(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶに感染した患者の処置用の薬剤の製造のための、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性コポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８を含んでなる、水と混合されるべき粉剤の使用であって、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が５０：１〜１：１の範囲内にある使用。
【請求項２】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が２０：１〜１：１の範囲内にある請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が１０：１〜１：１の範囲内にある請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が１０：１〜５：１の範囲内にある請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ＴＭＣ２７８を含んでなる粉剤を噴霧乾燥により得る請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
粉剤が（Ｅ）−ＴＭＣ２７８を含んでなる請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
薬剤が1日１回投与用である請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
ＨＩＶに感染した患者が乳児、小児又は成人の患者である請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
水性媒体中の、ＴＭＣ２７８、及びビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性コポリマーの過飽和溶液であって、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が５０：１〜１：１の範囲内にある過飽和溶液。
【請求項１０】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が２０：１〜１：１の範囲内にある請求項９に記載の過飽和溶液。
【請求項１１】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が１０：１〜１：１の範囲内にある請求項９に記載の過飽和溶液。
【請求項１２】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比が１０：１〜５：１の範囲内にある請求項９に記載の過飽和溶液。
【請求項１３】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性コポリマー中に分散された、抗−ウイルス的に有効な量のＴＭＣ２７８を含んでなる粉剤に水を加えることにより得られる請求項９〜１２のいずれかに記載の過飽和溶液。
【請求項１４】
（Ｅ）−ＴＭＣ２７８を含んでなる請求項９〜１３のいずれかに記載の過飽和溶液。
【請求項１５】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性コポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８に水を加えることを含んでなる、請求項９〜１４のいずれかに記載の過飽和溶液の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶ感染の処置において有用な、ある種の水溶性ポリマー中に分散されたＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８を含んでなる復元（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）用の粉剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置は、大きな医学的挑戦であり続けている。ＨＩＶは免疫学的圧力を逃れることができ、多様な細胞型及び成長条件に適応することができ、且つ現在利用できる薬剤治療に対する耐性を発現することができる。現在利用できる薬剤治療にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）及びもっと最近の融合阻害剤が含まれる。
【０００３】
これらの薬剤のそれぞれはＨＩＶの抑制に有効であるが、単独で用いられると耐性突然変異体の発現に直面する。これは、通常は異なる活性側面を有するいくつかの抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入に導いた。特に「ＨＡＡＲＴ」（高度に活性な抗−レトロウイルス治療）の導入は、抗−ＨＩＶ治療における顕著な向上を生じ、ＨＩＶ−関連罹病率及び死亡率の大きな低下に導いた。抗レトロウイルス治療のための現在の指針は、初期処置のためにさえ、そのような三重組み合わせ治療管理を薦めた。しかしながら、現在利用できる薬剤治療のいずれも、完全にＨＩＶを根絶することはできない。ＨＡＡＲＴでさえ、多くの場合に抗レトロウイルス治療に伴う非指示順守及び非持続（ｎｏｎ−ａｄｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）のために、耐性の発現に直面し得る。これらの場合、その成分の１つを他の種類の１つで置き換えることにより、ＨＡＡＲＴを再度有効とすることができる。ＨＡＡＲＴ組み合わせを用いる処置は、正しく適用されれば、ＡＩＤＳの発病又は進行が止められるレベルまで、最高で何十年の多年に及んでウイルスを抑制することができる。
【０００４】
ＨＡＡＲＴにおいて頻繁に用いられるＨＩＶ薬の１つの種類はＮＮＲＴＩｓの種類であり、その複数が現在市販されており、いくつかの他のものが開発の種々の段階にある。現在開発中のＮＮＲＴＩは、ＴＭＣ２７８とも呼ばれる化合物４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリルである。この化合物は野生型ＨＩＶに対するのみでなく、突然変異したその変異体の多くに対しても顕著な活性を示す。化合物ＴＭＣ２７８、その薬理学的活性ならびにその製造のための複数の方法は、特許文献１に記載されている。錠剤、カプセル、滴剤、座薬、経口用溶液及び注入可能な溶液を含む種々の通常の製薬学的投薬形態物がその中に例示されている。
【０００５】
乳児及び小児は、ＨＩＶ感染患者の増加しつつあるグループを構成する。小児科抗−ＨＩＶ薬物治療は、年令及び体重（新生児−小児）における変動のために投薬管理が大きく変わるという点で、特別な挑戦を呈する。特に誕生から後の最初の年に、乳児は急速な変化を経、体重は目覚しく増加する。幼少の年令におけるこれらの急速な変化のために、薬剤の投薬を頻繁に調整する必要があり、且つ投薬形態物は投薬における柔軟性を与えなければならない。丸薬及び錠剤のような通常の投薬形態物は、小児科適用において必要な投
薬の柔軟性を欠いている。さらにこれらの投薬形態物は、幼少の小児及び特に乳児への投与に適しておらず、そのような事例では飲用可能な調剤が好ましい投与経路である。これらにはシロップのような液体調剤ならびに薬剤が乾燥形態で配分され（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ）、水を加えることにより液体形態に転換される復元用の粉剤のような乾燥調剤が含まれる。
【０００６】
復元用の粉剤は、それらを保存及び輸送のためにより便利にしているそれらのコンパクトさ（ｃｏｍｐａｃｔｎｅｓｓ）の故に、液体経口的投薬形態物より魅力的である。復元用の粉剤中へのＴＭＣ２７８の導入は、それが水中であまり可溶性でないという点で、特別な挑戦を呈する。水を加えると、限られた量しか溶解せず、活性成分の有効な吸収を生じない。遊離の塩基の形態の酸付加塩への転換は、この活性薬剤の溶解度を向上させることができるが、塩酸塩のような強酸との塩の形態のみが有効な溶解度分布を示す。小児科適用の場合、これらの塩は、それらの低いｐＨのために魅力的でない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０３／１６３０６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、挑戦は、水を加えると、活性物質の有効な治療濃度を有する投薬形態物を生ずる、ＴＭＣ２７８の塩基形態を用いる復元用の粉剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
今回、ＮＮＲＴＩ  ＴＭＣ２７８を、活性成分の柔軟な適用を可能にし、且つさらに小児科適用に適している復元用の粉剤に転換できることが見出された。本発明の復元用の粉剤を、嚥下が困難であるか又は不自由を感じる成人の患者のグループ、例えば老人において適用することもできる。本発明の復元用の粉剤は数種の活性成分を含有することができ、それにより１回の投与で薬剤カクテルを投与することを可能にする。これは投与の回数を減少させ、それにより薬剤負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）及び患者の薬剤コンプライアンスの点で有益である。
【００１０】
発明の記述
１つの側面において、本発明は、ＨＩＶに感染した患者の処置用の薬剤の製造のための、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８を含んでなる、水と混合されるべき粉剤の使用に関する。１つの態様において、該粉剤は噴霧乾燥により得られる。
【００１１】
さらに別の側面において、ＨＩＶに感染した患者の処置方法を提供し、該方法は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８を含んでなる粉剤を該患者に投与することを含んでなり、ここで粉剤は投与の前に水と混合される。該粉剤中のＴＭＣ２７８の量は、好ましくは抗−ウルイス的に有効な量である。
【００１２】
さらに別の側面において、水性媒体中の、ＴＭＣ２７８、ならびにポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマーの過飽和溶液を提供する。ポリビニルピ
ロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散された、抗−ウイルス的に有効な量のＴＭＣ２７８を含んでなる粉剤に水を加えることにより、該過飽和溶液を得ることができる。別の側面において、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散された、抗−ウイルス的に有効な量のＴＭＣ２７８を含んでなる粉剤に水を加えることにより得ることができるか、あるいは得られた、ＴＭＣ２７８及びポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマーの過飽和溶液を提供する。
【００１３】
別の側面において、ＨＩＶに感染した患者の処置方法を提供し、該方法は、水性媒体中の、ＴＭＣ２７８、ならびにポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマーの過飽和溶液を投与することを含んでなる。
【００１４】
本発明はさらに、水性媒体中の、ＴＭＣ２７８、ならびにポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマーの過飽和溶液の調製方法あるいは又そのためのプロセスを提供し、該方法又はプロセスは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８に水を加えることを含んでなる。１つの態様において、過飽和溶液は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びポロキサマーから選ばれる水溶性ポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８の粉剤に水を加えることにより調製される。
【００１５】
本発明で用いられる化合物は、ＴＭＣ２７８としても既知の（あるいは以前にＲ２７８４７４と呼ばれた）一般名リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）を有する４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルである。ＴＭＣ２７８は、ＮＮＲＴＩの種類のＨＩＶ阻害剤として臨床的開発中である。
【００１６】
ＴＭＣ２７８は立体異性体において、さらに特定的にＥ−及びＺ−異性体として存在する。本発明において両方の異性体を用いることができる。本明細書でＴＭＣ２７８に言及する時は常に、Ｅ−又はＺ−形態ならびに両形態の混合物が含まれるものとする。本発明で用いるのに好ましいＴＭＣ２７８の形態はＥ−異性体、すなわち（Ｅ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリルであり、それをＥ−ＴＭＣ２７８と呼ぶことができる。ＴＭＣ２７８のＺ−異性体、すなわち（Ｚ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリルも用いることができ、それをＺ−ＴＭＣ２７８と呼ぶことができる。
【００１７】
本明細書でＴＭＣ２７８のＥ−形態（すなわちＥ−ＴＭＣ２７８）に言及する時は常に、純粋なＥ−異性体又はＥ−形態が優勢に存在するＥ−及びＺ−形態の異性体混合物、すなわち５０％より多く、又は特に８０％より多くのＥ−形態、あるいは９０％よりも多くのＥ−形態を含有する異性体混合物を含むものとする。特に興味深いのは、実質的にＺ−形態を含まないＥ−形態である。これに関して、実質的に含まないは、全くもしくはほとんどＺ−形態を有していないＥ−Ｚ−混合物、例えば９０％、特に９５％又は９８％もしくは９９％もの多くのＥ−形態を含有する異性体混合物を指す。同様に、本明細書でＴＭＣ２７８のＺ−形態（すなわちＺ−ＴＭＣ２７８）に言及する時は常に、純粋なＺ−異性体又はＺ−形態が優勢に存在するＺ−及びＥ−形態の異性体混合物、すなわち５０％より多く、又は特に８０％より多くのＺ−形態、あるいは９０％よりも多くのＺ−形態を含有する異性体混合物を含むものとする。特に興味深いのは、実質的にＥ−形態を含まないＺ−形態である。これに関して、実質的に含まないは、全くもしくはほとんどＥ−形態を有していないＥ−Ｚ−混合物、例えば９０％、特に９５％又は９８％もしくは９９％もの多くのＺ−形態を含有する異性体混合物を指す。
【００１８】
本明細書で用いられる場合は常に、「ＴＭＣ２７８」という用語は、ＴＭＣ２７８の立体異性体ならびに該立体異性体の混合物を同様に指す。特に「ＴＭＣ２７８」という用語は、ＴＭＣ２７８のＥ−異性体を指す。
【００１９】
本発明で用いるための復元用の粉剤は、特定の水溶性ポリマー中に分散された活性成分ＴＭＣ２７８を含み、それを特定の水溶性ポリマー中の活性成分ＴＭＣ２７８の固体分散系と呼ぶことができる。特定の水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー（ＰＶＰＣｏＶＡ，ＰＶＰ−ＶＡと呼ばれることもある）；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシＣ１−４アルキルＣ１−４アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポロキサマー、特にポロキサマー  Ｐ４０７を含む。
【００２０】
特定の水溶性ポリマー中のＴＭＣ２７８の固体分散系における水溶性ポリマーの量は、固体分散系の合計重量に対して約５０重量％〜約９９重量％、特に約７０重量％〜約９８重量％又は約８０重量％〜約９５重量％又は約８５重量％〜約９５重量％の範囲内、例えば約９０重量％であることができる。特定の水溶性ポリマー中のＴＭＣ２７８の固体分散系における水溶性ポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比は、約５０：１〜約１：１又は約２０：１〜約１：１又は約１０：１〜約１：１又は約１０：１〜約５：１の範囲内であることができ、例えば該重量：重量比は、約９：１である。特定の水溶性ポリマー中のＴＭＣ２７８の固体分散系におけるＴＭＣ２７８の量は、固体分散系の合計重量に対して約１重量％〜約４０重量％、特に約１重量％〜約３０重量％又は約１重量％〜約２０重量％又は約５重量％〜約１５重量％の範囲内、例えば約１０重量％であることができる。
【００２１】
本発明で用いるための復元用の粉剤は、復元用の粉剤の合計重量に対して約６０重量％〜約１００重量％、特に約７０重量％〜約１００重量％又は約８０重量％〜約１００重量％又は約９０重量％〜約１００重量％の範囲内であることができる量で、特定の水溶性ポリマー中の活性成分ＴＭＣ２７８の固体分散系を含むことができる。他の成分、例えば下記で挙げる成分が、復元用の粉剤の残りを補足する量で、特に復元用の粉剤の合計重量に対して約０重量％〜約４０重量％、特に約０重量％〜約３０重量％又は約０重量％〜約２０重量％又は約０重量％〜約１０重量％の範囲内であることができる量で存在することができる。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピルを定義する。
【００２３】
１つの態様において、水溶性ポリマーは５００Ｄ〜２ＭＤの範囲内の分子量を有する。水溶性ポリマーは、２％（ｗ／ｖ）水溶液中で２０℃において、１〜１５，０００ｍＰａ．ｓ又は１〜５０００ｍＰａ．ｓ又は１〜７００ｍＰａ．ｓ又は１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有することができる。
【００２４】
特定のヒドロキシアルキルアルキルセルロースには、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はＨＰＭＣ、例えばＨＰＭＣ  ２９１０
１５ｍＰａ．ｓ；ＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ）が含まれる。特定のビニルピロリドンにはＰＶＰ  Ｋ２９−３２、ＰＶＰ  Ｋ９０が含まれる。
【００２５】
該ＨＰＭＣは、それを水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有する。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。好ましいＨＰＭＣは、ヒプロメロース  ２９１０  １５ｍＰａ．ｓ又はヒプロメロース  ２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、特にヒプロメロース  ２９１０
１５ｍＰａ．ｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースに関する合衆国承認名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ著，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９版，１４３５頁を参照されたい）。４桁の数字「２９１０」において、最初の２桁はメトキシ基の大体のパーセンテージを示し、第３及び第４桁はヒドロキシプロポキシル基の大体のパーセンテージ組成を示す；１５ｍＰａ．ｓ又は５ｍＰａ．ｓは、２０℃における２％水溶液の見掛け粘度を示す値である。
【００２６】
用いることができるビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーには、モノマービニルピロリドン対酢酸ビニルの分子比（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒａｔｉｏ）が約１．２であるか、又はモノマービニルピロリドン対酢酸ビニルの質量比が約３：２であるコポリマーが含まれる。そのようなコポリマーは商業的に入手可能であり、商標ＫｏｌｉｍａＴＭ又はＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４ＴＭの下に販売されているコポビドン又はコポリビドンとして既知である。これらのポリマーの分子量は、約４５〜約７０ｋＤの範囲内であることができる。粘度測定から得られるＫ−値は、約２５〜約３５の範囲内であることができ、特にＫ値は約２８であることができる。
【００２７】
用いることができるポリビニルピロリドンポリマーは、ポビドン（ＰＶＰ）として既知であり、商業的に入手可能である。それらは約３０ｋＤ〜約３６０ｋＤの範囲内である分子量を有することができる。例は、商品名ＫｏｌｉｄｏｎＴＭの下に入手可能なＰＶＰ  Ｋ２５（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝２９．０００）、ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝４０．０００）及びＰＶＰ  Ｋ９０（ＢＡＳＦ，ＭＷ＝３６０．０００）である。
【００２８】
ポロキサマーは、２つのポリオキシエチレン（ポリエチレンオキシド）の親水性鎖が側面に位置する中心のポリオキシプロピレン（ポリプロピレンオキシド）の疎水性鎖から成る非イオン性トリブロックコポリマーであり、様々な長さのポリマーブロックを有する。一般的用語「ポロキサマー」に関し、これらのコポリマーは通常３つの数字が続く文字「Ｐ」（ポロキサマーに関する）を用いて命名され、最初の２つの数字ｘ１００はポリオキシプロピレンコアの大体の分子質量を示し、最後の数字ｘ１０はポリオキシエチレン含有率パーセンテージを示す（例えばＰ４０７＝４，０００ｇ／モルのポリオキシプロピレン分子質量及び７０％のポリオキシエチレン含有率を有するポロキサマー）。ポロキサマーは、商品名ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭの下に商業的に入手可能である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ商品名に関し、これらのコポリマーのコード化（ｃｏｄｉｎｇ）は室温におけるその物理的形態を定義する文字（Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、２つもしくは３つの数字が続き、最初の数字はポリオキシプロピレンコアの分子質量を指し、最後の数字ｘ１０はポリオキシエチレン含有率パーセンテージを示す（例えばＦ１２７＝４，０００ｇ／モルのポリオキシプロピレン分子質量及び７０％ポリオキシエチレン含有率を有するＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）。ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ１２７は、ポロキサマーＰ４０７（Ｐ４０７）に対応する。
【００２９】
活性成分ＴＭＣ２７８は、水溶性ポリマー全体に多少均一に分散されていることができ
るか、あるいはポリマー全体に一様に又は均一に分散されていることができる。前者の場合、活性成分はポリマー全体に、より低い均一度で分散されている（ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ
ｌｅｓｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）。非晶質、微結晶性又は結晶性の式（Ｉ）の化合物あるいは非晶質、微結晶性又は結晶性の水溶性ポリマーあるいは両方が水溶性ポリマー中に多少均一に分散されているドメイン又は小領域が存在することができる。
【００３０】
固体分散系の調製のために、溶融押出、噴霧乾燥及び溶液蒸発を含む種々の方法がある。
【００３１】
溶液蒸発法は、以下の段階を含んでなる：
ａ）ＴＭＣ２７８及び水溶性ポリマーを適した溶媒中に、場合により高められた温度で溶解し；
ｂ）段階ａ）で得られる溶液中の溶媒を、場合により加熱により、又は場合により真空下で、あるいは両方で、乾燥材料が得られるまで蒸発させる。
【００３２】
薄いフィルムを形成し、そこから溶媒を蒸発させるために、溶液を大きな表面上に注ぐこともできる。
【００３３】
溶融押出法は通常、以下の段階を含んでなる：
ａ）ＴＭＣ２７８と水溶性ポリマーを混合し、
ｂ）場合によりかくして得られる混合物と添加剤を配合し、
ｃ）かくして得られるブレンドを、均一な溶融物が得られるまで加熱し、且つ配合し、
ｄ）かくして得られる溶融物を、１個もしくはそれより多いノズルを介して押出し；そして
ｅ）溶融物が固化するまで、それを冷却する。
【００３４】
「溶融物」及び「溶融する」という用語は、広く解釈されるべきである。これらの用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するのみでなく、ガラス状状態もしくはゴム状状態への転移を指すこともでき、そこにおいて混合物の１つの成分が他の成分中に多少均一に埋め込まれることが可能である。特別な場合、１つの成分は溶融し、他の成分は溶融物中に溶解し、かくして溶液を形成し、それは冷却されると有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。
【００３５】
上記の通りに固体分散系を調製した後、得られる生成物を微粉砕し、場合により篩別する。固体分散系生成物を、６００μｍより小さいか又は４００μｍより小さいか又は１２５μｍより小さい粒度を有する粒子に、あるいは下記に挙げる粒度に微粉砕又は粉砕することができる。
【００３６】
本発明において用いるための復元用の粉剤の調製のための好ましい方法は、噴霧乾燥法による。噴霧乾燥法においては、ＴＭＣ２７８及び水溶性ポリマーを適した溶媒中に溶解し、得られる溶液を次いで噴霧乾燥機のノズルを介して噴霧し、それにより得られる液滴から、通常は高められた温度で、例えば熱風の導入により、溶媒を蒸発させる。
【００３７】
噴霧乾燥された生成物中の水溶性ポリマーの量は、ＴＭＣ２７８、水溶性ポリマー及び場合による賦形剤を含んでなる噴霧乾燥生成物の合計重量に対して約５０重量％〜約９９重量％、特に約７０重量％〜約９８重量％又は約８０重量％〜約９５重量％又は約８５重量％〜約９５重量％の範囲内であることができる。供給混合物中の水溶性ポリマーの量を、これらのパーセンテージ及び用いられる溶媒の量に基づいて計算することができる。
【００３８】
水溶性ポリマー対ＴＭＣ２７８の重量：重量比は、約５０：１〜約１：１又は約２０：
１〜約１：１又は約１０：１〜約１：１又は約１０：１〜約５：１の範囲内であり、例えば該重量：重量比は約９：１である。
【００３９】
本発明の方法において用いられる溶媒は、ＴＭＣ２７８に対して不活性であり、且つＴＭＣ２７８及び水溶性ポリマーを溶解することができるいずれの溶媒であることもできる。適した溶媒にはアセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、エタノール（無水又は水性）、メタノール及びそれらの組み合わせが含まれる。興味深いのは、メタノールと塩化メチレンの混合物、特にメタノール／塩化メチレンのｖ／ｖ比が約５０：５０〜約９０：１０の範囲内又は約５０：５０〜約８０：２０の範囲内にある、例えば５０：５０比にあるか又は９０：１０比にあるメタノールと塩化メチレンの混合物である。
【００４０】
１つの態様において、溶媒はジクロロメタンとメタノールの混合物であり、後者は特に無水メタノールである。他の態様において、溶媒はジクロロメタンである。
【００４１】
供給混合物中に存在する溶媒の量は、ＴＭＣ２７８及び水溶性ポリマーが溶解し、且つ供給混合物が、それが噴霧されるのに十分に低い粘度を有するような量であろう。１つの態様において、供給混合物中の固体材料の量は２０％より少なく、特に１０％より少なく、さらに特定的に５％より少なく、パーセンテージは供給混合物の合計体積に対する固体材料の重量（ｗｅｉｇｈｅｄ  ａｍｏｕｎｔ）を表す。
【００４２】
溶媒は、噴霧乾燥段階により供給混合物の液滴から除去される。好ましくは、溶媒は揮発性であり、１５０℃かもしくはそれより低い、好ましくは１００℃かもしくはそれより低い沸点を有する。
【００４３】
乾燥ガスはいずれのガスであることもできる。好ましくは、ガスは空気又は不活性ガス、例えば窒素、窒素濃縮空気又はアルゴンである。噴霧乾燥室のガス流入口における乾燥ガスの温度は、約２５℃〜約３００℃又は約６０℃〜約３００℃又は約６０℃〜約１５０℃であることができる。
【００４４】
噴霧乾燥は、噴霧乾燥室、供給混合物を液滴の形態で噴霧乾燥室中に導入するための噴霧手段、流入口を介して噴霧乾燥室中に流れ込む加熱乾燥ガスの供給源ならびに加熱乾燥ガスのための流出口を含んでなる通常の噴霧乾燥装置において行なわれる。噴霧乾燥装置は、製造される固体の製薬学的粉剤を集めるための手段も含む。噴霧手段は、回転アトマイザー、空気ノズル又は、好ましくは高圧ノズルであることができる。
【００４５】
適した回転アトマイザーには、供給混合物を噴霧するための噴霧ホイール（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ｗｈｅｅｌ）に動力を供給する高圧圧縮空気源、例えば６バール圧縮空気源から運転される空気タービン駆動装置を有するものが含まれる。噴霧ホイールは翼板付きである（ｖａｎｅｄ）ことができる。好ましくは、作られる液滴が乾燥して室の下部に落ちるように、回転アトマイザーは噴霧乾燥室の上部に、例えば室の屋根に置かれる。典型的には、回転アトマイザーは約２０〜約２２５μｍ、特に約４０〜約１２０μｍの範囲内の寸法を有する液滴を作り、液滴の寸法は車輪の円周速度に依存する。
【００４６】
適した空気ノズル（二流体ノズルを含む）は、噴霧乾燥室の上部、例えば室の屋根に置かれ、そしていわゆる「並流様式」で運転されるものを含む。噴霧は、空気−液体比が約０．５−１．０：１〜約５：１、特に約１：１〜約３：１の範囲内であるように、圧縮空気を用いて行なわれる。供給混合物及び噴霧ガスは、別々にノズルヘッドに通過し、そこで噴霧が行なわれる。空気ノズルにより作られる液滴の寸法は運転パラメーターに依存し、約５〜１２５μｍ、特に約２０〜５０μｍの範囲内であることができる。
【００４７】
いわゆる「向流様式」で運転される二流体ノズルを用いることもできる。これらのノズルは、それらが乾燥室の下部に置かれ、液滴を上方に噴霧することを除いて、並流様式における二流体ノズルと類似のやり方で運転される。典型的には、向流二流体ノズルは、乾燥されると約１５〜約８０μｍの範囲内の寸法を有する粒子を生ずる液滴を作る。
【００４８】
本発明で用いるのに好ましいアトマイザーの型は、液体供給物が圧力下でノズルにポンプ輸送される高圧ノズルである。圧力エネルギーは運動エネルギーに転換され、供給物はノズルのオリフィスから高速フィルムとして流出し、それはフィルムが不安定なために容易に霧に崩壊する。供給物は渦挿入物（ｓｗｉｒｌ  ｉｎｓｅｒｔ）又は渦室（ｓｗｉｒｌ  ｃｈａｍｂｅｒ）を用いてノズル内で回転させられ、コーン−形の噴霧パターンをノズルのオリフィスから出現させる。渦挿入物、渦室及びオリフィスの寸法は、圧力の変動と一緒になって、供給速度及び噴霧特性を制御する。高圧ノズルにより作られる液滴の寸法は運転パラメーターに依存し、約５〜１２５μｍ、特に約２０〜５０μｍの範囲内であることができる。
【００４９】
適した噴霧手段を所望の液滴寸法に依存して選ぶことができ、それは複数の因子、例えば供給混合物の粘度及び温度、所望の流量ならびに供給混合物をポンプ輸送するための許容され得る最大圧力に依存する。特定の粘度を有する供給混合物に関して所望の平均液滴寸法を得られるように噴霧手段を選択した後、混合物を特定の流量で噴霧乾燥室に入れる。
【００５０】
噴霧乾燥法により調製されるか又は上記の他の方法（例えば溶液蒸発又は溶融押出）により調製され、続いて微粉砕されるか又は場合により篩別された固体分散系は、典型的には約１０μｍ〜約１５０μｍ又は約１５μｍ〜約１００μｍ、特に約２０μｍ〜約８０μｍ又は３０μｍ〜約５０μｍの範囲内、好ましくは約４０μｍの平均有効粒度を有する粒子を含む。本明細書で用いられる場合、平均有効粒度という用語は、当該技術分野における熟練者に既知のその通常の意味を有し、例えば沈降電界流動分離法（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｉｅｌｄ  ｆｌｏｗ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、光子相関分光法、レーザー回折又は分離板型遠心沈降法のような当該技術分野で既知の粒度測定法により測定され得る。本明細書で言及される平均有効粒度を、粒子の重量分布に関連付けることができる。その場合、「約１５０μｍの有効平均粒度」により、粒子の重量の少なくとも５０％が５０μｍの有効平均より小さい粒度を有する粒子から成ることを意味し、言及される他の有効粒度に同じことが当てはまる。類似のやり方で、平均有効粒度を粒子の体積分布と関連付けることができるが、通常これは平均有効粒度に関する値と同じか又は大体同じ値を生ずるであろう。
【００５１】
場合により、例えば供給混合物又は得られる固体の製薬学的組成物の性質、例えば取り扱いもしくは加工性を向上させるためのさらに別の賦形剤が供給混合物中に含まれることができる。賦形剤が供給混合物に加えられるか又は加えられないかにかかわらず、それは明らかに賦形剤が固体分散系中に導入される結果を生ずるが、賦形剤を、所望の投薬形態物への調製の間に、得られる固体の製薬学的組成物と混合することもできる。
【００５２】
製薬学的投薬形態物中に含まれるのに適した賦形剤は、界面活性剤、可溶化剤、崩壊剤、顔料、風味剤、充填剤、滑沢剤、防腐剤、増粘剤、緩衝剤及びｐＨ調整剤を含む。特に、活性薬剤の溶解度をさらに向上させるために界面活性剤を加えることができ、それは湿潤剤としても機能することができる。典型的な界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化ひまし油、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０ＴＭ、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ及びポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ  ２０ＴＭ及びＴｗｅｅｎ  ８０ＴＭ、ポリグリコール化グリセリド、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ４４／１４及びＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，
Ｆｒａｎｃｅから入手可能）が含まれる。
【００５３】
加えることができる典型的なｐＨ調整剤には、クエン酸、コハク酸、酒石酸のような酸；塩基；又は緩衝剤が含まれる。
【００５４】
使用前に、水又は他の水性媒体、例えば溶液をさらに口に合うものとする成分、例えばグルコースのような糖又は風味剤を含有するものを、本発明の復元用の粉剤に加える。加えられる水の量は、ＴＭＣ２７８のｍｇ当たりに約０．５ｍｌの水から約５ｍｌ、又はＴＭＣ２７８のｍｇ当たりに約０．５ｍｌの水から約２ｍｌ、又はＴＭＣ２７８のｍｇ当たりに約０．５ｍｌの水から約１ｍｌの範囲内、例えばＴＭＣ２７８のｍｇ当たりに約０．６ｍｌである。上記で特定した水溶性ポリマー中に分散されたＴＭＣ２７８の粉剤への水の添加は、過飽和溶液を生じ、それからＴＭＣ２７８活性成分は沈殿せず、それは予期されないことである。
【００５５】
本発明の復元用の粉剤は、乳児及び小児への投与の容易さの故のみでなく、年令及び体重の関数としての投薬の便利さの故にも、主に小児科適用において用途を見出すであろう。さらに別の標的グループは、錠剤又はカプセルのような固体の投薬形態物の嚥下が困難な成人の患者である。別の利点は、他の抗−ＨＩＶ薬をＴＭＣ２７８と組み合わせることができることである。本発明の復元用の粉剤は、活性成分の優れた吸収を示し、ＴＭＣ２７８錠剤調剤を用いて得られるものと比較して優れた血漿レベルを生ずる。
【００５６】
本発明におけるようなＴＭＣ２７８の投与は、ＨＩＶ感染の処置に十分であり得るが、他のＨＩＶ阻害剤を共−投与することを薦めることができる。他のＨＩＶ阻害剤には、好ましくは他の種類のＨＩＶ阻害剤、特にＮＲＴＩｓ、ＰＩｓ及び融合阻害剤から選ばれるものが含まれる。１つの態様において、共−投与される他のＨＩＶ阻害剤はＰＩ阻害剤である。好ましく共−投与され得るＨＩＶ阻害剤は、ＮＮＲＴＩを含んでなるＨＡＡＲＴ組み合わせにおいて用いられるものである。例えばさらに２種のＮＲＴＩｓ又は１種のＮＲＴＩ及び１種のＰＩを共−投与することができる。
【００５７】
ある場合には、本発明の方法に従うＴＭＣ２７８の復元用の粉剤の投与のみに、すなわちさらに別のＨＩＶ阻害剤の共−投与なしの単独療法としての投与に、ＨＩＶ感染の処置が限られ得る。例えばウイルス負荷が比較的低い場合、例えばウイルス負荷（特定の体積の血清中のウイルスＲＮＡのコピーの数として示される）がｍｌ当たり約２００個のコピーより低い、特にｍｌ当たり約１００個のコピーより低い、さらに特定的にｍｌ当たり５０個のコピーより低い、特別にウイルスの検出限界より低い場合に、この選択肢を薦めることができる。１つの態様において、血漿中のウイルス負荷が前記で挙げた低いウイルスレベルに達するまでのある期間のＨＩＶ薬の組み合わせを用いる、特にＨＡＡＲＴ組み合わせのいずれかを用いる初期処置の後に、この型の単独療法を適用する。
【００５８】
ＴＭＣ２７８の復元用の粉剤は、好ましくは１日１回投与される。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「ＨＩＶ感染の処置」という用語は、ＨＩＶに感染している患者の処置の状況に関する。「患者」という用語は、特に人間に関する。
【００６０】
投与されるＴＭＣ２７８の投薬量は、本発明で用いるための調剤中のＴＭＣ２７８の量及び投与される調剤の量により決定され、ＴＭＣ２７８の血漿濃度が最低血漿レベルより高く保たれるように選ばれる。これに関し、「最低血漿レベル」という用語は、最低有効血漿レベルを指し、後者はウイルス負荷が上記で挙げた値より低いようにＨＩＶを有効に阻害する血漿レベルである。ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、回避すべき該最低血漿レベルより高く保たれねばならず、それは、それより低いレベルにおいてウイルスはもはや抑制
されず、それにより突然変異の危険が増すからである。安全域内に組み入れるために（ｔｏ  ｂｕｉｌｄ  ｉｎ  ａ  ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）、最低レベルとして厳密に必要なものより高い血漿レベルが好ましいかも知れない。最高血漿レベル、すなわち副作用に会うレベルは比較的高く、すなわち約５００ｎｇ／ｍｌかもしくはそれより高く、例えば１０００ｎｇ／ｍｌである。
【００６１】
特にＴＭＣ２７８の血漿レベルは、該最低血漿レベルと最高血漿レベルの間のレベルに、例えば約２０ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲内又は約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲内又は約１００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲内又は約２００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲内又は約５ｎｇ／ｍｌ〜約２００ｎｇ／ｍｌの範囲内又は７５ｎｇ／ｍｌ〜約１５０ｎｇ／ｍｌの範囲内又は約９０ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲内に保たれる。ＴＭＣ２７８の適した１日の投薬量は、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの範囲内又は約０．２ｍｇ〜約２．０ｍｇの範囲内又は約０．２ｍｇ〜約１．０ｍｇの範囲内、例えば約０．３６ｍｇであることができ；ｍｇで表される前記の値のそれぞれは、体重のｋｇ当たりのｍｇである。処置する医師は、挙げられた投薬量に患者の体重を掛け合わせることにより、投与されるべき投薬量を決定することができるであう。
【発明の効果】
【００６２】
本発明に従うＴＭＣ２７８の復元用の粉剤は、ウイルス複製を抑制したままウイルス負荷を低下させる点で、ＨＩＶ感染の有効な処置を与える。投与の容易さは、治療への患者のコンプライアンスを増すことができる。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「約」という用語は、その通常の意味を有する。数値に関連して用いられる場合、それをさらに数値の±２０％以内又は±１０％以内又は±５％以内又は±２％以内又は±１％以内で変る値を包含するように解釈することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】絶食雄ビーグル犬における、３種の調剤の１回の経口的投与後のＴＭＣ２７８の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間分布
【発明を実施するための形態】
【００６５】
実施例
【実施例１】
【００６６】
４ｇのＴＭＣ２７８塩基及び３６ｇのＰＶＰ−ＶＡ  ６４を８００ｍｌのメタノール／塩化メチレン５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物中に溶解した。この混合物を、Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１（Ｂｕｅｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、８０℃（流入口温度）において噴霧乾燥した。流量調整を８００Ｎ  ｌ／時の加圧空気に設定し、アスピレーターを１００％及びポンプを５０％に設定した。後に、得られる粉剤を真空乾燥機（Ｃｈｒｉｓｔ  Ａｌｐｈａ，Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅｒ  Ａｐｐａｒａｔｅｂａｕ，Ｏｓｔｅｒｏｄｅ／Ｈａｒｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で４４時間、後乾燥した。
【実施例２】
【００６７】
４ｇのＴＭＣ２７８塩基、３４ｇのＰＶＰ−ＶＡ  ６４及び２ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬを８００ｍｌのメタノール／塩化メチレン５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物中に溶解した。この混合物を、Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１（Ｂｕｅｃｈｉ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、８０℃（流入口温度）において噴霧乾燥した。流量調整を８００Ｎ  ｌ／時の加圧空気に設定し、アスピレーターを１００％及びポンプを５
０％に設定した。後に、得られる粉剤を真空乾燥機（Ｃｈｒｉｓｔ  Ａｌｐｈａ，上記の通り）中で４４時間、後乾燥した。
【００６８】
溶解：
実施例１及び２の復元用の粉剤を、溶解について調べた。溶解試験の間に、ＴＭＣ２７８の復元用の粉剤を５０ｍｌの水中に懸濁させ、得られる懸濁液を、溶解媒体（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍ）として働く５００ｍｌの０．０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に加え、５５０ｍｌの最終的な懸濁液体積を与えた。各時点に、５．０ｍｌの最終的な懸濁液を取り出し、５．０ｍｌの新しい溶解媒体を加えることにより体積を補償した。従って、各時間における物質の％を計算するために、その時間までに取り出された量をラベルした（ｌａｂｅｌｌｅｄ）量から引き去り、残りの量をその時間に関する１００％濃度と考えた。両方の場合、５分においてＴＭＣ２７８は定常状態プラトーに達した。
【００６９】
動物研究：
実験段階の開始時に約１〜３歳であり且つ８〜１４ｋｇの体重の６匹の雄のビーグル犬を、本研究において用いた。犬を、水に自由に且つ継続的に近づけるようにした。各投薬日、投薬前の約１８時間、犬に食物を許さず、そして投薬直後に食物を供給し、投薬後から始めて６時間の間まで、食物に自由に近づけた。研究の第１段階における経口的投薬は、４０ｍｌの新しく調製されたＴＭＣ２７８の水性懸濁液を胃管栄養法により与えることにより行なわれた。２種の懸濁液をそれぞれ３匹の犬に投与した。１４日の洗い出し（ｗａｓｈｏｕｔ）期間の後、６匹の犬すべてにＴＭＣ２７８．ＨＣｌの錠剤の投与により投薬し、動物あたり５０ｍｇ当量の投薬量を与えた。投薬案を表１に示す。
【００７０】
それぞれ復元用のＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４  １０／９０％（重量／重量又はｗ／ｗ）粉剤として調製された２５ｍｇのＴＭＣ２７８を含有する犬当たり２個のバイアル（犬１、２、３）あるいはそれぞれ復元用のＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  １０／８５／５％（ｍ／ｍ／ｍ）粉剤として調製された２５ｍｇのＴＭＣ２７８を含有する犬当たり２個のバイアル（犬４、５、６）を用いた。各犬に関し、５０ｍｇ当量のＴＭＣ２７８塩酸塩（ＴＭＣ２７８のＨＣｌ塩）を含有する臨床的使用用の錠剤を供給した。
【００７１】
投薬量投与から０（＝投薬前）、０．５（３０分）、１、２、４、８、２４、３２及び４８時間後に、犬から血液試料（ＥＤＴＡ上の１ｍｌ）を、頸静脈から採取した。試料採取後、すぐに血液試料を光から保護した。血液試料採取の２時間以内に、試料を約１９００ｘｇにおいて約１０分間、室温で遠心し、血漿を分離させた。その直後に、血漿を分離し、第２の管中に移し、遠心の開始から２時間以内の後にフリーザー中に保存した。すべての時点に、血液及び血漿試料を光から保護した。分析まで、血漿試料をフリーザー中で＜−１８℃において保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて血漿試料を分析した。
【００７２】
個々の血漿濃度対時間分布を、確認された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア  ｖ４．０．１ａを用いる非区画薬物動態学的分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に供した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、対応するピーク時間（Ｔｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）及びＡＵＣ値をＴＭＣ２７８に関して決定した。ＴＭＣ２７８の平均（ｎ＝３又は６，ここでｎは犬の数である，±ＳＤ）又はメジアン血漿濃度を、調剤毎に、及び試料採取時間毎に計算した。調剤毎の平均（ｎ＝３又は６，±ＳＤ）薬物動態学的パラメーターも計算した。さらに、臨床用錠剤に対して復元用の粉剤を用いて投薬されるＴＭＣ２７８の相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒｅｌ）を個々に見積もった。
【００７３】
ＴＭＣ２７８の復元用の粉剤の懸濁液又は錠剤の１回の経口的投薬後の、絶食雄ビーグ
ル犬における個々の及び平均（ｎ＝３又は６，±ＳＤ）もしくはメジアン血漿濃度ならびにＴＭＣ２７８のいくつかの基本的な薬物動態学的パラメーターを表２〜表４に報告する。個々のバイオアベイラビリティーを表５に示す。ＴＭＣ２７８の平均血漿濃度対時間分布を図１に描く。
【００７４】
５０ｍｇのＴＭＣ２７８（実際の投薬量範囲：４．３１−５．７５ｍｇ／ｋｇ）における復元用のＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４  １０／９０％（ｗ／ｗ）粉剤の懸濁液の経口的投与（処置Ａ）後、投薬から１／２時間後にすでに高い血漿濃度が観察され、投薬後１／２時間から４時間における最高レベル（Ｃｍａｘ）は平均で５４４ｎｇ／ｍｌの値であった。その後、血漿レベルは非常にゆっくり下降し、３２時間と４８時間の間の平均半減期（ｔ１／２，３２−４８ｈ）は３４．５時間であった。半減期が長かったので、ＡＵＣ０−ｉｎｆ値を適切に計算できなかった。従って、ＴＭＣ２７８への暴露をＡＵＣ０−４８ｈ値により表し、それは平均で１１９００ｎｇ．ｈ／ｍｌであった。
【００７５】
５０ｍｇのＴＭＣ２７８（実際の投薬量範囲：３．８３−６．０６ｍｇ／ｋｇ）における復元用のＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ  １０／８５／５％（ｍ／ｍ／ｍ）粉剤の懸濁液の経口的投薬（処置Ｂ）後、血漿レベルは投薬から０．５時間後にすでに高く、投薬後０．５時間から８時間以内にピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達した。Ｃｍａｘ値は平均で４４３ｎｇ／ｍｌの値であり、その後、血漿レベルは非常にゆっくり下降し、３２時間と４８時間の間の半減期（ｔ１／２，３２−４８ｈ）は平均で４６．８時間であった。半減期が長かったので、ＡＵＣ０−ｉｎｆ値を適切に計算できなかった。従って、ＴＭＣ２７８への暴露をＡＵＣ０−４８ｈ値により表した。平均暴露は１１２００ｎｇ．ｈ／ｍｌの値であった。
【００７６】
５０ｍｇ当量のＴＭＣ２７８（実際の投薬量範囲：３．８８−６．２５ｍｇ／ｋｇ）におけるＴＭＣ２７８．ＨＣｌの臨床用錠剤の経口的投与（処置Ｃ）の後、吸収は、懸濁液を用いるより遅かった。投薬後２時間と２４時間の間にピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）に達し、それは平均で５０１ｎｇ／ｍｌであった。その後、血漿濃度における下降は非常にゆっくりであり、３２時間と４８時間の間の平均半減期（ｔ１／２，３２−４８ｈ）は４５．７時間であった。半減期が長かったので、ＡＵＣ０−ｉｎｆ値を適切に計算できなかった。従って、ＴＭＣ２７８への暴露をＡＵＣ０−４８ｈ値により表し、それは平均で１２３００ｎｇ．ｈ／ｍｌの値であった。
【００７７】
臨床用錠剤に対するＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４  １０／９０％を含有する調剤の相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒｅｌ，個々のＡＵＣ０−４８ｈ値に基づく）は、６９〜８９％の範囲であった。臨床用錠剤に対するＴＭＣ２７８／ＰＶＰ−ＶＡ  ６４／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  １０／８５／５％を含有する調剤の相対的バイオアベイラビリティー（Ｆｒｅｌ，個々のＡＵＣ０−４８ｈ値に基づく）は、８５〜１５７％と見積もられた。
【００７８】
表
【表１】
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【００７９】
【表２】
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【００８０】
【表３】
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【００８１】
【表４】
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【００８２】
【表５】
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【図１】
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