(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成し；前記グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成し；前記アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換し；前記キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換し；前記ニトリルを保護ジオールに変換し、次いで、前記ジオールを脱保護することを含むことを特徴とするイソファゴミンまたはその酸塩を製造する方法。
【請求項２】
変換前は任意で分離されている活性化系により、前記アラビノース誘導体を前記キシロース誘導体に変換することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
変換前は任意で分離されていて、後に、シアノ源により置換される活性化系を用いて、前記キシロース誘導体を前記ニトリルに変換することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キシロース誘導体を精製した後、前記ニトリルを得ることをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
光延反転反応により、前記アラビノース誘導体を前記キシロース誘導体に変換して、反転エステル誘導体を形成し、鹸化することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成し；前記グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成し；前記アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換し；前記キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、前記ニトリルを保護イソファゴミン塩に変換し、次いで、前記イソファゴミン塩を脱保護することを含むことを特徴とするイソファゴミンまたはその酸塩を製造する方法。
【請求項７】
Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成し；前記グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成し；前記アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換し；前記キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換し；前記ニトリルをトリ保護第１級アミンまで還元し；前記第１級アミンをジオールに脱保護し、次いで、触媒水素化を用いることを含むことを特徴とするイソファゴミンまたはその酸塩を製造する方法。
【請求項８】
Ｄ−（−）−アラビノースの前記アノマーヒドロキシル基の保護が、アルコール、活性化剤および任意で溶媒を用いて行われ、前記アラビノース誘導体の形成が、酸およびアルコールを用いて行われることを特徴とする請求項１、６および７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｌ−（−）−キシロースを、アルコール、活性化剤および任意で溶媒と接触させて、保護されたグリコシドを形成し；１，２−ジオンを用いて、前記グリコシドをトリ保護キシロース誘導体に変換し；前記キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換し；前記ニトリルを保護されたジオールに変換し、次いで、前記ジオールを脱保護することを含むことを特徴とするイソファゴミンまたはその酸塩を製造する方法。
【請求項１０】
【化１】
0005441894.tif 000017
［式中、ＰＧは、ベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される］
で表される化合物。
【請求項１１】
ＰＧがベンジルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化２】
0005441894.tif 000018
［式中、ＰＧは、ベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される］
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
ＰＧがベンジルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物を変換して、イソファゴミンまたはその酸塩を製造する工程を含むことを特徴とするイソファゴミンまたはその酸塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が、参照により本明細書に援用される２００７年５月２２日出願の米国特許仮出願第６０／９３９，５１９号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、医薬組成物として用いられるイソファゴミン、その誘導体およびその塩を製造する新規な方法および中間体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
イミノ糖は、グリコシダーゼの強力阻害剤である。イソファゴミン系列のアザ糖は、イミノ糖のアノマー中心にあるプロトン化環内窒素と、酵素の触媒求核試薬との間に強い静電相互作用を形成するため、配置保持型β−グリコシダーゼの阻害剤である。この阻害剤は、グリコシド結合の加水分解における遷移状態を模倣する。ＩＦＧとしても知られているイソファゴミン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルピペリジンは、糖尿病の治療用肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として有効であろうことを期待して合成された１つのグリコシダーゼ阻害剤である（参照により本明細書に援用されるＳｉｅｒｋｓらによる特許文献１およびＬｕｎｄｇｒｅｎらによる特許文献２参照）。
【０００４】
酒石酸ＩＦＧ、その製造およびゴーシェ病の治療のためのその使用もまた、参照により本明細書に援用される特許文献３に記載されている。
【０００５】
ＩＦＧおよびＩＦＧ誘導体
ＩＦＧおよび／またはＮ−アルキル化ＩＦＧ誘導体は、Ｓｉｅｒｋｓによる特許文献１、Ｌｕｎｄｇｒｅｎによる特許文献２およびＫｒｉｓｔｉａｎｓｅｎらによる特許文献４、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２および最近の非特許文献１３に記載されている。Ｌ立方異性体の合成は、非特許文献１４に記載されている。この段落の参考文献は全て、参照により本明細書に援用される。
【０００６】
簡潔に述べると、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎが、最初に、１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マンノピラノースから出発する６工程の合成によるＩＦＧの合成について記述した。この方法は、ビニル臭化マグネシウムによるエポキシド開環により、ヒドロキシメチル基をＣ−７に導入した後、エタノール中でのオゾン分解により、１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースを与えるものであった。硫酸とのアンヒドロ結合の加水分解および酸化的炭素鎖開裂により、ペントジアルドースが得られ、これをアンモニアと還元的アミノ化により環化して、ＩＦＧの４−Ｏ−ベンジル誘導体を生成した。保護基は、酸条件下（水素およびパラジウム炭素）での水素化により除去されて、ＩＦＧのＨＣｌ塩が生成された。
【０００７】
Ｄｏｎｇらは、ＩＦＧの二糖誘導体の合成について記述した。
【０００８】
Ｊａｋｏｂｓｅｎは、アクロレインからのＩＦＧおよびＮ置換ＩＦＧ誘導体の合成、ならびに、３−Ｏベンジル化ＩＦＧの直接アルキル化によるＮ−アルキル誘導体の調製について記述した。かかるＮ−アルキル誘導体としては、Ｎ−メチル、ブチル、アリル、プロピン−３−イル、１−ドデシル、アセチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ベンジル、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＮＯ２ＰｈＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｐｈ、シクロヘキシルプロパ−３−イルおよびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＰｈが挙げられる。
【０００９】
Ｐａｎｄｅｙは、イソファゴミンを含む１−Ｎ−イミノ糖型グリコシダーゼ阻害剤の合成において、酒石酸から出発して、立体中心（１−［ベンジル（トリメチルシリル−メチル）アミノ］−１，４，５−トリデオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−トレオ−ペント−４−イニトール）に隣接するアミノメチル基を生成するために、テザーアセチレン部分へのＰＥＴ生成α−トリメチルシリルメチルアミンラジカルカチオンの環化について記述した。
【００１０】
ＡｎｄｅｒｓｃｈとＢｏｌｓは、Ｃ−４酸化法をベンジルα−Ｄ−アラビノ−ピラノシドに適用することにより、Ｄ−アラビノースから出発するＩＦＧ合成について記述した。得られたアルドケトースとニトロメタンとの後のヘンリー反応により、必要な分岐炭水化物前駆体が得られ、ＩＦＧとなった（全収率１７〜２１％）。
【００１１】
Ｂｅｓｔらは、Ｄ−キシロースからのＩＦＧの合成について記述し、ベンジル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−キシロピラノシドに、誘導イミダゾル化により変換し、次にこれをニトリルに変換し、還元および保護基マニピュレーションの際、ベンジル４−Ｃ−アミノメチル−４−デオキシ−α−Ｄ−アラビノシドを与えた。水素およびパラジウム炭素による還元アミノ化により、イソファゴミンＨＣｌが得られた。
【００１２】
Ｈｕｉｚｈｅｎは、ＩＦＧ類似体（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−Ｎ−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ピペリジン、（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−Ｎ−（２−ホスホノエチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチルピペリジン、（３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−Ｎ−（１０−クロロ−９−アントラセンメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチルピペリジンの、対応のアザ糖の直接アルキル化による合成を記述した。
【００１３】
Ｏｕｃｈｉらは、Ｎ−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンから出発し、中間体ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル塩化ビニル誘導体の立体選択的エポキシ化の後、アルデヒドのビニル基の酸化的開裂、続いて、還元および脱保護によりＩＦＧを生成する、ＩＦＧを含む１−アザ糖の合成を記述した。
【００１４】
Ｓｃｈｕｓｔｅｒらは、アルドラーゼ触媒Ｃ−Ｃ結合形成により生成されたＩＦＧのメチル−およびヒドロキシメチル誘導体を開示した。
【００１５】
Ｍｅｈｔａらは、ノルボルニル骨格から抽出された好適な官能基を有するシクロペンテン中間体からのイソファゴミン類似体の立体選択的合成を記述した。二重の還元的アミノ化または分子内および分子間Ｎ−アルキル化が、ピペリジン環を構築する主要な工程である。イソファゴミン誘導体は、酵素アッセイにおいて、中程度の阻害活性を示した。
【００１６】
Ｏｕｃｈｉらは、キラルＮ−Ｂｏｃ−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンから、高度に立体制御された方法での立体選択的エポキシ化および位置選択的な環開裂によるＩＦＧの合成を記述している。
【００１７】
Ｚｈｏｕらは、ニコチン酸メチルで始まる置換ピリジンの１，２−還元によるＩＦＧの合成を記述している。
【００１８】
疾患治療用ＩＦＧ
イソファゴミンおよび関連の化合物は、リソソーム酵素β−グルコセレブロシダーゼ（ＧＣアーゼとしても知られている）の活性を増大させるのに有効であることが示されている。特許文献５、特許文献６および特許文献７ならびに２００４年１１月１２日出願の特許文献８および特許文献９を参照のこと（全て参照により本明細書に援用される）。意外なことに、特定の酵素阻害剤が、その合成中、酵素に特異的に結合して、ＥＲにおけるタンパク質折り畳みを安定化するが、リソソームの元の位置で酵素から解離して、分解の代わりに、処理された酵素のレベルを増大することにより、酵素活性を増大することが見出された。ＧＣアーゼの阻害剤であるＩＦＧは、野生型と突然変異体のＧＣアーゼの両方の活性部位で結合し、合成および処理中、酵素を安定化する（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＩＦＧは、活性部位から解離できるため、ＩＦＧ結合の正味の効果は、ＧＣアーゼ処理、リソソームへの輸送および活性の増大である。
【００１９】
重要なのは、ＩＦＧは、ミスセンス突然変位体により不安定で、分解するＧＣアーゼの突然変異体形態に対する処理、輸送および活性の回復を示したことである。「薬理学的シャペロン」がないと、突然変異した酵素タンパク質は、ＥＲにおいて誤った折り畳みとなり（非特許文献１７）、最終生成物への成熟を阻害し、後に、ＥＲ関連の分解機構により分解される。ホモ接合性突然変異ＧＣアーゼは、リソソーム蓄積病ゴーシェ病に関連している。インビトロで、ＩＦＧは、ゴーシェ患者の線維芽細胞において突然変異ＧＣアーゼの活性の増大を示した（参照により本明細書に援用される特許文献１０、特許文献１１および特許文献７参照）。インビボで、ＩＦＧによる治療で、ＧＣアーゼ活性が増大し、β−グルコセレブロシダーゼ遺伝子（Ｇｂａ）遺伝子における突然変異を表わすゴーシェ病のマウスモデルにおける表現型を改善する（未発表データ）。最近では、酒石酸ＩＦＧは、第１相臨床試験において、健康な被験者のヒトＧＣアーゼ活性の３．５倍増大を示している。第２相臨床試験において、酒石酸ＩＦＧは、誤った折り畳みのＧＣアーゼを形成する特定のミスセンス突然変異体を発現するゴーシェ病におけるＧＣアーゼ活性の増大も示している。
【００２０】
さらに、遺伝子エンコーディングおよびパーキンソン病における突然変異には、確実に関連性がある。ある研究によると、稀な、早発型、治療の効果のないパーキンソニズムは、Ｎ３７０Ｓについてホモ接合およびヘテロ接合のもの、典型的に、１型に関連する突然変異、非神経病をはじめとするＧｂａミスセンス突然変異体のある少なくとも１つの対立遺伝子を持つことが分かった（非特許文献１８）。他の研究によると、突発性パーキンソン病のアシュケナージ系ユダヤ人について、６つのＧｂａ突然変異体（Ｎ３７０Ｓ、Ｌ４４４Ｐ、８４ＧＧ、Ｖ３９４ＬおよびＲ４９６Ｈ）を評価した。大半は、既知のＧｂａ突然変異体についてヘテロ接合である（非特許文献１９）。パーキンソンおよびゴーシュ病はまた、ニューロン喪失、星膠症および細胞毒レヴィー小体様α−シヌクレイン封入体の存在をはじめとするいくつかの病理学的な特徴も共有している（ＣＡ２−４領域）（非特許文献２０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第５，８４４，１０２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８６３，９０３号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１１／７５２，６５８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０４６，２１４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１５８，５８３号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９１６，８３９号明細書
【特許文献７】米国特許第７，１４１，５８２号明細書
【特許文献８】米国特許出願第１０／９８８，４２８号
【特許文献９】米国特許出願第１０／９８８，４２７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，５８３，１５８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，９１６，８２９号明細書
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Jespersen et al., Angew. Chem., Int. ed. Engl. 1994; 33: 1778-9
【非特許文献２】Dong et al., Biochem. 1996; 35:2788
【非特許文献３】Lundgren et al., Diabetes. 1996; 45:S2 521
【非特許文献４】Schuster et al., Bioorg Med Chem Lett. 1999;9(4):615-8
【非特許文献５】Andersch et al., Chem. Eur. J. 2001; 7: 3744-3747
【非特許文献６】Jakobsen et al., Bioorg Med Chem. 2001; 9: 733-44; 36:435
【非特許文献７】Pandy et al., Synthesis. 2001: 1263-1267
【非特許文献８】Zhou et al., Org Lett. 2001;3(2):201-3
【非特許文献９】Best et al., Can. J. Chem./Rev. Can. Chim. 2002; 80(8): 857-865
【非特許文献１０】Huizhen et al., J. Carbohydr Chem. 2004;23: 223-238
【非特許文献１１】Mehta et al., Tetrahedron Letters 2005; 41(30):5747-5751
【非特許文献１２】Ouchi et al., J Org Chem. 2005;70(13):5207-14
【非特許文献１３】Meloncelli et al., Australian Journal of Chemistry. 2006; 59(11) 827-833
【非特許文献１４】Panfil et al., J. Carbohydr Chem. 2006; 25: 673-84
【非特許文献１５】Biochem Pharmacol. 2007;73(9):1376-83
【非特許文献１６】Lieberman et al., Nature Chem Biol. 2007;3(2):101-7
【非特許文献１７】Ishii et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996; 220: 812-815
【非特許文献１８】Tayebi et al., Mol. Genet. Metab. 2003; 79; 104-109
【非特許文献１９】Aharon-Peretz et al., New Eng. J. Med. 2004; 351: 1972-77
【非特許文献２０】Wong et al., Mol. Genet. Metabol. 2004; 38: 192-207
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
医薬組成物として用いられるイソファゴミン、その誘導体およびその塩を製造する新規な方法および中間体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成する工程と、グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成する工程と、アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換する工程と、キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、ニトリルを保護ジオールに変換する工程と、ジオールを脱保護する工程とを含む、イソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【００２５】
他の実施形態において、本発明は、任意で、変換前は任意で単離されている活性化系により、アラビノース誘導体をキシロース誘導体に変換する工程をさらに含む。他の実施形態において、本発明は、任意で、変換前は任意で単離されていて、後に、シアノ源により置換される活性化系を用いて、キシロース誘導体をニトリルに変換する工程をさらに含む。
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、任意で、キシロース誘導体を精製した後、ニトリルを得る工程をさらに含む。
【００２７】
他の実施形態において、本発明は、任意で、光延反転反応により、アラビノース誘導体をキシロース誘導体に変換して、反転エステル誘導体を形成し、鹸化する工程をさらに含む。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成する工程と、グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成する工程と、アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換する工程と、キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、ニトリルを保護イソファゴミン塩に変換する工程と、イソファゴミン塩を脱保護する工程とを含む、イソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【００２９】
さらに他の実施形態において、本発明は、Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成する工程と、グリコシドの２−および３−ヒドロキシル基を１，２−ジオンを用いて保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成する工程と、アラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換する工程と、キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、ニトリルをトリ保護第１級アミンまで還元する工程と、第１級アミンをジオールに脱保護する工程と、触媒水素化を用いる工程とを含む、イソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、Ｄ−（−）−アラビノースのアノマーヒドロキシル基を保護基により保護して、グリコシドを形成する工程と、ケタールまたはケトンを用いて保護されたグリコシドをアセトニドに変換することによりさらに保護する工程と、アセトニドをアルコキシドに変換して、アルキル化剤と反応させてエーテルを形成する工程と、エーテルを２つの保護基を保護するジオールに変換する工程と、選択的エーテル化を用いてジオールをさらに保護して、トリ保護アラビノース誘導体を形成する工程と、活性化系を用いてアラビノース誘導体をトリ保護キシロース誘導体に変換する工程と、活性化系を用いてキシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、触媒水素化を用いてニトリルを変換する工程とを含む、イソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、Ｌ−（−）−キシロースを、アルコール、活性化剤および任意で溶媒と接触させて、保護されたグリコシドを形成する工程と、グリコシドをトリ保護キシロース誘導体に変換する工程と、キシロース誘導体をトリ保護ニトリルに変換する工程と、ニトリルを保護されたジオールに変換する工程と、ジオールを脱保護する工程とを含む、イソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【００３２】
他の実施形態において、本発明は、
【００３３】
【化１】
0005441894.tif 000002
【００３４】
で表される化合物およびこの化合物を用いてイソファゴミン、その誘導体またはその酸塩を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
定義
本明細書で用いる用語および略記は、各用語が用いられる本発明の文脈内および特定の脈略において、概して、当該技術分野における通常の意味を有している。特定の用語および略記を、本発明の方法および組成を説明するのに実務者のさらなる指針となるよう、以下、あるいは明細書の他の部分に示す。
「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムを意味する。
「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを意味する。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。
「ＬＧ」は、脱離基を意味する。
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔブチルエーテルを意味する。
「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム炭素を意味する。
「Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ」は、パールマン触媒またはデグサ触媒と呼ばれる発現のいずれかを含む様々な形態のいずれかにおける水酸化パラジウム炭素を意味する。
「ＰＧ」および「ＰＧ２」は、ヒドロキシル保護基を意味する。
「ＰｔＯ２」は、水和形態を含む酸化白金を意味する。
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。
【００３６】
「ヒドロキシル保護基」または「ＰＧ」または「ＰＧ２」は、望ましくない反応を避けるため、当業者に知られたヒドロキシルのための任意の一般的な保護基を含み、これらに限られるものではないが、４−メトキシベンジル、ベンジル、トリメチルシリル、アセタール、ケタ―ルおよび縮合ジケタールが挙げられる。「ＰＧ」または「ＰＧ２」は同じであっても異なっていてもよい。
【００３７】
「脱離基」またはＬＧという用語には、当業者に知られた脱離基、例えば、これらに限られるものではないが、スルホン酸アルキルおよびスルホン酸アリール（例えば、ベンゼンスルホン酸、トシラート、メシラート）、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、ＢｒおよびＣｌ）、カルボン酸塩（例えば、酢酸およびトリフルオロ酢酸）およびシアン酸塩（例えば、チオシアン酸塩）基が含まれる。
【００３８】
「ＩＦＧ」という略記は、イソファゴミンまたは（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ピペリジンを意味する。ＩＦＧの分子式はＣ６Ｈ１３ＮＯ３および分子量は１４７．１７である。ＩＦＧは、参照により本明細書に援用されるＳｉｅｒｋｓらによる米国特許第５，８４４，１０２号明細書およびＬｕｎｄｇｒｅｎらによる米国特許第５，８６３，９０３号明細書に記載されており、以下の構造を有する。
【００３９】
【化２】
0005441894.tif 000003
【００４０】
ＩＦＧ誘導体は、本明細書の出願時に当業者に知られた一般的な化学反応技術を用いて、ＩＦＧから調製することのできる分子を有する。
【００４１】
本明細書で用いる置換アルキルとは、水素原子の１つ以上が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第１級）、アミン（上述したアルキルにより置換された第２級アルキル）、アミン（上述したアルキルにより置換された第２級−アルキル）、アミン（上述したアルキルにより置換された第３級アルキル）、硫黄、−ＳＨまたはフェニル）により置換されたアルキル基のことを指す。
【００４２】
本明細書で用いる置換シクロアルキルとは、アルキル基で置換されたシクロアルキルのことを指し、アルキルは、上述したもの、または水素原子の１つ以上が、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アミン（第１級）、アミン（上述したアルキルにより置換された第２級アルキル）、アミン（上述したアルキルにより置換された第３級アルキル）、硫黄、−ＳＨまたはフェニル）により置換された基である。本明細書で用いる置換アリールとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオおよびチオアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換機で置換されたアリール環のことを指し、アルキルチオとは、基−Ｓ−アルキルのことを指し、チオアルキルとは、１つ以上の−ＳＨ基を有するアルキル基のことを指す。
【００４３】
ＩＦＧおよびＩＦＧ誘導体の合成
１，２−ジオンで保護されたＤ−アラビノースによるＩＦＧの合成
【００４４】
【化３】
0005441894.tif 000004
【００４５】
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換または非置換アリール（例えば、ベンジルまたはナフチル）であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、シクロヘキサン（シクロヘキサンジオン出発材料から）等の置換または非置換シクロアルキルを形成することができる。
【００４６】
Ｄ−アラビノースは、溶媒（ニート反応物）あり、またはなしで、適切なアルコールおよび活性化剤を用いて、対応の保護グリコシド（Ａ）に変換することができる。例えば、ヒドロキシ基に用いることのできるアルコールの範囲には、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、例えば、メトキシベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジフェニルメタノール、置換ジフェニルメタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキシルメチルアルコール等が含まれる。保護反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはこれらの混合物等の溶媒あり、またはなしで実施してよい。活性化剤としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、その他鉱酸、塩化アセチル、塩化プロピニルまたはカルボン酸の他の酸塩化物が挙げられる。ほぼ周囲温度から約１００℃の範囲の温度で、約２〜４８時間の範囲の時間にわたって、反応を行うことができる。ベンジルまたは置換ベンジルアルコールが好ましく、ベンジルアルコールがより好ましい。好ましい溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦまたはニート反応物が挙げられ、より好ましいのはニート反応物である。好ましい活性化剤としては、塩化アセチルおよびＨ２ＳＯ４が挙げられ、より好ましいのは塩化アセチルである。純生成物は、非極性溶媒による沈殿により容易に単離することができる。この生成物について好ましい溶媒はメチル−ｔ−ブチルエーテル、温度は周囲温度である。
【００４７】
グリコシド（Ａ）を、プロトン酸またはルイス酸および溶媒としても作用するアルコールの存在下で、１，２ジオンまたはそのジアルキルケタ―ルと反応させることにより、ジケタール（Ｂ）としてさらに保護することができる。例えば、脂肪族または芳香族ジオン、例えば、１，２−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、１，２−ジフェニルエタンジオンまたは９，１０−フェナントレンキノンまたはそれらに対応のケタ―ルは、近接ジオールと、プロトン酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテルまたは四塩化チタンの存在下で反応させることができる。メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールおよびこれらの混合物を溶媒として用いてよい。この反応の好ましい条件は、１，２−ブタンジオンまたは１，２−シクロヘキサンジオン、メタノール中、周囲温度から３５℃、カンファースルホン酸または三フッ化ホウ素エーテルである。より好ましい条件は、１，２−ブタンジオン、メタノール中、３５℃、カンファースルホン酸である。純生成物は、例えば、イソプロパノール、イソプロパノールとヘプタンまたは酢酸エチルとヘプタンからの結晶化により容易に得られる。
【００４８】
トリ保護中間体アラビノース誘導体（Ｂ）は、対応のキシロース誘導体（Ｄ）へ、活性化系（Ｃ）により直接変換することができる。ＬＧは脱離基を表わす。経路には、アラビノースヒドロキシルの、単離可能な別個の活性化系（Ｃ）への活性化の後、後述する酸素源を用いた反転による置換が含まれる。活性化系（Ｃ）は、キシロース誘導体（Ｄ）への変換のために単離されても、されなくてもよい。化合物Ｂのヒドロキシ基は、ピリジン、コリジン、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエン等の非極性溶媒中で、約−２０℃からほぼ周囲温度で、対応の無水物または塩化スルホニルから形成されたｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のエステルにより活性化してよい。好ましい条件は、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中で−２０℃で用いた後、精製なしで、スルホネートエステルを単離するものである。より好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中で−２０℃で用いた後、精製なしで、トリフラートを単離するものである。配置の反転による置換は、酸素求核試薬、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属窒化物または亜硝酸テトラアルキルアンモニウムにより、この種の反応に一般的に用いられている溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等において、約０℃〜約４０℃の温度で実施することができる。トリフラートの置換に好ましい条件は、周囲温度でＤＭＦ中硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム、ＤＭＦまたはアセトン中での硝酸テトラメチルアンモニウム、硝酸テトラエチルアンモニウム、硝酸テトラプロピルアンモニウムまたは硝酸テトラブチルアンモニウムによる置換である。より好ましい条件は、周囲温度でＤＭＦ中硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム、あるいは周囲温度でアセトン中硝酸テトラエチルアンモニウムである。変換が、活性化系（Ｃ）の単離なしで実施される本発明の他の実施形態において、好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを塩化メチレン中、−２０℃で用いた後、未反応の無水物をイソプロパノールにより分解し、アセトンで希釈し、硝酸テトラエチルアンモニウムまたはテトラブチルアンモニウムを周囲温度で添加するものである。精製生成物は、極性および非極性成分を用いた２溶媒系からの結晶化により容易に得ることができる。この反応にとって好ましい結晶化溶媒は、イソプロパノールおよびヘプタンである。
【００４９】
一般式（Ｄ）のトリ保護キシロース誘導体は、活性化系により、配置の反転でニトリル化合物（Ｆ）に変換することができる。上述した方法と同様に、経路には、キシロースヒドロキシルの、分離可能な別個の活性化系（Ｅ）への活性化の後、シアノ源による置換が含まれる。ニトリル化合物（Ｆ）はまた、キシロース誘導体（Ｄ）から、活性化系（Ｅ）の単離なしでも得られる。キシロース誘導体のヒドロキシ基は、ピリジン、コリジン、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等の温和な有機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエン等の非極性溶媒中で、約−２０℃からほぼ周囲温度で、対応の無水物または塩化スルホニルから形成されたｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のエステルにより活性化してよい。好ましい条件は、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中、−２０℃で用いた後、精製なしで、トリフラートを分離するものである。より好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中、−２０℃で用いた後、精製なしで、トリフラートを分離するものである。配置の反転による置換は、好ましくは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の極性、非プロトン性溶媒中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属シアン化物またはシアン化テトラアルキルアンモニウム等の試薬により、約０℃〜約４０℃の温度で実施することができる。トリフラートの置換に好ましい条件は、周囲温度でＴＨＦ中、シアン化テトラエチルアンモニウムを用いるものである。変換が、活性化系（Ｅ）の分離なしで実施されるとき、好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを塩化メチレン中、−２０℃で用いた後、未反応の無水物をイソプロパノールにより分解し、ＴＨＦで希釈し、シアン化テトラエチルアンモニウムを周囲温度で添加するものである。精製生成物は、抽出の後、アルコール溶媒から、ヘキサン、ヘプタンまたはトルエン等の非極性溶媒あり、またはなしで、結晶化により得ることができる。好ましい溶媒系は、イソプロパノールおよびヘプタンである。
【００５０】
キシロース誘導体（Ｄ）を精製せずにアラビノース誘導体（Ｂ）からニトリル（Ｆ）が得られる。
【００５１】
一般式（Ｆ）のニトリルは、水中酸または水性共溶媒系により、一般式（Ｇ）のジオールに変換することができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。脱保護は、水中で、室温にて、約２〜約２４時間にわたって実施することができる。非極性溶媒からの粉砕により、容易にジオールが与えられる。あるいは、生成物（Ｇ）は、例えば、アルコールまたは酢酸エチル等の溶媒系からヘキサン、ヘプタンまたはトルエン等の非極性溶媒あり、またはなしで、結晶化することができる。この反応の好ましい条件は、水およびトリフルオロ酢酸を室温で１６時間、続いて、反応生成物の溶媒蒸発のヘプタンの粉砕である。
【００５２】
一般式（Ｇ）のニトリル中間体のイソファゴミン酸塩への変換は、保護基（例えば、ベンジルまたは４−メトキシベンジル基）の適切な選択により一工程で実施できる。ニトリル還元、アノマー中心での脱保護、閉環および環状イミンの水素化は、水素化条件下で、単一工程で実施されて、高収率でイソファゴミン酸塩を与えることができる。触媒水素化は、かかる水素化に用いられる様々な一般的な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／（ＯＨ）２／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または触媒の組み合わせを、１％〜２０％の充填量で、１４ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの水素ガス圧下、プロトンまたは非プロトン極性溶媒中、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール中で、水共溶媒あり、またはなしで実施することができる。酢酸イソプロピル、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステルも用いることができる。水素化は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４等の鉱酸または酒石酸や酢酸等のカルボン酸を存在させて実施することができる。酢酸は、共溶媒として、水あり、またはなしで、溶媒としても機能し得る。水素化は、変換率により決まる短期間または長期間にわたって実施することができる。好ましい条件は、Ｐｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、５％〜２０％の充填量で、４０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの圧力下で、アルコール溶媒および水中で、ＨＣｌ、酢酸または酒石酸と共に用いるものである。より好ましい条件は、２０％充填量のＰｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、８０ｐｓｉの水素ガス下、イソプロパノールおよび水中で、Ｌ−（＋）−酒石酸ありのものである。イソファゴミンが、塩酸塩またはその他酸塩として形成される場合、遊離塩基へ、そして酒石酸に変換することができる。この方法はまた、酒石酸塩をはじめとする任意の塩形態からイソファゴミンを精製する役割も果たす。
【００５３】
【化４】
0005441894.tif 000005
【００５４】
中間体アラビノース誘導体（Ｂ）はまた、反転エステル誘導体（Ｃ’）への光延反転により、キシロース誘導体（Ｄ）に変換し、鹸化することもできる。光延反応は、様々なアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアザジカルボキシレート、ジイソプロピル誘導体等により、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等と一緒に、カルボン酸、例えば、ニトロ安息香酸誘導体と共に実施することができる。光延反応は、概して、その全内容がそれぞれ参照により本明細書に援用されるMitsunobu,O.; Yamada, Y. Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382, The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Mitsunobu, O. Synthesis 1981,1-28, Castro, B. R. Org. React. 1983, 29, 1, Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335-656, Hughes, D. L. Org. Prep. 1996, 28, 127-164. (Review)に記載されている。
【００５５】
好ましい条件は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニル−またはトリブチルホスフィン、４−ニトロ安息香酸または２，４−ジニトロ安息香酸または３，５−ジニトロ安息香酸を用いるものである。より好ましい条件は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィンおよび４−ニトロ安息香酸を用いるものである。反応に好ましい溶媒は、ＴＨＦである。反応の温度は、室温から還流までとすることができる。好ましい温度は、４０℃での反応成分の混合の後、６０℃まで加熱する。精製は、適切なアルコール溶媒から、非極性溶媒あり、またはなしで、Ｃ’の結晶化により実施することができる。好ましい溶媒としては、ヘプタンまたはメタノールあり、またはなしの、イソプロパノールまたはエタノールが挙げられる。より好ましい条件は、メタノールからの結晶化である。中間体エステル（Ｃ’）のキシロース誘導体（Ｄ）への鹸化は、アルコール溶媒およびアルカリ金属塩基の溶液中で、室温温度から還流の温度で実施することができる。この反応の好ましい条件は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと共に、メタノールまたはイソプロパノール等のアルコールである。より好ましい条件は、室温でメタノールおよび水酸化ナトリウムである。水性ワークアップ後、キシロース誘導体（Ｄ）は、非極性溶媒からの結晶化により精製できる、または精製なしで用いることができる。
【００５６】
【化５】
0005441894.tif 000006
【００５７】
一般式（Ｆ）のニトリルの、一般式（ＩＦＧ  ＨＸ）の保護イソファゴミン酸塩への変換は、アノマー中心での保護基（例えば、ベンジルまたは４−メトキシベンジル）の適切な選択により、一工程で実施することができる。ニトリル還元、アノマー中心での脱保護、閉環および環状イミンの水素化は、水素化条件下で単一工程で実施して、高収率でイソファゴミン塩を与えることができる。触媒水素化は、様々な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／（ＯＨ）２／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または触媒の組み合わせを、約１％〜約２０％の充填量で、約１４ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの水素ガス圧下、プロトンまたは非プロトン極性溶媒中、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール中で、水共溶媒あり、またはなしで実施することができる。酢酸イソプロピル、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステルは、非プロトン溶媒として作用し得る。水素化は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４等の鉱酸または酒石酸や酢酸等のカルボン酸を存在させて実施することができる。酢酸は、共溶媒として、水あり、またはなしで、溶媒として機能し得る。ジケタール保護基は、通常、多くの酸に対して安定で、保護基を無傷のままとしながら、水素化することができる。水素化は、変換率により決まる短期間または長期間にわたって実施することができる。好ましい条件は、Ｐｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、約５％〜約２０％の充填量で、約４０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの圧力により、アルコール溶媒および水中で、ＨＣｌ、酢酸または酒石酸と共に用いるものである。より好ましい条件は、２０％充填量のＰｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、８０ｐｓｉの水素ガス下、イソプロパノールおよび水中で、ＨＣｌまたは酢酸ありのものである。保護されたイソファゴミンは、精製する、または精製なしで脱保護することができる。
【００５８】
一般式（Ｉ）のイソファゴミン誘導体は、水中プロトン酸または水性共溶媒系の作用によりイソファゴミンに変換することができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。反応は、水中で、室温にて、約２〜約２４時間にわたって実施することができる。減圧下での溶媒除去は、脱保護工程中に除去される揮発性酸および揮発性ジオンを蒸発するという利点がある。得られるＩＦＧは、遊離塩基形態または酸塩として単離することができる。
【００５９】
【化６】
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【００６０】
一般式（Ｆ）の化合物は、水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、セレクトライド、ボラン等の作用により、またはアミンを存在させた触媒水素化により、対応の第１級アミン（Ｊ）まで還元することができる。かかる条件は、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基を存在させたＰｄ／Ｃである。
【００６１】
一般式（Ｋ）のジオールの脱保護（Ｊ）は、本明細書に前述した、または当該技術分野において公知の条件を用いて実施することができる。
【００６２】
一般式（Ｋ）の化合物は、本明細書に規定した条件を用いて、触媒水素化により、ＩＦＧに変換することができる。ＩＦＧは、同じく、本明細書に規定した条件を用いて、さらに、酒石酸ＩＦＧに変換することができ、固体担体上での直接変換か精製のいずれかの後、酒石酸ＩＦＧに変換される。
【００６３】
【化７】
0005441894.tif 000008
【００６４】
一般式（Ｋ）の化合物は、一般式（Ｇ）の化合物中のニトリルの還元により得られる。還元は、アンモニアを存在させて、金属触媒および水素を用いる水素化により行うことができる。条件は、ラネーニッケルおよび水素ガス、約１４ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの圧力、アルコール中、水あり、またはなしのものである。好ましい条件は、ラネーニッケルおよび水素、５０ｐｓｉで、メタノールおよび水中のものである。還元はまた、金属水素化物を用いて行うこともできる。条件には、水素化リチウムアルミニウム等の試薬が含まれる。
【００６５】
【化８】
0005441894.tif 000009
【００６６】
上述した工程の２つを逆にして、一般式（Ｊ）の化合物を、本明細書に規定した条件を用いて水素化して、一般式（Ｉ）の化合物が得られるようにする。この生成物は、ＩＦＧ、酒石酸ＩＦＧ等のＩＦＧ酸塩へ容易に変換することができる。
【００６７】
イソファゴミン酒石酸への変換は、遊離塩基の生成、固体担体での精製、酒石酸の添加および生成物の結晶化により行われる。遊離塩基は、固体担体での精製なしに酒石酸に変換することができる。遊離塩基は、鉱物塩基等の塩基、アンモニアガスまたは液体、水酸化アンモニウム溶液等の添加により、または塩を塩基樹脂に露出することにより形成することができる。固体担体としては、シリカゲル、様々な活性等級の中性または塩基性アルミナ、または塩基性樹脂のカラムが挙げられる。極性または非極性溶媒により溶出を行って、精製された形態の遊離イソファゴミンを与える。酒石酸塩への変換は、酸対塩基比の範囲により行われる。酒石酸は二酸であるため、酒石酸塩は、イソファゴミン遊離塩基に対して、０．５モル当量から１モル当量までの酒石酸を用いて形成することができる。酒石酸は、ラセミ（ＤまたはＬ形態）、あるいはＬ−（＋）形態、Ｄ−（−）形態およびメソ形態の３つの立体異性形態の１つとすることができる。酒石酸塩を形成するのに好ましい条件は、水酸化アンモニウム溶液を用いて、遊離塩基、９：１エタノール／水酸化アンモニウムを生成し、遊離塩基をシリカゲルカラムに溶出する、溶媒および過剰の水酸化アンモニウムを蒸発する、水／エタノール中で酒石酸塩を形成する、および水／エタノールから結晶化することである。
【００６８】
ＩＦＧおよび酒石酸は、様々な立体異性体と組み合わせることができる。酒石酸は二酸であるため、２：１〜１：１のＩＦＧ／酒石酸のモル比が安定な塩を与える。好ましい比は１：１である。化学量論範囲は、酒石酸の全ての異性体に適用できる。
【００６９】
ケタ―ル中間体を用いたＩＦＧおよびその誘導体の合成
【００７０】
【化９】
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【００７１】
Ｄ−アラビノースは、溶媒（ニート反応物）あり、またはなしで、適切なアルコールおよび活性化剤を用いて、対応の保護されたグリコシド（Ａ）に変換することができる。例えば、様々なアルコールとしては、溶媒中のベンジルアルコール、または置換ベンジルアルコール、例えば、メトキシベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキシルメチルアルコール等が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限られるものではないが、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰ、そして、活性化剤、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはその他鉱酸または塩化アセチル、塩化プロピニルまたはカルボン酸のその他酸塩化物が挙げられる。反応は、周囲温度から約１００℃の範囲の温度で、約２〜約４８時間の時間にわたって実施することができる。一実施形態において、好ましいアルコールは、ベンジルまたは置換ベンジルアルコールであり、より好ましいのはベンジルアルコールである。好ましい溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦまたはニート反応物が挙げられ、より好ましいのはニート反応物である。好ましい活性化剤としては、塩化アセチルおよびＨ２ＳＯ４が挙げられ、より好ましいのは塩化アセチルである。純生成物は、非極性溶媒による沈殿により容易に単離することができる。この生成物について好ましい溶媒はメチル−ｔ−ブチルエーテル、温度は周囲温度である。
【００７２】
一般式Ａの得られたグリコシドは、ケトンまたはジメチルケタ―ルまたはそのエノールエーテルにより、酸を存在させて、（ニート）極性共溶媒あり、またはなしで（Ａ）をケタ―ル（Ｌ）に変換することにより、アセトニドとして、３−および４−ヒドロキシル基でさらに保護することができる。例えば、脂肪族または芳香族ケトン、例えば、アセトン、２−ブタノン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノン、アセトフェノンまたは対応のジアルキルケタ―ルを、隣接ジオールと、酸、例えば、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸またはトリメチルシリルトリフラートを存在させて、反応させることができる。共溶媒としては、塩化メチレン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＮＭＰが挙げられる。場合によっては、アセトン等のケトンを溶媒とすることもできる。反応温度は、ほぼ周囲温度から約１００℃の範囲とすることができる。この反応について好ましい条件は、アセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンとｐ−トルエンスルホン酸、４０℃である。純生成物は、極性および非極性成分を含む２成分系による結晶化により容易に単離することができる。この精製について好ましい条件は、酢酸エチルおよびヘプタンである。
【００７３】
アセトニド（Ｌ）は、エーテルとして、２−ヒドロキシル基で、対応のアルコキシドへの変換の後、アルキル化剤と反応させて、一般式Ｍの化合物を与えることにより、さらに保護することができる。前述した保護では、より高価な臭化ベンジルおよび高価な酸化銀を用いていた。アルコキシドの形成は、ＰＧ２に対応する、極性非プロトン溶媒、例えば、ジアルキルエーテルまたはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯ中、強塩基、例えば、水素化アルカリで容易に実施される。ＰＧ２アルキル化剤としては、ハロゲン化ベンジルまたは置換ハロゲン化ベンジルが挙げられる。反応温度は、−２０℃〜２０℃に及ぶ。この反応について、好ましい条件は、ＤＭＦ中水素化ナトリウムで、０℃〜１０℃でアルコキシドを生成した後、塩化ベンジルによるアルキル化である。純生成物は、水での沈殿および非極性洗浄により過剰の水を除去することにより容易に分離することができる。この精製に好ましい非極性溶媒は、ヘプタンである。
【００７４】
一般式（Ｎ）のジオールを得るための一般式（Ｍ）の化合物中のアセトニドの除去は、希釈鉱酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４により、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の中で、周囲温度で実施される。この反応について、好ましい条件は、ＨＣｌ、メタノール中、周囲温度である。純生成物（Ｎ）は、水での沈殿および非極性洗浄により過剰の水を除去することにより容易に単離することができる。この精製に好ましい非極性溶媒は、ヘプタンである。
【００７５】
標的分子へ変性するためには、ジオールのさらなる保護が必要である。一般式（Ｏ）の分子の選択的エーテル化は、水−共沸溶媒中、還流温度での錫によるアプローチを用い、続いて、中温でのエーテル化により行うことができる。錫エーテルは、ジアルキルまたはアリール酸化錫（ＩＶ）、例えば、ジフェニル、ジメチル、ジブチル、ジイソブチルまたはジオクチル酸化錫を用いて、非プロトン溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン中で形成することができる。後のアルキル化は、アルキルまたはアルキルアリールハロゲン化物、例えば、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルにより行うことができる。反応は、ＣｓＦまたはテトラエチル塩化アンモニウム等の溶媒を用いることにより促進することができ、反応温度は、ほぼ周囲温度から約１００℃の範囲とすることができる。本発明において、好ましい方法では、酸化ジブチル錫を、トルエンおよび塩化ベンジル中で、テトラブチル塩化アンモニウムを存在させて用いる。精製は、錫試薬の水による沈殿で容易に行うことができる。最終生成物は、２溶媒系からの結晶化により得ることができる。この反応について好ましい結晶溶媒は、エタノールおよびヘプタンである。
【００７６】
トリ保護中間体アラビノース誘導体は、対応のキシロース誘導体（Ｑ）に、活性化系（Ｐ）により直接変換することができる。これには、アラビノースヒドロキシルの、分離可能な別個の活性化系（Ｑ）への活性化の後、安価な酸素源を用いた反転による置換が含まれる。活性化は、ピリジン、コリジン、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエン等の非極性溶媒中で、約−２０℃からほぼ周囲温度で、対応の無水物または塩化スルホニルから形成されたｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のエステルによりなされる。配置の反転による置換は、酸素求核試薬、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属窒化物により、この種の反応に一般的に用いられている溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等において、約０℃〜約４０℃の温度で実施することができる。好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中、−１０℃で用いた後、トリフラートを、精製を必要とすることなく単離するものである。トリフラートの置換に好ましい条件は、周囲温度でＤＭＦ中硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウムである。精製生成物は、極性および非極性成分を用いた２溶媒系からの結晶化により容易に得ることができる。この反応にとって好ましい結晶化溶媒は、イソプロパノールおよびヘプタンである。
【００７７】
一般式（Ｒ）のトリ保護キシロース誘導体は、ニトリル（Ｓ）に、活性化系により、変換することができる。上述した方法と同様に、経路には、キシロースヒドロキシルの、分離可能な別個の活性化系（Ｒ）への活性化の後、シアノ源による置換が含まれる。活性化は、ここでも、ピリジン、コリジン、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等の温和な有機塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルムまたはトルエン等の非極性溶媒中で、約−２０℃からほぼ周囲温度で、対応の無水物または塩化スルホニルから形成された、スルホン酸アルキルまたはスルホン酸アリール、好ましくはｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートのエステルによりなされる。配置の反転による置換は、好ましくは、試薬、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属シアン化物またはテトラアルキルアンモニウムシアン化物により、極性、非プロトン溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等において、約０℃〜約４０℃の温度で実施することができる。好ましい条件は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを、塩化メチレン中、−１０℃で用いるものである。トリフラートの置換に好ましい条件は、テトラエチルアンモニウムシアン化物、ＴＨＦ中、周囲温度である。精製生成物は、抽出後、アルコール溶媒からの結晶化により得ることができる。好ましい溶媒は、エタノールである。
【００７８】
ニトリル中間体のイソファゴミン塩酸塩への変換は、保護基の選択により一工程で実施できる。ニトリル還元、三重脱保護、閉環および環状イミンの水素化は、水素化条件下で、単一工程で実施されて、高収率でイソファゴミンを与えることができる。触媒水素化は、かかる水素化に用いられる様々な一般的な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／（ＯＨ）２／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または触媒の組み合わせを、１％〜２０％の充填量で、約１４ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの水素ガス圧下、プロトンまたは非プロトン極性溶媒中、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、エステルまたは酢酸で実施される。水素化は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、トリフルオロ酢酸または酒石酸等の酸を存在させて実施することができる。水素化は、生成物分解の危険性なしに、短期間または長期間にわたって実施することができる。好ましい条件は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、約５％〜約２０％の充填量で、約４０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの圧力により、アルコール溶媒中で、ＨＣｌと共に反応を実施するものである。より好ましい条件は、１０％充填量のＰｄ／Ｃおよび１０％充填量のＰｄ／（ＯＨ）２／Ｃを、８０ｐｓｉの水素ガス下、エタノール中、ＨＣｌありのものである。この塩酸塩を、本発明のイソファゴミン酸塩に変換することができる。
【００７９】
ＩＦＧのＬ−キシロースによる合成
【００８０】
【化１０】
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【００８１】
Ｌ−（−）−キシロースを用いてもイソファゴミンを製造することができる。糖は、溶媒（ニート反応物）あり、またはなしで適切なアルコールおよび活性化剤を用いて、対応の保護されたグリコシド（Ｔ）に変換することができる。例えば、アルコールの範囲には、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰ等の溶媒中、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはその他鉱酸、塩化アセチル、塩化プロピニル、またはカルボン酸のその他酸塩化物等の活性化剤と共に、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、例えば、メトキシベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジフェニルメタノール、置換ジフェニルメタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、シクロヘキシルメチルアルコール等が含まれる。周囲温度から約１００℃の範囲の温度で、約２〜約４８時間の範囲の時間にわたって、反応を行うことができる。本発明にとって好ましいアルコールは、ベンジルまたは置換ベンジルアルコールであり、より好ましいのはベンジルアルコールである。好ましい溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦまたはニート反応物が挙げられ、より好ましいのはニート反応物である。好ましい活性化剤としては、塩化アセチルおよびＨ２ＳＯ４が挙げられ、より好ましいのは塩化アセチルである。純生成物は、非極性溶媒による沈殿により容易に単離することができる。この生成物について好ましい溶媒はメチル−ｔ−ブチルエーテル、温度は周囲温度である。
【００８２】
プロトン酸またはルイス酸および溶媒としても作用するアルコールの存在下で、１，２ジオンまたはそのジアルキルケタ―ルと反応させることにより、グリコシド（Ｔ）を直接ジケタール（Ｄ）にすることができる。例えば、脂肪族または芳香族ジオン、例えば、１，２−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、１，２−ジフェニルエタンジオンまたは９，１０−フェナントレンキノンまたはそれらに対応のケタ―ルは、近接ジオールと、プロトン酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテルまたは四塩化チタンの存在下で反応させる。アルコールとしては、約０℃から還流の範囲の温度で、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の単純な脂肪族アルコールが挙げられる。この反応の好ましい条件は、１，２−ブタンジオンまたは１，２−シクロヘキサンジオン、メタノール中、周囲温度から３５℃、カンファースルホン酸または三フッ化ホウ素エーテルである。より好ましい条件は、１，２−ブタンジオン、メタノール中、周囲温度、カンファースルホン酸である。純生成物は、結晶化により容易に得られる。
【実施例】
【００８３】
本発明を、以下に示す実施例によりさらに説明する。かかる実施例の使用は、あくまで例示であり、本発明または例示された用語の範囲および意味を決して限定するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載された特定の好ましい実施形態に限定されない。従って、本発明の多くの修正および変形は、本明細書を読めば、当業者には明白となり、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。よって、本発明は、特許請求の範囲にあるものと等価物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の文言によってのみ限定される。
【００８４】
実施例１：ジオキサン縮合アラビノースによる酒石酸ＩＦＧの合成
【００８５】
【化１１】
0005441894.tif 000012
【００８６】
工程１：Ｄ−アラビノース（２５０ｇ、１．６７モル）およびベンジルアルコール（６０６ｍＬ、５．８３モル）を、２０℃で窒素下で攪拌した。塩化アセチル（５０ｍＬ、０．７モル）を、反応温度が２０〜３０℃に維持される速度で添加した。反応を、５０℃まで１６時間かけて加熱し、反応をＴＬＣによりモニターした。バッチを２０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈した。バッチを、０℃まで３時間さらに冷却してから、ろ過した。固体を３×３００ｍＬのＭＴＢＥで洗って、減圧下で乾燥した。生成物（１）は、白色固体として得られた（３４９ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８７】
工程２：ベンジルアラビノース（１、２２５ｇ、０．９４モル）、２，３−ブタンジオン（９０ｍＬ、１．０３モル）、オルトギ酸トリメチル（３３８ｍＬ、３．０９モル）およびカンファー−１０−スルホン酸（β）（１０．３ｇ、４７モル）を、メタノール（１Ｌ）中、窒素下、２０℃で混合した。混合物を６０℃まで加熱し、反応が完了するまで、典型的には、１６時間、ＴＬＣによりモニターした（ＳｉＯ２プレート、出発材料についてはジクロロメタン中５％メタノール、生成物についてはヘキサン中３５％酢酸エチル）。反応を、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を５０℃で添加することにより急冷してから、室温まで冷やした。溶媒を蒸発し、生成物（２）をイソプロパノールから結晶化した（４５％）。融点１４７〜１４８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−オール（２、１５０ｇ、０．４２３モル）およびピリジン（１３７ｍＬ、１．７モル）を、塩化メチレン（１．５Ｌ）中、窒素下、室温で混合した。溶液を−２０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１４ｍＬ、０．６８モル）を滴下して加え、温度が−５℃を超えないようにした。混合物を−２０℃で、１時間攪拌してから、過剰の試薬を２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で急冷した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）でさらに洗った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）を有機相に添加した。結合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで２０〜３０℃で蒸発させた。生成物（３）は、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
工程４：前の工程からの（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（３）を、ＤＭＦに、窒素下で溶かし、１５℃まで冷却した。硝酸カリウムを一度で添加し、混合物を３０〜３５℃で攪拌した。混合物をろ過してから、溶媒を、３０〜４０℃の溶液温度で蒸発させた。残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフ測定した。生成物（４）は固体として得られた（１０５．６ｇ、７０％）。融点５１〜５２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，５Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−オール（４、１０５ｇ、０．３モル）およびピリジン（９６ｍＬ、１．２モル）を、塩化メチレン（１Ｌ）中、窒素下、室温で混合した。溶液を−２０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０ｍＬ、０．４７モル）を滴下して加え、温度が−５℃を超えないようにした。混合物を−２０℃で、１時間攪拌してから、過剰の試薬を２Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）で急冷した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）でさらに洗った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を有機相に添加した。結合した有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで２０〜３０℃で蒸発させた。生成物（５）は、さらに精製することなく用いた。
【００９１】
工程６：前の工程からの（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（５）を、乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）と、窒素下で混合した。シアン化テトラエチルアンモニウム（５０．１ｇ、０．３２モル）を一度で添加し、混合物を３５℃まで、１６時間、加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。有機相を塩水（２×５００ｍＬ）で洗った。結合した水性洗浄物を、酢酸エチル（７００ｍＬ）で洗った。有機相を結合し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗混合物（１２１ｇ）をイソプロパノール（４５０ｍＬ）中５０℃で溶解してから、室温まで攪拌しながら冷却した。溶液を５℃まで、１６時間冷却した。固体をろ過し、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗った。固体を、イソプロパノール（４２０ｍＬ）に、６０℃で溶解し、温度を５０〜６０℃に保ちながら、ヘプタン（１２０ｍＬ）を徐々に添加した。溶液を、室温まで、攪拌しながら１６時間冷却した。固体（６）が、ろ過、ヘプタン（１００ｍＬ）による洗浄および減圧下での乾燥により得られた（６０．６５ｇ、６２％）。融点１２１〜１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２，１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
工程７：（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−カルボニトリル（６、２０ｇ、０．０５５モル）を、９：１トリフルオロ酢酸／水（４０ｍＬ）と、２０℃、窒素下で混合し、１６時間攪拌した。混合物を乾燥するまで３０〜３５℃で蒸発した。ヘプタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発した。残渣を、ヘプタン（５０ｍＬ）と混合し、３時間攪拌した。固体生成物（７）を、ろ過により分離し、ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗い、減圧下（１３．６ｇ、９９％）で乾燥した。融点１０３〜１０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
工程８：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（７、１．０ｇ、０．００４モル）を、エタノール（３０ｍＬ）と混合し、３５℃まで加熱し、炭と共に攪拌し、ろ過した。溶液を水（８ｍＬ）およびＬ−（＋）−酒石酸（０．６６２ｇ、４．４ミリモル）およびデグサタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素）（０．４ｇ）と混合した。混合物を水素ガス（８０ｐｓｉ）下、３０℃で、２４時間攪拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土によりろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水（１５ｍＬ）中で溶解し、ジクロロメタン（２×ｍＬ）で洗った。水性相を、炭０．６ｇ）、金属除去剤（０．３ｇ）、アルミナ（０．３ｇ）およびフロリジル（０．３ｇ）と共に、１６時間、周囲温度で攪拌した。混合物をろ過し、エタノール（７５ｍＬ）で１時間にわたって滴下して加えた。混合物を０℃まで、３時間冷却し、ろ過した。固体をエタノール（３０ｍＬ）で洗った。固体を減圧下で乾燥したところ、酒石酸ＩＦＧが白色固体として得られた（０．５７８ｇ、４８％）。
【００９４】
変形工程８：工程８ａ：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（７、１．２ｇ、０．００５モル）を、エタノール（８０ｍＬ）、酢酸（０．０２５ｍＬ）およびデグサタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素）（０．６ｇ）と混合し、水素ガス（６０ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間攪拌した。混合物をろ過（珪藻土）し、乾燥するまで蒸発した。９：１エタノール／２９％水性ＮＨ４ＯＨでのシリカゲルのクロマトグラフィーによれば、遊離塩基として生成物が得られた。溶媒を蒸発し、生成物をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、攪拌した。Ｌ−酒石酸（０．４２９ｇ）を、エタノール（１１ｍＬ）に溶解し、一度で４５℃で添加した。バッチを室温まで冷却し、１時間攪拌した。酒石酸ＩＦＧをろ過し、冷エタノールで洗ってから、減圧下で乾燥した（０．３４８ｇ、２４％）。
【００９５】
工程７および８の逆も可能である。
【００９６】
【化１２】
0005441894.tif 000013
【００９７】
工程８、次に７：（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−カルボニトリル（６、２．０ｇ、０．００２モル）を、メタノール（１００ｍＬ）、酢酸（０．０２５ｍＬ）およびデグサタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素）（０．９８５ｇ）と混合し、水素ガス（６０ｐｓｉ）下、２０℃で、７２時間攪拌した。反応をろ過（珪藻土）し、乾燥するまで蒸発した。残渣（ＩＦＧ酢酸）を、９：１トリフルオロ酢酸／水（５ｍＬ）と、２０℃で、窒素下で混合し、４時間攪拌した。混合物を乾燥するまで３０〜３５℃で蒸発した。残渣（トリフルオロ酢酸ＩＦＧ）を、シリカゲルで、７０：３０：５塩化メチレン／メタノール／２９％水性ＮＨ４ＯＨによりクロマトグラフ測定した。生成物を、蒸発により単離し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥したところ、塩酸ＩＦＧが得られた。融点１２８〜１２９℃。酒石酸への変換は、本出願に記載されている。
【００９８】
【化１３】
0005441894.tif 000014
【００９９】
２〜４の変形方法：（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−オール（２、８ｇ、０．０２３モル）、トリフェニルホスフィン（１１．８４ｇ、０．０４５モル）および４−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ、０．０４５モル）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、窒素下で混合し、４０℃まで加熱した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９．１３ｇ、０．０４５モル）を、滴下して加え、混合物を６２℃まで１７時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を蒸発し、生成物（８）をメタノール（８６％）から結晶化した。融点１７０〜１７１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
（２Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメトキシ−２，３−ジメチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル４−ニトロベンゾエート（８、６．７ｇ、０．０１３モル）を、イソプロパノール（８０ｍＬ）において２０℃で懸濁した。５Ｎ  ＮａＯＨの溶液（５．４ｍＬ）を、滴下して加え、２０℃で１４時間攪拌した。反応容積を３分の２減じ、塩化メチレンを添加（８０ｍＬ）し、有機相を水および１０％ＮａＣｌで洗った。溶媒を蒸発したところ、生成物は発泡体（定量的）として得られた。ＮＭＲは、本出願に記した化合物４と同じであった。
【０１０１】
実施例２：ケタ―ル中間体を介したＩＦＧおよび酒石酸ＩＦＧの合成
【０１０２】
【化１４】
0005441894.tif 000015
【０１０３】
工程１：Ｄ−アラビノース（５０ｋｇ、３３０．０４モル）およびベンジルアルコール（１３２．２ｋｇ、４．３３当量）を、攪拌し、３５℃まで加熱した。塩化アセチル（１０．９ｋｇ、０．４２当量）を、温度＜４５℃を保ちながら、徐々に添加し、５０℃で一晩攪拌した。混合物を２０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（６００ｋｇ）で希釈した。混合物を０．５〜５時間攪拌した。固体を、ろ過により集め、ＭＴＢＥ（２×４０ｋｇ）で洗った。材料をろ過乾燥機で乾燥した。２−ベンジル−Ｄ−アラビノース（１）が、オフホワイトの固体、７０．９ｋｇ（８８．６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，３Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
工程９：２−ベンジル−Ｄ−アラビノース（１、７３．５ｋｇ、３０５．９２モル））を、アセトン（５２２ｋｇ）と混合した。２，２−ジメトキシプロパン（２６．６ｋｇ、１．９当量）を、一度で添加した後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３９．３ｇ、０．０００７当量）を添加した。混合物を、４０℃で１８時間攪拌した。反応完了後、トリエチルアミン（１９３ｍＬ、０．００４６当量）を添加した。濃い油が得られるまで、溶媒を３０℃で、減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル（２×２０ｋｇ）と共蒸発した。酢酸エチル（１９．２ｋｇ）を添加して、溶液を形成した。ヘプタン（１４５．８ｋｇ）を、一度で溶液に添加し、−１０℃〜０℃で一晩冷却した。固体をろ過により集め、ヘプタン（２×５１．５ｋｇ）で洗った。材料を、ろ過乾燥機にて、窒素パージして乾燥した。アセトニド誘導体（３ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン−７−オール（８）が、オフホワイトの固体、７０．４ｋｇ（８２％）として得られた。融点５８〜５９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，５Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
工程１０：アセトニド誘導体（８、７８．２ｋｇ、２７８．９７モル）をＤＭＦ（２９５ｋｇ、３．７７ｋｇ／出発材料ｋｇ）と混合し、５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１３．４ｋｇ、１．２当量）を、反応混合物を１０℃より低く維持しながら、３〜４度でリアクタに添加してから、１．５時間攪拌した。２℃の温度で、塩化ベンジル（４５．９ｋｇ、１．３当量）を１時間にわたって添加した。反応を、１０℃〜１５℃で、１２時間攪拌した。反応完了後、混合物を２℃まで冷却し、水（２０ｋｇ）を１時間にわたって添加した。４時間にわたって水（５７０ｋｇ）をさらに添加した。混合物をこの温度で１０時間攪拌した。生成物を、遠心ろ過により集め、水（２×１０ｋｇ）およびヘプタン（２×１５ｋｇ）で洗い、一晩スパン乾燥した。ジベンジル誘導体（３ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン（９）が白色固体、７４．０ｋｇ（７１．６％）として得られた。
【０１０６】
工程１１：ジベンジル誘導体（９、３７．６ｋｇ、１０１．５０モル）をメタノール、ＡＲ（２５９ｋｇ、８．７ｋｇ／出発材料ｋｇ）に添加し、内容物を１５℃まで冷却した。２．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（７６．２ｋｇ、１．８当量）を１時間にわたって添加した。水（２０ｋｇ）をさらに添加し、混合物を１２時間、１５℃で攪拌した。水（１０３５ｋｇ、４×容積メタノール、ＡＲ）を、リアクタに添加し、少なくとも０．５時間にわたって攪拌した。生成物を、遠心分離機でろ過し、水（２×１０ｋｇ）およびヘプタン（２×１５ｋｇ）で洗い、一晩スパン乾燥した。ジオール（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（１０）が、白色固体、３１．５ｋｇ（９４％）として得られた。
【０１０７】
工程１２：ジオール誘導体（１０、３７．５ｋｇ、１１３．５１モル）をトルエン（２０７．６ｋｇ、５．５ｋｇ／ジオールのｋｇ）およびジブチル錫酸化物（３１．１ｋｇ、１．１当量）と混合した。リアクタは、ディーン−スターク装置を備えており、水が、除去のために集められなくなるまで（８〜１２時間）、リアクタの内容物を還流（約１１０℃）まで加熱した。リアクタの内容物を３５℃まで冷却し、テトラブチル塩化アンモニウム（１８．３ｋｇ、０．５当量）を一度で添加した。塩化ベンジル（１５．８ｋｇ、１．１当量）を、温度＜４０℃を維持する速度で添加し、攪拌を３５℃で１２時間続けた。添加および１２時間攪拌を、反応が完了するまで、４日間毎日繰り返した。反応完了後、混合物を２５℃まで冷却し、水（１５０ｋｇ）を一度で添加し、内容物を一晩攪拌した。反応混合物を、セライト（１ｋｇ／ジオールのｋｇ）の床を通してろ過し、床をトルエン（１０ｋｇ）で濯いだ。ろ液を静置し（１時間）、層を分離した。水添加、攪拌、ろ過および分離を繰り返した。水性層を結合し、酢酸エチル（２５ｋｇ）で抽出し、層を分離した。有機層を結合し、減圧下、４５℃で、最低攪拌可能な容積まで濃縮した。ヘプタン（１０２．６ｋｇ）を添加した。混合物を２０分間攪拌し、０℃まで冷却し、８〜１２時間攪拌した。固体をろ過により集め、ヘプタン（１０ｋｇ）で洗った。粗固体を、６：１ヘプタン／２００ｐｆエタノール（７ｋｇ／粗固体ｋｇ）中に、３５℃で溶解し、−５℃〜０℃まで冷却し、一晩攪拌した。固体を、ろ過により集め、ヘプタン（１０ｋｇ）で洗った。不純物を除去するには、典型的に、２回以上の再結晶化が必要であった。精製トリベンジル誘導体を、真空オーブン中、３０℃で乾燥した。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１１）が、白色固体、１７．５ｋｇ（３７％）として得られた。融点５９〜６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，１５Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程１３：トリベンジルアラビノース誘導体（１１、１２．０ｋｇ、２８．５４モル）を、塩化メチレン（７９．２ｋｇ、６．６ｋｇ／出発材料ｋｇ）およびピリジン（１１．３ｋｇ、５当量）と混合し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．１ｋｇ、１．２５当量）を、０℃より低い温度に保つ速度で添加した。出発材料が消費されるまで、反応混合物を、−１０℃〜０℃で攪拌した。完了したら、反応混合物を、７．５％ＨＣｌ溶液（３×６８ｋｇ、１７当量）および水（４８ｋｇ）で洗った。洗浄中、反応混合物の温度を＜５℃に維持した。７．５％ＮａＨＣＯ３溶液（５５．０ｋｇ）で洗うことにより、混合物をｐＨ≧６に調節した。トリエチルアミン（０．４ｋｇ、０．３ｋｇ／出発材料ｋｇ）を添加し、有機相を無水Ｋ２ＣＯ３（１．２ｋｇ、０．１当量）で乾燥した。混合物をろ過し、減圧下、２０℃〜３５℃で乾燥するまで濃縮したところ、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２）が得られた。精製なしで、トリフラートを用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１〜７．１６（ｍ，１５Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７〜３．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
工程１４：トリフラート（１２）をＤＭＦ（３６．２ｋｇ、３．０２ｋｇ／出発材料ｋｇ）に溶解し、１０℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（５．９ｋｇ、３．０当量）を添加し、溶液を約３０℃まで発熱させ、反応混合物を１５℃〜２５℃まで冷却し、１２〜１６時間攪拌した。混合物を５℃まで冷却し、水（１５２ｋｇ、４．２ｋｇ／ＤＭＦｋｇ）を、温度＜１５℃を保つ速度で添加した。得られた混合物を、１０℃で２時間攪拌した。固体をろ過し、水（２×１２ｋｇ）で洗った。ろ過した固体を、酢酸エチル（２１．６ｋｇ、１．８ｋｇ／出発ｋｇ）に溶解した。溶液を塩水（１５．５ｋｇ）で洗い、ＭｇＳＯ４（２．５ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、ろ液を、減圧下、３５℃で乾燥するまで濃縮した。イソプロパノール（９．５ｋｇ）を添加し、７５℃まで加熱して、粗生成物を溶解した。ヘプタン（２４．６ｋｇ）を溶液に添加し、混合物を１５℃〜２５℃まで冷却した。混合物を、０℃までさらに冷却し、一晩攪拌した。固体をろ過し、ヘプタン（２×８．２ｋｇ）で洗った。材料を、真空オーブンで乾燥した。（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１３）が、黄色の固体、５．３ｋｇ（４４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｍ，１５Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
工程１５：トリベンジルキシロース誘導体（１３、１０．４ｋｇ、２４．７３モル）を、塩化メチレン（６８．６ｋｇ、６．６ｋｇ／出発材料ｋｇ）およびピリジン（９．８ｋｇ、５当量）と混合し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７ｋｇ、１．２５当量）を、０℃より低い温度に保つ速度で添加した。出発材料が消費されるまで、反応混合物を、−１０℃〜０℃で攪拌した。完了したら、反応混合物を７．５％ＨＣｌ溶液（３×５８．９ｋｇ、１７当量）および水（４１．６ｋｇ）で洗った。洗浄中、反応混合物の温度を＜５℃に維持した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４４．６ｋｇ）で洗うことにより、混合物を、ｐＨ≧６に調節した。トリエチルアミン（０．４ｋｇ、０．３ｋｇ／出発材料ｋｇ）を添加し、有機相を無水Ｋ２ＣＯ３（１．２ｋｇ、０．１当量）で乾燥した。混合物をろ過し、減圧下、２０℃〜３５℃で乾燥するまで濃縮したところ、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（１４）が得られた。
【０１１１】
工程１６：トリフラート（１４）を、ＴＨＦ（２９ｋｇ、２．８ｋｇ／出発材料ｋｇ）に溶解し、１０℃まで冷却した。シアン化テトラエチルアンモニウム（４．６ｋｇ、１．２当量）を添加し、溶液を発熱させ、反応混合物を２０℃まで冷却し、１２時間攪拌した。酢酸エチル（２１．８ｋｇ）を添加し、有機相を１０％ＮａＣｌ溶液（３×１４．３ｋｇ）で洗った。結合した水性層を、酢酸エチル（２１．８ｋｇ）で抽出した。有機層を結合し、ＭｇＳＯ４（２ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧下、乾燥するまで濃縮した。エタノール（２００ｐｆ、３．２３ｋｇ／出発材料ｋｇ）を添加し、７０℃まで加熱して、粗生成物を溶解した。溶液を２０℃まで冷却してから、５℃までさらに冷却し、一晩攪拌した。固体をろ過し、ヘプタン（２×１０．４ｋｇ）で洗った。２００ｐｆエタノール（７ｍＬ／ｇ固体）からの結晶化を繰り返した。固体をろ過し、ヘプタン（２×１０．４ｋｇ）で洗った。材料を真空オーブンで乾燥した。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（１５）は、淡褐色固体、６．３ｋｇ（５９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，１５Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１〜４．７３（錯体，３Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜３．７４（重なり信号、２Ｈ）、３．１３ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
工程１７：ニトリル誘導体（１５、２．５ｋｇ、５．８モル）を、無水エタノール（１３８．１ｋｇ）に溶解し、透明な溶液が得られるまで３５℃で加熱した。湿潤したパラジウム炭素（２５０ｇ、１０％ｗ／ｗ）、次に、水酸化パラジウム（２５０ｇ、２０％ｗ／ｗ）および塩酸（０．６Ｌ）を添加した。溶液を窒素で２回、水素で１回パージした。溶液を８０ｐｓｉまで水素で加圧し、攪拌し、３５℃まで７２時間加熱し、必要に応じて、再加圧した。混合物をろ過し、減圧下、３０℃〜３５℃で濃縮した。粗イソファゴミン塩酸を、水性ＮＨ４ＯＨ（３Ｌ）と混合した。溶液をろ過し、シリカゲルカラム（約２０ｋｇ）で、９：１ＥｔＯＨ／水性ＮＨ４ＯＨ溶媒系を用いて精製した。生成物を、減圧下、３５℃〜４０℃で濃縮した。ＩＦＧ遊離塩基を、無水エタノール（７．７ｍＬ／ｇ残渣）に溶解し、ろ過した。Ｌ−（＋）−酒石酸（１１８５ｇ、１ｇ／残渣ｇ）を、無水エタノール（７．７ｍＬ／残渣ｇ）に溶解し、ろ過し、エタノール中ＩＦＧの溶液に徐々に添加した。この溶液を４５分間攪拌し、ろ過し、エタノール（２．５Ｌ、１ｍＬ／出発材料ｇ）で洗った。生成物を、一定重量まで、真空オーブン中、４４℃で乾燥した。酒石酸ＩＦＧが、白色固体１．２ｋｇとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、２，７９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例３：ジオキサン縮合キシロースによるＩＦＧの合成
【０１１４】
【化１５】
0005441894.tif 000016
【０１１５】
工程１８：Ｌ−キシロース（１５０ｇ、１モル）およびベンジルアルコール（４５０ｍＬ、４．３モル）を、０℃、窒素下で攪拌した。塩化アセチル（３０ｍＬ、０．４２モル）を、反応温度が０℃に維持される速度で添加した。反応を４０℃まで、１６時間加熱し、ＴＬＣによれば、反応は完了した。過剰のベンジルアルコールを減圧下で除去した。バッチをＭＴＢＥ（１２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで１６時間冷却した。固体をろ過し、３５０ｍＬのＭＴＢＥで洗い、減圧下で乾燥した。ベンジルキシロース（１６）が、白色固体として得られた（１１８ｇ、４９％）。融点１２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．８２−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ，３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
工程１９：ベンジルキシロース（１６、１ｇ、４．２ミリモル）、２，３−ブタンジオン（０．４ｍＬ、４．６ミリモル）、トリメチルオルトギ酸（１．５ｍＬ、１４．７ミリモル）およびカンファー−１０−スルホン酸（β）（０．１１６ｇ、０．５ミリモル）を、メタノール（１０ｍＬ）中、窒素下、２０℃で混合した。混合物を６０℃まで加熱し、反応が完了するまで、ＴＬＣによりモニターした。反応を室温まで冷却した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン（４２７ｍｇ、２９％）中７％酢酸エチルでのクロマトグラフィーによれば、生成物（４）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：化合物３の反転から得られたスペクトルと同一である。
【０１１７】
本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態により範囲が限定されるものではない。従って、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明および添付の図面から当業者には明白となろう。かかる変形は、添付の特許請求の範囲内に入るものとする。さらに、値は全て近似値であり、説明のために提供されたものと考えられる。
【０１１８】
特許、特許出願、文献、商品説明および手順が、本明細書全体に挙げられており、その開示内容は、全てについて全内容が参照により本明細書に援用される。