(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
0005441060.tif 000042
［前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化２】
0005441060.tif 000043
で表わされる化合物およびその塩、
式（Ｉ）：
【化３】
0005441060.tif 000044
［前記式（Ｉ）中、Ｘ1は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化４】
0005441060.tif 000045
で表わされる化合物およびその塩、ならびに式（ＩＩ）：
【化５】
0005441060.tif 000046
［前記式（ＩＩ）中、Ｘ2およびＸ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化６】
0005441060.tif 000047
で表わされる化合物およびその塩からなる群から選択される１以上と、
標識ヨウ化メチル、パラジウム（０）錯体およびホスフィン配位子とを含む創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキット。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩。
【化７】
0005441060.tif 000048
前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化８】
0005441060.tif 000049
【請求項３】
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩。
【化９】
0005441060.tif 000050
前記式（Ｉ）中、Ｘ1は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化１０】
0005441060.tif 000051
【請求項４】
式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩。
【化１１】
0005441060.tif 000052
前記式（ＩＩ）中、Ｘ2およびＸ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ1は、同一または異なって、Ｃ1-6アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化１２】
0005441060.tif 000053
【請求項５】
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩。
【化１３】
0005441060.tif 000054
前記式（ＶＩ）中、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、ハロゲン原子である。
【請求項６】
式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩。
【化１４】
0005441060.tif 000055
前記式（ＩＶ）中、Ｙ1は、ハロゲン原子であり、ｎは、１〜８の整数である。
【請求項７】
式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩。
【化１５】
0005441060.tif 000056
前記式（Ｖ）中、Ｙ2およびＹ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、ハロゲン原子である。
【請求項８】
（ｉ）標識ヨウ化メチルと有機スズ化合物とをパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程と、
（ｉｉ）前記標識されたメチルを有する化合物を、ヒトを除く哺乳類に投与する工程と、
（ｉｉｉ）前記ヒトを除く哺乳類における前記標識されたメチルを有する化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程とを含む
創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法であって、
前記有機スズ化合物が、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である請求項２に記載の化合物、
Ｘ1が式（ｉ）で表わされる基である請求項３に記載の化合物、ならびに
Ｘ2およびＸ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基で表わされる基である請求項４に記載の化合物からなる群から選択される１以上であるスクリーニング方法。
【請求項９】
（ｉ）  標識ヨウ化メチルと有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩の存在下でＤＭＦ中で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程と、
（ｉｉ）前記標識されたメチルを有する化合物を、ヒトを除く哺乳類に投与する工程と、
（ｉｉｉ）前記ヒトを除く哺乳類における前記標識されたメチルを有する化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程とを含む
創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法であって、
前記有機ホウ素化合物が、
Ｘ4、Ｘ5およびＸ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉｉ）で表わされる基である請求項２に記載の化合物、
Ｘ1が式（ｉｉ）で表わされる基である請求項３に記載の化合物、ならびに
Ｘ2およびＸ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基で表わされる基である請求項４に記載の化合物からなる群から選択される１以上であるスクリーニング方法。
【請求項１０】
式（ＩＸ）：
【化１６】
0005441060.tif 000057
［前記式（ＩＸ）中、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、11ＣＨ3基である。］
で表わされる化合物およびその塩、
式（ＶＩＩ）：
【化１７】
0005441060.tif 000058
［前記式（ＶＩＩ）中、Ｚ1は、11ＣＨ3基であり、ｎは、１〜８の整数である。］
で表わされる化合物およびその塩、ならびに式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
0005441060.tif 000059
［前記式（ＶＩＩＩ）中、Ｚ2およびＺ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、11ＣＨ3基である。］
で表わされる化合物およびその塩からなる群から選択される１以上を含む創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブ。
【請求項１１】
式（ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩。
【化１９】
0005441060.tif 000060
［前記式（ＩＸ）中、Ｚ4、Ｚ5およびＺ6のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、11ＣＨ3基である。］
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）で表わされる化合物またはその塩。
【化２０】
0005441060.tif 000061
［前記式（ＶＩＩ）中、Ｚ1は、11ＣＨ3基であり、ｎは、１〜８の整数である。］
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩。
【化２１】
0005441060.tif 000062
［前記式（ＶＩＩＩ）中、Ｚ2およびＺ3のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、11ＣＨ3基である。］
【請求項１４】
（ｉ）請求項１０に記載のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを、ヒトを除く哺乳類に投与する工程と、
（ｉｉ）前記ヒトを除く哺乳類における前記化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程とを含む
創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットに関するものである。詳細には、放射性同位元素標識化合物を製造するための化合物を含む、創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキット、前記標識化合物を製造するための化合物、前記標識化合物を製造するための化合物を製造するための中間体、前記標識化合物を製造するための化合物を用いる、創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の開発には、現在でも膨大な数の化合物の製造、インビトロ試験、インビボ試験等が必要で、通常、１０年以上の長い時間と膨大な開発費が必要である。この開発にかかる時間と費用を削減するため、最近、陽電子放射断層画像撮影法（ＰＥＴ）等の分子イメージング技術を導入することが検討されている。このＰＥＴは、哺乳類などの生体に短寿命放射核種を含む化合物を投与し、その化合物（核種）を追跡することにより、標的臓器や標的分子への前記化合物の到達度などの薬剤動態を、高精度かつ定量的に画像化できる唯一の方法である。このＰＥＴでは、極微量の化合物を用いて短時間に薬物動態を知ることができるため、前記医薬品の開発において、薬物候補化合物をスクリーニングする方法として、有用である。また、ＰＥＴでは生体内での薬物動態を観察しているため、インビトロ試験では有効な活性があったにもかかわらず、インビボ試験では活性が見られない、薬物動態に問題がある等の問題点も低減することができる。以上より、医薬品の開発の早い段階でＰＥＴを用いることが可能であれば、医薬品の開発にかかる時間および費用を低減することが期待できる。【０００３】
医薬品の開発にＰＥＴを用いるには、ＰＥＴ用の短寿命放射核種を含む化合物の開発が必要である。例えば、下記式の化合物（［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６）は、分子中の酸素原子と結合するメチル基の炭素原子が短寿命放射核種１１Ｃに置き換えられている（例えば、特許文献１参照）。また、下記式の化合物（［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５）は、分子中の窒素原子と結合するメチル基の炭素原子が、短寿命放射核種１１Ｃに置き換えられている（例えば、非特許文献１参照）。前記２つの化合物の非標識体は、それぞれＤＡＡ１１０６およびＰＫ１１１９５と呼ばれ、末梢型ベンゾジアゼピン受容体リガンドとして作用することが知られている。末梢型ベンゾジアゼピン受容体は、末梢細胞、血液細胞、脳内のグリア細胞などに見られ、主にミトコンドリア外膜に存在している。末梢型ベンゾジアゼピン受容体は、虚血、薬物依存、外的要因などによる脳の損傷部位に多く発現していることが報告されているが、未解明な点が多い。【０００４】
また、下記式の化合物［１８Ｆ］−（３０）は、ギンコライドＢの水素原子の１つを１８Ｆに置き換えられている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。なお、ギンコライドＢは、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体アンタゴニストとして作用することにより血小板凝集阻害が引き起こされ、その結果、脳血液循環改善作用を有することが知られている。ＰＡＦ受容体については、アルツハイマー病、多発性脳梗塞性痴呆症患者の血小板上におけるＰＡＦ受容体の数が健常者に比べて減少していること、アルツハイマー病患者の血小板上におけるＰＡＦ受容体の数と認知機能が比例している点などから、ＰＡＦおよびＰＡＦ受容体の脳内での役割や、脳機能疾患との関連を解明することが待ち望まれている。【０００５】
【化２２】
0005441060.tif 000002
【特許文献１】国際公開第９９０６３５３号パンフレット
【非特許文献１】R.Camsonneら, J. Label. Compd. Radiopharm., 1984, 11, p.985-991.
【非特許文献２】M. Suehiroら，J. Label. Compd. Radiopharm., 2004, 47, p.485-491.
【非特許文献３】M. Suehiroら，Planta. Med., 2005, 71, p.622-627.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、前記のようなＰＥＴ用の短寿命放射核種を含む化合物を用いてＰＥＴを用いて生体内での薬物動態を観察すると、これらの化合物が代謝に不安定であるため、代謝されて分解した化合物（核種）を追跡している恐れがあることを本発明者らは見出した。また、化合物によっては脳血液関門を透過する能力が低下し、脳内での役割等を研究するには適さない恐れがあることも本発明者らは見出した。そのような分解化合物の誤った追跡や不適切な化合物を追跡することを避けるため、ＰＥＴ用の短寿命放射核種を含む化合物を製造するための、創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットの提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２３】
0005441060.tif 000003
【０００８】
［前記式（Ｉ）中、Ｘ１は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化２４】
0005441060.tif 000004
【０００９】
で表わされる化合物およびその塩、式（ＩＩ）：
【化２５】
0005441060.tif 000005
【００１０】
［前記式（ＩＩ）中、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化２６】
0005441060.tif 000006
【００１１】
で表わされる化合物およびその塩、ならびに式（ＩＩＩ）：
【化２７】
0005441060.tif 000007
【００１２】
［前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。］
【化２８】
0005441060.tif 000008
【００１３】
で表わされる化合物およびその塩からなる群から選択される１以上含む創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例９の標識体合成における反応性生物のＨＰＬＣ分取結果を示すグラフである。青色が紫外吸光を、赤色が放射能による検出を示す。
【図２（ａ）】図２は、実施例１０における、（ａ）はサルに標識体を投与後３０〜４５分の１５分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図２（ｂ）】図２は、実施例１０における、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図２（ｃ）】図２は、実施例１０における、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。（ｃ）中、縦軸は（［１１Ｃ］−９）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅは小脳、Ｏｃｃ Ｃｔｘは後頭皮質、Ｓｔｒは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｔｅｍｐ Ｃｔｘは側頭皮質におけるデータである。
【図３（ａ）】図３は、比較例１における、（ａ）はサルに標識体を投与後３０〜４５分の１５分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図３（ｂ）】図３は、比較例１における、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図３（ｃ）】図３は、比較例１における、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。（ｃ）中、縦軸は（［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅは小脳、Ｏｃｃ Ｃｔｘは後頭皮質、Ｓｔｒは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｔｅｍｐ Ｃｔｘは側頭皮質におけるデータである。
【図４】図４は、実施例１１の標識体合成における反応性生物のＨＰＬＣ分取結果を示すグラフである。青色が紫外吸光を、赤色が放射能による検出を示す。
【図５（ａ）】図５は、実施例１２における、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜５分の５分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図５（ｂ）】図５は、実施例１２における、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図５（ｃ）】図５は、実施例１２における、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。（ｃ）中、縦軸は（［１１Ｃ］−２０）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅは小脳、Ｏｃｃ Ｃｔｘは後頭皮質、Ｓｔｒは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｔｅｍｐ Ｃｔｘは側頭皮質におけるデータである。
【図６（ａ）】図６は、比較例２における、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜５分の５分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図６（ｂ）】図６は、比較例２における、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像である。
【図６（ｃ）】図６は、比較例２における、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。（ｃ）中、縦軸は（［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅは小脳、Ｏｃｃ Ｃｔｘは後頭皮質、Ｓｔｒは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｔｅｍｐ Ｃｔｘは側頭皮質におけるデータである。
【図７】図７は、実施例１６の標識体合成における反応性生物のＨＰＬＣ分取結果を示すグラフである。青色が紫外吸光を、赤色が放射能による検出を示す。
【図８】図８は、実施例１７における、（ａ）はサルに標識体を投与後３０〜６０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像、（ｂ）はその時間放射能量曲線である。（ｂ）中、縦軸は（［１１Ｃ］−２９）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍは小脳、Ｓｔｒｉａｔｕｍは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｃｏｒｔｅｘは皮質におけるデータである。
【図９】図９は、比較例３における、（ａ）はサルに標識体を投与後３０〜６０分の３０分間の積算ＰＥＴ画像、（ｂ）はその時間放射能量曲線である。（ｂ）中、縦軸は（［１８Ｆ］−３０）の脳内取り込み量を、横軸は投与後経過時間（分）を示す。なお、Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍは小脳、Ｓｔｒｉａｔｕｍは線条体、Ｔｈａｌａｍｕｓは視床、Ｃｏｒｔｅｘは皮質におけるデータである。
【図１０】図１０は、実施例１８における標識体の、血液脳関門通過量を示すグラフである。（ａ）は１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）、（ｂ）（［１８Ｆ］−３０）、（ｃ）は［１１Ｃ］ベラパミルに関するグラフである。
【図１１】図１１は、実施例１９における標識体の、血液灌流前の血中標識体濃度を示すグラフである。（ａ）は１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）、（ｂ）（［１８Ｆ］−３０）に関するグラフである。
【図１２】図１２は、実施例１９における標識体の、血液灌流後の血中標識体濃度を示すグラフである。（ａ）は１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）、（ｂ）（［１８Ｆ］−３０）に関するグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットは、非常に短時間で完了するメチル化反応を利用することにより、実現したものである。このようなプローブにより、ＰＥＴ用の寿命が短い放射線核種を含む化合物をスクリーニングの場で簡便に製造することが可能になった。前記キットの有用性を、以下の実施形態において実証する。例えば、ＰＥＴスクリーニング用分子プローブとして、前記のような様々な活性が知られている化合物ＤＡＡ１１０６およびＰＫ１１１９５、ギンコライドＢのベンジル誘導体［２９］について例示する。なお、ギンコライドＢのベンジル誘導体［２９］は、天然のギンコライドＢと比較してＰＡＦ受容体に約１０倍強く結合することが知られていた。
【化２９】
0005441060.tif 000009
【００１７】
本発明のキットに、標識ヨウ化メチルと、パラジウム（０）錯体、配位子、炭酸塩、任意にハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属の存在下に短時間で反応させると、以下のようなＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造することが可能である。なお、前記のような非常に短時間で完了するメチル化反応としては、例えば有機スズ化合物とヨウ化メチルとをパラジウム錯体存在下に反応させ、有機化合物にメチル基を導入する方法が知られている（例えば、Massaaki Suzukiら、Chem Eur. J.、１９９７年、第１２号、p.2039-2042参照）。【００１８】
【化３０】
0005441060.tif 000010
【００１９】
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、および１−エチル−１−メチルプロピル等を挙げることができる。前記Ｃ１−６アルキル基は、炭素数４〜６のアルキル基が好ましい。【００２０】
また、本発明において塩とは、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、及びトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンアミンなどの有機アミン塩、及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩、及びギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸などの有機カルボン酸塩、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸付加塩、及びアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といった塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。【００２１】
また、本発明における化合物及びその塩は、溶媒和物の形をとることもありうるが、これも本発明の範囲に含まれる。溶媒和物としては、好ましくは、水和物及びエタノール和物が挙げられる。【００２２】
本発明のキットでは、さらに標識ヨウ化メチルを含むのが好ましい。前記標識ヨウ化メチルとしては、ヨウ化メチルのメチル基のいずれか１以上の原子が標識原子で置き換えられたものが挙げられる。具体的には、前記標識ヨウ化メチルの例としては、ポジトロン放出核種で標識されたものとして１１ＣＨ３Ｉ、１８ＦＣＨ２Ｉ、７６ＢｒＣＨ２Ｉ、その他の炭素同位体で標識されたものとして１３ＣＨ３Ｉ、１４ＣＨ３Ｉ等が挙げられる。とくにポジトロン放出核種で標識された前記標識ヨウ化メチルの使用量はナノグラムレベル（ナノモルレベル）であるため、本発明のキットに含まれる前記式（Ｉ）で表わされる化合物、式（ＩＩ）で表わされる化合物、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩からなる化合物の通常の使用量は、１当量以上、好ましくは過剰量である。【００２３】
本発明のキットでは、さらにパラジウム（０）錯体を含むのが好ましい。前記パラジウム（０）錯体としては、本発明のキットに含まれる前記式（Ｉ）で表わされる化合物、式（ＩＩ）で表わされる化合物、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩と、標識ヨウ化メチルとのカップリング反応を触媒するものであれば限定されず、どのようなパラジウム（０）錯体であってもよい。そのようなパラジウム（０）錯体としては、例えば、Ｘ１が式（ｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、ならびに、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物からなる群から選択される１以上を含むキットの場合、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３、Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）３］２等が挙げられる。また、そのようなパラジウム（０）錯体としては、例えば、Ｘ１が式（ｉｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、ならびに、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物からなる群から選択される１以上を含むキットの場合、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３、Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３］２、Ｐｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）３］２等が挙げられる。ポジトロン放出核種で標識された前記標識ヨウ化メチルの使用量はナノグラムレベル（ナノモルレベル）である場合、前記パラジウム（０）錯体の使用量、および、本発明のキットに含まれる前記式（Ｉ）で表わされる化合物、式（ＩＩ）で表わされる化合物、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩からなる化合物の使用量は、前記標識ヨウ化メチルに対して１当量以上、例えば過剰量であってもよい。【００２４】
本発明のキットで、さらにパラジウム（０）錯体を含む場合、配位子をさらに含むのが好ましい。前記配位子としては、本発明のキットに含まれる前記式（Ｉ）で表わされる化合物、式（ＩＩ）で表わされる化合物、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩と、標識ヨウ化メチルとのカップリング反応を触媒するパラジウム（０）錯体と共に用いられるものであれば限定されず、どのような配位子であってもよい。そのような配位子としては、例えば、パラジウム（０）錯体がＰｄ２（ｄｂａ）３である場合、Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３等が挙げられる。また、前記配位子の量は、前記パラジウム（０）錯体１当量に対し、例えば過剰であり、２〜８当量が好ましく、４当量がより好ましい。【００２５】
本発明のキットで、さらにパラジウム（０）錯体を含む場合、ハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属をさらに含むのが好ましい。前記ハロゲン化銅としては、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。また、前記ハロゲン化銅の量は、前記パラジウム（０）錯体に含まれるパラジウム原子に対し、例えば２当量以上に相当する量である。前記ハロゲン化アルカリ金属としては、ＣｓＦ等が挙げられる。また、前記ハロゲン化アルカリ金属の量は、前記パラジウム（０）錯体に含まれるパラジウム原子に対し、例えば２当量以上に相当する量である。【００２６】
本発明のキットで、さらにパラジウム（０）錯体を含む場合、炭酸塩をさらに含むのが好ましい。前記炭酸塩としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられ、中でも炭酸カリウムが好ましい。また、前記炭酸カリウムの量は、前記パラジウム（０）錯体に含まれるパラジウム原子に対し、例えば２当量以上に相当する量である。【００２７】
本発明のキットは、例えば、前記式（Ｉ）で表わされる化合物、式（ＩＩ）で表わされる化合物、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物およびこれらの化合物の塩からなる群から選択される１以上と、標識ヨウ化メチルと、パラジウム（０）錯体と、配位子と、任意にハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属と、炭酸塩と、さらに溶剤とを含んでもよい。前記溶剤としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＦおよび水との混合物等が挙げられる。【００２８】
また、本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化３１】
0005441060.tif 000011
【００２９】
前記式（Ｉ）中、Ｘ１は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化３２】
0005441060.tif 000012
【００３０】
このような式（Ｉ）で表わされる化合物またその塩は、血液脳関門通過能に優れ、かつ短寿命放射核種を有する化合物に変換されることができる。【００３１】
また、本発明は、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化３３】
0005441060.tif 000013
【００３２】
前記式（ＩＩ）中、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化３４】
0005441060.tif 000014
【００３３】
このような式（ＩＩ）で表わされる化合物またその塩は、代謝に安定な部位に短寿命放射核種を有する化合物に変換されることができる。【００３４】
また、本発明は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化３５】
0005441060.tif 000015
【００３５】
前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基または式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化３６】
0005441060.tif 000016
【００３６】
このような式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またその塩は、代謝に安定な部位に短寿命放射核種を有する化合物に変換されることができる。【００３７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化３７】
0005441060.tif 000017
【００３８】
前記式（ＩＶ）中、Ｙ１は、ハロゲン原子であり、ｎは、１〜８の整数である。【００３９】
前記式（Ｉ）中、Ｘ１が式（ｉ）で表わされる化合物は、式（Ｉ−ｉ）で表わされる。そして、前記式（Ｉ−ｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えば（ＳｎＲ１３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、以下のようにして製造される。【００４０】
【化３８】
0005441060.tif 000018
【００４１】
前記式（ＩＶ）中、Ｙ１は、ハロゲン原子であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（Ｉ−ｉ）中、Ｘ１’は、式（ｉ）で表わされる基である。【００４２】
前記式（Ｉ）中、Ｘ１が式（ｉｉ）で表わされる化合物は、式（Ｉ−ｉｉ）で表わされる。そして、前記式（Ｉ−ｉｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えばイシヤマらの文献（Ishiyama. T. et al. J. Org. Chem. 60, pp 7508, 1995.）に記載されているように、アルコキシジボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウムの存在下、以下のようにして製造される。【００４３】
【化３９】
0005441060.tif 000019
【００４４】
前記式（ＩＶ）中、Ｙ１は、ハロゲン原子であり、ｎは、１〜８の整数である。
前記式（Ｉ−ｉｉ）中、Ｘ１’’は、式（ｉｉ）で表わされる基である。【００４５】
また、本発明は、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化４０】
0005441060.tif 000020
【００４６】
前記式（Ｖ）中、Ｙ２およびＹ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、ハロゲン原子である。【００４７】
前記式（ＩＩ）中、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は式（ｉ）で表わされる基である化合物は、前記式（ＩＩ−ｉ）で表わされる。そして式（ＩＩ−ｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えば（ＳｎＲ１３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、以下のようにして製造される。【００４８】
【化４１】
0005441060.tif 000021
【００４９】
前記式（Ｖ）中、Ｙ２およびＹ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、ハロゲン原子である。
前記式（ＩＩ−ｉ）中、Ｘ２’およびＸ３’のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）および（ＳｎＲ１３）２で表わされる化合物中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。【００５０】
前記式（ＩＩ）中、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は式（ｉｉ）で表わされる基である化合物は、前記式（ＩＩ−ｉ）で表わされる。そして式（ＩＩ−ｉｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えばイシヤマらの文献（Ishiyama. T. et al. J. Org. Chem. 60, pp 7508, 1995.）に記載されているように、アルコキシジボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウムの存在下、以下のようにして製造される。【００５１】
【化４２】
0005441060.tif 000022
【００５２】
前記式（Ｖ）中、Ｙ２およびＹ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、ハロゲン原子である。
前記式（ＩＩ−ｉｉ）中、Ｘ２’’およびＸ３’’のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉｉ）中、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化４３】
0005441060.tif 000023
【００５３】
また、本発明は、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を製造するための式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩である。
【化４４】
0005441060.tif 000024
【００５４】
前記式（ＶＩ）中、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、ハロゲン原子である。【００５５】
前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは式（ｉ）で表わされる基である化合物は、前記式（ＩＩＩ−ｉ）で表わされる。そして式（ＩＩＩ−ｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えば（ＳｎＲ１３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４存在下、以下のようにして製造される。【００５６】
【化４５】
0005441060.tif 000025
【００５７】
前記式（ＶＩ）中、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のいずれか二つは水素原子であり、残り一つは、ハロゲン原子である。
前記式（ＩＩＩ−ｉ）中、Ｘ４’、Ｘ５’およびＸ６’のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である。
前記式（ｉ）および（ＳｎＲ１３）２で表わされる化合物中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。【００５８】
前記式（ＩＩＩ）中、Ｘ、Ｘ５およびＸ６のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は式（ｉｉ）で表わされる基である化合物は、前記式（ＩＩＩ−ｉ）で表わされる。そして式（ＩＩＩ−ｉｉ）で表わされる化合物またはその塩は、前記式（ＶＩ）で表わされる化合物またはその塩を用いて、例えばイシヤマらの文献（Ishiyama. T. et al. J. Org. Chem. 60, pp 7508, 1995.）に記載されているように、アルコキシジボラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、および酢酸カリウムの存在下、以下のようにして製造される。【００５９】
【化４６】
0005441060.tif 000026
【００６０】
前記式（ＶＩ）中、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のいずれか二つは水素原子であり、残り一つは、ハロゲン原子である。前記式（ｉｉ）および（ＳＲ１３）２で表わされる化合物中、Ｒ１は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基である。
前記式（ｉｉ）、−Ａ−は、以下に表わされる基のいずれか一つである。
【化４７】
0005441060.tif 000027
【００６１】
また、本発明は、創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法であって、前記方法は、
（ｉ）標識ヨウ化メチルと有機スズ化合物とを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程、または
標識ヨウ化メチルと有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩の存在下でＤＭＦ中で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程と、
（ｉｉ）前記標識されたメチルを有する化合物を、ヒトまたはヒトを除く哺乳類に投与する工程と、
（ｉｉｉ）前記ヒトまたはヒトを除く哺乳類における前記標識されたメチルを有する化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程とを含む。【００６２】
前記スクリーニング方法において、前記有機ホウ素化合物は、特に限定されないが、例えば薬物活性がある化合物、薬物活性が期待される化合物、薬物活性がある化合物からメチル基を除去した化合物、薬物活性が期待される化合物からメチル基を除去した化合物等であり、かつ、ホウ素と結合する有機化合物部分に、二重結合、三重結合、芳香族炭化水素等の構造を有するものが挙げられる。このような有機ホウ素化合物であれば、標識ヨウ化メチルと、パラジウム（０）錯体およびホスフィン配位子および炭酸塩の存在下にＤＭＦ溶媒中で反応し、標識されたメチル基を有する化合物を得ることができるからである。【００６３】
前記スクリーニング方法において、前記有機スズ化合物は、特に限定されないが、例えば薬物活性がある化合物、薬物活性が期待される化合物、薬物活性がある化合物からメチル基を除去した化合物、薬物活性が期待される化合物からメチル基を除去した化合物等であり、かつ、スズと結合する有機化合物部分に、二重結合、三重結合、芳香族炭化水素等の構造を有するものが挙げられる。このような有機スズ化合物であれば、標識ヨウ化メチルと、パラジウム（０）錯体およびホスフィン配位子、炭酸塩およびハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属の存在下にＤＭＦ溶媒中で反応し、標識されたメチル基を有する化合物を得ることができるからである。【００６４】
前記スクリーニング方法において、前記有機スズ化合物としては、Ｘ１が式（ｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、または、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が好ましい。【００６５】
前記スクリーニング方法において、前記有機ホウ素化合物としては、Ｘ１が式（ｉｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、または、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が好ましい。【００６６】
前記スクリーニング方法における、標識ヨウ化メチル、パラジウム（０）錯体、ホスフィン配位子、ハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属については、前記のとおりである。【００６７】
前記スクリーニング方法において、まず、（ｉ）標識ヨウ化メチルと有機スズ化合物とパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子を炭酸塩の存在下で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程は、例えば、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子とのＤＭＦ溶液に、標識ヨウ化メチルを加え、その反応液を、有機スズ化合物と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属とのＤＭＦ溶液に加える。得られた反応混合物を６０〜６５℃で攪拌すると、標識されたメチルを有する化合物が得られる。【００６８】
これらの試薬の配合比としては、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１当量）、Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３（４当量）、ＣｕＣｌ（４〜４０当量）およびＫ２ＣＯ３（４〜４０当量）の割合で用いるのが好ましく、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１当量）、Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３（４当量）、ＣｕＣｌ（２０当量）およびＫ２ＣＯ３（２０当量）の割合で用いるのがより好ましい。なお、これらのパラジウム錯体、ホスフィン錯体、ハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属、炭酸塩の比は、適宜調節して用いてもよい。【００６９】
また、前記スクリーニング方法において、（ｉ）標識ヨウ化メチルと有機ホウ素化合物とパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子を炭酸塩の存在下で反応させ、標識されたメチルを有する化合物を得る工程は、例えば、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子とのＤＭＦ溶液に、標識ヨウ化メチルを加え、その反応液を、有機ホウ素化合物と炭酸塩のＤＭＦ溶液に加える。得られた反応混合物を６０〜６５℃で攪拌すると、標識されたメチルを有する化合物が得られる。【００７０】
これらの試薬の配合比としては、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１当量）、Ｐ（ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３（４当量）およびＫ２ＣＯ３（４〜４０当量）の割合で用いるのが好ましい。なお、これらのパラジウム錯体、ホスフィン錯体、炭酸塩の比は、適宜調節して用いてもよい。【００７１】
前記スクリーニング方法において、次に、（ｉｉ）前記標識されたメチルを有する化合物を、ヒトまたはヒトを除く哺乳類に投与する工程は、例えば、前記化合物を、皮下注射、筋肉注射、経皮投与等の方法により行ってもよい。【００７２】
前記スクリーニング方法において、次に、（ｉｉｉ）前記ヒトまたはヒトを除く哺乳類における前記標識されたメチルを有する化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程は、ヒトまたはヒトを除く哺乳類の全身または臓器について、ＰＥＴでスキャンして行ってもよい。【００７３】
本発明のスクリーニング方法によれば、薬物活性がある化合物、薬物活性が期待される化合物等のヒトまたはヒトを除く哺乳類における動態に関する情報を得ることができる。この情報は、生体における動態であるため、インビトロ試験を省略して、薬物開発を進めることができ、薬物開発にかかる時間を削減することが可能になる。【００７４】
また、本発明は  式（ＶＩＩ）：
【化４８】
0005441060.tif 000028
［前記式（ＶＩＩ）中、Ｚ１は、１１ＣＨ３基であり、ｎは、１〜８の整数である。］
で表わされる化合物およびその塩、式（ＶＩＩＩ）：
【化４９】
0005441060.tif 000029
［前記式（ＶＩＩＩ）中、Ｚ２およびＺ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、１１ＣＨ３基である。］
で表わされる化合物およびその塩、ならびに式（ＩＸ）：
【化５０】
0005441060.tif 000030
［前記式（ＩＸ）中、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、１１ＣＨ３基である。］
で表わされる化合物およびその塩からなる群から選択される１以上を含む創薬のためのＰＥＴスクリーニング用分子プローブである。【００７５】
前記ＰＥＴスクリーニング用分子プローブは、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットを用いて、
Ｘ１が式（ｉｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、ならびに、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物からなる群から選択される１以上と、標識ヨウ化メチルとをパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩との存在下でＤＭＦ中で反応させるか、または
Ｘ１が式（ｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、ならびに、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物からなる群から選択される１以上と標識ヨウ化メチルとを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させることにより、
式（ＶＩＩ）で表わされる化合物またはその塩、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩、式（ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩を得ることにより、製造することができる。【００７６】
また、本発明は、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物またはその塩である。この化合物またはその塩は、血液脳関門通過能に優れ、かつ短寿命放射核種を有する。
【化５１】
0005441060.tif 000031
［前記式（ＶＩＩ）中、Ｚ１は、１１ＣＨ３基であり、ｎは、１〜８の整数である。］【００７７】
前記式（ＶＩＩ）で表わされる化合物またはその塩は、Ｘ１が式（ｉｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物と、標識ヨウ化メチルとをパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩との存在下でＤＭＦ中で反応させるか、または、Ｘ１が式（ｉ）で表わされる基である式（Ｉ）で表わされる化合物と標識ヨウ化メチルとを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させることにより、製造することができる。【００７８】
また、本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩である。この化合物またはその塩は、代謝に安定な部位に短寿命放射核種を有する化合物である。
【化５２】
0005441060.tif 000032
［前記式（ＶＩＩＩ）中、Ｚ２およびＺ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、１１ＣＨ３基である。］【００７９】
前記式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩は、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物と、標識ヨウ化メチルとをパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩との存在下でＤＭＦ中で反応させるか、または、Ｘ２およびＸ３のいずれか一方は水素原子であり、いずれか他方は、式（ｉ）で表わされる基で表わされる基である式（ＩＩ）で表わされる化合物と標識ヨウ化メチルとを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させることにより、製造することができる。【００８０】
また、本発明は、式（ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩である。この化合物またはその塩は、代謝に安定な部位に短寿命放射核種を有する化合物である。
【化５３】
0005441060.tif 000033
［前記式（ＩＸ）中、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、１１ＣＨ３基である。］【００８１】
前記式（ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩は、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、標識ヨウ化メチルとをパラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩との存在下でＤＭＦ中で反応させるか、または、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれか二つは水素原子であり、残りの一つは、式（ｉ）で表わされる基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と標識ヨウ化メチルとを、パラジウム（０）錯体とホスフィン配位子と炭酸塩とハロゲン化銅またはハロゲン化アルカリ金属との存在下でＤＭＦ中で反応させることにより、製造することができる。【００８２】
また、本発明は、（ｉ）本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを、ヒトまたはヒトを除く哺乳類に投与する工程と、
（ｉｉ）前記ヒトまたはヒトを除く哺乳類における前記化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする工程とを含む
創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニング方法である。【００８３】
前記スクリーニング方法において、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを投与する工程は、例えば、前記プローブを、皮下注射、筋肉注射、経皮投与等の方法により行ってもよい。【００８４】
前記スクリーニング方法において、前記化合物の挙動をＰＥＴを用いてモニターする方法は、ヒトまたはヒトを除く哺乳類の全身または臓器について、ＰＥＴでスキャンして行ってもよい。【００８５】
［分光計］
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＡＬ−４００（４００ＭＨｚ）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子株式会社製）を用いて測定した。化学シフトδ値は、ｐｐｍで表示した。化学結合定数（Ｊ）はＨｚで示し、シグナルの分裂様式は、一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、幅広線をｂｒと略記した。【００８６】
［赤外分光法  （ＩＲ）］
赤外分光法（ＩＲ）は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＦＴＩＲ−８１００Ａ（株式会社島津製作所製）を使用し、吸収波長値をｃｍ−１で表記した。【００８７】
［元素分析］
有機微量元素分析装置は、Ｙａｎａｃｏ  ＣＨＮコーダ／ＭＴ−６（ヤナコ分析工業製）を用いて測定した。標準試料としてはアンチピリン（キシダ化学，ＬｏｔＮｏ．Ｆ８７１９０  Ｋ）を用いた。【００８８】
［クロマトグラフィー］
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラス板上に固定した、順相（Ｅ．ＭＥＲＣＫ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４，  ０．２５ｍｍ  Ａｒｔ．５７１５）および逆相（Ｅ．ＭＥＲＣＫ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ＲＰ−１８  Ｆ２５４ｓ）シリカゲルの薄層を使用した。【００８９】
クロマトグラフィーにおいて、化合物のスポットは、紫外線、ヨウ素、および／またはリンモリブデン酸で検出した。【００９０】
リンモリブデン酸で検出する際、ＴＬＣプレートを、リンモリブデン酸ナトリウム（１１ｇ）、濃硫酸（２３ｍＬ）、８５％オルトリン酸水溶液（６．８ｍＬ）、および蒸留水（４５５ｍＬ）を含むリンモリブデン酸ナトリウム溶液の中に浸し、熱した鉄板上でスポットが鮮明に見えるまで加熱した。【００９１】
カラムクロマトグラフィーは、順相（Ｃｉｃａ  ６０Ｎ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．３７５７２−８４，  ７０−２３０メッシュ  ＡＳＴＭ：  Ｃｉｃａ  ６０Ｎ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．３７５７１−８４，  ２３０−４００メッシュ  ＡＳＴＭ）および逆相（富士シリア化学株式会社製、Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＤＭ１０２０Ｔ  ＯＤＳ  １００−２００メッシュ）のいずれかのシリカゲルを使用して行った。【００９２】
［溶媒］
すべての化学試薬は特に記さない限り、市販品をそのまま用いた。ＮＭＲスペクトルの測定溶媒としては、重クロロホルム（ＣＩＬ）、重メタノール（ＣＩＬ）、重ジメチルスルホキシド（ＣＩＬ）を使用した。抽出およびクロマトグラフィーの溶出用溶媒としては、酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよびクロロホルムの市販品をそのまま用いた。１，４−ジオキサン、ジメトキシエタンは、ナトリウムベンゾフェノン上からアルゴン気流下蒸留したものを用いた。【００９３】
［化合物］
有機金属を用いる反応については、まず真空下ヒートガンで加熱しガラス表面の水を除き、反応容器内をアルゴンで充填したのち、反応操作を遂行した。
【実施例１】
【００９４】
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アセトアミド（７）の製造
標題化合物を、以下のスキーム１に従い製造した。
【化５４】
0005441060.tif 000034
【００９５】
（ｉ）２−（４−ブロモフェノキシ）−５−フルオロニトロベンゼン（2-(4-bromophenoxy)-5-fluoronitrobenzene）(2)の製造
ｐ−ブロモフェノール（５．４３ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）に炭酸カリウム（５．６４ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を加え、そこへさらに２，５−ジフルオロニトロベンゼン１（５．００ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で６時間撹拌した。得られた反応液に蒸留水を加え、その後酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を１規定塩酸、２規定水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル２００ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、オレンジ色結晶の標題化合物（９．８７ｇ，定量的）を得た。【００９６】
TLC Rf 0.4 2 (ヘキサン／酢酸エチル = 15／1)．
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 7.05-7.10 (dd, 1H, 芳香族, J =, 9.1, 4.6 Hz) , 7.26-7.32 (ddd, 1H, 芳香族, J= 9.2, 7.2, 3.2 Hz) , 7.46 (d, 1H, 芳香族, J = 2.2 Hz) , 7.48 (d, 1H, 芳香族, J = 2.1 Hz) , 7.70-7.74 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.5, 3.2 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 113 (d, 2JC-F = 27.3 Hz) , 116.8, 121.3, 121.6 (d, 2JC-F= 27.2 Hz) , 123.2, 123.5 (d, 3JC-F = 2.8 Hz) , 127.4, 131.1, 145.6 (d, 3JC-F = 3.3 Hz) , 156.4 (d, 1JC-F= 249.1 Hz) , 157.2 .
IR (KBr, cm-1) ： 504, 556, 772, 812, 876, 945, 1009, 1069, 1129, 1165, 1208, 1256, 1347, 1415, 1482, 1538, 2584, 3094。【００９７】
（ｉｉ）２−（４−ブロモフェノキシ）−５−フルオロアニリン（2-(4-bromophenoxy)-5-fluoroaniline）(3)の製造
アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−フルオロニトロベンゼン（２）（３１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に、酸化白金（ＩＩ）（１．９２ｍｇ，８．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気で４時間室温で撹拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製し、褐色結晶（２３３ｍｇ，８３％、ＴＬＣＲｆ０．２７（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）を得た。この褐色結晶を、２度再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物を得た。【００９８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.85 (brs, 2H, NH2) , 6.37-6.45 (ddd, 1H, 芳香族, J = 12, 8.4, 2.9 Hz) , 6.50-6.55 (dd, 1H, 芳香族, J = 9.9, 2.9) , 6.80-6.85 (complex, 3H, 芳香族) , 7.37-7.43 (dd, 2H, 芳香族, J = 6.7, 2.0)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 103.0 (d, 2JC-F = 26.5 Hz) , 104.7 (d, 2JC-F= 23.1 Hz) , 114.9, 118.2 (2C) , 121.6 (d, 3JC-F = 10.7 Hz) , 132.6 (2C) , 138.1 (d, 4JC-F = 2.4 Hz) , 140.1 (d, 3JC-F= 11.6 Hz) , 156.9, 159.1 (d, 1JC-F = 241.6 Hz)．
IR (KBr, cm-1), 455, 498, 538, 828, 841, 972, 1007, 1069, 1159, 1190, 1223, 1279, 1307, 1447, 1482, 1507, 1580, 1626, 3389, 3463。【００９９】
（ｉｉｉ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アミン（N-(2-hydroxy-5-methoxybenzyl)-N-[5-fluoro-(4-bromophenoxy)phenyl]amine ）(4)の製造
アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−フルオロアニリン（３）（５８６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（２３ｍＬ）に、１−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３１５ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の脱水ベンゼン溶液（４ｍＬ）を加え、得られた混合物をディーンスターク管を用いて１１０℃で一晩還流した。得られた反応液を減圧濃縮し、残渣を室温で脱水メタノール（２５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた混合物を室温に戻し、２時間半撹拌した。得られた反応液に蒸留水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル５０ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、褐色油状物質の標題化合物（６９０ｍｇ，８０％）を得た。【０１００】
TLC Rf 0.43 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 3.75, (s, 3H, OCH3) , 4.34 (d, 2H, 芳香族, J = 5.1 Hz) , 4.58 (brs, 1H, NH) , 6.42-6.50 (ddd, 1H, 芳香族, J = 8.3, 8.3, 2.8 Hz) , 6.55 (brs, 1H, OH) 6.59-6.64 (dd, 1H, 芳香族, J = 10, 2.8 Hz) , 6.72-6.76 (complex, 3H, 芳香族) , 6.77-6.83 (complex, 3H, 芳香族) , 7.40 (d, 2H, 芳香族, J = 9.1 Hz)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 46.5, 55.7, 101.3 (d, 2JC-F = 27.3 Hz) , 105.0 (d, 2JC-F= 24.1 Hz) , 113.9, 114.4, 115.4, 116.9, 118.6 (2C) , 120.3 (d, 3JC-F= 10.8 Hz) , 123.7, 132.7 (2C) , 139.5 (d, 4JC-F = 2.4 Hz) , 141.0 (d, 3JC-F = 10.7 Hz) , 149.3, 153.4, 156.6, 159.1 (d, 1JC-F = 241.6 Hz)．
IR (KBr, cm-1) , 716, 772, 826, 1007, 1040, 1069, 1098, 1171, 1221, 1279, 1329, 1356, 1433, 1460, 1483, 1510, 1597, 1620, 2836, 2938, 3384。【０１０１】
（ｉｖ）Ｎ−（２−アセトキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アセトアミド（N-(2-acetoxy-5-methoxybenzyl)-N-[5-fluoro-2-(4-bromophenoxy) phenyl]acetamide）（５）の製造
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アミン（４）（６９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２．０ｍＬ）に、無水酢酸（７７９ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル５０ｇ展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色結晶の標題化合物（６９４ｍｇ，８４％）を得た。【０１０２】
TLC Rf 0.25 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.90 (s, 3H, COCH3) 2.2 (s, 3H, COCH3) , 3.63 (s, 3H, OCH3) , 4.51 (d, 1H, NCH3, J = 15 Hz) , 5.06 (d, 1H, NCH3 J = 15 Hz) , 6.65-6.72 (complex, 3H, 芳香族) , 6.72-6.75 (dd, 1H, 芳香族 d, 1H, J = 8.7, 3.1 Hz) , 6.80-6.92 (complex, 3H, 芳香族) , 6.94-7.01 (m, 1H, 芳香族) , 7.35-7.40 (dd, 2H, 芳香族, J = 9.1, 2.3 Hz)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 20.8, 22.0, 45.8, 55.5, 114.0, 116.2 (d, 2JC-F = 23.2 Hz) , 116.3, 116.5, 117.4 (d, 2JC-F = 23.1 Hz) , 119.8 (2C) , 120.5 (d, 3JC-F = 9.1 Hz) , 123.2, 129.6, 132.8 (2C) , 133.8 (d, 3JC-F = 9.9 Hz) , 142.7, 148.9 (d, 4JC-F= 2.5 Hz) , 155.5, 157.0 (d, 1JC-F = 245.8 Hz) , 157.1, 169.8, 170.2．
IR (KBr, cm-1) , 509, 554, 752, 822, 870, 899, 939, 980, 1009, 1042, 1069, 1115, 1181, 1196, 1219, 1252, 1282, 1370, 1385, 1435, 1485, 1499, 1283, 1385, 1435, 1485, 1494, 1609, 1669, 1759, 2838, 2938, 3069.【０１０３】
（ｖ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（N-(2-hydroxy-5-methoxybenzyl)-N-[5-fluoro-2-(4-bromophenoxy)phenyl]-acetamide）（６）の製造
Ｎ−（２−アセトキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アセトアミド（５）（６９４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．４５ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。得られた反応液に１規定塩酸を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸水素ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル５０ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色泡状結晶の標題化合物（６６９ｍｇ，定量的）を得た。【０１０４】
TLC Rf 0.79 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.96 (s, 3H, COCH3), 3.36 (s, 3H, OCH3)， 4.60 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz), 4.72 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz), 6.20 (d, 1H, 芳香族, J = 3.0 Hz), 6.62-6.68 (dd, 2H, 芳香族, J = 6.7, 2.0 Hz), 6.70-6.75 (dd, 1H, 芳香族, J = 8.7, 3.1), 6.76-6.81 (d, 1H, 芳香族, J = 9.1), 6.90-6.95 (complex, 2H, 芳香族), 7.03-7.10 (ddd, 1H, 芳香族, J = 9.1, 7.5, 3.1), 7.35-7.41 (dd, 2H, 芳香族, J = 6.7, 2.0), 8.87 (s, OH).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 21.7, 50.0, 55.7, 115.0, 116.7 (d, 2JC-F = 23.1 Hz) , 116.7 (d, 2JC-F = 24.0 Hz) , 116.8, 118.3, 120.2 (d, 3JC-F= 8.2 Hz) , 120.2 (2C) , 122.1, 132.9 (2C) , 132.9, 133.2 (d, 3JC-F= 9.9 Hz) , 148.7 (d, 4JC-F = 3.4 Hz) , 149.9, 152.3, 154.8, 156.9 (d, 1JC-F = 246.7 Hz) , 173.3.
IR (KBr, cm-1) , 511, 734, 779, 820, 872, 932, 984, 1046, 1069, 1111, 1167, 1210, 1248, 1300, 1399, 1455, 1483, 1499, 1607, 1636, 2834, 2948, 3185.【０１０５】
（ｖｉ）Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アセトアミド（N-(2, 5-dimethoxybenzyl)-N-[5-fluoro-2-(4-bromophenoxy) phenyl]acetamide）(7)の製造
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（６）（６６９ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（１１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温に戻し、ヨウ化メチル（４１２ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。得られた混合物を２時間半撹拌後、蒸留水を加え、その後ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、次いで飽和食塩水で洗浄した。前記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル５０ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、褐色油状物質の標題化合物（５８２ｍｇ，８５％）を得た。【０１０６】
TLC Rf 0.25 (ヘキサン／酢酸エチル = 2／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.99 (s, 3H, COCH3) , 3.55 (s, 3H, OCH3) , 3.66 (s, 3H, OCH3) , 4.65 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz) , 5.05 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz) , 6.64-7.00 (complex, 8H, 芳香族) , 7.38-7.42 (dd, 2H, 芳香族 J = 6.7 , 2.0 Hz)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 22.2, 45.9, 55.6, 55.7, 111.3, 113.4, 115.7 (d, 2JC-F = 23.2 Hz) , 116.3, 116.5, 117.2 (d, 2JC-F = 23.2 Hz) , 119.4 (d, 3JC-F = 4.2 Hz) , 120.1 (2C) , 126.0, 132.8 (2C) , 134.6 (d, 3JC-F = 9.9 Hz) , 149.0 (d, 4JC-F= 2.4 Hz) , 151.7, 153.5, 155.6, 156.9 (d, 1JC-F = 245.0 Hz), 170.5．
IR (KBr, cm-1) , 469, 714, 820, 870, 941, 978, 1009, 1049, 1115, 1171, 1204, 1250, 1281, 1385, 1433, 1483, 1501, 1609, 1667, 2834, 2950, 3069。
【実施例２】
【０１０７】
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（N-(2,5-dimethoxybenzyl)-N-[5-fluoro(4-tri-n-butylstannylphenoxy)phenyl]-acetamide）（８）の製造
標題化合物を以下のスキーム２に従い製造した。
【化５５】
0005441060.tif 000035
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ブロモフェノキシ）フェニル］アセトアミド（７）（１００ｍｇ，２１７μｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１１ｍＬ）にビストリブチルスタンナン（３８０ｍｇ，６５４μｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５．１ｍｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩還流した。得られた反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え、３時間撹拌した。前記混合物をセライトろ過した後、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル１０ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、白色油状物質（８６．６ｍｇ，６２％、ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６８（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１））を得た。その白色油状物質を、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＯＤＳ１０ｇ，展開溶媒；アセトニトリル）で再度精製し、標題化合物を得た（７０．１ｍｇ，５０％）。【０１０９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.85-0.92 (t, 9H, J = 7.1 Hz) , 1.00-1.08 (m, 6H), 1.28-1.39 (m, 6H), 1.49-1.56 (m, 6H), 1.96 (s, 3H, COCH3) , 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.62 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz), 5.12 (d, 1H, NCH2, J = 15 Hz) , 6.64-6.95 (complex, 8H, 芳香族), 7.35-7.40 (d, 2H, 芳香族 J = 7.9 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 9.6 (3C) , 13.7 (3C) , 22.2, 27.4 (3C) , 29.1 (3C) , 46.0, 55.7, 55.7, 111.3, 113.5, 115.4 (d, 2JC-F = 23.1 Hz) , 116.4, 117.2 (d, 2JC-F= 23.1 Hz) , 118.4 (2C) , 119.6 (d, 3JC-F = 9.1 Hz) , 126.2, 134.3 (d, 3JC-F = 9.9 Hz) , 136.7, 137.8 (2C) , 149.6 (d, 4JC-F = 2.5 Hz) , 151.8, 153.5 (d, 1JC-F= 297.1 Hz) , 156.5, 158.9, 170.6．
IR (KBr, cm-1) , 513, 538, 666, 712, 812, 833, 868, 1049, 1169, 1224, 1250, 1383, 1433, 1464, 1501, 1578, 1609, 1671, 2853, 2928, 2955. 
元素分析：C35H48FNO4Snについての計算値: C, 61.42 ; H, 7.07 ; N, 2.05. 測定値 C, 61.61 ; H, 6.98 ; N, 2.02。【０１１０】
［参考例１］
Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド（N-(2,5-dimethoxybenzyl)-N-[5-fluoro(4-methylphenoxy)phenyl]acetamide）(9)（非標識体）の製造
標題化合物を前記のスキーム２に従い製造した。アルゴン雰囲気下、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１１．４ｍｇ，１２．４μｍｏｌ）を、脱水ジメチルホルムアミド（８．８ｍＬ）に溶解させた。前記溶液にトリ−Ｏ−トリルホスフィン（１６．１ｍｇ，５２．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌し、その後ヨウ化メチル（０．４Ｍ溶液７７．５μＬ，３１．０μＬ）を加え、３分間撹拌した。その後、前記混合物にＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（８）（２０．０ｍｇ，３１．１μｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）溶液を加えた。前記混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた反応液に蒸留水を加え、次いでジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフフィー（シリカゲル１０ｇ，展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、茶色油状物質の標題化合物（７．２ｍｇ，５９％）を得た。【０１１１】
TLC Rf 0.25 (ヘキサン／酢酸エチル=2／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：1.96 (s, 3H, COCH3), 2.33 (s, 3H, Ar-CH3) , 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.64 (d, 1H, NCH2, J = 14 Hz) , 5.12 (d, 1H, NCH2, J = 14 Hz), 6.66-6.95 (complex, 8H, 芳香族), 7.09-7.14 (d, 2H, 芳香族 J = 8.3 Hz)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 20.7, 22.2, 45.9, 55.7, 55.7, 111.3, 113.5, 115.4 (d, 2JC-F= 23.1 Hz) , 116.4, 117.0 (d, 2JC-F = 23.2 Hz) , 118.8 (2C) , 119.0 (d, 3JC-F = 9.1 Hz) , 126.2, 130.3 (2C) , 133.6, 133.9 (d, 3JC-F = 10.0 Hz) , 150.1 (d, 4JC-F= 3.3 Hz) , 151.8, 153.5, 153.9, 156.2 (d, 1JC-F = 244.1 Hz) , 170.6．
IR (KBr, cm-1) , 714, 812, 833, 870, 943, 978, 1049, 1171, 1224, 1250, 1283, 1385, 1433, 1464, 1497, 1609, 1669, 2836, 2936．
元素分析： C24H24FNO4 についての計算値: C, 70.40 ; H, 5.91 ; N, 3.42. 測定値C, 70.74 ; H, 5.96 ; N, 3.25。
【実施例３】
【０１１２】
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１８）の製造
標題化合物を以下のスキーム３およびスキーム４に従い製造した。
【化５６】
0005441060.tif 000036
【化５７】
0005441060.tif 000037
【０１１３】
（ｉ）２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（2-amino-1-phenyl-1-propanol）(11)の製造
アルゴン雰囲気下、１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−オキシム（４．００ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール溶液（８０ｍｌ）にパラジウム−炭素（１０％，ｗｅｔ）（２．２２ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を水素雰囲気下（３ａｔｍ）で１６時間室温で撹拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、展開溶媒；ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝９０／１０／１）で精製し、白色固体の標題化合物（１．５２ｇ，４０％）を得た。【０１１４】
TLC Rf 0.05 (ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 = 90／10／1)．
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ： 0.80-0.88 (d, 3H, CHCH3, J = 6.3 Hz) , 1.15-1.35 (br, 2H, NH2) , 2.82-2.92 (qd, 1H, CHCH3, J = 6.3, 4.3 Hz) , 4.22-4.36 (d, 1H, CHOH, J = 4.6 Hz) , 5.06-5.23 (br, 1H, CHOH) , 7.18-7.34 (complex, 5H, 芳香族)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 18.2, 51.9, 77.5, 126.6 (2C) , 127.4, 128.2 (2C) , 141.5．
IR (KBr, cm-1) , 537, 702, 752, 930, 1026, 1049, 1201, 1284, 1377, 1453, 1493, 1578, 2928, 2972, 3001。【０１１５】
（ｉｉ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド（5-bromo-2-chloro-N-(1-hydroxy-1-phenylpropane-2-yl)benzamide）(12) の製造
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（９３．５ｍｇ，３９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３．６ｍｇ，３９７μｍｏｌ）、２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１１）（５０．０ｍｇ，３３１μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ，６６２μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９２．３μｌ，６６２μｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応液に蒸留水を加え、次いでジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、白色固体の標題化合物（１０５ｍｇ，８６％）を得た。【０１１６】
TLC Rf 0.30 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：0.96-1.10 (d×2, 3H, CHCH3, J = 6.6 Hz) , 4.00-4.25 (m×2, 1H, CHCH3) , 4.55-4.70 (dd×2, 1H, J = 5.1, 5.5 Hz) , 5.43-5.48 (d×2, 1H, CHOH, J = 5.1 Hz) , 7.20-7.43 (complex, 7H, 芳香族 および NH) , 7.60-7.62 (m, 1H, 芳香族) , 8.25-8.46 (d×2, 1H, 芳香族)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 14.0 および 17.6 （アイソマー）, 51.7 および 52.2, 76.0 および 76.8, 120.7 および 120.8, 126.1, 126.2, 127.7 および128.0, 128.3, 128.4, 129.6 および 129.7, 131.6 および 131.7, 132.7 および132.8, 134.1 および 134.2, 136.5 および 136.6, 140.5 および 141.3, 165.2 および 165.4．
IR (KBr, cm-1) , 515, 700, 762, 816, 1001, 1049, 1084, 1113, 1138, 1298, 1333, 1381, 1455, 1547, 1642, 2874, 2934, 2977, 3063, 3287, 3405。【０１１７】
（ｉｉｉ）１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−メチルイソキノリン（1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-methylisoquinoline）(13)の製造
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）ベンズアミド（１２）（１００ｍｇ，２７１μｌ）をｏ−ジクロロベンゼン溶液（２．０ｍｌ）に溶解した後、６時間真空乾燥した五酸化二リン（７６９ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１６０℃で一晩撹拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、蒸留水をゆっくり加えた後、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、白色結晶の標題化合物（７２．９ｍｇ，８１％）を得た。【０１１８】
TLC Rf 0.52 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：2.73-2.77 (s, 3H, CH3) , 7.38-7.42 (d, 1H, 芳香族, J = 8.4 Hz) , 7.43-7.49 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.5, 7.7 Hz) , 7.53-7.58 (complex, 3H, 芳香族) , 7.60-7.62 (s, 1H, 芳香族) , 7.63-7.69 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.5, 7.8 Hz) , 7.79-7.83 (d, 1H, 芳香族, J = 8.4 Hz)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 24.3, 119.1, 120.6, 125.1, 126.4, 126.7, 126.8, 130.3, 131.1, 132.5, 132.7, 134.1, 137.0, 140.2, 150.9, 156.7．
IR (KBr, cm-1) , 472, 627, 752, 814, 885, 992, 1055, 1082, 1134, 1165, 1327, 1348, 1406, 1462, 1563, 1590, 1622, 2921, 2979, 3060。【０１１９】
（ｉｖ）１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ブロモメチルイソキノリン（1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-bromomethylisoquinoline）(14)の製造
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−メチルイソキノリン（１３）（６００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６９．７ｍｇ，２１６μｍｏｌ）を加え、８０℃で光照射下一晩還流した。得られた反応液を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その反応液を減圧濃縮することにより、粗生成物の標題化合物（７８７ｍｇ，定量的．）を得た。標題化合物は精製を行わずそのまま次の反応に用いた。【０１２０】
（ｖ）１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸（1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-isoquinoline carboxylic acid）(16)の製造
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ブロモメチルイソキノリン（１４）（７８７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５．３ｍｌ）に溶解し、そこへ蒸留水（８８０μｌ）に溶かした硝酸銀（８１１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１時間還流した後、反応液を７０℃でろ過し、そのろ液を温めたテトロヒドロフランで洗浄した。得られた反応液を減圧濃縮し、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ホルミルイソキノリン（１５）の粗生成物を得た。前記１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−ホルミルイソキノリン（１５）をエタノール（７．８ｍｌ）に溶解し、蒸留水（８８０μｌ）に溶かした硝酸銀（８４３ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（９．１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を桐山ろ過した後、ろ液をジエチルエーテル（×２）で洗浄した。得られた水層に１２規定塩酸を加え、ｐＨを２に調整した後、その水層を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、有機層を減圧濃縮して、黄色結晶の標題化合物（３４６ｍｇ，５０％）を得た。【０１２１】
TLC Rf 0.39 (ジクロロメタン／メタノール／酢酸 = 90／10／1).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ：7.22-7.26 (d, 1H, 芳香族, J = 8.2 Hz) , 7.27-7.40 (d, 1H, 芳香族, J = 8.2 Hz) , 7.40-7.48 (complex, 3H, 芳香族) , 7.52-7.58 (dd, 1H, 芳香族, J = 8.2, 7.6 Hz) , 7.92-7.98 (d, 1H, 芳香族, J = 8.2 Hz), 8.36-8.38 (s, 1H, 芳香族) , 12.7-13.1 (br, 1H, COOH)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ：120.6, 123.3, 127.4, 128.8, 129.0, 130.6, 131.4, 131.9, 132.4, 133.6, 134.0, 136.7, 138.4, 138.7, 156.5, 164.8．
IR (KBr, cm-1) , 451, 507, 535, 637, 683, 722, 739, 754, 774, 806, 884, 911, 994, 1055, 1084, 1142, 1217, 1266, 1314, 1347, 1404, 1464, 1501, 1566, 1620, 1707, 1755, 3063。【０１２２】
（ｖｉ）１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(17)の製造
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸（１６）（１７４ｍｇ，４７８μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５．１ｍｌ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７．５ｍｇ，５７４μｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブチルアミン（５７．８μｌ，５７４μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ，９５６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３３μｌ，９５６μｌ）を順次加えた。その後、前記混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応液を２規定塩酸（×２）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色泡状物質の標題化合物（１９５ｍｇ，９７％）を得た。【０１２３】
TLC Rf 0.26 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.94-1.01 (t×2, 3H, CH2CH3, J = 6.6 Hz), 1.25-1.35 (d×2, CHCH3, J = 6.5 Hz) , 1.55-1.72 (m, 2H, CH2CH3), 4.08-4.25 (m, 1H, CHCH3), 7.44-7.48 (d, 1H, 芳香族, J = 10.7 Hz), 7.60-7.70 (complex, 4H, 芳香族), 7.74-7.80 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.2, 8.5 Hz), 7.95-8.00 (br, 1H, NH) , 8.00-8.09 (d, 1H, 芳香族, J = 8.3 Hz) , 8.67-8.70 (s, 1H, 芳香族)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 10.6 および 10.7, 20.5 および 20.6, 29.7 および 29.8, 46.8, 120.3 および 120.4, 120.6 および 120.7, 126.9, 127.9, 128.7, 129.0, 130.9, 131.2 および 131.3, 132.5 および 132.6, 133.0, 134.2, 136.6 および 136.7, 139.5 および 139.6, 142.9, 143.0, 155.7 および 155.8, 163.8．
IR (KBr, cm-1) , 507, 754, 777, 804, 1055, 1084, 1329, 1402, 1464, 1518, 1622, 1971, 2874, 2930, 2967, 3386。【０１２４】
（ｖｉｉ）１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(18)の製造
アルゴン雰囲気下、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１７）（２３５ｍｇ，５６２μｍｏｌ）を脱水ジメチルスルホキシド（１．３６ｍｌ）および脱水ジメチルホルムアミド（３．３１ｍｌ）に溶解した後、０℃において水素化ナトリウム（６７．４ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、得られた混合物を一時間撹拌した。前記混合物にヨウ化メチル（７１．４μｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温において一晩撹拌した。前記混合物に蒸留水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色泡状物質の標題化合物（２２５ｍｇ，９３％）を得た。【０１２５】
TLC Rf 0.26 (ヘキサン／酢酸エチル = 2／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-0.82 および 0.96-1.02 (t×2）, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3), 1.19-1.25 (m×2, 3H, CHCH3) , 1.34-1.71 (m×2, 2H, CH2CH3) , 2.87-2.91 および 2.97-3.00 (d×2, 3H, NCH3, J = 3.4 Hz) , 3.77-3.91 および 4.74-4.87 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.40-7.46 (m, 1H, 芳香族) , 7.54-7.67 (complex, 4H, 芳香族) , 7.72-7.79 (m, 1H, 芳香族) , 7.94-8.00 (d, 1H, 芳香族, J = 8.0 Hz) , 8.00-8.10 (m, 1H, 芳香族) ．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 10.9 および 11.0 および 11.1, 17.2 および 17.3 および 18.4 および 18.5, 26.3 および 26.3 および 30.4 および 30.5, 26.6 および 27.3 および 27.4, 50.4 および 50.6 および 55.7 および 55.8, 120.4 および 120.5, 120.5 および 120.8, 120.9 および 121.1, 126.7 および, 126.8 および 126.9, 126.8, 127.7 および 128.5, 130.9 および 131.2, 130.8 および 130.8 および 130.9 および 131.1, 132.3 および 132.4 および 132.5, 133.0, 134.0 および 134.1 および 134.2 および 134.2 および 134.2, 136.6 および 136.7, 139.5 および 139.6 および 139.7, 148.1 および 148.2 および 148.4, 156.1 および 156.3 および 156.4, 19.1 および 169.8．
IR (KBr, cm-1) , 511, 756, 826, 994, 1053, 1084, 1134, 1320, 1343, 1377, 1404, 1428, 1464, 1563, 1630, 2874, 2934, 2971。
【実施例４】
【０１２６】
１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（1-(2-chloro-5-tri-n-butylstannylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(19)の製造
標題化合物を前記スキーム４に従い製造した。アルゴン雰囲気下、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１８）（３０．０ｍｇ，６９．４μｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン（４．０ｍｌ）溶液にビストリブチルスタナン（１０５μｌ，２０８μｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（８．０２ｍｇ，６．９４μｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩還流した。得られた反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、３時間撹拌した。前記反応液をセライトろ過した後、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、黄色油状物質の標題化合物（１９，ＧＩＦ−０８０９）（２１．６ｍｇ，４９％）を得た。【０１２７】
TLC Rf 0.53 (ヘキサン／酢酸エチル = 2／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-1.08 (m, 18H), 1.18-1.36 (m, 9H), 1.42-1.70 (m, 8H) 2.89-2.92 および 2.96-2.98 (d×2, NCH3, J = 3.7 Hz) , 3.80-3.94 および 4.74-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.40-7.58 (m, 4H, 芳香族) , 7.60-7.76 (m, 2H, 芳香族) , 7.90-8.08 (m, 2H, 芳香族)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 9.7 (3C) 10.9 および 11.1, 13.7 (3C) , 17.2 および 17.3 および 18.5 および 18.7, 26.2 および 30.3 および 30.5, 27.3 (3C) , 27.4 および 17.6 および 28.9 および 29.0 (3C) , 50.4 および 50.6 および 55.6 および 55.7, 119.9 および 120.1, 120.3 および 120.6, 127.2 および 127.4 および 127.4, 127.3 および 127.3, 127.6 および 128.1, 128.9 および 129.0, 130.5 および 130.5, 130.6 および 130.6, 133.3 および 133.4, 137.8 および 137.8, 138.8, 140.5, 140.6 および 140.7, 148.2 および 148.3 および 148.4 および 148.5, 158.4 および 158.5, 170.2 および 170.2．
IR (KBr, cm-1) , 538, 683, 812, 895, 994, 1044, 1092, 1136, 1318, 1341, 1375, 1402, 1464, 1495, 1563, 1634, 2856, 2872, 2928, 2959．
元素分析：C33H47ClN2OSnについての計算値: C, 61.75 ; H, 7.38 ; N, 4.36. 測定値C, 61.57 ; H, 7.39 ; N, 4.22。【０１２８】
［参考例２］
１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（1-(2-chloro-5-methylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(20)の製造
標題化合物を前記スキーム４に従い製造した。アルゴン雰囲気下、１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１９）（２５．０ｍｇ，５７．９μｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２４．０ｍｇ，１７４μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（６．６９ｍｇ，５．７９μｍｏｌ）、および５０％トリメチルボロキシン溶液（１４．５ｍｇ，５７．９μｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を１１０℃で一晩還流した。得られた反応液に蒸留水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色油状物質の標題化合物（２０）（１６．０ｍｇ，７５％）を得た。【０１２９】
TLC Rf 0.46 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-0.82 および 0.96-1.02 (m×2 , 3H, CH2CH3), 1.17-1.29 (m×2 , 3H, CHCH3) , 1.33-1.70 (m×2, , 2H CH2CH3) , 2.36-2.42 (s×2, 3H, C6H4CH3) , 2.88-2.91 および 2.95-2.99 (d×2, 3H, NCH3, J = 4.9 Hz) , 3.80-3.92 および 4.75-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) ,7.14-7.27 (m, 2H, 芳香族) , 7.38-7.45 (m, 1H, 芳香族) , 7.53-7.60 (m, 1H, 芳香族) , 7.62-7.78 (m, 2H, 芳香族) , 7.90-8.06 (m, 2H, 芳香族)．
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ： 10.9 および 11.0 および 11.1, 17.1 および 17.2 および 18.4 および 18.5, 20.8 および 20.9, 26.3 および 29.6, 26.6 および 27.4 および 27.4, 50.3 および 50.6 および 55.6 および 55.8, 119.9 および 120.2, 120.4 および 120.6, 120.4 および 120.6, 127.2 および 127.4, 127.6 および 127.6, 128.1, 129.3 および 129.4, 130.7, 131.8 および 131.9, 136.5 および 136.7, 136.7 および 136.8, 137.5 および 137.6, 148.1 および 148.2, 158.1 および 158.2, 169.4 および 170.1 および 170.2．
IR (KBr, cm-1) , 569, 627, 687, 754, 801, 814, 899, 994, 1055, 1092, 1138, 1320, 1350, 1377, 1404, 1428, 1464, 1474, 1563, 1584, 1632, 2874, 2932, 2969, 3058．
元素分析： C22H23ClN2O についての計算値: C, 72.02 ; H, 6.32 ; N, 7.64. 測定値 C, 71.79 ; H, 6.54 ; N, 7.38。
【実施例５】
【０１３０】
（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２２）の製造
標題化合物を以下のスキーム５に従い製造した。
【化５８】
0005441060.tif 000038
【０１３１】
（ｉ）（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(R)-1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(21)の製造
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸（１６）（２００ｍｇ，５５２μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５．９ｍｌ）に０℃において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．４ｍｇ，６６２μｍｏｌ）、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（６７．２μｌ，６６２μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ，１．１０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μｌ，１．１０μｌ）を順次加えた。その後、前記混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応液を２規定塩酸（×２）で洗浄し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色泡状物質の標題化合物（２３０ｍｇ，１００％）を得た。【０１３２】
TLC Rf 0.22 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.94-1.01 (t×2, 3H, CH2CH3, J = 7.3 Hz), 1.25-1.30 (d×2, CHCH3, J = 4.8 Hz) , 1.56-1.69 (m, 2H, CH2CH3) , 4.09-4.24 (m, 1H, CHCH3) , 7.44-7.49 (d, 1H, 芳香族, J = 9.1 Hz) , 7.60-7.70 (complex, 4H, 芳香族) , 7.74-7.80 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.4, 7.4 Hz) , 7.94-8.01 (br, 1H, NH) , 8.04-8.09 (d, 1H, 芳香族, J = 8.4 Hz) , 8.68-8.71 (s, 1H, 芳香族)。【０１３３】
（ｉｉ）（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(R)-1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(22)の製造
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２１）（２１５ｍｇ，５１４μｍｏｌ）を脱水ジメチルスルホキシド（１．３ｍｌ）および脱水ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解した後、０℃で水素化ナトリウム（６１．７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、得られた混合物を一時間撹拌した。得られた混合物にヨウ化メチル（６４．１μｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。得られた混合物に蒸留水を加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色泡状物質の標題化合物（２１４ｍｇ，９７％）を得た。【０１３４】
TLC Rf 0.41 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-0.85 および 0.96-1.05 (t×2, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3) , 1.19-1.25 (m×2, 3H, CHCH3) , 1.37-1.70 (m×2, 2H, CH2CH3) , 2.88-2.90 および 2.96-3.00 (d×2, 3H, NCH3, J = 3.9 Hz) , 3.80-3.90 および 4.75-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.40-7.46 (m, 1H, 芳香族) , 7.54-7.66 (complex, 4H, 芳香族) , 7.77-7.78 (m, 1H, 芳香族) , 7.94-7.99 (d, 1H, 芳香族, J = 8.2 Hz) , 8.00-8.09 (m, 1H, 芳香族) 。
【実施例６】
【０１３５】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(R)-1-(2-chloro-5-tri-n-butylstannylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(23)の製造
標題化合物をスキーム５に従い製造した。アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２２）（５０．０ｍｇ，１１６μｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン（６．６ｍｌ）溶液にビストリブチルスタナン（１８３μｌ，３４７μｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（１３．４ｍｇ，１１．６μｍｏｌ）を加え、８０℃において一晩還流した。反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、一晩撹拌した。セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した。精製した化合物をさらに、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＯＤＳ４ｇ，展開溶媒；アセトニトリル）で再度精製し、黄色油状物質の標題化合物（２３，ＧＩＦ−０８４２）（３９．７ｍｇ，５３％）を得た。【０１３６】
TLC Rf 0.70 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-1.14 (m, 18H) , 1.18-1.35 (m, 9H) , 1.40-1.70 (m, 8H) 2.89-2.92 および 2.96-2.99 (d×2, NCH3, J = 3.6 Hz) , 3.84-3.95 および 4.75-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.40-7.60 (m, 4H, 芳香族) , 7.62-7.75 (m, 2H, 芳香族) , 7.93-8.07 (m, 2H, 芳香族)。【０１３７】
［参考例３］
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(R)-1-(2-chloro-5-methylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(24）の製造 
標題化合物をスキーム５に従い製造した。アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２２）（５０．０ｍｇ，１１６μｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン溶液（９．０ｍｌ）に、すり潰した炭酸カリウム（４８．０ｍｇ，３４７μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（１３．４ｍｇ，１１．６μｍｏｌ）、および５０％トリメチルボロキシン溶液（３９．２μｌ，１３９μｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で一晩還流した。得られた反応液に蒸留水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、黄色油状物質の標題化合物（２４，ＧＩＦ−０８４１）（４１．６ｍｇ，９９％）を得た。【０１３８】
TLC Rf 0.32 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.74-0.82 および 0.96-1.02 (m×2, 3H, CH2CH3) 1.17-1.26 (m×2 , 3H, CHCH3) , 1.34-1.70 (m×2, 2H CH2CH3) , 2.37-2.40 (s×2, 3H, C6H4CH3) , 2.88-2.91 および 2.96-2.99 (d×2, 3H, NCH3, J = 4.7 Hz) , 3.80-3.90 および 4.75-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) ,7.18-7.27 (m, 2H, 芳香族) , 7.38-7.45 (m, 1H, 芳香族) , 7.52-7.59 (m, 1H, 芳香族) , 7.62-7.76 (m, 2H, 芳香族) , 7.90-8.06 (m, 2H, 芳香族)。
【実施例７】
【０１３９】
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２６）の製造
標題化合物をスキーム５に従い製造した。
（ｉ）（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(S)-1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide） (25)の製造
１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−イソキノリンカルボン酸（１６）（２００ｍｇ，５５２μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５．９ｍｌ）に０℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．４ｍｇ，６６２μｍｏｌ）、（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（６７．０μｌ，６６２μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ，１．１０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５３μｌ，１．１０μｌ）を順次加えた。その後、前記混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応液を２規定塩酸（×２）で洗浄し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、白色泡状物質の標題化合物（２３４ｍｇ，定量的）を得た。【０１４０】
TLC Rf 0.21 (ヘキサン／酢酸エチル = 4／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 0.94-1.01 (t×2, 3H, CH2CH3, J = 7.2 Hz), 1.25-1.31 (d×2, CHCH3, J = 4.8 Hz) , 1.56-1.70 (m, 2H, CH2CH3) , 4.11-4.24 (m, 1H, CHCH3) , 7.44-7.49 (d, 1H, 芳香族, J = 9.9 Hz) , 7.60-7.69 (complex, 4H, 芳香族) , 7.74-7.80 (dd, 1H, 芳香族, J = 7.4, 7.5 Hz) , 7.94-8.01 (br, 1H, NH) , 8.04-8.10 (d, 1H, 芳香族, J = 8.2 Hz) , 8.67-8.71 (s, 1H, 芳香族)。【０１４１】
（ｉｉ）（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(S)-1-(5-bromo-2-chlorophenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(26)の製造
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２５）（２２０ｍｇ，５２６μｍｏｌ）を脱水ジメチルスルホキシド（１．３ｍｌ）、脱水ジメチルホルムアミド（３．１ｍｌ）において溶解した後、０℃において水素化ナトリウム（６３．１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、一時間撹拌した。ヨウ化メチル（６５．６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温において一晩撹拌した。蒸留水を加え、酢酸エチル（×３）において抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、白色泡状物質の標題化合物（１７４ｍｇ，７７％）を得た。【０１４２】
TLC Rf 0.42 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：?0.76-0.82 および 0.96-1.02 (t×2, 3H, J = 7.3 Hz, CH2CH3) , 1.19-1.25 (m×2, 3H, CHCH3) , 1.34-1.70 (m×2, 2H, CH2CH3) , 2.88-2.90 および 2.97-2.99 (d×2, 3H, NCH3, J = 3.3 Hz) , 3.80-3.90 および 4.75-4.85 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.390-7.45 (m, 1H, 芳香族) , 7.52-7.66 (complex, 4H, 芳香族) , 7.72-7.78 (m, 1H, 芳香族) , 7.93-7.98 (d, 1H, 芳香族, J = 8.5 Hz) , 8.00-8.09 (m, 1H, 芳香族) 。
【実施例８】
【０１４３】
（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(S)-1-(2-chloro-5-tri-n-butylstannylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(27）の製造
標題化合物をスキーム５に従い製造した。アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２６）（３０．０ｍｇ，６９．４μｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン（４．０ｍｌ）溶液にビストリブチルスタナン（１０５μｌ，２０８μｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（８．０２ｍｇ，６．９４μｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩還流した。得られた反応液にフッ化カリウム水溶液を加え、一晩撹拌した。セライトろ過した後、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル３ｇ、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。得られた物質を、その後、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＯＤＳ４ｇ，展開溶媒；アセトニトリル）で再度精製し、黄色油状物質の標題化合物（３５．４ｍｇ，４８％）を得た。【０１４４】
TLC Rf 0.64 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.75-1.15 (m, 18H) , 1.18-1.36 (m, 9H) , 1.38-1.70 (m, 8H) 2.89-2.93 および 2.95-3.00 (d×2, NCH3, J = 3.7 Hz) , 3.82-3.96 および 4.75-4.86 (m×2, 1H, CHCH3) , 7.42-7.60 (m, 4H, 芳香族) , 7.62-7.76 (m, 2H, 芳香族) , 7.92-8.08 (m, 2H, 芳香族)。【０１４５】
［参考例４］
（Ｓ）−１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（(S)-1-(2-chloro-5-methylphenyl)-N-methyl-(1-methylpropyl)-3-isoquinolinecarboxamide）(28)の製造
標題化合物をスキーム５に従い製造した。アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（２６）（５０．０ｍｇ，１１６μｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン溶液（８．０ｍｌ）に、すり潰した炭酸カリウム（４８．０ｍｇ，３４７μｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（１３．４ｍｇ，１１．６μｍｏｌ）、および５０％トリメチルボロキシン溶液（３９．２μｌ，１３９μｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で一晩還流した。得られた反応液に蒸留水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、黄色油状物質の標題化合物（２８）（３７．３ｍｇ，８９％）を得た。【０１４６】
TLC Rf 0.39 (ヘキサン／酢酸エチル = 1／1)．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：0.74-0.82 および 0.96-1.02 (m×2, 3H, CH2CH3) 1.18-1.28 (m×2, 3H, CHCH3) , 1.32-1.70 (m×2, 2H CH2CH3) , 2.37-2.41 (s×2, 3H, C6H4CH3) , 2.88-2.91 および 2.96-3.00 (d×2, 3H, NCH3, J = 5.3 Hz) , 3.80-3.92 および 4.72-4.86 (m×2, 1H, CHCH3) ,7.18-7.28 (m, 2H, 芳香族) , 7.38-7.44 (m, 1H, 芳香族) , 7.52-7.60 (m, 1H, 芳香族) , 7.62-7.76 (m, 2H, 芳香族) , 7.92-8.05 (m, 2H, 芳香族)。
【実施例９】
【０１４７】
標識体であるＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−［１１Ｃ］メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド(［１１Ｃ］−９)を製造した。【０１４８】
具体的には、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．８ｍｇ，１．９７μｍｏｌ）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ，７．９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２７ｍＬ）を反応容器（Ａ）中に準備し、室温に設置した。反応容器（Ａ）中の溶液は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルを吹き込む１０〜２０分前に設置した。【０１４９】
一方、スズ前駆体であるＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（８）（３．１ｍｇ，４．５μｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ，２０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．８ｍｇ，２０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．０６ｍＬ）を反応容器（Ｂ）に準備し、室温に設置した。【０１５０】
続いて反応容器（Ａ）に［１１Ｃ］ヨウ化メチルを３０ｍＬ／分のガス流量で吹き込み、その後１分間静置した。得られた溶液を反応容器（Ｂ）に添加し、さらに反応容器（Ａ）の内部を０．０４ｍＬのＤＭＦで洗浄し、この溶液も反応容器（Ｂ）に添加した。【０１５１】
反応容器（Ｂ）中の混合溶液を６５℃で５分間加熱し、得られた反応溶液を綿栓を用いてろ過した。さらに反応容器（Ｂ）の内部を０．３５ｍＬのＤＭＦとＨ２Ｏの混合溶液（ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＝１：５）で洗浄し、この溶液も綿栓を用いてろ過した。ろ液をＨＰＬＣに供し、標題化合物の分離精製を行なった。目的のフラクションをエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、希釈溶液（生理食塩水（３．６ｍＬ）、プロピレングリコール（０．３ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）およびＴｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．１ｍＬ））を添加してサルを被験対象とした投与用溶液とした。【０１５２】
標題化合物のＨＰＬＣによる分離精製条件、純度分析条件、および分析収率は下記の通りである。
分離精製条件：GL Science ODS-3 10 x 250 mm, UVレンジ1.28, UV 254 nm, CH3CN:H2O=65:35, 流速6.0 mL/分, 保持時間約16.5分。
分析条件（純度測定、比放射能測定）：GL Science ODS-3 4.5 x 150 mm, UVレンジ0.005, UV 254 nm, CH3CN:H2O=57:43, 流速2.0 mL/min, 保持時間約9.2分。
分離精製の結果を図１に示す。図１中、上半分が吸光度でのグラフであり、下半分が放射能量でのグラフである。
標題化合物（［１１Ｃ］−９）のＨＰＬＣ分析収率は８５％以上であった（ＨＰＬＣ放射線スペクトルの面積比より算出した）。【０１５３】
前記製造は、実施例２のＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェノキシ）フェニル］−アセトアミド（８）から出発して４０分以内で完了した。すなわち、本発明の式（ＩＩ）で表わされる化合物は、短時間で標識されたメチルを有する化合物に変換することを確認できた。また、図１に示すように、この標識されたメチルを有する化合物への変換は、放射収量２．５ＧＢｑ以上で変換されることが確認できた。この放射収量が１ＧＢｑ以上であれば、創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに適切であるため、本発明の式（ＩＩ）で表わされる化合物は、例えば、サル、ヒト等を対象とした創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに利用可能であることが確認できた。
【実施例１０】
【０１５４】
実施例９で製造したＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−［１１Ｃ］メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド（［１１Ｃ］−９）（１１Ｃ−標識体）を、生理食塩水（３．６ｍＬ）、プロピレングリコール（０．３ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）およびＴｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．１ｍＬ）の混合溶液に希釈し、約９００ＭＢｑの放射能を静脈注射によりサルに投与し、動物研究用ＰＥＴ装置である浜松ホトニクス社製ＳＨＲ−７７００を用いて（［１１Ｃ］−２０）のサル脳内におけるＰＥＴ解析を行った。その結果を図２に示す。また、その時間放射能量曲線も図２に示す。図２中、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜４５分後のＰＥＴ画像、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分後のＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。【０１５５】
［比較例１］
実施例９で製造したＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−［１１Ｃ］メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド(［１１Ｃ］−９)（標識体）の代わりに、下記式で表わされる［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６を用いる以外は実施例１０と同様にして、［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６をサルに投与した。得られたＰＥＴ画像を図３（ａ）および（ｂ）に示す。また、その時間放射能量曲線も図３に示す。図３中、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜４５分後のＰＥＴ画像、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分後のＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。なお、［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６は、ＷＯ９９０６３５３号に従い別途製造した。【０１５６】
【化５９】
0005441060.tif 000039
【０１５７】
図２および図３に示すように、実施例１０および比較例１のＰＥＴ画像から、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットを用いて製造された標識化合物は、従来の標識化合物［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６と比較して投与後１０分間の脳内初期取り込み量が増大し、かつＳ／Ｎ比が高いＰＥＴ画像が得られることが確認できた。このことから、実施例９で製造したＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド(［１１Ｃ］−９)は、代謝に安定であることが確認できた。また、従来の標識化合物［１１Ｃ］ＤＡＡ１１０６は脳内に取り込まれると、脳外へ排出されにくいことが確認できた。また、−ＯＣＨ３の炭素を標識している従来の標識化合物に対し、ベンゼン環上に直接炭素−炭素結合を形成する−ＣＨ３の炭素を標識している実施例９で製造したＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［５−フルオロ（４−メチルフェノキシ）フェニル］アセトアミド(［１１Ｃ］−９)は、脳内への取り込みが増大することが確認できた。
【実施例１１】
【０１５８】
標識体である１−（２−クロロ−５−［１１Ｃ］メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）を製造した。【０１５９】
具体的には、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．８ｍｇ，１．９７μｍｏｌ）およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ，７．９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２７ｍＬ）を反応容器（Ａ）中に準備し、室温に設置した。反応容器（Ａ）中の溶液は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルを吹き込む１０〜２０分前に設置した。【０１６０】
一方、スズ前駆体である１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１９）（２．９ｍｇ，４．５μｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ，２０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｍｇ，２０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．０６ｍＬ）を反応容器（Ｂ）に準備し、室温に設置した。【０１６１】
続いて反応容器（Ａ）に［１１Ｃ］ヨウ化メチルを３０ｍＬ／分のガス流量で吹き込み、その後１分間静置した。得られた溶液を反応容器（Ｂ）に添加し、さらに反応容器（Ａ）の内部を０．０４ｍＬのＤＭＦで洗浄し、この溶液も反応容器（Ｂ）に添加した。【０１６２】
反応容器（Ｂ）中の混合溶液を６５℃で５分間加熱し、得られた反応溶液を綿栓を用いてろ過した。さらに反応容器（Ｂ）の内部を０．３５ｍＬのＤＭＦとＨ２Ｏの混合溶液（ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＝１：５）で洗浄し、この溶液も綿栓を用いてろ過した。ろ液をＨＰＬＣに供し、標題化合物の分離精製を行なった。目的のフラクションをエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、希釈溶液（生理食塩水（３．６ｍＬ）、プロピレングリコール（０．３ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）およびＴｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．１ｍＬ））を添加してサルを被験対象とした投与用溶液とした。【０１６３】
標題化合物のＨＰＬＣによる分離精製条件、純度分析条件、および分析収率は下記の通りである。
分離精製条件：GL Science ODS-3 10 x 250 mm, UVレンジ1.28, UV 254 nm, CH3CN:H2O=65:35, 流速6.0 mL/分, 保持時間約16.5分
分析条件（純度測定、比放射能測定）：GL Science ODS-3 4.5 x 150 分, UVレンジ0.005, UV 240 nm, CH3CN:H2O=57:43, 流速2.0 mL/分, 保持時間約9.2分。
分離精製の結果を図４に示す。図４中、上半分が吸光度でのグラフであり、下半分が放射能量でのグラフである。
標題化合物（［１１Ｃ］−２０）のＨＰＬＣ分析収率は８５％以上であった（ＨＰＬＣ放射線スペクトルの面積比より算出した）。【０１６４】
前記製造は、実施例４の１−（２−クロロ−５−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（１９）から出発して４０分以内で完了した。すなわち、本発明の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、短時間で標識されたメチルを有する化合物に変換することを確認できた。また、図４に示すように、この標識されたメチルを有する化合物への変換は、放射収量２．５ＧＢｑ以上で変換されることが確認できた。この放射収量が１ＧＢｑ以上であれば、創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに適切であるため、本発明の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、例えば、サル、ヒト等を対象とした創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに利用可能であることが確認できた。
【実施例１２】
【０１６５】
実施例１１で製造した１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）（１１Ｃ−標識体）を、生理食塩水（３．６ｍＬ）、プロピレングリコール（０．３ｍＬ）、エタノール（０．１ｍＬ）およびＴｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．１ｍＬ）の混合溶液に希釈し、約９００ＭＢｑの放射能を静脈注射によりサルに投与し、動物研究用ＰＥＴ装置である浜松ホトニクス社製ＳＨＲ−７７００を用いて（［１１Ｃ］−２０）のサル脳内におけるＰＥＴ解析を行った。その結果を図２に示す。また、その時間放射能量曲線も図２に示す。図２中、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜４５分後のＰＥＴ画像、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分後のＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。【０１６６】
［比較例２］
実施例１１で製造した１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）（標識体）の代わりに、下記式で表わされる［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５を用いる以外は実施例１２と同様にして、［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５をサルに投与した。得られたＰＥＴ画像を図６（ａ）および（ｂ）に示す。また、その時間放射能量曲線も図６に示す。図６中、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜４５分後のＰＥＴ画像、（ｂ）はサルに標識体を投与後６０〜９０分後のＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。なお、［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５は、R.Camsonneら, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1984, 11, p.985-991に従い別途製造した。【０１６７】
【化６０】
0005441060.tif 000040
【０１６８】
図５および図６に示すように、実施例１２および比較例２のＰＥＴ画像から、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットを用いて製造された標識化合物は、従来の標識化合物［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５と比較して投与後１０分間の脳内初期取り込み量が増大し、かつＳ／Ｎ比が高いＰＥＴ画像が得られることが確認できた。このことから、実施例１１で製造した１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）は、代謝に安定であることが確認できた。また、従来の標識化合物［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５は脳内に取り込まれると脳外へ排出されにくいのに対し、実施例１１で製造した１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）（標識体）は時間経過と共に速やかに脳内から排出されていることが確認できた。また、−ＮＣＨ３の炭素を標識している従来の標識化合物に対し、ベンゼン環上に直接炭素−炭素結合を形成する−ＣＨ３の炭素を標識している実施例１１で製造した１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−（１−メチルプロピル）−３−イソキノリンカルボキサミド（［１１Ｃ］−２０）は、脳内への取り込みが増大することが確認できた。【０１６９】
［参考例５］
１０−Ｏ−ｐ−メチルベンジルギンコライドＢ（２９）の製造
ギンコライドＢ（３１）（１５．４ｍｇ，３６．２μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．８ｍｇ，１４３μｍｏｌ）、４−メチルベンジルブロマイド（２４．５ｍｇ，１３２μｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（３．０ｍｇ，１８．０μｍｏｌ）を加え、混合溶液を７５℃で４５分間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。反応生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し（溶出液としてシクロヘキサン：アセトン＝６：１〜４：１を用いた）、目的の１０−Ｏ−ｐ−メチルベンジルギンコライドＢ（２９）を白色固体として得た（１４．０ｍｇ，２６．４μｍｏｌ，収率７２．９％）。【０１７０】
TLC: Rf = 0.50 (シクロヘキサン/アセトン =3/2).
1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ 1.13 (s, 9H, tert-ブチル), 1.22 (d, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 1.88 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H, 8-H), 1.96 (td, J = 4.2, 13.8 Hz, 1H, 7a-H), 2.22 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H, 7b-H), 2.34 (s, 3H , CH3), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 1H, 14-H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1-H), 4.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 2-H), 4.67 (d, J = 10 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 5.23 (s, 1H, 10-H), 5.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H, 6-H), 5.38 (d, J = 10 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 6.11 (s, 1H, 12-H), 7.21 および 7.28 (AA’BB’系, 芳香族, 4H). 
13C NMR (CD3OD 400 MHz) δ 7.31, 21.4, 29.3 (3C), 32.3, 37.1, 41.8, 49.1, 68.0, 72.9, 74.1, 74.5, 76.0, 80.2, 83.9, 90.9, 99.0, 110.7, 129.5 (2C), 130.7 (2C) , 132.2, 140.4, 171.9, 172.1, 176.4。
【実施例１３】
【０１７１】
１０−Ｏ−ｐ−ブロモベンジルギンコライドＢ（３２）の製造
ギンコライドＢ（３１）（１６．４  ｍｇ，３８．６μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２０．４ｍｇ，１４７μｍｏｌ）、４−ブロモベンジルブロマイド（３１．７ｍｇ，１２６μｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（３．３ｍｇ，１９．８μｍｏｌ）を加え、混合溶液を７０℃で５０分間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。反応生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し（溶出液としてシクロヘキサン：アセトン＝６：１〜４：１を用いた）、目的の１０−Ｏ−ｐ−ブロモベンジルギンコライドＢ（３２）を白色固体として得た（１４．８ｍｇ，２４．９μｍｏｌ，収率６４．５％）。【０１７２】
TLC: Rf = 0.42 (シクロヘキサン/アセトン =3/2).
1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ 1.10 (s, 9H, tert-butyl), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.88 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 8-H), 1.98 (td, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 7a-H), 2.23 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 7b-H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 14-H), 4.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 1-H), 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 2-H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 5.22 (s, 1H, 10-H), 5.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 6-H), 5.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 6.11 (s, 1H, 12-H), 7.33 and 7.54 (AA’BB’系, 芳香族, 4H).
13C NMR (CD3OD 400 MHz) δ 7.27, 29.1 (3C), 32.2, 37.0, 41.5, 48.9, 67.7 72.5, 73.2, 74.2, 75.9, 79.7, 83.4, 90.4, 95.5, 110.2, 124.0, 130.5 (2C), 132.6 (2C), 133.4, 170.8, 171.0, 175.3。
【実施例１４】
【０１７３】
１０−Ｏ−ｐ−ヨードベンジルギンコライドＢ（３３）の製造
ギンコライドＢ（３１）（６３．５ｍｇ，１４９μｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（６０．９ｍｇ，４４０μｍｏｌ）、４−ヨードベンジルブロマイド（１２６ｍｇ，４２４μｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１１．０ｍｇ，６６．２μｍｏｌ）を加え、混合溶液を７０℃で４０分間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、固形物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。反応生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し（溶出液としてシクロヘキサン：アセトン＝６：１〜４：１を用いた）、目的の１０−Ｏ−ｐ−ヨードベンジルギンコライドＢ（３３）を白色固体として得た（６９．２ｍｇ，１０８μｍｏｌ，収率７２．４％）。【０１７４】
TLC: Rf = 0.45 (シクロヘキサン/アセトン =3/2). 
1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ 1.10 (s, 9H, tert-ブチル), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.87 (dd, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H, 8-H), 1.98 (td, J = 3.8, 13.7 Hz, 1H, 7a-H), 2.22 (dd, J = 4.1, 13.7 Hz, 1H, 7b-H), 3.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H, 14-H), 4.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 1-H), 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H, 2-H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 5.21 (s, 1H, 10-H), 5.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H, 6-H), 5.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 6.11 (s, 1H, 12-H), 7.19 and 7.75 (AA’BB’系, 芳香族, 4H). 
13C NMR (CD3OD 400 MHz) δ 7.29, 29.1 (3C), 32.2, 37.0, 41.6, 48.9, 67.6 72.4, 73.3, 74.1, 75.9, 79.6, 83.4, 90.5, 95.8, 98.6, 110.2, 130.5 (2C), 134.0, 138.6 (2C), 170.9, 171.1, 175.5。
【実施例１５】
【０１７５】
１０−Ｏ−ｐ−（トリｎ−ブチルスタニル）ベンジルギンコライドＢ（３４）の合成
ヨードベンジルギンコライドＢ（３３）（１０８ｍｇ，１６９μｍｏｌ）のＤＭＥ溶液に、ビス（トリｎ−ブチルチン）（２５０μＬ，４９４μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，１７．３μｍｏｌ）を加え、混合溶液を９０℃で２２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、析出した固形物を濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで水分を除去した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１を用いた）、目的の１０−Ｏ−ｐ−（トリｎ−ブチルスタニル）ベンジルギンコライドＢ（３４）を白色固体として得た（５５．７ｍｇ，６．９２μｍｏｌ，収率４０．９％）。【０１７６】
TLC: Rf = 0.50 (シクロヘキサン/アセトン=3/2).
1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 9H, 3CH3), 1.00-1.16 (m, 15H, tert-ブチル, 3CH2), 1.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.29-1.38 (m, 6H, 3CH2), 1.49-1.62 (m, 6H, 3CH2), 1.88 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 8-H), 1.98 (td, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 7a-H), 2.22 (dd, J = 4.0, 13.8 Hz, 1H, 7b-H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 1H, 14-H), 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 1-H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H, 2-H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 5.22 (s, 1H, 10-H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 6-H), 5.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ベンジル位のH, 1H), 6.16 (s, 1H, 12-H), 7.35 および 7.49 (AA’BB’系, 芳香族, 4H). 
13C NMR (CD3OD 400 MHz) δ 7.27, 9.63 (t, Jsn(119)-C= 340.8 Hz, JSn(117)-C = 324.4 Hz), 13.6, 27.3 (t, JSn-C= 55.9 Hz), 29.0, 29.2 (3C), 32.2,  37.0, 41.5, 49.0, 67.7, 72.5, 74.1, 74.2, 75.8, 79.8, 83.5, 90.5, 98.4, 110.2, 128.0 (t, JSn-C = 39.0 Hz, 2C), 133.9, 137.3 (t, JSn-C= 29.9 Hz, 2C), 144.5, 170.9, 171.2, 175.3。
【実施例１６】
【０１７７】
標識体である１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）を製造した。
トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（１．８ｍｇ，１．９７μｍｏｌ）および、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（２．４ｍｇ，７．９μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２７  ｍＬ）を反応容器（Ａ）に準備し、室温に設置した。反応容器（Ａ）中の溶液は、［１１Ｃ］ヨウ化メチルを吹き込む１０−２０分前に設置した。【０１７８】
一方、スズ前駆体である１０−Ｏ−ｐ−（トリｎ−ブチルスタニル）ベンジルギンコライドＢ（３４）（３．６ｍｇ，４．５μｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２．０ｍｇ，２０μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｍｇ，２０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．０６ｍＬ）を反応容器（Ｂ）に準備し、室温に設置した。続いて反応容器（Ａ）に［１１Ｃ］ヨウ化メチルを３０ｍＬ／ｍｉｎのガス流量で吹き込み、その後１分間静置した。得られた溶液を反応容器（Ｂ）に移送し、さらに反応容器（Ａ）の内部を０．０４  ｍＬのＤＭＦで洗浄し、この溶液も反応容器（Ｂ）に添加した。反応容器（Ｂ）中の混合溶液を６５℃で５分間加熱し、得られた反応溶液を綿栓を用いてろ過した。さらに反応容器（Ｂ）の内部を０．３５ｍＬのＤＭＦとＨ２Ｏの混合溶液（ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＝１：５）で洗浄し、この溶液も綿栓を用いてろ過した。ろ液をＨＰＬＣに供し、標識化合物の分離精製を行なった。目的のフラクションをエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、希釈溶液（生理食塩水（１．８ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１５ｍＬ）、エタノール（０．０５ｍＬ）、Ｔｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．０５ｍＬ）およびイントラリポス(２．０５ｍＬ)）を添加してサルを被験対象とした投与用溶液とした。【０１７９】
標題化合物のＨＰＬＣによる分離精製条件、純度分析条件、および分析収率は下記の通りである。
分離精製条件：GL Science ODS-3 10 x 250 mm, UVレンジ1.28, UV 220 nm, CH3CN:H2O=57:43, 流速6.0 mL/分, 保持時間約16.5分
分析条件（純度測定、比放射能測定）：GL Science ODS-3 4.5 x 150 mm, UVレンジ0.005, UV 220 nm, CH3CN:H2O=52:48, 流速2.0 mL/分n, 保持時間約7.5分
分離精製の結果を図７に示す。図７中、上半分が紫外吸光度でのグラフであり、下半分が放射能の検出を示すグラフである。
標識化合物（［１１Ｃ］−２９）のＨＰＬＣ分析収率は８５％以上であった（ＨＰＬＣ放射線スペクトルの面積比より算出した）。【０１８０】
前記製造は、実施例１５の１０−Ｏ−ｐ−（トリｎ−ブチルスタニル）ベンジルギンコライドＢ（３４）から出発して４０分以内で完了した。すなわち、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、短時間で標識されたメチルを有する化合物に変換することを確認できた。また、図７に示すように、この標識されたメチルを有する化合物への変換は、放射収量２．５ＧＢｑ以上で変換されることが確認できた。この放射収量が１ＧＢｑ以上であれば、創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに適切であるため、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、サル、ヒト等を対象とした創薬のためのＰＥＴを用いるスクリーニングに利用可能であることが確認できた。
【実施例１７】
【０１８１】
実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）を、生理食塩水（１．８ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１５ｍＬ）、エタノール（０．０５ｍＬ）、Ｔｗｅｅｎ８０界面活性剤（０．０５ｍＬ）およびイントラリポス（２．０５ｍＬ）の混合溶液に希釈し、約９００ＭＢｑの放射能を静脈注射によりサルに投与し、動物研究用ＰＥＴ装置である浜松ホトニクス社製ＳＨＲ−７７００を用いて（［１１Ｃ］−２９）のサル脳内におけるＰＥＴ解析を行った。その結果を図８に示す。また、その時間放射能量曲線を図８に示す。図８中はサルに標識体を投与後３０〜６０分間の積算ＰＥＴ画像、（ｂ）はサルのＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。【０１８２】
［比較例３］
実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）の代わりに、下記式で表わされる（［１８Ｆ］−３０）を用いる以外は実施例１７と同様にして、（［１８Ｆ］−３０）をサルに投与した。得られたＰＥＴ画像を図９に示す。また、その時間放射能量曲線も図９に示す。図９中、（ａ）はサルに標識体を投与後０〜４５分後のＰＥＴ画像、（ｃ）はその時間放射能量曲線である。なお、（［１８Ｆ］−３０）は、Makiko Suehiro, et al. J. Labelled Compd. Radiopharm.47, pp 485-491, 2004に従い別途製造した。【０１８３】
【化６１】
0005441060.tif 000041
【０１８４】
図８および図９に示すように、実施例１６および比較例３のＰＥＴ画像から、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを製造するためのキットを用いて製造された標識化合物は、従来の標識化合物（［１８Ｆ］−３０）がほとんど血液脳関門の透過性が無いのに比べ、投与後１０分間の脳内初期取り込み量が増大していることが確認できた。このことから、実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）は、代謝に安定であることが確認できた。また、従来の標識化合物（［１８Ｆ］−３０）は脳内にほとんど取り込まれないのに対し、実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）は時間経過と共に速やかに脳内から排出されていることが確認できた。
【実施例１８】
【０１８５】
［Ｐ−糖タンパク質の基質であるかどうかに関する実験］
Ｐ−糖タンパク阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を各トレーサーを投与する３０分前にラットに前投与した。各トレーサーを投与後、３０分後に断頭しラットの脳を取り出して、放射能を測定した。その結果を図１０に示す。図には、ＣｓＡを投与しなかったコントロールと、ＣｓＡの投与量を変化させたときの結果をＳＵＶ値を用いて表した。本実験のＳＵＶ値は４匹のラットの結果を平均化し、標準偏差を用いて表した。前記トレーサーとして、実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）、（［１８Ｆ］−３０）および［１１Ｃ］ベラパミルを用いた。図１０（ａ）は（［１１Ｃ］−２９）に関する結果を、図１０（ｂ）は（［１８Ｆ］−３０）に関する結果を、図１０（ｃ）は［１１Ｃ］ベラパミルに関する結果を示す。なお、［１１Ｃ］ベラパミルはＰ−糖タンパクの基質であり、ＣｓＡの前投与により脳内への取込みが向上することがわかっている（文献：Peng Hsiaoら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 317, pp.704-710, 2006）ため、標準基質として用いた。【０１８６】
図１０に示すように、（［１８Ｆ］−３０）はＣｓＡを前投与した場合でも、脳のトレーサー存在量に変化は無かったが、（［１１Ｃ］−２９）はＣｓＡの前投与により、容量依存的に脳の存在量が向上していることが確認できた。この結果は、［１１Ｃ］ベラパミルと同様の傾向があり、［１１Ｃ］ベラパミルを標準基準とすると、（［１１Ｃ］−２９）のＳＵＶ値は［１１Ｃ］ベラパミルの３０％程度であった。これらの結果から、ＣｓＡあるいはその他の最適なＰ−糖タンパク阻害剤を用いることにより、（［１１Ｃ］−２９）を積極的に脳内へ移行させうる可能性があることが確認できた。このように、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを持ちいれば、脳機能改善薬を脳に移行させる方法論を、ＰＥＴにより解析可能であることが確認できた。
【実施例１９】
【０１８７】
実施例１８と同様にして、Ｐ−糖タンパク阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）をラットの体重に対して２５ｍｇ／ｋｇの容量で各トレーサーを投与する３０分前に前投与した。各トレーサーを投与後、３０分後に断頭しラットの脳を取り出して、放射能を測定した。その結果を図１１および図１２に示す。図は、ＣｓＡを投与しなかったｃｏｎｔｒｏｌと、ＣｓＡを２５ｍｇ／ｋｇの容量で投与した場合の結果を血中のＳＵＶ値と脳のＳＵＶ値の比率として表したものである。なお、本実験のＳＵＶ値は２匹のラットの結果を平均化し、標準偏差を用いて表した。前記トレーサーとして、実施例１６で製造した１０−Ｏ−ｐ−［１１Ｃ］メチルベンジルギンコライドＢ（［１１Ｃ］−２９）（１１Ｃ−標識体）および（［１８Ｆ］−３０）を用いた。図１１（ａ）は（［１１Ｃ］−２９）に関する結果を、図１１（ｂ）は（［１８Ｆ］−３０）に関する結果を示す。また、図１２（ａ）は（［１１Ｃ］−２９）に関する結果を、図１２（ｂ）は（［１８Ｆ］−３０）に関する結果を示す。図１１は、断頭後に取り出した脳に含まれる放射能を測定したものであり、図１２は断頭前にラットの心臓から生理食塩水を注入・灌流することより脳内の血液を洗い流した後に放射能の測定を行ったものである。【０１８８】
図１１および図１２に示すように、（［１８Ｆ］−３０）は脳血液の灌流によりトレーサーが洗い流されたことが確認できた。一方で、（［１１Ｃ］−２９）は脳血液の灌流によってもトレーサーの存在量に変化はなかった。以上のことから、（［１８Ｆ］−３０）は血中に存在しただけで、脳実質には取込まれておらず、一方で、（［１１Ｃ］−２９）は脳実質に取込まれていたことが確認できた。なお、一般に、血中のＳＵＶ値と脳のＳＵＶ値の比率が０．０４以下であると、そのトレーサーの脳内移行性は無いと考えられている。（［１８Ｆ］−３０）は血中のＳＵＶ値と脳のＳＵＶ値の比率が０．０４以下であることから、脳内移行性が無いことが確認できた。このように、本発明のＰＥＴスクリーニング用分子プローブを用いれば、脳機能改善薬を脳に移行させる方法論を、ＰＥＴにより解析可能であることが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【０１８９】
本発明の化合物は、例えば、創薬のためのキットとして有用である。
【図１】
0005441060.tif 000063
【図２（ａ）】
0005441060.tif 000064
【図２（ｂ）】
0005441060.tif 000065
【図２（ｃ）】
0005441060.tif 000066
【図３（ａ）】
0005441060.tif 000067
【図３（ｂ）】
0005441060.tif 000068
【図３（ｃ）】
0005441060.tif 000069
【図４】
0005441060.tif 000070
【図５（ａ）】
0005441060.tif 000071
【図５（ｂ）】
0005441060.tif 000072
【図５（ｃ）】
0005441060.tif 000073
【図６（ａ）】
0005441060.tif 000074
【図６（ｂ）】
0005441060.tif 000075
【図６（ｃ）】
0005441060.tif 000076
【図７】
0005441060.tif 000077
【図８】
0005441060.tif 000078
【図９】
0005441060.tif 000079
【図１０】
0005441060.tif 000080
【図１１】
0005441060.tif 000081
【図１２】
0005441060.tif 000082