(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005575137.tif 000082
式中、
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、
（３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、
（４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、
及び
（５）
【化２】
0005575137.tif 000083
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキルは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（２）ビフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、及び
（４）−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、そしてここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−Ｃ１〜６アルキル、
（２）−ＯＣ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、及び
（５）−アリール、
からなる群から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、及び
（３）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換され；
Ｒｃは、−Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１〜６アルキル、
から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒｋ及びＲｍは、それぞれ独立して、
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＨ−、
から選択され；
各Ｒｐは、独立して、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され；
各Ｒｗは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、及び
（３）−Ｃ１〜６アルキル、
から選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；そして
ｗは、０、１、２、３又は４である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、
（３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、
（４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、
及び
（５）
【化３】
0005575137.tif 000084
から選択され；ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてここで、各アルキルは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒ１は、
（１）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（２）ビフェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（４）−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、そしてここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素であり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−Ｃ１〜６アルキル、
（２）−ＯＣ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、及び
（５）−アリール、
からなる群から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ３〜６シクロアルキル、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換され；
Ｒｃは、−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒｇ及びＲｈは、独立して、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１〜６アルキル、
から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
Ｒｋ及びＲｍは、−Ｏ−であり；
各Ｒｐは、独立して、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され；
各Ｒｗは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；そして
ｗは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙは、
（１）フェニル、及び
（２）ピリジン、
から選択され、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｚが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）ヘテロアリール、及び
（４）−Ｃ２アルキニル−フェニル、
から選択され、ここで、各フェニル及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つの置換基で置換された、フェニル又はピリジンであり；
Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−Ｃ１〜６アルキル、
（２）−ＯＣ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、及び
（５）−フェニル、
からなる群から選択され；そして
各Ｒｂは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又は１つ若しくは２つのハロゲンで置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ビフェニル、
（３）インドール、及び
（４）−Ｃ２アルキニル−フェニル、
から選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから独立に選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
Ｒ２は、Ｃｌであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素であり；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
各Ｒａは、独立して、
（１）−Ｃ１〜６アルキル、
（２）−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、及び
（４）−フェニル、
からなる群から選択され、そして
Ｒｂは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
【化４】
0005575137.tif 000085
から選択される、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
必要とする哺乳類においてＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、症状又は疾病の治療に有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記疾患、症状又は疾病が、２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール症及び高血圧からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患、症状又は疾病が、２型糖尿病である請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患、症状又は疾病が、肥満である請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
２型糖尿病、高血糖、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール症、高血圧及び癌からなる群から選択される疾患、症状又は疾病の治療用医薬の調製のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、絶食状態又は経口でのグルコース耐性テスト中のグルコース投与の後に、血漿グルコースのレベルが上昇すること（高血糖）を特徴とする。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコースの利用性を制御するホルモンであるインスリンをほとんど又は全く生成しない。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、インスリンは、膵臓の島細胞から生成されてはいるものの、筋肉、肝臓及び脂肪組織を含む主要なインスリン感受性組織におけるグルコース代謝及び脂質代謝を刺激するインスリンの効果に抵抗性を有する。これらの患者は、しばしば、正常レベルのインスリンを有しており、高インスリン血症（血症におけるインスリンレベルが上昇）を呈している場合があり、インスリンの分泌を増加させることにより、低下したインスリンの反応性を補完する（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ著、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．、２４巻、Ｓｕｐｐｌ．２、２０００年、ｐ．Ｓ２９−３１）。インスリン抵抗性は、インスリン受容体の数が低下することにより主として起こるのではなく、むしろ、インスリン受容体への結合の後の欠陥によるものであり、未だ完全に理解されていない。インスリンに対する反応性を欠くことにより、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵というインスリンで媒介される活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコース生成及び分泌というインスリンで媒介される回復が不十分となる。最終的には、患者は、インスリン抵抗性を適切に補完する能力を有さないことに起因して、糖尿病となる場合がある。ヒトにおいて、膵臓ランゲルハンス島内のβ細胞は、初期的には、インスリンの分泌を増加させることにより、インスリン抵抗性を補完する。β細胞の不十分な増加（又は急性の減少）に起因した２型糖尿病の発症は、明らかに非糖尿病性のインスリン抵抗性の個体に相対してβ細胞のアポトーシスが増加することに起因する（Ｂｕｔｌｅｒら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００３年、５２巻、ｐ．１０２−１１０）。
【０００２】
高血糖が持続又は制御されない状態でおくことは、罹患率及び死亡率を増加させ及び早めることと関連する。しばしば、異常なグルコースの恒常性は、肥満、高血圧、並びに脂質、リポプロテイン及びアポリポプロテインの代謝の変化とともに、代謝性疾患及び血行動態に関連する疾患に直接及び間接に関連する。２型糖尿病を罹患する患者は、アテローム性動脈硬化、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む大血管合併症及び細小血管合併症のリスクが有意に増加する。従って、グルコースの恒常性、脂質代謝、肥満及び高血圧を有効に治療的に制御することは、糖尿病の臨床的管理及び治療に非常に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を有する患者は、シンドロームＸ又はメタボリックシンドロームと称される複数の症候群を呈する。メタボリックシンドロームを罹患する患者は、アテローム性動脈硬化及び冠動脈性心疾患の発現のリスクが増加する。
【０００４】
２型糖尿病には、利用可能な複数の治療が存在するが、それぞれ固有の制限と潜在的リスクを有する。運動及びカロリー摂取の減少は、糖尿病の症状をしばしば劇的に向上させ、２型糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する糖尿病の前症状の通常推奨される第一の治療である。この治療を順守することは、高度に強いられたデスクワークの生活及び過剰な食物摂取、特に脂肪及び炭水化物を高用量で含有する食物の摂取のため、一般的に非常に貧弱である。糖尿病の薬学的治療は、以下の３つの病態生理学の領域に大きく焦点が置かれている。（１）肝臓におけるグルコース生成（フェンホルミン及びメトホルミンなどのビグアナイド）；（２）インスリン抵抗性（ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８及びピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト）；（３）インスリン分泌（トルブタミド、グリピジド及びグリミピリドなどのスルホニルウレア）；（４）インクレチンホルモン模倣物（エキセナチド及びリラグリチドなどのＧＬＰ−１誘導体及びアナログ）、並びに（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（シタグリプチンなどのＤＰＰ−４阻害剤）。
【０００５】
糖尿病のための現在の治療の多くは、所望しない副作用を有する。フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、吐気／嘔吐及び下痢を誘導する。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療に広く処方されている。現在上市されているＰＰＡＲγアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃを低下させるのにそこそこ効果的であり、脂肪代謝又は脂肪プロファイルを大きく向上させない。スルホニルウレア及び関連するインスリン分泌促進剤は、グルコースレベルが低い場合であっても、インスリン分泌を惹起可能であり、重篤な場合に致命的であり得る低血糖をもたらす。インスリン分泌促進剤の投与は、従って、注意深く調節されるべきである。新規の作用機序により作用し、より少ない副作用を示す糖尿病の治療に関する要求が未だ存在する。
【０００６】
ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境及び食事のストレスに反応したエネルギーバランスの保持を補助する炭水化物・脂肪酸代謝のレギュレーターとして、同定された。ＡＭＰＫを活性化することで、糖新生及びｄｅ  ｎｏｖｏでの脂質生成（脂肪酸及びコレステロールの合成）を低下させることにより及び脂肪酸酸化及び骨格筋でのグルコース取り込みを増加させることにより脂質及びグルコース代謝に有益な複数の影響をもたらすという事実がある。ＡＭＰＫによるリン酸化によるＡＣＣの阻害により、脂肪酸合成を低下させ、且つ脂肪酸酸化を増加させる一方、ＡＭＰＫによるリン酸化により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害により、コレステロール合成を低下させる（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ら著、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８７年、２２３巻、ｐ．２１７）。
【０００７】
肝臓において、ＡＭＰＫの活性化により、脂肪酸及びコレステロールの合成を低下させ、肝臓におけるグルコース生成を阻害し、脂肪酸酸化を増加させる。ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼは、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して、肝臓及び筋肉におけるトリアシルグリセロール合成及び脂肪酸酸化を制御することが示されてきた（Ｍｕｏｉｏ，Ｄ．Ｍ．ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９９年、３３８巻、ｐ．７８３）。ＡＭＰＫの他の基質である肝細胞核因子４αは、１型の成人発症型糖尿病に関連することが示されてきた（Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｉ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００１年、５０巻、ｐ．１５１５）。ＡＭＰＫの活性化を介して制御されるべきと考えられている追加の工程には、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激並びに肝臓における脂肪酸及びグルコース代謝のキーとなる遺伝子の制御を含む（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．及びＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、２００１年、２３巻、ｐ．１１１２、Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、２００３年、３１巻、ｐ．１６２、Ｍｕｓｉ，Ｎ．及びＧｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．著、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００２年、２巻、ｐ．１１９；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０００年、４９巻、ｐ．８９６並びにＺｈｏｕ，Ｇ．ら著、Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８巻、ｐ．１１６７）。
【０００８】
Ｉｎ  ｖｉｖｏでの研究では、肥満及び２型糖尿病のげっ歯類モデルにおいて、ＡＭＰＫ活性化剤であるＡＩＣＡＲの短期的及び長期的な投与の両方で以下の有利な効果が示されてきた：１）インスリン抵抗性糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるグルコース恒常性の向上；２）ｏｂ／ｏｂマウス及びｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース濃度の低下及び８週間の投与の後に血中グルコース濃度が３５％低下、並びに３）インスリン抵抗性の症候群という特徴を呈するラットにおける代謝障害の改善及び血圧の低下（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００１年、５０巻、ｐ．１０７６；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００２年、４５巻、ｐ．５６；Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２００２年、２９４巻、ｐ．７９８並びにＢｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２年、５１巻、ｐ．２１９９）。肥満Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおいて７週間、ＡＩＣＡＲを投与したさらなる研究では、血漿のトリグリセリド及び遊離の脂肪酸の減少；ＨＤＬコレステロールの増加及び経口のグルコース耐性試験により検討したグルコース代謝の正常化が観察された（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ら著、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１５巻、ｐ．３３９）。トランスジェニックマウスの骨格筋においてＡＭＰＫドミナントネガティブの発現により、グルコース輸送の刺激に及ぼすＡＩＣＡＲの影響が、ＡＭＰＫの活性化に依存することが示されてきた（Ｍｕ，Ｊ．ら著、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２００１年、７巻、ｐ．１０８５）。
【０００９】
また、最近のデータでは、ＡＭＰＫの活性化が、抗糖尿病剤であるメトホルミンのグルコース及び脂質を低下させる効果に関連することを示唆している。糖尿病薬であるメトホルミンは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて高濃度でＡＭＰＫを活性化し得ることが示されている（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ら著、Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８巻、ｐ．１１６７；Ｍｕｓｉ，Ｎ．ら著、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００２年、５１巻、ｐ．２０７４）。
【００１０】
これらの研究に基づくと、肝臓におけるＡＭＰＫのｉｎ  ｖｉｖｏでの活性化が、肝臓におけるグルコースの産出、全体的なグルコースの恒常性の向上、脂肪酸及びコレステロール合成の減少並びに脂肪酸酸化の増加をもたらすということが期待される。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコースの恒常性を向上させつつグルコースの摂取及び脂肪酸酸化の増加、並びにインスリン作用の向上をもたらすと期待される。最終的に、結果としてのエネルギー消費の増加は、体重の減少をもたらすであろう。血圧の低下は、ＡＭＰＫ活性化の結果であると報告されてもいる。
【００１１】
脂肪酸合成の増加は、多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、ＡＭＰＫ活性化を介して脂肪酸の合成を低減することは、また、癌治療として有用であり得る。ＡＭＰＫの活性化は、また、脳における虚血イベントの治療（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ら著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１９９９年、７３巻、ｐ．１６７４）、活性酸素種に由来の障害の防止（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら著、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２０００年、２７９巻、ｐ．Ｅ６２２）、及び局所循環系の向上（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．，ら著、”ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．”、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、４４３巻、ｐ．２８５）に有用であり得る。
【００１２】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコース及び脂質代謝を向上させ、体重を減少させることにより、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、癌及びメタボリックシンドローム、並びに心筋梗塞及び発作などの心血管系疾患を治療するのに有用であることが期待されている。ヒトの医薬として使用するのに適した薬物動態及び薬力学的特性を有する可能性のあるＡＭＰＫ活性化剤に関する要求がある。
【００１３】
ベンゾイミダゾール化合物は、国際公開９３／０７１２４号明細書；国際公開９５／２９８９７号明細書；国際公開９８／３９３４２号明細書；国際公開９８／３９３４３号明細書；国際公開００／１４０９５号明細書；国際公開００／０３９９７号明細書；国際公開０１／５３２７２号明細書；国際公開０１／５３２９１号明細書；国際公開０２／０９２５７５号明細書；国際公開０２／４００１９号明細書；国際公開０３／０１８０６１号明細書；国際公開０５／００２５２０号明細書；国際公開０５／０１８６７２号明細書；国際公開０６／０９４２０９号明細書；米国特許６，３１２，６６２号明細書；米国特許６，４８９，４７６号明細書；米国特許出願公開２００５／０１４８６４３号明細書；ドイツ国特許３  ３１６  ０９５号明細書；日本特許６  ２９８  ７３１号明細書；欧州特許０  １２６  ０３０号明細書；欧州特許０  １２８  ８６２号明細書；欧州特許０  １２９  ５０６号明細書；及び欧州特許０  １２０  ４０３に開示されている。ＡＭＰＫ活性化剤は、国際公開０８／００６４３２号明細書；国際公開０５／０５１２９８号明細書；国際公開０５／０２０８９２号明細書；米国特許出願公開２００７／０１５６６５号明細書；米国特許出願公開２００７／０３２５２９号明細書；米国特許出願公開２００６／２８７３５６号明細書；米国特許出願公開２００５／０３８０６８号明細書に開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化１】
0005575137.tif 000002
の新規のベンゾイミダゾール誘導体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
構造式Ｉの化合物及びその実施態様は、ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤であり、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化などのＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化により媒介される疾患、疾病及び症状の治療、予防及び抑制に有用である。
【００１７】
また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を有する薬学的組成物にも関する。本発明は、また、化合物及び本発明の薬学的組成物を投与することによる、必要とする患者においてＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、疾病及び症状を治療、制御又は予防する方法にも関する。本発明は、また、ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化に応答する疾患、疾病及び症状を治療するのに有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、また、疾病、疾患及び症状の治療に有用である公知のその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、これらの疾病、疾患及び症状の治療にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、
構造式Ｉ：
【００１９】
【化２】
0005575137.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｘは、
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、及び
（１３）−ＣＯ２−、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つの置換基で置換され；
【００２１】
Ｙは、
（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２〜１０シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ２〜１０シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００２２】
Ｚは、
（１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、
（２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、
（３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、
（４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、
（６）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、
（７）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、
（８）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、
（９）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）、
（２１）−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、
（２２）−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
（２３）
【００２３】
【化３】
0005575137.tif 000004
【００２４】
から選択され、但し、Ｒｖが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｖが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｋが−Ｏ−であり且つＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたアリール、及び無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたヘテロアリール、から独立に選択され、且つ−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲｓから独立に選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕはそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成してもよく、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各ＮＨは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００２５】
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１〜６アルキル、
（６）−Ｃ２〜６アルケニル、
（７）−Ｃ２〜６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４〜１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロへテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）ビフェニル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（１９）−Ｃ２〜６アルケニル−アルキル、
（２０）−Ｃ２〜６アルケニル−アリール、
（２１）−Ｃ２〜６アルケニル−ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（２３）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、
（２４）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、
（２５）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、
（２６）−Ｃ２〜６アルキニル−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−アリール、
（２７）−Ｃ２〜６アルキニル−アルキル、
（２８）−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、
（２９）−Ｃ２〜６アルキニル−ヘテロアリール、
（３０）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（３１）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、
（３２）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、
（３３）−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、及び
（３４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３−フェニル、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ及び１つのみは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択され、且つＲ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素ではなく；
【００２６】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｃ２〜６アルケニル、
（５）−Ｃ２〜６アルキニル、
（６）−Ｃ３〜１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３〜１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１〜６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１〜６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１〜６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１〜６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル、及び
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、
から選択され；
【００２７】
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
から選択され；
【００２８】
各Ｒａは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（７）−Ｃ１〜６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｒＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｒＯＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２−アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＯ−アリール、
（１５）−ＯＣＨ２フェニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜６アルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２２）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（２６）−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２７）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（２８）−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２９）−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、
（３０）−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルケニル、
（３１）−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、
（３２）−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルケニル、
（３３）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（３４）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００２９】
各Ｒｂは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３〜６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＨ、
（１０）−ＮＯ２、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
（１３）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
（１４）−ＯＣ１〜６アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（１７）−ＣＦ３、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又は１つ若しくは２つのハロゲンで置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換され；
【００３０】
各Ｒｃは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１〜６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、
から選択され、
ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００３１】
各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して、
（１）水素、及び
（２）Ｃ１〜６アルキル、
から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００３２】
各Ｒｊは、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、及び
（５）−ＳＯ２Ｒｉ、
から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００３３】
各Ｒｆ及びＲｉは、独立して、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）Ｃ４〜７シクロアルキル、
（３）Ｃ４〜７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、及び
（７）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され；
【００３４】
Ｒｋ、Ｒｍ及びＲｖは、それぞれ独立して、
（１）−Ｏ−、及び
（２）−ＮＨ−、
から選択され；
【００３５】
各Ｒｎは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）アリール、
（４）−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、
（５）−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、及び
（６）−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ、
から選択され、
ここで、アルキル及びアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここでＲｕ及びＲｕはそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成してもよく；
【００３６】
各Ｒｏは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＣＨＦ２、
（５）−ＣＨ２Ｆ、及び
（６）−ＣＨ２ＯＨ、
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
【００３７】
各Ｒｐは、独立して、
（１）アリール、及び
（２）ヘテロアリール、
から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され；
【００３８】
各Ｒｑは、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
各Ｒｓは、−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
【００３９】
各Ｒｕは、独立して、
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
から選択され、
ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
【００４０】
各Ｒｗは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）−Ｃ１〜６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（５）−Ｏ−ＣＦ３、
（６）−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
（７）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
（８）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（１０）−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
（１１）−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、及び
（１２）フェニル、
から選択され、
ここで、アルキル及びフェニルは、無置換であるか又はハロゲン及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０、１又は２であり；そして
ｗは、０、１、２、３又は４である］の新規な化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４１】
本発明の一つの実施態様において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてここで、各ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つの置換基で置換される。本発明の一つの実施態様において、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択される。
【００４２】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。
【００４３】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−ＣＦ２−、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００４４】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−ＣＨ２−から選択され、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−ＣＦ２−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＣＨ２−から選択され、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＣＨＦである。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＣＦ２−である。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｓ−である。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−ＣＨ２−であり、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＮＨＳＯ２−であり、ここで、ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＳＯ２ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＣ１〜６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｘは、−ＣＯ２−である。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、Ｙは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、Ｃ２〜１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜１０シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様における１つのクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。
【００４７】
この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｙは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、フェニル及びピリジンから選択され、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、フェニル及びピリジンから選択され、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、フェニル及びピリジンから選択され、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、フェニル及びピリジンから選択される。
【００４８】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、アリールであり、ここで、アリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、フェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、フェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、フェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、フェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つの置換基で置換される。
【００４９】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｙは、ピリジンであり、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、ピリジンであり、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｙは、ピリジンであり、ここで、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、Ｙは、−Ｃ３〜１０シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｙは、−Ｃ３〜１０シクロアルケニルであり、ここで、シクロアルケニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｙは、−Ｃ２〜１０シクロヘテロアルキルであり、ここで、シクロヘテロアルキルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｙは、−Ｃ２〜１０シクロヘテロアルケニルであり、シクロヘテロアルケニルは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｙは、無置換であるか又はＲｂから選択される１つの置換基で置換される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ−Ｒｎ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ−Ｒｎ）Ｒｍ−Ｒｎ、及び
【００５２】
【化４】
0005575137.tif 000005
から選択され、但し、Ｒｖが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｖが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｋが−Ｏ−であり且つＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたアリール及び無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたヘテロアリールから独立に選択され、且つ−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲｓから独立に選択され、ここで、Ｒｕ及びＲｕはそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成してもよく、ここで各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各ＮＨは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（ＲｖＲｎ）Ｒｏ、−（ＣＨ２）ｗ−Ｐ（Ｏ）（ＲｋＲｎ）ＲｍＲｎ、及び
【００５４】
【化５】
0005575137.tif 000006
【００５５】
から選択され、但し、Ｒｖが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｖが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｋが−Ｏ−であり且つＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたアリール、及び無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたヘテロアリールから独立に選択され、且つ−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲｓから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各ＮＨは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＳＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲｖＲｎ）Ｒｏ、−Ｐ（Ｏ）（ＲｋＲｎ）ＲｍＲｎ、及び
【００５６】
【化６】
0005575137.tif 000007
【００５７】
から選択され、但し、Ｒｖが−Ｏ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−Ｏ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ及び−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｖが−ＮＨ−である場合又はＲｋ及びＲｍが共に−ＮＨ−である場合は、−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、Ｒｋが−Ｏ−であり且つＲｍが−ＮＨ−である場合は、−Ｏ−に結合したＲｎは、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたアリール、及び無置換若しくはＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換されたヘテロアリールから独立に選択され、且つ−ＮＨ−に結合したＲｎは、−Ｈ及び−Ｃ（Ｒｕ）２ＣＯＯＲｓから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各ＮＨは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）、及び
【００５９】
【化７】
0005575137.tif 000008
から選択される。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、及び
【００６１】
【化８】
0005575137.tif 000009
【００６２】
から選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで各アルキルは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、及び
【００６３】
【化９】
0005575137.tif 000010
から選択される。
【００６４】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、及び
【００６５】
【化１０】
0005575137.tif 000011
から選択される。
【００６６】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、及び
【００６７】
【化１１】
0005575137.tif 000012
から選択される。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−アリール）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｈ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＮＲｇＣ（Ｒｈ）２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル）（Ｏ−Ｒｉ）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣ（Ｒｈ）２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル）２及び−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ）から選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各ＮＨは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）から選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、各アルキルは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）から選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｃから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）（ＯＣ１〜６アルキル）から選択される。この実施態様のさらに別のクラスにおいて、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ３）及び−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）（ＯＣＨ２ＣＨ３）から選択される。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又はＣ１〜６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｍＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。本発明のさらに別の実施態様において、Ｚは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロへテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−アリール、−Ｃ２〜６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３−フェニルから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択され、且つＲ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素ではない。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロへテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−アリール、−Ｃ２〜６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３−フェニルから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン、−アリール、−ビフェニル、−ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン、−アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから独立に選択され、各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒ１及びＲ２は、Ｃｌ、Ｆ、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニルから独立に選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−アリール、−Ｃ２〜６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、そしてＲ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択され、但し、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素ではない。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、各Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３〜７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４〜７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２〜１０シクロへテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−アリール、−Ｃ２〜６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−アリール、−Ｃ２〜６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ３〜７シクロアルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２〜６アルキニル−Ｃ２〜７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択され、ここで各ＣＨ２は、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、無置換であるか又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから独立に選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、そしてＲ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択され、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ且つ１つのみは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル及び−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７６】
この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒ１は、−アリール、ビフェニル、−ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから独立に選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、そしてＲ２は、ハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから独立に選択される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒ１は、−アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから独立に選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、そしてＲ２は、ハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから独立に選択される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒ１は、−アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから独立に選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてＲ２は、ハロゲンである。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ及びＦから独立に選択される。
【００７７】
この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒ１は、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換され、そしてＲ２は、Ｃｌ及びＦから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒ１は、フェニル、ビフェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換され、そしてＲ２は、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒ１は、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニルから独立に選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてＲ２は、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒ１は、フェニル、ビフェニル、インドール、−Ｃ２アルキニル−フェニルから独立に選択され、ここで、各フェニル及びインドールは、無置換であるか又はＲａから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、そしてＲ２は、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲンである。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌ又はＦである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、Ｆである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、水素及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦからそれぞれ独立に選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３及びＲ４は、水素及びＦからそれぞれ独立に選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素及びＦから選択され、Ｒ４は、水素である。本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素及びＦから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ３は、Ｆである。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒ４は、水素及びハロゲンから選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ４は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ４は水素及びＦから選択される。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は、水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、Ｒ４は、Ｆである。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ５は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ５は、水素である。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキルである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルである。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、各Ｒａは、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ−アリール、−ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、各Ｒａは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル及び−（ＣＨ２）ｒアリールからなる群から独立に選択され、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、ハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル及び−アリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−アリール、−シクロヘキシル、シクロプロピル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アリール、−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル及び−（ＣＨ２）ｒアリールからなる群から独立に選択され、ここで、ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル及び−アリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−アリール、−シクロヘキシル、シクロプロピル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アリール、−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル及び−アリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル及び−フェニルからなる群から独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択される。本発明のこの実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒａは、−ＣＨ３−シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン及び−フェニルからなる群から独立に選択される。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｂは、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルケニル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル及び−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又は１つ若しくは２つのハロゲンで置換され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｂは、水素、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルの炭素は、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｂは、水素、−ＣＨ３及びシクロプロピルから独立に選択され、ここで、各−ＣＨ３及びシクロプロピルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｂは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒｂは、水素及び−ＣＨ３から独立に選択され、ここで、各−ＣＨ３は、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｂは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。本発明のこの実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｂは、水素及び−ＣＨ３から独立に選択され、ここで、各アルキルは、無置換であるか又は１つ、２つ若しくは３つのハロゲンで置換される。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、Ｒｃは、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｃは、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｃは、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｃは、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−ＳＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、−アリール及び−ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｃは、ハロゲンである。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｃは、−Ｃ１〜６アルキルである。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｄは、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２〜６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから独立に選択され、ここで、各ＣＨ２は、無置換であるか又はＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｄは、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｄは、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ３〜７シクロアルキル及び−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、無置換であるか又はＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｄは、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ３〜７シクロアルキル及び−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｄは、水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨからなる群から独立に選択される。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｅは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｅは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｇは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｇは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｈは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｈは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ及び−ＳＯ２Ｒｉから独立に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｊは、水素、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｊは、水素、−ＣＨ３及びシクロプロピルから独立に選択され、ここで、−ＣＨ３及びシクロプロピルは、無置換であるか又はＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｊは、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択される。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｆ及びＲｉは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｆ及びＲｉは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスのサブクラスにおいて、各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜７シクロヘテロアルキルから独立に選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル及びピペリジンから独立に選択され、ここで、アルキル及びピペリジンは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このサブクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｆは、ＣＨ３及びピペリジンから独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｉは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｉは、Ｃ１〜６アルキル及びアリールから独立に選択され、ここで、アルキル及びアリールは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。このサブクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｉは、Ｃ１〜６アルキル及びフェニルから独立に選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、無置換であるか又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、Ｒｋ、Ｒｍ及びＲｖは、−Ｏ−及び−ＮＨ−からそれぞれ独立に選択される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｋは、−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｋは、−ＮＨ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｍは、−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｍは、−ＮＨ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｖは、−Ｏ−である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｖは、−ＮＨ−である。本発明の別の実施態様において、Ｒｋ及びＲｍは、−Ｏ−及び−ＮＨ−からそれぞれ独立に選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒｋ及びＲｍは、−Ｏ−である。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｎは、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、ここで、アルキル及びアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、Ｒｕ及びＲｕはそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成してもよい。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｎは、水素、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択され、ここで、アルキル及びアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｎは、水素、−Ｃ１〜６アルキル及びアリールから独立に選択され、ここで、アルキル及びアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｎは、水素である。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは、−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは、アリールであり、ここで、アリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｎは、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓ及び−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓから独立に選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいて、各Ｒｎは、−Ｃ（Ｒｑ）２−ＯＣ（Ｏ）Ｒｓである。このクラスの別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは、−Ｃ（Ｒｑ）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｓである。このクラスのさらに別のサブクラスにおいて、各Ｒｎは、−Ｃ（Ｒｕ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲｓである。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｏは、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＯＨから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｏは、水素、−Ｃ１〜６アルキル及び−ＣＦ３からなる群から独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｏは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｏは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｏは、−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｏは、−Ｃ１〜６アルキルである。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｐは、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｐは、フェニル及びピリジンから独立に選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｐは、アリールであり、ここで、アリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒｐは、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基で置換される。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、Ｒｑは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｑは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｑは、−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｓは、−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｓは、−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｕは、水素及び−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｕは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｕは、−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、アルキルは、無置換であるか又はＲｗから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２及びフェニルから独立に選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、無置換であるか又はハロゲン及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、無置換であるか又はハロゲン及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び−Ｏ−ＣＦ３から独立に選択される。本発明の別の実施態様において、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及び−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択され、ここで、アルキル及びフェニルは、無置換であるか又はハロゲン及び−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは２つの置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいて、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２及び−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。この実施態様の別のクラスにおいて、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ及び−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。本発明の別の実施態様において、Ｒｗは、ハロゲンである。この実施態様の１つのクラスにおいて、Ｒｗは、Ｃｌである。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、ｎは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｎは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｎは、２である。本発明の別の実施態様において、ｍは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｍは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｍは、１である。本発明の別の実施態様において、ｐは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｐは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは、２である。本発明の別の実施態様において、ｑは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｑは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｑは、２である。本発明の別の実施態様において、ｒは、０、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｒは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｒは、２である。本発明の別の実施態様において、ｓは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｓは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｓは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｓは、３である。本発明の別の実施態様において、ｗは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｗは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいて、ｗは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、０である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、１である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、２である。この実施態様の別のクラスにおいて、ｗは、３である。
【０１００】
構造式Ｉの化合物としては、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈの化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１０１】
【化１２】
0005575137.tif 000013
【０１０２】
ＡＭＰプロテインキナーゼの活性化剤として有用な本発明の化合物の限定しない図示のみを目的とした例は、下記のベンゾイミダゾール及び薬学的に許容されるその塩である。
【０１０３】
【化１３】
0005575137.tif 000014
【０１０４】
「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「ａｌｋ」を有するその他の基は、直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組み合わせであってもよい１０以下の炭素の炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０１０５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有し、直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組合せであってもよい１０以下の炭素の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。本発明の１つの実施態様において、アルケニルは、ビニルである。
【０１０６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有し、直鎖若しくは分岐鎖又はこれらの組合せであってもよい１０以下の炭素の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。本発明の１つの実施態様において、アルキニルは、エチニルである。
【０１０７】
「シクロアルキル」は、それぞれ３つ〜１４つの炭素原子を有する、単環式若しくは二環式又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカハイドロナフチルなどを含む。本発明の１つの実施態様において、シクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施態様において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１０８】
「シクロアルケニル」は、それぞれ３つ〜１４つの炭素原子を有し少なくとも１つの二重結合を有する、非芳香族の、単環式若しくは二環式又は架橋した炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカハイドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルなどを含む。
【０１０９】
「シクロヘテロアルキル」は、それぞれ２つ〜１４つの炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのヘテロ原子を有する、非芳香族の、単環式若しくは二環式又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、パーヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されてもよい。本発明の１つの実施態様において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン及びヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施態様において、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンから選択される。
【０１１０】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するそれぞれ２つ〜１４つの炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのヘテロ原子を有する、非芳香族の、単環式若しくは二環式又は架橋した環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例としては、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チアジゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール及び［１，６］−ジヒドロピリジンなどを含む。本発明の１つの実施態様において、シクロヘテロアルケニルは、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明の別の実施態様において、シクロヘテロアルケニルは、［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１１１】
「アリール」は、５つ〜１４つの炭素原子を有し、単環式、二環式又は三環式の環系であり、環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。従って、アリールは、芳香環が、シクロアルキル環又はシクロアルケニル環などの非芳香族環に縮合された環系を含む。アリールの例としては、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンなどを含む。本発明の１つの実施態様において、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。本発明の別の実施態様において、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この実施態様の１つのクラスにおいて、アリールは、フェニル及びナフタレンである。この実施態様の別のクラスにおいて、アリールは、フェニルである。この実施態様の別のクラスにおいて、アリールは、ナフタレンである。
【０１１２】
「ヘテロアリール」は、５つ〜１４つの炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのヘテロ原子を有する単環式、二環式又は三環式の環系であり、ヘテロ原子を有する環の少なくとも１つが芳香族であるものを意味する。従って、ヘテロアリールは、芳香族ヘテロ原子を有する環が、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロヘテロアルキル環又はシクロアルケニル環などの非芳香族環に縮合された環系を含み、また、アリール環が、アシクロヘテロアルキル環又はシクロヘテロアルケニル環などの非芳香族ヘテロ原子を有する環に縮合された環系を含む。ヘテロアリールの例としては、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリン及びテトラヒドロピリジンを含む。本発明の１つの実施態様において、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施態様において、ヘテロアリールは、テトラゾールである。別の実施態様において、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びベンゾオキサゾールから選択される。
【０１１３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。本発明の１つの実施態様において、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から選択される。
【０１１４】
種々の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が種々の構成要素又は式Ｉにおいて２回以上生ずる場合、各発生部位におけるその定義は、その他の発生部位の全てにおける定義から独立したものである。また、置換基及び／又は可変物の組合せは、斯かる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換性の可変物における結合を横切る曲線は、結合部位を示す。
【０１１５】
本明細書の全体を通じて用いられる標準的な命名法の下、指定された側鎖の端部が最初に記載され、次いで隣接する官能基が結合部位に向かって記載される。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキルの置換基は、下記のものと同等である。
【０１１６】
【化１４】
0005575137.tif 000015
【０１１７】
本発明の化合物を選択するに際し、当業者は、種々の置換基、つまり、Ｒ１、Ｒ２等は、化学構造の接続性及び安定性の公知の原則に準拠して選択されるべきものと認識するであろう。
【０１１８】
用語「置換された」は、指定された置換基による多重の置換の程度を含むとみなされるべきである。多数の置換部が開示され又は特許請求されている場合、置換された化合物は、単一又は複数の開示され又は特許請求された１つ以上の置換部で独立に置換され得る。独立に置換されるとは、（２つ以上の）置換基は、同一又は異なっていてもよいことを意味する。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、２つ以上の不斉中心を有してもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ混合物及び個々のジアステレオマーを生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物の斯かる全ての異性体を含むことを意味する。
【０１２０】
本明細書に記載のいくつかの化合物は、オレフィン二重結合を含み、他に特定されない限り、Ｅ型及びＺ型の幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【０１２１】
互変異性体は、化合物の１つの原子から化合物の別の原子へ急速にプロトンがシフトしている化合物として定義される。本明細書に記載の化合物のいくつかは、水素が複数の位置で結合した互変体として存在してもよい。斯かる例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトン及びそのエノールであってもよい。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１２２】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物などの適当な溶媒を用いた例えば分別結晶化により、エナンチオマーのジアステレオ異性体のペアに分割されてもよい。このようにして得たエナンチオマーのペアは、例えば分割剤として光学的に活性なアミンを用いることによる又はキラルＨＰＬＣカラムを用いた従来の手段により、個々のステレオ異性体に分割されてもよい。
【０１２３】
また、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発原料又は公知の立体配置を有する試薬を用いた立体選択的合成法により得てもよい。
【０１２４】
さらに、本発明の化合物のいくつかの結晶型は、多形体として存在してもよく、このようなものは、本発明に含まれるべきことを意味する。また、本発明の化合物のいくつかは、水又は一般的な有機溶媒との間の溶媒和物を形成してもよい。斯かる溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【０１２５】
鏡像異性的に純粋な製剤として本発明の化合物を投与することが一般的に好ましい。ラセミ混合物は、種々の複数の従来法により個々のエナンチオマーに分割されてもよい。この方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助基を用いて誘導体化した後クロマトグラフィー若しくは結晶化法により分離する方法及びジアステレオ異性体塩の分別結晶化法を含む。
【０１２６】
用語「薬学的に許容される塩」は無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基に由来の塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機性の非毒性の塩基に由来する塩としては、第一、第二及び第三アミン塩、天然で生じる置換アミン塩、環状アミン塩を含む置換アミン塩、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、２−ジエチルアミノエタノール塩、２−ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−エチル−モルホリン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リジン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、ポリアミン樹脂、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩などを含む。用語「薬学的に許容される塩」には、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロ塩化物、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン塩、コハク酸塩、無化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエート、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩等のすべての許容される塩が含まれ、溶解性若しくは加水分解特性を改変するための投与形態として、又は除放性若しくはプロドラッグ製剤として使用され得る。
【０１２７】
本明細書に使用されるように、式Ｉの化合物の言及は、薬学的に許容される塩を含むことを意味することが理解されるであろう。
【０１２８】
本発明の化合物は、ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化剤である。本発明の治療の方法は、ＡＭＰＫ活性型プロテインキナーゼを活性化する方法、及び斯かる治療を必要と患者にＡＭＰＫ活性型プロテインキナーゼを活性化する本発明の化合物の非毒性の治療上有効量を投与することによる、ＡＭＰＫ活性型プロテインキナーゼで媒介される疾病を治療する方法を含む。
【０１２９】
ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒性のαサブユニット並びに制御性のβ及びγサブユニットからなるヘテロ三量体酵素である。α及びβサブユニットの両方のイソ型をコードする２つの遺伝子（α１、α２、β１及びβ２）並びにγサブユニットのイソ型をコードする３つの遺伝子（γ１、γ２及びγ３）が存在し、これにより、１２の可能なヘテロ三量体の組合せをもたらす。α２イソ型は、骨格筋及び心筋のＡＭＰＫに主として見出される；α１及びα２のイソ型の両方は、肝臓のＡＭＰＫに見出される；一方、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞では、α１のイソ型のＡＭＰＫが主として存在する。特に、構造式Ｉの化合物は、ＡＭＰ活性型のプロテインキナーゼの少なくとも１つのヘテロ三量体の活性化剤である。
【０１３０】
「活性化剤」は、完全にリン酸化されたＡＭＰＫの活性（下流の基質のリン酸化）を増加させ、又はＡＭＰＫのリン酸化を増加させる化合物である。
【０１３１】
本発明の化合物は、ＡＭＰ活性型プロテインキナーゼの活性化に応答する疾病、疾患及び症状の治療及び予防に有効であり、例えば、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、肥満、高インスリン血症、グルコース耐性異常、アテローム性動脈硬化、メタボリックシンドローム、高血圧、肝臓由来の高グルコース生産、血中高グルコース濃度、非アルコール性脂肪性肝炎、虚血及び再還流の障害に対する防御、及び脂質異常症などの脂質障害、上昇したレベルの血漿トリグリセライド、上昇したレベルの遊離脂肪酸、上昇したレベルのコレステロール、高いレベルの低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）及び低いレベルの高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）を含み、これに限定されない。この化合物は、また、癌、低酸素症及び糖質コルチコイドで誘導されるアポトーシスの治療にも有用である。
【０１３２】
下記の疾病の１つ以上は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することにより治療されてもよい：（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；（２）高血糖；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症；（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドが豊富なリポプロテインの上昇したレベル）；（７）混合型又は糖尿病性脂質異常症；（８）低ＨＤＬコレステロール；（９）高ＬＤＬコレステロール；（１０）アテローム性動脈硬化；及び（１１）高血圧。
【０１３３】
また、式Ｉの化合物は、上記の疾病の１つ以上を治療するための医薬の製造に使用されてもよい。
【０１３４】
この化合物の用途の１つの実施態様は、治療を必要とする患者に治療上有効量を投与することにより下記の疾病の１つ以上を治療することに関する：（１）２型糖尿病；（２）高血糖；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症；及び（６）高血圧。
【０１３５】
この化合物は、また、１つ以上の上記の疾病の治療に使用するための医薬の製造に用いられてもよい。
【０１３６】
この化合物は、糖尿病患者及びグルコース耐性が損なわれ及び／又は糖尿病の前症状にある非糖尿病患者においてグルコース及び脂質を低下させるのに有効であることが期待される。この化合物は、これらの患者にしばしば起こる血漿グルコースレベルの揺れを調節することにより、糖尿病又は前糖尿病患者にしばしば起こる高インスリン血症を改善してもよい。この化合物は、また、インスリン抵抗性の治療又は低下にも有効であってもよい。この化合物は、妊娠性糖尿病を治療又は予防するのに有効であってもよい。
【０１３７】
本明細書に述べる化合物、組成物、方法及び医薬は、また、メタボリックシンドロームに関連する逆行性の後遺症のリスクを減少させ、且つアテローム性動脈硬化のリスクを減少させ、アテローム性動脈硬化の開始を遅延させ、及び／又はアテローム性動脈硬化の後遺症のリスクを減少させるのに有効であってもよい。アテローム性動脈硬化の後遺症としては、咽頭痛、跛行、心発作、脳卒中等を含む。制御下で高血糖を保持することで、化合物は、また、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症を遅延させ又は予防するのに有効であってもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、また、１型糖尿病の治療又はインスリン療法を必要とする２型糖尿病の患者の症状を遅延させ若しくは予防するのに有効であってもよく、従ってβ細胞の機能を改善し又は回復させるのに利用されてもよい。
【０１３９】
本発明の化合物を用いた治療のその他の可能性のある成果としては、限定されないが：（１）脂肪酸合成の低下；（２）脂肪酸酸化及びケトン生成の増加；（３）コレステロール合成、脂質生成及びトリグリセリド合成の低下；（４）血中のグルコースレベル及び濃度の低下；（５）グルコースの恒常性の改善；（６）グルコース代謝の正常化；（７）血圧の低下；（８）ＨＤＬの増加；（９）血漿トリグリセリドの低下；（１０）遊離脂肪酸の低下；（１１）肝臓からのグルコース生産の低下；（１２）インスリン作用の改善；（１３）血圧の低下；（１４）インスリン感受性の改善；（１５）肝臓からのグルコース生産の抑制；（１５）ｄｅ  ｎｏｖｏでの脂質生成の阻害；（１６）筋肉由来のグルコース取り込みの刺激；（１７）膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節；及び（１８）体重の減少を含む。
【０１４０】
この化合物は、一般的に、下記の疾病の１つ以上を治療するのに有効であってもよい：（１）２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとして知られている）；（２）高血糖；（３）障害されたグルコース耐性；（４）インスリン抵抗性；（５）肥満；（６）脂質障害；（７）脂質異常症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低ＨＤＬレベル；（１２）高ＬＤＬレベル；（１３）アテローム性動脈硬化及びその後遺症；（１４）血管再狭窄；（１５）腹部肥満；（１６）網膜症；（１７）メタボリックシンドローム；（１８）高血圧（高血圧症）；並びに（１９）インスリン抵抗性。
【０１４１】
本発明の１つの態様は、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び制御方法であり、斯かる治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することを含む方法を提供する。この化合物は、単独で使用されてもよく、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、パラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。この化合物は、また、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チケシドなどのステロールグリコシド、及びエゼチミブなどのアゼチヂノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ並びに国際公開２００５／１００２９８号明細書、国際公開２００６／０１４４１３号明細書、及び国際公開２００６／０１４３５７号明細書の公開出願に述べられているもの）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸抑制剤、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤等の脂質低下薬と有利に組み合わせて使用されてもよい。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１つ以上の関連する症状の治療又は制御に有効であってもよい。
【０１４２】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、糖尿病関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、前糖尿病の患者における糖尿病の治療又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４３】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、肥満に関連した疾病の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、過体重の患者における肥満の治療及び予防のための方法及び医薬にも関する。化合物は、また、肥満に関連する疾患、過剰に食物を摂取することに関連する摂食障害、及びこれらに関連する左心室肥大を含む合併症の治療にも有用であり、また、イヌ及びネコを含むその他の哺乳類における肥満の治療又は予防にも有用である。
【０１４４】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、高血糖の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、高血糖の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４５】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４６】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、脂質異常症に関連する疾患及び脂質障害に関連する疾患の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４７】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、アテローム性動脈硬化の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、アテローム性動脈硬化の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化に関連する疾患の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４８】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、高血圧の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、高血圧の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、高血圧に関連する疾患の治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を単独又は組み合わせて投与することによる、前高血圧症の患者における高血圧の治療及び予防のための方法及び医薬にも関する。
【０１４９】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的組成物を投与することによる、メタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法及び医薬にも関する。本発明は、また、症状の治療に有効であることが知られているその他の薬剤の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物を投与することによる、メタボリックシンドロームの治療のための方法及び医薬にも関する。
【０１５０】
本明細書に用いられている用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（つまり、ＩＤＤＭ及び１型糖尿病として知られているもの）及びインスリン非依存性糖尿病（つまり、ＮＩＤＤＭ及び２型糖尿病として知られているもの）の両方を含む。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの完全な欠損の結果である。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（つまり、インスリンに依存しない糖尿病）は、通常のインスリンレベル又は更には上昇したレベルのインスリンに直面した場合に起こることが多く、インスリンに対して適切に反応する組織の不能の結果であると考えられている。多くの２型糖尿病患者は、肥満でもある。本発明の組成物は、１型及び２型の糖尿病の両方を治療するのに有用である。用語「糖尿病に関連した肥満」は、肥満又は肥満に由来する結果として生じる糖尿病を指す。組成物は、２型糖尿病を治療するのに特に有効である。本発明の組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１５１】
糖尿病は、空腹時の血漿グルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病の患者は、空腹時の血漿グルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄｌ以上である。前糖尿病患者とは、前糖尿病に罹患している者である。前糖尿病は、障害された空腹時の血漿グルコース（ＦＰＧ）のレベルが１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり；又はグルコース耐性が障害され；又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、障害された空腹時の血漿グルコース（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満）であり；又はグルコース耐性が障害され（２時間後の血漿グルコースレベルが≧１４０ｍｇ／ｄｌ及び＜２００ｍｇ／ｄｌ）；又はインスリン抵抗性であり、糖尿病に進行するリスクが増大している。
【０１５２】
糖尿病の治療は、糖尿病患者を治療するために、本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。治療の１つの成果は、上昇したグルコースレベルの患者においてグルコースレベルが低下することであってもよい。治療のその他の成果は、上昇したインスリンレベルの患者においてインスリンレベルが低下することであってもよい。治療のその他の成果は、上昇した血漿トリグリセリドの患者において血漿トリグリセリドが低下することであってもよい。治療のその他の成果は、高ＬＤＬコレステロールレベルの患者においてＬＤＬコレステロールの低下である。治療のその他の成果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの患者においてＨＤＬコレステロールが増加することであってもよい。治療のその他の成果は、インスリン感受性の増加である。治療のその他の成果は、グルコース耐性の患者においてグルコース耐性を促進させることであってもよい。治療のさらに別の成果は、増加したインスリン抵抗性又は増加したインスリンレベルの患者においてインスリン抵抗性を低下させることであってもよい。糖尿病、特に肥満に関連した糖尿病の予防は、必要とする患者において糖尿病の発現を予防するために、本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。糖尿病を予防することを必要とする患者は、過体重又は肥満である前糖尿病患者である。
【０１５３】
用語「糖尿病に関連する疾患」は、糖尿病に関連し、起因し又はその結果である疾患を意味するものと理解されるべきである。糖尿病に関連する疾患の例としては、網膜損傷、腎疾患及び神経障害を含む。
【０１５４】
本明細書に用いられている用語「アテローム性動脈硬化」は、医薬の関連分野で実践している医療従事者により認識され理解されている血管疾患及び症状を包含する。アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患（冠動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られているもの）、脳血管疾患及び末梢血管疾患は、全て、アテローム性動脈硬化の臨床所見であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化」及び「アテローム性動脈硬化症」に包含される。抗高血圧剤の治療上有効量と組み合わせた抗肥満剤の治療上有効量からなる併用は、冠動脈性心疾患のイベント、脳血管イベント又は間欠性跛行の可能性が存在する発生又は再発のリスクを予防し又は減少させるように投与されてもよい。冠動脈性心疾患のイベントは、ＣＨＤ死、心筋梗塞（つまり、心発作）及び冠動脈再還流を含むことを意味する。脳血管イベントは、虚血又は脳出血（脳血管障害としても知られているもの）及び一過性脳虚血発作を含むことを意味する。間欠性跛行は、末梢血管疾病の臨床所見である。本明細書に用いられている用語「アテローム性動脈硬化症イベント」は、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を包含することを意味する。１つ以上の致命的でないアテローム性動脈硬化症イベントを過去に経験した者は、斯かるイベントの再発の可能性のある者であることを意味する。用語「アテローム性動脈硬化に関連した疾患」は、アテローム性動脈硬化に関連し、起因し又はその結果である疾患を意味するものと理解されるべきである。
【０１５５】
本明細書に用いられている用語「高血圧」は、その原因が知られていないか、高血圧が心臓及び血管の両方の変化などの１つ以上の原因に起因する本態性高血圧又は原発性高血圧を含み；また、その原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因としては、限定されないが：肥満；腎疾患；ホルモン疾患；経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンなどの特定の薬物の使用、を含む。用語「高血圧」は、収縮期圧及び拡張期圧が上昇している（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ）高血圧、及び収縮期圧が１４０ｍｍＨｇ以上に上昇しているが拡張期圧が９０ｍｍＨｇ未満である収縮期高血圧を包含する。通常の血圧は、収縮期が１２０ｍｍＨｇ未満であり拡張期圧が８０ｍｍＨｇ未満であると定義されてもよい。高血圧患者は、高血圧を罹患する患者である。前高血圧の患者は、１２０ｍｍＨｇ／８０ｍｍＨｇ〜１３９ｍｍＨｇ／８９ｍｍＨｇの間である血圧の患者である。治療の１つの成果は、高血圧の患者において血圧が低下することである。高血圧の治療は、高血圧患者における高血圧を治療するために本発明の化合物及び組合せを投与することを指す。高血圧に関連する疾患の治療は、高血圧に関連する疾患を治療するために本発明の化合物又は組合せを投与することを指す。高血圧又は高血圧に関連する疾患の予防は、高血圧又は高血圧に関連する疾患の開始を予防するために、前高血圧の患者に本発明の組合せを投与することを指す。本明細書における高血圧に関連する疾患は、高血圧に関連し、起因し又はその結果である。高血圧に関連する疾患の例としては、限定されないが、心臓病、心不全、心発作、腎不全及び脳卒中を含む。
【０１５６】
脂質異常症及び脂質障害は、１つ以上の脂質（つまり、コレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポプロテイン（つまり、アポリポプロテインＡ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポプロテイン（つまり、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬなどの、脂質を血中で循環させる、脂質及びアポリポプロテインにより形成される大分子の複合体）の異常な濃度を特徴とする種々の症状を含む脂質代謝の疾患である。高脂血症は、異常に高いレベルの脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセリドに関連する。脂質異常症の治療は、脂質異常の患者に本発明の組合せを投与することを指す。脂質異常症の予防は、前脂質異常症の患者に本発明の組合せを投与することを指す。前脂質異常症の患者は、通常の脂質レベルを超えるものであるがいまだ脂質異常症ではない患者である。
【０１５７】
用語「脂質異常症に関連する疾患」及び「脂質障害に関連する疾患」は、脂質異常症又は脂質障害に関連し、起因し又はその結果である疾患を意味するものと理解されるべきである。脂質異常症に関連する疾患及び脂質障害に関連する疾患の例としては、限定されないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低レベルの高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）、高レベルの血漿低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、冠動脈又は頚動脈の疾病、心発作並びに脳卒中を含む。
【０１５８】
本明細書に用いられている用語「肥満」は、体脂肪が過剰な状態である。肥満の運用上の定義は、平方メートル当たりの体重として算出される体格指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づく。「肥満」は、体格指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上であり、他は健康な患者の状態、又は少なくとも１つの併存疾患を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を有し、その他は健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。過体重の患者は、肥満のリスクのある患者である。「肥満のリスクを有する患者」は、２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、他は健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。
【０１５９】
肥満に関連する増加したリスクは、アジアにおいてより低い体格指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジアの国々では、「肥満」は、体重を減少させる必要があるか又は体重の減少により向上され得る、少なくとも１つの肥満で誘導され又は肥満に関連する併存疾患を有する患者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含むアジアの国々において、「肥満患者」は、体重の減少を必要とし又は体重の減少により向上され得る、少なくとも１つの肥満で誘導され又は肥満に関連する併存疾患を有する、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を指す。アジア太平洋において、「肥満のリスクのある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２を越えて２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１６０】
本明細書において用いられているように、用語「肥満」は、肥満についての上記の定義の全てを包含することを意味する。
【０１６１】
肥満で誘導される併存疾患又は肥満に関連する併存疾患としては、限定されないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−即ち、２型糖尿病、肥満に関連する糖尿病、損傷されたグルコース耐性、損傷された空腹時血糖、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満に関連する高血圧、高尿酸血、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰神経痛、月経異常及び不妊症を含む。特に、併存疾患としては、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性、脳血管疾患、睡眠時無呼吸及びその他の肥満に関連した症状を含む。
【０１６２】
肥満及び肥満に関連した疾患の治療は、肥満患者の体重を減少させ又は維持するために、本発明の化合物を投与することを指す。治療の１つの成果は、本発明の化合物を投与する直前の患者の体重に相対して肥満患者の体重を減少させることであってもよい。治療のその他の成果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前に減少された体重の復帰を予防することであってもよい。治療のその他の成果は、肥満に関連した疾病の発症及び／又は重篤度を低下させることであってもよい。治療は、患者による食物又はカロリー摂取を適切に減少させることをもたらしてもよく、全体的な食物摂取の減少、又は炭水化物や脂質などの食物の特性成分の摂取の減少、及び／又は食物吸収の阻害；及び／又は代謝率の減少の阻害；及び必要とする患者の体重減少を含む。治療は、また、代謝率の減少の阻害よりも又はこれに追加して、代謝率の増加などの代謝率の変更をもたらしてもよく、及び／又は体重減少に通常由来する代謝抵抗性の最小化をもたらしてもよい。
【０１６３】
肥満及び肥満に関連する疾患の予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少させ又は維持するために、本発明の化合物を投与することを指す。予防の１つの成果は、本発明の化合物を投与する直前の患者の体重に相対して肥満のリスクのある患者の体重を減少させることであってもよい。予防のその他の成果は、食事、運動又は薬物療法の結果として以前に減少された体重の復帰を予防することであってもよい。予防のその他の成果は、治療が、肥満のリスクのある患者における肥満の発症に先立って行われた場合に、肥満が生ずるのを予防することであってもよい。予防のその他の成果は、治療が、肥満のリスクのある患者における肥満の発症に先立って行われた場合に、肥満に関連する疾患の発症及び／又は重篤度を低下させることであってもよい。さらに、治療が、既に肥満の患者で開始される場合、斯かる治療は、限定されないがアテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心臓血管疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満に関連する疾患の発症、進行又は重篤度を予防することであってもよい。
【０１６４】
本明細書における肥満に関連する疾患は、肥満に関連し、起因し又はその結果である。肥満に関連する疾患の例としては、過摂食及び過食症、高血圧、糖尿病、血症インスリンの増加した濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜腫瘍、乳癌、前立腺癌、直腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心拍リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心疾患、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異小人症、ターナー症候群、及び低下した代謝活性又は脂肪を含まない全重量の百分率としてのエネルギー消費の保持の低下を示す、急性リンパ芽球性白血病を罹患する幼児などのその他の病的状態を含む。肥満に関連する疾患のさらなる例は、症候群Ｘとしても知られているメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、不妊症、男性における性腺機能低下症、女性における多毛症などの有性生殖不全、肥満に関連する胃食道逆流などの消化管運動疾患、肥満低換気症候群（ピックウィキアン症候群）などの呼吸器疾患、心血管疾患、脈管構造の全身的な炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物は、左心室肥大のリスクを減少させることのような肥満の二次的結果のリスクを減少させるのにも有用である。
【０１６５】
式Ｉの化合物は、また、ネコ及びイヌにおける肥満及び肥満に関連した疾患の治療又は予防にも有用である。そのようなものとして、用語「哺乳類」としては、ネコ及びイヌなどのペットを含む。
【０１６６】
症候群Ｘとしても知られている用語「メタボリックシンドローム」は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ、ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１年、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．、Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら著、ＪＡＭＡ、２８７巻、３号、２００２年１月１６日、ｐｐ．３５６〜３５９に定義されている。簡潔に述べると、ヒトは、ヒトが３つ以上の以下の疾患を有する場合、メタボリックシンドロームを有するものと定義される：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び絶食時の高血漿グルコース。これらの基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームの患者に本発明の組合せを投与することを指す。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する疾患のうち２つを有する患者に本発明の組合せを投与することを指す。メタボリックシンドロームを定義する疾患のうち２つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する疾患のうち２つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する疾患を３つ以上はまだ発症していない患者である。
【０１６７】
左心室肥大（ＬＶＨ）は、左室心筋重量係数（ＬＶＭＩ）及び相対的な壁の厚み（ＲＷＴ）に基づいて同定される。左室心筋重量係数は、単位グラムの左心室質量を単位ｍ２の体表面積で除算して得たものと定義される。相対的な壁の厚みは、２×後壁厚み／左心室拡張期末径として定義される。通常のＬＶＭＩ値は、典型的には８５であり、通常のＲＷＴは、約０．３６である。ＬＶＨを有する男性患者は、１３１ｇ／ｍ２を超えるＬＶＭＩを有し、ＬＶＨを有する女性患者は、１００ｇ／ｍ２を越えるＬＶＭＩを有する。上昇したＬＶＭＩ値を有する患者は、８５ｇ／ｍ２〜１３１ｇ／ｍ２の範囲のＬＶＭＩを有する男性患者であり、又は８５ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２の範囲のＬＶＭＩを有する女性患者である。
【０１６８】
心肥大又は左心室肥大の治療は、心肥大又は左心室肥大の患者に本発明の組合せを投与することを指す。心肥大又は左心室肥大の予防は、上昇したＬＶＭＩ値を有する患者においてＬＶＭＩを低下させ又は保持するために、又は通常のＬＶＭＩ値を有する患者におけるＬＶＭＩが増加するのを予防するために、本発明の組合せを投与することを指す。
【０１６９】
心肥大又は左心室肥大の治療の１つの成果は、心室重量の減少であってもよい。心肥大又は左心室肥大の治療のその他の成果は、心室重量の増加率を低下させることであってもよい。心肥大又は左心室肥大の治療のその他の成果は、心室壁の厚みを低下させることであってもよい。左心室肥大の心肥大の治療のその他の成果は、心室壁の厚みの増加率を低下させることであってもよい。
【０１７０】
化合物の、用語「投与」及び／又は「投与する」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個人又は哺乳類に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１７１】
本発明の治療の方法を実行するための式Ｉの化合物の投与は、斯かる治療又は予防の必要な哺乳類に構造式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、実行される。本発明の方法による予防的な投与の必要性は、公知のリスクファクターを用いることにより同定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析において、事例を管理する医者又は獣医により同定されるが、治療の対象である実際の疾病、疾病及び患者が罹患するその他の疾病又は症状の重篤度、選択された投与経路、患者が同時に必要とする可能性のあるその他の薬物及び治療、及び医者が判断するその他の因子などの因子に依存する。
【０１７２】
これらの疾病又は疾患における本化合物の有用性は、文献に報告されてきた動物の疾患で示されてもよい。
【０１７３】
式Ｉの化合物の予防的又は治療的な用量の大きさは、もちろん、治療の対象である症状の重篤度の性質並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって変化する。また、年齢、体重、個々の患者の反応によっても変化する。一般的に、一日当たりの用量範囲は、単一又は分割した用量で、哺乳類の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくはｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。他方、いくつかの事例において、これらの制限の範囲外の用量を用いることが必要であってもよい。
【０１７４】
静脈投与用の組成物を使用する場合、適当な用量範囲は、式Ｉの化合物の一日当たり体重ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１つの実施態様において、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、他の実施態様において、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１７５】
経口組成物を用いる場合において、適当な用量範囲は、式Ｉの化合物を一日当たり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１つの実施態様において、範囲は、一日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与について、組成物は、治療の対象である患者に対する症状に合わせた用量調整のため、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。
【０１７６】
本発明のその他の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を有する薬学的組成物を提供する。医薬組成物としての、用語「組成物」は、活性な成分及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を有する生成物、並びに種々の２つ以上の成分の組合せ、複合体若しくは凝集物、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分のその他のタイプの反応若しくは相互作用からに、直接若しくは間接に由来する種々の生成物を包含することを意味する。従って、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合して製造される任意の組成物を包含する。
【０１７７】
投与の任意の適切な経路が、本発明の化合物の有効量を用いて、哺乳類、特に、ヒト又はイヌ若しくはネコなどのペットに提供するために用いられてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺及び鼻の各投与経路などを用いてもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。
【０１７８】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、また、薬学的に許容される担体及び任意でその他の治療成分を含んでもよい。「薬学的に許容される」の意味するところは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤のその他の成分と適合し、レシピエントに対して有害でないことである。任意の所定の事例における最も適当な経路は、治療される症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性質に依存するが、組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、眼（眼科的）、肺（エアロゾル吸入）又は鼻の投与に適した組成物を含む。組成物は、単位投与形態で簡便に存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。
【０１７９】
吸入による投与のため、本発明の化合物は、圧縮パック若しくはネブライザーに由来のエアロゾルスプレーの形態で、又は、製剤化され且つ粉末組成物が注入粉末吸入装置の補助で吸入される粉末として、簡便に供給される。吸入用の好ましい送達システムは、フッ化炭素又は炭化水素などの適当な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化されてもよい定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、及び追加の賦形剤の存在下又は不存在下で式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤化されてもよい乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１８０】
式Ｉの化合物の適当な局所用製剤としては、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、溶液、軟膏、ゲル、ローション、散布剤粉末などを含む。本発明の化合物を含有する局所用薬学的組成物は、薬学的に許容されるビヒクルとの混合物中に約０．００５〜５重量％の活性化合物を通常含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮用皮膚パッチとしては、当該分野における当業者に公知のものを含む。
【０１８１】
実用用途において、式Ｉの化合物は、従来の薬学的配合技術に従った薬学的担体との緊密な混合中に活性成分として組み合わされてもよい。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）などの投与に所望の調製の形態に依存した種々の形態を採用してもよい。経口投与形態のための組成物を調製するに際して、任意の通常の薬学的媒体を用いてもよく、例えば、経口液体調製物、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液の場合は、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存剤、着色剤などを含み；又は経口用固形調製物、例えば粉末、カプセル及び錠剤の場合は、スターチ、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を含み、固形の経口用調製物が液体調製物よりも好ましい。投与の容易性のため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形を示し、この場合には、固形の薬学的担体が明らかに用いられる。所望すれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコートされてもよい。
【０１８２】
上記の一般的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許３，８４５，７７０号明細書；同３，９１６，８９９号明細書；同３，５３６，８０９号明細書；同３，５９８，１２３号明細書；同３，６３０，２００号明細書及び同４，００８，７１９号明細書に開示の通りの、放出制御手段及び／又は送達デバイスにより投与されてもよい。
【０１８３】
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、あらかじめ定められた量の活性成分を含むカプセル（持続放出及び除放製剤を含む）、ピル、カシェー、粉末、顆粒若しくは錠剤として、粉末又は顆粒として又はエリキシル、チンク液、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルジョンを含む水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョン若しくは油中水型流体エマルジョン中の溶液又は懸濁液として提供されてもよい。斯かる組成物は、薬学の任意の方法で調製されてもよいが、全ての方法は、活性成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合するステップを有する。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割した固体担体又はこれらの両方と均一且つ緊密に混合し、その後必要であれば、製品を所望の外観に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意で１つ以上の補助の成分とともに圧縮し又は成形することにより調製されてもよい。圧縮された錠剤は、適当な機械中で、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態に活性成分を圧縮し、任意でバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合することにより調製されてもよい。成形された錠剤は、適当な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿潤された粉末の化合物の混合物を成形することで製造されてもよい。望ましくは、各錠剤、カシェー又はカプセルは、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に、治療の対象である患者に対する用量の症状に合わせた調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する。
【０１８４】
本発明の化合物を投与する追加の適当な手段としては、閉塞した状態又は閉塞していない状態での、注射、静脈内ボーラス又は静脈内注射、腹腔内、皮下、筋肉内、経鼻及び局所を含む。
【０１８５】
本発明の例示は、上記の化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。また、本発明の例示は、上記の化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を組み合わせて製造された薬学的組成物である。本発明の例示は、上記の化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を組み合わせることを含む薬学的組成物を製造する方法である。
【０１８６】
用量は、単一の一日用量で投与されてもよく、１日の全用量は、一日当たり２回、３回又は４回の分割した用量で投与されてもよい。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、用量は、より少ない頻度、例えば、１週間に一度、１週間に２度、１ヶ月に１度などで、投与されてもよい。投与用量は、もちろん、投与の頻度が少なくなるのに対応して大きくなる。
【０１８７】
経鼻経路、経皮経路、直腸若しくは膣内用座剤、又は連続的な静脈用の溶液を介して投与する場合、用量投与は、もちろん、投与レジメを通して間欠的であるよりも連続的である。
【０１８８】
下記は、式Ｉの化合物のための代表的な薬学的投与形態の例である。
【０１８９】
【化１５】
0005575137.tif 000016
【０１９０】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾病、疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善に用いられるその他の薬物と組み合わせて用いられてもよい。斯かるその他の薬物は、式Ｉの化合物と同時に又は連続して、一般的に用いられる経路及び量で投与されてもよい。式Ｉの化合物を１つ以上のその他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えて斯かるその他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上のその他の活性成分をも含有するものを含む。式Ｉの化合物と組み合わせてもよいその他の活性成分の例としては、限定されないが：その他の抗糖尿病剤、抗脂質異常症剤及び降圧剤、抗肥満剤、食欲減退剤を含み、別々に又は同一の薬学的組成物で投与されてもよい。
【０１９１】
本発明は、また、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）が媒介する疾病の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、斯かる治療を必要とする患者又はＡＭＰＫで媒介される疾病が進展するリスクを有する患者に、一定量のＡＭＰＫ活性化剤及び一定量の１つ以上の活性成分を、いっしょになって効果的な緩和を提供するように、投与することを含む。
【０１９２】
本発明のさらなる態様において、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、ＡＭＰＫ活性化剤及び１つ以上の活性成分を有する薬学的組成物を提供する。
【０１９３】
このように、本発明のさらなる態様によると、ＡＭＰＫで媒介される疾病の治療又は予防のための医薬の製造のための、ＡＭＰＫ活性化剤及び１つ以上の活性成分の用途を提供する。従って、本発明のさらなる又は代替的な態様では、ＡＭＰＫで媒介される疾病の治療及び予防において、ＡＭＰＫ活性化剤並びに１つ以上の活性成分を同時、分離又は連続的な使用のための組み合わせた調製物として含む製品を提供する。斯かる組み合わせた調製物は、例えば、ツインパックの形態であってもよい。
【０１９４】
当然のことながら、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化及びこれらに関連する疾病の治療又は予防には、本発明の化合物は、疾患を治療するために有効なその他の医薬品と合わせて使用されてもよい。
【０１９５】
本発明は、また、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化及びこれらに関連する疾患の治療又は予防方法を提供し、この方法は、斯かる治療を必要とする患者に、本発明の化合物の一定量及び疾患を治療するために有効なその他の医薬品の一定量を、いっしょになって効果的な緩和を提供するように投与することを含む。
【０１９６】
本発明は、また、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化及びこれらに関連する疾患の治療又は予防方法を提供し、この方法は、斯かる治療を必要とする患者に、本発明の化合物の一定量及び特定の症状を治療するのに有用なその他の医薬品の一定量を、いっしょになって効果的な緩和を与えるように投与することを含む。
【０１９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した医薬品としては、限定しないが、下記のものを含む：
【０１９８】
（ａ）（１）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２並びにこれらに類似するもの並びに国際公開９７／１０８１３号明細書、同９７／２７８５７号明細書、同９７／２８１１５号明細書、同９７／２８１３７号明細書、同９７／２７８４７号明細書、同０３／０００６８５号明細書及び同０３／０２７１１２号明細書に開示の化合物などのＰＰＡＲγアゴニスト、並びにＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾン及びメタグリダセンなどのＳＰＰＡＲＭＳ（選択的なＰＰＡＲγモジュレーター）；（２）ブフォルミン；メトホルミン；及びフェンホルミンなどのビグアナイド類；（３）ＩＳＩＳ  １１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ  ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１及び国際公開０４／０４１７９９号明細書、同０４／０５０６４６号明細書、同０２／２６７０７号明細書、同０２／２６７４３号明細書、同０４／０９２１４６号明細書、同０３／０４８１４０号明細書、同０４／０８９９１８号明細書、同０３／００２５６９号明細書、同０４／０６５３８７号明細書、同０４／１２７５７０号明細書及び米国特許出願公開２００４／１６７１８３号明細書に開示の剤などのプロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（４）アセトヘキサミド；クロロプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンタイド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド及びトルブタミドなどのスルホニルウレア類；（５）レパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニドなどのメグリチニド；（６）アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４などのαグルコシドヒドロラーゼ阻害剤；（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害剤；（８）リノグリリド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６などのインスリン分泌促進剤；（９）クロモキシル及びエトモキシルなどの脂肪酸酸化阻害剤；（１０）ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン及びグルパロキサンなどのＡ２アンタゴニスト；（１１）ビオータ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセ���ジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンに融合されたＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、及び国際公開０４／０２２００４号明細書、同０４／３７８５９号明細書に開示の化合物などのインスリン又はインスリン模倣物；（１２）ＪＴ−５０１及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン；（１３）ＡＶＥ  ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ  ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ  ５１２９、ＳＢ  ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザール（ＪＴ−５０１）、チグリタザール及び国際公開９９／１６７５８号明細書、国際公開９９／１９３１３号明細書、国際公開９９／２０６１４号明細書、国際公開９９／３８８５０号明細書、国際公開００／２３４１５号明細書、国際公開００／２３４１７号明細書、国際公開００／２３４４５号明細書、国際公開００／５０４１４号明細書、国際公開０１／００５７９号明細書、国際公開０１／７９１５０号明細書、国際公開０２／０６２７９９号明細書、国際公開０３／０３３４８１号明細書、国際公開０３／０３３４５０号明細書、国際公開０３／０３３４５３に開示の化合物などのＰＰＡＲα／γの二重アゴニスト；並びに（１４）インスリン、インスリン模倣物及びその他のインスリン感作薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及び国際公開０３／０１５７７４号明細書、国際公開０３／０００２６２号明細書、国際公開０３／０５５４８２号明細書、国際公開０４／０４６１３９号明細書、国際公開０４／０４５６１４号明細書、国際公開０４／０６３１７９号明細書、国際公開０４／０６３１９４号明細書、国際公開０４／０５０６４５に開示のものなどのＧＬＫモジュレーター；（１７）国際公開０３／０００２４９号明細書に開示のものなどのレチノイドモジュレーター；（１８）４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１及び国際公開０３／０３７８６９号明細書、同０３／０３８７７号明細書、同０３／０３７８９１号明細書、同０３／０２４４４７号明細書、同０５／０００１９２号明細書、同０５／０１９２１８号明細書に開示の化合物などのＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害��；（１９）ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、国際公開０３／０３７８６４号明細書、国際公開０３／０９１２１３号明細書、国際公開０４／０９２１５８号明細書、国際公開０５／０１３９７５号明細書、国際公開０５／０１３９８１号明細書、米国特許出願公開２００４／０２２０２２９号明細書、及び特開２００４−１９６７０２号公報に開示のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤；（２０）国際公開０３／００７９９０号明細書に開示のものなどのＡＴＰ消費促進剤；（２１）ＰＰＡＲγアゴニスト及びＡＶＡＮＤＡＭＥＴなどのメトホルミンの固定の組合せ；（２２）ＧＳＫ  ６７７９５４などのＰＰＡＲ  ｐａｎアゴニスト；（２３）ＢＧ７００、及び国際公開０４／０４１２６６号明細書、国際公開０４／０２２５５１号明細書、同０３／０９９７９３号明細書などのＳＮＯＲＦ  ５５とも称されるＧＰＲ４０（Ｇ−プロテイン結合受容体４０）；（２４）ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５などのＧＰＲ１１９（Ｇ−プロテイン結合受容体１１９、ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ２５とも称されるもの）；（２５）ＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０などのアデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト；（２６）ＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６などのカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤；（２７）ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３などのフルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；（２８）ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１及び国際公開０３／０６４４０４号明細書、国際公開０５／００７８１号明細書、米国特許出願公開２００４／０２０９９２８号明細書、米国特許出願公開２００４／０２９９４３号明細書に開示のものなどのグルカゴンアンタゴニスト；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化剤；（３３）ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６及び国際公開０４／０８９９１６号明細書、米国特許６７５９５４６号明細書に開示のものなどのＲＸＲアゴニスト；（３４）ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８などのＳＧＬＴ阻害剤；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）αグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化剤；（３９）ＧＩＰ−１、並びに（４０）インスリン分泌促進剤；などの抗糖尿病薬；
【０１９９】
（ｂ）（１）クレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（登録商標）；ロコレスト（登録商標）；及びケストラン（登録商標）などの胆汁酸抑制剤；（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）及びその他のスタチン、特にシンバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（寿製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、β−シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド；及びエゼチミブなどのアゼチジノン並びに国際公開０４／００５２４７号明細書に開示のものなどのコレステロール吸収阻害剤；（５）アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）及び国際公開０３／０９１２１６号明細書に開示のものなどのアシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；（６）ＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害剤；（７）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（８）プロブコールなどの抗酸化剤；（９）ベクロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲンカベン及びゲンフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（興和）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（杏林）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロッシュ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲンカベンカルシウム、アトロミド（登録商標）、ロピド（登録商標）及びトリコール（登録商標）などのその他のフィブリン酸誘導体、米国特許６，５４８，５３８号明細書に開示のものなどのＰＰＡＲαアゴニスト；（１０）ＧＷ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（ライオンバイオサイエンス）及び国際公開０２／０６４１２５号明細書、国際公開０４／０４５５１１号明細書に開示のものなどのＦＸＲ受容体モジュレーター；（１１）ＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／三共）並びに国際公開０３／０３１４０８号明細書、国際公開０３／０６３７９６号明細書、国際公開０４／０７２０４１号明細書に開示のものなどのＬＸＲ受容体モジュレーター；（１２）ナイアシンなどのリポプロテイン合成剤阻害剤；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）国際公開０３／０２４３９５号明細書に開示のものなどのＰＰＡＲδ部分アゴニスト；（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害剤；並びにコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、クレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸金属抑制剤、（１６）ＧＷ  ５０１５１６（リガンド、ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（ノボノルディスク）及び国際公開９７／２８１４９号明細書、国際公開０１／７９１９７号明細書、国際公開０２／１４２９１号明細書、国際公開０２／４６１５４号明細書、国際公開０２／４６１７６号明細書、国際公開０２／０７６９５７号明細書、国際公開０３／０１６２９１号明細書、国際公開０３／０３３４９３号明細書、国際公開０３／０３５６０３号明細書、国際公開０３／０７２１００号明細書、国際公開０３／０９７６０７号明細書、国際公開０４／００５２５３号明細書、国際公開０４／００７４３９号明細書及び特開平１０−２３７０４９号公報に開示のものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）イミプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６及び国際公開０３／０７２５３２号明細書に開示のものなどのミクロソームトリグリセリド転移（ＭＴＴＰ）阻害剤；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポプロテイン（ＬＤＬ）受容体誘導剤；（２２）血小板凝集抑制剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；並びに（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）国際公開０１／２５１８１号明細書、国際公開０１／７９１５０号明細書、国際公開０２／７９１６２号明細書、国際公開０２／０８１４２８号明細書、国際公開０３／０１６２６５号明細書、国際公開０３／０３３４５３号明細書に開示のものなどのＰＰＡＲモジュレーター；（２６）国際公開０３／０３９５３５号明細書に開示のものなどのナイアシン結合クロム；（２７）国際公開０３／０４０１１４号明細書に開示の置換型酸誘導体；（２８）ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成型三量体アポＡ１、泡沫細胞に標的化されたビオラールアポＡ１などの持続注入型ＨＤＬ；（２９）ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィアベンティス）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（塩野義）、ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（旭化成）などのＩＢＡＴ阻害剤；（３０）ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２（グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）などのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）���含む脂質組成に影響を及ぼすその他の剤；などの抗脂質異常症剤、並びに
【０２００】
（ｃ）（１）クロロサリドン；クロロチアジド；ジクロロフェナミド；ヒドロフルメチアジド；インダパミド及びヒドロクロロチアジドなどのチアジド類；ブメタニド；エタクリン酸；フロセミド及びトルセミドなどのループ利尿剤；アミロライド及びトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿剤；スピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロンアンタゴニストなどの利尿剤；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなどのβアドレナリン性遮断剤；（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断剤；（４）ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；（５）オマパトリラート、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害剤；（６）テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９などのエンドセリンアンタゴニスト；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩などの血管拡張剤；（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０などのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断剤；（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０などのα１遮断剤；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズなどのα２アゴニスト；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）国際公開０３／０３０８３３号明細書に開示のものなどのアンジオポエチン−２−結合剤；などの降圧剤、並びに
【０２０１】
（ｄ）（１）パラキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、ルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン並びに国際公開０３／００６６３号明細書並びにシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）などのセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、及びラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（グラクソスミスクライン）などのドパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフリン取り込み阻害剤などの５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤；（３）タラナバント、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィアベンティス）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（ササリ大学／カグリアリ大学）並びに米国特許４，９７３，５８７号明細書、同５，０１３，８３７号明細書、同５，０８１，１２２号明細書、同５，１１２，８２０号明細書、同５，２９２，７３６号明細書、同５，５３２，２３７号明細書、同５，６２４，９４１号明細書、同６，０２８，０８４号明細書及び同６，５０９３６７号明細書；並びに国際公開９６／３３１５９号明細書、国際公開９７／２９０７９号明細書、国際公開９８／３１２２７号明細書、国際公開９８／３３７６５号明細書、国際公開９８／３７０６１号明細書、国際公開９８／４１５１９号明細書、国際公開９８／４３６３５号明細書、国際公開９８／４３６３６号明細書、国際公開９９／０２４９９号明細書、国際公開００／１０９６７号明細書、国際公開００／１０９６８号明細書、国際公開０１／０９１２０号明細書、国際公開０１／５８８６９号明細書、国際公開０１／６４６３２号明細書、国際公開０１／６４６３３号明細書、国際公開０１／６４６３４号明細書、国際公開０１／７０７００号明細書、国際公開０１／９６３３０号明細書、国際公開０２／０７６９４９号明細書、国際公開０３／００６００７号明細書、国際公開０３／００７８８７号明細書、国際公開０３／０２０２１７号明細書、国際公開０３／０２６６４７号明細書、国際公開０３／０２６６４８号明細書、国際公開０３／０２７０６９号明細書、国際公開０３／０２７０７６号明細書、国際公開０３／０２７１１４号明細書、国際公開０３／０３７３３２号明細書、国際公開０３／０４０１０７号明細書、国際公開０４／０９６７６３号明細書、国際公開０４／１１１０３９号明細書、国際公開０４／１１１０３３号明細書、国際公開０４／１１１０３４号明細書、国際公開０４／１１１０３８号明細書、国際公開０４／０１３１２０号明細書、国際公開０５／０００３０１号明細書、国際公開０５／０１６２８６号明細書、国際公開０５／０６６１２６及び欧州特許６５８５４６号明細書に開示のものなどのＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（４）ＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、非アシル型グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）並びに国際公開０１／８７３３５号明細書、国際公開０２／０８２５０号明細書及び国際公開０５／０１２３３１号明細書に開示のものなどのグレリンアゴニスト／アンタゴニスト；（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０並びに国際公開０２／１５９０５号明細書に開示のもの；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ら著、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２０００年、５５巻、ｐ．３４９−５５）、ピペリジンを含むヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ら著、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２００１年、５６巻、ｐ．９２７−３２、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら著、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、２００１年、３３４巻、ｐ．４５−５２）、置換されたＮ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ら著、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２０００年、５５巻、ｐ．８３−６）及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、ｐ．３３３５−４３）並びに国際公開０３／０２４９２８号明細書及び国際公開０３／０２４９２９号明細書に開示されているものなどのヒスタミンＨ３受容体モジュレーターなどのＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；（６）Ｔ−２２６２９６（武田）、Ｔ７１（武田／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（シェリングプラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）並びに国際公開０１／２１１６９号明細書、国際公開０１／８２９２５号明細書、国際公開０１／８７８３４号明細書、国際公開０２／０５１８０９号明細書、国際公開０２／０６２４５号明細書、国際公開０２／０７６９２９号明細書、国際公開０２／０７６９４７号明細書、国際公開０２／０４４３３号明細書、国際公開０２／５１８０９号明細書、国際公開０２／０８３１３４号明細書、国際公開０２／０９４７９９号明細書、国際公開０３／００４０２７号明細書、国際公開０３／１３５７４号明細書、国際公開０３／１５７６９号明細書、国際公開０３／０２８６４１号明細書、国際公開０３／０３５６２４号明細書、国際公開０３��０３３４７６号明細書、国際公開０３／０３３４８０号明細書、国際公開０４／００４６１１号明細書、国際公開０４／００４７２６号明細書、国際公開０４／０１１４３８号明細書、国際公開０４／０２８４５９号明細書、国際公開０４／０３４７０２号明細書、国際公開０４／０３９７６４号明細書、国際公開０４／０５２８４８号明細書、国際公開０４／０８７６８０号明細書；並びに特開平１３−２２６２６９号公報、特開平１−４３７０５９号公報、特開２００４−３１５５１１号公報に開示のものなどのメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許６，００１，８３６号明細書；国際公開９６／１４３０７号明細書、国際公開０１／２３３８７号明細書、国際公開９９／５１６００号明細書、国際公開０１／８５６９０号明細書、国際公開０１／８５０９８号明細書、国際公開０１／８５１７３号明細書及び国際公開０１／８９５２８に開示のものなどのＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト；（９）１５２，８０４、Ｓ２３６７（塩野義）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（塩野義）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；並びに米国特許６，１４０，３５４号明細書、同６，１９１，１６０号明細書、同６，２５８，８３７号明細書、同６，３１３，２９８号明細書、同６，３２６，３７５号明細書、同６，３２９，３９５号明細書、同６，３３５，３４５号明細書、同６，３３７，３３２号明細書、同６，３２９，３９５号明細書及び同６，３４０，６８３号明細書；並びに欧州特許０１０１０６９１号明細書、欧州特許ＥＰ−０１０４４９７０号明細書及び仏国特許ＦＲ２５２３８４号明細書；並びに国際公開９７／１９６８２号明細書、国際公開９７／２０８２０号明細書、国際公開９７／２０８２１号明細書、国際公開９７／２０８２２号明細書、国際公開９７／２０８２３号明細書、国際公開９８／２７０６３号明細書、国際公開００／１０７４０９号明細書、国際公開００／１８５７１４号明細書、国際公開００／１８５７３０号明細書、国際公開００／６４８８０号明細書、国際公開００／６８１９７号明細書、国際公開００／６９８４９号明細書、国際公開０１／０９１２０号明細書、国際公開０１／１４３７６号明細書、国際公開０１／８５７１４号明細書、国際公開０１／８５７３０号明細書、国際公開０１／０７４０９号明細書、国際公開０１／０２３７９号明細書、国際公開０１／０２３７９号明細書、国際公開０１／２３３８８号明細書、国際公開０１／２３３８９号明細書、国際公開０１／４４２０１号明細書、国際公開０１／６２７３７号明細書、国際公開０１／６２７３８号明細書、国際公開０１／０９１２０号明細書、国際公開０２／２０４８８号明細書、国際公開０２／２２５９２号明細書、国際公開０２／４８１５２号明細書、国際公開０２／４９６４８号明細書、国際公開０２／０５１８０６号明細書、国際公開０２／０９４７８９号明細書、国際公開０３／００９８４５号明細書、国際公開０３／０１４０８３号明細書、国際公開０３／０２２８４９号明細書、国際公開０３／０２８７２６号明細書、国際公開０５／０１４５９２号明細書、国際公開０５／０１４９３；及びＮｏｒｍａｎら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、ｐ．４２８８−４３１２に開示の化合物などのＮＰＹ５（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ  Ｙ５）アンタゴニスト；（１０）組換え型のヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）などのレプチン；（１１）米国特許５，５５２，５２４号明細書；同５，５５２，５２３号明細書；同５，５５２，５２２号明細書；同５，５２１，２８３号明細書；及び国際公開９６／２３５１３号明細書；国際公開９６／２３５１４号明細書；国際公開９６／２３５１５号明細書；国際公開９６／２３５１６号明細書；国際公開９６／２３５１７号明細書；国際公開９６／２３５１８号明細書；国際公開９６／２３５１９号明細書；及び国際公開９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン並びに国際公開００／２１５０９号明細書に開示のものなどのオピオイドアンタゴニスト；（１３）ＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）；並びに国際公開０１／９６３０２号明細書、同０１／６８６０９号明細書、同０２／４４１７２号明細書、同０２／５１２３２号明細書、同０２／５１８３８号明細書、同０２／０８９８００号明細書、同０２／０９０３５５号明細書、同０３／０２３５６１号明細書、同０３／０３２９９１号明細書、同０３／０３７８４７号明細書、同０４／００４７３３号明細書、同０４／０２６８６６号明細書、同０４／０４１７９１号明細書、同０４／０８５４０３号明細書に開示のものなどのオレキシンアンタゴニスト；（１４）ＢＲＳ３（ボムベシン受
容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド及び米国特許５，７３９，１０６号明細書に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト；（１６）ＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）などのＣＮＴＦ（繊毛ニューロトロピックファクター）；（１７）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びに国際公開９４／０９１３４号明細書、国際公開９８／２２１２８号明細書及び国際公開９９／４３８１３号明細書に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５並びに米国特許６３５８９５１号明細書、米国特許出願公開２００２／０４９１９６号明細書及び同２００２／０２２６３７号明細書；並びに国際公開０１／５６５９２号明細書及び国際公開０２／３２８８８号明細書などのＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進受容体）アゴニスト；（１９）ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイス）、ＷＡＹ６２９（ワイス）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／ロシュ）、ＹＭ３４８；並びに米国特許３，９１４，２５０号明細書；並びに国際公開０１／６６５４８号明細書、同０２／３６５９６号明細書、同０２／４８１２４号明細書、同０２／１０１６９号明細書、同０２／４４１５２号明細書；同０２／５１８４４号明細書、同０２／４０４５６号明細書、同０２／４０４５７号明細書、同０３／０５７６９８号明細書、同０５／０００８４９号明細書に開示のものなどの５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（ノボノルディスク）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）並びに国際公開９９／６４００２号明細書、同００／７４６７９号明細書、同０１／９９１７５２号明細書、同０１／０１２５１９２号明細書、同０１／５２８８０号明細書、同０１／７４８４４号明細書、同０１／７０７０８号明細書、同０１／７０３３７号明細書、同０１／９１７５２号明細書、同０１／０１０８４２号明細書、同０２／０５９０９５号明細書、同０２／０５９１０７号明細書、同  ０２／０５９１０８号明細書、同０���／０５９１１７号明細書、同０２／０６２７６６号明細書、同０２／０６９０９５号明細書、同０２／１２１６６号明細書、同０２／１１７１５号明細書、同０２／１２１７８号明細書、同０２／１５９０９号明細書、同０２／３８５４４号明細書、同０２／０６８３８７号明細書、同０２／０６８３８８号明細書、同０２／０６７８６９号明細書、同０２／０８１４３０号明細書、同０３／０６６０４号明細書、同０３／００７９４９号明細書、同０３／００９８４７号明細書、同０３／００９８５０号明細書、同０３／０１３５０９号明細書、同０３／０３１４１０号明細書、同０３／０９４９１８号明細書、同０４／０２８４５３号明細書、同  ０４／０４８３４５号明細書、同０４／０５０６１０号明細書、同０４／０７５８２３号明細書、同０４／０８３２０８号明細書、同０４／０８９９５１号明細書、同０５／０００３３９号明細書及び欧州特許１４６００６９号明細書及び米国特許出願公開２００５０４９２６９及び特開２００５−０４２８３９号公報などのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩並びに米国特許４，７４６，６８０号明細書、同４，８０６，５７０号明細書及び同５，４３６，２７２号明細書並びに米国特許出願公開２００２／０００６９６４号明細書並びに国際公開０１／２７０６８号明細書及び国際公開０１／６２３４１号明細書に開示の化合物などのモノアミン再取り込み阻害剤；（２３）デキシフェンフルラミン、フルオキセチン並びに米国特許６，３６５，６３３号明細書及び国際公開０１／２７０６０号公報及び国際公開０１／１６２３４１号明細書に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害剤；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ  ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロンヒドロクロリド）、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（日新杏林）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許５，７０５，５１５号明細書、米国特許５，４５１，６７７号明細書；並びに国際公開９４／１８１６１号明細書、国際公開９５／２９１５９号明細書、国際公開９７／４６５５６号明細書、国際公開９８／０４５２６号明細書、国際公開９８／３２７５３号明細書、国際公開０１／７４７８２号明細書、国際公開０２／３２８９７号明細書、国際公開０３／０１４１１３号明細書、国際公開０３／０１６２７６号明細書、国際公開０３／０１６３０７号明細書、国際公開０３／０２４９４８号明細書、国際公開０３／０２４９５３号明細書、国際公開０３��０３７８８１号明細書、国際公開０４／１０８６７４に開示のものなどのβ３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）セルレニン及びＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤；（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストとともに、国際公開０３／０３７４３２号明細書、国際公開０３／０３７８９９号明細書に開示のものなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）及び国際公開０２／１５８４５号明細書；及び特開２０００−２５６１９０号公報に開示のものなどの甲状腺ホルモンβアゴニスト；（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；並びに国際公開９９／００１２３号明細書に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３の活性化剤；（３５）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら著、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年、９巻：ｐ．２０２−９に開示のオレイル−エストロンなどのアシル−エストロゲン；（３６）ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ  ３３０５及び国際公開０４／０００８６９号明細書、国際公開０４／０７５８６４号明細書に開示のものなどのグルココルチコイド受容体アンタゴニスト；（３７）ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ  ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾール［４，３−ａ］［１１］アニュレン並びに国際公開０１／９００９１号明細書、同０１／９００９０号明細書、同０１／９００９２号明細書、同０２／０７２０８４号明細書、同０４／０１１４１０号明細書、同０４／０３３４２７号明細書、同０４／０４１２６４号明細書、同０４／０２７０４７号明細書、同０４／０５６７４４号明細書、同０４／０６５３５１号明細書、同０４／０８９４１５号明細書、同０４／０３７２５１に開示の化合物などの１１βＨＳＤ−１（１１−β  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１）阻害剤；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（ジャヌビア）、サキサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ  １６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７��、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３並びに国際公開０２／０８３１２８号明細書、国際公開０２／０６２７６４号明細書、国際公開０２／１４２７１号明細書、国際公開０３／０００１８０号明細書、国際公開０３／０００１８１号明細書、国際公開０３／０００２５０号明細書、国際公開０３／００２５３０号明細書、国際公開０３／００２５３１号明細書、国際公開０３／００２５５３号明細書、国際公開０３／００２５９３号明細書、国際公開０３／００４４９８号明細書、国際公開０３／００４４９６号明細書、国際公開０３／００５７６６号明細書、国際公開０３／０１７９３６号明細書、国際公開０３／０２４９４２号明細書、国際公開０３／０２４９６５号明細書、国際公開０３／０３３５２４号明細書、国際公開０３／０５５８８１号明細書、国際公開０３／０５７１４４号明細書、国際公開０３／０３７３２７号明細書、国際公開０４／０４１７９５号明細書、国際公開０４／０７１４５４号明細書、国際公開０４／０２１４８７０号明細書、国際公開０４／０４１２７３号明細書、国際公開０４／０４１８２０号明細書、国際公開０４／０５０６５８号明細書、国際公開０４／０４６１０６号明細書、国際公開０４／０６７５０９号明細書、国際公開０４／０４８５３２号明細書、国際公開０４／０９９１８５号明細書、国際公開０４／１０８７３０号明細書、国際公開０５／００９９５６号明細書、国際公開０４／０９８０６号明細書、国際公開０５／０２３７６２号明細書、国際公開２００５／０４３２９２号明細書及び欧州特許１  ２５８  ４７６号明細書に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；（４０）テトラヒドロリプスタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／武田）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルリン酸、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７並びに国際公開０１／７７０９４号明細書、国際公開０４／１１１００４号明細書及び米国特許４，５９８，０８９号明細書、同４，４５２，８１３号明細書、同５，５１２，５６５
号明細書、同５，３９１，５７１号明細書、同５，６０２，１５１号明細書、同４，４０５，６４４号明細書、同４，１８９，４３８号明細書及び同４，２４２，４５３号明細書に開示されているものなどのリパーゼ阻害剤；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；及び（４４）リン酸トランスポーター阻害剤；（４５）１４２６（アベンティス）及び１９５４（アベンティス）並びに国際公開００／１８７４９号明細書、国際公開０１／３２６３８号明細書、国際公開０１／６２７４６号明細書、国際公開０１／６２７４７号明細書及び国際公開０３／０１５７６９号明細書に開示のものなどの食欲減退性二環化合物；（４６）ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグペプチドＹＹ３−３６、国際公開０３／０２６５９１号明細書、同０４／０８９２７９号明細書に開示されたものなどのペプチドＹＹ及びＰＹＹのアゴニスト；（４７）マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウヴァオール、ベツリン酸、ベツリンなど並びに国際公開０３／０１１２６７号明細書に開示の化合物などの脂質代謝モジュレーター；（４８）国際公開０３／０２６５７６号明細書に開示のものなどの転写因子モジュレーター；（４９）国際公開９７／１９９５２号明細書、国際公開００／１５８２６号明細書、国際公開００／１５７９０号明細書、米国特許出願公開２００３００９２０４１号明細書に開示のものなどのＭｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター；（５０）脳由来神経成長因子（ＢＤＮＦ）、（５１）ＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）などのＭｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター；（５２）ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロシュ）などの５ＨＴ６アンタゴニスト；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）などのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤；（５５）ＡＯＤ９６０４（モナシュ大学／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのＣ末端の成長ホルモン断片；（５６）オキシトモジュリン；（５７）国際公開０４／０８３２１８号明細書などのニューロペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト；（５８）シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（アミリン）などのアミリンアゴニスト；（５９）フーディア及びトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及びその他の胃腸の脂質食欲抑制剤；（６１）ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／グラクソスミスクライン）などのドーパミンアゴニスト；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／大日本／Ｅｌａｎ）などの抗肥満剤、並びに
【０２０２】
（ｅ）本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した食欲減退剤としては、限定されないが；アミノレックス、アムフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキサフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプロモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるその塩を含む。食欲減退剤の特に適したクラスは、クロロフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミンを含むハロゲン化されたアンフェタミン誘導体；及び薬学的に許容されるその塩である。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のハロゲン化されたアンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミン並びに薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定の化合物としては、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、キネキサ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを有するロサルタンを含む。本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、国際公開０３／０７７８４７号明細書に開示されているものを含み、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩；また、国際公開０５／０００８０９号明細書に開示されているもので：３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるその塩；また、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２０４】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては：３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド及び薬学的に許容されるその塩及びエステルを含む。
【０２０５】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤としては：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピルビン酸；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び薬学的に許容されるその塩及びエステルを含む。
【０２０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスととしては：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と好ましく組み合わされる。
【０２０８】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては：国際公開０５／０７７９０５号明細書に述べられているものであり、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２０９】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストとしては：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びに薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１０】
本発明の化合物と組み合わせて用いる特定のＭＣ４Ｒアゴニストとしては：１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１１】
適切なニューロキン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明のＡＭＰ−キナーゼ活性剤と共に望ましく用いられる。本発明に用いるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当該技術分野において全体的に述べられている。本発明において用いる特定のニューロキン−１受容体アンタゴニストとしては：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アプレピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又は薬学的に許容されるその塩を含む。
【０２１２】
用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師又はその他の医療従事者により探求される組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医療的な応答を惹起し、治療の対象である疾患の症候を緩和することを含む、構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の治療の新規の方法は、当業者に公知の疾患のためのものである。用語「哺乳類」としては、ヒト並びにイヌ及びネコなどのペットを含む。
【０２１３】
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、可変であり、各成分の有効量に依存する。一般的に、それぞれの有効量を用いる。従って、例えば、式Ｉの化合物をＤＰＩＶ阻害剤と組み合わせる場合、ＤＰＩＶ阻害剤に対する式Ｉの化合物の重量比は、一般的に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物及びその他の活性成分の組合せは、一般的に上記の範囲内であるが、各事例において、各活性成分の有効量を用いるべきである。
【０２１４】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適当な材料を用いて、下記のスキーム、中間体及び実施例の方法に従って調製されてもよく、下記の特定の実施例によりさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示事項に述べる方法を用いることにより、当業者は、特許請求の範囲に記載の本発明の追加の化合物を即座に調製し得る。実施例に示される化合物は、しかしながら、本発明として考慮される唯一の種を形成するものと解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに示す。当業者は、下記の調製方法の条件及び工程の公知の変法が、これらの化合物を調製するのに用いられることを即座に理解する。本発明の化合物は、本明細書に先に述べたもののように、薬学的に許容されるそれらの塩の形態で一般的に単離される。所望の反応を促進し望まない反応を最小限とするようにアミン官能基及びカルボン酸官能基の保護基を用いることは、よく立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年などの標準的な教科書に見出される。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において保護基として一般的に用いられており、その除去の条件は、当業者に公知である。全ての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子噴霧イオン質量分光法により測定した。
【０２１５】
本発明の化合物の調製の記述に用いられる略語：ａｑは、水性であり；ＡｃＯＨは、酢酸であり；Ｂｎは、ベンジルであり；ＢｎＢｒは、臭化ベンジルであり；Ｃは、炭素であり；ｃｏｎｃは、濃縮された、であり；ｄは、日であり；ＤＡＳＴは、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオライドであり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルフォキシドであり；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスホノ）−フェロセンであり；Ｅｔは、エチルであり；ＥｔＯは、エトキシであり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；Ｅｔ３Ｓｉは、トリエチルシランであり；ｅｑは、当量であり；ｇは、グラムであり；ｈは、時間であり；ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ｉ−Ｐｒは、イソプロピルであり；Ｏ−ｉ−Ｐｒは、イソプロポキシであり；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；Ｌは、リットルであり；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分光法であり；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；Ｍは、モルであり；ｍｌ又はｍＬは、ミリリットルであり；Ｍｅは、メチルであり；ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；ＭｅＩは、ヨウ化メチルであり；ＭｅＯは、メトキシであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ｍｉｎは、分であり；ｍｍは、水銀ミリメートルであり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；ＭＰ又はＭｐ又はｍｐは、融点であり；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーであり；Ｎは、ノルマルであり；ＮａＯＡｃは、酢酸ナトリウムであり；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモサクシナミドであり；ＮＩＳは、Ｎ−ヨードサクシナミドであり；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；ｗｔ％は、重量％であり；ｐｓｉは、平方インチ当たりのポンドであり；ＲＴ又はｒ．ｔ．又はｒｔは、室温であり；Ｒｔは、保持時間であり；Ｒｏｃｈｅｌｌｅｓ’Ｓａｌｔは、酒石酸カリウムナトリウムであり；ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルであり；ＳＥＭＣｌは、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロライドであり；Ｂｕ４ＮＦ及びＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオライドであり；ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドであり；ＴＢＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳは、テトラメチルシリルであり；及びＴＭＳＢｒは、テトラメチルシリルブロマイドである。
【０２１６】
マイクロ波（ＭＷ）反応は、指定された反応時間の間一定に保持された示された固定温度で密封反応バイアル中でＢｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを制御する単一モードで行った。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）の精製法は、３５〜６０μｍのシリカゲルを前もってパックしたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相のカラムで行った。ＬＣ−ＭＳシステムは、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ１５０ＥＸ  ＭＳを含み、正イオンモードで作動し、０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ検出器で０．１ｍＬ／ｍｉｎの流速で行った。特に示さない限り、ＬＣ条件は、溶媒Ａ＝０．０３％  ＴＦＡ／アセトニトリル；溶媒Ｂ＝０．０５％  ＴＦＡ／水、流速＝１０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ，１００×４６ｍｍ；勾配プログラム：ｍｉｎ（％Ｂ）０（９５）、１．６（５）、２．６（５）、２．７（９５）、３．０（９５）である。特に示さない限り、１Ｈ  ＮＭＲは、３００又は５００ＭＨｚにおいてＤＭＳＯ−ｄ６中で得て、スペクトルは、内部標準参照ラインとしてＣＤ２ＨＳ（Ｏ）ＣＤ３（δ２．５０４）を用いて、単位δで記録した。Ｃ、Ｈ、Ｎマイクロ分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，マジソン、ＮＪにより行った。
【０２１７】
下記の反応スキームは、本発明で述べる構造式Ｉの化合物の合成のために用いられうる方法を示す。全ての置換基は、特に示されない限り、上記のように定義したとおりである。有機合成の文献において公知の合成変法に基づくさまざまな方法が、一般式Ｉの表題の化合物の調製に用いられてもよい。
【０２１８】
本発明の化合物は、添付のスキームに示される方法により、調製されてもよい。
【０２１９】
【化１６】
0005575137.tif 000017
【０２２０】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するのに用いられる中間体５の調製を示す。スキーム１において、Ｘは、ハロゲンである。中間体５は、アニリン１をフェノール２に変換し、その後、フェノール２を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護して化合物３を得ることにより、調製されてもよい。化合物３を、ｔ−ブチルリチウムと反応し、その後、ジエチルクロロホスフェートと反応することで、化合物４を得る。化合物４を、脱シリル化して、中間体５を与える。
【０２２１】
【化１７】
0005575137.tif 000018
【０２２２】
スキーム２は、本発明の式１５の化合物が、５−クロロ−２−ニトロアニリン  ６のヨウ素化で開始してヨウ化物７を与え、続いて、７をフェニレンジアミン８に還元することで調製され得る方法を示す。化合物８は、トリエチルオルトホルメートを用いた反応を介してベンゾイミダゾール９に変換され得る。化合物９は、その後、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）基で保護して、Ｎ−１−及びＮ−３−ＳＥＭ異性体の混合物として化合物１０を与える。スキーム２において及び全体のスキーム、中間体及び実施例を通じて、Ｎ−１及びＮ−３のＳＥＭ異性体又はＳＥＭで保護された混合物である化合物Ａは、化合物Ｂ及びＣの混合物に対応する。
【０２２３】
【化１８】
0005575137.tif 000019
【０２２４】
また、ベンジル（Ｂｎ）を含むその他の保護基を、上記の混合物中のＳＥＭ基に代えて用いてもよく、これに限定されない。
【０２２５】
化合物１０とアリールホウ素酸（Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２）との間のパラジウムで触媒されるスズキクロスカップリング法を用い、１１が得られ、これは、脱プロトン化／ヨウ素クエンチ反応を介してヨウ化物１２に変換される。ヨウ化物１２は、炭酸セシウムの存在下で中間体５をアルキル化するのに用いられ、１３が得られる。１３のＳＥＭ基を脱保護することで、化合物１４を得て、ブロモトリメチルシランを用いた脱エステル化を行って、本発明の式１５の化合物を得る。
【０２２６】
【化１９】
0005575137.tif 000020
【０２２７】
スキーム３は、本発明の式２１の化合物の調製方法を示す。スキーム３において、ＭＷは、マイクロ波を意味する。先に述べた中間体１０は、脱プロトン化され、その後、ヨウ素でアニオンクエンチすることで、ビスヨウ化物１６を与えてもよい。ヨウ化物１６は、炭酸セシウムの存在下で中間体５を用いた反応を介して、中間体１７に変換される。１７と１８などの末端アルキンとの間のパラジウムで触媒されるソノガシラ反応により、中間体１９を得てもよい。また、その他の経路として、アリールホウ素酸を、アルキン試薬１８に替え、１７に対してパラジウムで触媒されたスズキカップリング法を行って化合物１３などの中間体を得てもよい。中間体１９を、段階的にテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）を用いた脱保護反応、及びその後のブロモトリメチル−シラン（ＴＭＳＢｒ）を用いた処理に供することにより、本発明の式２１の化合物が得られる。
【０２２８】
中間体１Ａ
【０２２９】
【化２０】
0005575137.tif 000021
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ステップＡ  ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン．  ５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードサクシナミド（３２．６ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、ろ過した。固形残渣をＡｃＯＨ、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び水で洗浄し、その後、乾燥して、茶色の固形物として、所望の生成物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２３０】
ステップＢ  ４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン．  ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（３６．５ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、鉄粉末（３８ｇ，６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ，３０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、５０℃で一晩加熱した。さらに鉄粉末（３８ｇ，６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ，３０６ｍｍｏｌ）を添加し、４５時間連続して加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、灰色の固形物として所望の生成物を得て、これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０２３１】
ステップＣ  ５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン．水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１５．７ｇ，２３８ｍｍｏｌ）、その後二硫化炭素（１４．４ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を、３時間還流下で加熱し、冷却し、ろ過した。ろ過物に、水（３００ｍＬ）を添加し、その後、水（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、水及び少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、茶色の粉末として所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２３２】
ステップＤ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、その後ヨードメタン（０．１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。反応物を、室温で１時間攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（１．６１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩室温で連続して攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。濃縮して、白色の泡状物として所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０２３３】
ステップＥ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応物を１０分間室温で攪拌し、１０％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕し、ろ過して、白色の粉末として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値３５６．５７，実測値ｍ／ｅ  ３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．２１／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
中間体１Ｂ
【０２３５】
【化２１】
0005575137.tif 000022
６−フルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当な出発原料から開始して、中間体１Ｂを、中間体１Ａで述べたものと同じ方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３４０．１１，実測値  ｍ／ｅ  ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．４５／４ｍｉｎ）．ＮＭＲ（Ｄ６−アセトン）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），３．４５（３Ｈ，ｓ）．
【０２３６】
中間体２Ａ
【０２３７】
【化２２】
0005575137.tif 000023
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．Ｅｔ３Ｎ（２０．９５ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１７．２９ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）を、中間体１Ａ（２６．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を１時間室温で攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水との間で分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値  ４８５．９７，実測値  ｍ／ｅ  ４２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３０ｍｉｎ）．
【０２３８】
中間体２Ｂ
【０２３９】
【化２３】
0005575137.tif 000024
６−フルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当な出発原料から出発して、中間体２Ｂを、中間体２Ａと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＦＩＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値  ４７０．３７，実測値  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ−Ｍｅ３ＳｉＨ＋Ｏ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２５ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（１／２Ｈ，ｓ），８．０３（１／２Ｈ，ｓ）；７．５０（１／２Ｈ，ｄ），７．３３（１／２Ｈ，ｄ）；５．８９（２Ｈ，ｓ）；３．６５（２Ｈ，ｍ）；３．５５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（２Ｈ，ｍ）；−０．９８（９Ｈ，ｓ）．
【０２４０】
中間体２Ｃ
【０２４１】
【化２４】
0005575137.tif 000025
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ステップＡ  Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン．炭酸カリウム（１０．９ｇ，７９ｍｍｏｌ）を、１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン及び１−ビフェニル−４−イルメタンアミンのＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を１５時間室温で攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、深橙色の固体として所望の生成物を得た。
【０２４２】
ステップＢ  Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン．ＮＩＳ（７．９ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）をＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１０．８６ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に添加した。７０℃で２時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンで再結晶して、赤色の固体として、所望の生成物を得た。
【０２４３】
ステップＣ  Ｎ’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン．２０％のＡｃＯＨ（６．７ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）の水中の溶液を、Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（１２．１２ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液の鉄（１０．８９ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。７６℃で２時間加熱した後、揮発物を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで濃縮した。合わせた有機抽出物を、セライト（登録商標）でろ過し、水酸化アンモニウム及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより黄色の固体として所望の生成物を得た。
【０２４４】
ステップＤ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン．１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．７５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（９．６８ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、沈殿した固形物を収集して、所望の生成物を得た。
【０２４５】
ステップＥ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．ヨードメタン（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で２Ｍ，２２．８７ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１４．９ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）及び１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１０．９４ｇ，２２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で一晩攪拌した後、揮発物を除去した。１５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、ベージュの固形物として所望の生成物を得た。
【０２４６】
ステップＦ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．ｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）を、１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．９８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに３ｇのｍ−ＣＰＢＡを添加し、１時間、連続して攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１５−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ５２３．９９，実測値  ｍ／ｅ  ５２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１５ｍｉｎ）．
【０２４７】
中間体３
【０２４８】
【化２５】
0005575137.tif 000026
メチル５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート
ステップＡ  メチル２−メチル−５−ニトロベンゾアート．２−メチル−５−ニトロ安息香酸（６０ｇ，３３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ）（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、還流下、一晩加熱した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の粉末として、所望の生成物を得た。
【０２４９】
ステップＢ  メチル５−アミノ−２−メチルベンゾアート．メチル２−メチル−５−ニトロベンゾアート（６０ｇ，３０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（炭素上１０ｗｔ％）（１．６ｇ）を添加した。反応物を、水素下（３０〜５０ｐｓｉ）で１時間、攪拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮して、赤色のペーストとして、所望の生成物を得て、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
【０２５０】
ステップＣ  メチル５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート．硫酸（８９ｇ，９０８ｍｍｏｌ）の水（７００ｍＬ）中の０℃の溶液を、メチル５−アミノ−２−メチルベンゾアート（５０ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに氷冷水浴中で添加した。得た混合物を、混合物が曇った溶液となるまで、攪拌した。亜硝酸ナトリウム（２１ｇ，３０３ｍｍｏｌ）の氷冷水（２００ｍＬ）溶液を滴下で添加し、０℃で１時間、その後、さらに１００℃で１時間、攪拌を続けた。反応混合物を冷却し、ろ過して固体を収集し、水で洗浄した。得た暗赤色の固形物を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に再溶解した。木炭（２ｇ）を添加し、反応物を、還流下で１時間、加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１０Ｏ３の計算値  １６６．１７，実測値  ｍ／ｅ：イオン化せず（Ｒｔ０．８９／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ）；６．９５（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ）；３．９５（３Ｈ，ｓ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）．
【０２５１】
中間体４
【０２５２】
【化２６】
0005575137.tif 000027
［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．６ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８０ｍｇ，１．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に０℃で添加した。反応混合物を、室温で４５分間、攪拌し、０℃で水（３ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び１Ｎ  酒石酸カリウムナトリウムで希釈し、室温で２時間、攪拌した。有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯの計算値＝２２６，イオン化せず．Ｒｔ：２．８５／５．５ｍｉｎ．
【０２５３】
中間体５
【０２５４】
【化２７】
0005575137.tif 000028
【０２５５】
メチル５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゾアート
ステップＡ  メチル５−アミノ−２，４−ジメチルベンゾアート．メチル２，４−ジメチルベンゾアート（１．４８ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を含むフラスコを、氷浴で冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ，２８．１ｍｍｏｌ）及びＨＮＯ３（１．５ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を注意深く添加した。５０分後、混合物を、氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を３０ｍＬのメタノール中に溶解した。Ｐｄ（炭素上１０ｗｔ％）（１２０ｍｇ）を添加し、反応物を、水素下（５０ｐｓｉ）で、１時間、振とうした。反応物をろ過し、濃縮した。５０−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２５６】
ステップＢ  メチル５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゾアート．５ｍＬの水中のメチル５−アミノ−２，４−ジメチルベンゾアート（０．７５２ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１．１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、亜硝酸ナトリウム（０．３０１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の３ｍＬの水中の溶液を添加した。反応物を、氷浴中で３０分間、攪拌し、その後、６０分間、１００℃の油浴中で攪拌した。反応物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の油状物として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０２５７】
中間体６
【０２５８】
【化２８】
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メチル２−エチル−５−ヒドロキシベンゾアート．適当な出発原料から出発して、中間体６を、中間体５で述べたものと同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．２Ｈｚ），６．３（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）．
【０２５９】
中間体７
【０２６０】
【化２９】
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メチル５−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンゾアート．適当な出発原料から出発して、中間体７を、中間体５で述べたものと同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
中間体８
【０２６２】
【化３０】
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Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アセトアミド
ステップＡ  Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アセトアミド．３−メトキシベンゼンスルホンアミド（２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１．５１ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、２滴の濃硫酸を添加した。反応物を、６０℃で１時間、加熱し、その後冷却し、濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、沈殿した固形物を収集し、乾燥して、白色の固体として所望の生成物を得た。
【０２６３】
ステップＢ  Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アセトアミド．  Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アセトアミド（０．４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の０℃の溶液に、ＢＢｒ３を添加し、反応物を、室温で２時間、攪拌した。反応物を、ｐＨ４の緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（０．５ｍｉｎ）．
【０２６４】
中間体９
【０２６５】
【化３１】
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エチル（３−ヒドロキシフェニル）メチルホスフィナート
ステップＡ  エチル（３−メトキシフェニル）メチルホスフィナート．１−ヨード−３−メトキシベンゼン（２．７５ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（０．０７６ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）の混合物を、エチルジメチルホスフィナート（２．０８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）中に室温で添加した。反応混合物を、２．５時間かけて、１７０℃に徐々に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。６６−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。
【０２６６】
ステップＢ  エチル（３−ヒドロキシフェニル）メチルホスフィネート．ＢＢｒ３（３．１６ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍの溶液）を、エチル（３−メトキシフェニル）メチルホスフィナート（０．１６９ｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で１５時間、攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），３．８５−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２６７】
中間体１０
【０２６８】
【化３２】
0005575137.tif 000033
メチル［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート．３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール（２５０．８ｍｇ，１．５４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３７ｍＬ，１．７０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、メチルブロモアセタート（２６０ｍｇ，１．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間、攪拌した。揮発物を除去した。３０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２６９】
中間体１１Ａ
【０２７０】
【化３３】
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メチル５−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート．Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ，１６．６４ｍｍｏｌ）を、中間体３（１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）及び中間体２Ａ（２．１ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を、室温で２４時間、攪拌した。希釈物を除去し、残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶色の固形物として、表題の化合物を得て、これを、さらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値  ５５８．０２，実測値  ｍ／ｅ  ５５８．８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２６ｍｉｎ）．
【０２７１】
中間体１１Ａ
【０２７２】
【化３４】
0005575137.tif 000035
メチル５−［（６−フルオロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート．適当な出発原料から開始して、中間体１１Ｂを、中間体１１Ａで述べたものと同様の方法で調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：５５８．０２，実測値  ｍ／ｅ  ５５８．８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２６ｍｉｎ）．
【０２７３】
中間体１２
【０２７４】
【化３５】
0005575137.tif 000036
メチル５−［（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート．中間体１１Ａ（７．５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（２５０ｍＬ）に溶解し、室温で６５時間、攪拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を濃縮して、白色の粉末として表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＩＮ２Ｏ３の計算値  ４４２．６４，実測値  ｍ／ｅ  ４４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｒｔ２．０５／４ｍｉｎ）．
【０２７５】
中間体１３
【０２７６】
【化３６】
0005575137.tif 000037
メチル５−［（６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート．中間体１１Ａ（１５．９８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．２２ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．２１ｇ，８４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６１２ｇ，０．８３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液を、脱気し、窒素でフラッシュした。このサイクルを４回繰り返した。反応物を、その後、８０℃で１６時間、加熱した。反応混合物を、氷水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、赤褐色の油状物として表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８ＢＣｌＮ２Ｏ６Ｓｉの計算値  ５７２．２３，実測値  ｍ／ｅ  ５７２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５４ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１／２Ｈ），７．５５（ｓ，１／２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０２７７】
中間体１４
【０２７８】
【化３７】
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２−ブロモ−５−フェニルピリジン．Ｎａ２ＣＯ３（１．１１７ｍＬ，２．２３４ｍｍｏｌ）、その後Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、ヨードベンゼン（０．１ｍＬ，０．８９４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（２７１ｍｇ，１．３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を、６０℃で４時間、加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、灰白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮの計算値  ２３４．０９，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．７２ｍｉｎ）．
【０２７９】
中間体１５
【０２８０】
【化３８】
0005575137.tif 000039
５−ブロモ−１−メチル−１Ｉ−インドール−３−カルボニトリル．５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２４０ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間、攪拌した後、ＭｅＩ（０．１０２ｍＬ，１．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより完了を確認後、反応物を水でクエンチした。揮発物を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、灰白色の固体として、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２の計算値  ２３５．０８，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．０４／２ｍｉｎ）．
【０２８１】
表Ｉ−１中の中間体１６−３０を、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを市販又は中間体に由来の適当なアミン、アルコール、酸又はヘテロシクリルに置き換えて；また、ＭｅＩを市販の適当なアルキル化剤に置き換えて、中間体１５で述べた方法に従って調製した。
【０２８２】
【表１−１】
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【０２８３】
【表１−２】
0005575137.tif 000041
【０２８４】
中間体２９
【０２８５】
【化３９】
0005575137.tif 000042
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
ステップＡ  ６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン．ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中、２Ｍ）（１４．６ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．２ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を、室温で１６時間、攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）水溶液及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０２８６】
ステップＢ  ６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール．６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＢＨ３−Ｓ（ＣＨ３）２（５．１６ｍＬ．１．０Ｍ，５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で加熱した。反応物を、ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物を除去した。４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮの計算値：２１０．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．１４ｍｉｎ）．
【０２８７】
中間体３０
【０２８８】
【化４０】
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４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン．２−フルオロ−４−ブロモアニリン（１．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の室温の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（１．６５４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩（約１７時間）、攪拌した。反応物を、氷浴中で冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、その後、ｐＨが１１を越えるまで固体のＫＯＨを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく、用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮの計算値  ２１８．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ０．９６ｍｉｎ）．
【０２８９】
中間体３１
【０２９０】
【化４１】
0005575137.tif 000044
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン．１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（１．６５ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（１．８ｍＬ，水中３７ｗｔ％，２４．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２．７１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で５分間、攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．０４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間、攪拌した。反応物を、水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を、２ＮのＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２９１】
中間体３２
【０２９２】
【化４２】
0005575137.tif 000045
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール．ＬｉＡｌＨ４（０．４ｍＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を、中間体２４（１００ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１５分間、攪拌し、氷水でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値  ２４０．１，実測値  ｍ／ｅ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（３．０４／４ｍｉｎ．）．
中間体３３
【０２９３】
【化４３】
0005575137.tif 000046
【０２９４】
４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
ステップＡ  ４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン．１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．３９ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中に溶解した。反応物を、室温で１５時間、攪拌し、その後、氷水（２００ｍＬ）中に投入した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく、以下のステップに用いた。
【０２９５】
ステップＢ  ４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール．ビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中、１Ｍ）（９８ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（４ｇ，１６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中に、−４０℃で添加した。反応混合物を、１時間、攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に投入し、エーテルで抽出した、合わせたエーテル抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮの計算値  ２３７，０２，実測値  ｍ／ｅ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．９６／４ｍｉｎ．）．
中間体３４
【０２９６】
【化４４】
0005575137.tif 000047
【０２９７】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸．適当な出発原料から開始して、中間体３４を、中間体３３のステップＢの方法により調製した。
中間体３５
【０２９８】
【化４５】
0005575137.tif 000048
【０２９９】
５−ブロモ−２−シクロプロピルフェノール．Ｈ２ＳＯ４（０．２３ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の氷冷した溶液に、５−ブロモ−２−シクロプロピルアニリン（３００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を、１０分間、攪拌し、その後、亜硝酸ナトリウム（９８ｍｇ，１．４１５ｍｍｏｌ）の冷水２ｍＬ中に滴下で添加した。反応物を、０℃で１時間、攪拌し、その後、１時間１００℃で加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＢｒＯの計算値：２１１．９８，イオン化せず，（Ｒｔ：１．５７／４ｍｉｎ．）．
【０３００】
中間体３６
【０３０１】
【化４６】
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２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン．６−ブロモ−２−メトキシキノリン（４００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８２ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４１３ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、９０℃で２４時間、加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ過物を濃縮した。１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＢＮＯ３の計算値  ２８５．１５，実測値  ｍ／ｅ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０６ｍｉｎ）．
【０３０２】
中間体３７
【０３０３】
【化４７】
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１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール．ＮａＨ（４３ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１５分間、維持し、ヨードエタン（０．２００ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、５０℃で３０分間、加熱した。混合物を、水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１−８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ２の計算値  ２７１．１６，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０９ｍｉｎ）．
【０３０４】
中間体３８
【０３０５】
【化４８】
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４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール．
ステップＡ  ４’−ブロモビフェニル−２−オール．リン酸カリウム（水中、２Ｍ）（５．５ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を、１００℃で１時間、加熱した。揮発物を除去し、残渣を、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として、所望の生成物を得た。
【０３０６】
ステップＢ  ４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール．酢酸カリウム（３６６ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ  ＤＣＭ付加物（２５．４ｍｇ，３１μｍｏｌ）を、４’−ブロモビフェニル−２−オール（３１０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。反応物を、マイクロ波の照射下、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、セライトのパッドでろ過し、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、表題の化合物を得た。
【０３０７】
中間体３９
【０３０８】
【化４９】
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５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール．（４−シアノフェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ，１．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ピナコール（１８６ｍｇ，１．５７４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６６０ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間、攪拌し、その後ろ過し、ＤＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。ろ過物に、アジドトリメチルシラン（０．４ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）及びジブチルチンオキサイド（３７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮した。５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、白色の固体として、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ４Ｏ２の計算値  ２７２．１４，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．６１／４ｍｉｎ．）．
【０３０９】
中間体４０
【０３１０】
【化５０】
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１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン．５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ，１．３３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、１−４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル（１．２３ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で３０分間、加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ０３：の計算値  ３１１．１７，実測値  ｍ／ｅ  ３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．７５／４ｍｉｎ）．
【０３１１】
実施例１
【０３１２】
【化５１】
0005575137.tif 000054
（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸（１−１３）
ステップ１  ３−ヨード−４−メチルフェノール（１−１）．８ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４、１２ｍＬの水、３−ヨード−４−メチルアニリン（５．００ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）及び２０ｇの氷の混合物を、ペーストとなるまで、氷冷浴下で攪拌した。このペーストに、氷冷したＮａＮＯ２（１．５５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬの水溶液をゆっくり添加し、得た混合物を、５℃未満の温度で保持しつつ、２０分間、攪拌した。得た懸濁液を、２６ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４及び８０℃に前もって加熱した２４ｍＬの水の混合物にゆっくり添加した。この混合物を、８０℃で１５分間、攪拌し、その後、氷浴中で冷却し、２００ｇの氷に投入した。得た混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残渣を得た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２から１５ｇのＳｉＯ２に吸着させ、プレカラムに充填し、５％  ＥｔＯＡｃのヘキサン（１０分）及びその後１０％  ＥｔＯＡｃ（２０分）で溶出するＳｉＯ２の１２０ｇのカラムを介したＭＰＬＣを行って、油状物として、３−ヨード−４−メチルフェノール１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ７ＩＯの計算値  ２３４．０，実測値  ｍ／ｅ  ２３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
ステップ２  ５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルヨージド（１−２）．３−ヨード−４−メチルフェノール１−１（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３８７ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１７５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１ｍＬのＤＭＦ中、室温で１６時間、攪拌し、その後、ジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサンで溶出する４０ｇのＳｉＯ２のカラム上でのＭＰＬＣを行って、油状物として、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルヨージド１−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．１７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
【０３１４】
ステップ３  ジエチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルホスホネート（１−３）．５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルヨージド１−２（２５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃に冷却した溶液に、０．８５ｍＬの１．７Ｍ  ｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得た淡黄色の溶液を、−７８℃で３０分間、攪拌した。その後、２ｍＬのＴＨＦ中のジエチルクロロリン酸（０．１３ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）をカニューレ針を介して添加した。得た混合物を−７８℃で３０分間、攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ（１０分）で溶出する１２ｇのＳｉＯ２のカラム上でのＭＰＬＣを行って、油状物として、ジエチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルホスホネート１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９−４．０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．
【０３１５】
ステップ４  ジエチル５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルホスホネート（１−４）．ジエチル５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチルフェニルホスホネート１−３（１６５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び０．６９ｍＬの１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフルオライド（０．６９ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を４ｍＬのＴＨＦ中、室温で１時間、攪拌した。混合物を、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ（１０分間）で溶出し、その後５０％ＥｔＯＡｃ（１０分間）で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラム上でのＭＰＬＣを行って、油状物として、ジエチル５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルホスホネート１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．９−４．０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ），９．５５（ｓ，１Ｈ）．
【０３１６】
ステップ５  ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（１−５）．５−クロロ−２−ニトロアニリン（２０．１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードサクシンイミド（２６．２ｇ，１１６ｍｍｏｌ）の２６０ｍＬの酢酸中の混合物を、５５℃で１６時間、加熱し、氷浴で冷却した。得た黄色の固形物を、ろ過により収集し、酢酸、水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、空気中で２時間、静置して、黄色の固体として、５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン１−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）．
【０３１７】
ステップ６  ５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジアミン（１−６）．８８０ｍＬのエタノール中、５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン１−５（３１．７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（５９．０ｇ，１０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（２８ｇ，５３０ｍｍｏｌ）の２４０ｍＬの水中の溶液を添加した。得た混合物を、６０℃で４０時間、機械的に攪拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を、回転蒸発により約５００ｍＬに減少させた。このろ液を、１ＬのＥｔＯＡｃ及び１Ｌの水で希釈し、振とうした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、８０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、８０ｍＬのヘキサンで希釈し、３３０ｇのＳｉＯ２のカラムに注入し、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃで前溶出させた。カラムを、ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ（１５分）、その後５０％ＥｔＯＡｃ（２０分）で１００ｍＬ／分で溶出するＭＰＬＣを行って、５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジアミン１−６を得た。残渣の不純物の画分を、同様の方法による３３０ｇのＳｉＯ２のカラム上のＭＰＬＣを再度行って、無晶性の固体として、追加の５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジアミン１−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．７７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ６Ｈ６ＣｌＩＮ２の計算値  ２６７．９，実測値  ｍ／ｅ  ２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
ステップ７  ６−クロロ−５−ヨードベンゾイミダゾール（１−７）．３０ｍＬのエタノール中、５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジアミン１−６（８．００ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、２．４８ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ（２９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（３９．７ｍＬ，２３８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、４つの２０ｍＬの反応バイアルに均等に分割した；バイアルを密封し、１３０℃で１０分間、それぞれ攪拌した。室温に冷却した後、得た固形物を、ろ過により収集し、エタノールで洗浄した。その後、分離した固形物を、８０℃に加熱することで、２５０ｍＬの水に溶解した。この溶液に、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加した。混合物が８を超えるｐＨを有することを確認した後、氷浴中で冷却した。得た白色の個体を、ろ過により収集し、その後、３：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール中に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た固体を、ＣＨ２Ｃｌ２で超音波処理し、蒸発させて（２倍）、白色の固体として、６−クロロ−５−ヨードベンゾイミダゾール１−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮ２の計算値  ２７７．９，実測値  ｍ／ｅ  ２７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
ステップ８  ６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール／６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルメトキシメチル）ベンゾイミダゾール（１−８）の混合物．鉱油中の６０％の水素化ナトリウムの分散液（１．２９ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ペンタンと混合し、ペンタンをシリンジで除去し（２回）、残りのペンタンをＮ２流及びその後０．１ｍｍの真空下で除去した。その後、氷浴で冷却した、６−クロロ−５−ヨードベンゾイミダゾール１−７（７．５０ｇ，２６．９３ｍｍｏｌ）の１３５ｍＬのＤＭＦ中の溶液をカニューレ針を介して水素化ナトリウムに添加した。得た混合物を、氷浴で冷却しながら、３０分間、攪拌した。その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（５．７ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、得た混合物を室温で１６時間、攪拌し、ジエチルエーテル及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する１２０ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、白色の固体として、１：１の６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール１−８の混合物を得た：１５％ＥｔＯＡｃ（３ｍｉｎ）、１５−２５％ＥｔＯＡｃ（３０ｍｉｎ  勾配）及び２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．１０及び−０．０９（各々ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．６３及び５．６４（各々ｓ，２Ｈ），７．９５及び８．０１（各々ｓ，１Ｈ），８．２７及び８．２９（各々ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＩＮ２ＯＳｉの計算値  ４０８．０，実測値  ｍ／ｅ  ４０９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
ステップ９  ６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール／６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール（１−９）の混合物．６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）ベンゾイミダゾール１−８の混合物（３．２０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（２．３３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５３ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．２５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）、２２．４ｍＬ  １，２−ジメトキシエタン、１１．２ｍＬ  エタノール並びに５．６ｍＬの水の混合物を、３つの２０ｍＬの反応バイアルに均等に分割し、各バイアルを、Ｎ２で２分間バブリングし、その後密封した。バイアルを、１３０℃で２０分間、それぞれ加熱し、その後室温に冷却した。混合物を組合せ、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する１２０ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、３３モル％の４−ビフェニルボロン酸がコンタミンする１：１の６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール１−９の混合物を得た：１５％ＥｔＯＡｃ（３ｍｉｎ），１５−２５％ＥｔＯＡｃ（３０ｍｉｎ  勾配），及び２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０９及び−０．０５（各々ｓ，９Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），７．４−８．０（ｍ，１０Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ２ＯＳｉの計算値  ４３４．２，実測値  ｍ／ｅ  ４３５．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
ステップ１０  ６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズ−イミダゾール／６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズ−イミダゾール（１−１０）の混合物．ジイソプロピルアミン（２．０７ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＴＨＦの−７８℃の溶液に、９．２ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１４．７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍの溶液を添加し、混合物を、−７８℃で１５分間、攪拌した。この溶液を、カニューレ針を介して、３３モル％の４−ビフェニルボロン酸（２．９２ｇ，６．７１ｍｍｏｌベンゾイミダゾール及び６５９ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ４−ビフェニルボロン酸の不純物）でコンタミンした、６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾールの３０ｍＬのＴＨＦ中の１：１の混合物に添加した。反応物を、−７８℃で３０分間、攪拌して、黄色の溶液を生成した。この溶液に、カニューレ針を介して、３０ｍＬのヨウ素（２．０４ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を、−７８℃で３０分間、攪拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、回転蒸発により、溶媒を約４０ｍＬに濃縮した。得た混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、ＮａＳＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する１２０ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール１−１０の１：１の混合物を得た：５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ），１０％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ），１５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ），２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）及び３３％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０８（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），５．６２及び５．６３（各々ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），７．６６及び７．８２（各々ｓ，１Ｈ），７．８５及び８．００（各々ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＩＮ２ＯＳｉの計算値  ５６０．１，実測値  ｍ／ｅ  ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
ステップ１１  ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート（１−１１）の混合物．６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−（４−ビフェニル）−２−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール１−１０の混合物（２．１３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、ジエチル５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルホスホネート１−４（９３６ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）並びに４０ｍＬ  ＤＭＦを、４つの２０ｍＬの反応バイアルに均等に分割した。バイアルを密封し、マイクロ波で１３０℃で５分間それぞれ加熱し、その後、得た混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する８０ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート１−１１の混合物を得た：１５％ＥｔＯＡｃ（５ｍｉｎ），１５−２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ  勾配），２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）及び３５％ＥｔＯＡｃ（１５ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０８及び−０．０５（各々ｓ，９Ｈ），０．８−０．９（ｍ，２Ｈ），１．２−１．３（ｍ，６Ｈ），２．４０及び２．３０（各々ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，４Ｈ），５．６５及び５．６７（各々ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），７．６６及び７．７０（各々ｓ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，４Ｈ），７．８１及び７．８６（各々ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ２Ｏ５ＰＳｉの計算値  ６７６．２，実測値  ｍ／ｅ  ６７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
ステップ１２  ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート（１−１２）．  ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート１−１１（２．００ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＴＦＡ中の１：１の混合物を、４−２０ｍＬの反応バイアルに均等に測りとり、各バイアルを１４０℃で１０分間、加熱し、その後、冷却した。反応溶液を合せて、蒸発させた。得た残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する８０ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、白色の固体として、ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート１−１２を得た：４０％ＥｔＯＡｃ（５ｍｉｎ），４０−６０％ＥｔＯＡｃ（２０ｍｉｎ  勾配）及び６０％ＥｔＯＡｃ（２０ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．０−４．１（ｍ，４Ｈ），７．３−７．６（ｍ，９Ｈ），７．７−７．８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ５４６．１，実測値  ｍ／ｅ  ５４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
ステップ１３  （（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸（１−１３）．ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート１−１２（９３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びブロモトリメチルシラン（４．５ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）の３４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を、室温で６０時間、攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣を、２５ｍＬのアセトニトリルで５分間、超音波処理し、その後、５ｍＬの水を添加した。さらに５分間、超音波処理を行った後、５０ｍＬの追加の水を添加し、この混合物を、５分間、超音波処理した。得た白色の固体を、ろ過により収集し、２３℃／０．１ｍｍ（０．５ｈ）、４０℃／０．１ｍｍ（０．５ｈ）及び７５℃／０．１ｍｍ（２ｈ）で乾燥して、白色の固体として、（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸１−１３を得た。Ｍｐ２２５−２２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．３−７．６（ｍ，９Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，３Ｈｚ），７．７−７．８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ４９０．１，実測値  ｍ／ｅ  ４９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ０．３ＨＢｒ２Ｈ２Ｏ（ＦＷ５５０．９）の微量分析の計算値：％Ｃ，５６．６９；％Ｈ，４．３９；％Ｎ，５．０９．実測値：％Ｃ，５６．４７；％Ｈ，４．３５；％Ｎ，４．９７．
【０３２５】
実施例２
（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホン酸（２−８）
【０３２６】
【化５２】
0005575137.tif 000055
【０３２７】
ステップ１  ３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルブロマイド（２−１）．３−ブロモフェノール（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）から実施例１のステップ２に述べたものと同様の方法により調製して、油状物として、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシフェニルブロマイド２−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），６．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【０３２８】
ステップ２  ジエチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルホスホネート（２−２）．３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルブロマイド２−１（１８．８ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）から、実施例１のステップ３で述べた方法により調製して、油状物として、ジエチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシフェニル−ホスホネート２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．１−１．２（ｍ，６Ｈ），３．９−４．０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，７Ｈｚ），７．４３（ｍ，１Ｈ）．
【０３２９】
ステップ３  ジエチル３−ヒドロキシフェニルホスホネート（２−３）．ジエチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニルホスホネート２−２（１４．２１ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）から実施例１のステップ４で述べたように調製して、油状物として、ジエチル３−ヒドロキシフェニルホスホネート２−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９−４．１（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，２Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０３３０】
ステップ４  ６−クロロ−２，５−ジヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−２，５−ジヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール（２−４）の混合物．６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾールの１：１の混合物（１．１３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１のステップ１０で述べたように調製して、６−クロロ−２，５−ジヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−２，５−ジヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール２−４の１：１の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０８（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．５６及び５．５７（各々ｓ，２Ｈ），７．８９及び８．０７（各々ｓ，１Ｈ），８．２０及び８．３４（各々ｓ，１Ｈ）．
【０３３１】
ステップ５  ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート（２−５）の混合物．  ６−クロロ−２，５−ジヨード−１−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−２，５−ジヨード−３−（トリメチルシリル−エトキシメチル）ベンゾイミダゾール２−４（２００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）の１：１の混合物並びにジエチル３−ヒドロキシフェニルホスホネート２−３から出発して、実施例１のステップ１１で述べたように調製して、ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−５の１：１の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０８（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０４（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，４Ｈ），７．９５及び８．０１（各々ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＩＮ２Ｏ５ＰＳｉの計算値  ６３６．０，実測値  ｍ／ｅ  ６３７．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
ステップ６  ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート（２−６）の混合物．ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−５の１：１の混合物（２０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１のステップ９で述べたように調製して、ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチル−シリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−６の１：１の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８−０．９（ｍ，２Ｈ），１．２−１．３（ｍ，６Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，４Ｈ），５．６７及び５．６８（各々ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ２Ｏ５ＰＳｉの計算値  ６６２．２，実測値  ｍ／ｅ  ６６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
ステップ７  ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート（２−７）．ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−３−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−６の１：１の混合物（１２２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１のステップ１２で述べたように調製して、ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０−４．１（ｍ，４Ｈ），７．４−７．８（ｍ，１５Ｈ），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ５３２．１，実測値  ｍ／ｅ  ５３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
ステップ８  （（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホン酸（２−８）．ジエチル（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート２−７（５２ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）から、実施例１のステップ１３で述べたように調製して、（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホン酸２−８を得た。ｍｐ１９９−２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ，７．４７−７．６４（ｍ，９Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ４７６．１，実測値  ｍ／ｅ  ４７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ・１．３Ｈ２Ｏ（ＦＷ５００．３）の微量分析の計算値：％Ｃ，６０．０２；％Ｈ，４．１５；％Ｎ，５．６０．実測値：％Ｃ，６０．００；％Ｈ，４．１５；％Ｎ，５．３７．
【０３３５】
実施例３
（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸（３−４）
【０３３６】
【化５３】
0005575137.tif 000056
【０３３７】
ステップ１  ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシ−メチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート（３−１）の混合物．６−クロロ−２，５−ジヨード−１−（トリメチルシリル−エトキシメチル）ベンゾイミダゾール及び６−クロロ−２，５−ジヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール（ステップ４，実施例２）（８４６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の１：１の混合物並びにジエチル５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルホスホネート（ステップ４，実施例１）から出発して、実施例１のステップ１１で述べたように調製して、ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート３−１の１：１の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．１２（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０５（ｍ，４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７６及び７．９３（各々ｓ，１Ｈ），７．９９及び８．１８（各々ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＩＮ２Ｏ５ＰＳｉの計算値  ６５０．１，実測値  ｍ／ｅ  ６５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
ステップ２  ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート（３−２）の混合物．２．５ｍＬのＤＭＦ中のジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルメトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート３−１（１６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１：１の混合物、フェニル−アセチレン（０．０５５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波で、１２０℃５分間、加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−３−（トリメチル−シリル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチル−フェン−３−イルホスホネート３−２の１：１の混合物を得た：１８％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ），２５％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ  勾配）及び３２％ＥｔＯＡｃ（１０ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−０．０７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０５（ｍ，４Ｈ），５．６４及び５．６５（各々ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，７Ｈ），７．４６及び７．６２（各々ｓ，１Ｈ），７．７３及び７．９０（各々ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ５ＰＳｉの計算値  ６２４．２，実測値  ｍ／ｅ  ６２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３９】
ステップ３  ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート（３−３）．ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１−（トリメチルシリル−エトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−３−（トリメチルシリル−エトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート３−２（８９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１：１の混合物並びに１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液０．２８ｍＬを、マイクロ波で、１４０℃５分間、加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た残渣を、ヘキサン中の下記の％のＥｔＯＡｃ（時間）で溶出する１２ｇのＳｉＯ２カラム上のＭＰＬＣを行って、ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート３−３を得た：３５％ＥｔＯＡｃ（３ｍｉｎ）及び３５−６０％ＥｔＯＡｃ（３０ｍｉｎ  勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），７．４−７．６（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，２Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ４９４．１，実測値  ｍ／ｅ  ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
ステップ４  （（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸（３−４）．ジエチル（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホネート３−３（２９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１のステップ１３で述べたように調製して、無晶性の白色の固体として、（（６−クロロ−５−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸３−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５２（ｓ，３Ｈ），７．１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，７Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｐの計算値  ４３８．１，実測値  ｍ／ｅ  ４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
実施例４
｛５−［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチルフェニル｝−ホスホン酸（４−２）
【０３４２】
【化５４】
0005575137.tif 000057
【０３４３】
ステップ１  化合物（４−１）の合成．ジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート及びジエチル（（６−クロロ−５−ヨード−３−（トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホネート３−１（実施例３，ステップ１由来，０．０８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノ）フェニルボロン酸（０．０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）のトルエン（１．５０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で、１３０℃１５分間、加熱した。その後、混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得た粗生成物を、アセトン−ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として、ホスホネート４−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０６−７．９４（ｍ，９Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝６８６［Ｃ３０Ｈ４７ＣｌＮ３Ｏ６ＰＳｉ］＋．
【０３４４】
ステップ２  ｛５−［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチルフェニル｝ホスホン酸（４−２）．ホスホネート４−１（０．０６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物の−３０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物を、室温に加温し、１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（１：１，５．０ｍＬ）で処理した。混合物を、室温で１０分間、攪拌し、その後、減圧下で培養を除去した。得た粗生成物を、ＣＨ３ＯＨ（２．０ｍＬ）中で溶解し、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の固形物として、｛５−［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチルフェニル｝ホスホン酸４−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２−７．８７（ｍ，９Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝５００［Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ＋Ｈ］＋；（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ＋２．５ＨＢｒ＋２Ｈ２Ｏ）の分析計算値：Ｃ，３９．０５；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．６９．実測値：Ｃ，３９．１３；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．３３．
【０３４５】
実施例５
【０３４６】
【化５５】
0005575137.tif 000058
【０３４７】
｛５−［６−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチルフェニル｝ホスホン酸．
４−（シクロヘキシル）フェニルボロン酸から出発して、実施例４の合成で述べた方法に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．６８（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．８８（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＝４９７［Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ＋Ｈ］＋．（Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ＋１Ｈ２Ｏ＋１．２ＨＢｒ＋０．１ＣＨ３ＯＨ）の分析計算値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，４．８５；Ｎ，４．５５．実測値：Ｃ，５１．３４；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．１６．
【０３４８】
実施例６
【０３４９】
【化５６】
0005575137.tif 000059
【０３５０】
｛５−［６−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝ホスホン酸．
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、実施例４の合成で述べた方法に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．７０（ｍ，８Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４［Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋Ｈ］＋．（Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋２．５ＨＢｒ＋１Ｈ２Ｏ）の分析計算値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．９７．実測値：Ｃ，４０．８７；Ｈ，４．２６；Ｎ，５．６２．
【０３５１】
実施例７
【０３５２】
【化５７】
0005575137.tif 000060
【０３５３】
｛３−［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］フェニル｝ホスホン酸．
４−（モルホリノ）フェニルボロン酸から、実施例４の合成で述べた方法に従って、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１−７．８３（ｍ，１０Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６［Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ＋Ｈ］＋．（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ＋２．５ＨＢｒ＋２Ｈ２Ｏ＋０．２ＣＨ３ＯＨ）の分析計算値：Ｃ，３８．１４；Ｈ，３．９０；Ｎ，５．７５．実測値：Ｃ，３８．４１；Ｈ，３．９０；Ｎ，５．３１．
【０３５４】
実施例８
５−（５−クロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（８−６）
【０３５５】
【化５８】
0005575137.tif 000061
【０３５６】
ステップ１  １−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／３−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８−１）の混合物  中間体１−７（１０ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）の１４３ｍＬのＤＭＦ中の０℃の溶液に、ＮａＨを添加した。５分後、ＢｎＢｒ（６．７６ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃から室温に、１．５時間かけて、加温した。その後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して、二層を形成した。有機層を収集し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得た固形物を、５％  Ｅｔ２Ｏのヘキサン中で粉砕し、１−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／３−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物として化合物８−１を得た。
【０３５７】
ステップ２  １−ベンジル−５−クロロ−２，６−ジヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／３−ベンジル−５−クロロ−２，６−ジヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（８−２）の混合物．ジイソプロピルアミン（２．２８ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）の３４ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃の溶液に、５．９７ｍＬの２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を、−７８℃で１５分間、攪拌した。この溶液を、カニューレ針を介して、１−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／３−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８−１の１：１の混合物の４５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に添加した。得た溶液を、−７８℃で３０分間、攪拌して、黄色の溶液を生成した。この溶液に、ヨウ素（４．１３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の２３ｍＬの溶液を急速に添加した。得た溶液を、−７８℃で３０分間、攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物を、回転蒸発で約４０ｍＬに濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得た暗褐色の固体を、５−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで粉砕して、淡茶色の固体として、化合物８−２のＮ−１  ベンジル及びＮ−３  ベンジルの混合物を得た。
【０３５８】
ステップ３  ［５−（１−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシル）−２−メチル−１−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル／［５−（３−ベンジル−５−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシル）−２−メチル−１−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（８−３）の混合物．１−ベンジル−５−クロロ−２，６−ジヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／３−ベンジル−５−クロロ−２，６−ジヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８−２（３．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ジエチル５−ヒドロキシ−２−メチルフェニルホスホネート（１．７８ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５７ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）並びに１２ｍＬ  ＤＭＦの混合物を、密封管中、１００℃で１５分間、加熱した。その後、混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、溶出液として、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アリールヨージド８−３のＮ−１  ベンジル及びＮ−３  ベンジルの混合物を得た。
【０３５９】
ステップ４  化合物８−４の合成．アリールヨージド８−３（１．０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＮ−１  ベンジル及びＮ−３  ベンジルの混合物、４−モルホリノフェニルボロン酸（０．６８ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９４ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１６．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．２８ｍＬ）の溶液を、窒素でパージし、マイクロ波反応器中で１２０℃で２０分間、加熱した。粗材料を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１×５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び３×５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＥｔＯＡＣで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、化合物８−４のＮ−１  ベンジル及びＮ−３  ベンジルの混合物を得て、これを次のステップに用いた。
【０３６０】
ステップ５  化合物８−５の合成．  化合物８−４のＮ−１  ベンジル及びＮ−３  ベンジルの混合物（１．０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（２．９３ｍＬ，３０．９４ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３１ｍＬ）の溶液を、一晩８０℃で加熱した。粗混合物を、その後、約１インチのセライトを通過させた。収集したろ液を、真空下で濃縮した。得た粗材料を、ヘキサン中の８０−１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物８−５を得て、これを次のステップに用いた。
【０３６１】
ステップ６  ５−（５−クロロ−６−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（８−６）．化合物８−５（０．６９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（０．４ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）の溶液を、３時間、攪拌し、その後、ＨＭＤＳ（１ｍＬ，４７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。５．５時間後、別のブロモトリメチルシラン（０．４ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）を導入した。得た混合物を、一晩、攪拌し、その後、真空下で濃縮した。約５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、真空下で除去した。この工程を、２回繰り返した。粗材料を、アセトニトリル及びＮＨ４ＨＣＯ３水性緩衝液を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、白色の粉末として表題の化合物８−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）；３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２；Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ５００．９９，実測値  ５００．９．Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ５Ｐ＋０．３Ｈ２Ｏ＋０．４５ＮＨ４Ｂｒ＋０．４ＮＨ４の分析計算値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，４．８９；Ｎ，９．６９．実測値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．５２．
【０３６２】
実施例９
５−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（９−３）
【０３６３】
【化５９】
0005575137.tif 000062
【０３６４】
ステップ１  化合物（９−１）の合成．アリールヨージド３−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例３の中間体３−１）、Ｎ−メチルインドール−５−ボロン酸（０．１１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）の溶液を、窒素でパージし、マイクロ波反応器中で、１２０℃で１０分間、加熱した。得た粗材料を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２×２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をヘキサン中の５０−６０％  ＥｔＯＡＣで溶出して、化合物９−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物を得て、これを次のステップで用いた。
【０３６５】
ステップ２  化合物（９−２）の合成．化合物９−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（０．２ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ（０．６３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）の溶液を、室温で一晩、攪拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮した。約５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、真空下で除去した。この工程を２回繰り返して、化合物９−２のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物を得て、これを次のステップで採用した。
【０３６６】
ステップ３  ５−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（９−３）．９−２のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．１８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）並びにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ，１．８ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間、加熱した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮した。粗材料を、アセトニトリル及びＮＨ４ＨＣＯ３水性緩衝液を用いた分取用ＨＰＬＣで精製して、白色の固体として表題の化合物９−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．９Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ）；３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１；Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ４６８．８５，実測値  ４６８．７．
【０３６７】
実施例１０
５−（５−クロロ−６−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（１０−３）
【０３６８】
【化６０】
0005575137.tif 000063
【０３６９】
ステップ１  化合物（１０−１）の合成．アリールヨージド３−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例３の中間体３−１）、１−エチニル−４−メトキシベンゼン（０．０８１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１１ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．１ｍＬ）の溶液を、窒素でパージし、マイクロ波反応器中、１２０℃で６分間、加熱した。粗材料を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１×２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、２×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中３０−５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物を得て、これを次のステップで用いた。
【０３７０】
ステップ２  化合物（１０−２）の合成．化合物１０−１のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．２０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（０．０９ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）の溶液を、室温で一晩、攪拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮した。約５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、真空下で除去した。この工程を２回繰り返して、化合物１０−２のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物を得て、これを、さらに精製を行うことなく次のステップで採用した。
【０３７１】
ステップ３  ５−（５−クロロ−６−（２−（４−メトキシフェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチルフェニルホスホン酸（１０−３）．化合物１０−２のＮ−１  ＳＥＭ及びＮ−３  ＳＥＭの混合物（０．１６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（０．１１ｍＬ，１．６３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ，１．６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間、加熱した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮した。得た粗材料を、アセトニトリル及びＨ２Ｏの緩衝液を用いた分取用ＨＰＬＣを介して精製して、黄褐色の固体として表題の化合物１０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．２（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ）；３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９；Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ４６９．８５，実測値  ４６９．４．Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ５Ｐ＋１ＴＦＡの分析計算値：Ｃ，５１．５２；Ｈ，３．２９；Ｎ，４．８１．実測値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，３．５６；Ｎ，４．８６．
【０３７２】
実施例１１
｛５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ホスホン酸（１１−５）
【０３７３】
【化６１】
0005575137.tif 000064
【０３７４】
ステップ１  化合物（１１−３）の合成．３−ブロモフェニル酢酸１１−２（０．２０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、アリール−ジアミン１１−１（０．２３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，実施例１のステップ９に従って、５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジアミン（実施例１の中間体１−６）及び４−ビフェニルボロン酸から調製されたもの）、Ｐ（ＯＰｈ）３（０．２６ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１ｍＬ）の溶液を、窒素でパージし、マイクロ波反応器中、２２０℃で１０分間、加熱した。粗材料を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１×２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、２×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中３０−５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、２つの互変異性体の混合物として、ブロモ−ベンゾイミダゾール１１−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６６−７．３０（１１Ｈ，ｍ），７．４０−７．１０（３Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
【０３７５】
ステップ２  化合物（１１−４）の合成．Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０３４ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．９ｍＬ）の前もって活性化した溶液（６５℃で１０分）に、ブロモ−ベンゾイミダゾール１１−３（０．２６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルホスファート（０．１３ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．９ｍＬ）の溶液を添加した。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得た溶液を、１４０℃で１０分間、加熱し、その後、マイクロ波反応器中、１６０℃で１０分間加熱した。粗材料を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン中５０−７５％  ＥｔＯＡｃで溶出して、２つの互変異性体の混合物として、化合物１１−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．８４−７．１４（１３Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３１ＰＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８．１．
【０３７６】
ステップ３  化合物（１１−５）の合成．ホスホネート−ベンゾイミダゾール１１−４（０．０３５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（０．０７９ｍＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．９２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。その後、反応混合物を、真空下で濃縮した。約５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その後、真空下で除去した。この工程を２回繰り返した。得た粗材料を、アセトニトリル及びＨ２Ｏ緩衝液を用いた分取ＨＰＬＣで精製して、茶色の固体として所望の化合物１１−５を得た。Ｍｐ＞２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．３−７．２（ａｐｐａｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ），４．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）；３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４；Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値  ４８９．１１，実測値  ４６９．６．Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｐ＋３．５Ｈ２Ｏ＋０．６７ＨＢｒ＋０．３５ＭｅＯＨ＋０．２５ヘキサンの分析計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．４５；Ｎ，４．３８．実測値：Ｃ，５４．６２；Ｈ，５．３７；Ｎ，３．９８．
【０３７７】
実施例１２
［５−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ホスホン酸（１２−３）
【０３７８】
【化６２】
0005575137.tif 000065
【０３７９】
ステップ１  ５−ビフェニル−４−イル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／５−ビフェニル−４−イル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２−１）の混合物．５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール／５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物（９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例１からの中間体１−１０）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得た混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で２５分、加熱した。揮発物を、回転蒸発で除去し、残渣を、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウムで分配した。酢酸エチル層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、回転蒸発で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１５％までの酢酸エチル勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４グラム）で精製して、澄明で無色の油状物として表題の化合物１２−１の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．３９（ｍ，１１Ｈ），５．５６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，９Ｈ）．
【０３８０】
ステップ２  ｛５−［５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル／｛５−［５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１２−２）．５−ビフェニル−４−イル−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２−１（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）の混合物の室温溶液に、ジイソプロピルホスファイト（０．０３ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（２ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃１０分間、加熱した。混合物を、その後、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５００ｍｇのシリカゲルで処理した。得た混合物を、回転蒸発により除去した。乾燥シリカ混合物を４グラムのシリカカラムに充填し、ヘキサン中６０％までの酢酸エチル勾配で溶出して、澄明で無色の油状物として、表題の化合物１２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．２７（ｍ，１１Ｈ），５．５９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｍ，９Ｈ）．
【０３８１】
ステップ３  ［５−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ホスホン酸（１２−３）．｛５−［５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１２−２（２６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中の混合物の室温溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．０５８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７日間攪拌した後、３滴の無水メタノールを添加した。反応物を、さらに４時間攪拌し、その後、希釈物を真空下で除去した。２回、残渣を２ｍＬの無水メタノール中で溶解し、揮発物を真空下で除去した。残渣を水中で２回粉砕し、遠心分離し、上清を廃棄した。得た固形のペレットを、真空下、４０℃１５時間、乾燥した。得た粗生成物を、１ｍＬ  ＤＭＦで溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物１２−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，４Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例１３
｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］フェニル｝ホスホン酸（１３−９）
【０３８３】
【化６３】
0005575137.tif 000066
【０３８４】
ステップ１  ５−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン（１３−１）．５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ，６４ｍｍｏｌｅｓ）を１５０ｍＬの酢酸中で溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．８５ｇ，７０ｍｍｏｌ）をその後添加し、反応混合物を、７０℃で４時間、加熱した。反応混合物を、２５℃に冷却し、その後、１．５Ｌの冷Ｈ２Ｏ中に投入した。得た黄色の沈殿物を、その後、減圧ろ過で収集して、表題の化合物１３−１を得た。
【０３８５】
ステップ２  ２−フルオロ−５−ニトロ−［１，１’；４’１’’］ターフェニル−４−イルアミン（１３−２）．４−ビフェニルボロン酸（７３７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９５ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、化合物１３−１（７００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  トルエン、２ｍＬ  ＤＭＦ及び２ｍＬ  Ｈ２Ｏ中の混合物を、マイクロ波反応バイアル中で懸濁し、マイクロ波反応器中、１３０℃で１０分間、加熱した。得た暗溶液を、その後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６／４）で精製して、表題の化合物１３−２を得た。
【０３８６】
ステップ３  ６−フルオロ−［１，１’；４’１’’］ターフェニル−３，４−ジアミン（１３−３）．ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び化合物１３−２（６６３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（８８９ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５６２ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得た懸濁液を、５０℃で１８時間、攪拌した。粗懸濁液を、多量のＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）のパッドでろ過した。得た黄色の溶液を、真空下で濃縮し、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７／３）で精製して、表題の化合物１３−３を得た。
【０３８７】
ステップ４  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１３−４）．ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＫＯＨ（５９３ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１３−３（２．４６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＳ２（０．６５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）をその後添加し、懸濁液を、２時間還流して、加熱した。反応混合物を、２５℃に冷却し、その後、４０ｍＬのＨ２Ｏ及び０．８ｍＬの酢酸を添加して、黄褐色の沈殿物を得た。沈殿物を減圧ろ過で収集して、表題の化合物１３−４を得て、これは、さらなる精製が必要なかった。
【０３８８】
ステップ５  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３−５）．１３−４（２．２３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の４０ＭＬ  ＴＨＦ中の溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を添加し、その後、メチルヨージド（０．４３ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、４０℃で２時間、加熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃで溶解し、各１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液及び各１００ｍＬの食塩水で２回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で乾固した。その後、１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得た沈殿物を、減圧ろ過で収集して、表題の化合物１３−５を得た。
【０３８９】
ステップ６  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３−６）．酢酸３２ｍＬに、化合物１３−５（２．３４，６．４ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を得た。分離フラスコにおいて、ＫＭｎＯ４（２．４８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ４０ｍＬ中に溶解した。ＫＭｎＯ４溶液をその後、化合物１３−５の酢酸溶液に添加し、室温で２時間、攪拌した。暗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、各１５０ｍＬの食塩水で３回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体として表題の化合物１３−６を得た。
【０３９０】
ステップ７  ５−ビフェニル−４−イル−２−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３−７）．化合物１３−６（１．５３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のピリジン２０ｍＬ中の溶液に、３−ブロモ−フェノール（１．４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流して加熱し、４８時間、攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、各１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。合せた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製して、回収した出発原料１３−６と共に、表題の化合物１３−７を得た。
【０３９１】
ステップ８  ［３−（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−フェニル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１３−８）．マイクロ波反応バイアルに、トルエン３ｍＬ及びＤＭＦ０．５ｍＬ中の化合物１３−７（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１５μＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルホスファイト（４６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中で反応を１４０℃で７分間行った。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１で溶出）で精製して、茶色の油状物として表題の化合物１３−８を得た。
【０３９２】
ステップ９  ｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］フェニル｝ホスホン酸（１３−９）．化合物１３−８（４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬ中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０．３ｍＬ）を添加し、その後、ブロモトリメチルシラン（０．１ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間、攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、その後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。粗生成物を超音波処理し、白色の懸濁液を得た。溶媒を真空下で除去し、生成物を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中で溶解した。生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む３０−８０％ＣＨ３ＣＮの勾配を用いて、２０分間、分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して所望の表題の化合物１３−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
実施例１４
｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］フェニル｝ホスホン酸（１４−４）
【０３９４】
【化６４】
0005575137.tif 000067
【０３９５】
ステップ１  ５−ビフェニル−４−イル−２−（３−ブロモ−ベンジル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４−１）．中間体１１−１（実施例１のステップ９の方法に従って５−クロロ−４−ヨード−１，２−フェニレンジミン（実施例１の中間体１−６）及び４−ビフェニルボロン酸から調製されたもの）（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のピリジン８ｍＬ中の溶液を含むマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−フェニル酢酸（３６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフェニルホスファイト（０．５８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中、２２０℃で１０分間、反応を行った。溶媒を、真空下で部分的に除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、その後、シリカ上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１で溶出）で精製して、黄褐色の固体として表題の化合物１４−１を得た。
【０３９６】
ステップ２  （５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン（１４−２）．化合物１４−１（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液に、ＭｎＯ２（１００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で４８時間、攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のベッド上でろ過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を、真空下で濃縮し、その後、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製して、淡黄色の固体として表題の化合物１４−２を得た。
【０３９７】
ステップ３  ［３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−フェニル］−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１４−３）．マイクロ波反応バイアルに、化合物１４−２（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルホスファイト（６２μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのトルエンを添加した。マイクロ波反応器中で、１４０℃２０分間、反応を行った。反応混合物を、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、その後、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製して、茶色の油状物として、表題の化合物１４−３を得た。
【０３９８】
ステップ４  ｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）カルボニル］フェニル｝ホスホン酸（１４−４）．化合物１４−３（５６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０．３ｍＬ）を添加し、その後、ブロモトリメチルシラン（０．１３ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間、攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、その後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。粗生成物を超音波処理し黄色の懸濁液を生成した。生成物を、減圧ろ過で収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、ＭｅＯＨで２回、洗浄した。生成物を、その後真空下で乾燥して、黄色の固体として、表題の化合物１４−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｔ），８．６０（２Ｈ，ｔ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
実施例１５
｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝ホスホン酸（１５−３）
【０４００】
【化６５】
0005575137.tif 000068
【０４０１】
ステップ１  ５−ビフェニル−４−イル−２−［（３−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５−１）．（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン１４−２（実施例１４の中間体２，１３２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオライド（３７μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４８時間かけて、追加の３当量のＤＡＳＴを添加しつつ、４０℃で４８時間、攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、その後、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）で精製して、無色の油状物として表題の化合物１５−１を得た。
【０４０２】
ステップ２  ｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ジフルオロ−メチル］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１５−２）．マイクロ波反応バイアルに、化合物１５−１（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（８μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルホスファイト（２４μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのトルエンを添加した。マイクロ波反応器中、１４０℃で２０分間、反応を行った。反応混合物を、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、その後、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１）で精製して、無色の油状物として表題の化合物１５−２を得た。
【０４０３】
ステップ３  ｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（ジフルオロ）メチル］フェニル｝−ホスホン酸（１５−３）．化合物１５−２（３２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）の２ｍＬＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０．３ｍＬ）を添加し、その後、ブロモトリメチルシラン（７１μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間、攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、その後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。粗生成物を、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む３０−８０％ＣＨ３ＣＮの勾配を用いて、２０分かけて、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を組み合わせて、凍結乾燥して、表題の化合物１５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５０−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．９４（１０Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
実施例１６
（３−｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）ホスホン酸（１６−９）
【０４０５】
【化６６】
0005575137.tif 000069
【０４０６】
ステップ１  ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（１６−１）．５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ，１４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードサクシンイミド（３２．６ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩、５０℃で攪拌し、室温に冷却し、ろ過した。固体の残渣を、ＡｃＯＨ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、その後、乾燥して、茶色の固体として、所望の生成物１６−１を得て、これを、さらなる精製を行うことなく次のステップに用いた。
【０４０７】
ステップ２  ４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１６−２）．５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン１６−１（３６．５ｇ，１２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（３８ｇ，６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ，３０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、５０℃で一晩、加熱した。追加の鉄粉（３８ｇ，６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ，３０６ｍｍｏｌ）を添加し、４５時間、加熱を続けた。反応混合物を、冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中で再溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、濃縮して、灰色の固体として所望の生成物１６−２を得て、これを、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
【０４０８】
ステップ３  ５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１６−３）．ＫＯＨ（１５．７ｇ，２３８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液、続いて、二硫化炭素（１４．４ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン１６−２（５０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、それぞれ添加した。混合物を、還流下、３時間、加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液に、水（３００ｍＬ）を添加し、その後、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）／水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、水及び少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、茶色の粉末として所望の生成物１６−３を得て、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４０９】
ステップ４  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６−４）．５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン１６−３（１ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の０℃のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間、攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（１．６１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、連続して攪拌した。揮発物を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。濃縮して、白色の泡状物として、所望の生成物１６−４を得て、これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０４１０】
ステップ５  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６−５）．ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６−４（１．０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応物を、室温で１０分間、攪拌し、その後、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕し、ろ過して、白色の粉末として表題の化合物１６−５を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３５６．５７、観測値ｍ／ｅ  ３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．２１／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｓ）．
【０４１１】
ステップ６  ６−クロロ−２−メタンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６−６）．マイクロ波反応バイアルに、２０ｍＬトルエン及び６ｍＬ  Ｈ２Ｏ中、６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６−５（２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０５ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−インドールボロン酸（１．４７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中、１３０℃で７分間、反応を行った。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、各１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、所望の生成物が溶液から析出した。得た固形物を、吸引ろ過で収集し、多量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、白色の固体として表題の化合物１６−６を得た。
【０４１２】
ステップ７  ２−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６−２）．化合物１６−６（１．２７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬピリジン中の溶液に、３−ブロモ−フェノール（１．２２ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流して、加熱し、４８時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、各１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製して黄色の油状物として、表題の化合物１６−７を得た。
【０４１３】
ステップ８  ｛３−［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−フェニル｝−ホスホン酸ジイソプロピルエステル（１６−８）．マイクロ波反応バイアルで、６ｍＬのトルエン及び１ｍＬのＤＭＦ中、化合物１６−７（２１０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルホスファイト（９２μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器中、１４０℃で１５分間、反応を行った。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過、真空下で濃縮し、その後、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１）で精製して、表題の化合物１６−８を得た。
【０４１４】
ステップ９  （３−｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝フェニル）ホスホン酸（１６−９）．化合物１６−８（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（０．３ｍＬ）を添加し、その後、ブロモトリメチルシラン（０．１７ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１８時間、攪拌した。有機溶媒を真空下で除去し、その後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。粗生成物を、超音波処理し、黄色の懸濁液を得た。生成物を、減圧ろ過で収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、ＭｅＯＨで２回、洗浄した。得た固体を、真空下で乾燥して、白色の固体として化合物１６−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ３．８３（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５３−７．６３（６Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
表１における実施例１７及び１８は、中間体又は市販材料からの、適当なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンを代用することにより、また、中間体、又は市販材料からの適当なフェノールを代用することにより、スキーム１及び実施例１に述べた方法に従って、調製した。
【０４１６】
【表１−３】
0005575137.tif 000070
【０４１７】
実施例１９
【０４１８】
【化６７】
0005575137.tif 000071
【０４１９】
トランス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［３−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２−λ＊５＊−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル］４−メチル−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）−４−メチルフェン−３−イルホスホン酸１−１３（０．２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（０．１１ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）及び１．６ｍＬのＤＭＦの混合物を、マイクロ波反応器を用いて、１００℃で１０分間、加熱した。ＨＰＬＣでは、不完全な反応を示していた；従って、さらにＥＤＣ（０．２３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得た混合物を、マイクロ波反応器を用いて、１２０℃で１５分間、加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した。収集した有機画分を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。この粗材料を、５０−１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いたＭＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た。Ｃ３５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値６４０．１１，実測値６４１．１．Ｃ３５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ＋０．５Ｈ２Ｏ＋０．６ＴＦＡの分析計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，４．０１；Ｎ，３．９０．実測値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，４．３５；Ｎ，４．０２．
【０４２０】
実施例２０
【０４２１】
【化６８】
0005575137.tif 000072
【０４２２】
シス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［３−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２−λ＊５＊−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イル］４−メチル−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当なジオールを用いて、実施例１９に述べたように、表題の化合物を調製した。Ｃ３５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値６４０．１１，実測値６４１．１．Ｃ３５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ＋０．４ＴＦＡの分析計算値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，４．０２；Ｎ，４．０８．実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，３．９６；Ｎ，４．２４．
【０４２３】
実施例２１
【０４２４】
【化６９】
0005575137.tif 000073
【０４２５】
トランス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［４−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−２λ＊５＊−［１，３，２］ジオキソホスフィナン−２−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
適当なジオールを用いて、実施例１９に述べたように表題の化合物を調製した。Ｃ３４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値６０７．１４，実測値  ６０８．６．Ｃ３４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋１．６Ｈ２Ｏ＋３．５ＴＦＡ＋０．２ＡＣＮの分析計算値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，３．３１；Ｎ，４．３０．実測値：Ｃ，４７．２３；Ｈ，２．９７；Ｎ，４．７０．
【０４２６】
実施例２２
【０４２７】
【化７０】
0005575137.tif 000074
【０４２８】
シス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［４−メチル−３−（２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−２λ＊５＊−［１，３，２］ジオキソホスフィナン−２−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当なジオールを用いて、実施例１９に述べたように表題の化合物を調製した。Ｃ３４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ６０７．１４，実測値  ６０８．６．
【０４２９】
実施例２３
【０４３０】
【化７１】
0005575137.tif 000075
【０４３１】
トランス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［３−４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２−λ＊５＊−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イルフェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．（（５−（４−ビフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキソ）フェン−３−イルホスホン酸２−８（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、オキザリルクロライド（０．１１ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）、７．０ｍＬジクロロエタン及び３滴のＤＭＦの混合物を、７５℃で３時間、加熱した。その後、揮発物を、真空下で除去して、残渣を得た。１−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオール（０．０６４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を導入する前に、残渣及び７．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、０℃に冷却した。得た溶液を、室温に加温し、一晩、攪拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。収集した有機分画を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗材料を、１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いたＭＰＬＣにより、及び０．０５％ＴＦＡを含む６５−８５％アセトニトリル−Ｈ２Ｏを用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。Ｃ３４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値６２７．４６，実測値  ６２７．６．
【０４３２】
実施例２４
【０４３３】
【化７２】
0005575137.tif 000076
【０４３４】
シス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［３−４−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２−λ＊５＊−［１，３，２］ジオキサホスフィナン−２−イルフェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
適当なジオールを用いて、実施例２３で述べたように表題の化合物を調製した。Ｃ３４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ６２７．４６，実測値  ６２７．６．Ｃ３４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐ＋０．８Ｈ２Ｏ＋０．６ＥｔＯＡｃの分析計算値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．５６；Ｎ，４．０３．実測値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，４．９４；Ｎ，４．２８．
【０４３５】
実施例２５
【０４３６】
【化７３】
0005575137.tif 000077
【０４３７】
トランス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−トランス−［３−（（Ｓ）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−２λ＊５＊−［１，３，２］ジオキソホスフィナン−２−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当なジオールを用いて、実施例２３に述べたように表題の化合物を調製した。Ｃ３３Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ５９４．０１，実測値  ５９４．４．Ｃ３３Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋０．５Ｈ２Ｏ＋０．４ＣＨ２Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，４．２４；Ｎ，６．６０．実測値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．０４．
【０４３８】
実施例２６
【０４３９】
【化７４】
0005575137.tif 000078
【０４４０】
シス−５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−［３−（（Ｓ）−２−オキソ−４−ピリジン−４−イル−２λ＊５＊−［１，３，２］ジオキソホスフィナン−２−イル）−フェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．適当なジオールを用いて、実施例２３に述べたように、表題の化合物を調製した。Ｃ３３Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋のＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｅ，計算値  ５９４．０１，実測値  ５９４．４．Ｃ３３Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋０．２Ｈ２Ｏ＋０．７ＣＨ２Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，４．１１；Ｎ，６．４０．実測値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．４９；Ｎ，６．７７．
【０４４１】
実施例２７
｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル
【０４４２】
【化７５】
0005575137.tif 000079
【０４４３】
ステップ１  １−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．５３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１ｍｌ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，１９０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を室温に加温し、１時間、攪拌した。混合物を、その後０℃に冷却し、４−ブロモメチル−ビフェニル（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、その後室温に加温し、一晩攪拌した。揮発物を回転蒸発で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び半飽和の塩化アンモニウムで分配した。水層を、２回抽出し、有機性抽出物を合わせた。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。回転蒸発で得た粗油状物を、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、ろ過して、ベージュの固体として表題の化合物を得た。
【０４４４】
ステップ２  ［５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル．１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の室温溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩、攪拌した。溶媒をその後、回転蒸発で除去した。得た残渣を、ＥｔＯＡｃ及び半飽和の塩化アンモニウムの溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。回転蒸発を行った後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２ｇ）で精製した。表題の化合物を、２つの保護された位置異性体の混合物として、ヘキサン中５０％までのＥｔＯＡｃ勾配で流出した。
【０４４５】
ステップ３  ｛５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル．｛５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（９００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（４６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び最後に炭酸カリウム（７１８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）の３ｍｌのＨ２Ｏ溶液を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で、１３０℃１５分間、加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び半飽和ＮＨ４Ｃｌで分配した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ及びその後食塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、油状物とし、その後、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。フラッシュカラムを、ヘキサン中６５％までのＥｔＯＡｃ勾配の溶媒で溶出して、２つの保護された位置異性体の混合物として、表題の化合物を単離した。
【０４４６】
ステップ４  ｛５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ビス−トリメチルシリルホスホン酸エステル．｛５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（８３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）及びヘキサメチルジシラザン（６ｍｌ）中の溶液に、ブロモトリメチルシラン（１．８ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。得た溶液を、室温で１５時間、攪拌した。揮発物を回転蒸発で除去した。残渣を、アセトニトリル中で懸濁し、揮発物を再度除去した。残渣を、ジエチルエーテル中で懸濁し、減圧ろ過により、ベージュの固体として表題の化合物を収集した。
【０４４７】
ステップ５  ｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ビフェニル−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル．｛５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ビス−トリメチルシリルホスホン酸エステル（４７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中の溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（３２１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、新鮮に調製したトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及び２，２’−ジピリジルジサルファイド（６６２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の２ｍｌピリジン溶液を添加した。得た溶液を、９０℃で４時間、加熱し、その後、揮発物を、回転蒸発で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、ロータリーエバポレーターによりシリカゲルに吸着させた。乾燥シリカ混合物を１２ｇのシリカのフラッシュクロマトグラフィーカラム上に充填し、酢酸エチル中５％までのエタノール勾配で溶出して、２つの保護された位置異性体の混合物として、表題の化合物を得た。
【０４４８】
ステップ６  ｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル．｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ビフェニル−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル（４７６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に、シクロヘキサジエン（１．１ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（９４６ｍｇ，３０ｗｔ％）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、１２０℃で３０分間、加熱した。反応混合物を、セライトでろ過し、希釈物を、回転蒸発で除去した。残渣を、ＤＭＦ中で溶解し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターでろ過し、分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製した。表題の化合物を、７．０分間、溶出して、表題の化合物を得た。分取ＬＣ法Ａ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３０ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ；溶出液Ａ：２０ｍＭ  水／ＮＨ４＋ＨＣＯ３−；溶出液Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０％Ｂ〜７０％Ｂを８．５分，８．５１分で９５％Ｂ，１２．５分で９５％Ｂ，１２．５１分で５０％Ｂ，１４分で５０％Ｂ，１４．０１分で停止、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ．カラム温度：周囲温度；検出：ＵＶ２５４ｎｍ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，４Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ６３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．ＥＡＣ３１Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ６Ｐ＋０．６Ｈ２Ｏ（Ｃ：５７．３８；Ｈ：５．３１；Ｎ：１０．７９），実測値：（Ｃ：５７．４０；Ｈ：５．２２；Ｎ：１０．６４）．
【０４４９】
実施例２８
｛［６−クロロ−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル
【０４５０】
【化７６】
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【０４５１】
ステップ１  １−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール．６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２．１ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液，１．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を室温に加温し、４５分間、攪拌した。その後、臭化ベンジル（６．４ｇ，３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を、室温で一晩、攪拌した。揮発物を、その後、回転蒸発で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ及び半飽和の塩化アンモニウム溶液で分配した。得たエマルジョンを、セライトでろ過して、澄明な分画を得た。ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。回転蒸発の後、油状の残渣を、ジエチルエーテル中で一晩攪拌した。混合物をろ過し、このようにして得たベージュの固形物を、真空下、室温で２４時間乾燥して、表題の化合物を得た。ろ液を、蒸発して油状物とし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２２０ｇ）で精製した。表題の第二の一群を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いたカラムで溶出した。
【０４５２】
ステップ２  ［５−（１−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキキ）−２−メチル−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル．１−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、（５−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、揮発物を、回転蒸発により除去した。このようにして得た残渣を、ＥｔＯＡｃ及び半飽和の塩化アンモニウム溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗油状物を、その後、ヘキサン中６５％までのＥｔＯＡｃ勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０ｇ）で精製して、表題の化合物を得た。
【０４５３】
ステップ３  ｛５−［１−ベンジル−６−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル．［５−（１−ベンジル−６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−ホスホン酸ジエチルエステル（５．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中の溶液に、４−シクロヘキシルベンゼンボロン酸（３．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びその後炭酸カリウム（４．７ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を添加した。得た混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１５分間加熱し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を、その後、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗混合物を、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，８０ｇ）で精製した。表題の化合物を、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出した。
【０４５４】
ステップ４  ｛５−［１−ベンジル−６−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸．｛５−［１−ベンジル−６−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸ジエチルエステル（３．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）及びヘキサメチルジシラザン（１５ｍｌ）中の溶液に、ブロモトリメチルシラン（７．７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩、攪拌した後、揮発物を、ロータリーエバポレーターで混合物から除去した。残渣をメタノール（１５ｍｌ）中で溶解し、水浴中で超音波処理した。得た懸濁液をろ過して、白色の固体を得た。この固体を、真空下、４０℃で１５時間、乾燥して、表題の化合物を得た。ろ液を、蒸発乾固し、ヘキサン（１５ｍＬ）で処理し、水浴中で超音波処理を行った。ろ過により得たベージュの固体を、真空下、４０℃で１５時間乾燥して、十分な純度の追加の表題の化合物を得た。
【０４５５】
ステップ５  ｛［６−クロロ−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−１ベンジル−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル．｛５−［１−ベンジル−６−クロロ−５−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−ホスホン酸（３．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２６ｍｌ）中の室温懸濁液に、ＤＭＦ（４０μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後追加の２Ｍのオキザリルクロライドのジクロロメタン溶液（１０．４ｍｌ，２０．８ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。３時間後、揮発物を回転蒸発により混合物から除去した。残渣を、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、揮発物を、今一度、回転蒸発により、除去した。残渣を、その後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、その後、０℃に冷却し、遊離塩基型のグリシンエチルエステル（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液で処理し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタン及びＨ２Ｏで分配した。水層を、２回抽出し、有機抽出物を合わせた。合わせた有機性抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を、回転蒸発で除去した。このようにして得た黄色の粗油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２２０ｇ）で精製した。表題の化合物を、５％  ＥｔＯＨのＥｔＯＡｃで溶出した。
【０４５６】
ステップ６  ｛［６−クロロ−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル．｛［６−クロロ−５−（４−シクロヘキシルフェニル）−１−ベンジル−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキソ｝−４−メチルフェン−３−イルホスホノ−ビス−２−アミノ−エタン酸エチルエステル（７０２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中の水溶液に、シクロヘキサジエン（１．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）、及び、その後、炭素上２０％水酸化パラジウム（２１０ｍｇ，３０ｗｔ％）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。混合物を、その後、セライトパッドでろ過し、ＤＭＦ中で溶解し、０．４５μｍシリンジフィルターでろ過し、方法Ｂによる分取ＨＰＬＣにより精製した。表題の化合物は、７．７ｍｉｎで溶出された。分取ＬＣ方法Ｂ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧｅｍｉｎｉＣ１８，３０ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ．溶出液Ａ：２０ｍＭ  水中ＮＨ４ＨＣＯ３−；溶出液Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分で７０％〜９５％のＢ，１２．５分で９５％のＢ、１２．５１分で７０％のＢ、１４分で７０％Ｂ、１４．０１ｍｉｎで停止した。流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ．カラム温度：周囲温度検出器：ＵＶ２５４ｎｍ．注入：注入当たり、１２０ｍｇの粗雑物／０．５ｍｌ  ＤＭＦ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，４Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ６６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＥＡＣ３４Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ６Ｐ（Ｃ：６１．２１；Ｈ：６．０４；Ｎ：８．４０），実測値：（Ｃ：６０．８５；Ｈ：６．２８；Ｎ：８．２５）．
【０４５７】
生物学的実施例１
ＡＭＰＫＳＡＭＳＦ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＭＰＫ活性化アッセイ）
組み換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含有）は、バキュロウィルス発現システムから得た。組換えウィルスは、製造者の指示に従って、ｓｐｏｎｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ  ２１細胞におけるバキュロゴールドバキュロウィルスＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いたＡＭＰＫ／ｐＢａｃＰａｋクローンの共トランスフェクションにより、生成した。ウィルス複製の各ラウンドは、１０％血清を含有するＧｒａｃｅの培地中で、５日間行った。３つの複製ラウンドを行ったウィルスを、タンパク質の全ての製造方法に用いた。ＡＭＰＫ複合体を発現させるため、血清を含有するストックからＳＦ９００ＩＩ培地へと徐々に希釈し、シェーカーフラスコ中で９０ｒｐｍ、２７℃で保持することで、ｓｆ２１細胞を、血清を含まない培地（ＳＦ９００ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に適合させた。１つの組換えウィルスを血清を含まない各件下のｓｆ２１細胞中で各サブユニットのそれぞれを１つの組換えウィルスで三重に感染させることにより、組換えＡＭＰＫ酵素複合体を製造した。感染の多重度合いを約５として１×１０６細胞／ｍＬのログフェーズで細胞を感染させた。ウィルスを用いた７２時間の感染の後、１０，０００×ｇ、１５分間の遠心分離により細胞を回収した。２リットルの培養からの昆虫細胞ペレットを、５０ｍＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＦ、３０ｍＭ  ＮａＰＰｉ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭ  ＺｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍｇ／ｍＬジギトニン）中に再懸濁し、ドライアイス−エタノール浴中での２サイクルの凍結−解凍サイクルを行った。１０，０００×ｇの遠心分離により、不溶性材料を除去し、上清を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、分画した。２．５〜６％のＰＥＧで沈殿するタンパク画分を、Ｂｌｕｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅステップを用いたさらなる精製に用いた（Ｚｈｏｕら著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８巻、ｐ．１１６７〜１１７４）。
【０４５８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのトータルのＡＭＰＫ活性化アッセイ容量は、９６ウェルプレート中で５０μＬである。反応混合物は、緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５）中の１００μＭ  ＡＴＰ（１反応当たり０．５μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ）及び５０μＭ  ＳＡＭＳ（ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ）を含有した。酵素を添加して反応を開始した。３０℃で３０分のインキュベーションの後、８０μＬ  １％Ｈ３ＰＯ４を添加して、反応を停止した。一部（１００μＬ）を、９６ウェルマルチスクリーンプレート（ＭＡＰＨＮＯＢ５０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）に移した。１％  Ｈ３ＰＯ４で３回、プレートを洗浄し、その後、Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔ中で検出した。ベースの活性に由来の１分間当たりのカウント（活性化剤を含まない反応）は、各ウェルから差分し、ＥＣ５０算出式に従って、％最大ＡＭＰ活性化として、データを示した。選択した化合物の％最大ＡＭＰ活性化は、下記の表に示した。
【０４５９】
本発明の化合物は、５０％を越えるヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含有）の最大ＡＭＰ活性化を有し、ＥＣ５０の値は、１０μＭ未満であった。
【０４６０】
実施例１〜２８の各化合物について、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含有）を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＭＰＫ活性化アッセイを試験し、１０μＭ未満のＥＣ５０値を有すること、及び８０％を越える最大ＡＭＰ活性化を有することを見出した。本発明の好ましい化合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＡＭＰＫ活性化アッセイにおいて、０．１μＭ未満のＥＣ５０値を有することが見出された。
【０４６１】
【化７７】
0005575137.tif 000081
【０４６２】
生物学的実施例２
ｄｂ／＋マウスにおけるＡＭＰＫ活性化剤による脂肪酸合成（ＦＡＳ）の阻害
肝臓における脂肪酸合成（ＦＡＳ）に及ぼすＡＭＰＫ活性化剤の影響を評価するため、Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ，Ｍｉｙａｚａｗａ  Ｓ，Ｓｈｉｎｄｏ  Ｙ，及びＴ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．、１９７４年９月１９日；３６０巻、３号：ｐ．２７５−８８）の述べるように、肝臓のトリグリセリドに取り込まれる３Ｈの量に対する前もって経口投与した化合物の影響を同定した。要約すると、マウス（ｄｂ／＋，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）に、−８時間の時間でＡＭＰＫ活性化剤を経口で投与する。その後、−１時間に、マウスに、体重１００ｇ当たり３Ｈ水０．２ｍＣｉを含有する０．１５Ｍ  ＮａＣｌ０．５ｍＬを注射する。時間０において、頚椎脱臼によりマウスを屠殺し、ＦＡＳ分析のための肝臓を採取する。ＦＡＳについて肝臓を分析するため、肝臓のサンプルを、４Ｍ  ＫＯＨ／５０％  エタノール溶液中で、９０℃５時間、加熱する。その後、肝臓のアルカリ加水分解物をヘキサンで抽出し、１０Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を用いて、ｐＨ＜２に酸性化した。肝臓の脂肪酸を酸性化した加水分解物から追加のヘキサンで抽出し、暖気空気流で乾燥し、その後、シンチレーション液で再懸濁し、βカウンターでカウントする。肝臓１ｇ当たりに合成された脂肪酸の量を、肝臓トリグリセリドに取り込まれた３Ｈの量に基づいて算出する。ＡＭＰＫ活性化剤で処理したマウスにおいて合成された放射線ラベルされた脂肪酸の３Ｈの量は、コントロールマウスにおいて合成された３Ｈで放射線ラベルされた脂肪酸の量よりも、少ない。
【０４６３】
生物学的実施例３
マウスにおけるＡＭＰＫ活性化剤を用いた治療に関するｉｎ  ｖｉｖｏ検討（グルコース耐性試験）
ＡＭＰＫ活性型プロテインキナーゼ活性化剤の有効量で同時にＤＩＯをマウスを治療する。
材料及び方法：オスのＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，  薬物投与開始時点で１６−１８週齢）を用いる。マウスに、水及び高脂肪の食事Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｉｎｃ．）を自由に給餌する。１週間の隔離及び順応期間の間、２３±２℃の温度、５５±１５％の相対湿度及び１２時間の明暗サイクル（７：００〜１９：００）で保持された動物室でマウスを保持する。その後、動物に、１日２回、午前９時と午後５時に、経口での強制飼養により、ビヒクル（蒸留水中の５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロース）を投与する。９日後、安定した体重が観察される。それ以降の日（−１日）、マウスを４時間、絶食させ、グルコース及びインスリンのレベルを同定するために尾から採血する。血漿グルコース、インスリンレベル及び体重に基づいて、動物を各群に分類する（ｎ＝８）。体重及びホッパー内の食物について、化合物の投与を開始する前０日において、記録する。各群の１つは、ビヒクルを経口で投与し、一方、第二の群は、本発明のＡＭＰＫ活性型プロテインキナーゼ活性化剤を、強制飼養により、１２日間、一日２回で３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の用量で、投与する。体重及び食物摂取は、１日置きに測定される。５日目において、血漿グルコース及びインスリンのレベルを測定するため、朝の投与の後に、４時間、動物を絶食させる。１２日目において、体重及び食物摂取を測定し、動物に、最後の朝の投与を受けさせる。マウスを再度４時間絶食させ、設定した時間（ｔ＝０分）で血液を採取し、その後、経口でデキストロースを与えた（２ｇ／ｋｇ）。血漿グルコース及びインスリンのレベルは、デキストロースのチャレンジの後２０分及び９０分で尾から採血して、同定する。血漿のグルコース及びインスリンのｔ＝０〜ｔ＝９０分での偏位プロファイルを用いて、各治療の曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各治療に関する阻害値の百分率は、Ｄ７０１２で給餌したＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウスに対して標準化したＡＵＣデータから生成される。本発明の好ましい化合物は、１２日目において、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口投与の後、経口グルコース耐性試験中のグルコース及びインスリンＡＵＣを有意に低下させる。
【０４６４】
生物学的実施例４
食事誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける急性の食物摂取試験：一般的方法
これらの試験において、成体ＤＩＯマウスを用いる。生態動物園の条件（制御された湿度及び温度、２４時間のうち１２時間照明）に少なくとも２日間順応させた後、食物（Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｉｎｃ．）をげっ歯類ケージから取り除いた。既知の量の食物がケージに戻される前に、本発明のＡＭＰＫ活性化剤又はビヒクルを、経口、腹腔内、皮下又は静脈内に投与する。投与及び食物提示の最適な間隔は、化合物の脳における濃度が最高となる時点に基づく化合物の半減期に基づく。複数の間隔で、食物残存量を測定する。各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂取した食物のグラムとして食物摂取を算出し、ビヒクルに対するＡＭＰＫ活性化剤の食欲減退効果を比較する。ＡＭＰＫ活性化剤で処置されたマウスの食物摂取は、コントロールマウスの食物摂取よりも有意に低い。
【０４６５】
生物学的実施例５
食物誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおける慢性的な体重減少研究：一般的方法
これらの試験において、成体ＤＩＯマウスを用いる。離乳させた時又はすぐに、ラット又はマウスを、コントロールの食事よりも高い率の脂肪及びスクロースを含有する食事への独占的なアクセスに起因して、肥満とさせる。肥満を誘導するのに用いた食事は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４５１チョー（４５％脂肪）である。げっ歯類は、コントロールの食事のラットよりも有意に重くなり且つ高い比率の体脂肪を有するまで、しばしば９週間、チョーを摂取する。げっ歯類は、経口、腹腔内、皮下又は静脈内のいずれかで本発明のＡＭＰＫ活性化剤又はビヒクルを注射（１日当たり１〜４回）又は持続的な点滴を受ける。１日又はそれ以上の頻度で、食物摂取及び体重を測定する。各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂取した食物のグラムとして食物摂取を算出し、本発明のＡＭＰＫ活性化剤の食欲減退及び体重減少効果は、ビヒクルの効果と比較する。ＡＭＰＫ活性化剤で処置したマウスの体重減少は、コントロールマウスの体重減少よりも、有意に大きい。
【０４６６】
本発明について、特定の実施例を参照して、述べ示してきたが、当業者は、種々の変法、改変及び置換が、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、可能であることを理解するであろう。例えば、本明細書に開示の特定の用量以外の効果的な用量は、上述の本発明の化合物のための種々の明示に関して治療の対象である哺乳類の応答性における変化の結果として、適当可能である。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物により且つこれに依存して、また、製剤のタイプ及び用いられる投与の様式とともに薬学的担体が存在するかどうかによって、可変であり、結果における斯かる期待される変化又は差異は、本発明の目的及び実用性に従って意図されるものである。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲により定義されるものであり、斯かる範囲は、合理的に広く解釈されるべきものである。