(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
0005546542.tif 000092
（式中、R1は、水素原子、または、置換基群αから選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基であり、
置換基群αは、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基、および、カルボキシ基からなる群であり、
置換基群βは、置換基群γから選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルカルボニル基、および、1個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい4〜6員の複素環カルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ヒドロキシ基、アミノ基、（C1〜C6アルキル）アミノ基、ジ（C1〜C6アルキル）アミノ基、カルバモイル基、フェニル基および4〜6員の複素環基からなる群であり、
R2は、水素原子、または、1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり、
あるいは、R1とR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジノ基、ピロリジノ基またはモルホリノ基を形成してもよく、該アゼチジノ基、ピロリジノ基またはモルホリノ基は１個のヒドロキシ基またはヒドロキシC1〜C6アルキル基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル基であり、
R5は、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基であり、
R6は、ハロゲン原子であり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり、
V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
YおよびZが共にCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
VおよびWが共にCHである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
XがNである、請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル基または2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたC1〜C4アルキル基であり、該置換基群αが置換基群βから選択される1個の置換基で置換されたヒドロキシ基であり、該置換基群βが置換基群γから選択される１個の置換基で置換されたC1〜C4アルキルカルボニル基であり、該置換基群γがアミノ基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、アミノメチルカルボニルオキシエチル基、アミノメチルカルボニルオキシイソプロピル基またはアミノメチルカルボニルオキシ-1,1-ジメチル-エチル基である、請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が水素原子である、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がC1〜C3アルキル基である、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3がエチル基である、請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R4がC1〜C3アルキル基である、請求項１〜１１いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R4が、エチル基またはイソプロピル基である、請求項１〜１１いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R5がハロゲン原子であり、かつ、mが1である、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R5がフッ素原子であり、かつ、mが1である、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
nが0である、請求項１〜１５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサジアゾール4-イル)ベンズアミド、
(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサジアゾール4-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド、
(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、および、
N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
からなる群より選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１９】
1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
β細胞または膵臓を保護するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物を製造するための、請求項１〜１７いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖降下作用および／またはβ細胞もしくは膵臓保護作用を有する新規なアミド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、および、これらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主たる特徴とする代謝性疾患である。糖尿病の治療には、一般的に、食事療法および運動療法と共に薬物療法が施される。糖尿病治療薬の一種である経口血糖降下剤としては、インスリン抵抗性を改善するビグアナイド剤またはチアゾリジンジオン剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤またはグリニド系薬剤、糖吸収を阻害するα-グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。【０００３】
しかし、ビグアナイド剤には消化器症状と乳酸アシドーシス、チアゾリジンジオン剤には体重増加と浮腫、スルホニルウレア剤およびグリニド系薬剤には低血糖や長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害剤には下痢などの副作用があることが報告されている。従って、このような問題を解決した経口血糖降下剤の開発が望まれている。【０００４】
また、近年、新たな構造を有する経口血糖降下剤としてピペリジン系化合物なども開発されている（例えば、特許文献１〜４を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第07/116229号パンフレット
【特許文献２】国際公開第07/003960号パンフレット
【特許文献３】国際公開第07/003962号パンフレット
【特許文献４】国際公開第05/061489号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、上記特許文献に記載されている化合物では、充分な血糖降下作用、β細胞もしくは膵臓の保護作用が得られにくい問題があった。また、上記特許文献には、シクロヘキサン環またはピペリジン環を構造に含む化合物は開示されているが、シクロヘキサン環またはピペリジン環の代わりにベンゼン環、ピリジン環またはピリダジン環を構造に含む化合物は記載も示唆もされていない。そこで、本発明は、上記特許文献には記載も示唆もされていない新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用およびβ細胞または膵臓の保護作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、β細胞または膵臓保護作用を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）一般式(I)：【０００８】
【化１】
0005546542.tif 000002
【０００９】
（式中、R1は、水素原子、または、置換基群αから選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基であり、
置換基群αは、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基、および、カルボキシ基からなる群であり、
置換基群βは、置換基群γから選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルカルボニル基、および、1個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい4〜6員の複素環カルボニル基からなる群であり、
置換基群γは、ヒドロキシ基、アミノ基、（C1〜C6アルキル）アミノ基、ジ（C1〜C6アルキル）アミノ基、カルバモイル基、フェニル基および4〜6員の複素環基からなる群であり、
R2は、水素原子、または、1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり、
あるいは、R1とR2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジノ基、ピロリジノ基またはモルホリノ基を形成してもよく、該アゼチジノ基、ピロリジノ基またはモルホリノ基は１個のヒドロキシ基またはヒドロキシC1〜C6アルキル基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、C1〜C6アルキル基であり、
R5は、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基であり、
R6は、ハロゲン原子であり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり、
V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（２）YおよびZが共にCHである、（１）に記載の化合物；
（３）VおよびWが共にCHである、（１）または（２）に記載の化合物；
（４）XがNである、（１）〜（３）いずれか１項に記載の化合物；
（５）R1が1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物；
（６）R1が、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル基または2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物；
（７）R1が、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたC1〜C4アルキル基であり、該置換基群αが置換基群βから選択される1個の置換基で置換されたヒドロキシ基であり、該置換基群βが置換基群γから選択される１個の置換基で置換されたC1〜C4アルキルカルボニル基であり、該置換基群γがアミノ基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物；
（８）R1が、アミノメチルカルボニルオキシエチル基、アミノメチルカルボニルオキシイソプロピル基またはアミノメチルカルボニルオキシ-1,1-ジメチル-エチル基である、（１）〜（４）いずれか１項に記載の化合物；
（９）R2が水素原子である、（１）〜（８）いずれか１項に記載の化合物；
（１０）R3がC1〜C3アルキル基である、（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物；
（１１）R3がエチル基である、（１）〜（９）いずれか１項に記載の化合物；
（１２）R4がC1〜C3アルキル基である、（１）〜（１１）いずれか１項に記載の化合物；
（１３）R4が、エチル基またはイソプロピル基である、（１）〜（１１）いずれか１項に記載の化合物；
（１４）R5がハロゲン原子であり、かつ、mが1である、（１）〜（１３）いずれか１項に記載の化合物；
（１５）R5がフッ素原子であり、かつ、mが1である、（１）〜（１３）いずれか１項に記載の化合物；
（１６）nが0である、（１）〜（１５）いずれか１項に記載の化合物；
（１７）以下：
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサジアゾール4-イル)ベンズアミド、
(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサジアゾール4-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド、
(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩、
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、および、
N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、
からなる群より選択される化合物；
（１８）（１）〜（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物；
（１９）1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、（１８）に記載の医薬組成物；
（２０）β細胞または膵臓を保護するための、（１８）に記載の医薬組成物；
（２１）医薬組成物を製造するための、（１）〜（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用；
（２２）（１）〜（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および／または予防する方法；ならびに、
（２３）疾病が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満である、（２２）に記載の方法；
（２４）（１）〜（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、β細胞または膵臓を保護する方法；
（２５）哺乳動物がヒトである（２２）〜（２４）いずれか１項に記載の方法；
を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、優れた血糖降下作用を有するオキサジアゾール化合物またはその薬学的に許容され得る塩、血糖上昇を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、β細胞または膵臓の保護効果を有する医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書において、「C1〜C6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、1,2-ジメチル-プロピル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
【００１２】
本明細書において、「1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」中の１個または2個の水素原子を同一または異なる置換基で置換した基をいう。
【００１３】
本明細書において、「C1〜C6アルコキシ基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書において、「C1〜C6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1〜C6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基をいう。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書において、「C1〜C6アルキルカルボニル基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」がカルボニル基に結合した基をいう。具体例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書において、「置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基」とは、ヒドロキシ基、または、ヒドロキシ基中の水素原子を置換基で置換した基をいう。
【００１７】
本明細書において、「1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキルカルボニル基」とは、前記「C1〜C6アルキルカルボニル基」における「C1〜C6アルキル基」中の1個または2個の水素原子が、同一または異なる置換基で置換された基をいう。
【００１８】
本明細書において、「4〜6員の複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜6員の飽和単環または不飽和単環の1価の基をいう。具体例としては、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、チオピラニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
【００１９】
本明細書において、「4〜6員の複素環カルボニル基」とは、前記「4〜6員の複素環基」がカルボニル基に結合した基をいう。具体例としては、ピロリジン-1-イルカルボニル基、ピロリジン-2-イルカルボニル基、イミダゾリジン-2-イルカルボニル基、モルホリン-4-イルカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
本明細書において、「1個のC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい4〜6員の複素環カルボニル基」とは、前記「4〜6員の複素環カルボニル基」、または、前記「4〜6員の複素環基」中の1個の水素原子が前記「C1〜C6アルキル基」で置換された基をいう。
【００２１】
本明細書において、「（C1〜C6アルキル）アミノ基」とは、アミノ基中の1個の水素原子を前記「C1〜C6アルキル」で置換した基をいう。具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基などが挙げられる。
【００２２】
本明細書において、「ジ（C1〜C6アルキル）アミノ基」とは、アミノ基中の2個の水素原子を、それぞれ同一または異なる、前記「C1〜C6アルキル」で置換した基をいう。具体例としては、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N,N-ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、N,N-ジブチルアミノ基、N-メチル-N-エチルアミノ基、N-メチル-N-プロピルアミノ基、N-エチル-N-プロピルアミノ基などが挙げられる。
【００２３】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００２４】
本明細書において、「C1〜C6アルキレン基」とは、前記「C1〜C6アルキル基」から水素を1個取り除いた2価の基をいう。具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
【００２６】
塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００２８】
本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)で表されている。従って、本発明は、一般式(I)で表される化合物の光学異性体、および、この光学異性体の任意の割合の混合物をすべて包含する。このような光学異性体は、例えば、後述の製造方法、参考例、実施例における原料の代わりに光学活性を有する原料を用いて製造することもできるし、後述の製造方法、参考例、実施例などを参照して製造された化合物を当該分野で公知の光学分割方法、例えば、ジアステレオマー法、酵素反応法、クロマトグラフィーによる光学分割方法などを使用して得ることもできる。
【００２９】
本発明はまた、一般式(I)で表される化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の２種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物、および、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明に包含される。同位体で標識された化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造することができる。
【００３０】
本発明はまた、一般式（I）で表される化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、一般式（I）で表される化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。
【００３１】
プロドラッグとしては、分子内のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、分子内のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物などが挙げられる（例えば、Povl Krogsgaard-Larsenら、「A Textbook of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351〜385頁参照）。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により一般式（I）で表される化合物から製造され得る。
【００３２】
Vは、好ましくは、CHである。
【００３３】
Wは、好ましくは、CHである。
【００３４】
Xは、好ましくは、Nである。
【００３５】
Yは、好ましくはCHである。
【００３６】
Zは、好ましくは、CHである。
【００３７】
R1は、好ましくは、水素原子、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたC1〜C4アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたエチル基、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたプロピル基、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたイソプロピル基、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたイソブチル基、sec-ブチル基、置換基群αから選択される1個の置換基で置換されたtert-ブチル基、または、置換基群αから選択される1個の置換基で置換された1,1-ジメチル-エチル基である。
【００３８】
置換基群αは、好ましくは、C1〜C3アルコキシ基、または、置換基群βから選択される置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、ヒドロキシ基、または、置換基群βから選択される置換基で置換されたヒドロキシ基である。
【００３９】
置換基群βは、好ましくは、置換基群γから選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C3アルキルカルボニル基、または、1個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5員の複素環カルボニル基であり、より好ましくは、置換基群γから選択される置換基で置換されたメチルカルボニル基、または、ピロリジンカルボニル基である。
【００４０】
置換基群γは、好ましくは、ヒドロキシ基、アミノ基またはジ（C1〜C3アルキル）アミノ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基、アミノ基またはジ（メチル）アミノ基である。
【００４１】
R1は、さらにより好ましくは、1個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基、または、1個のアミノ基で置換された1個のC1〜C4アルキルカルボニル基で置換された1個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基であり、特に好ましくは、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル基、アミノメチルカルボニルオキシエチル基、アミノメチルカルボニルオキシイソプロピル基またはアミノメチルカルボニルオキシ-1,1-ジメチル-エチル基である。
【００４２】
R2は、好ましくは、水素原子またはC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００４３】
R3は、好ましくは、C1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。
【００４４】
R4は、好ましくは、C1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、エチル基またはイソプロピル基である。
【００４５】
R5は、好ましくは、ハロゲン原子またはC1〜C3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子またはメチル基である。
【００４６】
mは、好ましくは、0または1であり、より好ましくは、1である。
【００４７】
R6は、好ましくは、ハロゲン原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
【００４８】
nは、好ましくは、0または1であり、より好ましくは、0である。
【００４９】
一般式(I)におけるV、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびnの好ましい組み合わせは、VがCHであり、WがCHであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1が1個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基、または、1個のアミノ基で置換された1個のC1〜C4アルキルカルボニル基で置換された1個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C4アルキル基であり、R2が水素原子であり、R3がC1〜C3アルキル基であり、R4がC1〜C3アルキル基であり、R5がハロゲン原子であり、mが1であり、nが0である組み合わせである。
【００５０】
より好ましい組み合わせは、VがCHであり、WがCHであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1がヒドロキシエチル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル基、アミノメチルカルボニルオキシエチル基、アミノメチルカルボニルオキシイソプロピル基またはアミノメチルカルボニルオキシ-1,1-ジメチル-エチル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基であり、R4がC1〜C3アルキル基であり、R5がハロゲン原子であり、mが1であり、nが0である組み合わせである。
【００５１】
本発明の化合物は、例えば、以下のA〜C法により製造することができる。なお、以下の製造方法における出発原料であるベンゼン系化合物、ピリジン系化合物、ピリダジン系化合物またはアミノ系化合物は、市販の化合物を使用することができる。
【００５２】
A法は、一般式(I)におけるXがNであり、R1が水素原子、または、置換基群α’から選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基であり、ここで、置換基群α’は、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基およびカルボキシ基からなる群である、本発明の化合物（Ia）を製造する方法である。
【００５３】
B法は、一般式(I)におけるXがCHであり、R1が水素原子、または、置換基群α’から選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基であり、ここで、置換基群α’は前記と同様である、本発明の化合物（Ib）を製造する方法である。
【００５４】
C法は、一般式(I)におけるR1が置換基群βから選択される置換基で置換された1個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C6アルキル基である本発明の化合物（Ic）を製造する方法である。
【００５５】
後述の方法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、目的の反応を阻害する基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基など）を有する場合、必要に応じて、これらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。これらの保護基としては、通常用いられる保護基であれば特に限定されないが、例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.などに記載された保護基が挙げられる。これらの保護基の導入反応、および、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法などの常法に従って行うことができる。
【００５６】
A〜C法における各工程の説明を以下に記載する。
【００５７】
A法
【００５８】
【化２】
0005546542.tif 000003
【００５９】
【化３】
0005546542.tif 000004
【００６０】
（式中、Rはカルボキシ基の保護基であり、Haloはハロゲン原子であり、R1aは、水素原子、または、置換基群α’から選択される1個または2個の置換基で置換されたC1〜C6アルキル基であり、V、W、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、m、nおよびα’は、前述と同様である。）
【００６１】
A-I工程は、化合物(1)をヒドロキシアミンと反応させて化合物(2)を製造する工程である。
【００６２】
使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、メタノール／トルエン混合溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはエタノールである。
【００６３】
使用されるヒドロキシアミンとしては、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液、ヒドロキシアミン塩酸塩などが挙げられ、好ましくは、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液である。
【００６４】
使用される試薬としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
【００６５】
反応温度は0〜150℃であり、好ましくは、50〜100℃である。反応時間は10分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜5時間である。
【００６６】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をヘキサンで洗浄する。
【００６７】
A-II工程は、化合物(3)を、塩基の存在下、化合物(4)と反応させて化合物(5)を製造する工程である。
【００６８】
使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
【００６９】
使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムである。
【００７０】
反応温度は0〜150℃であり、好ましくは、20〜130℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜6時間である。
【００７１】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、不溶物をセライトを用いて除去する。不溶物を除去した反応液から、減圧下で、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、有機溶媒、水などで洗浄する。
【００７２】
A-III工程は、A-II工程で得られる化合物(5)を、ヒドロキシアミンと反応させて化合物(6)を製造する工程である。
【００７３】
使用される溶媒としては、例えば、A-I工程で使用される溶媒と同様の溶媒が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
【００７４】
使用されるヒドロキシアミンとしては、例えば、A-I工程で使用されるヒドロキシアミンと同様のヒドロキシアミンが挙げられ、好ましくは、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液である。
【００７５】
使用される試薬としては、例えば、例えば、A-I工程で使用される試薬と同様の試薬が挙げられる。
【００７６】
反応温度は0〜150℃であり、好ましくは、50〜100℃である。反応時間は10分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜5時間である。
【００７７】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をヘキサンで洗浄する。
【００７８】
A-IV工程は、A-III工程で得られる化合物(6)と酸ハロゲン化物(7)とを反応させて、オキサジアゾール化合物(8)を製造する工程である。
【００７９】
使用される溶媒としては、THF、DMF、トルエン、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。
【００８０】
使用される試薬としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
【００８１】
反応温度は20〜150℃であり、好ましくは、40〜100℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜10時間である。
【００８２】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に飽和塩化アンモニウム、水または飽和食塩水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。不溶物を除去した後、減圧下で、溶媒を留去する。
【００８３】
A-V工程は、A-IV工程で得られる化合物(8)を加水分解することにより、化合物(9)を製造する工程である。
【００８４】
使用される溶媒としては、THF、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。
【００８５】
使用される試薬としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。
【００８６】
反応温度は0〜130℃であり、好ましくは、20〜70℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは、30分間〜4時間である。
【００８７】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に塩酸などの酸を加えて酸性または中性とし、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出する。得られた有機層を硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥する。不溶物を除去した後、減圧下で、溶媒を留去する。
【００８８】
A-VI工程は、A-I工程で得られる化合物(2)とA-V工程で得られる化合物(9)とを反応させて、化合物(10)を製造する工程である。
【００８９】
使用される溶媒としては、3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMFなどが挙げられる。
【００９０】
使用される試薬としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
【００９１】
反応温度は30〜130℃であり、好ましくは、50〜70℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは、30分間〜6時間である。
【００９２】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加えた後、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水などで洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥する。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００９３】
A-VII工程は、A-VI工程で得られる化合物(10)を加水分解することにより、化合物(11)を製造する工程である。
【００９４】
使用される溶媒、試薬、反応温度、反応時間および後処理は、A-V工程と同様である。
【００９５】
A-VIII工程は、A-VII工程で得られる化合物(11)を、縮合剤の存在下、アミン化合物(12)と反応させて、本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。
【００９６】
使用される溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DMF、ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンまたはDMFであり、より好ましくはDMFである。
【００９７】
使用される縮合剤としては、アミド化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.などに記載された縮合剤が挙げられる。具体例としては、（i）ジエチルホスホリルシアニドなどのリン酸エステル類；（ii）1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）などのカルボジイミド類、これらのカルボジイミド類と4-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのN-ヒドロキシ化合物との組合せ；（iii）1,1'-カルボニルジイミダゾ−ル（CDI）などのイミダゾール類；（iv）塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム（DMT-MM）；（v）O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（HBTU）などのホスフェート類などが挙げられ、好ましくは、WSCと4-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの組合せである。
【００９８】
反応温度は0〜100℃であり、好ましくは、0〜50℃である。反応時間は30分間〜96時間であり、好ましくは、1〜12時間である。
【００９９】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加えた後、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水などで洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥する。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１００】
B法
【０１０１】
【化４】
0005546542.tif 000005
【０１０２】
（式中、Halo1およびHalo2はそれぞれ独立してハロゲン原子であり、R、R1a、V、W、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびnは、前述と同様である。）
【０１０３】
B-I工程は、前述のA-V工程で得られる化合物(9)と化合物(13)とを縮合させることにより化合物(14)を製造する工程である。
【０１０４】
使用される溶媒としては、THF、DMF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられ、好ましくは、DMFまたはアセトンである。
【０１０５】
使用される試薬としては、tert-ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１０６】
反応温度は0〜100℃であり、好ましくは、20〜80℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜6時間である。
【０１０７】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄する。その後、硫酸ナトリウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１０８】
B-II工程は、B-I工程で得られる化合物(14)を環化させて化合物(15)を製造する工程である。
【０１０９】
使用される溶媒としては、トルエン、酢酸などが挙げられる。
【０１１０】
使用される試薬としては、トリフルオロ酢酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸アンモニウムである。
【０１１１】
反応温度は80〜200℃であり、好ましくは、100〜160℃である。反応時間は30分間〜24時間であり、好ましくは、30分間〜12時間である。
【０１１２】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄する。その後、減圧下で、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１１３】
B-III工程は、B-II工程で得られる化合物(15)を、一酸化炭素雰囲気下、塩基の存在下、パラジウム触媒を用いて化合物(16)を製造する工程である。
【０１１４】
使用される溶媒としては、メタノール、メタノール-DMF混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノール-DMF混合溶媒である。
【０１１５】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
【０１１６】
使用されるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(0)ジベンジリデンアセトン、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)、塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン(II)などが挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)または塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン(II)である。
【０１１７】
使用される試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスホノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスホノ)プロパン、2,2'-ビス(ジフェニルホスファニル)-1,1'-ビナフチル、2-(ジシクロヘキシルホスホノ)ビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルなどが挙げられ、好ましくは、トリフェニルホスフィン、または1,3-ビス(ジフェニルホスホノ)プロパンである。
【０１１８】
反応温度は0〜130℃であり、好ましくは、20〜90℃である。反応時間は30分間〜12時間であり、好ましくは、30分間〜4時間である。
【０１１９】
後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄する。その後、減圧下で、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１２０】
B-IV工程は、B-III工程で得られる化合物(16)を加水分解することにより、化合物(17)を製造する工程である。
【０１２１】
使用される溶媒、試薬、反応温度、反応時間および後処理は前記A-VII工程と同様である。
【０１２２】
B-V工程は、B-IV工程で得られる化合物(17)を、縮合剤の存在下、アミン化合物(12)と反応させて、本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。
【０１２３】
使用される溶媒、縮合剤、反応温度、反応時間および後処理はA-VIII工程と同様である。
【０１２４】
C法
【０１２５】
【化５】
0005546542.tif 000006
【０１２６】
（式中、ALKはC1〜C6アルキレン基であり、hは1または2であり、V、W、X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、m、nおよびβは、前述と同様である。）
【０１２７】
C-I工程は、本発明の化合物(Ia)または(Ib)のうち、R1が1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC1〜C6アルキル基である化合物(18)を、縮合剤の存在下、化合物(18)と反応させて、本発明の化合物(Ic)を製造する工程である。
【０１２８】
使用される溶媒、縮合剤、反応温度、反応時間および後処理はA-VIII工程と同様である。
【０１２９】
本発明の化合物は、上記方法を用いて製造できる他、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造することができる。
【０１３０】
上記方法で得られる本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れた血糖降下作用を有するため、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、肥満、糖尿病関連疾患（例えば、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、浮腫、心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風など）または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、足壊疽、感染症、ケトーシスなど）の治療および／または予防に使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
【０１３１】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたβ細胞または膵臓保護作用を有するため、β細胞または膵臓を保護するために使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物以外の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。
【０１３３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
【０１３５】
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【０１３６】
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
【０１３７】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1〜2000mg、好ましくは1〜400mgであり、非経口投与の場合には、１日1〜数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01〜500mg、好ましくは0.1〜300mgである。
【０１３８】
以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１３９】
（参考例1）4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル【０１４０】
【化６】
0005546542.tif 000007
【０１４１】
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸（10.0g、60.6mmol）のメタノール（70.0mL）溶液に4M-塩酸ジオキサン溶液（70.0mL、280mmol）を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物の粗生成物を得た。【０１４２】
（参考例2）4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸メチル【０１４３】
【化７】
0005546542.tif 000008
【０１４４】
参考例1で得られた化合物（11.0g、66.6mmol）のエタノール(100mL）溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液（3.20ｍL、100mmol）を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（9.10g、収率：71%）を得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:
7.93(1H,t,J=8Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,d,J=12Hz),3.91(3H,s).【０１４５】
（参考例3）2-(4-シアノフェノキシ)ブタン酸エチル【０１４６】
【化８】
0005546542.tif 000009
【０１４７】
4-シアノフェノール（5.00g、42.0mmol）および2-ブロモ酪酸エチル（9.83g、50.4mmol）のアセトニトリル（80.0mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（14.5g、105mmol）を加え、80℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（9.79g、収率：100％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
7.58(2H,d,J=9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=6Hz),4.25-4.20(2H,m),2.06-1.99(2H,m),1.25(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,t,J=7Hz).【０１４８】
（参考例4）2-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ブタン酸エチル【０１４９】
【化９】
0005546542.tif 000010
【０１５０】
参考例3で得られた化合物（9.97g、42.0mmol）のエタノール（42.0mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（8.32mL、126mmol）を加え、80℃にて2時間半撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→0：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（9.82g、収率：88％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
7.54(2H,d,J=9Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),4.81(2H,s),4.58(1H,t,J=6Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),2.03-1.97(2H,m),1.24(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,t,J=8Hz).【０１５１】
（参考例5）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチル【０１５２】
【化１０】
0005546542.tif 000011
【０１５３】
参考例4で得られた化合物（3.00g、11.3mmol）のピリジン（16.0mL）溶液に、室温にてイソ酪酸クロリド（1.29mL、12.4mmol）を加え、100℃にて2時間撹拌した。室温に戻した後、反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を1M-塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（3.25g、収率：91％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
8.00(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=6Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),3.31-3.22(1H,m),2.05-1.99(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.24(3H,t,J=7Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).【０１５４】
（参考例6）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸【０１５５】
【化１１】
0005546542.tif 000012
【０１５６】
参考例5で得られた化合物（1.50g、4.71mmol）をテトラヒドロフラン（6.00mL）-メタノール（6.00mL）溶液に溶解し、1M-水酸化ナトリウム水溶液（5.65mL、5.65mmol）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水および1M-塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、標記化合物（1.30g、収率：95％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
8.00(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.69(1H,dd,J=6Hz,5Hz),3.31-3.25(1H,m),2.10-2.03(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.13(3H,t,J=7Hz).【０１５７】
（参考例7）2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸メチル【０１５８】
【化１２】
0005546542.tif 000013
【０１５９】
参考例6で得られた化合物（1.37g、4.71mmol）のジメチルホルムアミド（24.0mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（722mg、4.71mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（1.81g、9.43mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。参考例2で得られた化合物（1.00g、4.71mmol）を加え、15分間撹拌し、さらに100℃にて3時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0→3：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.65g、収率：75％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
8.05(1H,dd,J=10Hz,8Hz),8.01(2H,d,J=9Hz),7.92(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.87(1H,dd,J=10Hz,2Hz),7.06(2H,d,J=9Hz),5.51(1H,dd,J=7Hz,6Hz),3.96(3H,s),3.29-3.22(1H,m),2.34-2.20(2H,m),1.43(6H,d,J=7Hz),1.14(3H,t,J=7Hz).【０１６０】
（参考例8）2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸【０１６１】
【化１３】
0005546542.tif 000014
【０１６２】
参考例7で得られた化合物（1.64g、3.52mmol）のテトラヒドロフラン（4.00mL）-メタノール（4.00mL）溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液（4.22mL、4.22mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジエチルエーテル（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（1.44g、収率：91％）を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:
8.14(1H,dd,J=10Hz,8Hz),8.01(2H,d,J=9Hz),7.97(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.91(1H,dd,J=10Hz,1Hz),7.07(2H,d,J=9Hz),5.52(1H,dd,J=7Hz,6Hz),3.29-3.23(1H,m),2.35-2.20(2H,m),1.44(6H,d,J=7Hz),1.15(3H,t,J=8Hz).【０１６３】
（参考例9）4-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル【０１６４】
【化１４】
0005546542.tif 000015
【０１６５】
4-ブロモ-2-メチル安息香酸（2.00g、9.30mmol）のメタノール（20.0mL）溶液に、濃硫酸（500μL）を加え80℃で5時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物（2.02g、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.78 (1H, d, J=9Hz), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 3.89 (3H, s), 2.58 (3H, s).【０１６６】
（参考例10）4-シアノ-2-メチル安息香酸メチル【０１６７】
【化１５】
0005546542.tif 000016
【０１６８】
参考例9で得られた化合物（498mg、2.32mmol）のジメチルアセトアミド（4.62mL）溶液に、シアン化亜鉛（163mg、1.39mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（42mg、46.3μmol）および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（51mg、92.6μmol）を加え、90℃で2時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（294mg、収率：73％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.97 (1H, d, J=8Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.62 (3H, s).【０１６９】
（参考例11）4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メチル安息香酸メチル【０１７０】
【化１６】
0005546542.tif 000017
【０１７１】
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチルの代わりに、参考例10で得られた化合物（294mg、1.68mmol）を用いて、参考例2と同様にして、標記化合物（255mg、収率：73％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δppm:
7.89 (1H, d, J=8Hz), 7.58 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8Hz), 3.88 (3H, s), 2.59 (3H, s).【０１７２】
（参考例12）4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチル安息香酸メチル【０１７３】
【化１７】
0005546542.tif 000018
【０１７４】
4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸メチルの代わりに、参考例11で得られた化合物（120mg、0.576mmol）を用いて、参考例7と同様にして、標記化合物（200mg、収率：75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02-7.93 (5H, m), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 3.92 (3H, s), 3.25 (1H, sept, J=7Hz), 2.66 (3H, s), 2.34-2.20 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.14 (3H, t, J=7Hz).【０１７５】
（参考例13）4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチル安息香酸【０１７６】
【化１８】
0005546542.tif 000019
【０１７７】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸メチルの代わりに、参考例12で得られた化合物（154mg、0.333mmol）を用いて、参考例8と同様にして、標記化合物（113mg、収率：76％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.15 (1H, d, J=8Hz), 8.02-7.98 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 5.52 (1H, t, J=6Hz), 3.26 (1H, sept, J=7Hz), 2.72 (3H, s), 2.35-2.21 (2H, m), 1.44 (6H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０１７８】
（参考例14）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０１７９】
【化１９】
0005546542.tif 000020
【０１８０】
後述の実施例7で得られた化合物（69.2mg、0.136mmol）のジメチルホルムアミド（1.00mL）溶液にN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン（47.6mg、0.272mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（78.1mg、0.405mmol）および4-ジメチルアミノピリジン(1.70mg、0.0183mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝99：1→90：10、v/v）で精製することにより、標記化合物（91mg、収率：100％）を得た。【０１８１】
（参考例15）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０１８２】
【化２０】
0005546542.tif 000021
【０１８３】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例6で得られた化合物（100mg、0.196mmol）を用い、参考例14と同様の方法により標記化合物の粗生成物（125mg）を得た。【０１８４】
（参考例16）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}ブチル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０１８５】
【化２１】
0005546542.tif 000022
【０１８６】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例10で得られた化合物（274mg、0.523mmol）を用い、参考例14と同様の方法により標記化合物の粗生成物（358mg）を得た。【０１８７】
（参考例17）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}ブチル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０１８８】
【化２２】
0005546542.tif 000023
【０１８９】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例9で得られた化合物（220mg、0.420mmol）を用い、参考例14と同様にして、標記化合物の粗生成物（274mg）を得た。【０１９０】
（参考例18）2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０１９１】
【化２３】
0005546542.tif 000024
【０１９２】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例8で得られた化合物（133mg、0.254mmol）を用い、参考例14と同様の方法により標記化合物（173mg、収率：100％）を得た。【０１９３】
（参考例19）4-メトキシベンジル  グリコレート【０１９４】
【化２４】
0005546542.tif 000025
【０１９５】
グリコール酸（2.00g、26.3mmol）の水(2.00mL）溶液に炭酸水素ナトリウム（2.20g、26.3mg）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下にて、溶媒を留去して得られた残渣のジメチルホルムアミド（10.0mL）溶液に、p-メトキシベンジルクロリド（4.10g、26.3mmol）を加え室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去することにより、標記化合物の粗生成物（4.24g）を得た。【０１９６】
（参考例20）4-メトキシベンジル{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}アセテート【０１９７】
【化２５】
0005546542.tif 000026
【０１９８】
参考例19で得られた化合物（4.25g、25.7mmol）の塩化メチレン（70.0mL）溶液に4-ジメチルアミノピリジン（3.80g、2.57mmol）、アリルクロロホルメート（3.30mL、30.8mmol）の塩化メチレン（10.0mL）溶液を加え、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1→1：1、v/v）に付すことにより、標記化合物の粗生成物（4.69g）を得た。【０１９９】
（参考例21）[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ酢酸【０２００】
【化２６】
0005546542.tif 000027
【０２０１】
参考例20で得られた化合物（4.69g、16.5mmol）にトリフルオロメタンスルホン酸（20.0mL）およびアニソール（3.40mL、49.6mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にトルエン（100mL）を加え、減圧下にて、溶媒を留去することにより、標記化合物の粗生成物（2.90g）を得た。【０２０２】
（参考例22）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル{[(アリルオキシ)カルボニル]オキシ}アセテート【０２０３】
【化２７】
0005546542.tif 000028
【０２０４】
後述の実施例7で得られた化合物（344mg、0.676mmol）のジメチルホルムアミド（7.00mL）溶液に参考例21で得られた化合物（163mg、1.01mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.26mg、0.0676mmol）および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（389mg、2.03mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（300mg、収率：75％）を得た。【０２０５】
（参考例23）2-ジアゾ-1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン【０２０６】
【化２８】
0005546542.tif 000029
【０２０７】
4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸（5.00g、22.8mmol）の塩化メチレン（50.0mL）溶液に、室温にてジメチルホルムアミド（5滴）およびオキザリルクロリド（2.39mL、27.4mmol）を加え、同温にて1時間半撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（15.0mL）-アセトニトリル（15.0mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（6.36mL、45.7mmol）および2M-トリメチルシリルジアゾメタン  テトラヒドロフラン溶液（22.8mL、45.7mmol）を加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物の粗生成物（3.36g）を得た。【０２０８】
（参考例24）2-ブロモ-1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)エタノン【０２０９】
【化２９】
0005546542.tif 000030
【０２１０】
参考例23で得られた化合物（3.35g、約13.8mmol）の塩化メチレン（14.0mL）溶液に、氷水冷下、30%臭化水素酢酸溶液（3.50mL、過剰量）を加え、同温にて10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物の粗生成物（3.92g）を得た。【０２１１】
（参考例25）2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル  2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタノエート【０２１２】
【化３０】
0005546542.tif 000031
【０２１３】
参考例24で得られた化合物（500mg、1.69mmol）および参考例6で得られた化合物（540mg、1.86mmol）のアセトン（9.00mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（353μL、2.53mmol）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物の粗生成物（854mg）を得た。【０２１４】
（参考例26）3-(4-{1-[4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]プロポキシ}フェニル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール【０２１５】
【化３１】
0005546542.tif 000032
【０２１６】
参考例25で得られた化合物（854mg、1.69mmol）に、トリフルオロ酢酸アンモニウム（1.70g、過剰量）を加え150℃にて6時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、、標記化合物（554mg）を得た。【０２１７】
（参考例27）2-フルオロ-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサゾール-4-イル)安息香酸【０２１８】
【化３２】
0005546542.tif 000033
【０２１９】
参考例26で得られた化合物（496mg、1.02mmol）のジメチルホルムアミド（2.50mL）-メタノール（2.50mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（426μL、3.06mmol）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド  塩化メチレン錯体（167mg、0.204mmol）を加え、一酸化炭素気流下80oCにて5時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣(300mg)をテトラヒドロフラン（1.60mL）-メタノール（800μL)に溶解し、1M-水酸化ナトリウム水溶液（773μL、0.773mmol）を加え、室温にて2時間半撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、1M-塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジエチルエーテル（10:1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物の粗生成物（262mg）を得た。【０２２０】
（参考例28）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサゾール-4-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０２２１】
【化３３】
0005546542.tif 000034
【０２２２】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例18で得られた化合物（20.0mg、39.3μmol）を用い、参考例14と同様の方法により標記化合物（26mg）を得た。【０２２３】
（参考例29）2-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチル【０２２４】
【化３４】
0005546542.tif 000035
【０２２５】
参考例4で得られた化合物（4.10g、15.4mmol）、そして、イソ酪酸クロリドの代わりにプロピオン酸クロリド（1.47mL、17.0mmol）を用いて、参考例5と同様にして、標記化合物（1.95g、収率：42％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 4.63 (1H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 2.02 (2H, q, J=7Hz), 1.44 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, t, J=7Hz).【０２２６】
（参考例30）2-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸【０２２７】
【化３５】
0005546542.tif 000036
【０２２８】
2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに、参考例29で得られた化合物（1.95g、6.41mmol）を用いて、参考例6と同様にして、標記化合物（1.77g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, q, J=8Hz), 2.11-2.05 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=8Hz), 1.13 (3H, t, J=8Hz).【０２２９】
（参考例31）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル【０２３０】
【化３６】
0005546542.tif 000037
【０２３１】
2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに、参考例30で得られた化合物（1.97g、7.13mmol）を用いて、参考例7と同様にして、標記化合物（1.94g、収率：60％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.07-7.99 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.88 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 3.96 (3H, s), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 2.34-2.18 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２３２】
（参考例32）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ安息香酸【０２３３】
【化３７】
0005546542.tif 000038
【０２３４】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸メチルの代わりに、参考例31で得られた化合物（1.94mg、4.29mmol）を用いて、参考例8と同様にして、標記化合物（1.66g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.16-8.14 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.92 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 5.52 (1H, t, J=6Hz), 2.96 (2H, q, J=8Hz), 2.31-2.24 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=8Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２３５】
（参考例33）(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０２３６】
【化３８】
0005546542.tif 000039
【０２３７】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例20で得られた化合物（280mg、0.565mmol）を用いて、参考例14と同様にして、標記化合物（210mg、収率：98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.19-8.15 (1H, m), 8.02-7.97 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 6.83-6.78 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 5.06-5.01 (1H, m), 4.59-4.52 (1H, m), 4.28 (2H, br-dd, J=12Hz, 4Hz), 3.95 (2H, br-d, J=5Hz), 2.95 (2H, q, J=8Hz), 2.32-2.25 (2H, m), 1.45-1.41 (12H, m), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２３８】
（参考例34）(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０２３９】
【化３９】
0005546542.tif 000040
【０２４０】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例21で得られた化合物（183mg、0.369mmol）を用いて、参考例14と同様にして、標記化合物（210mg、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.20-8.18 (1H, m), 8.02-7.97 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 6.82-6.77 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 5.04-5.00 (1H, m), 4.59-4.52 (1H, m), 4.28 (2H, br-dd, J=12Hz, 4Hz), 3.95 (2H, br-d, J=5Hz), 2.95 (2H, q, J=8Hz), 2.34-2.20 (2H, m), 1.45-1.41 (12H, m), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２４１】
（参考例35）2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０２４２】
【化４０】
0005546542.tif 000041
【０２４３】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例22で得られた化合物（355mg、0.697mmol）を用いて、参考例14と同様にして、標記化合物（360mg、収率：77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.15-8.11 (1H, m), 8.02-7.96 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 6.68-6.65 (1H, m), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 5.04-4.99 (1H, m), 4.42 (2H, s), 3.95 (2H, br-d, J=6Hz), 2.95 (2H, q, J=8Hz), 2.34-2.20 (2H, m), 1.49 (6H, s,), 1.45-1.41 (12H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２４４】
（参考例36）2-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチル【０２４５】
【化４１】
0005546542.tif 000042
【０２４６】
参考例4で得られた化合物（4.00g、15.0mmol）、そして、イソ酪酸クロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリド（1.52mL、16.5mmol）を用いて、参考例5と同様にして、標記化合物（2.01g、収率：42％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J=9Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (1H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 2.26-2.21 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.31-1.27 (4H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz).【０２４７】
（参考例37）2-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸【０２４８】
【化４２】
0005546542.tif 000043
【０２４９】
2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに、参考例36で得られた化合物（2.01g、6.35mmol）を用いて、参考例6と同様にして、標記化合物（1.83g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 4.68 (1H, t, J=6Hz), 2.28-2.24 (1H, m), 2.11-2.03 (2H, m), 1.33-1.22 (4H, m), 1.13 (3H, t, J=7Hz).【０２５０】
（参考例38）4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル【０２５１】
【化４３】
0005546542.tif 000044
【０２５２】
2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに、参考例37で得られた化合物（951mg、3.30mmol）を用いて、参考例7と同様にして、標記化合物（930mg、収率：61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.07-8.03 (1H, m), 7.97 (2H, d, J=9Hz), 7.94-7.86 (2H, m), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, t, J=6Hz), 3.97 (3H, s), 2.34-2.20 (3H, m), 1.31-1.21 (4H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２５３】
（参考例39）4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ安息香酸【０２５４】
【化４４】
0005546542.tif 000045
【０２５５】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸メチルの代わりに、参考例38で得られた化合物（930mg、2.00mmol）を用いて、参考例8と同様にして、標記化合物（900mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.16-8.12 (1H, m), 7.98-7.95 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J=11Hz, 2Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, t, J=7Hz), 2.34-2.20 (3H, m), 1.31-1.21 (4H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２５６】
（参考例40）(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート【０２５７】
【化４５】
0005546542.tif 000046
【０２５８】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、後述の実施例27で得られた化合物（243mg、0.479mmol）を用いて、参考例14と同様にして、標記化合物（260mg、収率：82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.20-8.16 (1H, m), 7.99-7.96 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 6.82-6.77 (1H, m), 5.50 (1H, t, J=6Hz), 5.05-5.00 (1H, m), 4.60-4.51 (1H, m), 4.28 (2H, br-dd, J=12Hz, 4Hz), 3.95 (2H, br-d, J=6Hz), 2.34-2.19 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.29-1.29 (4H, m), 1.14 (3H, t, J=7Hz).【０２５９】
（参考例41）4-シアノ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル【０２６０】
【化４６】
0005546542.tif 000047
【０２６１】
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸（100.0g、605.6mmol）のtert-ブチルアルコール（1000mL）-テトラヒドロフラン（500mL）溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（145.4ｇ、666.2mmol）を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過によって除去し、減圧下溶媒を留去することにより標記化合物を粗生成物として得た。【０２６２】
（参考例42）4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル【０２６３】
【化４７】
0005546542.tif 000048
【０２６４】
参考例41で得られた化合物（11.0g、66.6mmol）のエタノール（100mL）-テトラヒドロフラン（50mL）溶液に50％ヒドロキシルアミン水溶液（60mL、100mmol）を加え、80℃にて2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水で洗浄し、減圧下40℃で2日乾燥させることにより、標記化合物（150.0g、収率：98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.89 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (2H, dd, J=8, 2Hz), 7.39 (2H, dd, J=11, 2Hz), 4.90 (2H, s), 1.60 (9H, s).【０２６５】
（参考例43）N',4-ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド【０２６６】
【化４８】
0005546542.tif 000049
【０２６７】
4-シアノフェノール（20.0g、168.mmol）のエタノール（300mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（13.3mL、202mmol）を加え、80℃にて2時間撹拌した。室温に戻した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水、酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物（21.9g、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
9.59 (1H, s), 9.35 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 6.73 (2H, d, J=9Hz), 5.63 (2H, s).【０２６８】
（参考例44）4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール【０２６９】
【化４９】
0005546542.tif 000050
【０２７０】
参考例43で得られた化合物（15.0g、99.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（150mL）溶液に、室温にてイソ酪酸無水物（16.6mL、99.3mmol）を加え、0℃にて30分撹拌した。その後100℃に昇温し、7時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（10:1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（18.9g、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.97 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 5.39 (1H, s), 3.33-3.22 (1H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz).【０２７１】
（参考例45）(2R)-2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酪酸【０２７２】
【化５０】
0005546542.tif 000051
【０２７３】
60％水素化ナトリウム（18.8g、0.49mol）のジオキサン（700mL）溶液に、参考例44で得られた化合物の1,4-ジオキサン（100mL）溶液を0℃にて加え、室温にて10分撹拌した。その後、反応液に(S)-2-クロロ酪酸（18.0g、147mmol）のジオキサン（100mL）溶液を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、pH=3になるまで2N塩酸を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（1:1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（30.5g、収率：86％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 3.32-3.24 (1H, m), 2.08-2.05 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.13 (3H, t, J=7Hz).【０２７４】
（参考例46）2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸tert-ブチル【０２７５】
【化５１】
0005546542.tif 000052
【０２７６】
参考例45で得られた化合物（30.6g、105mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（500mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（14.2mg、105mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（40.3g、210mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。参考例42で得られた化合物（26.8g、105mmol）を加え、30分間撹拌し、さらに100℃にて4時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→85：15、v/v）で精製することにより、標記化合物（45.2g、収率：84％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.01 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, t, J=8Hz), 7.89 (1H, dd, J=8, 2Hz), 7.83 (1H, dd, J=11, 1Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 5.50 (1H, t, J=6Hz), 3.31-3.20 (1H, m), 2.36-2.18 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２７７】
（参考例47）2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸【０２７８】
【化５２】
0005546542.tif 000053
【０２７９】
参考例46で得られた化合物（45.2g、89.4mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（300mL）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、トルエン(100mL)で2回共沸することにより標記化合物（33.1g、収率：82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 
8.13 (1H, t, J=8Hz), 8.01 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=11Hz), 7.07 (2H, d, J=9Hz), 5.51 (1H, t, J=7Hz), 3.28-3.23 (1H, m), 2.34-2.20 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz).【０２８０】
（実施例1）4-[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]モルホリン【０２８１】
【化５３】
0005546542.tif 000054
【０２８２】
参考例8で得られた化合物（70.0mg、0.155mmol）の塩化メチレン（1.60mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（28.4mg、0.186mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（35.6mg、0.186mmol）を加え、15分間撹拌した。モルホリン（16.2μL、0.186mmol）を加え、さらに1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（80mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.04-7.85 (4H, m), 7.58-7.52 (1H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 5.53 (1H, m), 3.90-3.63 (6H, m), 3.42-3.23 (3H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 522 [M+H]+.【０２８３】
（実施例2）N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンズアミド【０２８４】
【化５４】
0005546542.tif 000055
【０２８５】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例13で得られた化合物（101mg、0.225mmol）、モルホリンの代わりに(S)-(+)-2-アミノ-1-プロパノール（26μL、0.338mmol）を用いて、実施例1と同様にして、標記化合物（17mg、収率：15％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.04-7.92 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=7Hz), 7.10 (2H, d, J=8Hz), 6.10-6.00 (1H, br-s), 5.52 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.25 (1H, m), 3.87-3.64 (2H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.38-2.20 (2H, m), 1.70-1.50 (1H, br-s), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz); 
MS (ESI) m/z: 507 [M+H]+.【０２８６】
（実施例3）2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド【０２８７】
【化５５】
0005546542.tif 000056
【０２８８】
モルホリンの代わりに2-メトキシエチルアミン（16.0μL、0.186mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（78mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.23 (1H, t, J=8Hz), 8.05-7.86 (4H, m), 7.13-7.08 (3H, m), 5.53 (1H, d, J=7Hz), 3.78-3.59 (4H, m), 3.44 (3H, s), 3.32-3.23 (1H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 510 [M+H]+.【０２８９】
（実施例4）2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０２９０】
【化５６】
0005546542.tif 000057
【０２９１】
モルホリンの代わりにエタノールアミン（11.1μL、0.186mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（71mg、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.24 (1H, t, J=8Hz), 8.05-7.88 (4H, m), 7.12-7.08 (3H, m), 5.53 (1H, d, J=7Hz), 3.93-3.68 (4H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 2.36-2.24 (3H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 496 [M+H]+.【０２９２】
（実施例5）2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０２９３】
【化５７】
0005546542.tif 000058
【０２９４】
参考例8で得られた化合物（37.5mg、0.0829mmol）のテトラヒドロフラン（0.50mL）溶液に、室温にて1,1'-カルボニルジイミダゾール（20.2mg、0.124mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、28w/w%アンモニア水（0.50mL、過剰量）を加え、さらに同温にて10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→1：2、v/v）で精製して、標記化合物（37mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.27 (1H, t, J=8Hz), 8.07-7.88 (4H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 6.76-6.70 (1H, m), 5.97-5.90 (1H, m), 5.54 (1H, d, J=7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 2.38-2.20 (2H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 452 [M+H]+.【０２９５】
（実施例6）2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０２９６】
【化５８】
0005546542.tif 000059
【０２９７】
モルホリンの代わりに(S)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール（16.0μL、0.273mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（82mg、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.20-7.72 (5H, m), 7.75-7.72 (2H, m), 5.97 (1H, t, J=7Hz), 4.74 (1H, t, J=7Hz), 3.98-3.92 (1H, m), 3.45-3.20 (4H, m), 2.20-2.15 (2H, m), 1.33 (6H, d, J=7Hz), 1.10 (3H, d, J=7Hz), 1.02 (3H, t, J=7Hz); 
MS (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.【０２９８】
（実施例7）2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０２９９】
【化５９】
0005546542.tif 000060
【０３００】
モルホリンの代わりに(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール（23.0μL、0.290mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（85mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.18 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 7.87-7.73 (2H, m), 7.22 (2H, d, J=9Hz), 5.99 (1H, t, J=7Hz), 4.75 (1H, t, J=6Hz), 4.03-3.90 (1H, m), 3.48-3.38 (1H, m), 3.37-3.20 (3H, m),  2.22-2.15 (2H, m), 1.34 (6H, d, J=7Hz), 1.11 (3H, d, J=7Hz), 1.02 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.【０３０１】
（実施例8）2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３０２】
【化６０】
0005546542.tif 000061
【０３０３】
モルホリンの代わりに2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール（29.5μL、0.332mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（82mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
7.95-7.70 (7H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 5.97 (1H, t, J=7Hz), 4.88 (1H, t, J=6Hz), 3.60-3.42 (2H, m), 3.33-3.25 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (6H, s), 1.03 (6H, d, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 524 [M+H]+.【０３０４】
（実施例9）2-フルオロ-N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３０５】
【化６１】
0005546542.tif 000062
【０３０６】
モルホリンの代わりに(S)-2-アミノブタン-1-オール（42.0μL、0.444mmol）を用い、実施例1と同様の方法により、標記化合物（147mg、収率：63％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.10 (1H, d, J=8Hz), 7.95-7.70 (5H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 5.97 (1H, t, J=6Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 3.85-3.75 (1H, m), 3.47-3.22 (3H, m), 2.20-2.13 (2H, m), 1.69-1.54 (1H, m), 1.41-1.32 (7H, m), 1.42 (3H, t, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z:524 [M+H]+.【０３０７】
（実施例10）2-フルオロ-N-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３０８】
【化６２】
0005546542.tif 000063
【０３０９】
モルホリンの代わりに(R)-2-アミノブタン-1-オール（16.0μL、0.186mmol）を用い、実施例1と同様の方法により標記化合物（297mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.23 (1H, t, J=8Hz), 8.05-7.87 (4H, m), 7.13-6.85 (3H, m), 5.53 (1H, d, J=7Hz), 4.21-4.13 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=11Hz, 4Hz), 3.76 (1H, dd, J=11Hz, 7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.80-1.48 (3H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.07 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z:524 [M+H]+.【０３１０】
（実施例11）2-フルオロ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３１１】
【化６３】
0005546542.tif 000064
【０３１２】
モルホリンの代わりに3-アミノ-1-プロパノール（50μL、0.663mmol）を用いて、実施例1と同様の方法により、標記化合物（210mg、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.17 (1H, t, J=8Hz), 8.01-7.78 (4H, m), 7.24-7.00 (3H, m), 5.47 (1H, t, J=7Hz), 3.78-3.63 (4H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 2.35-2.15 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.41 (6H, d, J=7Hz), 1.12 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+.【０３１３】
（実施例12）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３１４】
【化６４】
0005546542.tif 000065
【０３１５】
参考例14で得られた化合物（90.6mg、0.136mmol）の酢酸エチル（1.00mL）溶液に4M-塩酸水溶液（1.00mL）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し標記化合物（52mg、収率：64%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.49 (1H, d, J=8Hz), 8.36-8.23 (2H, m), 7.95-7.71 (4H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 5.98 (1H, t, J=7Hz), 4.33-4.07 (3H, m), 3.79 (2H, s), 3.84-3.87 (3H, m), 2.20-2.14 (2H, m), 1.33 (6H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.03 (3H, d, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 567 [M+H]+.【０３１６】
（実施例13）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３１７】
【化６５】
0005546542.tif 000066
【０３１８】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例15で得られた化合物（123mg、0.184mmol）を用い、実施例12と同様の方法により、標記化合物（63mg、収率：57％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.49 (1H, d, J=8Hz), 8.46-8.23 (2H, m), 7.99-7.71 (4H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 6.04 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.16 (3H, m), 3.89 (2H, s), 3.84-3.87 (3H, m), 2.20-2.14 (2H, s), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, d, J=7Hz), 1.09 (3H, d, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 567 [M+H]+.【０３１９】
（実施例14）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}ブチル  グリシネート  塩酸塩【０３２０】
【化６６】
0005546542.tif 000067
【０３２１】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例16で得られた化合物（358mg、0.523mmol）を用い、実施例12と同様の方法により、標記化合物（308mg、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.63-8.33 (3H, m), 8.02-7.75 (5H, m), 7.32-7.24 (2H, m), 6.04 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.09 (3H, m), 3.83 (2H, s), 2.26-2.21 (2H, m), 1.75-1.49 (2H, m), 1.34 (6H, d, J=7Hz), 1.36-1.25 (1H, m), 1.13-0.83 (7H, m);
MS(FAB+) m/z:581 [M+H]+.【０３２２】
（実施例15）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}ブチル  グリシネート  塩酸塩【０３２３】
【化６７】
0005546542.tif 000068
【０３２４】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例17で得られた化合物（274mg、0.403mmol）を用い、実施例12と同様の方法により、標記化合物（49mg、収率：20％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.39-8.22 (3H, m), 8.02-7.75 (4H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 6.03 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.17 (3H, m), 3.85 (2H, s), 2.28-2.19 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.39 (6H, d, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz), 0.97 (3H, t, J=7Hz);
MS(ESI) m/z:581 [M+H]+.【０３２５】
（実施例16）2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  グリシネート  塩酸塩【０３２６】
【化６８】
0005546542.tif 000069
【０３２７】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例18で得られた化合物（169mg、0.523mmol）を用い、実施例12と同様の方法により、標記化合物（129mg、収率：84％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.52-8.34 (3H, m), 8.20 (1H, s), 8.01-7.72 (5H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 6.04 (1H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, s), 3.87 (2H, s), 2.26-2.20 (2H, m), 1.41 (6H, s), 1.38 (6H, d, J=7Hz), 1.38-1.36 (1H, br-s), 1.09 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 581 [M+H]+.【０３２８】
（実施例17）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  グリコレート【０３２９】
【化６９】
0005546542.tif 000070
【０３３０】
参考例22で得られた化合物（300mg、0.505mmol）のテトラヒドロフラン（5.00mL）溶液にトリフェニルホスフィン（58.3mg、0.224mmol）、ジメドン（46.0mg、0.329mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（58.4mg、0.0505mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製して、標記化合物（252mg、収率：77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.49 (1H, d, J=8Hz), 8.00-7.75 (5H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 6.04 (1H, t, J=7Hz), 5.35 (1H, t, J=7Hz), 4.32-4.04 (6H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 1.40 (6H, d, J=7Hz), 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 568 [M+H]+.【０３３１】
（実施例18）2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサゾール-4-イル)ベンズアミド【０３３２】
【化７０】
0005546542.tif 000071
【０３３３】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例27で得られた化合物（70.0mg、0.155mmol）、そして、モルホリンの代わりに(R)-2-アミノ-1-プロパノール（14.4μL、0.186mmol）を用い、実施例1と同様の方法により標記化合物（56mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.14 (1H, t, J=8Hz), 8.03-7.99 (3H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.96-6.85 (1H, m), 5.37 (1H, t, J=7Hz), 4.40-4.32 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J=11Hz, 4Hz), 3.70 (1H, dd, J=11Hz, 6Hz), 3.30-3.25 (1H, m), 2.33-2.16 (3H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.12 (3H, t, J=7Hz)
MS(FAB+) m/z: 509 [M+H]+.【０３３４】
（実施例19）(2S)-2-{[2-フルオロ-4-(2-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,3-オキサゾール-4-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３３５】
【化７１】
0005546542.tif 000072
【０３３６】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例28で得られた化合物（123mg、0.184mmol）を用い、実施例12と同様の方法により、標記化合物（19mg、収率：85％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.73-8.57 (2H, br-s), 8.00-7.88 (4H, m), 7.46-7.02 (5H, m), 5.32 (1H, t, J=7Hz), 4.47-4.05 (4H, m), 3.30-3.19 (1H, m), 2.33-2.09 (5H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.31-1.25 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 566 [M+H]+.【０３３７】
（実施例20）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド【０３３８】
【化７２】
0005546542.tif 000073
【０３３９】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例32で得られた化合物（300mg、0.684mmol）を用い、実施例6と同様の方法により、標記化合物（280mg、収率：83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18 (1H, t, J=8Hz), 8.00-7.82 (4H, m), 7.08-6.86 (3H, m), 5.49 (1H, t, J=7Hz), 4.38-4.27 (1H, m), 3.83-3.62 (2H, m), 2.93 (2H, q, J=7Hz), 2.48-2.40 (1H, br-s), 2.33-2.15 (2H, m), 1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 0.86 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+.【０３４０】
（実施例21）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド【０３４１】
【化７３】
0005546542.tif 000074
【０３４２】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例32で得られた化合物（300mg、0.684mmol）を用い、実施例7と同様の方法により、標記化合物（183mg、収率：54％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18 (1H, t, J=8Hz), 8.02-7.81 (4H, m), 7.08-6.86 (3H, m), 5.49 (1H, t, J=7Hz), 4.39-4.26 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J=11Hz, 4Hz), 3.66 (1H, dd, J=11Hz, 7Hz), 2.93 (2H, q, J=7Hz), 2.34-2.20 (2H, m), 1.61 (1H, br-s), 1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.13 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 497 [M+H]+.【０３４３】
（実施例22）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド【０３４４】
【化７４】
0005546542.tif 000075
【０３４５】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例32で得られた化合物（400mg、0.912mmol）を用い、実施例8と同様の方法により、標記化合物（355mg、収率：76％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.13 (1H, t, J=7Hz), 8.01-7.80 (4H, m), 7.08-6.83 (3H, m), 5.49 (1H, t, J=7Hz), 4.39-4.26 (1H, br-s), 3.70 (2H, s), 2.93 (2H, q, J=7Hz), 2.36-2.15 (2H, m), 1.43-1.37 (9H, m), 1.13 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 511 [M+H]+.【０３４６】
（実施例23）4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド【０３４７】
【化７５】
0005546542.tif 000076
【０３４８】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例32で得られた化合物（200mg、0.456mmol）を用い、実施例4と同様の方法により、標記化合物（157mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.20 (1H, t, J=8Hz), 8.00-7.83 (4H, m), 7.24-6.98 (3H, m), 5.49 (1H, d, J=7Hz), 3.89-3.63 (4H, m), 2.93 (2H, q, J=7Hz), 2.35-2.15 (2H, m), 1.60-1.52 (1H, br-s), 1.41 (3H, t, J=7Hz), 1.12 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 482 [M+H]+.【０３４９】
（実施例24）(2S)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３５０】
【化７６】
0005546542.tif 000077
【０３５１】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例33で得られた化合物（360mg、0.552mmol）を用いて、実施例12と同様にして、標記化合物（244mg、収率：75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.46-8.23 (2H, m), 7.99-7.71 (5H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 5.99 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.08 (3H, m), 3.78 (2H, s), 3.43-3.34 (1H, m), 2.92 (2H, q, J=7Hz),  2.24-2.14 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.04 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+.【０３５２】
（実施例25）(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３５３】
【化７７】
0005546542.tif 000078
【０３５４】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例34で得られた化合物（210mg、0.322mmol）を用いて、実施例12と同様にして、標記化合物（170mg、収率：90％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.54 (1H, d, J=8Hz), 8.46-8.23 (3H, m), 7.95-7.74 (5H, m), 7.27-7.19 (2H, m), 6.00 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.08 (3H, m), 3.78 (2H, s), 2.97 (2H, q, J=7Hz),  2.24-2.14 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.04 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 554 [M+H]+.【０３５５】
（実施例26）2-{[4-(5-{1-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}-2-メチルプロピル  グリシネート  塩酸塩【０３５６】
【化７８】
0005546542.tif 000079
【０３５７】
(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネートの代わりに、参考例35で得られた化合物（360mg、0.539mmol）を用いて、実施例12と同様にして、標記化合物（224mg、収率：69％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.50-8.40 (2H, br-s), 8.20 (1H, s), 8.00-7.24 (7H, m), 6.04 (1H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.66-3.60 (1H, m), 3.01 (2H, q, J=7Hz), 2.26-2.20 (2H, m), 1.50 (6H, s), 1.35 (3H, t, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 568 [M+H]+.【０３５８】
（実施例27）4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド【０３５９】
【化７９】
0005546542.tif 000080
【０３６０】
2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸の代わりに、参考例39で得られた化合物（357mg、0.797mmol）を用い、実施例7と同様の方法により、標記化合物（280mg、収率：69％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18 (1H, t, J=8Hz), 8.00-7.79 (4H, m), 7.05-6.84 (3H, m), 5.48 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.25 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J=11Hz, 4Hz), 3.66 (1H, dd, J=11Hz, 7Hz), 2.33-2.15 (3H, m), 1.73-1.65 (1H, br-s), 1.32-1.02 (10H, m);
MS (ESI) m/z: 509 [M+H]+.【０３６１】
（実施例28）(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート  塩酸塩【０３６２】
【化８０】
0005546542.tif 000081
【０３６３】
参考例40で得られた化合物（260mg、0.391mmol）の塩化メチレン(1.00mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1.00mL）を加え室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9：1→4：1、v/v）で精製した。得られた(2R)-2-{[4-(5-{1-[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-フルオロベンゾイル]アミノ}プロピル  グリシネート（187mg、0.331mmol）の酢酸エチル（500μL）溶液に、4N塩酸-酢酸エチル溶液（248μL、0.994mmol）を加え、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ過し、標記化合物（170mg、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
8.52 (1H, d, J=8Hz), 8.34-8.28 (3H, m), 7.93-7.71 (5H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 5.99 (1H, t, J=7Hz), 4.35-4.09 (3H, m), 3.80 (2H, s), 2.43-2.12 (3H, m), 1.30-1.02 (10H, m);
MS (ESI) m/z: 566 [M+H]+.【０３６４】
（実施例29）(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N,Nジメチルグリシネート  塩酸塩【０３６５】
【化８１】
0005546542.tif 000082
【０３６６】
N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンの代わりにN,N-ジメチルグリシン（68.0mg、0.659mmol）を用いて、参考例14と同様にして、(2R)-2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}プロピル  N,Nジメチルグリシネートを得た。4M-塩酸水溶液（1.00mL）を加え、反応液を減圧下にて溶媒を留去することにより、標記化合物（280mg、52％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
10.3-10.2 (1H, br-s), 8.55 (1H, d, J=8Hz), 7.97-7.71 (5H, m), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 6.00 (1H, t, J=7Hz), 4.38-3.27 (5H, m), 3.34-3.29 (1H, m), 2.82 (6H, s), 2.23-2.13 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.20 (3H, d, J=7Hz), 1.10-1.00 (3H, m) ;
MS (ESI) m/z: 596 [M+H]+.【０３６７】
（実施例30）2-{[2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル]アミノ}エチル  N,Nジメチルグリシネート  塩酸塩【０３６８】
【化８２】
0005546542.tif 000083
【０３６９】
2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの代わりに、実施例4で得られた化合物（390mg、0.787mmol）を用い、実施例29と同様の方法により、標記化合物（363mg、収率：74％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6)δppm:
10.3-10.2 (1H, br-s), 8.72-8.65 (1H, m), 7.95-7.76 (5H,m), 7.21 (2H, d, J=8Hz), 5.85 (1H, t, J=7Hz), 4.29 (2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, s), 3.58-3.56 (2H, m), 3.28-3.26 (1H, m), 2.80 (6H, s), 2.20-2.13 (2H, m), 1.33 (6H, d, J=7Hz), 1.03 (3H, t, J=7Hz) ;
MS (ESI) m/z: 582 [M+H]+.【０３７０】
上述の参考例および実施例を参考に、実施例３１〜６６の化合物を得た。【０３７１】
【表１】
0005546542.tif 000084
【０３７２】
【表２】
0005546542.tif 000085
【０３７３】
【表３】
0005546542.tif 000086
【０３７４】
【表４】
0005546542.tif 000087
【０３７５】
【表５】
0005546542.tif 000088
【０３７６】
【表６】
0005546542.tif 000089
【０３７７】
（実施例67）2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３７８】
【化８３】
0005546542.tif 000090
【０３７９】
参考例47で得られた化合物（100mg、0.222mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（29.9mg、0.222mol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド（127.4mg、0.665mol）および(R)-2-アミノ-1-プロパノール（24.9mg、0.332mol）、同温にて3時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチルで１回抽出し、得られた有機層を水および10%食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50→30：70、v/v）で精製することにより、標記化合物（92.9mg、収率：83％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.20 (1H, t, J=8Hz), 8.01-7.98 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=12, 2Hz), 7.06 (2H, dd, J=12, 3Hz), 6.90 (1H, dd, J=12, 8Hz), 5.51 (1H, t, J=7Hz), 4.37-4.32 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=11, 3Hz), 3.68 (1H, dd, J=11, 6Hz), 3.30-3.21 (1H, m), 2.43 (1H, s), 2.31-2.23 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=8Hz);
MS (FAB+) m/z: 510 [M+H]+.【０３８０】
（実施例68）N-(シクロプロピルメチル)-2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド【０３８１】
【化８４】
0005546542.tif 000091
【０３８２】
参考例47で得られた化合物（103mg、0.228mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（34.9mg、0.228mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド（65.5mg、0.342mmol）およびシクロプロピルメチルアミン（40uL、0.46mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（73.5mg、収率：64％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.22 (1H, t, J =8Hz), 8.01(2H, d, J =9Hz), 7.97-8.00 (1H, m), 7.86 (1H, d, J =13Hz), 7.06 (2H, d, J =9Hz), 6.82-6.90 (1H, m), 5.51 (1H, t, J =6Hz), 3.36 (2H, dd, J =7, 7Hz), 3.29-3.22 (1H, m), 2.34-2.20 (2H, m), 1.44 (6H, d, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J =7Hz), 1.15-1.02 (1H, m), 0.61-0.56 (2H, m), 0.30 (2H, dd, J =11, 5Hz);
MS (FAB+) m/z: 506 [M+H]+.【０３８３】
（製剤例）
実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。【０３８４】
（試験例１）マウスoGTT（oral glucose tolerance test）試験
2.0〜10.0mgの被検化合物を秤量した後、0.5w/v％メチルセルロース溶液を加え、1mg/mLの投与液を調製した。または1.0〜10.0mgの被検化合物を秤量した後、N,N-ジメチルホルムアミドを加え、20mg/mLの化合物溶液を作成し、さらにこれを0.5w/v％メチルセルロース溶液を用いて20倍に稀釈し、最終濃度で1mg/mLの投与液を調製した。マウスC57/BL6J（雄、6〜8週齢）を日本チャールスリバーから購入して、9〜13週齢になるまで飼育し、試験実施日の前日17時から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食を行った。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製した投与液を経口で投与した。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときの血糖値をpre値とした）後30％グルコース溶液を10mL/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行った。グルコース負荷後、さらに15、30、60および120分の時点で尾静脈より採血を行った。採取した血液を遠心分離して血漿を分離した。pre値、グルコース負荷後15、30、60および120分の血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT（株式会社エイアンドティ）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率（％）を算出した。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v％メチルセルロース溶液、あるいは、5%v/v N,N-ジメチルホルムアミド/0.5w/v％メチルセルロース混合溶液を投与した。【０３８５】
その結果、実施例５、７、１４、４７〜４９、５２、５７、５８および６４の化合物は、AUCを5％以上20％未満低下させ、実施例１、４、６、８、１０〜１３、１５〜１９、２３〜２６、２８、３１、３３、４３〜４５、５５〜５６、６１〜６３および６６〜６８の化合物は、AUCを20％以上低下させた。【０３８６】
（試験例２）ラットoGTT（oral glucose tolerance test）試験およびラット血中化合物濃度測定試験
被検化合物を秤量した後、0.5w/v％メチルセルロース溶液を用いて、懸濁液を調製する。Zucker fattyラットおよびZucker Diabetic Fattyラット（雄、8〜20週齢）を日本チャールスリバーから購入し、試験前に投与群間の血糖値および体重を指標に群わけを実施する。試験実施日の前日15から18時の間に絶食を開始し、試験まで引き続き絶食させる。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製している懸濁液を経口で投与する。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときの血糖値をpre値とする）後50％グルコース溶液を4mL/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行う。グルコース負荷後、さらに30分、1、2および3時間の時点で尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離して血漿を分離する。pre値、グルコース負荷後30分、1、2および3時間での血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT（株式会社エイアンドティ）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率（％）を算出する。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v％メチルセルロース溶液を投与する。【０３８７】
上述の方法で得られた血漿を被検化合物の血漿中濃度の測定に用いる。さらに被検化合物の血漿中濃度を測定するために、投与後4時間から8時間、そして24時間後にも採血を行う。血漿を除タンパク処理した後、液体クロマトグラフィー・質量分析器に供して血漿中の化合物濃度を算出する。【０３８８】
（試験例３）β細胞（膵臓）の保護試験
Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol.65, No.12 pp.1287-1296 (1999) に記載の方法を参照して被検化合物のβ細胞（膵臓）保護作用を確認することができる。
【産業上の利用可能性】
【０３８９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症などを治療および／または予防するため、β細胞または膵臓の保護をするための医薬組成物の有効成分として有用である。