(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化水素、または臭化水素の存在下、
下記式（１）
【化１】
0005441913.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、または有機基である。ｎは１〜５の整数である。ｎが２以上である場合には、Ｒ１は、同一の基であっても異なる基であってもよい。）
で示されるアニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させて、ジアゾニウム塩を合成するジアゾニウム塩合成工程、および
銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩合成工程で得られるジアゾニウム塩と下記式（２）
【化２】
0005441913.tif 000021
（式中、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアリール基である。
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、またはアリール基である。）
で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させて、下記式（３）
【化３】
0005441913.tif 000022
（式中、
Ｒ１、およびｎは、前記式（１）におけるものと同義である。
Ｒ２、およびＲ３は、前記式（２）におけるものと同義である。
Ｘは、塩素原子、または臭素原子である。）
で示されるカルボニルオキシ化合物を合成するカルボニルオキシ化合物合成工程、
を含むカルボニルオキシ化合物の製造方法であって、
前記カルボニルオキシ化合物合成工程において、ジアゾニウム塩とα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させる際に、反応系に２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることを特徴とするカルボニルオキシ化合物の製造方法。
【請求項２】
前記式（１）の基Ｒ１がアルキル基、または下記式（４）
【化４】
0005441913.tif 000023
｛式中、Ｒ４は、
アルキル基、
アリール基、
下記式（５）
【化５】
0005441913.tif 000024
（式中、
Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基であり、ｍは１〜３の整数である。）で示される基、または
下記式（６）
【化６】
0005441913.tif 000025
（式中、
Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基である。）で示される基である。｝
で示される基であるアニリン化合物を使用する請求項１に記載のカルボニルオキシ化合物の製造方法。
【請求項３】
前記カルボニルオキシ化合物合成工程において、ジアゾニウム塩１モルに対して、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を０．０５〜１０モル使用する請求項１に記載のカルボニルオキシ化合物の製造方法。
【請求項４】
前記カルボニルオキシ化合物合成工程において、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基として、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が４〜７の窒素含有複素環式化合物を使用する請求項１に記載のカルボニルオキシ化合物の製造方法。
【請求項５】
前記ジアゾニウム塩合成工程において、臭化水素を使用し、前記式（１）で示されるアニリン化合物として４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを使用し、かつ、前記カルボニルオキシ化合物合成工程において、前記式（２）で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物としてアクリル酸メチルを使用することにより、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造することを特徴とする請求項１に記載のカルボニルオキシ化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載のカルボニルオキシ化合物の製造方法によって、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した後、アルカリ存在下、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法によって、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アニリン化合物と、α，β−不飽和カルボニウム化合物とを原料として用いて製造される、カルボニルオキシ化合物の新規な製造方法に関する。特に、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病などの治療に用いられる原薬の製造原料、または中間体として有用な、カルボニルオキシ化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピオグリタゾンやシグリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して優れた効果を示す治療剤（式（１０）に治療剤の基本骨格を示す。）は、従来、以下の式(８)で示されるカルボニルオキシ化合物を経由する方法により製造されている。【０００３】
【化１】
0005441913.tif 000002
【０００４】
式(８)で示されるカルボニルオキシ化合物は、式（７）で示されるアニリン化合物を用いて、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応により製造されている。（例えば非特許文献１および特許文献１参照）。この反応は、臭化水素の存在下、亜硝酸塩と式(７)で示されるアニリン化合物とを反応させて製造されるジアゾニウム塩と、カルボニル化合物とを、銅触媒の存在下で、反応させる反応である。
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３５巻、１４号、２６１７−２６２６（１９９２）
【特許文献１】特公平５−６６９５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の通り、非特許文献１や、特許文献１に記載の方法に従えば、式（８）で示されるカルボニルオキシ化合物を製造することができる。【０００６】
しかしながら、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応においては、様々な副反応が同時に進行する。従って、上記反応によってカルボニルオキシ化合物を製造する場合は、収率や純度の点で、更に改善するべき余地がある。特に、原薬の中間体となる、式(８)で示されるカルボニルオキシ化合物が、不純物を含む場合は、高純度の原薬を高収率で得ることが困難となる。従って、該カルボニルオキシ化合物を製造する反応においては、特に、不純物の生成を抑制することが望まれている。【０００７】
本発明の目的は、高収率で高純度のカルボニルオキシ化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、酸の存在下、アニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を合成し、次いで、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩とα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを用いてＭｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応を行う際に、反応系に特定の酸解離指数の塩基を存在させると、副反応が抑制され、高収率で高純度のカルボニルオキシ化合物を製造できることを見出した。本発明は、上記発見に基づいて完成するに至ったものである。【０００９】
即ち、本発明は、
塩化水素、または臭化水素の存在下、
下記式（１）【００１０】
【化２】
0005441913.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、または有機基である。ｎは１〜５の整数である。ｎが２以上である場合には、Ｒ１は、同一の基であっても異なる基であってもよい。）
で示されるアニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させて、ジアゾニウム塩を合成するジアゾニウム塩合成工程、および
銅触媒の存在下、該ジアゾニウム塩合成工程で得られるジアゾニウム塩と、下記式（２）【００１２】
【化３】
0005441913.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアリール基である。【００１４】
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、またはアリール基である。）
で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と、を反応させて、下記式（３）【００１５】
【化４】
0005441913.tif 000005
【００１６】
（式中、
Ｒ１、およびｎは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ２、およびＲ３は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘは、塩素原子、または臭素原子である。）
で示されるカルボニルオキシ化合物を合成するカルボニルオキシ化合物合成工程、
を含むカルボニルオキシ化合物の製造方法であって、
前記カルボニルオキシ化合物合成工程において、ジアゾニウム塩とα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させる際に、反応系に２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることを特徴とするカルボニルオキシ化合物の製造方法である。【００１７】
カルボニルオキシ化合物合成工程においては、前記ジアゾニウム塩１モルに対して、前記塩基を０．０５〜１０モルを存在させることが好ましい。【００１８】
前記塩基は、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が４〜７の、窒素含有複素環式化合物が好ましい。【００１９】
本発明の製造方法は、ピオグリタゾン塩酸塩の中間体となる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法を含む。本製造方法は、副反応を有効に低減させることができる。【００２０】
また、本発明の製造方法は、上記製造方法に従って製造した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを、アルカリ存在下、チオ尿素と反応させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法である。【００２１】
さらに、本発明は、上記方法に従って製造した５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応において、所定の塩基を存在させることにより、高収率で高純度のカルボニルオキシ化合物を製造することができる。本発明の高収率な製造方法により製造するカルボニルオキシ化合物は高純度であるので、特に、医薬原薬の原料や中間体として有用である。従って、本製造方法は、工業的利用価値が非常に高い。【００２３】
特に、本発明によれば、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料として有用な２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを高収率、かつ高純度で製造することができる。【００２４】
本発明の製造方法によって製造される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは高純度であるので、これをアルカリ存在下、チオ尿素と反応させることにより、高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを高収率で製造できる。【００２５】
さらに、上記方法により得られる高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることにより、高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物の製造方法は、塩化水素、または臭化水素の存在下、前記式（１）で示されるアニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させて、ジアゾニウム塩を合成するジアゾニウム塩合成工程、および、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩合成工程で製造されるジアゾニウム塩と前記式（２）で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させて、前記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物を合成するカルボニルオキシ化合物合成工程を含む。【００２７】
更に前記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物の製造方法は、該カルボニルオキシ化合物合成工程において、ジアゾニウム塩とα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させる際に、２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を反応系に存在させることを特徴とする。【００２８】
以下、順を追って本発明を説明する。【００２９】
ジアゾニウム塩合成工程
ジアゾニウム塩合成工程は、塩化水素、または臭化水素の存在下、前記式（１）で示されるアニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させて、該アニリン化合物に由来するジアゾニウム塩を合成する工程である。【００３０】
（アニリン化合物）
前記ジアゾニウム塩合成工程において、原料となるアニリン化合物は、下記式（１）【００３１】
【化５】
0005441913.tif 000006
【００３２】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、または有機基である。ｎは１〜５の整数である。ｎが２以上である場合には、Ｒ１は、同一の基であっても異なる基であってもよい。）
で示される化合物である。【００３３】
前記アニリン化合物は、試薬あるいは工業原料が何ら制限なく使用できる。【００３４】
本発明の製造方法においては、前記式（１）で示されるアニリン化合物は、R1が、水素原子、ハロゲン原子のような原子であっても、ヒドロキシル基、シアノ基のような官能基であっても良い。更に、Ｒ１が有機基であっても良い。【００３５】
R1が有機基である場合は、この有機基は特に制限が無い。しかし、最終的に得られるカルボニルオキシ化合物の有用性、および得られるカルボニルオキシ化合物の純度、収率が高いことを考慮すると、Ｒ１の有機基としてはアルキル基、又は下記式（４）で示されるエーテル結合を有する基が好ましい。【００３６】
【化６】
0005441913.tif 000007
【００３７】
式中、
Ｒ４は、アルキル基、アリール基、下記式（５）又は下記式（６）で示される基が好ましい。【００３８】
【化７】
0005441913.tif 000008
【００３９】
（式（５）中、
Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基である。ｍは１〜３の整数である。）【００４０】
【化８】
0005441913.tif 000009
【００４１】
（式（６）中、
Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基である。）
式（１）で示されるアニリン化合物中の基Ｒ１がアルキル基である場合、反応性、および得られるカルボニルオキシ化合物の有用性等を考慮すると、基Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましい。基Ｒ１がアルキル基である場合、アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、またはシクロヘキシル基等が挙げられる。【００４２】
式（１）で示されるアニリン化合物中の基Ｒ１が、前記式（４）で示される基であり、且つR４がアルキル基である場合、このアルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、またはシクロヘキシル基等が挙げられる。【００４３】
式（１）で示されるアニリン化合物中の基Ｒ１が、前記式（４）で示される基であり、且つR４がアリール基である場合、アリール基としては、例えば、フェニル基、またはベンジル基等が挙げられる。【００４４】
式（１）で示されるアニリン化合物中の基Ｒ１が、前記式（４）で示される基であり、且つR４が前記式（５）で示される基である場合、基Ｒ５、および基Ｒ６は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基である。ｍは１〜３の整数である。基Ｒ５、および基Ｒ６がアルキル基の場合、アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体的には、基Ｒ１で説明したアルキル基と同様の基が挙げられる。【００４５】
式（１）で示されるアニリン化合物中の基Ｒ１が前記式（４）で示される基であり、且つR４が前記式（６）で示される基である場合、基Ｒ７、および基Ｒ８は、それぞれ、水素原子、またはアルキル基である。アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、具体的には、基Ｒ１で説明したアルキル基と同様の基が挙げられる。【００４６】
前記式（１）において、ｎは１〜５の整数で、基Ｒ１の数を示す。ｎが２以上の整数である場合には、基Ｒ１は、それぞれ異なる基であってもよいし、同じ基であってもよい。得られるカルボニルオキシ化合物の有用性、および得られるカルボニルオキシ化合物の純度、収率が高いことを考慮すると、ｎは１〜２であることが好ましい。【００４７】
前記式（１）で示されるアニリン化合物を、以下に具体的に例示する。但し、本発明は、これらアニリン化合物を原料とする場合に限定されない。【００４８】
【化９】
0005441913.tif 000010
【００４９】
本発明によれば、上記アニリン化合物を採用し、カルボニルオキシ化合物合成工程において反応系に特定のアミンを存在させることにより、副生物の生成を抑制し、高収率で高純度のカルボニルオキシ化合物を得ることができる。その結果、本発明の製造方法は、原薬の中間体となるカルボニルオキシ化合物の製造に好適に採用することができる。前記アニリン化合物が４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンである場合、原薬をより効率良く製造できる。【００５０】
（塩化水素、臭化水素）
ジアゾニウム塩合成工程においては、塩化水素、または臭化水素の存在下、前記アニリン化合物と亜硝酸塩とを反応させて、前記アニリン化合物に由来するジアゾニウム塩を合成する。【００５１】
臭化水素、または塩化水素は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。塩化水素、または臭化水素は、取扱の簡便さの点を考慮すれば、水溶液状態の塩酸又は臭化水素酸が好ましい（以下、塩酸、および臭化水素酸とをまとめて、「酸」と表示する場合がある。）。酸の濃度は、高濃度であるほど反応速度が大きくなり、不純物の生成を抑制する。従って、塩酸の場合は、塩化水素の濃度が３５質量％程度である汎用的な濃塩酸を使用することが好ましい。また、臭化水素酸の場合は、臭化水素濃度が４７質量％程度の汎用的な臭化水素酸を使用することが好ましい。【００５２】
化学量論的には、酸の使用量はアニリン化合物の２倍モル量である。従って、酸の使用量は、前記アニリン化合物１モルに対して、塩化水素あるいは臭化水素が２モル以上であることが好ましい。前記式（１）のアニリン化合物の基Ｒ１が酸と塩を形成する官能基である場合は、この塩を形成する量を考慮して、酸の使用量を増加させることが好ましい。例えば、基Ｒ１がピリジル基のような塩基性の基であり、酸と塩を形成する場合には、基Ｒ１の数に応じて酸の使用量を増加する。例えば、塩基性の基Ｒ１がアニリン化合物に１つ結合している場合（ｎ＝１の場合）、このアニリン化合物１モルに対して、塩化水素あるいは臭化水素の好ましい使用量は、３〜５モルである。【００５３】
前記の通り、本発明の製造方法は、原薬の中間体となるカルボニルオキシ化合物の製造方法に好適に適用することができる。前記アニリン化合物として、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを使用する場合、得られるカルボニルオキシ化合物の収率等が良好である点を考慮すると、使用する酸は臭化水素酸が好ましい。【００５４】
（亜硝酸塩）
本発明で使用される亜硝酸塩は、試薬あるいは工業原料が何ら制限なく使用できる。亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等が例示される。【００５５】
ジアゾニウム塩の収率を高める観点から、亜硝酸塩の使用量は、前記アニリン化合物１モルに対して、１モル以上であることが好ましい。また、経済性を考慮すると、亜硝酸塩の使用量は、前記アニリン化合物１モルに対して、１〜５モルとすることがより好ましく、１〜３モルとすることがさらに好ましく、１〜２モルとすることが特に好ましい。【００５６】
亜硝酸塩は、固体状態のものをそのまま直接、反応液中に添加しても良い。しかし、一般的には、亜硝酸塩の水溶液を反応液に滴下することが好ましい。この場合、亜硝酸塩の溶解性と経済性を考慮すると、亜硝酸塩を溶解する水の量は、亜硝酸塩１ｇに対して、１〜３ｍｌが好ましく、１．２〜２．５ｍｌがより好ましい。【００５７】
（その他の反応条件）
ジアゾニウム塩合成工程におけるジアゾニウム塩の合成条件は、反応速度の向上、反応温度の調整、副反応物の低減等を考慮して決定する。合成反応は、有機溶媒中で実施することが好ましい。有機溶媒は、水と相溶するものが好ましい。具体的には、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらの有機溶媒は、試薬或いは工業原料用溶媒が何ら制限無く使用できる。溶媒は、単独で、または２種類以上を混合して使用することもできる。反応速度、原料の溶解度、得られるジアゾニウム塩の溶解度、得られるジアゾニウム塩の選択率が高くなる溶媒としてはケトン類、アルコール類が好ましい。また、これらの混合溶媒も好ましい。【００５８】
有機溶媒、又は混合溶媒の使用量は、経済性や、副反応物の低減を考慮すると、使用する前記アニリン化合物１ｇに対して、５〜２５ｍｌが好ましく、７〜２０ｍｌがより好ましい。【００５９】
ジアゾニウム塩合成工程の合成反応において、塩化水素、または臭化水素、前記式（１）で示されるアニリン化合物、前記亜硝酸塩の混合方法、および添加順序は、特に制限がない。例えば、酸、アニリン化合物、および亜硝酸塩を同時に反応容器内に導入し、混合しても良い。または、予め２成分を混合し、その混合溶液に他の成分を添加して混合する方法がある。【００６０】
副反応を抑制するためには、以下の混合方法が好ましい。即ち、必要に応じて有機溶媒に溶解又は分散させた前記アニリン化合物と酸とを混合した混合液に、亜硝酸塩を添加する方法である。亜硝酸塩は、水溶液の状態で添加することが好ましい。【００６１】
前記ジアゾニウム塩を合成する反応において、反応温度は、０〜１５℃が好ましく、０〜１０℃がより好ましい。反応温度が１５℃を超える場合は、副反応が起きやすくなる。反応中は、反応溶液を撹拌することが好ましい。反応時間は、特に制限が無い。反応時間は撹拌下、０．０１〜１０時間が好ましく、０．１〜５時間がより好ましい。【００６２】
ジアゾニウム塩合成工程においては、前記の反応条件に従って反応を行うことにより、原料のアニリン化合物に対応するジアゾニウム塩が生成する。生成するジアゾニウム塩は、次工程のカルボニルオキシ化合物合成工程においてα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と反応させる。【００６３】
得られるジアゾニウム塩は、次工程でα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と反応させる前に精製しても良い。しかし、該ジアゾニウム塩は不安定な化合物である。従って、ジアゾニウム化合物の精製を行わずに、得られるジアゾニウム塩をそのまま次のカルボニルオキシ化合物合成工程の反応に使用することが好ましい。上記理由で、次のカルボニルオキシ化合物合成工程においては、前記方法に従って製造されるジアゾニウム塩を含む溶液(反応生成液)を精製すること無く、直接使用することが好ましい。なお、前記ジアゾニウム塩合成工程の反応において、有機溶媒を使用する場合は、該溶液(反応生成液)は、有機溶媒を含んでいる。【００６４】
カルボニルオキシ化合物合成工程
カルボニルオキシ化合物合成工程は、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩合成工程で得られるジアゾニウム塩と、前記式（２）で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物とを反応させて、前記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物を合成する工程である。本発明の最大の特徴は、下記に詳述するが、この工程において、反応系に２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることである。【００６５】
（α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物）
本発明において、前記ジアゾニウム塩と反応させるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物は、下記式（２）【００６６】
【化１０】
0005441913.tif 000011
【００６７】
（式中、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアリール基である。【００６８】
Ｒ３は、水素原子、アルキル基、またはアリール基である。）
で示される。【００６９】
基Ｒ２がアルキル基の場合、アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。アルキル基の炭素数が１〜６の場合、反応性が高く、得られるカルボニルオキシ化合物の有用性は高い。好ましいアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、またはシクロヘキシル基等が挙げられる。【００７０】
基Ｒ２がアルケニル基の場合、アルケニル基としては、炭素数が２〜６のアリル基、ビニル基などが挙げられる。【００７１】
基Ｒ２がアリール基の場合、アリール基としては、炭素数が６〜１２のフェニル基、またはベンジル基等が挙げられる。【００７２】
基Ｒ３がアルキル基、またはアリール基の場合、アルキル基、またはアリール基としては、前記基Ｒ２で例示したものと同じ基が挙げられる。【００７３】
前記式（２）で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。前記α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物は、合成するべきカルボニルオキシ化合物に応じて、決定される。【００７４】
有用性、及び反応性が高い、式(３)で示されるカルボニルオキシ化合物を製造することを重視する場合は、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物としては、アクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸アリル、メタクリル酸ビニル、メタクリル酸ベンジル、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、ケイ皮酸エチル、ケイ皮酸ベンジル、またはケイ皮酸ビニル等が好ましい。【００７５】
得られるカルボニルオキシ化合物の有用性を特に考慮する場合は、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物としては、アクリル酸メチル、またはアクリル酸エチルが好ましい。更に、得られるカルボニルオキシ化合物の精製の容易さを重視する場合は、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物としては、アクリル酸メチルが好ましい。【００７６】
式(２)で示されるα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物の使用量は、反応に使用するジアゾニウム塩１モルに対して、１モル以上が好ましく、２モル以上がより好ましい。１モル未満の場合は、収率が低下する。なお、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物の使用量の上限値は、特に制限されるものではないが、反応後の後処理の操作性、経済性等を考慮すると、アニリン化合物由来のジアゾニウム塩１モルに対して、５０モルが好ましく、４０モルがより好ましい。【００７７】
（銅触媒）
カルボニルオキシ化合物合成工程において使用する銅触媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。使用できる銅触媒を例示すると、酸化銅（I）、酸化銅（II）、臭化銅（I）、臭化銅（II）などが挙げられる。銅触媒の使用量は、通常の触媒量と同じである。具体的には、アニリン化合物由来のジアゾニウム塩１モルに対して、０．０１〜０．２モルが好ましく、０．０２〜０．１モルがより好ましい。０．０１モル未満の場合は、反応時間が長くなる傾向がある。０．２モルを超える場合は、使用する銅触媒量に比例して反応時間が短縮し難くなる。【００７８】
（２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基）
本発明の最大の特徴は、このカルボニルオキシ化合物合成工程において、反応系に、２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることである。２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を反応系に存在させない場合でも、カルボニルオキシ化合物を合成する反応は進行する。しかし、２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることにより、式（３）で示される高純度のカルボニルオキシ化合物が高収率で得られる。【００７９】
２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７を超える塩基を存在させると、得られるカルボニルオキシ化合物の純度、および収率が低下する。使用できる塩基の２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）の下限は、塩基の入手のし易さを考慮すると４である。【００８０】
本発明において使用する、２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基としては、試薬或いは工業原料用の塩基が何ら制限無く利用できる。使用できる塩基としては、ピリジン（５．４２）、２−メチルピリジン（５．９５）、３−メチルピリジン（５．７６）、４−メチルピリジン（６．０４）、２，４−ジメチルピリジン（６．６３）、２，６−ジメチルピリジン（６．９０）、２，２’−ビピリジル（ｐＫａ２＝４．４２）、４，４’−ビピリジル（ｐＫａ２＝４．７７）、１，１０−フェナントロリン（ｐＫａ２＝４．９８）、ｏ−フェニレンジアミン（ｐＫａ２＝４．６３）、キノリン（４．９７）、１−メチルイミダゾール（６．９５）などが例示される。なお、括弧内に記載される値は、２５℃における酸解離指数を示す。【００８１】
これらの塩基の中でも、特に、窒素含有複素環式化合物が好ましい。これらの塩基を反応系に存在させることにより、高純度のカルボニルオキシ化合物が高収率で得られる。すなわち、カルボニルオキシ化合物合成工程において、反応系に存在させる塩基としては、特に、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が４以上７以下である窒素含有複素環式化合物が好ましい。ここで、窒素含有複素環式化合物は、複素環内に少なくとも１つの窒素原子を含む複素環式化合物を指す。【００８２】
好ましい窒素含有複素環式化合物を例示すると、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，２’−ビピリジル、４，４’−ビピリジル、または１，１０−フェナントロリン、１−メチルイミダゾールなどが挙げられる。これら窒素含有複素環式化合物の中でも、反応の選択率や操作性の容易さなどを考慮すると、ピリジン環を有する化合物が特に好ましい。具体的には、ピリジンや２−メチルピリジンなどのピリジン系化合物、２，２’−ビピリジル、４，４’−ビピリジルなどのビピリジル系化合物が挙げられる。【００８３】
該塩基の使用量は、アニリン化合物由来のジアゾニウム塩１モルに対して、０．０５〜１０モルが好ましく、０．１〜５モルがより好ましい。上記塩基の使用量の範囲内において、反応の選択率や収率、純度の向上、操作性の向上、経済性等の好ましい効果が発揮される。【００８４】
本発明においては、２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基を存在させることにより、上記効果が発揮される。この理由は解明されていない。【００８５】
本発明者らは、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）が７以下の塩基が銅触媒と相互作用することにより、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ反応の副反応であるＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応が抑制されるためではないかと考えている。【００８６】
（その他の反応条件）
カルボニルオキシ化合物合成工程において、上記以外の反応条件は、特に制限が無い。カルボニルオキシ化合物合成工程における各成分の添加方法、および混合方法も特に制限がない。【００８７】
各成分の添加方法、および混合方法としては、以下の方法を例示することができる。即ち、前記ジアゾニウム塩を含む溶液に、前記α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物、および前記塩基を混合し、さらに、銅触媒を加え、混合することにより、反応は進行する。または、銅触媒存在下、ジアゾニウム塩を含む溶液を、前記α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物、および前記塩基の混合物に滴下して、これらを混合することにより、反応は進行する。【００８８】
上記の場合、前記銅触媒は、ジアゾニウム塩を含む溶液と同時に、前記α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と前記塩基との混合物に添加することができる。更に、銅触媒を予め前記混合物に添加しておくこともできる。反応の制御の容易性、装置の簡便化等を考慮すると、前記α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と前記塩基との混合物に、予め銅触媒を混合しておくことが好ましい。【００８９】
反応温度において、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物が固体状態である場合は、有機溶媒を使用してα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物、および前記塩基の混合物（混合液）の状態で反応させることが好ましい。一方、反応温度においてα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物が液状である場合は、有機溶媒を使用せずに、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物と塩基との混合物（混合液）の状態で反応させても良い。【００９０】
反応温度は、過度に高い場合は副反応が起きやすい。一方、過度に低い場合は、反応速度が低下する。従って、反応温度は、１０〜６０℃が好ましく、１５〜５０℃がより好ましい。【００９１】
反応時間は、特に制限されるものではない。反応の進行状況を確認しながら、適宜決定すればよい。一般的には、反応時間は、上記温度範囲内に制御する場合、０．１〜１０時間が好ましく、０．５〜５時間がより好ましい。反応中は撹拌することが好ましい。【００９２】
上記カルボニルオキシ化合物合成工程の反応条件で反応させることにより、反応生成液が得られる。得られる反応生成液を、定法に従って、アンモニア水等のアルカリ水溶液で中和した後、酢酸エチルなどの溶媒を用いて抽出処理を行う。次いで、抽出溶媒を反応生成液と分液する。その後、抽出溶媒を留去することにより、下記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物を得ることができる。【００９３】
このようにして得られる前記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物は、目的とする用途等に応じて、さらに晶析、蒸留、カラム精製などの公知の方法によって精製しても良い。【００９４】
（カルボニルオキシ化合物）
本発明においては、前記ジアゾニウム塩合成工程、カルボニルオキシ化合物合成工程の各反応を行うことにより、下記式（３）で示されるカルボニルオキシ化合物を合成することができる。【００９５】
【化１１】
0005441913.tif 000012
【００９６】
（式中、
Ｒ１、およびｎは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ２、およびＲ３は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘは、塩素原子、または臭素原子である。）
なお、前記式（３）において、基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、使用するアニリン化合物、およびα，β−不飽和カルボニルオキシ化合物に応じて定まる官能基である。【００９７】
また、基Ｘは、使用する酸（塩化水素（塩酸）または臭化水素（臭化水素酸））に応じて定まる官能基である。【００９８】
従って、酸として臭化水素を使用し、アニリン化合物として４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを使用し、さらに、α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物としてアクリル酸メチルを使用する場合は、原薬の中間体として有用な２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが製造される。【００９９】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造
本発明の製造方法によれば、高純度のカルボニルオキシ化合物を高収率で製造することができる。本発明の製造方法により、式(３)で示されるカルボニルオキシ化合物として、下記式（１１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造する場合には、式（１１）で示される化合物を高純度、高収率で得ることができる。【０１００】
【化１２】
0005441913.tif 000013
【０１０１】
従って、この化合物を用いることにより、有用な原薬の中間体となる式（１２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン、および有用な原薬となる式（１３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２,４−ジオン塩酸塩を効率よく製造することができる。【０１０２】
【化１３】
0005441913.tif 000014
【０１０３】
以下、本製造方法によって製造される式（１１）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを用いて、式（１２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法について説明する。【０１０４】
式（１２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法自体は、公知の方法である。例えば、特許文献１に記載される方法を利用することができる。【０１０５】
具体的には、反応溶媒としてエタノールのような有機溶媒を使用し、アルカリの存在下、式（１１）で示される化合物とチオ尿素と反応させることにより、式（１２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく製造することができる。【０１０６】
アルカリとしては、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好ましい。【０１０７】
アルカリの使用量は、式（１１）で示される化合物１モルに対して、１〜３モルが好ましい。チオ尿素の使用量は、式（１１）で示される化合物１モルに対して、１〜３モルが好ましい。反応温度は２５〜１２０℃、反応時間は、１〜５０時間が好ましい。アルカリ、およびチオ尿素の添加方法も特に制限されるものではなく、全成分を混合し、上記反応温度で上記時間反応させればよい。【０１０８】
上記のような条件下で反応を行った後、反応溶液を冷却することにより、式（１２）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶が析出する。更に、収率を向上させるため、上記反応溶液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、水およびエーテルを加え、冷却することにより、式（１２）で示される化合物の結晶が得られる。この結晶は、通常の方法で精製できる。例えば、水で洗浄し、乾燥する方法により、精製することができる。得られる式（１２）で示される化合物は、次の反応で使用することができる。【０１０９】
本発明の製造方法で得られる式（１１）の化合物は、高純度であり、また収率も高い。従って、従来の方法と比較して、本発明の方法で得られる式（１１）の化合物を使用する場合には、式（１２）で示される化合物を高収率で得ることができる。【０１１０】
次に、上記製造方法で製造した式（１２）の化合物を、その塩酸塩とする方法について説明する。【０１１１】
５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造
上記の通り、本発明の式（１２）で示される化合物の製造方法は、高収率で、不純物の含有量が少ない。その結果、この式（１２）の化合物を原料として使用することにより、式（１３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を高収率で得ることができる。【０１１２】
以下式（１３）で示される化合物を製造する方法を例示する。【０１１３】
先ず、上記方法で得られる式（１２）で示される化合物１モルを、３〜２０モルの塩化水素を含む水溶液に溶解させた後、還流温度で０．５〜１０時間加熱して加水分解を行う。次いで、得られた水溶液を冷却することにより、式（１３）で示される化合物が析出する。この結晶は、公知の方法で精製することができる。
【実施例】
【０１１４】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。【０１１５】
実施例１
（ジアゾニウム塩合成工程）
アニリン０．４７ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール４．６ｍｌ、アセトン５．７ｍｌに溶解させ、１０℃まで冷却し、４７質量％の臭化水素酸１．７６ｇ（臭化水素１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。このアニリンと臭化水素酸を含む溶液を２℃まで冷却した。アニリンと臭化水素酸を含む溶液が５℃を超えないように保ちながら、撹拌中の該溶液に亜硝酸水溶液を滴下した。前記亜硝酸水溶液は水０．７ｍｌに亜硝酸ナトリウム０．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を溶解させて調製したものである。亜硝酸水溶液を滴下後、３℃で、２０分間撹拌して、ジアゾニウム塩を合成した。【０１１６】
このジアゾニウム塩は、精製することなく、溶液に含まれている状態で、次の反応に供した。なお、ジアゾニウム塩の純度をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）により確認したところ、純度は９９．０質量％であり、定量的にジアゾニウム塩が合成されていた。即ち、アニリンのほぼ全量がジアゾニウム塩になっていた。【０１１７】
（カルボニルオキシ化合物合成工程）
別の容器に、アクリル酸メチル５．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ピリジン１．１９ｇ（１５ｍｍｏｌ、２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）＝５．４２）、臭化銅（Ｉ）０．０９１ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、４７℃まで昇温した。その後、４７℃に加熱した、アクリル酸メチルとピリジンと臭化銅（Ｉ）とを含む混合液を撹拌しながら、該混合液中に、前記ジアゾニウム塩合成工程で製造したジアゾニウム塩を含む溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、反応液をさらに４７℃で２時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチル２０ｍｌ、２８質量％アンモニア水１０ｍｌを加えた。分液した有機層を水洗し、乾燥した。その後、有機層の溶媒を留去した。その結果、カルボニルオキシ化合物として、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチル１．０８ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は８１．２質量％であった。よって、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチルの収率は７２．３％であった。【０１１８】
実施例２〜６
実施例１のジアゾニウム塩合成工程において、アニリンに代えて表１に示したアニリン化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。なお、各実施例のジアゾニウム塩合成工程において得られたジアゾニウム塩は、純度が９９．０質量％以上であった。従って、ジアゾニウム塩は定量的に合成されていた。【０１１９】
【表１】
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【０１２０】
実施例７〜１１
実施例１のカルボニルオキシ化合物合成工程において、ピリジンに代えて２，２’−ビピリジル（２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）＝４．４２）を表２に示したアニリン化合物に対して１．５倍モル当量（ジアゾニウム塩１モルに対して、１．５モルの２，２’−ビピリジルに相当する量）使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。【０１２１】
【表２】
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【０１２２】
実施例１２〜１４
実施例１のカルボニルオキシ化合物合成工程において、アクリル酸メチルに代えて表３に示した化合物（α，β−不飽和カルボニルオキシ化合物）を使用した以外は、実施例１と同様の実験を行った。その結果を表３に示した。【０１２３】
【表３】
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【０１２４】
比較例１
実施例１において、ピリジンを加えなかった以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、ＨＰＬＣ純度６０．０質量％の２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸メチル１．０７ｇ（収率５２．８％）を得た。【０１２５】
比較例２〜６
実施例２〜６において、ピリジンを加えなかった以外は、実施例２〜６と同様の操作を行った。その結果を表４に示した。【０１２６】
【表４】
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【０１２７】
比較例７
実施例５において、ピリジンに代えてトリエチルアミン（２５℃における酸解離指数（ｐＫａ）＝１０．７２）を使用した以外は、実施例５と同様の操作を行った。その結果、ＨＰＬＣ純度１２．７質量％の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを１．６８ｇ（収率１０．９％）得た。【０１２８】
実施例１５〜１９
実施例１のカルボニルオキシ化合物合成工程において、ピリジンに代えて１−メチルイミダゾール（２５℃の酸解離指数（ｐＫａ）＝６．９５）を表５に示したアニリン化合物に対して使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表５に示した。【０１２９】
【表５】
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【０１３０】
実施例２０（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
実施例５で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１．７３ｇ（純度８２．１％）をジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込んだ。次いで、エタノール９ｍｌ、チオ尿素０．５５ｇを加えて２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを溶解させた後、撹拌下、酢酸ナトリウム０．５９ｇを加えて４時間還流した。還流後、冷却すると結晶が析出した。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥させることにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶１．１６ｇ（収率９０．１％、アニリン化合物からの全収率６５．２％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．０１質量％であった。【０１３１】
実施例２１（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造）
実施例２０で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン１．１６ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を９．８ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの加水分解を行った。反応後、得られた反応液を１．５時間かけて５℃まで冷却すると、結晶が析出した。得られた結晶をろ過し、真空下で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の白色結晶１．１６ｇ（収率９０．２％、アニリン化合物からの全収率５８．８％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．１質量％であった。【０１３２】
比較例８（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
比較例５で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１．６７ｇ（純度５９．６％）をジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込んだ。次いで、エタノール９ｍｌ、チオ尿素０．３４ｇを加えて２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを溶解させた後、撹拌下、酢酸ナトリウム０．３７ｇを加えて４時間還流した。還流後、冷却すると結晶が析出した。析出した結晶をろ過、水洗、乾燥を行い、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの微黄色結晶０．８０ｇ（収率８８．７％、アニリン化合物からの全収率４５．０％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９８．９８質量％であった。【０１３３】
比較例８においては、カルボニルオキシ化合物合成工程において、塩基を存在させていないため、カルボニルオキシ化合物の純度は５９．６％と低かった。この低純度のカルボニルオキシ化合物を用いて５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを合成したので、この化合物のアニリン化合物からの全収率も４５．０％と低いものであった。【０１３４】
比較例９（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造）
比較例８で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン０．８０ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を６．７ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの加水分解を行った。反応後、得られた反応液を１．５時間かけて５℃まで冷却すると、結晶が析出した。得られた結晶をろ過し、真空下で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の白色結晶０．８０ｇ（収率９０．５％、アニリン化合物からの全収率４０．７％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．１２質量％であった。