(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005546463.tif 000121
［式中、
Ｒ１は、水素を示す。
Ｒ２は、水素又は低級アルキル基を示す。
Ｒ３は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾジオキソリル基又はベンゾチエニル基を示す。
ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）、（２）及び（４）〜（７）からなる群から選ばれた少なくとも1つの基が置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）ハロゲン置換低級アルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）ハロゲン置換低級アルコキシ基ならびに、
（６）フェニル基（ここで、フェニル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）
（７）ハロゲンからなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい
Ｒ4は、水素、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル基、シクロC3-C8アルキル基又は低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいカルバモイル基を示す。
Ｒ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、ベンゾイルアミノ又はイミダゾリル基を示す。
Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。
Ｒ7は、下記（３）〜（１９）のいずれかの基を示す。
（３）低級アルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）フェノキシ基、
（６）シクロC3-C8アルキルオキシ基、
（７）ハロゲン、
（８）低級アルキルチオ基、
（９）アミノ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロC3-C8アルキル基からなる群から選ばれた基を１個又は２個有していてもよい）
（１０）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいカルバモイル基、
（１１）ピロリジニル基、
（１２）アゼパニル基、
（１３）モルホリニル基、
（１４）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいピペラジニル基、
（１５）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいイミダゾリル基、
（１６）フリル基、
（１７）チエニル基、
（１８）ベンゾチエニル基、
（１９）ピロリジニルカルボニル基]
で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤。
【請求項２】
神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中及び／またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる疾患である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項３】
神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、ならびに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体I欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極I型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全である、請求項１に記載の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
請求項1に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患及び／またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、通常中年以降に発症し慢性的に進行する神経変性疾患である。初発症状は一側性に安静時振戦が見られ、これに無動、固縮が加わる。この振戦、無動、及び固縮はパーキンソン病の三大徴候と呼ばれており、いずれも中脳黒質から線条体に投射するドパミン含有神経細胞の選択的な脱落がその原因となっている。この疾患の病因は、依然として不明であるが、中脳黒質線条体ドパミン作動性神経細胞のミトコンドリア機能異常に伴うエネルギー産生系の障害がこの疾患における神経変性傷害の誘発原因であるという証拠が蓄積しつつある。このミトコンドリア機能異常は、それに引き続く酸化的ストレス、カルシウム恒常性の破綻を引き起こすことにより神経細胞を変性させると考えられている（非特許文献１）。【０００３】
パーキンソン病の治療は、内科的治療（薬物療法）と外科治療（定位脳手術）とに大別される。このうち薬物療法は確立された治療法であり、治療の基本とされている。ここでの薬物療法は、パーキンソン病で変性脱落した中脳黒質線条体ドパミン作動性神経機能を代償する目的で対症療法的治療薬が用いられている。最も卓越した治療効果を示すのはL-ドーパであり、これを凌ぐ薬物はないと言われている。また現在、L-ドーパを使用する際には、末梢での代謝を抑制するドーパ脱炭酸酵素阻害剤が併用され、期待される臨床効果が得られている。【０００４】
しかしながらL-ドーパ療法は、その使用開始数年後には、ジスキネジア等の運動機能障害の再発と共に、効果の持続性や安定性が損なわれ、日内変動が出現する難点を有している。また余分のドパミンによる悪心、嘔吐等の消化器症状、起立性低血圧、瀕脈、不整脈等の循環器症状並びに幻覚、妄想、錯乱等の精神症状の副作用が問題となっている。【０００５】
そこで、L-ドーパ製剤の投与量を減量し副作用を減弱するために、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等を組み合わせて用いる多剤併用療法が行われている。このような治療の進歩により予後はかなり改善されているが、現在でも、パーキンソン病をはじめ他の神経変性疾患に対する根本的治療法は確立されていない。薬物療法は一生涯にわたって行われなければならず、L-ドーパ単剤療法では前記したような長期投与による薬効の減退、副作用、病気の進行を抑制できない等の問題が認められる。また、多剤併用療法を行ったとしても劇的な治療効果を期待することは困難である。【０００６】
また、アルツハイマー病は、記憶障害を中心に種々の認知機能が進行性に冒される神経変性疾患である。病理学的には、海馬および大脳皮質の神経細胞やシナプスの変性・脱落と、老人斑や神経原繊維変化という2種類の異常繊維の蓄積を特徴とする。この疾患の病因は、完全には解明されていないが、アミロイド前駆タンパク(APP)から種々のメカ二ズムによって切り出されるアミロイドβタンパク（Aβ）が重要な役割を果たしている。現在、アルツハイマー病の治療には、脳内アセチルコリン作動性神経系が認知機能に深く関与していること、この疾患において顕著な障害がこの神経系に認められていることから、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、アリセプト、リバスチグミン、ガランタミン）が、症状の軽減を目的として用いられている。また、グルタミン酸神経伝達機構の過剰興奮が神経細胞の変性や障害に関連することから、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬（メマンチン）も実用化されている。しかしながら、これらを用いた薬物治療では、単剤あるいは組み合わせて用いる併用療法においても十分な治療効果は得られず、また、この病気の進行を止めることもできない。さらに、コリンエステラーゼ阻害薬は、副作用として嘔気や下痢などの消化器症状が認められている。【０００７】
また、アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞や心原性脳塞栓症などの脳梗塞によって引き起こされる虚血性神経変性障害に対しては、組織型プラスミノーゲン・アクチベータ（tＰＡ）を用いた超急性期の血栓溶解療法が急速に普及しつつあるが、発症後３時間以内投与という狭いタイムウィンドウや出血性合併症をはじめ多くの問題点を抱えている。        【０００８】
一方、日本では脳保護療法としてフリーラジカルスカベンジャー・エダラボンが使用されておりtＰＡとの併用も可能となっているが、十分な臨床効果は得られていない。【０００９】
このようなことから、新しい作用機序を有する薬剤や神経細胞の変性や障害をその病因の一つであるミトコンドリア機能異常等から防ぐ神経保護剤が強く求められている。【００１０】
特許文献１は、該文献に開示されているキノロン化合物又はその塩が、抗がん剤として有効であることを開示しているが、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤として有用であることを全く開示していない。【００１１】
さらに、特許文献２は、該文献に開示されているキノロン化合物が血管内膜の増殖に関して有効であることを開示しているが、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤として有用であることを全く開示していない。
【特許文献１】国際公開第２００１／０１２６０７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０２２０７４号パンフレット
【非特許文献１】Ann.N.Y.Acad.Sci.991:111-119(2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、パーキンソン病の慢性進行性を阻止もしくはドパミン神経細胞をその病因から保護することにより神経機能障害の進行を抑制し、L-ドーパ服用時期までの期間を延長すると共に機能改善効果を有する疾患の治療及び／又は予防剤を提供することを課題とする。【００１３】
また、本発明は、細胞死を伴う疾患の治療に有用な薬剤を提供すること、より詳しくは、アルツハイマー病治療、又は脳卒中に起因する機能不全もしくは神経脱落症状の改善に効果のある薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ミトコンドリア機能保護改善作用及び／あるいは神経細胞保護・機能修復作用を有する、下記一般式（１）で表される化合物を合成することに成功した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【００１５】
本発明は、下記項１〜６に示すキノロン化合物を含む疾患の治療及び／又は予防剤並びに疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。【００１６】
項1．  一般式（１）【００１７】
【化１】
0005546463.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル基又はシクロC3-C8アルキル低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素又は低級アルキル基を示す。
Ｒ３は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾジオキソリル基又はベンゾチエニル基を示す。
ここで、上記Ｒ３で示される芳香環及び複素環上には、下記（１）〜（７）からなる群から選ばれた少なくとも1つの基が置換していてもよい：
（１）低級アルキル基、
（２）ハロゲン置換低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）ハロゲン置換低級アルコキシ基ならびに、
（６）フェニル基（ここで、フェニル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）
（７）ハロゲンからなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい
Ｒ4は、水素、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、フェニル基、シクロC3-C8アルキル基又は低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいカルバモイル基を示す。
Ｒ５は水素、低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、ベンゾイルアミノ又はイミダゾリル基を示す。
Ｒ6は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示す。
Ｒ7は、下記（１）〜（１９）のいずれかの基を示す。
（１）水素、
（２）ヒドロキシ基、
（３）低級アルキル基、
（４）低級アルコキシ基、
（５）フェノキシ基、
（６）シクロC3-C8アルキルオキシ基、
（７）ハロゲン、
（８）低級アルキルチオ基、
（９）アミノ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロC3-C8アルキル基からなる群から選ばれた基を１個又は２個有していてもよい）
（１０）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいカルバモイル基、
（１１）ピロリジニル基、
（１２）アゼパニル基、
（１３）モルホリニル基、
（１４）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいピペラジニル基、
（１５）低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいイミダゾリル基、
（１６）フリル基、
（１７）チエニル基、
（１８）ベンゾチエニル基、
（１９）ピロリジニルカルボニル基]
で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防剤。【００１９】
項２．  神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中及び／またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる疾患である、項１に記載の治療及び／又は予防剤。【００２０】
項３．  神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、ならびに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患である、項１に記載の治療及び／又は予防剤。【００２１】
項４．  ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体I欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極I型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全である、項１に記載の治療及び／又は予防剤。【００２２】
項５．項1に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患及び／またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び／または予防剤。【００２３】
項６.  項１に記載の一般式（１）で表されるキノロン化合物又はその塩をヒト又は動物に投与することを含む、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患又はミトコンドリア機能の低下に伴う疾患を治療及び／又は予防する方法。【００２４】
前記一般式（１）において示される各基は、具体的には次の通りである。【００２５】
低級としては、とくに断らないかぎり、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）を意味するものとする。【００２６】
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。【００２７】
シクロC3-C8アルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。【００２８】
シクロC3-C8アルキル低級アルキル基としては、例えば、前記例示のシクロC3-C8アルキル基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。【００２９】
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。【００３０】
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。【００３１】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。【００３２】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。【００３３】
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペントキシ、５−クロロペントキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。【００３４】
低級アルキルチオ基としては、例えば、アルキル部分が前記例示の低級アルキル基であるアルキルチオ基を挙げることができる。【００３５】
フェニル基（ここで、フェニル基上に低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を１個以上有していてもよい）としては、例えば、前記例示の低級アルキル基及び前記例示の低級アルコキシ基から選ばれた基を１〜３個  (好ましくは１〜２個)有していてもよいフェニル基を挙げることができる。【００３６】
低級アルキル基を１個以上有していてもよいカルバモイル基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個有していてもよいカルバモイル基を挙げることができる。【００３７】
アミノ基（ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロC3-C8アルキル基からなる群から選ばれた基を１個又は２個有していてもよい）としては、例えば、前記例示の低級アルキル基、前記例示の低級アルコキシ低級アルキル基及び前記例示のシクロC3-C8アルキルからなる群から選ばれた基を１〜２個有していてもよいアミノ基を挙げることができる。【００３８】
低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいピペラジニル基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個  (好ましくは１個)  有していてもよいピペラジニル基を挙げることができる。【００３９】
低級アルキル基を１個又は２個有していてもよいイミダゾリル基としては、例えば、前記例示の低級アルキル基を１〜２個  (好ましくは１個)  有していてもよいイミダゾリル基を挙げることができる。【００４０】
低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、前記例示の低級アルコキシ基を１〜３個（好ましくは１個）有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。【００４１】
シクロC3-C8アルキルオキシ基としては、例えば、前記例示のシクロC3-C8アルキル基と酸素原子とが結合した基を挙げることができる。【００４２】
本発明化合物の製造方法につき、以下に説明する。【００４３】
上記一般式（１）で表されるキノロン化合物（以下、化合物（１）と示すこともある）は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式−１で示される方法により製造される。
[反応式−１]【００４４】
【化２】
0005546463.tif 000003
【００４５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じであり、Ｒ8は、低級アルコキシ基を示す。］
一般式（３）において、Ｒ８で示される低級アルコキシ基は前記に示された定義と同じである。【００４６】
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、酸触媒の存在下又は非存在下、反応させることにより一般式（４）で表される中間体の化合物を得、次いでこれを、環化することにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。【００４７】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。【００４８】
酸触媒としては、公知のものを広く使用でき、例えば、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、キシレンスルホン酸、硫酸、氷酢酸、三フッ化ホウ素及び酸性イオン交換体等の酸が挙げられる。これらの酸触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。【００４９】
これらの酸の中でも、酸性イオン交換体を用いるのが好ましく、酸性イオン交換体としては、市場で入手可能なポリマーのカチオン交換体、例えばレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）Ｓ１００、ゼオ−カルブ（Ｚｅｏ−ｋａｒｂ）２２５、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０又はアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５等のスチレンスルフォン酸ポリマー；レワチットＰＮ又はゼオ−カルブ２１５又は３１５等のポリスルフォン酸縮合物；レワチットＣＮＯ又はドゥオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）ＣＳ１００等のｍ−フェノールカルボン酸樹脂；又はパームチット（Ｐｅｒｍｕｔｉｔ）Ｃ、ゼオ−カルブ２２６又はアンバーライトＩＲＣ５０等のポリアクリル酸エステルが挙げられ、その中でも、特にアンバーリスト１５を用いるのが好ましい。【００５０】
酸触媒の使用量は、一般式（２）の化合物１モルに対して、通常、０．０００１モル〜１００モルの範囲、好ましくは０．５〜６モルである。【００５１】
上記反応式−１における一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との使用割合は、通常前者１モルに対し後者を少なくとも１モル、好ましくは１モル〜５モル程度とすればよい。【００５２】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。【００５３】
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、その間、反応水の生成が終止するまで水を共沸除去し、一般に１〜３０時間程度にて終了する。【００５４】
一般式（４）で表される中間体の化合物から環化反応により一般式（１）で表される化合物を製造する工程は、例えばジフェニルエーテルのような溶媒中で加熱することにより実施でき、また、溶媒の不在下でも化合物を加熱することによって実施することもできる。該反応は、１５０〜３００℃で５分〜２時間行われる。【００５５】
上記反応式−１において出発原料として用いられる一般式（２）で示される化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の化合物から容易に製造し得る。一般式（３）で示される化合物は、新規化合物を包含しており、該化合物は、例えば、後記反応式−２に示す方法に従い製造される。
［反応式−２］【００５６】
【化３】
0005546463.tif 000004
【００５７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は前記と同じであり、Ｒ９は、低級アルコキシ基を示す。］
一般式（６）において、Ｒ９で示される低級アルコキシ基は、前記に示された定義と同じである。【００５８】
一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物と、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下、反応させることにより一般式（３）で表される化合物を製造することができる。【００５９】
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。【００６０】
塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。【００６１】
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド等のアミド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。【００６２】
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン等を挙げることができる。【００６３】
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基が挙げられる。【００６４】
塩基性化合物の使用量は、一般式（５）の化合物１モルに対して、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜６モル程度である。【００６５】
上記反応式−２において、一般式（６）の化合物は、一般式（５）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度使用される。【００６６】
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。【００６７】
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。【００６８】
上記反応式−２において出発原料として用いられる一般式（５）及び（６）で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。【００６９】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩は以下に例示されている化合物（１）の好適な塩が挙げられる。【００７０】
化合物（１）の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属炭化水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。【００７１】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。【００７２】
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。【００７３】
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。【００７４】
上記一般式（１）の化合物に関して、以下の点に留意すべきである。即ち、一般式（１）のＲ１の定義が水素の場合、キノロン環の互変異性体を含んでいる。即ち、上記一般式（１）のキノロン化合物において、Ｒ１が水素を示す式（１’）【００７５】
【化４】
0005546463.tif 000005
【００７６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］の場合には、その互変異性体の化合物である式（１’’）【００７７】
【化５】
0005546463.tif 000006
【００７８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］で示すことができる。即ち、式（１’）及び（１’’）で示される化合物はともに次の平衡式で示し得る互変異性平衡状態にある。【００７９】
【化６】
0005546463.tif 000007
【００８０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。］
上記のような、４−キノロン化合物と４−ヒドロキシキノリン化合物との間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性体が平衡しており相互に変換し得る状態にあることは当業者には明らかである。【００８１】
従って、本発明の一般式（１）で表される化合物には、上記互変異性体も当然に含まれる。【００８２】
本明細書において、そのような互変異性体の化合物を含む目的及び出発化合物の構造式は、４−キノロン化合物の構造式を便宜上用いる。【００８３】
本発明はまた、１個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する１個または複数の原子によって置き換わっているということ以外は一般式（１）で表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物組織分布アッセイ及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、上記反応式及び／または下記の実施例において開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。【００８４】
一般式（１）の化合物及びその塩は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。【００８５】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。【００８６】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。【００８７】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。【００８８】
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。【００８９】
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。【００９０】
なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。【００９１】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物又はその塩の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約０．１〜７０重量％、好ましくは約０．１〜３０重量％とするのがよい。【００９２】
本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。【００９３】
本発明医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。【００９４】
本発明化合物は、L-ドーパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬等と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
【発明の効果】
【００９５】
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能保護改善作用、神経細胞の保護及び機能修復作用等を有しているため、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患、ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び／又は予防に有効である。【００９６】
神経変性疾患には、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、脳卒中（例えば脳梗塞、脳出血等）、及び／またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状が含まれる。【００９７】
神経機能の障害に伴う疾患には、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、脱髄疾患（例えば多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、ギラン・バレー症候群等）が含まれる。【００９８】
ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患には、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス（MELAS）、マーフ（MERRF）、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムｂ遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体I欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極I型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病、急性腎不全が含まれる。【００９９】
さらに、本発明の化合物は、虚血性心疾患及び／またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、 スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び／または予防に有効である。【０１００】
本発明化合物は、L-ドーパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン代謝酵素阻害薬、ドパミン放出促進薬や中枢性抗コリン薬またはコリンエステラーゼ阻害薬、グルタミン酸N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬または血栓溶解療法、抗脳浮腫療法、脳保護療法、抗血栓療法や血漿希釈療法に用いられる薬剤と組み合わせて投与することにより、従来の治療法では得られなかった、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等といった効果を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
以下に、参考例、実施例、及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【０１０２】
参考例１
4−メチル−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン
4−メチル−2−ニトロフェノール４．０ｇ（２６．１ミリモル）のN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶液（１０ｍｌ）に炭酸カリウム５．２１g（３７．７ミリモル）及び１−ヨードプロパン５．８０ｇ（３４．１ミリモル）のDMF溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して淡黄色油状物の4−メチル−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン４．２３ｇ（収率８３%）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δppm : 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.80−1.86 (2H, m), 2.33 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.4Hz), 6.95 (１Ｈ, d, J=8.5Hz), 7.29 (１Ｈ, d, J=8.5Hz), 7.62 (１Ｈ, s)。
【０１０３】
参考例2
5−メチル−2−プロポキシアニリン
4−メチル−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン２．０ｇ（１０．２ミリモル）及び５%パラジウム炭素７００ｍｇをエタノール３０ｍｌに加えて、室温常圧で接触還元した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して茶褐色油状物の5−メチル−2−プロポキシアニリン１．４９ｇ（収率８９%）を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.05 (3H, t, J=7.4Hz), 1.76−1.86 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.73 (2H, brs), 3.91 (2H, t, J=6.5Hz), 6.49−6.50 (1H, m), 6.54 (１Ｈ, s), 6.66 (1H, d, J=8.0Hz)。
【０１０４】
参考例３
α−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
４−メトキシフェニル酢酸エチルエステル２．０ｇ（１０．３ミリモル）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性）４６７ｍｇ（１１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。攪拌後の混合物を再び氷冷し、ぎ酸エチル１．０２ｍｌ（１２．６ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌した。氷冷下、反応液に水及び酢酸エチルを加えた後、２Ｎ−塩酸６ｍｌを加え、分液した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮して微赤褐色油状物のα−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル１．９７ｇ（収率８６％）を得た。得られた目的物を窒素置換して冷凍庫に保管した。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16−7.26 (3H, m), 12.02 (１Ｈ, d, J=12.5Hz)。
【０１０５】
実施例１
【０１０６】
【化７】
0005546463.tif 000008
【０１０７】
3−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−メチル−2−プロポキシアニリン１．４９ｇ（９．０ミリモル）及びα−（ヒドロキシメチレン）−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル２．００ｇ（９．０ミリモル）のベンゼン溶液（５０ｍｌ）に、２７０ｍｇのアンバーリスト15（シグマ  アルドリッチ）を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を６時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル２．５mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下５０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１→６０：１）で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡黄色鱗片状晶の3−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン６００ｍｇ（収率２１％）を得た。
融点  １９２−１９３℃。
【０１０８】
対応する適当な出発原料を用いて、実施例１と同様にして、実施例２〜１０９を製造した。
【０１０９】
実施例２
【０１１０】
【化８】
0005546463.tif 000009
【０１１１】
1-エチル-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  129-131℃。
【０１１２】
実施例３
【０１１３】
【化９】
0005546463.tif 000010
【０１１４】
3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
黄色粉末
融点  231-233℃。
【０１１５】
実施例４
【０１１６】
【化１０】
0005546463.tif 000011
【０１１７】
1-エチル-7-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.35 (3H, t, J=6.8Hz), 3.76 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9Hz), 6.84-6.96 (4H, m), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz), 8.09 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.8Hz), 10.33 (1H, s)。
【０１１８】
実施例５
【０１１９】
【化１１】
0005546463.tif 000012
【０１２０】
5,6,7-トリメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.48 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 8.22 (1H, s) 11.40 (1H, brs)。
【０１２１】
実施例６
【０１２２】
【化１２】
0005546463.tif 000013
【０１２３】
8-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.34-1.39 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (3H, s), 6.95 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25 (1H, t, J=7.7Hz), 7.46 (1H, d, J=6.9Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 7.92 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.0Hz), 11.39 (1H, brs)。
【０１２４】
実施例７
【０１２５】
【化１３】
0005546463.tif 000014
【０１２６】
3-(4-メトキシフェニル)-8-プロピル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.59-1.64 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75 (3H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8Hz), 7.46 (1H, d, J=6.0Hz), 7.60-7.61 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.07-8.09 (1H, m), 11.40 (1H, brs)。
【０１２７】
実施例８
【０１２８】
【化１４】
0005546463.tif 000015
【０１２９】
8-プロピル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.2Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7.6Hz), 7.27 (1H, t, J=7.9Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz), 7.49 (1H, d, J=7.0Hz), 7.83 (2H, d, J=8.7Hz), 8.02 (1H, s), 8.09-8.10 (1H, m), 11.47 (1H, brs)。
【０１３０】
実施例９
【０１３１】
【化１５】
0005546463.tif 000016
【０１３２】
3-(4-ブロモフェニル)-8-プロピル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 1.58-1.65 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.6Hz), 7.27 (1H, d, J=7.9Hz), 7.48 (1H, d, J=7.1Hz), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 8.00 (1H, s), 8.08-8.09 (1H, m), 11.46 (1H, brs)。
【０１３３】
実施例１０
【０１３４】
【化１６】
0005546463.tif 000017
【０１３５】
3-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-8-プロピル-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 0.95 (3H, t, J=7.2Hz), 1.59-1.66 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=7.6Hz), 3.81 (3H, s), 7.00 (2H, d,  J=8.7Hz), 7.28 (1H, t, J=8.5Hz), 7.48 (1H, d, J=7.1Hz), 7.60-7.7.64 (4H, m), 7.76 (2H, d,  J=8.2Hz), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, d,  J=8.1Hz), 11.45 (1H, brs)。
【０１３６】
実施例１１
【０１３７】
【化１７】
0005546463.tif 000018
【０１３８】
3-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-7-メトキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.37 (3H, t, J=6.9Hz), 3.91 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8Hz), 8.24 (1H, s)。
【０１３９】
実施例１２
【０１４０】
【化１８】
0005546463.tif 000019
【０１４１】
3-ビフェニル-4-イル-1-エチル-7-メトキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 3.91 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.0Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.4Hz), 7.45 (2H, t, J=7.6Hz), 7.65-7.68 (4H, m), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 8.22-8.25 (2H, m)。
【０１４２】
実施例１３
【０１４３】
【化１９】
0005546463.tif 000020
【０１４４】
5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  223-224℃。
【０１４５】
実施例１４
【０１４６】
【化２０】
0005546463.tif 000021
【０１４７】
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  210−211℃。
【０１４８】
実施例１５
【０１４９】
【化２１】
0005546463.tif 000022
【０１５０】
8-プロポキシ-3-ピリジン-4-イル-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  259−260℃。
【０１５１】
実施例１６
【０１５２】
【化２２】
0005546463.tif 000023
【０１５３】
3-(2,4-ジメトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  231−232℃。
【０１５４】
実施例１７
【０１５５】
【化２３】
0005546463.tif 000024
【０１５６】
8-プロポキシ-3-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色アモルファス
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.90 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.84 (6H, s), 4.12 (2H, t, J=6.4Hz), 7.00 (2H, s), 7.17-7.26 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=6.7Hz), 7.99 (1H, d, J=6.3Hz), 11.47 (1H, d, J=6.2Hz)。
【０１５７】
実施例１８
【０１５８】
【化２４】
0005546463.tif 000025
【０１５９】
3-(4-メトキシフェニル)-8-フェノキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  250−251℃。
実施例１９
【０１６０】
【化２５】
0005546463.tif 000026
【０１６１】
3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  214−215℃。
【０１６２】
実施例２０
【０１６３】
【化２６】
0005546463.tif 000027
【０１６４】
3-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  193−194℃。
【０１６５】
実施例２１
【０１６６】
【化２７】
0005546463.tif 000028
【０１６７】
3-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-メトキシ-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡灰色粉末
融点  113−114℃。
【０１６８】
実施例２２
【０１６９】
【化２８】
0005546463.tif 000029
【０１７０】
3-(4-メトキシフェニル)-5-フェニル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  186−187℃。
【０１７１】
実施例２３
【０１７２】
【化２９】
0005546463.tif 000030
【０１７３】
3-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  174−175℃。
【０１７４】
実施例２４
【０１７５】
【化３０】
0005546463.tif 000031
【０１７６】
3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-5-トリフルオロメチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  220−221℃。
【０１７７】
実施例２５
【０１７８】
【化３１】
0005546463.tif 000032
【０１７９】
5,8-ジエトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  182−183℃。
【０１８０】
実施例２６
【０１８１】
【化３２】
0005546463.tif 000033
【０１８２】
5,8-ジメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  159−160℃。
【０１８３】
実施例２７
【０１８４】
【化３３】
0005546463.tif 000034
【０１８５】
3-(2,4-ジクロロフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
緑色粉末
融点  189℃。
【０１８６】
実施例２８
【０１８７】
【化３４】
0005546463.tif 000035
【０１８８】
3-(2,6-ジクロロフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  193℃。
【０１８９】
実施例２９
【０１９０】
【化３５】
0005546463.tif 000036
【０１９１】
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡橙色粉末
融点  230℃。
【０１９２】
実施例３０
【０１９３】
【化３６】
0005546463.tif 000037
【０１９４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  250℃。
【０１９５】
実施例３１
【０１９６】
【化３７】
0005546463.tif 000038
【０１９７】
3-(2,5-ジメトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  175℃。
【０１９８】
実施例３２
【０１９９】
【化３８】
0005546463.tif 000039
【０２００】
8-プロポキシ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  224℃。
【０２０１】
実施例３３
【０２０２】
【化３９】
0005546463.tif 000040
【０２０３】
3-ペンタフルオロフェニル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  160℃。
【０２０４】
実施例３４
【０２０５】
【化４０】
0005546463.tif 000041
【０２０６】
6-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  153−154℃。
【０２０７】
実施例３５
【０２０８】
【化４１】
0005546463.tif 000042
【０２０９】
N-[5,8-ジエトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-6-イル]-ベンズアミド
淡褐色粉末
融点  120−121℃。
【０２１０】
実施例３６
【０２１１】
【化４２】
0005546463.tif 000043
【０２１２】
3-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  161−162℃。
【０２１３】
実施例３７
【０２１４】
【化４３】
0005546463.tif 000044
【０２１５】
7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  195−196℃。
【０２１６】
実施例３８
【０２１７】
【化４４】
0005546463.tif 000045
【０２１８】
3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  125℃。
【０２１９】
実施例３９
【０２２０】
【化４５】
0005546463.tif 000046
【０２２１】
3-(2-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  218−220℃。
【０２２２】
実施例４０
【０２２３】
【化４６】
0005546463.tif 000047
【０２２４】
5-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  239−241℃。
【０２２５】
実施例４１
【０２２６】
【化４７】
0005546463.tif 000048
【０２２７】
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  253−255℃。
【０２２８】
実施例４２
【０２２９】
【化４８】
0005546463.tif 000049
【０２３０】
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-メトキシ-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  145−148℃。
【０２３１】
実施例４３
【０２３２】
【化４９】
0005546463.tif 000050
【０２３３】
3-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-メトキシ-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  179−180℃。
【０２３４】
実施例４４
【０２３５】
【化５０】
0005546463.tif 000051
【０２３６】
3-ナフタレン-1-イル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  255−256℃。
【０２３７】
実施例４５
【０２３８】
【化５１】
0005546463.tif 000052
【０２３９】
8-エトキシ-5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  117−119℃。
【０２４０】
実施例４６
【０２４１】
【化５２】
0005546463.tif 000053
【０２４２】
8-イソプロポキシ-5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  213−214℃。
【０２４３】
実施例４７
【０２４４】
【化５３】
0005546463.tif 000054
【０２４５】
8-イソブトキシ-5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  242−244℃。
【０２４６】
実施例４８
【０２４７】
【化５４】
0005546463.tif 000055
【０２４８】
7-フルオロ-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  160−161℃。
【０２４９】
実施例４９
【０２５０】
【化５５】
0005546463.tif 000056
【０２５１】
5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  169−170℃。
【０２５２】
実施例５０
【０２５３】
【化５６】
0005546463.tif 000057
【０２５４】
5-メチル-8-プロポキシ-3-o-トリル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  201−202℃。
【０２５５】
実施例５１
【０２５６】
【化５７】
0005546463.tif 000058
【０２５７】
5-メトキシ-3-ナフタレン-1-イル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  130−133℃。
【０２５８】
実施例５２
【０２５９】
【化５８】
0005546463.tif 000059
【０２６０】
3-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  221−223℃。
【０２６１】
実施例５３
【０２６２】
【化５９】
0005546463.tif 000060
【０２６３】
3-(2,3-ジメトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  170−171℃。
【０２６４】
実施例５４
【０２６５】
【化６０】
0005546463.tif 000061
【０２６６】
3-(2-ブロモフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  200−203℃。
【０２６７】
実施例５５
【０２６８】
【化６１】
0005546463.tif 000062
【０２６９】
3-(3-ブロモフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  107−108℃。
【０２７０】
実施例５６
【０２７１】
【化６２】
0005546463.tif 000063
【０２７２】
3-(2',4'-ジメトキシビフェニル-3-イル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  81−84℃。
【０２７３】
実施例５７
【０２７４】
【化６３】
0005546463.tif 000064
【０２７５】
3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  103−106℃。
【０２７６】
実施例５８
【０２７７】
【化６４】
0005546463.tif 000065
【０２７８】
5-メチル-8-プロポキシ-3-チオフェン-3-イル-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  104−107℃。
【０２７９】
実施例５９
【０２８０】
【化６５】
0005546463.tif 000066
【０２８１】
3-(4'-メチルビフェニル-3-イル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡橙色粉末
融点  189−193℃。
【０２８２】
実施例６０
【０２８３】
【化６６】
0005546463.tif 000067
【０２８４】
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  110−115℃。
【０２８５】
実施例６１
【０２８６】
【化６７】
0005546463.tif 000068
【０２８７】
5-メチル-8-プロポキシ-3-チオフェン-2-イル-1H-キノリン-4-オン
薄緑色粉末
融点  104−105℃。
【０２８８】
実施例６２
【０２８９】
【化６８】
0005546463.tif 000069
【０２９０】
5-メチル-3-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  106−109℃。
【０２９１】
実施例６３
【０２９２】
【化６９】
0005546463.tif 000070
【０２９３】
3-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  80−82℃。
【０２９４】
実施例６４
【０２９５】
【化７０】
0005546463.tif 000071
【０２９６】
5-メトキシメチル-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  81−83℃。
【０２９７】
実施例６５
【０２９８】
【化７１】
0005546463.tif 000072
【０２９９】
5-シクロプロピル-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  168−170℃。
【０３００】
実施例６６
【０３０１】
【化７２】
0005546463.tif 000073
【０３０２】
5-メチル-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  90−92℃。
【０３０３】
実施例６７
【０３０４】
【化７３】
0005546463.tif 000074
【０３０５】
8-イミダゾール-1-イル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  196−198℃。
【０３０６】
実施例６８
【０３０７】
【化７４】
0005546463.tif 000075
【０３０８】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-ピロリジン-1-イル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  177−178℃。
【０３０９】
実施例６９
【０３１０】
【化７５】
0005546463.tif 000076
【０３１１】
8-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  182−183℃。
【０３１２】
実施例７０
【０３１３】
【化７６】
0005546463.tif 000077
【０３１４】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-プロピルスルファニル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  132−135℃。
【０３１５】
実施例７１
【０３１６】
【化７７】
0005546463.tif 000078
【０３１７】
8-(2-エチルイミダゾール-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  258−260℃。
【０３１８】
実施例７２
【０３１９】
【化７８】
0005546463.tif 000079
【０３２０】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-(メチル-プロピル-アミノ)-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  159−161℃。
【０３２１】
実施例７３
【０３２２】
【化７９】
0005546463.tif 000080
【０３２３】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-モルホリン-4-イル-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  260−263℃。
【０３２４】
実施例７４
【０３２５】
【化８０】
0005546463.tif 000081
【０３２６】
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  265−267℃。
【０３２７】
実施例７５
【０３２８】
【化８１】
0005546463.tif 000082
【０３２９】
8-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  270−275℃（分解）。
【０３３０】
実施例７６
【０３３１】
【化８２】
0005546463.tif 000083
【０３３２】
8-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  186−188℃。
【０３３３】
実施例７７
【０３３４】
【化８３】
0005546463.tif 000084
【０３３５】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  214-215℃。
【０３３６】
実施例７８
【０３３７】
【化８４】
0005546463.tif 000085
【０３３８】
3-(2-エトキシ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  191-192℃。
【０３３９】
実施例７９
【０３４０】
【化８５】
0005546463.tif 000086
【０３４１】
8-シクロプロピルメトキシ-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  198−199℃。
【０３４２】
実施例８０
【０３４３】
【化８６】
0005546463.tif 000087
【０３４４】
3-(4-メトキシフェニル)-8-メチル-5-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  156−158℃。
【０３４５】
実施例８１
【０３４６】
【化８７】
0005546463.tif 000088
【０３４７】
8-クロロ-3-(4-メトキシフェニル)-5-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  145−147℃。
【０３４８】
実施例８２
【０３４９】
【化８８】
0005546463.tif 000089
【０３５０】
8-ブチル-3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-5-カルボン酸 ジメチルアミド
淡黄色粉末
融点  198−200℃。
【０３５１】
実施例８３
【０３５２】
【化８９】
0005546463.tif 000090
【０３５３】
8-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-5,6-ジメチル-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  99−101℃。
【０３５４】
実施例８４
【０３５５】
【化９０】
0005546463.tif 000091
【０３５６】
8-アゼパン-1-イル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
黄色粉末
融点  249−250℃。
【０３５７】
実施例８５
【０３５８】
【化９１】
0005546463.tif 000092
【０３５９】
6-イミダゾール-1-イル-3-(4-メトキシフェニル)-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  236−237℃。
【０３６０】
実施例８６
【０３６１】
【化９２】
0005546463.tif 000093
【０３６２】
8-ブロモ-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  185−186℃。
【０３６３】
実施例８７
【０３６４】
【化９３】
0005546463.tif 000094
【０３６５】
3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-8-プロポキシ-1,4-ジヒドロ-キノリン-5-カルボン酸ジメチルアミド
淡灰色粉末
融点  218−220℃。
【０３６６】
実施例８８
【０３６７】
【化９４】
0005546463.tif 000095
【０３６８】
8-シクロプロピルメトキシ-5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  212−214℃。
【０３６９】
実施例８９
【０３７０】
【化９５】
0005546463.tif 000096
【０３７１】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-8-カルボン酸 ジメチルアミド
黄色粉末
融点  158−160℃。
【０３７２】
実施例９０
【０３７３】
【化９６】
0005546463.tif 000097
【０３７４】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  193−195℃。
【０３７５】
実施例９１
【０３７６】
【化９７】
0005546463.tif 000098
【０３７７】
8-シクロペンチルオキシ-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  237−239℃。
【０３７８】
実施例９２
【０３７９】
【化９８】
0005546463.tif 000099
【０３８０】
1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-プロポキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  100-101℃。
【０３８１】
実施例９３
【０３８２】
【化９９】
0005546463.tif 000100
【０３８３】
8-シクロペンチルオキシ-5-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
黄緑色粉末
融点  213−215℃。
【０３８４】
実施例９４
【０３８５】
【化１００】
0005546463.tif 000101
【０３８６】
5,8-ジエトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  232−234℃。
【０３８７】
実施例９５
【０３８８】
【化１０１】
0005546463.tif 000102
【０３８９】
5-メチル-8-プロポキシ-3-ピリジン-4-イル-1H-キノリン-4-オン
淡橙色粉末
融点  112-113℃。
【０３９０】
実施例９６
【０３９１】
【化１０２】
0005546463.tif 000103
【０３９２】
8-フラン-2-イル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  129-131℃。
【０３９３】
実施例９７
【０３９４】
【化１０３】
0005546463.tif 000104
【０３９５】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-チオフェン-3-イル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  189-190℃。
【０３９６】
実施例９８
【０３９７】
【化１０４】
0005546463.tif 000105
【０３９８】
8-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  229-231℃。
【０３９９】
実施例９９
【０４００】
【化１０５】
0005546463.tif 000106
【０４０１】
8-(N-シクロヘキシル-N-メチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  186-187℃。
【０４０２】
実施例１００
【０４０３】
【化１０６】
0005546463.tif 000107
【０４０４】
3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-8-チオフェン-2-イル-1H-キノリン-4-オン
橙色粉末
融点  197-199℃。
【０４０５】
実施例１０１
【０４０６】
【化１０７】
0005546463.tif 000108
【０４０７】
8-[(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ]-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン塩酸塩
淡黄色粉末
融点  90-93℃。
【０４０８】
実施例１０２
【０４０９】
【化１０８】
0005546463.tif 000109
【０４１０】
8-(N-イソブチル-N-メチル-アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  111−113℃。
【０４１１】
実施例１０３
【０４１２】
【化１０９】
0005546463.tif 000110
【０４１３】
8-(N-イソプロピル-N-メチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  186−187℃。
【０４１４】
実施例１０４
【０４１５】
【化１１０】
0005546463.tif 000111
【０４１６】
8-シクロペンチルオキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-1H-キノリン-4-オン
白色粉末
融点  266−268℃。
【０４１７】
実施例１０５
【０４１８】
【化１１１】
0005546463.tif 000112
【０４１９】
8-シクロプロピルメトキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メトキシ-1H-キノリン-4-オン
淡褐色粉末
融点  254−256℃。
【０４２０】
実施例１０６
【０４２１】
【化１１２】
0005546463.tif 000113
【０４２２】
8-シクロペンチルオキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン
黄色粉末
融点  154−155℃。
【０４２３】
実施例１０７
【０４２４】
【化１１３】
0005546463.tif 000114
【０４２５】
8-シクロプロピルメトキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1H-キノリン-4-オン
黄色粉末
融点  163−165℃。
【０４２６】
実施例１０８
【０４２７】
【化１１４】
0005546463.tif 000115
【０４２８】
8-シクロペンチルオキシ-5-エトキシ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  204−206℃。
【０４２９】
実施例１０９
【０４３０】
【化１１５】
0005546463.tif 000116
【０４３１】
8-シクロプロピルメトキシ-3-フラン-2-イル-5-メトキシ-2-メチル-1H-キノリン-4-オン
淡黄色粉末
融点  189-190℃。
【０４３２】
薬理試験1
1−メチル−4−フェニルピリジニウム（MPP+）処置ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yを用いたミトコンドリア機能改善作用の測定
MPP+処置によりミトコンドリア機能が障害されたヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Y [Bollimuntha S.ら、J Biol Chem, 280, 2132−2140 (2005)及びShang T.ら、J Biol Chem, 280, 34644−34653 (2005)] において、化合物添加後のアラマーブルー蛍光色素を用いたミトコンドリア酸化還元活性測定値を指標 [Nakai M.ら、Exp Neurol, 179, 103−110 (2003)]に、ミトコンドリア機能改善作用を評価した。
【０４３３】
ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yは、10%牛胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM, 抗生物質として50 units/mlペニシリン及び50 μg/mlストレプトマイシン含有）を用い、37℃、5%炭酸ガス条件下で培養した。細胞をポリ−D−リジン塗布された96穴（ウェル）黒色プレートに 3−6 x 104 細胞/cm2の濃度(培地量100 μl/ウェル)で播き、上記培地で2日間培養した。さらに1%N2サプリメントを含むDMEM（N2−DMEM）又は1.5 mM MPP+を溶解した同培地に交換(100 μl/ウェル)して39〜48時間培養後、ミトコンドリア酸化還元活性測定系に供した。あらかじめジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解しておいた試験化合物をN2−DMEMで希釈し、活性測定24時間前に10 μl/ウェルの容量で添加した（最終化合物濃度0.01−1 μg/ml）。
【０４３４】
培地を吸引除去後に10%アラマーブルーを含む平衡塩類溶液（154 mM塩化ナトリウム、5.6 mM塩化カリウム、2.3 mM塩化カルシウム、1.0 mM塩化マグネシウム、3.6 mM炭酸水素ナトリウム、5 mMグルコース、5 mMヘペス、pH 7.2）を100 μL/ウェルの容量で加え、37℃の恒温槽で1時間反応させた後、蛍光検出器（浜松ホトニクス社製、励起波長530 nm、測定波長580 nm）で蛍光強度を検出することにより、ミトコンドリア酸化還元活性の測定を行った。
【０４３５】
DMSOのみを含む（最終濃度0.1%）培地中で培養した細胞のウェルにおける蛍光強度を100%として、MPP+及び各試験化合物を含む培地中で培養した細胞のウェルの蛍光強度を相対的に示した。MPP+処置細胞群において、DMSOのみの添加よりも高い蛍光強度を示す試験化合物について、ミトコンドリア機能改善作用ありとした。
【０４３６】
【表１】
0005546463.tif 000117
【０４３７】
薬理試験2
1−メチル−4−フェニル1,2,3,6−テトラハイドロピリジン（MPTP）処置C57BL/6マウスを用いたドパミン神経保護作用の測定
MPTP処置によりドパミン作動性神経が傷害されたマウス[Chan P.ら、J Neurochem, 57, 348−351 (1991)]を用い、化合物投与後の脳線条体部位におけるドパミン神経のマーカー蛋白であるチロシン水酸化酵素（TH）並びにドパミントランスポーター（DAT）の蛋白レベルと同部位におけるドパミン含量を指標[Mori A.ら、Neurosci Res, 51, 265−274 (2005)]に、ドパミン神経保護作用を評価した。
【０４３８】
試験動物として雄性C57BL/6マウス（10−12週齢、日本チャールスリバー株式会社）を用いた。MPTPは4 mg/mlの濃度になるように生理食塩水に溶解し、マウスに10 ml/kgの容量で皮下投与した。試験化合物は1 mg/mlの濃度になるように5%アラビアゴム/生理食塩水（w/v）に懸濁した。マウスにMPTPを投与した30分後、24時間後、48時間後に各試験化合物又はその溶媒を10 ml/kgの容量で経口投与した。MPTP投与72時間後にマウスを断頭し、脳を取り出し、左右それぞれの線条体を摘出した。
【０４３９】
左側線条体は、ウエスタンブロッティング法による蛋白レベルの解析サンプルとした。各組織をヘペス緩衝スクロース溶液（0.32 Mスクロース、4 μg/mlぺプスタチン、5 μg/mlアプロチニン、20 μg/mlトリプシン阻害剤、4 μg/mlロイペプチン、0.2 mMフェニルメタンスルフォニルフルオライド、2 mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、2 mMエチレングリコールビス（βアミノエチルエーテル）四酢酸、20 mMヘペス、pH 7.2）中でホモジナイズし、蛋白定量用ビシンコニン酸キット（ピアス社製）を用いて蛋白定量を行った。レムリーサンプル緩衝液に溶解した同一蛋白量の各ホモジネートサンプルを、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルを通じて電気泳動した。電気泳動によって分離した蛋白質をポリフッ化ビニリデン膜に電気的に転写した。該膜を、TH、DAT及びハウスキーピング蛋白（即ち、ナトリウム−カリウムエーティーピーアーゼ（Na+/K+−ATPase）α1サブユニット及びアクチン（Na+/K+−ATPaseはアップステートバイオテクノロジー社製、その他はケミコン社製））に対する特異的一次抗体と反応させた。その後、それぞれの一次抗体に対する西洋わさびペルオキシダーゼ標識二次抗体（アマシャム社製）を結合させ、ペルオキシダーゼの酵素活性に由来する化学発光をX線フィルムで検出した。フィルム上の蛋白バンド密度をデンシトメーター（バイオラド社製）で解析し、Na+/K+−ATPaseに対するTHの値とアクチンに対するDATの値を算出した。
【０４４０】
右側線条体は、摘出後速やかに組織重量を測定し、ドパミン含量解析サンプルとした。各組織を、測定の内部標準物質とするイソプロテレノールを含む0.1 N過塩素酸溶液中で、超音波破砕機を用いて氷冷しながらホモジナイズした。ホモジネートを20000g、4℃で15分間遠心分離した後に得られた上清を、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（エイコム社製）に供した。移動相である15%メタノール−0.1 Mクエン酸/0.1 M酢酸ナトリウム緩衝液（190 mg/l 1−オクタンスルホン酸ナトリウム及び5 mg/l EDTA含有、pH 3.5）を0.5 ml/minの流速で流し、電気化学検出器（印加電圧 +750 mV vs Ag/AgCl、エイコム社製）を用いて各サンプルのドパミンピークを検出した。同定したドパミンピークから、解析ソフト（ギルソン社製）を用いて、各サンプルにおける組織重量あたりのドパミン含量を算出した。
【０４４１】
両方の解析において、MPTP無処置マウス由来サンプルの値を100%として、試験化合物や溶媒のみを投与したMPTP処置マウス由来サンプルの値を相対的に示した。非臨床統計解析システムを用いて統計処理を行い、有意確率値が0.05より低い場合に有意差ありとした。MPTP処置マウスにおいて、溶媒投与群に対し各試験薬物投与群で蛋白レベルの増加が見られ、その間に2群間のt−検定で有意な差が見られた場合にドパミン神経保護作用ありとした。
【０４４２】
【表２】
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【０４４３】
【表３】
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【０４４４】
【表４】
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