(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物
【化１】
0005404429.tif 000029
[式中、
R1は、Hを表し、
Xは、S、S(O)またはSO2を表し、
R2は、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖C1〜C6アルキルを表し、
またはR2は、アリールが１つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されているC1〜C3アルキルアリールであり、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C4アルキルを表し、
またはR3は、CH2Phであり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、C1〜C3アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ハロゲン、ORb、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、およびフェニルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、1つまたは複数の、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルで場合によって置換されているピペラジニルであり、
上記の定義において、
C1〜C3アルキルアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
Raは、独立して、Hを表し、
Rbは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を独立して表す]
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R2は、アリールが1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されているC1〜C3アルキルアリールを表す、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R2は、アリールが1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されているC1〜C3アルキルアリールを表し、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ORb、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、およびフェニルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、1つまたは複数の、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルで場合によって置換されているピペラジニルである、
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が、Hを表し、
Xが、SまたはSO2を表し、
R2は、アリールが1つまたは複数のFで場合によって置換されているC2アルキルアリールを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、1つのC1アルキルで場合によって置換されており、
nが、0〜2の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
pが、0であり、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、およびフェニルの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているピペラジニルであり、該C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1が、Hを表し、
Xが、Sを表し、
R2は、アリールが1つのFで置換されているC2アルキルアリールを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキル、およびフェニルの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているピペラジニルであり、該C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
の1つまたは複数から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式(XI)の化合物
【化２】
0005404429.tif 000030
[式中、
R1は、Hを表し、
Xは、Oを表し、
R2は、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖C1〜C6アルキルを表し、
またはR2は、アリールが1つまたは複数のハロゲンで場合によって置換されているC1〜C3アルキルアリールであり、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C4アルキルを表し、
またはR3は、CH2Phであり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、C1〜C3アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ハロゲン、ORb、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、およびフェニルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、1つまたは複数の、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルで場合によって置換されているピペラジニルであり、
上記の定義において、
C1〜C3アルキルアリールは、アルキル鎖を介してXに結合しており、
Raは、Hを表し、
Rbは、独立して、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す]
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖C1〜C6アルキルを表す、
請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されている直鎖C1〜C6アルキルを表し、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、ORb、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、およびフェニルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7または8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、フェニル、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、NRaC(O)ORb、OSO2Rbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
pが、0であり、
Aが、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、それぞれ、フェニル、NRaC(O)ORbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
請求項7から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
の1つまたは複数から選択される、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
R1が水素を表し、Xが酸素であり、R2、R3、p、L、n、iおよびAが請求項7において定義された通りである、請求項7から12のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式Vの化合物
【化３】
0005404429.tif 000031
[式中、Xは酸素であり、WがH,Hの場合Yは酸素であり(またはWが酸素の場合YがH,Hであり)、PG2はベンジルなどの保護基である]
を、パラジウム炭素(Pd-C)の存在下で水素(H2)などの水素化試薬を使用して脱保護することを含む方法。
【請求項１４】
PG2がベンジルであり、パラジウム炭素(Pd-C)の存在下で水素化試薬が水素(H2)である、請求項7に記載の方法。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎または非定型大腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎または非定型大腸炎の治療および/または予防における使用のための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および/または担体を混合して含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2-(置換硫黄、スルホンまたはスルホキシド)-3-(置換フェニル)プロピオン酸誘導体、2-(置換酸素)-3-(置換フェニル)プロピオン酸誘導体、安息香酸誘導体および2-メチル-2-(フェノキシまたはフェニルチオ)プロパン酸および2-(メチルまたはエチル)-2-(フェノキシまたはフェニルチオ)ブタン酸の誘導体、このような化合物の調製方法、炎症性病態の治療におけるそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患(IBD)は、消化(GI)管の炎症を起こした患者の病態を含む。それらのいくつかは、慢性疾患であると考えられ、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎があり、医療の必要性が大きい。患者は、発熱、痛み、下痢または便秘およびさらに出血性便を引き起こす。治療としては、症状の緩和、炎症の抑制および重篤な場合には外科手術に限られるが、これら現行の治療はすべて、比較的深刻な副作用を伴う。経口グルココルチコイド受容体(GCR)作動薬、(例えば、ブデソニド、プレドニゾロンまたはフルチカゾン)を用いた抗炎症性治療は、糖尿病、クッシング症候群、皮膚の欠損を引き起こし得る。さらに、GCR作動薬治療は、ウィルス、細菌または他の病原性微生物による感染症に対する救命免疫活性化を抑制し、これによりさらに患者の生活の質が低下し、二次疾患の危険性が増加する。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および抗生物質(例えば、5-ASA、スルファサラジンおよびメトロニダゾール)もまた、一般的に使用されるが、効果は限られている。上記と類似の推論は、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの、他の炎症性疾患にも関連する。したがって、副作用が少ないまたは好ましくはまったくない、より効果的な抗炎症治療の必要性が大いにある。
【０００３】
核ホルモン受容体(NHR)は、リガンドによる調節および補因子との複合体形成により、細胞核に移行し、その後特異的DNA領域に結合する一連の可溶性タンパク質複合体を含む。このような結合は、タンパク質発現カスケードを誘導または減少させ、いくつかのNHRに関しては、免疫活性化または失活が関与している。例えば、エストロゲン受容体(Steffan他、2006)、肝臓X受容体(LXR)(Tontonoz他、米国特許出願公開第2004/0259948号、Zelcer & Tontonoz、2006)およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)-α、γおよび/またはδ(Desreumaux他、2001、Tanaka他、2001、Lewis他、2001、Patel他、2003)は、小型分子モジュレーターを介して、このような免疫調節効果を発揮することが示されている。NHRは、いくつかの広範囲な生理学的事象を、同時にまたは連続してのいずれかで、調節がなされる細胞型または組織に応じて制御するという意味で、一般に多能性である。これは、こうしたNHRモジュレーターから望ましくない作用が生じ、同時に、GCRモジュレーターに観察される機序関連副作用を伴う理由であると考えられる。
【０００４】
PPARによる炎症性応答の制御は、転写因子NFkB、STAT-1、NFATおよびAP-1のいくつかのシグナル伝達経路への干渉による、炎症性遺伝子の活性化の転写抑制が関与することが示されている。この相互作用の結果として、いくつもの下流経路が影響を受ける。これらは、前炎症性サイトカイン(例えば、IL-1β、IL-6、TNF)またはケモカイン(例えば、MCP-1、IL-8)の下方制御、白血球動員の低下をもたらす接着分子(例えば、V-CAM)の発現の減少を含む。他の抗炎症性作用は、酸化ストレスマーカー(例えば、iNOS、COX-2)の発現の減少、細胞外基質成分(例えば、MMP、TGF-β)の発現抑制、ならびに様々な細胞型におけるアポトーシスの誘導(Belvisi M他、2006;Duboquoy L他、2006;Cunard R、2005)を含む。その抗炎症作用に加えて、PPARが、おそらく細胞周期の停止および/またはアポトーシスの誘導の結果として、抗増殖特性を有することも示されている(Galli A他、2006)。
【０００５】
患者に投与された場合、経口送達された化合物は初めGI管に曝され、吸入された化合物は呼吸器に曝される。上記の理由により、GI管に曝されるが、望ましくない作用を誘導する恐れがある細胞、組織または身体コンパートメントに到達する前に排出または代謝されるように設計されているような性質を有する化合物が、GIの炎症を有する患者にとって有利である。このことを達成する方法は、Bodorおよび共同研究者により紹介されており(Bodor他、1995;Bodor & Buchwald、2006;Bodo & Bodor、国際公開第9200988号)、彼らはそれを「ソフトドラッグ」と名付け、これは、調節された時間枠の間に、調節されたコンパートメントにおいて、薬理学的作用または薬効を発揮する薬物を意味し、したがって、予測された方法で代謝による排出を運命づけられているという意味で「ソフト」である。
【０００６】
「ソフトドラッグ」という用語の定義は多様である。この特許出願において、「ソフトドラッグ」という用語の定義は、標的器官においてその活性を発揮し、その後代謝による不活性化または変化により、他のコンパートメント(例えば、全身コンパートメント)の中の受容体の調節が排除され、望ましくない作用および/または患者にとって不利であるまたは意味のない副作用が減少されるような化合物である。
【０００７】
米国特許出願公開第2003/0236227号は、ソフトドラッグの、糖尿病、脂質異常症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化の治療への使用について述べている。しかし、これらのソフトドラッグは、全身の部分において活性を有し、したがって、それらは本特許出願において「ソフトドラッグ」という用語の定義内に収まらない。さらに、米国特許出願公開第2003/0236227号は、抗炎症性を有する化合物について述べていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第2004/0259948号
【特許文献２】国際公開第9200988号
【特許文献３】米国特許出願公開第2003/0236227号
【特許文献４】米国特許出願公開第2005/0261341A1号
【特許文献５】国際公開第03/051826A1号
【特許文献６】国際公開第2001040169号
【特許文献７】国際公開第2001040172A1号
【特許文献８】国際公開第2001040159A1号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts
【非特許文献２】Organic Letters 2006、8(5)、987〜990
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(3)、399〜403、2003
【非特許文献４】Organic Process Research & Development 7(1)、82〜88、2003
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4)、363〜366、1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述のように、抗炎症性を有する化合物が依然として必要とされている。特に、抗炎症作用を有し、他のコンパートメント(例えば、全身コンパートメント)において殆ど作用せずまたはまったく作用せずに、標的器官において局所的活性である性質を有する化合物の必要性がある。
【００１１】
したがって、本発明者らは、ここに、抗炎症性を有し、本特許出願において「ソフトドラッグ」という用語の定義に従って作用すると考えられる化合物を提供する。
【００１２】
本明細書において使用される「PPARモジュレーター」という用語は、PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδの機能が、転写制御活性および/またはタンパク質結合を含み得る場合、PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδの機能および/または発現を上昇または低下させることを介して、PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδの生物活性を調節する化合物の能力を指す。調節は、インビトロまたはインビボで起こり得る。本明細書中に記載された調節は、PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδに伴う機能または特性の、直接的または間接的な拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用および/または部分的作動作用、ならびに/あるいはPPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδの発現の、直接的または間接的な上方制御または下方制御を含む。より特別には、このようなPPARモジュレーターは、PPARの機能および/または発現を介した、PPARの生物活性を増強または阻害のいずれが起こる。このようなモジュレーターが、PPARの機能および/または発現を介して、PPARの生物活性を、部分的または完全に増強する場合、それは、それぞれ、部分的または完全なPPAR作動薬である。本発明の目的は、PPARモジュレーターを提供することである。本発明の別の目的は、PPAR作動薬である、PPARモジュレーター化合物を提供することである。
【００１３】
「局所」および「全身」のコンパートメントという用語の理解を助けるために、経口投与に関しては、局所コンパートメントはGI管(すなわち、消化管)であり、化合物が、肝臓より下/の中を通った場合、全身コンパートメントに達したことになる。吸入化合物に関しては、肺が局所コンパートメントであり、肺より下が全身コンパートメントである。
【００１４】
本発明者らは、全身コンパートメントにより、投与された化合物が、化合物がいくらか(例えば90%、100%も含む)排出または代謝される別の組織または器官より下/の中を通った後に達する、任意の組織または器官を意味する。
【００１５】
IBDのためのPPARソフトドラッグの目標は、脂質異常症の患者において期待される薬理学的作用を与えるであろう、対応する曝露を下回る係数(例えば10)より高い、予測ヒト全身曝露を認めるべきではない。
【００１６】
本明細書中に記載された特異的試験方法において活性を示すためには、PPARモジュレーター化合物が、PPARのリガンド結合ドメインに結合しなければならず、本明細書中に記載の、U-2 OS細胞に基づく方法に存在する、1つまたは複数の核ホルモン受容体補因子を用いることを留意すべきである。PPAR-モジュレーター化合物複合体を形成する本発明の化合物は、任意の他の細胞に基づく方法において、少なくとも1つまたは複数の他の80を超える公知の様々な核ホルモン受容体補因子を用いることができ、公知の手順に従って調製および分析される。しかし、本明細書中に記載の、細胞に基づく方法に存在する任意の補因子を用いない、式I、XI、CIおよびMIに従った化合物は、PPARに結合することが予測され、そのようにして形成されたPPAR-モジュレーター化合物複合体は、様々な他の細胞系に存在する、少なくとも1つまたは複数の他の80を超える公知の様々な核受容体補因子を用いるであろう。PPARモジュレーター化合物複合体は、同時にコアクチベーターを用いながらコリプレッサーと置き換わる、あるいはコアクチベーターを用いずにコリプレッサーと置き換わることができ、特定のPPAR制御遺伝子の部分的活性化をもたらす。これらの他の核ホルモン受容体補因子に由来するペプチドは、公知の手順に従って同様に調製され分析され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
以下の定義は、特に明記しない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用するものとする。
【００１８】
「C1アルキル」という用語は、1個の炭素原子を有するアルキル基を表す。C1アルキルの例は、メチルである。
【００１９】
「C2アルキル」という用語は、2個の炭素原子を有するアルキル基を表す。C2アルキルの例は、エチルである。
【００２０】
「C1〜C2アルキル」という用語は、1個または2個の炭素原子を有するアルキル基を表す。C1〜C2アルキルの例は、メチルまたはエチルである。
【００２１】
「C1〜C3アルキル」という用語は、1個から3個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和アルキル基を表す。前記アルキルの例は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを含む。
【００２２】
「C1〜C4アルキル」という用語は、1個から4個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和アルキル基を表す。前記アルキルの例は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルを含む。
【００２３】
「分岐C3〜C4アルキル」という用語は、3個から4個の炭素原子を有する、分岐飽和アルキル基を表す。前記アルキルの例は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。
【００２４】
「C1〜C6アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和アルキル基を表す。前記アルキルの例は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２５】
「C2〜C3アルケニル」という用語は、2個から3個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の不飽和のアルケニル基を表す。前記アルケニルの例は、限定するものではないが、ビニルおよびアリルを含む。
【００２６】
「C1〜C2アルコキシ」という用語は、酸素原子と結合した1個または2個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記C1〜C2アルコキシの例は、メトキシおよびエトキシを含む。
【００２７】
「C1〜C3アルキルアリール」という用語は、アリール基と結合した、1個から3個の炭素原子を含むアルキル鎖を表す。式I、XI、CI、MIの化合物において、R2がC1〜C3アルキルアリールを表す場合、それは、アルキル鎖を介してXに結合していると理解するものとする。
【００２８】
「C1〜C3アルキルヘテロアリール」という用語は、任意のヘテロアリール基と結合した、1個から3個の炭素原子を含むアルキル鎖を表す。式I、XI、CI、MIの化合物において、R2がC1〜C3アルキルヘテロアリールを表す場合、それは、アルキル鎖を介してXに結合していると理解するものとする。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を表す。
【００３０】
「アリール」という用語は、6個の炭素原子からなる芳香族単環式環または10個の炭素原子からなる完全芳香族二環式環系を表す。前記「アリール」の例は、限定するものではないが、フェニル、ナフタレンおよびアズレンを含む。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式環または二環式環系内の1つまたは複数の原子が、例えば、窒素、酸素、または硫黄の1つまたは複数から独立して選択される、炭素以外の要素である、芳香族5または6員単環式環あるいは芳香族9または10員二環式環を表す。「硫黄」という用語は、スルホキシド(S(O))およびスルホン(SO2)を含むと理解するものとする。「窒素」という用語は、酸化窒素(NO)を含むと理解するものとする。前記「ヘテロアリール」の例は、限定するものではないが、フラン、ピロール、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジン-1-オキシド、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、1,2,4-トリアゾール、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンズイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンおよびイソキノリンを含む。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の非芳香族系の単環式の炭素環あるいは8、9または10個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の非芳香族系の二環式の炭素環を表す。前記「シクロアルキル」の例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタジエニル、デカリンおよびヒドリンダンを含む。
【００３３】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式環または二環式環系内の原子の1つまたは複数が、例えば、窒素、酸素、または硫黄の1つまたは複数から独立して選択される、炭素以外の要素である、飽和または不飽和の非芳香族系3、4、5、6、7、8、9または10員単環あるいは飽和または不飽和の非芳香族系または部分的芳香族系の9または10員二環系を表す。「硫黄」という用語は、スルホキシド(S(O))およびスルホン(SO2)を含むと理解するものとする。「窒素」という用語は、酸化窒素(NO)を含むと理解するものとする。前記「ヘテロシクリル」の例は、限定するものではないが、アジリジン、アゼチジン、2-ピロリン、3-ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、2-ピラゾリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、フラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、1,2-オキサチオラン、モルホリン、3-ピラゾリン、ピラゾリジン、2H-ピラン、4H-ピラン、1,4-ジチアン、1,4-オキサチアン、チオモルホリン、インドリン、クロマン、イソクロマン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、フタランおよびイソインドリンを含む。
【００３４】
Raは、独立して、H、または1つもしくは複数のFで場合によって置換されている直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す。
【００３５】
Rbは、独立して、場合によって1つまたは複数のFで置換されている直鎖または分岐の飽和または不飽和のC1〜C4アルキル鎖を表す。
【００３６】
置換基がRaまたはRbの1つより多くを担持する場合、その場合、これらはそれぞれ同一であっても異なっていてもよいものと理解される。例えば、NRaRaは、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む。さらに、同じ化合物中の異なる置換基が、RaまたはRbの1つより多くを担持する場合、その場合、これらはそれぞれ同一であっても異なっていてもよいものと理解される。
【００３７】
本発明の一態様によれば、式(I)の化合物:
【００３８】
【化１】
0005404429.tif 000002
【００３９】
[式中、
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、S、S(O)またはSO2を表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
式Iの化合物におけるR1、X、R2、R3、p、n、i、LおよびAのさらなる値は、以下に示す。このような値は、以上または以下に規定した、任意の定義、特許請求の範囲または実施形態に対して、必要に応じて使用できるものと理解されよう。
【００４１】
本発明の第1の実施形態において、
R1が、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xが、S、S(O)またはSO2を表し、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3が、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
【００４２】
本発明の第2の実施形態において、
R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、n、iおよびAが、第1の実施形態と同じである、
式Iの化合物のクラスを提供する。
【００４３】
本発明の第3の実施形態において、
R2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールを表し、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、1つまたは複数のFによって場合によって置換されているC1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、ヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、OS(O)Rb、S(O)Rb、SO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、nおよびiが、第1の実施形態と同じである、
式Iの化合物のクラスを提供する。
【００４４】
本発明の第4の実施形態において、
R1が、Hを表し、
Xが、SまたはSO2を表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、1つのC1アルキルで場合によって置換されており、
nが、0〜2の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで、場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
【００４５】
本発明の第5の実施形態において、
R1が、Hを表し、
Xが、Sを表し、
R2が、C2アルキルアリールを表し、アリールは1つのFで置換されており、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ORb、OSO2Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキル、単環式アリールの1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、C1アルキルで場合によって置換されているヘテロシクリルであり、C1アルキルは、1つまたは複数のFで場合によって置換されている、
式Iの化合物のクラスを提供する。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、式(XI)の化合物:
【００４７】
【化２】
0005404429.tif 000003
【００４８】
[式中、
R1は、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xは、Oを表し、
R2は、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2は、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
式XIの化合物におけるR1、X、R2、R3、p、n、i、LおよびAのさらなる値は、以下に示す。このような値は、以上または以下に規定した、任意の定義、特許請求の範囲または実施形態に対して、必要に応じて使用できるものと理解されよう。
【００５０】
本発明の第6の実施形態において、
R1が、H、F、CH3またはCF3を表し、
Xが、Oを表し、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR2が、C1〜C3アルキルアリールまたはC1〜C3アルキルヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、OSO2Rb、C1〜C2アルコキシ、C1〜C4アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C2アルコキシまたはC1〜C4アルキル置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3であり、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式XIの化合物またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
【００５１】
本発明の第7の実施形態において、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、n、iおよびAが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
【００５２】
本発明の第8の実施形態において、
R2が、直鎖C1〜C6アルキルまたは分岐C3〜C4アルキルを表し、それぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、X、R3、p、L、nおよびiが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
【００５３】
本発明の第9の実施形態において、
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、0〜1の整数であり、
iが、0〜1の整数であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、NRaC(O)ORb、OSO2Rbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
Xが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
【００５４】
本発明の第10の実施形態において、
R1が、Hを表し、
R2が、C2アルキルを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
pが、0であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、単環式アリール、NRaC(O)ORbから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
Xが、第6の実施形態と同じである、
式XIの化合物のクラスを提供する。
【００５５】
本発明のさらに別の態様によれば、一般式(CI)の化合物
【００５６】
【化３】
0005404429.tif 000004
【００５７】
[式中、
R1は、Fを表し、
wは、0〜4の整数であり、
Mは、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qは、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xは、SまたはOを表し、
R2は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
【００５８】
式CIのR1、w、M、Q、X、R2、p、L、n、iおよびAのさらなる値は、以下に示す。このような値は、以上または以下に規定した、任意の定義、特許請求の範囲または実施形態に対して、必要に応じて使用できるものと理解されよう。
【００５９】
本発明の第11の実施形態において、
R1が、Fを表し、
wが、0〜4の整数であり、
Mが、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qが、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
R2が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式CIの化合物のクラスを提供する。
【００６０】
本発明の第12の実施形態において、
Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
R1、w、M、R2、p、n、iおよびAが、第11の実施形態と同じである、
式CIの化合物のクラスを提供する。
【００６１】
本発明の第13の実施形態において、
Qが、XC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
Aが、アリールを表し、アリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
R1、w、M、R2、p、nおよびiが、第11の実施形態と同じである、
式CIの化合物のクラスを提供する。
【００６２】
本発明の第14の実施形態において、
wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)iまたは(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、ORb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されているアリールを表す、
式CIの化合物のクラスを提供する。
【００６３】
本発明の第15の実施形態において、
wが、整数0であり、
Mが、オルト位にあり、COOHを表し、
Qが、XC1アルキルを表し、
Xが、Sを表し、
pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、1〜2の整数であり、
iが、整数1であり、
Aが、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1アルキルの1つまたは複数で場合によって置換されているフェニルを表す、
式CIの化合物のクラスを提供する。
【００６４】
本発明の第16の実施形態において、
R1が、Fを表し、
wが、0〜4の整数であり、
Mが、オルト位またはメタ位にあり、COOHを表し、
Qが、C1〜C2アルキルXまたはXC1〜C2アルキルを表し、
Xが、SまたはOを表し、
R2が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、Fを表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C(O)OC1〜C3アルキル、ヘテロアリール、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、1つのハロゲンおよび/またはOH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式CIの化合物を提供する。
【００６５】
本発明のさらに別の態様によれば、式(MI)の化合物:
【００６６】
【化４】
0005404429.tif 000005
【００６７】
[式中、
R1は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
R2は、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
Xは、OまたはSを表し、
R3は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3は、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3を表し、
pは、0〜4の整数であり、
Lは、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nは、0〜3の整数であり、
iは、0〜3の整数であり、
Aは、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている]
またはその薬学的に許容される塩のクラスを提供する。
【００６８】
式MIの化合物におけるR1、R2、X、R3、p、L、n、iおよびAのさらなる値は、以下に示す。このような値は、以上または以下に規定した、任意の定義、特許請求の範囲または実施形態に対して、必要に応じて使用できるものと理解されよう。
【００６９】
本発明の第17の実施形態において、
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1〜C2アルキルを表し、
Xが、OまたはSを表し、
R3が、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、F、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシを表し、C1〜C4アルキルまたはC1〜C2アルコキシ置換基はそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
またはR3が、CH2PhまたはNHC(O)OC(CH3)3を表し、
pが、0〜4の整数であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nC(O)O(CH2)i、(CH2)nC(O)S(CH2)i、(CH2)nOC(O)(CH2)iまたは(CH2)nSC(O)(CH2)iを表し、それぞれ、利用可能な任意の炭素原子上で、F、C2〜C3アルケニル、C1〜C3アルキル、C1〜C2アルコキシから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、C1〜C3アルキルまたはC1〜C2アルコキシはそれぞれ、1つまたは複数のFで場合によって置換されており、
nが、0〜3の整数であり、
iが、0〜3の整数であり、
Aが、アリールまたはヘテロアリールを表し、それぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、
またはAが、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式MIの化合物のクラスを提供する。
【００７０】
本発明の第18の実施形態において、
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
R3、p、L、n、iおよびAが、第17の実施形態と同じである
式MIの化合物のクラスを提供する。
【００７１】
本発明の第19の実施形態において、
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
R3、pおよびAが、第17の実施形態と同じである、
式MIの化合物のクラスを提供する。
【００７２】
本発明の第20の実施形態において、
R1が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
R2が、1つまたは複数のFで場合によって置換されているC1アルキルを表し、
Xが、Oを表し、
Pが、整数0であり、
Lが、メタ位またはパラ位にあり、(CH2)nOC(O)(CH2)iを表し、
nが、整数1であり、
iが、整数0であり、
Aが、ヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、NO2、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルはそれぞれ、F、OH、オキソ、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されており、前記単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、OSO2Rb、NO2、C(O)Rb、(1つまたは複数のFによって場合によって置換されている)C1〜C4アルキルから独立して選択される置換基の1つまたは複数で場合によって置換されている、
式MIの化合物のクラスを提供する。
【００７３】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、医薬品としての活性を有する。
【００７４】
本発明の特定の化合物は、
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸;
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸;
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸;
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸;
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸;
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル;
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル-安息香酸;
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(1-フェニル-ブタ-3-エニルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(1-メトキシカルボニル-2-フェニルエトキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[4-(オキサゾール-2-イル-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
2-[3-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-[4-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸;
2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸;
4-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステルまたはその薬学的に許容される塩の1つまたは複数である。
【００７５】
本発明の特定の化合物は、互変異性体または立体異性体(例えば、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーあるいはE異性体またはZ異性体)として存在し得る。本発明はこのような互変異性体または立体異性体をすべて包含するものと理解すべきである。
【００７６】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物または水和物として存在し得る。本発明はこのような溶媒和物または水和物をすべて包含するものと理解すべきである。
【００７７】
本発明の特定の化合物は、このような化合物を構築する1つまたは複数の原子において、非天然割合の同位体原子もまたは含み得る。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同元素を用いて標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるものと意図される。
【００７８】
本発明の化合物の、適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、塩化臭素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、2-メシチレンスルホン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、マレイン酸、1,2-エタンジスルホン酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸またはニコチン酸との酸付加塩である。さらに、本発明の化合物の、適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に酸性である、本発明の化合物の、塩基付加塩、例えば、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム、アンモニウム塩、生理的に許容可能な陽イオンを提供する有機塩基を有する塩であり、それらは、水酸化第4級アンモニウム、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、tert-ブチルアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、ヒドロキシエチルジエチルアミン、(1R,2S)-2-ヒドロキシインデン-1-アミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、アダマンチルアミン、水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリ-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、L-アルギニン、N-メチルD-グルカミン、リシンまたはアルギニンを含む。
【００７９】
さらなる態様において、本発明は、医薬品としての式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【００８０】
式Iの調製方法
本発明の式Iの化合物は、スキームIからIVに概説したように調製できる。しかし、本発明は、これらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
【００８１】
【化５】
0005404429.tif 000006
【００８２】
【化６】
0005404429.tif 000007
【００８３】
スキームIからIVにおいて、A、R2、R3、p、nおよびiは、上記の式(I)の化合物に関して定義された通りである。
【００８４】
スキームIからIVにおいて、V、W、XおよびYは上記の通りである。
【００８５】
スキームIからIIIにおいて、R'は、概説された中間体に関して使用される反応条件に対して不活性である任意の置換基を表す。このような置換基は、例えば、アルキル基またはアルコキシ基である。
【００８６】
上記のスキームIからIVにおいて、「PG」という略語は保護基を意味する。PG1は、概説された中間体の合成に必要とされる反応条件に耐えるが、適切な脱保護試薬を用いて切断できる、カルボキシル性水酸基のための保護基を表す。PG2は、概説された中間体の合成に必要とされる反応条件に耐えるが、適切な脱保護試薬を用いて切断できる、アルコール性水酸基のための保護基を表す。このような保護基の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【００８７】
上記のスキームIからIVにおいて、「試薬」という用語は、保護基の選択的切断を起こす試薬を意味する。試薬1は、PG1から脱保護できる任意の試薬を表し、試薬2は、PG2から脱保護できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【００８８】
上記のスキームIからIVにおいて、「LG」という略語は、離脱基を意味する。このような離脱基の例は、例えば、Cl、Br、I、メタンスルホン酸塩(OM)、酢酸塩(Ac)または単なるプロトン(H)である。
【００８９】
スキームIIおよびIIIにおいて、「ox.剤」という用語は、酸化剤を意味する。ox.剤1は、第1級アルコールを相当するカルボン酸に移行できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、例えば、過マンガン酸カリウム、重クロム酸ピリジニウムまたは四酸化ルテニウムである。ox.剤2は、チオエーテルを相当するスルホンに移行できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、例えば、メタクロロ過安息香酸(MCPBA)またはペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(商標))である。
【００９０】
スキームIIにおいて、式IIIの中間体の代替のマルチステップ合成を概説する。
【００９１】
スキームIVにおいて、市販のカルボン酸からの市販されていない第1級アルコールの合成を概説する。このスキームにおける「アルキル化剤」は、カルボン酸を相当するアルキルエステルに移行させる、必要に応じて塩基または酸を含む任意の試薬を意味する。このようなアルキル化剤は、例えば、ヨードメタン、メタノールまたはトリメチルシリルジアゾメタンである。
【００９２】
上記のスキームIからIVにおいて、「溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を与える方法で反応しない溶媒を指す。このような溶媒の例は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンおよびアセトニトリルである。
【００９３】
スキームIおよびIIにおいて、Cu+は、任意の種類のCu(I)の塩、例えば、Cu(I)OまたはCu(I)Iを表すと理解するべきである。
【００９４】
スキームI、IIおよびIIIにおいて、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)は、同等の試薬と交換できると理解するべきである。
【００９５】
上記のスキームIからIVにおける、個々の反応ステップは、室温から逸脱した反応温度を必要とすることがあると理解するべきである。加温または加熱は、オイルバス上での反応混合物の加熱、または電子レンジにおける反応混合物の加熱などの従来の方法を使用して達成できる。冷却は、氷浴における反応混合物の冷却、または適切な溶媒中での固体二酸化炭素を用いた冷却などの従来の方法を使用して、あるいは低温調節器を使用することによって達成できる。
【００９６】
スキームIIにおける式Ibおよび式Xの化合物に関して、原子Xは、同じ分子中で等しくてもよいが、必ずしも等しくなくてもよいと理解されるべきである。Xは、同じ分子中において酸素のみまたは硫黄のみであってもよいが、ある場所では酸素そして別の場所では硫黄であってもよい。
【００９７】
上記のスキームIからIVにおける、式IIおよびVIの置換アニリン誘導体、アクリル酸エステル、R2を担持するアルコールまたはチオールならびにカルボン酸Aを担持するアルコールまたはチオールは市販されている、あるいは本特許出願における実験の項に記載されているように、または当業者に公知の方法によって調製できる。
【００９８】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、従来の技術を使用して単離できる。
【００９９】
上記のスキームIからIVにおける、式Iaおよび式Ibの、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマーに富んだ化合物は、任意の概説されたラセミ中間体のラセミ分割を介して、または反応ステップにおいて可能な立体選択的な合成を介してのいずれかで得ることができると理解されるべきである。
【０１００】
式(XI)の調製方法
本発明の式XIの化合物は、以下のスキームVに概説されたように調製できる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
【０１０１】
【化７】
0005404429.tif 000008
【０１０２】
スキームVにおいて、A、R2、R3、n、iおよびpは、上記の式(XI)の化合物に関して定義された通りである。
【０１０３】
スキームVにおいて、記号V、W、XおよびYは、スキームVにおいて定義された通りである。
【０１０４】
スキームVにおいて、R'は、概説された中間体に関して使用された反応条件に対して不活性である任意の置換基を表す。このような置換基は、例えば、アルキル基またはアルコキシ基である。式III中のZは、リンに連結できる任意の置換基を指し、概説されたウィッティヒ反応またはホーナーワズワースエモンズ反応において、式IIIの化合物を使用可能にする。このような置換基の例は、例えば、Z=Ph3(トリフェニル)またはZ=O(OEt)2である。
【０１０５】
上記のスキームVにおいて、「PG」という略語は、保護基を意味する。PG1およびPG2は、概説された中間体の合成に必要とされる反応条件に耐えるが、適切な脱保護試薬を用いて選択的に切断できる、カルボキシル性水酸基および/またはアルコール性水酸基のための保護基を表す。このような保護基の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１０６】
上記のスキームVにおいて、「試薬」という用語は、保護基の選択的切断を起こす試薬を意味する。試薬1は、PG1から選択的に脱保護できる任意の試薬を表し、試薬2は、PG2から選択的に脱保護できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１０７】
スキームVにおいて、「塩基」という用語は、概説された反応ステップに適切な、任意の塩基を指す。
【０１０８】
上記のスキームVにおいて、「溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を与える方法で反応しない溶媒を指す。このような溶媒の例は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンおよびアセトニトリルである。
【０１０９】
スキームVにおいて、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)は、同等の試薬と交換できると理解するべきである。
【０１１０】
上記のスキームVの個々の反応ステップは、室温から逸脱した反応温度を必要とすることがあると理解するべきである。加温または加熱は、オイルバス上での反応混合物の加熱、または電子レンジにおける反応混合物の加熱などの従来の方法を使用して達成できる。冷却は、氷浴における反応混合物の冷却、または適切な溶媒中での固体二酸化炭素を用いた冷却などの従来の方法を使用して、あるいは低温調節器を使用することによって達成できる。
【０１１１】
スキームVにおける式XIbおよび式Xの化合物に関して、原子Xは、同じ分子中で等しくてもよいが、必ずしも等しくなくてもよいと理解されるべきである。Xは、同じ分子中において酸素のみまたは硫黄のみであってもよいが、ある場所では酸素そして別の場所では硫黄であってもよい。
【０１１２】
上記のスキームVにおいて、式IIの置換アルデヒド、式IIIのα-置換カルボン酸エステル誘導体、式VIのフェノール誘導体またはチオフェノール誘導体、式VIIのカルボン酸誘導体および式IVのカルボン酸、アルコールまたはチオールは市販されている、あるいは本特許出願における実験の項に記載されているように、または当業者に公知の方法によって調製できる。
【０１１３】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、従来の技術を使用して、単離できる。
【０１１４】
上記のスキームVにおける、式XIaおよび式XIbの、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマーに富んだ化合物は、任意の概説されたラセミ中間体のラセミ分割を介して、または反応ステップにおいて可能な立体選択的な合成を介してのいずれかで得ることができると理解されるべきである。
【０１１５】
式CIの調製方法
本発明の式CIの化合物は、以下のスキームVIおよびVIIに概説されたように調製できる。しかし、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において、構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
【０１１６】
【化８】
0005404429.tif 000009
【０１１７】
スキームVIおよびVIIにおいて、R1、R2、A、wおよびpは、式(CI)の化合物に関して上で定義された通りである。さらに、スキームVlおよびVIIにおいて、「Y'-X-Y」は、式(CI)の化合物における「Q」に相当すると理解すべきである。
【０１１８】
上記のスキームVIおよびVIIにおいて、「PG」という略語は、保護基を意味する。PGは、概説された中間体の合成に必要とされる反応条件に耐えるが、適切な脱保護試薬を用いて切断できる、カルボキシル性水酸基のための保護基を表す。このような保護基の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１１９】
上記のスキームVIおよびVIIにおいて、「試薬」という用語は、保護基の選択的切断を起こす試薬を意味する。この試薬は、PGから脱保護できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１２０】
スキームVIIにおいて、「Red.剤」という用語は、還元剤を意味する。この還元剤は、任意の他の官能基を還元することなく、カルボン酸を第1級アルコールに還元できる、任意の試薬を表す。このような試薬の例は、例えば、BH3xTHFである。
【０１２１】
上記のスキームVIおよびVIIにおいて、「溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を与える方法で反応しない溶媒を指す。このような溶媒の例は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンおよびアセトニトリルである。
【０１２２】
スキームVIおよびVIIにおいて、式CI、V、VII、VIIIおよびXの化合物に関して、原子Xは、同じ分子中で等しくてもよいが、必ずしも等しくなくてもよいと理解されるべきである。Xは、同じ分子中において酸素のみまたは硫黄のみであってもよいが、ある場所では酸素、そして別の場所では硫黄であってもよい。
【０１２３】
スキームVIおよびVIIにおいて、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)は、同等の試薬と交換できると理解するべきである。
【０１２４】
また、上記のスキームVIおよびVIIの個々の反応ステップは、室温から逸脱した反応温度を必要とすることがあると理解するべきである。加温または加熱は、オイルバス上での反応混合物の加熱、または電子レンジにおける反応混合物の加熱などの従来の方法を使用して達成できる。冷却は、氷浴における反応混合物の冷却、または適切な溶媒中での固体二酸化炭素を用いた冷却などの従来の方法を使用して、あるいは低温調節器を使用することによって達成できる。
【０１２５】
上記のスキームVIおよびVIIにおいて、式IIの置換安息香酸誘導体、式IVの構成単位および式IXの構成単位は市販されている、あるいは本特許出願における実験の項に記載されているように、または当業者に公知の方法によって調製できる。
【０１２６】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、従来の技術を使用して、単離できる。
【０１２７】
上記のスキームVIおよびVIIにおける特定の中間体は、新規であると考えられ、式CIaおよびCIbの化合物の調製における有用な中間体として、本明細書において特許請求する。
【０１２８】
式MIの調製方法
本発明の式MIの化合物は、以下のスキームVIIIにおいて概説されたように調製できる。しかし、本発明はこの方法に限定されるものではない。本化合物は、さらに、先行技術において構造的に関連のある化合物に関して記載されたように調製できる。反応は、標準的な手順に従ってまたは実験の項に記載されたように実施できる。
【０１２９】
【化９】
0005404429.tif 000010
【０１３０】
スキームVIIIにおいて、R1、R2、X、R3、p、n、iおよびAは、上の式MIの化合物に関して定義した通りである。
【０１３１】
スキームVIIIにおいて、R'は、概説された中間体に関して使用される反応条件に対して不活性である、任意の置換基を表す。このような置換基は、例えば、アルキル基またはアルコキシ基である。
【０１３２】
上記のスキームVIIIにおいて、「PG」という略語は、保護基を意味する。PG1およびPG2は、概説された中間体の合成に必要とされる反応条件に耐えるが、適切な脱保護試薬を用いて選択的に切断できる、カルボキシル性水酸基および/またはアルコール性水酸基のための保護基を表す。このような保護基の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１３３】
上記のスキームVIIIにおいて、「試薬」という用語は、保護基の選択的切断を起こす試薬を意味する。試薬1は、PG1から選択的に脱保護できる任意の試薬を表し、試薬2は、PG2から選択的に脱保護できる任意の試薬を表す。このような試薬の例は、標準的テキストブック「Protective Groups in the Organic Synthesis」、第3版、(1999)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsに記載されている。
【０１３４】
スキームVIIIにおいて、「塩基」という用語は、概説された反応ステップに適切な、任意の塩基を指す。
【０１３５】
上記のスキームVIIIにおいて、「溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を与える方法で反応しない溶媒を指す。このような溶媒の例は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンおよびアセトニトリルである。
【０１３６】
スキームVIIIにおいて、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)は、同等の試薬と交換できると理解するべきである。
【０１３７】
上記のスキームVIIIの個々の反応ステップは、室温から逸脱した反応温度を必要とすることがあると理解するべきである。加温または加熱は、オイルバス上での反応混合物の加熱、または電子レンジにおける反応混合物の加熱などの従来の方法を使用して達成できる。冷却は、氷浴における反応混合物の冷却、または適切な溶媒中での固体二酸化炭素を用いた冷却などの従来の方法を使用して、あるいは低温調節器を使用することによって達成できる。
【０１３８】
スキームVIIIにおける式MIおよび式Vの化合物に関して、原子Xは、同じ分子中で等しくてもよいが、必ずしも等しくなくてもよいと理解されるべきである。Xは、同じ分子中において酸素のみまたは硫黄のみであってもよいが、ある場所では酸素そして別の場所では硫黄であってもよい。
【０１３９】
上記のスキームVIIIにおいて、式IIフェノール誘導体またはチオフェノール誘導体、式IIIのカルボン酸誘導体、式IVのカルボン酸、アルコールまたはチオールは市販されている、あるいは本特許出願における実験の項に記載されているように、または当業者に公知の方法によって調製できる。
【０１４０】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、従来の技術を使用して、単離できる。
【０１４１】
式MIの、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマーに富んだ化合物は、任意の概説されたラセミ中間体のラセミ分割を介して、または反応ステップにおいて可能な立体選択的な合成を介してのいずれかで得ることができると理解されるべきである。
【０１４２】
上記のスキームIからVIIIにおける特定の中間体は、新規であると考えられ、式I、XI、CIまたはMIの化合物の調製における有用な中間体として、本明細書において特許請求する。
【０１４３】
当業者は、別の機会およびいくつかの機会において、本発明の化合物を得るために、より簡便な手順で、これ以前に述べた個々の過程のステップを、異なる順序で実施でき、および/または個々の反応を全経路の中の異なる段階において実施できることを、理解するであろう。
【０１４４】
製剤
本発明の一態様に従って、本発明の任意の化合物またはそれらの薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と混合して含む医薬製剤を提供する。
【０１４５】
ソフトドラッグ特性を有する化合物の作用は、適切な医薬製剤によってさらに増強され得る。このような製剤は、制約されるものではないが、持続放出製剤または放出制御製剤を含み得る。このような製剤は、適切な経口、経皮または直腸投与もまた含み得る。
【０１４６】
薬理学的特性
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、医薬としての活性、特にPPARのモジュレーターとしての活性を有し、炎症性応答を有するヒトまたは動物における病態/疾患の予防および/または(予防的または治療的)治療に使用できる。
【０１４７】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、例えばマクロファージ、活性化T細胞、上皮細胞からのサイトカインおよびケモカインの局所産生に対するそれらの抗炎症性作用、接着分子の抑制に有用であり、反応性窒素誘導体およびCOXなどの他の反応性マーカーの発現を阻害し、T細胞およびマクロファージを含む様々な細胞型においてアポトーシスを誘導し、接着分子の発現を抑制し、細胞外基質成分の産生を阻害する。これらの特性の結果として、式I、XI、CIおよびMIの化合物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎、非定型大腸炎などの炎症性腸疾患を改善することが期待される。式I、XI、CIまたはMIの化合物の抗炎症作用は、患者の疾患および生活の質の臨床的徴候を改善するように機能する。式I、XI、CIおよびMIの化合物は、疾患の臨床的再発の危険性を予防するまたは軽減することもまた期待される。
【０１４８】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、例えば、活性化マクロファージ、気道上皮細胞からの前炎症性サイトカインの放出の阻害においても有用であり、好中球増加、好酸球増加およびそれらの関連化学誘導因子/生存因子を阻害し、血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、内皮細胞、T細胞およびマクロファージを含む様々な細胞型におけるアポトーシスを誘導し、細胞外基質成分の産生を阻害する。これらの特性の作用として、式I、XI、CIおよびMIの化合物は、アレルギー性ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)および肺線維症などの呼吸器疾患において抗炎症作用を有することが期待される。
【０１４９】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、活性化T細胞およびマクロファージからの前炎症性サイトカインの放出の一次阻害においてもまた有用であり、表皮細胞の成長/終結に関して効果を発揮する。これらの特性の作用として、式I、XI、CIおよびMIの化合物は、乾癬、乾癬性関節炎およびアトピー性皮膚炎などの皮膚炎症性疾患において、抗炎症作用および表皮制御を発揮することが期待される。
【０１５０】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、前炎症性サイトカイン、ケモカイン、反応性窒素誘導体、COXの放出を阻害することによって、抗炎症剤として機能できる。これらの特性の結果として、式I、XI、CIおよびMIの化合物は、化合物が、例えば、経皮製剤によって達成され得る場合、関節リウマチにおいて、抗炎症作用を発揮することが期待される。
【０１５１】
式I、XI、CIおよびMIの化合物は、細胞周期の停止を誘導することによってもまた有用であり、COX、iNOSなどの前炎症剤の阻害によって抗炎症活性を発揮する。結果として、式I、XI、CIおよびMIの化合物は、腺癌または、消化管(例えば、胃癌、結腸癌)、気道(小細胞肺癌)、皮膚または鼻部における他の癌疾患において、抗増殖性および抗炎症性作用を発揮できる。
【０１５２】
さらなる態様において、本発明は、クローン病の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５３】
さらなる態様において、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５４】
さらなる態様において、本発明は、直腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明は、胃炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５６】
さらなる態様において、本発明は、セリアック病の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、虫垂炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、顕微鏡的大腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１５９】
さらなる態様において、本発明は、末梢直腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１６０】
さらなる態様において、本発明は、非定型大腸炎の治療および/または予防用医薬品の製造における、式I、XI、CIおよびMIの化合物の使用を提供する。
【０１６１】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、クローン病の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６２】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、潰瘍性大腸炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６３】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、直腸炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６４】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、胃炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６５】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、セリアック病の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６６】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、虫垂炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６７】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、顕微鏡的大腸炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６８】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、直腸炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１６９】
さらに、さらなる態様において、本発明は、有効量の式I、XI、CIおよびMIの化合物を、それを必要とする哺乳動物(特にヒト)に投与することを含む、非定型大腸炎の治療および/または予防の方法を提供する。
【０１７０】
併用治療
本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、作用を改善するおよび/または副作用を改善するような、抗炎症性化合物または免疫抑制治療化合物、治療計画、障害の治療に適切な組成物および薬剤と組み合わせることができる。
【０１７１】
したがって、本発明は併用療法を含み、本発明の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはこのような塩の溶媒和物は、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、胃炎、セリアック病、虫垂炎、顕微鏡的大腸炎、末梢直腸炎、非定型大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、アレルギー性ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺線維症、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチまたは腺癌あるいは消化管、気道、皮膚または鼻部における他の癌疾患などの障害の治療に使用される他の治療薬と併用して使用される。
【０１７２】
本発明のこの態様において、式I、XI、CIおよびMIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、GCR活性化合物、例えば、ブデソニド、フルチカゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせて投与できる。
【０１７３】
本発明の別の態様において、式I、XI、CIおよびMIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、5-ASA化合物または適切なNSAIDと組み合わせて投与できる。適切な5-ASA化合物は、例えば、メサラジンである。
【０１７４】
本発明の別の態様において、式I、XI、CIおよびMIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、抗生物質、例えば、メトロニダゾール、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、シプロフロキサシンおよびテトラサイクリンと組み合わせて投与できる。
【０１７５】
本発明の別の態様において、式I、XI、CIおよびMIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、例えば、腫瘍壊死因子(TNF)、例えばインフリキシマブに対して作用する抗炎症性抗体と組み合わせて投与できる。
【０１７６】
本発明の別の態様において、式I、XI、CIおよびMIの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤と組み合わせて投与できる。
【発明を実施するための形態】
【０１７７】
(実施例)
本特許出願における化合物の命名は、ISIS Draw Version 2.4内の、AutoNom機能を使用して行った。
【０１７８】
略語
DCM       ジクロロメタン
DMAP      4-ジメチルアミノピリジンまたはN,N'-ジメチルアミノピリジン
DMF       N,N'-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
EDCxHCl   1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDC        1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc      酢酸エチル
EtOH      エタノール
HOAt       1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPFC      高速フラッシュクロマトグラフィー
GP         基本的手順
HOAc      酢酸
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
LC-MS     液体クロマトグラフィー質量分析
LiAlH4     水素化アルミニウムリチウム
MeCN      アセトニトリル
MeOH      メタノール
NMR       核磁気共鳴
iPrOH      2-プロパノール
iPr2O       ジイソプロピルエーテル
TBTU      O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA       トリエチルアミン
TFA       トリフルオロ酢酸
THF       テトラヒドロフラン
atm        気圧
UV        紫外線
rt          室温
h          時間
min        分
br         広幅線
s          一重線
d          二重線
t          三重線
q          四重線
m         多重線
dd        二重の二重線
【０１７９】
実施例1から20に関する基本的実験手順
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2 mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm 250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100% MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19 mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。旋光度は、Perkin Elmer偏光計341型において測定した。
【０１８０】
実施例21から27に関する基本的実験手順
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。
【０１８１】
実施例28から44に関する基本的実験手順
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)を用いた標準的ガラスカラムを使用して実施した。HPLC精製は、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系、MeCN/HCO2Hバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M HCO2H、pH3)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μm 19mm×150mmカラムにおいて実施した。1H NMRの測定は、1Hの周波数が400および600MHzで動作する、Varian Inova400および600分光計で実施した。化学シフトは、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。プレート-NMRの説明:溶液は、(CH3)2SOに溶解し、(CD3)2SOで希釈した濃縮された試料から採取した。相当量の(CH3)2SOが、試料中に存在するので、初めにプレスキャンを実施し、(CH3)2SO(2.54ppm)およびH2O(3.3ppm)のピークが自動的に抑制されるように分析した。このことは、このいわゆるwet1D実験において、3.3ppmおよび2.54ppmの辺りにあるこれらの領域において、ピークの強度が減少することを意味する。さらに、1.12ppmにおいて三重線、2.96ppmにおいて一重線および2.76〜2.70ppmの間および2.61〜2.55ppmの間において2つの多重線を生じる不純物が見られる。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。
【０１８２】
実施例45に関する基本的実験手順
ISTの相分離器を使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merck)またはIST Isolute(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルまたはシリカFLASH+(商標)HPFC(商標)Cartridgesを使用したBiotage Horizon(商標)HPFC Systemを用いた。HPLC精製は、特に明記しない限り、ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムまたはKromasil C18カラムを装備した、UVトリガー式フラクションコレクターを用いたGilson分取HPLC系、あるいはKromasil C8 10μm 250mm×21.2mmカラムを装備したWaters分取HPLC系、あるいはACE C8 5μm250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備したWaters分取HPLC系あるいはACE C8 5μm 100mm×21.2mmカラムを装備した、質量トリガー式フラクションコレクターを用いたWaters FractionLynx HPLC系;あるいはMeCN/NH4OAcバッファー系を、100%の移動相A(5%MeCN+95% 0.1M NH4OAc)から100%の移動相B(100%MeCN)までの勾配で使用したSunfire C18 5μ19mm×100mmカラムのいずれかにおいて実施した。1H NMRおよび13C NMRの測定は、1Hの周波数がそれぞれ300、400、500、600MHzおよび13Cの周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで動作する、BRUKER ACP 300またはVarian Unity Plus 400、500または600分光計で実施した。化学シフトは、特に明記しない限り、内部標準として溶媒を使用してδ値(ppm)で示した。質量分析データは、Micromass LCTまたはWaters Q-Tof micro系を使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのどちらかを収集した。マイクロ波による加熱は、Personal Chemistry、Uppsala、SwedenのSmith CreatorまたはEmrys Optimizerにおいて、単一ノード加熱を使用して実施した。
【０１８３】
実施例1〜20に関する出発物質および中間体の合成:
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０１８４】
2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エタノール
表題化合物は市販されている。
【０１８５】
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸
表題化合物は市販されている。
【０１８６】
2-フェニルプロピオン酸
表題化合物は市販されている。
【０１８７】
(4-メトキシ-フェニル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０１８８】
2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオン酸
表題化合物は市販されている。
【０１８９】
ピリジン-2-イル-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０１９０】
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０１９１】
(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
Organic Letters 2006、8(5)、987〜990。
【０１９２】
メタンスルホン酸2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルエステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
米国特許出願公開第2005/0261341A1号。
【０１９３】
チオ酢酸S-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]エステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
国際公開第03/051826A1号。
【０１９４】
メタンスルホン酸4-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-フェニルエステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:国際公開第2001040169号。
【０１９５】
(2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イル)-メタノール
窒素雰囲気下で、2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸(288mg、1.12mmol)を、乾燥DCMとMeOHの4:1混合物(12.5mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(134mg、1.176mmol;n-ヘキサン中2.0M溶液)を滴下して加えた。室温で攪拌し10分後、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを、数滴の酢酸を加えることによって、破壊した。溶媒を蒸発させ、粗メチルエステルを黄色い固形物として得、これを窒素雰囲気下で乾燥THFに再溶解した。LiAlH4(50mg、1.34mmol)を少量ずつ数回に分けて加え、得られた混合物を、室温で1.5時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、LiAlH4を、MeOH(5mL)、H2O(10mL)および2NのHCl水溶液(5mL)を加えることによって加水分解した。DCMを用いて抽出後、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、表題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05〜8.09(d,2H)、7.43〜7.58(m,3H)、4.75(s,2H)。
【０１９６】
2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール
チオ酢酸S-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]エステル(9.9g、50mmol)を、無水THF(300mL)に溶解し、LiAlH4(7.5g、200mmol)を少量ずつ数回に分けて加えた。添加が完了した後で、混合物を、室温で2時間攪拌し、その後、0℃に冷却し、過剰のLiAlH4を、H2O(10mL)およびHCl水溶液(2N、200mL)を加えることによって加水分解した。得られた透明な溶液を、EtOAc(3×200mL)を用いて抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。得られた不快なにおいの粗生成物(8.17g、104%)を次のステップに進めた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(dd,2H)、7.02(t,2H)、2.89(t,2H)、2.78(dd,2H)、1.38(t,1H)。
【０１９７】
チオ酢酸S-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチル]エステル
チオ酢酸(0.28g、3.73mmol)を、無水MeOH(3mL)に溶解し、Cs2CO3(1.10g、3.39mmol)を加えた。室温で15分攪拌した後、減圧下でMeOHを蒸発させ、残留した油状物を無水DMF(3ml)に再溶解した。無水DMF(2mL)に溶解したメタンスルホン酸4-(2-メタンスルホニルオキシ-エチル)-フェニルエステル(1.00g、3.39mmol)を滴下して加え、反応物を室温で4時間攪拌した。追加のチオ酢酸(0.14g、1.86mmol)を反応混合物に加えた。攪拌30分後、混合物をEtOAcおよびブラインに分割した。分離された有機相を乾燥させ(Na2SO4)、最後に減圧下で濃縮した。粗物質を、n-ヘプタン/EtOAc 7:3を溶離液として使用したシリカゲル60のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17〜7.25(m,4H)、3.10(s,3H)、3.05〜3.08(t,2H)、2.83〜2.86(t,2H)、2.30(s,3H)。
【０１９８】
メタンスルホン酸4-(2-メルカプト-エチル)-フェニルエステル
チオ酢酸S-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチル]エステル(250mg、0.91mmol)を無水THF(2.5mL)に溶解し、LiAlH4(38mg、1.0mmol)を少量ずつ数回に分けて加えた。添加が完了した後で、混合物を50℃まで温め、1.5時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、過剰のLiAlH4を、H2O(0.8mL)および2NのNaOH水溶液(2N、1.0mL)およびTHF(10mL)を加えることによって加水分解した。反応混合物を30分還流した後で、その後、沈殿した塩をろ別し、残留した残渣をEtOAcで希釈した。ブラインで抽出した後、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(232mg、94.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29〜7.31(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、3.31(s,3H)、2.81〜2.85(m,2H)、2.68〜2.73(m,2H)。
【０１９９】
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2.29g、20mmol)を、ピリジン(2.02mL、25mmol)と共に、無水THF(20mL)に溶解し、0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(2.16mL、21mmol)を滴下して加えた。完全に添加した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で5時間攪拌した。スラリーをDCMで希釈し、H2OおよびHCl水溶液(2N)で抽出した。分離された有機層を最後に乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(4.38g、95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07〜8.09(d,2H)、7.32〜7.34(d,2H)、3.90(s,3H)、3.16(s,3H)。
【０２００】
メタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(330mg、1.43mmol)を、無水THF(10mL)に溶解し、LiAlH4(109mg、2.86mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で、出発物質がなくなるまで攪拌した。過剰のLiAlH4をHCl水溶液(2N)で加水分解し、残留懸濁液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残った粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を油状物として得た(202mg、93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37〜7.40(d,2H)、7.23〜7.25(d,2H)、4.67(s br,2H)、3.10(s,3H)。
【０２０１】
(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸
(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(615mg、2.51mmol)を、ジオキサンと水の1:1混合物(6mL)に溶解し、LiOH(2当量、5.05mL、1N)の水溶液を加え、混合物を周囲温度で15分間攪拌した。HCl(3N)水溶液およびEtOAcを添加した後、相を分離し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。さらなる精製は行わずに表題化合物を固形物として得た(497mg、85.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35〜7.38(d,2H)、7.25〜7.29(d,2H)、3.64(s,2H)、3.19(s,3H)。
【０２０２】
2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
(4-アミノフェニル)メタノール(18.47g、0.15mol)のアセトン(400mL)およびメタノール(200mL)溶液に、濃HCl(54.69g、1.5mol)を加え、その後、氷浴による冷却下で、NaNO2(11.38g、0.165mol)の水(50mL)溶液を滴下して加えた。混合物を、0℃で1時間攪拌した。氷浴を取り外し、アクリル酸メチル(64.56g、0.75mo1)を加え、その後CuI(4.28g、0.022mo1)を加えた。周囲温度で6時間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、続いて減圧下で溶媒を蒸発させた。残留した粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(13.8g、32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,2H)、7.19(d,2H)、4.59〜4.63(m,2H)、4.42(t,1H)、3.72(s,3H)、3.36〜3.31(dd,1H)、3.17〜3.12(dd,1H)、1.87(s,1H)。
【０２０３】
2-クロロ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、2-(4-アミノフェニル)エタノール(6.68g、48.7mmol)および市販のアクリル酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(19.82g、97.44mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーを繰り返すことにより精製し、生成物を油状物として得た(1.87g、10.7%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.15〜7.29(m,4H)、4.54〜4.59(t,1H)、3.82〜3.85(m,3H)、3.38〜3.45(dd,1H)、3.18〜3.25(dd,1H)、2.79〜2.87(m,3H)。
【０２０４】
2-クロロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、3-(4-アミノフェニル)-プロパン-1-オール(1.02g、6.72mmol)およびアクリル酸2,2,2-トリクロロエチルエステル(4.55g、22.17mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(0.74g、29.4%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08〜7.30(m,4H)、4.56〜4.60(t,1H)、3.63〜3.65(m,3H)、3.35〜3.43(dd,1H)、3.18〜3.25(dd,1H)、2.63〜2.68(m,3H)、1.84〜1.86(m,2H)。
【０２０５】
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-クロロ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、2-(4-アミノフェニル)-酢酸(1.00g、6.61mmol)およびアクリル酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(6.73g、33.08mmol)から、2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。粗生成物を、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフレッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(1.17g、47.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17〜7.33(m,4H)、4.73(s,2H)、4.52〜4.56(t,1H)、3.60〜3.63(m,2H)、3.37〜3.42(dd,1H)、3.17〜3.23(dd,1H)。
【０２０６】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-クロロ-プロピオン酸メチルエステル
2-クロロ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(10.6g、46.5mmol)を、イミダゾール(3.8g、55.8mmol)と一緒に、無水DCM(200mL)に溶解し、tert-ブチル-ジメチルシリルクロリド(7.0g、46.5mmol)を数回に分けて0℃で加えた。完全に添加した後、冷却浴を取り外し、周囲温度で17時間攪拌を続けた。混合物を水(100mL)およびHCl水溶液(50mL、2N)で希釈し、抽出した。水(100mL)で繰り返し洗浄した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(15.8g、84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(d,2H)、7.08(d,2H)、4.63(s,2H)、4.34(t,1H)、3.64(s,3H)、3.27(dd,1H)、3.07(dd,1H)、0.84(s,9H)、0.00(s,6H)。
【０２０７】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-クロロ-プロピオン酸メチルエステル(6.56g、42mmol)の無水DMF(200mL)溶液に、Cs2CO3(14.34g、44mmol)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、無水DMF(100mL)に溶解した2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(13.72g、40mmol)を滴下して加え、得られた有機混合物を、冷却浴を取り外さずに18時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し、H2Oで3回抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を再度Et2Oに溶解し、H2Oで繰り返し抽出した。分離した有機相をMgSO4上で乾燥した後、減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物をオレンジ色の油状物として得、これを、n-ヘプタン/EtOAc 20:1を溶離液として使用したクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を油状物として得た(4.93g、25.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,2H)、7.06〜6.99(m,4H)、6.88(t,2H)、4.62(s,2H)、3.58(s,3H)、3.41(dd,1H)、3.10(dd,1H)、2.82(dd,1H)、2.74〜2.76(m,4H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
【０２０８】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステル(4.93g、10.66mmol)を、THF(100mL)および水(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaOH(6.39g、159.88mmol)を加え、得られた懸濁液を、冷却浴を取り外さずに1時間、さらに周囲温度で28時間攪拌した。2N HClをpH2に達するまで加え、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを直接次のステップに進めた(4.79g、95.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(d,2H)、7.06(d,2H)、6.99(m,2H)、6.85(t,2H)、4.62(s,2H)、3.38(t,1H)、3.09(dd,1H)、2.71〜2.82(m,5H)、0.844(s,9H)、0.00(s,6H)。質量スペクトル:M-H+ 447.10。
【０２０９】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸(4.79g、10.68mmol)および2,2,2-トリクロロエタノール(1.67g、11.22mmol)の無水DCM(300mL)溶液に、まずEDCxHCl(2.66g、13.89mmol)を加え、その後DMAP(13mg、0.1mmol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を出発物質がなくなるまで周囲温度で攪拌した。混合物を水およびHCl水溶液(2N)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを直接次のステップに進めた(5.47g、88.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(t,2H)、7.10(d,2H)、7.01(t,2H)、6.87(t,2H)、4.61(q,4H)、3.48(dd,1H)、3.12(dd,1H)、2.73〜2.89(m,5H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。質量スペクトル:M-H+ 579.03。
【０２１０】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2トリクロロ-エチルエステル
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(5.47g、9.43mmol)の無水アセトニトリル(200mL)溶液にBF3xEt2O(1.10mL、9.43mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を30分間攪拌した。2NのHCl水溶液(50mL)およびH2O(100mL)を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得、これを、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を得た(3.62g、82.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,2H)、7.10(d,2H)、7.01(m,2H)、6.87(t,2H)、4.65(d,1H)、4.56(m,3H)、3.48(dd,1H)、3.12(dd,1H)、2.73〜2.91(m,5H)。質量スペクトル:M-H+ 464.90。
【０２１１】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、2-クロロ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(2.57g、7.14mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(1.23g、7.85mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 5:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、生成物を油状物として得た(1.0g、29.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10〜7.14(m,6H)、6.93〜6.99(t,2H)、4.65〜4.76(q,2H)、3.82〜3.86(t,2H)、3.55〜3.60(dd,2H)、3.17〜3.25(dd,2H)、2.81〜3.00(m,7H)。
【０２１２】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、2-クロロ-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.74g、1.98mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(0.34g、2.17mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 9:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより繰り返し精製した後、生成物を油状物として得た(94mg、9.6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.10〜7.11(m,6H)、6.94〜6.98(t,2H)、4.65〜4.75(q,2H)、3.64〜3.68(t,2H)、3.58〜3.61(dd,2H)、3.17〜3.23(dd,2H)、2.80〜2.97(m,5H)、2.65〜2.70(t,2H)、1.86〜1.89(m,2H)。
【０２１３】
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-クロロ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.17g、3.13mmol)および2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンチオール(0.53g、3.44mmol)から、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-メチル)-フェニル]-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸メチルエステルに関して記載されたように調製した。n-ヘプタン/EtOAc 10:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物を固形物として得た(611mg、39.6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.09〜7.23(m,6H)、6.94〜6.99(m,2H)、4.65〜4.77(q,2H)、3.56〜3.61(m,3H)、3.18〜3.28(dd,1H)、2.78〜3.02(m,5H)。
【０２１４】
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.81g、1.74mmol)をアセトン(75mL)に溶解し、過マンガン酸カリウム(0.33g、2.09mmol)を加えた。得られた紫色の溶液を18時間攪拌した。まず、Na2SO3飽和水溶液(15mL)を加え、5分攪拌した後、2NのHCl水溶液(30mL)を同様に加えた。得られた透明かつ無色の溶液をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これを、DCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固形物として得た(556mg、66.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,2H)、7.29(d,2H)、7.07〜7.10(m,2H)、6.94(t,2H)、4.70(q,2H)、3.57(dd,1H)、3.29(dd,1H)、3.05(dd,1H)、2.81〜2.91(m,4H)。質量スペクトル:M-H+ 478.93。
【０２１５】
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(400mg、0.81mmol)の無水DCM溶液を、0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(294mg、1.70mmol)を数回に分けて加えた。15分攪拌した後、氷浴を取り外し、反応を周囲温度で36時間継続した。THFを反応液に加え、白色の固形物の沈殿を生じさせた。不均一な反応混合物を、NaHCO3で満たした相分離器を介してろ過した。ろ液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、わずかに黄色い固形物を得、これをEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥した後、溶媒を再度蒸発させ、表題化合物を固形物として得た(372mg、87.2%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.71〜6.79(m,6H)、6.56〜6.60(t,2H)、4.28(d,2H)、3.05〜3.17(m,6H)、2.90〜2.98(m,3H)、2.73〜2.77(t,2H)。
【０２１６】
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(278mg、0.58mmol)および(2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イル)-メタノール(155mg、0.64mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、まずEDCxHCl(144mg、0.75mmol)、次にDMAP(1.0mg、0.006mol)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。添加完了後、冷却浴を取り外し、反応混合物を、出発物質がなくなるまで、周囲温度で攪拌した。混合物を、水およびHCl水溶液(2N)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc 4:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(289mg、56.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,2H)、7.93(d,1H)、7.40〜7.47(m,2H)、7.19〜7.29(m,4H)、7.02(dt,2H)、6.89(dt,2H)、5.34(d,2H)、4.64(q,2H)、3.50(dd,1H)、3.18〜3.24(dd,1H)、2.73〜2.98(m,5H)、1.1(s,2H)。質量スペクトル:M-H+ 703.91。
【０２１７】
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-[2-[2-(4-フルオロフェニル)エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-ベンジルエステル
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2トリクロロ-エチルエステル(675mg、1.45mmol)および2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸(410mg、1.59mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を油状物として得(892mg、79.4%)、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.15(d,2H)、7.57(d,1H)、7.52(t,2H)、7.41(d,2H)、7.12(t,2H)、6.97(t,2H)、5.42(s,2H)、4.72(q,2H)、3.59(dd,1H)、3.25(dd,1H)、2.78〜3.05(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 705.89。
【０２１８】
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(220mg、0.46mmol)および2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)-エタノール(103mg、0.50mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(280mg、83.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91〜7.96(m,3H)、7.39〜7.41(m,3H)、7.22〜7.25(m,3H)、7.06〜7.09(m,2H)、6.94(t,2H)、4.71(m,1H)、4.64(m,1H)、4.56(t,1H)、3.88〜3.92(m,2H)、3.55(m 1H)、3.29(m,1H)、2.69〜2.04(m,6H)、2.32(s,3H)。質量スペクトル:M+H+ 666.14、M-H+ 664.39。
【０２１９】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(512mg、1.1mmol)および2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(261mg、1.2mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。生成物を、さらなる精製は行わずに油状物として得た(751mg、94.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.06(d,2H)、7.44(m,3H)、7.29(m,2H)、7.20(d,2H)、7.10〜7.13(m,2H)、6.98(t,2H)、5.16(s,2H)、4.73(q,2H)、3.58(dd,1H)、3.22(dd,1H)、2.84〜3.00(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 666.00。
【０２２０】
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(65mg、0.135mmol)およびメタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル(27.4mg、0.136mmol)から、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステルに関した記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc7:3を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物を油状物として得た(47.6mg、45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95〜7.97(d,2H)、7.47〜7.49(d,2H)、7.24〜7.29(m,4H)、7.07〜7.08(m,2H)、6.91〜6.95(m,2H)、5.33(s,2H)、4.62〜4.75(dd,2H)、3.55(t,1H)、3.25(t,1H)、3.13(s,3H)、2.79〜3.04(m,6H)。質量スペクトル:M-H+ 663.04。
【０２２１】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(121mg、0.23mmol)を無水DMF(2.0mL)に溶解し、TBTU(147mg、0.46mmol)、N-メチルモルホリン(46.5mg、0.46mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(81.06mg、0.46mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応液を周囲温度で18時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物を水およびブラインで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を油状物として得た(161mg、102.3%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44〜7.62(m,6H)、7.12〜7.23(m,4H)、6.97〜7.02(t,2H)5.14(s,2H)、4.74(s,2H)、4.69(d,1H)、3.62(s,2H)、3.34〜58(m,4H)、3.15〜3.19(t,2H)。
【０２２２】
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(60mg、0.125mmol)を無水DCMに溶解し、塩化オキサリル(0.14mmol)を加え、その後触媒量のDMFを加えた。周囲温度で30分間攪拌した後、反応液を、溶媒を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。残った油状物を、窒素雰囲気下で無水DCMに再度溶解し、DMAP(1.0mg)を加えた。無水DCMに溶解したメタンスルホン酸4-(2-メルカプト-エチル)-フェニルエステルを滴下して加え、反応液を周囲温度で18時間攪拌した。EtOAcを加え、混合物をKHSO4水溶液、Na2CO3水溶液およびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、最終的に減圧下で濃縮し、粗表題化合物を油状物として得た(78mg、89.9%)。さらなる精製は行わなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06〜7.24(m,10H)、6.93〜6.95(t,2H)、4.65〜4.70(dd,2H)、3.58(m,2H)、3.18(m,2H)、3.10(s,3H)、2.87〜2.95(m,4H)、2.74〜2.82(m,3H)。
【０２２３】
実施例21〜27に関する出発物質および中間体の合成:
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０２２４】
(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸
表題化合物は市販されている。
【０２２５】
4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル
表題化合物は市販されている。
【０２２６】
3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒド
表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
国際公開第2001040172A1号。
【０２２７】
4-ベンジルオキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド
表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(3)、399〜403、2003。
【０２２８】
(ジエトキシ-ホスホリル)-エトキシ-酢酸エチルエステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って合成した:
Organic Process Research & Development 7(1)、82〜88、2003。
【０２２９】
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンズアルデヒド
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4)、363〜366、1995。
【０２３０】
(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
表題化合物は、以下の参考文献に従って調製した:
国際公開第2001040159A1号。
【０２３１】
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル
4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(3.19g、21mmol)をピリジン(1.97g、25mmol)と共に乾燥THF(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.29g、20mmol)を滴下して加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で5時間攪拌した。DCMで希釈し、水およびHCl水溶液(2N)で抽出した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗いが高度に純粋な生成物を固形物として得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに使用した(4.38g、95.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07〜8.09(d,2H)、7.32〜7.34(d,2H)、3.90(s,3H)、3.16(s,3H)。
【０２３２】
メタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル
窒素雰囲気下で、4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸メチルエステル(2.3g、10mmol)を乾燥THF(50mL)に溶解し、LiAlH4(0.28g、10mmol)を0℃で加えた。添加完了後、氷浴を取り外し、室温で2時間攪拌を続けた。混合物を再度0℃に冷却し、過剰なLiAlH4を、MeOH、H2OおよびHCl水溶液(2N)を加えることによって加水分解した。DCMを抽出した後、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、粗いがほぼ純粋な生成物を油状物として得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに使用した(1.95g、96.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35〜7.37(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、4.65(s,2H)、3.09(s,3H)。
【０２３３】
(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル
(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(8.1g、34mmol)をベンジルアルコール(14.7g、135mmol)に溶解し、新たに洗浄した水素化ナトリウム(1.63g、41mmol)を窒素雰囲気下で慎重に加えた。得られた混合物を真空下で50℃まで温め、6時間後、トルエンを加えて、混合物をKHSO4水溶液(2N)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、高真空下で70℃で蒸発させ、表題化合物を油状物として得た(9.51g、93.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19〜7.40(m,5H)、7.03〜7.06(d,2H)、6.68〜6.71(d,2H)、5.14(s,2H)、4.03〜4.06(t,1H)、3.57〜3.61(m,1H)、3.36〜3.40(m,1H)、2.97(s,1H)、1.14〜1.18(t,3H)。
【０２３４】
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル
(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(100mg、0.39mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(60mg、0.47mmol)およびDMAP(15mg、0.12mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)溶液に、(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(120mg、0.39mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残った粗生成物を直接HPLCにより精製した。表題化合物を固形物として得た(48mg、22.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25〜7.36(m,9H)、7.16〜7.18(d,2H)、6.91〜6.93(d,2H)、5.12(s,2H)、4.00〜4.03(dd,1H)、3.77(s,2H)、3.55〜3.29(m,1H)、3.30〜3.36(m,1H)、2.97〜2.99(m,2H)、1.51(s,9H)、1.11〜1.14(t,3H)。
【０２３５】
(S)-2-エトキシ-3-{4-(2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ)-フェニル}-プロピオン酸ベンジルエステル
(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(3.29g、15.2mmol)および(S)-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(4.56g、15.2mmol)の乾燥DCM(70mL)溶液に、窒素雰囲気下で、EDCxHCl(3.49g、18.22mmol)およびDMAP(0.37g、3.03mmol)を加えた。周囲温度で1時間攪拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液、HCl水溶液(0.05N)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液で再度抽出した。有機層を乾燥させ、残った粗生成物をHPLCにより精製した。表題化合物を油状物として得た(4.15g、54.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99〜7.80(d,2H)、7.25〜7.43(m,8H)、7.18〜7.20(d,2H)、6.99〜7.01(d,2H)、5.12(s,2H)、4.01〜4.04(m,1H)、3.80(s,2H)、3.57〜3.61(m,1H)、3.31〜3.35(m,1H)、2.98〜3.00(m,2H)、2.41(s,3H)、1.11〜1.15(t,3H)。
【０２３６】
(E/Z)-3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、新たに調製したKOtBu(5.01g、44.6mmol)をtert-ブチルメチルエーテル(150mL)に懸濁し、(ジエトキシ-ホスホリル)-エトキシ-酢酸エチルエステル(7.98g、29.7mmol)を滴下して加えた。60分攪拌した後、混合物を0℃に冷却し、3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒド(4.50g、14.88mmol)を少量ずつに分けて加えた。氷浴を取り外し、均一な混合物を室温でさらに60分間攪拌し、その後水およびジエチルエーテルで希釈した。相を分離し、水層をジエチルエーテルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残った粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(4:1)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をE/Z異性体の混合物としての油状物として得た(3.96g、51.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60〜7.63(m,2H)、7.18〜7.39(m,10H)、6.91(s,1H)、5.10(s,2H)、4.22〜4.30(q,2H)、4.09(s,2H)、3.89〜3.95(q,2H)、1.33〜1.39(t,3H)、1.27〜1.31(t,3H)。
【０２３７】
(E/Z)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチル-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、(ジエトキシ-ホスホリル)-エトキシ-酢酸エチルエステル(9.53g、35.53mmol)および4-ベンジルオキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド(2.68g、11.85mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc/DCM(8:1:1)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、E/Z異性体の混合物としての油状物として得た(2.70g、53.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H)、7.61(s,1H)、7.29〜7.48(m,10H)、6.99〜7.02(m,2H)、6.96(s,1H)、6.88(d,1H)、6.78(d,1H)、6.08(s,1H)、5.11(s,2H)、5.09(s,2H)、4.27〜4.33(q,2H)、4.12〜4.19(q,2H)、3.96〜4.02(q,2H)、3.87〜3.94(q,2H)、2.32(s,3H)、2.25(s,3H)、1.31〜1.42(m,9H)、1.10〜1.18(t,3H)。
【０２３８】
(E/Z)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル
表題化合物を、4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンズアルデヒド(5.88g、23.5mmol)および4-ベンジルオキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド(12.6g、47mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、E/Z異性体の混合物として、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(8.85g、103%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65〜7.67(d,2H)、7.07〜7.24(3d,6H)、6.89(s,1H)、6.01(s,1H)、4.65(s,2H)、4.62(s,2H)、3.82〜4.22(5m,8H)、1.18.1.28(m,12H)、0.86(s,9H)、0.85(s,9H)、0.02(s,6H)、0.00(s,6H)。
【０２３９】
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、(E/Z)-3-(3-ベンジル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(2.3g、5.5mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.1g)を加えた。反応容器を密閉し、脱気し、水素管に接続した。大気圧下、室温で24時間攪拌した後、触媒をろ別し、EtOHで繰り返し洗浄し、合わせたろ液を真空内で濃縮し、粗生成物を得、これをn-ヘプタン/EtOAc(7:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を得た(2.02g、90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19〜7.25(m,5H)、6.96〜6.99(m,2H)、6.66〜6.68(d,1H)、4.09〜4.15(q,2H)、3.94〜3.97(m,3H)、3.56〜3.59(m,1H)、3.31〜3.36(m,1H)、2.91〜2.92(d,2H)、1.12〜1.16(t,3H)、1.18〜1.22(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 327.08。
【０２４０】
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、(E/Z)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メチル-フェニル)-2-エトキシアクリル酸エチルエステル(2.7g、7.93mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(1.9g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96(s,1H)、6.88〜6.92(d,1H)、6.64〜6.67(d,1H)、4.13〜4.20(q,2H)、3.96〜4.00(t,1H)、3.56〜3.62(m,1H)、3.34〜3.39(m,1H)、2.90〜2.92(d,2H)、2.19(s,3H)、1.14〜1.28(m,6H)。
【０２４１】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、(E/Z)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(8.7g、23.8mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに進めた(7.78g、89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10〜7.19(m,4H)、4.62(s,2H)、4.04〜4.10(q,2H)、3.89〜3.92(t,1H)、3.48〜3.53(m,1H)、3.23〜3.27(m,1H)、2.89〜2.91(m,2H)、1.08(t,3H)、1.05(t,3H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
【０２４２】
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル(0.38g、1.16mmol)のMeOH(5mL)溶液にKOH(1.62g、29mmol)の水(5mL)溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、その後HCl水溶液(10%)を用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、残った粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.35g、74.8%)。質量スペクトル:M+H+ 300.94、M-H+ 298.99。
【０２４３】
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(0.85g、2.28mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.71g、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(s,1H)、6.90〜6.93(d,1H)、6.64〜6.66(d,1H)、4.03〜4.07(dd,1H)、3.57〜3.65(m,1H)、3.41〜3.46(m,1H)、2.88〜3.05(ddd,2H)、2.20(s,3H)、1.15〜1.20(t,3H)。
【０２４４】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸
表題化合物を、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル(1.1g、3.0mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を固形物として得、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.73g、65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11〜7.18(m,4H)、4.63(s,2H)、3.96〜3.99(m,1H)、3.48〜3.52(m,1H)、3.31〜3.37(m,1H)、3.01〜3.05(dd,1H)、2.87〜2.92(dd,1H)、1.07(t,3H)、0.85(s,9H)、0.00(s,6H)。
【０２４５】
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル
塩化オキサリル(0.364g、2.87mmol)を、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸(0.345g、1.15mmol)および触媒量のDMFの乾燥DCM(2.0mL)混合物に滴下して加えた。この混合物を室温で17時間攪拌し、その後過剰の塩化オキサリルを真空内で蒸発させた。残ったカルボン酸塩化物を乾燥DCM(3.0mL)に再溶解し、窒素雰囲気下でベンジルアルコール(0.15g、1.38mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後、溶媒を真空下で取り除き、得られた油状物を、DCM/MeOH(96:4)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.22g、36.8%)。質量スペクトル:M-H+ 388.94。
【０２４６】
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸(0.71g、3.15mmol)から、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(3:2)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.51g、51.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26〜7.38(m,5H)、6.96(s,1H)、6.97〜6.91(d,1H)、6.65〜6.67(d,1H)、5.16(s,2H)、4.08〜4.12(t,1H)、3.61〜3.66(m,1H)、3.39〜3.44(m,1H)、2.96〜2.99(d,2H)、2.20(s,3H)、1.17〜1.22(t,3H)。
【０２４７】
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
窒素雰囲気下で、3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシプロピオン酸(0.135g、0.4mmol)および2,2,2-トリクロロエタノール(0.06g、0.4mmol)を乾燥DCM(5mL)に溶解し、DMAP(2mg、0.02mmol)、続いてEDCxHC1(0.092g、0.48mmol)を0℃で加えた。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、その後DCMで希釈し、HCl水溶液(2N)および水で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得、これを、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.176g、93.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12〜7.19(m,4H)、4.62〜4.71(q,2H)、4.63(s,2H)、4.05〜4.08(m,1H)、3.55〜3.59(m,1H)、3.27〜3.31(m,1H)、2.92〜3.03(m,2H)、1.08(t,3H)。
【０２４８】
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フェニル]-2-エトキシ-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.07g、0.15mmol)のアセトニトリル溶液にBF3xEt2O(0.02mL、0.15mmol)を0℃で加えた。混合物をこの温度で30分間攪拌し、HCl水溶液(2N)を用いて反応を停止させ、DCMで抽出した。分離した有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた(0.044g、83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24〜7.29(m,4H)、4.70〜4.80(q,2H)、4.65(s,2H)、4.13〜4.16(dd,1H)、3.63〜3.67(m,1H)、3.35〜3.39(m,1H)、3.01〜3.13(m,2H)、1.16(t,3H)。
【０２４９】
4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸
2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.044g、0.125mmol)をアセトン(3mL)に溶解し、KMnO4(0.039g、0.247mmol)を加え、紫色の溶液を室温で4時間攪拌した。飽和Na2SO3水溶液を加え、2分間攪拌した後、混合物をEtOAcおよびHCl水溶液(2N)で希釈し、2つの透明無色の相を得た。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、所望のカルボン酸を得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに進めた(0.034g、75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01〜8.03(d,2H)、7.36〜7.38(d,2H)、4.73〜4.83(q,2H)、4.15〜4.18(m,1H)、3.65〜3.69(m,1H)、3.33〜3.37(m,1H)、3-07〜3.20(m,2H)、1.14(t,3H)。
【０２５０】
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル
3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(45mg、0.11mol)および(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(25mg、0.11mmol)の乾燥DCM(2.0mL)溶液に、まずDMAP(2.8mg、0.02mmol)、次にEDCxHCl(26.5mg、0.13mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で17時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、残った油状物から生成物をn-ヘプタン/EtOAc(4:1)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより単離した。表題化合物を油状物として得た(56.1mg、82.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(m,2H)、7.40(m,2H)、7.32(m,2H)、7.25(m,2H)、6.98〜67.20(m,10H)、5.08、(d,2H)、3.97(t,1H)、3.85(s,2H)、3.70(s,2H)、3.55(m,1H)、3.28(m,1H)、2.93(d,2H)、2.32(s,3H)、1.1(t,3H)。
【０２５１】
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、3-(3-ベンジル-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(48mg、0.123mo1)および(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(31mg、0.123mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(7:3)を溶媒として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を油状物として得た(65.1mg、72.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90〜7.32(m,17H)、6.42(br s,1H)、5.08(d,2H)、3.97〜3.98(m,1H)、3.73 s,2H)、3.67(s,2H)、3.51〜3.60(m,1H)、3.22〜3.32(m,1H)、2.92〜2.94(m,2H)、1.51(s,9H)、1.06〜1.10(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 622.87。
【０２５２】
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(311mg、0.98mmol)および(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-酢酸(215mg、0.98mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を固形物として得た(480mg、94.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98〜8.02(m,2H)、7.26〜7.44(m,8H)、6.91〜7.05(m,3H)、5.12(s,2H)、4.01〜4.05(t,1H)、3.82(s,2H)、3.56〜3.59(m,1H)、3.34〜3.37(m,1H)、2.95〜2.97(d,2H)、2.43(s,3H)、2.11(s,3H)、1.12〜1.17(t,3H)。
【０２５３】
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシプロピオン酸ベンジルエステル
表題化合物を、2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸ベンジルエステル(38mg、0.15mmol)および(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-酢酸(47mg、0.15mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(2:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を固形物として得た(32mg、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26〜7.38(m,9H)、6.99〜7.02(m,2H)、6.83〜6.86(d,1H)、6.49(br s,1H)、5.12(s,2H)、4.00〜4.05(t,1H)、3.80(s,2H)、3.58〜3.61(m,1H)、3.31〜3.36(m,1H)、2.94〜2.96(d,2H)、1.98(s,3H)、1.52(s,9H)、1.12〜1.16(t,3H)。
【０２５４】
4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
表題化合物を、4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸(0.032g、0.087mmol)およびメタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル(0.018g、0.09mmol)から、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルに関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc(2:3)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た(0.023g、47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96〜7.98(d,2H)、7.47〜7.49(d,2H)、7.33〜7.35(d,2H)、7.27〜7.29(d,2H)、5.33(s,2H)、4.68〜4.81(q,2H)、4.15(m,1H)、3.65(m,1H)、3.32(m,1H)、3.08〜3.15(m,2H)、3.13(s,3H)、1.13(t,3H)。
【０２５５】
実施例28〜44に関する出発物質および中間体の合成
2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
2-(ブロモメチル)安息香酸(1.0g、4.65mmol)、β-トリクロロエタノール(0.54mL、5.58mmol)およびDMAP(0.057g、0.465mmo1)のDCM(20mL)懸濁液にEDCxHCl(1.34g、6.98mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で0.5時間攪拌し、その後室温に戻し、一晩攪拌した。水を加え、相を、相分離器を介して分離した。有機部分を濃縮し、粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(0.80g、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.99(s,2H)、5.08(s,2H)、7.46(m,1H)、7.60(m,2H)、8.13(d,1H)。
【０２５６】
2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
炭酸セシウム(1.69g、5.20mmol)を、3-メルカプト-フェニル酢酸(0.73g、4.33mmol)および2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.50g、4.33mmol)の、DMF(25mL)中混合物に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を2M HClで酸性化し(pH5〜3)、その後ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を得た(1.88g、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50(s,2H)、4.46(s,2H)、4.88(s,2H)、7.01〜7.08(m,1H)、7.10〜7.16(m,4H)、7.22〜7.35(m,2H)、8.00(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 432。
【０２５７】
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(58mg、0.332mmol)を、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(120mg、0.277mmo1)、EDCxHCl(80mg、0.415mmol)、DMAP(3.4mg、0.028mmol)およびDCM(4mL)の攪拌混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにDCMを加え、混合物を0.25M HC1で洗浄し、有機相を、相分離器を介して乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を無色の油状物として得た(105mg、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.62(s,2H)、4.54(s,2H)、4.96(s,2H)、5.18(s,2H)、7.09〜7.15(m,1H)、7.18〜7.24(m,4H)、7.30〜7.43(m,4H)、7.60(d,2H)、8.08(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 590。
【０２５８】
2-(4-カルボキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、上記の2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、4-メルカプト-安息香酸(60mg、0.389mmo1)、2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(135mg、0.389mmol)、炭酸セシウム(152mg、0.467mmol)およびDMF(2mL)から調製した。粗物質(85mg、52%)を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.70(s,2H)、5.15(s,2H)、7.40(d,2H)、7.44〜7.60(m,3H)、7.82(d,2H)、7.96(d,1H)、12.9(br s,1H);質量スペクトル:M-H+ 418。
【０２５９】
2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
2-(4-カルボキシ-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(80mg、0.191mmol)のTHF(1mL)溶液に、BH3-THF(0.4mL、THF1.0M溶液)を、0℃で滴下して加えた。反応液を0℃で0.5時間攪拌し、添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応液を室温で2時間攪拌した。THF/H2O、80/20を慎重に添加し、その後、2M HClを滴下して加えることによって反応を停止させた。混合物をさらに10分間攪拌し、その後水で希釈した。THFを取り除き、水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を相分離器を介して乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物として得た(70mg、91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.53(s,2H)、4.64(s,2H)、4.94(s,2H)、7.19〜7.30(m,5H)、7.30〜7.36(m,1H)、7.37〜7.44(m,1H)、8.06(d,1H)。
【０２６０】
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(70mg、0.173mmol)を、(4-トリフルオロメチル-フェニル)酢酸(39mg、0.190mmol)、EDCxHCl(50mg、0.259mmol)、DMAP(2.1mg、0.017mmol)およびDCM(3mL)の攪拌した混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌したが、LC-MS分析によれば、反応は完了していなかった。追加してEDCxHCl(50mg、0.259mmol)、DMAP(2.1mg、0.017mmol)および2-(4-ヒドロキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(70mg、0.173mmol)を加え、混合物を3時間攪拌した。さらにDCMを加え、混合物を0.25M HClで洗浄し、有機部分を、相分離器を介して乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た(112mg、100%);質量スペクトル:M-H+ 590。
【０２６１】
2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、上記の2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載した方法に従って、4-メルカプト-フェニル酢酸(0.73g、4.33mmol)、2-ブロモメチル-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(1.50g、4.33mmol)、炭酸セシウム(1.69g、5.20mmol)およびDMF(25mL)から調製した。粗物質(1.88g、100%)を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した;質量スペクトル:M-H+ 432。
【０２６２】
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(155mg、0.357mmo1)、(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノール(157mg、0.893mmol)、EDCxHCl(206mg、1.072mmol)、DMAP(4.4mg、0.036mmol)およびDCM(3mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(74mg、35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64(dd,2H)、4.54(s,2H)、4.96(s,2H)、5.17(s,2H)、7.16(d,2H)、7.18〜7.28(m,3H)、7.31〜7.44(m,4H)、7.60(d,2H)、8.08(d,1H));質量スペクトル:M-H+ 590。
【０２６３】
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(168mg、0.387mmo1)、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール(88mg、0.465mmo1)、EDCxHCl(111mg、0.581mmol)、DMAP(4.7mg、0.039mmol)およびDCM(5mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(157mg、67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52(d,3H)、3.59(dd,2H)、4.52(s,2H)、4.96(s,2H)、5.90(m,2H)、7.09〜7.12(m,1H)、7.17〜7.23(m,4H)、7.30〜7.42(m,4H)、7.57(d,2H)、8.08(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 604。
【０２６４】
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル
表題化合物を、上記の2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルに関して記載された方法に従って、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(168mg、0.387mmol)、1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノール(88mg、0.465mmol)、EDCxHCl(111mg、0.581mmol)、DMAP(4.7mg、0.039mmol)およびDCM(4mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(90/10)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(160mg、68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.67(dd,2H)、3.23(s,2H)、4.03(dd,2H)、4.27(s,2H)、4.67(s,2H)、6.74(br d,1H)、6.85〜6.99(m,6H)、7.06(dd,1H)、7.13(dd,1H)、7.22(d,2H)、7.79(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 604。
【０２６５】
実施例45に関する出発物質および中間体の合成:
4-ヒドロキシ-安息香酸ベンジルエステル
表題化合物は市販されている。
【０２６６】
2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル
表題化合物は市販されている。
【０２６７】
5-クロロメチル-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール
表題化合物は市販されている。
【０２６８】
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(0.664g、26.28mmol)を4-ヒドロキシ-安息香酸ベンジルエステル(5.0g、21.90mmo1)および2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(5.86g、26.28mmo1)のDMF(50mL)溶液に加えた。得られた混合物を80℃に温め、1時間攪拌し、その後さらに2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(5.86g、26.28mmol)および水素化ナトリウム(0.664g、26.28mmol)を加えた。80℃で18時間後、約50%の生成物がLC-MSによって検出できた。反応混合物を水で希釈し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、所望の生成物を残った混合物からHPLCによって単離した。表題化合物を油状物として得た(2.5g、30.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.96(d,2H)、7.43(d,2H)、7.37(t,2H)、7.33(d,1H)、6.82(d,2H)、5.32(s,2H)、1.60(s,6H)、1.40(s,9H)。
【０２６９】
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸ベンジルエステル(2.75g、7.42mmol)をEtOAcに溶解し、Pd/C(10%Pd、炭素100mg)を加えた。反応容器を脱気し、水素管に接続した。H2雰囲気下、室温で3時間攪拌した後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(2.0g、96.1%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,2H)、6.84(d,2H)、1.62(s,6H)、1.41(s,9H)。
【０２７０】
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステル
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸(0.112g、0.4mmol)および5-クロロメチル-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール(0.117g、0.4mmol)、Cs2CO3(0.261g、0.8mmol)およびKI(7mg、0.04mmol)のDMF(5mL)混合物を50℃に温め、30分間攪拌した。H2Oで希釈後、混合物をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。有意な量のDMFが残ったが、粗生成物を、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した(0.535mg、40.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,2H),7.92(d,2H)、7.64(d,2H)、6.80(d,2H)、5.44(s,2H)、2.54(s,3H)、1.58(s,6H)、1.38(s,9H)。
【０２７１】
合成の実施例
(実施例1)
4-メタンスルホニルオキシ-安息香酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル
【０２７２】
【化１０】
0005404429.tif 000011
【０２７３】
ステップ1:2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2トリクロロ-エチルエステル(70mg、0.15mmol)および(4-メタンスルホニルオキシフェニル)-酢酸(32.5mg、0.15mmol)の無水DCM(3.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃でEDCxHCl(37.5mg、0.195mmol)およびDMAP(0.18mg、0.002mmo1)を加えた。添加完了後、冷却浴を取り外し、均一な混合物を、周囲温度で出発物質がなくなるまで攪拌した。混合物を水および2N HCl水溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、続いて溶媒を減圧下で蒸発させ、所望のエステル中間体を得、これをさらなる精製は行わずに次のステップに使用した。
【０２７４】
ステップ2:粗2,2,2-トリクロロ-エチルエステル誘導体(68.7mg、0.10mmol)をDCM(5.0mL)に溶解し、亜鉛(135mg、2.0mmol)、その後酢酸(0.6mL、10mmol)を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で出発物質がなくなるまで攪拌した。ろ別後、亜鉛をMeOHおよびEtOAcで洗浄し、合わせた有機層を水で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。表題化合物を、CH2Cl2/MeOH95:5を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を介して得た。純粋な生成物を油状物として得た(19.7mg、35.8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.09〜8.11(d,2H)、7.31〜7.34(m,4H)、7.19〜7.21(d,2H)、7.04〜7.07(m,2H)、6.90〜6.94(t,2H)、5.31 s,2H)、3.44〜3.46(t,1H)、3.12〜3.18(t,1H)、3.15(s,1H)、2.79〜2.92(m,5H)。質量スペクトル:M+H- 531.04。
【０２７５】
(実施例2)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
【０２７６】
【化１１】
0005404429.tif 000012
【０２７７】
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2トリクロロ-エチルエステル(33mg、0.072mmol)および(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸(15mg、0.065mmol)から、実施例1に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(収率:2.0mg、5.6%)。質量スペクトル:M+H+ 547.10。
【０２７８】
(実施例3)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
【０２７９】
【化１２】
0005404429.tif 000013
【０２８０】
表題化合物を、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(30mg、0.061mmol)および4-トリフルオロメチルベンジルアルコール(12mg、0.067mmol)から、実施例1に関して記載された同じ方法で調製した。粗生成物をHPLCにより精製した(収率:3.0mg、9.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,2H)、7.36(d,2H)、7.08〜7.19(m,6H)、6.90〜7.04(m,2H)、5.14(s,2H)、3.63(s,2H)、3.45(dd,2H)、3.15(dd,2H)、2.80〜2.92(m,3H)。
【０２８１】
(実施例4)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
【０２８２】
【化１３】
0005404429.tif 000014
【０２８３】
表題化合物を、3-(4-カルボキシメチル-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(30mg、0.01mmol)およびメタンスルホン酸4-ヒドロキシメチル-フェニルエステル(14mg、0.067mmol)から、実施例1に関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物をHPLCにより精製した(収率:0.47mg、1.4%)。質量スペクトル:M-H+ 545.50。
【０２８４】
(実施例5)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{2-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-エチル}-フェニル)-プロピオン酸
【０２８５】
【化１４】
0005404429.tif 000015
【０２８６】
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(34mg、0.072mmol)およびメタンスルホン酸(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸(15mg、0.065mmol)から、実施例1に関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物をHPLCにより精製した(収率:3.0mg、8.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17〜7.24(m,4H)、7.00〜7.10(m,6H)、6.89〜6.93(m,2H)、4.26(t,2H)、3.80(t,2H)、3.46〜3.50(dd,2H)、3.11(s,3H)、2.77〜2.91(m,8H)。
【０２８７】
(実施例6)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-{3-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-アセトキシ]-プロピル}-フェニル)-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(45mg、0.091mmol)および(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-酢酸(19mg、0.083mmol)から、実施例1に関して記載した同じ方法で調製した。粗生成物をHPLCにより精製した(収率:3.0mg、4.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30〜7.32(d,2H)、7.21〜7.23(d,2H)、7.05〜7.08(m,4H)、6.98〜7.00(d,2H)、6.90〜6.94(t,2H)、4.04〜4.07(t,2H)、3.63(m,2H)、3.46(m,2H)、3.08(s,3H)、2.79〜2.90(m,5H)、2.54〜2.58(t,2H)、1.87〜1.90(t,2H)。
【０２８８】
(実施例7)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-フェニル-プロピオニルオキシメチル)-フェニル]プロピオン酸
ステップ1:2-フェニルプロピオン酸(0.112g、0.1mmol)を試験管に計量し、1.0mLのDCMに溶解した2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(0.516g、0.065mmol)を加え、その後EDCxHCl(0.020g、0.1mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、その後3.0mLの水を加え、有機層を、相分離器を介して単離した。
【０２８９】
ステップ2:まず亜鉛(0.085g、1.3mmol)、その後酢酸(2mL、33mmol)を、有機相に加え、得られた不均一な混合物を室温で4時間攪拌した。亜鉛をろ別し、次いでDCMで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させ、残った粗生成物をHPLCにより精製し、純粋な生成物を得た(6.5g、21%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.51(d,3H)、2.75〜2.96(m,5H)、3.12〜3.23(m,1H)、3.42〜3.51(m,1H)、3.71〜3.82(m,1H)、5.01〜5.13(m,2H)、6.91〜6.99(m,2H)、7.04〜7.11(m,2H)、7.13〜7.16(m,4H)、7.26〜7.32(m,5H);質量スペクトル:M-H+ 465。
【０２９０】
(実施例8)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メトキシルフェニルアセトキシメチル]フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、4-メトキシフェニル酢酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:6.3mg、20%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.76〜2.99(m,5H)、3.13〜3.25(m,1H)、3.43〜3.53(m,1H)、3.60(s,2H)、3.79(s,3H)、5.09(s,2H)、6.82〜6.89(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.05〜7.12(m,2H)、7.14〜7.30(m,6H);質量スペクトル:M-H+ 481。
【０２９１】
(実施例9)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオニルオキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-(4-イソブチル-フェニル)-プロピオン酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:5.6mg、17%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,6H)、1.50(d,3H)、1.77〜1.92(m,1H)、2.45(d,2H)、2.75〜2.96(m,5H)、3.12〜3.23(m,1H)、3.41〜3.50(m,1H)、3.74(q,1H)、5.00〜5.13(m,2H)、6.91〜6.99(m,2H)、7.04〜7.23(m,10H);質量スペクトル:M-H+ 521。
【０２９２】
(実施例10)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-[4-(2-ピリジン-2-イル-アセトキシメチル)-フェニル]-プロピオン酸
表題化合物を、2-ピリジン酢酸(HCl塩)および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:8.6mg、29%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.83〜3.16(m,6H)、3.54〜3.71(m,1H)、3.64(s,2H)、5.06〜5.20(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.09〜7.35(m,7H)、7.66(brd,1H)、8.06(brd,1H)、8.45(brd,1H);質量スペクトル:M+H+ 455。
【０２９３】
(実施例11)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、N-メチルピペラジノ酢酸および2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから出発して、実施例7に関して記載された同じ方法で調製した(収率:7.9mg、26%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.28〜2.54(m,4H)、2.42(s,3H)、2.63〜2.88(m,4H)、2.88〜3.29(m,10H)、3.60〜3.67(m,1H)、5.00〜5.21(m,2H)、6.91〜7.00(m,2H)、7.13〜7.20(m,2H)、7.22〜7.33(m,4H);質量スペクトル:M+H+ 475。
【０２９４】
(実施例12)
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-フェニル-5トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル
4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-イルメチルエステル(289mg、0.41mmol)をDCM(30mL)に溶解し、亜鉛(530mg、8.1mmol)を加え、次に酢酸(2.5mL、41.6mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で6時間攪拌した。ろ別後、亜鉛をMeOHおよびEtOAcで洗浄し、合わせた有機相を水で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残った粗生成物を、Et2O/DCM/EtOAc6:3:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固形物として得た(収率:24mg、10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,2H)、7.98(d,2H)、7.43〜7.55(m,3H)、7.24(d,2H)、7.07(m,2H)、6.92(t,2H)、5.39(s,2H)、3.43(t,1H)、3.22(dd,1H)、2.75〜2.99(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 574.14、M-H+ 572.24。
【０２９５】
(実施例13)
2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-ベンジルエステル
表題化合物を、2-フェニル-5-トリフルオロメチル-オキサゾール-4-カルボン酸4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-ベンジルエステル(892mg、1.26mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を17時間とし、粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc1:1を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:275mg、38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,2H)、7.44〜7.58(m,3H)、7.37〜7.40(d,2H)、7.19〜7.23(d,2H)、7.07(dt,2H)、6.92(dt,2H)、5.38(s,2H)、3.48(t,1H)、3.17〜3.22(dd,1H)、2.76〜2.96(m,5H)。質量スペクトル:M-H+ 572.02。
【０２９６】
(実施例14)
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル(37mg、0.056mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を4時間とし、粗生成物を、n-ヘプタン/EtOAc4:1を溶離液として使用したHPFCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:10.5mg、35.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90〜7.99(m,4H)、7.39(m,3H)、7.25(d,2H)、7.08(m,2H)、6.92(t,2H)、4.50(t,2H)、3.48(t,1H)、3.21(dd,1H)、2.78〜3.00(m,7H)、2.36(s,3H)。質量スペクトル:M+H+ 534.18、M-H+ 532.33。
【０２９７】
(実施例15)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(751mg、1.23mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で合成した。反応時間を17時間とし、粗生成物を、iPrOH/iPr2O/n-ヘプタンからの再結晶化により精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:184mg、31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(m,2H)、7.38〜7.41(m,3H)、7.23〜7.28(d,2H)、7.15〜7.19(d,2H)、7.03〜7.10(m,2H)、6.89〜6.96(dt,2H)、5.08(s,2H)、3.59(s,2H)、3.42〜3.37(t,1H)、3.12〜3.20(dd,1H)、2.77〜2.95(m,5H)、2.32(s,2H)。質量スペクトル:M+H+ 535.03、M-H+ 532.08。
【０２９８】
(実施例16)
4-{2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
表題化合物を、4-[2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル(43.8mg、0.066mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を5時間とし、粗生成物をDCM/MeOH 95:5を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を油状物として得た(収率:14.3mg、40.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,2H)、7.47(d,2H)、7.22〜7.28(m,4H)、7.03(m,2H)、6.90(m,2H)、5.32(s,2H)、3.42〜3.46(t,1H)、3.18〜3.23(dd,1H)、3.12(s,3H)、2.75〜2.97(m,5H)。質量スペクトル:M+H+ 532.96;M-H+ 531.01
【０２９９】
(実施例17)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エタンスルホニル]-3-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニル]-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(170mg、0.25mmol)から、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した。反応時間を2時間とし、粗生成物をHPLCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:100mg、73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48〜7.56(m,2H)、7.38〜7.46(m,2H)、7.00〜7.17(m,6H)、6.91〜6.83(t,2H)、5.06(s,2H)、3.92〜4.00(m,1H)、3.56(s,2H)、3.33〜3.44(m,1H)、3.10〜3.27(m,3H)、-2.91〜3.01(m,2H)。質量スペクトル:M-H+ 551.11。
【０３００】
(実施例18)
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物を、2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(4-メタンスルホニルオキシ-フェニル)-エチルスルファニルカルボニル]-フェニル}-プロピオン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルから、実施例12に関して記載された同じ方法で調製した(収率:100mg、0.144mmol)。反応時間を18時間とし、粗生成物をHPLCにより精製した。純粋な生成物を固形物として得た(収率:5.0mg、6.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14〜7.16(m,8H)、7.04〜7.07(m,2H)、6.89〜6.94(m,2H)、3.43〜3.45(m,1H)、3.12〜3.17(dd,1H)、3.09(s,3H)、3.02〜3.06(t,2H)、2.78〜2.91(m,7H)。
【０３０１】
(実施例19)
(-)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸
(±)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシメチル]-フェニル}-プロピオン酸の2つのエナンチオマー(200mg、0.375mmo1)を、Chiralpak AD(商標)250×20mm(カラム温度:40℃)のカラムを、EtOH/ギ酸100/0.1を移動相として使用して、キラルクロマトグラフィーにより分離した。マイナス旋光度を有するエナンチオマーを、99.1%のエナンチオマー過剰率で、87%の収率(87mg)で得た。[α]D20=-37.3(c 0.6g/ml,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H)、7.94(m,2H)、7.37〜7.38(m,3H)、7.23〜7.25(d,2H)、7.15〜7.17(d,2H)、7.02〜7.05(m,2H)、6.88〜6.92(t,2H)、5.08(s,2H)、3.60(s,2H)、3.43〜3.47(m,1H)、3.13〜3.18(dd,1H)、2.76〜2.90(m,5H)、2.30(s,2H)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ176.09、170.06、162.71、160.27、159.69、145.89、137.94、135.54、134.22、130.11、129.96、129.88、129.17、128.98、128.64、128.38、127.09、126.08、115.25、115.04、66.60、47.77、36.97、34.77、33.16、31.72、10.20。質量スペクトル:M+H+ 534.17。
【０３０２】
(実施例20)
4-{(-)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステル
4-{(±)-2-カルボキシ-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチルスルファニル]-エチル}-安息香酸2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルエステルの2つのエナンチオマー(200mg、0.375mmo1)を、Chiralpak AD(商標)250×20mm(カラム温度:40℃)のカラムをEtOH/ギ酸100/0.1を移動相として使用したキラルクロマトグラフィーにより分離した。マイナス旋光度を有するエナンチオマーを、99.0%のエナンチオマー過剰率で99%の収率(99mg)で得た。[α]D20=-30.0(c 1g/ml,MeOH)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、7.89〜7.94(m,4H)、7.36〜7.38(m,3H)、7.24〜7.26(d,2H)、7.04〜7.06(m,2H)、6.88〜6.92(t,2H)、4.46〜4.49(t,2H)、3.48(t,1H)、3.22(dd,1H)、2.77〜2.97(m,7H)、2.30(s,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δ175.70、166.20、162.70、160.27、159.77、145.03、143.27、135.50、135.47、131.93、130.10、129.93、129.85、129.73、129.06、128.72、128.66、127.06、126.03、115.26、115.05、63.52、47.56、37.31、34.82、33.21、25.31、10.05。質量スペクトル:M+H+ 534.17。
【０３０３】
(実施例21)
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【０３０４】
【化１５】
0005404429.tif 000016
【０３０５】
(S)-2-エトキシ-3-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸ベンジルエステル(0.1g、0.2mmol)をEtOAc(4mL)に溶解し、10%Pd/C(0.04g、0.037mmol)を加えた。脱気後、反応容器を水素管に接続し、大気圧、室温で3時間、水素化を実施した。触媒をろ別し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機ろ液を減圧下で蒸発させ、生成物を固形物として得た(0.079g、96.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98〜7.99(d,2H)、7.42(m,3H)、7.23〜7.25(d,2H)、7.02〜7.04(m,2H)、6.71(br s,1H)、4.01〜4.02(m,1H)、3.80(s,2H)、3.57〜3.60(m,1H)、3.36〜3.39(m,1H)、3.07〜3.10(m,1H)、2.94〜2.99(m,1H)、2.40(s,3H)、1.11〜1.14(t,3H)。
【０３０６】
(実施例22)
(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【０３０７】
【化１６】
0005404429.tif 000017
【０３０８】
表題化合物を、(S)-3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.048g、0.09mmol)から、実施例1に関して記載された同じ方法で調製した(収率:0.028g、70.2%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.37〜7.39(d,2H)、7.25〜7.28(m,4H)、6.92〜6.94(d,2H)、3.84〜3.86(dd,1H)、3.80(s,2H)、3.57〜3.59(m,1H)、3.23〜3.27(m,1H)、2.97〜3.03(dd,1H)、2.79〜2.87(dd,1H)、1.51(s,9H)、1.07〜1.10(t,3H)。
【０３０９】
(実施例23)
3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【０３１０】
【化１７】
0005404429.tif 000018
【０３１１】
表題化合物を、3-{3-ベンジル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.054g、0.09mmol)から、EtOAcの代わりにEtOHを溶媒として使用した以外は実施例1に関して記載されたのと同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/MeOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を油状物として得た(0.019g、41.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93〜7.96(m,2H)、7.39〜7.41(m,3H)、7.02〜7.19(m,8H)、3.99(m,1H)、3.86(s,2H)、3.69(s,2H)、3.48(m,1H)、3.32(m,1H)、3.03〜3.09(dd,1H)、2.90〜2.93(dd,1H)、2.29(s,3H)、1.04〜1.07(t,3H)。
【０３１２】
(実施例24)
3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
【０３１３】
【化１８】
0005404429.tif 000019
【０３１４】
表題化合物を、3-{3-ベンジル-4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノフェニル)-アセトキシ]-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.06g、0.096mmol)から、EtOAcの代わりにEtOHを溶媒として使用した以外は実施例1に関して記載されたのと同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/MeOH(9:1)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.047g、24.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28(s,1H)、7.38〜7.29(d,2H)、7.02〜7.21(m,9H)、6.88〜6.91(d,1H)、3.79(s,2H)、3.50〜3.55(m,1H)、3.15〜3.19(m,1H)、2.85〜2.87(dd,1H)、2.64〜2.69(m,1H)、2.48〜2.50(m,1H)、1.45(s,9H)、0.91〜0.95(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 531.93。
【０３１５】
(実施例25)
2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
【０３１６】
【化１９】
0005404429.tif 000020
【０３１７】
表題化合物を、2-エトキシ-3-{3-メチル-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-アセトキシ]-フェニル}-プロピオン酸ベンジルエステル(0.63g、1.22mmol)から、EtOAcの代わりにMeOHを溶媒として使用した以外は実施例1に関して記載されたのと同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た(0.303g、58.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99〜8.02(m,2H)、7.43〜7.46(m,3H)、7.08〜7.11(m,2H)、6.96〜6.97(d,1H)、4.01〜4.03(m,1H)、3.85(s,2H)、3.61(m,1H)、3.37(m,1H)、3.04〜3.07(dd,1H)、2.95〜2.97(dd,1H)、2.43(s,3H)、2.13(s,3H)、1.12〜1.14(t,3H)。
【０３１８】
(実施例26)
3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸
表題化合物を、3-{4-[2-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-アセトキシ]-3-メチル-フェニル}-2-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステル(0.035g、0.064mmol)から、EtOAcの代わりにMeOHを溶媒として使用した以外は実施例1に関して記載されたのと同じ方法で調製した。粗生成物を、DCM/iPrOH(95:5)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た(0.02g、68.4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.40〜7.42(d,2H)、7.29〜7.31(d,2H)、7.10〜7.15(m,2H)、6.86〜6.87(d,1H)、3.84〜3.88(m,3H)、3.60〜3.62(m,1H)、3.26〜3.29(m,1H)、2.96〜3.02(dd,1H)、2.80〜2.86(dd,1H)、1.53(s,9H)、1.10〜1.13(t,3H)。
【０３１９】
(実施例27)
4-(2-カルボキシ-2-エトキシ-エチル)-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル
4-[2-エトキシ-2-(2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル)-エチル]-安息香酸4-メタンスルホニルオキシ-ベンジルエステル(0.02g、0.036mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液に0℃でまず亜鉛末(0.047g、0.722mmol)を加え、その後酢酸(1.08mL、18.06mmol)を加えた。得られた不均一混合物を、氷浴を取り外さずに17時間攪拌した。亜鉛をろ別し、DCMおよびMeOHで洗浄し、残ったろ液を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH(92:8)を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(0.005g、36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91〜7.93(d,2H)、7.42〜7.44(d,2H,7.19〜7.24(m,4H)、5.27(s,2H)、4.03(m,1H)、3.52(m,1H)、3.37(m,1H)、2.99〜3.14(m,2H)、3.08(s,3H)、2.63(t,3H)。質量スペクトル:M-H+ 421.23。
【０３２０】
(実施例28)
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
【０３２１】
【化２０】
0005404429.tif 000021
【０３２２】
2-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(105mg、0.177mmol)をDCM(8mL)に溶解し、亜鉛(232mg、3.55mmol)を加えた。5分間攪拌した後、HOAc、97%(1mL、18mmol)を滴下して加えた。得られたスラリーを1.5時間攪拌し、その後亜鉛をろ別し、DCMで洗浄した。有機相を水で洗浄し、相分離器を介して乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(70/30〜60/40)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(57mg、70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64(s,2H)、4.56(s,2H)、5.18(s,2H)、7.09〜7.14(m,1H)、7.16〜7.21(m,2H)、7.22〜7.34(m,3H)、7.36〜7.43(m,3H)、7.60(d,2H)、8.00(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 459。
【０３２３】
(実施例29)
2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
【０３２４】
【化２１】
0005404429.tif 000022
【０３２５】
表題化合物を、上記の実施例1に関して記載された方法に従って、2-{4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトキシメチル]フェニルスルファニルメチル}安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(112mg、0.189mmol)、亜鉛(247mg、3.79mmol)、HOAc、97%(1.08mL、18.9mmol)およびDCM(9mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(70/30〜60/40)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を固形物として得た(60mg、69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(s,2H)、4.57(s,2H)、5.09(s,2H)、7.18(d,2H)、7.24〜7.30(m,3H)、7.31〜7.46(m,4H)、7.48(d,2H)、8.05(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 459。
【０３２６】
(実施例30)
2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
【０３２７】
【化２２】
0005404429.tif 000023
【０３２８】
表題化合物を、上記の実施例1に関して記載された方法に従って、2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(74mg、0.125mmol)、亜鉛(164mg、2.50mmol)、HOAc、97%(0.72mL、12.5mmol)およびDCM(5mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(70/30〜60/40)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を固形物として得た(36mg、63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64(s,2H)、4.54(s,2H)、5.18(s,2H)、7.16(d,2H)、7.23〜7.29(m,3H)、7.29〜7.35(m,3H)、7.37〜7.43(m,3H)、7.60(d,2H)、8.03(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 459。
【０３２９】
(実施例31)
2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル-安息香酸
【０３３０】
【化２３】
0005404429.tif 000024
【０３３１】
表題化合物を、上記の実施例1に関して記載された方法に従って、2-{3-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(157mg、0.259mmol)、亜鉛(339mg、5.18mmol)、HOAc、97%(1.48mL、25.9mmol)およびDCM(12mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(70/30〜60/40)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(94mg、77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.53(s,3H)、3.60(dd,2H)、4.54(dd,2H)、5.91(m,1H)、7.07〜7.12(m,1H)、7.15〜7.20(m,2H)、7.21〜7.32(m,3H)、7.35〜7.42(m,3H)、7.58(d,2H)、7.98(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 473。
【０３３２】
(実施例32)
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
【０３３３】
【化２４】
0005404429.tif 000025
【０３３４】
表題化合物を、上記の実施例1に関して記載された方法に従って、2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(160mg、0.264mmol)、亜鉛(345mg、5.28mmol)、HOAc、97%(1.51mL、26.4mmol)およびDCM(12mL)から調製した。粗生成物を、ヘプタンおよびEtOAc(70/30〜60/40)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を油状物として得た(87mg、69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.97(dd,2H)、3.54(s,2H)、4.34(dd,2H)、4.58(s,2H)、7.00〜7.06(m,1H)、7.12〜7.18(m,2H)、7.21〜7.34(m,5H)、7.42(dd,1H)、7.52(d,2H)、7.98(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 473。
【０３３５】
基本的手順1(GP1)
ステップ1:
スクリューキャップを有するバイアル(20mL)に入れた市販のアルコール(0.288mmol)に、2-(4-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(125mg、0.288mmol)、EDCxHCl(83mg、0.435mmol)、DMAP(3.5mg、0.029mmol)およびDCM(4mL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、0.25M HCl(4mL)を用いて反応を停止させ、2つの相を、相分離器を介して分離した。有機相を濃縮し、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。
【０３３６】
ステップ2:
ステップ1の粗生成物を、DCM(10mL)に溶解し、亜鉛(377mg、5.76mmol)を各反応液に加え、その後HOAc、97%(1.65mL)を加えた。特に明記しない限り、反応混合物を4時間攪拌した。亜鉛を、相分離器を介してろ別した。新しいバイアル(40mL)に回収したろ液を、水で洗浄し、2つの相を、相分離器を介して分離した。DCMを取り除き、粗生成物をDMSO(1.8mL)に溶解し、その後HPLCにより精製した。
【０３３７】
基本的手順2(GP2)
ステップ1:
スクリューキャップを有するバイアル(20mL)に入れた市販のアルコール(0.288mmol)に、2-(3-カルボキシメチル-フェニルスルファニルメチル)-安息香酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル(125mg、0.288mmol)、EDCxHCl(83mg、0.435mmol)、DMAP(3.5mg、0.029mmol)およびDCM(4mL)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を、0.25M HCl(4mL)を用いて反応を停止させ、2つの相を、相分離器を介して分離した。有機相を濃縮し、さらなる精製は行わずに次のステップに使用した。
【０３３８】
ステップ2:
ステップ1の粗生成物を、DCM(10mL)に溶解し、亜鉛(377mg、5.76mmol)を各反応液に加え、その後HOAc、97%(1.65mL)を加えた。特に明記しない限り、反応混合物を4時間攪拌した。亜鉛を、相分離器を介してろ別した。新しいバイアル(40mL)に回収したろ液を、水で洗浄し、2つの相を、相分離器を介して分離した。DCMを取り除き、粗生成物をDMSO(1.8mL)に溶解し、その後HPLCにより精製した。
【０３３９】
(実施例33)
2-[4-(2,6-ジメチルベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(2,6-ジメチル-フェニル)-メタノールを使用した。ステップ2:反応時間を2日間とした。収率:37mg(31%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.24(s,6H)、3.61(s,2H)、4.54(s,2H)、5.10(s,2H)、7.00(d,2H)、7.08〜7.14(m,3H)、7.22(d,2H)、7.27〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 419。
【０３４０】
(実施例34)
2-[4-(1-フェニル-ブタ-3-エニルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、1-フェニル-ブタ-3-エン-1-オールを使用した。収率:32mg(26%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.64(s,2H)、4.54(s,2H)、4.94〜5.20(m,2H)、5.58〜5.66(m,1H)、5.72(t,1H)、7.13(d,2H)、7.20〜7.33(m,9H)、7.36〜7.39(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 431。
【０３４１】
(実施例35)
2-[3-(1-メトキシカルボニル-2-フェニル-エトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸メチルエステルを使用した。ステップ2:反応時間を2日とした。収率:43mg(33%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.99〜3.10(m,2H)、3.59(s,3H)、3.64(s,2H)、4.54(s,2H)、5.14〜5.18(m,1H)、6.94〜6.97(m,1H)、7.11〜7.25(m,8H)、7.29〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 463。
【０３４２】
(実施例36)
2-{4-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エタノールを使用した。ステップ2:反応時間を10日とした。収率:41mg(30%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.76(t,2H)、3.58(s,2H)、3.68(s,6H)、4.18(t,2H)、4.54(s,2H)、6.65(d,1H)、6.78〜6.80(m,2H)、7.10(d,2H)、7.21(d,2H)、7.29〜7.34(m,2H)、7.38〜7.42(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 465。
【０３４３】
(実施例37)
2-[4-(1-メトキシカルボニル-2-フェニルエトキシカルボニルメチル)フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステルを使用した。収率:45mg(34%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.98〜3.10(m,2H)、3.60(s,3H)、3.63(s,2H)、4.54(s,2H)、5.15(t,1H)、7.05(d,2H)、7.12(d,2H)、7.18〜7.24(m,5H)、7.30〜7.34(m,2H)、7.38〜7.42(m,1H)、7.82(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 463。
【０３４４】
(実施例38)
2-{3-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノールを使用した。収率:54mg(40%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.02(t,2H)、3.58(s,2H)、4.26(t,2H)、4.54(s,2H)、7.0(d,1H)、7.15〜7.21(m,3H)、7.29〜7.33(m,2H)、7.36〜7.44(m,3H)、7.52〜7.56(m,1H)、7.66(d,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 473。
【０３４５】
(実施例39)
2-[4-(オキサゾール-2-イル-フェニル-メトキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、オキサゾール-2-イル-フェニル-メタノールを使用した。収率:55mg(42%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.77(d,2H)、4.53(s,2H)、6.82(s,1H)、7.16(d,2H)、7.21(s,1H)、7.23(d,2H)、7.28〜7.33(m,2H)、7.34〜7.41(m,6H)、7.81(d,1H)、8.09(s,1H);質量スペクトル:M-H+ 458。
【０３４６】
(実施例40)
2-{4-[2-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシカルボニルメチル]フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノールを使用した。ステップ2:反応時間を2日とした。収率:41mg(30%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ3.02(dd,2H)、3.57(s,2H)、4.24(dd,2H)、4.54(s,2H)、7.09(d,2H)、7.21(d,2H)、7.30〜7.34(m,2H)、7.38〜7.43(m,3H)、7.53(dd,1H)、7.66(d,1H)、7.82(d,2H);質量スペクトル:M-H+ 473。
【０３４７】
(実施例41)
2-[3-(2,6-ジメチル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(2,6-ジメチル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:38mg(31%)。1H NMR(600MHz,(CD3)2SO,(CH3)2SO):δ2.45(s,6H)、3.62(s,2H)、4.52(s,2H)、5.11(s,2H)、7.0(d,2H)、7.13(d,1H)、7.08〜7.12(m,1H)、7.14〜7.21(m,3H)、7.27〜7.34(m,2H)、7.36〜7.40(m,1H)、7.81(d,1H);質量スペクトル:M-H+ 419。
【０３４８】
(実施例42)
2-[3-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:56mg(43%);質量スペクトル:M-H+ 457。
【０３４９】
(実施例43)
2-[4-(4-ピラゾール-1-イル-ベンジルオキシカルボニルメチル)-フェニルスルファニルメチル]-安息香酸
表題化合物をGP1に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、(4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-メタノールを使用した。収率:52mg(40%);質量スペクトル:M-H+ 457。
【０３５０】
(実施例44)
2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エトキシカルボニルメチル]-フェニルスルファニルメチル}-安息香酸
表題化合物をGP2に従って調製した。ステップ1:アルコールとして、2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エタノールを使用した。収率:47mg(35.3%);質量スペクトル:M-H+ 465。
【０３５１】
(実施例45)
4-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステル
【０３５２】
【化２５】
0005404429.tif 000026
【０３５３】
4-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エトキシ)-安息香酸4-メチル-2-(4-トリフルオロ-メチル-フェニル)-チアゾール-5-イルメチルエステル(0.175g、0.327mmo1)のDCM(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.745g、6.53mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。Et2Oで希釈後混合物を飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、得られた粗生成物をHPLCにより精製した。表題化合物を固形物として得た(10mg、6.4%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,2H)、7.96(d,2H)、7.64(d,2H)、6.89(d,2H)、5.46(s,2H)、2.55(s,3H)、1.66(s,6H)。
【０３５４】
生物活性
トランス活性化分析
ヒトPPARα(アミノ酸168〜468)およびヒトPPARγ(アミノ酸205〜505)のリガンド結合ドメインcDNA(相補的DNA)を、哺乳動物発現ベクターpSG5(Stratagene)中の、酵母GAL4転写因子のDNA結合ドメインおよびポリオーマウィルスのT抗原由来の核局在シグナルの3'側にインフレームで挿入することによって発現ベクターを調製した。得られた発現ベクターpSGGAL-PPARαおよびpSGGAL-PPARγを、UAS GAL4認識部位の5コピーを含む、修飾pGL3プロモータープラスミド(Promega)と一緒に、同時トランスフェクション実験に使用した。2.5μgのpSGGAL-PPARαまたはpSGGAL-PPARγと、900〜1200万のU-2 OS(ヒト骨肉腫)細胞を含む0.95mL氷冷PBS中の25μgのpGL3p 5xUASおよび22.5μgのpBlue script(Stratagene)とを混合した。細胞/DNA混合物を、氷上で5分間インキュベートし、その後2つの0.4cmキュベットに分け、BioRadのエレクトロポレーターを使用して、960μF、230Vでエレクトロポレーションを実施した。2つのエレクトロポレーション混合物を、分析培地[10%FBS(ウシ胎児血清)、1%PEST(ペニシリンおよびストレプトマイシン)、20mM Hepes、2mM L-グルタミンおよび0.36%グルコース(Gibco 31966-021)を含む、ダルベッコ変法イーグル培地(フェノールレッド不含)(Gibco 11880-028)]に、32万細胞/mlになるように合わせた。25μlの希釈したエレクトロポレーションを実施した細胞を、384ウェルプレートに播種し、細胞培養インキュベーターにおいて、37℃、5%CO2で3〜4時間接着させた。DMSO中の試験化合物を分析培地で40倍に希釈した。7μlの希釈化合物を、接着したエレクトロポーション細胞に加え、細胞培養インキュベーターにおいて40時間インキュベートを続けた。細胞を、32μl/ウェルのLucLite(Packard)を加えることによって溶解し、室温で15分間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性をWallac Victor2プレートリーダーで、ルミノメトリーのプロトコルを使用して測定した。16μM ETYAをヒトPPARα活性の100%対照として、16μMピオグリタゾンをヒトPPARγ活性の100%対照として使用した。
【０３５５】
インビボ分析
ハムスターまたはマウスにおける血漿クリアランスおよび経口生体利用率の確定
血漿クリアランスおよび経口生体利用率は、オスのシリアンハムスターまたはメスのC57B1/6マウスにおいて評価した。
【０３５６】
投与の2日前に、ハムスターを、血液採取のために左頸動脈に挿管、必要に応じて、静脈内投与のために右系静脈に挿管することによって、準備した。カニューレにヘパリン(100IU/ml)を満たし、首筋に出し、シールした。イソフラレン(Forene(登録商標)、Abbott)麻酔のもとで手術を実施する。手術後、実験下で、ハムスターを個別に飼育し、食餌および水は自由に摂取させた。
【０３５７】
さらにマウスは、実験の前および間も、食餌および水は自由に摂取させた。静脈内投与は、尾の静脈において行った。あらかじめ設定した時点で、マウスにイソフラレンで麻酔をかけ、静脈から血液を採取した。
【０３５８】
化合物を、TEG:DMA:水(1:1:1)または別の適切な媒体に溶解する。血漿クリアランスを確定するために、化合物を静脈内(iv)に、約2μmol/kgの用量でボーラス注入する。血液試料を、薬物投与後少なくとも6時間までに、小刻みに収集する。生体利用率の評価のために、化合物を強制的に、約8μmol/kgで経口投与し、血液試料を、投与後少なくとも6時間までに、小刻みに収集する。
【０３５９】
血液試料を、ヘパリン化したチューブに収集し、氷上に維持し、30分以内に、4℃ 10000gで5分間、遠心分離器にかけた。50μlの血漿のアリコートを96ウェルプレートに移し、-20℃に保存する。分析のために、試料を、150μlの冷アセトニトリルを用いて沈殿させ、2900gで20分間遠心分離器にかける。上清を、水で1:1に希釈し、LCMSMSにより分析する。ソフトドラッグの濃度、および可能であれば、期待される代謝産物の少なくとも1つを、検量線を使用して確定する。製剤中の化合物の濃度は、LCMSMSにより確認する。
【０３６０】
経口投与および静脈内投与の後の血漿濃度-時間の曲線下面積、AUC(0-t)は、投与時間から最後に確定可能な血漿濃度試料を採取した時間まで、線形および対数の台形則の組合せを使用して計算した。静脈内ボーラス注入に関しては、0時の濃度、C(0)は、初めの2つの濃度-時点の対数線形回帰により評価した。AUC(0-t)は、Ct/kを加えることによりAUCから推定した。Ctは、確定可能な濃度の最後の血漿試料の時間における予測血漿濃度であり、kは見かけの最終速度定数である。Ctおよびkは、最後の3から5の血漿濃度対時間の対数線形最小二乗回帰分析により得た。見かけの最終半減期(t1/2)は、ln 2/kとして計算した。
【０３６１】
生体利用率は、以下の通り計算した。
(AUCp.o.×用量i.v.、平均/AUCi.v.、平均×用量p.o.)×100%
【０３６２】
総血漿クリアランスおよび分布容積の評価は、試験物質の静脈内投与後に得られた血漿濃度データから計算した。総血漿クリアランス、CLは、用量i.v./AUCi.v.から計算し、見かけの分布容積、VZは、用量i.v./(ki.v.×AUCi.v.)として計算した。定常状態の分布容積、Vssは、MRTi.v.×CLとして計算した。静脈内投与後の平均滞留時間、MRTi.v.は、ボーラス注入に関しては、AUMC/AUCとして計算した。静脈内注入後の、平均滞留時間は、(AUMC/AUC)-tinf/2として計算した。AUMCは、1次モーメント対時間の曲線下面積である。
【０３６３】
インビトロの安定性の確定
肝臓のミクロソームを、ヒトの肝臓試料から、内部SOPに従って調製したが、シリアンオスハムスターの肝臓ミクロソームは購入した(Biopredic)。化合物を、37℃で、0.1mol/Lのリン酸カリウムバッファー、pH7.4中の全ミクロソームタンパク質濃度が0.5mg/mLで、補因子、NADPH(1.0mmol/L)の存在下でインキュベートした。化合物の初めの濃度は、1.0μmol/Lであった。試料を、分析のために、5つの時点、インキュベート開始0、7、15、20および30分後に採取した。収集した試料中の酵素活性を、アセトニトリル(1:3.5)加えることによって迅速に失活させ、その後、試料を水で1:1に希釈した。収集した試料それぞれに残った化合物の濃度を、LCMSMSを用いて確定した。ソフトドラッグの排出速度定数(k)は、インキュベーション時間(分)に対するln[ソフトドラッグ]のプロットの勾配として計算した。排出速度定数は、その後、ソフトドラッグの半減期(T1/2)を計算するために使用し、半減期は続いて:
CLint.=(ln2×インキュベーション容量)/(T1/2×タンパク質濃度)=μl/分/mg
として、肝臓のミクロソームにおけるソフトドラッグの固有クリアランス(CLint)を計算するために使用する。
【０３６４】
インビトロの効力
式I、XI、CI、MIの化合物は、レポーター遺伝子分析において、PPARαおよび/またはγに関して30μmol/l未満のEC50を有する(表I)。例えば、実施例1および実施例14の化合物は、レポーター遺伝子分析において、それぞれPPARαに関して0.24μmol/lおよび1.4μmol/lのEC50、ならびに、それぞれPPARγに関して1.8μmol/lおよび0.11μmol/lのEC50を有する。
【０３６５】
【表１Ａ】
0005404429.tif 000027
【表１Ｂ】
0005404429.tif 000028
【０３６６】
技術者は、式(I)、(XI)、(CI)、(MI)の化合物の活性を、内因性エステラーゼを含む細胞ベースの分析において測定する場合、注意が必要であることを認識するであろう。実際の活性の欠乏は、化合物それ自体の不活性ではなく、アッセイ特異的因子、例えば、化合物処理の際のエステルの加水分解または長時間のインキュベーションの際の不活性化に対する感受性によりどの程度化合物が影響を受けるかによると考えられる。
【０３６７】
必要であれば、技術者は、化合物の活性を適切に評価するための、開示された試験条件を、例えば、インキュベーション時間を調整することにより順応させ得るはずである。さらに、式(I)、(XI)、(CI)、(MI)の化合物は、無細胞系アッセイ、例えば結合アッセイにおいて活性を有するであろうことが予想される。
【０３６８】
結合アッセイの例
結合アッセイは、シンチレーション近接アッセイ(SPA)であってよい。SPAにおいて、タンパク質を、シンチラントを組み込んだビーズ上にコートする。タンパク質に結合できる放射性標識リガンドにより、ビーズのシグナル発信が促進される。非標識リガンドの結合親和性は、放射性リガンドの競合的置換により確定できる。これらのアッセイは結合した放射性リガンドからの遊離分離を必要としない。
【０３６９】
組換え6-ヒスチジンタグを付けたPPARLBDタンパク質は、大腸菌(E.coli)から発現でき精製できる。
【０３７０】
PPARタンパク質のビーズ上への固定は、ポリリシンで事前にコートしたイットリウムシリケートSPAビーズを使用して、静電相互作用を介して達成できる。アッセイは、複数ウェルのフォーマットにおいて実施できる。反応混合物は、ポリリシンでコートしたSPAビーズ、固定濃度のトリチウム化したPPARリガンド、組換え6-His PPARおよびアッセイ用バッファーを含み得る。反応混合物の成分の量および濃度、インキュベーション時間は、実験的に確定する。
【０３７１】
放射リガンド/PPAR複合体の形成は、シンチレーションカウンターにおいて測定できる。試験化合物の親和性は、放射性シグナルの損失として検出される、複合体からの放射性標識リガンドの置換をもたらすであろうアッセイに、非標識試験化合物の漸増濃度を組み込むことによって確定できる。競合曲線は、結合%対濃度をプロットすることにより作製でき、平衡解離定数を確定できる。