(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0005575913.tif 000076
[式中、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アリール−Ｃ１−７アルキル、アリール−Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−７アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、アリール−Ｃ１−７アルキルまたはハロからなる群から独立して選択され；ここで、アリールは、所望により１個以上のＲ８で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ２−７アルケニルであり；
Ｒ６およびＲ８は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＯＳ(Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ９で置換されており；
それぞれの場合において、Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＮ(Ｒ１１Ｒ１２)であり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−７アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、ハロＣ１−７アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロＣ１−７アルキル、カルバモイル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜８員ヘテロシクリル環または５員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−７アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルであり；ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、所望により１個以上のＲ６で置換されている、請求項１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式IIA：
【化２】
0005575913.tif 000077
を有する、請求項１または２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式III、IIIAまたはIIIB：
【化３】
0005575913.tif 000078
[式中、ｓは、０、１、２、３、４または５である。]
を有する、請求項１〜３の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールが、所望により１個以上のＲ６で置換されている、請求項１〜３の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、所望により１個以上のＲ６で置換されている、請求項１〜３の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式IV、IVAまたはIVB：
【化４】
0005575913.tif 000079
[式中、Ｒ１４は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ６で置換されている。]
を有する、請求項１〜３の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１−７アルキルまたはＨであり、Ｒ５がＨである、請求項１〜７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ｐが２であり、Ｒ７の一方がパラ−ＣＮであり、他方がオルト−Ｆである、請求項１〜８の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩、および、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩、および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬またはＣＥＴＰ阻害剤から選択される１種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤。
【請求項１２】
アルドステロン合成酵素活性を調節するための医薬であって、請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１３】
アルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置するための医薬であって、請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、
該障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧症および／または内皮機能障害後の線維症、および、高血圧症および／または内皮機能障害後のリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死から選択される、
医薬。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
対象においてアルドステロン合成酵素が介在する障害または疾患を処置する医薬の製造における、請求項１〜９の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
該障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧症および／または内皮機能障害後の線維症、および、高血圧症および／または内皮機能障害後のリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死から選択される、
使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明の背景
ミネラルコルチコイドホルモンであるアルドステロンは、副腎によって産生され、腎臓の遠位尿細管および集合尿細管に作用して腎臓におけるイオンおよび水の再吸収を増加させる。アルドステロンは、ナトリウムの維持、カリウムの分泌、水保持の増加、および血圧上昇を引き起こす。
【０００２】
アルドステロンは、心血管疾患、例えば高血圧および心不全の病因に関与している。臨床試験において、非選択的ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト(ＭＲＡ)であるスピロノラクトンまたは選択的ＭＲＡであるエプレレノンによる処置は、すでにアンギオテンシン変換酵素阻害剤またはβ−ブロッカーを服用した心不全または心筋梗塞を有する患者において、罹患率および死亡率を著しく減少させた。しかし、スピロノラクトンを服用した男性患者では著しい副作用、例えば女性化乳房症および性交不能症が観察され、一方、何れかの薬物を服用した患者で高カリウム血症が見られた。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の概要
本発明は、本明細書に記載された化合物、それらの使用方法およびその使用に関する。本発明の化合物の例は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および実施例の化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005575913.tif 000002
[式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＯＨ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、アリール−Ｃ１−７アルキル、アリール−Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−７シクロアルキル−Ｃ２−７アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ６で置換されており；ただし、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１−７アルキル以外であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、一体となって＝Ｏ、＝Ｎ(ＯＨ)または＝Ｎ(Ｏ−Ｃ１−７アルキル)を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、アリール−Ｃ１−７アルキルまたはハロからなる群から独立して選択され；ここで、アリールは、所望により１個以上のＲ８で置換されており；
【０００５】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ２−７アルケニルであり；
Ｒ６およびＲ８は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、ベンジルオキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、−ＯＳ(Ｏ)２−Ｃ１−７アルキルまたは−ＯＳ(Ｏ)２−ハロ−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ９で置換されており；
それぞれの場合において、Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＨ２、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＮ(Ｒ１１Ｒ１２)であり、ここで、当該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、所望によりＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ニトロ、シアノ、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノおよびＣ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ９は、それぞれの場合において、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−７アルキル、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、ハロＣ１−７アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ハロＣ１−７アルキル、カルバモイル、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一体となって、３〜８員ヘテロシクリル環または５員ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、４または５である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／または１１−β−ヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が介在する障害または疾患を処置する方法であって、対象におけるアルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患を処置するために、対象に、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することによる方法に関する。
【０００７】
また、他の態様において、本発明は、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化または冠動脈の類線維素性壊死、クッシング症候群、過剰コルチゾールレベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質量の変化、原発性色素性結節性副腎疾患(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認識障害またはコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰について、対象を処置する方法であって、対象を処置するために、治療有効量の式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【０００８】
また、他の態様において、本発明は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
また、他の態様において、本発明は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種以上のさらなる治療活性な薬物の組み合わせ剤に関する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１を阻害する方法であって、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１を阻害するために、式Ｉ〜IVBの化合物の何れか１つまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することによる方法に関する。
【００１１】
本発明の詳細な説明
定義：
本明細書を説明する目的のために、特に断りのないかぎり、かつ適切な場合はいつでも、下記の定義を適用し、単数形で用いられた用語はまた、複数形を含み、逆もまた同様である。
【００１２】
本明細書で用いられるとき、用語“アルキル”は、１〜２０個の炭素原子を含む、完全に飽和の分枝または非分枝(または直鎖または直線状)の炭化水素部分を言う。好ましくは、アルキルは、１〜７個の炭素原子を含み、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルを含む。用語“Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を言う。
【００１３】
本明細書で用いられるとき、用語“ハロアルキル”は、１個以上の本明細書で定義されたハロ基によって置換されている、本明細書で定義されたアルキルを言う。好ましくは、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、または、パーハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２個以上の同一のハロ原子、または、異なるハロ基の組み合わせを有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個までの、または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルである。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられているアルキルを言う。用語“ハロ−Ｃ１−７アルキル”は、１〜７個の炭素原子を有し、１個以上のハロ基によって置換されている炭化水素を言う。
【００１４】
本明細書で用いられるとき、用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上記で定義されたものである。)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜７個の、より好ましくは約１〜４個の炭素原子を有する。
【００１５】
用語“アルコキシルアルキル”は、１個以上のアルコキシで置換されたＣ１−７アルキルを言う。
【００１６】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する分枝または非分枝炭化水素を言う。用語“Ｃ２−７アルキニル”は、２〜７個の炭素原子有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素を言う。アルキニルの代表例は、エチニル、プロパ−１−イニル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルである。
【００１７】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する分枝または非分枝炭化水素を言う。用語“Ｃ２−７アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素を言う。アルケニルの代表例は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルである。
用語“アルケニルオキシ”は、アルケニル−Ｏ− (ここで、アルケニルは、上記定義を有する。)を言う。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個または３〜７個の炭素原子の飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基を言う。典型的な単環式の炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。典型的な二環式炭化水素基は、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。典型的な三環式炭化水素基は、アダマンチルを含む。用語“Ｃ３−８シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を言う。
【００１９】
用語“アミノ”は、１個の窒素原子が、少なくとも１個の炭素原子またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるＣ１−７アルキル基に結合している基および化合物(Ｃ１−７アルキル−ＮＨ−)を含む“Ｃ１−７アルキル−アミノ”を含む。用語“ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるＣ１−７アルキル基に結合している基((Ｃ１−７アルキル)２Ｎ−)(アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。)を含む。
【００２０】
用語“カルバモイル”は、“アミノカルボニル”を含む。カルバモイルの代表例は、アミノカルボニル(すなわちＨ２ＮＣ(Ｏ)−)、Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル(すなわちＣ１−７アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−)、ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル(すなわち(Ｃ１−７アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−)である。
【００２１】
用語“シクロアルキル−アルキニル”は、シクロアルキルで置換されたアルキニルを言う。
【００２２】
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族性炭化水素基を言う。用語“アリール”はまた、芳香環が１個以上のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環と縮合しており、その結合点が芳香環上または縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル環上にある基を言う。アリールの代表例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニル、ベンゾ[ｄ][１,２]ジオキソリルまたはテトラヒドロナフチルである。用語“Ｃ６−１０アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を言う。
【００２３】
用語“アリールアルキル”は、アリールで置換されているアルキルである。アリールアルキルの代表例は、ベンジルまたはフェニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。用語“Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル”は、６〜１０個の炭素原子を有するアリールで置換されている、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を言う。
【００２４】
用語“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個のヘテロ原子から選択される５〜１０個の環員を含み、各ヘテロ原子がＯ、ＮまたはＳから独立して選択され、該ＮおよびＳが種々の酸化状態に酸化されていてもよい、芳香族性の単環式または二環式ヘテロアリールを含む。典型的な単環式ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−４−イル、１,２,３−トリアゾール−５−イル、テトラゾリル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリジル−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−３−イル、２−ピラジン−２−イル、ピラジン−４−イル、ピラジン−５−イル、２−、４−または５−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルを含む。用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、その結合点がヘテロ芳香環上または縮合アリール、脂環式環またはヘテロシクリル環上にある基を言う。二環式ヘテロアリールの代表例は、アザインドリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾイソキノリニル、チエノ[２,３−ｂ]フラニル、フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンゾアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、ピリ���[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニル、または、ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルである。
【００２５】
用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリールで置換されたＣ１−７アルキルを言う。
【００２６】
本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロシクリル”は、飽和または不飽和の非芳香族性の環または環系を言い、例えば４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式、または、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、該ＮおよびＳはまた所望により種々の酸化状態に酸化されていてもよいものを言う。一つの態様において、ヘテロシクリル部分は、１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜７個の環原子を含む、飽和単環式環を表す。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子で結合していても炭素原子で結合していてもよい。ヘテロシクリルは、縮合環、架橋環およびスピロ環式環を含んでもよい。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニルおよびジアゼパニルを含む。
【００２７】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルで置換されたＣ１−７アルキルを言う。
【００２８】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨを有する基を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含む。
用語“パーハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換えられた部分を言う。
【００２９】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の全ての元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。一つの態様において、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
【００３０】
本発明の化合物：
本発明の種々の態様が、本明細書に記載されている。それぞれの態様で特記された特徴は、他の特記された特徴と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ると認められる。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の一方が、ＯＨ、Ｃ１−７アルコキシまたはＣ１−７アルケニルオキシであり、他方が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−７アルキルであり；ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、所望により１個以上のＲ６で置換されている、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
この態様は、式II：
【化２】
0005575913.tif 000003
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎおよびｐは、上記の式Ｉの定義を有し、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。この態様の一つの局面において、Ｒ１３はＨである。この態様の他の局面において、Ｒ２は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ６で置換されている。
【００３３】
或る式IIの化合物は、式IIA：
【化３】
0005575913.tif 000004
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、ｎおよびｐは、上記の式ＩおよびIIの定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
或る式IIの化合物は、式IIB：
【化４】
0005575913.tif 000005
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、ｎおよびｐは、上記の式ＩおよびIIの定義を有する。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ２が、アルキル(すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル)である、式II、IIAまたはIIBの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が所望により置換されたヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルである、式II、IIAまたはIIBの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの局面において、Ｒ２は、所望により置換されたヘテロアリールである。この態様のさらなる局面において、Ｒ２は、所望により１個以上のＲ６で置換された単環式ヘテロアリールである。Ｒ２の代表例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、オキサゾールおよびイソオキサゾールであり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。さらなる態様において、Ｒ２は、所望により１個以上のＲ６で置換されたピリジンである。この態様の他のさらなる局面において、Ｒ２は、所望により置換された二環式ヘテロアリールである。代表例は、アザインドール、ピロロピリジン、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾチオフェン、インドール、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾールおよびイミダゾピリジンであり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。さらなる局面において、Ｒ２は、ピロロピリジン、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾチオフェンまたはインドールであり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。
【００３７】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキル(すなわちベンジル、ＰｈＣＨ２ＣＨ２)であり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている式II、IIAまたはIIBの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの局面において、Ｒ２は、ベンジル、フェニルまたはナフチルであり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。この態様の他の局面において、Ｒ２は、所望により１個以上のＲ６で置換されたフェニルである。
【００３８】
この態様は、式III、IIIAおよびIIIB：
【化５】
0005575913.tif 000006
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、ｎおよびｐは、上記の式ＩおよびIIの定義を有し、ｓは、０、１、２、３、４または５である。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。この態様の一つの局面において、Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール(すなわち、イソオキサゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリジン、チオフェン)、またはヘテロシクリル(すなわち、モルホリン、ピペリジン)であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望により１個以上のＲ９で置換されている。
【００３９】
他の態様において、本発明は、Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−７アルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望により１個以上のＲ６で置換されている、式II、IIAまたはIIBの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。この態様の一つの局面において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、または、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、炭素または窒素(すなわちＮ−ピロリジン、Ｎ−モルホリン)を介してカルボニル(Ｃ(Ｏ))に結合していてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望により１個以上のＲ６で置換されている。さらなる局面において、Ｒ２は、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリールであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ６で置換されている。
【００４０】
これは、式IV、IVAおよびIVB:
【化６】
0005575913.tif 000007
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１３、ｎおよびｐは、上記の式ＩおよびIIの定義を有し、Ｒ１４は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−７アルキルまたはヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−７アルキルであり、これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって例示される。Ｒ１４の代表例は、チアゾール、ピリジン、フェニル、ベンジルであり；これらはそれぞれ、所望により１個以上のＲ６で置換されている。
【００４１】
他の態様は、ｎが１である、式Ｉ、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVAまたはIVBの何れか１つの化合物または上記の何れかのクラスおよびサブクラスまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４２】
他の態様は、ｎが０である、式Ｉ、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVAまたはIVBの何れか１つの化合物または上記の何れかのクラスおよびサブクラスまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
他の態様は、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルである、式Ｉ、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVAまたはIVBの何れか１つの化合物または何れかのクラスおよびサブクラスまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。この態様の一つの局面において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００４４】
他の態様は、Ｒ５がＨである、式Ｉ、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVAまたはIVBの何れか１つの化合物または上記の何れかのクラスおよびサブクラスまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００４５】
他の態様は、Ｒ７が、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＮ、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−７アルキルまたはヒドロキシであり、ｐが、１、２または３である式Ｉ、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVAまたはIVBの何れか１つの化合物または上記の何れかのクラスおよびサブクラスまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む。この態様のさらなる局面において、ｐは２であり、Ｒ７の一方がＣＮであり、他方がハロである。また、さらなる態様において、ｐは２であり、Ｒ７の一方がパラ−ＣＮであり、他方がオルト−ハロであり、ここで、該パラ位およびオルト位は、それぞれフェニル基の結合点に対するパラ位およびオルト位を表す。一つの代表例において、ｐは２であり、Ｒ７の一方がパラ−ＣＮであり、他方がオルト−フルオロである。
【００４６】
他の態様において、幾つかの本発明の化合物は、１１−β−ヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)と比べてアルドステロン合成酵素(ＣＹＰ１１Ｂ２)に選択性を有し得る。
【００４７】
他の態様において、Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−７アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−７アルキル)アミノ、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−７アルコキシまたはヒドロキシであり；ここで、アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上のＲ９で置換されている。
【００４８】
他の態様において、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９基は、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９基が、下記の実施例の章で定義されたものである。
【００４９】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下記の実施例の章で挙げられたものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特記され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。或る本明細書に記載された化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応材を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有する。全ての互変異体の形態も含まれることが意図されている。
【００５１】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば炭素など)は、ラセミで存在しても、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置のエナンチオマーについて富化していてもよい。或る態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置について少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−型またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−型で存在し得る。
【００５２】
従って、本明細書で用いられるとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の何れか１つの形態で、例えば実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在し得る。
【００５３】
得られた異性体混合物は何れも、成分の物理化学的な相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００５４】
最終生成物または中間体の得られたラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離し得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着材を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離され得る。
【００５５】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないことがない塩を言う。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似する基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成できる。
【００５６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩化水素塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。
【００５７】
塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００５８】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基や有機塩基と共に形成され得る。
塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩、および、周期表の１〜１２属の金属を含む。或る態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され；特に適当な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００５９】
塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。或る有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００６０】
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基性または酸性部分から、慣用の化学的方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、遊離酸形のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または遊離塩基形のこれらの化合物を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行われる。一般的に、実際的な場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)で見出され得る。
【００６１】
また、本明細書に記載された式は何れも、本化合物の標識されていない形態および同位体標識された形態を表すことが意図されている。例えば、本明細書の何れかの式において“Ｈ”によって表される水素は何れも、水素の全ての同位体の形態(例えば１Ｈ、２ＨまたはＤ、３Ｈ)を表すことが意図されており；本明細書の何れかの式において“Ｃ”によって表される炭素は何れも、炭素の全ての同位体の形態(例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ)を表すことが意図されており；“Ｎ”によって表される窒素は何れも、窒素の全ての同位体の形態(例えば１４Ｎ、１５Ｎ)を表すことが意図されている。本発明に含まれる同位体の他の例は、酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識された本明細書で定義された化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。一つの態様において、本明細書の式中の原子は、天然の豊富さで存在するものである。他の態様において、１個以上の水素原子が２Ｈで富化されていてもよく；または／かつ１個以上の炭素原子が１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃで富化されていてもよく；または／かつ１個以上の窒素が１４Ｎで富化されていてもよい。このような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(１４Ｃで)、反応速度試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、検定または造影法、例えば陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、または、患者の放射活性な処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物が、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されない反応材の代わりに容易に利用可能な同位体標識された反応材を用いて、下記のスキームまたは実施例および製造方法で開示された手順を行うことによって製造され得る。
【００６２】
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での富化は、代謝安定性の増加、例えば、in vivoでの半減期増加、または必要投与量の減少、または治療指数の改善に起因する特定の治療的利点を提供し得る。この内容において、重水素は、式Ｉ〜IVBの化合物の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。用語“同位体富化因子”は、本明細書で用いられるとき、特記された同位体の存在量と天然存在量の間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示すならば、このような化合物は、示された重水素原子のそれぞれについて、少なくとも３５００(示された重水素原子それぞれで５２.５％重水素組み込み)、少なくとも４０００(６０％重水素組み込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素組み込み)、少なくとも５０００(７５％重水素組み込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素組み込み)、少なくとも６０００(９０％重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素組み込み)、少なくとも６６００(９９％重水素組み込み)、または、少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素組み込み)の同位体富化因子を有する。
【００６３】
同位体富化された式Ｉ〜IVBの化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、先に用いられた同位体富化されていない反応材の代わりに、適切な同位体富化された反応材を用いて、実施例および製造例に記載された方法と類似の方法によって製造され得る。
【００６４】
本発明によると、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されているものを含んでもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである。
【００６５】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ〜IVBの化合物は、適当な共結晶形成剤(co-crystal former)と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式Ｉ〜IVBの化合物から、既知の共結晶形成法によって製造され得る。このような方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または、溶液中で式Ｉ〜IVBの化合物を共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、国際公開第2004/078163号に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式Ｉ〜IVBの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む共結晶を提供する。
【００６６】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗生物質、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤および色素など、ならびにそれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと。)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６７】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防する量の本発明の化合物を言う。一つの非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する、または(ii)アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性に関連する、または(iii)アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性によって特徴付けられる状態、障害、疾患または症状を、少なくとも一部、緩和する、阻止する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を減少させるまたは阻害する；または(３)アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害する；またはアルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の発現を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。
【００６８】
本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。典型的には、動物は、哺乳動物であり、例えば霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などである。或る態様において、対象は霊長類である。また、他の態様において、対象はヒトである。
【００６９】
本明細書で用いられるとき、用語“阻害する”(inhibit)、“阻害”または“阻害する”(inhibiting)は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物学的活性またはプロセスの基本的な活性の著しい減少を言う。
【００７０】
本明細書で用いられるとき、何らかの疾患または障害についての用語“処置する”(treat, treating)または“処置”は、一つの態様において、その疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床学的症状の発症を遅らせる、阻止するまたは軽減する)ことを言う。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者に認識されないものを含む身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば認識される症状の安定化)または生理学的に(例えば身体的パラメーターの安定化)、またはその双方で、疾患または障害を調節することを言う。また、他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を言う。
【００７１】
本明細書で用いられるとき、対象が処置によって生物学的に、医学的にまたはクオリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、対象はかかる処置を“必要とする”。
【００７２】
本明細書で用いられるとき、本発明の内容(特に特許請求の範囲の内容)で用いられる用語“a”、“an”、“the”および同様の用語は、ことわりのない限り、または、内容に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。
【００７３】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書でことわりのない限り、または内容に明らかに矛盾しない限り、何れの適当な順序でも行われ得る。何れかの、および全ての例または例示的表現(“例えば”など)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に主張しない限り、本発明の範囲を限定しない。
【００７４】
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７５】
塩基性基と酸性基の双方が同一の分子中に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成し得る。
【００７６】
本発明はまた、in vivoで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、in vivoでの生理作用、例えば加水分解、代謝などによって化学的に修飾されて本発明の化合物となる、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの合成および使用に関連する適合性および方法は、当業者に周知である。プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性な薬物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物および全ての放出される代謝生成物が双方とも許容され得る低い毒性を有するべきである。
【００７７】
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグにおいて、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、または薬物化合物より活性が低く、そして放出される輸送部分の何れもが許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを増やすよう意図されたプロドラッグにおいては、典型的に、輸送部分の放出は速いべきである。他の場合においては、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、下記の特性の一つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増大、薬理学的作用の持続時間延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤における改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)によるヒドロキシ基のエステル化、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール類、例えば脂肪族アルコール類)によるカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。
【００７８】
プロドラッグの例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、および、チオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する。)である。生理学的条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当技術分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどが好ましい。さらに、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これは、エステラーゼによってin vivoで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性のＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP 039,051 (Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
【００７９】
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。
【００８０】
一般的な合成方法
この明細書の範囲内では、文章から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特に望ましい最終生成物の構成成分ではない容易に除去され得る基のみを“保護基”と示す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身およびその脱保護反応は、例えば標準的な参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999に記載されている。
【００８１】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩で；有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物塩、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムで；対応するカルシウム化合物で；または、アンモニアまたは適当な有機アミンで、本化合物を処理することによって形成され、化学量論的な量または好ましくは少し過剰量の塩形成剤を用いる。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、本化合物を、酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。遊離のカルボキシ基および遊離のアミノ基などの酸および塩基の塩形成基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、等電点まで中和することによって、あるいは、イオン交換剤で処理することによって形成され得る。
【００８２】
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することによって変換され；そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性反応材で処理することによって変換され得る。
【００８３】
本発明により得られる異性体混合物は、それ自身既知の方法で、個々の異性体に分離される；ジアステレオアイソマーは、例えば多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／またはシリカゲルなどのクロマトグラフィー分離によって、または、例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーによって分離され得る；そして、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成剤との塩形成およびそのようにして得られたジアステレオアイソマー混合物を、例えば分別結晶の方法によって、または、光学的に活性なカラム物質のクロマトグラフィーによって分離することによって、分離され得る。
【００８４】
中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、結晶化(再結晶)などを用いて、後処理され、そして／または精製され得る。
【００８５】
下記は、上記および下記の方法全てに適用される。
本明細書で記載された全ての工程は、具体的に記載された反応条件を含む、それ自身既知の反応条件下で、例えば用いられる反応材に不活性であってこれらを溶解可能な溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋の形態のカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応材のタイプに依存して、低温、通常温度または高温で、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃から４０℃または還流温度を含む約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下、または密閉容器中で適切な場合は加圧下で、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われ得る。
【００８６】
全ての反応工程で、形成される異性体混合物は、ジアステレオアイソマーまたはエナンチオマーなどの個々の異性体に分離され得るか、または、“追加的工程”に記載された方法と同様の方法などで、ラセミ体またはジアステレオアイソマー混合物などの異性体の何れかの望ましい混合物に分離され得る。
【００８７】
何れかの特定の反応に適当である溶媒を選択し得る溶媒には、工程の記載において特記しない限り具体的に記載されたものが含まれ、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、または１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環状窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸の無水物、例えば低級アルカン酸の酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、またはこれらの溶媒混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィーまたは分配などによる後処理でも用いられ得る。
【００８８】
その塩を含む本化合物はまた、水和物の形態で得られてもよく、その結晶は、例えば、結晶化のために用いられた溶媒を含む。異なる結晶形が存在してもよい。
【００８９】
本発明はまた、本方法の何れかの工程で中間体として得られる化合物を、出発物質として用いて残りの工程を行うもの、あるいは、出発物質が本反応条件下で形成されるか、または、保護された形態または塩の形態などの誘導体の形態で用いられるもの、または、本発明の方法によって得られる化合物が本反応条件下で製造され、インサイチュでさらに加工されるものである、本方法の態様に関する。
【００９０】
本発明の化合物を合成するために用いられる全ての出発物質、構成成分、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または、当業者に既知の有機合成方法によって製造され得る (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【００９１】
本発明の化合物を、下記のスキーム、実施例に記載された方法を用いて、および当技術分野で認められている方法を用いることによって合成することができる。本明細書に記載された化合物は全て、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、スキーム１〜６に記載された方法の少なくとも１つに従って合成され得る。
【００９２】
スキーム１は、Ｒ１およびＲ２が一体となって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物の合成を説明している。
スキーム１
【化７】
0005575913.tif 000008
【００９３】
国際公開第2007/024945号に記載された手順に従って、中間体１ａを合成することができる。塩化鉄(III)を用いて、または、触媒としてＲｈ２(ｃａｐ)４と共に、過酸化物、例えばｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシドまたは過酸化水素を酸化剤として用いて、塩基、例えばピリジン中で、中間体１ａを酸化することにより、中間体１ｂを製造することができる。
【００９４】
スキーム２は、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏを形成し、置換基Ｒ３およびＲ４が存在する、式Ｉの化合物の合成を説明している。
スキーム２
【化８】
0005575913.tif 000009
【００９５】
この工程は、中間体１ｂのアルキル化反応によるＲ３およびＲ４の導入を含む。これは、中間体１ｂを、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中で、適当な塩基、例えばＮａＨまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで脱プロトン化することによって行われる。次に、アルキル化剤、例えばアルキル ハライド、種々の芳香族性ベンジル ハライド、種々の非置換または置換アリル ハライドを付加して、ビス−アルキル化生成物１ｃを得る。
【００９６】
スキーム３は、Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨである式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の合成を説明している。
スキーム３
【化９】
0005575913.tif 000010
【００９７】
この反応は、適当な求核剤で、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエチルエーテル中で、１,２付加反応を行い、アルコール生成物２ａを得ることによる、ケトン中間体１ｂまたは１ｃの種々の置換基(Ｒ２)の導入を含む。求核剤は、Ｒ２−Ｍ (ここで、Ｍは、ＭｇまたはＺｎであり、Ｒ２は、非置換または置換アリール、アルキル、アルケニル、二環式アリールである)の場合のように、市販されている。あるいは、Ｒ２−Ｍを、適当なアリール ハライド、例えば臭化アリールまたはヨウ化アリールから、反応材、例えばｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉまたはｔｅｒｔ−ＢｕＬｉを用いて、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエチルエーテル中で金属−ハロゲン交換することにより、製造することができる。さらに、ヘテロ環求核剤、アルキニル求核剤およびアリール−アルキル求核剤を、対応するヘテロ芳香族、アルキンまたはアリール−アルキルを、強塩基、例えばＬＤＡ、ｎＢｕＬｉまたはｓｅｃＢｕＬｉで、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエチルエーテル中で脱プロトン化することによって、合成することができる。
【００９８】
スキーム４は、Ｒ１およびＲ２の一方がアルコキシまたはアルケニルオキシである、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の合成を説明している。
スキーム４
【化１０】
0005575913.tif 000011
【００９９】
非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ中で、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで、中間体２ａを処理することによる、一般的なｏ−アルキル化方法によって、中間体２ｂを製造することができる。得られた脱プロトン化アルコールを、アルキル化剤、例えばアルキル ハライド、すなわちヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、あるいは、アリル ハライド、例えば臭化アリルまたはヨウ化アリルでアルキル化し、アルキル化生成物２ｂを得ることができる。
【０１００】
スキーム５は、Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方がアリールまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の合成を説明している。
スキーム５
【化１１】
0005575913.tif 000012
【０１０１】
Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ６ａが所望によりＲ９で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、式III、IIIAまたはIIIBの化合物を、ヒドロキシル保護臭化アリールマグネシウム４ｂ(ここで、Ｐは保護基を示す。)を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエチルエーテル中で、中間体１ｂまたは１ｃに１,２−付加反応することによって製造することができる。中間体４ｃのヒドロキシル保護基を、一般的な酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡで除去することができる。得られた遊離アルコール４ｃを、反応材、例えばＴｆ２ＮＰｈ、および適当な塩基、例えばＴＥＡを用いて、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、そのトリフレート中間体４ｄに変換することができる。スティルカップリング反応で、トリブチルスタンナニル反応材を用いて、溶媒、例えばトルエン中で、このアリール トリフレート中間体を用いて、化合物４ｅを得ることができる。あるいは、パラジウム触媒、例えばＰｄ.ｄｐｐｆ.ＣＨ２Ｃｌ２またはパラジウムテトラキス触媒の存在下で、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムを用いて、水中、ＤＭＥ中またはＥｔＯＨと共に、アリールボロン酸をトリフレート中間体４ｄと鈴木カップリングさせ、カップリング生成物４ｅを得ることができる。
【０１０２】
スキーム６は、Ｒ１およびＲ２の一方がＯＨであり、他方が、アリールまたはヘテロアリールのパラ位で置換されたフェニルである、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の合成を説明している。
スキーム６
【化１２】
0005575913.tif 000013
【０１０３】
式III、IIIAまたはIIIBの化合物の製造は、ブロミド中間体(５ａ)のクロスカップリング反応によって達成され得る。ブロミド５ａは、ＴＨＦ(またはエーテル)中のｉ−ＰｒＭｇＢｒの１−ブロモ−４−ヨードベンゼンとの金属−ハロゲン交換によって合成されるグリニャール試薬の１,２−付加反応から製造され得る。当該付加により、中間体１ｂまたは１ｃを合成する。１,２−付加反応は、無水溶媒、例えばＴＨＦ中で行われ得る。この付加反応後、クロスカップリング反応、例えば、触媒、例えばＰｄ.ｄｐｐｆ.ＣＨ２Ｃｌ２、および無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、ＤＭＥおよび水中で、アリールボロン酸と鈴木カップリング反応を行い、化合物５ｂを提供することができる。
【０１０４】
スキーム７は、Ｒ２が、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ１４またはＣＨ２Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルである、式Ｉ、IIまたはIVの化合物の合成を説明している。
スキーム７
【化１３】
0005575913.tif 000014
ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それらが結合している原子と一体となって、５〜８員ヘテロシクリル(代表例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンである。)を形成する。
【０１０５】
ＴＨＦ溶液中の塩化 ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)の中間体ケトン(１ｂまたは１ｃ)への１,２−付加反応により、付加生成物６ａを得ることができる。６ａのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般的な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で切断することができる。得られたカルボン酸(６ｂ)を、一般的な塩基、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡとアミドカップリング反応材、例えばＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ／ＥＤＣＩを溶媒、例えばＤＭＦおよび／またはＣＨ２Ｃｌ２中で用いて、適当なアミンとのアミドカップリング条件に付し、アミドカップリング生成物６ｃを得ることができる。カップリング反応に用いられるアミンは、アリールアミン、アルキルアミン、ヘテロアリール アミン、アリルアミン、ビアリールアミン、アルキル−アリールアミンを含むがこれらに限定されない。用いられるカップリング反応材は、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔ／ＥＤＣＩを含むがこれらに限定されない。
【０１０６】
本発明は、さらに、その何れかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として用いて残りの工程を行う方法、または、出発物質が反応条件下でインサイチュで形成される方法、または、反応がその塩または所望により純粋な対掌体の形態で用いられる方法である、本発明の方法の何れかの変法を含む。
【０１０７】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いに変換され得る。
【０１０８】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経腸投与および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含み、これらに限定されない)、あるいは、液体の形態(溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含み、これらに限定されない)で製造され得る。医薬組成物は、滅菌処理などの慣用の薬学的操作を行ってもよく、かつ／または慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、および、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１０９】
典型的には、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１１０】
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
【０１１１】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って製造され、このような組成物は、薬学的に優れた、のみやすい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される添加物と混合した有効成分を含み得る。これらの添加物は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
【０１１２】
或る注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１３】
経皮適用に適当な組成物は、適当な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
【０１１４】
例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用に適切であり、例えば皮膚癌を処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
【０１１５】
本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関する。それらは、好都合には、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
【０１１６】
本発明は、さらに、水が特定の化合物の分解を容易にし得るため、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投与形を提供する。
【０１１７】
本発明の無水の医薬組成物は、無水または水分含量の少ない成分および水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質を維持するように製造され、保存され得る。それゆえに、無水の組成物は、適当な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を予防することが知られている物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位容量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。
【０１１８】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を遅らせる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形を提供する。このような薬物は、本明細書で“安定剤”として記載され、これらは、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉ〜IVBの化合物は、有益な薬理学的性質、例えば次の章で示したin vitroおよびin vivo試験でアルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１を調節する性質を示し、それゆえに、治療に適応される。
【０１２０】
本発明の化合物は、次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る：低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化または冠動脈の類線維素性壊死、クッシング症候群、過剰コルチゾールレベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質量の変化、原発性色素性結節性副腎疾患(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認識障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰。
【０１２１】
従って、さらなる態様として、本発明は、治療における式Ｉ〜IVの化合物の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害によって寛解する疾患から選択される。他の態様において、疾患は、上記から選択され、適当には、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧や内皮機能障害後の心臓または心筋線維症およびリモデリング、より適当には、鬱血性心不全、心臓線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧症または心室性不整脈である。
【０１２２】
他の態様において、本発明は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害によって寛解する疾患を処置する方法であって、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療的に許容される量で投与することを含む方法を提供する。さらなる態様において、疾患は、上に挙げたものから選択され、適当には、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧や内皮機能障害後の心臓または心筋線維症およびリモデリング、より適当には鬱血性心不全、心臓線維症または心筋線維症、腎不全、高血圧症または心室性不整脈である。
【０１２３】
本発明の医薬組成物または組み合わせ剤は、約５０〜７０kgの対象において、約０.０１〜５００mgの有効成分、または約０.０１〜２５０mg、または約０.０１〜１５０mg、または約０.０１〜１００mg、または約０.０１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはその組み合わせ剤の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害または疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻害に必要な各有効成分の有効量を、たやすく決定することができる。
【０１２４】
上記の投与量の性質は、in vitroおよびin vivo試験で、好都合には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出した臓器、組織およびその調製物を用いて証明され得る。本発明の化合物は、in vitroで、溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液の形態で、そして、in vivoで、経腸で、非経腸で、好都合には静脈内で、例えば懸濁液または水溶液として適用され得る。in vitroでの投与量は、約１０−３Ｍと１０−９Ｍの間の濃度範囲であり得る。in vivoでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０.０００１〜５００mg/kg、または約０.０００１〜１００mg/kg、または約０.０００３〜１０mg/kgの間の範囲であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物の活性は、in vitro法およびin vivo法の双方で評価され得る。
【０１２６】
本発明の化合物の活性は、下記のin vitro法によって、および／または当技術分野で周知のin vitroおよびin vivo法によって評価され得る。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II−Induced Organ Damage”, Circulation, 111:3087-3094を参照のこと。
【０１２７】
特に、in vitroでのアルドステロン合成酵素阻害活性を下記のアッセイで決定し得る。
ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株を、American Type Culture Collection (Manassas, VA)から得た。インシュリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)およびウシ胎児血清(ＦＢＳ)を、Invitrogen (Carlsbad, CA)から購入した。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ９６ウェルプレートを、それぞれGE Health Sciences (Piscataway, NJ)およびCorning (Acton, MA)から購入した。無地黒色９６ウェル平底プレートをCostar (Corning, NY)から購入した。アルドステロンおよびアンジオテンシン(Ang II)を、Sigma (St. Louis, MO)から購入した。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンを、PerkinElmer (Boston, MA)から購入した。Nu-serumは、BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ)の製品であった。
【０１２８】
in vitroでのアルドステロン活性の測定のために、ヒト副腎皮質癌ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞を、１０％  ＦＣＳ、２.５％ Nu-serum、１μｇ  ＩＴＳ／mlおよび１×抗生物質／抗真菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２を含む１００μｌの増殖培地中、２５,０００細胞／ウェルの密度で、ＮＢＳ９６ウェルプレートに播種する。３７℃で、５％  ＣＯ２／９５％  空気の雰囲気下で３日間培養した後、培地を交換する。翌日、細胞を１００μｌのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で濯ぎ、１μＭ  Ang IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μｌの処置培地と共に、各４つのウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーション終了後、マウスの抗アルドステロンモノクローナル抗体を用いて、ＳＰＡによってアルドステロン産生量を測定するために、それぞれのウェルから５０μｌの培地を取る。
【０１２９】
アルドステロン活性の測定はまた、９６ウェルプレートフォーマットを用いて行われ得る。各試験サンプルを、０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μｇの抗アルドステロン抗体と共に、０.１％  Triton X-100、０.１％  ウシ血清アルブミンおよび１２％  グリセロールを含むリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中、総容積２００μｌで、室温で１時間インキュベートする。次いで、抗マウスＰＶＴ ＳＰＡビーズ(５０μｌ)を各ウェルに加え、室温で一夜インキュベートした後、Microbetaプレート計数器で計数する。既知量のホルモンを用いて作製した標準曲線と比較することによって、各サンプル中のアルドステロンの量を計算する。
【０１３０】
ＣＹＰ１１Ｂ１のin vitro阻害活性は、下記のアッセイによって決定され得る。
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、始めは副腎皮質癌から単離され、文献において、ステロイドホルモンの刺激性分泌およびステロイド合成に必須の酵素の存在により特徴付けられる。従って、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、ＣＹＰ１１Ｂ１(ステロイド１１ β−ヒドロキシラーゼ)を有する。この細胞は、帯状の未分化ヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的性質を示すが、それにもかかわらず、成人の副腎において表現型として区別可能な３領域でステロイドホルモンを産生する能力を有する。
【０１３１】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)を、Ulroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩(I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を添加したダルベッコ修飾イーグルハムＦ−１２培地(ＤＭＥ／Ｆ１２)中で、７５cm2細胞培養容器中、３７℃で、９５％  空気−５％  二酸化炭素雰囲気で増殖させた。続いて、コロニー形成のために、細胞を２４ウェルインキュベーション用容器に移す。Ultroser SFの代わりに０.１％  ウシ血清を加えたＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、それを２４時間培養する。０.１％  ウシ血清アルブミンおよび試験化合を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下または非存在下で、細胞を７２時間培養することによって、実験を開始する。試験物質は、０.２ｎＭから２０ｍＭの範囲の濃度で加える。用いられ得る細胞刺激剤は、アンジオテンシン−II (１Ｄまたは１００ｎＭ)、カリウムイオン(１６ｍＭ)、フォルスコリン(１０μＭ)または２つの刺激剤の組み合わせである。
【０１３２】
ラジオイムノアッセイにおいて、市販の特異的モノクローナル抗体によって、製造者の説明書に従って、培養培地へのアルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの排出を検出し、定量し得る。
【０１３３】
添加された試験化合物による各酵素の阻害の指標として、ステロイド放出の阻害を用い得る。ＩＣ５０によって特徴付けられた阻害プロットの手段によって、化合物による酵素活性の用量依存性阻害を計算する。
【０１３４】
データに重み付け(data weighting)せずに阻害プロットを構築するために、有効な試験化合物におけるＩＣ５０値を単回帰分析によって確かめる。最小二乗法を用いて４変数ロジスティック関数を生データにフィットさせることによって、阻害プロットを計算する。４変数ロジスティック関数の等式を以下の通り計算する。
Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a
式中、a＝最小値；b＝傾き；Ic＝ICED、d＝最大値；x＝阻害濃度。
【０１３５】
アルドステロン産生の阻害活性はまた、示された濃度での％阻害(例えば１μＭでの％阻害)で表され得る。これは、本発明の化合物がない場合の細胞のアルドステロン排出に対する、細胞が示された濃度の本発明の化合物(例えば１μＭの濃度)で処理された場合のアルドステロンレベルである：
％阻害アルドステロン産生＝[(Y-X)/Y]×100
式中、Ｘは細胞が式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩で処理された場合のアルドステロンレベルであり；Ｙは、式Ｉ〜IVBの化合物またはその薬学的に許容される塩がない場合の細胞のアルドステロンレベルである。
【０１３６】
ＣＹＰ１１Ｂ１産生の阻害活性はまた、示された濃度でのパーセント阻害(％阻害)で表され得る(例えば１μＭでの％阻害)。これは、本発明の化合物がない場合の細胞のコルチゾール排出に対する、細胞が示された濃度の本発明の化合物(例えば１μＭの濃度)で処理された場合のコルチゾールレベルである。
％阻害コルチゾール産生＝[(Y'-X')/Y']×100
式中、Ｘ'は、細胞が式Ｉ〜IVBの化合物で処理された場合のコルチゾールレベルであり；Ｙ'は、式Ｉ〜IVBの化合物がない場合の細胞のコルチゾールレベルである。
【０１３７】
上記のＣＹＰ１１Ｂ１(コルチゾール)およびＣＹＰ１１Ｂ２(アルドステロン)を測定する試験アッセイを用いて、本発明の化合物は、下記の表１に示した阻害効果を示した。
【０１３８】
【表１】
0005575913.tif 000015
【０１３９】
本発明の化合物は、１種以上の治療薬と同時に、あるいは、その前またはその後の何れかで投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路で、または他の薬物と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。
【０１４０】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の他の治療薬を、治療において同時、別個または連続使用するための組み合わせ製剤(combined preparation)として含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、他の治療薬(複数の場合を含む)を、同一の組成物中で一緒に含む組成物、あるいは、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、他の治療薬(複数の場合を含む)を、別個の形態で、例えばキットの形態で含む組成物を含む。
【０１４１】
一つの態様において、本発明は、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物および他の治療薬(複数の場合を含む)を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される添加物を含んでもよい。
【０１４２】
一つの態様において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つが式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの包みなどの、当該組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられるブリスターパックである。
【０１４３】
本発明のキットは、例えば経口および非経腸の異なる投与形で投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または別々の組成物を相互に用量決定するために用いられ得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示書を含む。
【０１４４】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる製造者によって製造され、および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、(i)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(iii)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用治療に用いられ得る。
【０１４５】
従って、本発明は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態の処置における、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、その医薬が、他の薬物と共に投与するために製造される使用を提供する。本発明はまた、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置するための他の治療薬の使用であって、その医薬が、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される使用を提供する。
【０１４６】
本発明はまた、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩が他の治療薬と共に投与するために製造される、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、他の治療薬が式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与するために製造される、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬を提供する。本発明はまた、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩が他の治療薬と共に投与される、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、他の治療薬が式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と共に投与される、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための他の治療薬を提供する。
【０１４７】
本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療薬で処置されている、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置するための、式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩で処置されている、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する疾患または状態を処置するための他の治療薬の使用を提供する。
【０１４８】
一つの態様において、他の治療薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬またはＣＥＴＰ阻害剤から選択される。
【０１４９】
また、他の態様において、本発明は、少なくとも一部、本発明の化合物(例えば式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物または本明細書で他に記載された化合物)を第２薬物と組み合わせて投与する方法に関する。
【０１５０】
用語“(第２薬物または処置と)組み合わせて”は、本発明の化合物(例えば式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物または本明細書で他に記載された化合物)を第２薬物または処置と共投与すること、始めに本発明の化合物を投与し、続いて第２薬物または処置を投与すること、および、始めに第２薬物または処置を投与し、続いて本発明の化合物を投与することを含む。
【０１５１】
用語“第２薬物”は、本明細書に記載された疾患または障害、例えばアルドステロン合成酵素関連障害、例えば低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、および冠状動脈の類線維素性壊死の症状を処置し、予防し、または軽減するための、当技術分野で既知の何らかの薬物を含む。さらに、第２薬物は、本発明の化合物の投与と組み合わせて投与されたとき、患者に有益である何らかの薬物であってもよい。
【０１５２】
第２薬物の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬およびＣＥＴＰ阻害剤を含む。
【０１５３】
アンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが受容体の活性化を起こさない有効成分であると理解される。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として、または、鬱血性心不全を処置するために用いられ得る。
【０１５４】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、本来好ましいのは、非ペプチドのものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン(saprisartan)、タソサルタン、テルミサルタン、E-1477の名称を持つ式：
【化１４】
0005575913.tif 000016
の化合物、SC-52458の名称を持つ式：
【化１５】
0005575913.tif 000017
の化合物、および、ZD-8731の名称を持つ式：
【化１６】
0005575913.tif 000018
の化合物、または各々の場合の薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を言う。
【０１５５】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されている薬物であり、最も好ましいのは、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１５６】
用語“ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤”(β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤とも呼ぶ)は、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために用いられ得る活性な薬物を含む。その例は、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、シンバスタチンおよびベロスタチン(velostatin)、または、これらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１５７】
用語“ＡＣＥ阻害剤”(アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ぶ)は、アンジオテンシンＩからアンジオテンシンIIへの酵素による分解を妨害する分子を含む。このような化合物は、血圧の制御および鬱血性心不全の処置に用いられ得る。その例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト(enaprilat)、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル(moveltopril)、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリル、または、これらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１５８】
用語“カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)”は、ジヒドロピリジン類(ＤＨＰ類)および非ＤＨＰ類(例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ類)を含む。その例は、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン(ryosidine)、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン(niludipine)、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピン(nivaldipine)を含み、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル(anipamil)、チアパミル(tiapamil)およびベラパミル、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される非ＤＨＰの代表例である。ＣＣＢ類は、降圧剤、抗狭心症薬、または抗不整脈薬として用いられ得る。
【０１５９】
用語“デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤”は、オマパトリラート(欧州特許第629627号参照)、ファシドトリルまたはファシドトリレート(fasidotrilate)、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６０】
用語“エンドセリンアンタゴニスト”は、ボセンタン(欧州特許第526708 A号参照)、テゾセンタン(国際公開第96/19459号参照)またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１６１】
用語“レニン阻害剤”は、ジテキレン(ditekiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊,４Ｒ＊(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]]−１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−メチル−１−(２−メチルプロピル)−４−[[[２−メチル−１−[[(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]カルボニル]ヘキシル]−Ｎ−α−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド)；テルラキレン(terlakiren)(化学名：[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ−(４−モルホリニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２−ヒドロキシ−３−(１−メチルエトキシ)−３−オキソプロピル]−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド)；アリスキレン(化学名：(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２,２−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−７−{[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]メチル}−８−メチル−２−(プロパン−２−イル)ノナンアミド)およびザンキレン(zankiren)(化学名：[１Ｓ−[１Ｒ＊[Ｒ＊(Ｒ＊)],２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)−２,３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル]−α−[[２−[[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]メチル]−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−アミノ]−４−チアゾールプロパンアミド)またはそれらの塩酸塩、または、SPP630、SPP635およびSPP800 (Speedelにより開発)、または、式(Ａ)および(Ｂ)：
【化１７】
0005575913.tif 000019
のRO 66-1132およびRO 66-1168またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１６２】
用語“アリスキレン”は、特に定義されなければ、遊離塩基およびその塩の両方として理解され、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはヘミフマル酸塩として理解される。
【０１６３】
用語“利尿剤”は、チアジド誘導体(例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド(methylclothiazide)およびクロロタリドン(chlorothalidon))を含む。
【０１６４】
用語“ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬”は、Ｄ４Ｆペプチド(例えば式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)を含む。
【０１６５】
用語“抗糖尿病薬”は、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進するインスリン分泌促進剤を含む。その例は、ビグアナイド誘導体(例えばメトホルミン)、スルホニル尿素(ＳＵ)(例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリクロピラミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリル尿素、カルブタミド、グリボルヌリド(glibonuride)、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール(glybuthiazole)、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリミジン、グリピナミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)およびトリルシクラミド(tolylcyclamide)またはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる例は、フェニルアラニン誘導体(例えば、式：
【化１８】
0005575913.tif 000020
のナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](欧州特許第196222号および欧州特許第526171号を参照のこと))；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−{２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル}安息香酸](欧州特許第589874号、欧州特許第147850 A2号、特に実施例１１(61頁)および欧州特許第207331 A1号)；(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオン酸カルシウム 二水和物(例えばミチグリニド(欧州特許第507534号を参照のこと))；およびグリメピリド(欧州特許第31058号を参照のこと)を含む。さらなる例は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【０１６６】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化に係わる。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを生成させ、それにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を減少させる。ＧＬＰ−１は、膵臓インスリン分泌の主要な刺激因子であり、ブドウ糖処理に対して直接的に有益な効果を有する。
【０１６７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチドであってもよく、好ましくは非ペプチドである。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、それぞれの場合において、国際公開第98/19998号、ドイツ特許第196 16 486 A1号、国際公開第00/34241号および国際公開第95/15309号(これらの文献について言及することによって本明細書に組み込まれる)などにおいて、特に化合物の請求項および実施例の最終生成物、最終生成物の対象、医薬組成物および特許請求の範囲において、それぞれ一般的におよび具体的に開示されているものである。国際公開第98/19998号の実施例３および国際公開第00/34241号の実施例１で具体的に開示された化合物がそれぞれ好ましい。
【０１６８】
ＧＬＰ−１は、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707、および米国特許第5,705,483号に記載されたインスリン分泌性タンパク質である。
【０１６９】
用語“ＧＬＰ−１アゴニスト”は、特に米国特許第5,120,712号、米国特許第5,118666号、米国特許第5,512,549号、国際公開第91/11457号、および、C. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に開示されたＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体およびアナログを含む。さらなる例は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２分子の３７番目でＡｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基がＧｌｙで置き換えられた化合物であるＧＬＰ−１(７−３７)、ならびにＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)、特にＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むその変異体およびアナログを含む。また、Greigらによって、Diabetologia 1999, 42, 45-50に記載されたＧＬＰアゴニストアナログであるエキセンディン−４が特に好ましい。
【０１７０】
また、定義“抗糖尿病薬”に含まれるのは、損なわれたインスリン受容体機能を元に戻してインスリン抵抗性を軽減し、結果としてインスリン感受性を増強するインスリン感受性増強剤である。その例は、血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体(例えばグリタゾン、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン)、５−{[４−(２−(１−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(DRF2189)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(BM-13.1246)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(AY-31637)、ビス{４−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]フェニル}メタン(YM268)、５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−２−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(AD-5075)、５−[４−(１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(DN-108)、５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロ−フェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−(４−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−２,４−ジオン、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン)、５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]−チアゾリジン−２,４−ジオン(MCC555)、５−{[２−(２−ナフチル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(T-174)および５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(KRP297))を含む。
【０１７１】
さらなる抗糖尿病薬は、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰアーゼ)阻害剤、抗糖尿病性非小分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)阻害剤などのインスリンシグナル伝達経路調節剤；グルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐアーゼ)阻害剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−Ｂｐアーゼ)阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)阻害剤などの脱制御された肝臓ブドウ糖生成に影響を及ぼす化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害剤；胃内容排出阻害剤；インスリン；ＧＳＫ−３阻害剤；レチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)アゴニスト；β−３ＡＲアゴニスト；脱共役タンパク質(ＵＣＰ)アゴニスト；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト；デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト；抗糖尿病性バナジウム含有化合物；グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１アゴニストなどのインクレチンホルモン類；β細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト；ミグリトール；α２−アドレナリン作動性アンタゴニスト；およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１７２】
用語“肥満軽減剤”は、リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット)および食欲抑制剤(例えばシブトラミンおよびフェンテルミン)を含む。
【０１７３】
用語“アルドステロン受容体遮断薬”は、スピロノラクトンおよびエプレレノンを含む。
【０１７４】
用語“エンドセリン受容体遮断薬”はボセンタンを含む。
【０１７５】
用語“ＣＥＴＰ阻害剤”は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの、種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質(ＣＥＴＰ)が介在する輸送を阻害する化合物を言う。このようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ(例えば米国特許第6,140,343号)に従って、当業者により容易に測定される。その例は、米国特許第6,140,343号および米国特許第6,197,786号に開示された化合物(例えば[２Ｒ,４Ｓ]−４−[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)；米国特許第6,723,752号に開示された化合物(例えば(２Ｒ)−３−{[３−(４−クロロ−３−エチル−フェノキシ)−フェニル]−[[３−(１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−メチル]−アミノ}−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール)；米国特許出願第10/807,838号に開示された化合物；米国特許第5,512,548号に開示されたポリペプチド誘導体；J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)にそれぞれ開示されたロセノラクトン(rosenonolactone)誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有アナログを含む。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤はまた、国際公開第2000/017165号、国際公開第2005/095409号および国際公開第2005/097806号に開示されたものを含む。
【０１７６】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および、１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７７】
一つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉ〜IVBの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬(ＣＣＢ)、デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣薬、抗糖尿病薬、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬またはＣＥＴＰ阻害剤から選択される、１種以上の治療活性な薬物を含む組み合わせ剤、特に薬学的組み合わせ剤を提供する。
【０１７８】
一つの態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１活性を調節する方法であって、該対象に、治療有効量の式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
一つの態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に、治療有効量の式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
一つの態様において、本発明は、対象において、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死、クッシング症候群、過剰コルチゾールレベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質量の変化、原発性色素性結節性副腎疾患(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認識障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰から選択される、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患を処置する方法を提供する。
【０１８１】
従って、さらなる態様として、本発明は、治療における式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害によって寛解する疾患から選択される。他の態様において、疾患は、上記のリストから選択され、適当には、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧や内皮機能障害後の心臓または心筋線維症およびリモデリング、より適当には、鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧症または心室性不整脈である。
【０１８２】
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための、式Ｉ〜IVBで定義された化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１が介在する障害または疾患の処置のための、式Ｉ〜IVBで定義された化合物の使用を提供する。
【０１８３】
一つの態様において、本発明は、対象において、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の活性によって特徴付けられる障害または疾患を処置する医薬の製造における式Ｉ〜IVBで定義された化合物の使用であって、該障害または疾患が、特に、低カリウム血症、高血圧症、コーン病、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、高血圧や内皮機能障害後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎機能不全、肝臓疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、神経障害、インスリン異常症、浮腫、内皮機能障害、圧受容器機能不全、片頭痛、心不全、例えば鬱血性心不全、不整脈、拡張期機能不全、左室拡張期機能不全、拡張期心不全、拡張期充満障害、収縮不全、虚血、肥大型心筋症、心臓性突然死、心筋線維症および血管線維症、動脈コンプライアンス障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率減少、心臓病変、血管壁肥厚化、内皮肥厚化、または冠動脈の類線維素性壊死、クッシング症候群、過剰コルチゾールレベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質量の変化、原発性色素性結節性副腎疾患(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン離脱症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認識障害、コルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰から選択される、使用を提供する。
【０１８４】
従って、さらなる態様として、本発明は、治療における式Ｉ〜IVBの何れか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、治療は、アルドステロン合成酵素および／またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害によって寛解する疾患から選択される。他の態様において、疾患は、上記リストから選択され、適当には、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、例えば高血圧や内皮機能障害後の心臓または心筋線維症およびリモデリング、より適当には鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧症または心室性不整脈である。
【０１８５】
本発明の具体例：
一般的な略号：
略号
Ａｃ：  アセチル
atm：  気圧
Ａｑ：  水性
br：  ブロード
Ｂｎ：  ベンジル
Ｂｏｃ：  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
d, dd：  二重項, 二重項の二重項
ＤＡＤ：  ダイオードアレイ検出器
ＤＡＳＴ：  三フッ化 (ジエチルアミノ)硫黄
ＤＣＥ：  ジクロロエタン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：  Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：  Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ：  １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥＤＣＩ：  Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ：  エチル
ＥｔＯＨ：  エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＨＡＴＵ：  Ｏ−(７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ｈｒ(ｓ)：  時間
ＨＣｌ：  塩化水素
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｔ：  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｉＰｒ：  イソプロピル
ｉＰｒＭｇＢｒ：  臭化イソプロピルマグネシウム
ＩＲ：  赤外
Ｌ：  リットル
ＬＣ：  液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣＭＳ−ＲＴ：  液体クロマトグラフィー質量分析保持時間
ＬＤＡ：  リチウム ジイソプロピルアミド
m：  多重項
【０１８６】
Ｍ：  モーラー
Ｍｅ：  メチル
ＭｅＯＨ：  メチルアルコール
ＭｅＣＮ：  アセトニトリル
mg：  ミリグラム
min：  分
mmol：  ミリモル
mol：  モル
ＭＳ：  質量分析
Ｍｓ：  メシル
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
Ｐｄ：  パラジウム
Ｐｄ／Ｃ：  パラジウム／炭素
Ｐｈ：  フェニル
ppm：  百万分率
ＰＳ：  ポリマー担持
Ｒｈ２(ｃａｐ４)：  ロジウム(II) カプロラクトン二量体
ＲＰ：  逆相
ＲＰＨＰＬＣ：  逆相高速液体クロマトグラフィー
s：  一重項
ｓ−ＢｕＬｉ：  ｓｅｃ−ブチルリチウム
sat：  飽和
t：  三重項
ｔ−ＢｕＬｉ：  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム
Ｔｆ：  トリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：  テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
ｔＢｕ：  ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕ：  ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド
μｌ、mlおよびＬ：  マイクロリットル、ミリリットルおよびリットル
ＵＶ：  紫外
【０１８７】
実施例
下記の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定すると解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示される。ことわりのない限り、全ての蒸発および濃縮は、減圧下、好ましくは約１５mmHgと１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)の間で行われる。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析法、例えばミクロ分析および分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略号は、当技術分野で慣用のものである。
【０１８８】
本発明の化合物の合成に利用される全ての出発物質、構成成分、反応材、酸、塩基、乾燥剤、溶媒および触媒は、市販されているか、当業者に既知の有機合成方法によって製造されるかの何れかである(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例で示された通り、当業者に既知の有機合成によって製造され得る。
【０１８９】
保持時間を測定するための条件は、下記の通りである。
分析的ＬＣＭＳ条件Ａ：
カラム＝INERTSIL C8-3, 3cm×33mm×3.0μm；流速＝２ml/分；移動相＝ＭｅＣＮ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)／水；濃度勾配＝１０〜９０％  ＭｅＣＮの直線的濃度勾配, ２分；検出＝DAD-UV, ２００〜４００nm。
分析的ＬＣＭＳ条件Ｂ：
カラム＝INERTSIL C18, 3cm×33mm×3.0μm；流速＝２ml/分；移動相＝ＭｅＣＮ(５ｍＭ  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)／水；濃度勾配＝２５〜９０％  ＭｅＣＮの直線的濃度勾配, ２分；検出＝DAD-UV, ２００〜４００nm。
分析的ＬＣＭＳ条件Ｃ：
Waters Acquity UPLC, ランタイム＝６.００分, Acquity カラム 2.1×50mm HSS T3 1.8μ；溶媒Ａ＝水＋３ｍＭ  酢酸アンモニウム＋０.０５％  蟻酸(９８％〜２％), 溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０.０４％  蟻酸(２％〜９８％)；検出＝DAD-UV, ２００〜４００nm。
分析的ＬＣＭＳ条件Ｄ：
Waters XBridge C18 カラム 3cm×30mm, 2.5μm, ランタイム＝３分, 溶媒Ａ＝水＋５％  ＭｅＣＮ＋０.５％〜１％  蟻酸(９９％〜５％), 溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０.５％〜１％  蟻酸(１％〜９５％)；検出＝DAD-UV, ２００〜４００nm。
分析的ＬＣＭＳ条件Ｅ：
カラム＝INERTSIL C18, 3cm×33mm×3.0μm；流速＝２ml/分；０.１％  蟻酸／水；濃度勾配＝２〜９０％  ＭｅＣＮの直線的濃度勾配, ２分；検出＝DAD-UV, ２００〜４００nm。
【０１９０】
相対的立体化学を、核オーバーハウザー効果(ＮＯＥ)実験を用いて決定した。反応条件下で、２−フルオロ−４−シアノ−フェニル基を有する立体中心のラセミ化は予測されない。従って、相対的立体化学および２−フルオロ−４−シアノ−フェニル基を有する立体中心の立体化学に基づいて、絶対立体化学を割り当て得る。
【０１９１】
また、各エナンチオマーの立体化学を、下記の実験を用いて証明した：ヨウ化(４−ブロモフェニル)マグネシウムのラセミの４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリルへの１,２−付加により、４種の可能性のある１,２−付加立体異性体全ての混合物が得られた。
【０１９２】
各立体異性体を１Ｈ−ＮＭＲによって特性決定し、キラルな純粋な中間体１−１ａを用いた１,２−付加反応から得られた単離されたより多いおよびより少ないジアステレオマー、ならびに、キラルな純粋な中間体１−１ｂ(１−１ａのエナンチオマー)を用いた１,２−付加反応から得られたより多いおよびより少ないジアステレオマーと一致させた。
【０１９３】
中間体１−１ａ：  ３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル
【化１９】
0005575913.tif 000021
【０１９４】
４−(Ｒ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルの製造(国際公開第2007/024945号を参照のこと, ＣＡＳ番号 928134-65-0)：
水コンデンサを備えた５００mlの丸底フラスコ中に、４−(Ｒ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルを加えた。この粗製の物質に、ピリジン(４８.５ml)を、次に塩化鉄(III)(０.３２ｇ, １.９６mmol)を加えた。この粗製の物質に、ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド(１６.３ml, １１７mmol)を加えた。粗製の物質を、５時間還流しながら撹拌した。粗製の物質を室温まで冷却し、砂、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、２.４４ｇの表題生成物を得た。
MS 242.1 (M+1);
LCMS 条件B, 保持時間 1.04分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 6.00 (dd, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H)。
【０１９５】
中間体１−ｂ：  ３−フルオロ−４−((Ｓ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル
【化２０】
0005575913.tif 000022
【０１９６】
４−(Ｓ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリルの製造(国際公開第2007/024945号を参照のこと, ＣＡＳ番号 928134-66-1)：
水コンデンサを備えた５００mlの丸底フラスコに、(Ｓ)−４−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル(６.０ｇ, ２６.３mmol)およびピリジン(３２.６ml)を加える。溶液に、塩化鉄(III)(０.２１ｇ, １.３２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド(１０.９ml, ７９mmol)を加えた。反応物を５時間還流しながら撹拌する。反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過する。集めた濾液を減圧下で濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し(XBridge, C8, Ｈ２Ｏ(０.１％  ＮＨ４ＯＨ)／ＣＨ３ＣＮ)、１.５ｇの表題生成物を得た。
MS (m+1) = 242.1;
LCMS 条件B, 保持時間＝0.97分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (dd,1 H), 3.80 (dd, 1 H), 6.04 (dd, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
【０１９７】
中間体１−１ｃ：  (Ｒ)−４−(８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)ベンゾニトリル
【化２１】
0005575913.tif 000023
【０１９８】
４−(Ｒ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル−３−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩の製造(Menard, J.; Gonzalez, M-F.; Guyene, T-T.; Bissery, A.; Journal of Hypertension, 2006, 24, 1147-1155を参照のこと)：
丸底フラスコに、Ｒｈ２(ｃａｐ)４(８０mg, ０.０９mmol)、ＮａＨＣＯ３(３８mg, ０.４５mmol)および(Ｒ)−４−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)ベンゾニトリル(ＣＡＳ番号 102676-87-9)(２００mg, ０.９９mmol)を加えた。この粗製の物質に、ＤＣＥ(１０ml)を加えた。この粗製の物質に、無水ｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド(１.５ml, ９.０mmol)を加えた。粗製の物質を４０℃で一夜撹拌した。粗製の物質を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２の濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、０.１２ｇの表題生成物を得た。
MS 238.0 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.50分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.51 (m, 2 H), 2.51 - 2.65 (m, 2 H), 5.40 - 5.57 (m, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.88 (s, 1 H)。
【実施例】
【０１９９】
１,２−付加のための一般的条件Ａ：
実施例１−１：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−ビニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化２２】
0005575913.tif 000024
【０２００】
ＴＨＦ(２０ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(０.６ｇ, ２.５mmol)のドライアイス−アセトン浴中で冷却した溶液に、撹拌しながら、窒素下で、シリンジを介して、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウム(０.７Ｍ)の溶液(４.３ml, ３.０mmol)を加えた。粗製の物質を３時間で室温まで温めた。粗製の物質を水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、５％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって２回精製し、次に１０％〜４０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるＲＰＨＰＬＣを用いて精製し、１４２mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 270.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.99分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 2.56 (br. s., 1 H), 2.68 (dd, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 5.59 - 5.73 (m, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 7.39 (br. s., 1 H)。
【０２０１】
１,２−付加のための一般的条件Ｂ：
実施例１−２：  ４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−(３−シクロプロピルフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化２３】
0005575913.tif 000025
【０２０２】
ＴＨＦ(０.２ml)中の１−ブロモ−３−シクロプロピル−ベンゼン(０.０１８ml, ０.１２４mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、１.６Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ溶液(０.１５５ml, ０.２４９mmol)を加えた。粗製の物質を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ(０.２ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(２０mg, ０.０８３mmol)の溶液を加えた。粗製の物質を、−７８℃で１時間、次に０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。この反応物を水で反応停止させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、分取プレートによって、１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。表題生成物(４mg)を主要なジアステレオマーとして単離した。
MS 360.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 1.16分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2 H), 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 1 H), 2.57 (br. s., 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.96 (ddd, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 1 H)。
【０２０３】
１,２−付加のための一般的条件Ｃ：
実施例１−３：  ４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−(１,１−ジフルオロエチル)フェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化２４】
0005575913.tif 000026
【０２０４】
ＴＨＦ(２ml)中の１−(１,１−ジフルオロ−エチル)−４−ヨード−ベンゼン(１６７mg, ０.６２mmol)の−４０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液(０.４２ml, ０.８３mmol)を滴下した。粗製の物質を−４０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ(２ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(１２５mg, ０.５２mmol)を加えた。粗製の物質を、室温まで３時間かけてゆっくりと温めた。粗製の物質を水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって２回精製し、３７mgの表題生成物を得た。
MS 384.3 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.31分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83 (t, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.24 (dd, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.46 (m, 2 H)。
【０２０５】
中間体１−３ａ：  １−(１,１−ジフルオロ−エチル)−４−ヨード−ベンゼン
【化２５】
0005575913.tif 000027
【０２０６】
スターラーバーを入れたマイクロ波用バイアル中の、ＣＨ２Ｃｌ２(３ml)中の１−(４−ヨード−フェニル)−エタノン(２ｇ, ８.１３mmol)の溶液に、三フッ化 ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄(１.９８ｇ, ８.９４mmol)を室温で加えた。０.１mlのＥｔＯＨを反応混合物に加え、反応物を密封して８５℃で一夜撹拌した。この溶液を、氷浴中で冷却した飽和ＮａＨＣＯ３(１０％)／ＣＨ２Ｃｌ２にゆっくりと注いだ。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ヘプタンから１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (t, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 7.69 (m, 2 H)。
【０２０７】
１,２−付加のための一般的条件Ｄ：
実施例１−４：  ４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−(３,４−ジメチルフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化２６】
0005575913.tif 000028
【０２０８】
ＴＨＦ(１ml)中の４−ブロモ−１,２−ジメチルベンゼン(７７mg, ０.４２mmol)の溶液に、−７８℃で、シクロヘキサン中１.４Ｍ  ｓ−ＢｕＬｉの溶液(０.３３ml, ０.４６mmol)を加えた。粗製の物質を−４０℃まで温め、−４０℃および−３０℃の間で１時間撹拌した。粗製の物質を−６０℃まで冷却した。ＴＨＦ(１ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(５０mg, ０.２１mmol)の溶液を加えた。粗製の物質を−６０℃で１時間撹拌した。粗製の物質を４時間で室温まで温めた。粗製の物質をＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、７％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって精製し、７.８mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 348.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.31分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 2.20 (s, 3H), 2.91 (dd, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H)。
【０２０９】
１,２−付加のための一般的条件Ｅ：
実施例１−５：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化２７】
0005575913.tif 000029
【０２１０】
ヘキサン中１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ(０.４２８ml, ０.６８４mmol)のドライアイス−アセトン浴で冷却した溶液に、１mlのＴＨＦ中の１−ブロモ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(０.０４６ml, ０.３１１mmol)の溶液を加えた。黄色の粗製の物資を−７８℃で１時間撹拌した。この粗製の物質を、カニューレで、ＴＨＦ(１ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(７５mg, ０.３１１mmol)の−７８℃まで冷却した溶液に加えた。粗製の物質を、室温まで５時間かけてゆっくりと温めた。粗製の物質をＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、始めに、５％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって精製した。生成物を、さらにＨＰＬＣを用いて精製し、１９.８mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 404.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.38分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 3 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H)。
【０２１１】
１,２−付加のための一般的条件Ｆ：
実施例１−６：  ４−((５Ｒ,７Ｒ)−７−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化２８】
0005575913.tif 000030
【０２１２】
ヘキサン中１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ(０.２９ml, ０.４６mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ(１ml)中のベンゾ[ｄ]チアゾール(５６mg, ０.４２mmol)の溶液を加えた。粗製の物質を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液を、カニューレで、ＴＨＦ(１ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(５０mg, ０.２１mmol)の−７８℃に冷却した溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、粗製の物質を室温まで温めた。粗製の物質を室温で１時間撹拌した。粗製の物質を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、７％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって精製し、１８mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 377.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.23分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.09 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.24 - 7.53 (m, 6 H), 7.85 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H)。
【０２１３】
１,２−付加のための一般的条件Ｇ：
実施例１−７：  ４−((５Ｒ)−８−(４−フルオロフェニル)−８−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)ベンゾニトリル
【化２９】
0005575913.tif 000031
【０２１４】
ＴＨＦ(２ml)中の(Ｒ)−４−(８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)ベンゾニトリル(０.１９ｇ, ０.８mmol)のドライアイス−アセトン浴で冷却した溶液に、撹拌しながら、窒素下で、シリンジを介して、エーテル中２Ｍ  臭化(４−フルオロフェニル)マグネシウム(０.６ml, １.２mmol)の溶液を加えた。粗製の物質を室温まで温めた。粗製の物質を水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、５１mgの表題生成物の混合物を得た。
MS 334.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.89分。
【０２１５】
下記の化合物を、実施例１−１から実施例１−７と同様の手順を用いて、３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリルまたは(Ｒ)−４−(８−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)ベンゾニトリルの何れかを用いて、適切な反応材および条件で製造する。注：可能な場合は、個別に、ジアステレオマーの分離を、分取プレート、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣで行うか、あるいは、HPLC CHIRALPAK(登録商標) HPLC カラム(例えばAD, OJ, ODなど)(Daicelより購入)を用いて行う。
【表２】
0005575913.tif 000032
【０２１６】
【表３】
0005575913.tif 000033
【０２１７】
【表４】
0005575913.tif 000034
【０２１８】
【表５】
0005575913.tif 000035
【０２１９】
【表６】
0005575913.tif 000036
【０２２０】
【表７】
0005575913.tif 000037
【０２２１】
【表８】
0005575913.tif 000038
【０２２２】
【表９】
0005575913.tif 000039
【０２２３】
【表１０】
0005575913.tif 000040
【０２２４】
【表１１】
0005575913.tif 000041
【０２２５】
【表１２】
0005575913.tif 000042
【０２２６】
【表１３】
0005575913.tif 000043
【０２２７】
【表１４】
0005575913.tif 000044
【０２２８】
【表１５】
0005575913.tif 000045
【０２２９】
実施例１−８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 - 2.48 (m, 1 H), 2.76 (dd, 1 H), 3.26 - 3.48 (m, 1 H), 5.83 - 6.03 (m, 1 H), 6.95 (br. s., 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H)。
実施例１−９：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (br. s., 1 H), 2.97 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.08 (t, 2 H), 7.16 (t, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H)。
実施例１−１０：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H)。
【０２３０】
実施例１−１２：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.06 - 2.28 (m, 2 H), 2.64 (dd, 1 H), 2.70 - 2.91 (m, 2 H), 3.14 (dd, 1 H), 5.59 (dd, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.99 - 7.15 (m, 4 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H)。
実施例１−１３：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (br. s., 1 H), 2.89 (d, 1 H), 3.28 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 3 H), 7.08 (t, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。
実施例１−１６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (dd, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 5.57 - 5.71 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.52 (m, 3 H), 7.57 - 7.68 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H)。
【０２３１】
実施例１−１７：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (dd, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 5.88 (dd, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 3 H), 8.02 (d, 1 H)。
実施例１−１８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 5.71 (d, 1 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 3 H), 7.25 - 7.40 (m, 3 H), 7.46 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H)。
実施例１−１９：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 (br. s., 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 3.36 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 5.92 (dd, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.68 (t, 2 H), 7.98 (s, 1 H)。
【０２３２】
実施例１−２１：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 (d, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 4 H), 7.47 (br. s., 1 H)。
実施例１−２４：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 - 2.85 (m, 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 3.17 - 3.46 (m, 1 H), 5.78 - 6.02 (m, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 3 H), 7.34 - 7.46 (m, 4 H), 7.53 (d, d, 4 H), 7.62 (d, 2 H)。
実施例１−２５：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ( ppm 2.82 - 3.06 (m, 2 H), 3.35 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 5 H), 7.46 - 7.60 (m, 6H)。
【０２３３】
実施例１−２６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.88 (s, 6 H), 2.92 (d, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H)。
実施例１−２７：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (dd, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 5.68 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 7.21 - 7.43 (m, 10 H)。
実施例１−２８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (br. s., 1 H), 2.67 (dd, 1 H), 3.21 - 3.37 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 - 7.44 (m, 10 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H)。
【０２３４】
実施例１−３０：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 3.58 (br. s., 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.03 (t, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.52 (m, 8 H), 7.65 (s, 1 H)。
実施例１−３１：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 5.95 (dd, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.00 (t, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H)。
実施例１−３２：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (t, 3 H), 2.57 (q, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 3 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.33 (dd, 4 H)。
【０２３５】
実施例１−３３：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (t, 3 H), 2.59 (q, 2 H), 2.92 (d, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.93 (br. s., 1 H), 7.12 (d, 2 H), 7.21 - 7.39 (m, 4 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H)。
実施例１−３４：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 (t, 3 H), 2.95 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 4 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H)。
実施例１−３５：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (t, 3 H), 2.84 - 3.00 (m, 1 H), 3.29 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 5 H), 7.46 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
【０２３６】
実施例１−３６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 (dd, 1 H), 3.24 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 4 H)。
実施例１−３７：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, 3 H), 1.53-1.62 (m, 2 H), 2.45 - 2.59 (m, 2 H), 2.82 (broad s, 1H), 2.91 (dd, 1 H), 3.30 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.02 - 7.16 (m, 3 H), 7.27 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 (s, 1 H)。
実施例１−３８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, 6 H), 1.65 (br. s, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H)。
【０２３７】
実施例１−４０：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (d, 1 H), 3.96 (dd, 1 H), 5.17 (br. s., 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.05 - 8.13 (m, 4 H)。
実施例１−４１：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 2.03 (m, 3 H), 2.26 (br. s., 1 H), 2.78 - 2.96 (m, 1 H), 5.54 (dd, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.38 (t, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 6 H), 7.61 (m, 2 H)。
実施例１−４２：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.26 (m, 3 H), 2.39 - 2.59 (m, 2 H), 5.15 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 4 H), 7.49 - 7.57 (m, 6 H), 7.66 (d, 2 H)。
【０２３８】
実施例１−４５：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 - 3.02 (m, 2 H), 3.02 - 3.18 (m, 4 H), 3.27 (dd, 1 H), 3.67 - 3.89 (m, 4 H), 5.69 (d, 1 H), 6.73 - 6.95 (m, 3 H), 7.10 (t, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 5 H)。
実施例１−４６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.43 (br. s., 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.62 (br. s., 1 H)。
実施例１−４８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11 (d, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 6.98 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.98 (s, 1 H)。
【０２３９】
実施例１−４９：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.84 (dd, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 5.83 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.69 (td, 1 H), 8.51 (d, 1 H)。
実施例１−５０：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 (dd, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 5.73 (dd, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.51 (d, 1 H)。
実施例１−５１：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (dd, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 (d, 1 H), 5.65 (dd, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (t, 2 H), 7.62 - 7.70 (m, 1 H), 8.46 (d, 1 H)。
【０２４０】
実施例１−５２：  ４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−(シクロプロピルエチニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化３０】
0005575913.tif 000046
【０２４１】
ＴＨＦ(３００μｌ)中の、エチニルシクロプロパンのトルエン中７０ｗｔ％溶液(１４.６８μｌ, ０.１２４mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、ヘキサン中１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液(８３μｌ, ０.１３３mmol)を加えた。粗製の物質を−７８℃で１時間撹拌し、０℃まで温めた。粗製の反応混合物を−７８℃まで冷却した。この粗製の物質に、ＴＨＦ(３００μｌ)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(２０mg, ０.０８３mmol)の溶液を加えた。粗製の物質を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。この反応物を水で反応停止させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、分取プレートによって、１０％  (ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３)／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、２３mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 308.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.90分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56 - 0.67 (m, 2 H), 0.71 - 0.79 (m, 2 H), 1.13 - 1.27 (m, 1 H), 2.83 (d, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 7.03 (t, 2 H), 7.23 - 7.40 (m, 3 H)。
【０２４２】
実施例１−５３ａ：  (Ｒ)−４−(６,６−ジメチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロベンゾニトリル
【化３１】
0005575913.tif 000047
【０２４３】
ＴＨＦ中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(５０mg, ０.２１mmol)の溶液に、油中３０％ｗｔのＮａＨ(５０mg, ０.６２mmol)を室温で加えた。粗製の物質を室温で３０分間撹拌した。粗製の物質に、ヨードメタン(０.０３８ml, ０.６２mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、さらに３当量のＮａＨおよびヨードメタンを３０分後に加えた。出発物質が消費されるまで粗製の物質をＴＬＣによってモニターした。粗製の物質をＨ２Ｏで反応停止させた。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取プレートによって精製し、３４mgの表題生成物を得た。
MS 270.3 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.90分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H)。
【０２４４】
実施例１−５３：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｒ)−７−(４−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,６−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３２】
0005575913.tif 000048
【０２４５】
ＴＨＦ中の４−((Ｒ)−６,６−ジメチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−３−フルオロ−ベンゾニトリル(１５７mg, ０.４５mmol)の−７８℃に冷却した溶液に、エーテル中２Ｍ溶液の臭化 ４−フルオロ−フェニル−マグネシウム(０.３９ml, ０.７８mmol)を加えた。粗製の物質を一夜かけて室温まで温めた。粗製の物質をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、最初にＥｔＯＡｃ／ヘプタン系を、続いてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１６０mgの表題生成物を得た。
MS 366.2 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 1.14分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 5.45 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H)。
【０２４６】
下記の化合物を、実施例１−５３と同様の手順を用いて、適切な反応材で製造した。可能ならば、ジアステレオマーの分離を、個々に、分取プレート、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣで、または、CHIRALPAK(登録商標) カラム(AD, OJ, ODなど)のＨＰＬＣで行った。
【表１６】
0005575913.tif 000049
【０２４７】
【表１７】
0005575913.tif 000050
【０２４８】
実施例１−５５：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 1.03 (d, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 5.45 (s, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.32 (t, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H)。
実施例１−５６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.36 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 6 H)。
実施例１−５８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 2.91 (d, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.67 (t, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.12 - 7.29 (m, 4 H), 7.33 (dd, 1 H)。
【０２４９】
実施例１−５９：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ)−７−ヒドロキシ−７−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３３】
0005575913.tif 000051
【０２５０】
ＴＨＦ(１２４ml)中の３−フルオロ−４−((Ｒ)−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)−ベンゾニトリル(３.０ｇ, １２.４４mmol)のドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した溶液に、撹拌しながら、ＴＨＦ中０.２５Ｍ溶液の臭化 (３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)マグネシウム(１４９ml, ３７.３mmol)を加えた。この反応物を５時間かけて０℃まで温めた。ドライアイス−アセトン浴を除き、室温で１時間反応させ続けた。粗製の物質を水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。粗製の物質をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ＨＰＬＣ(１０％〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ, 波長２２６, １５０分, １０分のラン)によって精製し、１,２−付加生成物である３−フルオロ−４−((５Ｒ)−７−ヒドロキシ−７−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリルを得た(１.８７ｇ)。
MS 420.1 (M+H); LCMS 条件A, 保持時間 1.30分;
MS 420.0 (M+H); LCMS 条件A, 保持時間 1.35分。
【０２５１】
実施例１−６０：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３４】
0005575913.tif 000052
無水ＭｅＯＨ(３７２ml)中の３−フルオロ−４−((５Ｒ)−７−ヒドロキシ−７−(３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル(１.８７ｇ, ４.４６mmol)の溶液に、エーテル中２Ｍの塩酸溶液(９.５９ml, １９.１８mmol)を室温で加えた。粗製の物質を室温で２時間撹拌した。粗製の物質を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、ＨＰＬＣ(２０％〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)によって精製し、５１０mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 336.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.96分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (d, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.32 (dd, 2 H)。
【０２５２】
実施例１−６１：  ３−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
【化３５】
0005575913.tif 000053
【０２５３】
ＴＨＦ(１３.５８ml)中の、３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(３−ヒドロキシフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル(０.５１ｇ, １.５２１mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.５３０ml, ３.８０mmol)およびＴｆ２ＮＰｈ(１.３６ｇ, ３.８０mmol)を室温で加えた。粗製の物質を室温で１８時間撹拌した。粗製の物質を濃縮した。粗製の物質をＨＰＬＣ(１０〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)によって精製し、４４４mgの表題生成物を得た。
MS 468.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.42分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (d, 1 H), 3.25 (dd, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H), 7.44 (d, 1 H)。
【０２５４】
実施例２−１：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３６】
0005575913.tif 000054
【０２５５】
トルエン(４００μｌ)中の、３−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(２０mg, ０.０４３mmol)、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン(４７.４mg, ０.１２８mmol)、および、パラジウム テトラキス(９.８９mg, ８.５６μmol)の溶液を、１００℃で一夜撹拌した。粗製の物質を冷却し、濃縮した。粗製の物質を水とＣＨ２Ｃｌ２の層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、シリカのプラグで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて濾過した。残渣の一部を１０〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣによって精製し、２mgの表題生成物を得た。
MS 398.1 (M+H);
LCMS 条件B, 保持時間 0.95分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 5.76 - 5.90 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.46 (t, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.73 (d, 2 H)。
【０２５６】
実施例２−２：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(３−(ピリジン−３−イル)フェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３７】
0005575913.tif 000055
【０２５７】
円錐形のマイクロ波バイアルに、ピリジン−３−イルボロン酸(１６mg, ０.１３mmol)、炭酸ナトリウム(１８mg, ０.１７mmol)、Ｐｄ.ｄｐｐｆ.ＣＨ２Ｃｌ２(７.０mg, ０.００９mmol)を加え、次に、ＤＭＥ(２ml)中の３−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート(２０mg, ０.０４３mmol)の溶液を加えた。この粗製の物質に、０.５mlの蒸留水を加えた。１２０℃で１０分間密封容器でマイクロ波加熱しながら、Biotage Initiator(商標)(予め撹拌：６０秒, 吸着レベル：非常に高い)を用いて、反応を行った。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、モンスターピペットを用いるシリカのプラグでＰｄ触媒を濾過して除いた。溶媒を除去した。粗製の物質を濃縮し、１０〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるＨＰＬＣによって精製し、８.２mgの表題生成物を得た。
MS 397.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.92分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (d, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.50 (m, 7 H), 7.72 - 7.84 (m, 2 H), 8.36 - 8.49 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H)。
【０２５８】
下記の化合物を、実施例２−２と同様の手順を用いて、適切な反応材で製造する。
【表１８】
0005575913.tif 000056
【０２５９】
【表１９】
0005575913.tif 000057
【０２６０】
【表２０】
0005575913.tif 000058
【０２６１】
【表２１】
0005575913.tif 000059
【０２６２】
【表２２】
0005575913.tif 000060
【０２６３】
実施例２−３：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.82 (br. s., 1 H), 6.78 - 6.78 (m, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H)。
実施例２−４：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (d, 1 H), 3.38 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 6.92 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.28 (m, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.49-7.61 (m, 3 H), 7.74 (br. s., 1 H), 8.84 (s, 2 H), 9.13 (s, 1 H)。
実施例２−６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.28 - 7.44 (m, 8 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
【０２６４】
実施例２−７：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 6.64 - 6.78 (m, 1 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.99 (d, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 1 H), 7.31 - 7.52 (m, 6 H), 7.67 (s, 1 H)。
実施例２−８：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.95 (d, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 5.72 (d, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H)。
実施例２−９：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.32 - 7.48 (m, 6 H), 7.52 (t, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.51 (d, 2 H)。
【０２６５】
実施例２−１０：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.96 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 5.73 (d, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.27 - 7.51 (m, 7 H), 7.74 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H)。
実施例２−１１：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.96 (d, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 5.75 (d, 1 H), 6.90 (br. s., 1 H), 7.10 (t, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 5 H), 7.64 (br. s., 1 H)。
実施例２−１２：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 5.72 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H)。
【０２６６】
実施例２−１３：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (dd, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 4.24 (br. s., 1 H), 5.74 (d, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H)。
実施例２−１４：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.94 (d, 1 H), 3.32 (dd, 1 H), 5.71 (d, 1 H), 6.81 (br. s., 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 8 H), 7.48 (td, 1 H), 7.72 (s, 1 H)。
実施例２−１５：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.98 (d, 1 H), 3.35 (dd, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.28 - 7.55 (m, 6 H), 7.74 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H)。
実施例２−１６：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (d, 1 H), 3.33 (dd, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.80 (br. s., 1 H), 6.97 (td, 1 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.49 (m, 8 H), 7.69 (s, 1 H)。
【０２６７】
実施例３−１：  ３−フルオロ−４−((５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(４'−メトキシビフェニル−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル
【化３８】
0005575913.tif 000061
【０２６８】
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ(４：１, １ml)中の、４−[(５Ｒ,７Ｓ)−７−(４−ブロモ−フェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル]−３−フルオロ−ベンゾニトリル(２５mg, ６３μmol)の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３(１０mg, ９４μmol)および４−メトキシフェニルボロン酸(１０.５mg, ６９μmol)を加えた。この混合物に、撹拌しながら、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２錯体(１.０３mg, １.２６μmol)を加えた。１２０℃で１０分間密封容器でマイクロ波加熱しながら、Biotage Initiator(商標)(予め撹拌：１０秒, 吸着レベル：非常に高い)を用いて、反応を行った。完了後、混合物を室温まで冷却し、Ｐｄ触媒を濾過して除き、溶媒を除去した。得られた粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製し、凍結乾燥し、３−フルオロ−４−[(５Ｒ,７Ｓ)−７−ヒドロキシ−７−(４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル]−ベンゾニトリルを得た(１３mg, 純度＞９５％)。
MS 426.0 (M+H);
LCMS 条件C, 保持時間 2.06分;
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (dd, 1 H), 3.43 - 3.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 6.17 (dd, 1 H), 6.59 (br. s., 1 H), 7.01 - 7.03 (m, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.78 (dd, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.94 (br. s., 1 H)。
【０２６９】
下記の化合物を、実施例３−１と同様の手順を用いて、適切な反応材で製造する。
【表２３】
0005575913.tif 000062
【０２７０】
【表２４】
0005575913.tif 000063
【０２７１】
【表２５】
0005575913.tif 000064
【０２７２】
【表２６】
0005575913.tif 000065
【０２７３】
【表２７】
0005575913.tif 000066
【０２７４】
【表２８】
0005575913.tif 000067
【０２７５】
実施例３−２：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 9.13 (br. s., 1 H), 9.20 (d, 1 H)。
実施例３−３：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。
実施例３−４：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 8.03 (br. s., 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.14 (br. s., 1 H)。
【０２７６】
実施例３−６：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 6.74 (br. s., 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.08 - 8.12 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H)。
実施例３−７：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (dd, 1 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.67 (s, 2 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.87 (d, 2 H), 8.04 (dd, 1 H), 9.15 (br. s., 1 H), 9.17 (s, 2 H), 9.21 (s, 1 H)。
実施例３−８：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 - 2.95 (m, 1 H), 2.97 (d, 6 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.62 (s, 4 H), 7.67 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H), 9.12 (br. s., 1 H)。
【０２７７】
実施例３−１０：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 6.61 (br. s., 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.07 (br. s., 2 H), 9.15 (s, 1 H)。
実施例３−１１：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 2.92 (m, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 2 H), 7.27 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H)。
実施例３−１２：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (dd, 1 H), 3.47 (dd, 1 H), 6.18 (dd, 1 H), 6.61 (br. s., 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.73 (s, 2 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.91 (br. s., 1 H)。
【０２７８】
実施例３−１３：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 6.19 (dd, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 9.08 (br. s., 1 H)。
実施例３−１７：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 - 2.92 (m, 1 H), 2.93 (s, 6 H), 3.47 (dd, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 6.80 (d, 2 H), 7.37 (t, 1 H), 7.52 (dd, 3 H), 7.61 (d, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 9.14 (s, 1 H)。
実施例３−１８：  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 (dd, 1 H), 3.48 (dd, 1 H), 6.20 (dd, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.04 (dd, 1H), 9.06 (br. s., 1H)。
【０２７９】
中間体４−１ａ：  ２−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
0005575913.tif 000068
【０２８０】
ＴＨＦ(４０.８ml)中の(Ｒ)−３−フルオロ−４−(７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−５−イル)ベンゾニトリル(２.０ｇ, ８.２９mmol)の溶液に、ＴＨＦ中０.５Ｍの塩化 (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)溶液(３９.８ml, １９.９０mmol)を加えた。粗製の物質を室温で２時間撹拌した。粗製の物質に、さらに、ＴＨＦ中０.５Ｍの塩化 (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)溶液(１６.６ml, ８.２９mmol)を加えた。粗製の物質を室温で０.５時間撹拌した。粗製の物質を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をＨＰＬＣ(１５％〜４０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)によって精製し、３６５mgの表題生成物を主要なジアステレオマーとして得た。
MS 358.2 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.21分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 5.69 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H)。
【０２８１】
中間体４−１ｂ：  ２−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)酢酸
【化４０】
0005575913.tif 000069
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中の(５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６５mg, １.０２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(２ml, ２６.０mmol)を室温で加えた。粗製の物質を室温で２時間撹拌した。粗製の物質を濃縮した。粗製の物質をエーテル(１０ml)で希釈し、粗製の物質に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(２ml)を加えた。粗製の物質を室温で振盪し、濃縮した。粗製の物質をエーテルで希釈し、ＨＣｌを２回加え、粗製の物質を濃縮し、３００mgの酸を得た。この粗製の物質をさらに精製することなくそのまま用いた。
MS 302.0 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 0.65分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.82 (dd, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 2 H), 3.49 (dd, 1 H), 6.17 (dd, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 8.90 (s, 1 H)。
【０２８３】
エチルエーテルに粗製の酸を希釈し、次に過剰量のエーテル中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶媒を濃縮することによって、この酸を塩酸塩に変換した。この手順を繰り返して、おそらく２−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)酢酸 塩酸塩が得られた。
【０２８４】
実施例４−１：  ２−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)−Ｎ−(４−フルオロフェニル)アセトアミド
【化４１】
0005575913.tif 000070
【０２８５】
ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)中の４−フルオロ−フェニルアミン(０.１４９mmol, ３.０当量)の溶液に、ＤＭＦ(３ml)中の２−((５Ｒ,７Ｓ)−５−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−７−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ]イミダゾール−７−イル)酢酸 塩酸塩(１５mg, ０.０５０mmol)の溶液を加えた。この溶液に、ＨＡＴＵ(６０mg, ０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６８ml, ０.３９mmol)を加えた。粗製の物質を、振盪機を用いて、室温で一夜振盪した。粗製の物質を、ｇｅｎｅｖａｃを用いて濃縮した。粗製の物質を、酸性ＨＰＬＣ(５％〜６０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)によって精製した。集めた精製物をＮａＨＣＯ３プラグで濾過し、ＴＦＡ塩を除き、濃縮し、６.３mgの表題生成物を得た。
MS 395.1 (M+H);
LCMS 条件A, 保持時間 1.34分;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (dd, 1 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.58 (dd, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.81 (dd, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.03 - 7.19 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H)。
【０２８６】
下記の化合物を、実施例４−１と同様の手順を用いて、適切な反応材で製造する。
【表２９】
0005575913.tif 000071
【０２８７】
【表３０】
0005575913.tif 000072
【０２８８】
【表３１】
0005575913.tif 000073
【０２８９】
【表３２】
0005575913.tif 000074
【０２９０】
【表３３】
0005575913.tif 000075
【０２９１】
実施例４−２：  1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.76 (dd, 1 H), 2.89 (s, 2 H), 3.15 (dd, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 6.70 - 6.80 (m, 1 H), 6.77 (s, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 3 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H), 8.98 (s, 1 H) ppm。
実施例４−４：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.77 (s, 2 H), 3.48 (dd, 1 H), 4.31 (d, 2 H), 5.68 - 5.80 (m, 2 H), 6.76 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 4 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.43 - 8.56 (m, 1 H)。
実施例４−６：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (dd, 1 H), 2.96 - 3.01 (m, 2 H), 3.51 (dd, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.80 (dd, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。
【０２９２】
実施例４−１３：  1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.87 (dd, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 4.11 - 4.27 (m, 4 H), 5.63 (s, 1 H), 5.79 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。
実施例４−１５：  1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.76 (dd, 1 H), 3.16 - 3.45 (m, 2 H), 3.55 (dd, 1 H), 5.90 (dd, 1 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.18 (t, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H)。
【０２９３】
本発明の化合物は、アルドステロン合成酵素活性の阻害剤として有用であり、そのために、アルドステロン合成酵素が介在する疾患および状態、例えば本明細書に開示された代謝障害の処置に有用であると見られる。
【０２９４】
本発明は、例示のためにのみ記載され、本発明の範囲および精神の範囲内であれば、修飾を行ってもよいと解される。