(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）抗増殖薬、抗炎症薬、またはそれらの組み合わせを含む外層コーティング；ならびに
（b）フィブロネクチンである非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む底層コーティング
を含む管状血管インプラントであって、
外層コーティングが移植による抗増殖薬または抗炎症薬の即時および持続放出用に製剤され、かつ少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定され、内皮細胞の内殖（in-growth）を促進し、かつ生体組織において再狭窄を阻害する、
管状血管インプラント。
【請求項２】
少なくとも1つの抗成長因子薬を含む中間層コーティングをさらに含む、請求項1記載の管状血管インプラント。
【請求項３】
中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延および持続放出用に製剤されている、請求項2記載の管状血管インプラント。
【請求項４】
中間層コーティングが底層に介入している、請求項3記載の管状血管インプラント。
【請求項５】
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントの1つまたは複数の表面に共有結合している、請求項4記載の管状血管インプラント。
【請求項６】
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントをコーティングする1つまたは複数のポリマーに共有結合している、請求項4記載の管状血管インプラント。
【請求項７】
抗増殖薬がパクリタキセル、アクチノマイシン、タキサン、ダウノルビシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ブスルファン（busulfane）、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、およびムタマイシン（mutamycin）；エンドスタチン、アンジオスタチン、ならびにチミジンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項1記載の管状血管インプラント。
【請求項８】
抗炎症薬がシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、およびゾタロリムス（zotarolimus）からなる群より選択される、請求項1記載の管状血管インプラント。
【請求項９】
少なくとも1つの抗成長因子薬が抗VEGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、および抗PDGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体からなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、請求項2記載の管状血管インプラント。
【請求項１０】
ステントである、請求項1記載の管状血管インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に血管インプラント、より具体的には多剤溶出管状血管インプラント、ならびに、心疾患および他の血管状態の処置用に経皮経管冠動脈形成術を行うために本インプラントを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景情報
経皮経管冠動脈形成術（PCTA）は、冠動脈および他の血管などの体管腔に存在し得る、閉塞、病変、狭窄、血栓などの処置用に確立された手法である。
【０００３】
広く使用されている形態の経皮的冠動脈形成術は、管腔または体血管に導入され、その中を、遠位端が脈管構造の所望の位置に来るまで進む、拡張バルーンカテーテルを使用する。罹患部を横切る位置に来ると、カテーテルの拡張可能な部分、またはバルーンが所定のサイズに膨らみ、流体は比較的高圧下になる。そうすることで血管を拡張し、それにより動脈壁の内側に対して存在する任意の病変の動脈硬化巣を放射状に圧縮し、かつ／またはさもなくば血管の罹患区域を処置する。次にバルーンを小さな外形に収縮させ、それにより拡張カテーテルを患者の脈管構造から取り除き、拡張した動脈を通じて血流を再開させることができる。
【０００４】
上記種類の血管形成術の手法では、別の血管形成術の手法、バイパス外科手術、または区域を修復もしくは強化するある種の方法のいずれかを必要とする、動脈の再狭窄が生じ得る。再狭窄を減少させ、かつ区域を強化するために、医師は、病変の動脈内に、血管開存性を維持するための血管内人工器官、例えばステントを移植することができる。
【０００５】
総称してステントと呼ばれるステント、グラフト、ステント-グラフト、大静脈フィルター、および同様の埋め込み式医療機器は、移植、および導入後の放射状の拡大が可能である血管内インプラントであることが典型的である、放射状に拡張可能な内部人工器官である。ステントは、様々な体管腔および血管、例えば血管系の内部、尿路、胆管などに移植され得る。ステントは、体血管の補強、および血管系での血管形成術後の再狭窄の予防に使用され得る。それらは、ニチノール形状記憶ステントなどの自己拡張式、バルーン拡張式ステントなどの機械的拡張式、またはハイブリッド拡張式であり得る。
【０００６】
薬学的化合物をステント上に直接コーティングして、有効なユースポイント薬物送達系を与え得る。そのような系は、炎症、感染症、血栓症または血餅、再狭窄、および通路を閉鎖し得る細胞増殖を含み得る、挿入により誘導される合併症の予防に使用可能である。
【０００７】
1つのアプローチは、血栓症および再狭窄を減少させるために、各種の抗血栓症薬または抗再狭窄薬でステントをコーティングするというものである。例えば、ステントを放射性材料に含浸させることで、筋線維芽細胞の遊走および増殖の阻害により再狭窄が阻害されるようである。処置される血管に対する照射は、医師および患者に安全性の問題を引き起こす可能性がある。さらに、照射は患部血管の均一な処置を可能にしない。
【０００８】
あるいは、ステントを、いずれも血栓症および再狭窄を減少させるようであるヘパリンまたはホスホリルコリンなどの化学薬剤でコーティングすることも行われている。ヘパリンおよびホスホリルコリンは、短期的には動物モデルで再狭窄を著しく減少させるようであるが、これらの薬剤での処置は再狭窄の予防に長期的効果を示さないようである。十分な治療有効量のヘパリンまたはホスホリルコリンのいずれかをステントに添加することで実際にこのような再狭窄の処置を実施することは実行不可能である。
【０００９】
術後の血栓症および再狭窄を減少させるために、合成グラフトを様々な方法で処理している。例えば、メッシュ状のポリカーボネートウレタンなどのポリウレタンの複合物は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）グラフトに比べて再狭窄を減少させることが報告されている。ePTFEグラフトにポリテレフタレートを加えるために、グラフトの表面を高周波グロー放電を用いて修飾することも行われている。合成グラフトをコラーゲンなどの生体分子に含浸させることも行われている。しかしながら、これらのアプローチはいずれも、長期間にわたり血栓症または再狭窄の発生率を著しく減少させるには至っていない。
【００１０】
合成グラフトに内皮細胞を播種することも行われているが、内皮播種による臨床結果は一般に悪く、すなわち術後開存率が低い。さらに、薬物溶出（DE）冠動脈ステントは、裸金属（BM）ステントに比べて低い血管新生率において優れた短期的および中期的結果を示しているが、術後3年で5〜15％を超える長期（2年以上）再狭窄率は、「遅発性血栓症」が理由で依然として相当なものであり、ある種の患者群ではBMステントよりも著しく優れているわけではない。さらに、糖尿病患者では、DEステントの再狭窄率は20〜30％の高さであり、この群に関して、これらの率はBMステントではさらに高い。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、急性血栓症を予防し、ステントのライニングにおける正常内皮細胞の内殖（in-growth）を促進し、かつ／または血管新生を抑制し、それによりステントを含む薬物溶出インプラントでの再狭窄率を減少させるための、インプラント上にコーティングされる抗増殖薬、抗炎症薬、抗成長因子、および細胞外マトリックス（ECM）分子または複数種のECM分子を含む薬剤の組み合わせに関する。本発明はまた、心疾患および他の血管状態の処置用にそのような多剤溶出インプラントを使用する方法に関する。
【００１２】
一態様では、抗増殖薬および抗炎症薬を含む第1の外層コーティング、少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング、ならびに少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む第3の底層コーティングを含み、第1の外層コーティングが移植による抗増殖薬および抗炎症薬の即時および持続放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延持続放出用に製剤され、かつ少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、管状血管インプラントが開示される。
【００１３】
一局面では、中間層コーティングは第3の底層に介入している。別の局面では、少なくとも1つの抗成長因子薬はインプラントの1つまたは複数の永久表面に共有結合している。
【００１４】
一局面では、少なくとも1つの抗成長因子薬は、インプラントをコーティングする1つまたは複数のポリマーに共有結合している。別の局面では、抗増殖薬はパクリタキセルおよびアクチノマイシンなどを含むが、それらに限定されるわけではない。関連する局面では、抗増殖薬はパクリタキセルである。
【００１５】
別の局面では、抗炎症薬はシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスなどのカルシニューリン阻害剤を含むが、それらに限定されるわけではない。関連する局面では、抗炎症薬はシロリムスである。
【００１６】
一局面では、少なくとも1つの抗成長薬は抗血管内皮成長因子（VEGF）ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、または抗血小板由来成長因子（PDGF）ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、あるいはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない。関連する局面では、少なくとも1つの抗成長薬は抗VEGFモノクローナル抗体である。さらなる関連する局面では、少なくとも1つの抗成長薬は抗PDGFモノクローナル抗体である。
【００１７】
別の局面では、少なくとも1つのntECM分子はラミネン（laminen）、ヘパリン、ヘパリン硫酸プロテオグリカン、エラスチン、およびフィブロネクチン、コンドロイチン、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない。関連する局面では、少なくとも1つのntECM分子はフィブロネクチンである。一局面では、ECM分子は、ステントの管腔内への正常内皮細胞の付着、およびその内殖を促進する。
【００１８】
一局面では、管状血管インプラントはステントである。
【００１９】
別の態様では、パクリタキセルおよびシロリムスを含む第1の外層コーティング、ならびに少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティングを含み、第1の外層コーティングが移植によるパクリタキセルおよびシロリムスの即時持続放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延持続放出用に製剤される、管状血管インプラントが開示される。
【００２０】
関連する局面では、機器は少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む第3の底層コーティングをさらに含み、少なくとも1つのntECM分子はインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている。
【００２１】
一態様では、管状血管インプラントを挿入する段階を含む、心臓動脈が閉塞した患者における標的病変再狭窄（TLR）または標的血管再狭窄（TVR）を予防する方法であって、該インプラントが、抗増殖薬および抗炎症薬を含む第1の外層コーティング、少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング、ならびに少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス分子（ntECM）を含む第3の底層コーティングを含み、第1の外層コーティングが移植による抗増殖薬および抗炎症薬の即時持続放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延持続放出用に製剤され、少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、方法が開示される。
【００２２】
一局面では、コーティングはインプラントの外表面上、両端上、または一端上に存在し得る。
[本発明1001]
（a）抗増殖薬および抗炎症薬を含む第1の外層コーティング；
（b）少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング；ならびに
（c）少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む第3の底層コーティング
を含む管状血管インプラントであって、
第1の外層コーティングが移植による抗増殖薬および抗炎症薬の即時および持続放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延および持続放出用に製剤され、かつ少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、
管状血管インプラント。
[本発明1002]
中間層コーティングが第3の底層に介入している、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1003]
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントの1つまたは複数の表面に共有結合している、本発明1002の管状血管インプラント。
[本発明1004]
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントをコーティングする1つまたは複数のポリマーに共有結合している、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1005]
抗増殖薬がパクリタキセル、アクチノマイシン、タキサン、ダウノルビシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ブスファン（busufane）、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、およびムタマイシン（mutamycin）；エンドスタチン、アンジオスタチン、ならびにチミジンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1006]
抗増殖薬がパクリタキセルである、本発明1005の管状血管インプラント。
[本発明1007]
抗炎症薬がカルシニューリン阻害剤である、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1008]
抗炎症薬がシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、およびゾタトロリムス（zotatrolimus）からなる群より選択される、本発明1007の管状血管インプラント。
[本発明1009]
抗炎症薬がシロリムスである、本発明1007の管状血管インプラント。
[本発明1010]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、および抗PDGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体からなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1011]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFモノクローナル抗体である、本発明1010の管状血管インプラント。
[本発明1012]
少なくとも1つの抗成長薬が抗PDGFモノクローナル抗体である、本発明1010の管状血管インプラント。
[本発明1013]
少なくとも1つのntECM分子がラミネン（laminen）、ヘパリン、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（HSP）、エラスチン、およびフィブロネクチン、コンドロイチンからなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1014]
少なくとも1つのntECM分子がフィブロネクチンである、本発明1013の管状血管インプラント。
[本発明1015]
ステントである、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1016]
コーティングがインプラントの外表面上に施されている、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1017]
コーティングがインプラントの両端に施されている、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1018]
コーティングがインプラントの一端に施されている、本発明1001の管状血管インプラント。
[本発明1019]
（a）パクリタキセルおよびシロリムスを含む第1の外層コーティング；ならびに
（b）少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング
を含む管状血管インプラントであって、
第1の外層コーティングが移植によるパクリタキセルおよびシロリムスの即時および持続放出用に製剤され、かつ第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延および持続放出用に製剤されている、
管状血管インプラント。
[本発明1020]
少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む第3の底層コーティングをさらに含み、少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1021]
中間層コーティングが第3の底層に介入している、本発明1020の管状血管インプラント。
[本発明1022]
少なくとも1つの抗成長因子薬がインプラントの1つまたは複数の表面に共有結合している、本発明1020の管状血管インプラント。
[本発明1023]
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントをコーティングする1つまたは複数のポリマーに共有結合している、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1024]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、および抗PDGFモノクローナルもしくはポリクローナル抗体からなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1025]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFモノクローナル抗体である、本発明1024の管状血管インプラント。
[本発明1026]
少なくとも1つの抗成長薬が抗PDGFモノクローナル抗体である、本発明1024の管状血管インプラント。
[本発明1027]
少なくとも1つのntECM分子がラミネン、ヘパリン、ヘパリン硫酸プロテオグリカン（HSP）、エラスチン、およびフィブロネクチン、コンドロイチンからなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1028]
少なくとも1つのntECM分子がフィブロネクチンである、本発明1027の管状血管インプラント。
[本発明1029]
ステントである、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1030]
コーティングがインプラントの外表面上に施されている、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1031]
コーティングがインプラントの両端に施されている、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1032]
コーティングがインプラントの一端に施されている、本発明1019の管状血管インプラント。
[本発明1033]
管状血管インプラントを挿入する段階を含む、心臓動脈が閉塞した患者における標的病変再狭窄（TLR）または標的血管再狭窄（TVR）を予防する方法であって、
該インプラントが、
（a）抗増殖薬および抗炎症薬を含む第1の外層コーティング；
（b）少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング；ならびに
（c）少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス分子（ntECM）を含む第3の底層コーティング
を含み、
第1の外層コーティングが移植による抗増殖薬および抗炎症薬の即時放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延放出用に製剤され、かつ少なくとも1つのntECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、
方法。
[本発明1034]
中間層コーティングが第3の底層に介入している、本発明1033の方法。
[本発明1035]
少なくとも1つの抗成長因子薬がインプラントの1つまたは複数の表面に共有結合している、本発明1034の方法。
[本発明1036]
少なくとも1つの抗成長因子薬が、インプラントをコーティングする1つまたは複数のポリマーに共有結合している、本発明1033の方法。
[本発明1037]
抗増殖薬がパクリタキセル、アクチノマイシン、タキサン、ダウノルビシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ブスファン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、およびムタマイシン；エンドスタチン、アンジオスタチン、ならびにチミジンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される、本発明1033の方法。
[本発明1038]
抗増殖薬がパクリタキセルである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
抗炎症薬がカルシニューリン阻害剤である、本発明1033の方法。
[本発明1040]
抗炎症薬がシロリムス、タクロリムス、エベロリムス、およびゾタトロリムスからなる群より選択される、本発明1039の方法。
[本発明1041]
抗炎症薬がシロリムスである、本発明1039の方法。
[本発明1042]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、および抗PDGFポリクローナルもしくはモノクローナル抗体からなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1033の方法。
[本発明1043]
少なくとも1つの抗成長薬が抗VEGFモノクローナル抗体である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
少なくとも1つの抗成長薬が抗PDGFモノクローナル抗体である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
少なくとも1つのntECM分子がラミネン、ヘパリン、ヘパリン硫酸プロテオグリカン、エラスチン、およびフィブロネクチンからなる群、またはそれらの組み合わせより選択される、本発明1026の方法。
[本発明1046]
少なくとも1つのntECM分子がフィブロネクチンである、本発明1045の方法。
[本発明1047]
管状血管インプラントがステントである、本発明1033の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】（II）ステントの網目構造のメインワイヤストラット、（III）メインワイヤストラットの断面の斜視図、および（IV）メインワイヤストラットの断面の端面図の説明図を含む、（I）裸金属ステントの斜視図を示す。
【図２】（V）第1のコーティング層13を示す金属ストラットの断面の端面図、（VI）第1のコーティング層13および第2のコーティング層14を示す金属ストラットの断面の端面図、ならびに（VII）第1のコーティング層13、第2のコーティング層14、および第3のコーティング層15を示す金属ストラットの断面の端面図を含む、図1（I）〜（IV）の斜視図および説明図を示す。
【図３】第1のコーティング層13に介入している抗体を含む、第2のコーティング層14内の抗成長因子抗体（Ab）（矢印）を表す、コーティングされた表面20の断面（VIII）の拡大図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本組成物、方法、および処置方法論を説明する前に、本発明は記載されている特定の組成物、方法、および実験条件に限定されるわけではなく、これはそのような組成物、方法、および条件が変動し得るためであるということを理解すべきである。本明細書で使用する用語法は、特定の態様のみを記載するためのものであり、限定を意図するものではなく、これは本発明の範囲が添付の特許請求の範囲にのみ限定されるためであるということも理解すべきである。
【００２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上別途明らかな断りがない限り、複数に対する言及を含む。したがって、例えば、「本方法」に対する言及は、本開示などを読めば当業者には明らかであろう、本明細書に記載の種類の1つもしくは複数の方法および／または段階を含む。
【００２６】
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用できるが、好ましい方法および材料をここに記載する。
【００２７】
一般に、本発明に関して使用される治療薬（すなわち薬物）は、任意の薬学的に許容される治療薬であり得る。本明細書で使用する「薬学的に許容される」とは、埋め込み式または挿入式の医療機器の中または上に組み入れる場合にヒトまたは動物で使用される、米国食品医薬品局または農務省により承認されているか、または承認され得る薬剤を意味する。例えば、治療薬は抗炎症薬、抗成長薬、抗増殖薬、およびそれらの組み合わせを含むが、それに限定されるわけではない。
【００２８】
さらに、本発明に有用な薬物は、抗血栓形成薬、例えばヘパリン、ヘパリン硫酸プロテオグリカン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびPPack（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；抗増殖薬、例えばエノキサプリン（enoxaprin）、アンジオペプチン（angiopeptin）、または平滑筋細胞の増殖を遮断可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸、アムロジピン、ならびにドキサゾシン；抗炎症薬、例えばグルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、およびメサラミン；免疫抑制薬、例えばシロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、およびデキサメタゾン、抗悪性腫瘍薬／抗増殖薬／有糸分裂阻害（anti-miotic）薬、例えばパクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサートおよび他の葉酸拮抗薬（例えばペメトレキセド（pemetrxed））、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシン、ならびにムタマイシン（mutamycin）；エンドスタチン、アンジオスタチン、およびチミジンキナーゼ阻害剤、ならびにその類似体または誘導体；麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン；抗凝固薬、例えばD-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、アンチトロンビン抗体（anticodies）、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは鎮痛薬、解熱薬、および抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、およびダニ抗血小板ペプチド；血管細胞成長促進因子、例えば成長因子、血管内皮成長因子（FEGF）（VEGF-2を含む全種類）、成長因子受容体、転写活性化因子、および翻訳促進因子；血管細胞成長阻害剤、例えば抗増殖薬、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒からなる二機能性分子、抗体および細胞毒からなる二機能性分子；コレステロール低下薬；血管拡張薬；ならびに内在性血管作動性機構を妨げる薬剤；抗酸化剤、例えばプロブコール；抗生物質、例えばペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン（tobranycin）；血管新生物質、例えば酸性および塩基性線維芽細胞（fibrobrast）成長因子、エストラジオール（E2）、エストリオール（E3）、および17-βエストラジオールを含むエストロゲン；ならびに心不全用の薬物、例えばジゴキシン、β遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリル（enalopril）を含むアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤を含むが、それに限定されるわけではない。
【００２９】
ステントは、閉塞を緩和するために管腔の内側に残される管状構造として通常使用されている。通常、ステントは、膨張していない形態で管腔に挿入された後、自律的に、または原位置で第2の機器の助けにより膨張する。血管の壁成分に関連する閉塞を剪断および破壊し、拡大した管腔を得るために、狭窄した血管または身体通路内で膨らむ、カテーテルを装着した血管形成術用バルーンの使用を通じて、典型的な膨張方法が行われる。
【００３０】
本発明のインプラントまたはステントは、任意の数の方法を用いて製作できる。例えば、レーザー、放電粉砕、化学エッチング、または他の手段を用いて加工可能な、中空のまたは成形されたステンレス鋼のチューブまたはワイヤの網目構造から、ステントを製作することができる。ステントは体内に挿入され、所望の部位に膨張していない形態で配置される。一態様では、バルーンカテーテルにより血管内で膨張を行うことができ、ステントの最終直径は使用するバルーンカテーテルの直径の関数である。
【００３１】
本発明に係るステントを、ニッケルとチタンとの適切な合金、またはステンレス鋼を例えば含む形状記憶材料で具体化できるということを認識すべきである。
【００３２】
ステンレス鋼から形成される構造は、ステンレス鋼を所定の様式で構成すること、例えばそれを捩って編組状の構成にすることにより、自己膨張式として作製することができる。この態様では、ステントを形成した後で、挿入手段による血管または他の組織におけるその挿入を可能にするために十分に小さい空間を占めるようにそれを圧縮することができ、挿入手段は好適なカテーテルまたはフレキシブルロッドを含む。
【００３３】
カテーテルから現れる際に、膨張して所望の構成になるようにステントを構成することができ、膨張は自動であるか、または圧力、温度、もしくは電気的刺激の変化により開始する。
【００３４】
ステントの設計にかかわらず、指定の区域に有効投与量を与えるために十分な特異性および十分な濃度で薬物組み合わせの投与量を適用することが好ましい。この点で、コーティング中の「リザーバのサイズ」は、薬物組み合わせの投与量を所望の位置および所望の量で適切に適用するサイズであることが好ましい。
【００３５】
一態様では、ステントの内表面および外表面全体を、治療投与量の薬物／薬物組み合わせでコーティングすることができる。しかしながら、コーティング技術は薬物組み合わせに応じて変動し得ることに留意することが重要である。また、コーティング技術は、ステントまたは他の管腔内医療機器を含む材料に応じて変動し得る。一局面では、コーティングはインプラントの外表面上、末端上、または一端上に存在し得る。
【００３６】
本発明の管状血管インプラントは、即時および／または遅延持続放出薬物送達コーティングを含む。コーティングは、含浸コーティング、スプレーコーティング、およびディップコーティングなどの慣行的なコーティングプロセスを通じてインプラントに塗布することができる。
【００３７】
一態様では、本発明の管状血管インプラントは、長手方向のインプラント軸に沿って延伸する管腔内表面および反対側の外表面を有する、細長い半径方向に膨張可能な管状インプラントを含む。インプラントは、永久埋め込み式ステント、埋め込み式グラフトステント、または一時的ステントを含み得るものであり、一時的ステントは、血管の内側で膨張可能であり、その後血管から引き戻し可能であるステントとして定義される。インプラントの構成は、コイルステント、形状記憶ステント、ニチノールステント、メッシュステント、スキャフォールドステント、スリーブステント、透過性ステント、温度センサを有するステント、多孔質ステントなどを含み得る。インプラントは、慣行的な方法論に従って、例えば膨張式バルーンカテーテル、自己配置機構（カテーテルからの放出後）、または他の適切な手段によって配置することができる。細長い半径方向に膨張可能な管状インプラントは、グラフトステントであり得るものであり、グラフトステントは、ステントをグラフトの内側または外側に有する複合機器である。グラフトは、ePTFEグラフト、生体グラフト、または織物グラフトなどの血管グラフトであり得る。適宜、対象薬物をグラフト材料に組み入れることができる。
【００３８】
一態様では、抗増殖薬および抗炎症薬を含む第1の外層コーティング、少なくとも1つの抗成長因子薬を含む第2の中間層コーティング、ならびに少なくとも1つの非血栓形成性細胞外マトリックス（ntECM）分子を含む第3の底層コーティングを含み、第1の外層コーティングが移植による抗増殖薬および抗炎症薬の即時および持続放出用に製剤され、第2の中間層コーティングが少なくとも1つの抗成長因子薬の遅延持続放出用に製剤され、少なくとも1つのECM分子がインプラントの1つまたは複数の表面に恒久的に固定されている、管状血管インプラントが開示される。本明細書で使用する「非血栓形成性」とは、血液と接触する材料が塞栓を含む血栓または血餅を生成する傾向の低減、または免疫経路もしくは補体系の活性化の傾向の低減を意味する。
【００３９】
薬物組み合わせは、数種類の方法でインプラント上に組み入れるか、またはそれに固定することができる。一態様では、薬物組み合わせをポリマーマトリックスに直接組み入れ、インプラントの外表面上に噴霧する。薬物組み合わせはポリマーマトリックスから経時的に溶出し、周囲組織に入り込む。薬物組み合わせは、インプラント上に少なくとも3日間〜最大約6ヶ月間、より好ましくは7〜30日間とどまることが好ましい。
【００４０】
任意の数の非侵食性ポリマーを薬物組み合わせと併用することができる。本出願でのコーティングに使用可能なポリマーは、吸収性または非吸収性であり得るものであり、血管壁に対する刺激を最小限に抑えるために生体適合性でなければならない。ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定度に応じて、生体安定性または生体吸収性のいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーが好ましい。これは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後にそれが長く存在して任意の有害な慢性局所応答を引き起こすことがないと考えられるためである。さらに、生体吸収性ポリマーは、インプラントを組織に封入した後であっても、コーティングの除去およびさらなる問題の導入を生じさせる可能性がある生体環境の応力により引き起こされる、インプラントとコーティングとの間の接着損失が生じる可能性が、長期間存在するという危険性を示すことがない。
【００４１】
使用される可能性がある好適な生体吸収性ポリマーは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル-エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基を含むポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリホスファゼン、生体分子、およびそのブレンドからなる群より選択されるポリマーを含む。本発明において、脂肪族ポリエステルはラクチド（乳酸d-、l-、およびメソラクチドを含む）のホモポリマーおよび共重合体、ε-カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ吉草酸塩、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、1,4-ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、6,6-ジメチル-1,4-2-オン、およびそのポリマーブレンドを含む。本発明におけるポリ（イミノカーボネート）は、Kemnitzer and Kohn, in the Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 251-272に記載のものを含む。本発明におけるコポリ（エーテル-エステル）は、Journal of Biomaterials Research, Vol. 22, pages 993-1009, 1988 by Cohn and Younes and Cohn, Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry) Vol. 30(1), page 498, 1989に記載のコポリエステル-エーテル（例えばPEO/PLA）を含む。本発明におけるポリアルキレンオキサレートは、米国特許第4,208,511号；第4,141,087号；第4,130,639号；第4,140,678号；第4,105,034号；および第4,205,399号を含む。ポリホスファゼン、ならびにL-ラクチド、D,L-ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、p-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、およびε-カプロラクトンから作製される混合モノマー系の共重合体、三元共重合体、および高次重合体は、例えばAllcock in The Encyclopedia of Polymer Science, Vol. 13, pages 31-41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988およびVandorpe, Schacht, Dejardin and Lemmouchi in the Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 161-182に記載されている。HOOC--C6H4--O--(CH2)m--O--C6H4--COOH（式中、mは2〜8の範囲の整数である）の形態の二酸からのポリ無水物、および炭素数最大12の脂肪族α-ω二酸を有するその共重合体。ポリオキサエステル、ポリオキサアミド、ならびにアミンおよび／またはアミド基を含むポリオキサエステルは、米国特許第5,464,929号；第5,595,751号；第5,597,579号；第5,607,687号；第5,618,552号；第5,620,698号；第5,645,850号；第5,648,088号；第5,698,213号、および第5,700,583号のうち1つまたは複数に記載されている。ポリオルトエステル、例えばHeller, in Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 99-118に記載のもの。本発明におけるポリマー生体分子は、人体において酵素的に分解可能であるか、または人体において加水分解的に不安定である天然材料、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、ならびに吸収性生体適合性多糖、例えばキトサン、デンプン、脂肪酸（およびそのエステル）、グルコソ-グリカン、およびヒアルロン酸を含む。
【００４２】
比較的低い慢性組織応答を伴う好適な生体安定性ポリマー、例えばポリウレタン、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキシド（ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、ならびに、架橋ポリビニルピロリジノンおよびポリエステルから例えば形成されるヒドロゲルも使用される可能性がある。インプラント上で溶解、硬化、または重合が可能であれば、他のポリマーも使用される可能性がある。これらは、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、およびエチレン-α-オレフィン共重合体；アクリルポリマー（メタクリレートを含む）および共重合体、ハロゲン化ビニルポリマーおよび共重合体、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリハロゲン化ビニリデン、例えばポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマー同士およびビニルモノマーとオレフィンとの共重合体、例えばエチレン-メチルメタクリレート共重合体、アクリロニトリル-スチレン共重合体、ABS樹脂、およびエチレン-酢酸ビニル共重合体；ポリアミド、例えばナイロン66およびポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン-トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート；セロハン；硝酸（nitreate）セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル（すなわちカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース）；ならびにそれらの組み合わせを含む。本出願におけるポリアミドは、--NH--(CH2)n--CO--およびNH--(CH2)x--NH--CO--(CH2)y--CO（式中、nは6〜13の整数であることが好ましく；xは6〜12の範囲の整数であり；yは4〜16の範囲の整数である）の形態のポリアミドも含むと考えられる。上記に示すリストは例示的なものであるが、限定的なものではない。
【００４３】
ある種の態様では、コーティングに使用するポリマーは、ろう状または粘着性にならないために十分な大きさの分子量を有する。ポリマーは、血行力学的応力により移動可能になるように、ステントに接着し、また、インプラント上に蒸着後容易に変形可能であることが好ましい。ポリマー分子量の大きさは、ポリマーがインプラントの取り扱いまたは配置中に剥がれ落ちず、インプラントの膨張中にひび割れないよう、十分な靭性を与えるために十分なものであるべきであるが、例えば膨張した形態と縮小した形態との間で形状が変化しないインプラントの各部分の上にコーティングを注意深く配置することでひび割れを回避することができる。本発明で使用するポリマーの融点は、40℃を超え、好ましくは約45℃を超え、より好ましくは50℃を超え、最も好ましくは55℃を超える融点を有するべきである。
【００４４】
コーティングは、治療薬のうち1つまたは複数とコーティングポリマーとをコーティング混合物中で混合することにより製剤できる。治療薬は、液体、微粉化固体、または任意の他の適切な物理形態として存在し得る。混合物は、1つまたは複数の添加剤、例えば希釈剤、担体、賦形剤、安定剤などの無毒の補助物質を任意で含み得る。他の好適な添加剤は、ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤または化合物を用いて製剤できる。例えば、親水性ポリマーを生体適合性疎水性コーティングに加えることで放出プロファイルを修正できる（あるいは、疎水性ポリマーを親水性コーティングに加えることで放出プロファイルを修正できる）。一例は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性ポリマーを脂肪族ポリエステルコーティングに加えることで放出プロファイルを修正するというものである。治療薬のインビトロおよび／またはインビボの放出プロファイルを監視することで、適切な相対量を決定することができる。
【００４５】
薬物がコドラッグよりもむしろ個々のモノマーとして与えられる、有用であり得る一態様では、ポリマーマトリックスは複数の層を含む。ベース層は、ポリ（エチレン-コ-酢酸ビニル）およびポリブチルメタクリレートの溶液を含み得る。薬物組み合わせをこのベース層に組み入れることができる。別の層は、ポリブチルメタクリレートのみを含むことができ、薬物組み合わせのあまりにも速やかな溶出を回避するための拡散障壁として作用する。層またはコートの厚さは、薬物組み合わせがマトリックスから溶出する速度を決定する。本質的に、薬物組み合わせは、ポリマーマトリックスを通じた拡散によりマトリックスから溶出する。ポリマーは透過性があり、それにより固体、液体、および気体がそこから脱出する。ポリマーマトリックス全体の厚さは、約1ミクロン〜約20ミクロン以上の範囲である。ポリマーマトリックスをインプラントに固定する前に下地層および金属表面処理を使用可能であることに留意することが重要である。例えば、酸洗浄、アルカリ（塩基）洗浄、塩処理、およびパリレン蒸着をプロセス全体の一部として使用できる。
【００４６】
さらなる例示として、ポリ（エチレン-コ-酢酸ビニル）、ポリブチルメタクリレート、および薬物組み合わせの溶液を例えば、数種類の方法でインプラントの中または上に組み入れることができる。例えば、溶液をインプラント上に噴霧することができ、あるいはインプラントを溶液中に浸すことができる。他の方法はスピンコーティングおよびRFプラズマ重合を含む。一態様では、溶液をインプラント上に噴霧後、乾燥させる。別の態様では、溶液を一方の極性に帯電させ、インプラントを反対の極性に電気的に変化させることができる。このようにして、溶液およびインプラントは互いに引き寄せ合うと考えられる。この種類の噴霧プロセスの使用では、廃棄物を減少させることができ、コートの厚さに対するより正確な制御を実現できる。
【００４７】
別の態様では、重合フッ化ビニリデンおよび重合テトラフルオロエチレンからなる群より選択されるある量の第1の部分、および、第1の部分との共重合によりポリフルオロ共重合体を生成する、第1の部分以外のある量の第2の部分であって、ポリフルオロ共重合体に靭性またはエラストマー性を与えることが可能な第2の部分を含み、第1の部分および第2の部分の相対量が、それから生成されるコーティングおよびフィルムに、埋め込み式機器の処理における使用に有効な特性を与えるために有効である、ポリフルオロ共重合体に、薬物組み合わせまたは他の治療薬を組み入れることができる。
【００４８】
本発明に係る一態様では、本発明の膨張式管状インプラントの外表面は、本発明に係るコーティングを含む。コーティングを有するインプラントの外表面は、組織と接触する表面であり、生体適合性である。「即時または遅延持続放出薬物送達系でコーティングされた表面」は、本発明に係る即時および遅延持続放出薬物送達系でのコーティング、被覆、または含浸による「コーティングされた表面」と同義である。
【００４９】
別の態様では、本発明の細長い半径方向に膨張可能な管状インプラントの管腔内表面または全表面（すなわち内表面と外表面との両方）はコーティングされた表面を有する。持続放出薬物送達系コーティングを有する管腔内表面は、流体と接触する表面でもあり得るものであり、生体適合性および血液適合性である。
【００５０】
ある種の態様では、1つまたは複数の薬学的に活性な化合物を含む（例えばそれに含浸しているか、またはそれと混合している）非ポリマーコーティング、好ましくは多孔質コーティングで、ステントなどのインプラントをコーティングすることができる。当業者の理解の通り、そのようなコーティングはセラミック材料、生理学的流体に実質的に不溶性の有機材料、および他の好適なコーティングを含み得る。ある種の他の態様では、機器それ自体の表面は多孔質であり、例えば、セラミックまたは特殊加工ポリマー材料などの多孔質材料で機器を形成可能であるか、あるいは、表面が多孔質性を実現するようにして機器を形成可能であり、薬学的に活性な化合物は機器表面の細孔に担持され、それによって生体環境内への導入による化合物の徐放が可能になる。例えば薬剤の放出を調節するか、生体適合性を向上させるか、そうでなければ医療処置における機器の性能を向上させるポリマー材料で機器の表面をさらにコーティングすることができる。
【００５１】
本発明の別の局面は、1つまたは複数の薬学的に活性な化合物が配置されるマトリックス、例えば繊維マトリックス、例えば織布または不織布、例えば血管用ガーゼ（例えばGORTEX（商標）ガーゼ）を有するインプラントに関する。ある種の態様では、マトリックスはインプラント上に配置され、フレームの個々の要素（例えばワイヤ）の周囲を包装するか、または機器全体を包囲する。
【００５２】
米国特許第5,773,019号、第6,001,386号、および第6,051,576号では、埋め込み式制御放出機器および薬物が開示されている。表面コーティングされたインプラントを作製するための本発明の方法は、例えばディップコーティングまたはスプレーコーティングによるコーティングをインプラント上に蒸着させることを含む。インプラントの一端または両端をコーティングする場合、コーティングする表面のみをディップまたはスプレーに露出する。処理される表面は、インプラントの管腔内表面、外表面、または内表面と外表面との両方の全体または一部であり得る。塗布可能なインプラント表面の上または中にある複数の微細孔内への蒸着またはコーティングを促進し、微細孔のサイズが約100ミクロン以下であることが好ましい多孔質材料で、インプラントを作製することができる。
【００５３】
再狭窄（restinosis）および新生内膜過形成の処置に関連する問題は、インプラントのコーティングに使用する医用薬剤の選択により解決できる。本発明のある種の態様では、選択される医用薬剤は、低溶解度の部分であり、少なくとも4つの薬学的に活性な化合物を含む。薬学的に活性な化合物は、同一または異なる化学種であり得るものであり、化合物の相対活性および他の薬物動態特性に基づいて最適な処置を与えるために、等モルまたは非等モル濃度で所望に応じて形成することができる。特にコドラッグ製剤を使用する場合の薬物組み合わせは、それ自体が有利なことに血液および血漿などの生理学的流体に比較的不溶性であり得るものであり、生理学的流体に溶解した際に、薬学的に活性な化合物のいずれかまたはすべてを再生する特性を有する。言い換えれば、低溶解度の薬剤が生理学的流体に溶解する範囲において、それは溶解によって構成要素である薬学的に活性な化合物に速やかにかつ効率的に変換される。したがって、医用薬剤の低溶解度は、所定領域の近傍の薬剤の残留性を保証する。低溶解度医用薬剤を構成要素である薬学的に活性な化合物に速やかに変換することで、処置される部位の近傍での薬学的に活性な化合物の安定し、制御された用量が保証される。
【００５４】
本発明に係るいくつかの態様では、薬学的に活性な化合物は互いに直接共有結合している。薬学的に活性な化合物が共有結合により互いに直接結合している場合、各活性化合物上の活性基を通じた好適な共有結合の形成により結合を形成できる。例えば、1つの薬学的に活性な化合物上の酸性基を、別の薬学的に活性な化合物上のアミン、酸、またはアルコールと縮合して、対応するアミド、無水物、またはエステルをそれぞれ形成することができる。
【００５５】
カルボン酸基、アミン基、および水酸基に加えて、薬学的に活性な部分間の結合を形成するための他の好適な活性基は、スルホニル基、スルトヒドリル（sulthydryl）基、ならびにカルボン酸のハロゲン酸および酸無水物誘導体を含む。
【００５６】
他の態様では、薬学的に活性な化合物は、中間リンカーを通じて互いに共有結合可能である。リンカーは有利なことに2つの活性基を有し、1つの活性基は1つの薬学的に活性な化合物上の活性基に対して相補的であり、もう1つの活性基はもう1つの薬学的に活性な化合物上の活性基に対して相補的である。例えば、薬学的に活性な化合物がいずれも遊離水酸基を有する場合、リンカーは好適には二酸であり得るものであり、両方の化合物と反応して2つの残基間のジエーテル結合を形成すると考えられる。カルボン酸基、アミン基、および水酸基に加えて、薬学的に活性な部分間の結合を形成するための他の好適な活性基は、スルホニル基、スルフヒドリル基、ならびにカルボン酸のハロゲン酸および酸無水物誘導体を含む。
【００５７】
好適な二酸リンカーは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、フタル酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸を含む。二酸を指定する際に、ある種の状況では対応する酸ハロゲン化物または酸無水物（一方または両方のいずれか）がリンカー試薬として好ましいことを、当業者は認識すると考えられる。好ましい無水物は無水コハク酸である。別の好ましい無水物は無水マレイン酸である。当業者は他の無水物および／または酸ハロゲン化物を使用して良好な効果を得ることができる。
【００５８】
好適なアミノ酸は、β-酪酸、2-アミノ酢酸、3-アミノプロパン酸、4-アミノブタン酸、5-アミノペンタン酸、6-アミノヘキサン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンを含む。また、好適なアミノ酸の酸性基を、それらをリンカー基として使用する前に無水物または酸ハロゲン化物の形態に変換できる。
【００５９】
好適なジアミンは、1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパン、1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサンを含む。
【００６０】
好適なアミノアルコールは、2-ヒドロキシ-1-アミノエタン、3-ヒドロキシ-1-アミノエタン、4-ヒドロキシ-1-アミノブタン、5-ヒドロキシ-1-アミノペンタン、6-ヒドロキシ-1-アミノヘキサンを含む。
【００６１】
好適なヒドロキシアルキル酸は、2-ヒドロキシ酢酸、3-ヒドロキシプロパン酸、4-ヒドロキシブタン酸、5-ヒドロキシペンタン酸、5-ヒドロキシヘキサン酸を含む。
【００６２】
好適な活性基を有する薬学的部分を選択し、それらを好適なリンカーに適合させることで、広範な本発明の化合物を本発明の範囲内で調製できることを当業者は認識すると考えられる。
【００６３】
低溶解度医用薬剤に関して使用する「低溶解度」という用語は、血漿、リンパ液、腹水などの生体流体中での医用薬剤の溶解度に関する。一般に、「低溶解度」とは、約5〜約8の範囲のpHを有する水溶液、特に血液、血漿などの生理学的溶液に医用薬剤がごくわずかにしか溶解しないことを意味する。本発明に係るいくつかの低溶解度薬剤は、約100μg/ml未満、好ましくは約20μg/ml未満、より好ましくは約15μg/ml未満、さらに好ましくは約10μg/ml未満の溶解度を有すると考えられる。特記なき限り、溶解度は、1995年USPに開示の手順で測定される温度25℃での水中の溶解度である。これには難溶性（約10mg/ml〜約1mg/ml）、非常に難溶性（約1mg/ml〜約0.1mg/ml）の化合物、および事実上不溶性または不溶性の化合物（約0.1mg/ml未満）の化合物が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、生理学的流体に緩徐に溶解するが、生理学的流体中での溶解によって薬学的に活性な化合物に比較的急速に解離する。いくつかの態様では、本発明の化合物の溶解速度は約0.001μg／日〜約10μg／日の範囲である。ある種の態様では、本化合物は約0.01〜約1μg／日の範囲の溶解速度を有する。他の態様では、本発明の化合物は約0.1μg／日の溶解速度を有する。
【００６５】
多くの制御放出系における生理活性物質の放出およびそれらのバイオアベイラビリティーを調節するためにポリマーマトリックスを使用することで、単回投与に関連し得る任意の潜在的毒性を最小化または排除しながら、多くの薬物の薬理効果について効率を最大化し、延長することが可能になる。ポリマーマトリックスからの薬物の放出を制御する主要な因子としては、その分子サイズ（または分子量）および水溶性がある。生理活性物質の疑似ダイマーの使用は放出の制御に有用であり得る。このアプローチは、その活性遊離形態でのそのタイムリーなバイオアベイラビリティーを損なうことなく、薬物サイズを増加させ、その溶解度を減少させる。疑似ダイマー結合型薬物の分子量は、200Da〜60,000Da以上であり得る。
【００６６】
疑似ダイマーは、2つの薬物モノマーにより、薬理学的に重要でない地点でそれらを連結基と連結することで形成できる。薬物の疑似ダイマーの形成は、薬物の有効分子量を、その薬理学的部分またはバイオアベイラビリティーに影響を与えることなく増加させる。一般に、分子量の増加により生理活性物質の水溶性は減少する。分子量の増加および水溶性の減少は、インプラントコーティングからの調節された薬物について溶出を遅延させるための機構を与える。ポリマーコーティング内のポリマーマトリックス全体における疑似ダイマー結合型薬物の分散により、制御放出のための別の機構が与えられる。これは、結合型薬物の分子量が大きいほど、コーティングからの分散が一般に遅くなると考えられるためである。
【００６７】
本発明に係るいくつかの態様では、医用薬剤はポリマーコーティング内で溶解している。一局面では、ポリマーコーティングが、比較的疎水性の医用薬剤用の良溶媒として作用する、比較的非極性または疎水性のポリマーであることが好ましい。別の局面では、ポリマーコーティング中の医用薬剤は、ポリマーコーティング中に完全に溶解することで、ポリマーコーティング全体に均一に分散するものでなければならない。
【００６８】
本発明に係るいくつかの態様では、ポリマーは非侵食性である。本発明で有用な非侵食性ポリマーの例は、ポリ（エチレン-コ-酢酸ビニル）（EVA）、ポリビニルアルコール、およびポリウレタン、例えばポリカーボネート系ポリウレタンを含む。本発明の他の態様では、ポリマーは生体侵食性である。本発明で有用な生体侵食性ポリマーの例は、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、またはその誘導体および共重合体を含む。ポリマーの生体侵食性または非侵食性の選択は、系の最終物理形態に依存することを、当業者は認識すると考えられる。他の例示的ポリマーは、ポリシリコーン、およびヒアルロン酸からのポリマー誘導体を含む。
【００６９】
さらに、好適なポリマーは、体液および哺乳動物組織と生体適合性があり、ポリマーが接触する体液に本質的に不溶性である、天然材料（コラーゲン、ヒアルロン酸）または合成材料を含む。他の好適なポリマーは、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレン酢酸ビニル（EVA）、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリプロピレンオキシド、ポリカルボン酸、ポリアルキルアクリレート、セルロースエーテル、ポリアルキル-アルキアクリレート（alkyacrylate）共重合体、ポリエステル-ポリウレタンブロック共重合体、ポリエーテル-ポリウレタンブロック共重合体、ポリジオキサノン、ポリ-（β-ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ乳酸（PLA）、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、およびPEO-PLA共重合体を含む。
【００７０】
本発明のコーティングは、1つまたは複数の好適なモノマーおよび医用薬剤を混合した後、モノマーを重合してポリマー系を形成することにより形成可能である。このようにして、薬剤はポリマーに溶解または分散する。他の態様では、薬剤を液体ポリマーまたはポリマー分散液中に混合した後、ポリマーをさらに加工してコーティングを形成する。好適なさらなる加工は、好適な架橋剤を用いる架橋、液体ポリマーまたはポリマー分散液のさらなる重合、好適なモノマーとの共重合、好適なポリマーブロックとのブロック共重合などを含む。さらなる加工により薬物がポリマーに捕捉され、それにより薬物はポリマーコーティング中に懸濁または分散する。
【００７１】
本発明に係るいくつかの態様では、ポリマー形成用のモノマーを薬学的に活性な薬剤と組み合わせ、混合して、モノマー溶液中の薬剤の均一分散液を作製する。次に、慣行的なコーティングプロセスに従って分散液をインプラントに塗布した後、架橋プロセスを紫外線などの慣行的な開始剤により開始する。本発明に係る他の態様では、ポリマー組成物を薬学的に活性な薬剤と組み合わせて分散液を形成する。次に、分散液をインプラントに塗布し、ポリマーを架橋して固体コーティングを形成する。本発明に係る他の態様では、ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤を好適な溶媒と組み合わせて分散液を形成し、次にこれをインプラントに慣行的な様式で塗布する。次に、熱蒸発などの慣行的なプロセスにより溶媒を除去し、結果としてポリマーおよび薬学的に活性な薬剤（共に持続放出薬物送達系を形成する）がインプラント上にコーティングとして残存する。
【００７２】
薬学的に活性な薬剤をポリマー組成物に溶解させる、類似のプロセスを使用できる。
【００７３】
本発明に係るいくつかの態様では、系は比較的硬質のポリマーを含む。他の態様では、系は軟質で展性のあるポリマーを含む。さらに他の態様では、系は接着性を有するポリマーを含む。ポリマーの硬度、弾性、接着性、および他の特徴は必要に応じて変動し得る。
【００７４】
本発明に係るいくつかの態様では、ポリマーは非生体侵食性であるか、または医用薬剤の溶解速度より遅い速度でのみ生体侵食性であり、細粒の直径は、コーティングをインプラントに塗布する際に細粒の表面が周囲組織に露出する直径である。そのような態様では、医用薬剤の溶解は細粒の露出した表面積に比例する。
【００７５】
本発明に係る他の態様では、ポリマーコーティングは、周囲組織、例えば血漿中の水に対して透過性がある。そのような場合、水溶液はポリマーを透過し、それにより医用薬剤と接触することができる。溶解速度は、ポリマーの透過率、医用薬剤の溶解度、生理学的流体のpH、イオン強度、およびタンパク質組成などの変数の複合セットにより決定可能である。しかしながら、ある種の態様では、溶解速度が周囲液体相中の医用薬剤の溶解度によって第一に、またはいくつかの場合では事実上完全に決定されるように、透過率を調整することができる。さらに他の態様では、医用薬剤は周囲流体に対して高い溶解度を有し得る。そのような場合、溶解速度をポリマーの透過率によって第一に、またはいくつかの場合では事実上完全に決定されるように、マトリックスの透過率を調整できる。
【００７６】
本発明の一態様に係る、ステントなどのインプラント用のコーティングは、薬物-ポリマー層（「リザーバ」または「リザーバ層」とも呼ぶ）、あるいはポリマーを含まない薬物層、任意的な下地層、および任意的なトップコート層を含み得る。薬物-ポリマー層は、薬物用のリザーバとして働く。リザーバ層、またはポリマーを含まない薬物層は、インプラントの表面上に直接塗布可能である。いかなる薬物も本質的に含まないことがある任意的なトップコート層は、1つまたは複数の薬物の放出速度を制御するために役立つ律速膜として働く。任意的な下地層をインプラントの表面上に塗布することで、インプラントに対する薬物-ポリマー層またはポリマーを含まない薬物層の接着を向上させることができる。
【００７７】
制御物質を選択して、生理活性物質の所望の溶出速度を与えることができる。異なる制御物質を選択することで特定の生理活性物質が2つの異なる溶出速度を有し得るように、結合型薬物を合成することができる。例えば、2つの異なる溶出速度を有する生理活性物質は、手術後24時間以内の薬理学的に活性の薬物な急速な送達と、例えば次の6〜12ヶ月にわたるこの薬物のより緩徐で安定した送達とを可能にすると考えられる。
【００７８】
制御物質は生理活性物質に共有結合可能である。生理活性物質の共有結合によって、生理活性物質の物理特性およびバイオアベイラビリティーを、それらの薬理学的効果を改変することなく調節することは、ポリマーとしてのポリエチレングリコール（PEG）の使用を含み得る。PEGを複合タンパク質および他の生体分子に共有結合させることで、それらの生体安定性を増加させ、したがってそれらのインビボ滞留時間を増加させることができる。PEGの生理活性物質に対する結合は、事実上すべての場合、修飾された薬物の代謝に従って水溶性PEGが加水分解により放出されることを前提とした、エステル結合の確立を通じて実現している。
【００７９】
ポリマーまたはポリマーのブレンドを溶媒または溶媒の混合物に溶解させ、得られたポリマー溶液のインプラント上に対する塗布を噴霧または溶液に対するインプラントの浸漬で行うことにより、コーティングのリザーバ層ならびに任意的な下地層およびトップコート層をインプラント上に形成することができる。1つまたは複数の薬物をリザーバ層に組み入れるために、溶液の形態の1つまたは複数の薬物をポリマー溶液と組み合わせることができる。あるいは、ポリマーを含まない薬物層を製作するために、1つまたは複数の薬物を好適な溶媒または溶媒の混合物に溶解させることができ、得られた薬物溶液のインプラント上に対する塗布を噴霧または薬物溶液に対するインプラントの浸漬で行うことができる。
【００８０】
薬物を溶液中に導入する代わりに、薬物をコロイド系、例えば適切な溶媒相中の懸濁液として導入することができる。懸濁液を作製するために、コロイド化学で使用される慣行的な技術を用いて薬物を溶媒相に分散させることができる。様々な因子、例えば薬物の性質に応じて、懸濁液の溶媒相を形成する好適な溶媒、および溶媒相に分散する薬物の量を、当業者は選択すると考えられる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、混合物を上記の通りインプラント上に塗布することができる。あるいは、薬物懸濁液を、ポリマー溶液との混合なしにインプラント上に塗布することができる。
【００８１】
インプラントコーティングの最外層は、トップコート層またはリザーバ層（任意的なトップコート層を使用しない場合）のいずれかであり得る。インプラントコーティングの最外層は、1つまたは複数の親水性ポリマーおよび1つまたは複数の疎水性ポリマーを含む、ポリマーのブレンドで構成することができる。コーティングの最外層中の親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの間の質量比は、典型的には約1:100〜1:9であり得る。
【００８２】
一般に、ポリマーの疎水性は、ヒルデブランド溶解度パラメータδを用いて計測できる。「ヒルデブランド溶解度パラメータ」という用語は、物質の凝集を測定するパラメータを意味する。δパラメータは下記の通り決定される：δ＝（δ E/V）1/2（式中、δは溶解度パラメータ（（カロリー／cm3）1/2）であり；δ Eは蒸発エネルギー（カロリー／モル）であり；Vはモル体積（cm3／モル）である）。
【００８３】
ブレンド中の他のポリマーのδ値に比べて低いδ値を有するポリマーブレンド中のどのポリマーでも疎水性ポリマーと呼び、より高いδ値を有するポリマーを親水性と呼ぶ。3つ以上のポリマーをブレンド中で使用する場合、それぞれをそのδ値の順に位置付けることができる。本発明の実施において、2つのポリマーのδ値の差が、親水性ポリマーを表面に遊走またはブルーミングさせるために十分である限り、特定のポリマーのδ値は、ポリマーを疎水性または親水性として分類する上で重要ではない。
【００８４】
ポリ（エチレン-コ-ビニルアルコール）（EVAL）は、リザーバ層またはトップコート層の製作に使用するポリマーブレンドの疎水性成分として使用可能である典型的なポリマーの一例である。EVALは、任意的な下地層の作製にも使用できる。EVALは、エチレン-酢酸ビニル共重合体の加水分解生成物であり、一般式--[CH2--CH2]m--[CH2--CH(OH)]n--を有する。EVALは、スチレン、プロピレン、および他の好適な不飽和モノマーから誘導される最大約5モル％の単位を有する三元共重合体も含み得る。ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical Co.により商品名EVALで市販されているエチレンとビニルアルコールとの共重合体のブランドを使用できる。
【００８５】
使用可能な疎水性ポリマーおよび親水性の他の例は、ポリアクリレート、例えばポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、およびポリ（エチルメタクリレート-コ-ブチルメタクリレート）、ならびにフッ素化ポリマーおよび／または共重合体、例えばポリ（フッ化ビニリデン）およびポリ（フッ化ビニリデン-コ-ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸塩）、ポリ（L-乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩-コ-吉草酸塩）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（D,L-乳酸）、ポリ（グリコール酸-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コ-ポリ（エーテル-エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸）、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、およびエチレン-α-オレフィン共重合体、ハロゲン化ビニルポリマーおよび共重合体（例えばポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル（例えばポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えばポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えばポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士またはビニルモノマーとオレフィンとの共重合体（例えばエチレン-メチルメタクリレート共重合体、アクリロニトリル-スチレン共重合体、ABS樹脂、およびエチレン-酢酸ビニル共重合体）、ポリアミド（例えばナイロン66およびポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン-トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、ならびにカルボキシメチルセルロースを含む。
【００８６】
インプラントコーティングの作製に好適ないくつかの溶媒の代表例は、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAC）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（tethrahydrofurane）（THF）、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、i-プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、およびジオキサンを含む。いくつかの溶媒混合物も使用できる。混合物の代表例は下記を含む：
（1）DMACおよびメタノール（例えば質量比50:50混合物）；
（2）水、i-プロパノール、およびDMAC（例えば質量比10:3:87混合物）；
（3）i-プロパノールおよびDMAC（例えば質量比80:20、50:50、または20:80混合物）；
（4）アセトンおよびシクロヘキサノン（例えば質量比80:20、50:50、または20:80混合物）；
（5）アセトンおよびキシレン（例えば質量比50:50混合物）；
（6）アセトン、FLUX REMOVER AMS、およびキシレン（例えば質量比10:50:40混合物）；ならびに
（7）1,1,2-トリクロロエタンおよびクロロホルム（例えば質量比80:20混合物）。
【００８７】
FLUX REMOVER AMSは、約93.7％の3,3-ジクロロ-1,1,1,2,2-ペンタフルオロプロパンと1,3-ジクロロ-1,1,2,2,3-ペンタフルオロプロパンとの混合物、および残りのメタノール（微量のニトロメタンを有する）を含む、テキサス州アマリロのTech Spray, Inc.製の溶媒の商品名である。溶解される特定のポリマーに好適な溶媒または溶媒の混合物を、当業者は選択すると考えられる。
【００８８】
疎水性ポリマーと親水性ポリマーとのブレンドを含むインプラントコーティングの最外層の形成後、コーティングの表面を処理することで表面を親水性ポリマーで強化することができる。表面を親水性ポリマーで強化するために、インプラントコーティングの様々な処理方法を使用できる。コーティング後処理の1つの方法によれば、コーティングされたインプラントを加湿室の環境に露出することができる。そのような処理の長さは、約40℃〜約80℃、より狭い範囲で約45℃〜約60℃の温度、例えば約50℃、および約90％〜約100％の相対湿度で、約12時間〜28時間、例えば約24時間であり得る。任意の市販の加湿室を使用できる。高温で高湿度レベルにインプラントを露出する結果として、インプラントコーティングの表面上に水が析出すると予測される。コーティングの表面に対して水が親水性ポリマーを徐々に抽出することで、親水性ポリマーが遊走し、それがコーティング-空気の界面にブルーミングすると考えられる。
【００８９】
コーティング後処理の別の方法によれば、コーティングされたインプラントをヒドロゲル、例えばポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲルのフィルム上に物理的に配置し、数回前後に緩やかに回転させてインプラントの周縁全体を被覆することができる。例えば、回転時に約1気圧〜3気圧の圧力をインプラントに加えながら、コーティングされたインプラントを5回〜10回上記の様式で回転させることができる。ヒドロゲルのフィルムとインプラントコーティングとの間の物理的接触により、コーティング-空気の界面を改変し、結果として親水性ポリマーを抽出し、それをコーティング-空気の界面にブルーミングすることができる。
【００９０】
コーティング後処理のさらに別の方法によれば、コーティングされたインプラントを、約4℃〜約-20℃の温度で、約30分間〜約2時間冷却することができる。冷却プロセス後、インプラントを周囲空気に約24時間露出するか、または上記のように加湿室内で処理することができる。この手順により、コーティングの表面上に水が凝縮され、結果として親水性ポリマーが抽出され、それがコーティング-空気の界面にブルーミングされると予測される。
【００９１】
所望に応じて、上記のコーティング後処理の3つの方法の任意の組み合わせを任意で使用できる。別のオプションとして、コーティング後処理の後で、コーティングされたインプラントを、コーティングの疎水性成分のガラス転移温度（Tg）にほぼ等しい温度に加熱できる。
【００９２】
別の態様では、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとのブレンドの代わりに、相互侵入高分子網目（IPN）を使用してインプラントコーティングの最外層を作製することができ、IPNは少なくとも1つの疎水性成分および少なくとも1つの親水性成分を含む。本発明においては、国際純正・応用化学連合（IUPAC）が使用するIPNの定義を採用する。IUPACは、IPNを、網目間で化学結合と物理結合との両方を形成する、分子スケールで少なくとも部分的に交錯している2つ以上の網目を含むポリマーとして記載している。化学結合が切断されなければ、IPNの網目は分離できない。言い換えれば、IPN構造は、部分的に化学的に架橋し、部分的に物理的に絡み合う2つ以上の高分子網目を表す。使用可能なIPNの一例は表面ヒドロゲルである。
【００９３】
IPNの形成に使用可能な生成物の一例は、PEG系不飽和生成物、例えば一般式CH2=CX--COO--[CH2--CH2--O]n--H（式中、Xは水素（アクリレート）またはメチル（メタクリレート）である）を有するPEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレートのプレポリマーである。PEG-アクリレートまたはメタクリレートの分子量は、約10,000〜100,00ダルトンの範囲であり得る。PEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレートプレポリマーを薬物-ポリマー層またはトップコート層の表面上に塗布し、紫外線で活性化するラジカル開始剤（紫外線開始剤）、光で活性化するラジカル開始剤（光開始剤）、または熱で活性化するラジカル開始剤（熱開始剤）を例えば用いて硬化することができる。適切な開始剤の例は、アセトフェノン、2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン（紫外線開始剤）、カンプロキノン（camproquinone）、エチル-4-N,N,-ジメチルアミノベンゾエート（光開始剤）、および過酸化ベンゾイル（熱開始剤）を含む。硬化プロセスの結果として、PEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレートは、下層の薬物-ポリマー層のポリマーと部分的に架橋し、それと部分的に物理的に絡み合い、それにより、IPNを含む最外コート層を形成すると考えられる。PEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレートは、ポリ（エチレングリコール）-ジアクリレート（PEG-ジアクリレート）およびポリ（エチレングリコール）-ジメタクリレート（PEG-ジメタクリレート）を広範に含むことを意図している。PEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレート、およびPEG-ジアクリレートまたはPEG-ジメタクリレートを例えばステアリン酸で任意に末端化して、PEG-アクリレート-ステアレートまたはPEG-メタクリレート-ステアレートをそれぞれ形成することができる。
【００９４】
IPNの形成に使用可能な他の生成物の例は、不飽和反応性生成物、例えばN-ビニルピロリドン、ヘパリンおよびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、いくつかのヒドロゲル形成生成物、例えばポリ（ブチレンテレフタレート-コ-エチレングリコール）（PBT-PEG）、ならびにこれらの生成物のいずれか同士の混合物、またはPEG-アクリレートまたはPEG-メタクリレートとの混合物を含む。ある種類のPBT-PEGポリマーは、商品名POLYACTIVEとしても知られており、オランダのIsoTis Corp.から入手可能である。
【００９５】
IPN系最外コーティングを形成した後、それをコーティング後処理に供することで、コーティング-空気の界面に対するIPNの親水性成分のブルーミングまたは遊走を引き起こすことができる。例えば、上記のコーティング後処理の任意の方法、またはその任意の組み合わせを使用できる。
【００９６】
IPNの一種はヒドロゲルである。インプラントコーティングの最外層にヒドロゲルを含めることが望ましい場合、PBT-PEGをヒドロゲル形成生成物として使用できる。PBT-PEGは、コーティングの最外層（例えばトップコート層）を製作するためだけでなく、インプラントコーティングのすべての他の層（例えば中間層または底層）を作製するためにも使用できる。
【００９７】
本発明の態様と併用可能なインプラントの例は、ステント-グラフト、グラフト（例えば大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、axius冠動脈シャント、ならびに心内膜リード（例えばFINELINEおよびENDOTAK、Guidant Corporationから入手可能）を含む。インプラントの下層構造は実質的に任意の設計を有し得る。インプラントは、コバルト-クロム合金（例えばELGILOY）、ステンレス鋼（316L）、「MP35N」、「MP20N」、ELASTINITE（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケル-チタン合金、白金、白金系合金、例えば白金-イリジウム合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金、またはそれらの組み合わせなどであるがそれに限定されるわけではない、金属材料または合金で作製することができる。生体吸収性または生体安定性ポリマーから作製される機器も本発明の態様と併用できる。
【００９８】
「MP35N」および「MP20N」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのStandard Press Steel Co.から入手可能である、コバルト、ニッケル、クロム、およびモリブデンの合金の商品名である。「MP35N」は、コバルト35％、ニッケル35％、クロム20％、およびモリブデン10％からなる。「MP20N」は、コバルト50％、ニッケル20％、クロム20％、およびモリブデン10％からなる。
【００９９】
ポリマーステント用のステントパターンの各種態様が本明細書で開示される。ステントは、ポリマーで部分的または完全に構成することができる。一般に、ポリマーは生体安定性、生体吸収性、生分解性、または生体侵食性であり得る。「生体安定性である」とは、生分解性ではないポリマーを意味する。「生分解性である」、「生体吸収性である」、および「生体侵食性である」、ならびに「分解される」、「侵食される」、および「吸収される」という用語は、互換的に使用されており、血液などの体液に露出する際に完全に侵食または吸収され得るものであり、身体によって徐々に再吸収、吸収、および／または排除され得る、ポリマーを意味する。
【０１００】
さらに、本発明のインプラントは、インプラントの表面を抗体でコーティングすることにより製作できる。本明細書で使用する「抗体」という用語は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体の1種を意味し、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体は1つの抗原またはその抗原の機能的等価物に結合する。抗体という用語は、抗体の任意の断片、例えばFab、F(ab’)2、またはFc断片を包含する。
【０１０１】
本明細書で使用する「抗体の治療有効量」とは、内皮細胞の正常な内殖による干渉の非存在下で、ステントを移植した動脈または血管の管腔内の筋線維芽細胞および平滑筋細胞の成長を有効に抑制するために、成長因子（例えば抗VEGFまたは抗PDGF）に結合する抗体の量を意味する。特許請求される本発明を実施するために必要な抗体の量は、使用する抗体の性質により変動する。例えば、使用する抗体の量は、抗体とそれが反応する抗原との間の結合定数に依存すると考えられる。特定の抗原について使用する抗体の治療有効量をどのように決定するかは、当業者に周知である。
【０１０２】
本明細書で使用する「インプラント」とは、医学的状態の予防または治療用に哺乳動物に一時的または恒久的に導入される機器を意味する。これらの機器は、皮下的、経皮的、または外科的に導入されることで器官、組織、または管腔の内側に留まる任意のものを含む。インプラントは、ステント、例えばPTFEまたはePTFEで被覆されている被覆ステント、合成グラフト、人工心臓弁、人工心臓、および人工器官を血管循環に接続する固定体、静脈弁、腹部大動脈瘤（AAA）グラフト、下大静脈フィルター、永久薬物注入カテーテル、塞栓コイル、血管塞栓形成に使用される塞栓材料（例えばPVAフォーム）、ならびに血管縫合を含み得る。
【０１０３】
本明細書で使用する「再狭窄」とは、動脈壁の内膜中の平滑筋細胞および基質タンパク質の層の蓄積を意味する。血管は再狭窄が理由で閉塞することがある。PTCAまたはPTAの後、内膜には通常存在しない中膜および外膜からの平滑筋細胞が増殖し、内膜に遊走し、タンパク質を分泌して、内膜中に平滑筋細胞および基質タンパク質の蓄積を形成する。この蓄積は動脈の管腔の狭小化を引き起こして、狭小化の遠位にある血流を減少させる。本明細書で使用する「再狭窄の阻害」とは、再狭窄およびそれにより生じる合併症を予防するための、タンパク質分泌の予防に伴う平滑筋細胞の遊走および増殖の阻害を意味する。
【０１０４】
本発明の方法および組成物を用いて処置可能な対象は、哺乳動物、より具体的にはヒト、イヌ、ネコ、ブタ、げっ歯類、またはサルであり得る。
【０１０５】
本発明の方法はインビボまたはインビトロで実施することができる。
【０１０６】
「内皮細胞」という用語は、前駆細胞から成熟細胞までの任意の発育段階にある内皮細胞を意味する。完全に分化した内皮細胞はヒト臍帯静脈などの動脈または静脈から単離可能であり、一方、前駆内皮細胞は末梢血または骨髄から単離される。医療機器に対する内皮細胞の結合は、内皮細胞に接着することが知られている抗体または他の薬剤（例えばECM分子）を組み入れるマトリックスでコーティングされた医療機器による内皮細胞のインキュベーションにより行われる。
【０１０７】
本発明の方法は任意の動脈または静脈上で実施することができる。冠動脈、脳内動脈、鼠径部下動脈、大動脈腸骨動脈、鎖骨下動脈、腸間膜動脈、および腎動脈を含む任意の動脈のアテローム性動脈硬化症が本発明の範囲に含まれる。例えば解離性大動脈瘤により生じる他の種類の血管閉塞も本発明に包含される。
【０１０８】
血管に挿入後、インプラントを内皮細胞でコーティングすることができる。あるいは、医療機器の挿入前に、医療機器を内皮細胞でコーティングする。いずれの場合でも、医療機器の管腔表面上の内皮細胞の存在により再狭窄および血栓症が阻害または予防される。
【０１０９】
本発明の方法で有用なモノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein（Nature 265:495 497, 1975）の標準的な技術に従って産生することができる。
【０１１０】
抗内皮細胞モノクローナル抗体の有用な結合断片、例えばこれらのモノクローナル抗体のFab、F(ab’)2、またはFc断片も本発明の範囲に含まれる。抗体断片は慣行的な技術により得られる。例えば、有用な結合断片は、パパインまたはペプシンを用いて抗体をペプチダーゼ消化することで調製できる。
【０１１１】
本発明の抗体は、マウス源からのIgGクラスの抗体を対象とする。しかしながら、これに限定されるよう意図されているわけではない。上記抗体、および、マウス源、ヒトを含む哺乳動物源、もしくは他の源、またはそれらの組み合わせのいずれに由来するものであれ、上記抗体と機能的等価性を有する抗体、ならびに、IgM、IgA、IgEなどの他のクラス（そのようなクラス内のアイソタイプを含む）が、本発明の範囲に含まれる。抗体の場合、「機能的等価性」という用語は、2つの異なる抗体がある抗原の同一の抗原部位にそれぞれ結合すること、言い換えれば、抗体が同一抗原に対する結合をめぐって競合することを意味する。抗原は同一または異なる分子上に存在し得る。
【０１１２】
「合成グラフト」という用語は、生体適合性を有する任意の人工器官を意味する。一態様では、これは、Dacron（ポリエチレンテレフタレート、PET）またはTeflon（ePTFE）で作製される合成グラフトを含む。別の態様では、合成グラフトはポリウレタンで構成される。さらに第3の態様では、合成グラフトは、メッシュ状のポリカーボネートウレタンの内層およびメッシュ状のDacronの外層で構成される。合成グラフトは、血管の端々吻合術に、または患部の血管セグメントのバイパスに使用できる。
【０１１３】
一態様では、インプラントはステントである。一般に、ステントは、それが移植される体管腔に適合性のある、実質的にあらゆる構造パターンを有し得る。典型的には、ステントは、円周方向リング、およびストラットまたはバーアームの長手方向に延伸する相互接続した構造要素のパターンまたは網目で構成される。一般に、ストラットは、血管の管腔壁に接触し、かつ血管開存性を維持するように設計されるパターンとして配置されている。特定の設計目標を実現するための様々なストラットパターンが当技術分野で公知である。ステントのより重要な設計性のいくつかは、半径方向強度またはフープ強度、膨張比または被覆面積、および長手方向柔軟性である。
【０１１４】
ステントパターンの一部分の剛性または柔軟性は、ステントのその部分の質量に依存し得る。一部分の質量は、その部分を構成するストラットまたはバーアームの幅および／または長さを変動させることで変動し得る。ストラットは短いほど、剛性が低くなり、その長さに沿ってより変形しやすくなる。同様に、ステントは幅が狭いほど、剛性が低くなり、その長さに沿ってより変形しやすくなる。したがって、より小さい質量を有する一部分は、所与の量の印加される力についてより大きい変形を経る傾向にあることがある。特定のストラットにその質量を割り当てることで、可変性の強度を有し、高質量区域においてより大きい強度を有する、ステントを作り出すことができる。
【０１１５】
ステントパターンに加えて、ステントを構成するポリマー材料の化学特性および機械特性が、ステントの半径方向の強度、反動、および柔軟性に影響を与え得る。半径方向の膨張中のステントの各部分の変形は、応力軸に沿った結晶化および／または円周方向の分子配向を誘導することがある。このプロセスをひずみ誘導型の結晶化と呼ぶ。誘導型の結晶化および配向により、チューブ状の断面の機械強度および硬性が、ポリマー鎖の方向および配向に沿って増加する傾向がある。したがって、チューブ状断面の半径方向の強度および硬性は、機器の膨張により増加し得る。
【０１１６】
ポリマー材料の弾性領域および可塑性領域においてポリマーに応力がかかる際に、ポリマー鎖の再配置が起こり得る。可塑性領域に対するその弾性限界を超えて応力がかかるポリマーは、応力を取り除く際に、その応力がかかった構成、および対応する誘導されたポリマー鎖の整列を一般に保持する。ポリマー鎖は、印加された応力の方向に配向され、結果として、配向した結晶構造を生じ得る。したがって、ステントの各部分でのひずみ誘導型の結晶化により、その部分での強度および弾性率を恒久的に増加させることができる。このことが特に有利であるという理由は、管腔中での膨張後に、ステントが硬質なままであり、その膨張した形状を維持することにより、それが管腔を開放したまま保持し続けることができることが一般に望ましいためである。
【０１１７】
さらに、ステントの一部分の誘導型の配向および結晶化により、少なくとも変形した部分のTgを増加させることができる。機器中のポリマーのTgを体温を超えて増加させることができる。したがって、Tg未満でのポリマー鎖移動度に対する限界によって、誘導型の配向および結晶化の損失が阻害または防止される傾向にあることがある。したがって、変形した部分は、高いクリープ抵抗を有し得るものであり、所望の期間中、より有効に半径方向の圧縮力に抵抗し、膨張した形状を保持することができる。
【０１１８】
ステントが例えば膨張を経る場合、局所的な部分における変形によってひずみ誘導型の結晶化が生じ得る。したがって、局所的な部分は膨張後により高い強度および弾性率を有し得る。さらに、可塑的変形は、その部分を変形した状態に「ロックする」。また、変形が円周方向に整列されるほど、局所的部分のひずみ誘導型の結晶化により、膨張したステントの半径方向強度が大きくなる。
【０１１９】
コーティングされた表面20を含む機器10（図2参照）について記載される穴、ウェル、スロット、溝などは、様々な技術により機器10の表面11に形成することができる。例えば、そのような技術は、レーザー、電子ビーム加工などによる穿孔もしくは切断、または、フォトレジスト手順の使用および所望の開口のエッチングを含む。
【０１２０】
機器10の表面上にコーティング可能な上記で論じたすべての生理活性材料を、本発明のこの局面の開口内に含まれるように使用できる。同様に、本発明の他の局面に関して、生理活性材料13、14の層、および多孔質層15を、機器10の外表面上に塗布および構築することができる（例えば図2および図3参照）。例えば、図2に例示するように、1つの生理活性層13のECM分子を機器10の1つの表面11に共有結合することができ、これを、抗成長因子薬を含む別の生理活性層14、ならびに、抗炎症薬および／または抗増殖薬を含む多孔質層15で被覆する。
【０１２１】
本発明に係る、コーティングされた表面20を含むインプラント10を作製する方法を下記に示す（図2）。本方法は、その最も単純な形態で、構造11の上に生理活性材料の少なくとも1つの層13を蒸着させる工程、およびそれに続く、少なくとも1つの生理活性材料層13、または構造11の1つの表面上の追加の生理活性材料層14の上に、例えば蒸気蒸着またはプラズマ蒸着により少なくとも1つの多孔質層15を蒸着させる工程を含む。少なくとも1つの多孔質層15は、生体適合性ポリマーで構成され、また、生理活性材料の制御放出を与えるために適切な厚さを有する。最初に、生理活性材料を含む少なくとも1つの追加のコーティング層14を、構造11のベース材料上に配置される層13上に蒸気蒸着により直接置く。そのような蒸着は、ジ-p-キシレンまたはその誘導体を調製または獲得し、ジ-p-キシレンまたは誘導体を昇華および分解してモノマーのp-キシレンまたはモノマーの誘導体を得て、モノマーを同時にベース材料11上に凝縮させ、かつその上で重合させて少なくとも1つの層13を形成することにより行うことができる。蒸着工程は真空下で行い、ベース材料11または少なくとも1つの層13を蒸着工程中は室温またはその近傍に維持する。ポリマー用の任意の溶媒または触媒の非存在下、および重合を支援する任意の他の作用の非存在下で、蒸着を行うことができる。
【０１２２】
次に、所望の1つまたは複数の生理活性材料を含む追加の層14を第1の層13上に塗布し、これを構造10の少なくとも1つの表面11に直接蒸着させる。この塗布工程は、様々な慣行的な方法のうちのいずれか、例えば、コーティング層13上に対する生理活性材料含有層14の流体混合物の浸漬、回転、ブラッシング、または噴霧、あるいは生理活性材料含有層14の流体混合物または乾燥粉末のいずれかの静電蒸着、あるいは任意の他の適切な方法により行うことができる。異なる生理活性物質を機器の異なる断面または表面に塗布することができる。
【０１２３】
1つまたは複数の生理活性材料と揮発性流体との混合物を構造の上に塗布後、流体を任意の好適な方法、例えば蒸発させることで除去することが好都合なことがある。ヘパリン硫酸プロテオグリカンまたはその誘導体が生理活性材料として働く場合、流体はエチルアルコールであり得る。
【０１２４】
構造11の上に生理活性材料層13、14を蒸着させる他の方法も同等に有用であると考えられる。しかしながら、塗布方法にかかわらず、重要なことは、生理活性材料が、多孔質層15をその上に蒸着させるまで、適所に物理的に保持されていれば十分であるということである。これにより、他の機器上に生理活性物質を保持するためにしばしば使用される、担体、界面活性剤、化学結合、および他のそのような方法の使用を回避することができる。そのような方法で使用する添加剤は毒性であることがあり、あるいは、その添加剤または方法は生理活性物質を改変または分解して、その有効性をより低いものにし、それ自体を有毒にさえすることがある。それにもかかわらず、所望であれば、これらの他の方法を使用して本発明の生理活性材料層13、14を蒸着させてもよい。
【０１２５】
生理活性材料は、当然、構造10の1つの表面上に、平滑フィルムとして、または粒子の層として蒸着させることができる。さらに、複数の但し異なる生理活性材料を、機器の異なる表面が異なる生理活性物質を含むようにして蒸着させることができる。後者の場合では、粒径が、コーティングされた表面20を含む機器10の特性または特徴、例えば最上多孔質コーティング15の平滑性、コーティングされた表面20を含む機器10の外形、生理活性材料層13、14がその上に配置される表面積、生理活性材料の放出速度、生理活性材料層13、14のバンプまたは不規則性の形成、生理活性材料層13、14の接着の均一性および強度、ならびに他の特性または特徴に影響を与えることがある。例えば、微粒子化した生理活性材料、すなわち、小さい粒径、典型的には直径10μm未満に加工された材料を使用することが有用なことがある。しかしながら、生理活性材料を、マイクロカプセル化粒子として蒸着させるか、リポソーム中に分散させるか、小さい担体粒子の上に吸着させるか、またはその中に吸収させるなどしてもよい。
【０１２６】
生理活性材料を構造10の表面上に特定の幾何学模様で置くことができる。例えば、機器10の末端が生理活性材料のみを含むようにしてもよく、あるいは、特に2つ以上の生理活性材料を同一表面に塗布する場合、生理活性材料を平行線状に塗布してもよい。
【０１２７】
いずれにせよ、生理活性材料層13、14を適所に置くと、ベース材料11に対するコーティング13、14の塗布と同様にして、少なくとも1つの多孔質層15が、生理活性材料層13、14のうち少なくとも1つの上に塗布される。しかしながら、1つまたは複数の抗炎症薬および／または抗増殖薬を含み得る少なくとも1つの多孔質層15を得るには、パリレンまたはパリレン誘導体などのポリマーを上記開示の小さい厚さで塗布する。
【０１２８】
任意の他の層は、適切な順序で、上記開示と同様にして塗布する。本方法の各工程は、上記開示の生理活性材料、構造、およびベース材料のいずれかを用いて行うことが好ましい。
【０１２９】
当然、ポリイミドを、コーティング層13、14、15のいずれかまたは全部として、蒸気蒸着により、上記開示と同様にして蒸着させることができる。他の物体上でのポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレンオキシド）、シリコーン、またはメタン、テトラフルオロエチレン、もしくはテトラメチル-ジシロキサンのポリマーなどのポリマーのプラズマ蒸着用の技術は周知であり、これらの技術は本発明の実施において有用であり得る。
【０１３０】
生理活性材料の放出を制御するための1つの技術は、多孔質層15の蒸着前に、生理活性材料を含む1つまたは複数のコーティング13、14を含む機器10の表面上に、単分散ポリマー粒子、すなわちポロゲンと呼ばれる粒子を蒸着させることを含み得る。多孔質層15を蒸着および硬化させた後、ポロゲンを適切な溶媒で溶解除去し、外側コーティングに空洞または細孔を残すことで、下層の生理活性材料の通過を促進することができる。
【０１３１】
本方法は、コーティングされた表面20を含む上記開示の機器10の各種態様に関する蒸着工程を、コーティングされた表面20を含む機器10を作製する上記開示の方法に準じて実行することをさらに伴うことができる。より詳しくは、少なくとも1つの多孔質層15を蒸着させる工程は、任意の溶媒または触媒を含まない、パリレンまたはパリレン誘導体の蒸気を含むモノマー蒸気から、少なくとも1つの層13、14を重合することを含み得る。
【０１３２】
本発明に係る処置方法は、コーティングされた表面20を含む機器10を患者の血管系に挿入することで完了する。少なくとも1つの多孔質層15、および／または任意の追加の多孔質層は、1つまたは複数の生理活性材料を患者内に制御された様式で自動放出する。
【０１３３】
下記の実施例は、本発明を例示することを意図しているが、それを限定することを意図していない。
【０１３４】
実施例1
薬剤：パクリタキセル、シロリムス、フィブロネクチン、および抗PDGFモノクローナル抗体
送達方法：
1．実験的ステント送達方法−ポリマーマトリックスからの送達：
ポリマー担体溶液と混和性のある溶媒中で調製した、異なる層の薬剤の溶液を、ポリマーの溶液と、パクリタキセルおよびシロリムスの最終濃度範囲0.001重量％〜30重量％で混合する。ラクトン系ポリエステルもしくはコポリエステル、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトン-グリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物；ポリ-アミノ酸；多糖；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル-エステル）共重合体、例えばPEO-PLLA、またはそのブレンドなどのポリマーは、生体適合性であり（すなわち、任意の負の組織反応を誘発しないか、または壁在血栓の形成を促進しない）、生分解性である。非吸収性の生体適合性ポリマーも好適な候補である。ポリジメチルシオルキサン（polydimethylsiolxane）；ポリ（エチレン-酢酸ビンジル（vingylacetate））；アクリレート系ポリマーまたは共重合体、例えばポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン；セルロースエステルなどのポリマー。
【０１３５】
ポリマー／薬物混合物を、コーティングされたステントの表面に、ディップコーティング、またはスプレーコーティング、またはブラシコーティング、またはディップ／スピンコーティング、またはそれらの組み合わせのいずれかで塗布し、溶媒を蒸発させて、パクリタキセルおよびシロリムスが捕捉されたフィルムを得る。
【０１３６】
2．ステント調製：抗成長コーティング
ステントを316Lステンレス鋼から作製し、超音波洗浄器内でのアニオン系洗剤中で1回目の洗浄を行って洗浄および不動態化した後、撹拌しながら熱硝酸に浸し、続いて脱イオン水による最終リンスを行う。
【０１３７】
誘導体化ステントを下記のように調製する−ステントを95％エタノール中のN-（2-アミノエチル-3-アミノプロピル）トリメトキシシランの2％混合物中に3分間浸し、除去し、室温で風乾させた後、110℃で10分間硬化させる。
【０１３８】
ポリエチレングリコール（PEG）スペーサーカップリング−誘導体化ステントを、10mMジカルボキシメチル-PEGを含む0.1M MES緩衝液100ml中に置き、EDC 500mgを加え、一定に撹拌しながら25℃で2時間インキュベートする。
【０１３９】
係留した抗体−成長因子に対する抗体のPEG官能化ステントに対する固定を、抗PDGF抗体1.0mgが溶解している0.1M MES緩衝液（pH4.5）150mlにステントを浸漬することにより1工程カルボジイミドカップリング反応で行い、25℃で2時間インキュベートする。ステントを溶液から除去し、0.02% Tween 20を有するリン酸緩衝食塩水（pH7.2）50mlで5回リンスする。
【０１４０】
試薬は、N-（2-アミノエチル-3-アミノプロピル）トリメトキシシラン（Degussa-Huls）；MES緩衝液、モルホリンエタンスルホン酸緩衝液（Sigma、ミズーリ州セントルイス）；EDC、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Sigma、ミズーリ州セントルイス）；ジカルボキシメチル-PEG  ジカルボキシメチル-ポリ（エチレングリコール）［分子量3400］（Shearwater、アラバマ州ハンツビル）を含む。
【０１４１】
ECM分子（すなわちフィブロネクチン）を、上記のようにステントの表面に係留することができるか、または結合した抗体に係留することができ、逆もまた同様である。
【０１４２】
上記の例を参照して本発明を説明してきたが、本発明の精神および範囲内で変形および変更が包含されるものと理解される。したがって、本発明は下記の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
0005602432.tif 000002
【図２】
0005602432.tif 000003
【図３】
0005602432.tif 000004