(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005602116.tif 000063
を有する、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから選択される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
0005602116.tif 000064
を有する、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから選択される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項３】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、治療によるヒトまたは動物の身体の処置の方法における使用のための組成物。
【請求項４】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物の肥満の予防または処置のための組成物。
【請求項５】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物の食物摂取を減少させるための組成物。
【請求項６】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物において満腹を誘導するための組成物。
【請求項７】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物において体重増加をコントロールするための組成物。
【請求項８】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物における体重減少のための組成物。
【請求項９】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、哺乳動物における体重維持のための組成物。
【請求項１０】
前記体重の維持は、体重減少後の体重維持を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、３０ｋｇ／ｍ２より大きな肥満度指数（ＢＭＩ）を有するヒトの処置方法において使用するための組成物。
【請求項１３】
薬学的に有効な量の請求項２に記載の化合物を含む、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有するヒトの処置方法において使用するための組成物。
【請求項１４】
前記ヒトが、睡眠時無呼吸症、高血圧、心臓血管疾患、および糖尿病から選択される少なくとも１つの体重関連状態を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ヒトが、高血圧、心臓血管疾患、および糖尿病から選択される少なくとも１つの体重関連状態を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ヒトが、睡眠時無呼吸症を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ヒトが、高血圧を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ヒトが、心臓血管疾患を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ヒトが、糖尿病を有する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ヒトが、男性であれば２５％より大きな体脂肪含量、および女性であれば３０％より大きな体脂肪含量を有する、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記処置が、前記ヒトに、身体的活動を増加させるようにアドバイスすることを含む、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記処置が、前記ヒトに、食事の脂肪含量を減少させるようにアドバイスすることを含む、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記処置が、前記ヒトに、より少ないカロリーを消費するようにアドバイスすることを含む、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
哺乳動物の肥満の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項２５】
哺乳動物の食物摂取を減少させるための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項２６】
哺乳動物における満腹を誘導するための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項２７】
哺乳動物の体重増加をコントロールするための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項２８】
哺乳動物における体重減少のための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項２９】
哺乳動物における体重維持のための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項３０】
前記体重の維持は、体重減少後の体重の維持を含む、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記哺乳動物はヒトである、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
３０ｋｇ／ｍ２より大きな肥満度指数（ＢＭＩ）を有する哺乳動物の処置のための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項３３】
２５〜３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する哺乳動物の処置のための医薬の製造のための、請求項２に記載の化合物の、使用。
【請求項３４】
前記ヒトが、睡眠時無呼吸症、高血圧、心臓血管疾患、および糖尿病から選択される少なくとも１つの体重関連状態を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ヒトが、高血圧、心臓血管疾患、および糖尿病から選択される少なくとも１つの体重関連状態を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
前記ヒトが、睡眠時無呼吸症を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記ヒトが、高血圧を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
前記ヒトが、心臓血管疾患を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記ヒトが、糖尿病を有する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
前記ヒトが、男性であれば２５％より大きな体脂肪含量、および女性であれば３０％より大きな体脂肪含量を有する、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】
前記処置が、前記ヒトに、身体的活動を増加させるようにアドバイスすることを含む、請求項３１〜４０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
前記処置が、前記ヒトに、食事の脂肪含量を減少させるようにアドバイスすることを含む、請求項３１〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
前記処置が、前記ヒトに、より少ないカロリーを消費するようにアドバイスすることを含む、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４４】
請求項２に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項２に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを組み合わせることを含む、薬学的組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／３７２，０５８号（２００２年４月１２日出願）、米国仮特許出願第６０／４０５，４９５号（２００２年８月２３日出願）、米国仮特許出願第６０／４３４，６０７号（２００２年１２月１８日出願）および米国特許出願番号（まだ番号は付与されていない）（２００３年４月１０日出願）の優先権を主張し、これらは本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、５ＨＴ２Ｃレセプターの修飾因子として作用する化合物、化合物を含む組成物、および化合物の使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
肥満は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌、および胆嚢疾患などの合併症に起因する、罹患率および死亡率のリスクを高める、生命を脅かす疾患である。
【０００４】
現在、肥満は、西部世界およびますますいくつかの第三世界各国における主要なヘルスケア問題である。肥満体の人の数の増大は、主に、高脂肪含有食物に対する好みが増加しているためだけでなく、これは、ほとんどの人々の生存において活性を減少させる、より重要な因子であり得る。ここ１０年には、米国の肥満の発生において３０％の増大があり、そして、米国の人口の約３０％は現在、肥満体であると考慮される。
【０００５】
ヒトが太りすぎであるか、もしくは肥満体として分類されるかどうかは、一般に、身長の２乗（ｍ２）で体重（ｋｇ）を除算することによって計算される肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、そして、それぞれの１０年間の生存における最小の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。太り過ぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲におけるＢＭＩとして定義され、そして３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは肥満として定義される（以下の表を参照のこと）。
【０００６】
【表３】
0005602116.tif 000002
ＢＭＩが増加すると、他の危険因子と関係なく、種々の原因から死亡のリスクが増加する。肥満を伴う最も一般的な疾病は、心臓血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を増悪する）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖疾患である。研究は、体重の適度な減少でさえも、冠状動脈性心疾患発症のリスクの有意な減少に対応し得ることを示した。
【０００７】
しかし、脂肪（脂肪組織）と関連する筋肉の体重密度を考慮に入れないので、ＢＭＩの定義には問題がある。これを説明するために、肥満はまた、体脂肪含量に基づいて定義され得る：男性の２５％以上および女性の３０％以上。
【０００８】
肥満はまた、心臓血管疾患の発症のリスクをかなり増大する。冠不全、アテローム性疾患、および心不全は、肥満によって誘導される心血管系の合併症の最も重要な位置づけにある。全人口が理想体重を有する場合、冠不全のリスクは２５％減少し、そして心不全および脳血管障害のリスクは３５％減少すると推定される。冠状動脈疾患の発生は、５０歳以下の被検体（３０％が太り過ぎである）では２倍になる。糖尿病患者は、３０％の寿命の低下に直面している。４５歳以上において、糖尿病を有する人々は、重大な心臓疾患に関しては糖尿病を有さない人々の約３倍であり、また、脳卒中に関しては糖尿病を有さない人々の最大５倍である。これらの調査結果は、ＮＩＤＤＭのリスクファクターと冠状動脈心疾患のリスクファクターとの相互関係、ならびに、肥満の予防に基づくこれらの条件の予防への統合的アプローチの潜在的価値を強調する（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ
３１０，５６０−５６４（１９９５））。
【０００９】
糖尿病はまた、腎臓疾患、眼疾患、および神経系問題の発症に関係している。また、腎臓の「フィルター機構」が損傷され、過剰量のタンパク質が尿へ排泄される場合、ネフロパシーと呼ばれる腎臓疾患が生じ、最終的に腎不全へと陥る。糖尿病はまた、眼底の網膜への損傷の主な原因であり、白内障および緑内障のリスクを増加する。最終的に、糖尿病は、神経損傷（特に、脚と足）に関係し、痛みを感じる能力を妨害し、重篤な感染症を導く。まとめると、糖尿病合併症は、国の主要な死因の１つである。
【００１０】
処置の第一線は、食事の脂肪含量を減少させて、身体的活動を増加するような、患者に食事と生活様式のアドバイスを提供することである。しかし、多くの患者は、これが難しいと判断し、これらの取り組みの成果を維持するために、薬物療法からの補助的な援助を必要とする。
【００１１】
最近市販された生成物のほとんどが、効果欠如、または容認され得ない副作用プロフィールが原因で、肥満の処置として失敗に終わっている。従来、最も成功した薬は、間接作用の５−ヒドロキシトリプタン（５−ＨＴ）アゴニストｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、１９９８年にＦＤＡによる最大１／３の患者における心臓弁欠損の報告がその薬剤の使用中止を誘導した。
【００１２】
さらに、最近２つの薬物が米国およびヨーロッパで発売された：Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵臓リパーゼの阻害による脂肪の吸収を抑制する薬物）、およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）。しかし、これらの生成物に関連する副作用は、それらの長期使用に制限され得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭでの処置は、何人かの患者において胃腸障害を誘発すると報告される、一方Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅは何人かの患者において血圧上昇に関係している。
【００１３】
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、健康な状態および精神障害の両方において、多数の生理学的なプロセスにおいて重要な役割を果たす。５−ＨＴは、ある期間において、摂食行動の調節に関係している。５−ＨＴは、膨満感または満腹を誘導することによって機能するように見え、その結果、摂食をより早く中止し、そしてより少ないカロリーが消費される。５ＨＴ２Ｃレセプターにおける５−ＨＴの刺激作用が、摂食のコントロールおよびｄ−フェンフルラミンの抗肥満効果において重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターが、脳（特に、辺縁系構造、錐体外路経路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）、ならびに支配的な脈絡叢において）内において高密度で発現されるか、低密度で発現されるか、または末梢組織で欠損している場合、選択性５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より有効でかつ安全な抗肥満因子であり得る。５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスもまた、認識機能障害および発作に対する罹患率を伴い太っている。
【００１４】
５ＨＴ２Ｃは、強迫性障害、うつ病のいくつかの形態、およびてんかんにおいて役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニックの特性、および性機能障害の処置に役に立つ特性を有し得る。
【００１５】
要するに、５ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満および精神障害の処置に対して、有効なレセプター標的および十分に認容されたレセプター標的であり、そして、摂食量と体重を安全に減少させる選択的な５ＨＴ２Ｃアゴニストの必要性があることが理解され得る。本発明は、他と同様に、重要な目標をこれらに指向している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0005602116.tif 000003
または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ１はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２はＣ１〜８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａはＨであるか；
または、Ｒ２およびＲ２ａは共に、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで該アリールは必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキルおよびアルコキシから選択された最大２つの置換基で置換され得、そして、該ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された最大２つの置換基で置換され得るか；
または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共に、１つのＯ原子を有する５員ヘテロ環または６員ヘテロ環を形成し得；
各Ｒ５は独立してＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはペルハロアルキル、もしくはアリールであり；そして
Ｒ６はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり；  
但し、
（Ａ）Ｒ２がメチルであり、かつＲ１およびＲ３が両方ともにＨである場合、Ｒ４は、チアゾールでも、置換チアゾールでも、チアゾール誘導体でもなく；
（Ｂ）Ｒ６がＨ以外の場合、Ｒ３もＲ４もどちらもＨではあり得ず；
（Ｃ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はＮＨＲ５でもＮ（Ｒ５）２でもあり得ず；
（Ｄ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はイミダゾールでも、置換イミダゾールでも、イミダゾール誘導体でもあり得ず、そして
（Ｅ）Ｒ３がＯＨであり、かつＲ１がメチルである場合、Ｒ２は、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルではあり得ない、化合物。
（項目２）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がメチルまたはエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２およびＲ２ａが共に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が塩素である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が臭素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３がペルハロアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３がＣＦ３である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはアリルオキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４がハロゲンまたはメチルから選択された１つまたは２つの置換基で必要に応じて置換されたチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４がＣ１〜８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された最大２つの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３およびＲ４が共に、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３がハロゲンであり、そしてＲ４が−ＯＲ５であり、ここでＲ５がＣ１〜８アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３が塩素または臭素であり、そしてＲ４がメトキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３がハロゲンであり、そしてＲ４がアリルオキシである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された最大２つのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された最大２つの置換基を有するか、またはＲ４は、必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される最大２つの置換基で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３がＨであり、そしてＲ４が二置換ピラゾールおよび一置換フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
前記ピラゾールの置換基が、臭素およびメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
項目１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、もしくはＣＨ２ＯＨであるか；または、Ｒ２およびＲ２ａが共に、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３がＨ、ハロゲンであるか、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択された最大２つのヘテロ原子ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された最大２つの置換基を有する５員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４がＨ、アルコキシであるか、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された最大２つのヘテロ原子ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された最大２つの置換基を有する５員ヘテロアリール環であるか、またはＣ１〜８アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルから選択された最大２つの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４が共に、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−を形成し；そして
Ｒ６がＨもしくはメチルである、化合物。
（項目２３）
項目１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ２がメチル、エチル、イソプロピル、もしくはＣＨ２ＯＨであるか；または、Ｒ２およびＲ２ａが共に、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３が塩素、臭素、またはヨウ素であり；
Ｒ４がアルコキシであり；そして
Ｒ６がＨもしくはメチルである、化合物。
（項目２４）
項目１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで：
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がＨ、塩素、臭素、またはチオフェンであり；
Ｒ４がアルコキシ、ピラゾリル−３−イルまたはフェニルであり、該ピラゾールは必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された最大２つの置換基を有し、該フェニルは必要に応じて単一のハロゲン置換基を有し；そして
Ｒ６がＨである、化合物。
（項目２５）
以下：
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
３、５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン；
７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピン；
８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−７−メトキシ−１、４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−アリルオキシ−８−ブロモ−１、４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２、６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンからなる群から選択された項目１に記載の化合物；または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
（項目２６）
以下：
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンからなる群から選択された、項目１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
（項目２７）
以下：
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンからなる群から選択された、項目１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
（項目２８）
項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目２９）
５ＨＴ２Ｃレセプターを調節する方法であって、該レセプターと項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量とを接触させる工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記化合物が前記レセプターのアゴニストである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
中枢神経系の障害；中枢神経系の損傷；心血管障害；胃腸障害；尿崩症、および睡眠時無呼吸症の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３２）
前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態；頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動異常、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振、および月経前緊張症からなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
哺乳動物の食事摂取量を減少する方法であって、項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
哺乳動物に満腹を誘導する方法であって、項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３５）
哺乳動物の体重増加をコントロールする方法であって、項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目３６）
肥満の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、項目１、２５、２６および２７のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
（項目３７）
項目３６に記載の方法であって、さらに、被検体を同定する工程を包含し、該被検体は肥満の予防または処置を必要とし、該同定工程は前記化合物の前記薬学的に有効な量を該被検体に投与する前に実施される、方法。
【００１７】
一つの局面において、本発明は、式（Ｉ）によって表された化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物に関する：
【００１８】
【化７】
0005602116.tif 000004
ここで：
Ｒ１はＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２はＣ１〜８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａはＨまたはＣＨ３であるか；
または、Ｒ２およびＲ２ａは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、（好ましくはＣＦ３）、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリールは必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された２つまでの置換基で置換され得、そして、前記ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基で置換され得るか；
または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する原子と一緒になって、１つのＯ原子を有する５員または６員のヘテロ環を形成し得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはペルハロアルキルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、  但し：
（Ａ）Ｒ２がメチルであり、かつＲ１およびＲ３が両方Ｈである場合、Ｒ４はチアゾール、置換チアゾール、またチアゾール誘導体ではない；
（Ｂ）Ｒ６がＨ以外の場合、Ｒ３もＲ４もＨであり得ない；
（Ｃ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はＮＨＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり得ない；
（Ｄ）Ｒ１とＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はイミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体であり得ない；そして
（Ｅ）Ｒ３がＯＨであり、かつＲ１がメチルである場合、Ｒ２はシクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルであり得ない。
【００１９】
本発明の化合物および方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ６がＨであり、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ４は塩素原子であり得ない。
【００２０】
本発明の化合物および方法の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ６がＨであり、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ４は塩素原子であり得る。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの代替の実施形態において、Ｒ４がＯＲ５である場合、Ｒ２はアルキルであり得ない。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜８アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜８アルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はイソプロピルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は塩素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は臭素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はヨウ素である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はペルハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯ、ＮおよびＳから選択された２つまでのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから誘導されたラジカルである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はペルハロアルキルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＦ３である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＲ５である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルまたはアリールである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４はＯ、Ｎ、およびＳから選択された２つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルから誘導されたラジカルであり、必要に応じて、ハロゲンまたはメチルから選択される一置換されるか、または二置換され得る。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される２つまでの置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−を形成する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４は−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５はＣ１〜８アルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は塩素であり、かつＲ４は−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５はＣ１〜８アルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は臭素であり、かつＲ４は−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５はＣ１〜８アルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はヨウ素であり、かつＲ４は−ＯＲ５である（ここで、Ｒ５はＣ１〜８アルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、かつＲ４はメトキシである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、かつＲ４はアリルオキシである。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり、かつＲ４はＯ、Ｎ、およびＳから選択された２つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基を有する５員ヘテロアリール環であるか、または、Ｒ４は必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択された２つまでの置換基で置換されたフェニルである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＨであり、かつＲ４は２置換ピラゾールまたはモノハロ置換フェニルである。式（Ｉ）の化合物のこのようないくつかの実施形態において、ピラゾールの置換基は臭素およびメチルである。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はＣ１〜８アルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はアリールである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はヘテロアリールである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（Ｒ５はアリールアルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はアリールメチルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はヘテロアリールアルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はヘテロアリールメチルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（ここで、Ｒ５はペルハロアルキルである）。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はＯＲ５である（Ｒ５はアリルである）。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物のいくつかの実施形態において：
Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはＣＨ２ＯＨであり；または、Ｒ２およびＲ２ａは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、またはＯ、Ｎ、およびＳから選択された２つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基を有する５員ヘテロアリール環であり；
Ｒ４はＨ、アルコキシ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された２つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基を有する５員ヘテロアリール環、または、必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された２つまでの置換基で置換されたフェニルであるか；
または、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−を形成し；そして
Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物のいくつかの実施形態において：
Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはＣＨ２ＯＨであるか；または、Ｒ２およびＲ２ａは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は塩素、臭素、またはヨウ素であり；
Ｒ４はアルコキシであり；そして
Ｒ６はＨまたはメチルである。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物のいくつかの実施形態において：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３はＨ、塩素、臭素、またはチオフェンであり；
Ｒ４はアルコキシ、ピラゾリ−３−イルまたはフェニルであり（ここで、前記ピラゾールは必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択された２つまでの置換基を有し、そして、前記フェニルは必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する）；そして
Ｒ６はＨである。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物は以下からなる群のメンバーである：８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；３，５−ジメチル−６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン；７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；１−メチル−７−トリフロロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−メチル−７−トリフロロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および、８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物は以下からなる群のメンバーである：８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−メトキシ−１−メチル−８−トリフロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および、７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフロロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物は以下からなる群のグループである：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−トリフロロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−トリフロロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および、８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。
【００３６】
また、本発明は、本発明の一つ以上の化合物、および一つ以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、前記レセプターと薬学的有効量の本発明の化合物または組成物とを接触する工程を包含する、５ＨＴ２Ｃレセプターを調節する方法をさらに提供する。好ましくは、前記化合物は、前記レセプターのアゴニストである。
【００３８】
本発明は、中枢神経系の障害；中枢神経系の損傷；心血管障害；胃腸障害；尿崩症；および睡眠時無呼吸症の予防または処置の方法をさらに提供し、この方法は、このような予防または処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、中枢神経系の障害としては、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態；頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動異常、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振、および月経前緊張症が挙げられる。いくつかの実施形態において、中枢神経系の障害は肥満である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、中枢神経系への損傷は、外傷、脳卒中、神経変性の疾患もしくは毒性、または、感染性のＣＮＳ疾患（脳炎および髄膜炎を含む）によるものである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、心血管障害は血栓症である。さらなる実施形態において、胃腸障害は、胃腸管運動の機能障害である。
【００４２】
本発明は、哺乳動物の食事摂取量を減少する方法をさらに提供し、この方法は、前記哺乳動物に薬学的有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【００４３】
本発明は、哺乳動物に満腹を誘導する方法をさらに提供し、前記哺乳動物に薬学的有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【００４４】
本発明は、哺乳動物の体重増加をコントロールする方法をさらに提供し、前記哺乳動物に薬学的有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【００４５】
本発明は、肥満を処置する方法をさらに提供し、このような処置を必要とする患者に薬学的有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、いくつかの本発明の前記方法は、被検体を同定する工程を包含し、前記被検体は食事摂取量を減少されるか、体重増加をコントロールされるか、または肥満を処置される（ここで、前記同定工程は、前記被検体に前記薬学的有効量の本発明の化合物または組成物を投与する前に実施される）。
【００４７】
本発明の一つの局面は、治療によるヒト体または動物体の処置法における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の一つの局面は、中枢神経系の障害；中枢神経系の損傷；心血管障害；胃腸障害；尿崩症；および睡眠時無呼吸症の予防または処置法における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態において、中枢神経系の障害は、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動異常、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振、および月経前緊張症からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、この疾患は肥満である。
【００４９】
本発明の一つの局面は、中枢神経系の障害；中枢神経系の損傷；心血管障害；胃腸障害；尿崩症；および睡眠時無呼吸症の予防または処置法における使用のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態において、中枢神経系の障害は、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動異常、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振、および月経前緊張症からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、疾患は肥満である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、任意の疾患の症状、状態または本明細書で述べた疾患の緩和の方法を提供する。
【００５１】
出願人は、本発明の任意の実施形態から一つ以上の任意の化合物を除外する権利を保有する。出願人はさらに、本発明の任意の実施形態から任意の疾患を除外する権利を保有する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１−１】図１Ａは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−２】図１Ｂは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−３】図１Ｃは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−４】図１Ｄは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−５】図１Ｅは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−６】図１Ｆは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【図１−７】図１Ｇは、食物を与えないラットにおける食糧摂取量に関して、本発明の化合物の効果を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニスト化合物（本発明の一つ以上の化合物とレセプターとを接触することによって、５ＨＴ２Ｃレセプターを調節する方法）に関する。本発明はまた、本発明の化合物を使用して、食糧摂取量を減少する方法、体重増加をコントロールする方法、または肥満を処置する方法に関する。
【００５４】
用語「アンタゴニスト」とは、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位でレセプターに競争的に結合するが、活性形態レセプターによって開始された細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分的なアゴニストで細胞内応答を阻害し得る部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的なアゴニストの非存在下で、基準の細胞内応答を減少させない。本明細書で使用される場合、用語「アゴニスト」とは、レセプターに結合するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する場合、細胞内応答を活性化する部分を意味することを意図する。本発明との関連で、本発明の５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストを含む薬学的組成物は、５ＨＴ２Ｃレセプターの活性を調節し、食糧摂取量を減少させ、満腹（すなわち、膨満感）を引き起こし、体重増加をコントロールし、肥満を処置し、体重を減少させ、そして／または代謝に影響するのに利用され得、その結果、レシピエントは体重を減少し、そして／または、体重を維持する。このような薬学的組成物は、障害および／または疾患に関連して使用され得、ここで体重増加は、例えば、肥満のような疾患および／または障害の構成要素である。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「接触」または「接触する」とは、インビトロの系またはインビボの系に関わらず、示される部分をお互いに導くことをいう。従って、本発明の化合物と５ＨＴ２Ｃレセプターとを「接触する」ことは、５ＨＴ２Ｃレセプターを有する動物への、本発明の化合物の投与、ならびに例えば、細胞を含むサンプルまたは５ＨＴ２Ｃレセプターを含む精製調製物に、本発明の化合物を導入する工程を包含する。
【００５６】
本発明の化合物は、以下に示された式（Ｉ）を有する化合物または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物を含む：
【００５７】
【化８】
0005602116.tif 000005
ここで：
Ｒ１はＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ２はＣ１〜８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａはＨであるか；または、Ｒ２およびＲ２ａは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、（好ましくはＣＦ３）、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであるか（ここで、前記アリールは必要に応じて、Ｃ１〜８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２つまでの置換基で置換され得、そして前記ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１〜８アルキルから選択される２つまでの置換基で置換され得る）；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、１つのＯ原子を有する５員または６員のヘテロ環を形成し得；
各Ｒ５は、独立したＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはペルハロアルキルであり；そして
Ｒ６はＨまたはＣ１〜８アルキルであり、但し：
（Ａ）Ｒ２がメチルであり、かつＲ１およびＲ３が両方Ｈである場合、Ｒ４はチアゾール、置換チアゾール、またチアゾール誘導体ではない；
（Ｂ）Ｒ６がＨ以外の場合、Ｒ３もＲ４もＨであり得ない；
（Ｃ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はＮＨＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり得ない；
（Ｄ）Ｒ１とＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３はイミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体であり得ない；そして
（Ｅ）Ｒ３がＯＨであり、かつＲ１がメチルである場合、Ｒ２はシクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルであり得ない；
または、上記に提供された（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、そしてＲ４がＯＲ５である場合、Ｒ２はアルキルであり得ない。
【００５８】
本発明の化合物および方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ６がＨであり、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ４は塩素原子であり得ない。
【００５９】
本発明の化合物および方法の他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、およびＲ６がＨであり、かつＲ２がメチルである場合、Ｒ４は塩素原子であり得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４がＯＲ５である場合、Ｒ２は、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、３，３−ジメチル−２−アリル、３，３−ジメチル−２−メチルアリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、またはアリルのいずれでもない。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有し得、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することが理解される。本発明は、全てのこのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよびこれらの混合物（ラセミ化合物を含む）に及ぶことが理解されるべきである。式（Ｉ）および本明細書中以降の式は、別段述べられ、示されなければ、全ての個々の異性体およびそれらの混合物を示すことが意図される。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式炭化水素を含む炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を示すことが意図される。本明細書全体にわたって、用語アルキルは、非環式炭化水素基および環式炭化水素基の両方を含むことが意図されることが理解されるべきである。本発明の化合物のいくつかの実施形態において、アルキル基は非環式である。さらなる実施形態において、アルキル基は、環式であり、さらなる実施形態において、アルキル基は、環式および非環式の両方である。優先順位が特定されなければ、用語「アルキル」は、環式および非環式の両方である基を示すことが意図される。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖、分枝鎖および環式炭化水素を含む炭化水素化合物（例えば、アリル、２−メチル−アリル、４−ブト−３−エニル、４−ヘキシ−５−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル、シクロヘキシ−２−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を示すことが意図される。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、第７族原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）のその通常の意味を有する。
【００６５】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル（−Ｏ−アリルを含む）の置換基を示すことが意図される。用語「低級」は、アルキルのような置換基に関して使用される場合、６個以下の炭素を示す。
【００６６】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリール置換基（例えば、ベンジル基）を有するアルキル基を示すことが意図される。用語「アルキルアリール」または「アルカリール」は、アルキル置換基（例えば、４−メチルフェニル基）を有するアリール基を示すことが意図される。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単環式芳香族基および多環式芳香族基を意味することが意図される。アリール基は、３個程度の炭素原子を含み得るが、好ましいアリール基は、６〜約１４個の炭素原子、より好ましくは、６〜約１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよびピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの、好ましくは、１〜４個の環「ヘテロ」（すなわち、非炭素、例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）原子を含むアリール基を示すことが意図される。「ヘテロアリール」基の例は、１〜４個の窒素、硫黄および／または酸素原子を有する５員および６員のアリール環化合物（例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラン、チオフェン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、チアゾール、およびチアジアゾール）から誘導されるラジカルである。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基（例えば、構造−ＣＨ２−ピロール−２−イルを有する基）を意味する。
【００７０】
用語「置換されたチアゾール」は、少なくとも１つの置換基を有するチアゾールから誘導されるラジカルを意味する。用語「チアゾール誘導体」は、縮合環のうちの１つがチアゾールである、縮合環系を意味する。
【００７１】
用語「置換されたイミダゾール」は、少なくとも１つの置換基を有するイミダゾールから誘導されるラジカルを意味する。用語「イミダゾール誘導体」は、縮合環のうちの１つがイミダゾールである、縮合環系を意味する。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４はＯＲ５である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、３，３−ジメチル−２−アリル、３，３−ジメチル−２−メチルアリル、２−メチルアリル、２−ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、またはアリルのいずれでもない。さらなるこのような実施形態において、Ｒ２は、アルキルではない。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ４は−ＯＲ５である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、アリル、２−メチル−アリル、４−ブト−３−エニル、４−ヘキシ−５−エニル、３−メチル−ブト−２−エニルまたはシクロヘキシ−２−エニルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはアリルである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはアリルである。
【００７４】
本明細書中に開示される化合物の特定の置換基は、必要に応じて、置換され得る。すなわち、これらの特定の置換基は、必要に応じてさらなる置換基を有し得る。いくつかの好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない）、アルコキシ、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシまたはトリハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＸ３（ここでＸはハロゲンである））、−（ＣＨ２）ｙＮＨ２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＢｏｃ、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、フェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７５】
本明細書中の種々の箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲において開示される。本発明は、各々の、かつ全ての個々のこのような群および範囲のメンバーの下位組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１−８アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキルおよびＣ８アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
【００７６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン；７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
【００７７】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ヨード−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；およびＮ−メチル−７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
【００７８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；およびＮ−メチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
【００７９】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
【００８０】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
【００８１】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合物は、異なる立体異性形態で存在し得る。この化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ化合物の分離能によって、または不斉合成によって得られ得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体の種々の混合物である。
【００８２】
本発明のさらなる局面に従って、式（Ｉ）の化合物は、治療における使用のために提供される。式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ２Ｃレセプター機能と関連する障害の予防または処置において使用され得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、中枢神経障害（例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症またはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振もしくは月経前緊張症；中枢神経系の損傷（例えば、外傷、発作、神経変性疾患または毒性もしくは感染性のＣＮＳ疾患（例えば、脳炎もしくは髄膜炎）による）；心血管障害（例えば、血栓症）；胃腸障害（例えば、胃腸運動性の機能不全）；尿崩症；ならびに睡眠時無呼吸の予防または処置において使用され得る。
【００８４】
本発明のさらなる局面に従って、本明細書中に開示される障害の予防または処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。好ましい実施形態において、肥満の予防または処置のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００８５】
本発明に従う化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）として存在し得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、亜硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、例えば、薬学的に受容可能な塩は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙され、本明細書中に参考として援用される。
【００８６】
この酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代わりに、遊離塩基が、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解され得、その溶媒をエバポレートするか、またはそうでなければその塩および溶媒を分離することによって、塩が単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成し得る。
【００８７】
本発明の組成物は、単位投薬形態において従来通り投与され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されるような、薬学分野で周知の方法によって調製され得る。
【００８８】
本発明の化合物は、医薬品中のただ１つの活性薬剤として使用され得るか、またはこの化合物の治療活性を促進し得る他の活性成分と組み合わせて使用され得る。
【００８９】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、薬学的組成物中の活性成分として、特に５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとして使用され得る。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の状況において規定され、何の薬学的利益も提供しないと一般的に認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬学的利益を提供する薬学的組成物の成分を意味するものとする。用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１つの活性成分、および活性成分ではない少なくとも１つの成分（例えば、充填剤、色素、または遅延放出のための機構）を含み、それによってこの組成物が哺乳動物（例えば、限定ではなく、ヒト）において特定された、有効な結果のための使用に扱いやすい組成物を意味するものとする。
【００９０】
本明細書中で示されたデータは、本明細書で開示される５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが、哺乳動物（ヒトが挙げられるが、これらに限定されない）における臨床的肥満または体重超過の障害の処置または予防のために有用であるという結論を支持する。本発明の化合物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、直腸投与、局所的投与によって、または経皮パッチによって投与され得る。経皮パッチは、薬物の最小限の分解とともに有効な様式で吸収のための薬物を与えることによって、制御された速度で薬物を分配する。代表的には、経皮パッチは、不透過性裏打ち層、単回加圧感受性接着剤（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）、および放出裏地を有する取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に応じて、所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な技術を理解し、認識する。
【００９１】
化合物のレセプター特異性を変化させないイオン化可能置換基の適切な付加による本発明の化合物の中性の形態に加えて、その化合物の生理学的に受容可能な塩もまた形成され得、治療剤として使用され得る。種々の量の本発明の化合物は、所望の生物学的効果を達成するために必要とされる。その量は、特定の化合物、この化合物の意図される使用、投与手段、および処置される個体の状態のような因子に依存する。−これらの投薬パラメーターの全ては、医学分野の当業者のレベル内にある。代表的な用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．００１〜２００ｍｇの範囲内に入ると予測され得る。単位用量は、１〜２００ｍｇの本発明の化合物を含み得、１日に１回以上、１回で、または複数回で投与され得る。
【００９２】
薬学的組成物（少なくとも１つの本発明の化合物および／またはその受容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物）を活性成分として、少なくとも１つのキャリアもしくは賦形剤（例えば、薬学的キャリアもしくは賦形剤）と組み合わせて含む薬学的組成物が挙げられるが、これらに限定されない）は、５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが示される臨床状態の処置において使用され得る。少なくとも１つの本発明の化合物は、単位投薬処方物中の固体または液体のいずれかの形態においてキャリアと合わされ得る。この薬学的キャリアは、組成物中の他の成分と適合性でなければならず、かつ個体レシピエントによって許容されねばならない。他の生理学的に活性な成分は、所望であれば、そしてこのような成分が、組成物中の他の成分と適合性であれば、本発明の薬学的組成物へと組み込まれ得る。処方物は、任意の適切な方法によって、代表的には、活性化合物と、液体もしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方とを必要な割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【００９３】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、溶液、乳濁液、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、およびシロップ剤の形態であり得る。あるいは、この経口調製物は、水または別の適切な液体ビヒクルで市余前に再構成され得る、乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤）は、液体調製物に添加され得る。非経口投薬形態は、本発明の化合物を、適切な液体ビヒクル中に溶解し、充填前に溶液をフィルター滅菌し、適切なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製され得る。これらは、投薬形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例である。
【００９４】
５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが薬学的組成物中の活性成分として利用される場合、これらは、ヒトのみにおける使用を意図するのではなく、他の非ヒト動物における使用もまた意図することが注意される。実際に、動物の健康管理の分野における最近の進歩により、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）における肥満を処置するための５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストの使用、および何の疾患も障害も明らかでない（例えば、食用動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）他の家畜における５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストの使用を考慮することが必要になっている。当業者は、このような状況におけるこのような化合物の有用性を容易に理解する。
【００９５】
本発明の化合物は、種々の合成操作に従って容易に操作され得る。これらの合成操作の全ては、当業者が精通している。代表的な一般的合成を、スキームＩに示す：
スキームＩ
一般的な反応スキーム
【００９６】
【化９】
0005602116.tif 000006
当業者は、広く種々の本発明の化合物が、スキームＩに従って調製され得ることを認識する。例えば、広く種々の置換基Ｒ１およびＲ２のいずれかを有する適切に置換された２−フェニルエチルアミノ化合物Ａで出発することによって、対応する７−置換されたか、そして／または８−置換された１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（化合物Ｈ）が調製され得る。Ｎ−アルキル化は、例えば、過剰なパラホルムアルデヒド（メチル化のために）またはより高次のアルデヒドでの処理、続いて、以下の合成実施例９および１０の一般的手順に従うＮａＢＨ３ＣＮでの還元によって、達成され得る。さらに、広く種々の置換基Ｒ１およびＲ２のいずれかを有する適切に置換された１−アルキル−２−フェニルエチルアミノ化合物Ａで出発することによって、対応する７−置換されたか、そして／または８−置換された２，５−ジアルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン化合物が調製され得る。
【００９７】
本発明の多くの化合物の合成において、保護基は、合成の間に種々の官能性または官能基を保護するために必要とされ得る。広く種々の合成変換（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に適切な代表的な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１（この開示は、その
全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【００９８】
認識されるように、本発明の方法の工程は、特定の回数または特定の順で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の実施例の試験の際に当業者に明らかになる。この実施例は、例示を意図するのであって、限定されることが意図されるのではない。
【実施例】
【００９９】
（合成実施例）
（実施例１：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１００】
【化１０】
0005602116.tif 000007
（Ｎ−トリフルオロアセチル−３−メトキシフェネチルアミン）
３−メトキシフェネチルアミン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、ピリジン（６．５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）で処理した後、トリフルオロ酢酸無水物（１７．９ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を滴下して、得られた混合物を、２０℃まで温めつつ３時間攪拌した。生成混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して１５．８ｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２４８，観察値：２４８。
【０１０１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−３−メトキシフェネチルアミン（１５．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（３２５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＣａＣＯ３（１４．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＩＣｌ（２９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（４０ｍＬ）で処理した。反応物を一晩攪拌しつつ２０℃まで温め、次いで、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で二度、ブライン（１００ｍＬ）で一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して２３．８ｇの白色固体粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３７４，観察値：３７４。
【０１０２】
（Ｎ−アリール，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（２３．８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（４２５ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１．６ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、および臭化アリール（１０．７ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を８０℃で３．５時間攪拌し、２０℃まで冷まし、１０％  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、分離し、水相をエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して２０．５ｇの茶色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），回転異性体の混合物ｄ７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），５．９−５．６（ｂｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４１４，観察値：４１４。
【０１０３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリール，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（２０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（１４．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩攪拌した。生成混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により６．６ｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８５，観察値：２８５。
【０１０４】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を含むエタノール溶液（１００ｍＬ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。生成混合物をセライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を除去して６．２７ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１−３．８（ｂｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，１．５Ｈ），３．４（ｍ，０．５Ｈ），３．２−２．９（ｂｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８８，観察値：２８８。
【０１０５】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）をＮ−ブロモスクシンイミド（０．８５２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により１．５５ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１．３Ｈ），３．３７（ｍ，０．７Ｈ），３．２−２．９（ｂｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３６６，観察値：３６６。
【０１０６】
（８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．６８７ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７０，観察値：２７０。
【０１０７】
（実施例２：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１０８】
【化１１】
0005602116.tif 000008
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）をＮ−クロロスクシンイミド（０．３５７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により０．３９９ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，２Ｈ），３．２−２．９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３２２，観察値：３２２。
【０１０９】
（８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．３９９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．３０６ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０−２．８（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２２６，観察値：２２６。
【０１１０】
（実施例３：（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１１１】
【化１２】
0005602116.tif 000009
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（７０ｍＬ）をＣａＣＯ３（１．０６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＩＣＩ（１．７０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で二度抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で一度抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により１．５４ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４１４，観察値：４１４。
【０１１２】
（８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして５０℃で３時間攪拌した。生成混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４２５ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１８，観察値：３１８。
【０１１３】
（実施例４：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１１４】
【化１３】
0005602116.tif 000010
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）をＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液を９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、混合物を２０℃まで温めつつ一晩攪拌した。過剰のＢＢｒ３を水の滴下によってクエンチし、混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により１．２５ｇの白色泡状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７−３．３（ｍ，２Ｈ），３．２−２．８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１１５】
（８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４６０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２５６，観察値：２５６。
【０１１６】
（実施例５：（Ｒ，Ｓ）７−アリールオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１１７】
【化１４】
0005602116.tif 000011
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリールオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１５０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を臭化アリール（０．１５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃で２時間攪拌した。生成混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により０．１４９ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，３Ｈ），３．２−２．８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）．Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３９２，観察値：３９２。
【０１１８】
（７−アリールオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリールオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（３５ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．８８０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９６，観察値：２９６。
【０１１９】
（実施例６：（Ｒ，Ｓ）７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１２０】
【化１５】
0005602116.tif 000012
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を臭化ベンジル（０．０７２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃で２時間攪拌した。生成混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により０．０８１ｇの透明油状物を得た。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ算出値：４４２，観測値：４４２。
【０１２１】
（７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．８１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４１２ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３４６，観察値：３４６。
【０１２２】
（実施例７：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１２３】
【化１６】
0005602116.tif 000013
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をヨードエチル（０．０１６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０１６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃で２時間攪拌した。生成混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により０．０１０ｇの透明油状物を得た。
【０１２４】
（８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．００７ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０１２５】
（実施例８：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１２６】
【化１７】
0005602116.tif 000014
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を臭化イソプロピル（０．０３７ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０４８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。生成混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン、シリカ）により０．０１４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ算出値：３９４，観測値：３９４。
【０１２７】
（８−ブロモ−７−イソプロピル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−イソプロピル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で二度抽出し、合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．００８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９８，観察値：２９８。
【０１２８】
（実施例９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１２９】
【化１８】
0005602116.tif 000015
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、過剰のパラホルムアルデヒド、１．０Ｍ  ＨＣｌ含有エーテル（０．００４ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。生成混合物を５％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（各々５ｍＬ）で三度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）により５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１３０】
（実施例１０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１３１】
【化１９】
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８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、プロピオンアルデヒド（５．０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、エーテル（０．００４ｍＬ，０．００４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、５％水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し（各５ｍＬ）、その合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ，シリカ）は、４ｍｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１２，観察値：３１２。
【０１３２】
（実施例１１：（Ｒ，Ｓ）７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１３３】
【化２０】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、ＢＢｒ３（０．４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を水でクエンチし、その生成物混合物をエーテルで希釈し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）は、７４ｍｇの白色固体を生じた。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４００，観察値：４００。
【０１３４】
（７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１３ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０４，観察値：３０４。
【０１３５】
（実施例１２：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１３６】
【化２１】
0005602116.tif 000018
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、アリルブロミド（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、２３ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４４０，観察値：４４０。
【０１３７】
（７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１８ｍｇの白色固体を得た。Ｃ１４Ｈ１８ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３４４，観察値：３４４。
【０１３８】
（実施例１３：（Ｒ，Ｓ）３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
【０１３９】
【化２２】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１５８ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、ＫＯＡｃ（１０６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。その合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、１５ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１２，観察値：３１２。
【０１４０】
（３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン（１５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１６，観察値：２１６。
【０１４１】
（実施例１４：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４２】
【化２３】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、ＢＢｒ３（０．３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を水でクエンチし、生じる混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、２４ｍｇの白色固体を生じた。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３０８，観察値：３０８。
【０１４３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、アリルブロミド（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＨＣｌ（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、２３ｍｇの白色固体を生じた。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３４８，観察値：３４８。
【０１４４】
（７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１９ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】
（実施例１５：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４６】
【化２４】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（５１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を、チオフェン−２−ボロン酸（３６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、２８ｍｇの黄色固体を生じた。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７０，観察値：３７０。
【０１４７】
（７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で０．５時間攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１８ｍｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯＳ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０１４８】
（実施例１６：（Ｒ，Ｓ）８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４９】
【化２５】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、２００℃で０．５時間、マイクロ波処理した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、１０ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１３，観察値：３１３。
【０１５０】
（８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１７，観察値：２１７。
【０１５１】
（実施例１７：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５２】
【化２６】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
ジエチル亜鉛（１ｍＬ，ヘキサン中１Ｍ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸で処理し、その混合物を、１５分間攪拌した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のジヨードメタン（０．２８０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をその後添加し、１５分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０５０ｇの白色固体を生じた。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０１５３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０２５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンいみど（０．０３２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．０１４ｇの白色固体を生じた。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３７８，観察値：３７８。
【０１５４】
（８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１４ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，そして濃縮して、０．００８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８２，観察値：２８２。
【０１５５】
（実施例１８：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５６】
【化２７】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（０．３６ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）で処理し、２０℃で３０分間攪拌し、水（０．５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を連続して添加し、その反応物を、２０℃で３０分間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０３５ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３０４，観察値：３０４。
【０１５７】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシネート（０．０２５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３０分間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．０１９ｇの透明な油状物を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３８２，観察値：３８２。
【０１５８】
（８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．００９ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で１時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．００６ｇの透明な油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，７Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８６，観察値：２８６。
【０１５９】
（実施例１９：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６０】
【化２８】
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（Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（６．６８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（３．２２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．０１ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５８０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）およびクロチルブロミド（３．１５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、７５℃で１６時間攪拌し、２０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％水性ＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、５．２２ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４２８，観察値：４２８。
【０１６１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（５．２０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（３．５９ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３．９３ｇ，．１２．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３２０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、２０℃まで冷却し，水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（５００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、２．２９ｇの透明油状物を生じた。この油状物は、オレフィン異性体の混合物からなる。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０１６２】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．２９ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、溶媒を除去して、２．１４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３０２，観察値：３０２。
【０１６３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．７１０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５０４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．５６１ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０１６４】
（８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．５６１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，そして濃縮して、０．４１２ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１６５】
（実施例２０：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６６】
【化２９】
0005602116.tif 000026
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６００ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．４２１ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３３６，観察値：３３６。
【０１６７】
（８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．４２１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，そして濃縮して、０．２４１ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４０，観察値：２４０。
【０１６８】
（実施例２１：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６９】
【化３０】
0005602116.tif 000027
（Ｎ−（３−メチルブト−２−エニル），Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（０．７００ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．３４０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．２１０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．０６０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．３６４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、８０℃で３時間攪拌し、２０℃まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．２７２ｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ  ７．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，．４Ｈ），５．０（ｍ，．６Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７０】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−（３−メチルブト−２−エニル），Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（０．０２７２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（０．１８３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．２００ｇ，．０６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０１６ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、２０℃まで冷却し，水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（５０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０９６ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１４，観察値：３１４。
【０１７１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０９６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０３３ｇ，．０３１ｍｍｏｌ））で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、溶媒を除去して、０．０９１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１６，観察値：３１６。
【０１７２】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロｌアセチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０９１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンいみど（０．０５７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０５６ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３９４，観察値：３９４。
【０１７３】
（８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１３ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．１０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９８，観察値：２９８。
【０１７４】
（実施例２２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１７５】
【化３１】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０４１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）をＢＢｒ３（０．３２ｍｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、生じる混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０３７ｇの透明な油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０１７６】
（８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。その生成物混合物を、１０％水性ＨＣｌでｐＨ７〜８にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，そして濃縮して、０．０１３ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１７７】
（実施例２３：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１７８】
【化３２】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１７ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、Ｎ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルホスホロイミディックトリアミド（０．０１６ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（０．０１１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間攪拌した。その生成物混合物を、１０％水性ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０１１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４２０，観察値：４２０。
【０１７９】
（７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１１ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，そして濃縮して、０．０１０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５（ｂｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３２４，観察値：３２４。
【０１８０】
（実施例２４：８−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１８１】
【化３３】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（３．５９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）を、０℃にて、ピリジン（２．１ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（５．９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０℃に加温しながら３時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、続いて１０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、４．２９ｇの黄色固体を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８２】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（４．２９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＣａＣＯ３（３．１７ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＩＣｌ（６．３７ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）で処理した。その反応を、一晩攪拌しながら２０℃まで加温した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、５％水性亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．７２ｇの白色固体粉末を得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８８，観察値：３８８。
【０１８３】
（Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（６．０９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４５０ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．４５ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５０６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（２．４７ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、１０％水性ＨＣｌで酸性化し、分離し、その水相を、エーテル（５００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４．４５ｇの褐色油状物を得た。
【０１８４】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−４−メチル−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（４．４５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（３．１７ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３．４７ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２８３ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４２ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、２０℃まで冷却し，濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、１．３９ｇの黄色油状物を生じた。
【０１８５】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−４−メチル−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．３９ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．４９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  
ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．７７ｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ  ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｂｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１８６】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．４５２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２９４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、透明な油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０１８７】
（８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１１ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０，１３，１Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１８８】
（実施例２５：７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１８９】
【化３４】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．３８３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（２．３５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液、２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃に加温しながら一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、生じた混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．３０２ｇの白色固体を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ  ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１９０】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３０ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、アリルブロミド（０．０３０ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０３７ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＨＣｌ（２ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．０２８ｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）ｄ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
（７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０２８ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で３時間攪拌した。その生成物混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０２０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｂｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９２】
（実施例２６：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１９３】
【化３５】
0005602116.tif 000032
（Ｎ−トリフルオロアセチル−４−クロロフェネチルアミン）
４−クロロフェネチルアミン（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、ピリジン（１．０ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０℃まで加温しながら１時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、続けて、１０％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１．６ｇの白色固体を得た。
【０１９４】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−クロロフェネチルアミン（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２．６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２．１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、５％水性亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．９４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７８，観察値：３７８。
【０１９５】
（Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（０．９４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．４０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．０７７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（０．４３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）で連続処理した。この混合物を、８０℃で３．５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、１０％水性ＨＣｌで酸性化した。それらの相を、分離し，その水相を、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．７６ｇの透明油状物を得た。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：４１８，観察値：４１８。
【０１９６】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（０．７６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（０．５３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０４７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．２２８ｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９０，観察値：２９０。
【０１９７】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−２，３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素雰囲気下で３０分間攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．０５７ｇの白色固体を生じた。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨＭＳ計算値：２９２，観察値：２９２。
【０１９８】
（８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、６０℃で３．５時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｓ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９６，観察値：１９６。
【０１９９】
（実施例２７：（Ｒ，Ｓ）７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２００】
【化３６】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．５０６ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（４．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃に加温しながら一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、生じた混合物を、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．４６０ｇの白色固体発泡体を生じた。Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０２０１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネート）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４６０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を、ピリミジン（４１７ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９９１ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１．５時間攪拌した。その生成物混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、６５８ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ６ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＭＳ計算値：４０６，観察値：４０６。
【０２０２】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を、（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トリ−ｎ−ブトイルチン（１３８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で４時間攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、８０ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：３３８，観察値：３３８。
【０２０３】
（７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、その溶液を、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％  ＭｅＯＨ，シリカ）は、３０ｍｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３−２．９（ｍ，９Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２４２，観察値：２４２。
【０２０４】
（実施例２８：（Ｒ，Ｓ）７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２０５】
【化３７】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、シリカに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２−５％  ＭｅＯＨ、シリカ）により精製して、３７ｍｇの白色結晶固体を生じた。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：４１６，観察値：４１６。
【０２０６】
（７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％  ＭｅＯＨ，シリカ）は、２８ｍｇの透明油状物を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３２０，観察値：３２０。
【０２０７】
（実施例２９：（Ｒ，Ｓ）７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２０８】
【化３８】
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Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネート（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、水（５０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、４５ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（２７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１８ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｂｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２０９】
（実施例３０：（Ｒ，Ｓ）７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１０】
【化３９】
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Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネート（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、水（５０ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、３６ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（２７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、２４ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３，Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２１１】
（実施例３１：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１２】
【化４０】
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（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−オキソ−，３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．２３ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の１：１  メタノール／ジクロロメタン溶液（４５ｍＬ）を、−７８℃に冷却し、その溶液が青色になるまで（約２０分）オゾンで処理し、ＰＰｈ３（０．２１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その生じた溶液を、２０℃に加温しながら９０分攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン３０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．２１５ｇの白色固体を生じた。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２９２，観察値：２９２。
【０２１３】
（８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−オキソ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）をＮａＢＨ４で処理し、生じた混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。その白色固体生成物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、３０ｍｇの白色固体を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．７（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９８，観察値：１９８。
【０２１４】
（実施例３２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１５】
【化４１】
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実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−ブロモフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４０，観察値：２４０。
【０２１６】
（実施例３３：（Ｒ，Ｓ）８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１７】
【化４２】
0005602116.tif 000039
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−フルオロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．５６（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１８０，観察値：１８０。
【０２１８】
（実施例３４：（Ｒ，Ｓ）７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１９】
【化４３】
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実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−フルオロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１８０，観察値：１８０。
【０２２０】
（実施例３５：（Ｒ，Ｓ）７−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２１】
【化４４】
0005602116.tif 000041
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−クロロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝  １３，７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９６，観察値：１９６。
【０２２２】
（実施例３６：（Ｒ，Ｓ）７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２３】
【化４５】
0005602116.tif 000042
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３，４−ジクロロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２３０，観察値：２３０。
【０２２４】
（実施例３７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２５】
【化４６】
0005602116.tif 000043
実施例９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１０，観察値：２１０。
【０２２６】
（実施例３８：（Ｒ，Ｓ）１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２７】
【化４７】
0005602116.tif 000044
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−トリフルオロメトキシフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４６，観察値：２４６。
【０２２８】
（実施例３９：（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２９】
【化４８】
0005602116.tif 000045
実施例３と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７２，観察値：３７２。
【０２３０】
（実施例４０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３１】
【化４９】
0005602116.tif 000046
実施例１０と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。Ｃ１５Ｈ２２ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６０，観察値：３６０。
【０２３２】
（実施例４１：（Ｒ，Ｓ）１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３３】
【化５０】
0005602116.tif 000047
実施例１９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロｌアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ
７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３３２，観察値：３３２。
【０２３４】
（実施例４２：（Ｒ，Ｓ）７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２３５】
【化５１】
0005602116.tif 000048
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２−２．９（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２６８，観察値：２６８。
【０２３６】
（実施例４３：（Ｒ，Ｓ）７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３７】
【化５２】
0005602116.tif 000049
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），３．２−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０２３８】
（実施例４４：（Ｒ，Ｓ）７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３９】
【化５３】
0005602116.tif 000050
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９０，観察値：２９０。
【０２４０】
（実施例４５：（Ｒ，Ｓ）７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４１】
【化５４】
0005602116.tif 000051
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝  ７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２４２】
（実施例４６：（Ｒ，Ｓ）７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４３】
【化５５】
0005602116.tif 000052
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２４４】
（実施例４７：（Ｒ，Ｓ）７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４５】
【化５６】
0005602116.tif 000053
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルフォネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２４６】
（実施例４８：（Ｒ，Ｓ）８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４７】
【化５７】
0005602116.tif 000054
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン  （８４ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（４３ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、水（７０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、３６ｍｇの透明油状物を生じた。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（３９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１８ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２４８】
（実施例４９：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４９】
【化５８】
0005602116.tif 000055
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（１３５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を、ナトリウムトリフルオロアセテート（１３３ｍｇ，０．９８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）で処理し、トルエンを蒸留して、すべての残留水を除去した。その反応混合物を、１５５℃で３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、２６ｍｇの無色油状物を生じた。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ６ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３５６，観察値：３５６。メタノール（２ｍＬ）中のその中間体（２６ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で０．５時間攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１４ｍｇの無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｂｍ，６Ｈ），２．７５（ｂｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２６０，観察値：２６０。
【０２５０】
（実施例５０：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５１】
【化５９】
0005602116.tif 000056
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（１００ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の溶液を、ナトリウムペンタフルオロプロピオネート（６４ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）で処理し、トルエンを蒸留して、すべての残留水を除去した。その反応混合物を、１６０℃で３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、２２ｍｇの無色油状物を生じた。Ｃ１６Ｈ１５Ｆ８ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４０６，観察値：４０６。メタノール（２ｍＬ）中のその中間体（２２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、５０℃で０．５時間で攪拌した。その生成物混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１４ｍｇの無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｂｍ，６Ｈ），２．７６（ｂｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ５ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１０，観察値：３１０。
【０２５２】
（実施例５１：（Ｒ，Ｓ）８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５３】
【化６０】
0005602116.tif 000057
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−トリフルオロメチルフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．２３（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２３０．１９，観察値：２３０．４。
【０２５４】
（実施例５２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５５】
【化６１】
0005602116.tif 000058
８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、ＢＯＣ２Ｏ（０．０６２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物を、シリカで吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．０３４ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ４＋ＨについてのＭＳ計算値：３８６，観察値：３８６。そのＢＯＣ保護中間体を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解し、過剰ＮＡＨおよび過剰ヨードメタンで連続して処理し、その後、２０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０１９ｇの透明油状物を得た。Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ４＋ＨについてのＭＳ計算値：４００，観察値：４００。その後、そのＮ−ＢＯＣ保護メチルエーテルを、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、２０℃で２時間攪拌した。エバポレーションによって、０．００９ｇの所望の生成物が透明な油状物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ
７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）３．５−３．１（ｍ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０２５６】
（実施例５３：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５７】
【化６２】
0005602116.tif 000059
（Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（６．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）およびクロチルブロミド（６．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）で連続して処理し、その混合物を、６０℃で１６時間攪拌し、その後、２０℃まで冷却した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１５％  ＥｔＯＡｃ）は、２．５ｇの透明油状物を生じた。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：４３２，観察値：４３２。
【０２５８】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（２．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）溶液を、ＫＯＡｃ（１．０７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｎ２Ｅｔ２ＮＢｒ（１．３３ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、７７℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２−２０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）は、０．３３９ｇの透明油状物を生じた。その生成物（二重結合異性体の混合物であると想定された）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）で処理し、１００ｐｓｉの水素下で１６時間攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、０．２０ｇの白色固体を生じた。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２５９】
（８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６３ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、６０℃で３．５時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ７．２（ｍ，３Ｈ），３．３−３．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１０，観察値：２１０。
【０２６０】
（実施例５４：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２６１】
【化６３】
0005602116.tif 000060
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．９ｇ，１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（８ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で６０時間攪拌した。その生成物混合物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、その有機相を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により精製して、１．６ｇの白色固体を生じた。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１０，観察値：３１０。
【０２６２】
（８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を、１５％水性ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、２５℃で３．５時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、９３ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１４，観察値：２１４。
【０２６３】
（実施例５５  本発明の選択された化合物についてのエナンチオマーの分離）
以下の化合物を、２０ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤキラルカラムを備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣシステムを使用して、それらの個々のエナンチオマーへと分離し、ヘキサン中の種々の濃度のイソプロパノール（ＩＰＡ）中の０．２％  ジエチルアミンを用いて溶出した。下記の表１を参照のこと。いくつかの場合において、それらの分離は、中間体トリフルオロアセトアミド保護アミンに対して実施した。
【０２６４】
【表１】
0005602116.tif 000061
（実施例５６）
（細胞内ＩＰ３蓄積アッセイ）
ＨＥＫ２９３細胞を、１５ｃｍ滅菌皿において、２５μｌのリポフェクタミンを使用して、１６μｇのヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体ｃＤＮＡを用いてかまたは用いずに（コントロール）トランスフェクトした。その後、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２にて３〜４時間インキュベートし、その後、トランスフェクション培地を除去し、そして１００μｌのＤＭＥＭで置換した。その後、細胞を、１００ｃｍ滅菌皿上に配置した。翌日、細胞を、９６ウェルＰＤＬマイクロタイタープレートに５５Ｋ／０．２ｍｌの密度でプレートした。６時間後、培地を、無イノシトールＤＭＥＭ中の［３Ｈ］イノシトール（０．２５μＣｉ／ウェル）と交換し、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ウェルを吸引し、２００μｌの試験化合物含有ＤＭＥＭ、１０μＭパルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、および１０ｍＭ  ＬｉＣｌを適切なウェルに添加した。その後、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２にて３時間インキュベートし、その後、吸引し、そして新鮮な氷冷ストップ溶液（１Ｍ  ＫＯＨ、１９ｍＭホウ酸Ｎａ、３．８ｍＭ  ＥＤＴＡ）を各ウェルに添加した。プレートを、氷上に５〜１０分間配置し、そのウェルを、２００μｌの新鮮な氷冷中和溶液（７．５％ＨＣｌ）の添加によって中和した。その後、プレートを、さらなる処理が望まれるまで、凍結した。その後、この溶解物を１．５ｍｌ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中に移し、チューブ１本当たり１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：２）を添加した。その溶液を、１５秒間ボルテックスし、その上相を、Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８ＴＭアニオン交換樹脂（１００−２００メッシュ）に適用した。まず、その樹脂を、１：１．２５  Ｗ／Ｖにて水で洗浄し、０．９ｍｌの上相を、カラムにローディングした。その後、そのカラムを、１０ｍｌの５ｍＭ  ミオ−イノシトールで洗浄し、１０ｍｌの５ｍＭ  ホウ酸ナトリウム／６０ｍＭギ酸ナトリウムで洗浄した。そのイノシトールトリスホスフェートを、２ｍｌの０．１Ｍギ酸／１Ｍギ酸アンモニウムを含む１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアル中に溶出した。そのカラムを、１０ｍｌの０．１Ｍ  ギ酸／３Ｍギ酸アンモニウムで洗浄することによって再生し、そしてｄｄＨ２Ｏで２回リンスし、水中で４℃にて貯蔵した。
【０２６５】
いくつかの代表的化合物についてのそのＩＰ蓄積アッセイにおける生物学的活性を、下記表２に示す：
【０２６６】
【表２】
0005602116.tif 000062
実施例の他の化合物のうちの大部分を、少なくとも１回試験した。それらは、このＩＰ蓄積アッセイにおいて、約１．４ｎＭと約５？Ｍとの間の範囲の活性を示した。
【０２６７】
（実施例５７）
（食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３５０ｇ）から、試験する前に一晩食物を奪った。食物枯渇の前に、その動物を秤量し、体重に従ってグループのバランスをとるために処理グループに分けた。試験当日、動物を個々のかご（寝具なし）の中に９：００ａｍに配置し、水を自由に与えた。１０：００ａｍに、動物に試験化合物を（経口（ｐ．ｏ．）でか、腹腔内にか、または皮下に）注入し、その後、薬物投与の６０分後（経口）または３０分後（腹腔内および皮下）に、予め秤量した量の食物を皿に入れて提示した。その後、種々の時点にわたる食物消費を、食物を提示した１時間後、２時間後、４時間後、および６時間後に、食物カップを秤量することによって決定した。従って、食物消費を、経口研究においては注入後２時間目、３時間目、５時間目、および７時間目に、腹腔内研究および皮下研究においては、注入後１．５時間目、２．５時間目、４．５時間目、および６．５時間目に、測定した。
【０２６８】
図１Ａ〜Ｇは、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する７つの異なる化合物の効果を示す。すべての化合物は、用量に依存して、食物摂取を阻害した。この効果は、一貫して、食物提示後の最初の１時間にわたって最も顕著であった。いくつかの化合物（図１Ａ、１Ｃ、および１Ｅ）は、食物提示後６時間目のビヒクル処理コントロールと比較した食物摂取に対する阻害効果を維持した。化合物はまた、経口経路を含むすべての投与経路を介して有効であることが示された。
【０２６９】
本明細書中で言及または記載される特許、出願、印刷刊行物、および他の公開書類の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用されることが、意図される。
【０２７０】
当業者は、多数の変化および改変が、本発明の好ましい実施形態に対してなされ得ること、かつそのような変化および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを、認識する。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に入るすべてのそのような等価な変化形を網羅することが、意図される。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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