．ｐ．＝８７℃。
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７０，ｓ，３Ｈ；４．０１，ｓ，３Ｈ；５．７８，ｓ，１Ｈ。
【０１０８】
Ｂ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
上記工程の化合物１．１ｇをＭｅＯＨ１５ｍｌに加えた混合物に、鉄０．８ｇ、次いでＡｃＯＨ３．７ｍｌを加え、混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を、減圧下部分濃縮し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いでＡｃＯＥｔを加え、混合物をＡＴで撹拌放置する。反応液を濾過し、ろ液を静置して分離させ、有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別して、減圧下５０℃で乾燥させる。期待される化合物を得る。Ｍ．ｐ．＝２１４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．８６，ｓ，３Ｈ；４．９９，ｓ，１Ｈ；６．６６，ｓ，１Ｈ；６．９６，ｓ，１Ｈ；７．１４−７．４３，ｍｔ，４Ｈ；１０．７１，ｓ，１Ｈ。
【０１０９】
以下の表Ｉにまとめた化合物（ＶＩ）は、適切な既知のｏｒｔｈｏ−フルオロニトロベンゼン（ＸＩＩＩ）とフェニル酢酸アルキル（ＸＩＶ）から、上記の調製に記載の手順に従って調製される：
表Ｉ
【０１１０】
【化１４】
0005602639.tif 000021
【０１１１】
【表７】
0005602639.tif 000022
【０１１２】
調製１．６
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩ）：Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ
【０１１３】
Ａ．５−フルオロ−６−メトキシイサチン：
Ａ１．Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド：
４−フルオロ−３−メトキシアニリン１４．７ｇを水６９５ｍｌおよび２Ｎ塩酸３５ｍｌに加えた懸濁液に、硫酸ナトリウム１１８．４ｇ、ヒドロキシルアミンクロリド２６．３ｇ、および抱水クロラール２０．８９ｇを、この順に加える。反応液を５５℃で６時間加熱する。反応液を約１５℃に冷却する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
ＭＨ＋＝２１３；ｒｔ＝５．９４分；（Ｍ４）。
【０１１４】
Ａ２．５−フルオロ−６−メトキシイサチン：
上記工程で得られる化合物１９．４３ｇを、約５０℃に加熱した濃硫酸１２５ｍｌに、少しずつゆっくりと加える。混合物を２０分間約６０℃に加熱し、冷ましてから、４５℃で、水２Ｌに注ぐ。混合物を一晩撹拌しながら約２０℃に放冷する。期待される化合物が得られるので、ろ別し、洗浄し、乾燥させる。
Ｍ．ｐ．＝２６０℃；ＭＨ＋＝１９６；ｒｔ＝１．５２分；（Ｍ６）。
【０１１５】
Ｂ．５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
塩化イソプロピルマグネシウム／塩化マグネシウム錯体の１５％ＴＨＦ溶液７６．５ｍｌを０℃に冷却し、これに２−ブロモフルオロベンゼン１３．４５ｇをゆっくり加える。０℃で１時間撹拌後、上記工程で得られる化合物６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに加えた混合物をゆっくりと加える。続いて、一晩で温度を２０℃まで上げる。混合物を１Ｎ塩酸２０ｍｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔ１５０ｍｌで抽出する。ブフナーロートで濾過し、静置して分離させる。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、乾固するまで蒸発させる。固体残留物をイソプロピルエーテルに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
ＭＨ＋＝２９２；ｒｔ＝４．３１分；（Ｍ３）。
【０１１６】
Ｃ．５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン：
上記工程で得られる化合物１１ｇを１，２−ジクロロエタン１２７ｍｌに加え、これにトリエチルシラン３１．６ｍｌおよびトリフルオロボラン／ジエチルエーテル２．５３ｍｌを加える。混合物を７５℃で１時間３０分加熱し、２０℃に冷却し、減圧下で蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔ２０ｍｌに取る。ろ過と乾燥により、期待される化合物を得る。
ＭＨ＋＝２７６；ｒｔ＝４．７３分；（Ｍ３）。
【０１１７】
以下の表ＩＩにまとめた化合物（ＶＩ）は、適切なイサチン（上記のとおりに調製）と適切なフェニルマグネシウム化合物（市販のものか、上記のとおり調製したものか、より簡単にはマグネシウムやすり粉で調製したもの）から、上記の調製に記載の手順に従って調製される：
表ＩＩ
【０１１８】
【化１５】
0005602639.tif 000023
【０１１９】
【表８】
0005602639.tif 000024
【０１２０】
２ａ．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
【０１２１】
調製２ａ．１
５−クロロ−３−（４−クロロブチル）−３−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＶＩＩＩ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）４−、Ｚ＝Ｃｌ
調製１．１の化合物０．４６ｇをＤＭＦ１１ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−５０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１９ｇを加え、混合物を撹拌しながら−２０℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、１−ブロモ−４−クロロブタン０．１９ｍｌをＤＭＦ５ｍｌに加えた溶液を滴下し、混合物を１６時間撹拌しながら１０℃に昇温させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から６０／４０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝８０℃。
【０１２２】
調製２ａ．２
５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体および左旋性異性体。
【０１２３】
（ＶＩＩＩ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）３−、Ｚ＝Ｃｌ
【０１２４】
調製１．２の化合物６ｇをＤＭＦ２００ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−５０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．６５ｇを加え、混合物を撹拌しながら−２０℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、１−クロロ−３−ヨードプロパン２．２９ｍｌを滴下し、１６時間撹拌しながら１５℃に昇温させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに取り、生じた沈殿をろ別する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１７９℃。
【０１２５】
こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相液体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００クロマトグラフィ測定システム；
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＶＣＳＰ；
移動相：１００％アセトニトリル
流速：１２０ｍｌ／分；
圧力：５０ｂａｒ；
ＵＶ検出：２５４ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
右旋性異性体：
αＤ２０＝＋７９°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）；
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．４３，ｍｔ，１Ｈ；１．４３−１．６５，ｍｔ，１Ｈ；２．１６−２．４７，ｍｔ，２Ｈ；３．６１，ｔ，２Ｈ；３．８６１，ｓ，３Ｈ；６．６６４，ｓ，１Ｈ；６．９６，ｓ，１Ｈ；７．０３−７．１３６，ｍｔ，１Ｈ；７．２３−７．４１，ｍｔ，２Ｈ；７．５７−７．６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．８０，ｓ，１Ｈ。
左旋性異性体：
αＤ２０＝−７７°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）。
【０１２６】
以下の表ＩＩＩにまとめた式（ＶＩＩＩ）のラセミもしくはキラル化合物は、同様な条件下、上記の式（ＶＩ）の化合物の適切なものと適切な式（ＸＩＩ）の化合物から得られる：
表ＩＩＩ
【０１２７】
【化１６】
0005602639.tif 000025
【０１２８】
【表９】
0005602639.tif 000026
0005602639.tif 000027
【０１２９】
２．式（ＩＩ）の化合物の調製。
【０１３０】
調製２．１
４−｛３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３１】
【化１７】
0005602639.tif 000028
【０１３２】
調製１．２の化合物２．５ｇをＤＭＦ６０ｍｌに加えた溶液を、アルゴン雰囲気下−４０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０９ｇを加え、溶液を撹拌しながら−１５℃に昇温させる。反応液を−５０℃に冷却し、４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７（１６），２５３７−２５５１に従って調製）３．２８ｇをＤＭＦ４０ｍｌに加えた溶液を滴下して、１６時間撹拌しながら１２℃に昇温させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から７０／３０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２０３℃。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．７３−０．９６，ｍｔ，３Ｈ；０．９９−１．２２，ｍｔ，４Ｈ；１．３６，ｓ，９Ｈ；１．４０−１．５４，ｍｔ，２Ｈ；１．９９−２．１７，ｍｔ，１Ｈ；２．１８−２．３６，ｍｔ，１Ｈ；２．５３−２．７２，ｍｔ，２Ｈ；３．７６−３．９５，ｍｔ，５Ｈ；６．６４，ｓ，１Ｈ；６．９４，ｓ，１Ｈ；７．０−７．１２，ｍｔ，１Ｈ；７２０−７．４０，ｍｔ，２Ｈ；７．５８−７．６８，ｍｔ，１Ｈ；１０．７３，ｍｔ，１Ｈ。
【０１３４】
こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィ測定システム
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（６５／３５；ｖ／ｖ）
流速：５０ｍｌ／分；
圧力：１００ｂａｒ；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
右旋性異性体：ＭＨ＋＝５１７；ｒｔ＝１０．２分；（Ｍ４）
αＤ２０＝＋５３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
左旋性異性体：ＭＨ＋＝５１７；ｒｔ＝１０．３分；（Ｍ４）
αＤ２０＝−４８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０１３５】
以下の表ＩＶにまとめた式（ＩＩ）の化合物の右旋性異性体は、既知の適切な式（ＶＩ）の化合物と既知の適切な式（ＶＩＩ）の化合物から、調製２．１に記載の手順に従って調製される：
表ＩＶ
【０１３６】
【化１８】
0005602639.tif 000029
【０１３７】
【表１０】
0005602639.tif 000030
【０１３８】
調製２．２
５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
（ＩＩ）：Ｒ１＝−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）４−
【０１３９】
調製２ａ．１の化合物０．３ｇ、２ＭジメチルアミンＴＨＦ溶液８ｍｌ、ジメチルアミン４０％水溶液２ｍｌ、Ｎａ２ＣＯ３０．５ｇ、およびＮａＩ０．４ｇをアセトニトリル１０ｍｌに加えたものを混合し、密閉容器中、５０℃で４８時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝８６℃。
【０１４０】
調製２．２．１
５−クロロ−３−フェニル−３−［３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【０１４１】
【化１９】
0005602639.tif 000031
【０１４２】
調製２ａ．９の化合物３．７ｇをＤＭＦ４５ｍｌに加え、これに４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン５．９ｇ、炭酸ナトリウム１．６８ｇ、およびヨウ化ナトリウム１．５８ｇを加える。混合物を３時間加熱撹拌し、冷却し、水４５０ｍｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を乾固するまで蒸発させ、シリカのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させて精製する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝７２℃。
【０１４３】
こうして得られる化合物の鏡像異性体を、実施例１と同様な条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
化合物２．２．１の左旋性鏡像異性体：
αＤ２０＝−７５．１°（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＨ＋＝５００；ｒｔ＝５．７５分；（Ｍ４）
および化合物２．２．１の右旋性異性体鏡像異性体：
αＤ２０＝＋７０．３°（ＥｔＯＡｃ）；
ＭＨ＋＝５００；ｒｔ＝５．８３分；（Ｍ４）
【０１４４】
以下の表Ｖにまとめた式（ＩＩ）の化合物は、上記の適切な式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切な式（Ｖ）の化合物から、調製２．２．１に記載の手順に従って調製される：
表Ｖ
【０１４５】
【化２０】
0005602639.tif 000032
【０１４６】
【表１１】
0005602639.tif 000033
【０１４７】
調製２．３
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体
（ＩＩ）：Ｒ１＝−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）３−
【０１４８】
調製２ａ．２で得られた右旋性化合物０．５９ｇ、ジメチルアミンの２ＭＴＨＦ溶液２０ｍｌ、炭酸ナトリウム０．５ｇ、ヨウ化ナトリウム０．４ｇをアセトニトリル１０ｍｌに加えたものを混合し、密閉容器中、５０℃で４８時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が、白色樹脂状物として得られる。
【０１４９】
ＭＨ＋＝３７７；ｒｔ＝５．６６分；（Ｍ１）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８８−１．００，ｍｔ，１Ｈ；１．１７−１．２８，ｍｔ，１Ｈ；２．０１，ｓ，６Ｈ；１．６０−１．８５，ｍｔ，４Ｈ；３．８６，ｓ，３Ｈ；６．６６，ｓ，１Ｈ；６．９４，ｓ，１Ｈ；７．０５−７．４０，ｍｔ，３Ｈ；７．６０−７，６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．７７，ｓ，１Ｈ。
【０１５１】
調製２．４
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体。
【０１５２】
【化２１】
0005602639.tif 000034
【０１５３】
調製２ａ．２で得られた右旋性化合物０．１５ｇ、１−メチルピペラジン０．１４ｍｌ、Ｎａ２ＣＯ３０．０５ｇ、およびＮａＩ０．０６７ｇをＤＭＦ２ｍｌに加えたものを混合し、１００℃で３時間加熱する。反応液を１５℃に冷却し、水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から７０／３０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０７，ｍｔ，１Ｈ；１．１３−１．３４，ｍｔ，１Ｈ；２．００−２．４５，ｍｔ，１２Ｈ；２．１１１，ｓ，３Ｈ；３．８５６，ｓ，３Ｈ；６．６５１，ｓ，１Ｈ；６．９２６，ｓ，１Ｈ；７．０１−７．１２，ｍｔ，１Ｈ；７．２１−７．４０，ｍｔ，２Ｈ；７０．５６−７．６６，ｍｔ，１Ｈ；１０．７３，ｓ，１Ｈ。
【０１５５】
以下の表ＶＩにまとめた式（ＩＩ）の化合物は、上記の適切な式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切な式（Ｖ）の化合物から、上記調製に記載の手順に従って調製される：
表ＶＩ
【０１５６】
【化２２】
0005602639.tif 000035
【０１５７】
【表１２】
0005602639.tif 000036
0005602639.tif 000037
0005602639.tif 000038
【０１５８】
調製２．３３
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン、単独の異性体
【０１５９】
【化２３】
0005602639.tif 000039
【０１６０】
３−｛５−クロロ−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−フルオロ安息香酸メチルの単独の異性体（調製２．３２）０．２２ｇをＤＣＭ４ｍｌに加えた溶液を、−５０℃に冷却し、これに１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液１．５ｍｌを加える。２４時間かけて温度をゆっくりと２０℃に戻す。混合物を−１０℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に９０／１０（ｖ／ｖ）から８０／２０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が、樹脂状物として得られる。
ＭＨ＋＝４６２；ｒｔ＝５．００分；（Ｍ４）。
【０１６１】
３．式（ＩＩＩ）の化合物の調製：
【０１６２】
調製３．１
２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ６＝−ＯＭｅ、Ｒ７＝２−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ
【０１６３】
この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，２００８に従って調製する。
【０１６４】
調製３．２
４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ６＝−ＯＥｔ、Ｒ７＝３−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ
【０１６５】
Ａ．１−エトキシ−２−メトキシベンゼン。
２−メトキシフェノール１０ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた混合物に、炭酸セシウム２８ｇおよびヨードエタン２５．７７ｍｌを加え、５０℃で８時間加熱する。反応液に、水４５０ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を減圧蒸留して、期待される化合物を得る。Ｂ．ｐ．＝１０２−１０５℃、２４ｍｂａｒの圧力下にて。
【０１６６】
Ｂ．４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド。
上記工程で得られる化合物１０ｇを−１０℃に冷却し、クロロスルホン酸２１．８４ｍｌおよび続いて五塩化リン１３．６８ｇを滴下し、混合物を−５℃で１時間撹拌放置する。反応液を氷水２５０ｍｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔの混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から８５／１５（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝９３℃。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣＩ３（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．５５，ｔ，３Ｈ；３．９９，ｓ，３Ｈ；４．２３，ｑ，２Ｈ；６．９７−７．０２，ｍｔ，１Ｈ；７．４６−７．４８，ｍｔ，１Ｈ；７．６６−７．７１，ｍｔ，１Ｈ。
【０１６８】
調製３．３
４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ６＝−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、Ｒ７＝Ｈ、Ｈａｌ＝Ｃｌ。
【０１６９】
クロロスルホン酸５．８３ｇを５℃に冷却し、これに（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゼン１．９４ｇを滴下する。反応液を氷水２５０ｍｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＤＣＭに８／２（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物が得られる。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：５．９９，ｔ，１Ｈ；７．４９，ｄ，２Ｈ；８．１３，ｄ，２Ｈ。
【０１７１】
調製３．４
３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ６＝−ＯｉＰｒ、Ｒ７＝３−ＯＭｅ、Ｈａｌ＝Ｃｌ。
【０１７２】
Ａ．１−メトキシ−２−（１−メチルエトキシ）ベンゼン。
２−メトキシフェノール（市販品）１０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに加えた混合物に、炭酸カリウム１６．７ｇおよび２−ヨードプロパン１２ｍｌを加え、混合物を８時間加熱還流させる。反応液に水２００ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待される化合物を油状物として得る。
【０１７３】
Ｂ．３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム
上記化合物６．６ｇをＤＣＭ２５ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにクロロスルホン酸２．７ｍｌを滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから氷水１００ｍｌに注ぐ。有機相を除去し、水相を４０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にして、生じた沈殿をろ別する。
【０１７４】
Ｃ．３−メトキシ−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
上記化合物３．２ｇをＤＣＭ６０ｍｌに加えた懸濁液に、ＤＭＦ２滴、次いで塩化オキサリル３．１ｍｌを加える。ＡＴで１８時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィにかけて、ヘプタン／ｉＰｒ２Ｏの混合物に９５／５（ｖ／ｖ）から７／３（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０，ｄ，６Ｈ；３．７８，ｓ，３Ｈ；４．７７，ｍｔ，１Ｈ；６．５９，ｄ，１Ｈ；７．２４，ｓ，１Ｈ；７．５８，ｄ，１Ｈ。
【０１７６】
調製３．５
４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド
（ＩＩＩ）：Ｒ６＝−ＯｉＰｒ、Ｒ７＝３−ＣＦ３、Ｈａｌ＝Ｃｌ。
【０１７７】
この化合物は、調製３．４の手順を用いて、２−（トリフルオロメチル）フェノールから得られる。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３２，ｄ，６Ｈ；４．５９，ｍ，１Ｈ；７．２２，ｄ，１Ｈ；７．９２，ｄ，１Ｈ；８．１２，ｓ，１Ｈ。
【０１７９】
調製３．６
４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド
【０１８０】
Ａ．１，１−ジエチル−３−（ｏ−トルイル）尿素：
ｏ−メチルアニリン５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液に、炭酸カリウム７．７５ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド７．１ｍｌを加える。混合物を６０℃で４時間撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１１，ｔ，６Ｈ；２．１７，ｓ，３Ｈ；３．３３，ｑ，４Ｈ；６．９６−７．２３，ｍ，４Ｈ；７，６６，ｓ，１Ｈ。
【０１８２】
Ｂ．４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド：
クロロスルホン酸４２．５ｍｌを０℃に冷却し、これに１，１−ジエチル−３−（ｏ−トルイル）尿素（Ａで調製）６．６ｇを加える。５℃で２時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をＤＣＭ／ペンタンの混合物で洗い、４０℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１７，ｔ，６Ｈ；２．１７，ｓ，３Ｈ；３．３２，ｑ，４Ｈ；６．４２，ｓ，１Ｈ；７．６７−７．７９，ｍ，２Ｈ；８．２６，ｄ，１Ｈ。
【０１８３】
調製３．７
４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
【０１８４】
Ａ．１，１−ジエチル−３−（２−フルオロフェニル）尿素：
ｏ−フルオロアニリン５ｇをＤＭＦ２５ｍｌに加えた溶液に、炭酸カリウム７．４６ｇおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド６．８４ｍｌを加える。混合物を６０℃で２時間撹拌する。混合物を２０℃に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を１Ｎ塩酸、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下濃縮して、期待される化合物を固体として得る。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１，ｔ，６Ｈ；３．３３，ｑ，４Ｈ；７．０６−７．１２，ｍ，１Ｈ；７．１３−７．２０，ｍ，１Ｈ；７．４１−７．４９，ｍ，１Ｈ；７．４９，ｓ，１Ｈ。
【０１８６】
Ｂ．４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド：
クロロスルホン酸９．５ｍｌを０℃に冷却し、これに１，１−ジエチル−３−（２−フルオロフェニル）尿素（Ａで調製）１ｇを加える。１５℃で４時間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をＤＣＭ／ペンタンの混合物で洗い、４０℃で乾燥させて、期待される化合物を固体として得る。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１６，ｔ，６Ｈ；３．３１，ｑ，４Ｈ；６．８０，ｄ，１Ｈ；７．６０−７．７４，ｍ，２Ｈ，８，４７，ｑ，１Ｈ。
【０１８８】
以下の表ＶＩＩにまとめた式（ＩＩＩ）の化合物は、上記調製に記載の手順に従って調製される：
表ＶＩＩ
【０１８９】
【化２４】
0005602639.tif 000040
【０１９０】
【表１３】
0005602639.tif 000041
0005602639.tif 000042
【０１９１】
４．式（ＩＶ）の化合物の調製：
【０１９２】
調製４．１
５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン、単独の異性体。
【０１９３】
（ＩＶ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）３−、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ６＝ＯｉＰｒ、Ｒ７＝Ｈ
【０１９４】
調製２ａ．２で得られる右旋性異性体１１ｇをＴＨＦ１００ｍｌに加えた溶液に、ＡＴで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．７ｇ、次いで４−（１−メチルエトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（市販品）７．７ｇを加え、混合物を３時間撹拌放置する。１０％塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に９９／１（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を、ベージュ樹脂状物として得る。
【０１９５】
ＭＨ＋＝５６４；ｒｔ＝１０．９分；（Ｍ４）
【０１９６】
調製４．２
１−［（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、単独の異性体。
【０１９７】
（ＩＶ）：Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ２）３−、Ｚ＝Ｃｌ、Ｒ６＝ＯｔＢｕ、Ｒ７＝Ｈ
【０１９８】
Ａ．１−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］スルホニル｝−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン。
【０１９９】
この化合物は、調製４．１の手順を用いて、４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル（市販品）から得られる。
【０２００】
ＭＨ＋＝６１４；ｒｔ＝６．９３分；（Ｍ３）
【０２０１】
Ｂ．５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【０２０２】
上記化合物０．６１ｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）４０ｍｌに加えた溶液に、１０％パラジウム担持チャコール１２２ｍｇ、次いでギ酸アンモニウム１８９ｍｇを加える。ＡＴで１時間撹拌後、反応液をタルクでろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔに取り、溶液を、１０％塩化アンモニウムおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に４／１（ｖ／ｖ）から２／３（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物をベージュ樹脂状物として得る。
【０２０３】
ＭＨ＋＝５２４；ｒｔ＝６．０２分；（Ｍ４）
【０２０４】
Ｃ．１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【０２０５】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，９５８０に記載の方法を用いて、期待される化合物を得る。
【０２０６】
上記化合物１．８２ｇをＤＣＭ１５ｍｌに加えた懸濁液に、スカンジウムトリフラート８５ｍｇ、次いで二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２．６５ｇを加える。ＡＴで１８時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＤＣＭの混合物に１／１（ｖ／ｖ）から１／９（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。
【０２０７】
ＭＨ＋＝５８０；ｒｔ＝６．９４分；（Ｍ４）
【実施例】
【０２０８】
（実施例１）
化合物Ｎｏ．１および化合物Ｎｏ．２
５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体および左旋性異性体。
【０２０９】
Ａ．４−［３［５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２１０】
調製２．１の化合物０．２８ｇをＴＨＦ１０ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０７３ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら０℃まで温度を上げる。反応液を−６０℃に冷却し、調製３．１の化合物０．１４７ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。期待される化合物が得られる。
【０２１１】
Ｂ．５−クロロ−１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−ピペリジン−４−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体および左旋性異性体。
【０２１２】
上記工程の化合物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、２０℃で１６時間撹拌放置する。生成した沈殿をろ別し、期待される化合物をラセミ体として得る。Ｍ．ｐ．＝１５５℃。
【０２１３】
こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下のキラル相超臨界流体クロマトグラフィにより分離する：
装置：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＡＰＳ１０１０  ＳＦＣ測定システム；
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ；
移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．５％プロパン−２−イルアミン）（７０／３０、ｖ／ｖ）
流速：５０ｍｌ／分；
圧／温度：１００ｂａｒ／４０℃；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０２１４】
２種の鏡像異性体が得られ、それぞれを２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、以下のデータを得る：
化合物Ｎｏ．１：右旋性異性体：Ｍ．ｐ．＝１６３℃；
αＤ２０＝＋１０５．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６１−０．８５，ｍｔ，２Ｈ；０．９８−１．２０，ｍｔ，４Ｈ；１．２６−１．５６，ｍｔ，３Ｈ；１．９９−２．１５，ｍｔ，１Ｈ；２．２６−２．４２，ｍｔ，１Ｈ；２．６７−２．８６，ｍｔ，２Ｈ；３．１０−３．２２，ｍｔ，２Ｈ；３．６５，ｓ，３Ｈ；３．８８，ｓ，３Ｈ；３．９３，ｓ，３Ｈ；６．７２−６．７９，ｍｔ，２Ｈ；６．９９−７．１，ｍｔ，２Ｈ；７．１０４，ｓ，１Ｈ；７．２３−７．４３，ｍｔ，２Ｈ；７．５９−７．６９，ｍｔ，２Ｈ；７．８８−７，９４，ｍｔ，１Ｈ；８．４３，ｍｔ，２Ｈ。
化合物Ｎｏ．２：左旋性異性体：Ｍ．ｐ．＝１７５℃；
αＤ２０＝−１０４．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６１−０．８５，ｍｔ，２Ｈ；０．９９−１．１９，ｍｔ，４Ｈ；１．２７−１．５７，ｍｔ，３Ｈ；１．９９−２．１６，ｍｔ，１Ｈ；２．２６−２．８５，ｍｔ，２Ｈ；３．１０−３．２２，ｍｔ，２Ｈ；３．６５，ｓ，３Ｈ；３．８８，ｓ，３Ｈ；６．７２−６．７９，ｍｔ，２Ｈ；６．９９−７．１，ｍｔ，１Ｈ；７．１０４，ｓ，１Ｈ；７．２３−７．４３，ｍｔ，２Ｈ；７．５９−７．６９，ｍｔ，２Ｈ；７．８８−７．９４，ｍｔ，１Ｈ；８．４３，ｍｔ，２Ｈ。
【０２１５】
（実施例２（化合物Ｎｏ．３））
５−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２１６】
調製２．３の化合物０．１７ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．５４ｍｌを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−６０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１２７ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色樹脂として得る。Ｍ．ｐ．＝１７３℃。
【０２１７】
αＤ２０＝＋８８．１°（ｃ＝１、ＡｃＯＥｔ）。
【０２１８】
（実施例３（化合物Ｎｏ．４））
３−［３−［（３Ｒ）−アミノピロリジン−１−イル］プロピル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体
【０２１９】
調製２．５の化合物０．１７７ｇをＴＨＦ３ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液０．４８ｍｌを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−６０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１１２ｇを加え、混合物を２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９８／２（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。Ｎ−［（１Ｒ）−［３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピロリジン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。こうして得られる化合物をＨＣｌの１２Ｎエタノール溶液に取り、８０℃で２時間加熱し、減圧下濃縮する。残留物を塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別する。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２１５℃。
【０２２０】
αＤ２０＝＋１２２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２２１】
（実施例４（化合物Ｎｏ．１３））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２２２】
調製２．４の化合物０．１２８ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を、−３０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０６６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−３０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．０９ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。こうして得られる化合物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２０５℃。
【０２２３】
ＭＨ＋＝６３０；ｒｔ＝７．０９分；（Ｍ１）。
【０２２４】
αＤ２０＝＋１１４．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３８，ｍｔ，８Ｈ；２．１８−２．３０，ｍｔ，１Ｈ；２．３５−２．４６，ｍｔ，１Ｈ；２．７８２，ｓ，３Ｈ；２．９５−３．８９，ｍｔ，１０Ｈ；３．９８６，ｓ，３Ｈ；４．７６−４．８４，ｍｔ，１Ｈ；６．９０９，ｑ，１Ｈ；７．１０５，ｓ，１Ｈ；７．１７１，ｄ，２Ｈ；７．２３−７．３０，ｍｔ，１Ｈ；７．３２−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．６２−７．７０，ｍｔ，２Ｈ；８．０１４，ｄ，２Ｈ；１０．７２−１１．９６，ｍｔ，２Ｈ。
【０２２６】
（実施例５（化合物Ｎｏ．１４））
５−クロロ−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２２７】
調製２．４の化合物０．１２８ｇをＴＨＦ２ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０６６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃に上げる。反応液を−３０℃に冷却し、４−エトキシ−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０６，３９，２７７７に記載される。）０．０９７ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。こうして得られる生成物を２Ｎ塩酸エーテル溶液に取り、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８０℃。
【０２２８】
αＤ２０＝＋１０６．２°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２２９】
ＭＨ＋＝６４６；ｒｔ＝６．７６分；（Ｍ１）。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３４，ｍｔ，２Ｈ；１．３６９，ｔ，３Ｈ；２．１８−２．３１，ｍｔ，１Ｈ；２．３４−２，４５，ｍｔ，１Ｈ；２．７８８，ｓ，３Ｈ；２．９３−３．３４，ｍｔ，２Ｈ；３．４２−３．７７，ｍｔ，８Ｈ；３．７９８，ｓ，３Ｈ；３．９７８，ｓ，３Ｈ；４．１６，ｑ，２Ｈ；６．９８６，ｑ，１Ｈ；７．１１１，ｓ，１Ｈ；７．１９−７．２４，ｍｔ，１Ｈ；７．２５−７．３１，ｍｔ，１Ｈ；７．３３−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．４９１，ｄ，１Ｈ；７．６８１，ｔ，１Ｈ；７．７４２，ｑ，１Ｈ；１０．９６−１１，９，ｍｔ，２Ｈ。
【０２３１】
（実施例６（化合物Ｎｏ．１７））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２３２】
Ａ．４−［３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２３３】
調製２．１１の化合物０．２ｇをＴＨＦ３ｍｌに加えた溶液を−３０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０８６ｇを加え、混合物を撹拌放置しながら温度を０℃にあげる。反応液を−３０℃に冷却し、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド（市販品）０．１０７ｇを加え、混合物を１０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させて、期待される化合物を樹脂状物として得る。
【０２３４】
Ｂ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２３５】
上記工程の期待される化合物を最小量のＤＣＭに溶解し、２Ｎ塩酸エーテルを加え、２０℃で１６時間撹拌放置し、生じた沈殿をろ別して乾燥させる。期待される化合物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２３２℃。
【０２３６】
αＤ２０＝＋１２０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）、
【０２３７】
ＭＨ＋＝６１６；ｒｔ＝６．５１分；（Ｍ１）。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３９，ｍｔ，８Ｈ；２．１７−２．２６，ｍｔ，１Ｈ；２．３５−２．５２，ｍｔ，１Ｈ；３．０３−３．７５，ｍｔ，１０Ｈ；３．９９，ｓ，３Ｈ；４．７５−４．８５，ｍｔ，１Ｈ；６．９１，ｑ，１Ｈ；７．１０９，ｓ，１Ｈ；７．１５−７．４１，ｍｔ，４Ｈ；７．６３−７．７２，ｍｔ，２Ｈ；７．９５−８．０６，ｍｔ，２Ｈ；９．４−９．８，ｍｔ，２Ｈ；１１．１−１１，５，ｍｔ，１Ｈ。
【０２３９】
（実施例７（化合物Ｎｏ．５５））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体。
【０２４０】
Ａ．４−｛３−［５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０２４１】
調製４．１で得られる単独の異性体２５０ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに加えた溶液に、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０６ｍｇ、炭酸カリウム６１ｍｇ、およびヨウ化カリウム３７ｍｇを加え、混合物を密閉管に入れてマイクロ波照射（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）により３０分間１２０℃に加熱する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９５／５（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させ、期待される化合物を樹脂状物として得る。
【０２４２】
ＭＨ＋＝７３０；ｒｔ＝７．９０分；（Ｍ４）。
【０２４３】
Ｂ．５−クロロ−３−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２４４】
上記化合物２８５ｍｇを最小量のＤＣＭに溶解し、これに２Ｎ塩酸エーテル２ｍｌを加え、２０℃で１６時間撹拌放置し、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。
【０２４５】
ＭＨ＋＝６３０；ｒｔ＝６．２４分；（Ｍ４）。
【０２４６】
Ｃ．５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
【０２４７】
上記化合物２８０ｍｇを最小量のＤＣＭに溶解し、これに４０％ホルムアルデヒド水溶液３３μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２３ｍｇを加え、混合物をＡＴで４時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させて、期待される化合物を塩基の形で得る。生成物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテルを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。
【０２４８】
ＭＨ＋＝６４４；ｒｔ＝６．３２分；（Ｍ４）。
【０２４９】
（実施例８（化合物Ｎｏ．７２））
１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、右旋性異性体。
【０２５０】
Ａ．４−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル。
【０２５１】
調製４．２で得られる単独の異性体１７１ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに加えた溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル７１μｌ、炭酸カリウム４２ｍｇ、およびヨウ化カリウム５０ｍｇを加え、混合物を密閉管に入れてマイクロ波照射（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）により１時間１２０℃に加熱する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物に４／１（ｖ／ｖ）から１／１（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させ、期待される化合物を白色樹脂状物として得る。
【０２５２】
ＭＨ＋＝７６４；ｒｔ＝５．５１分；（Ｍ３）。
【０２５３】
Ｂ．１−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）スルホニル］−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
【０２５４】
上記化合物２００ｍｇをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）１０ｍｌに加えた溶液に、１０％パラジウム担持チャコール５０ｍｇ、次いでギ酸アンモニウム６６ｍｇを加える。ＡＴで１時間撹拌後、反応液をタルクでろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔに取り、１０％塩化アンモニウム溶液、および塩化ナトリウム水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水させ、減圧下濃縮する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物に１００／０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ）まで勾配をつけて溶出させる。期待される化合物を白色沈殿として得る。
【０２５５】
ＭＨ＋＝６３０；ｒｔ＝６．７９分；（Ｍ４）。
【０２５６】
（実施例９（化合物Ｎｏ．５９））
５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−｛［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２５７】
Ｎｏ．５８の化合物２３６ｍｇをＤＣＭ５ｍｌに加えた溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液２９μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０４ｍｇを加え、混合物をＡＴで２時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテル０．５ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。
【０２５８】
期待される化合物が得られる。
【０２５９】
Ｍ．ｐ．＝１６４℃；ＭＨ＋＝６８８；ｒｔ＝７．１１分；（Ｍ４）。
【０２６０】
αＤ２０＝＋１４８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３５，ｍ，２Ｈ；２．２３−２．３３，ｍｔ，１Ｈ；２．４６−２．５１，ｍｔ，１Ｈ；２．７９，ｓ，３Ｈ；２．９０−３．９０，ｍｔ，１０Ｈ；４．０１，ｓ，３Ｈ；６．７４−６．８６，ｍｔ，１Ｈ；６，８９−７．１７，ｍｔ，１Ｈ；７，２２−７．３０，ｍｔ，１Ｈ；７．３１−７．３９，ｍｔ，１Ｈ；７．６０−７．７５，ｍｔ，４Ｈ；８．２１−８．２９，ｍｔ，２Ｈ；１１．２−１２．２，ｍ，２Ｈ。
【０２６２】
（実施例１０（化合物Ｎｏ．６３））
５−クロロ−１−｛［３−フルオロ−４−（１−メチルエトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩、右旋性異性体。
【０２６３】
Ｎｏ．６２の化合物１３９ｍｇをＤＣＭ５ｍｌに加えた溶液に、４０％ホルムアルデヒド水溶液１８μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍｇを加え、混合物をＡＴで２時間撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ３ｍｌに取り、２Ｎ塩酸エーテル０．５ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで希釈して、生じた沈殿をろ別し乾燥させる。
【０２６４】
期待される化合物が得られる。
【０２６５】
Ｍ．ｐ．＝１８８℃；ＭＨ＋＝６４８；ｒｔ＝６．６８分；（Ｍ４）。
【０２６６】
αＤ２０＝＋１４５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．５２，ｍｔ，８Ｈ；２．２１−２．３４，ｍｔ，１Ｈ；２．３６−２．５１，ｍｔ，１Ｈ；２．７９，ｓ，３Ｈ；２．８８−３．９０，ｍｔ，１０Ｈ；４．００，ｓ，３Ｈ；４．８２−４．９４，ｍｔ，１Ｈ；６．８６−６．９５，ｍｔ，１Ｈ；７．１４，ｓ，１Ｈ；７，２４−７．３１，ｍｔ，１Ｈ；７．３２−７．４１，ｍｔ，１Ｈ；７．４６−７．５３，ｍｔ，１Ｈ；７．６２−７．７５，ｍｔ，２Ｈ；７．７９−８．０，ｍｔ，２Ｈ；１１．１−１２．１，ｍ，２Ｈ。
【０２６８】
（実施例１１（化合物Ｎｏ．１１８））
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−５−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、右旋性異性体。
【０２６９】
調製２．２９の化合物０．１３５ｇをＴＨＦ３．３ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０４１ｇ、ついで４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．０８５ｇを加え、混合物を３時間２０℃で撹拌する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。
【０２７０】
Ｍ．ｐ．＝７０℃；ＭＨ＋＝６１０；ｒｔ＝１３．２３分；（Ｍ５）。
【０２７１】
αＤ２０＝＋６９．６°（ｃ＝０．５４、ＡｃＯＥｔ）。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５５−０．６５，ｍ，２Ｈ；１．３０，ｄ，６Ｈ；２．００−２．４０，ｍ，１８Ｈ；３．９０，ｓ，３Ｈ；４．７１−４．７８，ｍｔ，１Ｈ；６．２３，ｓ，１Ｈ；６．９６−７．１６，ｍｔ，３Ｈ；７．２４−７．６３，ｍｔ，４Ｈ；７．９６−７．９８，ｍｔ，２Ｈ
【０２７３】
（実施例１２（化合物Ｎｏ．１１９））
５−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、右旋性異性体。
【０２７４】
Ｎｏ．１１５の化合物２０３ｍｇをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６６／３４、ｖ／ｖ）混合物３ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これに４０％ホルムアルデヒド水溶液３０μｌおよび酢酸２０μｌを加える。０℃で１０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９２ｍｇを加える。反応液をＲＴで一晩撹拌する。反応液に１０％重炭酸ナトリウム水溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。
【０２７５】
Ｍ．ｐ．＝７２℃；ＭＨ＋＝６１４；ｒｔ＝６．９４分；（Ｍ４）。
【０２７６】
αＤ２０＝＋７４°（ｃ＝０．５３、ＡｃＯＥｔ）。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．５１−０．６８，ｍ，２Ｈ；１．３０，ｄ，６Ｈ；１．９１−２．３１，ｍ，１５Ｈ；３．９６，ｓ，３Ｈ；４．７１−４．８０，ｍｔ，１Ｈ；６．９５−８．００，ｍｔ，１０Ｈ
【０２７８】
（実施例１３（化合物Ｎｏ．１３６））
３−［４−（｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）−２−フルオロフェニル］−１，１−ジエチル尿素、右旋性異性体。
【０２７９】
調製２．３０の化合物０．１７ｇをＴＨＦ５ｍｌに加えた溶液を０℃に冷却し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０５９ｇおよび４−（３，３−ジエチルウレイド）−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド０．１６２ｇを加え、２０℃で一晩撹拌放置する。反応液に水を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で溶出させる。期待される化合物を白色樹脂状物として得る。
【０２８０】
Ｍ．ｐ．＝８２℃；ＭＨ＋＝６２９；ｒｔ＝６．８７分；（Ｍ４）。
【０２８１】
αＤ２０＝＋８６．９°（ｃ＝０．５２、ＡｃＯＥｔ）。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．６５−０．７０，ｍ，２Ｈ；１．１０，ｔ，６Ｈ；１．８９，ｓ，６Ｈ；２．０４，ｓ，３Ｈ；２．１１−２．２３，ｍｔ，４Ｈ；３．３４−３．３９，ｍｔ，４Ｈ；３．９１，ｓ，３Ｈ；６．７４，ｓ，１Ｈ；６．９６−７．３６，ｍｔ，３Ｈ；７．５０，ｓ，１Ｈ；７．６１−７．９６，４Ｈ；８．３５，ｓ，１Ｈ。
【０２８３】
上記実施例に記載の手順に従って得られる、本発明の化合物例の幾つかについて、化学構造および物性を以下の表にまとめる。
【０２８４】
これらの表中：
Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、Ｂｕ、およびｔＢｕは、それぞれ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル基を表す。
【０２８５】
表ＶＩＩＩ
【０２８６】
【化２５】
0005602639.tif 000043
【０２８７】
【表１４】
0005602639.tif 000044
0005602639.tif 000045
0005602639.tif 000046
0005602639.tif 000047
0005602639.tif 000048
0005602639.tif 000049
0005602639.tif 000050
0005602639.tif 000051
0005602639.tif 000052
0005602639.tif 000053
0005602639.tif 000054
0005602639.tif 000055
【０２８８】
表ＩＸ
【０２８９】
【化２６】
0005602639.tif 000056
【０２９０】
【表１５】
0005602639.tif 000057
0005602639.tif 000058
【０２９１】
表Ｘ
【０２９２】
【化２７】
0005602639.tif 000059
【０２９３】
【表１６】
0005602639.tif 000060
0005602639.tif 000061
【０２９４】
表ＸＩ
【０２９５】
【化２８】
0005602639.tif 000062
【０２９６】
【表１７】
0005602639.tif 000063
0005602639.tif 000064
【０２９７】
表ＸＩＩ
【０２９８】
【化２９】
0005602639.tif 000065
【０２９９】
【表１８】
0005602639.tif 000066
0005602639.tif 000067
【０３００】
表ＸＩＩＩ
【０３０１】
【化３０】
0005602639.tif 000068
【０３０２】
【表１９】
0005602639.tif 000069
0005602639.tif 000070
【０３０３】
表ＸＩＶ
【０３０４】
【化３１】
0005602639.tif 000071
【０３０５】
【表２０】
0005602639.tif 000072
【０３０６】
本発明の化合物を薬理学的アッセイで試験した。
【０３０７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ１ａ受容体に対する親和性を、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，３３０４−３３１０に記載の方法を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ラットまたはヒトＶ１ａ受容体を保有する膜または細胞製剤に存在するＶ１ａ受容体におけるトリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシンＶ１ａ受容体に対して、一般に１０ナノモル（１０−８Ｍ）未満のＩＣ５０（トリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［３Ｈ］−ＡＶＰ）の受容体への結合を５０％阻害する濃度））で、親和性を有する。
【０３０８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ１ｂ受容体に対する親和性を、Ｙ．ｄｅ  Ｋｅｙｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｆｅｂｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０に記載の方法を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ヒトＶ１ｂ受容体を保有する細胞製剤に存在するＶ１ｂ受容体におけるトリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、調べた化合物のなかには、さらに、３０ナノモル（３×１０−８Ｍ）未満のＩＣ５０値でヒトＶ１ｂ受容体に親和性を示したものがある。
【０３０９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の、バソプレシンＶ２受容体に対する親和性も調べた（Ｍ．Ｂｉｒｎｂａｕｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．），１９９２，３５７，３３３−３３５に記載の方法）。調べた化合物は、ＩＣ５０が１０−７Ｍより大きく、ヒトＶ２受容体に対してほとんど、またはまったく親和性を有さない。
【０３１０】
本発明の化合物の、オキシトシン受容体に対する親和性を、Ｊ．Ｅｌａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４７，１９７−２０７に記載の方法を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合試験で求めた。この方法は、ヒト子宮オキシトシン受容体で形質移入した細胞膜製剤のオキシトシン受容体における放射標識オキシトシン類似体の置換をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調べるものである。
【０３１１】
調べた化合物は、ＩＣ５０が概して１０−７Ｍより大きく、ヒトオキシトシン受容体に対してほとんど、またはまったく親和性を有さない。
【０３１２】
以下の表ＸＶに、本発明による化合物Ｎｏ．１７、３８、４６、１０７、および１０８と、従来技術による化合物αおよびβとで行なった、ヒトＶ１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２、およびオキシトシン受容体との親和性を測定する多様なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の結果を、薬理学的に比較して示す。結果は、ナノモル（ｎＭ）単位で表した５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で表す。
【０３１３】
表ＸＶ
【０３１４】
【表２１】
0005602639.tif 000073
【０３１５】
化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト性を、Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１１４，１２５−１３３に記載される一般技法に従って、Ｆｌｕｏ４  ＡＭ１μＭを用いて、ヒトＶ１ａ受容体を発現する細胞で細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験により、および、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９２，２２４−２３１に記載される方法論に従って、ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）のＡＶＰで誘導される血小板凝集の試験により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで求める。化合物を、３０分間予備温置してから、アルギニン−バソプレシンを加えて、これらの分子のアゴニスト性およびアンタゴニスト性を求める。これらの研究で測定された本発明の化合物のＶ１ａ受容体に対するＩＣ５０値は、低いものである（２×１０−８Ｍ未満）。
【０３１６】
こうした薬理学的結果は、本発明の化合物、特にＮｏ．１３およびＮｏ．１７の化合物が、アルギニンバソプレシンによる薬理学的効果を遮断することから、Ｖ１受容体のアンタゴニストであることを示す。
【０３１７】
従って、本発明の化合物は、医薬、詳細にはヒトアルギニン−バソプレシンＶ１ａ受容体のアンタゴニストである医薬の調製に用いることができ、化合物の中には、さらにヒトＡＶＰ  Ｖ１ｂ受容体のアンタゴニストである医薬の調製に用いることができるものがある。
【０３１８】
従って、本発明の別の態様に従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物またはこれに医薬的に許容される酸が付加した塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬に関する。
【０３１９】
こうした医薬は、治療に用途を見出し、有利なことに、尿生殖器圏（ｓｐｈｅｒｅ）の疾患、詳細には産婦人科の分野で、詳細には子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または妊娠満期に達する前の子宮活動亢進もしくは子宮収縮を制御するのに、または出生前分娩を制御するのに、または帝王切開の目的で子宮での胎児の成長を促進し、収縮中のストレスと無酸素状態を減少させ予備分娩を制御するのにも、または出生を制御し（詳細には獣医学用途）、発情、離乳、または体外受精での胚移植および着床を制御し、不妊または受胎能の問題を解決するのに、または子宮内膜症、月経困難症、腹圧性もしくは緊急性尿失禁、良性前立腺、排尿異常、泌尿生殖器感染症、尿路結石症、および勃起不全の治療に、役に立つ。
【０３２０】
こうした医薬は、様々なバソプレシン依存性症状（循環器症状、例えば高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、または冠動脈血管収縮、特に喫煙者でのもの、レイノー病、不安定狭心症およびＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、止血障害、または血栓症など）、中枢神経系の症状（例えば、偏頭痛、脳血管れん縮、脳出血、外傷および脳浮腫、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、強迫性障害、パニック発作、精神病状態、攻撃性、記憶障害、または睡眠障害、または認知障害など）、腎系の症状（例えば、腎血管収縮、腎皮質の壊死、腎性尿崩症、または糖尿病性腎症など）、および胃系の症状（例えば、胃血管収縮、肝硬変、潰瘍、または嘔吐病態、例えば、化学療法による悪心、または乗物酔いなどの悪心など）の治療または予防にも役に立つ。本発明の化合物は性行動の障害の治療にも役立てることができ、女性の場合、本発明の化合物は、原発性または続発性月経困難症、早期分娩、または子宮内膜症の治療に役立てることができる。本発明の化合物は、癌（小細胞肺癌または乳癌など）；低ナトリウム血性脳症；肺症候群；メニエール病；高眼圧症；緑内障；白内障；肥満；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；粥状動脈硬化；メタボリックシンドローム；高脂血症；インスリン抵抗性；または高トリグリセリド血症；術後処置、特に腹部手術後；自閉症；高コルチゾール血症；高アルドステロン血症；褐色細胞腫；クッシング症候群；妊娠高血圧腎症；排尿異常；または早漏症の治療にも用いることができる。
【０３２１】
本発明の化合物は、ストレス（疲労およびこの症候群など）、ＡＣＴＨ依存性障害、心障害、疼痛、胃排出変更、便排泄変更（大腸炎、過敏性腸症候群、またはクローン病）、または酸分泌変更、高血糖、免疫抑制、炎症性方法（リウマチ様関節炎および変形性関節症）、多重感染、敗血症性ショック、癌、喘息、乾癬、アレルギーおよび様々な精神神経性障害、例えば神経性食欲不振症、過食症、気分障害、抑うつ、不安、睡眠障害、パニック状態、恐怖症、強迫、痛覚障害（線維筋痛症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病）、物質依存（アルコールまたは薬物）、退薬、出血性ストレス、筋痙攣、または低血糖による任意の病理の治療または予防にも用いることができる。本発明の化合物は、慢性ストレス障害、例えば、免疫抑制、妊娠障害、または視床下部・下垂体・副腎皮質系の機能不全の治療または予防にも用いることができる。
【０３２２】
本発明の化合物は、覚醒または周囲への感情的反応の増加をもたらし、適応をより容易にする覚醒剤としても用いることができる。
【０３２３】
最後に、本発明の化合物は、創傷治癒に、鎮痛に、不安緩解に、疼痛予防に、不安、抑うつ、統合失調症、自閉症、または強迫性障害の予防に、母性行動（子供による母親の認知および受け入れの促進）および社会行動に、記憶に；飲食物摂取、薬物依存、禁断症状、および性的動機づけの調節に；高血圧、低ナトリウム血症、心不全、粥状動脈硬化、血管新生、腫瘍増殖、カポジ肉腫、脂肪細胞による脂肪貯蔵の調節に、高脂血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリックシンドロームの制御に、用いることができる。
【０３２４】
本発明の別の態様に従って、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、有効量で少なくとも１種の本発明の化合物を、または本発明の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【０３２５】
前記賦形剤は、所望の薬理学的形態および投与様式に従って、当業者に既知である通常の賦形剤から選択される。
【０３２６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの随意の塩、溶媒和物、または水和物は、単位投与形態で、従来の薬学的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０３２７】
適切な単位投与形態として、経口用形態（錠剤、軟または硬カプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下用、頬側用、気管内用、眼球内用、または経鼻用、吸入用、外用投与形態、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。局所用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。
【０３２８】
例えば、錠剤形における本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
【０３２９】
経口で１日あたり投与される活性成分の用量は、１日を通じて一回でまたは複数回で投与される分をまとめて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇである。
【０３３０】
用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあり得る；そうした用量は本発明の構成から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与方法およびこの患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【０３３１】
本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩または水和物または溶媒和物を有効量で投与することを含む。