(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である生理活性物質を含み、アカシアガム、アラビアガム、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、グロブリン、フィブリン、セルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、コハク酸ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニルエーテル、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、カーボポール、ポリエチレングリコール、ポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラクトースおよびこれらの塩からなる群から選択されるいずれの薬物保持物質も含まない溶液と（ii）ゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）が８，０００〜１１，５００で、いずれもゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が２．３〜３．１で、乳酸とグリコール酸の組成モル比が８０／２０〜７０／３０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む２５〜３５℃に調整した溶液とを混合して２５〜３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを１５〜２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することによって製造される、
（ｉ）式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である生理活性物質および（ii）ゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）が８，０００〜１１，５００で、いずれもゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が２．３〜３．１で、乳酸とグリコール酸の組成モル比が８０／２０〜７０／３０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、アカシアガム、アラビアガム、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、グロブリン、フィブリン、セルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、コハク酸ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニルエーテル、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、カーボポール、ポリエチレングリコール、ポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラクトースおよびこれらの塩からなる群から選択されるいずれの薬物保持物質も含まない徐放性組成物。
【請求項２】
生理活性物質が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩である請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項３】
徐放性組成物中、生理活性物質が５％（ｗ／ｗ）〜２４％（ｗ／ｗ）含有される請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項４】
徐放性マイクロカプセルである請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項５】
（ｉ）式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である生理活性物質を含み、アカシアガム、アラビアガム、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、グロブリン、フィブリン、セルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、コハク酸ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニルエーテル、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、カーボポール、ポリエチレングリコール、ポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラクトースおよびこれらの塩からなる群から選択されるいずれの薬物保持物質も含まない溶液と（ii）ゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）が８，０００〜１１，５００で、いずれもゲルパーミエーションクラマトグラフィーで測定した重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が２．３〜３．１で、乳酸とグリコール酸の組成モル比が８０／２０〜７０／３０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む２５〜３５℃に調整した溶液とを混合して２５〜３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを１５〜２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することを特徴とする請求項１記載の徐放性組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質の徐放性組成物、その製造方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
水中乾燥法によるマイクロカプセル製造技術において、製球性のよいマイクロカプセルを製造するための方策として、二次乳化すなわちＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物の調製方法と製球性の関係は、これまで多くの報告がなされてきたが、一次乳化時すなわちＷ／Ｏ型乳化物の調製時の油相や水相、乳化物の温度については、マイクロカプセルの製球性に対する影響が明確にされていなかった。
製球性の悪いマイクロカプセルはその不均一な形状に起因し、投薬が非常に困難となるため医療上大きな問題となる。すなわち、このような製球性不良のマイクロカプセルを使用し懸濁注射剤を製造した場合、マイクロカプセルの通針性が低下し、投与準備時に注射器への吸引不全などを生じる。懸濁液の全量が注射器に採取できない場合、処方量の薬物が投薬されないため、結果として期待される薬効は得られなくなる。
また、投薬時に通針性不良が発生した場合、体内に注射針が刺針された状態での針詰まりとなるため、医療上非常に大きな問題となる。また、針詰まりに対し注射針径を大きくする方策をとると、患者の痛みが増大してしまう。
このような問題を回避するために、マイクロカプセル製造時に一定のサイズの篩で篩過し、形状の不良なマイクロカプセルを除去する方策が考えられるが、収率が低下する欠点を有する。
【０００３】
特許文献１には、重量平均分子量が約５，０００〜２００，０００、乳酸約１００〜５０重量％及びグリコール酸約０〜５０重量％からなる乳酸−グリコール酸の共重合物からなる平均直径２〜２００μｍのマトリックス中に分散された水溶性薬物を含む粒子からなり、水中乾燥法により製造される水溶性薬物の徐放性マイクロカプセルが開示されている。
特許文献２には、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物をつくる際のＷ／Ｏ型乳化物の粘度を約１５０〜１０，０００ｃｐに調整することを特徴とする徐放性マイクロカプセル及びその製法が開示されている。
特許文献３には、水可溶のオキシカルボン酸の含有量が１塩基酸換算して０．０１モル／１００ｇ未満であり、重量平均分子量が約２，０００〜５０，０００の共重合物または重合物である生体内分解型ポリオキシカルボン酸エステル、および該ポリマーを有する注射用徐放性マイクロカプセルが開示されている。
特許文献４には、重量平均分子量が約５，０００〜３０，０００、触媒を含まず、分散度（ゲル浸透クロマトグラフィー法による）が約１．５〜２であり、乳酸約５０〜９５重量％及びグリコール酸約５０〜５重量％からなる乳酸−グリコール酸共重合体、および該重合体を基剤として含む医薬が開示されている。
特許文献５には、マイクロカプセルをポリマーのガラス転移温度以上でマイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度の温度に加熱することを特徴とする徐放性マイクロカプセルの製造方法が開示されている。
特許文献６には、分子量１，０００以下の低分子重合物を含有する生体内分解性脂肪族ポリエステルを有機溶媒に溶解し、これに水を加え高分子物質を析出させて、分子量１，０００以下の低分子重合物を除去することを特徴とする生体内分解型脂肪族ポリエステルの精製法が開示されており、有機溶媒１００に対して水を５０〜１５０（容量比）加えることが記載されている。
特許文献７には、重量平均分子量と数平均分子量の比が約１．９０以下である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩と生理活性物質とを含有する徐放性組成物、重量平均分子量約１１，６００〜約１４，０００の乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩とＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩を含み、ゼラチンを含まないマイクロスフィアが記載されている。
非特許文献１および２には、酢酸リュープリンおよび重量平均分子量８．６ｋＤａの乳酸−グリコール酸共重合体（５０：５０）を含有するマイクロスフェアが記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開昭６０−１００５１６号公報
【特許文献２】特開昭６２−２０１８１６号公報
【特許文献３】特開昭６２−５４７６０号公報
【特許文献４】特開昭６１−２８５２１号公報
【特許文献５】特開平６−１９２０６８号公報
【特許文献６】特開平４−２１８５２８号公報
【特許文献７】ＷＯ０３／００２０９１号公報
【非特許文献１】AAPS Pharmsci 1999;1(3) article 7
【非特許文献２】European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)263-270
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、製球性および／または通針性に優れ、ゼラチンなどの薬物保持物質を含有することなく生理活性物質を高含量で含有でき、かつその初期過剰放出を抑制して約１ヶ月にわたる安定な放出速度を実現できる徐放性組成物の製造法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記事情に鑑み、製球性および／または通針性の良好な徐放性マイクロカプセルの製造法を鋭意研究した結果、これまで影響があると考えられていなかった一次乳化時すなわちＷ／Ｏ型乳化物の調製時の油相や乳化物の温度の好適な範囲を見出し、さらにこの条件を用いることにより、製球性および（または）通針性が良好で、生理活性物質を高含量で含有し、かつ初期過剰放出を抑制して約１ヶ月にわたって安定な放出速度を実現できるマイクロカプセルを製造できることを見出した。そして、本発明者らは、それらの知見に基づいて、さらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕（ｉ）生理活性物質および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物、
〔２〕（ｉ）生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ｉｉ）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することによって製造される上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔３〕生理活性物質がＬＨ−ＲＨ誘導体である上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔４〕生理活性物質が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔５〕生理活性物質が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩である上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔６〕徐放性組成物中、生理活性物質が約５％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）含有される上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔７〕徐放性マイクロカプセルである上記〔１〕記載の徐放性組成物、
〔８〕（ｉ）生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することを特徴とする上記〔１〕記載の徐放性組成物の製造法、
〔９〕上記〔１〕記載の徐放性組成物を含有してなる医薬、
〔１０〕上記〔３〕記載の徐放性組成物を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤、
〔１１〕上記〔３〕記載の徐放性組成物を含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤、
〔１２〕哺乳動物に対して、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療方法または避妊方法、
〔１３〕哺乳動物に対して、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌術後再発予防方法、
〔１４〕徐放性組成物が、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することによって製造される上記〔１２〕または〔１３〕記載の方法、
〔１５〕ＬＨ−ＲＨ誘導体が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である上記〔１２〕または〔１３〕記載の方法、
〔１６〕ＬＨ−ＲＨ誘導体が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩である上記〔１２〕または〔１３〕記載の方法、
〔１７〕徐放性組成物中、ＬＨ−ＲＨ誘導体が約５％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）含有される上記〔１２〕または〔１３〕記載の方法、
〔１８〕徐放性組成物が徐放性マイクロカプセルである上記〔１２〕または〔１３〕記載の方法、
〔１９〕前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤を製造するための（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の使用、および
〔２０〕閉経前乳癌術後再発予防剤を製造するための（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の使用を提供する。
なお、上記の重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）は、例えば、後述する参考例１のＧＰＣ法（１）を用いて測定することができる。
さらに、本発明は、
〔２１〕（ｉ）生理活性物質および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物、
〔２２〕（ｉ）生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することによって製造される上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２３〕生理活性物質がＬＨ−ＲＨ誘導体である上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２４〕生理活性物質が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２５〕生理活性物質が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩である上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２６〕徐放性組成物中、生理活性物質が約５％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）含有される上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２７〕徐放性マイクロカプセルである上記〔２１〕記載の徐放性組成物、
〔２８〕（ｉ）生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することを特徴とする上記〔２１〕記載の徐放性組成物の製造法、
〔２９〕上記〔２１〕記載の徐放性組成物を含有してなる医薬、
〔３０〕上記〔２３〕記載の徐放性組成物を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤、
〔３１〕上記〔２３〕記載の徐放性組成物を含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤、
〔３２〕哺乳動物に対して、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療方法または避妊方法、
〔３３〕哺乳動物に対して、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌術後再発予防方法、
〔３４〕徐放性組成物が、（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付することによって製造される上記〔３２〕または〔３３〕記載の方法、
〔３５〕ＬＨ−ＲＨ誘導体が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ  ［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩である上記〔３２〕または〔３３〕記載の方法、
〔３６〕ＬＨ−ＲＨ誘導体が式
５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩である上記〔３２〕または〔３３〕記載の方法、
〔３７〕徐放性組成物中、ＬＨ−ＲＨ誘導体が約５％（ｗ／ｗ）〜約２４％（ｗ／ｗ）含有される上記〔３２〕または〔３３〕記載の方法、
〔３８〕徐放性マイクロカプセルである上記〔３２〕または〔３３〕記載の方法、
〔３９〕前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤を製造するための（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の使用、および
〔４０〕閉経前乳癌術後再発予防剤を製造するための（ｉ）ＬＨ−ＲＨ誘導体および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物の使用を提供する。
なお、上記の重量平均分子量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）は、例えば、後述する参考例１のＧＰＣ法（１）またはＧＰＣ法（２）を用いて測定することができるが、参考例１のＧＰＣ法（２）を用いて測定するのが好ましい。
重量平均分子量（Ｍｗ）としては、参考例１のＧＰＣ法（１）を用いて測定した場合は約１１，５００〜約１４，０００（好ましくは、約１１，６００〜約１４，０００）で、参考例１のＧＰＣ法（２）を用いて測定した場合は約１２，０００〜約１４，５００である場合が好ましい。
【０００８】
本明細書中アミノ酸および保護基等の略号、本明細書中で用いられる略号は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  コミッション・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー（Commission on Biochemical Nomenclature）による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
さらに、本明細書中で使用される略号は次のような意味を示す。
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）    ：Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−セリン残基
Ｄ２Ｎａｌ            ：Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン残基
ＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）：Ｎｉｍ−ベンジル−Ｄ−ヒスチジン残基
ＮＡｃＤ２Ｎａｌ      ：Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニル
Ｄ４ＣｌＰｈｅ        ：Ｄ−３−（４−クロロフェニル）アラニル
Ｄ３Ｐａｌ            ：Ｄ−３−（３−ピリジル）アラニル
ＮＭｅＴｙｒ          ：Ｎ−メチルチロシル
ＤＬｙｓ（Ｎｉｃ）    ：Ｄ−（イプシロン−Ｎ−ニコチノイル）リシル
Ｌｙｓ（Ｎｉｓｐ）    ：（イプシロン−Ｎ−イソプロピル）リシル
ＤｈＡｒｇ（Ｅｔ２）  ：Ｄ−（Ｎ，Ｎ’−ジエチル）ホモアルギニル
本発明の徐放性組成物は、（ｉ）生理活性物質および（ii）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩を含み、薬物保持物質を含まない徐放性組成物である。
【０００９】
本発明において用いられる生理活性物質としては、特に限定されないが、生理活性ペプチド、抗生物質、抗腫瘍剤、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗脂血症剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生阻害剤などが挙げられる。
上記生理活性ペプチドとしては、２個以上のアミノ酸によって構成されるもので分子量約２００〜約８０，０００、好ましくは約２００〜約４０，０００のものが好ましい。生理活性ペプチドは、好ましくはＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニストまたはＬＨＲＨアンタゴニストである。
ＬＨＲＨアゴニストとしては、例えば
式：  （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ５      （Ｉ）
［式中、Ｒ１はＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅ；Ｒ２はＴｙｒまたはＰｈｅ；Ｒ３はＧｌｙまたは置換基を有していてもよいＤ型のアミノ酸残基；Ｒ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅ；Ｒ５はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は水素原子または水酸基を有しまたは有しないアルキル基）またはＮＨ−Ｒ７（Ｒ７は水素原子、アミノまたは水酸基を有しまたは有しないアルキル基、またはウレイド（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２））を示す］で表されるペプチドまたはその塩などが挙げられる。
上記式（Ｉ）中、Ｒ３におけるＤ型のアミノ酸残基としては、例えば炭素数が９までのα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｉｂｕなど）などが挙げられる。また、Ｒ３における置換基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチル、ジメチル、トリメチル、２−ナフチル、インドリル−３−イル、２−メチルインドリル、ベンジル−イミダゾ−２−イル等が挙げられる。
式（Ｉ）中、Ｒ６またはＲ７におけるアルキル基としては、例えばＣ１−４アルキル基が好ましく、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
また、式（Ｉ）で表されるペプチド〔以下、ペプチド（Ｉ）と略記することがある〕の塩としては、例えば酸塩（例、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩等）、金属錯体化合物（例、銅錯体、亜鉛錯体等）が挙げられる。
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、例えば米国特許第３，８５３，８３７号、同第４，００８，２０９号、同第３，９７２，８５９号、英国特許第１，４２３，０８３号、プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）第７８巻，第６５０９〜６５１２頁（１９８１年）等に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
上記式（Ｉ）で示されるペプチドまたはその塩としては、
式：  ５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
［式中、ＹはＤＬｅｕ、ＤＡｌａ、ＤＴｒｐ、ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）、Ｄ２ＮａｌまたはＤＨｉｓ（ＩｍＢｚｌ）を示し、ＺはＮＨ−Ｃ２Ｈ５またはＧｌｙ−ＮＨ２を示す。］で表されるペプチドまたはその塩が好ましく、なかでも、
式：  ５−ｏｘｏ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＬｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５で表されるペプチドまたはその酢酸塩が好適である。
【００１０】
ペプチド（Ｉ）は、好ましくは下記の式（ａ）〜（ｊ）のいずれかである。
（ａ）リュープロレリン〔Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ、式（Ｉ）においてＲ１＝Ｈｉｓ、Ｒ２＝Ｔｙｒ、Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ、Ｒ４＝Ｌｅｕ、Ｒ５＝ＮＨＣＨ２−ＣＨ３であるペプチド〕；
（ｂ）ゴナドレリン（Gonadrelin）
【化１】
0005601749.tif 000002
〔ドイツ特許第２２１３７３７号〕；
（ｃ）ブセレリン（Buserelin）
【化２】
0005601749.tif 000003
〔米国特許第４０２４２４８号、ドイツ特許第２４３８３５２号、特開昭５１−４１３５９号〕；
（ｄ）トリプトレリン（Triptorelin）
【化３】
0005601749.tif 000004
〔米国特許第４０１０１２５号、特開昭５２−３１０７３号〕；
（ｅ）ゴセレリン（Goserelin）
【化４】
0005601749.tif 000005
〔米国特許第４１００２７４号、特開昭５２−１３６１７２号〕；
【００１１】
（ｆ）ナファレリン（Nafarelin）
【化５】
0005601749.tif 000006
〔米国特許第４２３４５７１号、特開昭５５−１６４６６３号、特開昭６３−２６４４９８号、特開昭６４−２５７９４号〕；
（ｇ）ヒストレリン（Histrelin）
【化６】
0005601749.tif 000007
；
（ｈ）デスロレリン（Deslorelin）
【化７】
0005601749.tif 000008
〔米国特許第４５６９９６７号、米国特許第４２１８４３９号〕；
（ｉ）メテレリン（Meterelin）
【化８】
0005601749.tif 000009
〔ＷＯ９１１８０１６〕；
（ｊ）レシレリン（Lecirelin）
【化９】
0005601749.tif 000010
〔ベルギー特許第８９７４５５号、特開昭５９−５９６５４号〕など、またはそれらの塩が挙げられる。
上記した式（ｃ）〜（ｊ）において、式（Ｉ）のＲ３に相当するアミノ酸はＤ−体である。
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、特に好ましくはリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリンである。ここにおいて、酢酸リュープロレリンとは、リュープロレリンの酢酸塩である。
【００１２】
ＬＨＲＨアンタゴニストとしては、例えば米国特許第４，０８６，２１９号、同第４，１２４，５７７号、同第４，２５３，９９７号、同第４，３１７，８１５号で開示されたもの、あるいは式：
【化１０】
0005601749.tif 000011
〔式中、Ｘは水素またはテトラヒドロフリルカルボキサミドを、Ｑは水素またはメチルを、ＡはニコチノイルまたはＮ，Ｎ’−ジエチルアミジノを、ＢはイソプロピルまたはＮ，Ｎ’−ジエチルアミジノを示す〕で表されるペプチド〔以下、ペプチド（ＩＩ）と略記することがある〕またはその塩が挙げられる。
式（ＩＩ）において、Ｘは好ましくはテトラヒドロフリルカルボキサミド、さらに好ましくは（２Ｓ）−テトラヒドロフリルカルボキサミドである。また、Ａは好ましくはニコチノイルである。Ｂは好ましくはイソプロピルである。
また、ペプチド（ＩＩ）が１種以上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体が存在する。ペプチド（ＩＩ）は、このような光学異性体として、またはこれら光学異性体の混合物として用いてもよい。
ペプチド（ＩＩ）の塩としては、好ましくは、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸など）、有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。ペプチド（ＩＩ）の塩は、さらに好ましくは有機酸（例、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）との塩である。ペプチド（ＩＩ）の塩は、特に好ましくは酢酸との塩である。これらの塩は、モノないしトリ塩のいずれであってもよい。
【００１３】
ペプチド（ＩＩ）またはその塩は、好ましくは下記の式（１）〜（４）である。
（１）
【化１１】
0005601749.tif 000012
（以下、該ペプチドのＳ−アイソマーを化合物Ａと略記する）
（２）
【化１２】
0005601749.tif 000013
〔式中、ｍは１ないし３の実数を示す〕
（３）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et２)-Leu-hArg(Et２)-Pro-DAlaNH２
（４）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et２)-Leu-hArg(Et２)-Pro-DAlaNH２・ｎ（CH３COOH）
〔式中、ｎは１ないし３の実数を示す〕
上記した式（２）および（４）は、塩または溶媒和物を示す。
ペプチド（ＩＩ）またはその塩は、さらに好ましくは上記（１）または（２）であり、特にこれらはＳ−アイソマーであることが好ましい。以下、上記（１）のＳ−アイソマーをペプチドＡ１と略記する。
ペプチド（ＩＩ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば特開平３−１０１６９５（ＥＰ−Ａ ４１３２０９）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、35巻、3942頁、（1992）などに記載の方法あるいはこれに類する方法により製造できる。
【００１４】
本発明において好適に用いられる生理活性ペプチドとしては、さらに例えばインスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（サンドスタチン、米国特許第４，０８７，３９０号、同第４，０９３，５７４号、同第４，１００，１１７号、同第４，２５３，９９８号参照）、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ誘導体（エビラタイドなど）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺ホルモン放出ホルモン〔（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ２の構造式で表わされ、以下ＴＲＨと略記することもある〕その塩およびその誘導体（特開昭５０−１２１２７３号、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、バソプレシン、バソプレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑誌，第５４巻，第５号，第６７６〜６９１頁（１９７８）〕参照｝、オキシトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、エンケファリン、エンケファリン誘導体〔米国特許第４，２７７，３９４号、ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照〕、エンドルフィン、キョウトルフィン、インターフェロン類（例、α型、β型、γ型等）、インターロイキン類（例、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２等）、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子（ＦＴＳ）およびその誘導体（米国特許第４，２２９，４３８号参照）、およびその他の胸腺因子〔医学のあゆみ，第１２５巻，第１０号，８３５−８４３頁（１９８３年）〕、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー誘発因子（ＣＳＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＭＣＳＦ等）、モチリン、ダイノルフィン、ボンベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラディキニン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰ、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、細胞増殖因子（ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ等）、骨形成因子（ＢＭＰ）、神経栄養因子（ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＤＮＦ等）、血液凝固因子の第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラシンおよびエリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第４３６１８９号、同第４５７１９５号、同第４９６４５２号、特開平３−９４６９２号、同３−１３０２９９号公報参照）などが挙げられる。
【００１５】
抗生物質としては、例えばゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムなどが挙げられる。
抗腫瘍剤としては、例えばブレオマイシン、メソトレキセート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ポリＩＣＬＣなどが挙げられる。
解熱、鎮痛、消炎剤としては、例えばサリチル酸、スルピリン、フルフェナム酸、ジクロフェナック、インドメタシン、モルヒネ、塩酸ペチジン、酒石酸レボルファノール、オキシモルフォンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸アロクラマイド、塩酸クロフェダノール、塩酸ピコペリダミン、クロペラスチン、塩酸プロトキロール、塩酸イソプロテレノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げられる。
鎮静剤としては、例えばクロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、硫酸アトロピン、臭化メチルスコポラミンなどが挙げられる。
筋弛緩剤としては、例えばメタンスルホン酸プリジノール、塩化ツボクラリン、臭化パンクロニウムなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミドナトリウム、クロルジアゼポキシドなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばメトクロプロミド、塩酸ヒスチジンなどが挙げられる。
抗うつ剤としては、イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、硫酸フェネルジンなどが挙げられる。
抗アレルギー剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸トリペレナミン、塩酸メトジラジン、塩酸クレミゾール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばトランスパイオキソカンファー、テオフィロール、アミノフィリン、塩酸エチレフリンなどが挙げられる。
【００１６】
不整脈治療剤としては、例えばプロプラノール、アルプレノロール、ブフェトロール、オキシプレノロールなどが挙げられる。
血管拡張剤としては、例えば塩酸オキシフェドリン、ジルチアゼム、塩酸トラゾリン、ヘキソベンジン、硫酸バメタンなどが挙げられる。
降圧利尿剤としては、例えばヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、塩酸メカミルアミン、塩酸エカラジン、クロニジンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えばグリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミンなどが挙げられる。
抗脂血症剤としては、例えばプラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、クリノフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、ベザフィブラートなどが挙げられる。
抗凝血剤としては、例えばヘパリンナトリウムなどが挙げられる。
止血剤としては、例えばトロンボプラスチン、トロンビン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、アドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩などが挙げられる。
抗結核剤としては、例えばイソニアジド、エタンブトール、パラアミノサリチル酸などが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばプレドニゾロン、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロール、メチマゾールなどが挙げられる。
麻薬拮抗剤としては、例えば酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフィン、塩酸ナロキソンなどが挙げられる。
骨吸収抑制剤としては、例えばイプリフラボン、アレンドロネート、リセドロネートなどが挙げられる。
骨形成促進剤としては、例えばＢＭＰ、ＰＴＨ、ＴＧＦ−β、ＩＧＦ−１などのポリペプチド以外に（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホスホリルメチル）フェニル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オキソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミド，２−（３−ピリジル）−エタン−１，１−ジフォスフォン酸，ラロキシフェンなどが挙げられる。
血管新生抑制剤としては、例えば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス（Science），第２２１巻，７１９頁（１９８３年）参照〕、フマギリン（ヨーロッパ特許公開第３２５１９９号公報参照）、フマギロール誘導体（ヨーロッパ特許公開第３５７０６１号、同第３５９０３６号、同第３８６６６７号、同第４１５２９４号公報参照）、バチマスタットなどが挙げられる。
生理活性物質は、それ自身であっても薬理学的に許容される塩として用いてもよい。例えば、生理活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸等）または有機酸（例、炭酸、コハク酸等）との塩が用いられる。また、生理活性物質がカルボキシ基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属等）または有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）との塩が用いられる。
【００１７】
本発明で用いられる生体内分解性ポリマーは、重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、該乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）と該乳酸−グリコール酸共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩である。
乳酸−グリコール酸共重合体の塩としては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）などとの塩、または遷移金属（例、亜鉛、鉄、銅など）との塩および錯塩などが挙げられる。
該乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）と該乳酸−グリコール酸共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）としては、好ましくは約１．９５〜約４．０、約２．０〜約３．５、さらに好ましくは約２．３〜約３．１である。
乳酸−グリコール酸共重合体の組成比（モル％）は９９／１〜６０／４０が好ましく、より好ましくは９０／１０〜６０／４０、さらに好ましくは８０／２０〜６０／４０、特に好ましくは８０／２０〜７０／３０であり、なかでも７５／２５が好ましい。
上記の乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は、通常、約８，０００〜約１１，５００、好ましくは約９，０００〜約１１，５００、さらに好ましくは約９，５００〜約１１，０００である。
本明細書における重量平均分子量、数平均分子量および分散度とは、特定の重量平均分子量を有する数種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量（重量平均及び数平均）および算出した分散度をいう。測定に用いるカラムと移動相は適宜選択できる。また、乳酸−グリコール酸共重合体をジクロロメタンに溶解し、水を加えて分配する。ジクロロメタン層を自動滴定装置を用いてエタノール性水酸化カリウム液で滴定し、末端カルボン酸量を算出することにより、数平均分子量を算出できる。以下これを末端基定量による数平均分子量と表記する。末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は、分析または解析条件（例えば、移動相の種類、カラムの種類、基準物質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）によって変動する相対値であるため、一義的な数値化は困難であるが、例えば、乳酸とグリコール酸から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する。この乳酸−グリコール酸共重合体の場合にほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０．２〜約１．５倍の範囲内であることをいい、好ましくは約０．３〜約１．２倍の範囲内であることをいう。
本願明細書において、参考例１のＧＰＣ法（１）とは、ＧＰＣ法で評価した重量平均分子量（Ｍｗ）が９８９００、３７２００、１７１００、９４９０、５８７０、２５００、１０５１、４９５である８種類のポリスチレン標準品を用いて測定するＧＰＣ法である。
参考例１のＧＰＣ法（２）とは、光錯乱法で評価した重量平均分子量（Ｍｗ）が９６４００、３７９００、１８１００、１０２００、５９７０、２６３０である６種類のポリスチレン標準品とＧＰＣ法を用いて測定した重量平均分子量（Ｍｗ）が１０５１、４９５である２種類のポリスチレン標準品との合計８種類のポリスチレン標準品を用いて測定するＧＰＣ法である。
本発明で用いられる上記の乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の重量平均分子量および数平均分子量は、例えば、参考例１のＧＰＣ法（１）を用いて測定することができる。
より具体的には、以下の乳酸−グリコール酸共重合体などが好ましく用いられる。
（１）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝約１０３００、Ｍｎ＝約４０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値））
（２）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝約１０４００、Ｍｎ＝約４１００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値））
乳酸−グリコール酸共重合体の分解・消失速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短くすることもできる。長期間（例えば、１〜１２ヶ月、好ましくは１〜６ヶ月）型徐放性製剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が早い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
【００１８】
乳酸−グリコール酸共重合体は、例えば、乳酸とグリコール酸からの無触媒脱水重縮合（特開昭６１−２８５２１号）あるいはラクタイドとグリコライド等の環状体からの触媒を用いた開環重合（Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering PartA：Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. 1995年）で製造できる。
【００１９】
開環重合で合成される重合体はカルボキシル基を有しない重合体であるが、該重合体を化学的に処理して末端を遊離のカルボキシル基にした重合体（ジャーナル  オブ  コントロールド  リリーズ（J. Controlled Release），４１巻、２４９−２５７頁、１９９６年）を用いることもできる。
上記の末端に遊離のカルボキシル基を有する乳酸−グリコール酸共重合体は公知の製造法（例えば、無触媒脱水重縮合法、特開昭６１−２８５２１号公報参照）で問題なく製造でき、さらには末端に特定されない遊離のカルボキシル基を有する重合体は公知の製造法（例えば、ＷＯ９４／１５５８７号公報参照）で製造できる。
また、開環重合後の化学的処理によって末端を遊離のカルボキシル基にした乳酸−グリコール酸共重合体は、例えばベーリンガー  エンゲルハイム（Boehringer Ingelheim KG）から市販されているものを用いてもよい。
さらに、開環重合により製造した乳酸−グリコール酸共重合体の加水分解は、公知の方法に従い、酸または塩基の存在下に行われる。さらに、加水分解は、水の存在下に行われる。
ここにおいて、酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、乳酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸などの有機酸が挙げられる。また、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。塩基の存在下に加水分解を行う場合、塩基の残存量によって、徐放性マイクロカプセルからの生理活性物質の放出が影響を受けるため、酸の存在下に加水分解を行うことが好ましい。
【００２０】
加水分解は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。また、上記した酸または塩基の過剰量を、溶媒として用いてもよい。
加水分解の際の温度は、例えば約０〜約１００℃、好ましくは約１０〜約１００℃である。
加水分解に要する時間は、開環重合により製造した乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量、酸または塩基の種類、溶媒の種類、温度などによって異なるので、加水分解中に乳酸−グリコール酸共重合体の一部を採取し、採取した乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量を測定することによって適宜決定すればよい。加水分解に要する時間は、特に限定されないが、例えば約１時間〜約１０日、好ましくは約１０時間〜約５日である。
開環重合により製造した乳酸−グリコール酸共重合体は、初期バーストの大きな徐放性マイクロカプセルしか製造できないが、加水分解された乳酸−グリコール酸共重合体、すなわち本発明で用いられる乳酸−グリコール酸共重合体では、初期バーストの小さい徐放性マイクロカプセルを製造することができる。
加水分解された乳酸−グリコール酸共重合体は、さらに精製工程に付すことが好ましい。精製工程は、加水分解された乳酸−グリコール酸共重合体を有機溶媒に溶解し、得られる溶液を水または水と水溶性有機溶媒との混合溶液中に注入し、沈殿する乳酸−グリコール酸共重合体を分離することにより行われる。
【００２１】
有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（例、アセトン等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、加水分解された乳酸−グリコール酸共重合体に対し、例えば約３ないし約２０倍量（ｗ／ｖ）である。
水溶性有機溶媒としては、例えばアセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。水または水と水溶性有機溶媒との混合液の使用量は、特に限定されないが、通常、加水分解された乳酸−グリコール酸共重合体に対して大過剰量である。
精製工程における温度は、通常約０ないし約９０℃、好ましくは約２０ないし約７０℃である。
上記した精製工程により、水可溶性の低分子化合物（例えば重量平均分子量約１，０００以下のもの）を除去することができる。このような精製工程を経て得られる乳酸−グリコール酸共重合体を用いれば、徐放性マイクロカプセルを製造する際の生理活性物質の取り込み率（トラップ率）を高めることができ、また、初期バーストの低減された徐放性製剤を製造することができる。
さらに、開環重合により製造した乳酸−グリコール酸共重合体を加水分解および精製工程に付すことにより、開環重合の際に使用される有害な触媒（例、酸化亜鉛等の亜鉛化合物およびオクタン酸第一スズ等のスズ化合物）等を実質的に含まない乳酸−グリコール酸共重合体を製造することができる。
薬物保持物質とは、水溶性で、油相の有機溶媒に溶解し難いもので、水に溶解した状態で、すでに粘性の高い半固体状となるか、あるいは、何かの外的因子、例えば温度、ｐＨ、金属イオン（例、Ｃｕ２＋、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋など）、有機酸（例、酒石酸、クエン酸、タンニン酸など）あるいはその塩、化学縮合剤（例、グルタルアルデヒド、アセトアルデヒドなど）などの作用を与えることによって、より著しく粘度が増大し、半固体状ないしは固体状のマトリックスとなる性質を有する物質である。
薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成のゴム質または高分子化合物が用いられる。
【００２２】
天然のガム質としては、アカシアガム、アラビアガム、アイルランド苔、カラヤガム、トラガカントガム、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビーンガムなどが挙げられる。天然の高分子化合物としては、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン（例、ヒト血清アルブミン）、グロブリン、フィブリンなどの蛋白質、セルロース、デキストリン、ペクチン、デンプン、寒天、マンナンなどの炭水化物が挙げられる。これらは、そのままでもよいし、あるいは、一部化学的に修飾した合成ガム質、例えば、上記の天然ガムをエステル、エーテルとしたもの（例、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、コハク酸ゼラチンなど）、加水分解処理したもの（例、アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸ナトリウムなど）あるいはこれらの塩などの形でもよい。
合成の高分子化合物としては、例えば、ポリビニール化合物（例、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコール、ポリビニールメチルエーテル、ポリビニルエーテルなど）、ポリカルボン酸（例、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、カーボポール（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社）など）、ポリエチレン化合物（例、ポリエチレングリコールなど）、ポリサッカライド（例、ポリシュークロース、ポリグルコース、ポリラクトースなど）およびこれらの塩などが挙げられる。
また、前記の外的因子によって縮合、架橋が進行し、高分子化合物となりうるものも含まれる。
これらの化合物の中でも、とりわけ、ゼラチン、アルブミン、ペクチンまたは寒天など、特にゼラチンが該当する。
【００２３】
本発明の徐放性組成物は、徐放性マイクロスフェア（徐放性マイクロカプセルを含む）、徐放性微粉末（マイクロパーティクル）など何れの形態であってもよいが、徐放性マイクロカプセルが好適である。
徐放性マイクロスフェアとは、溶液に分散させることができる注射可能な球状の微粒子のことをいう。その形状の確認は、例えば、走査型電子顕微鏡による観察ですることができる。
徐放性マイクロカプセルは、生理活性物質と乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩とを含有する微粒子（すなわちマイクロスフェア）を含有していればよい。該微粒子の具体例としては、例えば１個の粒子中に１個の生理活性物質コアーを含有するマイクロカプセル、１個の粒子中に多数の生理活性物質コアーを含有する多核マイクロカプセル、または分子状で生理活性物質が固溶体として生乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩に溶解あるいは分散しているような細粒子などが挙げられる。
本発明の徐放性組成物中の生理活性物質の含量は、生理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、例えば約０．０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約２４％（ｗ／ｗ）である。
以下に本発明の徐放性組成物の代表例である徐放性マイクロカプセルの製造法について詳細に説明する。
【００２４】
本発明の徐放性マイクロカプセルは、（ｉ）生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と（ｉｉ）重量平均分子量（Ｍｗ）が約８，０００〜約１１，５００で、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩（以下、生体内分解性ポリマーと略記する）を含む約２５〜約３５℃に調整した溶液とを混合して約２５〜約３５℃のＷ／Ｏ型乳化物を製造し（一次乳化）、これを約１５〜約２０℃に冷却し、該Ｗ／Ｏ型乳化物を水相に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し（二次乳化）、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付して製造される。
生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーを含む約２５〜約３５℃に調整した溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物は、以下のようにして製造することができる。
まず、水（好ましくは注射用蒸留水）に生理活性物質を、約０．００１〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１〜約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１〜約７０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約５０％の濃度になるように溶解し、内水相とする。
内水相には、生理活性物質の安定性、溶解性を保つためのｐＨ調整剤として、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギニン、リジンおよびそれらの塩などを添加してもよい。さらに、生理活性物質の安定化剤として、アルブミン、ゼラチン、トレハロース、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、デキストリン、シクロデキストリン（α−、β−、γ−）およびそれらの誘導体（例、マルトシールβ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルなど）、亜硫酸水素ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのポリオール化合物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル［例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ６０（花王、日本）］、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体［例、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−７０（日光ケミカルズ、日本）］などの界面活性剤、パラオキシ安息香酸エステル類（例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、チメロサールなどを添加してもよい。
このようにして得られる内水相と、約２５〜約３５℃に調整した生体内分解性ポリマーを含む溶液（油相）とを混合し、得られる混合物を乳化工程に付し、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製する。
【００２５】
生体内分解性ポリマーを含む溶液（油相）としては、生体内分解性ポリマーを有機溶媒に溶解したものが用いられる。該有機溶媒としては、沸点が約１２０℃以下、疎水性で、生体内分解性ポリマーを溶解するものであればよく、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素など）、脂肪酸エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、エーテル類（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられる。また、これらの有機溶媒の２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくは塩化メチレンである。
有機溶媒中の生体内分解性ポリマーの濃度は、生体内分解性ポリマーの種類、分子量、有機溶媒の種類により異なるが、通常約０．０１〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約１〜約７０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約３５％である。
なお、内水相との相溶性、外水相への有機溶媒の分配、揮散などを変化させるため、油相に一部親水性の有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランなどを添加してもよい。また、内部の生理活性物質を溶解あるいは安定化させるために、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤を添加してもよい。
このようにして得られる油相は、通常フィルターで除菌・除塵ろ過して用いる。また、生体内分解性ポリマーの安定性に依存するが、生体内分解性ポリマーを含む溶液を室温ないし冷所で密閉容器の中で保存してもよい。
生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と生体内分解性ポリマーの溶液との混合割合は、前者１重量部当たり、後者が約０．１〜約１０００重量部、好ましくは約１〜約１００重量部、さらに好ましくは約１〜約２０重量部、特に好ましくは約１０重量部である。
また、生理活性物質の種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などにより異なるが、生体内分解性ポリマーに対する生理活性物質の割合が、約０．０１ないし約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．１ないし約３０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約１０％であるように混合するのが良い。
乳化工程は、公知の分散法、例えば断続振とう法、プロペラ型攪拌機あるいはタービン型攪拌機などの攪拌機による方法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法などにより行われる。
そして、生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と生体内分解性ポリマーを含む溶液を約２５〜約３５℃、好ましくは約２７〜約３３℃の温度下で混合する。この温度調整により、製球性および／または通針性の良好な徐放性マイクロカプセルを製造することができる。
【００２６】
該乳化工程の好ましい形態を記載すると、例えば、まず、生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液を含有する容器に生体内分解性ポリマーを含む溶液を加えた後、該容器を振動もしくは揺動されることにより粗乳化を行う。粗乳化時において、生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と生体内分解性ポリマーを含む溶液の混合物の温度を約２５〜約３５℃、好ましくは約２７〜約３３℃に調整することが好ましい。
一般的に、該粗乳化の目的は次工程の乳化工程（精乳化）を容易にするためであり、その撹拌時間、振動、揺動数は特に規定されるものではない。従って均一に精乳化が行われる場合は該粗乳化工程を省略してもよい。
次に粗乳化後の混合物をプロペラ型攪拌機などにより乳化工程（精乳化）に付す。精乳化時において、生理活性物質を含み、薬物保持物質を含まない溶液と生体内分解性ポリマーを含む溶液の混合物の温度を約２５〜約３５℃、好ましくは約２７〜約３３℃に調整することが好ましい。この温度調整により、製球性および／または通針性の良好な徐放性マイクロカプセルを製造することができる。精乳化時の乳化時間は、生理活性物質及び生体内分解性ポリマーの特性に応じて選択できるが、一般に約０．１〜約６０分の範囲で実施される。
混合する油相の体積は内水相の体積に対し、約１〜約１０００倍、好ましくは約２〜１００倍、より好ましくは約３〜１０倍である。
得られたＷ／Ｏ型乳化物の粘度範囲は一般的には約１２〜２５℃で、約１０〜１０，０００ｃｐで、好ましくは約１００〜５，０００ｃｐである。特に好ましくは約５００〜２，０００ｃｐである。
精乳化によって得られるＷ／Ｏ型乳化物を０〜１８℃の水浴等で冷却し、Ｗ／Ｏ型乳化物の温度を約０〜約３０℃、好ましくは約１０〜約２５℃、さらに好ましくは約１５〜約２０℃に調整することが好ましい。
ついで、このようにして得られるＷ／Ｏ型乳化物を水相（以下、外水相と略記する）に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造し、該Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を水中乾燥に付して徐放性マイクロカプセルを製造する。
上記外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤としては、一般に安定なＯ／Ｗ型乳化物を形成するものであればいずれでもよいが、例えばアニオン界面活性剤（例、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−７０など）、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの乳化剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の製造法の場合、好ましくはポリビニールアルコールが乳化剤として好ましく用いられる。
外水相における乳化剤の濃度は、例えば約０．００１ないし約２０％、好ましくは約０．０１ないし約１０％、さらに好ましくは約０．０５ないし約５％、特に好ましくは約０．１％である。
【００２７】
上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えてもよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に浸透圧を示すものであればよい。
該浸透圧調節剤としては、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
上記の多価アルコール類としては、例えば、グリセリン等の三価アルコール類、アラビトール、キシリトール、アドニトール等の五価アルコール類、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六価アルコール類が好ましく、特にマンニトールが好適である。
上記の一価アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、このうちエタノールが好ましい。
上記の単糖類としては、例えば、アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキシリボース等の五炭糖類、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンオース、ソルボース、ラムノース、フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖類が好ましい。
上記のオリゴ糖としては、例えば、マルトトリオース、ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好ましい。
上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。
上記のアミノ酸類としては、Ｌ−体のものであればいずれも用いることができ、例えば、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げられる。このうちＬ−アルギニンが好ましい。
これらの浸透圧調節剤は単独で使用しても、混合して使用してもよい。
これらの浸透圧調節剤は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約１／５０〜約５倍、好ましくは約１／２５〜約３倍、さらに好ましくは約１／１２〜約２倍となる濃度で用いられる。
具体的には、浸透圧調節剤の外水相での濃度は、浸透圧調節剤が非イオン性物質の場合、約０．０１％〜約６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．０１〜約４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．０５〜約３０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約０．５〜約１．５％（ｗ／ｗ）である。また、浸透圧調節剤がイオン性物質の場合、上記の濃度を全体のイオン価で除した濃度が用いられる。浸透圧調節剤の添加濃度は、溶解度以下である必要はなく、一部が分散状態であってもよい。
外水相に浸透圧調節剤を添加することにより、製造されたマイクロカプセルの分散性を改善させることができ、その程度は特に限定されないが、例えば、約４００から７００ｍｇのマイクロカプセルを１．５ｍＬの注射用分散媒に２分未満で分散できることが好ましい。
有機溶媒の除去は、公知の方法に従って行えばよい。このような方法としては、例えばプロペラ型攪拌機あるいはマグネチックスターラーなどで攪拌しながら、常圧下もしくは徐々に減圧して溶媒を除去する方法、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度、温度を調節しながら溶媒を除去する方法等が挙げられる。
このようにして得られる徐放性マイクロカプセルを、遠心分離あるいはろ過、湿式サイクロン等により分取した後、蒸留水で数回繰り返し洗浄して、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の生理活性物質、乳化剤等を除去する。ついで、洗浄されたマイクロカプセルを、減圧乾燥するか、あるいは蒸留水に再分散後凍結乾燥して、さらに有機溶媒の除去を行う。
製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、ブドウ糖、デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ酸、フィブリン、コラーゲンなどのタンパク質などが用いられる。なかでも、マンニトールが好適である。
マンニトール等の凝集防止剤の添加量は、マイクロカプセル全体に対して、通常０〜約２４重量％である。
【００２８】
本発明の徐放性マイクロカプセルは、賦形剤を含有していることが好ましい。該賦形剤としては、生体内に投与しても毒性が少なく、凍結乾燥などの乾燥が容易で、生体内に投与した場合速やかに溶解するか、また、用時溶解するものであることが望まれる。このような賦形剤としては、例えば糖、セルロース誘導体、アミノ酸、タンパク質、ポリアクリル酸誘導体、有機塩、無機塩などが挙げられる。これらの賦形剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここにおいて、糖としては、例えばＤ−マンニトール、アルギン酸ナトリウム、果糖、デキストラン、デキストリン、白糖、Ｄ−ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖、マルトース、デンプン類、トレハロースなどが挙げられる。
セルロース誘導体としては、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。
アミノ酸としては、例えばグリシン、アラニン、チロシン、アルギニン、リジンなどが挙げられる。
タンパク質としては、例えばフィブリン、コラーゲン、アルブミンなどが挙げられる。
ポリアクリル酸誘導体としては、例えばポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸／アクリル酸共重合体（オイドラギット、ローム社製、ドイツ）などが挙げられる。
有機塩としては、例えばクエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げられる。
賦形剤としては、上記以外に、徐放性マイクロカプセル用基剤であるポリマーを溶解しない水溶性ポリマー、例えばポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコールなども用いられる。
賦形剤は、好ましくは糖類であり、とりわけ凍結乾燥が容易で毒性が少ないＤ−マンニトールが好ましい。
賦形剤の使用量は、賦形剤の溶解度、賦形剤を溶解して得られる溶液の張度、粘度、分散性、安定性などによって決定されるが、徐放性マイクロカプセルを乾燥した場合に、乾燥徐放性マイクロカプセル中の賦形剤の含量が、例えば約０．５から約９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１から約９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２から約６０％（ｗ／ｗ）となるように用いられる。賦形剤としてＤ−マンニトールを用いる場合は、乾燥徐放性マイクロカプセル中の賦形剤の含量が約２から約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１５％（ｗ／ｗ）となることが好ましい。
これらの賦形剤の添加によって、１）徐放性マイクロカプセルの乾燥時および乾燥後の粒子の接触および衝突の頻度が低下し、凍結乾燥時の粒子の均一性が保たれる、２）徐放性マイクロカプセルのガラス転移点以上の温度での乾燥が可能となり、より完全な水または有機溶媒の除去が可能となる、３）徐放性マイクロカプセルの経時的安定性が改善され、分散性が良好で、冷所保存に限定されることなく、例えば室温での長期使用期限を有する徐放性マイクロカプセルが得られるなどの優れた効果が得られる。
【００２９】
本発明において、賦形剤を含有する徐放性マイクロカプセルは、例えば上記した水中乾燥法によって得られるマイクロカプセルと、賦形剤とを混合することによって製造することができる。該マイクロカプセルは、洗浄後に減圧乾燥したもの、あるいは洗浄後に蒸留水に再分散し凍結乾燥したものであってもよい。混合の方法は、特に限定されず、例えば混合機などを用いて行われる。
さらに、賦形剤を含有する徐放性マイクロカプセルは、水中乾燥法において用いられるＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を製造する際に、外水相に賦形剤の水溶液を使用することによっても製造することができる。
賦形剤を含有する徐放性マイクロカプセルは、好ましくは水中乾燥法によって得られるマイクロカプセルを洗浄し、洗浄されたマイクロカプセルを、賦形剤を溶解または懸濁した蒸留水に分散し、ついで凍結乾燥または減圧乾燥することによって製造される。また、洗浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散し、得られる分散液に賦形剤を溶解または懸濁した後に、凍結乾燥または減圧乾燥を行ってもよい。とりわけ、洗浄されたマイクロカプセルを賦形剤を溶解した蒸留水に分散するか、洗浄されたマイクロカプセルを蒸留水に分散して得られる分散液に賦形剤を溶解した後に、凍結乾燥することにより、均一な混合物が得られる。
さらに、上記した水中乾燥法によって得られるマイクロカプセルを、所望により、基剤として用いたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）以上で、該マイクロカプセルの各粒子が互いに付着しない程度の温度に加熱することより、マイクロカプセル中の水および有機溶媒の除去をより完全に行うとともに、徐放性の改善を行うことができる。この際、有機溶媒は、約１０００ｐｐｍ未満、好ましくは約５００ｐｐｍ未満、より好ましくは約１００ｐｐｍ未満程度まで除去することが好ましい。
ガラス転移温度とは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用い、加温速度を毎分１０または２０℃で昇温した際に得られる中間点ガラス転移温度を言う。
加熱の時期は、所望により賦形剤を添加した後、マイクロカプセルを凍結乾燥または減圧乾燥した後が好ましいが、特に限定されるものではなく、例えば小分け後でもよい。
加熱温度が基剤として用いたポリマーのガラス転移温度未満では、水または有機溶媒の除去が充分でない場合があり、また高温過ぎるとマイクロカプセルの融着、変形、生理活性物質の分解、劣化等の危険性が増大するので、加熱温度は一概に定義できないが、基剤として用いたポリマーの物性（例、分子量、安定性等）、生理活性物質、マイクロカプセルの平均粒子径、加熱時間、マイクロカプセルの乾燥程度、加熱方法等を考慮し、適宜決定することができる。
加熱温度は、好ましくは基剤として用いたポリマーのガラス転移温度からガラス転移温度より約４０℃高い温度以下の温度、好ましくはポリマーのガラス転移温度からガラス転移温度より約３５℃高い温度以下の温度、さらに好ましくはポリマーのガラス転移温度からガラス転移温度より約２５℃高い温度以下の温度、特に好ましくはポリマーのガラス転移温度から約２０℃高い温度範囲の温度である。
加熱時間は、加熱温度、処理するマイクロカプセル量などによって異なるが、一般的にはマイクロカプセル自体の温度が所定の温度に達した後、約６〜約１２０時間、さらに好ましくは約１２〜約９６時間である。また、加熱時間の上限は、残存有機溶媒、水分が許容値以下になれば特に限定されないが、ガラス転移温度以上の条件下ではマイクロカプセルが軟化し、マイクロカプセル同志の物理的接触あるいはマイクロカプセル積層時の荷重により変形するので、有機溶媒、水分の残存が許容値以下になったら、速やかに加熱を終了することが好ましい。
加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセルが均一に加熱される方法であればいかなる方法を用いてもよい。該加熱方法の好ましい具体例として、例えば凍結乾燥機、減圧恒温機等で減圧下に加熱乾燥する方法等が挙げられる。
【００３０】
本発明の徐放性マイクロカプセルをはじめとする徐放性組成物は、例えば注射剤、埋め込み剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等）、経鼻投与製剤、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）等のいずれであってもよい。これらの製剤は、製剤分野において通常一般に用いられる公知の方法によって製造することができる。
例えば、注射剤は上記したマイクロカプセルを水性あるいは油性の分散媒に分散することにより製造される。水性分散媒としては、例えば蒸留水に等張化剤（例、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、グリセリンなど）、分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−６０、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノールなど）、無痛化剤（例、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカインなど）などを溶解した溶液が挙げられる。また、油性分散媒としては、例えばオリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、コーン油、中鎖脂肪酸グリセリドなどが挙げられる。
該注射剤は、プレフィルドシリンジのチャンバー内に充填されてもよいし、また、分散媒とマイクロカプセルをいわゆるダブルチャンバープレフィルドシリンジ（ＤＰＳ）内の異なるチャンバーに分離して充填してもよい。
また、注射剤を製造する際、マイクロカプセルに、上記の組成以外に、さらに、賦形剤（例、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖など）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥して固型化し、用時に、注射用蒸留水あるいは適当な分散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られる。
経口投与製剤は、例えば上記したマイクロカプセルに、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造できる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、ブルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが用いられる。
経鼻投与製剤は、固状、半固状または液状のいずれであってもよい。固状の経鼻投与製剤は、例えば上記したマイクロカプセルそのままであってもよいが、通常該マイクロカプセルに賦形剤（例、グルコース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合することにより製造できる。例えば液状の経鼻投与製剤は、上記した注射剤の場合と同様にして製造することができる。また、これらの経鼻投与製剤は、いずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを含んでいてもよい。
坐剤は、油性または水性であってよく、また、固状、半固状あるいは液状のいずれであってもよい。坐剤は、通常油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤を用いて製造される。油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社、ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社、ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
本発明の徐放性組成物の具体例としては、実施例Ａ１〜Ａ３に記載の徐放性マイクロカプセルなどが挙げられる。
【００３１】
本発明の徐放性組成物、特に徐放性マイクロカプセルは、好ましくは注射剤である。本発明の徐放性組成物が注射剤である場合、該注射剤における徐放性組成物の粒子径は、その分散性、通針性を満足させる範囲であればよく、例えば平均径として約０．１〜約１０００μｍ、好ましくは約１〜約３００μｍ、さらに好ましくは約５〜約１５０μｍである。
本発明の徐放性組成物は、製造時の脱溶媒速度が速く、例えば、水中乾燥工程終了後（例、３時間後）の組成物中の残存塩化メチレン濃度は通常、約２，０００ｐｐｍ〜約２０，０００ｐｐｍであるため、脱溶媒性に優れている。
さらに、本発明の徐放性組成物は沈降速度が遅いという優れた性質を有している。沈降速度は、例えば、本発明の徐放性マイクロカプセル末５０ｍｇをバイアル充填後、分散媒５ｍｌで懸濁し、得られた懸濁液の約４０μｌを分散媒５ｍｌに分散させ、濁度計にてＮＴＵを測定することにより求めることができる。本発明の徐放性組成物は、懸濁直後の濁度を１００％とした場合、濁度５０％になるまでの時間が遅いという性質を有している。
本発明の徐放性組成物は、低毒性であり、哺乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、サル、ヒト等）に対し、安全に投与される。
本発明の徐放性組成物の投与量は、生理活性物質の種類と含量、生理活性物質の徐放期間、投与対象、あるいは投与目的などにより異なるが、生理活性物質の有効量であればよい。
本発明の徐放性組成物をヒトに対して用いる場合、その投与量は、例えば成人（体重５０ｋｇ）１人に１回あたり、約１ｍｇないし約１０ｇ、好ましくは約１０ｍｇないし約２ｇの範囲から適宜選択することができる。なお、徐放性組成物が注射剤である場合の懸濁液の容量は、約０．１ないし約５ｍｌ、好ましくは約０．５ないし約３ｍｌの範囲から適宜選択することができる。
特に、生理活性物質がリュープロレリンまたは酢酸リュープロレリンなどのＬＨ−ＲＨ誘導体である場合、本発明の徐放性組成物は、ホルモン依存性の疾患（例、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌など）の予防・治療剤、避妊剤、閉経前乳癌術後再発予防剤などとして有効である。
該徐放性組成物の成人（体重５０ｋｇ）１人、１ヶ月あたりの投与量は、生理活性物質として、例えば約１．８８〜約１５ｍｇである。一方、本発明の徐放性組成物を家畜（例、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、サル等）に対し、避妊や食肉の柔軟化を目的として投与する場合、その投与量は、投与対象動物のクリアランスを測定することにより設定される。例えば投与対象動物がイヌである場合、徐放性組成物の１ヶ月あたりの投与量は、生理活性物質として、例えば約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇである。
【００３２】
また、本発明で用いられる生体内分解性ポリマーを、重量平均分子量（Ｍｗ）が約１０，５００〜約１４，５００で、該乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）と該乳酸−グリコール酸共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）の比が１．９よりも大きく、乳酸とグリコール酸の組成モル比が９９．９／０．１〜６０／４０である乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩に変更して製造した徐放性組成物も、本発明の徐放性組成物と同様に使用することができる。
この場合に用いられる乳酸−グリコール酸共重合体またはその塩の重量平均分子量および数平均分子量は、例えば、参考例１のＧＰＣ法（１）またはＧＰＣ法（２）を用いて測定することができる。
重量平均分子量（Ｍｗ）としては、参考例１のＧＰＣ法（１）またはＧＰＣ法（２）の何れを用いた場合でも、約１１，５００〜約１４，５００（好ましくは、約１１，６００〜約１４，５００）が好ましいが、特に参考例１のＧＰＣ法（１）を用いて測定した場合は約１１，５００〜約１４，０００（好ましくは、約１１，６００〜約１４，０００）で、参考例１のＧＰＣ法（２）を用いて測定した場合は約１２，０００〜約１４，５００である場合が好ましい。
該乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量（Ｍｗ）と該乳酸−グリコール酸共重合体の数平均分子量（Ｍｎ）の比の好ましい例、乳酸とグリコール酸の組成モル比の好ましい例は前記と同様である。
具体的には、以下の乳酸−グリコール酸共重合体などが好ましく用いられる。
（１）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１１６００、Ｍｎ＝４７００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２１００、Ｍｎ＝４９００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））
（２）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２７００、Ｍｎ＝５０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３３００、Ｍｎ＝５２００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））
（３）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２６００、Ｍｎ＝５１００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３２００、Ｍｎ＝５２００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））
（４）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３８００、Ｍｎ＝５３００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１４４００、Ｍｎ＝５５００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））
（５）乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２０００、Ｍｎ＝５０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．４（参考例１のＧＰＣ法（１）による値））
このような徐放性組成物の具体例としては、実施例Ａ１〜Ａ３および実施例Ｂ１〜Ｂ５に記載の徐放性マイクロカプセルなどが挙げられ、なかでも実施例Ｂ１〜Ｂ５に記載の徐放性マイクロカプセルが好ましい。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の徐放性組成物は製造時の脱溶媒速度が速く、沈降速度も遅く、製球性および／または通針性に優れているので、良好な徐放性を発揮し、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症、乳癌などの予防・治療剤、避妊剤、閉経前乳癌術後再発予防剤などして有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらに限定されるものではない。
また、以下の％（パーセント）は、特記しないかぎり、重量パーセントを示す。
実施例で使用した乳酸・グリコール酸共重合体の比は何れも、ＤＬ−乳酸７５モル％、グリコール酸２５モル％である。
【実施例】
【００３５】
参考例１  ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）の測定
本品約０．０５ｇを量り、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えて溶かし５ｍＬとし、試料溶液とする。
別に、分子量既知のポリスチレン標準品（Ｆ−１０、Ｆ−２、Ａ−５０００及びＡ−１０００）のそれぞれ約０．１ｇを量り、ＴＨＦを加えて溶かし４０ｍＬとし、標準溶液Ａとする。また、分子量既知のポリスチレン標準品（Ｆ−４、Ｆ−１、Ａ−２５００及びＡ−５００）のそれぞれ約０．１ｇを量り、ＴＨＦを加えて溶かし４０ｍＬとし、標準溶液Ｂとする。
試料溶液並びに標準溶液Ａ及びＢ  １００μＬにつき、次の条件でゲル浸透クロマトグラフ法により試験を行う。各ポリスチレン標準品の分子量とそれらの保持時間から、分子量較正曲線を作成する。次に試料溶液から得た溶出成分のピーク高さ（Ｈｉ）を測定し、それらの保持時間と分子量較正曲線から、それらの分子量（Ｍｉ）を求める。次の式により、本品の重量平均分子量（Ｍｗ）を求める。
［計算式］  Ｍｗ＝Σ（Ｈｉ×Ｍｉ）／ΣＨｉ
［試験条件］
検出器：示差屈折計（ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣシステムと同等の性能を有するもの）
カラム：ＴＳＫ ｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＨＨＲ−Ｌ（４０ｘ６．０ｍｍ ｉ．ｄ．）
ＴＳＫｇｅｌ Ｇ４０００ＨＨＲ（３００ｘ７．８ｍｍ ｉ．ｄ．）
ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＨＨＲ（３００ｘ７．８ｍｍ ｉ．ｄ．）
ＴＳＫｇｅｌ Ｇ２０００ＨＨＲ（３００ｘ７．８ｍｍ ｉ．ｄ．）
ＴＳＫｇｅｌ Ｇ１０００ＨＨＲ（３００ｘ７．８ｍｍ ｉ．ｄ．）
を充てん剤の孔径が減少する順に直列に接続する（またはこれらと同等の性能を有するもの）。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：ＴＨＦ
流  量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
［システム適合性］
（１）システムの性能：
標準溶液Ａ  １００μＬにつき、上記の条件で操作するとき、Ｆ−１０のピークとＦ−２のピークの分離度は２．０以上であり、両ピークの理論段数及びシンメトリー係数はそれぞれ８０００段以上及び１．５以下である。
（２）試験の再現性：
標準溶液Ａ  １００μＬにつき、上記の条件で試験を２回繰り返すとき、各ピークの保持時間の相対標準偏差は３．３％以下である。
［操作法］
標準溶液：調製後、室温（約２５℃）で少なくとも２４時間まで安定である。
また、調製後冷凍庫（約−１８℃）で少なくとも７ヶ月間は安定である。
試料溶液：調製後、室温（約２５℃）で少なくとも２４時間まで安定である。
面積測定範囲：４８分（ただし、注入間隔は５０分とする）
分子量較正曲線：折れ線で作成する。
重量平均分子量（Ｍｗ）のほか、数平均分子量［Ｍｎ＝ΣＨｉ／Σ（Ｈｉ／Ｍｉ）］も測定する。
［注入順序］
（１）標準溶液Ａにつき、試験を２回繰り返し、１回目がシステムの性能の規定に適合することを確認する。各ピークの保持時間を求め、試験の再現性の規定（各ピークの保持時間の相対標準偏差は３．３％以下）に適合することを確認する。
（２）標準溶液Ｂを注入し、各ピークの保持時間を求める。
（３）移動相を注入し、（２）で注入した標準溶液Ｂの全ピークのキャリーオーバーをチェックし、ピーク面積値が規定（１０％以下）に適合することを確認する。
（４）試料溶液の測定（最大１２本）
（５）移動相を注入し、（４）で最後に注入した試料溶液のキャリーオーバーをチェックし、ピーク面積値が規定（１０％以下）に適合することを確認する。
（６）標準溶液Ａ及びＢを注入し、各分子量の保持時間を求める。
（７）（１）で最後に注入した標準溶液Ａ、（２）で注入した標準溶液Ｂ並びに（６）で注入した標準溶液Ａ及びＢの保持時間から分子量較正曲線を作成し、試料の重量平均分子量（Ｍｗ）を計算する。ただし、（１）で最後に注入した標準溶液Ａ及び（６）で注入した標準溶液Ａの保持時間の相対偏差［ＲＤ：平均値に対する、いずれかの保持時間の平均値からの差（絶対値）の％］は３．３％以下であることを確認する。適合しない場合は、システムチェック間の全データを無効とし、（１）から繰り返し試験する（ただし、システムの性能は調べなくて良い）。
［試薬・試液］
（Ｉ）ＧＰＣ法（１）
ポリスチレン標準品：ＴＳＫ標準ポリスチレン／東ソー社製
ポリスチレン標準品のＭｗはＧＰＣ法で評価した値を使用する。
タイプ          Ｍｗ
Ｆ−１０        ９８９００
Ｆ−４          ３７２００
Ｆ−２          １７１００
Ｆ−１          ９４９０
Ａ−５０００    ５８７０
Ａ−２５００    ２５００
Ａ−１０００    １０５１
Ａ−５００      ４９５
テトラヒドロフラン：和光純薬、液体クロマトグラフ用
（ＩＩ）ＧＰＣ法（２）
ポリスチレン標準品：ＴＳＫ標準ポリスチレン／東ソー社製
ポリスチレン標準品のＭｗは、Ａ−１０００及びＡ−５００はＧＰＣ法で、その他は光錯乱法（Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）で評価した値を使用する。
タイプ          Ｍｗ
Ｆ−１０        ９６４００
Ｆ−４          ３７９００
Ｆ−２          １８１００
Ｆ−１          １０２００
Ａ−５０００    ５９７０
Ａ−２５００    ２６３０
Ａ−１０００    １０５１
Ａ−５００      ４９５
テトラヒドロフラン：和光純薬、液体クロマトグラフ用
【００３６】
実施例Ａ１
酢酸リュープロレリン（含量９８．５％）１５ｇに注射用蒸留水１３ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、ＭＷｗ＝１０３００、Ｍｎ＝４０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）、含量９８．６％）３２７ｇに塩化メチレン５４０ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール５０ｇに５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３２８ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。粗乳化後の温度は３２℃であった。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×１分間の乳化を２回行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１９℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１４３０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１８ｇ（１８．０ｇ）を添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．３％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００３７】
実施例Ａ２
酢酸リュープロレリン（含量９８．５％）１６ｇに注射用蒸留水１６ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ；１０３００、Ｍｎ；４０００、Ｍｗ／Ｍｎ比；２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）、含量９８．６％）３３４ｇに塩化メチレン５４０ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール５０ｇに５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。粗乳化後の温度は３２．０℃であった。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×１分間の乳化を２回行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。乳化後のＷ／Ｏ型乳化物液温は３０．７℃であった。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１８８０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１８ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．２％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００３８】
実施例Ａ３
酢酸リュープロレリン（含量９８．５％）１５ｇに注射用蒸留水１３ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１０３００、Ｍｎ＝４０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）、含量９８．６％）３３４ｇに塩化メチレン５４０ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール５０ｇに５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。粗乳化後の温度は３２．０℃であった。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×１分間の乳化を２回行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。乳化後のＷ／Ｏ型乳化物液温は３０．７℃であった。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１８８０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１８ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．２％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００３９】
実施例Ａ４
ナス型コルベンに酢酸リュープロレリン  １１９．１ｇを秤量し、注射用水１２０ｇを加え、完全に溶解させた。これに、ジクロロメタン１６００ｇに溶解した乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸・グリコール酸組成比＝７５：２５、Ｍｗ＝約１０，４００、Ｍｎ＝約４，１００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値））９７５ｇを添加し、オートミニミキサーで約５８００ｒｐｍ、１０分間の条件にて攪拌乳化しＷ／Ｏ型乳化物を得た。このＷ／Ｏ型乳化物を約１９℃に冷却した後、予め約１９℃に調節しておいた０．１％（ｗ／ｗ）ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液２００Ｌ中に注入し、ＨＯＭＯＭＩＣ  ＬＩＮＥ  ＦＬＯＷ（特殊機化製）を用いて約７０００ｒｐｍで攪拌乳化してＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物とした。このＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を約２５００ｒｐｍ、３時間の条件にて室温で攪拌してジクロロメタンを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化させた。７５μｍの目開きの篩いを用いて篩過した後、遠心機で約２０００ｒｐｍの条件にて連続的にマイクロカプセルを沈降させ、これを捕集した。捕集したマイクロカプセルを少量の蒸留水に分散し、９０μｍの目開きの篩いで篩過を施した後、マンニトール１７４．５ｇを加え溶解させた。これを凍結乾燥することにより酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を得た。酢酸リュープロレリン含量は８．５％であった。
【００４０】
実施例Ｂ１
酢酸リュープロレリン（含量９６．９％）１６ｇに注射用蒸留水１５ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１１６００、Ｍｎ＝４７００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２１００、Ｍｎ＝４９００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））１４８ｇに塩化メチレン２４１ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール２５ｇに２．５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３１ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×２分間の乳化を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１０５０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１７ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．６％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００４１】
実施例Ｂ２
酢酸リュープロレリン（含量９６．９％）１６ｇに注射用蒸留水１５ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２７００、Ｍｎ＝５０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３３００、Ｍｎ＝５２００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））１９８ｇに塩化メチレン３２０ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール２５ｇに２．５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×２分間の乳化を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１３００ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１７ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．８％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００４２】
実施例Ｂ３
酢酸リュープロレリン（含量９６．３％）１６ｇに注射用蒸留水１５ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２６００、Ｍｎ＝５１００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３２００、Ｍｎ＝５２００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．５（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））１８５ｇに塩化メチレン３００ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール２５ｇに２．５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×２分間の乳化を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１９９０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１７ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．６％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００４３】
実施例Ｂ４
酢酸リュープロレリン（含量９６．３％）１６ｇに注射用蒸留水１５ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１３８００、Ｍｎ＝５３００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）；乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１４４００、Ｍｎ＝５５００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．６（参考例１のＧＰＣ法（２）による値））１８５ｇに塩化メチレン３００ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
ポリビニルアルコール２５ｇに２．５Ｌの注射用蒸留水を加え溶解し、Ｃ液を調製した。
Ａ液に、３０℃に調整したＢ液のうち３３０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×２分間の乳化を行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１８℃に冷却し粘度を調節した。Ｗ／Ｏ型乳化物を約７ｇサンプリングし、振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１６７０ｃｐであった。Ｃ液２．５Ｌを注射用蒸留水で希釈し２５Ｌとした液を１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１７ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量８．７％で、球形のマイクロカプセルであり、動物実験（ラット）で１ヶ月間にわたる酢酸リュープロレリンの持続放出性が確認された。
【００４４】
実施例Ｂ５
酢酸リュープロレリン（含量９７．２％）１５ｇに注射用蒸留水１５ｇを加え、８０℃温浴中で溶解し、Ａ液を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝７５／２５、Ｍｗ＝１２０００、Ｍｎ＝５０００、Ｍｗ／Ｍｎ比＝２．４（参考例１のＧＰＣ法（１）による値）、含量９８．６％）７１７ｇに塩化メチレン１２００ｇを加え溶解し、Ｂ液を調製した。
Ａ液に、３２℃に調整したＢ液のうち３２０ｇを加え、容器の揺動により粗乳化した。プロペラ型撹拌機（オートホモミキサー・Ｍ型、特殊機化工業（株））により、１０，０００回転×１分間の乳化を２回行い、Ｗ／Ｏ型乳化物を調製した。乳化後のＷ／Ｏ型乳化物液温は３１．４℃であった。上記Ｗ／Ｏ型乳化物を１９℃に冷却し粘度を調節した。振動粘度計（ＶＭ−１００、山一電機（株））で測定した粘度は１４５０ｃｐ（１９．６℃）であった。０．１Ｗ／Ｖ％ポリビニルアルコール水溶液２５Ｌを１８℃に調整し、上記Ｗ／Ｏ型乳化物を加え、プロペラ型撹拌機（ホモミックラインフロー・１００型、特殊機化工業（株））により、７，０００回転で乳化を行い、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を調製した。上記Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を３時間撹拌し、水中乾燥法により塩化メチレンを除き、７５μｍ篩に通し粒径の大きいマイクロカプセルを除いた後、連続遠心分離機（Ｈ−６００Ｓ・コクサン製）２，０００回転によりマイクロカプセルを分取した。
上記マイクロカプセルに注射用蒸留水を加え再分散させた液に、凝固防止剤としてマンニトール１６ｇを添加・溶解した液を凍結乾燥し、酢酸リュープロレリン含有マイクロカプセル末を調製した。
マンニトールの仕込量は、マイクロカプセル末中マンニトールが約１５％となるよう設定した。得られたマイクロカプセル末は酢酸リュープロレリン含量９．０％、酢酸リュープロレリントラップ率９４．７％で、球形のマイクロカプセルであった。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の徐放性組成物は製造時の脱溶媒速度が速く、沈降速度も遅く、製球性および／または通針性に優れているので、良好な徐放性を発揮し、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症、乳癌などの予防・治療剤、避妊剤、閉経前乳癌術後再発予防剤などして有効である。