(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005554279.tif 000053
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化２】
0005554279.tif 000054
であり；
Ｚ2は、
【化３】
0005554279.tif 000055
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＧ1−ＣＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ10およびＲ12は、共に水素であり、
Ｒ11およびＲ13は、各々、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル；ならびに
アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
Ｄは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｏは０、１、２、または３である］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；および
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、メチル、エチル、イソ−ペンチル、イソ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、シクロプロピル、メチル、イソ−プロピルおよびイソ−ブチルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がシクロプロピルであり、式ＩＩ：
【化４】
0005554279.tif 000056
を有する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシおよびジフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2がトリフルオロメチルであるか、またはＲ1およびＲ2が共に水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がフェニル環のメタ位にある、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がフェニル環のメタ位にあり、式ＩＩＩ：
【化５】
0005554279.tif 000057
を有する請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ＝Ｚ1であり、式ＩＶ：
【化６】
0005554279.tif 000058
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4およびＲ5が、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4およびＲ5が、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4およびＲ5が、各々、独立して水素、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記複素環式環が、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記複素環式環が、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ6が水素であり、そしてＲ7がメチル；プロピル；イソ−プロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソ−ブチル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されるフェニル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換されたベンジル；１−ベンジルオキシエチル；シクロペンチル；またはシクロヘキシルである、請求項１１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキルであり、そしてＲ4およびＲ5が、独立して水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯもしくはＳで置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルである、請求項１１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項１１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7が水素であり、Ｒ4が水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6が一緒になって、架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＧ1−ＣＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5およびＲ6が一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
−ＮＲ4Ｒ5が結合する炭素原子での配置が（Ｓ）である、請求項１１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｖ：
【化７】
0005554279.tif 000059
（式中：
Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される）を有する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ41およびＲ51が、各々、独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ41およびＲ51が、各々、独立して水素またはアルキルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ41およびＲ51が、共に水素であるか、またはＲ41が水素であり、そしてＲ51がＣ1-3アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ17およびＲ18が、各々、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択される、請求項２４〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ17およびＲ18が、各々、独立して水素、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ−プロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ17およびＲ18が共に水素であるか、またはＲ17が水素であり、そしてＲ18がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＶＩ：
【化８】
0005554279.tif 000060
（式中：
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか；
またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒ19およびＲ20は、独立してＨまたはＣＨ3である）
を有する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ42およびＲ52は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか；またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニルまたは４−メチルピペラジニルを形成する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ42およびＲ52が、一緒になって５員または６員の複素環式環を形成する場合、Ｒ19およびＲ20は共にＨである、請求項３１、３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ42およびＲ52が共に水素であるか、またはＲ42が水素であり、Ｒ52がアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが１である、請求項３１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ＝Ｚ2であり、式ＶＩＩ：
【化９】
0005554279.tif 000061
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ8およびＲ9は共に水素であり、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢがＣＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢはＣＨであるか、あるいはＡ−ＢはＣＨ＝Ｃである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、そしてＡがＯである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
ｎが０、１または２である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ11およびＲ13は、各々、独立してハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される、請求項３８〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ11およびＲ13は、各々、独立してハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より独立して選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ11およびＲ13が、フェニル環のパラ位にある、請求項３８〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚ＝Ｚ3であり、式ＶＩＩＩ：
【化１０】
0005554279.tif 000062
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されるフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；並びに
ピリジル；
からなる群より選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され、該フェニルはパラ位で置換されるフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；並びに
ピリジル；
からなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；並びに、
未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；並びに、
未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、該フェニルはパラ位で置換されるフェニルからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ14が、以下：
独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；並びに
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基；ナフチル；キノリニル；およびピリジルで必要に応じて置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ14が、以下：
独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換され、該フェニルはパラ位で置換されるフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；並びに
ピリジル；
からなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ14が、以下：
独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；並びに
未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ14が、以下：
独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；並びに
未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、該フェニルはパラ位で置換されるフェニルからなる群より選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ14が、各々が未置換であるナフチル、キノリニルまたはピリジルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ14が、以下：
ナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル；あるいは
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニルのうちの１つである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素である、請求項４６〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成する、請求項４６〜５５のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成する、請求項４６〜５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
ｏが０または１である、請求項４６〜５８のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ＝Ｚ4であり、式ＩＸ：
【化１１】
0005554279.tif 000063
を有する請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ15がフェニルまたはナフチルであり、そのうちのどちらも、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ15がフェニルまたはナフチルであり、そのうちのどちらも、独立してプロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ15がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ15がアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｚ＝Ｚ3であり、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって＝Ｏを形成し、ｏは０であり、Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ14はｎ−プロピルであり、式Ｘ：
【化１２】
0005554279.tif 000064
を有する請求項１および３〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；または
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項６８】
哺乳動物において、片頭痛、神経変性障害、または高血圧を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６９】
哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、気分障害、精神分裂病、うつ病、不安、精神病もしくは不整脈を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７０】
動物における慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７１】
医薬を製造するための、請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７２】
請求項１〜６６のいずれかに記載の化合物が、3Ｈまたは14Ｃで放射性標識されている化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療化学の分野のものである。本発明は、新規のピペリジニル化合物に関し
、これらの化合物がカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤として作用するという新規の
知見に関する。特に、本発明は、このような化合物を同定するために有用なハイスループ
ットスクリーニングアッセイに関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。従って
、カルシウムイオンの細胞内レベルは、厳密に、しかし動力学的制御のもとに維持される
ことが必要である（Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, pp.
102-117 (1999)）。電位型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞へ急速にカルシウ
ムを流動するための重要な機構のひとつとして機能する。カルシウムチャネルは、孔形成
サブユニット（α１）からなるヘテロオリゴマータンパク質であり、異種発現系において
、それだけで機能的チャネルと、ひとセットの補助サブユニットまたは調節サブユニット
とを形成することが可能である。カルシウムチャネルは、その薬理学的特性および／また
は電気生理学的特性に基づいて分類されている。電位型カルシウムチャネルの分類から、
カルシウムチャネルは以下の３つの群に分けられる：（ｉ）高電位活性型（ＨＡＶ）チャ
ネル（Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型が含まれる）；（ｉｉ）中間型（ＩＶＡ）Ｒ型チャネ
ル；および（ｉｉｉ）低電位活性型（ＬＶＡ）Ｔ型チャネル（Davila,前出）。電位型カ
ルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存型カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）また
は電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても公知である。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、種々の重要なニューロン機能（例えば
、細胞興奮性、神経伝達物質の放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺
伝子発現）に影響する細胞内カルシウム濃度を調節する（Hu et al., Bioorganic & Medi
cinal Chemistry 8:1203-1212 (2000)）。N型チャネルは、中枢ニューロンと末梢ニュー
ロンとにおいて主にみられ、シナプス前部の神経末端に主に位置する。これらのチャネル
は、シナプス末端からの伝達物質の脱分極によって引き起こされる放出に必要とされるカ
ルシウム流動を調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への痛みシグナルの伝達は、脊
髄に位置するN型カルシウムチャネルによって媒介される（Song et al., J. Med. Chem. 
43:3474-3477 (2000)）。
【０００４】
６つの型のカルシウムチャネル（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系
のいたるところに発現している（Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:58
0-585 (2000)）。Ｎ型の電位感受性カルシウムチャネルは、後角の表在板（superficial 
laminae）に存在し、中枢機構によって侵害受容のプロセスを調節すると考えられている
。表在性後角中のＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節して神経伝達物質の
放出を阻害し、痛みの軽減をもたらす。Wallace（前出）は、動物モデルに基づいて、Ｎ
型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ナトリウムチャネルアンタゴニストよりも優れ
た鎮痛薬効力を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤は、神経保護および痛覚消失に対して有用性を有する。
選択的なＮ型カルシウムチャネル遮断剤であるジコノチド（ziconotide）は、動物モデル
において鎮痛薬活性を有し、局所的および全体的な虚血モデルにおいて神経保護活性を有
することが見出されている（Song et al.,前出）。公知のカルシウムチャネル遮断剤の例
としては、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（cilnipide）、PD 157767、SB-2
01823、SB-206284、NNC09-0026およびPD 151307が挙げられる（Hu et al.,前出）。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断剤は、種々の実験条件および臨床条件において、被験体の痛み、そ
して第一および／もしくは第二の知覚過敏および異痛症を予防ならびに／または和らげる
ことが可能である（Vanegas, H. et al., Pain 85:9-18 (2000)）。Ｎ型電位型カルシウ
ムチャネル（ＶＧＣＣ）は、シナプス伝達物質（例えば、グルタミン酸、アセチルコリン
、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝
子関連ペプチド（ＣＧＲＰ））の放出の際に重要な役割を果たす。
【０００７】
電位型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されて
いる（Song et al.,前出）。心臓のＬ型カルシウムチャネルの阻害は、高血圧を導き得る
。動脈圧を急速に大きく低下させると、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤の神経保護効果を
打ち消すことにつながると考えられている。潜在的な低血圧効果を避けるために、Ｌ型カ
ルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であるアンタゴニストに
ついて必要性が存在する。
【０００８】
イオンチャネルを通過する生理学的関連基質の移動は、種々の物理的技術、光学的技術
または化学的技術によって追跡することができる（Stein, W. D., Transport and Diffus
ion Across Cell Membranes, 1986, Academic Press, Orlando, Fla.）。イオンチャネル
の調節因子についてのアッセイとしては、電気生理学的アッセイ、微小電極を使用する細
胞ごとのアッセイ（cell-by-cell assay）（Wu, C. -F., Suzuki, N., and Poo, M. M. J
. Neurosci 3(9):1888-99 (1983)）、すなわち、細胞内クランプ技術およびパッチクラン
プ技術（Neher, E. and Sakmann, B., Sci. Amer.  266:44-51 (1992)）、ならびに放射
活性トレーサイオン技術が挙げられる。パッチクランプおよび全体の細胞電位クランプ、
電流クランプ、ならびに二電極電位（two-electrode voltage）クランプの技術は、電極
を配置したときに空間的な精度が高いことを必要とする。機能的アッセイを実施して、パ
ッチクランプ技術によって全細胞の電流を測定することができる。しかし、処理量は、１
日あたりのアッセイの数でかなり限定される。
【０００９】
放射性トレーサイオンは、細胞調製物中のチャネル制御型イオントランスロケーション
の生化学的調査および薬理学的調査のために使用されている（Hosford, D. A. et al., B
rain Res. 516:192-200 (1990)）。この方法において、細胞は、一定期間、放射活性トレ
ーサイオンと活性化リガンドとに曝され、ついで細胞を洗浄し、放射活性含有量について
カウントする。放射活性同位元素も周知であり（Evans, E. A., Muramtsu, M. Radiotrac
er Techniques and Applications, M. Dekker, New York (1977)）、これらを使用すると
標的物質を高感度で検出できる。しかし、放射活性同位体は、多くの安全上の予防措置を
必要とする。従って、代替的で安全な非放射性標識剤の使用が、近年増加してきている。
【００１０】
蛍光標識を使用する光学的方法は、パッチクランプ技術および放射活性トレーサ技術に
対する適切な代替法である。光学的方法は、一個の細胞および細胞群において、イオン流
動の全体の経過を測定することを可能にする。蛍光技術によって輸送をモニタリングする
ことの利点としては、これらの方法の感度のレベルが高いこと、時間分解能、生物学的材
料に対して要求が適度であること、放射活性がないこと、および反応速度情報を得るため
にイオン輸送を連続的にモニタリングできることが挙げられる（Eidelman, O. et al., B
iophys. Acta 988:319-334 (1989)）。蛍光による輸送のモニタリングの一般的な原理は
、化合物のトランスロケーションに関連する蛍光特性が区画依存的な変化を有することに
基づいている。
【００１１】
神経細胞における電気活性の光学的な検出は、電位感受性膜色素および光検出器アレイ
を使用して実施される（Grinvald, A., Annu. Rev. Neurosci. 8:263-305 (1985); Loew,
L. M., and Simpson, L. L., Biophys. J. 34:353-65 (1981); Grinvald, A. et al., B
iophys. J. 39:301-08 (1983);およびGrinvald, A. et al., Biophys. J. 42:195-98 (19
83)）。光学的方法が、カルシウムイオン流動を測定するために開発されている（Scarpa,
A., Methods of Enzymology 56:301 (1979), Academic Press, Orlando, Florida; Tsie
n, R. Y., Biochemistry 19:2396 (1980); Grynkiewicz, G. et al., J. Biol Chem. 260
:3440 (1985)）。カルシウムイオン流動は、典型的には、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、
カルシウムグリーンなどのようなカルシウム感受性蛍光色素を使用してモニタリングされ
る（Molecular Probes Inc., Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals
, 7th ed., chapt 1, Eugene, Oregon）。
【００１２】
Ｎ型カルシウムチャネルを含む電位型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオン
の移動を調節または遮断する化合物を同定し得る、新規のアッセイについての必要性が存
在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤としての、以下の式Ｉに表されるピ
ペリジニル化合物の使用に関する。具体的には、式Ｉの化合物は、選択的Ｎ型カルシウム
チャネル遮断剤であることが見出されている。
【００１４】
本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、カル
シウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウムチャネルの遮断に応答性
の障害を処置、予防または改善することに関する。具体的には、本発明は、本明細書に記
載の式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰活性
を患う哺乳動物において、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防ま
たは改善することに関する。
【００１５】
本発明における有用な多くの化合物は、今までに報告されていない。従って、本発明の
１つの局面は、新規の式Ｉのピペリジニル化合物に関する。
【００１６】
本発明の別の局面は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断剤としての、新規の式Ｉの化合物
の使用に関する。
【００１７】
本発明のある局面は、以下の新規の式Ｘの化合物およびそれらの薬学的組成物、ならび
にカルシウムチャネル（特に、Ｎ型カルシウムチャネル）の遮断剤としてのそれらの使用
に関する。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、有効量の式Ｉの化合物を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼
痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらには神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙
げられるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（
例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、う
つ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺
乳動物に投与することによって、そのような障害を処置、予防または改善するための方法
を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる局面は、カルシウムイオンチャネル（特に、Ｎ型カルシウムイオンチ
ャネル）の遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するために有用な薬学的組成物を
提供することであり、この薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混
合物において、有効量の式Ｉの化合物を含有する。
【００２０】
本発明のさらなる局面は、式Ｉもしくは式Ｘの3Ｈまたは14Ｃで放射性標識された化合
物、およびカルシウムチャネルに対する結合部位についての放射性リガンドとしてのそれ
らの使用を提供することである。
【００２１】
本発明はまた、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの調節因子または遮断剤を同定するため
に化合物をスクリーニングするためのハイスループットアッセイに関する。本発明のアッ
セイは、好ましくは、カルシウムチャネルの遮断剤についてスクリーニングするために使
用される。１つの実施形態において、本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを遮
断する化合物をスクリーニングするために有用である。本発明のアッセイは、不活性状態
のＮ型カルシウムチャネルに結合する化合物を同定するために特に適している。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載されたアッセイによって同定された新規の化合物を、Ｎ
型カルシウムチャネルの遮断剤として使用することに関する。
【００２３】
本発明はさらに、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物の有効量を投
与することによって、カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウ
ムチャネルの遮断に反応性の障害を処置、予防または改善することに関する。
【００２４】
本発明の別の局面は、本明細書に記載のアッセイによってＮ型カルシウムチャネルの遮
断剤として同定された化合物、およびその薬学的組成物、ならびにカルシウムチャネル（
特に、Ｎ型カルシウムチャネル）の遮断剤としての上記薬学的組成物の使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載のアッセイを使用してＮ型カルシウムチャネ
ルの遮断剤として同定された化合物の有効量を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例
えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げ
られるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例
えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ
病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺乳
動物に投与することによって、このような障害を処置、予防または改善するための方法を
提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防
または改善するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この薬学的組成物は、
１以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物において、本明細書に記載のアッセイを
使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断剤と同定された化合物の有効量を含有する。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に記載され、そし
て説明から導かれるか、または本発明の実施によって理解され得る。本発明の実施形態お
よび利点は、添付された特許請求の範囲において特に注目される要素および組み合わせに
よって、認識および獲得される。
【００２８】
前述の要旨および以下の詳細な説明は、単なる例証および説明であり、そして特許請求
の範囲のように本発明を限定するものではないことが、いずれも理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの局面は、式Ｉのピペリジニル化合物がＣａ2+チャネルの遮断剤として作
用するという新しい知見に基づく。この知見に照らし、式Ｉの化合物は、カルシウムイオ
ンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するために有用であると考えられる。１つの局面
において、式Ｉの化合物はＮ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断することが見出
されており、従って、Ｎ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を処置
するために有用である。
【００３０】
本発明のこの局面において有用な化合物は、式Ｉによって表されるピペリジニル化合物
：
【化１６】
0005554279.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、
【００３１】
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択さ
れ；
【００３２】
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニ
ル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキル
スルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
【００３３】
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化１７】
0005554279.tif 000003
であり；
Ｚ2は、
【化１８】
0005554279.tif 000004
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
【００３４】
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択さ
れるか、あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式
環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または
６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
【００３５】
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選
択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選
択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
【００３６】
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を
形成するか、あるいは、
【００３７】
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一
緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を
形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と
一緒になって縮合フェニル基を形成し；
【００３８】
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
【００３９】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル
、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
【００４０】
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから
なる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから
なる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって
、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じ
て置換されている、フェニル；ならびに
アルキル、好ましくはｎ−プロピル
からなる群より選択される。
【００４１】
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群よ
り選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
【００４２】
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず（共有結合）、そしてＢはＣＨであり、ただし、Ａが
Ｏである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
【００４３】
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
【００４４】
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず（共有結合）；
【００４５】
ｍは、０または１であり；
【００４６】
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
【００４７】
ｏは０、１、２、または３であり；
【００４８】
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣ
Ｈ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13の
うちの少なくとも１つは、水素以外のものである。
【００４９】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物において、−ＮＲ4Ｒ5基が結合する炭素は、キラル中心で
あり得る。従って、その炭素原子での立体配置は、（Ｒ）であっても（Ｓ）であってもよ
いが、（Ｓ）が好ましい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤であるので、カルシウムイオ
ン流動によって媒介される多くの疾患および状態が、これらの化合物を使用することによ
って処置され得る。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、慢
性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛または急性疼痛）、片頭痛、気分障害、精神分裂病
、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）またはパー
キンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善す
る方法を提供する。各例において、このような処置、予防または改善の方法は、そのよう
な処置、予防または改善を必要としている動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤ま
たはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与すること
を必要とする。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明で有用な化合物は、式ＩＩによって表されるピペリジ
ニル化合物：
【化１９】
0005554279.tif 000005
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ1、
Ｒ2およびＺは、上で定義したとおりである。
【００５２】
本発明の１つの局面において、本発明で有用な化合物は、式ＩＩＩによって表されるピ
ペリジニル化合物：
【化２０】
0005554279.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、Ｚは、
上で定義したとおりである。
【００５３】
好ましくは、式Ｉおよび式ＩＩの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水
素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニ
トロからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素
、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ
（Ｃ1-6）アルコキシおよびニトロからなる群より選択され、より好ましくは、独立して
水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、
ハロ（Ｃ1-3）アルコキシおよびニトロからなる群より選択される。有利には、Ｒ1および
Ｒ2は、独立して、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシまたはジフルオロメトキシ
である。より好ましくは、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2はトリフルオロメチルであるか、
またはＲ1およびＲ2の両方が水素である。好ましくは、Ｒ2は、フェニル環のメタ位に存
在する。
【００５４】
好ましくは、Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、３−テト
ラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからな
る群より選択され；より好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３−テトラ
ヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニル（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（
Ｃ1-3）アルキル、Ｃ1-3アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、
Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-3）アルキルおよびアミノカルボニル（Ｃ1-3）ア
ルキルから選択される。有利には、Ｒ3は、メチル、エチル、イソ−ペンチル、イソ−ブ
チル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピ
ルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル
、ヒドロキシエチル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２
−テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエ
チル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択される
。より有利には、Ｒ3は、シクロプロピル、メチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチル
であり、特にシクロプロピルである。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物において、Ｒ4およびＲ5は、好ましくは、各々、独立して水素、
アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフェニルからなる群より選択され；より好ましく
は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、およびフェニルから
選択され；より好ましくは、独立して水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキ
ルおよびフェニルから選択され；より好ましくは、独立して水素、メチル、エチル、ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルから選択されるか；あるいはＲ4および
Ｒ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリ
ジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環
を形成する。有利には、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチ
ルであるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピ
ロリジニル、４−チオモルホリニル、ピペラジニルもしくは４−メチルピペラジニルを形
成する。
【００５６】
Ｒ6が水素である場合、Ｒ7は、好ましくは以下からなる群より選択される：アルキル；
ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキ
ルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置
換されたフェニル；独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシ
からなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；
ならびにベンジルオキシアルキル。より好ましくは、Ｒ7は、以下からなる群より選択さ
れる：直鎖Ｃ1-6アルキル；分岐鎖Ｃ3-6アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル；Ｃ3-6
シクロアルキル；独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ア
ミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（
Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換
基で必要に応じて置換されたフェニル；独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロ
キシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択される
１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびにベンジルオキシ（
Ｃ1-3）アルキル。有利には、Ｒ7は、以下である：メチル；プロピル；イソ−プロピル；
ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソ−ブチル；ヒドロキシメチル；１−ヒ
ドロキシエチル；独立してメチルエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニ
トロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要
に応じて置換されたフェニル；独立してメチルエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒ
ドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の
置換基で必要に応じて置換されたベンジル；１−ベンジルオキシエチル；シクロペンチル
；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；あるいはシクロヘキシルメチル。
【００５７】
１つの好ましい局面において、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7がアルキルである場合、Ｒ
4およびＲ5は、一緒になって上記に記載された５員もしくは６員の複素環式環を形成する
か、またはＲ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであ
る。
【００５８】
有用な化合物としては、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ
3-6シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を形成する
化合物が挙げられる。
【００５９】
有用な化合物としては、Ｒ7が水素であり、Ｒ4が水素、メチルまたはエチルであり、そ
してＲ5およびＲ6が、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ
1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、式中Ｇ1およびＧ2は共に水素であるか、またはそれらが
結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成する化合物が挙げられる。有利に
は、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００６０】
有用な化合物としては、ＺがＺ2であり、ＡがＣＨ2であるか、または存在せず、そして
ＢがＣＨである場合、Ｒ8およびＲ9が共に水素である化合物が挙げられる。他の有用な化
合物としては、ＺがＺ2であり、ＡがＣＨ2であるか、もしくは存在せず、そしてＢがＣＨ
であるか、またはＡ−ＢがＣＨ＝Ｃである場合、Ｒ8およびＲ9が＝Ｏを形成する化合物が
挙げられる。さらに有用な化合物としては、ＺがＺ2であり、Ｒ8およびＲ9が共に水素で
あり、そしてＡがＯである化合物が挙げられる。
【００６１】
好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミ
ノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ10
、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アル
コキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ
1-3アルキルアミノ、およびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。有利
には、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル
、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群より選択され、好ましくはハロゲンである。好ましくは、Ｒ10およ
びＲ12は、共に水素である。好ましくは、Ｒ11およびＲ13のいずれか、またはＲ11および
Ｒ13の両方は、それぞれのフェニル環のパラ位に存在する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ14は、以下からなる群より選択される：独立してアルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノ
アルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１個また
は２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；フェニル、ベンジル、フェノキシま
たはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、
ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より
選択される１個または２個の置換基；ナフチル；キノリニル；ならびにピリジルで必要に
応じて置換される。
【００６３】
有用な化合物としては、Ｒ14が、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアル
キル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルア
ミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に
応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられ；好ましくは、独立して、アルキル、
アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノおよびジアルキ
ルアミノからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノお
よびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。有利には、Ｒ14は、独立し
て、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオ
ロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される
１個または２個の置換基によって置換されたフェニル基である。
【００６４】
有用な化合物としては、Ｒ14が、好ましくはパラ位においてフェニル、ベンジル、フェ
ノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルである化合物が挙げられ、これらの置
換基のうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換され、好ましくは、ハロゲンで置換
されている。
【００６５】
有用な化合物としては、Ｒ14がナフチル、キノリニルまたはピリジルであって、これら
のいずれも未置換である化合物もまた挙げられる。
有用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、ｏは０であり、Ｄ
は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ14がｎ−プロピルである化合物もまた挙げられる。
【００６６】
好ましくは、Ｒ14が以下のうちの１つである場合、Ｒ8およびＲ9は、共に水素である：
ナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル；あるいは、
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノま
たはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニル。
【００６７】
好ましくは、Ｒ15は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個
の置換基で置換されたフェニルである。有用な化合物としては、Ｒ15が、Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ
またはジ（Ｃ1-3）アルキルアミノで置換されたフェニルであり；より好ましくは、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリ
フルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルであ
る化合物が挙げられる。有用な化合物としては、Ｒ15が、アミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノで置換されたナフチルであり；好ましくは、アミノ、Ｃ1-3アルキルア
ミノまたはジ（Ｃ1-3）アルキルアミノで置換されたナフチルであり；より好ましくは、
アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである化合物もまた挙
げられる。
【００６８】
有用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを
形成し、そしてＤは存在しないか、または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物が挙げられる。有
用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が＝Ｏを形成し、ＤがＣ＝Ｏである化合物が挙げられ
る。
【００６９】
好ましくは、ｎは、０、１または２である。
【００７０】
好ましくは、ｏは、０、１または２である。
【００７１】
本発明はまた、式ＩＶによって表されるピペリジニル化合物：
【化２１】
0005554279.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中、
【００７２】
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキ
シ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され
；
【００７３】
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニ
ル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキル
スルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
【００７４】
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択さ
れるか；あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式
環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６
員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；
【００７５】
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択さ
れる１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択さ
れる１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より独立して選択されるか；あるいは
【００７６】
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を
形成するか、あるいは、
【００７７】
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一
緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を
形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と
一緒になって縮合フェニル基を形成し；そして
【００７８】
ｍは、０または１である。
【００７９】
Ｒ1〜Ｒ7およびｍについての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
１つの局面において、式ＩＶの範囲内に含まれる好ましい化合物は、式Ｖによって表され
る化合物：
【化２２】
0005554279.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。式中、
【００８０】
Ｒ1〜Ｒ3は、式ＩＶに記載されたものであり；
【００８１】
Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され；そして、
【００８２】
Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シ
アノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル
およびアルコキシからなる群より選択される。
【００８３】
好ましくは、Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシア
ルキルからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、水素およびアルキルから選
択される。有用な化合物としては、Ｒ41およびＲ51が共に水素であるか、またはＲ41が水
素であり、そしてＲ51がＣ1-3アルキル（好ましくは、メチル）である化合物が挙げられ
る。
【００８４】
好ましくは、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロ
アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より
選択され；より好ましくは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ
1-3）アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；より好ましくは、独立し
て、水素、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ−プロポキ
シおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される。式Ｖの有用な化合物としては、
Ｒ17およびＲ18が共に水素であるか、またはＲ17が水素であり、そしてＲ18が、メチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメ
チルもしくはメトキシ（特に、シアノ）である化合物が挙げられる。
【００８５】
１つの局面において、式ＩＶの範囲内に含まれる好ましい化合物としては、式ＶＩによ
って表される化合物：
【化２３】
0005554279.tif 000009
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられ、式中：
【００８６】
Ｒ1〜Ｒ3およびｍは、式Ｉについて上で定義されたとおりであり；
【００８７】
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか
；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環
の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員
の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；そして、
【００８８】
Ｒ19およびＲ20は、独立してＨまたはＣＨ3である。
【００８９】
Ｒ1〜Ｒ3についての好ましい値は、式Ｉに記載されたものである。好ましくは、Ｒ42お
よびＲ52は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より
選択され；より好ましくは、水素、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキルか
ら選択され；より好ましくは、独立して、水素、Ｃ1-3アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-3
）アルキルから選択され；より好ましくは、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキ
シメチルおよびヒドロキシエチルから選択されるか；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それ
らが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロ
リジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテ
トラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する。
有利には、Ｒ42およびＲ52は、独立して、水素、メチルまたはヒドロキシエチルであるか
；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリ
ジニル、４−チオモルホリニルまたは４−メチルピペラジニルを形成する。
【００９０】
式ＶＩの有用な化合物としては、Ｒ19またはＲ20のうちの一方がＣＨ3である化合物が
挙げられる。式ＶＩの他の有用な化合物としては、Ｒ42およびＲ52が一緒になって５員ま
たは６員の複素環式環を形成する場合に、Ｒ19およびＲ20が共にＨである化合物が挙げら
れる。また、式ＶＩの有用な化合物としては、Ｒ42およびＲ52が共に水素であるか、また
はＲ42が水素であり、そしてＲ52がアルキル（特に、メチル）である化合物が挙げられる
。好ましくは、ｍは、式ＶＩの化合物において１である。
【００９１】
本発明のこの局面において有用な別の群の化合物は、一般式ＶＩＩによって表されるピ
ペリジニル化合物：
【化２４】
0005554279.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、
【００９２】
Ｒ1〜Ｒ3は、式Ｉ〜ＩＩＩについて上に定義したとおりであり；
【００９３】
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
【００９４】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
【００９５】
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず（共有結合）、そしてＢはＣＨであり、ただし、Ａが
Ｏである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；または
【００９６】
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；そして
【００９７】
ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【００９８】
式ＶＩＩにおいて、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8〜Ｒ13、Ａ、Ｂおよびｎについての好ましい値は、
式Ｉについて上に記載されたものである。
【００９９】
さらに、本発明において有用な化合物は、式ＶＩＩＩのピペリジニル化合物：
【化２５】
0005554279.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中：
【０１００】
Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｄおよびｏは、式Ｉについて上に定義されたとおりである
。式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｄおよびｏについて好ましい値は、
式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０１】
本発明において有用なさらなる化合物は、式ＩＸによって表されるピペリジニル化合物
：
【化２６】
0005554279.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中：
【０１０２】
Ｒ1〜Ｒ3およびＲ15は、式Ｉについて上に定義されたとおりである。式ＩＸにおいて、
Ｒ1〜Ｒ3およびＲ15についての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０３】
式Ｘの構造を有する中間体は、カルシウムチャネル遮断活性を有することが見出されて
いる。従って、本発明は、以下の式Ｘの化合物：
【化２７】
0005554279.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中：
【０１０４】
Ｒ1〜Ｒ3は、式Ｉについて上に定義されたとおりである。式Ｘにおいて、Ｒ1〜Ｒ3につ
いての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０５】
本発明において有用な、例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］ピペリジ
ン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４
−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ
−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］ピペリジン−
４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ
−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオニル］ピペ
リジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ
プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチ
ルアミノ−プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−
４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１イル−ヘキサノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イルヘキサノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペ
リジン−４−イル｝３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シ
クロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−５−メチルヘキサノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シ
クロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル
−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリ
ジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−
イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ
−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−３［（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル］
ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイル）ピペ
リジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シ
クロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノ
イル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−
イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノエタノイル）ピペリジン−４−イ
ル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリ
ジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピ
ペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノプロパノイル）
−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−オイル（ｏｙｌ））ピペリジン−
４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリジン−４
−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イ
ル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−シクロヘキシル−２−メチルアミノエタノイル）ピペリン−４−イル
］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル
）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）ベンゾ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル
）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１−フェニルアミノシクロヘキサン−１−オイル（
ｏｙｌ））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０６】
本発明において有用な、他の例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペ
リジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−５−メチルヘキサノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−４−メチルペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノ
イル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノ
イル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル
）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イ
ル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイ
ル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ
ペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノプロピオニル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル
）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノプロパ
ノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリ
ジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミ
ド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン
−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−シクロヘキシル−２−メチルアミノエタノイル）ピペリン−
４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチルペン
タノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
；
（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノ
イル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスル
ホンアミド、および
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルブ
タノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
；
（２Ｓ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペ
ンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミ
ド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−３−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０７】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピ
ペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピ
ペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピ
ペリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−
エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−
エノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン−４−イル
］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチルフェニルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０８】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］
ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］ベ
ンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル
］ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）
ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリン−４−イル
］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−
イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−
４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−
４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−３
−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）フェニ
ルメタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミ
ド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノ
イル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロ
ピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロペン−２
−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル）］ピ
ペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジン−４−
イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０９】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−ジメチルアミノナフチルスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１１０】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3-12シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基
としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【０１１１】
有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ
る。
【０１１２】
有用なアルキル基としては、直鎖および分岐鎖のＣ1-10アルキル基、より好ましくは、
直鎖および分岐鎖のＣ1-6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1-10アルキル基としては
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、イソ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙
げられる。
【０１１３】
有用なアルケニル基は、Ｃ2-6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2-4アルケニルである。典
型的なＣ2-4アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル
およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１１４】
有用なシクロアルキルアルキル基としては、上に言及された任意のシクロアルキル基に
よって置換された、上に言及された任意のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１１５】
有用なハロアルキル基としては、１個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子で置換されたＣ1-10アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基およ
びトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１１６】
有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシで置換されたＣ1-10アルキル基（例
えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキ
シブチル基）が挙げられる。
【０１１７】
有用なアルコキシ基としては、上で言及されたＣ1-10アルキル基のうちの１つで置換さ
れた酸素が挙げられる。
【０１１８】
有用なハロアルコキシ基としては、上で言及されたＣ1-10ハロアルキル基のうちの１つ
で置換された酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロ
メトキシ）が挙げられる。
【０１１９】
用語「複素環式（heterocyclic）」および「複素環式（heterocyclo）」は、炭素原子
と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とからな
る飽和または全体的にもしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式環系あるいは７〜１０
員の二環式環系を意味するために、本明細書において使用される。ここで上記窒素および
硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、上記窒素は、必要に応じて四級化され得
、上に定義される複素環式環のいずれでも、ベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含み
、ここで上記複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上もしくは窒素
原子上で置換され得る。例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン
、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１２０】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ21および−ＮＲ21Ｒ22
であり、ここでＲ21およびＲ22は、Ｃ1-10アルキル基である。
【０１２１】
有用なアルキルスルホニルアミノアルキル基としては、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−基で
置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２２】
有用なアミノカルボニルアルキル基としては、アミノカルボニル基（すなわち、−Ｃ（
Ｏ）ＮＨ2）で置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２３】
有用なアルキルチオール基としては、−ＳＨ基で置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル
基が挙げられる。
【０１２４】
アミノ基は、−ＮＨ2である。
【０１２５】
本明細書において開示される発明は、開示される化合物のプロドラッグを包含すること
も意味される。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する任意の共有結合され
たキャリアであると考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキルもしく
はアミノアルキルを置換基として有する式Ｉ〜Ｘのエステルまたはアミドが挙げられ、こ
れらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることによって
調製することができる。
【０１２６】
本明細書において開示される発明は、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含する
ことも意味される。このような産物は、主に酵素プロセスによって、投与された化合物の
、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本
発明は、本発明の化合物の代謝産物が産生されるのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳
動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される化合物を含む。典型的には
、このような産物は、放射標識された本発明の化合物を調製する工程、その化合物を検出
可能な用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口的
に投与する工程、代謝が起こるのに十分な時間を与える工程、そして尿、血液または他の
生物学的サンプルからその変換産物を単離する工程によって同定される。
【０１２７】
本明細書において開示された発明は、異なる原子量もしくは質量数を有する原子を用い
て１個以上の原子を置換することによって同位体標識されている本発明で開示された化合
物を包含することも意味される。本発明で開示された化合物に組み込むことができる同位
体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、
それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36
Ｃｌ）が挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によっ
て調製することができる。
【０１２８】
本発明はまた、具体的には、3Ｈおよび14Ｃで放射性標識された式Ｉまたは式Ｘの化合
物、ならびにカルシウムチャネル上の結合部位に対する放射リガンドとしてのそれらの使
用に関する。例えば、標識された本発明の化合物の使用の１つは、特異的なレセプター結
合についての特徴付けである。標識された本発明の化合物の別の使用は、構造−活性関係
の評価のための動物試験に対する代替法である。レセプターアッセイは、式Ｉまたは式Ｘ
の標識化合物の濃度を固定して実施され、そして競合アッセイにおいて試験化合物の濃度
を増加させて実施される。式Ｉまたは式Ｘのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウム
を用いた触媒的な脱ハロゲン化によって、式Ｉまたは式Ｘの化合物にトリチウムを導入す
ることによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下または非存在下におい
て、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在のもとで、式Ｉもしくは式Ｘの化合物の適切
にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させる工程を包含する。トリチウ
ム化化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and 
Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)に見出
すことができる。14Ｃで標識された化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用すること
によって調製することができる。
【０１２９】
本明細書において開示される化合物の一部は、１以上の不斉中心を含み得、従って、鏡
像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、すべての
起こり得る形態、ならびにそれらのラセミ形態および分解形態およびそれらの混合物を包
含することが意味される。個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法によって分離す
ることができる。本明細書において記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾
何学的非対称の中心を含む場合、そして別に明記されない限り、それらは、Ｅ幾何異性体
およびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。全ての互変異性体も同様に、本
発明によって包含されることが意図される。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、用語「立体異性体」は、空間中の原子の配位のみが
異なる個々の分子からなる全ての異性体についての一般的な用語である。この用語は、鏡
像異性体および互いの鏡像ではない２以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアス
テレオマー）を包含する。
【０１３１】
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子をいう。
【０１３２】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性体の」とは、分子の鏡像に重ね合わせることが出
来ず、それ故に光学的に活性である分子をいい、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方に
回転させ、その鏡像は、偏光の平面を逆方向に回転させる。
【０１３３】
用語「ラセミ」は、鏡像異性体の等量の混合物であって、光学的に不活性なものをいう
。
【０１３４】
用語「分解（resolution）」とは、分子の２つの鏡像異性体形態のうちの一方の分離ま
たは濃縮または消耗をいう。
【０１３５】
用語「ａ」および「ａｎ」とは、１以上をいう。
【０１３６】
本明細書において開示される発明はまた、本発明で開示される化合物の非毒性の薬学的
に受容可能な塩の全てを包含する。薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加
塩および有機酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩としては、金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）；有機酸塩（例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；およびアミノ酸塩（例えば、アルギニ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０１３７】
酸付加塩は、本発明の特定のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性
の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸
、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩
基性塩は、本発明のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液
と混合することによって形成される。
【０１３８】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断（特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮
断）に応答性の障害を罹患する動物において、上記障害を処置するための方法に関し、こ
の方法は、定義された式Ｉ〜式Ｘのいずれかによって表されるピペリジニル化合物の有効
量を上記動物に投与する工程を包含する。
【０１３９】
本発明はまた、カルシウムチャネルを調節または遮断し得る化合物を同定するために使
用することができるカルシウム動員アッセイ（calcium mobilization assay）に関する。
１つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、電位型カルシウムチャネル（特に、
Ｎ型カルシウムチャネル）を遮断する化合物を同定するために使用される。別の局面にお
いて、本明細書に記載のアッセイは、ある化合物が不活性状態のＮ型カルシウムチャネル
に結合するか否かを予測するために使用される。
【０１４０】
１つの局面において、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、Ｎ型
カルシウムチャネルを選択的に遮断し、従ってＮ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応
答性の障害を処置するために有用であることが見出されている。従って、本発明は、脳卒
中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経
障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障
害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬ
Ｓ）またはパーキンソン病）うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防
または改善するために有用な化合物を同定する方法を提供する。各例において、本明細書
に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、そのような処置、予防または改善を必
要としている動物に有効量で投与することができる。
【０１４１】
本明細書において開示される発明はまた、同定された化合物の、その全ての非毒性の薬
学的に受容可能な塩を包含する。
【０１４２】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断（特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮
断）に応答性の障害を、そのような障害を罹患する動物において処置するための方法に関
し、この方法は、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物またはその同定
された化合物の薬学的に受容可能な塩の有効量を上記動物に投与する工程を包含する。
【０１４３】
慢性疼痛としては、炎症性疼痛、術後の痛み、癌の痛み、転移性癌に関連する変形性関
節症の痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、糖尿病性ニューロパ
シー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、線維
筋痛症、通風、幻想肢痛、やけどの痛み、ならびに 神経痛の他の形態、神経障害性疼痛
および特発性の痛みの症候群が挙げられるが、これらに限定されない。各例において、本
発明の方法は、そのような処置を必要とする動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与する工
程を必要とする。
【０１４４】
慢性的な体の痛みは、一般的に、神経エントラップメント、手術手順、癌または関節炎
などの組織損傷に対する炎症応答から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18:
387-391）。現在、炎症性疼痛の多くの型がＮＳＡＩＤで処置されるが、改善治療につい
て多くの余地がある。
【０１４５】
炎症のプロセスは、組織損傷に対する応答または外来物質の存在に対する応答において
活性化される、複雑な一連の生化学的な細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain,
In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場
合、損傷組織または外来物質の部位で起こり、組織の修復および治癒のプロセスに貢献す
る。炎症の基本的な徴候としては、紅斑（赤み）、熱、浮腫（腫脹）、痛みおよび機能の
喪失が挙げられる（同書）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は、炎症部位を動かすか、
または炎症部位に触れられた場合、痛みを継続的に感じるのではなくて、むしろ痛みが大
きくなる。炎症性疼痛としては、変形性関節症および慢性関節リウマチが挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１４６】
慢性の神経障害性疼痛は、はっきりしない病因による異種起源の疾患状態である。慢性
の神経障害性疼痛において、その痛みは、複合的な機構によって媒介され得る。このタイ
プの痛みは、一般的に、末梢神経組織または中枢神経組織への損傷から生じる。この症候
群には、脊髄損傷に関連する痛み、多発性硬化症、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、幻
想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィおよび腰痛が含まれる。慢性
の神経障害性疼痛は、自発性の痛み、表面が焼けるような痛みの持続（continuous super
ficial burning）および／または深いうずく痛み（deep aching pain）として説明され得
る異常な痛覚を患う患者での急性疼痛とは異なる。この痛みは、熱の痛覚過敏、寒気の痛
覚過敏および機械的な痛覚過敏（heat-, cold-, and mechano-hyperalgesia）によってか
、または熱の異痛症、寒気の異痛症もしくは機械的な異痛症（heat-, cold-, or mechano
-allodynia）によって引き起こされ得る。
【０１４７】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。これら
としては、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、叢剥離
、神経腫、肢の切断、および脈管炎による疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。神
経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下
症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。脳卒中（
脊髄または脳）および脊髄の損傷が、神経障害性疼痛も誘導し得る。癌に関連する神経障
害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学
療法および放射線療法を含む癌処置はまた、神経損傷を引き起こし得る。神経変性疼痛と
しては、例えば、糖尿病患者が患う痛みのような神経損傷によって引き起こされる痛みが
挙げられるが、これらに限定されない。
（化合物の合成）
【０１４８】
本発明の化合物は、本開示を考慮すると、当業者に公知の方法を使用して調製すること
ができる。例えば、ＺがＺ1である式Ｉの化合物は、スキーム１で示されるように調製す
ることができる：
【化２８】
0005554279.tif 000014
式中、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル
、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置
換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル
、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはフェニルであ
る。
【０１４９】
例えば、適当な溶媒中（例えば、ＤＭＦ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４
−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、ＢＯＣ−ア
ミノ酸（１．０当量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５〜１．
０当量）の混合物を、約８時間、室温で、Ｎ−エチル−ジメチルアミノプロピルカルボジ
イミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）（１．０当量）を用いて処理する。次いで、その
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、カラ
ム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してＢＯＣ保護物質を生じさせる
。これをＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中、４Ｎ）により室温で処理し、ＨＣｌ塩とし
て所望の生成物を得る。
【０１５０】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物はまた、スキーム２に示されるように調製することができ
る：
【化２９】
0005554279.tif 000015
式中、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル
、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置
換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてＲ’’は、水素であるか
、あるいはＲおよびＲ’’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロ
アルキル基を形成する。
【０１５１】
例えば、アミンＡ（１当量）およびアミノ酸テール（amino acid tail）Ｂ（１当量）
を、４ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで、その混合物に１−［３−（ジメ
チルメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１当量
）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量）を添加する。この混合物を
一晩振盪し、次いで２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、各々１５ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液
、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄する。２０ｍＬの酢酸エチルで合わせ
た水層を２度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除
去し、例えば、コンビフラッシュ（combiflash）精製系を使用して物質を精製する。ジオ
キサン中の過剰な４Ｍ  ＨＣｌで純粋な物質を処理することによって、その物質を脱保護
して化合物Ｃを得る。４Åの分子ふるいを用いて、窒素雰囲気下で化合物Ｃをメタノール
中に溶解する。これにパラホルムアルデヒド（１当量）および酢酸（触媒量）を添加し、
その反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（２当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。その時に反応が認められない場合、
パラホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素をさらに添加してもよい。さらに一日後
、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍＬでクエン
チする。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる
。ジオキサン中の過剰な４Ｍ  ＨＣｌでこの物質を処理し、ＨＣｌ塩を形成させる。エー
テル／ヘキサンで粉砕した後、この物質を乾燥させて、化合物ＤのＨＣｌ塩を得る。
【０１５２】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物を調製するためのさらなる方法を、スキーム３に示す：
【化３０】
0005554279.tif 000016
【０１５３】
スキーム３の方法は、出発アミノ酸が、α−アミノ酸の代わりにβアミノ酸であること
を除いて、スキーム１に記載されたものと同様である。
【０１５４】
ＺがＺ1であり、ｍが１である式Ｉの化合物は、スキーム４に示すように、α，β−不
飽和アミドに対するMichael付加反応を使用して合成することができる：
【化３１】
0005554279.tif 000017
式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノ
アルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲＮ−は、１個以上の炭素原子が必要に応じ
てＮＲ16、ＯもしくはＳで置換された５員または６員の複素環式環であり、ここでＲ16は
水素またはＣ1-3アルキルである。
【０１５５】
例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イ
ル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）および第１級アミンまたは第２級アミン（２ｍＬ）を、密封したReactiバイアル中で
３日間、１３０℃で一緒に加熱する。このバイアルを氷中で冷却し、次いでSpeed-Vac（
登録商標）において真空中でエバポレートして乾燥させる。この残渣をフラッシュシリカ
を通してクロマトグラフィーにかけると、Michael付加物を得ることができる。
【０１５６】
ＺがＺ2であり、Ｒ8およびＲ9が、一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、スキ
ーム５に示すように調製することができる：
【化３２】
0005554279.tif 000018
【０１５７】
これに応じて、窒素雰囲気下において、アミンおよびカルボン酸を乾燥ＴＨＦに添加す
る。その混合物にＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、およびトリエチルアミンを添加し、その混合物を
室温で一晩撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチルと１．０Ｍ塩化ナトリウムとの間で
分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。これは、ヘキサン／エ
ーテルで結晶化することによって精製することができる。
【０１５８】
ＺがＺ2であり、そしてＲ8およびＲ9が共に水素である式Ｉの化合物は、スキーム６に
示すように調製することができる：
【化３３】
0005554279.tif 000019
【０１５９】
ＺがＺ3であり、そしてＲ8およびＲ9が共に水素である式Ｉの化合物は、スキーム７に
示すように合成することができる：
【化３４】
0005554279.tif 000020
【０１６０】
アミン（すなわち、ピペリジニル化合物）をＤＭＦ中に溶解し、トリエチルアミンを添
加し、次いでハロゲン化物Ｒ’ＣＨ2Ｘ（Ｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル）を
添加する。この反応混合物を１２時間８０℃で撹拌し、溶媒をエバポレートする。フラッ
シュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製すると、所望の生成物を得ることができ
る。適当なベンジルハロゲン化物が利用できない場合は、対応するアルデヒド（Ｒ’Ｃ（
Ｏ））を以下のように利用してもよい：ジクロロエタン中のアミンおよびアルデヒドの溶
液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を添加する。この反応混合
物を室温で１２時間撹拌する。この段階の後、溶液をデカンタし、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１６１】
ＺがＺ3であり、そしてＲ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、
スキーム５に記載したものと同様の方法を使用して合成することができる。
【０１６２】
ＺがＺ4である式Ｉの化合物は、スキーム８に示すように調製することができる：
【化３５】
0005554279.tif 000021
【０１６３】
例えば、０．５ｍｍｏｌのスルホンアミドおよびおよそ０．５ｍｍｏｌの適切な塩化ス
ルホニルを、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１．５当量のＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ）をシ
リンジで添加して合わせる。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮する。
シリカゲルのカラムを使用して０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配を用いて、
得られる生成物を精製することができ、溶出物から純粋な物質を濃縮する。
【０１６４】
上の反応で使用する出発アミン化合物は、例えば、実施例３に示すように調製すること
ができるか、または、例えば、Lancasterから市販されている。
【０１６５】
式Ｘの化合物は、例えば、実施例１９に示すように調製することができる。
（化合物の試験）
【０１６６】
カルシウムチャネル遮断剤活性について、本発明の化合物を、カルシウム動員アッセイ
および／または電気生理学的アッセイによって評価した。本発明の１つの局面は、本明細
書に記載の化合物が選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤であるという新規の知見である
。この新規の知見に基づいて、これらの化合物は、片頭痛、てんかん、気分障害、精神分
裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはパーキンソン病）、精神
病、うつ病、不安、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善する際に有用であると
考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外科的な
痛みもしくは慢性疼痛のような痛みを処置、予防もしくは改善する際に有効であることが
予測される。
【０１６７】
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネルの遮断剤である式Ｉ〜Ｘの化合物に関
する。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本
明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて約
１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50
を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。以下の
カルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイによって、それらのＮ型Ｃ
ａ2+チャネル遮断活性ならびにＬ型Ｃａ2+チャネル遮断活性について、本発明のピペリジ
ニル化合物を試験することができる。
【０１６８】
１つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載のカルシウ
ム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネル
よりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ〜Ｘのいずれか１つによって表
される化合物である。語句「Ｌ型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対
する選択性（selectivity for N-type calcium channels over L-type calcium channels
）」とは、本発明の化合物についてのＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50に対する上記化合物
についてのＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50の比が１を超える（すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ
50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１）ことを意味するために本明細書において使用される。好まし
くは、本発明の化合物は、約２以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50の比を示す。
より好ましくは、本発明の化合物は、約３０以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50
の比を示す。有利には、本発明の化合物は、約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ
ＩＣ50の比を示す。
（カルシウム動員アッセイ）
【０１６９】
本発明は、カルシウム感受性アッセイを使用してＮ型カルシウムチャネル活性を測定す
ることによって、生細胞中のＮ型カルシウムチャネルの機能活性を測定するための方法を
提供する。本発明のアッセイは、カルシウム流動（流入または流出）を検出するための便
利な光学的方法を提供する。細胞中のカルシウムの流動を検出することによって、Ｎ型カ
ルシウムチャネルの活性を直接的に測定および観察することができる。
【０１７０】
さらに、本発明は、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための
アッセイを提供する。１つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、Ｎ型カルシウ
ムチャネルの活性を遮断する化合物を同定するための方法を提供する。別の局面において
、本明細書に記載のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを調節または遮断する化合物が
、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測するために使用される。
【０１７１】
「チャネル調節因子」は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの
運動を変更する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に
結合してその孔が開くのを妨げることによっても、孔に結合してその孔が開くのを促進す
ることによっても、あるいはイオンチャネルの開口の時機および頻度に影響することによ
っても、その効果を発揮することができる。
【０１７２】
「チャネル遮断剤」は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの運
動を阻害する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に結
合してその孔が開くのを妨げることによっても、イオンチャネルの開口の時機および頻度
に影響することによっても、その効果を発揮することができる。
【０１７３】
本発明のアッセイは、細胞中のカルシウム動員を測定する。従って、本発明のアッセイ
は、Ｎ型カルシウムチャネルの調節活性または遮断活性を有する化合物を同定するために
使用することができる。Ｎ型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤の効果は、本明
細書に記載のカルシウム感受性アッセイを使用してＮ型カルシウムチャネルの機能活性を
測定および観察することによって、観察することができる。詳細には、本明細書に記載の
アッセイを使用して、Ｎ型カルシウムチャネルを調節または遮断するそれらの能力につい
て、化合物を試験することができる。このアッセイもまた、上記遮断化合物または調節化
合物が、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かということを予測する。
【０１７４】
電位型カルシウムチャネルは、開口の確率が膜電位と共に上昇するような膜電位に応じ
て開く。電位型カルシウムチャネルは、不活性化の確率が膜電位もしくは細胞脱分極の低
下と共に上昇するような膜電位に応じて、不活性化、閉鎖または感受性を低下する。電位
型カルシウムチャネルに結合する化合物は、しばしば状態依存性を示し、化合物の結合親
和性は、チャネルの状態に依存して変化する。膜電位の制御は、候補の遮断剤化合物の結
合を促進するためにチャネルを種々の状態に操作することを可能にし、この制御は、典型
的には、電圧固定型電気生理学的方法（voltage-clamped electrophysiological method
）によって達成される。本発明のアッセイは、光学的方法を使用して、状態依存性化合物
のＮ型カルシウムチャネルとの相互作用を決定することを可能にする。
（アッセイの概要）
【０１７５】
本発明は、標的Ｎ型カルシウムチャネルの潜在的な調節因子または遮断剤である化合物
を検出および同定するためのアッセイを包含する。本発明のアッセイはまた、上記化合物
が不活性状態にあるＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測する。
【０１７６】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチ
ャネル（例えば、Ｌ型カルシウムチャネル、Ｐ型カルシウムチャネル、Ｑ型カルシウムチ
ャネル、Ｒ型カルシウムチャネル、およびＴ型カルシウムチャネル）の活性を特異的に遮
断する１種以上の化合物の存在下において維持される細胞に対して実施される。Ｌ型、Ｐ
型、Ｑ型、Ｒ型またはＴ型のカルシウムチャネルを特異的に遮断する化合物としては、ニ
フェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン（
lercanipidine）、エホニジピン、ラシジピン（lacidipine）、ミベフラジル（mibefradi
l）およびニトレンジピン、ω−アガトキシン（agatoxin）−ＴＫ、Ｐｂ2+、ＳＮＸ−４
８２、エホニジピンのＲ（−）−異性体ならびに当該分野で公知の他のものが挙げられる
。
【０１７７】
本発明のアッセイにおいて、二段階様式で細胞脱分極が使用される。まず、Ｎ型カルシ
ウムチャネル以外の内因的に発現されるカルシウムチャネルを遮断する化合物の存在下に
おいて、細胞の膜電位を低下させる。上記細胞を脱分極状態に維持しつつ、この化合物と
共に細胞をインキュベートすると、チャネルに結合するこの化合物による有効性が増加し
、次いで化合物の活性の遮断が増加する。第２に、膜電位を候補化合物の存在下において
低下させる。候補化合物が不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合する場合、細胞を
脱分極状態にしながら候補化合物を細胞と一緒にインキュベートすると、候補化合物がＮ
型カルシウムチャネルに結合する効力が増大し、次いでＮ型カルシウムチャネルの活性に
対する候補化合物の調節効果または遮断効果が増加する。候補化合物が不活性状態のＮ型
カルシウムチャネルに結合しない場合、細胞を脱分極状態にしながら候補化合物と細胞を
一緒にインキュベートしても、候補化合物がＮ型カルシウムチャネルに結合する効力は増
加せず、Ｎ型カルシウムチャネルの活性に対する候補化合物の遮断効果は増加しない。従
って、本発明のアッセイは、候補化合物が、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合
するか否かを予測する。
【０１７８】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するため
の方法を提供する。本方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと一
緒に、そのインジケーターが細胞に取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程
：
（ｂ）その細胞を脱分極する工程：
（ｃ）上記チャネルを通過するカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中
で細胞を維持しながら、脱分極した細胞を候補調節因子化合物と一緒にインキュベートす
る工程：
（ｄ）候補調節因子化合物の存在下において、カルシウム感受性インジケーターからの
シグナルを測定する工程：および
（ｅ）候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターからのシ
グナルを、標準値に対して比較する工程。
【０１７９】
本発明のアッセイは、Ｎ型チャネルを発現する細胞、検出可能な（シグナルを生じる）
カルシウム感受性剤、カリウムイオン、および細胞中で発現される他の電位型カルシウム
チャネルの活性を遮断する化合物を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含
する。次いで、候補のＮ型カルシウムチャネル活性の調節因子化合物または遮断剤化合物
が添加される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルが、候補化合物が添加される前と後
とで測定される。このアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件
下で実施される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化は、適切な装置を使用して
測定される。このシグナルの増加または減少は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカル
シウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、Ｎ型カルシウムチャネ
ルを通過するカルシウムイオンの運動の大きさの変化を示し、従って候補化合物の調節活
性を示す。
【０１８０】
本発明のアッセイは、標的Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞、検出可能な（シグ
ナルを生じる）カルシウム感受性剤（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、カルシウム
グリーンなど）、内因的に発現された電位型カルシウムチャネル（例えば、Ｌ型カルシウ
ムチャネル）の活性を遮断する化合物（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピンなど）、
細胞を脱分極するのに十分なカリウムイオン濃度（１０〜１５０ｍＭ）および候補Ｎ型カ
ルシウムチャネル活性遮断剤を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含する
。このアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件下で実施され、
このアッセイの間中、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現された電位型カルシウ
ムチャネルの活性を遮断する化合物の存在下において、細胞を維持する。
【０１８１】
カルシウム感受性剤の光学的シグナルは、候補のカルシウムチャネルの調節因子または
遮断剤が添加される前と後とで測定される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化
が測定される。シグナルの増加または減少は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカルシ
ウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、Ｎ型カルシウムチャネル
を通過するカルシウムイオンの運動の調節または遮断を示す。
【０１８２】
本発明のカルシウム動員アッセイの１つの実施形態は、Ｎ型カルシウムチャネルを発現
する全細胞を使用して実行され、以下の工程を包含する：１）適切な条件下でＮ型カルシ
ウムチャネルを発現する細胞を増殖させる工程；２）シグナルを生じるカルシウム感受性
剤（例えば、Ｆｌｕｏ−３またはＦｌｕｏ−４）と細胞とを接触させるか、またはこれら
と一緒に細胞をローディング（load）する工程；３）細胞の外側からの過剰なカルシウム
感受性剤の寄与を除くのに適切な条件下で細胞を処置する工程（例えば、洗浄する工程ま
たは細胞外クエンチャーを添加する工程）；４）基準測定値に対する検出可能なシグナル
を測定する工程；５）細胞と、候補のＮ型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮
断剤化合物とを接触させる工程；および６）任意のシグナルを検出する工程。ここで、上
記に列挙した工程の各々は、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン、ニ
モジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、
ラシジピン、ミベフラジルまたはニトレンジピンなど）の存在下で細胞を維持しながら実
施され、その細胞は、各Ｌ型カルシウム遮断剤化合物、候補のＮ型カルシウムチャネルの
調節因子化合物または遮断剤化合物を添加しながら、脱分極状態に維持される。
【０１８３】
カルシウム感受性剤によって生じるシグナルの変化は、候補カルシウムチャネル遮断化
合物の添加の前と後とで、試験混合物中の基準シグナルを測定することによって決定され
る。
【０１８４】
典型的には、電位型チャネルは、電極を用いた直接的な電気刺激によるか、または膜電
位の変化（具体的には、脱分極）を生じさせるイオン性組成物を含む溶液の使用のいずれ
かによって不活性化される。電位型イオンチャネルは、膜電位の変化を引き起こす特定の
イオン性組成物（例えば、高い外部カリウム）を含有する溶液中でインキュベートするこ
とによって、それらのチャネルの不活性状態への変化を促すことができる。
【０１８５】
本発明のアッセイは、膜電位の変化を引き起こす特定のイオン性組成物を含有する溶液
中で細胞をインキュベートする工程を包含し、このイオン性組成物は、その方法で使用さ
れるイオンチャネルの型に基づいて選択される。適切なイオン性組成物の選択は、当業者
の能力の範囲内である。
【０１８６】
本発明のアッセイでの使用のために選択されるイオン性組成物は、膜を脱分極するのに
役立つ活性試薬（例えば、イオノフォア、バリノマイシン、高い細胞外カリウムなど）を
含むことができる。
【０１８７】
本発明のアッセイにおいて細胞膜の脱分極のために選択されるイオン性組成物溶液とし
ては、細胞を含むウェル中のカリウムイオンの最終濃度が約１０〜１５０ｍＭの範囲であ
るような濃度（例えば、９０ｍＭ  ＫＣｌ）でのカリウム塩が挙げられる。
【０１８８】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。本
発明のアッセイはまた、カリウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。例示的な
細胞としては、Ｎ１８神経芽腫細胞、ＡｔＴ−２０マウス神経内分泌細胞、Ａ７ｒ５ラッ
ト胸大動脈細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞、ＰＣ１２褐色細胞腫細胞、ＳｃＧＴ１−
１ニューロン細胞、ＨＮ２ニューロン細胞、Ｆ１１神経芽腫細胞、Ｌ６ラット筋肉細胞、
ＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫ｘ神経膠腫（neuroblastomaxglioma）ハイブリッド細胞、
神経内分泌起源のＳＣＬＣ小細胞肺癌、ＮＴ２−Ｎヒトテラトカルシノーマ（tertocarci
noma）細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、ＩＮＳ−１細胞、ＳＮ５６ニュ
ーロン細胞、ＳＫＮＳＨ神経芽腫細胞、およびＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞が挙げられる
。
【０１８９】
細胞は、溶液中または固体支持体上で増殖し得る。この細胞は、接着性であってもよい
し、非接着性であってもよい。固体支持体としては、ガラス製またはプラスチック製の培
養ディッシュ、および１個の区画または複数の区画を有するプレート（例えば、マルチウ
ェルプレート）が挙げられる。
【０１９０】
アッセイにおいて検出可能な蛍光シグナルを生じさせることが可能である多くの細胞を
、単一ウェルプレートまたはマルチウェルプレートにおいて使用することができるが、各
ウェルに蒔かれる細胞の数は、細胞がコンフルエントか、またはコンフルエントに近い状
態であるが、過剰増殖ではないように選択され、アッセイが実施される場合、シグナル対
バックグラウンドのシグナルの比が増加するようにする。
【０１９１】
カルシウム感受性剤についての本発明の実施形態は、蛍光化合物である。細胞内にロー
ドされ得る本質的に全てのカルシウム感受性蛍光化合物を使用することができる。好まし
くは、上記化合物を、低濃度のカルシウムイオンを検出するために選択する。これらの蛍
光化合物は、カルシウムイオンの存在下において、蛍光の減少または増加のどちらも示す
ことが可能である。
【０１９２】
適切な型のカルシウム感受性蛍光剤としては、Ｆｌｕｏ３、Ｆｌｕｏ４、Ｆｌｕｏ５、
カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシウムイエロー、Ｆｕｒａ−２、Ｆｕｒ
ａ−４、Ｆｕｒａ−５、Ｆｕｒａ−６、Ｆｕｒａ−ＦＦ、Ｆｕｒａ  Ｒｅｄ、ｉｎｄｏ−
１、ｉｎｄｏ−５、ＢＴＣ（Molecular Probes, Eugene, OR）、およびＦＬＩＰＲカルシ
ウム３ウォッシュフリー色素（Molecular Devices, Sunnyvale CA）が挙げられる。カル
シウム感受性蛍光剤は、親水性であっても疎水性であってもよい。
【０１９３】
カルシウム感受性蛍光剤は、色素の膜透過性誘導体を含有する溶液を細胞と接触させる
ことによって、細胞質にロードされる。しかし、このローディングのプロセスは、より疎
水性の形態のインジケーターを使用する場合、促進することができる。例を挙げれば、未
改変の色素よりも簡単に細胞膜に浸透することができる疎水性アセトキシメチルエステル
のような蛍光インジケーターが、公知かつ利用可能である。アセトキシメチルエステル形
態の色素が細胞の中に入る場合、細胞質ゾルのエステラーゼによってエステル基が除かれ
、その結果、細胞質ゾル中の色素がトラップされる。
【０１９４】
カルシウム感受性剤の蛍光は、蛍光シグナルを検出するデバイスによって測定される。
使用することができるデバイスの例としては、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬ
ＩＰＲ）（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif.）、フローサイトメーター、蛍
光計（fluroimeter）および蛍光顕微鏡が挙げられる。
【０１９５】
１個または複数の区画を有する固体支持体上で細胞を増殖させる場合、アッセイの蛍光
シグナルは、１個以上の区画において同時に測定または検出することができる。従って、
候補の調節因子化合物または遮断剤化合物を、１個以上の区画に同時に添加することがで
きる。
【０１９６】
本明細書に記載のアッセイに対するコントロール実験を、候補のＮ型カルシウムチャネ
ルの調節因子または遮断剤の効果の分析を容易にするために行うことができるか、あるい
はＮ型カルシウムチャネル活性の変化が比較され得る標準値を提供するために行うことが
できることを、当業者は理解する。以下の（１）〜（３）を使用して、コントロール実験
を行うことができる：（１）本発明のアッセイと同一条件下で維持された、Ｎ型カルシウ
ムチャネルを発現しない細胞；（２）同一条件下であるが、候補のＮ型カルシウムチャネ
ルの調節因子化合物または遮断剤化合物なしで維持された細胞；および／または（３）本
発明の方法と同一条件であるが、公知のＮ型カルシウムチャネル遮断剤を使用した細胞。
【０１９７】
以下は、本発明のアッセイに関するより詳細な例である。
（カルシウム動員アッセイおよび電気生理学的アッセイのプロトコル）
【０１９８】
細胞の維持および分化。別に言及しない限り、細胞培養試薬は、Life Technologies of
Rockville, MDから購入した。１０％ウシ胎児血清（FBS, Hyclone, Logan, UT）、１０
０Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｘＭＥＭ非必須アミノ酸を含む最小必須培地か
らなる増殖培地において、ＩＭＲ３２細胞（American Type Culture Collection, ATCC, 
Manassas, VA）を慣用的に培養した。８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を、
以下の分化培地（１ｍＭジブチリル環状ＡＭＰ（Sigma, St. Louis, MO）、および２．５
μＭブロモデオキシウリジン（Sigma）を加えた増殖培地）を使用して分化させた。８日
間、２〜３日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。
【０１９９】
１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４
ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび０．１５％炭酸水素ナトリウムを含むDulbecco's Modified 
Eagles培地からなるＡ７ｒ５増殖培地において、Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を維持し、標
準的方法で培養した。８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を、以下の分化培地
（１ｍＭジブチル環状ＡＭＰ（Sigma）を加えたＡ７ｒ５増殖培地）を使用して分化させ
た。８日間、２〜３日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。
【０２００】
Ｎ型カルシウムチャネルに対するＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。本アッセイを行
う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×CellStripperで処理し、２００，０００細胞
／ウェルでポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルの底が透明な（clear-bottom
）黒色プレート（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ）上に蒔いた。アッセイの日に
、ＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７
００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥ
Ｓ、１０ｍＭグルコース，ｐＨ７．４）を用いて細胞プレートを洗浄し、次いで、ＫＣｌ
で前刺激し、以下のようにローディングした：０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、０．０
５ｍＬの各試験化合物（２０μＭニトレンジピン（Sigma）を含むＩＭＲ３２緩衝液に希
釈した）およびＩＭＲ３２緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４
を添加した（３μＭ最終濃度、Molecular Probes, Eugene, OR）。試験化合物の最終濃度
は、約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動し、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、そ
してＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩
衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含まない）中の０．０５ｍＬの各試験化合物で２度、
細胞を洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の０．１ｍＬの各試験化
合物で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートを蛍光イメージングプレートリ
ーダー（FLIPR96, Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA）に移した。ＦＬＩＰＲは
、３１５秒間（すなわち、５分と１５秒間）、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を測定し、次いで
ＩＭＲ３２緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを添加し、さらに４５秒間
蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲが読み取った後の細胞に関して、試験化合物の最終濃度は、
約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動し、ニトレジピンの最終濃度は５μＭであり、そしてＫ
Ｃｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過にわたってデータを収集し、Excel,
Graph Pad Prism（バージョン3.02, Graph Pad, San Diego, CA）、またはActivity Bas
e（バージョン5.1, IDBS, Parsippany, NJ）ソフトウェアを使用して分析した。
【０２０１】
Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイ
を行う前日、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで組織培養処理型の９６ウ
ェルの底が透明な黒色プレート（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ）上に、コンフ
ルエントなＴ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１希釈にて細胞を蒔いた。アッセイの日に
、このプレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７
００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥ
Ｓ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＦｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度
、Molecular Probes, Eugene, OR）を含有するＡ７ｒ５洗浄緩衝液（０．１ｍＬ）をロー
ディングした。１時間後、０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液で細胞を洗浄し、Ａ７ｒ５洗
浄緩衝液と５０μＭバリノマイシン（Sigma）から構成される０．０５ｍＬのＡ７ｒ５ア
ッセイ緩衝液中に細胞を再懸濁した。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96
に移した。ＦＬＩＰＲは、１５秒間、基準のＦｌｕｏ−４の蛍光を測定し、次いで、約８
４６ｐＭ〜１７μＭを変動する最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈した各試験化合
物を０．０５ｍＬ添加した。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７
ｒ５アッセイ緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に添加して、最終
濃度９０ｍＭ  ＫＣｌにし、蛍光をさらに４５秒間測定した。全ての時間経過にわたって
データを収集し、Excel, Graph Pad Prism、またはActivity Baseソフトウェアを使用し
て分析した。
【０２０２】
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニットおよびＬ型カルシウムチャネルサブユニットのオ
ープンリーディングフレームのｃＤＮＡのクローニング。異種系において機能的チャネル
を再構築するために、ラットのＮ型カルシウムチャネルまたはＬ型カルシウムチャネルの
サブユニットをコードする５種のｃＤＮＡを、ＰＣＲ増幅によってクローニングした。こ
れらは、アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デ
ルタ（α２δ）およびアルファ１ｃ（α１ｃ）のサブユニットのｃＤＮＡであった。α１
ｂサブユニットのｃＤＮＡは、Dubel et al.によってProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 89:
5058-5062 (1992)に記載されている。β１サブユニットｃＤＮＡは、Pragnell et al.に
よってFEBS Lett. 291: 253-258 (1991)に記載されている。β３サブユニットｃＤＮＡは
、Castellano et al.によってJ. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993)に記載されてい
る。α２δサブユニットｃＤＮＡは、Kim et al.によってProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A
. 89: 3251-3255 (1992)に記載されている。α１ｃサブユニットｃＤＮＡは、Koch et al
.によってJ. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990)に記載されている。
【０２０３】
完全なα１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む７．０ｋｂのｃＤＮＡを
、２つの重複するｃＤＮＡフラグメント（すなわち、２．７ｋｂの５’フラグメントと４
．４ｋｂの３’フラグメント）としてＰＣＲ増幅した。プライマー１（表１、配列番号１
）およびプライマー２（表１、配列番号２）を使用して、ラットの脳ｃＤＮＡから５’フ
ラグメントを増幅し、プライマー３（表１、配列番号３）およびプライマー４（表１、配
列番号４）を使用して、ラットの脊髄ｃＤＮＡから３’フラグメントを増幅した。共通の
制限部位でのライゲーションによって２つのフラグメントを連結し、完全な７．０ｋｂの
ｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Lin et al.（Neuron 18: 153-166 (1997)）の命名
法に従って「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と名付けられる選択的スプライシングによって
生成されるタンパク質アイソフォームをコードする。両方の鎖に関して、重複範囲を用い
て全ｃＤＮＡを配列決定した。次いで、Gatewayシステム（Invitrogen）を使用した相同
組換えによって、このｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターpcDNA6.2DEST （Invitrogen, Car
lsbad CA）に挿入した。
【０２０４】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂのｃＤＮＡ、β３サブユニットをコードする
１．４５ｋｂのｃＤＮＡ、およびα２δサブユニットをコードする３．３ｋｂのｃＤＮＡ
を、ラットの脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅に
よってクローニングした。β１  ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー５（配列番号５、表
１）およびプライマー６（配列番号６、表１）を使用し、β３  ｃＤＮＡ増幅のために、
プライマー７（配列番号７、表１）およびプライマー８（配列番号８、表１）を使用し、
そしてα２δ  ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー９（配列番号９、表１）およびプライ
マー１０（配列番号１０、表１）を使用した。両方の鎖について、ＰＣＲ産物をサブクロ
ーニングし、完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿
０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）および遺伝子のGenBankラットゲノムＤＮＡ配列
にマッチしたクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３
）またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）と再び結合させた。これらのベクターは、
Gatewayベクターアダプターキット（Invitrogen）を使用して、Gateway組換え系と適合性
のベクターに改変してあった。組換え領域を配列決定することによって、適切な組換えを
確認した。β３発現ベクターについて、ラットβ３サブユニットに対するウサギポリクロ
ーナル抗血清（USA Biological）を使用して、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の
溶解産物をウエスタンブロット分析することによって、適切なタンパク質発現を確認した
。
【０２０５】
プライマー１１（配列番号１１、表１）およびプライマー１２（配列番号１２、表１）
を使用したラット心臓ｃＤＮＡからのＰＣＲ増幅によって、Ｌ型カルシウムチャネルα１
ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂのｃＤＮＡをクローニングした。このＰＣＲフラ
グメントをサブクローニングし、両方の鎖について完全に配列決定して同一であることを
確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列にマッチす
るクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに再結合させた。組換え
領域の周りの配列を配列決定し、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【化３６】
0005554279.tif 000022
【０２０６】
Ｎ型組換え細胞株の開発。Ｎ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、
２段階で作製した。段階１では、以下のとおりに作製した。製造業者の指示のとおりに、
Lipofectamine Plus試薬（Invitrogen）により、ラットα１ｂ  ｃＤＮＡ発現構築物およ
びβ３  ｃＤＮＡ発現構築物（各２．５μｇ）をヒト胚性腎（ＨＥＫ−２９３）細胞に共
トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび５００μｇ
／ｍＬゲネチシン（geneticin）を含む選択培地で限界希釈し、複数の９６ウェルプレー
トに細胞を分配し、３７(Ｃ、５％  ＣＯ2、９５％湿度で、３週間インキュベートした。
１ウェルあたり１個以下のクローンを含むプレートを、単一クローンについて陽性のウェ
ルがコンフルエントになるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプ
レートの縦列に配列させ、培養を維持するための６ウェルプレートに部分的に分配した。
ＩＭＲ３２緩衝液でアレイプレートを一度洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Mole
cular Probes）を含むＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬを１時間細胞にローディングした。次
いで、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液でこれらを２度洗浄し、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩
衝液で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートをFLIPR96に移した。ＦＬＩＰ
Ｒは、３１５秒間、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液中に溶
解した０．１ｍＬのＫＣｌアゴニストを添加して、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＫＣ
ｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過にわたってデータを収集し、Excel, G
raph Pad Prism、またはActivity Baseソフトウェアを使用して分析した。最も高いシグ
ナル対ノイズを示したクローン、継代数に応じた最も良好な反応安定性を有したクローン
、ＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Becton Dickinson）に最もよく接着したクロ
ーンを増殖させ、特徴付けて、段階２の細胞株作製のために使用した。
【０２０７】
段階２のＮ型細胞株作製は、以下のように行った。製造業者の指示のとおりに、Lipofe
ctamine Plus 試薬（Invitrogen）によって、ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築物（各５
μｇ）を段階１のＮ型クローン細胞株にトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／
ｍＬブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシン
を含む選択培地で限界希釈し、複数の９６ウェルプレートに細胞を分配し、３７(Ｃ、５
％  ＣＯ2、９５％湿度で、３週間インキュベートした。１ウェルあたり１個以下のクロ
ーンを含むプレートを培養し、段階１の細胞株について上記に記載したのと同じ工程およ
び手順に従って扱った。最も高いシグナル対ノイズを示すもの、継代数に応じた最も良好
な反応安定性を有するもの、ＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Becton Dickinson
）に最もよく接着したものの３つのクローンを増殖させ、以下に記載のとおりに、最大電
流サイズ（best current size）についての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型に特徴的な電
流−電圧関係および反応速度を特徴付け、試験した。
【０２０８】
Ｎ型電気生理学。電気生理学的な記録のために、α１ｂサブユニット、β３サブユニッ
トおよびα２δサブユニットを発現する細胞を、約１０4細胞／ディッシュの密度で、３
５ｍｍ培養ペトリ皿に蒔き、その後に記録するために３日目までインキュベーター中に置
いた。記録のために、倒立顕微鏡（Nikon, Eclipse E600, Japan）の台の上にディッシュ
を置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、
ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなるバス溶液（ＫＯＨでｐＨ
７．４に調整）を注いだ。室温（２２〜２４℃）で、従来のパッチクランプ技術（Hamill
et al., Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981)）を使用して、全細胞の電圧−クランプ
記録を行った。パッチクランプのピペットを、ＷＰＩ（肉厚のホウケイ酸ガラス）（WPI,
Sarasota, FL）から引き抜いた。Axopatch 200A増幅器（Axon Instruments, Union City
, CA）を使用して電流を記録し、漏れを差し引き（leak-subtracted）（Ｐ／４）、低域
フィルタリングを行い（low-pass filtered）（1 kHz, 4-pole Bessel）、デジタル化し
（２０〜５０μｓ間隔）、そしてDigidata 1200 BインターフェースおよびPclamp8.0/Cla
mpex ソフトフェア（Axon Instruments, Union City, CA）を使用して保存した。ＣｓＣ
ｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ
）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含み、ＣｓＯＨでｐＨ７．
２に調整した内部溶液をピペットに後部より充填した。このピペットの抵抗は、２〜３Ｍ
Ｏｈｍを変動し、内蔵電気回路によって７５〜８０％まで補償された。
【０２０９】
１０秒ごとに２０ｍｓの間、−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位から電位を変化させる（st
ep）ことによって電流を誘発した。−９０ｍＶの膜電位において、一部のチャネルは不活
性状態であり、従って、遮断剤との接触は、静止チャネルおよび不活性チャネルの両方と
の相互作用が関連する。このプロトコルを第１段階スクリーン（tier screen）として使
用した。阻害の２つの要素（静止状態は、見かけの解離定数Ｋrで遮断し、不活性状態は
、Ｋiで遮断する）を詳細に分析するために、定常状態の不活性曲線を倍パルスプロトコ
ルを使用して収集した。１０ｍＶの変化で３秒の長さの脱分極プレパルス増加を行い、次
いで０ｍＶまで１０ｍｓ試験パルスを行った。
【０２１０】
各試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への連続希釈
をバス溶液を用いて行い、最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は、０．１％であった。細胞から
約１ｍｍ離して配置された平面マルチバレルアレイシューター（plane multi-barrel arr
ay shooter）を使用して、重力流によって薬物を適用した。
【０２１１】
Originソフトフェア（バージョン5.0, Microcal）を使用して、全ての曲線フィッティ
ングを行った。Hillの方程式を使用して、濃度応答曲線にフィットさせてＩＣ50値を決定
した。Boltzman方程式を使用して不活性曲線にフィットさせ、半不活性電位（half-inact
ivation voltage）Ｖ0.5、勾配ｐおよび最も陰性の電位での電流の増幅を得た。ここで、
結局全てのチャネルは、静止状態であった。これらのパラメータを使用して、見かけ上の
解離定数を計算した：
Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は、薬物
濃度であり、Ａｃは、コントロール条件における最大試験電流増幅であり、そしてＡｂは
、遮断剤の存在下における最大試験電流増幅である）；
Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中
、ｄｘは、薬物の存在下と非存在下とでの半不活性電位（half-inactivation voltage）
Ｖ0.5の差であり、ｐは、勾配である）。
（インビボ薬理学）
【０２１２】
本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を含むマウスでの多くの鎮痙
性試験の任意のものを使用して、ｉ．ｖ．注射、ｐ．ｏ．注射、またはｉ．ｐ．注射の後
に、インビボの鎮痙性活性について試験することができる。Ugo Basile ECTデバイス（モ
デル７８０１）を使用して電流を適用することによって（マウスについて：５０ｍＡ、６
０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒期間、Ｄ．Ｃ．；ラットについて：９９ｍＡ
、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒期間、Ｄ．Ｃ．）、雄ＮＳＡマウス（
体重１５〜２０ｇの間）および雄Sprague-Dawleyラット（体重２００〜２２５ｇの間）で
、最大電気ショック痙攣を誘導する。背面上のゆるい皮膚をつかむことでマウスを拘束し
、食塩水でコーティングした角膜電極を２個の角膜に対して軽く保持する。ラットは、ベ
ンチトップを自由に動けるようにし、耳クリップの電極を使用する。電流を適用して、緊
張性の後肢の伸筋応答の発生について３０秒までの期間、動物を観察した。緊張性痙攣は
、体の面からの９０度を超える後肢の伸展と定義される。結果は、非連続的な値をとる様
式で処理することができる。
【０２１３】
Hunskaar, S., O. B. Fasmer, and K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)
に記載されたように、ホルマリンモデルにおいて、化合物の抗侵害受容活性について化合
物を試験することができる。全ての実験で雄Swiss Webster NIHマウス（２０〜３０ｇ；H
arlan, San Diego, CA）を使用することができる。実験の日に食料を回収する。少なくと
も１時間、マウスをPlexiglassジャーに置いて環境に慣らす。慣らしの期間の後、マウス
の体重を量り、目的の化合物、またはコントロールとして適切な容積のビヒクル（１０％
Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかをｉ．ｐ．投与もしくはｐ．ｏ．投与する。ｉ．ｐ．投与
の１５分後、およびｐ．ｏ．投与の３０分後に、マウスの右後ろの足の背面にホルマリン
（食塩水中、５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをPlexiglassジャ
ーに移し、注射された足を舐めるか、または噛むのに費やした時間の量についてモニタリ
ングする。舐めたり噛んだりする期間を、ホルマリン注射後の１時間の間、５分間隔で記
録する。明周期の間、全ての実験を盲目式様式（blinded manner）で実施する。初期段階
のホルマリン応答は、０〜５分の間の舐め／噛みつきとして測定し、後期段階では１５〜
５０分から測定する。一元配置分散分析（one-way analysis of variance）（ANOVA）に
よって、ビヒクル処置群と薬物処置群との間の差を分析することができる。Ｐ値＜０．０
５は、有意であるとみなす。ホルマリンが誘導する足を舐める活動の初期段階および第２
段階の両方で、化合物が遮断活性を有する場合、その化合物を急性疼痛および慢性疼痛を
処置するのに効果的であるとみなす。
【０２１４】
末梢神経障害のChung モデルを使用して（Kim and Chung, Pain 50: 355-363 (1992)）
、慢性疼痛を処置するための能力（すなわち、抗アロディニア（antiallodynic）活性お
よび抗痛覚過敏活性）について、化合物を試験することができる。雄Sprague-Dawleyラッ
ト（体重２００〜２２５ｇの間）にハロタンで麻酔をかけ（７０％空気と３０％酸素との
混合物中、１〜３％）、恒温性のブランケットを使用することによって、麻酔の間、体温
を制御する。次いで、Ｌ５レベルおよびＬ６レベルで２ｃｍの背側正中切開を施し、傍脊
椎筋（para-vertibral muscle）の群を左右対称に収縮させる。次いで、Ｌ５およびＬ６
の脊髄神経を露出させ、単離し、６−０または７−０の絹縫合糸でしっかりと縛る。ネガ
ティブコントロールとして、対側のＬ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、縛らずに見か
けの手術を行う。
【０２１５】
接触性アロディニア（Tactile Allodynia）：接触性アロディニアを評価するために、
有害でない（non-noxius）機械的な刺激に対する感受性を動物において評価することがで
きる。金網の床を有し、高く上げた試験ケージにラットを移し、５〜１０分間慣れさせる
。後肢の足底表面に一組のvon Freyモノフィラメントを適用し、その動物の離脱閾値（wi
thdrawal threshold）を決定する。使用する最初のフィラメントは、９．１ｇｍｓ（０．
９６対数値）の座屈重（buckling weight）を有し、離脱応答を誘発するかを調べるため
に、５回まで適用する。その動物が離脱応答を示す場合、その組の中で次に軽いフィラメ
ントを５回まで適用して、応答を誘発するかを調べる。応答しなくなるまで、次に軽いフ
ィラメントを用いてこの手順を繰り返し、応答を誘発した最も軽いフィラメントの本体（
identity）を記録する。その動物が最初の９．１ｇｍｓフィラメントから離脱応答を示さ
ない場合、フィラメントが応答を誘発するまで重量を増加させた次のフィラメントを適用
し、このフィラメントの本体を記録する。各動物について、全ての時間ポイントで３つの
測定値をとり、平均の離脱閾値の決定をする。薬物投与の前と、薬物投与後１時間、２時
間、４時間、および２４時間とで試験を行うことができる。
【０２１６】
機械的痛覚過敏：機械的な痛覚過敏を評価するために、足圧力試験を使用して、有害な
機械的刺激に対する感受性を動物で測定することができる。ラットにおいて、有害な機械
的刺激に反応する後肢離脱閾値（hind paw withdrawal threshold）（「ＰＷＴ」）（グ
ラムで測定）を、Stein（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）に記載された
ように、analgesymeter（Model 7200、イタリアのUgo Basileから市販されている）を使
用して決定する。ラットの足を小さなプラットホームに載せ、段階的な様式で最大２５０
グラムまで重量をかける。足が完全に離脱されたときの重量として、終点をとる。各ラッ
トの各時間ポイントにおいて、一旦ＰＷＴを決定する。ＰＷＴは、損傷を与えられた足の
みで測定してもよいし、損傷を与えられた足と損傷してない足の両方で測定してもよい。
手術の前にラットを試験して、基準ＰＷＴまたは正常ＰＷＴを決定する。手術後２〜３週
間、薬物投与の前、および薬物投与後の種々の時間（例えば、１時間、３時間、５時間お
よび２４時間）で再びラットを試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、その試験化合物
が機械的痛覚過敏を緩和したことを示す。
（薬学的組成物）
【０２１７】
本発明の化合物は、任意の他の成分を含まない未処理の化学物質の形態で、哺乳動物に
投与することができるが、この化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリ
アと合わせた化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは
、薬学的に受容可能な賦形剤および補助剤から選択することができる。
【０２１８】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと合わせた
全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、この化合物は、意図される治療目的を
達成するのに有効である量で、組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化
合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の能力の範囲内である。典型的には、上記化合
物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、その哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００２５ｍ
ｇ〜約１５００ｍｇの用量、または特定の障害を処置するための１日あたりの、薬学的に
受容可能なその塩の等価量を、経口的に投与することができる。哺乳動物に投与される本
発明の化合物の有用な経口用量は、その哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００２５ｍｇ
〜約５０ｍｇか、またはその薬学的に受容可能な塩の等価量である。筋肉内投与について
は、その用量は典型的に、経口用量の約半分である。
【０２１９】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ
の化合物から構成され得る。単位用量は、１個以上の錠剤として１日に１回または数回、
投与することができ、各錠剤は、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または
その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の当価量を含む。
【０２２０】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口的に投与することができ、こ
の薬学的組成物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、または経口液体調製物で処方される。
【０２２１】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸に投与することができ、坐剤で処方される
。
【０２２２】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、注射によって投与することができる。
【０２２３】
本発明の薬学的組成物は、約０．０１重量％〜９９重量％を含み得、そして好ましくは
、約０．２５重量％〜約７５重量％の活性化合物である。
【０２２４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の哺乳動物に
投与することができる。このような動物の中で第１のものは、哺乳動物（例えば、ヒトお
よびコンパニオンアニマル）であるが、本発明はそれらの動物に限定されることを意図さ
れない。
【０２２５】
本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与する
ことができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔
内経路、経皮経路、または頬側経路によって行うことができる。代替的に、または同時に
、投与は、経口経路によって行うこともできる。特定の被験体の環境に依存して、レシピ
エントの年齢、健康状態、および体重、処置される状態または障害、もしあれば、併用す
る処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性質などの因子を考慮に入れて、投与す
る投薬量および投与の経路を変更する。
【０２２６】
本発明の薬学的組成物は、好ましくはそれ自身が公知である様式、例えば、従来の混合
、造粒、糖剤作製、溶解または凍結乾燥のプロセスによって、製造される。従って、経口
使用のための薬学的組成物は、錠剤または糖剤のコアを得るために、活性化合物を固体賦
形剤と合わせる工程、必要に応じて得られた混合物をすりつぶす工程、および所望の場合
または必要な場合、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理する工程によって
得ることができる。
【０２２７】
適切な賦形剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたは
ソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムま
たはリン酸水素カルシウム）のような充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウ
モロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを使用した
もの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンの
ような結合剤が挙げられる。所望の場合、１種以上の崩壊剤（例えば、上記に言及したデ
ンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはア
ルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加されてもよい。
【０２２８】
典型的には、補助剤は、流動調節剤および潤滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ス
テアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシ
ウム）、およびポリエチレングリコールである。糖衣コアは、胃液に耐性である適切なコ
ーティングを提供する。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用することができ、それら
は必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー
ルおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物
を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物
の溶液（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート）を使用することができる。例えば、識別または活性化合物用量の組み合
わせを特徴付けるために、染料（dye stuff）または色素を、錠剤または糖剤のコーティ
ングに添加してもよい。
【０２２９】
経口的に使用することができる他の薬学的調製物の例としては、ゼラチン製の押し込み
型カプセル、またはゼラチン製の軟密閉カプセル（soft, sealed capsule）および可塑剤
（例えば、グリセロールまたはソルビトール）が挙げられる。押し込み型カプセルは、顆
粒の形態の化合物を含むことができ、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、
デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）
、ならびに必要に応じて安定剤と混合してもよい。軟カプセルにおいて、活性化合物を、
好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解または懸濁す
る。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２３０】
直腸投与について可能な薬学的調製物としては、例えば、１種以上の活性化合物と坐剤
基剤との組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤としては、特に、天然ト
リグリセリドおよび合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活
性化合物と基剤物質（例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパ
ラフィン炭化水素）との組み合わせからなるゼラチンの直腸カプセルを使用することもま
た、可能である。
【０２３１】
非経口投与のための適切な処方物としては、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカリ
性溶液、または酸性溶液）の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の
懸濁剤を、油状懸濁剤として調製することができる。懸濁剤などのための適切な親油性の
溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば
、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリ
エチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）を挙げることができる。水溶性懸濁剤は
、その懸濁剤の粘度を増加させるための１種以上の物質を含み得る。これらの物質として
は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデ
キストランが挙げられる。この懸濁剤は、必要に応じて安定剤を含んでもよい。
【０２３２】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の説明であり、これらを限定する
ものではない。臨床的な治療において通常直面される種々の状態およびパラメータに関す
る適切な改変および適応、ならびに本開示に照らして当業者に明白であるものは、本発明
の趣旨および範囲内である。
【実施例】
【０２３３】
（実施例１）
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−
イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（４）
【化３７】
0005554279.tif 000023
ａ）４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）：４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルピペリジン（４．５５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ
、９４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。３−トリフル
オロメチルベンゼンスルホニルクロライド（３．６４ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を添加
し、この混合物を２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、氷冷１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）
とエーテル（５００ｍＬ）との間で残渣を分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
4）、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、白色固形物として表題化合物１
を得た（９ｇ、１００％）。ＬＣ：１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３４】
ｂ）Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２
）：４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（９．０ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を、撹拌しな
がらトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で４時間撹拌した。この
混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３００ｍＬ）で抽出して廃棄した。炭酸
カリウムを用いて、水相を注意深くｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍ
Ｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて、
白色固形物として表題化合物２を得た（６．３ｇ、９３％）。ＬＣ：８７％、ＭＳ；ｍ／
ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
ｃ）（２Ｓ）メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（３）：Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスル
ホンアミド（２）（６．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（３．３２ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイ
ミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）（４．７ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−Ｂ
ＯＣ−Ｎ−メチルロイシン（５．５ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラ
ン（１００ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８．５ｍｌ、６１．２ｍｍ
ｏｌ）をその懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。この混合物を１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させるとオフホワイトの固形物が
残った。この固形物をエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として表題化合物３
を得た（収量１０．３５ｇ、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（
２：１  ロータマーの混合物）８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），５．０５−３．８
（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２
ｓ，３Ｈ），２．９０−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．
１０（１５Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。ＬＣ：１００％、ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３６】
ｄ）（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−
４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（４）：メチル
−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペ
リジン−１−カルボニル］−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）
（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を
室温で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ
）で抽出して廃棄した。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し、ジク
ロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレート
して真空中で乾燥させると、無色の泡状物質が残った（６７９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）
。この泡状物質をエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍＬ）中のフマル酸（
１８１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を濾過し、生成物を真
空中で乾燥させて、白色固形物として表題化合物を得た（６８０ｍｇ、６６％）。ＬＣ：
９８．１％  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），８．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７０
（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１７−４
．０３（１Ｈ，ｍ），３．４３−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．５５および２．４５（２ｓ
，３Ｈ），１．９５−１．３７（７Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｍ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：
５１３（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２）
実施例１のスルホンアミド（３）のアルキル化条件
【化３８】
0005554279.tif 000024
【０２３７】
メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミ
ノ）−ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ、
２．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に
アルコールＲＯＨ（２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート（０．４４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間５０℃で撹拌
した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出するフラッシュシ
リカで残渣をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質としてＢＯＣ保護生成物を得た
。この物質をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、約５０℃まで５分間穏やかに加熱し
た。この混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配し、水相を分離し
た。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて粘
性物質を得た。酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２００：４０：４）で溶出するフ
ラッシュシリカでこの粘性物質をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質として遊離
塩基を得た。これを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（１ｍＬ）中のフマル酸
（１ｍｏｌ当量）を混合物に添加した。溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣
をエーテルで粉砕して、白色固形物としてフマル酸塩を得た。
【化３９】
0005554279.tif 000025
【０２３８】
アルゴン下において、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム９５％分散（鉱油中
）の懸濁液に、メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（３）（０．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を２時間７０℃で撹
拌した。臭化アルキルＲＢｒ（１．１２ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、反応混合物を
１００℃まで４８時間加熱した。メタノール（５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、溶媒
をエバポレートして真空中で乾燥させた。撹拌しながら４時間、残渣をトリフルオロ酢酸
（４ｍＬ）で処理した。エーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）との間でこの混合
物を分配し、水相を分離した。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し
、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒をエバポ
レートして真空中で乾燥させた。酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：
４）で溶出するフラッシュシリカでこの残渣をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得
た。この塩基をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン４Ｍ中の塩化水素（１ｍ
Ｌ）を混合物に添加した。この混合物をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエー
テル（２０ｍＬ）で粉砕して、白色固形物として塩酸塩を得た。
【０２３９】
代替的に、フマル酸塩を以下のように調製した。遊離塩基をエーテル（２０ｍＬ）に溶
解し、メタノール（１〜２ｍＬ）中のフマル酸（１ｍｏｌ当量）を添加した。溶媒をエバ
ポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテル（５〜１０ｍＬ）で粉砕して、白色固形
物としてフマル酸塩を得た。以下の化合物を上記の方法によって調製した：
【０２４０】
ａ）（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）
−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート
（５）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニ
ルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（３）（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを使用してヨードメタンでアルキ
ル化した。方法Ｂを使用して遊離塩基（３００ｍｇ）をフマル酸塩に変換し、白色固形物
として表題化合物（５）（３０５ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４５０．２，４５１．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（
１：１  ロータマーの混合物）８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６−６．
９（２Ｈ，ｂｓ，ＣＯ2Ｈ），６．７７（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６２−３．７
５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｍ）
，２．４０，２．３２（３Ｈ，２ｓ），１．８５−１．３０（７Ｈ，ｍ），０．９２（６
Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
ｂ）（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノ
イル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマ
レート（６）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu条件、方法Ａを使用
して、イソプロパノールでアルキル化した。この生成物をクロマトグラフィーにかけた（
ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン  １：４、
Ｒｆ＝０．１４）。５分間５０℃で、精製した生成物をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）で処
理した。この混合物を条件Ａを使用して徐々に生成し（work up）、フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４））で精製して、
泡状物質として遊離塩基を得た（１２３ｍｇ）。これをフマル酸塩に変換し（条件Ａ）、
白色固形物として表題化合物（６）を得た（１２０ｍｇ、１０％）。ＬＣ：１００％  Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）：４７８．２，４７９．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．
８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍ），３
．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９２−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ
，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．２８および２．２０（３Ｈ，２ｓ），２．０５−１
．８５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．１
２（６Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｍ）  ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル：メタノール；
アンモニア  ２５０：４０：４）Ｒｆ＝０．１２検出Ｕ．Ｖ．。
【０２４２】
同様に、（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタ
ノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを
調製した。ＬＣ：８０．９％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３，４９３．４（Ｍ＋Ｈ+），
４９４．２（Ｍ＋２Ｈ+）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１６（１
Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（
１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３
．０６（２Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．６９（８Ｈ，
ｍ），０．９９（１２Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
ｃ）（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ
−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミドフマレート（７）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（３）（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを使用して臭化
シクロプロピルメチルでアルキル化した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、方法
Ｂに従って徐々に生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ2、酢酸エチ
ル：メタノール：アンモニア  ２５０：２０：２）、無色の粘性物質として遊離塩基を得
た（８８ｍｇ）。この粘性物質をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（
７）を得た（８０ｍｇ、１４％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル：メタノール：アンモ
ニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０．３１（検出ＵＶおよびヨウ化白金カリウム（pota
ssium iodoplatinate））。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．２，４９１．２
（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．００−３．
０５（５Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３０および２．２２（３Ｈ，２ｓ），１
．７３−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．８
５（６Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ），０．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
ｄ）（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペン
タノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフ
マレート（８）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu条件、方法Ａを使
用して、シクロペンタノールでアルキル化した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用
して生成物をクロマトグラフィーにかけ、ＢＯＣ保護物質（１５０ｍｇ）を得た。４０℃
で２０分間、この物質をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。この反応混合物を方法
Ａの条件を使用して徐々に生成し、次いで酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２００
：４０：４）を使用してクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た（１０６ｍｇ）。こ
の塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（８）を得た（１００ｍｇ
、１８％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．３，５０５．４（Ｍ＋Ｈ）  1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，
ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ）
，３．１５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３６および２．３０（３Ｈ，２ｓ
），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．３５（１４Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｍ）
。
【０２４５】
ｅ）（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−
４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホンアミドフマレート（９）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミ
ン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu
条件、方法Ａを使用して、３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランでアルキル化した。ヘキ
サン：酢酸エチル（２：１）を使用して、この反応混合物を２回クロマトグラフィーにか
け、ＢＯＣ保護物質を得た（７５ｍｇ）（ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ヘキサン：酢酸エチル２：
１，Ｒｆ＝０．３１）、検出ＵＶ）。４０℃で２０分間、この物質をトリフルオロ酢酸（
４ｍＬ）と一緒に撹拌した。この生成物を徐々に生成してクロマトグラフィーにかけ（方
法Ａ）、遊離塩基を得た（４６ｍｇ）。この塩基をフマル酸塩に変換し、白色固形物とし
て表題化合物（９）を得た（４８ｍｇ、８％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：５０６．２，５
０７．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７８−
３．５０（６Ｈ，ｍ），２．３８および２．３０（３Ｈ，２ｓ），２．１３−１．８３（
４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ
，ｍ）。
【０２４６】
ｆ）（２Ｓ）２−［［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン
−４−イル］−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］アセトアミドハ
イドロクロライド（１０）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂの条件を使用
して、２−ブロモアセトアミドでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してＢＯＣ保
護基を除去し、その生成物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４
）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基
を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（１０）を得た（１７０ｍｇ、３０％
）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒ
ｆ＝０．２２；検出ＵＶ、Dragendorff試薬）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９
３．２，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（ロータマ
ーの混合物）δ９．６−８．９（２Ｈ，ｂｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｓ），４．６０（１
Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２５（３Ｈ，ｍ），４．０５−３．８（２Ｈ，ｍ），３
．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１３Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．６５（６Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ
，ｍ）。
【０２４７】
ｇ）（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルア
ミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミドハイドロクロライド（１１）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カル
バミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂ
の条件を使用して、２−ブロモエタノールでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用し
てＢＯＣ保護基を除去し、酢酸エチル；メタノール：アンモニア（２５０：４０：４）で
溶出するフラッシュシリカで生成物をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この
塩基を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（１１）を得た（６５ｍｇ、１１
％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：
Ｒｆ＝０．２６；検出ＵＶ；Dragendorff試薬）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
８０．２（Ｍ＋Ｈ），５０２．２（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）：（ロータマーの混合物）δ９．９０（１Ｈ，ｂｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｓ），８．
１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１
０−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．０５（２Ｈ，ｍ），
２．７５−２．４０（７Ｈ，ｍ），１．９５−１．４５（６Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，
ｍ）。
【０２４８】
ｈ）（２Ｓ）Ｎ−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−
２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミドフマレート（１２）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリ
フルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カ
ルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、方法
Ｂの条件を使用して、Ｎ−（２−ブロモエチル）−メタンスルホンアミドでアルキル化し
た。トリフルオロ酢酸を使用してＢＯＣ保護基を除去し、この生成物を、酢酸エチル：メ
タノール：アンモニア（２５０：４０：４）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラ
フィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表
題化合物（１２）を得た（１９０ｍｇ、３０％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタ
ノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０３１；検出ＵＶ；Dragendorff試薬
）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．３，５５８．３（Ｍ＋Ｈ），５７９．２
（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：（ロータマーの混合物）
δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），６．５
５（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２−３．７５（６Ｈ，ｍ
），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，２ｓ）
，１．７５−１．２８（７Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（１４）
【化４０】
0005554279.tif 000026
【０２４９】
ａ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフル
オロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３）：Ｎ−ベンジル−４−シクロプロピルアミ
ノピペリジン（５．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、
２６．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）に溶解した。３−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド（３．４７ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この混合物を炭酸カリウム溶液（
２００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
そして真空下で濃縮して黄色粘性物質として粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製した。薄黄色の粘
性物質として表題化合物１３を得た（９ｇ、収率９５％）（Ｒｆ＝０．４２（ＵＶ検出）
）。
【０２５０】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベン
ゼンスルホンアミド（１４）：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１３）（９．０ｇ、２０．
５２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物に水（１０ｍＬ）
を添加し、次いで、ギ酸アンモニウム（１２．９４ｇ、２０５．２０ｍｍｏｌ）および１
０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を添加した。還流下で２時間、この混合物を加熱した。
混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の残渣を得、
これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）と炭酸カリウム溶液（２５０ｍＬ）との間で分配した。
有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して白色固形物を得た。これをヘキサン
（１００ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として所望の生成物１４を得た（６．０ｇ、収率８
４％）。ＬＣ：１００％  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．
０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），３
．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．
０，２．２Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．２，４．
１Ｈｚ），１．６２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｍ），０．７８（２Ｈ，
ｍ）  ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．２，３５０．２（Ｍ＋Ｈ）  ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチ
ル：メタノール：アンモニア，２５０：１０：１）：Ｒｆ＝０．３０。
（実施例４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］
−ベンゼンスルホンアミド（１５）
【化４１】
0005554279.tif 000027
【０２５１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、５
４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ブロモメチル−ナフタレン（８８ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶
媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーでこの残渣を精製し、１２．８ｍ
ｇの所望の生成物Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフタ−２−イルメチル）−ピペリ
ジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１５）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ８．０６−７．７１（ｍ，７Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ），３．９４−３．
８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（Ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８
−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，
２Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−
ベンゼンスルホンアミド（１６）
【化４２】
0005554279.tif 000028
【０２５２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ
、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、５
４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−クロロメチル−ビフェニル（８１ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、溶媒をエ
バポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１６．４ｍｇ
の所望の生成物Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１６）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．
９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．３０−７．２５（
ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．
８９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，２Ｈ＋
Ｈ2Ｏ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：
９８％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル
］−ベンゼンスルホンアミド（１７）
【化４３】
0005554279.tif 000029
【０２５３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド  （１００
ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μ
Ｌ、５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−ブロモメチル−４−イソプロ
ピルベンゼン（８３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反
応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによ
って残渣を精製し、黄色油状物として２９ｍｇの表題化合物１７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：δ７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），
７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２
Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５１−
１．４４（ｍ，ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ），１．０１−０．
９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：
ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５４】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホンアミドおよび１−ブロモメチル−４−ジメチルアミノベンゼンから、Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。
【０２５５】
また、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドおよ
び１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ドを調製した。ＬＣ：１００％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２，４２８．３（Ｍ＋Ｈ+）  1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，
ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），２．８９（１
Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｓ），１．９７（５Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｓ），１．
４９（１Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｍ
），０．７５（２Ｈ，ｍ）。
（実施例７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１８）
【化４４】
0005554279.tif 000030
【０２５６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−ブロモメチル−１−
メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加
した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラ
ッシュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、黄色固形物として２４４ｍｇの表
題化合物１８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），
８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６
４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），
６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２
Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，ｍ，５Ｈ），１．５
３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ
，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５７】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドか
らＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）
−ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：９８％  ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４６９．２，４７０．１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
：δ７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．３９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ
，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓ），２．８
２（１Ｈ，ｓ），１．９５（５Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｓ）
，１．４８（１Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
上記の手順によって、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンからＮ−
シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イ
ル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：９９．６％  
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１，４８４．２（Ｍ＋Ｈ+），４８５．１（Ｍ＋２Ｈ+）  1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０４  １Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７
．０５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８１  ３Ｈ，
ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９６
（５Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｓ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９８（２Ｈ，ｍ），
０．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
上記の手順によって、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンおよびＮ
−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−シク
ロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］
ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２，４１
６．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，
ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ
，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），２．６
３（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｍ），０．９３（２Ｈ，ｍ）
，０．８６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−３
−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１９）
【化４５】
0005554279.tif 000031
【０２６０】
ジクロロエタン中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオ
ロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン−
３−カルボキシアルデヒド（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．４当量）を添加した。室温
で１２時間、この反応混合物を撹拌した。この期間の後、溶液を静かに移し、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として表題化合物１９を得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５５−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，
１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１
−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，
１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８７
（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，ｍ，２Ｈ）
，０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ
＋Ｈ+）。
【０２６１】
同様に、キノリン−４−カルボキシアルデヒドからＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（
４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスル
ホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２，４９１．１（Ｍ＋
Ｈ+），４９２．１Ｍ＋２Ｈ＋）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．８
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１３（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１
Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ
，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ
，ｍ），１．５６（４Ｈ，ｍ），０．９８（２Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ）。
（実施例９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２０）
【化４６】
0005554279.tif 000032
【０２６２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエ
チルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、１−クロ
ロメチル−４−メトキシベンゼン（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間
８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマト
グラフィーによって残渣を精製し、黄色油状物として２４４ｍｇの表題化合物２０を得た
。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０１
（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７
．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７６
（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１
．８７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ
），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４６９（
Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１０）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノ
イル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２１
）
【化４７】
0005554279.tif 000033
【０２６３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３
−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ
−Ｌ−Ｍｅｌｅｕ−ＯＨ（０．７２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温のアルゴン下で１５
分にわたって１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．４４ｍＬ、２．９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で８時間、この反応混合物を振盪した。反応混合物を０℃に冷
却し、固形物を濾過によって除去した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を用いて有機
層を洗浄した。真空下で溶媒を除去し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３
／７）で残渣を精製して、ねばねばした無色の油状物として中間体（１−｛４−［シクロ
プロピル−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−
カルボニル｝−３−メチルブチル）メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
得た（１．３ｇ，７８％）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこのねばねばした油状物を
、０℃で２．５時間トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、次いで真空下で溶媒を除
去した。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し
、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、遊離塩基として
所望の生成物（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ
ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンア
ミド（２１）を得た（無色の油状物、０．９ｇ、９０％）。
【０２６４】
この遊離塩基を１，４−ジオキサンに溶解し、次いでＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４
Ｎ、１．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、
沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、１２時間
真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の生成物２１を得た（白色固形物、０．９ｇ、
９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  ＆  ８．０Ｈｚ），４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４
−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，
１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８（ｍ，１Ｈ），２．６８（
ｓ，１．７Ｈ，ＮＨＣＨ3），２．７２（ｓ，１．３Ｈ，ＮＨＣＨ3），１．６４−２．１
２（ｍ，８Ｈ），１．０２−１．０８（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），
０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４７６（ｍ＋１）。
【０２６５】
同様に、（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−
ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミ
ドを、出発物質としてＢＯＣ−Ｄ−Ｍｅｌｅｕ−ＯＨを使用して調製した。ＬＣ：１００
％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｂｓ
，１Ｈ），８．０６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），７．８５（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝８
．３３Ｈｚ），７．７１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ），４．８２−４．７２（ｍ，
１Ｈ），４．１７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１４
−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
１０．０８Ｈｚ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，４Ｈ）
，１．４８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．７０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６６】
出発物質としてＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−ジフルオロメト
キシベンゼンスルホンアミド（これは、実施例３に記載の方法に従って調製することがで
きる）を使用して、上記の手順に従って（２Ｓ）  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４
−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロ
メトキシベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（
Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７
−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，
１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４
．１５−３．９２（ｍ，２），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９６（
ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．７４Ｈ
ｚ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６７−
１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８４（ｍ，８
Ｈ＋Ｈ2Ｏ），０．８２−０．７０（ｍ，ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
上記の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２６８】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3）：δ８．２９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９
−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，
１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２
−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．２４（ｍ，
６Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５４
−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．６４（ｍ，１０Ｈ＋Ｈ2Ｏ）；
【０２６９】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２４−８．１６（ｍ，２
Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６−
４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，１
Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−
２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．５９（ｍ，６
Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９６−
０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ）；
【０２７０】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２４−８．１６（
ｍ，２Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），４．
６８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２（
ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．
８７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１４−２
．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．２８（ｍ，２Ｈ
），１．０７−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８４−０
．７６（ｍ，２Ｈ）；
【０２７１】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００
％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２３−８．
１４（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ）
，４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ  １Ｈ），４．２２−４．
０９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ）
，２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．
６１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，９Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ）
，０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ）；
【０２７２】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：
１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｄ）：δ８．４０（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１７
（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．
１１（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９８（１０Ｈ，ｍ），１．０３−１．３９（５Ｈ，ｍ
），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．７９（２Ｈ，ｍ）；
【０２７３】
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：
１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１，４８９．１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．２０（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７
．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ）
，２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７５（１０Ｈ，ｍ），１．２１（
５Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ）；および
【０２７４】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ
：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２，４９７．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．５３（５Ｈ
，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２（１
Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），１．
７３（４Ｈ，ｍ），０．５８（５Ｈ，ｍ）。
（実施例１１）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２２
）
【化４８】
0005554279.tif 000034
【０２７５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−ＯＨ（７
０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ
、３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間振盪した。この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチ
ルに注ぎ、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）
、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、カラム（シリカゲ
ル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）によって精製して、無色の油状物として中間体（１
−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］−
ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチルブチル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを得た。
【０２７６】
中間体を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（
１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。この反応混合物をエチルエーテル（２
０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）
で洗浄し、１２時間真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の物質（２Ｓ）Ｎ−シクロ
プロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−
イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２２）を得た（白色固形物、
８０ｍｇ、収率５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  ＆  ８．３Ｈｚ），４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ
），４．３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．
０２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ）
，２．６５（ｓ，１．７Ｈ，ＮＨＣＨ3），２．６２（ｓ，１．３Ｈ，ＮＨＣＨ3），１．
６−２．１（ｍ，７Ｈ），０．９８−１．２（ｍ，７Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２
Ｈ），０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４７６（ｍ
＋１）。
（実施例１２）
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ
−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２３）
【０２７７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣ
Ｉ、２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で８時
間振盪した。この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液
、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄
した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン  １／１）、無色の油状物として中間体［２−｛４−［シクロプロピル−（３−トリ
フルオロメチルベンゼンスルホニル）−アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メ
チルベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た
（６００ｍｇ、収率８５％）。
【０２７８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に中間体を溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（
１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物をエチルエーテル（２０ｍ
Ｌ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗
浄し、そして真空下で１２時間乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物２３を得た（白色
固形物、４００ｍｇ、収率７０％）。ＬＣ：９８％  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
８．３１（ｂｓ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ
，１Ｈ），７．１１（ｃｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３
．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１．５Ｈ），２．３６（ｍ
，０．５Ｈ），２．２６（ｄ，３Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１
．７１（ｍ，２．５Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，０．５Ｈ），０．７４
（ｄ，４Ｈ），０．１５（ｑ，０．５Ｈ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５１０（ｍ＋１）。
【０２７９】
以下の化合物を同様に調製した：
【０２８０】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］ピペリジン−
４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：Ｌ
Ｃ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．２，５１５．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１７（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．
０２（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．９８
（４．５Ｈ，ｍ），０．７７（４．５Ｈ，ｍ）；
【０２８１】
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ
−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．２，５９０．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ８．１５（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．
１５（４Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ
），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｍ），１．１０−
２．０１（４．５Ｈ，ｍ），０．７６（４Ｈ，ｍ），０．５６（０．５Ｈ，ｍ）；および
【０２８２】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオニル］ピペ
リジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．３，５５３．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１３（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ）
，７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０
１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），１．５４−２．０２（
３Ｈ，ｍ），１．１５（１１Ｈ，ｍ），０．７５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１３）
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４
−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２４
）
【０２８３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライ
ド（ＥＤＣＩ、２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、
室温で８時間振盪した。次いで、この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５ｍＬ
の２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン
（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製し（シリカゲル
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、無色の油状物として中間体（１−（４−シアノベン
ジル）−２−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）
アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得た。
【０２８４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に中間体を溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（
１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。この反応混合物をエチルエーテル（２
０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）
で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物２４を得た（白色固
形物、４００ｍｇ、収率６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２
８−８．３６（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ2．ＨＣｌ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１  ＆  ８．
７Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  ＆  ７．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．
４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．
３９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ）
，２．９８−３．１８（ｍ，２．５Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９６−
１．９９（ｍ，０．５Ｈ），１．２５−１．８６（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．８３（ｍ
，４Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５２１（ｍ＋１）。
（実施例１４）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノ
イル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２５
）
【化４９】
0005554279.tif 000035
【０２８５】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノ
イル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（実施
例１０を参照のこと、３２３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、パラホル
ムアルデヒド（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3（ＣＮ）（１３２ｍｇ、２ｍｍ
ｏｌ）、および酢酸（０．０１ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間振盪した。真空下で溶
媒を除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）に残渣を溶解し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍ
Ｌ）で処理した。有機層を分離してブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、カラムによって
精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／７）、白色固形物として表題化合物（
２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル
）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た（
３０ｍｇ、収率１０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  ＆  ８．１Ｈｚ），４．７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−
４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４（ｍ，１Ｈ
），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂ
ｒ，６Ｈ），１．３５−１．９８（ｍ，８Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．
８６−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ
（ｅ／ｚ），４９０（ｍ＋１）。
【０２８６】
同様に、（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−
ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミ
ドから（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペン
タノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを
調製した（実施例１０を参照のこと）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２，４
９１．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１３（１Ｈ，
ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
，７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７７−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２３
（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９２（１
Ｈ，ｍ），２．５７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，
ｍ），１．７７（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３９
−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．０１−０．８１（８Ｈ，ｍ），０．７４（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１５）
（２Ｓ）Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］
ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミド（２６）
【化５０】
0005554279.tif 000036
【０２８７】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４
−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（実施
例１３を参照のこと、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（８３０ｍｇ、５．９ｍ
ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間ＮａＨ（６７ｍｇ、６０
％鉱油、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈
し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をエバポレートし、残渣
をカラムで精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、遊離塩基として表題
化合物Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノ−プロピオニル］ピ
ペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホ
ンアミド（２６）を得た。これを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（
１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物をエチルエーテル（１
０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗
浄し、真空下で１２時間乾燥させてＨＣｌ塩として表題化合物２６を得た（白色固形物、
０．２ｇ、収率６５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１２−８．１９
（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．７  ＆  ７．８Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３  ＆  ８．１Ｈｚ），７．
４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９  ＆  ８．３Ｈｚ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），
４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（
ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．
６８−２．７２（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ3），２．３４−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−
２．０２（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．９２（ｍ，４Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／
ｚ）：５３５（ｍ＋１）。
【０２８８】
以下の化合物を同様に調製した：
【０２８９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１０
０％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３，５２５．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＭｅＯＤ）：δ８．１１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）
，７．２８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０９−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ
，ｍ），４．５９−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４９
（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（４
Ｈ，ｍ），２．５１−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６
５−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２７−０．４０（５Ｈ，ｍ）；
【０２９０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）
ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１０
０％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３，５２５．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ）
，７．２６−７．０５（４Ｈ，ｍ），４．６６−４．４９（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．
７６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．８８（２Ｈ，ｍ）
，２．７３（３Ｈ，ｄ），２．６４−２．５４（１Ｈ，ｔ），２．３４−２．２８（３Ｈ
，ｓ），２．００−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６１
−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０１（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．６５（４Ｈ
，ｍ）；
【０２９１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ
プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２，５２９．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２０
（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５３（１
Ｈ，ｄ），４．０２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２
８−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．２３（１
Ｈ，ｍ），２．０３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３
３−０．５１（５Ｈ，ｍ）；
【０２９２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチ
ルアミノ−プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．２，５６７．３（Ｍ＋Ｈ+）  1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１０（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ
），７．８２（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３（
１Ｈ，ｄ），４．６０−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．
４６（１Ｈ，ｔ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．０１
−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５７−０．５７（１６
Ｈ，ｍ）；および
【０２９３】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオ
ニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：Ｌ
Ｃ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．
１２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｍ
），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），４．６９（
１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ），３
．３３（１Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，
ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２１
（１Ｈ，ｍ），０．７８（４Ｈ，ｍ），０．６０（１Ｈ，ｍ）。
（実施例１６）
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピルベンゼンスルホンアミド（２７）
【化５１】
0005554279.tif 000037
【０２９４】
１４３ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル
−ベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および１２８ｍｇ（０．５１３ｍ
ｍｏｌ）の４−ブトキシフェニルスルホニルクロライド（Matrix Scientificから入手可
能）を、各々５ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、次いで合わせた。１．５当量の
ジイソプロリルエチルアミン（diisoprolylethylamine）（ＤＩＥＡ）（０．１３４ｍＬ
）を、シリンジによってその混合物に添加した。室温で一晩混合物を撹拌し、次いで真空
下で濃縮した。結果として生じる生成物２７を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）
の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した（収率２４％、白色
固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８１３−７．７８３（ｍ，２Ｈ），７．６
７３−７．６３６（ｍ，２Ｈ），７．５９７−７．５５３（ｍ，１Ｈ），７．５２０−７
．４７５（ｍ，２Ｈ），７．０１１−６．９７４（ｍ，２Ｈ），４．０５３−４．０２０
（ｔ，２Ｈ），３．８２１−３．７２１（ｍ，３Ｈ），２．２６６−２．２００（ｔ，２
Ｈ），２．０３３−１．９０２（ｍ，３Ｈ），１．８４３−１．７７９（ｍ，２Ｈ），１
．６０１−１．４７０（ｍ，４Ｈ），１．０１５−０．９７８（ｔ，３Ｈ），０．９３５
−０．８９６（ｍ，２Ｈ），０．７６１−０．７１２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  Ｍ
Ｓ（ｅ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８）
【化５２】
0005554279.tif 000038
【０２９５】
１５０ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル
−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および９
５ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の４−プロピルフェニルスルホニルクロライド（Matrix S
cientificから入手可能）を、各々１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで合わせた。１．５
当量のＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ）をシリンジによってこの混合物に添加した。一晩室温
で混合物を撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物２８を、０％〜２
０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質
を濃縮した（収率１１％、白色固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０５３（ｓ
，１Ｈ），８．００３−７．９８２（ｄ，１Ｈ），７．８５２−７．８３２（ｄ，１Ｈ）
，７．６８６−７．６３０（ｍ，３Ｈ），７．３６６−７．３４０（ｄ，２Ｈ），３．８
６８−３．７６４（ｍ，３Ｈ），２．６９９−２．６６０（ｔ，２Ｈ），２．３１３−２
．２４６（ｔ，２Ｈ），２．０７１−１．９００（ｍ，３Ｈ），１．７３８−１．５８７
（ｍ，４Ｈ），０．９９１−０．９５４（ｔ，３Ｈ），０．９３６−０．８９６（ｍ，２
Ｈ），０．７８９−０．７３９（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５３２
（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９６】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリ
ジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドをＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−
イル−ベンゼンスルホンアミドから出発して調製することができる。また、Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−［１−（５−ジメチルアミノナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］
ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼン
スルホンアミドおよび５−ジメチルアミノナフチルスルホニルクロライドから出発する上
記に記載の手順に従って調製することができる。
（実施例１８）
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ
プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９）
【化５３】
0005554279.tif 000039
【０２９７】
１５０ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル
−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および１
０８ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の４−ブトキシフェニルスルホニルクロライド（Matrix
Scientificから利用可能）を、各々１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで合わせた。１．
５当量のＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ）をシリンジによって混合物に添加した。この混合物
を一晩室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物２９を、０％〜
２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物
質を濃縮した（収率２５％、白色固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０５８（
ｓ，１Ｈ），８．００３−７．９８３（ｄ，１Ｈ），７．８５１−７．８３１（ｄ，１Ｈ
），７．６８８−７．６４１（ｍ，３Ｈ），７．０１７−６．９８０（ｍ，２Ｈ），４．
０５５−４．０２２（ｔ，２Ｈ），３．８４３−３．７４６（ｍ，３Ｈ），２．２８６−
２．２２６（ｔ，２Ｈ），２．０６８−１．９０１（ｍ，３Ｈ），１．８４３−１．７７
３（ｍ，２Ｈ），１．６１５１−１．４７０（ｍ，４Ｈ），１．０１４−０．９７６（ｔ
，３Ｈ），０．９４４−０．９０３（ｍ，２Ｈ），０．７９３−０．７４４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５６２（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジニル）ヘキサノイル］ピ
ペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペ
リジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）
【化５４】
0005554279.tif 000040
【０２９８】
ａ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）
−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（６．０ｇ
、１７．２２ｍｍｏｌ）および２−ヘキセン酸（１．７９ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加した。ＨＯＢＴ（２．７９ｇ、２０．６
６ｍｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．６９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチル
アミン（７．２ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。この混合物を室温で一
晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと１．０Ｍ塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）との
間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して粘性物質として粗生
成物を得た。これをヘキサン／エーテル（２：１）によって結晶化して、白色固形物とし
て所望の化合物３０を得た（７．５８ｇ、１００％収率）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ），４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ），６．３２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１０
（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１
．９０−１．４５（７Ｈ，ｍ），１．０５−０．８５（５Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ
）。
【０２９９】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジニル）ヘキサノイル
］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）
：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３
−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ
）およびＮ−メチルピペラジン（１．８０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ねじ式のふたの付いた
バイアル中で一緒に混合し、３日間金属ブロック上で１３０℃に加熱した。この混合物を
冷却して真空中でエバポレートし、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2ＯＨ、１００：１０：１）、白色固形物とし
て表題化合物３１を得た（１２０ｍｇ、３９％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８
．１４（Ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１
Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．０７
（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，９Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），
１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｍ，
１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５４５。
【０３００】
上記に記載の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−
ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）をピ
ペリジンと反応させ、白色固形物としてＮ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリ
ジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド（３２）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（Ｓ，１Ｈ
），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），４．７１（
ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２
．３９（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３
Ｈ），１．４０（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）  ＬＣ：
１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５３０。
（実施例２０）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３
−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
（３３）
【化５５】
0005554279.tif 000041
【０３０１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３
−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
（３３）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル
ベンゼンスルホンアミドと４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３−エン酸と
を反応させることによって、実施例１９の工程ａにおいてＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２
−ヘキセノイル）ピペリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミ
ド（３０）の合成について記載した手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ
，１Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），４．
６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ
），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９（
ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ+）：６０５。
【０３０２】
同様に、以下の化合物を調製した：
【０３０３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノ
イル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホンアミドおよび４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸から調製した。
ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８
．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，
ｔ），７．１２（２Ｈ，ｔ），４．６８（１Ｈ，ｄ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．３０
（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ），
１．８５（５Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）；
【０３０４】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ
−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび３
，３−ジフェニルプロパン酸から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ
＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ）
，７．８４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．２３（１０Ｈ，ｍ），４．６４（
２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．００（２Ｈ，ｍ），２
．８２（１Ｈ，ｔ），２．３７（１Ｈ，ｔ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，
ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ），０．７２（３Ｈ，ｍ）；
【０３０５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シ
クロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミドおよび４，４−ビス（４−フルオロフェニル）酪酸から調製した。ＬＣ：１００
％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（１Ｈ
，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），７．１
６（４Ｈ，ｄｄ），６．９８（４Ｈ，ｄｄ），４．７１（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，
ｄ），３．８０（１Ｈ，ｔ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．９１（１Ｈ，ｔ），２．５０
（１Ｈ，ｔ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１，９３（１Ｈ，ｍ），
１．７５（４Ｈ，ｍ），０．９１（４Ｈ，ｍ）；
【０３０６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル
］ピペリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シ
クロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ンアミドおよび４，４−ビス（４−フルオロフェニル）酪酸（これは、Sindelar et al. 
(Collection of Czechoslovak Chemical Communications 38(12): 3879-3901 (1973))に
従って調製することができる）から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（
Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ
），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｄｄ），６．９８（４Ｈ，ｄｄ），４．７
６（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ）
，３．００（１Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｔ），２．３０（５Ｈ，ｍ），１，８４（４
Ｈ，ｍ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．４９（１Ｈ，ｍ），０．３６（１Ｈ，ｍ）；およ
び
【０３０７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）ベンゾ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミドおよび３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェノンから調製した。Ｌ
Ｃ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．
１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｍ
），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０８（
３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｍ），０
．９４（２Ｈ，ｔ），０．８０（２Ｈ，ｔ）。
（実施例２１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピ
ペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３４）
【化５６】
0005554279.tif 000042
【０３０８】
１０ｍＬのＤＭＦにＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオ
ロメチルベンゼンスルホンアミド（１１０．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を溶解するこ
とによって、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３
４）を調製し、次いで、トリエチルアミン（４８．３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および
ビス（４−フルオロフェニル）ブチルクロライド（９８．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）
を添加した。この反応混合物を一晩８５℃で撹拌した。粗製の化合物をシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）、黄色のねば
ねばした固形物として表題化合物３４を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（
ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７
．１３（ｄｄ，４Ｈ），６．９４  ｔ，４Ｈ），３．８４  ｔ，２Ｈ），２．８５（ｄ，
２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１，９２（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３
７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ+）：５９３。
【０３０９】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル］−ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．３，５２６．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）：δ１１．１（１Ｈ，ｂｒ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７
．６３（１Ｈ，ｍ），７．５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ）
，６．９５−６．９９（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．
８９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（２Ｈ，ｍ）
，２．５７−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．７−１．８
（４Ｈ，ｍ），０．９−０．９５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）
【化５７】
0005554279.tif 000043
【０３１０】
ａ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）：２
−クロロエタノール（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）、硫酸（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）および
５ｍＬトルエンの混合物を４０℃に穏やかに加熱し、トルエン中の４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドロール（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を８５℃に加
熱した。その後３時間で、この反応混合物を冷まし、トルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
3および水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてエバポレートした。さらに精製するこ
となく、次の工程で粗製物３５を使用した。
【０３１１】
ｂ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）：１
−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）（８８８ｍｇ
、３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチルエチルケトンに溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（１．
３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳに
より、８０％変換が示された。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮した。さらに精製する
ことなく、粗製の化合物３６を次の工程で使用した。
【０３１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３７）：１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）（３９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏ
ｌ）を３ｍＬメチルエチルケトンに溶解し、この混合物をＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４
−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ2
ＣＯ3（２９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、この混合物を８０℃で一晩
加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させてエバポレートした。この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４
：１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製し、黄褐色の油状物として表題化合物３
７を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８７８−７．８４９（ｄ，２Ｈ），７．６
００−７．５５７（ｍ，１Ｈ），７．５３５−７．４９０（ｍ，２Ｈ），７．２８２−７
．２３１（ｍ，４Ｈ），７．０２９−６．９７０（ｍ，４Ｈ），５．３００（ｓ，１Ｈ）
，３．８７０−３．７９０（ｍ，１Ｈ），３．５３６−３．５０６（ｔ，２Ｈ），２．９
２８−２．８９９（ｄ，２Ｈ），２．６４２−２．６１２（ｔ，２Ｈ），２．１０９−２
．０５３（ｔ，２Ｈ），２．０００−１．８６８（ｍ，３Ｈ），１．５２３−１．４９２
（ｄ，２Ｈ），０．９８０−０．９４０（ｍ，２Ｈ），０．７６０−０．７１２（ｍ，２
Ｈ）  ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）：
１−［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）（２９４
ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチルエチルケトンに溶解し、混合物をＮ−シク
ロプロピル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン
アミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ
）に添加した。次いで、この混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物に水を添加し、
ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてエバポレート
した。ＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムによ
って粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物３８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）：δ８．１２７（ｓ，１Ｈ），８．０６１−８．０４２（ｄ，１Ｈ），７．８５６
−７．８３３（ｄ，１Ｈ），７．６９４−７．６５５（ｔ，１Ｈ），７．２８２−７．２
３３（ｍ，４Ｈ），７．０３５−６．９７２（ｍ，４Ｈ），５．３０２（ｓ，１Ｈ），３
．８８２−３．８０６（ｔ，１Ｈ），３．５５１−３．４９１（ｔ，２Ｈ），２．９６５
−２．８８７（ｄ，２Ｈ），２．６７０−２．６０５（ｔ，２Ｈ），２．１２７−２．０
６４（ｔ，２Ｈ），１．９８６−１．９３９（ｍ，３Ｈ），１．５３１−１．４９３（ｄ
，２Ｈ），０．９９２−０．９５２（ｍ，２Ｈ），０．７９４−０．７６０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）
【０３１４】
ａ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）：２
−クロロエタノール（２．３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、および硫酸（
０．４４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を緩やかに４０℃に加熱し、トルエン（５ｍＬ
）中の４，４’−ジフルオロベンズヒドロール（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液で
処理した。得られた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応を周囲温度まで戻
した後、トルエンで希釈して飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートして、黄色の油状物として６．０７ｇ（収率９
５％）の生成物を得た。
【０３１５】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエ
チル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３
８）：１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３．０ｇ、
１０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、およびＭＥＫ
（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応を周囲温度まで戻した後に
濾過した。濾液のアリコート（０．７８ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１
３ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフル
オロメチルベンゼンスルホンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０
℃で１６時間加熱した。反応が完了したことがＴＬＣによって示された後、水およびＥｔ
ＯＡｃを反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせ
た有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。
次いで、実施例２２に記載のようにシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製を行っ
た。
（実施例２４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３９）
【化５８】
0005554279.tif 000044
【０３１６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル
］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３９）を以下のように調製した。Ｄ
ＭＦ中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド（１０
０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（７９ｍｇ、
０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３
６時間加熱した。溶媒を除去して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し（まず、ＣＨ2
Ｃｌ2で溶出し、次いでＥｔＯＡｃと１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃとで溶出する）、橙
色の油状物として表題化合物３９を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．００６−７
．９５６（ｍ，２Ｈ），７．８６８−７．８４４（ｄ，２Ｈ），７．５９９−７．５５６
（ｍ，１Ｈ），７．５３５−７．４９０（ｍ，２Ｈ），７．１４７−７．０８９（ｔ，２
Ｈ），３．８５５−３．７７３（ｍ，１Ｈ），２．９５０−２．８７１（ｍ，４Ｈ），２
．４２１−２．３３０（ｔ，２Ｈ），２．０２０−１．７７２（ｍ，７Ｈ），１．５１８
−１．４５４（ｄ，２Ｈ），０．９５０−０．９１０（ｍ，２Ｈ），０．７３０−０．６
８２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）
【化５９】
0005554279.tif 000045
【０３１７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリン−４−イル）−３−
トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および
２−アミノエタノール（２ｍＬ）を、ねじ式のふたの付いたバイアル中で一緒に混合し、
金属ブロック上で３日間１３０℃に加熱した。冷却した混合物を真空中でエバポレートし
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ2ＯＨ、１００：１０：１）、表題化合物４０（９５ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，７．７８
Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．
９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），
３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），１．８２−１．２１（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ
）  ＬＣ：１００％  ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４１）
【０３１８】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピ
ペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４１）を以下
のように調製した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン
−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ
、０．５６ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２ｍＬ）を、密閉したReactiバイアルにお
いて１３０℃で３日間、一緒に加熱した。このバイアルを氷中で冷却し、次いで冷却した
混合物をSpeed-Vac（登録商標）において、真空下でエバポレートして乾燥させた。この
残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフ
ィーにかけ、白色固形物として表題化合物４１を得た（１１０ｍｇ、３６％）。ＬＣ：１
００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．３，５４９．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ
，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８４（
２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ
，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２２（４Ｈ，ｍ
），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９３−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例２７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリ
ジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド  （４２）
【０３１９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリ
ジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４２）を、上記の
実施例２６に記載のとおりに、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−
ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼン−スルホンアミド（３０）（
２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ）とを反応させることによって調
製した。この残渣を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出
するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物４２（
１２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３，５３３．３
（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物
）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７
０（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．２０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２５（４Ｈ，ｍ
），１．０２−０．７０（７Ｈ，ｍ）。
（実施例２８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルヘキサノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４３）
【０３２０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルヘキサノイル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４３）を、上記の実
施例２６に記載のとおりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペ
リジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５
０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とピロリジン（２ｍＬ）とを反応させることによって調製し
た。この残渣を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出する
フラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物４３を得た
（１４０ｍｇ、４８％）。ＬＣ：９８．９％  ｍ／ｚ＝５１６．３，５１７．３（Ｍ＋Ｈ
）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．
１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ
，ｍ），２．６５−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ
），１．８５−１．３０（１６Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．７０（
６Ｈ，ｍ）。
（実施例２９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４４）
【０３２１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３
−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）およびメタノール中のジメチルアミン（２Ｍ、３ｍＬ）を、１２０℃で２４時間、密
閉したReactバイアル中で加熱した。冷却した溶液を真空中でエバポレートして乾燥させ
、残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル（３ｘカラム長）、
次いで酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物
として表題化合物４４を得た（１５０ｍｇ、３４％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：
メタノール：アンモニア、１００：１０：１）Ｒｆ＝０．１５（ＵＶ検出、Dragendorff
試薬））。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３，４９１．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１
Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７
．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０７（１
Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５０（２
Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，２ｄ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１
．８６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．２４（６Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ
），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．８７−０．７５（３Ｈ，ｍ）。
（実施例３０）
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４６）
【化６０】
0005554279.tif 000046
【０３２２】
ａ）（３Ｓ）１−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニル）−アミノ］ピペリジン−１−エタノール｝−３−メチルブチルカルバミン酸  ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（４５）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペ
リジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（０．２８７ｍｍ
ｏｌ、１００ｍｇ）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（０．２８７ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）、ＥＤ
ＣＩ（０．２８７ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）およびＢＯＣ−Ｌ−ｂ−ホモロイシン（０．２８
７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し続けた。次いで
、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、その混合物を１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）
、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をシリカゲルのカラムを通して２５％〜
１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配で精製し、（３Ｓ）１−｛４−［シクロプロ
ピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−エタノ
イル｝−３−メチルブチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）を得た。
【０３２３】
ｂ）（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）−ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４６）
：上記の化合物４５を、３時間室温で、４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。次いでこの混合物をエ
バポレートして乾燥させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルのカラムを通して３０％  
ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配で精製し、表題化合物４６（４５ｍｇ）を得た。1Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ
，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８４，７
．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ
ｔ，Ｊ＝３．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．５１（
ｍ，８Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）  Ｌ
Ｃ：１００％  ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
以下の化合物を同様に調製した：
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］
−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００
％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３，４６３．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），
８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈ
ｚ），４．６３−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９６−
４．０３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（１Ｈ，
ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−２
．０５（６Ｈ，ｍ），１．０３−１．０７（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．９４（２Ｈ，ｍ
），０．７９−０．８１（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３１）
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−３−メチルアミノ−ヘキサノ
イル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４７
）
【化６１】
0005554279.tif 000047
【０３２５】
実施例３０で調製した化合物４６（０．３２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のメタノール溶
液（５ｍＬ）に、室温でパラホルムアルデヒド（０．８１３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、Ｎａ
（ＯＡｃ）3ＢＨおよび触媒量のＨＯＡｃを添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪
し続けた。次いで、その混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ3および水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗生
成物をシリカゲルのカラムを通して０％〜５０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）の勾配で精製し
、表題化合物４７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８４，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（
ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２
．９０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１
．５４（ｍ，８Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２
Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０３２６】
以下の化合物を同様に調製した：
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−３−メチルアミノペンタノイ
ル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ
：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２，４７７．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ
，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，
７．９Ｈｚ），４．６１−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），３
．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９
（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１．５Ｈ，ｓ），２．７３（
１．５Ｈ，ｓ），２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２１（１Ｈ，ｍ），
２．０６−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．０２−１．０
９（６Ｈ，ｍ），０．９２−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８３（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１
）
【０３２７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノ
イル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１
）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）
−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）とＮ−メチル−ピペラジン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応
させることによって調製した。残渣をフラッシュシリカでクルマトグラフィーにかけ（酢
酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物として表
題化合物３１を得た（１２０ｍｇ、４０％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．
３，５４６．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロー
タマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７
．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．３３（９Ｈ，ｍ），２．
２６（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｍ），
１．８５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２２（４Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，
ｍ），０．９８−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）
【０３２８】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル
］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）を
、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３
−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とエ
タノールアミン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応させることによって
調製した。この反応混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶
液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を
真空中でエバポレートして乾燥させると無色の粘性物質が残った。この残渣をフラッシュ
シリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１
０：１）で溶出）、遊離塩基４０を得た（１００ｍｇ）。これを白色固形物であるフマル
酸塩に変換した（９５ｍｇ、２７％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２，５
０７．３，５０８．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：（１
：１  ロータマーの混合物）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ
，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５０（３Ｈ，
ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．８８−０．６５（
７Ｈ，ｍ）。
（実施例３４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペ
リジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）
【０３２９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペ
リジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）を、Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリ
フルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と
ピペリジン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応させることによって調製
した。この残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：メタノー
ル：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物として表題化合物３２を得た
（１００ｍｇ、３４％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．３，５３１．３，５
３２．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマー
の混合物）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
，３．１０−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ
，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．２０
（１１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３５）
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−
Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４８）
【化６２】
0005554279.tif 000048
【０３３０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（１４）（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ
に溶解した（take up）。この混合物に、ＨＯＢｔ（０．１５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣＩ（０．２１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノシクロペンタン−１−カルボン酸（０．２６３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗
生成物をシリカで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけた。
合わせた生成物のフラクションを濃縮して乾燥させ、純粋なＢＯＣ保護物質を４０ｍＬの
酢酸エチル／濃縮ＨＣｌ（１９：１）中で脱保護した。溶媒を除去すると白色固形物の物
質が残った。この物質をジエチルエーテルで粉砕して真空濾過し、ＨＣｌ塩として所望の
スルホンアミド（４８）を得た。ＬＣ：９７％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ+）  
塩の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７
．８６Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），４．０１（ｍ，２．５Ｈ），
２．８０（ｂｓ，１．５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，１０Ｈ），
１．５１（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１−フェニルアミノシクロヘキサン−１−
オイル（oyl））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンア
ミドを調製した：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２，５５１．２（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８  ＆  ７．９Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．
６８（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５５（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．１４（１Ｈ，ｍ）
，４．８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．
９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．１４（４Ｈ，ｍ），
１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．４４（６Ｈ，ｍ），０．４８−０．７
８（４Ｈ，ｍ）。
（実施例３６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジ
ン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４９）
【化６３】
0005554279.tif 000049
【０３３２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
スルホンアミド（１４）（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに
溶解した。この混合物に、ＨＯＢｔ（０．１５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０
．２１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルプロリン（０．１４８ｇ、１．１５
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃
縮して乾燥させ、粗製物質をシリカで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグ
ラフィーにかけた。合わせた生成物フラクションを濃縮して乾燥させ、２０ｍＬのＭｅＯ
Ｈに溶解した。この混合物に１．１当量のフマル酸を添加した。溶媒を除去し、残存した
物質をジエチルエーテルで粉砕した。真空濾過の後、所望の生成物（４９）をフマル酸塩
として得た。ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）  塩の1Ｈ  ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ
，２Ｈ），２．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３１（ｄ，３Ｈ
），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５０（
ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０３３３】
同様に、以下の化合物を調製した：
【０３３４】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．３，５０９．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．７（１Ｈ，ｂｒ），９．４（１Ｈ，ｂｒ），
８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．９−７．９４
（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），４
．４２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．３２（３Ｈ，ｍ），３．９−３．９４（
１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．
７４−２．８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．８２（４
Ｈ，ｍ），０．７４−０．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−オイル（oyl））ピペリジン−４
−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４６０．２，４６１．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：
δ８．１６４（２Ｈ，ｔ），７．９９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３７（１
Ｈ，ｔ），４．５３６（１Ｈ，ｄ），４．３２７−４．２１８（１Ｈ，ｍ），４．１８１
−４．０８７（１Ｈ，ｍ），３．８６１（１Ｈ，ｄ），３．４５２（１Ｈ，ｄ），３．１
７８（１Ｈ，ｔ），３．０１６（１Ｈ，ｔ），２．６９１（１Ｈ，ｔ），２．１２５−１
．９９５（２Ｈ，ｍ），１．９９５−１．７６０（４Ｈ，ｍ），１．７５６−１．４９３
（６Ｈ，ｍ），０．８９１（２Ｈ，ｓ），０．７７０（２Ｈ，ｓ）。
（実施例３７）
【０３３６】
記載した本発明の化合物は、「Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウ
ム動員アッセイ」と見出しをつけた前出のパラグラフ０２００に詳細に記載した、Ｎ型カ
ルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学
的アッセイで試験した場合、約０．０９μＭ〜約１０μＭのＩＣ50値を示す。記載した一
部の化合物は、「Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ
」と見出しをつけた前出のパラグラフ０２０１に詳細に記載した、Ｌ型カルシウムチャネ
ル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイで試
験した。これらは、約０．４５μＭから約２０μＭ未満のＩＣ50値を示した。代表値を表
２に提示する。
（表２）
カルシウム動員インビトロアッセイおよび／または電気生理学的インビトロアッセイ後
の、Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）遮断剤およびＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣ
Ｃ）遮断剤としての試験化合物の評価
【化６４】
0005554279.tif 000050
0005554279.tif 000051
0005554279.tif 000052
【０３３７】
本発明は完全に説明されたが、本発明または任意のその実施形態の範囲に影響を与えな
い条件、処方および他のパラメータの広範かつ同等な範囲の中で、同じことを行うことが
できることが、当業者によって理解される。
【０３３８】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示された発明の詳述および実施の考察か
ら、当業者に明らかである。明細書および実施例は、単なる例示として考察され、本発明
の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０３３９】
本明細書において引用された全ての特許および刊行物は、本明細書においてその全体が
参考として完全に援用される。