(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラス転移温度が−１０℃から３０℃である少なくとも１つのマトリックス相ポリマーを含む主マトリックス相と、
少なくとも１つの分散相ポリマーを含む副分散相と、を含んだ層、及び
エベロリムスを含む、
ステントのためのコーティングであって、
前記分散相が、前記マトリックス相中に実質的に不混和性であり、
エベロリムスが、前記マトリックス相より前記分散相に対して透過性が低く、
厚さが５ミクロン未満であり、
前記コーティングにおけるエベロリムスの全量が、２５μｇ／ｃｍ２から１００μｇ／ｃｍ２である、コーティング。
【請求項２】
前記層がエベロリムスを含む薬物貯留層である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
分散相ポリマーが、４０℃から５０℃のガラス転移温度と４０℃で３０ｗｔ％未満の結晶度を有する、請求項２に記載のコーティング。
【請求項４】
前記マトリックス相ポリマーが非晶質ポリマーである、請求項２に記載のコーティング。
【請求項５】
前記マトリックス相ポリマーが、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマー、ポリカプロラクトンポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載のコーティング。
【請求項６】
前記ＰＥＡポリマーが、ポリ｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−ｃｏ−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジン４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド］｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）を含み、
前記ポリヒドロキシアルカノエートがポリ（４−ヒドロキシ）ブチレートである、請求項５に記載のコーティング。
【請求項７】
前記分散相ポリマーがＤ，Ｌ−ポリラクチド（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びそれらのブレンドからなる群から選択される、請求項５に記載のコーティング。
【請求項８】
前記エベロリムスの量が５０から１００μｇ／ｃｍ２であり、
前記マトリックス相ポリマーがＰＥＡ−ＴＥＭＰＯであり、
前記分散相ポリマーがＤ，Ｌ−ＰＬＡ又はＰＬＧＡであり、
前記薬物貯留層におけるエベロリムス、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＤ，Ｌ−ＰＬＡの量が１００から７００μｇ／ｃｍ２である、請求項２に記載のコーティング。
【請求項９】
生理環境において６カ月未満の期間に完全分解することができる、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１０】
前記エベロリムスの２５ｗｔ％から３５ｗｔ％が、１日の期間をかけてコーティングから放出される、請求項２に記載のコーティング。
【請求項１１】
前記エベロリムスの３０ｗｔ％から５０ｗｔ％が、２日の期間をかけてコーティングから放出される、請求項２に記載のコーティング。
【請求項１２】
前記エベロリムスの４０ｗｔ％から６０ｗｔ％が、３日の期間をかけてコーティングから放出される、請求項２に記載のコーティング。
【請求項１３】
前記層が薬物貯留層を被覆する放出特性制御層である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１４】
前記薬物貯留層が、
マトリックス相ポリマーとしてＰＥＡ−ＴＥＭＰＯと、
Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ又はそれらの組合せから選択される分散相ポリマーと
を含み、
前記貯留層におけるエベロリムス、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及び分散相ポリマーの全量が、１００から７００μｇ／ｃｍ２である、請求項１３に記載のコーティング。
【請求項１５】
エベロリムス対ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯと前記分散相ポリマーの合計のｗｔ：ｗｔ比が、１：８から１：１２である、請求項１４に記載のコーティング。
【請求項１６】
前記放出特性制御層が、（ａ）マトリックス相ポリマーとしてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯと、（ｂ）Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ又はそれらの組合せから選択される分散相ポリマーとのブレンドを含み、
前記コーティングにおける前記ブレンドの量が、１００から２５０μｇ／ｃｍ２の量であり、
前記放出特性制御層が前記薬物貯留層を被覆し、
前記放出特性制御層中のブレンドは、（ａ）対（ｂ）が４：３の重量比を有し、
前記ブレンドにおける（ａ）と（ｂ）の全量が、１２０から１６０μｇ／ｃｍ２である、
請求項１３に記載のコーティング。
【請求項１７】
前記マトリックス相ポリマー及び前記分散相ポリマーが、マトリックス相及び分散相をそれぞれ形成する、不混和性ポリマーブロックを含む単一ポリマーである、請求項１に記載のコーティング。
【請求項１８】
前記マトリックス相ポリマー及び前記分散相ポリマーが、前記薬物貯留層においてマトリックス相及び分散相をそれぞれ形成する、不混和性ポリマーブロックを含む単一ポリマーである、請求項２に記載のコーティング。
【請求項１９】
前記マトリックス相ポリマー及び前記分散相ポリマーが、前記放出特性制御層においてマトリックス相及び分散相をそれぞれ形成する、不混和性ポリマーブロックを含む単一ポリマーである、請求項１３に記載のコーティング。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、埋め込み型医療器具に関する。特に、本発明は、ステントなどの埋め込み型医療器具から生理活性薬剤を制御送達するために有用なコーティングに関する。
【０００２】
［背景］
薬物の局所送達に通常適用される１つの技術は、薬剤溶出ステントの使用を介する。ステントは足場であり、形状は一般に円筒状又は管状であり、物理的に開いて、所望により、通路の壁を拡張するように機能する。典型的には、ステントは、小さなカテーテルを介して小さな空洞の中へ挿入するために収縮し、次いで所望の部位に１回でより大きな直径へと拡張することができる。薬物送達は、ステントの表面上にポリマーコーティングを付着又は形成することにより達成され得る。様々な付着技術が当技術分野でよく知られている。１つの例として、溶媒に溶解されたポリマーとそれに添加された薬物を噴霧塗布することが挙げられる。これまで探索されてきたポリマーの一例は、ポリエステルアミド（ＰＥＡ）である。
【０００３】
薬物送達ステントにおいて検討される生体吸収性ＰＥＡポリマーは、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジン４−アミノ−ＴＥＭＰＯアミド］｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ））ポリマーである。その欠点の１つは、エベロリムスなどの生理活性薬剤に対する透過性が高すぎて、コーティングにより薬剤の薬物放出特性を遅くするために厚いコーティング（例えば、約１３から１４ミクロン）を必要とすることである。用語「厚さ」は、医療器具又はコーティングの製造に使用されるポリマーマトリックスの両方の表面の間の距離を指し得る。厚さは、単一層又は層の組合せにおける表面間の距離を指し得る。一般に、所定のポリマーについて、コーティングが厚いほど、長い分解時間を要するので、望ましいとは言えない。
【０００４】
他の生体吸収性ポリマー、例えば、Ｄ，Ｌポリ乳酸（「Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ」）は、エベロリムスなどの生理活性薬剤に対してもっと遅い透過性を有するので、薄いコーティングが可能となる。しかしながら、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡは、ステントに対して適切な機械的完全性をもたらさないことがある。したがって、ステントに必要な全体的安定性及び機械的強度を維持しながら、コーティングから所望の生理活性薬剤放出特性を得ることは難しい。
【０００５】
薬物送達ステントの目的は、透過性、安定性及び機械的強度に関して最適なコーティング特性を維持しながら、望ましい放出特性を達成することである。目標の放出特性は、配置、クリンプ及び拡張の間にステントにかかる力に耐える物理特性をコーティングが維持しながら、達成されなければならない。当技術分野では、ステントに必要な全体的安定性及び機械的強度を維持しながら、コーティングから生理活性薬剤の放出を制御するさらに信頼性の高い方法の開発が継続されている。このような制御は、望ましい治療効果を得るために、又はそうでなければステント治療から生じる恐れのある任意の有害な生理学的効果を減少させるために重要となり得る。薬剤の投与により現在得られる生理活性、生体有益性及び／又は診断の結果を改善する方法を提供することに加え、薬剤の放出速度を制御すると、ステントコーティングの物理的及び機械的特性を維持するのに役立ち得る。したがって、薬剤放出の制御は、ステント技術開発における重要な設計上の検討項目であり、次の特徴の１つである。
【０００６】
［発明の概要］
本発明によれば、ガラス転移温度が−１０℃から３０℃である少なくとも１つのマトリックス相ポリマーを含む主マトリックス相と、少なくとも１つの分散相ポリマーを含む副分散相と、を含んだ層、及びエベロリムスを含む、ステントのためのコーティングであって、前記分散相が、前記マトリックス相中に実質的に不混和性であり、エベロリムスが、前記マトリックス相より前記分散相に対して透過性が低く、厚さが５ミクロン未満であり、前記コーティングにおけるエベロリムスの全量が、２５μｇ／ｃｍ２から１００μｇ／ｃｍ２である、コーティングが提供される。
本明細書には、生理活性薬剤を含むマトリックス層及び／又は放出特性制御層を含む埋め込み型器具へのコーティングが記載されている。マトリックス層又は放出特性制御層は、マトリックス相及び分散相を含み、分散相はマトリックス相に実質的に又は完全に不混和性である。分散相がマトリックス相においてチャネルの形成又は連続した空隙若しくは細孔を実質的に生じさせることがないように、分散相とマトリックス相は実質的に相溶性である。いくつかの実施形態において、生理活性薬剤は分散相に実質的に非透過性である。いくつかの実施形態において、生理活性薬剤は、マトリックス相よりも分散相に透過性が乏しい。いくつかの実施形態において、用語「実質的に不混和性」とは、主マトリックス相に混和性である副分散相が約１０％未満であることを指し得る。
【０００７】
本明細書において開示されるコーティングは、コーティングから生理活性薬剤を制御放出することを可能にし、様々な分解速度を有し得る。いくつかの実施形態において、コーティングは、生理環境において約２４カ月、約１２カ月又は約６カ月未満の期間で完全に分解し得る。
【０００８】
生理活性薬剤のいくつかの例として、以下に限定するわけではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、他のデキサメタゾン誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７、バイオリムス−９、クロベタゾール、モメタゾン誘導体、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ又はそれらの組合せが挙げられる。
【０００９】
本明細書に記載されたコーティングを有する医療器具は、病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈及び人工移植片に対して）胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞及びそれらの組合せを治療、予防又は改善するのに使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯがマトリックス相ポリマーであり、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡが分散相ポリマーである、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ−ＰＬＡブレンドを放出特性制御層として有するステントの一部分の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【図２】エベロリムス及びＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ−ＰＬＧＡブレンドの貯留層並びに、放出特性制御層として使用するＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＤ，Ｌ−ＰＬＡブレンドの第２層を有するステントの一部分のＳＥＭ画像を示す。
【図３】エベロリムス／ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）コーティングを有するステントと比較して、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＤ，Ｌ−ＰＬＡブレンドの様々なコーティングを有するステントからエベロリムスがブタ血清に放出される（１日目及び３日目）累積率のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、生理活性薬剤を含むマトリックス層及び／又は放出特性制御層を含む埋め込み型器具へのコーティングを記載する。マトリックス層又は放出特性制御層は、マトリックス相及び分散相を含み、その層において分散相は実質的に又は完全にマトリックス相に不混和性である。いくつかの実施形態において、生理活性薬剤は実質的に分散相に非透過性である。いくつかの実施形態において、生理活性薬剤は、マトリックス相よりも分散相に透過性が乏しい。いくつかの実施形態において、用語「実質的に不混和性」とは、主マトリックス相に混和性である副分散相が約１０％未満であることを指し得る。
【００１２】
本明細書に記載されるコーティングは、コーティングから生理活性薬剤の制御放出を可能にし、様々な分解速度を有し得る。いくつかの実施形態において、コーティングは、生理環境において約２４カ月、約１２カ月又は約６カ月未満の期間で完全に分解し得る。
【００１３】
生理活性薬剤のいくつかの例として、以下に限定するわけではないが、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、他のデキサメタゾン誘導体、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７、バイオリムス−９、クロベタゾール、モメタゾン誘導体、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ又はそれらの組合せが挙げられる。
【００１４】
本明細書に記載されたコーティングを有する医療器具は、病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（静脈移植血管及び人工移植片のため）胆管閉塞、尿道閉塞、腫瘍閉塞及びそれらの組合せを治療、予防又は改善するのに使用できる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「分散相」は、マトリックス層又は放出特性制御層における沈殿層を指すが、用語「マトリックス相」は、マトリックス層又は放出特性制御層における実質的に連続した相を指す。マトリックス相は通常非晶質であるか、又は「分散相」よりも非晶質である。分散相は、マトリックス相よりも生理活性薬剤に対して透過性に乏しいと言える。通常、分散相は副次的な相であり、マトリックス相は主要な相である。
【００１６】
用語「結晶度」とは、ポリマー鎖が互いに、通常平行に整列して、最も好ましい熱力学を得るために結晶格子を形成する領域を指す。「結晶度」は、ポリマーの結晶部分の重量パーセント（ｗｔ％）により測定され得る。
【００１７】
用語「生理活性薬剤」は、治療目的、予防目的又は診断目的に使用され得る任意の物質をも指す。治療目的とは進行中の疾患又は障害の治療を指し、目的は疾患又は障害を治癒するか、又は少なくともそれらの症状を改善させることである。予防目的とは、任意の疾患又は障害が自然に現れる前に、生理活性薬剤を投与することか、或いは、疾患又は障害が、疾患若しくは障害の再発又は疾患若しくは障害の症状の再発を予防するために治療処置を施された後に、生理活性薬剤を投与することを指す。
【００１８】
用語「放出特性」とは、時間の関数としてのコーティングから放出される生理活性薬剤の量を指す。
【００１９】
用語「バースト」とは、埋め込み後約１から約３日以内に放出される、埋め込み型医療器具のコーティングからの約８０％から約９９．５％の生理活性薬剤が溶出することを指す。
【００２０】
用語「貯留層」とは、生理活性薬剤含有ポリマー層を指す。
【００２１】
用語「放出特性制御層」とは、貯留層を被覆する層を指し、器具からの生理活性薬剤の放出特性を変更する。
【００２２】
用語「被覆する」とは、埋め込み型医療器具の表面の標的領域の上に本質的に均一にコーティングが配置されていることを意味する。「塗布する」は一般的に「被覆する」と同じ意味を有するが、後者は何か他のものが存在してもよいことを暗示している。例えば、限定するわけではないが、コーティング層の間又は貯留層と埋め込み型医療器具の表面の間に別の材料の層が存在してもよいことを暗示している。一方、前者は、コーティングが他の貯留層上に又は埋め込み型医療器具の表面上に直接配置されていることを暗示している。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「埋め込み型器具」は、用語「医療器具」又は「埋め込み型医療器具」と互換的に使用される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、分散相は、コーティングの５０容量％、４５容量％、４０容量％、３０容量％、２５容量％、２０容量％、１５容量％、１０容量％又は５容量％未満であり得る。いくつかの実施形態において、分散相はコーティングの５０％未満を構成すべきであるが、コーティングの１％、５％、１０％、２０％、２５％又は３０％超を構成すべきである。他の実施形態において、分散相は４９％から１０％、４０％から１０％、４０％から２０％、４０％から３０％、３０％から１０％又は３０％から２０％の間であり得る。分散相及びマトリックス相を有する形態は、生理活性薬剤がマトリックス相の中よりも分散相の中で透過性に乏しいか又は非透過性なので、生理活性薬剤の薬物放出動態を遅くすることができる。したがって、薬物の放出特性を遅くするのに使用するためのより厚いコーティングが、薬物放出を遅らせるために必要ではなく、薄いコーティング、例えば、約５ミクロン未満が最適な薬物放出特性を得るのに使用されることもある。好ましい一実施形態において、コーティングは約１０ミクロン、約５ミクロン、約４ミクロン、約３ミクロン、約２ミクロン又は約１ミクロン未満であり得る。
【００２５】
任意の具体的な理論に制限されることなく、マトリックス相ポリマー中に不混和性分散相を含むことにより、生理活性薬剤は分散相を避けるはずであり、よって構築物中に生理活性薬剤のより長い拡散経路が生じるので、構築物中の生理活性薬剤の放出速度は遅いと考えられている。コーティング中における生理活性薬剤の透過性が、マトリックス相ポリマー内の分散相ポリマーにより妨げられるので、コーティング中の生理活性薬剤の透過性は遅く、よってコーティング中の生理活性薬剤をより制御放出できるようになる。このように、コーティングからの生理活性薬剤の放出速度を遅らせるために、コーティングを厚くする必要はない。
【００２６】
本明細書のコーティングは、所望の放出特性、透過性、塗布量、機械的強度及び安定性の有利なバランスを示す。つまり、本明細書に開示されているコーティングは、生理活性薬剤の様々な放出特性を可能にする一方、コーティングの完全性、物理的安定性及び機械的強度を維持する。
【００２７】
コーティングは、バルーン拡張型ステント又は自己拡張型ステントに使用され得る。ステントは、神経、頚動脈、冠状動脈、腎臓、大動脈、腸骨、大腿部、又は他の末梢性の血管系を含む血管系の任意の部分に使用してもよい。長さ、直径、ストラットパターン又はストラット厚さに関して特有の制限はない。
【００２８】
いくつかの実施形態において、多相コーティングは、２つ以上のポリマーのブレンド、混合又は組合せにより形成され得る。例えば、一実施形態において、マトリックス相ポリマーは、分散相ポリマーとブレンド、混合又は組み合わせて、マトリックス相ポリマーを含むマトリックス相及び分散相ポリマーを含む分散相を含むコーティングを形成する。ここで、分散ポリマーはマトリックス相ポリマーに実質的に又は完全に不混和性であり、よってマトリックス相と分散相の相分離が生じる。多相コーティングが不混和性ポリマーブロックを有する単一のポリマーにより形成され、例えば、相分離が生じ得ることも予測される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、マトリックス相ポリマーは、分散相ポリマーより非晶質であるか、又は結晶性が低い。いくつかの実施形態において、マトリックス相ポリマーのガラス転移温度は、−２０℃から１００℃、より狭めれば−１０℃から５０℃、より一層狭めれば−１０℃から３０℃である。
【００３０】
マトリックス相ポリマーがマトリックス相と分散相の相分離に有害な影響を与えない限り、マトリックス相ポリマーは任意の生体適合性／生分解性又は生体適合性／非生分解性ポリマー（複数可）を含んでよい。一実施形態において、マトリックス相ポリマーは、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）又はポリ（エステルアミド）系（「ＰＥＡ系」）ポリマーを含む。「ＰＥＡ系」ポリマーは、様々な方法で構築することができ、よって、コーティングから薬剤の放出速度を制御するために使用できる自由度をさらに提供するので、特に有利である。一実施形態において、マトリックス相ポリマーは、ＰＥＡ、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリ（４−ヒドロキシ）ブチレート、及び任意の誘導体、類似体、同族体（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）、同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）、コポリマー及びそれらのブレンドであり得る。マトリックス相に好ましいポリマーは、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯを含む。本発明のいくつかの実施形態は、任意の前述のポリマーを特に除外する。
【００３１】
コーティングの分散相は、マトリックス相中で実質的に又は完全に不混和性であり、マトリックス相より生理活性薬剤に対して透過性に乏しい。一実施形態において、分散相は、コーティング中の生理活性薬剤に対して実質的に又は完全に非透過性である。一実施形態において、分散相は、ガラス転移温度（「Ｔｇ」）が約２５℃から約１００℃まで、より狭めれば約３５℃から約８０℃まで、及びより一層狭めれば約４０℃から約５０℃までであるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、分散相は非晶質であるが、マトリックス相ポリマーより結晶性である。分散相の結晶度は、５０重量パーセント（ｗｔ％）未満、より狭めれば４０ｗｔ％未満、又はより一層狭めれば２０ｗｔ％未満である。
【００３２】
任意の生体適合性ポリマーが、上記に定義されるようにマトリックス相と不混和性又は実質的に不混和性である限り、分散相は、任意の生体適合性ポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態において、分散相は、Ｄ，Ｌポリ乳酸（Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）；任意の誘導体、類似体、同族体（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）、同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）、塩、コポリマー及びそれらのブレンドなどのポリマーを含むことができる。
【００３３】
トップコート層を使用する場合、貯留層中の生理活性薬剤の放出特性は、貯留層又は任意の他のトップコート層におけるマトリックス相ポリマー対分散相ポリマーの重量対重量（ｗｔ：ｗｔ）比によって影響を受ける。生理活性薬剤は、マトリックス相と比較して、不連続相中での透過性に乏しいので、放出特性は、マトリックス相ポリマーと分散相ポリマーのブレンドのｗｔ：ｗｔ比に影響を受ける。したがって、分散相の重量比を高くすると、コーティングから薬剤の放出速度を遅らせるように作用する。一方、放出速度をさらに速めるために、マトリックスポリマーの重量比を高くして、使用することができる。貯留層又は放出特性制御層として使用するためにポリマーブレンドにおけるポリマー比を調節することにより、最適な放出速度を達成し得る。
【００３４】
一実施形態において、貯留層におけるマトリックス相ポリマー対分散相ポリマーのｗｔ：ｗｔ比は、１：１から３０：１、１：１から２５：１、１：１から２０：１、１：１から１５：１、１：１から１０：１、１：１から８：１、１：１から６：１、１：１から４：１及び１：１から２：１の範囲である。
【００３５】
単一の生理活性薬剤又は生理活性薬剤の組合せが、マトリックス相中より分散相中で透過性が低いか、又は分散相中で非透過性である限り、単一の生理活性薬剤又は生理活性薬剤の組合せは、コーティング（複数可）中に含有してもよい。上述の通り、生理活性薬剤が分散相中で透過性に乏しいか又は非透過性であるので、分散相及びマトリックス相を有する形態は、コーティング中の生理活性薬剤の薬物放出動態を遅くすることができる。本明細書で使用する場合、用語「非透過性」は、マトリックス相中の生理活性薬剤の透過性が約１／５以下、約１／１０以下又は約１／２０以下である、分散相中で本明細書に記載の生理活性薬剤の透過性を指す。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のコーティングは、トップコートが、マトリックス相と、ポリマー＋生理活性貯留体（ポリマーが単相である）の上に配置された分散相とを含有するような、放出速度制御トップコートを有することができよう。
【００３７】
本発明のコーティングと使用する好ましい生理活性薬剤は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）である。
【００３８】
本発明のコーティングからの生理活性薬剤の放出速度特性に影響を与える要因は、コーティングにおける生理活性薬剤と全ポリマーの含量の重量対重量（ｗｔ：ｗｔ）比である。コーティングにおける生理活性薬剤対全ポリマーの含量の好ましい比は、１：１から１：５０、１：１から１：２５、１：１から１：２０、１：１から１：１５、１：１から１：１０、１：１から１：５、１：１から１：３及び１：１から１：２であり得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、全ポリマー含量とは、貯留層のみを指す。一実施形態において、全ポリマー含量とは、貯留層とトップコート層を指す。或いは、全ポリマー含量とは、コーティングに使用される全ポリマー層を含むこともできる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、生理活性薬剤はエベロリムスであり、マトリックスポリマー／分散ポリマーブレンドのエベロリムス対全ポリマーの好ましいｗｔ：ｗｔ比は、所望の放出特性に応じて、約１：１から約１：４、１：１から１：３又は１：１から１：２である。
【００４１】
コーティングの放出特性に影響を与える要因の１つは、塗布量であり、特定のコーティングに存在する材料の量である。本明細書で使用する場合、塗布量は、生理活性薬剤とポリマーの両方に適用する。塗布量は、単位面積当たりの材料の重量、例えば、μｇ／ｃｍ２で表される。したがって、非制限的な例において、表面積が０．５５５６ｃｍ２で１２ｍｍのステントが１００μｇの生理活性薬剤を含む均一層でコーティングされる場合、ステントにおける生理活性薬剤の塗布量は、１７９．９μｇ／ｃｍ２（０．５５５６ｃｍ２／１００μｇ）である。本出願におけるすべての塗布量は、生理活性薬剤又はポリマーが塗布量の主部であってもなくても、類似の計算により決定される。
【００４２】
例えば、一実施形態において、コーティング中の生理活性薬剤の全塗布量は、約５から約３００μｇ／ｃｍ２まで、より狭めれば約２５から約２００μｇ／ｃｍ２まで及びより一層狭めれば約５０から１５０μｇ／ｃｍ２までの塗布量である。
【００４３】
貯留層におけるマトリックス相ポリマー／分散相ポリマー及び生理活性薬剤のブレンドの全塗布量もまた、コーティングの放出特性に影響を与える。一実施形態において、貯留層におけるマトリックス相ポリマー／分散相ポリマー及び生理活性薬剤のブレンドの全塗布量は、約５０から約１０００μｇ／ｃｍ２まで、好ましくは約１００から約７００μｇ／ｃｍ２まで、及び現在最も好ましくは約２００から約５００μｇ／ｃｍ２までの範囲であり得る。
【００４４】
コーティングのＴｇは、コーティングの放出特性を制御することができる別の要因である。一実施形態において、コーティングのＴｇは、貯留層及び／又は放出特性制御層におけるマトリックス相対分散相の比に依存する。例えば、マトリックス相ポリマーとしてＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及び分散相ポリマーとしてＰＧＬＡを有する実施形態において、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯのＴｇは約３３℃であり、ＰＬＧＡのＴｇは約４５℃である。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＬＧのブレンドを調節することにより、ブレンドのＴｇを所望のように微調整できる。ポリマーの混和性ブレンドのＴｇは、成分ポリマーのモル比とほぼ比例している。
【００４５】
コーティングからの薬剤の放出速度の特性に影響を与えるのに使用できるさらなる要因は、「放出特性制御層」又は、貯留層からの生理活性薬剤の放出速度を制御するために貯留層を被覆するさらなる層である。一実施形態において、放出特性制御層は、先に開示された比と等しいマトリックス相ポリマー対分散相ポリマーのｗｔ：ｗｔ比を含む。
【００４６】
一実施形態において、放出特性制御層におけるコーティング上のマトリックス相／分散相ブレンドの全塗布量は、約１００から５００μｇ／ｃｍ２、より狭めれば約１００から約４００μｇ／ｃｍ２まで、及びより一層狭めれば約１００から４５０μｇ／ｃｍ２までである。
【００４７】
放出特性制御層は、貯留層と組み合わせて使用して、生理活性薬剤の制御放出を提供することができる。一実施形態において、貯留層におけるマトリックス相対分散相のｗｔ：ｗｔ比は、貯留層が急速放出特性を有するように、放出特性制御層が実際の放出特性を実際に制御するようなものである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、放出特性は、コーティングから生理活性薬剤の全量の約２０ｗｔ％から６０ｗｔ％までが埋め込み後約１から３日間かけてコーティングから放出されるものでもよい。他の実施形態において、コーティングから生理活性薬剤の全量の約２５ｗｔ％から約３５ｗｔ％が、約１日の期間をかけてコーティングから放出される。別の実施形態において、コーティング中の生理活性薬剤の全量の約３０ｗｔ％から約５０ｗｔ％が約２日の期間をかけてコーティングから放出される。さらに別の実施形態において、コーティング中の生理活性薬剤の全量の約４０ｗｔ％から約６０ｗｔ％が約３日の期間をかけてコーティングから放出される。
【００４９】
いくつかの例において、最初に非常に急速な、つまり本質的に「バースト」である放出は、生理活性薬剤が貯留層と律速層の間に割り当てられ得るか、又は分配され得る場合、望ましいこともある。放出特性制御層中の生理活性薬剤は、特性放出制御層が生理環境に暴露された直後、環境に放出されよう、つまり、「急速放出」として上記した期間よりもはるかに短い期間で放出されよう。
【００５０】
本発明のさらなるコーティング構築物は、当業者に知られているように、埋め込み型医療器具の露出面に下塗層を最初に適用することである。下塗層は、貯留層と埋め込み型医療器具の表面の間に適用して、貯留層の埋め込み型医療器具の表面への付着力をもたらすか、又は向上することができる。ステントの足場との付着力を促進するために任意の適切な下塗層が使用され得る。
【００５１】
器具を製造する方法は、貯留層を埋め込み型医療器具の露出面に又は先に適用された下塗層上に直接適用すること及び、次いで、放出特性制御層を貯留層上に適用することを含む。この構築物において、第二層が放出特性制御層になり得る。
【００５２】
放出特性制御層は、外部環境と直接接触していてもよいし、又はトップコート層でオーバーコーティングされていてもよい。一般に、トップコート層は、埋め込み型医療器具が標的部位に埋め込まれるまで、環境との接触から下位層を単に保護することを意図した薄層である。つまり、トップコート層は放出特性の確立に加わっていない。しかしながら、所望により、トップコート層は、埋め込み型医療器具の生体適合性と性能を改善するための材料を含有してもよい。どちらの場合も、使用するのであれば、生理条件下で迅速に分解するか、又は送達される生理活性薬剤に実質的に透明であるように十分に透過性であるトップコートが選択される。
【００５３】
生理活性薬剤のニート層は、下塗上に直接塗布してもよい。本明細書で使用する場合、「ニート」は、貯留層を形成しないポリマー（複数可）又は放出特性制御ポリマー（複数可）が層に含まれていることを意味する。
【００５４】
貯留層として使用されるマトリックス相ポリマーは、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯを含むことができる。このマトリックスにおいて、Ｄ，Ｌ  ＰＬＡポリマーは分散相として組み合わされてもよい。エベロリムスは、５０から１００μｇ／ｃｍ２の塗布量でこの貯留コーティングに含まれていてもよい。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ  ＰＬＡ貯留層において生理活性薬剤としてエベロリムスを含む実施形態において、エベロリムス対ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ  ＰＬＡのｗｔ：ｗｔ比は、１：１から１：１０、１：１から１：８、１：１から１．６、１：１から１．４、１：１から１．２及び１：１から１：１．５でもよい。一実施形態において、薬物貯留層におけるエベロリムス、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＤ，Ｌ  ＰＬＡの塗布量は、約７５から５００μｇ／ｃｍ２である。
【００５５】
一実施形態において、マトリックス相ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯポリマー及び分散相Ｄ，Ｌ  ＰＬＡポリマーの放出特性制御層は、薬物貯留層を被覆し、コーティングから活性薬剤が放出するのを制御するのに役立ち得る。一実施形態において、放出特性制御層におけるＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ対Ｄ，Ｌ  ＰＬＡのｗｔ：ｗｔ比は、上記の通りである。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ−ＰＬＡの放出特性制御層は、コーティング中に約１００から５００μｇ／ｃｍ２の塗布量を有し得る。
【００５６】
貯留層として使用するマトリックス相ポリマーは、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯを含むことができる。このマトリックスにおいて、ＰＬＧＡのマトリックス相はその中に分散され得る。一実施形態において、薬物貯留層は、塗布量１５から５０μｇ／ｃｍ２のエベロリムス；ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ；及びＰＬＧＡを含む。本実施形態において、貯留層におけるエベロリムス、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＬＧＡの全塗布量は、約１００から２００μｇ／ｃｍ２までである。いくつかの実施形態において、貯留層におけるエベロリムス対ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／ＰＬＧＡのｗｔ：ｗｔ比は、上記の通りである。
【００５７】
一実施形態において、放出特性制御層はまた、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ、ＰＧＬＡ及びエベロリムスの貯留層を被覆してもよい。一実施形態において、放出特性制御層は、上記のｗｔ：ｗｔ比を有するＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＬＧＡのブレンドを含み、例えば、その比は、約１０：１から１０：９、１０：１から５：４、１０：１から１０：７、１０：１から５：３、１０：１から２：１及び１０：１から５：２である。本実施形態において、放出特性制御層中のＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＰＬＧＡブレンドの全塗布量は、約５０から４００、より狭めれば５０から３５０、５０から３００、１００から３００、１００から２００及び１２０から１６０μｇ／ｃｍ２である。
【００５８】
送達される生理活性薬剤の用量は、限定するわけではないが、患者の状態、疾患又は障害の性質及び進行、治療の性質（つまり、治療のため又は予防のため）、標的部位における生理活性薬剤の期待滞留時間（つまり、インビボでの分解速度）、製剤中の他の生理活性薬剤の性質及びタイプなどの因子による。
【００５９】
現在、本発明のコーティングと使用するのに好ましい埋め込み型医療器具は、ステントである。ステントとは一般に、患者の体内で組織を適所に保持するために使用される任意の器具を指す。しかしながら、特に有用なステントは、限定するわけではないが、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支など）、良性膵疾患、冠動脈疾患、頚動脈疾患及び、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び不安定プラークなどの末梢動脈疾患を含む疾患又は障害のせいで、管が狭窄しているか又は閉塞している場合、患者の体内の管の開存性を維持するのに使用されるものである。
【００６０】
不安定プラークとは、炎症が原因と思われる動脈中の脂肪蓄積を指す。不安定プラークは、破裂して血栓形成に至る可能性がある薄い線維性被膜により被われている。ステントは、不安定プラークに近接する血管壁を強化したり、前記のような破裂に対する防御として機能するために使用し得る。ステントは、限定するわけではないが、神経、頚動脈、冠状動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿骨及び膝窩並びに他の末梢血管系において使用できる。ステントは、限定するわけではないが、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、血管動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞及び尿道閉塞などの障害を治療又は予防するのに使用することができる。
【００６１】
上記の使用に加えて、ステントはまた、患者体内の特定部位に生理活性薬剤を局所送達するために使用することもできる。いくつかの実施形態において、生理活性薬剤の送達が、ステントの唯一の目的になり得る。
【００６２】
開存性の維持に使用されるステントは、通常、収縮した状態で標的部位に送達されて、挿入された管に合うように拡張し得る。標的位置に送達されると、ステントは自己拡張し得るか、又はバルーン拡張し得る。いずれにしても、ステント拡張のため、ステント上の任意のコーティングは、柔軟性があり、伸長可能でなければならない。本発明のコーティングは、これらの特性を示している。
【００６３】
本明細書に記載されているコーティングは、ステント上に被覆でき、ステントは、再狭窄の治療又は予防に埋め込み得る。「治療」とは、再狭窄がすでに患者内に検出され、コーティングされたステントが再狭窄の部位に埋め込まれて再狭窄の進行を遅らせる、つまり、治療している対象管の内腔が閉塞するのを遅らせること意味する。これに関連して、治療はまた、再狭窄の発症を遅らせることができるという点で予防を含む；つまり、再狭窄が観察される前にコーティングされたステントを患者に埋め込み、可能な限り治療している対象管の開存性を維持する。治療はまた、患者内に形成し得る再狭窄の量を減少させることを意味することができる。
【００６４】
生理活性薬剤は、治療用、予防用又は診断用の薬剤である任意の薬剤であり得る。これらの薬剤は、抗増殖性又は抗炎症性であり得るか又は、他の特性、例えば、抗腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性又は抗酸化性を有し得る。さらに、これらの薬剤は、細胞増殖抑制剤、内皮回復を促進する薬剤、又は内皮細胞の付着、移動及び増殖を促進し、一方、平滑筋細胞増殖を抑える薬剤であり得る。適切な治療用及び予防用の薬剤の例には、治療用、予防用又は診断用の活性を有する、合成無機化合物及び合成有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及び他の糖類、脂質、並びにＤＮＡ核酸配列及びＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害する相補ＤＮＡと結合するアンチセンス分子及びリボザイムが挙げられる。生理活性薬剤の他のいくつかの例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血栓因子、阻害剤又は血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ及び組織プラスミノゲン活性化因子、免疫付与抗原、ホルモン及び成長因子、オリゴヌクレオチド、例えば遺伝子治療に使用するアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム及びレトロウイルスベクターが挙げられる。抗増殖剤の例には、ラパマイシン及びその官能性誘導体又は構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びその官能性誘導体又は構造誘導体、パクリタキセル及びその官能性誘導体又は構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例には、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが挙げられる。抗悪性腫瘍薬及び／又は有糸分裂阻害薬の例には、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ  Ｎ．Ｊ．のアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標））及びマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．のムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。このような抗血小板物質、抗凝血剤、抗フィブリン剤、及び抗トロンビン剤の例には、へパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤、例えば、アンギオマックス（Ａｎｇｉｏｍａｘ）（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪの商品名メバコール（Ｍｅｖａｃｏｒ）（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミン剤などの栄養補助食品及びそれらの組合せが挙げられる。ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤の例には、バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイド又はそれらの組合せが挙げられる。このような細胞増殖抑制物質の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．のカポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）及びカポジド（Ｃａｐｏｚｉｄｅ）（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪのプリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）及びプリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）（登録商標））が挙げられる。抗アレルギー剤の例は、ペルミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムである。適切であり得る他の治療用物質又は治療用薬剤には、α−インターフェロン、ピメクロリムス、イマチニブメシレート、ミドスタウリン及び遺伝子組換え上皮細胞が挙げられる。前述の物質はまた、それらのプロドラッグ又はコドラッグの形態でも使用できる。前述の物質は、それらの代謝物及び／又は代謝物のプロドラッグも含む。前述の物質は、例として挙げたが、限定を意図するものではない。現在入手可能な、又は将来開発される可能性のある他の活性薬剤も同様に適用可能である。
【００６５】
任意の埋め込み型医療器具は本発明のポリマーブレンドでコーティングされ得る。本明細書で使用する場合、埋め込み型医療器具とは、外科的若しくは内科的に患者の体内に、又は医学的介入により自然の開口部内に、全体又は一部が導入される任意種の器具を指す。本明細書で使用する場合、患者とは、ヒト目的を指し、並びに獣医学的目的でも言う。埋め込み型医療器具の例には、限定するわけではないが、埋め込み型心臓ペースメーカー及び除細動器；前述に関するリード及び電極；埋め込み型器官刺激装置、例えば、神経、膀胱、括約筋及び横隔膜の刺激装置；人工内耳；プロテーゼ、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト及びグラフト；人工心臓弁；及び脳脊髄液シャントが挙げられる。
【００６６】
現在知られているような又は将来開発される可能性のあるような、実質的に任意の生体適合性材料から構成される埋め込み型医療器具は、本発明のコーティングと使用することができる。例えば、限定するわけではないが、本発明のコーティングに有用な埋め込み型医療器具は、一種又は複数の生体適合性の金属又はその合金からなることができ、限定しないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ、Ｌ−６０５）、コバルトニッケル合金（ＭＰ−３５Ｎ）、３１６Ｌステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ１０８、ニッケルチタン合金（ＮＩＴＩＮＯＬ）、タンタル、白金、白金イリジウム合金、金及びそれらの組合せが挙げられる。
【００６７】
本明細書のコーティングと使用するのに適切な埋め込み型医療器具はまた、生体適合性及び生体安定性又は生分解性であるポリマーからなることでき、後者の用語は、生体吸収性及び／又は生体腐食性を含む。有用な生体適合性ポリマーの中で、比較的生体安定性なポリマーは、限定するわけではないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンハライド、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、アルキド樹脂、ポリシロキサン及びエポキシ樹脂である。
【００６８】
生体適合性、生分解性ポリマーには、自然に存在するポリマー、例えば、限定するわけではないが、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース誘導体、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖類及びエラスチンが挙げられる。
【００６９】
一種又は複数の合成又は半合成生体適合性、生分解性ポリマーはまた、有用な埋め込み型医療器具を本発明と製造するのに使用できる。合成ポリマーとは、実験室で完全に創製されるポリマーを指し、一方、半合成ポリマーとは、実験室で化学的に修飾した天然ポリマーを指す。合成ポリマーの例には、限定するわけではないが、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステルアミド）及びポリイミドが挙げられる。
【００７０】
上記ポリマーのブレンド及びコポリマーも使用でき、本発明の範囲内にある。
【実施例】
【００７１】
この項で示す実施例は、例証のために提供される。以下の各実施例は０．５５５６ｃｍ２の表面積を有する１２ｍｍのコーティングに関する。
【００７２】
実施例１：１２ｍｍのステント上のＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／Ｄ，Ｌ−ＰＬＡのブレンドを有する構築物
実施例１ａ
コーティング中に塗布量１００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを用いて、ステントを作製した。薬物対ポリマーの比が１：１で、全塗布量が１１２μｇ／ｃｍ２であるＰＥＡ−ＴＥＭＰＯの薬物貯留層に、エベロリムスを含ませた。薬剤の放出は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及びＤ，Ｌ  ＰＬＡのブレンドを有する放出特性制御層を追加することにより、さらに制御した。放出特性制御層の薬剤対ポリマーの比は、２２０μｇ／ｃｍ２の全塗布量で１：１の一定値に維持した。
【００７３】
図１は、模擬使用試験の後に、実施例１ａに従って形成されたステントの一部分のＳＥＭ画像を示す。表示されているように、模擬使用試験後のコーティング完全性は、破損しなかった。
【００７４】
実施例１ｂ
コーティング中に塗布量５０μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを用いて、ステントを作製した。薬物対ポリマーの比が１：１で、全塗布量が５６μｇ／ｃｍ２であるＰＥＡ−ＴＥＭＰＯの第１の薬物貯留層に、エベロリムスを含ませた。薬剤の放出は、マトリックス相ポリマーとしてＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ及び分散相ポリマーとしてＤ，Ｌ  ＰＬＡを有する放出特性制御層を追加することにより、さらに制御した。速度制御層のポリマー対ポリマーの比は、２４０μｇ／ｃｍ２の全塗布量で１：１の一定値に維持した。
【００７５】
実施例Ｉｃ
コーティング中に塗布量１００μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを用いて、ステントを作製した。エベロリムスは、マトリックス相ポリマーとしてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯと、分散相ポリマーとしてのＤ，Ｌ  ＰＬＡとのブレンドからなり、薬物対ポリマーの比が１：２で、貯留層中の全塗布量が１６８μｇ／ｃｍ２である第１の薬物貯留層に含ませた。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯとＤ，Ｌ−ＰＬＡとのブレンドのポリマー対ポリマー比は、１：１．５であった。薬剤の放出は、マトリックス相ポリマーとしてのＰＥＡ−ＴＥＭＰＯと、分散相ポリマーとしてのＤ，Ｌ  ＰＬＡとのブレンドを有する放出特性制御層を追加することにより、さらに制御した。放出特性制御層のポリマー対ポリマー比は、１１２μｇ／ｃｍ２の全塗布量で１：１．５の一定値に維持した。
【００７６】
図２は、模擬使用試験後に実施例１ｃに従って形成されたステントの一部分を表すＳＥＭ画像である。表示されているように、模擬使用試験後、ステントのコーティング完全性は、破損しなかった。
【００７７】
図３は、エベロリムス／ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）コーティングと比較して、実施例１ａ、１ｂ及び１ｃのそれぞれについて、ブタ血清に放出される（１日目及び３日目）エベロリムス累積率（％）のグラフである。図１に表示したように、実施例１ａは、エベロリムス／ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）コーティング放出速度に最も密接に合致し、実施例１ａ及び１ｂに関するコーティング完全性は、模擬使用試験後も同一であった。
【００７８】
実施例２：１２ｍｍのステント上のＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ／ＰＬＧＡのブレンドを有する構築物
コーティング中に塗布量２５μｇ／ｃｍ２のエベロリムスを用いて、ステントを作製した。エベロリムスを、薬物対ポリマーの比が１：１０で、全塗布量が１５４μｇ／ｃｍ２である、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯとＰＬＧＡとのブレンドの薬物貯留層に含ませた。ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯとＰＬＧＡとのブレンドのポリマー対ポリマー比は、４：３であった。薬剤の放出は、ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯとＰＬＧＡとのブレンドの第２の層を追加することにより、さらに制御した。放出特性制御層のポリマー対ポリマー比は、１４０μｇ／ｃｍ２の全塗布量で４：３の一定値に維持した。
【００７９】
本発明の特定の実施形態を示し、説明してきたが、より広範な態様において、本発明から逸脱することなく変更及び修正を加えることができ、したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨及び範囲に入るような変更及び修正をすべてその範囲内に包含すべきであることは、当業者には明白となろう。
【図１】
0005542052.tif 000002
【図２】
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【図３】
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