(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００μｍ未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラム粒子と、少なくとも１種の充填剤とを含む粒状物であって、
前記充填剤は、前記充填剤の全質量に対して少なくとも５０質量％のラクトースを含み、セルロースを含まないことを特徴とする粒状物。
【請求項２】
少なくとも１種のバインダーをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒状物。
【請求項３】
１００μｍ未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラム粒子を少なくとも１種の充填剤と共に造粒する、粒状物の製造方法であって、
前記充填剤は、前記充填剤の全質量に対して少なくとも５０質量％のラクトースを含み、セルロースを含まないことを特徴とする粒状物の製造方法。
【請求項４】
シュウ酸エスシタロプラム粒子を少なくとも１種の充填剤と共に湿式造粒する、請求項３に記載の粒状物の製造方法。
【請求項５】
シュウ酸エスシタロプラム粒子を少なくとも１種の充填剤及び少なくとも１種のバインダーと共に湿式造粒する、請求項４に記載の粒状物の製造方法。
【請求項６】
請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法によって製造される粒状物。
【請求項７】
請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の粒状物を含むことを特徴とする錠剤。
【請求項８】
請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の粒状物を圧縮することによって得られる錠剤。
【請求項９】
請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の粒状物を含むことを特徴とするカプセル。
【請求項１０】
カプセルのシェル内に請求項１、２及び６のいずれか１項に記載の粒状物を充填することによって得られるカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に小さな平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムと、少なくとも１種の充填剤を含む粒状物に関する。また、本発明は、前記粒状物の製造方法、並びに前記粒状物を含む錠剤又はカプセル、及び／又は前記粒状物を圧縮して錠剤を形成することによって、あるいはカプセルのシェル内に前記粒状物を充填することによって得られる錠剤又はカプセルに関する。さらに、本発明は、抑鬱障害の治療又は予防における前記粒状物及び／又は前記錠剤又はカプセルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）は、特許文献１及び特許文献２に最初に開示された。シタロプラムは、シナプス間隙から神経細胞へのセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）に属する。そのため、シタロプラムは抗鬱剤及び抗不安剤として主に使用されている。平均投与量は２０ｍｇ／日である。シタロプラムは臭化水素酸塩及び塩酸塩の形で市販されている。
【０００３】
特許文献３は、シタロプラムの（Ｓ）鏡像異性体の製造を開示している。シタロプラムの（Ｓ）鏡像異性体は、エスシタロプラム（（Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）と呼ばれている。エスシタロプラムは、シタロプラムの薬理学的に活性な鏡像異性体である。シタロプラムの代わりにエスシタロプラムを使用することにより、薬理作用を得るために必要な投与量をかなり減少させることができる。（Ｒ）−シタロプラムは抗鬱作用を有していないだけではなく、エスシタロプラムの作用をむしろ阻害することが報告されている（非特許文献１〜３）。
【０００４】
シタロプラムの代わりにエスシタロプラムを使用することにより、薬理作用を得るために必要な投与量をかなり減少させることができるだけではなく、（Ｒ）−シタロプラムによる望ましくない副作用を回避することができる。シタロプラムと同様に、エスシタロプラムは抗鬱剤及び抗不安剤として主に使用されている。平均投与量は１０ｍｇ／日である。エスシタロプラムはシュウ酸塩の形で市販されている。
【０００５】
特許文献４は、医薬剤形として、シュウ酸エスシタロプラムを通常の医薬賦形剤と共に直接圧縮することによって得られた錠剤を開示している。シュウ酸エスシタロプラムは特定の平均粒径以上の場合にのみ直接圧縮することができるため、その過程では少なくとも４０μｍ、好ましくは５０〜２００μｍ（開示されている実施例では１６３μｍ）の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムの結晶粒子を使用している。これらの粒子は、特許文献４に開示された特定の結晶化工程によって得ている。
【０００６】
しかしながら、先に述べたように、エスシタロプラムは比較的少量（特にシタロプラムよりもかなり少ない投与量）で投与しなければならないため、特許文献４に開示されているような大きな粒径のシュウ酸エスシタロプラムの結晶粒子を使用する場合には、これらの大きな活性成分粒子を所望に応じて錠剤又は錠剤を形成するために圧縮される材料中に均一に分散させることができず、各錠剤中の活性成分含有量の信頼性が低下すると共にエスシタロプラムの生物学的利用性に悪影響を与えるという問題がある。
【０００７】
シュウ酸エスシタロプラムを大きな結晶粒子の形で使用する場合、特に活性成分の溶解、すなわち放出が遅れる結果、生物学的利用性が損なわれ、体内への活性成分の取り込みが遅くなり、所望の薬理作用の発現も遅れることになる。エスシタロプラムの作用（特に抗不安作用）は体内への吸収後に迅速に開始するため、全てのＳＳＲＩと同様にエスシタロプラムは数週間後にのみ抗鬱作用を十分発揮するという事実にかかわらず、このこともエスシタロプラムに関連する。また、大きな結晶粒子の活性成分は、完全に溶解せずに結晶になるため、活性成分が全体に放出されず、むしろ大きい結晶の一部がそのままの状態で胃腸管を通過することになるので、正確な活性成分の投与量の信頼性が損なわれることになる。
【０００８】
本願発明者らは、造粒により、圧縮して錠剤を形成することができる状態又はカプセルのシェル内に充填することができる状態とした小さい及び／又は微細な活性成分粒子を使用することにより、上述した活性成分の不均一な分散の問題や、生物学的利用性が損なわれるという問題を回避することができることを見出した。
【０００９】
しかしながら、医薬物質の造粒時に、酸素、熱及び／又は湿気の影響によって医薬物質の分解産物がその造粒中に生成し、活性物質の含有量が減少すると共に、医薬品に望ましくない不純物を含むことになったり、医薬品の保存安定性が減少するという問題が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ドイツ特許第２６５７０１３号
【特許文献２】米国特許第４，１３６，１９３号
【特許文献３】米国特許第４，９４３，５９０号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０３／０１１２７８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｋ．Ｐ．Ｂｏｇｅｓｏ，Ｂ．Ｅｂｅｒｔ，Ｅ．Ｈ．Ｒｅｉｎｅｓ，Ｃ．Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７４（２００４），１６３−１７６
【非特許文献２】Ｎ．Ｍｏｏｒｅ，Ｈ．Ｖｅｒｄｏｕｘ  ａｎｄ  Ｂ．Ｆａｎｔｉｎｏ，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（２００５）１３１−１３７
【非特許文献３】Ｍ．Ｅ．Ｍａｎｓａｒｉ，Ｏ．Ｗｉｂｏｒｇ，Ｏ．Ｍｎｉｅ−Ｆｉｌａｌｉ，Ｎ．Ｂｅｎｔｕｒｑｕｉａ，Ｃ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｎ．Ｈａｄｄｊｅｒｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０（２００７）３１−４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、活性成分が均一に分散され、その結果素晴らしい生物学的利用性を有し、さらに製造時に生じる不純物が最小にされたシュウ酸エスシタロプラムのための医薬剤形を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、１００μｍ未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラム粒子と、少なくとも１種の充填剤とを含む粒状物であって、充填剤は、充填剤の全質量に対して少なくとも５０質量％のラクトースを含み、セルロースを含まない粒状物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
活性成分である「シュウ酸エスシタロプラム」として、エスシタロプラムとシュウ酸塩の両方を含むあらゆる化合物が挙げられ、特に、エスシタロプラムとシュウ酸塩を等モル比で含む塩並びにそれらのあらゆる水和物、溶媒和物及び多形体が挙げられる。
【００１５】
また、「平均粒径」という用語は粒径分布の中央値を意味し、粒径分布は、例えばＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ装置を使用し、レーザ回折によって１バールの分散圧で測定することができる。
【００１６】
本発明において使用するシュウ酸エスシタロプラムは、１００μｍ未満の平均粒径を有し、特には０．５μｍを超え、１００μｍ未満、好ましくは０．６μｍ〜６０μｍ、より好ましくは０．６μｍ〜４０μｍ、さらに好ましくは０．６μｍ〜４０μｍ未満、さらに好ましくは０．６μｍ〜３０μｍ、さらに好ましくは０．６μｍ〜２０μｍ、さらに好ましくは０．６μｍ〜２０μｍ未満、さらに好ましくは０．７μｍ〜１５μｍ、最も好ましくは０．８μｍ〜１０μｍの平均粒径を有する。
【００１７】
本願発明者らは、造粒する材料中の充填剤を適切に選択することにより、造粒中における活性成分分解産物の生成を減少させ、従って粒状物中の不純物を減少できることを確立した。特に好適な充填剤としては、例えばラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール等の糖及び糖アルコール、例えば澱粉、特にトウモロコシ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、コムギ澱粉等の高分子充填剤、例えばリン酸カルシウム等の無機充填剤が挙げられる。
【００１８】
充填剤の粒径は、本発明に係る粒状物における適切な均質性を確保するために大き過ぎてはならない。充填剤の平均粒径は、好ましくは２００μｍ以下である。
【００１９】
充填剤としてラクトースを使用することが特に好ましく、微結晶性セルロースは充填剤としてあまり好適ではないことが判明している。従って、本発明の特定の実施形態では、粒状物は、充填剤を１０質量％未満含有し、好ましくは５質量％未満、より好ましくは２質量％未満、さらに好ましくは１質量％未満含み、及び最も好ましくは微結晶性セルロースを含まない。
【００２０】
また、上記充填剤の混合物を使用することもできる。好ましくは、充填剤混合物の少なくとも１つの成分はラクトースである。充填剤は、いづれも充填剤の質量に対して、少なくとも５０質量％のラクトースを含むことが好ましく、より好ましくは少なくとも６０質量％、さらに好ましくは少なくとも７０質量％、さらに好ましくは少なくとも８０質量％、最も好ましくは少なくとも９０質量％のラクトースを含むことが好ましい。
【００２１】
また、本発明は、上述した粒状物の製造方法にも関する。これに関連して、上記定義及び説明はこの製造方法にも当てはまる。
【００２２】
本発明の粒状物は、様々な造粒技法を使用して得ることができる。造粒技法としては、湿式造粒法と乾式造粒法の２つが挙げられる。
【００２３】
好ましい実施形態では、湿式造粒法を使用する。湿式造粒法としては、バインダーを使用するペースト造粒法と、溶媒または溶媒蒸気を使用する「クラスト造粒法」（独語：Krustengranulierung）又は「バインダレス造粒法」が挙げられる。
【００２４】
好適な実施形態では、バインダーを使用する湿式造粒法を採用する。予期せぬことに、造粒中における活性成分分解産物の生成を防止するために決定的に重要なことは、バインダー選択ではなく、充填剤の選択である
ことが判明した。
【００２５】
バインダーとしては、医薬分野で通常使用されているどんなバインダーも使用することができ、例えば、糖（特にスクロース）、澱粉（特にトウモロコシ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、コムギ澱粉）等の高分子バインダー、ゼラチン、トラガント、セルロースエーテル（特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポリビドン又はポビドンとも呼ばれ、特にコポビドン）が挙げられる。ＨＰＭＣ又はコポビドンをバインダーとして使用することが好ましい。本発明に係る粒状物においてバインダーは２〜１０質量％の含有量で含まれることが好ましい。
【００２６】
活性成分分解産物の生成を防止するために、造粒中、充填剤の質量に対して、１０質量％未満の微結晶性セルロースが造粒する材料中に存在することが有利であり、好ましくは５質量％未満、より好ましくは２質量％未満、さらに好ましくは１質量％未満であり、最も好ましくは全く微結晶性セルロースが造粒する材料中に存在しないことが有利であることが判明した。
【００２７】
造粒は、バインダーを使用し、続いて流動床乾燥を行う湿式造粒法によって行うことが好ましい。湿式造粒は、混合造粒機（高速混合機）内で行うことが好ましい。この場合、造粒機内において活性成分を充填剤（複数可）と予め混合した後、バインダー溶液を使用して造粒する。あるいは、乾燥粉末状で予混合物にバインダーを添加することもでき、液体（例えば、水）のみを使用して造粒を行うこともできる。
【００２８】
また、本発明は、本発明に係る粒状物の医薬剤形に関する。考慮すべき本発明に係る医薬剤形は、特に錠剤及びカプセルである。ただし、経口懸濁剤用の粉末として、あるいは溶液（特に注射液又は注入液）を製造するために、本発明に係る粒状物を使用することができる。本発明に係る粒状物は、それ自体を本発明に係る医薬剤形としてそのまま使用することもできる。
【００２９】
本発明に係る医薬剤形は、通常の医薬賦形剤（特に崩壊剤又は崩壊促進剤）、ドライバインダー、流動性調節剤、潤滑剤、付着防止剤、膜形成剤、可塑剤及び／又は色素をさらに含むことができる。
【００３０】
崩壊剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな崩壊剤も使用することができる。崩壊剤は造粒後に添加することが好ましく、体内における粒状物の溶解を促進するための粒状物の外相の構成成分である。崩壊剤としては、澱粉及び澱粉誘導体（特にトウモロコシ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉及びコムギ澱粉）、ポリビニルピロリドン（特に架橋ポリビニルピロリドン）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウム（特に低置換カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用することが好ましい。崩壊剤は本発明に係る粒状物中に３〜６質量％含有されることが好ましい。
【００３１】
ドライバインダーとしては、医薬分野において通常使用されているどんなドライバインダーも使用することができる。ドライバインダーは造粒後に添加することが好ましく、粒状物の圧縮性を向上させるための粒状物の外相の構成成分である。ドライバインダーとしては、マンニトール、セルロース（特に微結晶性セルロース）、及びリン酸カルシウムが挙げられる。微結晶性セルロースをドライバインダーとして使用することが好ましい。
【００３２】
流動性調節剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな流動性調節剤も使用することができる。流動性調節剤は造粒後に添加することが好ましく、粒状物の流動特性を最適化するための粒状物の外相の構成成分である。コロイダルシリカを流動性調節剤として使用することが好ましい。本発明に係る粒状物において流動性調節剤は０．１〜２質量％で含有されることが好ましい。
【００３３】
潤滑剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな潤滑剤も使用することができる。潤滑剤は造粒後に添加することが好ましく、錠剤化される粒状物と打錠具との間の摩擦を減少させるための粒状物の外相の構成成分である。潤滑剤としては、脂肪酸（特にステアリン酸）、脂肪酸と二価金属の塩（特にステアリン酸マグネシウム及びアラキジン酸カルシウム）、脂肪アルコール（特にステアリルアルコール）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール及びタルクが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として使用することが好ましい。本発明に係る粒状物において潤滑剤は０．１〜５質量％含有されることが好ましい。
【００３４】
膜形成剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな膜形成剤も使用することができる。膜形成剤としては、セルロース誘導体（特に、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとも呼ばれる）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート（特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、ＮＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、及びＲＳ）、ビニルポリマー（特に、ポリビニルピロリドン及び酢酸フタル酸ポリビニル）、及び天然膜形成剤（特にシェラック）が挙げられる。ヒプロメロースを膜形成剤として使用することが好ましい。
【００３５】
付着防止剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな付着防止剤も使用することができる。付着防止剤は成膜中に添加することが好ましく、コーティング中に錠剤が互いに付着することを防止するための膜の構成成分である。タルクを付着防止剤として使用することが好ましい。
【００３６】
可塑剤としては、医薬分野において通常使用されているどんな可塑剤も使用することができる。可塑剤は成膜中に添加することが好ましく、膜の構成成分である。ポリエチレングリコール（マクロゴールとも呼ばれる）を可塑剤として使用することが好ましい。
【００３７】
色素としては、医薬分野において通常使用されているどんな色素も使用することができる。色素は成膜中に添加することが好ましく、膜の構成成分である。酸化チタンを色素として使用することが好ましい。
【００３８】
本発明に係る医薬剤形（特に本発明に係る錠剤又はカプセル）は、本発明に係る粒状物を含む。本発明に係る錠剤は、特に、本発明に係る粒状物を圧縮して錠剤を形成することによって得ることができる。本発明に係るカプセルは、カプセルのシェル内に本発明に係る粒状物を充填することによって得ることができる。
【００３９】
錠剤としては、単純錠剤、トローチ、咀嚼錠、舌下錠、発砲錠、分散錠、多層錠、腸溶錠又はマトリックス錠を製造することができる。錠剤を形成するための圧縮は、錠剤圧縮のための通常の方法（特に、偏心プレス又はロータリプレスを使用する方法）によって行うことができる。特に、フィルムコート錠を製造することが好ましい。
【００４０】
カプセルとしては、硬ゼラチンカプセルを製造することができる。カプセルのシェル内の充填は、通常のカプセル充填方法によって行うことができる。
【００４１】
本発明に係る医薬剤形に使用されるシュウ酸エスシタロプラムの量は、所望の薬理作用に応じて決定し、従って、特に治療対象者の年齢、性別及び体重に依存する。本発明に係る医薬剤形におけるシュウ酸エスシタロプラムの通常の使用量は、例えば、エスシタロプラムとして２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇである。
【実施例】
【００４２】
シュウ酸エスシタロプラムは、次表の粒径分布で使用した。
【００４３】
【表１】
0005575114.tif 000002
【００４４】
Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５）及びＤ（０．９）の値は、粒径分布において粒子の１０％、５０％及び９０％以下がそれぞれ累積的に有する粒径を示す。従って、Ｄ（０．１）及びＤ（０．９）は、粒径分布の０．１分位数及び０．９分位数にそれぞれ対応し、Ｄ（０．５）は粒径分布の中央値に対応する。
【００４５】
【表２】
0005575114.tif 000003
【００４６】
実施例及び参考例では、（ｉ）製造直後、及び（ｉｉ）温度４０℃及び湿度７５％で１カ月保存後に生成した全不純物を測定した。
【００４７】
【表３】
0005575114.tif 000004
【００４８】
これらの結果は、例えばラクトース等の適切な充填剤を選択することにより、造粒中における活性成分分解産物の生成を減少させ、その結果として本発明に係る医薬剤形中の不純物を減少させることができることを示している。同時に、本発明に係る医薬剤形の保存安定性が結果として向上する。