(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素シンターゼ酵素を刺激し、一酸化窒素を放出することによって性的機能を改善するための製剤であって、
一酸化窒素を生成するためにＬーアルギニンを含有し、Ｌーアルギニンとアスパラギン酸との塩またはジペプチドである基質と、
内皮型一酸化窒素−シンターゼ酵素を刺激する量のプロアントシアニジンを含有し、該内皮型一酸化窒素−シンターゼ酵素は、一酸化窒素合成の触媒として作用する刺激剤と、
性ホルモンテストステロン、ジハイドロエピアンドロステロン(DHEA)、硫酸ジハイドロエピアンドロステロン(DHEAS)、及びこれらの組合せからなる群から選択されるテストステロン補給剤と、
を構成成分として含み、前記構成成分は治療有効量であって、少なくとも毎日所定期間の服用により十分な量の一酸化窒素が合成されて産生することを特徴とする製剤。
【請求項２】
構成成分は配合されて一の組成物を構成することを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
請求項１に規定する製剤を収容したことを特徴とするキット。
【請求項４】
構成成分は、容器中にて互いに明確に分けられている請求項３に規定されたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜発明の分野＞
本発明は、プロアントシアニジン源、アルギニン源、所望によりホルモン補給剤を含む成分を用いて、男女の性的適応度又は機能と、性器血管系(sexual vascular system)の健康を改善することに関する。プロアントシアニジン源は、植物の抽出物であり、アルギニン源は、アルギニンアスパルテート(arginine aspartate)に由来する。ホルモン補給剤は、ホルモンそれ自体、ホルモン前駆体、ホルモン産生促進剤又はホルモンの生物学的利用能を高めるエンハンサー(hormone bioavailability enhancer)であってよい。成分の全部又は一部は、組成物の一部であるか、及び／又はキット内で互いに分離している。
【背景技術】
【０００２】
＜関連技術の説明＞
男性は２０歳台前半のときに、性的能力がピークにあると考えられている。一方、年を経るにつれて、身体の生体組織が変化し、性的スタミナ、性的能力の他に、性的楽しみさえ低下し始めることに気付くであろう。性の営みを行なう気になるために、少しの努力を必要とし始めるであろう。
【０００３】
これに対し、女性の多くは、更年期に達し、卵巣から生成される性ホルモン量が少なくなったとき、性に関連する問題が起こる。エストロゲンの量が少ないと、膣組織が乾燥し、アンドロゲンが少なくなると、性欲及び性的興奮が減退する。
【０００４】
男性と女性とで、性欲に影響を与える重要な違いの１つは、テストステロンの量が、男性は女性よりも２０〜３０倍多いことである。男性のテストステロン量は、年代とともに徐々に減少するが、女性の閉経時のような急激な変化はない。男性も女性も、テストステロン及びその他のアンドロゲンは、性欲を高める作用がある。
【０００５】
女性用アンドロゲンのジェルやパッチは、性機能障害を持つ女性のためのものと考えられている。女性のアンドロゲン欠損症候群を解消させる他の手段は、１日当たり５０ｍｇのデヒドロエピアンドロステロンを補給することであり、これは、テストステロン、デヒドロテストステロン、アンドロステンジオン及びアンドロステンジオールの産生を促進する作用がある。女性のアンドロゲン状態が改善されると、性的想像が強くなり、精神的及び肉体的な性的刺激が一般的に高まる[Spark, R.F., 2002; Hackbert, L. and Heiman J.R., 2002]。
【０００６】
また、女性の生殖器細胞の血流を改善することは、性的機能(sexual  wellness)を改善するのに有用である。２００３年３月２５日のニューヨークタイムズ紙は、"Effort  to  Make  Sex  Drug  for  Women  Challenges  Experts"と題された記事を発表した。その記事によると、研究者らは、男性が、商標バイアグラの名称で市販されている薬剤の活性成分であるシルデナフィルによって受ける影響と比べると、女性の生殖器官が受ける影響は少ないことを報告している。通常時は血流を抑制している同じ酵素をブロックしても、女性の場合、生殖組織への血液循環は、男性に勃起組織の充血を起こさせるようには劇的な増加はしない。
【０００７】
研究では、シルデナフィル単独では、女性の性的興奮障害を治療できないことを示唆している。しかしながら、補助ホルモンと一緒に用いると、少なくとも１つの試験結果では、閉経後の女性２０２人のうちの５７％が、プラセボ群の４３％と比べて、生殖器の感覚に改善が認められたことが報告されている。また、シルデナフィル群の４１％は、プラセボ群の２７％と比べて、より大きな性満足が得られたことが報告されている。２つの群の違いは小さなものであるが、シルデナフィルは、ホルモンが健康レベルで、幸せな性的関係に役立つことを示唆している。
【０００８】
女性の性機能は、男性と同様、生理学的に行われ、ｃＧＭＰが陰核の組織の潤滑及び充血を引き起こすものと考えられている。前記記事の試験では、女性のホルモンレベルが健康状態にあるとき、栄養補助食品などにより、女性の性機能はある程度の改善がもたらされることを示唆している。
【０００９】
女性又は男性の生殖器官への血流を増大させる他の方法は、ｃＧＭＰの放出を引き起こす一酸化窒素の産生を増やすことである。シルデナフィル及びその関連物質は、血管拡張作用を有するｃＧＭＰが酵素破壊されることを阻止することによって、男性又は女性の生殖器官の血液量の増加を持続させるのに対し、一酸化窒素は、ｃＧＭＰの産生を高めることによって、血液量を増大させる。
【００１０】
一酸化窒素産生の生理学的な源(ソース)として、アミノ酸Ｌ−アルギニンが使用される。内皮型一酸化窒素シンターゼ酵素は、Ｌ−アルギニンから一酸化窒素を産生する。生殖器官への血流の向上及び維持を図るには、何よりもまず、生殖器官に対して、十分な量の基質Ｌ−アルギニンを補給することが必要である。しかしながら、Ｌ−アルギニンだけが高濃度で存在しても、生殖器官への血液の流れは大きくならない。Ｌ−アルギニンから一酸化窒素を産生する際、活性酵素による触媒作用を受けるように、内皮型一酸化窒素シンターゼをさらに刺激することが必要である。内皮型一酸化窒素シンターゼに対する強力な刺激剤が、プロアントシアニジン含有抽出物である。
【００１１】
プロアントシアニジンは、植物の根、樹皮及び果実の中に存在し、渋味を有する植物ポリフェノールの一種である。プロアントシアニジンは、プロシアニジン(procyanidins)とプロデルフィニジン(prodelphinidins)を含んでいる。プロアントシアニジンは、フラバンをサブユニットとする生体高分子(biopolymers)である。プロシアニジンは、カテキンとエピカテキンをユニットとして構成され、単量体プロシアニジンとも称される。
【００１２】
プロアントシアニジンは、水、エタノール又はアセトン、又は二酸化炭素などの溶媒を使用して、公知の方法によって植物材料から抽出される。抽出物は、溶媒／溶媒抽出、限外濾過(ultra filtration)又はクロマトグラフ法によって精製される。精製された抽出物、溶媒蒸発、凍結乾燥又はスプレー乾燥によって濃縮される。
【００１３】
フランス海岸松の樹皮から抽出されたプロアントシアニジンを豊富に含む抽出物は、スイスのホーファー・リサーチ社から、商標名Pycnogenol(ピクノジェノール)(登録商標)として販売されている。抽出物は、プロアントシアニジン７０〜７５重量％と、他のフラバノール(例えば、カテキン、エピカテキン及びタクシフォリン)を含んでいる。プロアントシアニジンが豊富な抽出物は、その他にも、ブドウの種、イトスギの球果、ココア豆又はその他の植物材料から得ることができる。松樹皮抽出物のピクノジェノール(登録商標)は、内皮型一酸化窒素シンターゼを刺激し、血管拡張を引き起こすことが明らかにされている[Fitzpatrick,  D.F.,  Bing,  B.,  Rohdewald,  P.,  1998]。
【発明の概要】
【００１４】
＜発明の要旨＞
本発明の一態様は、男女とも、服用によって、性的な反応、持久力及び快楽を、持続及び維持するための安全で自然的な方法を提供できる生成物である。それは、具体的には、プロアントシアニジンとアルギニン源である基質とを配合(blend)した製剤(preparation)を含んでいる。基質は望ましくは、Ｌ−アルギニンとアスパラギン酸との塩又はジペプチド、例えばアルギニンアスパルテートである。前記配合物を投与すると、内皮型ＮＯ−シンターゼは、プロアントシアニジンによって刺激される。刺激された内皮型ＮＯ−シンターゼ酵素は、基質から一酸化窒素を合成するための触媒として作用し、その結果、一酸化窒素は、基質から放出される。アルギニン源とプロアントシアニジンは、治療的に有効量を投与することによって、十分な量の一酸化窒素が合成され放出されるので、毎日の投与を所定期間行なうと、所定期間終了までに、性的適応度(sexual fitness)又は機能が改善される。なお、アンドロゲンホルモンの欠乏を解消させて、性的興奮及び欲求を増加又は復活させることができるように、前記配合物には、テストステロン又はデヒドロエピアンドロステロンを含めることができる。また本願発明は、精子能力を向上し、受精率を向上することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係るキットを示す図である。
【００１６】
＜発明の詳細な説明＞
本発明は、アルギニン(例えばＬ−アルギニン)源とプロアントシアニジン源との配合物を長期間使用することに関する。アルギニンの源は、アルギニンとアスパラギン酸との塩又はペプチド、例えばアルギニンアスパルテートが好ましい。プロアントシアニジンの源は、ピクノジェノール(登録商標)又は他のプロアントシアニジン含有抽出物であることが好ましい。
【００１７】
前記配合物を所定期間に亘って経口投与することにより、血管の健康を保護、回復及び維持し、生殖器領域への血流を改善し、その結果、男性の勃起又は女性器の充血を増進し、体の性的反応が昂進され、性器血管系の健康が改善される。
【００１８】
アルギニン源とプロアントシアニジン源の配合物を経口投与することにより、性的適応度又は性的機能に対する効果が達成される。即ち、所定期間投与すると、配合物による効果が累積され、性的満足度が高まる。
【００１９】
女性又は男性におけるアンドロゲンホルモンの産生が、性的機能に必要な精神的条件をもたらすのに不十分である場合、アンドロゲンホルモン又はアンドロゲンホルモンの前駆体の添加により、性的刺激及び性欲を昂進させることができる。アンドロゲンホルモンの前駆体の例として、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)及び硫酸デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡＳ)がある。
【００２０】
ハーバライフ社(Herbalife)は２品の男性用性的機能向上品を販売している。第１の商品は、商標名「OPTIMUM PERFORMANCE」の名称で販売されている刺激剤であり、これは、男性ホルモンのテストステロンの産生を刺激する作用があり、リビドーを改善し、筋肉の発達を促進する。第２の商品は、商標名「MALE FACTOR 2000」の名称で販売されており、これは、テストステロンの生体利用能を促進する作用があり、フリーテストステロンの比率を増やすことにより、活力、スタミナ及び筋肉の明確さ(muscle definition)が高められる。これら２種類の商品を、本発明のアルギニン源及びプロアントシアニジン源の配合物と共に服用すると、男性の性欲及び性的機能が向上し、スタミナ、活力及び能力が付加される。
【００２１】
性的能力増進のための薬剤は、一時的な解決手段又は誘惑的な「即効薬」となるが、好ましくない副作用があり、また高価である。本発明の製剤は、自然栄養補助食品成分を含む配合物であって、安全な自然食品で、費用的にも、医薬品の代替となり得るものである。
【００２２】
本発明の製剤は、複数成分を配合したものであり、錠剤又は液体の組成物としての態様、又は異なる錠剤又は液体を別々の成分として含む態様があり、どちらの場合も、キット(10)にパッケージされる。後者の場合、別々の成分(12)は、液体の場合にはそれらを配合して同時に服用することもできるし、錠剤の場合には順次服用することもできる。追加の成分(14)として、例えば、ホルモン(例えば、テストステロン又はエストロゲン)又は、ホルモン産生刺激剤、ホルモン(例えば、テストステロン又はエストロゲン)の生体利用能を高めるエンハンサー源、ホルモンの前駆体などをキット(10)に含めることもできる。
【実施例１】
【００２３】
ブルガリア国ソフィアのMaichin DomにあるThe Seminological Laboratory SBALAGのRomil StanislavovとV. Nikolovaは、内因性ＮＯの量を増やすことにより、勃起障害を克服できるかどうかを調査した。この目的のために、一酸化窒素シンターゼの刺激作用を有することが知られているピクノジェノール(登録商標)の松樹皮抽出物が、この酵素の基質であるＬ−アルギニンと共に経口投与された。
【００２４】
この試験は、少なくとも３ヶ月間以上の勃起機能障害が確認されている２５歳〜４５歳(平均年齢３６.６±５.３)の４０名の男性について実施した。それらの男性は、性的刺激を受けた後、勃起が不十分で、硬さが不足し、膣への挿入及び性交を完了させることができなかった。全ての被験者は、６ヶ月以上１対１の安定した性関係をもつことのできる女性パートナーを必要とした。
【００２５】
なお、重い心疾患、高血圧、腎不全、肝不全、内分泌異常、精神疾患を有する者は除外した。また、血管作用薬、外科手術又は機械装置によって勃起障害の治療中又は最近まで治療を受けていた者は除外した。勃起障害に関して他の治療を受けている者も除外した。試験は、ブルガリアのEthics Committee of Medical Research Board of the University of Sofiaによって承認され、承諾書は、各被験者から得ている。
【００２６】
全ての被験者は、O'Learyの質問[O'Leary MP, et al. A brief male sexual function inventory for urology(泌尿器学的にまとめた男性の性機能]に回答した。この質問は、性欲、勃起機能、症状の評価及び全体的な性的満足などの項目に対する１１の質問を含んでいる。発明者らが特別に作成した性機能に関する追加質問は、性行為を試みた回数と、失敗回数であり、勃起不十分の状況を区別することに特に重点を置いた。
１．弱い(Weakened)：陰茎は大きくなり、ある程度堅くなるが、膣に挿入するには不十分である。
２．時間がかかる(Delayed)：勃起するが、挿入するには不十分であり、さらに、通常よりも多くの時間を要する。
３．行為困難(Hesitating)：接触の前後において、勃起が不安定であり、性交が困難である。
４．行為不能(Loosing)：愛撫中は勃起するが、挿入しようとした時又は性交中に萎える。
【００２７】
試験を行なう間、全ての被験者に対して、性行為を毎日行なうように依頼した。なお、信頼性の高い基準値(baseline values)を得るために、観察の最初の３週間は、観察期間(run-in phase)として、投薬無しでの性行為の実施を依頼した。１か月目、全ての被験者は、Sargenor(Sarget Pharma, Codex, France)を毎日３アンプル与えられた。Sargenorの各アンプルには、５ｍｌ液中に１ｇのＬ−アルギニンアスパラテート(Ｌ−アルギニン０.５７ｇに相当)が含まれている。２か月目、被験者は、Sargenorを継続して服用すると共に、さらに、毎日朝晩２回ずつ、４０ｍｇのピクノジェノール(登録商標)錠剤[Hankintatukku, Helsinki, Finland]を服用した。３か月目、被験者は、Sargenorの服用を続けると共に、ピクノジェノール(登録商標)抽出物の服用量を１日当たり３×４０ｍｇに増量した。Sargenor単独のときの反応と、ピクノジェノール(登録商標)と併用したときの反応について、容認された勃起状態の評価スケール[O'Leary MP, et al. A brief male sexual function inventory for urology(泌尿器学的にまとめた男性の性機能). Urology 1995; 46:697-706]に基づいて評価した。評価は、試験開始後、１か月の各段階毎に、事実報告と質問方法(inquiry method)を用いて行なった。データの信頼性を確かなものとするために、男性被験者が質問の回答を記入し、一方、女性のパートナーは、発明者らが提起した質問に対して短い回答を記入した。
【００２８】
結果は、統計学的比較に使用される平均値(ＳＥＭ)及びスチューデントｔ−検定により、統計学的に分析した。ｐ＜０.０５は有意差を示すと考えられる。
【００２９】
１か月間Sargenorを服用した後、２人の被験者(全被験者の５％)だけが正常な勃起を示した(表１)。しかしながら、改善は、服用前に比べて、有意差は認められなかった。１か月経過後、Sargenorの服用に加えて、毎日８０ｍｇのピクノジェノール(登録商標)抽出物を加えたところ、有意的な改善が認められ、３２人の被験者(８０％)に正常な勃起が起こった。次の１か月間、Sargenorと、増量したピクノジェノール(登録商標)抽出物(毎日１２０ｍｇ)を服用すると、被験者の多くにさらなる改善が認められ、勃起機能が正常に回復した。試験終了時には、全被験者者の９２.５％に相当する３７人の被験者に回復が認められた。
【表１】
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【００３０】
表１：勃起障害を有する４０人の被験者について、Sargenor単独使用(最初の１か月)、Sargenorとピクノジェノール(登録商標)の併用(第２か月及び第３か月)の場合の臨床結果を示している。服用前に対する服用後の統計学的有意差は、星印１つ(ｐ＜０.０５)、又は星印２つ(ｐ＜０.０１)(スチューデントｔ−検定)で示されている。
【００３１】
試験期間中に正常な勃起機能を得た被験者について、自然な性的刺激を受けてから勃起するまでの時間と、勃起の持続時間を記録した(表２)。Sargenor単独で反応を示した２人の被験者は、反応が現れるまでに１０分を要した。Sargenorとピクノジェノール(登録商標)抽出物を併用した試験では、反応が現れるまでの時間が飛躍的に短縮された。勃起の平均持続時間は、Sargenorだけを服用した被検者はかなり短いが、ピクノジェノール(登録商標)抽出物を毎日８０ｍｇ服用すると、倍に延びた。ピクノジェノール(登録商標)抽出物の服用量を毎日１２０ｍｇに増量すると、勃起の持続時間は飛躍的に延びた(表２)。
【表２】
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【００３２】
表２：勃起機能が回復した被験者について、勃起反応に関する主な特徴を示している。自然な性的刺激に反応して勃起するまでの平均時間(ＳＥＭ)と、勃起の持続時間が記載されている。
【００３３】
Sargenorとピクノジェノール(登録商標)抽出物を併用することは、年齢及び勃起障害の原因とは関係なく、有効である。さらに、勃起障害の障害期間及びこれまでの治療法とは関係なく、良好であった。
【００３４】
また、試験中、副作用は観察されなかった。被験者からは、過剰刺激の報告はなく、陰茎持続勃起症は観察されなかった。
【００３５】
なお、ピクノジェノール(登録商標)を服用した２０００人の被験者に関する臨床経験報告書では、好ましくない効果(unwanted effects)の割合は１.５％であった。その内訳は、胃腸障害が主であり、その他に、めまい、吐き気及び頭痛が少しあった。好ましくない効果の大部分は、事実上は、軽微なものであった[Rohdewald P. French maritime pine bark extract (Pycnogenol(R)), a versatile herbal supplement(フランス海岸松樹皮抽出物(ピクノジェノール(登録商標))、用途の広いハーブ系サプリメント). Clin Pharmacol Ther., 2002]。
【００３６】
この試験は、自然な方法で機能的勃起障害を効果的に克服し得ることを示している。Ｌ−アルギニンと、松樹皮抽出物ピクノジェノール(登録商標)の成分(プロシアニジン、カテキン、タクシフォリン及びフェノールフルーツ酸)とは、何れも天然の食品成分である。５型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ５)の阻害薬は、「要求に応じて」しばしば適用され、所望の作用を得るのに３０〜６０分必要である[Uckert S. Kuthe A, Stief CG, Jonas U. Phosphodiesterase isoenzymes as pharmacological targets in the treatment of male erectile dysfunction(男性の勃起障害の治療における薬理学的標的としてのホスホジエステラーゼ・イソエンザイム). World J Urol 2001;19:14-22。Meulemann E, et al.A dose-escalation study to assess the efficacy and safety ofsildenafil citrate in men with erectile dysfunction(勃起障害をもつ男性におけるクエン酸シルディナフィルの効能及び安全を評価するための投与量増加の研究). BJU Int 2001;87:75-81]。
【００３７】
また、ＰＤＥ５は、陰茎だけに存在するのではなく、そして、頭痛、吐き気、顔面の発赤、めまいなどの広範な副作用を結果として生じる。最も憂慮すべきなのは、網膜に対する影響であって、色知覚の変化と、"star  vision"と称される色覚異常を生じる[Meulemann  E,  et  al.  A  dose-escalation  study  to  assess  the  efficacy  and  safety  of  sildenafil  citrate  in  men  with  erectile  dysfunction(勃起障害をもつ男性におけるクエン酸シルディナフィルの効能及び安全を評価するための投与量増加の研究).  BJU  Int  2001;87:75-81]。シルデナフィルの使用に関係する重大な副作用が幾つかあり、それには、卒倒、心筋梗塞、脳卒中発症、さらに致命的な心臓疾患が含まれる[Cohen  JS.  Is  the  sildenafil  product  information  adequate  to  facilitate  informed  therapeutic  decisions(シルデナフィルの製品情報は、治療の決定を行なう情報として適切か).  Ann  Pharmacother  2001;35:337-342]。作用のメカニズムを考慮すると、ピクノジェノール(登録商標)と共にシルデナフィルを使用するときは、慎重であるべきである。ピクノジェノール(登録商標)はＮＯの産生を増大し、ＮＯは二次メッセンジャーｃＧＭＰの産生を高めるが、シルデナフィルはｃＧＭＰの分解を抑制する。
【００３８】
このように、両物質が同時に作用すると、ｃＧＭＰの増加が促進される。ピクノジェノール(登録商標)抽出物との相乗効果により、シルデナフィルの服用量を減少することができるので、同じ効果で副作用を少なくすることができる。
【実施例２】
【００３９】
Dr. StanislavovとDr. Nikolovaの研究において、テストステロンが正常値より低い４５〜６０歳の男性５０人は、二次性不妊(secondary fertility)の理由で、毎日、ピクノジェノール(登録商標)１２０ｍｇ、Ｌ−アルギニン(Sargenor)１.７１ｇ、テストステロン・ウンデカノエート(Testosterone undecanoate)１２０ｍｇを、１２か月間の期間に亘って服用した。被験者は、治療によって勃起が改善したかどうかの質問(Global efficacy questionnaire)に回答した。
【００４０】
服用前の時点で、正常な勃起を報告した被験者は僅か１０％である。
【表３】
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【００４１】
Ｌ−アルギニンを１か月服用した後、正常な勃起ができた男性の数は、有意的ではないが、１６％に増加した。ピクノジェノール(登録商標)とテストステロン・ウンデカノエートを服用した後、正常な勃起機能を経験した男性の割合は、服用期間中に、４０％から７６％に増加した。さらに、精液の質が有意的に改善され、カップルの４４％が妊娠した。  
【００４２】
実施例２は、テストステロンが異常に低い値で、二次性不妊及び性機能障害を持つ男性が、勃起機能と精液の質が大いに改善されたことを示している。Ｌ−アルギニンを、内皮型一酸化窒素シンターゼの刺激剤及び性ホルモンテストステロンと共に継続的補給することにより、性的機能及び受精率が向上した。
【００４３】
Ｌーアルギニン及びプロアントシアニジン含有抽出物を日常的に服用することにより、健康なカップルであれば、パートナーの刺激に対して自然に反応することができる。ホルモン、ホルモン前駆体又はホルモンの生物学的利用能を高めるエンハンサーと共に使用することは、アンドロゲンホルモンの産生が減少している男女の両方に有用である。
【００４４】
本発明に基づいて最高レベルの性的機能及び良好な性器血管系を得た後は、本発明の調製物を、組成物の成分又はキット中の別成分として１日投与しなかった場合でも、最高レベルの性的機能及び良好な性器血管系の状態は、本発明に基づいて調製した物を最初に服用する前と同レベルに戻ることはない。体内には、幾らかの残留効果があり、これが翌日に継続するので、毎日の服用が１回又はその後に行われると、性的機能び性器血管系の良好な状態は、以前と同じ最高レベルに回復する。
【００４５】
本発明に基づく製剤は、組成物の成分として配合されている場合も、別個に調製されたものがキットとして一緒に販売されている場合も、販売促進のために、商業広告が行われることがある。なお、広告では、調製物は、性的機能又は性的適応度の増進を宣伝すると共に、毎日の服用が推奨される。
【００４６】
前記の説明及び図面は、本発明の望ましい実施例を示したものであるが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び変形をなせることは理解されるであろう。
【図１】
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