(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１６】
0005485178.tif 000031
［式中：
Ｒは、Ｒ１であって；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、１個以上のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｃであり；
Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、または、シクロアルキルオキシであり、場合により、１個以上のＲ１ｄで置換されており、
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｑ１は、へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する２個のＱ１ａで置換されたフェニルであり、場合により、１個以上のＱ１ｃで置換されており；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄまたはＱ１ｅであり；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２；−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、または、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）であり；
各々のＱ１ｅは、独立して、ＨまたはＱ１ｅ’であり；
各々のＱ１ｅ’は、独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されており；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇまたはＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−Ｎ（Ｑ１ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
各々のＱ１ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アミノ、フェニル、または、ベンジルであり、場合により、１個以上のＱｌｉで置換されており；
各々のＱｌｉは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または、Ｃ１−６アルコキシである］
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩（ここで使用される、「へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する２個のＱ１ａで置換されたフェニル」は、フェニル環上の２個のＱ１ａ基が、４個から８個の原子を含み、１個以上のＮ、ＯまたはＳへテロ原子を含み、残りの環原子が、炭素であり、結果として二環系になる、飽和、部分的に飽和、または、非飽和環系を、結合して形成することを意味する）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１ｃがＱ１ｄであり、Ｑ１ｄが−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅがＱ１ｅ’であり、そして、Ｑ１ｅ’がＣ１−６アルキルであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１ｃがＱ１ｅであり、Ｑ１ｅがＱ１ｅ’であり、そして、Ｑ１ｅ’がヘテロシクロアルキルであり、場合により１個以上のＱ１ｆで置換されている、請求項１−２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化１７】
0005485178.tif 000032
［式中Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、１個以上のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｃであり；
Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シクロアルキル、または、シクロアルキルオキシであり、場合により、１個以上のＲ１ｄで置換されており；
Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または、Ｃ１−６アルコキシであり；そして、
Ｑ１は、請求項１−４のいずれかに定義されている］の請求項１記載の化合物。
【請求項６】
１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−６−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
７−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−クロロ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
６−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−６−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；及び
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｑ１が、場合により、請求項１−５のいずれかに定義されたＱ１ｃの１個以上で置換された、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、または、インダゾリルである、請求項１または５記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１が、場合により、請求項１−５のいずれかに定義されたＱ１ｃの１個以上で置換された、インドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、または、ベンゾオキサジノンである、請求項１または５記載の化合物。
【請求項９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置における使用のための、請求項１−８のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫおよびＳＹＫ阻害剤であり、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最も巨大なファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を制御する；特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分においてタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、細胞遊走および細胞分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関ってきた。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な調節因子であるため、それらは、キナーゼ活性の小さな分子阻害剤と共に細胞性機能を調節する手段を提供し、その結果、薬物設計のよい標的となる。選択的で有効なキナーゼ活性の阻害剤は、キナーゼが介在する疾患過程の処置に加えて、細胞シグナル伝達過程の研究および治療上関心のある他の細胞内標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含む、細胞質プロテインチロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫの各々は、選択的に個々のサイトカイン受容体の細胞質内部分に結合する［Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322］。ＪＡＫは、リガンド結合後活性化され、それ自体本来キナーゼ活性が欠損しているサイトカイン受容体のリン酸化によって、シグナル伝達を開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達物質および転写活性化因子）として知られる他の分子のために受容体上に結合部分を作り、リン酸化ＪＡＫは、さまざまなＳＴＡＴタンパク質と結合する。ＳＴＡＴタンパク質またはＳＴＡＴ類は、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子および転写因子の両方として機能し、最終的に、サイトカイン応答遺伝子（Leonardら, (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）のプロモーター内に存在する特定のＤＮＡ配列に結合する。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植（同種移植）拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症ならびに多発性硬化症のような自己免疫疾患、および、白血病ならびにリンパ腫のような固形および血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の調節に関わってきた。
【０００５】
このように、ＪＡＫおよびＳＴＡＴは、潜在的に絡み合う多数のシグナル伝達経路の成分であり［Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679］、このことは、他のシグナル伝達経路を妨げることなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素を特異的に標的にすることの難しさを示唆する。
【０００６】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、幼少期の癌で最も一般的なタイプである急性リンパ性白血病の小児由来の初代白血病細胞に多く発現しており、ある細胞におけるＳＴＡＴ活性化とアポトーシスを制御するシグナルとが研究よって関係づけられた［Demoulin ら, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlanderら, (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko ら, (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; およびNakamuraら,(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8］。それらはまた、リンパ球の分化、機能、および、生存に重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、および、肥満細胞の機能において不可欠な役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を鑑みれば、ＪＡＫ３に選択性を示す化合物を含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたは肥満細胞の機能が関わる疾患または状態の処置に有用でありうる（Kudlaczら, (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的とすること、または、ＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３、の調節が治療上有用であると予想される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応［例えば、ランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植適応（例えば移植片対宿主疾患）］、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、および炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害により恩恵をうけうる状態について、以下にさらに詳細に検討する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴｙｋ２の相対的に普遍な発現に対し、ＪＡＫ３の発現は、より限定され、制御されている。いくつかのＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が、様々なサイトカイン受容体に使用される一方、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含むサイトカインにのみ使用される。ＪＡＫ３は、それ故、その受容体が今まで共通のガンマ鎖を使用すると示されたサイトカイン；ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１のための、サイトカインシグナル伝達において役割を果たす。ＪＡＫ１は、とりわけ、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、および、ＩＬ−２１の受容体と相互作用する一方、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９およびＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカインのその受容体への結合時（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１）、受容体オリゴマー形成がおこり、結果として、結合したＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が接近し、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化が、結果として、ＪＡＫキナーゼの活性化となる。
【０００８】
動物による研究は、ＪＡＫ３がＢリンパ球およびＴリンパ球の成熟に不可欠な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３がＴ細胞機能の維持に常時必要とされることを示した。この新規メカニズムを通じた免疫活性化の調節が、移植拒絶反応および自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖障害の処置に有用であり得る。
【０００９】
特にＪＡＫ３は、様々な生物学的過程に関与してきた。例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−９に誘導されたマウス肥満細胞の増殖および生存は、ＪＡＫ３およびガンマ鎖シグナル伝達に依存することが示されてきた［Suzukiら, (2000), Blood 96:2172-2180］。ＪＡＫ３は、ＩｇＥ受容体を介した肥満細胞脱顆粒応答に不可欠な役割も果たし［Malaviyaら, (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813］、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含む一型アレルギー反応を防ぐことが示された［Malaviyaら, (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038］。ＪＡＫ３阻害は、結果として、同種移植拒絶に対し免疫抑制することも示された［Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270］。ＪＡＫ３キナーゼは、初期および後期の関節リウマチ［Muller-Ladnerら, (2000), J. Immunal. 164:3894-3901］；家族性筋萎縮性側索硬化症［Trieu ら, (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25］；白血病［Sudbeckら, (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582］；菌状息肉腫、一種のＴ細胞リンパ腫［Nielsenら, (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769］；および、異常な細胞増殖［Yuら, (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falconeら, (1999), Immunity 10:105-115］に関わるメカニズムにも関連した。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、免疫抑制物質として、臓器移植、異種移植、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病ならびに糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および、免疫抑制が望ましいであろう兆候に対して有用な治療法である。
【００１１】
未だ機能の重要性は確認されていないが、ＪＡＫ３の非造血系発現も報告されてきた［J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482］。ＳＣＩＤに対する骨髄移植は治癒的であるので［Blood 103 (2004), pp. 2009-2018］、ＪＡＫ３が、他の組織または臓器において、不可欠な非重複性の機能をもつことはないようだ。それ故、他の免疫抑制剤の標的と対照的に、ＪＡＫ３の限定的な分布は魅力的である。免疫系に発現が限定している分子標的に対して作用する物質は、最善の薬効：毒性比をもたらすであろう。ＪＡＫ３を標的とすれば、それ故、論理的には、必要とされる場所（すなわち、免疫応答に活発に参加する細胞）に、これらの細胞集団以外に影響を与えることなく免疫抑制がもたらされるであろう。さまざまなＳＴＡＴ-／-株における不完全な免疫応答が記載されてきたが［J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239］、ＳＴＡＴの普遍的な分布、および、それらの分子に小分子阻害剤の標的となり得る酵素活性が欠如しているという事実は、免疫抑制のための重要な標的として、それらを選択しない一因となった。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に不可欠な、非受容体型チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化ＢＣＲに結合すると活性化し、従って、ＢＣＲ活性化に続き、初期のシグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫ欠損マウスは、Ｂ細胞増殖において初期障害を示す（Chengら. Nature 378:303, 1995; Turnerら Nature 378:298, 1995）。それ故、細胞のＳＹＫ酵素活性の阻害は、自己抗体産生に対するその効果を通じた自己免疫疾患の処置法として提案された。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達およびＢ細胞活性化におけるＳＹＫの役割に加えて、それは、ＦｃεＲＩ介在肥満細胞脱顆粒および好酸球活性化にも重要な役割を果たしている。このように、ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー疾患に関わる［Wongら Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004に概説された］。ＳＹＫは、そのＳＨ２ドメインを介して、ＦｃεＲＩリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流のシグナル伝達に不可欠である（Taylorら Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、不完全な脱顆粒、アラキドン酸およびサイトカイン分泌を示す（Costelloら Oncogene 13:2595, 1996）。薬剤が、肥満細胞におけるＳＹＫ活性を阻害することも示された（Yamamotoら J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処理は、喘息のモデル動物において、抗原による好酸球および好中球の浸潤の誘導を阻害する（Stentonら J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球は、ＦｃεＲ刺激への応答において、活性化の低下を示す（Lach-Trifilieffeら Blood 96:2506, 2000）。それ故、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘導炎症性疾患の処置に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫおよび／またはＳＹＫ経路の調節を伴う処置により効果が意図される様々な状況を考慮すれば、ＪＡＫおよび／またはＳＹＫ経路を調節する新規化合物およびそれらの化合物を使用する方法が、広範な患者に対して十分な治療効果を提供するに違いないことは明白である。本明細書には、ＪＡＫおよび／またはＳＹＫ経路を標的とするか、または、ＪＡＫもしくはＳＹＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）を阻害する条件での処置における使用のための新規ピロロピラジン誘導体が提供され、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に治療上有用である。
【００１５】
本明細書において提供される新規ピロロピラジン誘導体は、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫおよび／またはＳＹＫ経路を調節し、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで、好ましい化合物は、選択的にＪＡＫ３を阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３およびＳＹＫを阻害でき、ここで、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３およびＪＡＫ２を阻害でき、ここで、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３およびＪＡＫ１を阻害でき、ここで、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
0005485178.tif 000002
【００１８】
［式中：
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４であって；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、１個以上のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、または、−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、もしくは、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、１個以上のＲ１ｄで置換されており、
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各々のＲ２ａは、独立して、Ｈ、または、Ｒ２ｂであり；
各々のＲ２ｂは、独立して、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルアルキレンであり、場合により、１個以上のＲ２ｃで置換されており、
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄまたはＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソ、または、ヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり、場合により、１個以上のＲ２ｆで置換されており；
各々のＲ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各々のＲ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または、フェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、または、Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり；
各々のＲ３ｂは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、ＨまたはＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＲ４ｃで置換されており；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり；
Ｑ１は、フェニルであり、場合により、へテロ環式またはヘテロアリール環系を共に形成する２個のＱ１ａで置換されており、場合により、１個以上のＱ１ｂまたはＱ１ｃで置換されており；
Ｑ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−ＣＮであり；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄまたはＱ１ｅであり；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２；−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、または、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各々のＱ１ｅは、独立して、ＨまたはＱ１ｅ’であり；
各々のＱ１ｅ’は、独立して、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されており；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇまたはＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）、または、−Ｎ（Ｑ１ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
各々のＱ１ｈは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱｌｉで置換されており；
各々のＱｌｉは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシである］
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１９】
上記態様の１つのバリエーションでは、ＲはＲ１である。
【００２０】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ１は低級アルキルである。
【００２１】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ１はtert−ブチルである。
【００２２】
上記の態様の別のバリエーションでは、Ｒ１はtert−ブチルであり、Ｑ１ａはＱ１ｃ、Ｑ１ｃはＱ１ｅ、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’、そして、Ｑ１ｅ’はピロリジンである。
【００２３】
上記の態様の別のバリエーションでは、Ｒ１は−ＣＨＣ（ＣＨ３）３である。
【００２４】
上記の態様の別のバリエーションでは、Ｒ１はiso−ブチルである。
【００２５】
上記の態様の別のバリエーションでは、Ｒ１はiso−プロピルである。
【００２６】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００２７】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ１はベンジルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ１はフェニルである。
【００３０】
式Ｉの化合物の１つの態様では、ＲはＲ２である。
【００３１】
式Ｉの化合物の１つの態様では、ＲはＲ２であり、Ｒ２はＮＨ（Ｒ２ａ）である。
【００３２】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ２ａはＲ２ｂである。
【００３３】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ２ｂは低級アルキルである。
【００３４】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ２ｂはiso−プロピルである。
【００３５】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ２ｂはヘテロシクロアルキルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ２ｂはシクロアルキルである。
【００３７】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｒ２ｂはヘテロシクロアルキルアルキレンである。
【００３８】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ２ｂはピロリジンである。
【００３９】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｒ２ｂはピロリジニルメチレンである。
【００４０】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ａはＱ１ｃである。
【００４１】
上記態様の別のバリエーションでは、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’ であり、そして、Ｑ１ｅ’はヘテロシクロアルキルである。
【００４２】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はピロリジンである。
【００４３】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’は低級アルキルである。
【００４４】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、ＱはＱ１であり、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はメチルである。
【００４５】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｑ１ａはＱ１ｂである。
【００４６】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ｂはハロゲンである。
【００４７】
上記態様の別のバリエーションでは、Ｑ１ｂはヒドロキシである。
【００４８】
式Ｉの化合物の１つの態様では、Ｑ１ａはＱ１ｃである。
【００４９】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｏ（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ'であり、そして、Ｑ１ｅ'は低級アルキルであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５０】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ｅ'はメチルであり、場合により１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５１】
上記態様の別のバリエーションでは、Ｑ１ｆはＱ１ｈであり、そして、Ｑ１ｈはヘテロシクロアルキルである。
【００５２】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ｈはモルホリンである。
【００５３】
式１の化合物の１つの態様では、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｅであり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、そして、Ｑ１ｅ’はヘテロシクロアルキルであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５４】
上記態様の１つのバリエーションでは、Ｑ１ｅ’はピロリジンであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５５】
上記態様の別のバリエーションでは、Ｑ１ｅ’はピペラジンであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５６】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、Ｑ１ｅ’はピペリジンであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５７】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、Ｑ１ｅ’はモルホリンであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５８】
上記態様のさらに別のバリエーションでは、Ｑ１ｅ’はピロリジノンであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００５９】
式１の化合物の１つの態様では、Ｑ１ａはＱ１ｃであり、Ｑ１ｃはＱ１ｄであり、Ｑ１ｄは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり、Ｑ１ｅはＱ１ｅ’であり、Ｑ１ｅ’はヘテロシクロアルキルであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されている。
【００６０】
式Ｉのある態様では、本化合物は、より特異的に式ＩＩ：
【００６１】
【化２】
0005485178.tif 000003
【００６２】
［式中Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、シクロアルキルアルキルであり、場合により、１個以上のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、または、−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、もしくは、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、１個以上のＲ１ｄで置換されており；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；そして、
Ｑ１は本明細書において定義されている通りである］の化合物である。
【００６３】
式ＩＩのある態様では、Ｒ１は、低級アルキルであり、好ましくはtert−ブチルである。
【００６４】
式ＩまたはＩＩのある態様では、Ｑ１は、本明細書において定義されるように、場合により、１個以上のＱ１ｂまたはＱ１ｃで置換された、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、インドリル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニルまたはインダゾリルである。好ましくは、Ｑ１は、本明細書において定義されるように、場合により、１個以上のＱ１ｂまたはＱ１ｃで置換されたインドリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、または、ベンゾオキサジノンである。
【００６５】
１つの形態において、本出願は、
１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
４−ベンジル−６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−６−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
７−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン;−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛２−［４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
４−クロロ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
６−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド；
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−５−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−（２−キノリン−６−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン；
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン；
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
及び
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
１つの形態において、本出願は、炎症状態および／または自己免疫状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
上記方法の１つのバリエーションでは、上記方法はさらに化学療法薬、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患処置用の薬、糖尿病処置用の薬、または、免疫不全疾患処置用の薬から選択される付加的な治療薬を投与することを含む。
【００６８】
１つの形態において、本出願は、炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉ（式中ＲはＲ１である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
１つの形態において、本出願は、Ｔ細胞増殖疾患を抑制する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
１つの形態において、本出願は、Ｔ細胞増殖疾患を抑制する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉ（式中、ＲはＲ２である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
上記方法の１つのバリエーションでは、増殖疾患は癌である。
【００７２】
１つの形態において、本出願は、Ｂ細胞増殖疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
１つの形態において、本出願は、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、および、白血病を含む免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
１つの形態において、本出願は、血管柄付きまたは非血管柄付き移植における、急性同種移植拒絶または急性異種移植拒絶および慢性同種移植拒絶または慢性異種移植拒絶を含む臓器拒絶反応のすべての型を予防または処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
１つの形態において、本出願は、血管柄付きまたは非血管柄付き移植における、急性同種移植拒絶または急性異種移植拒絶および慢性同種移植拒絶または慢性異種移植拒絶を含む臓器拒絶反応のすべての型を予防または処置する方法それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
１つの形態において、本出願は、式Ｉの化合物（ここで、化合物は、インビトロでのＪＡＫ３活性の生物化学アッセイにおいて、５０マイクロモーラー以下のＩＣ５０を示す）を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供する。
【００７７】
上記方法の１つのバリエーションでは、化合物は、インビトロでのＪＡＫ３活性の生物化学アッセイにおいて１００ナノモーラー以下のＩＣ５０を示す。
【００７８】
上記方法の１つのバリエーションでは、化合物は、インビトロでのＪＡＫ３活性の生物化学アッセイにおいて１０ナノモーラー以下のＩＣ５０を示す。
【００７９】
１つの形態において、本出願は、式Ｉ（ここで、化合物は、インビトロでのＳＹＫ活性の生物化学アッセイにおいて５０マイクロモーラー以下のＩＣ５０を示す）の化合物を投与することを含むＳＹＫ活性を阻害する方法を提供する。
【００８０】
上記方法の１つのバリエーションにおいて、化合物は、インビトロでのＳＹＫ活性の生物化学アッセイにおいて１００ナノモーラー以下のＩＣ５０を示す。
【００８１】
上記方法の１つの態様において、化合物は、インビトロでのＳＫＹ活性の生物化学アッセイにおいて１０ナノモーラー以下のＩＣ５０を示す。
【００８２】
１つの形態において、本出願は、炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、抗炎症性化合物を、治療上有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
１つの形態において、本出願は、炎症状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の抗炎症性化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
１つの形態において、本出願は、免疫障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、免疫抑制化合物を、治療上有効量の式Ｉの化合物と組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
１つの形態において、本出願は、免疫障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効量の免疫抑制化合物を式Ｉの化合物と組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
１つのバリエーションにおいて、上記医薬組成物は、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患処置用の薬、糖尿病処置用の薬、および、免疫不全疾患処置用の薬から選択される付加的な治療薬をさらに含む。
【００８８】
１つの形態において、本出願は、炎症性疾患処置用の薬剤の製造における式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００８９】
１つの形態において、本出願は、炎症性疾患処置用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９０】
１つの形態において、本出願は、自己免疫疾患処置用の薬剤の製造における式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００９１】
１つの形態において、本出願は、自己免疫疾患処置用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９２】
１つの形態において、本出願は、炎症性疾患または自己免疫疾患処置における使用のための式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００９３】
本出願は式ＩＩＩ：
【００９４】
【化３】
0005485178.tif 000004
【００９５】
［式中：
Ｒは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４であり；
Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、場合により、１個以上のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃであり；
Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシまたは−ＣＮであり；
Ｒ１ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２（Ｒ１ｅ）、−Ｓ（Ｒ１ｆ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１ｆ）、もしくは、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ１ｆ）、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、または、ヘテロシクロアルキルオキシであり、場合により、１個以上のＲ１ｄで置換されており；
Ｒ１ｄは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルであり；
Ｒ１ｅは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＮ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ｆは、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｎ（Ｒ２ａ）２であり；
各々のＲ２ａは、独立して、ＨまたはＲ２ｂであり；
各々のＲ２ｂは、独立して、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルアルキレンであり、場合により、１個以上のＲ２ｃで置換されており；
Ｒ２ｃは、Ｒ２ｄまたはＲ２ｅであり；
Ｒ２ｄは、ハロゲン、オキソまたはヒドロキシであり；
Ｒ２ｅは、−Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ），−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ２ｇ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２ｇ）２、−Ｎ（Ｒ２ｇ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ２ｇ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ｇ）２、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、または、ヘテロシクロアルキルであり、場合により、１個以上のＲ２ｆで置換されており；
各々のＲ２ｆは、独立して、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり；
各々のＲ２ｇは、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、または、フェニルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａであり；
Ｒ３ａは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、または、Ｎ（Ｒ３ｂ）２であり；
各々のＲ３ｂは、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｏ（Ｒ４ａ）であり；
Ｒ４ａは、ＨまたはＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂは、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＲ４ｃで置換されており；
Ｒ４ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３またはＱ４であり；
Ｑ１は、フェニルであり、場合により、１個以上のＱ１ａで置換されており；
Ｑ１ａは、Ｑ１ｂまたはＱ１ｃであり；
Ｑ１ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、または、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）であり；
Ｑ１ｃは、Ｑ１ｄまたはＱ１ｅであり；
または、２個のＱ１ａが共に二環系を形成し、場合により、１個以上のＱ１ｂまたはＱ１ｃで置換されており；
Ｑ１ｄは、−Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）２；−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｅ）、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ１ｅ）、または、−Ｎ（Ｑ１ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ１ｅ）２であり；
各々のＱ１ｅは、独立して、ＨまたはＱ１ｅ'であり；
各々のＱ１ｅ'は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱ１ｆで置換されており；
Ｑ１ｆは、Ｑ１ｇまたはＱ１ｈであり；
Ｑ１ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ１ｈ）であり；
Ｑ１ｈは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱｌｉで置換されており；
Ｑｌｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり；
Ｑ２は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱ２ａで置換されており；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂまたはＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄまたはＱ２ｅであり；
または、２個のＱ２ａが共に二環系を形成し、場合により、１個以上のＱ２ｂまたはＱ２ｃで置換されており；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）２；−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、または、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
各々のＱ２ｅは、独立して、ＨまたはＱ２ｅ'であり；
各々のＱ２ｅ'は、独立して、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により１個以上のＱ２ｆで置換されており、
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇまたはＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、または、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により１個以上のＱ２ｉで置換されており；
Ｑ２ｉはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、または、低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、または、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
各々のＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂまたはＱ３ｃであり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールであり、場合により、１個以上のＱ３ｄで置換されており、
Ｑ３ｄは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または、低級ハロアルキルであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａまたはＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、Ｈまたはハロゲンであり；そして、
Ｑ４ｂは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または、低級ハロアルキルであり；
ただし、ＲがＲ４であり、Ｒ４が−Ｏ（Ｒ４ａ）であり、Ｒ４ａがＨであり、そして、Ｑ４がＱ４ａであり、そのときＱ４ａはＨではない］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９６】
語句「ａ」または「ａｎ」実体（ｅｎｔｉｔｙ）は、本明細書において使用されるとき、その実体が１以上であることを意味する；例えば、ａ  化合物は、１個以上の化合物、または少なくとも１個の化合物を意味する。同様に、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」および「少なくとも１」は、本明細書においては互換的に使用されうる。
【００９７】
語句「本明細書において上記に定義されるように」は、発明の概要または最も広い請求項において規定されるような、各々の基に対する最も広い定義を意味する。以下に与えられる他のすべての態様において、各々の態様に存在し得、明確には定義されていない置換基は、発明の概要において提供される最も広い定義を保持する。
【００９８】
本明細書において使用されるとき、移行句中であれ、請求項の特徴部分中であれ、用語「含む」および「含んでいる」は、非限定的な意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、その用語は句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と同意句として解釈されるべきである。製造工程の文脈において使用される時、用語「含む」は、その製造工程が少なくとも列挙される工程を含むが、付加的な工程を含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈で使用される時、用語「含んでいる」は、化合物または組成物が少なくとも列挙される特徴または成分を含むが、付加的な特徴または成分も含みうることを意味する。
【００９９】
本明細書において使用されるとき、特に指示されない限りは、単語「または」は、「および／または」という「包括的な」意味で使用され、「どちらか一方」という「排他的な」意味では使用されない。
【０１００】
用語「独立して」は、本明細書において使用されるとき、同じ化合物内の同じまたは異なる定義を有する変数の有無を問わず、いずれか１つの場合に変数が適応されることを意味するために使用される。それ故、Ｒ”が二度現れ、Ｒ”が「独立して炭素または窒素」のように定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、または１つのＲ”が炭素で、もう一つが窒素であり得る。
【０１０１】
任意の変数（例えばＲ、Ｒ’またはＱ）が、本発明中に使用または請求される化合物を表現し表す任意の部分または処方中に、１回以上出現するとき、各々の出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような化合物が結果として安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１０２】
結合の末端に存在する記号“＊”または結合を貫いて描かれる“――――”は、各々、官能基または他の化学部分が、一部分となる分子の残りに結合する点を意味する。それ故、例えば：
【０１０３】
【化４】
0005485178.tif 000005
【０１０４】
である。
【０１０５】
環系の中へと描かれた結合は（明確な頂点で結合されるのとは対照的に）、結合が、任意の適切な環原子に連結し得ることを示す。
【０１０６】
用語「場合による」または「場合により」は、本明細書において使用されるとき、その後に記載される事象または状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が、水素を包含してもよいし、置換基を包含してもよいことを意味する。
【０１０７】
語句「共に、へテロ環式またはヘテロアリール環系を形成する２個のＱ１ａで置換されたフェニル」は、本明細書において使用されるとき、フェニル環上の２個のＱ１ａ基が、４個から８個の原子を含み、１個以上のＮ、ＯまたはＳへテロ原子を含み、残りの環原子が、炭素であり、結果として二環系になる、飽和、部分的に飽和、または、非飽和環系を、結合して形成することを意味する。
【０１０８】
本明細書においてに使用される用語「約」は、およそ、〜の辺り、大体、または、〜前後を意味する。用語「約」が、数値範囲とともに使用される場合、明記された数値の上および下に境界を広げることにより、その範囲を緩和する。一般に、用語「約」は、２０％の分散で、決められた値の上および下に数値を緩和するために、本明細書において使用される。
【０１０９】
本明細書に記載の定義は、付加されて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルへテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのような、化学的に関連する組み合わせを形成しうる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、他の具体的に名前を挙げられた基から選択される、１個から２個の置換基で置換されている、上記に定義されたようなアルキル基を意味することが意図される。それ故、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキルグループを意味し、そのため、ベンジル、フェニルエチル、および、ビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。従って、本明細書において使用されるときには、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（ａｒ）アルキルは、非置換アルキルまたはアラルキル基を意味する。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリールは、アリール基またはヘテロアリール基を意味する。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、互変異性を示しうる。互変異化合物は、２個以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、２個の原子間の共有結合水素原子の移動の結果生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、常に化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を産生する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒドおよび脂肪族ケトンでは、ケト体が優勢で、一方；フェノールでは、エノール体が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者２個は、特にヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環において一般的であり、本発明は化合物のすべての互変異性体を含む。
【０１１１】
本明細書において使用される技術的および科学的用語は、定義されていない限りは、本発明に関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知のさまざまな方法論および材料が本明細書において参照される。薬理学の一般原理を示す標準参考文献は、Goodman および Gilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。当業者に既知のすべての適切な材料および／または方法は、本発明を実施する上で活用できる。しかしながら、好ましい材料および方法は記載されている。以下の記載および実施例に参照される材料や試薬などは、言及されていない限りは、商業的供給源から入手可能である。
【０１１２】
用語「アシル」は、本明細書において使用されるとき、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中Ｒは、水素、または、本明細書において定義されるような低級アルキルである。その用語または「アルキルカルボニル」は、本明細書において使用されるとき、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中Ｒは、本明細書において定義されるようなアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６炭素原子を含むＣ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。用語「アリールカルボニル」は、本明細書において使用されるとき、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中Ｒはアリール基である；用語「ベンゾイル」は、本明細書において使用されるとき、「アリールカルボニル」基を意味し、式中Ｒは、フェニルである。
【０１１３】
用語「アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１個から１０個の炭素原子を含む非分岐鎖状または分岐鎖状の、飽和一価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１個から１０個の炭素原子からなるアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、または、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、および、オクチルを含む低級アルキル基を包含するがそれらに限定されない。
【０１１４】
用語「アルキル」が「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように他の用語に続く接尾語として使用されるとき、これは、他の具体的に名前を挙げられた基から選択される、１個から２個の置換基で置換されている、上記に定義されるようなアルキル基を意味することが意図される。そのため、例えば、「フェニルアルキル」は、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基上であろうという了解の下で、Ｒ’Ｒ”−基を意味し、式中Ｒ’はフェニル基であり、Ｒ”は本明細書において定義されるようなアルキレン基である。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むがそれらに限定されない。用語「アリールアルキル」、「アリール アルキル」または「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。用語「ヘテロアリール アルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒ’が場合によりアリール基またはヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【０１１５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書において使用されるとき、上記に定義されているような非分岐鎖または分岐鎖アルキル基（基中、１、２、３またはそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の炭化水素残基（基中、１、２、３またはそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または、２，２，２，トリフルオロエチルである。
【０１１６】
用語「アルキレン」は、本明細書において使用されるとき、特に指示されない限りは、１個から１０個の炭素原子からなる二価飽和直鎖炭化水素基［例えば（ＣＨ２）ｎ］、または、２個から１０個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基［例えば−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−］を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むがそれらに限定されない。
【０１１７】
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、その異性体を含む−Ｏ−アルキル基（基中、アルキルは上記に定義されたようにメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのようなものである）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、前に定義されたように「低級アルキル基」を伴うアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを意味する。
【０１１８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用されるとき、明細書中に定義されるようなアルキル基を意味し、ここで、異なる炭素原子上の１個から３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されている。
【０１１９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用されるとき、３個から８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、または、シクロオクチルを意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書において使用されるとき、炭素環において３個から７個の炭素からなるシクロアルキルを意味する。
【０１２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素を意味する。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書において使用されるとき、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であろうことを了解の下、環あたり４個から８個の原子を含み、１個以上のＮ、ＯまたはＳへテロ原子を包含し、残りの環原子は炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５個から１８個の環原子からなる単環、二環または三環の基を意味する。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、すべてが炭素原子であるその相手よりも芳香族的特徴が少ない。そのため、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香属的特徴のみを有することが必要である。ヘテロアリール部分の例は、５個から６個の環原子および１個から３個のヘテロ原子を有する単環芳香族へテロ環を含み、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、および、オキサジアゾリンを含むが、それらには限定されず、それらは場合により１個以上の、好ましくは１個または２個の、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ならびに、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、ならびに、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、および、アリールカルボニルアミノから選択される置換基で置換され得る。二環部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、および、ベンゾイソチアゾールを含むが、それらに限定されない。二環部分は、場合により、どちらかの一方の環上に置換されうる；しかしながら、結合点はヘテロ原子を含む環上である。
【０１２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」は、本明細書において使用されるとき、１個以上の環からなり、好ましくは１個から２個の環、または３個の環であり、環あたり３個から８個の原子からなり、１個以上の環炭素原子および１個以上の環へテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｏ）０−２から選択される）を包含する一価飽和環基であり、ここで、結合点は炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介し、指示されない限りは、場合により独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは、１個または２個または３個の置換基で置換され得る。ヘテロ環式基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、および、イミダゾリニルを含むが、それらに限定されない。
【０１２３】
句「臓器拒絶反応」は、血管柄付きおよび／または非血管柄付き（例えば骨髄、膵島細胞）移植における急性同種移植拒絶反応または急性異種移植拒絶反応、および、慢性同種移植拒絶反応または慢性異種移植拒絶反応を含む。
【０１２４】
一般に使われる略語は、：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮもしくはＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネートもしくはｂｏｃ酸無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺもしくはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ），ジ−iso−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬもしくはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、iso−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルもしくはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシアンヒドリド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロサクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、iso−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔもしくはＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリルもしくはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡもしくはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラートもしくはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１'−ビス−２，��，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルもしくはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（ＴｓＯＨもしくはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−もしくはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）である。接頭語ノーマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（tert−）およびネオを含む慣習の命名法では、アルキル部分に使用されるとき、慣習的な意味を有する（J. Rigaudy および D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１２５】
化合物および製剤
本発明および発明の範囲内に含まれる代表的化合物の例を、以下の表に提供する。当業者がより明確に本発明を理解し、実施できるようにするために、以下のこれらの実施例および製剤を提供する。それらを、発明の範囲の限定とみなすべきではなく、単に、それらの実例および代表としてみなすべきである。
【０１２６】
一般的に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の生成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０、Beilstein Instituteコンピューターシステムに基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名前に矛盾がある場合には、描かれた構造により重きを置く。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太字または点線で示されていない場合、構造または構造の一部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈すべきである。
【０１２７】
表１は、例示された式Ｉの化合物を示す。
【０１２８】
【表１】
0005485178.tif 000006
0005485178.tif 000007
0005485178.tif 000008
0005485178.tif 000009
0005485178.tif 000010
0005485178.tif 000011
0005485178.tif 000012
0005485178.tif 000013
0005485178.tif 000014
0005485178.tif 000015
0005485178.tif 000016
0005485178.tif 000017
【０１２９】
投与量と投与
本発明の化合物は、様々な経口投与剤形および担体に処方されうる。経口投与は錠剤、コート錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、シロップまたは懸濁剤の剤型であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈、皮下、経皮（浸透増強剤を包含し得る）、口腔、鼻腔、吸入および坐薬投与を含む他の投与経路によって投与されるとき、効果的である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度および患者の活性成分に対する応答によって調節できる、簡便な一日当たりで投与する計画を使用した経口投与である。
【０１３０】
本発明の化合物およびその薬学的に使用しうる塩は、１個以上の従来の賦形剤、担体、または、希釈剤と共に、医薬組成物および単位投与剤形にできる。医薬組成物および単位投与剤形は、従来の比率で、付加的な活性成分または成分を伴うかまたは伴わず、従来の成分からなり得、単位投与剤形は、使用される所望の一日投与量の範囲と同量の活性成分を適切な有効量含み得る。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル、半固体、散剤、徐放性製剤のような固体、または、溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用充填カプセルのような液体、または、直腸もしくは膣内投与用の坐剤形状；または非経口使用のための無菌注射剤の剤型で使用できる。典型的な製剤は、約５％から約９５％の活性化合物（w/w）を包含し得る。用語「製剤」または「投与剤形」は、活性化合物の固体および液体の両方の製剤を含むことを意図し、当業者は、活性化合物が、標的器官または組織、および所望の投与量ならびに薬物動態パラメーターに依存して、異なる製剤に存在し得ることを十分理解するであろう。
【０１３１】
用語「賦形剤」は、本明細書において使用されるとき、一般に、安全で、非毒性で、生物学的にも、他にも望ましい、医薬組成物を製剤するのに有用な化合物を意味し、動物への使用および人への製剤学的使用が許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与され得るが、一般的に、所望の投与経路および標準的な薬学的慣習に関して選択された、１個以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤または担体との混合剤として投与されるであろう。
【０１３２】
「薬学的に許容しうる」は、一般に、安全で、非毒性、生物学的にも、他にも望ましい医薬組成物を製剤するのに有用であることを意味し、動物への使用および人への薬学的使用が許容できることを含む。
【０１３３】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」形状は、当初、非塩形状では有しない、活性成分の所望の薬物動態的特徴も与え、最終的に、身体での治療活性に関して、活性成分の薬力学にさえ影響を及ぼし得る。句、化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうる塩および親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸で形成された酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）によって置換されるか；または、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩と配位結合する時に形成される塩、を含む。
【０１３４】
固体形状の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または、カプセル化物質として機能もできる１以上の物質であり得る。散剤中、担体は、一般的に、微粉砕された固体であり、微粉砕された活性成分との混合物である。錠剤中、活性成分は、一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状と大きさに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含むがそれらに限定されない。固体形状の製剤は、活性化合物に加えて、着色剤、着香料、安定剤、緩衝液、人工甘味料および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含みうる。
【０１３５】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液を包含する液体製剤を含む。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水溶性プロピレングリコール溶液中に調製されるか、または、レクチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、または、アカシアのような乳化剤を含み得る。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、および、増粘剤を添加することによって製剤できる。水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を、天然または合成ゴムのような粘稠性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁化剤とともに水に分散することによって製剤できる。
【０１３６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えば急速静注または持続点滴）のために処方され、添加保存料とともにアンプル中、プレフィルドシリンジ中、低容量点滴中、または、複数回投与量容器中に単位投与剤形にできる。組成物は、懸濁液、溶液、または、油性もしくは水性溶媒、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような乳剤といった剤型をとれる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒、または、溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブオイル）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、保存料、湿潤剤、乳化剤、または、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含み得る。あるいは、活性成分は、適切な溶剤、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で、使用前に構成するため、無菌固体からの無菌単離または溶液からの凍結乾燥で得られた散剤形状で存在しうる。
【０１３７】
本発明の化合物は、皮膚への局所投与のため、軟膏、クリームもしくはローションとして、または、経皮貼布として処方できる。軟膏とクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴う、水性または油性基剤で処方することができる。ローションは、水性または油性ベースで処方でき、一般に、１個以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または、着色剤も含みうる。口腔での局所投与に適切な製剤は、香味基剤（通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性な薬剤を含むトローチ剤（lozenge）；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアのような不活性基剤中に活性な成分を含むトローチ（pastille）；および、適切な液体担体中に活性な成分を含むうがい薬を含む。
【０１３８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方できる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に融解させ、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散させる。融解した均一な混合物を、それから、都合のよい大きさの型に流し込み、冷却し、凝固させる。
【０１３９】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方できる。活性成分に加え、本技術分野で適切であることが公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレーである。
【０１４０】
本発明の化合物は、経鼻投与のために処方できる。溶液または懸濁液を従来の方法（例えば、スポイト、ピペット、または、スプレー）によって、直接鼻腔に塗布する。製剤は、単位投与剤形または多用量剤形で提供できる。スポイトまたはピペットの後者の場合、適切で予定された用量の溶液または懸濁液を患者が投与することによって達成される。スプレーの場合、例えば、定量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０１４１】
本発明の化合物は、経鼻投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与のために処方できる。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下の桁の小さな粒径を有する。そのような粒径は、例えば微粒子化のような本技術分野で公知の手段によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または、二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような適切な噴霧剤とともに加圧されたパック中に提供できる。エアロゾルは、レクチンのような界面活性剤も都合良く含むことができる。薬物の用量は、計量バルブによって制御できる。あるいは、活性成分は乾燥散剤の形状、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）といったデンプン誘導体のような適切な散剤基剤中、化合物の散剤混合物として提供できる。散剤の担体は、鼻腔においてジェルを形成できる。散剤組成物は、例えばゼラチンまたはブリスターパックのカプセル剤またはカートリッジ（そこから吸入によって、散剤が投与される）に単位投与剤形で存在しうる。
【０１４２】
所望ならば、製剤は、活性成分の持続した、または、制御された放出投与に適応した腸溶性コーティングに調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮的または皮下的薬物運搬装置に処方できる。化合物の徐放性が必要で、患者の処置計画への遵守がきわめて重要なとき、これらの送達システムは好都合である。経皮的送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚粘着性の固体支持体に付着される。目的とする化合物は、浸透増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロ−ヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムを、手術または注射によって、皮下層に至るまで皮下に挿入する。皮下への移植片は、脂溶性の膜、例えばシリコンゴムまたは生分解性ポリマー、例えば、ポリアクト酸（polyactic acid）中に化合物を含む。
【０１４３】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と共に、適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin, Mack Publishing Company編集, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすること、または、その治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用に様々な製剤を提供するために、明細書の教示の範囲内で製剤を修飾できる。
【０１４４】
水または他の溶媒への可溶性を上げるための本願化合物の修飾は、例えば、小さな修飾（塩製剤、エステル化など）で簡単に達成でき、それは、十分に通常の技術技量の範囲内である。患者での薬効の最大化を目的として、本願化合物の薬物動態を操作するために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に通常の技術技量の範囲内である。
【０１４５】
用語「治療上有効量」は、本明細書において使用されるときには、個々の疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。投与量は、各々特定の場合における個々の要求に合わせることができる。投与量は、処置すべき疾患の重症度、患者の年齢ならびに一般的な健康状態、患者を処置する他の薬剤、投与経路ならびに形状、および、関与する医師の好みや経験のような様々な因子によって、広い範囲内で変化しうる。単剤療法および／または併用療法において、経口投与には、一日あたり約０．０１から約１０００mg/kg体重の毎日の投与量が適切である。好ましい毎日の投与量は、一日あたり約０．１から約５００mg/kg体重、さらに好ましくは、０．１から約１００mg/kg体重、および最も好ましくは、１．０から約１０mg/kg体重である。そのため、７０kgの人に投与するには、投与量の範囲は、一日に約７mgから０．７ｇである。一日の投与は、単回投与または分割投与として投与でき、典型的には一日に１回から５回投与である。一般的に、処置は、化合物の最良な量よりも少ない投与量から開始される。従って、投与量は、個々の患者に対して最良な効果に達するまで、徐々に増やされる。本明細書において記載された疾患を処置する当業者であれば、過度の実験なしに、個人の知識、経験および本願の開示によって、任意の疾患および患者のため、本発明の化合物の治療上有効量を解明できるであろう。
【０１４６】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤形である。そのような剤形では、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に小分けされる。単位投与剤形は、包装された製剤にでき、パッケージには、パケット錠剤（packeted tablet）、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれる。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものでもよく、または、これらのいずれかを適切な数、パッケージした形にもできる。
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製剤および生物学的評価を説明する。以下に続くこれらの実施例および製剤は、当業者が、本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にそれらの説明および代表であると見なされるべきである。
【０１４８】
実施例
実施例１
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【０１４９】
【化５】
0005485178.tif 000018
【０１５０】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（６１mg、０．２４mmol、Bioorg. Med. Chem., 15（2007), 5912）及びビスピナコラトジボロン（７３mg、０．２９mmol）を、１，４−ジオキサン２．５ml中に溶解した。溶液及びフラスコを、アルゴンでパージした。酢酸カリウム（５９mg、０．６mmol）及びパラジウムビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド（１０mg、０．０１２mmol）を加え、密閉した反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．３５mmol）を加えた。反応物を１，４−ジオキサン１ml及び水０．６mlで希釈した。パラジウムビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド（１５mg、０．０１９mmol）及び炭酸カリウム（９８mg、０．７１mmol）を加えた。密閉したバイアルを、マイクロ波反応器に置き、１５０℃で３０分間作動させた。さらにパラジウム触媒（７mg、０．００９５mmol）を加え、反応を１４０度で３０分間繰り返した。反応混合物を、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウムの溶液に注いだ。層を分離し、水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物３１mg（３５％）を得た。融点＝＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。
【０１５１】
上記のとおり調製した：
２，２−ジメチル−１−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを用いた。融点＝２５５−２６５Ｃ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
【０１５２】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを用いた。融点＝＞３５０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１。
【０１５３】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、６−ブロモ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを用いた。融点＝２７７−２７８℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
【０１５４】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２，４−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びヨードメタンでアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝２６５−２６６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０１５５】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−エチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びブロモエタンでアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝２２４−２２６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【０１５６】
４−ベンジル−６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びベンジルブロミドでアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝２４８−２４９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９。
【０１５７】
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミドを用いた。融点＝２８５−２９２℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９。
【０１５８】
２，２−ジメチル−６−［７−（１−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノンを用いた。融点＝＞３００Ｃ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９。７−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンを用いた。融点＝＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０１５９】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及び２−ピコリルクロリド、ＨＣｌ塩でアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝２４５−２４７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０。
【０１６０】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及び２−（４−モルホリノ）−エチルブロミドでアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝２７１−２７３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１６１】
６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。
【０１６２】
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム及びメタンスルホン酸２−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルメチルエステルでアルキル化し、その後、これらの実施例に一般的に記載された脱保護の方法に加えて、ＨＣｌ水溶液で脱保護した。融点＝２７１−２７３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１６３】
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−メタンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−メタンスルホンアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを、ピリジン中のメタンスルホニルクロリドで処理して調製した）を用いた。融点＝＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
【０１６４】
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンをピリジン中のベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２７５−２８５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４。
【０１６５】
２−｛２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル。１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを用い、最終生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のカリウムtert−ブトキシド及びベンゼンスルホニルクロリドでアルキル化し、これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従った。融点＝９３−９５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５。
【０１６６】
１−［２−（４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、４−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Bioorg. Med. Chem., 15 (2007), 5912）を、ピリジン中のベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２１７−２１９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０１６７】
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−［４−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを、最初にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムヘキサメチルジシラジド及びヨードメタンで、次にピリジン中の４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２７５−２７６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５。
【０１６８】
Ｎ−（４−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−［４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン(Bioorg. Med. Chem., 15 (2007), 5912)を、ピリジン中の４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２７３−２７４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４。
【０１６９】
４−アミノ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−［４−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アセトアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンを、最初にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムヘキサメチルジシラジド及びヨードメタンで、次にピリジン中の４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。その後、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。融点＝２４３−２４５℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０３。
【０１７０】
１−｛２−［４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−［４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェニル］−アセトアミド（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン(Bioorg. Med. Chem., 15 (2007), 5912)を、ピリジン中の４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド）で処理することにより調製した）を用いた。その後、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。融点＝１７４−１７６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１７１】
４−クロロ−Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンをピリジン中の４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２６４−２６６℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８。
【０１７２】
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンをピリジン中の４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２９５−２９７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２。
【０１７３】
Ｎ−｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンをピリジン中の４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理することにより調製した）を用いた。融点＝２３１−２３３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４。
【０１７４】
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、その後ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、次にピリジン中の６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドで処理した。融点＝２６７−２６９℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９。
【０１７５】
ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、ピリジン−３−スルホン酸（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−アミド（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルアミンをピリジン中の３−ピリジンスルホニルクロリド、ＨＣｌ塩で処理することにより調製した）を用いた。融点＝３０５−３０７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５。
【０１７６】
６−アミノ−ピリジン−３−スルホン酸｛６−［７−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−アミド。６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに、（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、その後、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で脱保護し、次にピリジン中の６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドで処理した。その次に、J.Org.Chem., 2007, (72), 6797において見出された方法を用いて、アミンを導入した。融点＝２１３−２１７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０。
【０１７７】
実施例２
【０１７８】
【化６】
0005485178.tif 000019
【０１７９】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］プロパン−１−オン
１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５０mg、０．１１mmol；実施例４５に記載したとおりに調製した。但し、ＳＥＭ保護した出発物質を使用）のＤＭＦ（１ml）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．２５ml、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、室温で２０分間撹拌した。２−クロロメチルピリジン塩酸塩（２１．６mg、０．１３mmol）を一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、より極性の強い新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ml）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中の０％−１３％−２５％ＥｔＯＡｃ）で、２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを澄明な油状物として得た。これらの実施例に記載の脱保護の一般手順に従って、ＳＥＭ基を除去して、２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］プロパン−１−オン（４７％；ＭＳ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］；融点：１９４−１９６℃）を得た。
【０１８０】
上記のとおり調製した：
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに３−ピコリルクロリド、ＨＣｌ塩を用いた。融点＝２２５−２２７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０１８１】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに２−ピコリルクロリド、ＨＣｌ塩を用いた。融点＝２５６−２６０℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０１８２】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、４−ブロモメチルピリジン、ＨＣｌ塩を用いた。融点＝２６７−２７２℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０１８３】
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、メタンスルホン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステルを用いた。融点＝１２６−１３３℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
【０１８４】
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、１−メチル−４−ピペリドンを、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの代わりに、ナトリウムメトキシドを用いた。融点＝２４７−２５４℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４。
【０１８５】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン。１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンの代わりに、１−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いた。融点＝２０１−２０７℃、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２。
【０１８６】
実施例３
【０１８７】
【化７】
0005485178.tif 000020
【０１８８】
２，２−ジメチル−１−（２−トリブチルスタンナニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン
ジオキサン（１６ml）中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１ｇ、３．５mmol）、ヘキサブチルジスタンナン（２ml、４．１mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２００mg、０．１７mmol）の混合物を、マイクロ波で１４０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３５mg、０．１２mmol）で処理し、マイクロ波で１５０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル９０ｇ及びヘキサン中のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２，２−ジメチル−１−（２−トリブチルスタンナニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン４２５mg（２５％）を、褐色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ４９４。
【０１８９】
実施例４
２，２−ジメチル−１−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
ジオキサン（１ml）中の、２，２−ジメチル−１−（２−トリブチルスタニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン（１１５mg、０．２３mmol）、２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン（５３mg、０．２３mmol）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７mg、０．０２３mmol）の混合物を、マイクロ波で１４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、追加のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７mg、０．０２３mmol）で処理し、マイクロ波で１５０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル４ｇ及びヘキサン中のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで３回連続精製し、ＣＨ２Ｃｌ２及びエチルエーテルから再結晶化して、２，２−ジメチル−１−［２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン１．５mgを黄色の粉末として得た。Ｍ＋Ｈ３５０。
【０１９０】
実施例５
【０１９１】
【化８】
0005485178.tif 000021
【０１９２】
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（１ml）に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（０．７８ml、ペンタン中の１．３Ｍ溶液、１mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液に、ＴＨＦ（２．５ml）中の２−ブロモ−４−ピロリジン−１−イル−ピリジン（１１０mg、０．５mmol）の褐色の溶液を滴下した。得られた褐色の溶液を１時間撹拌し、ＴＨＦ（２．４ml）中のＺｎＣｌ２（１６３mg、１．２mmol）の溶液を滴下して処理し、室温で２．５時間撹拌し、ＴＨＦ（２ml）中の１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１６４mg、０．４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９mg、０．００８mmol）の溶液で処理し、一晩撹拌した。褐色の溶液を、飽和エチレンジアミン四酢酸水溶液（２．４ml）でクエンチし、１５分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で徐々に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物３００mgを得た。粗生成物を、シリカゲル１２ｇ及びヘキサン中のＥｔＯＡｃ０−５０％を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、最初に１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン１００mg（６１％）を黄色の油状物として、さらに２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン５０mg（２６％）を得た。Ｍ＋Ｈ４８０。
【０１９３】
実施例６
２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）及びトリフルオロ酢酸（０．５ml）中の２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（２５mg、０．０５mmol）の黄色の溶液を、室温で３時間撹拌し、濃縮し、トルエンで２回共沸した。ＥｔＯＨ（０．５ml）中の残留物及びＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（７０mg、０．５mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮した。得られた残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の泡状物４０mgを得た。粗生成物を、９０：９．５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、２，２−ジメチル−１−［２−（４−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン１６mg（８８％）を黄色の固体として得た。融点２６０−２６３℃、Ｍ＋Ｈ３５０。
【０１９４】
実施例７
【０１９５】
【化９】
0005485178.tif 000022
【０１９６】
２，２−ジメチル−１−［２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（１ml）に、−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（１．１ml、ペンタン中の１．３Ｍ溶液、１．２mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液に、ＴＨＦ（２．５ml）中の２−ブロモ−ピリジン（６０ｕＬ、０．６mmol）の溶液を滴下した。反応物を１時間撹拌し、ＴＨＦ（２．８ml）中のＺｎＣｌ２（２０４mg、１．５mmol）の溶液を滴下して処理し、室温で２．５時間撹拌し、ＴＨＦ（２ml）中の１−［２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（２０６mg、０．５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０mg、０．０２６mmol）の溶液で処理し、一晩撹拌した。反応物を飽和エチレンジアミン四酢酸水溶液（２．５ml）でクエンチし、１５分間撹拌して、飽和Ｎａ２ＣＯ３、（約４ml）でｐＨ約９になるまで徐々に処理して、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物３００mgを得た。粗生成物を、シリカゲル１２ｇ及びヘキサン中の５−４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２，２−ジメチル−１−［２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン８７mg（４２％）を褐色の油状物として得た。Ｍ＋Ｈ４１１。
【０１９７】
実施例８
【０１９８】
【化１０】
0005485178.tif 000023
【０１９９】
２，２−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）及びトリフルオロ酢酸（０．５ml）中の２，２−ジメチル−１−［２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン（８７mg、０．２mmol）の黄色の溶液を、室温で４時間撹拌し、濃縮し、トルエンで２回共沸した。ＥｔＯＨ（１．５ml）中の残留物及びＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（２９０mg、２mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮した。得られた残留物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体８５mgを得た。粗生成物を、９０：９．５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨを溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体５５mgを得た。黄色の固体をＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで洗浄して、２，２−ジメチル−１−（２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−プロパン−１−オン２８mg（４７％）を褐色の固体として得た。融点２７６−２７８℃、Ｍ＋Ｈ２８１。
【０２００】
実施例９
【０２０１】
【化１１】
0005485178.tif 000024
【０２０２】
１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
マイクロ波管に、１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（１５２mg、０．５４mmol）、３−エチルフェニルボロン酸（８９mg、０．５９mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（II）（３５mg、０．０４２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（１８６mg、１．３４mmol）を入れた。ジオキサン（４ml）及び水（１ml）を加え、管を１５０℃で４５分間、マイクロ波にかけた。反応混合物を、セライトプラグで濾過した。濾液を回収し、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の固体を得た。粗生成物を、ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１−［２−（３−エチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン８２mg（５０％）を黄色の固体として得た。融点１９９−２００．１℃、Ｍ＋Ｈ＝３０８。
【０２０３】
実施例１０
（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノン
これらの実施例に記載の一般手順に従って、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノン及び４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから出発して、（１−メチル−シクロヘキシル）−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−メタノンを調製した。融点２４３−２４４℃、Ｍ＋Ｈ＝３９１。
【０２０４】
実施例１１
【０２０５】
【化１２】
0005485178.tif 000025
【０２０６】
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］プロパン−１−オン
１−［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５０mg、０．１１mmol；実施例４５に記載のとおりに調製した。但し、ＳＥＭ保護した出発物質のみを使用）のＤＭＦ（１ml）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．２５ml、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、室温で２０分間撹拌した。２−クロロメチルピリジン塩酸塩（２１．６mg、０．１３mmol）を一度に加えた。室温で１時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、より極性の強い新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ml）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％−１３％−２５％ＥｔＯＡｃ）により、２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オンを澄明な油状物として得た。これらの実施例に記載の一般手順に従って、ＳＥＭ基を除去して、２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］プロパン−１−オン（４７％；ＭＳ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］；融点：１９４−１９６℃）を得た。
【０２０７】
本明細書に記載の、アルキル化及びＳＥＭ除去の経路を用いて調製した化合物：
１−｛２−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８；1H NMR (DMSO):  δ 8.97 (s), 8.48 (s), 3.73 (d), 3.65 (d) ppm；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０；融点＝１７０−１７１℃；
２，２−ジメチル−１−［２−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０；融点＝２４１−２４３℃；
２，２−ジメチル−１−｛２−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４；融点＝２６３−２６５℃；但し、第１の工程における還流メタノール中でＮ−メチルピペリジン−４−オン及びナトリウムメトキシドを使用；
２，２−ジメチル−１−［２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−プロパン−１−オン：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２；1H NMR (DMSO): δ 8.98 (s), 8.47 (s), 3.1 (d, br), 2.95 (m), 2.73 (t, br), 1.54 (s) ppm；但し、第１の工程における還流メタノール中でＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン（piperdine）−４−オン及びナトリウムメトキシドを使用し、その後、還流メタノール中のギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃを用いた水素移動反応を行った後で保護基を除去した；脱保護工程において、エタノール中の酢酸ナトリウムの代わりに、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いた。
【０２０８】
実施例１２
【０２０９】
【化１３】
0005485178.tif 000026
【０２１０】
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド及び４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（７５０mg、２．０５mmol）のＤＭＦ（６ml）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２．７７ml、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１５３ml、２．４６mmol）を一度に加えた。室温で２．５時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）は、より極性の小さい２つの新規な生成物を示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液７５mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ml）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０％−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により、４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドをより極性の小さい生成物（ＭＳ＝３９４、３９６［Ｍ＋Ｈ］）として、４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８５％のみ純粋）をより極性の大きい生成物（ＭＳ＝３８０、３８２［Ｍ＋Ｈ］）として得た。対応するボロナートを、これらの実施例に記載の一般手順に従って別個に調製した：４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド：（ＭＳ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］）；４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、その後クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１％−５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）に付した：（ＭＳ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］）。
【０２１１】
実施例１３
【０２１２】
【化１４】
0005485178.tif 000027
【０２１３】
１−（２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
ジクロロメタン１ml及びトリフルオロ酢酸１ml中の１−［２−シクロペンチルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（０．０１７ｇ、０．０４１mmol）の溶液を、５時間撹拌し、次に濃縮して、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色の固体０．０１２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ分光法は、この中間体が、所望の生成物のホルムアルデヒド付加物であることを示した。固体をエタノール１ml中に溶解し、溶液を酢酸ナトリウム三水和物（０．０６４ｇ、０．４７mmol）で処理した。無色の混合物を、５時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、酢酸エチル５mlと水５mlとに分配した。有機層を水５ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液５mlで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン０．００７ｇ（５７％）を僅かに不純な白色の固体として得た。
【０２１４】
実施例１４
【０２１５】
【化１５】
0005485178.tif 000028
【０２１６】
１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
１−（３−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（７１３mg）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５１ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体（１２１mg）及び酢酸カリウム（８７４mg）を入れたフラスコに、ＤＭＳＯ １０mlを加え、得られた混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。混合物を、次に水とジクロロメタンとに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）による精製により、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン２８６mgを得た。続く工程として、標準鈴木カップリング、ヨウ素化、及びアミノカルボニル反応等を行った。
【０２１７】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害によるＩＣ５０の決定：
使用された酵素およびペプチド基質を以下に記載する。
ＪＡＫ１：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバーＰＶ４７７４）
ＪＡＫ３：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６２９）または調製品。
ＪＡＫ２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６４０）
基質：ペプチド基質の配列をもつＪＡＫ１活性化ループ由来のＮ−末端ビオチン化  １４−ｍｅｒ  ペプチド：Ｂｉｏｔｉｎ−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
使用されたアッセイ条件を以下に記載する。
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０mM  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、１mg/ml  ＢＳＡ。アッセイは、この緩衝液中実施される。
アッセイ形式：３種類すべてのＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性は、放射性エンドポイントアッセイを使用し、３３Ｐ−ＡＴＰの量の追跡により測定する。アッセイは、９６−ウェルポリプロピレンプレート上で実施される。
【０２１８】
実験方法
すべての濃度は、反応混合物中の最終のものであり、すべてのインキュベーションは、室温で実施される。アッセイ工程を、以下に記載する。
化合物は、典型的には１mMの１０×初期濃度で、１００％ＤＭＳＯで順次希釈される。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は１０％である。
化合物を、酵素［０．５nM  ＪＡＫ３（商業的に入手可能）、０．２nM  ＪＡＫ３（調製品）、１nM  ＪＡＫ２、５nM  ＪＡＫ１］と１０分間、プレインキュベーションする。
反応を、２つの基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中、プレミックスされたＡＴＰおよびペプチド）の混合物の添加によって開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰおよびペプチドを、各々、１．５uMおよび５０uMの濃度で使用する。ＪＡＫ１アッセイは、ＡＴＰ濃度が１０uM、および、ペプチド濃度が５０uMで実施する。ＪＡＫ２およびＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分間である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間実施される。３種類すべての酵素を伴う反応は、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの添加により最終濃度１００mMで終了する。
終了した反応物２５μlを、９６−ウェル１．２um  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＢＶフィルタープレート中、５０mM  ＥＤＴＡを含むＭｇＣｌ２およびＣａＣｌ２フリーの１×リン酸緩衝食塩水における７．５％（v/v）ストレプトアビジン被覆セファロースビーズの懸濁液１５０μlに移動する。
３０分間のインキュベーション後、そのビーズを、真空下、下記緩衝液で洗浄する。：
２００μlの２Ｍ  ＮａＣｌで、３から４回洗浄。
２００μlの２Ｍ  ＮａＣｌプラス１％（v/v）リン酸で、３から４回洗浄。
水で１回洗浄。
洗浄されたプレートは、１から２時間、６０℃のオーブンで乾燥させる。
７０ulのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション溶液をフィルタープレートの各々のウェルに添加し、少なくとも３０分間のインキュベーション後、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  マイクロプレートシンチレーションカウンターで、放射活性計数を測定した。
【０２１９】
代表的なＩＣ５０の結果は、以下の表ＩＩである。
【０２２０】
【表２】
0005485178.tif 000029
【０２２１】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害によるＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートに合わせた標準キナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマット中、半対数希釈を示す４０μl反応容量の８サンプルのＩＣ５０決定のために実施される。このアッセイは、放射標識された３３Ｐ  ＡＴＰの、Ｎ末端がビオチン化された天然に生じるリン酸受容コンセンサス配列由来のペプチド基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への取り込みを測定する。リン酸化産物は、ＥＤＴＡで反応を終了させ、ストレプトアビジン被覆ビーズの添加の状態で検出された。代表的な結果が上記表ＩＩにある。
アッセイプレート：９６−ウェル  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ０．６５um  フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  カタログナンバー：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
ストレプトアビジン被覆ビーズ：５０mM  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ中希釈された（１：１００）ストレプトアビジンセファロース（登録商標）、懸濁液５．０mL、（Ａｍｅｒｓｈａｍ、カタログナンバー：１７−５１１３−０１）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０mM、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中、化合物０．００３から１００uM。
酵素：精製ＳＹＫ ＲＰＡ、脾臓チロシンキナーゼ切断型コンストラクトａａ３６０−６３５、ストック溶液１mg/mL、ＭＷ：３１．２KDa、最終濃度：０．０００５μM。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、天然に生じるリン酸受容コンセンサス配列由来であり（Ｂｉｏｔｉｎ−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、ＱＣＢからの特注品。ストック溶液２０mM、最終濃度：５．０μM。
ＡＴＰ：アデノシン−５’−トリリン酸２０mM、（ＲＯＣＨＥ  カタログナンバー：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μM。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチル  ピペラジン−２−エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログナンバー：Ｈ−３３７５）最終濃度：５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン第Ｖ因子、脂肪酸フリー（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログナンバー９１００２２１）最終濃度０．１％に希釈
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液５００mM、（ＧＩＢＣＯ、カタログナンバー：１５５７５−０３８）最終濃度：０．１mM
ＤＴＴ：１，４−ジチオトレイトール（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、カタログナンバー：１９７７７７）、最終濃度：１mM。
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：ＭＥＲＣＫ、カタログナンバー：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０mM
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０mM  ＨＥＰＥＳ、０．１mM  ＥＧＴＡ、０．１mM  バナジン酸ナトリウム、０．１mM  b−グリセロリン酸、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０，１％  ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸の入った１０g/L  ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）。
【０２２２】
実験方法
４０μL容量中、２６μLのＡＤＢ希釈精製組み換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５nM］を４μLの１０×濃度の試験化合物（通常１００μM−０．００３μM）と［１０％］ＤＭＳＯ中、混合し、混合液を、室温で１０分間インキュベーションした。
【０２２３】
キナーゼ反応を、１０μLのＤＹＥペプチド基質（０または５μM）、ＡＴＰ（２０μM）および
0005485178.tif 000030
ＰgＡＴＰ［２μCi/rxn］を含む４×基質混合物の添加によって開始した。３０℃で１５分間のインキュベーション後、２５μLの反応サンプルを、ＰＢＳ中２００μLの５mM  ＥＤＴＡおよび２０％ストレプトアビジン被覆ビーズを含む９６ウェル０．６５μm  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに移動させることにより、反応を終了させた。
【０２２４】
非結合放射性ヌクレオチドを、真空下、３×２５０μL  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２×２５０μL  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μL  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄後、膜／プレートを、アダプタープレートに移動し、６０℃で１５分間熱乾燥し、５０μLのシンチレーション混合物を、各々のウェルに添加し、４時間後、放射活性量をｔｏｐ  ｃｏｕｎｔｅｒで計測した。
【０２２５】
パーセント阻害を、阻害されていない酵素の比率に基づいて計算した。
％阻害＝１００／［１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ］
ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ  ソフトウエア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK）で非線形曲線フィットを使用して計算した。
【０２２６】
前述の発明は、明確さおよび理解の目的のため、説明と実施例によって、少し詳しく記載した。添付の請求の範囲内で変化および修正できることは、当業者には明らかであろう。それ故、上記記載が、説明であって、限定的なものではないと意図されていることは理解されるべきだ。発明の範囲は、それ故、上記記載を参照して決定されるべきではなく、代わりに、その請求項が権利を与えられる対応特許の完全な範囲にそって、以下の添付の請求項を参照して、決定されるべきである。
【０２２７】
本出願中に引用したすべての特許、特許出願および公告は、それぞれの特許、特許出願または公告が個別に示した範囲と同じ範囲まで、すべての目的のために、それら全体で参照として組み込まれる。