(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬、化粧品、またはマーカの製造のための、
以下の式（Ｉ）
ＦｅｍＯｋＸｌＬｐ
を有する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性ＭＯＦナノ粒子の使用であって、前記ナノ粒子は、医薬活性成分、化粧用途の化合物、またはマーカからなる群から選択される少なくとも１つの分子をその孔またはその表面に含み、
式中、
−Ｆｅは、金属イオンＦｅ３＋またはＦｅ２＋を表し；
−ｍは、１〜４であり；
−ｋは、０〜４であり；
−ｌは、０〜４であり；
−ｐは、１〜４であり；
−Ｘは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｉ−、Ｂｒ−、ＳＯ４２−、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＰＦ６−、ＢＦ３−、Ｒ１−（ＣＯＯ）ｎ−、Ｒ１−（ＳＯ３）ｎ−、Ｒ１−（ＰＯ３）ｎ−からなる群から選択される配位子であり、Ｒ１は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、ｎ＝１〜４であり；
−Ｌは、
【化１】
0005547078.tif 000053
0005547078.tif 000054
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサカルボキシレート配位子である、
（式中、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して、１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ１およびＲＬ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲＬ３の各存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルを表す。）、使用。
【請求項２】
配位子Ｌは、Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２−）２（フマル酸）、Ｃ２Ｈ４（ＣＯ２−）２（スクシン酸）、Ｃ３Ｈ６（ＣＯ２−）２（グルタル酸）、Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２−）２（ムコン酸）、Ｃ４Ｈ８（ＣＯ２−）２（アジピン酸）、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２−）２（アゼライン酸）、Ｃ５Ｈ３Ｓ（ＣＯ２−）２（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２−）２（テレフタル酸）、Ｃ６Ｈ２Ｎ２（ＣＯ２−）２（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２−）２（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２−）２（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８Ｎ２（ＣＯ２−）２（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ２４Ｈ１５（ＣＯ２−）３（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２−）４（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２−）４（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２−）４（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ６（ＣＯ２−）４（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、および２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子である、請求項１に記載のナノ粒子の使用。
【請求項３】
配位子Ｌは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、３，６−ペルフルオロ−１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、３，５，３’、５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸または３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項１または２に記載のナノ粒子の使用。
【請求項４】
配位子Ｌは、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２−）２（アゼライン酸）、アミノサリチレート、カルボキシレート基を含むポルフィリン、アミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎなど）、カルボキシレート基を含むアゾベンゼン、ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸、ジピコリン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物活性配位子である、請求項１または２に記載のナノ粒子の使用。
【請求項５】
配位子Ｘは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＣＨ３−ＣＯＯ−、ＲＦ６−およびＣｌＯ４−からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項６】
配位子Ｘの少なくとも１つの存在は１８Ｆ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項７】
前記ナノ粒子は、ドセタキセル、ブスルファン、アジドチミジン（ＡＺＴ）、アジドチミジンホスフェート（ＡＺＴＰ）、シドホビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される少なくとも１つの医薬活性成分をその孔またはその表面に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項８】
前記ナノ粒子は、ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体ならびにアミノピロリジノ−７−ニトロベンゾフランからなる群から選択される少なくとも１つの蛍光分子をその孔またはその表面に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項９】
前記ナノ粒子は、少なくとも１つの医薬活性成分を乾燥固体１重量％〜２００重量％の充填能力でその孔またはその表面に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１０】
前記ナノ粒子は、ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも１つの化粧用途の化合物をその孔またはその表面に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１１】
前記ナノ粒子は、医療画像マーカ、造影剤、トレーサ、放射活性マーカ、蛍光マーカおよびリン光マーカからなる群から選択される少なくとも１つのマーカをその孔またはその表面に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１２】
前記マーカは、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、および構造に直接存在するガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１３】
前記ナノ粒子は、オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの有機表面処理剤をその表面にさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１４】
前記有機表面処理剤は、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニック（登録商標）、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項１３に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１５】
前記有機表面処理剤は、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体断片、ペプチド、タンパク質からなる群から選択されるターゲティング分子である、請求項１３または１４に記載のナノ粒子の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子を得るように、
−鉄金属、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ＩＩ）塩、または金属イオンＦｅ３＋を含む配位錯体の形の少なくとも１つの金属無機前駆体を含む少なくとも１つの溶液と、
−少なくとも１つの配位子Ｌ’と、
を極性溶媒中で混合することにある少なくとも１つの反応工程（ｉ）を含み、
前記配位子Ｌ’は、
【化２】
0005547078.tif 000055
0005547078.tif 000056
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサデンテート配位子であり
（式中、
Ｒ３は、−ＯＨ基、−ＯＹ基（Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲン、または
−ＯＲ4基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4もしくは−ＮＲ4Ｒ4 ’（Ｒ4およびＲ4 ’は、同一であるか、または異なっており、Ｃ1〜12アルキル基を表す）であり、
Ｘ１は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して、１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ１およびＲＬ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲＬ３の各存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＣ１〜Ｃ６ア
ルキルを表す。）；
該方法が、ソルボサーマル法により実施される場合には、反応温度は、２０〜２００℃であり、反応時間は、３０分〜７２時間であり、配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、モノカルボン酸または無機化剤が添加され；
該方法が、超音波法により実施される場合には、反応温度は、−５℃〜２０℃であり、反応時間は、１５分〜２時間であり、配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１０ｍｏｌ／ｌ〜１０−２ｍｏｌ／ｌ、であり、モノカルボン酸または無機化剤が添加され；
該方法が、マイクロ波法により実施される場合には、反応温度は、３０℃〜３００℃であり、反応時間は、１分〜３時間であり、配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、２００ｍｏｌ／ｌ〜１０−２ｍｏｌ／ｌであり、モノカルボン酸または無機化剤が添加される、方法。
【請求項１７】
使用される配位子Ｌ’は、Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）２（フマル酸）、Ｃ２Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（コハク酸）、Ｃ３Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）２（グルタル酸）、Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（ムコン酸）、Ｃ４Ｈ８（ＣＯ２Ｈ）２（アジピン酸）、Ｃ７Ｈ１４（ＣＯ２Ｈ）２（アゼライン酸）、Ｃ５Ｈ３Ｓ（ＣＯ２Ｈ）２（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）２（テレフタル酸）、Ｃ６Ｈ２Ｎ２（ＣＯ２Ｈ）２（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）２（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２Ｈ）２（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ８Ｎ２（ＣＯ２Ｈ）２（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ２４Ｈ１５（ＣＯ２Ｈ）３（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）４（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）４（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２Ｈ）４（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ１２Ｈ６（ＣＯ２Ｈ）４（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、および２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロオキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、２，５−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロオキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸を表す、請求項１６に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項１８】
反応工程（ｉ）は、以下の反応条件の少なくとも１つを用いて実施される請求項１６または１７に記載のナノ粒子を調製する方法。
（ａ）０℃〜２２０℃の反応温度；
（ｂ）０〜１０００ｒｐｍの撹拌速度；
（ｃ）１分〜９６時間の反応時間；
（ｄ）０〜７のｐＨ；
（ｅ）溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも１つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される；
（ｆ）前記溶媒は、水、アルコールＲＳ−ＯＨ（ＲＳは、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルア
セトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される；
（ｇ）超臨界媒体中；
（ｈ）マイクロ波および超音波下のうちの少なくとも一方；
（ｉ）電気化学的電気分解条件下；
（ｊ）ロールミルを使用する条件下；
（ｋ）ガス流中。
【請求項１９】
医薬活性成分、化粧用途の化合物、およびマーカのうちの少なくとも一つであってよい少なくとも１つの対象分子を前記ナノ粒子に導入する工程（ｉｉ）をさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項２０】
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの有機表面処理剤を前記ナノ粒子に結合させる工程（ｉｉｉ）をさらに含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法によって得られるナノ粒子。
【請求項２２】
陽電子射出断層撮影に使用できるマーカを製造するための請求項１に記載のナノ粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、等網状結晶性多孔質金属有機骨格構造体（ＭＯＦ）のナノ粒子、および特にそれらを調製する方法に関する。
本発明のＭＯＦナノ粒子を、例えば、造影剤としておよび医薬化合物を担持するためのナノ粒子としての少なくとも一方として使用することができる。本発明のナノ粒子を化粧品分野における用途に使用することもできる。体内の医薬化合物を方向付け（ベクター化）および／または監視するためにそれらを使用することもできる。
【０００２】
角括弧の中の記号［Ｘ］は、実施例の最後の参考文献のリストを指す。
【背景技術】
【０００３】
金属有機骨格構造体（ＭＯＦ）は、金属イオンと、金属イオンに配位結合した有機配位子とを含む無機−有機ハイブリッド構造体配位ポリマーである。これらの材料は、金属クラスタがスペーサ配位子を介して周期的に結合する一次元、二次元または三次元骨格に組織化される。これらの材料は、結晶構造を有し、通常は多孔質であり、ガス貯蔵、液体吸着、液体または気体分離、触媒などの多くの工業用途に使用される。
【０００４】
挙げることができる例としては、亜鉛系ＭＯＦ材料を含む触媒系を含む反応プロセスが記載されている米国特許出願出願番号第１０／０３９  ７３３号［１］がある。この同じ材料は、米国特許出願出願番号第１０／０６１  １４７号［２］においてガス貯蔵のためにも使用される。
【０００５】
加えて、同じトポロジーの骨格に基づくＭＯＦ材料は、「等網状」と呼ばれる。これらの空間的に組織化された骨格によって、より均一な多孔質を得ることを可能になった。したがって、米国特許出願番号第１０／１３７  ０４３号［３］には、ガス貯蔵に使用されるいくつかの亜鉛系ＩＲＭＯＦ（等網状金属有機骨格構造体）材料が記載されている。
【０００６】
しかし、ナノ粒子、特に１０００ｎｍより小さいナノ粒子は、容易に凝集するそれらの性質およびダイサイズ（マイクロメートル）の結晶格子を組織化するこれらの材料の傾向から、合成するのが困難である。これは、また、特定の用途にとって好ましくない粒径の不均一性の問題をもたらす。
【０００７】
また、これらの材料の構造および構成要素のトポロジーは、先行技術においてあまり研究されてこなかった。加えて、前記構造は、吸着すべき分子に適する「特定用途向きの」孔径、柔構造または剛構造、改善された比表面積および／または吸着能力などの具体的な特性を得るように常に制御されているわけではない。具体的には、これらの材料の構造組織および多孔性を制御することは困難である。
【０００８】
その構造組織を制御するのが困難である理由の１つは、骨格の相互浸透のリスクに関係がある。具体的には、材料の形成または重合中に、骨格が絡み合う恐れがある。相互浸透した骨格の数が増加すると、より孔が小さいより高密度な材料になり、不適切な不均質の多孔性を有する不均一な構造がもたらされる。
【０００９】
したがって、米国特許第５  ６４８  ５０８号［４］に記載されているように、「制御された」構造を得るために「モデリング」物質が使用された。配位子は、これらの「モデリング」物質を空洞または孔に封入することによって金属の周囲で組織化する。しかし、これらの物質は、ＭＯＦ材料と強く相互作用し、骨格を損なわずにそれらを除去すること
は困難または不可能であるため、孔がかかる物質によって占領された固体となる。
【００１０】
しかし、これらの物質を使用すると、粒子の合成中に化学物質が添加され、プロセスがより複雑かつより高価になる。加えて、医学的用途では、このモデリングは適応性が劣ると思われる。
【００１１】
したがって、好適かつ均一な多孔性、粒径および充填能力を有する、各用途に好適な材料を得るように粒子の構造およびサイズを制御する観点で、多くの改善が依然としてなされている。
【００１２】
さらに、分子画像化法の発達により、現在では、分子プロセスの動力学、分子の局在化および生細胞または体の内部の分子相互作用の視覚化が可能である。加えて、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は、高精度の三次元画像を得るための医学的診断の強力かつ非侵襲的な技法である。したがって、この技法は、（癌などの）疾患の検出および監視から、標的および個別治療の開発までの多くの用途がある。しかし、それは、また、医薬品の開発（活性成分の送達の研究、ベクターの効果の測定など）のために製薬業界によって使用されることが多い。
【００１３】
しかし、信号強度および画像コントラストを向上させるためには、特異的または非特異的な造影剤を使用することが必要である。
造影剤は、それらの緩和性によって特徴付けられる。緩和性が大きいほど、造影剤の効果が大きい。緩和性は、磁場の印加後の媒体の水のプロトンの緩和時間を改変する造影剤の能力に対応する。それは、使用される金属の常磁性に左右されるだけでなく、貢献度が最大である第１の内部球体および外部球体において金属に配位結合する水分子の量および移動性にも左右される。これらの「配位球体」は、第１の球体の場合は金属中心に直接結合した原子を表し、外部球体については、これは、第１の球体の真上に位置する原子を表す。
【００１４】
したがって、ガドリニウム系造影剤の場合、内部球体の貢献は、常磁性イオンの第１の配位球体と溶媒の第１の配位球体との間の水分子の化学的交換に起因する。Ｓｏｌｏｍｏｎ−Ｂｌｏｅｍｂｅｒｇｅｎ−Ｍｏｒｇａｎ理論によれば、それは、いくつかの特徴的な時間に左右される。
【００１５】
・水のプロトンの縦方向および横方向電子緩和時間であるＴ１およびＴ２、
・カチオンの第１の配位球体における水分子の滞留時間、
・循環的相関時間τR。
金属に配位結合する水分子が多いほど、緩和時間が短くなり、信号が強くなる。
【００１６】
よく使用される造影剤は、一般には、生体組織における水の移動のスケールに応じて徐々に電子緩和する好ましい磁気および電子特性を有するガドリニウム（ＩＩＩ）常磁性イオンである。遊離した形で、Ｇｄ3+イオンは毒性が強いため、錯体の解離を回避するのに十分な安定性を有するはずであるガドリニウム錯体が使用される。
【００１７】
したがって、市販の造影剤は、配位子の解離に対して高度な安定性を有するガドリニウムポリアミノカルボキシレート錯体である。しかし、それらは、緩和性が低く、特異的でない。
【００１８】
米国特許第６  ６３８  ４９４号［５］に記載されている酸化鉄も使用されるが、一般には磁気特性が十分でなく、ＭＲＩコントラスト効果が劣る。
また、これらの化合物の不安定性、それらの凝集、粒子の不均質性または劣った結晶性
に伴う欠点が依然として存在し、毒性、不適合性、分解性、溶解性、分布、非特異性などの問題をもたらす。
【００１９】
したがって、画像上良好な特性を有し、無毒性で、安定で、生体適合性および生分解性を有し、かつ／または好適な溶解性および結晶特性などを有する均一の粒径の粒子を使用する実際の必要性がある。
【００２０】
さらに、対象分子、特に治療効果またはマーカを有する分子のための担体およびベクターを使用することが、新規の診断方法または新規の医薬品の開発の大きな課題となっている。具体的には、対象分子は、これらの分子の薬物動態および生体内分布に影響を与え、それらが導入される媒体に常に好ましかったりまたは適応可能であったりするとは限らない特性を有する。かかる特性は、例えば、不安定性、結晶化への強い傾向、低水溶解性などの物理化学的特性、および／または毒性、生分解性などの生物学的特性である。
【００２１】
例として、多くの抗癌薬は、それらの高い細胞毒性活性によって制限される治療指数を有する。
治療指数は、活性成分の低溶解性および結晶化への強い傾向によっても制限され得る。これは、活性成分の分解および吸収の低速化のみならず、投与後のｉｎ  ｓｉｔｕの結晶性粒子の形成を介する部分的または全体的な血管の閉塞のリスクをも招き得る。これは、特に、これらの分子の自発的結晶化を招く疎水性または極性相互作用を介して、自己会合への強い傾向を有する化学基を含むブスルファンなどの抗癌薬をアルキル化する場合に当てはまる。したがって、例えば、当該活性成分の方向付け中に、この結晶化現象を回避することが重要である。
【００２２】
活性成分の不安定性は、また、治療効果の問題を招く。具体的には、特定の成分が免疫系によって迅速に除去され、または細網内皮系の器官（主に肝臓および脾臓）によって吸収される。これは、特に、主として経口または静脈内投与の１０〜３０分以内に肝臓によって吸収され、治療法が存在しない肝静脈閉塞病の発症の原因になり得るブスルファンの場合に当てはまる。
【００２３】
したがって、活性化合物を担持するための様々な材料、例えばリポソームまたは様々なポリマーが開発されている。特に、不安定なかつ／または毒性の活性成分を封入および／または方向付けするために、免疫系によって認識されにくく、かつ／またはこれらの器官による吸収を回避することが可能な「隠匿性」ベクターが開発された。
【００２４】
記事Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００２，３０（１２），８３３−８４１［６］には、例えば、特にブスルファンが充填されたコロイドベクターが記載されている。残念なことに、ブスルファンの封入度が低く、リポソームの全重量に対して０．５重量％程度である。また、当該リポソーム系コロイドベクターは、自発的解離およびこれらの脂質構造の急速な代謝分解により、結晶媒体中での寿命が短い。これは、治療効果を弱め、任意選択では必要な治療投薬量と適合しないリポソーム分散体の容量を大きくする。
【００２５】
血漿内安定性のこの問題を克服するために、水不溶性ポリマーに基づく固体のコロイドベクターが開発された。それらは、生分解性ポリマーナノ粒子の形であり、それらが担持できる活性成分は、徐々に、拡散によって、かつ／またはナノ粒子が代謝分解するのに伴って徐々に放出される。これは、毒性のかつ／または不安定な製造物を担持するのに使用される、米国特許第４  ３２９  ３３２号［７］に記載されているポリ（アルキルシアノアクリレート）類のポリマーについて当てはまる。
【００２６】
しかし、これらのナノ粒子は、封入度が劣る。加えて、封入度は、ポリ（アルキルシアノアクリレート）ナノ粒子に封入される活性成分の性質に左右される。具体的には、水溶性が乏しく、かつ／または疎水性の結晶性活性成分の場合は、それらは、沈殿する傾向、およびこれらのナノ粒子を得るのに使用されるｉｎ  ｓｉｔｕ重合プロセスの分散水相において結晶化する傾向を有する。これにより、当該活性成分の封入が困難になり、ポリ（アルキルシアノアクリレート）の封入度は、採用されるポリマーの質量の０．１重量％〜１重量％のオーダの低い封入度である。
【００２７】
また、当該ベクターは、高度な反応性を有する活性成分、例えばブスルファンの封入に適さない。具体的には、これらのベクターが活性成分の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕ重合によって製造される限り、前記活性成分は、モノマー単位と反応して、ナノ粒子の製造に必要な十分な重合を妨げる危険性がある。
【００２８】
したがって、多くの分子は、それらの結晶化への傾向、溶媒へのそれらの低溶解性および／またはそれらの不安定性により封入するのが依然として困難または不可能である。
加えて、ブスルファンは、その封入に関して実際的な課題がある。肝臓を避ける隠匿性ベクターは、ブスルファンの可能な充填量が小さいため、満足できる封入目的を達成することができなかった。リポソームを用いて得られる最大充填量は、０．５重量％を超えない。
【００２９】
最近になって、Ｊ．Ｂｏｕｌｉｇａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４［８］に記載されているように、ポリ（アルキルシアノアクリレート）系生分解性ポリマーナノ粒子を使用すると、ブスルファンの封入度を約５重量％まで向上させることが可能になった。しかし、ナノ粒子の反復投与を通じて、例えば高投与量の化学療法においては、体内のポリマーの大きな蓄積が著しくなる恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
したがって、活性成分、特に、それらの不安定性、それらの結晶化への強い傾向、それらの低溶解性、それらの両親媒性または親水性などに関連する特定の封入の困難さを有する活性成分を担持することが可能である新規化合物の実際の必要性が存在する。加えて、特にナノ粒子の反復投与が想定される場合に、十分な充填能力を有する新規化合物の必要性が存在する。
【００３１】
また、活性成分の制御放出を提供することができる化合物の実際の必要性が存在する。
また、活性成分を特定の標的に向けて方向付けすること、またはこれらの活性成分の生体内分布を改変することが可能な化合物の実際の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明の目的は、厳密には、以下の式（Ｉ）
ＦｅmＯkＸlＬp    式（Ｉ）
に対応する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性ＭＯＦナノ粒子を提供することにより、上記の必要性および先行技術の欠点に対処することである。
（式中、
−Ｆｅは、金属イオンＦｅ3+またはＦｅ2+、好ましくはＦｅ3+を表し；
−ｍは、１〜４、例えば１または３であり；
−ｋは、０〜４、例えば０または１であり；
−ｌは、０〜４、例えば０または１であり；
−ｐは、１〜４、例えば１または３であり；
−Ｘは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-、Ｉ-、Ｂｒ-、ＳＯ42-、ＮＯ3-、ＣｌＯ4-、ＰＦ6-、ＢＦ3-
、Ｒ1−（ＣＯＯ）n-、Ｒ1−（ＳＯ3）n-、Ｒ1−（ＰＯ3）n-からなる群から選択される
配位子であり、Ｒ1は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ12アルキルであり、ｎ＝１〜４であり；
−Ｌは、ｑ個のカルボキシレート基
【００３３】
【化１】
0005547078.tif 000002
を有するＲ基を含むスペーサ配位子であり、
・ｑは、１、２、３、４、５または６、例えば２〜４であり；
・＊は、Ｒ基へのカルボキシレートの結合の点を表し；
・＃は、金属イオンへのカルボキシレートの結合の可能な点を表し；
・Ｒは、
（ｉ）Ｃ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基；
（ｉｉ）６〜５０個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式アリール基；（ｉｉｉ）１〜５０個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式ヘテロアリール；
（ｉｖ）フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンからなる群から選択される金属元素およびシッフ塩基ＲX1ＥX2−Ｃ＝Ｎ−ＲX3を含む有機基を表し、
ＲX1およびＲX2は、独立して、水素原子、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、あるいは任意選
択で６〜５０個の炭素原子を含む分枝状の、かつ／または置換された単環式または多環式アリールであり；
ＲX3は、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたＣ1〜12アルキル、Ｃ2〜12アルケンまたはＣ2〜12アルキン基、あるいは任意選択で６〜５０個の炭素原子を含む
分枝状の、かつ／または置換された単環式または多環式アリールであり；
Ｒ基は、Ｃ1〜10アルキル；Ｃ2〜10アルケン；Ｃ2〜10アルキン；Ｃ3〜10シクロアルキル；Ｃ1〜10ヘテロアルキル；Ｃ1〜10ハロアルキル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ3〜10ヘテロアリール；Ｃ5〜20複素環；Ｃ1〜10アルキルＣ6〜10アリール；Ｃ1〜10アルキルＣ3〜10ヘ
テロアリール；Ｃ1〜10アルコキシ；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ3〜10ヘテロアルコキシ
；Ｃ3〜10ヘテロアリールオキシ；Ｃ1〜10アルキルチオ；Ｃ6〜10アリールチオ；Ｃ1〜10ヘテロアルキルチオ；Ｃ3〜10ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＮＯ2；−ＣＮ；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＣＦ3；−ＣＨＣｌ2；−ＯＨ；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；
−ＮＨ2；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＮＨＣＯＨ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨ2；−ＳＯ3Ｈ；−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；−ＰＯ3Ｈ2；−Ｂ（ＯＲG1）2；または官能基−ＧＲG1からなる群から独立
して選択される１つまたは複数の基Ｒ2で任意選択で置換されており、
Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲG2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）Ｓ−、−Ｃ（＝ＮＲG2）−、−Ｃ（＝ＮＲG2）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲG2）ＮＲG3−、−ＯＣ（＝ＮＲG2）−、ＮＲG2Ｃ（＝ＮＲG3）−、−ＮＲG2ＳＯ2−、−ＮＲG2ＳＯ2ＮＲG3−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）Ｓ−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＳＣ（＝ＮＲG2）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲG2−、−ＮＲG2Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｓ）−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｏ−または−ＳＯ2ＮＲG2−であり、
ＲG1、ＲG2およびＲG3の各存在は、ＲG1の他の存在と無関係に、水素原子；ハロゲン原子；あるいは直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたＣ1〜12アルキル、
Ｃ1〜12ヘテロアルキル、Ｃ2〜10アルケンまたはＣ2〜10アルキン基；あるいはＣ6〜10アリール、Ｃ3〜10ヘテロアリール、Ｃ5〜10複素環、Ｃ1〜10アルキルＣ6〜10アリールまたはＣ1〜10アルキルＣ3〜10ヘテロアリール基であり、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されており；あるいはＧが−ＮＲG2−を表す場合は、ＲG1およびＲG2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリールを形成する。）
本発明の文脈において、式（Ｉ）の単位におけるＦｅの様々な存在は、同一であっても異なっていてもよい。したがって、以上および本文に記載されている「Ｆｅは金属イオンＦｅ3+またはＦｅ2+を表す」という表現は、「Ｆｅの各存在は、独立して、金属イオンＦｅ3+またはＦｅ2+を表す」という表現と同等である。
【００３４】
「ナノ粒子」という用語は、粒径が１μｍより小さい粒子を指す。特に、本発明の固体ＭＯＦナノ粒子は、１０００ナノメートル未満、好ましくは５００ｎｍ未満、好ましくは２５０ｎｍ未満、最も好ましくは１００ｎｍ未満の直径を有することができる。
【００３５】
「置換された」という用語は、例えば、所定の構造における水素基を先に定義されているＲ2基に置き換えることを意味する。２つ以上の位置を置換することができる場合は、
置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。
【００３６】
本発明の目的では、「スペーサ配位子」という用語は、少なくとも２つの金属に配位結合し、これらの金属の間の距離の確保、および空間または孔の形成に関与する（例えば、中性化学種またはイオンを含む）配位子を指す。スペーサ配位子は、一座または二座であってよい、すなわち金属への１つまたは２つの結合の点を含む、先に定義されている１〜６つのカルボキシレート基を含んでよい。金属への結合の点は、式における符号＃で表されている。官能基Ａの構造が２つの結合の点＃を含むときは、これは、金属への配位結合が、一方、他方または両方の結合の点を介して生じ得ることを意味する。
【００３７】
本発明の目的では、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を含み、直鎖状、分枝状または環式で、飽和または不飽和であり、任意選択で置換された炭素系基を指す。
【００３８】
本発明の目的では、「アルケン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、先に定義されているアルキル基を指す。
本発明の目的では、「アルキン」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、先に定義されているアルキル基を指す。
【００３９】
本発明の目的では、「アリール」という用語は、ヒュッケル芳香族性の規則を満たす少なくとも１つの環を含む芳香族系を指す。前記アリールは、任意選択で置換されており、６〜５０個の炭素原子、例えば６〜２０個の炭素原子、例えば６〜１０個の炭素原子を含んでよい。
【００４０】
本発明の目的では、「ヘテロアリール」という用語は、その中で芳香族環の少なくとも１員が、特に、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から選択されるヘテロ原子である少なくとも１つの５〜５０員の芳香族環を含む系を指す。前記ヘテロアリールは、任意選択で置換されており、１〜５０個の炭素原子、好ましくは１〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含んでよい。
【００４１】
本発明の目的では、「シクロアルキル」という用語は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含んでよく、飽和または不飽和で、任意選択で置換された環式炭素系基を指す。
【００４２】
本発明の目的では、「ハロアルキル」という用語は、前記アルキル系が少なくとも１つのハロゲンを含む、先に定義されているアルキル基を指す。
本発明の目的では、「ヘテロアルキル」という用語は、前記アルキル系が、特に、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、先に定義されているアルキル基を指す。
【００４３】
本発明の目的では、「複素環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、２〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含んでよく、飽和または不飽和で、任意選択で置換された環式炭素系基を指す。ヘテロ原子は、例えば、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から選択され得る。
【００４４】
本発明の目的では、「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアルコキシ」および「ヘテロアリールオキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリール基を指す。
【００４５】
本発明の目的では、「アルキルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアルキルチオ」および「ヘテロアリールチオ」という用語は、それぞれ、硫黄原子に結合したアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールを指す。
【００４６】
「シッフ塩基」という用語は、先に定義されているＲX1、ＲX2およびＲX3により、一般式ＲX1ＲX2−Ｃ＝Ｎ−ＲX3の、二重結合Ｃ＝Ｎを含む官能基を指す。
「三次元構造」という用語は、「有機金属ポリマー」としても特徴付けられる、ＭＯＦ材料の分野で従来理解されている式（Ｉ）の三次元の一連または反復の単位を指す。
【００４７】
他に指定する場合を除いて、ＭＯＦ材料に関して以下に示される様々な実施形態は、本発明の上記使用およびプロセスに等しく適用される。
本発明のＭＯＦナノ粒子は、これらの材料に特異的な特性を付与する、特定のトポロジーおよび分布を有する制御された結晶構造を有するという利点がある。これらの特異的な特性は、本発明のＭＯＦ固体の上記の様々な形から調製されたナノ粒子に見いだされる。
【００４８】
本発明のＭＯＦナノ粒子は、＋３の酸化状態および６の配位数を有する八面体の三価鉄原子を含んでよい。
「配位数」という用語は、結合において共用された２つの電子が同じ原子に由来する結合の数を指す。電子供与原子は正電荷を取得し、電子受容原子は負電荷を取得する。
【００４９】
加えて、金属原子は、孤立していても、金属「クラスタ」に群集していてもよい。本発明のＭＯＦナノ粒子を、例えば、八面体の鎖から、または八面体のトリマーで構成することができる。例えば、本発明のＭＯＦナノ粒子を、頂部または縁部を介して結合された八面体の鎖、あるいは中央の酸素原子を介して結合された八面体のトリマーから構成されたカルボン酸鉄ＭＯＦ材料から形成することができる。
【００５０】
本発明の目的では、「金属クラスタ」という用語は、イオン共有結合を介して、アニオン、例えばＯ、ＯＨ、Ｃｌなどを介して直接的に、または有機配位子を介して結合された少なくとも２つの金属を含む原子の群を指す。
【００５１】
また、本発明のＭＯＦナノ粒子は、組織化、および配位子の金属または金属基への結合
について様々な可能性があるため、様々な形または「相」であってよい。
本発明の目的では、「相」という用語は、少なくとも１つの金属、および明確な結晶構造を有する少なくとも１つの有機配位子を含むハイブリッド組成物を指す。
【００５２】
本発明のナノ粒子の結晶性空間組織化は、これらの材料の特定の特性および物性の基礎であり、特に、材料の比表面積および吸着特性に影響を与える孔径のみならず、材料の密度（この密度は比較的小さい）、これらの材料における金属の割合、材料の安定性、構造の剛性および柔軟性を左右する。
【００５３】
加えて、適切なスペーサ配位子を選択することによって孔径を調整することができる。
一実施形態において、本発明のＭＯＦ固体の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、
【００５４】
【化２】
0005547078.tif 000003
0005547078.tif 000004
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサカルボキシレート配位子であってよい。
（式中、
Ｘ1は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して、１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、
ＲＬ3の各存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ、
ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表す。）
特に、本発明の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2-）2（フマル酸）、Ｃ2Ｈ4（ＣＯ2-）2（スクシン酸）、Ｃ3Ｈ6（ＣＯ2-）2（グルタル酸）、Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2-）2（ムコン酸）、Ｃ4Ｈ8（ＣＯ2-）2（アジピン酸）、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2-）2（アゼライン酸）
、Ｃ5Ｈ3Ｓ（ＣＯ2-）2（２，５−チオフェンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2-）2（テレフタル酸）、Ｃ6Ｈ2Ｎ2（ＣＯ2-）2（２，５−ピラジンジカルボン酸）、Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2-）2（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2-）2（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8Ｎ2（ＣＯ2-）2（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（
ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ24Ｈ15（ＣＯ2-）3（ベンゼン−１，３，５−トリ安
息香酸）、Ｃ6Ｈ2（ＣＯ2-）4（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ10
Ｈ4（ＣＯ2-）4（ナフタレン−２，３，６，７−テトラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2-
）4（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン酸）、Ｃ12Ｈ6（ＣＯ2-）4（ビフェ
ニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、および２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベ
ンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸を表してもよい。
【００５６】
以上に挙げられているカルボキシレート配位子の大多数が市販されている。読者は、市販されていないカルボキシレート配位子の調製については、実施例の節を参照することができる。
【００５７】
一実施形態において、配位子Ｌは、生物活性を有する。本発明のナノポーラスハイブリッド固体は、無機物部分、金属（鉄）、および有機物部分、すなわち２つ以上の錯化官能基（カルボキシレート、ホスフェート、アミドなど）を有する配位子を有する。生物活性を有する有機配位子を含めることは、材料の分解速度の相関としての活性分子の制御放出を可能にするという利点を有する（これらは、ＭＯＦ材料の分解中に放出される上記生物学的に活性な配位子である）。したがって、ＭＯＦ材料そのものが「生物活性」であり、すなわち生物活性を有する構成要素を放出することが可能である。
【００５８】
加えて、ＭＯＦ骨格の部分を形成するこれらの活性分子の放出を、本発明のＭＯＦ材料のナノ粒子に封入された他の活性成分の放出と組み合わせることができる。活性成分の封入のこの態様は、本書の以下の箇所に記載されている。
【００５９】
したがって、本発明はまた、生物学的に活性な配位子を含み、潜在的に相補的な、または異なる活性を有する１つまたは複数の活性成分を封入するＭＯＦ材料のナノ粒子、および併用療法のためのそれらの使用に関する。併用療法は、（ｉ）ＭＯＦ材料の孔に封入された活性成分および（ｉｉ）結晶性ＭＯＦ材料の骨格に含まれる生物学的に活性な配位子を放出することによって実施される。
【００６０】
本発明の多孔性ハイブリッド固体を形成することが可能である錯化官能基を含む多くの生物学的に活性な有機分子が存在する。
例えば、それは、アゼライン酸（ＨＯ2Ｃ（ＣＨ2）7ＣＯ2Ｈ、抗新生物作用を有する皮膚薬）、メプロバメート（抗痙攣薬、鎮静薬、筋弛緩薬、抗不安薬）、アミノサリチル酸（抗結核薬）、クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネートおよびエチドロネート（骨粗鬆症のための予防性糖類担持抗新生物薬）、アゾベンゼン（抗微生物作用、ＣＯＸ阻害薬）、ポルフィリンまたはアミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎなど）、ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸（トランストリレチン阻害薬）、ジピコリン酸（ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ阻害薬）、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、スベリン酸、アジピン酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンなどであってよい。
【００６１】
例えば、アゾベンゼンの抗微生物または抗炎症作用（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ阻害薬）が挙げられる。この点において、読者は、参考文献：Ｇ．Ｏｒｏｓ，Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ，
Ｅ．Ｆｏｒｇａｃｓ，Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ  ５２，２００３，１８５［参考文献３５］、Ａ．Ｍ．Ｂａｄａｗｉ，Ｅ．Ｍ．Ｓ．Ａｚｚａｍ，Ｓ．Ｍ．Ｉ．Ｍｏｒｓｙ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，２００６，８６６１［参考文献３６］およびＷ−Ｊ．Ｔｓａｉ，Ｙ−Ｊ  Ｓｈｉａｏ，Ｓ−Ｊ  Ｌｉｎ，Ｗ−Ｆ  Ｃｈｉｏｕ，Ｌ−Ｃ  Ｌｉｎ，Ｔ−Ｈ  Ｙａｎｇ，Ｃ−Ｍ  ｔｅｎｇ，Ｔ−Ｓ  Ｗｕ，Ｌ−Ｍ  Ｙａｎｇ，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６，２００６，４４４０［参考文献３７］を参照することができる。
【００６２】
したがって、配位子Ｌは、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2-）2（アゼライン酸）、アミノサリチレート、カルボキシレート基を含むポルフィリン、アミノ酸（Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎなど）、カルボキシレート基を含むアゾベンゼン、ジベンゾフラン−４，６−ジカルボン酸、ジピコリン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物学的に活性な配位子であってよい。
【００６３】
特に、配位子Ｌは、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2-）2（アゼライン酸）、アゾベンゼンジカルボン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、アジピン酸、アミノ酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物学的に活性な配位子を表すことができる。
【００６４】
鉄およびアゾベンゼン配位子に基づく多孔性ハイブリッド固体、それらの抗微生物作用の実証、生理媒体におけるそれらの分解の調査、および細胞に対するそれらの作用が、「実施例」の節に記載されている。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）の単位のアニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｒ−（ＣＯＯ）n-、ＰＦ6-、ＮＯ3-、ＳＯ42-およびＣｌＯ4-（Ｒおよびｎは先に定義されている通りで
ある）からなる群から選択され得る。
【００６６】
特に、本発明の式（Ｉ）の単位のアニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-、ＣＨ3−ＣＯＯ-
、ＰＦ6-およびＣｌＯ4-、あるいは上記リストから選択されるカルボキシレート配位子からなる群から選択され得る。
【００６７】
１つの特定の実施形態において、アニオンＸは、ＯＨ-、Ｃｌ-、Ｆ-、およびＲが−Ｃ
Ｈ3、−Ｃ6Ｈ3、−Ｃ6Ｈ4、−Ｃ10Ｈ4または−Ｃ6（ＣＨ3）4を表すＲ−（ＣＯＯ）n-か
らなる群から選択され得る。
【００６８】
一実施形態において、アニオンＸは、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などの画像技術に好適な同位体の形であってよい。
陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）は、予め注入された放射活性体の分解に由来する陽電子
によって生成された放出物により、器官の代謝活性の三次元測定を可能にする核医療映像法である。ＰＥＴは、その挙動および生物学的特性が既知であるトレーサを注入して器官の機能の画像を得るシンチグラフィーの一般的原理に基づく。このトレーサは、それが消滅すると自ら２つの光子を生成する陽電子を放出する放射活性原子（炭素、フッ素、窒素、酸素など）で標識される。ＰＥＴカメラのコリメータによるこれらの光子の軌跡の検出は、それらの放出の位置、および器官における各点のトレーサの濃度を突き止めることを可能にする。トレーサの高濃度領域をカラーで表示する画像の形で表されるのは、この定量情報である。
【００６９】
したがって、ＰＥＴは、細胞の代謝活性の視覚化を可能にする。これは、解剖の画像に限定されるＸ線に基づくもの（放射線法またはＣＴスキャン）などの所謂構造的画像と対照的に、機能的画像と称する。結果として、陽電子射出断層撮影は、正常な生理機能の障害、例えば癌によって反映される特定の病原を検出することを可能にする診断ツールである。ＰＥＴは、生物医学的研究、例えば、機能的磁気共鳴映像法で実施されるのと同様にして当該認知作用中に脳の活性領域の検出を可能にする脳画像にも使用される。
【００７０】
例えば、Ｘは、陽電子放射体であるため、ＰＥＴ画像を含む用途に本発明のＭＯＦナノ粒子を使用することを可能にする18Ｆ-を表すことができる。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の単位において、配位子Ｘの少なくとも１つの存在が18Ｆ-である。
【００７１】
一実施形態において、配位子Ｌは、フルオロ配位子、すなわち少なくとも１つのＦ置換基を含む配位子である。例えば、それは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、３，６−ペルフルオロ−１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸、３，５，３’，５’−ペルフルオロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸または３，３’−ジペルフルオリアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸配位子であってよい。
【００７２】
当業者に周知である標準的な放射線合成技術を介して、上記フルオロ配位子を18Ｆリッチにすることができる。
ＰＥＴ技術は、生組織の非常に詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−１８放射性同位体（18Ｆ）（ｔ１／２＝１１０分）は、陽電子放射体である。放出された陽電子は、周囲の物質の電子によって瞬時に消滅し、検出されるのは、発生するガンマ線である。
【００７３】
したがって、本発明はまた、ＰＥＴ画像などの医療画像に使用できるマーカとしての本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
したがって、ＰＥＴによって生組織を確認する方法であって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与すること、およびＰＥＴ画像によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、ＭＯＦ固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも１つの18Ｆフルオロ配位子および／または対イオンとしての18Ｆを含む（すなわち、式（Ｉ）の単位におけるＸの少なくとも１つの存在が18Ｆを表す）。
【００７４】
さらに、ＭＯＦ固体（フルオロ配位子、または本発明のナノ粒子の孔もしくは表面におけるフルオロ分子の存在を介するＭＯＦ固体（アニオンＸ＝Ｆ）のまさに骨格）におけるフッ素原子の存在は、超音波検査などの医療画像における用途にこれらのＭＯＦ固体粒子を使用することを想定することを可能にする。
【００７５】
したがって、本発明はまた、医療画像、特に超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法に使用できる造影剤の製造のための本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
【００７６】
超音波検査のための造影剤の開発は、超音波反射体を検査対象組織に導入することを想定する。理想的な反射体は、微小気泡であるため、気体を患者の静脈に注入することである。直径が数マイクロメートルの微小泡として処方されると、気体の投与が無害になる。しかし、循環すると、微小気泡は、動脈圧とラプラス圧の複合作用により、数秒以内に血液に溶解する。
【００７７】
これまで、その水への溶解度が極めて小さいペルフルオロ化合物の使用は、その静脈内での存続が、効率的な放射線検査を可能にするのに十分である注入可能な微小泡を処方することを可能にした。いくつかの造影剤、特に、Ｃ3Ｆ8、ＳＦ6またはＣ6Ｆ14に基づく造影剤が商業的に入手可能になった。これらの薬剤は、特に、心臓内縁部を確認すること、および構造的または機能的心臓異常を診断することを可能にする。それらはまた、血管の確認、ならびに潅流欠陥、腫瘍および他の病変の検出を容易にする。
【００７８】
フッ化炭素（フルオロカーボン）は、特別な化学的および生物学的不活性と、気体の高度な溶解能力、極端な疎水性および顕著な疎油性とを兼ね備える。それらの非常に低い水溶性は、超音波検査において造影剤として機能する注入可能微小泡を安定化させることを可能にする。
【００７９】
したがって、本発明のＭＯＦナノ粒子は、表面改質されているか否か、およびペルフルオロ分子を含んでいるかどうかにかかわらず、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法による診断に役立つことができる。
【００８０】
したがって、超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法による診断の方法であって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与すること、および超音波検査、エコーソノグラフィーまたは磁気共鳴映像法によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、ＭＯＦ固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも１つのペルフルオロ分子を含む。
【００８１】
また、以下に記載するように、本発明のナノ粒子を形成するＭＯＦ固体の特定の構造特性は、特に柔軟性または孔径の観点から、ＭＯＦ固体を、高度な充填能力、高度な選択性および高度な純度を有する吸着剤にする。したがって、ＭＯＦ固体は、好ましいエネルギーコストおよびより長い放出時間で、フルオロ分子、例えばフッ化炭素を吸着することが可能である。
【００８２】
加えて、ＭＯＦ固体（フルオロ配位子Ｌ、または本発明のナノ粒子の孔もしくは表面におけるフルオロ分子の存在を介するＭＯＦ固体（アニオンＸ＝Ｆ）のまさに骨格）におけるフッ素原子の存在は、医療目的で酸素を運ぶためのＭＯＦ固体ナノ粒子の（例えば血液代替物として）使用を想定することを可能にする。
【００８３】
本文において、「血液代替物」という用語は、（例えば、外科的介入時または出血時に）酸素を封入し、それを運び、酸素供給を必要とする組織および器官内でそれを放出するための材料を指す。
【００８４】
酸素を組織に運び、例えば外科手術の際の輸血依存を低減することができる即使用可能な無菌の注入可能な安定したマイクロメートル未満のフッ化炭素（ＦＣ）エマルジョンが現在存在する。
【００８５】
それ自体が赤血球に封入される水溶性のＦｅ錯体、すなわちヘモグロビンとして酸素が自然に作られる。
輸血と比較した血液代替物の利点は、
−汚染が回避される、
−あらゆる種類の血液型に使用可能である、
−すべての患者に（エホバの証人にも）許容される、
−容易に輸送および貯蔵が可能であるため、緊急の場合に非常に有用である
ことを含む。
【００８６】
生物学的に非常に不活性な材料であるフッ化炭素に基づく血液代替物は、大量の気体を溶解させて酸素を組織に送達することが可能である。フッ化炭素は水に不溶であるため、ａ）安定でなければならず、２）迅速に排泄可能でなければならないエマルジョンの形で投与される。
【００８７】
Ｏｘｙｇｅｎｔ（登録商標）は、当該技術分野で今日までに開発されたエマルジョンの一つである。それは、１容量当たり６０重量％の臭化ペルフルオロオクチル（Ｃ8Ｆ17Ｂ
ｒ）を含み、数％のＣ10Ｆ21Ｂｒで分子拡散に対して安定化され、直径が約２００ｎｍのリン脂質液滴で乳化された組成物である。この製品は、患者に副作用をもたらし、さらに、安全性に問題があるため、２００５年２月にＦＤＡによって市販認可が拒否された。
【００８８】
したがって、本発明によれば、本発明のＭＯＦ固体の式（Ｉ）の単位の配位子Ｌは、
【００８９】
【化３】
0005547078.tif 000005
0005547078.tif 000006
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサカルボキシレート配位子であってよい。
（式中、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して、１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、ＲＬ1またはＲＬ2の少なくとも１つの存在は、Ｆを表し、
ＲＬ3の各存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ、
ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、ＲＬ3
の少なくとも１つの存在は、Ｆを表す。）
好ましくは、ＲＬ1およびＲＬ2の各存在は、Ｆを表す。
【００９０】
好ましくは、ＲＬ3の各存在は、Ｆを表す。
例えば、Ｌは、ＨＯＯＣ−Ｃ8Ｆ16−ＣＯＯＨを表すことができる。
以下に概説するように、これらのＭＯＦの表面を、ＭＯＦに隠密性を付与するようにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの表面処理剤で改質することができる。
【００９１】
酸素の放出を制御する（ナノ粒子の孔からの酸素の拡散を遅延させる）ように、ナノ粒子の表面をフルオロ両親媒性物質で安定化させることもできる。読者は、本発明のナノ粒子の表面の改質を扱う節を参照し、上記教示をフルオロ両親媒性配位子のグラフティングに適応させることができる。
【００９２】
したがって、酸素のインビボ放出のプロセスであって、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を個体に投与することを含み、前記ナノ粒子は、その孔または表面に既に記載されているものなどの少なくとも１つのフッ化炭素またはフルオロ分子、および封入酸素を含むプロセスが提供される。
【００９３】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、乾燥相において５％〜４０％、好ましくは１８％〜３１％の鉄を含んでよい。
質量百分率（ｍ％）は、混合物または合金の組成、すなわち混合物における各構成要素の比率を表すための化学および金属学で使用される測定単位である。
【００９４】
１ｍ％の構成要素＝混合物１００ｇ当たり構成要素１ｇ、または混合物１００ｋｇ当たり前記構成要素１ｋｇ。
本発明のＭＯＦ固体は、特に３５０℃までの温度に対して熱安定性を有するという利点がある。
【００９５】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、特に１２０℃〜３５０℃で熱安定性を有するという利点がある。
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、１０００ナノメートル未満、好ましくは５００ｎｍ未満、より好ましくは２５０ｎｍ未満、最も好ましくは１００ｎｍ未満の粒径を有することができる。
【００９６】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、０．４〜６ｎｍ、好ましくは０．５〜５．２ｎｍ、より好ましくは０．５〜３．４ｎｍの孔径を有することができる。
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、５〜６０００ｍ2／ｇ、好ましくは５〜４５００ｍ2／ｇの比表面積（ＢＥＴ）を有することができる。
【００９７】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、０．０５〜４ｃｍ2／ｇ、好ましくは０．０５〜２
ｃｍ2／ｇの孔容量を有することができる。
本発明の文脈において、孔容量は、気体および／または液体分子が出入り可能な容量を指す。
【００９８】
発明者は、式（Ｉ）の単位の三次元構造を含むＭＯＦ材料が、剛構造または柔構造の形をとることができることを実証した。
本発明のＭＯＦナノ粒子は、硬い骨格を有し、孔が空のときにほとんど収縮しない頑丈な構造の形、または膨張および収縮して、孔の開度を吸着分子の性質の相関として変化させ得る柔構造の形をとることができる。
【００９９】
これらの吸着分子は、例えば溶媒および／または気体であってよい。
本発明の目的では、「剛構造」という用語は、膨張または収縮が非常に小さい、すなわち１０％までの幅である構造を指す。
【０１００】
したがって、剛構造のＭＯＦ材料は、０〜１０％の幅で膨張または収縮し得る。
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、０〜１０％の幅で膨張または収縮する剛構造を有することができる。
【０１０１】
剛構造を、例えば八面体のトリマーまたは鎖に基づいて構成することができる。
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦナノ粒子は、乾燥相において５％〜４０％、例えば１８％〜３１％の鉄を有することができる。
【０１０２】
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦナノ粒子は、０．４〜６ｎｍ、例えば０．５〜５．２ｎｍ、例えば０．５〜３．４ｎｍの孔径を有することができる。
例えば、本発明の剛構造のＭＯＦナノ粒子は、０〜４ｃｍ3／ｇ、例えば０．０５〜２
ｃｍ3／ｇの孔容量を有することができる。
【０１０３】
本発明の目的では、「柔構造」という用語は、大きな幅、特に１０％を超える幅、例え
ば５０％を超える幅で膨張または収縮する構造を指す。
特に、柔構造のＭＯＦ材料は、１０％〜３００％、好ましくは５０％〜３００％の幅で膨張または収縮し得る。
【０１０４】
柔構造を、例えば、八面体のトリマーまたは鎖に基づいて構成することができる。
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、１０％を超える幅、例えば５０％〜３００％の幅で膨張または収縮する柔構造を有することができる。
【０１０５】
例えば、本発明の柔構造のＭＯＦナノ粒子は、乾燥相において５％〜４０％、例えば１８％〜３１％の鉄を有することができる。
例えば、本発明の柔構造のナノ粒子は、０．４〜６ｎｍ、例えば０．５〜５．２ｎｍ、例えば０．５〜１．６ｎｍの孔径を有することができる。
【０１０６】
例えば、本発明の柔構造のナノ粒子は、０〜３ｃｍ3／ｇ、例えば０〜２ｃｍ3／ｇの孔容量を有することができる。孔容量は、溶媒分子に対する均等の出入り可能容量（開口形）を表す。
【０１０７】
剛または柔構造のＭＯＦ材料を用いて本発明を実施することができる。
加えて、本発明者らは、以下の「実施例」の項において（特に実施例１０において）記載されている通り、柔軟性の振幅が、配位子および使用される溶媒の性質によって決まることを実験的に実証した。
【０１０８】
「ＭＩＬ」（「Ｍａｔｅ注：原文はイーウムラウトｒｉａｕ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ」の略）として既知の様々な相の様々なＭＯＦ材料が、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ，Ｖｅｒｓａｉｌｌｅｓにおいて、発明者により開発された。これらの構造に対する名称「ＭＩＬ」の後に、発明者が様々な相を識別するために与えた任意の数字ｎが続く。
【０１０９】
発明者は、また、カルボン酸鉄（ＩＩＩ）が、文献に従来見られるＭＯＦ材料と比較してより多くの可能な相を有することができることを実証した。カルボン酸鉄（ＩＩＩ）についての様々な相、例えば、ＭＩＬ−４７、ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−６９、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｂｔ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８Ｄ、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１、ＭＩＬ−１０２が得られた。これらの相は、「実施例」の節に示される。
【０１１０】
これらの構造の結晶特性は既知であり、多くの報告の主題になっている。さらに上記名称「ＭＩＬ」は、当業者に周知である。例えば以下のものが挙げられる。
ＭＩＬ−５３：Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｔ．Ｒ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｃｉ．２００５，７，１０９６．
ＭＩＬ−６９：Ｔ．Ｌｏｉｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃ．Ｒ．Ｃｈｉｍｉｅ，８  ７６５（２００５）．
ＭＩＬ−８８Ａ：（ａ）Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）Ｓｕｒｂｌｅ注：原文はイーウムラウト  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｅｗ  ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ
ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００６，２８４−２８６；（ｃ）Ｍｅｌｌｏｔ−Ｄｒａｚｎｉｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  
ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００５，Ｖｏｌ．１２７，１６２７３−１６２７８。水和ＭＩＬ−８８Ａ固体の構造は図４０に示されている。
【０１１１】
ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８ＣおよびＭＩＬ−８８Ｄ：これらの構造型については、読者は、上記ＭＩＬ−８８Ａ型に関する文献、すなわち（ａ）Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ
ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）Ｓｕｒｂｌｅ注：原文はイーウムラウト  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｅｗ  ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００６，２８４−２８６を参照することができる．
ＭＩＬ−８９：Ｃ．Ｓｅｒｒｅ，Ｆ．Ｍｉｌｌａｎｇｅ，Ｓ．Ｓｕｒｂｌｅ，Ｇ．Ｆｅｒｅｙ注：原文はイーウムラウト  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，６２８６：Ａ  ｎｅｗ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｖａｌｅｎｔ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌｓ  ｐｏｒｏｕｓ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒｉｍｅｒｉｃ  ＳＢＵ。ＭＩＬ−８９固体の構造は、図４１に示されている。
【０１１２】
ＭＩＬ−１００：Ｈｏｒｃａｊａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ
ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＭＩＬ−１００（Ｆｅ），ａｎ  ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅｓ”，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．，２００７，２８２０−２８２２。ＭＩＬ−１００固体の構造は、図３５および３６に示されている。
【０１１３】
ＭＩＬ−１０１：Ｆｅｒｅｙ注：原文はイーウムラウト  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｃｈｒｏｍｉｕｍ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｗｉｔｈ  ｕｎｕｓａｌｌｙ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅ  ｖｏｌｕｍｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，Ｖｏｌ．３０９，２０４０−２０４２。ＭＩＬ−１０１固体の構造は、図３７に示されている。
【０１１４】
ＭＩＬ−１０２：Ｓ．Ｓｕｒｂｌｅ注：原文はイーウムラウト，Ｆ．Ｍｉｌｌａｎｇｅ，Ｃ．Ｓｅｒｒｅ，Ｔ．Ｄｕｒｅｎ注：原文はユーウムラウト，Ｍ．Ｌａｔｒｏｃｈｅ，Ｓ．Ｂｏｕｒｒｅｌｌｙ，Ｐ．Ｌ．Ｌｌｅｗｅｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆｅｒｅｙ注：原文はイーウムラウト“ＭＩＬ−１０２：Ａ  Ｃｈｒｏｍｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Ｍ驍狽≠戟@Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ  ｗｉｔｈ  Ｇａｓ  Ｓｏｒｐｔｉ
ｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８（２００６），４６，１４８９０。ＭＩＬ−１０２固体の構造は、図３８に示されている。
【０１１５】
ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＣＨ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿２ＣＦ３、ＭＩＬ−８８Ｂ＿２ＯＨ、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＮＯ２、ＭＩＬ−８８Ｂ＿ＮＨ２、ＭＩＬ−８８Ｂ＿Ｃ１、ＭＩＬ−８８Ｂ＿Ｂｒ、ＭＩＬ−８８Ｂ＿４Ｆ：この構造型については、読者は、上記ＭＩＬ−８８型に関する文献、すなわち（ａ）Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｈｏｓｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｌｅａｄ  ｔｏ  ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，Ｖｏｌ．３１５，１８２８−１８３１；（ｂ）Ｓｕｒｂｌｅ注：原文はイーウムラウト  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｎｅｗ  ｉｓｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＭＩＬ−８８  ｔｏｐｏｌｏｇｙ”，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，
２００６，２８４−２８６；（ｃ）Ｍｅｌｌｏｔ−Ｄｒａｚｎｉｅｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖｅｒｙ  ｌａｒｇｅ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｙｂｒｉｄ  ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，Ｖｏｌ．１２７，１６２７３−１６２７８を参照することができる。ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ3
固体の構造は、図３９に示されている。
【０１１６】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、
−柔構造、例えばＭＩＬ−５３のＦｅ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］
−柔構造、例えばＭＩＬ−８８ＡのＦｅ3ＯＸ［Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2）2］3
−柔構造、例えばＭＩＬ−８９のＦｅ3ＯＸ［Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2）2］3
−柔構造、例えばＭＩＬ−８８ＢのＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］3
−柔構造、例えばＭＩＬ−８８ＢｔのＦｅ3ＯＸ［Ｏ2Ｃ−Ｃ6（ＣＨ3）4−ＣＯ2］3．ｎ
Ｈ2Ｏ
−剛構造、例えばＭＩＬ−１０１のＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2）2］3
−剛構造、例えばＭＩＬ−１００のＦｅ3ＯＸ［Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2）3］3
−柔構造、例えばＭＩＬ−８８ＣのＦｅ3ＯＸ［Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2）2］3
−柔構造、例えばＭＩＬ−８８ＤのＦｅ3ＯＸ［Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2）2］3
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
【０１１７】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、
−剛構造のＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ4−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2
Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2
］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−剛構造のＭＩＬ−１０１−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3．ＸｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＯ2−（ＣＯ2）2］
3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2
）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＨ2−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃ１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｃｌ−（ＣＯ2）2］  3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｆ4−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．
ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｂｒ−（ＣＯ2）2］3．
Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｄ  ４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ4（ＣＨ3）4−（Ｃ
Ｏ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｄ  ２ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6（ＣＨ3）2−（Ｃ
Ｏ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｅ（Ｐｙｒ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ3Ｎ2−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｆ（Ｔｈｉｏ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ2Ｓ−（ＣＯ2）2
］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（
ＣＯ2）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−ＮＨ2−（ＣＯ2）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−Ｃ１（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−Ｃｌ−（ＣＯ2
）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−Ｂｒ−（ＣＯ2
）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＣＦ3）2−
（ＣＯ2）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2
）2］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−５３−２ＣＯＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2
）4］．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ8Ｎ2−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
−柔構造のＭＩＬ−８８Ｇ  ２Ｃｌ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12
Ｈ6Ｎ2Ｃｌ2−（ＣＯ2）2］3．Ｘ．ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
【０１１８】
加えて、同じカルボン酸配位子Ｌおよび同じ鉄塩基（鎖またはトリマー）から、発明者は、一般式（Ｉ）が同じで構造が異なるＭＯＦ材料を得ることが可能であった。これは、例えば、ＭＩＬ−８８ＢおよびＭＩＬ−１０１の場合に当てはまる。具体的には、固体ＭＩＬ−８８ＢとＭＩＬ−１０１の差異は、配位子の八面体トリマーへの結合の形態である。固体ＭＩＬ−１０１では、配位子Ｌは、硬い四面体の形で集成するのに対して、固体ＭＩＬ−８８Ｂでは、それらは、三方両錐体を形成して、トリマーの間に間隔を設けることを可能にしている。
【０１１９】
これらの様々な材料は、以下の「実施例」の節に示される。これらの配位子の集成の形態を、例えば、ｐＨを調整することによって合成中に制御することができる。例えば、以下の「実施例」の節に記載されるように、固体ＭＩＬ−８８は、固体ＭＩＬ−１０１より弱い酸性の媒体で得られる。
【０１２０】
特に、本発明のＭＯＦナノ粒子は、「実施例」の節に記載されるように、ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１、ＭＩＬ−１０２からなる群から選択される相を有することができる。
【０１２１】
さらに、発明者は、画像における本発明のＭＯＦナノ粒子の予想外の特性を実証した。具体的には、鉄（ＩＩＩ）の帯磁率の他に、本発明のカルボン酸鉄ＭＯＦ材料の構造特性は、水が第１の配位球体のまわりに配位結合し、孔内で循環することを可能にすることで、水の縦方向Ｔ１および横方向Ｔ２に対する効果を誘発させる。特に、ナノ粒子の緩和性ｒ２は、勾配エコー実験時にインビボで使用するのに十分である。
【０１２２】
例えば、本発明のナノ粒子は、少なくとも１８ｍＭｓ-1、例えば少なくとも８．６ｍＭｓ-1の横方向緩和性ｒ２を有することができる。
したがって、本発明はまた、造影剤としての本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
【０１２３】
さらに、発明者によって実施された研究調査は、特定の等網状構造組織を有する本発明のＭＯＦナノ粒子を良好な収率で得るための柔軟かつ調節可能な合成方法を開発することを可能にした。加えて、それは、所望の寸法ならびに均一な粒径および孔径のナノ粒子を得ること可能にする。
【０１２４】
したがって、本発明はまた、本発明の定義されているナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子を得るように、
−鉄金属、鉄（ＩＩＩ）塩、鉄（ｉｉ）塩、または金属イオンＦｅ3+またはＦｅ2+を含む配位錯体の形の少なくとも１つの金属無機前駆体を含む少なくとも１つの溶液と、
−ｑ個の基＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3
（ただし、
・上記配位子ＬについてのｑおよびＲは、定義されている通りであり；
・＊は、Ｒ基への基の結合の点を表し；
・Ｒ3は、−ＯＨ基、−ＯＹ基（Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲン、または
−ＯＲ4基、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4もしくは−ＮＲ4Ｒ4’（Ｒ4およびＲ4’はＣ1〜12アル
キル基である））
を有するＲ基を含む少なくとも１つの配位子Ｌ’と、を極性溶媒中で混合することからなる少なくとも１つの反応工程（ｉ）を含む方法に関する。
【０１２５】
Ｒ4基およびＲ4’ 基は、同一であっても異なっていてもよい。
一実施形態において、配位子Ｌ’は、
【０１２６】
【化４】
0005547078.tif 000007
0005547078.tif 000008
からなる群から選択されるジ、トリ、テトラまたはヘキサデンテート配位子であってよい。
（式中、
Ｒ3は、以上に定義されている通りであり、
Ｘ1は、ＯまたはＳを表し、
ｓは、１〜４の整数を表し、
ｔの各存在は、独立して、１〜４の整数を表し、
ｕは、１〜７の整数を表し、
ＲＬ1およびＲＬ2は、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表し、
ＲＬ3の各存在は、独立して、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ＯＨ、
ＮＨ2、ＮＯ2またはＣ1〜Ｃ6アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）を表す。）
一実施形態において、ＲＬ1、ＲＬ2およびＲＬ3基の各存在は水素原子を表す。
【０１２７】
好ましくは、反応工程（ｉ）において、使用される配位子Ｌ’は、Ｃ2Ｈ2（ＣＯ2Ｈ）2（フマル酸）、Ｃ2Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（コハク酸）、Ｃ3Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）2（グルタル酸）、Ｃ4Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（ムコン酸）、Ｃ4Ｈ8（ＣＯ2Ｈ）2（アジピン酸）、Ｃ7Ｈ14（ＣＯ2Ｈ）2（アゼライン酸）、Ｃ5Ｈ3Ｓ（ＣＯ2Ｈ）2（２，５−チオフェンジカルボン酸）、
Ｃ6Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）2（テレフタル酸）、Ｃ6Ｈ2Ｎ2（ＣＯ2Ｈ）2（２，５−ピラジンジカ
ルボン酸）、Ｃ10Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）2（ナフタレン−２，６−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8（ＣＯ2Ｈ）2（ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸）、Ｃ12Ｈ8Ｎ2（ＣＯ2Ｈ）2（アゾベンゼンジカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2Ｈ）3（ベンゼン−１，２，４−トリカルボン酸）、Ｃ6Ｈ3（ＣＯ2Ｈ）3（ベンゼン−１，３，５−トリカルボン酸）、Ｃ24Ｈ15（ＣＯ2Ｈ）3（ベンゼン−１，３，５−トリ安息香酸）、Ｃ6Ｈ2（ＣＯ2Ｈ）4（ベンゼン−１，２，４，５−テトラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）4（ナフタレン−２，３，６，７−テト
ラカルボン酸）、Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2Ｈ）4（ナフタレン−１，４，５，８−テトラカルボン
酸）、Ｃ12Ｈ6（ＣＯ2Ｈ）4（ビフェニル−３，５，３’，５’−テトラカルボン酸）、
および２−アミノテレフタル酸、２−ニトロテレフタル酸、２−メチルテレフタル酸、２−クロロテレフタル酸、２−ブロモテレフタル酸、２，５−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−４，４’−ビフェニルジカルボン酸、２，５−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。使用される配位子Ｌ’は、２，５−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジクロロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジヒドロキソアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，３’−ジペルフルオロアゾベンゼン−４，４’−ジカルボン酸、３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、２，５−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸から選択されてもよい。
【０１２８】
プロセスの実施において、配位子Ｌ’は、カルボン酸の形をとるとは限らないことが理解されるであろう。既に示されているように、配位子Ｌ’は、１つまたは複数のカルボン酸官能基が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3（Ｒ3は、−ＯＹ基（Ｙはアルカリ金属カチオンを表す）、ハロゲンまたは−ＯＲ4、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4もしくは−ＮＲ4Ｒ4’（Ｒ4およびＲ4’ 
基は独立してＣ1〜12アルキル基である）を表すことができる）の形である誘導形で存在
することができる。
【０１２９】
ＭＯＦ材料の合成を、好ましくは、例えば熱水または熱溶媒条件下で加熱することによって、またマイクロ波、超音波、磨砕、超臨界流体を用いるプロセスなどによって供給できるエネルギーの存在下で実施することができる。対応するプロトコルは、当業者に周知である。熱水または熱溶媒条件に使用できるプロトコルの非限定的な例が、例えば、Ｋ．Ｂｙｒａｐｓａ，ｅｔ  ａｌ．“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，  Ｎｏｙｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ＵＳＡ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＬＬＣ，Ｎｏｒｗｉｃｈ  ＮＹ  ＵＳＡ，２００１［９］に記載されている。マイクロ波を介する合成については、使用できるプロトコルの非限定的な例が、例えば、Ｇ．Ｔｏｍｐｓｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．ＣｈｅｍＰｈｙｓＣｈｅｍ．２００６，７，２９６［１
０］；Ｓ．  −Ｅ．Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｔａｌ．Ｓｕｒｖｅｙ  Ａｓｉａ  ２００４，８，９１［１１］；  Ｃ．Ｓ．Ｃｕｎｄｙ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９８，６３，１６９９［１２］；またはＳ．Ｈ．Ｊｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，２６，８８０［１３］に記載されている。ロールミルの存在下での条件については、例えば、文献Ａ．Ｐｉｃｈｏｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｙｓｔ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｍ．８，２００６，２１１−２１４［１４］；  Ｄ．Ｂｒａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５，２００６，１４２−２４６［１５］；  Ｄ．Ｂｒａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．２００６，１２４９−１２６３［１６］を参照することができる。
【０１３０】
その反応温度が０〜２２０℃の範囲であってよい熱水または熱溶媒条件は、一般には、温度が溶媒の沸点未満である場合にガラス（またはプラスチック）容器内で実施される。温度がより高い場合、または反応がフッ素の存在下で実施される場合は、金属ボンベに挿入されたテフロン（登録商標）体が使用される［９］。
【０１３１】
使用される溶媒は、一般には極性である。特に、水、アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、またはこれらの溶媒の混合物を使用することができる。
【０１３２】
混合物の化合物のより良好な溶解のために、合成における任意の工程で１つまたは複数の共溶媒を添加することもできる。それらは、特に、酢酸、ギ酸、安息香酸などのモノカルボン酸であってよい。
【０１３３】
共溶媒がモノカルボン酸であるときは、この酸は、可溶化効果を有することに加えて、ＭＯＦ固体の結晶成長を停止させることを可能にする。具体的には、カルボン酸官能基は、鉄と配位結合し、それは、第２の−ＣＯＯＨ官能基が共溶媒分子上に存在するため別の鉄原子に結合することができなくなる。したがって、結晶網の成長が遅くなり、次いで停止する。したがって、酢酸、ギ酸、安息香酸などのモノカルボン酸共溶媒を添加すると、得られるＭＯＦ固体粒子の粒径を小さくすることができる。したがって、モノカルボン酸共溶媒を使用すると、ナノ粒子（粒径＜１μｍ）の製造を促進させることができる。
【０１３４】
概して、モノカルボン酸分子を添加することによって、ナノ粒子の粒径を制御することができる。この分子は上記共溶媒の１つであってよい。それは、モノカルボン酸有機表面処理剤であってもよい。有機表面処理剤の概念、および本発明の文脈におけるそれらの使用は、以下に詳述される。例えば、ＰＥＧ−ＣＯＯＨなどのモノカルボン酸有機表面処理剤を合成の過程で添加することができる、これは、２重の機能、すなわち、
−ＭＯＦ網の結晶成長を停止する（したがって、より小さいナノ粒子の製造を可能にする）機能、
−ＰＥＧ基をグラフトすることによってナノ粒子の表面を改質する機能（有機表面処理剤の機能）を有する。
【０１３５】
混合物のｐＨを改質するように、合成時に１つまたは複数の添加剤を添加することができる。これらの添加剤は、無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基から選択される。特に、該添加剤は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＮＯ3、Ｈ2ＳＯ4、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ルチジ
ン、エチルアミン、メチルアミン、アンモニア、尿素、ＥＤＴＡ、トリプロピルアミン、ピリジンなどからなる群から選択され得る。
【０１３６】
好ましくは、反応工程（ｉ）を以下の反応条件の少なくとも１つに従って実施すること
ができる。
−０℃〜２２０℃、好ましくは５０〜１５０℃の反応温度；
−０〜１０００ｒｐｍ（または回転数毎分）、好ましくは０〜５００ｒｐｍの撹拌速度；−１分〜９６時間、好ましくは１分〜１５時間の反応時間；
−０〜７、好ましくは１〜５のｐＨ；
−溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも１つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される；
−水、アルコールＲS−ＯＨ（ＲSは、直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される溶媒の存在下；
−超臨界媒体、例えば、超臨界ＣＯ2中；
−マイクロ波および／または超音波下；
−電気化学的電気分解条件下；
−ロールミルを使用する条件下；
−ガス流中。
【０１３７】
ＭＯＦ材料の合成を、好ましくは、ナノ粒子の形成に有利な実験条件下で実施することができる。例えば、以下のパラメータの制御は、本発明のＭＯＦ固体粒子を製造するのに重要であり得る。
−反応温度、
−反応時間、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度、および／または
−ｐＨ調整剤などの１つまたは複数の添加剤の添加（酸、塩基）、無機化剤、または結晶成長の停止を促進させるための物質（モノカルボン酸）。
【０１３８】
これらのパラメータの各々の好適な範囲は、ナノ粒子の合成が熱水／ソルボサーマル法を介して、実施されるか、または超音波を介して実施されるか、またはマイクロ波を介して実施されるかに応じて異なってよい。例えば、用いられる反応温度は、通常熱水／ソルボサーマル法（約２０〜１５０℃）の方が超音波法（約０℃）より高い。
【０１３９】
実施例６Ｂに記載されるように、発明者は、４つの上記パラメータが、ナノ粒子（すなわち直径が１μｍより小さい粒子）の製造のみならず、良好な結晶化の確保、満足できる収率（例えば＞２５重量％）および酸化鉄の不在に影響を与えることを実証した。
【０１４０】
調製されたＭＯＦ固体層の各々について、最適条件が発明者によって実験的に決定された。例示的かつ非限定的な目的で、処理条件の例が「実施例」の節に記載されている。ナノ粒子の所望の粒径および所望の多分散度に応じて、実施例に示される処理条件を変える温度、反応時間および濃度範囲ならびに添加剤の量で本発明のナノ粒子を得ることができるため、「実施例」に詳述されている処理条件は、いかなる場合も限定的でないことが理解される。
【０１４１】
概して、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を調製するプロセスに従って、以下のパラメータを使用することによって、ＭＩＬ−８８Ａ相がナノ粒子の形で得られる。
ソルボサーマル法
−反応温度は、好ましくは、２０〜２００℃、より好ましくは５０〜１００℃、最も好ましくは６０〜７０℃であり、
−反応時間は、３０分〜７２時間、より好ましくは３０分〜１２時間、最も好ましくは１
時間〜４時間であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１〜２００ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは３０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは６０〜７０ｍｍｏｌ／Ｌであり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸を添加する。ｐＨ調整剤（酸、塩基）または無機化剤などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
超音波法
−反応温度は、好ましくは、−５℃〜２０℃、より好ましくは−５℃〜１０℃、最も好ましくは−５℃〜５℃であり、
−反応時間は、１５分〜２時間、より好ましくは１５分〜１時間、最も好ましくは１５分〜４５分であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、１０ｍｏｌ／ｌ〜１０-2ｍｏｌ／ｌ、より好ましくは１〜１０-2ｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは５０〜２００ｍｏｌ／ｌであり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸を添加する。ｐＨ調整剤（酸、塩基）または無機化剤などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
マイクロ波法
−反応温度は、好ましくは、３０℃〜３００℃、より好ましくは３０℃〜１５０℃、最も好ましくは５０℃〜１２０℃であり、
−反応時間は、１分〜３時間、より好ましくは１０分〜５０分、最も好ましくは１分〜３０分であり、
−配位子Ｌ’および金属無機前駆体の濃度は、２００ｍｏｌ／ｌ〜１０-2ｍｏｌ／ｌ、より好ましくは１００〜１０-2ｍｏｌ／ｌ、最も好ましくは１０〜１０-2ｍｏｌ／ｌであり、
−ｐＨ調整剤、好ましくは塩酸を添加する。ｐＨ調整剤（酸、塩基）、無機化剤、または結晶成長の停止を促進するための物質（モノカルボン酸）などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
【０１４２】
上記温度、反応時間および濃度範囲を用い、先に挙げられているものなどの添加剤を任意選択で添加することによって、同様の処理条件下で、他の「ＭＩＬ」相をナノ粒子の形で得ることができる。
【０１４３】
本発明の調製プロセスは、限定された工程数および高収率で、純粋かつ均質のナノ粒子の形の所望の材料を製造することを可能にするという利点を有する。これにより、合成時間および製造コストが削減される。
【０１４４】
加えて、カルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子は、他の金属、例えばクロム（ＩＩＩ）より粗くない合成条件を必要とする。
加えて、このプロセスは、所定の構造の材料の利用を可能にし、合成時間、ｐＨ、添加剤の添加、撹拌、溶媒の性質、マイクロ波法の使用などのパラメータの１種または複数種を変更することによって粒径を調節することを可能にする。
【０１４５】
さらに発明者はまた、本発明のナノ粒子の特定の構造特性が、特に柔軟性または孔径の観点で、それらを、高度な充填能力、高度な選択性および高度な純度を有する吸着剤にすることを実証した。したがって、それらは、好ましいエネルギーコストおよびより長い放出時間で、分子、例えば医薬分子の選択的吸着を可能にする。したがって、発明者によって実施された研究調査は、活性成分を吸着および担持するためのＭＯＦ材料の利点を実証することを可能にした。
【０１４６】
したがって本発明はまた、それらの孔またはそれらの表面に、医薬活性成分、化粧用途の化合物またはマーカからなる群から選択される本発明のＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
【０１４７】
特に本発明はまた、医薬活性成分が充填された本発明のＭＯＦナノ粒子の医薬品としての使用に関する。医薬活性成分を本発明のナノ粒子の孔または表面のいずれかに含めることができる。これは、本文書の残りの箇所において、「医薬活性成分が充填されたナノ粒子」という表現により理解される。
【０１４８】
より一般的には、「構成要素Ｘが充填されたナノ粒子」という用語は、その孔またはその表面に構成要素Ｘを含む本発明のナノ粒子を指す。構成要素Ｘを共有結合、水素結合、ファンデルワールス結合、静電相互作用によってナノ粒子の表面または孔に吸着または結合させることができる。この構成要素Ｘは、以上に示されているように、医薬活性成分であってよい。あるいは、構成要素Ｘは、生物学的活性を有する任意の分子、化粧用途の化合物またはマーカであってよい。
【０１４９】
具体的には、本発明のＭＯＦナノ粒子は、大きな吸着能力を有するという利点がある。加えて、それらは、例えば、不安定性、高反応性、低溶解性、結晶化する強い傾向、親水性または両親媒性などにより特に封入が困難な医薬分子を効率的に吸着させることができる。
【０１５０】
例えば、親水性、両親媒性、親油性、不安定性、毒性、結晶化する強い傾向、または実質的に不溶性の特性の１種または複数種を有する少なくとも１つの医薬活性成分を本発明のナノ粒子に充填することができる。
【０１５１】
「毒性」という用語は、医学または獣医学用途におけるその使用を妨げがちな毒性効果を有する医薬活性成分を指す。それらは、例えば、ブスルファン、シスプラチン、またはロムスチンなどのニトロソ尿素などのアルキル化剤であってよい。代謝後、アルキル化剤は、核酸と共有結合を形成する。これらの結合の形成は、
−ＤＮＡ転写および複写異常
−ＤＮＡにおける塩基置換
−塩基除去およびＤＮＡ鎖開裂
をもたらし得る。
【０１５２】
それらの主な薬理学的作用は、ＤＮＡの合成段階を通じて明確になる。それらの毒性効果は、骨髄抑制、不妊および非リンパ球性白血病である。
シスプラチンは、懸垂線内ＤＮＡ架橋を生じさせ、骨髄毒性が低いが、催吐性が強く、腎毒性を有し得る。
【０１５３】
「結晶化する強い傾向」という用語は、他の構造に含まれる代わりに、結晶格子において自己会合する傾向を有する医薬活性成分を指す。したがって、当該化合物は、粒子に含まれるのでなく、使用されるカプセル化プロセスを通じて結晶を形成する傾向を有する。したがって、これにより、プロセスの終了時に、医薬活性成分が余り充填されていない粒子とそれらの結晶との混合物が生じる。それは例えばブスルファンであってよい。投与量が多いと、それは、深刻な副作用、すなわち肝静脈閉塞病をもたらす。これは、恐らく、この分子の結晶化する非常に強い傾向に起因する。結晶堆積は、この活性成分のメチルスルホ基間の強い双極子−双極子相互作用に支配される。
【０１５４】
「実質的に不溶性」という用語は、その溶解度が水１ｍｌ当たり０．１ｍｇ未満の医薬活性成分を指す。それは例えばブスルファンであってよい。
「不安定」という用語は、分解、結晶化および／または反応し、そうすることでその構造およびその活性を低下させ得る医薬活性成分を指す。この可能な例がブスルファンである。
【０１５５】
加えて、医薬活性成分は、生物活性を有する任意の分子、例えば、医薬品、特に抗癌薬、抗ウィルス薬、修飾または非修飾ヌクレオシド類似体、核酸、抗体、タンパク質、ビタミンなどであってよい。
【０１５６】
挙げることができる親水性活性成分のなかには、例えば、ＡＺＴ、ＴＰ、ＣＤＶ（シドホビル）、５−フルオロウラシルおよびシタラビンがある。
挙げることができる両親媒性活性成分のなかには、例えば、ブスルファン、塩化ドキソルビシンおよび塩化イミプラミンがある。
【０１５７】
挙げることができる親油性活性成分のなかには、例えば、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、イブプロフェン、リドカイン、ビタミンＡ（レチノール）、Ｄ（カルシフェロール）、Ｅ（トコフェロール）、Ｋ１（フィロキノン）およびＫ２（メナキノン）などの脂溶性ビタミンがある。
【０１５８】
特に、例えば、タキソテレ、ブスルファン、アジドチミジン（ＡＺＴ）、リン酸アジドチミジン（ＡＺＴＰ）、シドホビル、ゲムシタビンおよびタモキシフェンからなる群から選択される少なくとも１つの医薬活性成分を、本発明のナノ粒子に充填することができる。
【０１５９】
一実施形態において、活性成分は、蛍光分子であってよい。例えば、それは、ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよびその誘導体、またはアミノピロリジノ−７−ニトロベンゾフラザンであってよい。
【０１６０】
一実施形態において、活性成分は、フルオロ分子、すなわち少なくとも１つの置換基Ｆを含む分子であってよい。それは、例えば、先に挙げられているフルオロ分子の１つであってよい。これらのフルオロ分子は、画像、特に、上記ＰＥＴ技術などの蛍光画像での使用に好適である。
【０１６１】
したがって、本発明はまた、ＰＥＴ画像などの医療画像に使用できるマーカとしての、本発明の１つまたは複数のフルオロ分子を封入するＭＯＦナノ粒子の使用に関する。
加えて、本発明のナノ粒子に化粧用途の少なくとも１つの化合物を充填することができる。
【０１６２】
「化粧用途の化合物」という用語は、化粧品、すなわち、人体の様々な表面部分、特に、表皮、軟毛および毛髪系、外部器官、歯および粘膜と、それらを洗浄、保護または着香し、人体を良好な状態に維持し、その外観を改良し、またはその臭いを矯正する目的で接触させることを意図する製剤の処方に含まれる任意の活性物質を指す。「活性物質」という用語は、化粧品の効果を保証する物質を指す。
【０１６３】
化粧用途の化合物は、当業者に周知の任意の化粧品、例えば、衛生用品（例えば、メーク落とし、歯磨き粉、脱臭剤、ボディソープ、石鹸またはシャンプー）、ケア用品（例えば、防皺クリーム、日中用クリーム、夜用クリーム、保湿クリーム、フローラルウォーター、スクラブ、乳液、美容マスク、リップバームまたはトニック）、ヘアケア用品（例えば、ヘアコンディショナー、縮毛矯正剤、ヘアゲル、ヘアオイル、ヘアスプレー、ヘアマスクまたは毛髪染料）、メークアップ用品（例えば、コンシーラー、セルフタンニング剤、アイライナー、メークアップパウダー、ファンデーション、コール、マスカラ、パウダー、皮膚漂白剤、口紅またはマニキュア）、芳香剤（例えば、オーデコロン（ｅａｕ  ｄｅ  Ｃｏｌｏｇｎｅ）、オードトワレ（ｅａｕ  ｄｅ  ｔｏｉｌｅｔｔｅ）またはフレグランス）、日除け用品（例えば、日焼け止めおよび日除けクリーム、オイルおよびローシ
ョン）、髭剃り用品および除毛用品（例えば、アフタシェーブ、除毛クリームまたはシェービングフォーム）あるいはバスおよびシャワー用品（例えば、バブルバス、バスオイルまたは入浴剤）の調製に含まれる活性物質であってよい。
【０１６４】
本発明によれば、化粧用途の化合物は、例えば、
−酸化防止剤（例えば、クエン酸、ベータ−カロテン、ビタミンＥ、グリコール酸、グルタチオン、ビタミンＣ、ポリフェノール、リコペン、フラボノイド、タンニン、アントシアン、Ｎ−アセチルシステイン（遊離基捕集剤））
−ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ２、Ｂ１、Ｂ９、Ｂ８、Ｂ１２、Ｃ、Ｅ、Ｄ、Ｋ、Ｋ１、Ｋ２）
−脂質調節剤（例えば、カフェインまたはテオフィリン）
−光保護剤（例えば、ベンゾフェノン−３（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）、ベンゾフェノン−４（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸）
−保湿剤（例えば、尿素、ヒアルロン酸またはソルビトール）
からなる群から選択され得る。
【０１６５】
例えば、ベンゾフェノン、ビスナジン、サリチル酸、アスコルビン酸、ベンゾフェノンおよびその誘導体、カフェイン、尿素、ヒアルロン酸などからなる群から選択される化粧用途の少なくとも１つの化合物を、本発明のナノ粒子に充填することができる。
【０１６６】
特に、本発明のナノ粒子に、乾燥固体の１重量％〜２００重量％、例えば乾燥固体の１重量％〜７０重量％、すなわち乾燥固体１グラム当たり約１０〜７００ｍｇの充填能力で医薬活性成分を充填することができる。
【０１６７】
本発明の文脈において、充填能力は、分子を貯蔵するための能力、または材料に吸着される分子の量を指す。充填能力を質量能力（グラム／グラム）またはモル能力（モル／モル）あるいは他の用語（モル／グラム、グラム／モルなど）で表すことができる。
【０１６８】
したがって、本発明のナノ粒子は、特にブスルファンの場合に、先行技術でこれまで達成されなかった予想外の充填能力を有するという利点がある。具体的には、本発明のナノ粒子は、特にブスルファンなどの両親媒性分子を組み込むのに好ましい疎水性／親水性内部微小環境を有する。
【０１６９】
加えて、先行技術の別の問題は、親和性がない場合の担持分子の急速かつ無制御の放出に関する。本発明のＭＯＦナノ粒子は、特に内部微小環境のみならず、化合物の構造により、より長い放出時間を可能にするという利点を有する。具体的には、ＭＯＦ構造の硬質および軟質相は、分子の放出運動に影響を与える。特に、軟質相は、例えばイブプロフェンおよび化合物ＭＩＬ−５３について、長時間にわたるより長い化合物の放出を可能にし得る。
【０１７０】
本発明のナノ粒子は、例えばスペーサ配位子上に、本発明のＭＯＦナノ粒子と対象分子との相互作用を改変することができる官能基をさらに含んでよい。これは、対象分子の封入および放出を制御することを可能にし得る。したがって、封入度、分子の放出および／または固体の分解性を改変するように、担持される対象分子の作用に応じて、本発明のＭＯＦ材料を構成および処方「設計」することができる。
【０１７１】
また、本発明のＭＯＦナノ粒子は、以下の「実施例」の節に記載されている非常に現実的な毒性試験を受けた。それらは、また、生分解性を有すると思われ、分解性試験が進行中である。
【０１７２】
したがって、活性成分を担持するために使用される本発明のＭＯＦナノ粒子は、既に記載されている先行技術の問題、特に、毒性、不安定性、活性成分の結晶化する強い傾向、それらの制御放出に関連する問題などを克服することを可能にする。
【０１７３】
加えて、それらは、特定の生体目標に向けた化合物の方向付けおよび／または粒子の隠匿性に関連する必要性を満たすように、分子をそれらの表面にグラフトすることを可能にする。したがって、これは、活性成分の生体内分布を向上させることを可能にする。
【０１７４】
したがって、１つの特定の実施形態によれば、本発明のＭＯＦナノ粒子は、その表面に、少なくとも１つの有機表面処理剤をさらに含んでよい。この薬剤をナノ粒子の表面にグラフトまたは堆積させる、例えば、表面に吸着させるか、または共有結合、水素結合、ファンデルワールス結合もしくは静電相互作用によって結合させることができる。表面処理剤をナノ粒子の製造時に、絡めることによって組み込むこともできる。
【０１７５】
表面処理剤は、例えば、ナノ粒子の合成後に組み込まれるホスフェート含有表面処理剤であってよい。
本発明によれば、「表面処理剤」という用語は、固体の表面を部分的または完全に被覆して、材料の表面特性を改良すること、例えば、
−その生体内分布を改良すること、例えば、網内皮系によるその認識を回避すること（「隠匿性」）、および／または
−経口、眼もしくは鼻投与時に、有利な生体接着特性をそれに付与すること、および／または
−それが、特定の患部器官／組織の特異的ターゲティングを行うことができるようにすることを可能にする分子を指す。
【０１７６】
本発明によれば、いくつかの表面処理剤を使用して、上記特性を兼備することができる。
本発明によれば、上記特性の少なくとも２つを兼備する表面処理剤を使用することができる。
【０１７７】
本発明によれば、有機表面処理剤は、例えば、
−オリゴ糖、例えばシクロデキストリン、
−多糖、例えば、キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、デンプン、セルロースまたはキシラン、
−グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸またはヘパリン、
−ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコールまたはポリエチレンイミン、
−界面活性剤、例えば、プルロニックまたはレシチン、
−ビタミン、例えばビオチン、
−補酵素、例えばリポ酸、
−抗体または抗体断片、
−アミノ酸またはペプチド
からなる群から選択され得る。
【０１７８】
表面処理剤は、ターゲティング分子、すなわち生体目標を認識する、または生体目標によって特異的に認識される分子であってもよい。したがって、本発明のＭＯＦ固体とターゲティング分子とを組み合わせると、本発明のナノ粒子を誘導し、そのため活性成分をこの生体細胞、組織または器官目標に向けて方向付けすることが可能になる。
【０１７９】
好ましくは、本発明のナノ粒子は、ビオチン、アビジン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体もしくは抗体断片、ペプチドまたはタンパク質からなる群から選択され得る有機表面処理剤としての少なくとも１つのターゲティング分子を含んでよい。
【０１８０】
したがって、有機表面処理剤は、ビオチン、キトサン、リポ酸、抗体または抗体断片およびペプチドからなる群から選択されるターゲティング分子であってよい。
例えば、単純なインキュベーションなどによって容易に配位子をカップリングするために、表面におけるビオチンの存在を利用することができる。これを行うために、文献Ｓ．Ｂａｌｔｈａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２６，Ｉｓｓｕｅ  １５，Ｍａｙ  ２００５，２７２３−２７３２［１７］およびＲ．Ｇｒｅｆ
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２４，Ｉｓｓｕｅ  ２４，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００３，４５２９−４５３７［１８］に記載されているプロトコルを使用することが可能である。
【０１８１】
ビオチンの代わりに別の配位子、例えば葉酸を使用することができる。この配位子は、上記文献［１７］および［１８］に示されるように、癌の分野において一定の関心が寄せられる。
【０１８２】
この表面改質法は、特にＭＯＦ固体粒子が気体を含む場合にそれらの粒子のコアを乱さず、ＭＯＦ固体の合成の最中または後にそれを行うため、様々な可能な塗料を提供することが可能であるという利点を有する。
【０１８３】
厳密な使用、例えば生体接着性、特異的認識などを満たすように、粒子（ＭＯＦ）と相互作用することが可能な官能基を含むポリマーの混合物を表面処理剤として使用することも可能である。
【０１８４】
特定の患部器官／組織の特異的ターゲティングを可能にする表面処理剤のなかで、挙げることができる例は、ビタミン（ビオチン、葉酸、リポ酸またはアスコルビン酸）、抗体または抗体断片、ペプチドおよびタンパク質を含む。
【０１８５】
加えて、本発明のＭＯＦ固体の表面に表面処理剤をグラフトすると、特定の生体目標に向けた化合物の方向付けおよび／または材料の隠匿性に関連する必要性を満たすことが可能になる。これは、材料の生体内分布を改良することを可能にする。
【０１８６】
本発明によれば、表面処理剤を本発明の固体の表面にグラフトまたは堆積させる、例えば、表面に吸着させるか、または共有結合、水素結合、ファンデルワールス結合もしくは静電相互作用を介して結合させることができる。表面処理剤を固体の製造時に、絡めることによって組み込むこともできる。
【０１８７】
表面処理剤は、例えば、前記固体の合成の最中または後に組み込まれるホスフェート含有表面処理剤であってよい。
本発明によれば、有機表面処理剤は、例えば、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリマーまたはコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンなどからなる群から選択され得る。
【０１８８】
加えて、本発明のＭＯＦナノ粒子は、マーカをこれらの材料に組み込むことを可能にし、それも有利である。
したがって、１つの特定の実施形態によれば、医薬活性成分および／または化粧用の化
合物および／またはマーカであってよい少なくとも１つの対象分子を本発明のナノ粒子に充填することができる。対象分子を本発明のナノ粒子の孔または表面のいずれかに含めることができる。
【０１８９】
したがって、本発明のＭＯＦナノ粒子を医薬品、化粧品組成物、および／または医療画像に使用できるマーカの製造に使用することができる。
したがって、疾患にかかっている個体を治療するプロセスであって、前記疾患を治療することが既知である少なくとも１つの活性成分をそれらの孔またはそれらの表面に含む本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子を前記個体に投与することを含むプロセスが提供される。
【０１９０】
特に、医療画像マーカ、造影剤、トレーサ、放射活性マーカ、蛍光マーカおよびリン光マーカからなる群から選択される少なくとも１つのマーカを本発明のＭＯＦナノ粒子に充填することができる。
【０１９１】
例えば、発明者は、以下の「実施例」の節において、蛍光化合物、特にフルオロセインで標識されたデキストランを使用した表面改質を記載する。この改質は、共焦点顕微鏡を使用した粒子の検出を可能にする。共焦点レーザ走査顕微鏡（ＣＬＳＭ）は、「光学的部分」として既知の非常に低い被写界深度（約６００ｎｍ）の画像を生成する特性を有する光学顕微鏡である。レンズの焦点面をサンプルにおける異なる深さレベルに配置することによって、対象の三次元表現をそこから得ることができる一連の画像を生成することが可能である。いくつかの可能な用途は、
ｉ）細胞系との相互作用の研究；
ｉｉ）Ｍｕｌｄｅｒ  Ｗ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｎｏｍｅｄ．２００７  Ｊｕｎｅ，２（３），３０７−３２４［２１］の文献に示唆されているように、粒子が、医療画像におけるそれらの観察と適合する緩和性を有する場合は、それらを多様式画像に使用することができる。
【０１９２】
特に、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、例えば有機配位子との錯体の形で構造にそのまま存在するガドリニウムイオンなどからなる群から選択される少なくとも１つのマーカを本発明のナノ粒子に充填することができる。マーカを充填するためのプロトコルは、当業者に周知のものである。使用できる非限定的な例は、Ａ．Ｋ．Ｇｕｐｔａ，ｅｔ
ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄ．２００７  ２（１），２３−３９［２２］；Ｐ  Ｃａｒａｖａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，  ２００６，３５，５１２−５２３［２３］；またはＹａｎ−Ｐｉｎｇ  Ｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，Ｎｏ．５，５３２［２４］に記載されている。
【０１９３】
したがって、マーカを製造、担持および／または方向付けするために、本発明のＭＯＦナノ粒子を使用することができる。
加えて、本発明のナノ粒子を、それらに医薬活性成分が充填される場合は医薬品を方向付けするために、かつ／またはそれらがマーカとして使用される場合は生体目標（癌など）を含む疾患を検出および監視するために使用することができる。
【０１９４】
加えて、これらの２つの使用を累積することによって、本発明のナノ粒子は、有利には、医薬品の生体内分布を視覚化することを可能にする。これは、特に、治療薬の監視および医薬品の生体内分布の調査に非常に興味深い。
【０１９５】
本発明の１つの特定の実施形態によれば、本発明のナノ粒子を調製するプロセスは、医薬活性成分および／または化粧用途の化合物および／またはマーカであってよい少なくとも１つの対象分子を前記ナノ粒子に導入する工程（ｉｉ）をさらに含んでよい。
【０１９６】
対象分子が充填された固体を得るように、反応工程（ｉ）の最中または後に前記導入工程を実施することができる。
導入工程（ｉｉ）時に、当業者に周知の任意の方法を使用することができる。対象分子を、例えば、
−対象分子に溶液に材料を浸漬することによる含浸を介して；
−対象分子を昇華させ、次いで気体を材料に吸着させることによって；または
−材料と対象分子とを機械的に混合する回転式ロール練りを介して本発明のＭＯＦ材料に導入することができる。
【０１９７】
本発明の特定の形態によれば、本発明のナノ粒子を調製するプロセスは、少なくとも１つの有機表面処理剤を前記ナノ粒子に結合させる工程（ｉｉｉ）をさらに含んでよい。
この結合工程（ｉｉｉ）を反応工程（ｉ）の最中または後に、あるいは対象分子を導入する工程（ｉｉ）の後に実施することができる。以下に例が示される（実施例２２、実施例２３、実施例２４）。
【０１９８】
一定の数の表面改質ＭＯＦ固体ナノ粒子が、「実施例」の節に示される。これらの実施例は、実例として示され、限定するものではないことが理解される。実施例に示されるＭＯＦ固体ナノ粒子の表面を改質するための方法は、本発明のＭＯＦ固体ナノ粒子（例えば、異なる配位子Ｌを有し、かつ／または少なくとも１つの活性成分、化粧用途の化合物および／またはマーカを封入したＭＯＦ固体）のすべてに適用可能および／または適応可能である。例えば、本特許出願に記載されているＭＯＦ固体ナノ粒子のすべての表面を改質するためにこれらの方法を困難なく使用することができる。
【０１９９】
以下の実施例を読み、非限定的な実例として示される添付の図面を参照すると、他の利点も当業者に認識され得る。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−５３ナノのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。
【図２】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８９ナノのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像を示す。
【図３】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＡナノのＳＥＭ画像を示す。
【図４】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−１００ナノのＳＥＭ画像を示す。
【図５】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＢｔナノのＳＥＭ画像を示す。
【図６】実施例２に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＢナノのＳＥＭ画像を示す。
【図７】化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の吸引の現象を上側に示し、様々な溶媒の存在下での固体ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）のＸ線回折図を下側に示す。
【図８】固体ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８ＤおよびＭＩＬ−８９の吸引を示す。乾燥形（上側）と開放形（下側）の間の膨張幅が、図の下側に百分率で示される。
【図９】Ｘ線回折（λ−１．７９Å）による固体ＭＩＬ−８８Ａの膨張の可逆性の調査を上側に示し、溶媒の存在下での固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図を下側に示す。
【図１０】ハイブリッド相ＭＩＬ−５３（ａ）およびＭＩＬ−８８（ｂおよびｃ）における柔軟性の説明図を示す。
【図１１】撹拌せずに（図１１ａ）または撹拌して（図１１ｂ）実施例６に従って合成された材料ＭＩＬ−８８ＡのＳＥＭ画像を示す。
【図１２】合成（２２０℃で１０分間）を介して得られた固体ＭＩＬ−１０１（Ｃｒ）の電子顕微鏡画像を示す。
【図１３】ヘマトキシリン−エオシンおよびプルースト染料による染色によって明示されたラット肝臓組織切片を示す。図１３ａは、制御試験に関し、図１３ｂは、２００ｍｇ／ｋｇの材料ＭＩＬ−８８Ａの注入の７日後に得られ、図１３ｃは、２００ｍｇ／ｋｇの材料ＭＩＬ−８８Ｂｔの注入の７日後に得られたものである。
【図１４】様々な化学種、すなわちジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｈ2Ｏおよびブスルファン（クロロホルムまたはアセトニトリル溶液から吸着された）を封入した固体ＭＩＬ−５３のＸ線粉末回折図を示す。乾燥形のＸ線回折図も示される（「空」）。
【図１５】一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８Ａ）および添加後（ＭＩＬ８８Ａ＋Ｈ2Ｏ）の未改質材料ＭＩＬ−８８Ａ；一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８ＡＱ１００）および添加後（ＭＩＬ８８ＡＱ１００＋Ｈ2Ｏ）の、７％キトサンで改質されたＭＩＬ−８８Ａ；一滴の水の添加前（ＭＩＬ８８ＡＱ２５）および添加後（ＭＩＬ８８ＡＱ１２５＋Ｈ2Ｏ）の、２％キトサンで改質されたＭＩＬ−８８ＡのＸＲＤ図を示す。
【図１６】未改質材料ＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ；緑色）、２％キトサンで改質された材料（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５、黒色）および７％キトサンで改質された材料（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００、赤色）の熱重量分析を示す。
【図１７】デキストラン−フルオレセイン−ビオチンで表面改質された材料ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の共焦点顕微鏡画像を示す。
【図１８】様々な形の固体ＭＩＬ−５３（下から上に、乾燥形、水和形、合成粗製物、ＭＩＬ−５３Ｂｕ１およびＭＩＬ−５３Ｂｕ２）のＸ線回折図を示す。
【図１９】水和化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２０】乾燥（下側）および水和（上側）固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図を示す。
【図２１】水和化合物ＭＩＬ−８８Ａの（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２２】固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＸ線回折図を示す。
【図２３】固体ＭＩＬ−１００の７７Ｋにおける窒素吸着など温線を示す（Ｐｏ＝１気圧）。
【図２４】粗合成化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２５】固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のＸ線回折図（λＣｕ＝１．５４０６Å）を示す。
【図２６】水和化合物ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析（加熱速度５℃／分）を示す。
【図２７】硬質相ＭＩＬ−６８（左側）、ＭＩＬ−１００（右上側）およびＭＩＬ−１０１（右下側）を示す。
【図２８】超音波処理法（酢酸の存在下または不在下で０℃）を介する合成時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例８）。
【図２９】超音波処理法（合成開始の１５分後に添加されるＰＥＧの存在下または不在下で０℃）を介する合成１についての時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例２５）。
【図３０】超音波処理法（ｔ＝０の時点で添加されるＰＥＧの存在下または不在下で０℃）を介する合成２についての時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を示す（実施例２５）。
【図３１】昇華による封入のための実験設定を示す（実施例２１）。
【図３２】ローダミン１１６過塩素酸塩（Ａ）およびフルオレセイン（Ｂ）分子を示す。
【図３３】８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸（Ｃ）および（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノ−ピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（Ｄ）分子を示す。
【図３４】時間ｔ（日）の関数としてのフマル酸の固体ＭＩＬ−８８Ａからの百分率（％）としての放出を示す。
【図３５】固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の構造を示す。（ａ）：八面体トリマーおよびトリメシン配位子；（ｂ）超四面体；（ｃ）：３−Ｄ概略構造：（ｄ）：２つのタイプのメソ多孔性ケージ。
【図３６】真空下での活性化後の固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の五角形および六角形の窓を示す。
【図３７】上側：ハイブリッド超四面体および最終的に孔径の大きいハイブリッドゼオライト構造を形成するための八面体鉄トリマー、１，４−ベンゼンジカルボン酸からの固体ＭＩＬ−１０１の構造。下側：多孔性骨格の概略図および２つのタイプのメソ多孔性ケージの図（それらは自由寸法で示される）。鉄八面体および炭素原子は、それぞれ緑色および黒色である。
【図３８】ＭＯＦ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の構造を示す。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直な軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄および炭素原子および水分子は、それぞれ緑色、黒色および赤色である。
【図３９】ＭＯＦ固体ＭＩＬ−８８Ｂ＿４ＣＨ3（Ｆｅ）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：ケージの軸（軸ａおよびｂ相当）に沿う図。鉄八面体および炭素原子は、それぞれオレンジ色および黒色である。
【図４０】カルボン酸鉄ＭＩＬ−８８Ａ（水和）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直の軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄八面体、炭素原子および水分子は、それぞれ緑色、黒色および赤色である。
【図４１】カルボン酸鉄ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）の構造。左側：トンネルの軸（軸ｃ）に沿う図；右側：トンネルに垂直の軸に沿う図（軸ｂ、軸ａに沿う同様の図）。鉄および炭素原子および水分子は、それぞれ灰色、黒色および白色である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０２０１】
Ｉ．予備合成
実施例１：酢酸鉄（ＩＩＩ）の合成、使用される前駆体および配位子の合成
ａ）合成Ａ：酢酸鉄（ＩＩＩ）
以下の実施例に記載される本発明のＭＯＦ材料の合成に使用される酢酸鉄（ＩＩＩ）の合成Ａについては、文献Ｃ．Ｔ．Ｄｚｉｏｂｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２１，６７１［２５］を参照することができる。
【０２０２】
合成Ａは以下の通りである。６．７２ｇの金属鉄粉（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ、９９％）と６４ｍｌの脱イオン水と水中３３．６ｍＬの７０％過塩素酸（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ注：原文はイーウムラウト）とを磁気撹拌しながら混合し、５０℃で３時間加熱する。加熱を停止した後、溶液を１２時間撹拌する。残留鉄金属を沈降によって除去し、次いで容器を交換する。２０．６ｍｌの過酸化水素水溶液（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、３５％）を撹拌しながら一滴ずつ添加し、該混合物を０℃の氷浴に維持する。１９．７ｇの酢酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を撹拌しながら青色溶液に添加すると同時に該溶液を０〜５℃に維持する。該溶液をガラス結晶化皿（容量０．５ｌ）にて通風室下で３日間蒸発させる。最後に、酢酸鉄の赤色結晶を濾過によって回収し、氷冷脱イオン水で非常に迅速に洗浄する、次いで、結晶を空気乾燥させる。
ｂ）合成Ｂ：２，５−ジペルフルオロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸
合成を、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｕｎ．，２００５，３７２−３７４に記載されている処理プロトコルに従って実施する。
【０２０３】
【化５】
0005547078.tif 000009
２，５−ジブロモ−１，４−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンの合成：
１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）、トリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ、ＳＤＳ）および９９％硫酸（６０ｍｌ、Ａｃｒｏｓ）を、コンデンサおよび磁気棒を備えた１リットル丸底フラスコに連続的に添加する。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７．４ｇ、２６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を５時間にわたって６０℃で少しずつ添加する。この温度で４８時間撹拌を続け、次いで媒体を氷（５００ｍｌ）に注ぎ込む。そのようにして形成された沈殿を濾別し、真空（１ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥させ、次いで昇華によって精製して、３０ｇ（９１％）の白色固体を得る。
【０２０４】
融点：６５±０．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１3）：８，０１（２Ｈ
、ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（１８８  ＭＨｚ、ＣＤＣ１3）：−６４，１（２×ＣＦ３、ｓ
）
２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸の合成：
ＴＨＦ（１００ｍｌ、Ａｃｒｏｓ）中２，５−ジブロモ−１，４−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１６ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗および磁気棒を備えた１リットル二口フラスコ内のＴＨＦ（７５ｍｌ）中ブチルリチウムＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．４ｍｌ、６７．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の−７８℃の溶液に一滴ずつ添加する。この温度で３０分間撹拌した後、最後に粉砕カルジス（２００ｇ）を反応媒体に導入する。温度を室温まで戻し、媒体を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３×１００）で抽出する。水相を一緒にし、２Ｍの塩酸溶液で酸性化する。そのようにして形成された沈殿を濾別し、真空（１ｍｍＨｇ）下で２４時間乾燥させて、１１ｇ（８４％）の白色固体を得る。
【０２０５】
融点：２３０℃で分解；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）：８．３１（
２Ｈ、ｓ、芳香族）；１９Ｆ  ＮＭＲ（１８８ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）：−５５．９（
２×ＣＦ３、ｓ）
ｃ）合成Ｃ：２−メチルテレフタル酸
２−メチルテレフタル酸をＬ．Ａｎｚａｌｏｎｅ，Ｊ．Ａ．Ｈｉｒｓｃｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２１２８−２１３に記載されている合成方法に従って得る。
【０２０６】
【化６】
0005547078.tif 000010
１）２６ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の１０ｇのＣｕＣＮ（１１１．６ｍｍｏｌ）お
よび４．２ｍｌの２，５−ジクロロトルエン（３０．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。Ｃｌ原子をニトリル基で置換するために、混合物を２４時間還流（２００℃）させる。
【０２０７】
加熱を停止させた後、５０ｍｌの２０％ＮＨ4ＯＨ水溶液および３５ｍｌのトルエンを
反応媒質に添加する。混合物を撹拌し、室温に冷却したら、そこに１００ｍｌのエーテルおよび５０ｍｌの２０％ＮＨ4ＯＨ溶液を添加する。このようにして得られた２つの層を
、エーテル（２５０ｍｌ）の連続添加により分離し、最後に遠心分離する（困難な分離）。次いで、有機相を、１０％ＮＨ4ＯＨ溶液（４×５０ｍｌ、塩基性水相が青色着色を有
さなくなるまで）、次いでＨ2Ｏ、最後に１０％ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液によ
り連続的に洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、紙に通して濾過し、溶媒を蒸発除去させた
後、２．９ｇの黄色生成物が得られる（収率６７％）。
【０２０８】
２）次いで、そのようにして得られた２−メチルテレフタロニトリルを７０ｍｌの９５％Ｈ2ＳＯ4に添加し、該混合物を終夜１００℃に維持し、加熱を停止した後、３５ｍｌのＨ2Ｏをそれに添加し、室温になると、３０ｍｌのＨ2Ｏに溶解させた６．６ｇのＮａＮＯ2を添加する。全体を終夜１１０℃に維持する。最後に、撹拌しながら２００ｍｌのＨ2Ｏを添加後、Ｂｕｃｈｎｅｒ（注：原文はユーウムラウト）漏斗で濾過し、水で洗浄し、５０℃にて真空下で終夜乾燥させた後、２．１３ｇの２−メチルテレフタル酸を白色粉末の形で得る（収率５８％）。
【０２０９】
ｄ）合成Ｄ：３，５，３’，５’−テトラメチルビスフェニル−４，４’−ジカルボン酸
この合成の反応スキームを以下に示す。
【０２１０】
【化７】
0005547078.tif 000011
第１の工程：
１０．２ｇのテトラメチルベンジジン（９８％、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を３９ｍｌの濃塩酸（３７％、Ａｌｄｒｉｃｈ社により販売）に０℃で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム溶液（５０ｍｌの水中６ｇ）を添加することによってジアゾ化を実施した。０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化カリウム溶液（２００ｍｌの水中７０ｇ）を、得られた紫色溶液に徐々に添加した。添加が完了すると、該混合物を室温で２時間撹拌する。得られた黒色懸濁液を濾過して、黒色沈殿を回収し、それを水で洗浄する。固体をジクロロメタン（ＤＣＭ、９８％、ＳＤＳ社により販売）に懸濁させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して、脱色させる。１時間撹拌した後、有機相を沈降によって分離し、水相をＤＣＭで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発して、ジヨード中間体を灰色固体の形で得る。シリカのカラム（ＳＤＳ社が販売）上にて純粋のペンタンで溶離して、モノヨード化合物とジヨード化合物の混合物を得る。これらの化合物の混合物をそのまま次の工程に使用した。
第２の工程：
７．２ｇの粗ヨード化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ナトリウムを
介して蒸留）に溶解させる。−７８℃まで冷却した後、シクロヘキサン（２．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ社が販売）中３５ｍｌのｎ−ブチルリチウムを添加する。該溶液を室温まで加温させると、２時間後に白色懸濁液が生成される。それを再び−７８℃まで冷却し、１２ｍｌのクロロギ酸エチルを添加する。該混合物を室温で放置し、１時間後に透明の黄色溶液を得る。水とジクロロメタンを分離させた後、ジクロロメタンで抽出して、粗ジエステルを得る。この製造物を、１／９Ｅｔ2Ｏ／ペンタン混合物（フロント比：Ｒｆ＝０．３
）で溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。６．３ｇのジエステルを無色固体の形で得る（ベンジジンから出発した場合の収率４２％）。
【０２１１】
得られたジエステルの特徴付け：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，１３Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；７．１２（ｓ，４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：  δ（ｐｐｍ）：１４．３（ＣＨ３），１９．９（ＣＨ３），６１．０（ＣＨ２），１２６．５  （ＣＨ），１３３．２（Ｃｑ），１３５．５（Ｃｑ），１４１．４（Ｃｑ），１６９．８（Ｃｑ）．
第３の工程：
最後に、還流しながら５日間にわたって、ジエステルを１００ｍｌの９５％エタノール（ＳＤＳ社が販売）中９．７ｇの水酸化カリウム（ＶＷＲ社が販売）で鹸化する。該溶液を真空下で濃縮し、製造物を水に溶解させる。濃塩酸を添加してｐＨ１とし、白色沈殿を形成させる。それを濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させる。そのようにして５．３ｇの二酸を白色固体の形で得る（定量的収率）。
ｅ）合成Ｅ：３，３’−ジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸
この合成のための反応スキームを以下に示す。
【０２１２】
【化８】
0005547078.tif 000012
１２．１ｇのジメチルベンジジンから出発して、合成Ｄについて記載したのと同じ手順を用いた。第１の工程後、１８．４ｇの３，３’−ジメチル−４，４’−ジヨードビフェニルを得る（収率７４％）。
【０２１３】
得られたジヨード化合物の特徴付け：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）：２，５４（ｓ，６Ｈ），７，１０（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，２Ｈ），７，９０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ１３）：δ（ｐｐｍ）：２８．３（ＣＨ３），１００．３（Ｃｑ），１２６．０（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ），１３９．４（ＣＨ），１４０．４（Ｃｑ），１４１．９（Ｃｑ）。
【０２１４】
第２および第３の工程の後、１８．４ｇのジヨード化合物から出発して、６．９ｇの３，３’−ジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸を得る。
得られた化合物の特徴付け：第２の工程後に得られたジエステルおよび第３の工程後に得られた二酸は、文献（Ｓｈｉｏｔａｎｉ  Ａｋｉｎｏｒｉ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．１９９４，４９，１２，１７３１−１７３６）に記載されているのと同一の分光特性
を有する。
ｆ）合成Ｆ：３，３’−ジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸
１５ｇのｏ−クロロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）および５０ｇの水酸化ナトリウムを２２５ｍｌの蒸留水に含め、撹拌しながら５０℃に加熱する。１００ｇのグルコース（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６％）を１５０ｍｌの水に溶解させた溶液を添加する。該混合物を１５分間撹拌し、次いで室温で３時間にわたって空気を吹き付ける。二ナトリウム塩を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、次いで再び１２０ｍｌの水に溶解させる。塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＶＷＲ、３７％）を添加して、１に等しいｐＨを得る。固体を濾過によって回収し、９０℃にて真空下で乾燥させる。
【０２１５】
ｇ）合成Ｇ：３，５，３’，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸
１９ｇの５−ニトロイソフタル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）および５０ｇの水酸化ナトリウムを２５０ｍｌの蒸留水に含め、撹拌しながら５０℃に加熱する。１００ｇのグルコース（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６％）を１５０ｍｌの水に溶解させた溶液を添加する。該混合物を１５分間撹拌し、次いで室温で３時間にわたって空気を吹き付ける。得られた二ナトリウム塩を濾過によって回収し、室温で３００ｍｌの水に溶解させる。塩酸（ＶＷＲ、３７％）を添加して、１に等しいｐＨを得る。固体を濾過によって回収し、９０℃にて真空下で乾燥させる。
【０２１６】
ｈ）合成Ｈ：クロロテレフタル酸
６ｇ（０．０４３ｍｏｌ）のクロロキシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ社が販売、＞９９％）、１６ｍｌの硝酸（ＶＷＲ社が販売、７０％）および６０ｍｌの蒸留水を１２０ｍｌのテフロン（登録商標）体に導入する。このテフロン（登録商標）体をＰａａｒ金属ボンベに入れ、１７０℃で１２時間加熱する。製造物を濾過によって回収し、次いで蒸留水で十分に洗浄する。７５％の収率を得る。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（ｄｄ，７．８；１．２Ｈｚ），７．９６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）
ＩＩ．本発明のナノ粒子、および本発明のナノ粒子を調製するプロセス
実施例２：カルボン酸鉄ナノ粒子の合成
ａ）ＭＩＬ−５３ｎａｎｏナノ粒子の合成
５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｌｕｋａ、９８％）中２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および１６６ｍｇのテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）から出発して、固体ＭＩＬ−５３ナノをナノ粒子の形で得て、全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）体に導入した。全体を１５０℃で２または４時間加熱する。室温まで冷却した後、１０分間にわたる５０００ｒｐｍ（回転数毎分）の遠心分離によって固体を回収する。
【０２１８】
次いで、該固体の２００ｍｇを、１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。次に、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。光散乱によって測定された粒径は約３５０ｎｍである。
【０２１９】
本発明の材料ＭＩＬ−５３の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像が図１に示されており、それは、一方がより大きい粒径（約５μｍ）を有し、他方がより小さい（約３５０μｍ）２つの粒子集団の存在を示す。大きい粒子は、斜方体であり、疑いもなく再結晶カルボン酸であるのに対して、小さい粒子の形態は、どちらかと言えば球体であり、凝集体の形である。
ｂ）ＭＩＬ−８９ｎａｎｏナノ粒子の合成
２１０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ；上記合成Ａに従って実験室で合成された）および１４２ｍｇのムコン酸（１ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ、９７％）から出発して、５ｍｌのエタノール（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ（注：原文はイーウムラウト）、９９．８％）の存在下で、０．２５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）を添加してＭＩＬ−８９ナノの合成を実施し、全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）体に導入する。全体を１００℃で１２時間加熱する。
【０２２０】
室温まで冷却した後、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって製造物を回収する。次いで、該固体の２００ｍｌを、１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２２１】
光散乱によって測定された粒径は４００ｎｍである。ナノ粒子は、丸形で、わずかに長尺の形態を示し、走査型電子顕微鏡検査によって測定された５０〜１００ｎｍの非常に均一な粒径を有する（図２）。したがって、光散乱によって測定された４００ｎｍの物体は、ＭＩＬ−８９ナノ粒子の凝集体に対応することが明らかである。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏナノ粒子の合成
材料ＭＩＬ８８Ａナノを得るために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）と１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ、９９％）を１５ｍｌのエタノール（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ（注：原文はイーウムラウト）、９９．８％）および１ｍｌの酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．７％）中で混合する。該溶液をガラスフラスコに入れ、６５℃で２時間加熱する。固体を１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収する。
【０２２２】
該固体の２００ｍｌを、１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２２３】
光散乱によって測定された粒径は２５０ｎｍである。
走査型電子顕微鏡検査（図３）により、縁を有する長尺の粒子が示される。約５００ｎｍおよび１５０ｎｍの２つの粒径が存在する。光散乱によって測定された粒径はＭＩＬ８８Ａナノの平均粒径に対応する。
ｄ）ＭＩＬ−１００ｎａｎｏナノ粒子の合成
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２１０ｍｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％）の３ｍｌの蒸留水から出発してＭＩＬ−１００ナノの合成を実施する。全体をＰａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）体に導入する。全体を１００℃で１２時間加熱する。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって製造物を回収する。
【０２２４】
該固体の２００ｍｌを、３時間にわたって還流下で撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留酸を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２２５】
光散乱によって測定された粒径は５３５ｎｍである。
走査型電子顕微鏡検査（図４）により、粒子の強い凝集が示される。これらの粒子は、どちらかと言えば球形であり、およその粒径は４０〜６０ｎｍである。
ｅ）ＭＩＬ−１０１ｎａｎｏナノ粒子の合成
固体ＭＩＬ−１０１ナノを製造するために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）と２５０ｍｇの１，４−ベンゼンジカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ  Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を１０ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｆｌｕｋａ、９８％）中で混合し、全体をＰａａｒボンベに入れ、１００℃で１５時間加熱する。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２２６】
孔に存在する残留酸を除去するために、製造物を２００℃にて真空下で１日間加熱する。製造物は、空気中または水の存在下で不安定であるため、真空下または不活性雰囲気下に維持するべきであることに留意されたい。光散乱によって測定された粒径は３１０ｎｍである。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｂｔｎａｎｏナノ粒子の合成
０．４ｍｌの２ＭのＮａＯＨ水溶液の存在下で、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）、２２２ｍｇの１，４−ベンゼンテトラメチルジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；Ｃｈｅｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）および１０ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｆｌｕｋａ、９８％）から固体ＭＩＬ−８８Ｂｔナノを合成する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）体に導入し、次いで１００℃で２時間加熱する。（金属ボンベを冷水で冷却して）室温まで冷却した後、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって製造物を回収する。
【０２２７】
次いで、該固体の２００ｍｇを、１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２２８】
光散乱による粒径測定により、５０および１４０ｎｍの２つノナの粒子集団が示される。
走査型電子顕微鏡検査（図５）により、粒子は約５０ｎｍの粒径の球形の形態を有することが示される。わずかな部分のみが約２００ｎｍの粒径を有する。そこには、小さい粒子の凝集体も確認できる。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ｂｎａｎｏナノ粒子の合成
５ｍｌのメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）に導入された２４０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ、上記合成Ａに従って実験室で合成された）および１６６ｍｇの１，４−ベンゼンジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ  Ａｌｄｒｉｃｈ  、９８％）から固体ＭＩＬ８８Ｂナノを合成する。全体をＰａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）体に導入し、１００℃で２時間加熱する。（金属ボンベを冷水で冷却して）室温まで冷却した後、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって製造物を回収する。
【０２２９】
該固体の２００ｍｇを、１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、残留溶媒を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２３０】
光散乱による粒径測定により、１５６および４９８ｎｍのナノ粒子の二峰性の分布が示される。
顕微鏡検査によって観察された粒子形態は、非常に不規則であり、平均粒径は３００ｎｍに近い（図６）。
【０２３１】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏシリーズ−Ｎａｎｏ−ＺＳ装置；Ｚｅｎ  ３６００モデル；シリアルＮｏ．５００１８０；ＵＫを用いて、光散乱による粒径測定を実施した。
【０２３２】
Ｔｏｐｃｏｎ顕微鏡（Ａｋａｓｈｉ）ＥＭ  ００２Ｂ超高解像度２００ｋｖを使用して走査型電子顕微鏡検査を実施した。
これらの２つの技法から得られた値の差は、一方では、光散乱装置のレーザビームが赤色であるため理想的でないカルボン酸鉄粒子のオレンジ色の着色によって、他方では、粒子の凝集する傾向が多少明確であることによって説明される。
ｈ）ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）またはＦｅ6Ｏ2Ｘ2［Ｃ10Ｈ2−（ＣＯ2）4］3・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ・・・）
非フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の合成：
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸を５ｍｌの蒸留水に分散させる。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃で１５時間放置する。濾過によって固体を回収する。
固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の特性データ
この化合物は、７７ｋにおける窒素による比表面積が小さい（ラングミュア表面積：１０１ｍ2／ｇ）。
フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の製造：
既に記載されている手順に従って得られた式Ｆｅ6Ｏ2Ｃｌ2［Ｃ10Ｈ2−（ＣＯ2）4］3
・ｎＨ2Ｏの０．２ｇの非フルオロ固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）を、１００ｍｌの蒸留水
中１ｇのフッ化ナトリウムＮａＦに接触させる。該混合物を室温で１５時間にわたって１２５ｍｌのテフロン（登録商標）体中で撹拌する。固体を濾過によって回収し、蒸留水で５回洗浄して、ＮａＦの痕跡を除去する。ＥＤＸによる準定量分析により、フッ素含有量は、鉄１当たりフッ素０．１７であることが示される。そのようにして処理された固体は、Ｆｅ6Ｏ2Ｆ（ＯＨ）［Ｃ10Ｈ4（ＣＯ2）4］3・ｎＨ2Ｏの近似式を有する。
ｉ）カルボン酸ナノ粒子鉄の分析データ
０．５ｍｇ／ｍｌの材料の水性懸濁液を使用して、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４ＭＤ光散乱装置（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｍａｒｇｅｎｃｙ、Ｆｒａｎｃｅ）で粒径を測定する。
【０２３３】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏシリーズ装置−Ｎａｎｏ−ＺＳ装置；Ｚｅｎ  ３６００モデルで、０．１ＭのＮａＣｌ媒体中０．５ｍｇ／ｍｌ水性懸濁液を使用して電位Ｚを測定する。
【０２３４】
材料の０．５ｍｇ／ｍｌ水溶液を使用して、Ｚ電位装置で粒径を測定する。
以下の表１は、得られた様々なＭＯＦ材料の特性、特に準弾性光散乱または電子顕微鏡検査によって推定されたナノ粒子の粒径、孔径およびゼータ電位を示す。
【０２３５】
【表１】
0005547078.tif 000013
【０２３６】
【表２】
0005547078.tif 000014
実施例３：官能化配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
ａ）ＭＩＬ−１０１−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃｌ−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
合成条件は、以下の通りである。０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび２１０ｍｇのクロロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ、Ｃｌ−１，４−ＢＤＣ、実施例１に記載の合成Ｈに従って合成された）を１０ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１２時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
【０２３７】
孔を空にする条件の最適化を実施する。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュパラメータは、ａ＝８９．０ÅおよびＶ＝７０７０００Å3、空間群Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
【０２３８】
光散乱によって測定された単分散粒径（多分散性指数ＰＤＩ＝０．２２５）は、４００ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２．２５ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび０．７５ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．４１ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１，４−ＢＤＣ、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、９９％）を５０ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１１０℃にて２４時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
【０２３９】
該固体を１２０℃にて真空下で１６時間加熱して、孔に残留する酸を除去する。他方で、孔を空にする条件の最適化をさらに実施する。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュパラメータは、ａ＝８９．０ÅおよびＶ＝７０７０００Å3、空間群Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
【０２４０】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．０８６）は、３９１ｎｍである。ｃ）ＭＩＬ−１０１−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび１５１ｍｇの２，５−ジペルフルオロ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、２ＣＦ3−１，４−ＢＤ
Ｃ、実施例１に記載の合成Ｂに従って合成された）を５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に９０℃にて１２時間放置する。次いで、１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２４１】
孔を空にする条件の最適化を実施する。
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュパラメータは、ａ＝８９．０ÅおよびＶ＝７０７０００Å3、空間群Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
【０２４２】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．１４５）は、３４０ｎｍである。ｄ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＯ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ニトロテレフタル酸（Ａｃｒｏｓ、９９％）を５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２４３】
該固体の２００ｍｇを、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中の１０ｍｌの無水エタノールに１００℃で１２時間にわたって懸濁させて、孔に残留する酸を除去する。次に、固体を濾過によって回収し、１００℃で乾燥させる。
【０２４４】
【表３】
0005547078.tif 000015
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、３４５ｎｍである。ｅ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2）2］3
・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび１９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ジヒドロキシテレフタル酸（対応するジエチルエステルの加水分解によって得られる、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）を５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に８５℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２４５】
【表４】
0005547078.tif 000016
光散乱によって測定されたわずかに多分散性の粒径（ＰＤＩ＝０．３０５）は２１３ｎｍである。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＮＨ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−アミノテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ、９８％）を５ｍｌの無水エタノールに分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベ内の２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで２００℃で２日間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２４６】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．２６８）は、１０２ｎｍである。ｇ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3ＣＨ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−メチルテレフタル酸（合成Ｃに従って調製された）を５ｍｌのメタノール（Ｆｌｕｋａ、９９％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２４７】
該固体の２００ｍｇを室温で撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、残留する酸をＤＭＦと交換し、次いで１５０℃にて真空下で１２時間蒸発させることによってＤＭＦを除去する。
【０２４８】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．２３１）は、４３０ｎｍである。
ｈ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｃｌ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−クロロテレフタル酸（実施例１に記載の合成に従って調製された）を、０．１ｍｌの５ＭのＨＦ（フッ化水素酸、ＳＤＳ、５０％）および０．１ｍｌの１ＭのＨＣｌ（塩酸、Ａｌｄｒｉｃｈ、３７％）とともに１０ｍｌのＤＭＦに分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベ内の２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて５日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で焼成する。
【０２４９】
光散乱によって測定された粒径は２５５ｎｍであり、第２の集団は１マイクロメートルを超える。
ｉ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
０．２７ｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−テトラメチルテレフタル酸（Ｃｈｅｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、９５％）を、０．４ｍｌの２ＭのＮａＯＨ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）とともに１０ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２５０】
該固体の２００ｍｇを室温で１２時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの水に懸濁させて、孔に残留する酸を除去する。次いで、固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、５４９ｎｍである。ｊ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｆ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2
Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−テトラフルオロテレフタル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を１０ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に８５℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２５１】
該固体の２００ｍｇを室温で２時間にわたって撹拌しながら２０ｍｌの水に懸濁させて、孔に残留する酸を除去する。次いで、固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定されたわずかに多分散性の粒径（ＰＤＩ＝０．２８９）は、３９９ｎｍである。
ｋ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3Ｂｒ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）、２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ブロモテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ、９５％）を、０．２ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに１０ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させ、全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２５２】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、１１２７ｎｍである。
ｌ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）
および１５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジペルフルオロ−１，４−テレフタル酸（実施例１に記載の合成Ｂに従って合成された）を、０．２ｍｌの２ＭのＮａＯＨ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）とともに５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収する。  
【０２５３】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｍ）ＭＩＬ−８８Ｄ  ４ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ4（ＣＨ3）4−（ＣＯ2）2
］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび２９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸（合成Ｄに従って調製された）を、０．２ｍｌの２ＭのＮａＯＨ（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）とともに５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２５４】
該固体の２００ｍｇを室温で２時間にわたって撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、孔に残留する酸を交換する。次いで、固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留するＤＭＦを除去する。
【０２５５】
この化合物は、乾燥構造が、あまりに小さいために窒素Ｎ2を含めることができない孔
径を有するため、７７ｋで窒素を収容可能な（２０ｍ2／ｇを超える）表面を有さない。
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える（２０３２、ＰＤＩ＝０．００５）。
ｎ）ＭＩＬ−８８Ｄ  ２ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（Ｃ12Ｈ6（ＣＨ3）2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジメチルビフェニル−４，４’−ジカルボン酸（合成Ｅに従って調製された）を、０．２５ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２５６】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、４５８ｎｍである。ｏ）ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｐｙｒ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（Ｃ4Ｈ3Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・
Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２，５−ピラジンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を、０．０５ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２５７】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える（２μｍ）。
ｐ）ＭＩＬ−８８Ｆ（チオ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ4Ｈ2Ｓ−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のチオフェンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を、０．１ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに２．５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン
（登録商標）体中に１００℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２５８】
該固体の２００ｍｇを室温で１２時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの水に懸濁させて、孔に残留する酸を除去する。次いで、固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は４４９ｎｍであり、第２の小さな集団は１マイクロメートルを超える。
ｑ）ＭＩＬ−５３−２ＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＯＨ）2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび２９７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジヒドロキシテレフタル酸（実施例１に記載の合成Ｃに従って調製された）を、０．２ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）および１ｍｌの５ＭのＨＣｌＯ4（Ａｌｄｒｉｃｈ、７０％）とともに５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕ
ｋａ、９８％）に分散させる。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃で１５時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２５９】
【表５】
0005547078.tif 000017
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｒ）ＭＩＬ−５３−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−ＮＨ2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−アミノテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ、９８％）を１０ｍｌの水に分散させる。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２６０】
孔の遊離酸を除去するために、該固体の２００ｍｇを、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中の１５ｍｌの無水エタノールに２日間にわたって懸濁させる。固体を濾過によって回収し、２回洗浄する、最後に、固体を濾過によって回収し、１５０℃で乾燥させる。
【０２６１】
光散乱によって測定された粒径は２つの集団（ＰＤＩ＝０．２９６）、すなわち１７２ｎｍの大きな集団および７２８ｎｍの別の小さな集団を示す。
ｓ）ＭＩＬ−５３−Ｃｌ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2Ｃｌ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）お
よび２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−クロロテレフタル酸（実施例１に記載の合成に従って調製された）を５ｍｌのＤＭＦに分散される。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１２時間の加熱ランプとともに１５０℃にて２日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃で３日間焼成する。
【０２６２】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｔ）ＭＩＬ−５３−Ｂｒ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2Ｂｒ−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およ
び２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ブロモテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ、９５％）を、０．４ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに１０ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。該混合物を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
【０２６３】
光散乱によって測定された粒径は１９６ｎｍであり、１マイクロメートルを超える粒子が非常にわずかに存在する。
ｕ）ＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2（ＣＦ3）2−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）および１５１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジペルフルオロ−１，４−テレフタル酸（実施例１に記載の合成Ｂに従って合成された）を５ｍｌの水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２６４】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｖ）ＭＩＬ−５３−ＣＨ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−ＣＨ3−（ＣＯ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１７７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）の過塩素酸鉄および９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２−メチルテレフタル酸（実施例１に記載の合成Ｃに従って調製された）および０．０５ｍｌのＨＦ（５Ｍ）（０．２５ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に導入する。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収し、２００℃で７２時間焼成して、孔に残留するＤＭＦを除去する。
【０２６５】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｗ）ＭＩＬ−５３−２ＣＯＯＨ（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）4］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）の過塩素酸鉄および２５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，２，４，５−ベンゼンテトラカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を５ｍｌの蒸留水に導入する。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２６６】
孔に残留する酸を除去するために、２００ｍｇの固体を１００ｍｌの蒸留水に終夜懸濁させる。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
実施例４：フルオロ配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
ａ）ＭＩＬ−５３（ＨＦ）
固体ＭＩＬ−５３（ＨＦ）を、０．１ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（Ｐｒｏｌａｂｏ、５０％）を含む５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｌｕｋａ、９８％）に溶かしたＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）からそのナノ粒子の形で得て、全体を「Ｐａａｒボンベ」型のオートクレーブに１５０℃で１５時間配置した。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２６７】
次いで、該固体の２００ｍｇを１５時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、残留溶媒を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２６８】
最後に、光散乱によって粒径を測定すると、６２５ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１００（ＨＦ）
固体ＭＩＬ−１００（ＨＦ）を、５ｍｌの水および０．１ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（Ｐｒｏｌａｂｏ、５０％）に溶かしたＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびエチルトリメラーゼ（０．６６ｍｍｏｌ；１，３，５−ＢＴＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）から得て、全体を「Ｐａａｒボンベ」型のオートクレーブに１３０℃で１５時間配置する。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２６９】
次いで、該固体の２００ｍｇを３時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの還流蒸留水に懸濁させて、残留酸を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２７０】
最後に、光散乱によって粒径を測定すると、１２６０ｎｍである。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ｂｘ４Ｆ
固体ＭＩＬ−８８Ｂｘ４Ｆを、１０ｍｌの水に溶かしたＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびテトラフルオロテレフタル酸（１ｍｍｏｌ；４ｘＦ−ＢＤＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）から得て、全体を「Ｐａａｒボンベ」型のオートクレーブに８５℃で１５時間配置した。１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２７１】
最後に、該固体の２００ｍｇを２時間にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、残留酸を除去する。次いで、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０２７２】
光散乱によって粒径を測定すると、８５０ｎｍである。
例えば、実施例３（実施例３ｃ：ＭＩＬ１０１−２ＣＦ３、実施例３Ｆ＝ＭＩＬ８８Ｂ−４Ｆ、実施例３Ｌ−ＭＩＬ８８Ｂ−２ＣＦ３、実施例３ｕ＝ＭＩＬ５３−２ＣＦ３）および実施例７（実施例７ｄ＝ＭＩＬ８８Ｂ−２ＣＦ３、実施例７ｆ＝ＭＩＬ５３−２ＣＦ３）に記載の合成を参照することができる。
【０２７３】
ハイブリッド固体を、これらのプロセスを介して、かつＰＥＴ（陽電子射出断層撮影）画像のためのＦ１８放射性同位体を使用して合成することもできる。
これらの合成は、ペルフルオロ基で改質された配位子に基づく。１８Ｆを用いた改質では、好ましくは、以下の場合に１８Ｆを用いたイオン交換法が使用されることになる。
−１８Ｆの平均半減期が短い場合、
−１８Ｆに基づくフルオロ配位子の合成が困難な場合、
−ＰＥＴ画像が、多くのフッ素を必要としないため、対イオンとして結合する量で十分である場合。
ｄ）フッ素−１８を有するＭＯＦ材料
対イオンとしてフッ化物イオンを含むＭＯＦも画像に役立つことができる。
【０２７４】
例えば、ＰＥＴ（陽電子射出断層撮影）画像では、フッ素−１８は、好ましい放射物理特性を有するため、明らかに一番の放射性同位体である。ＰＥＴ技術は、生体組織の非常に詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−１８放射性同位体（ｔ１／２＝１１０分）は、陽電子放出体である。放出された陽電子は、周囲の物質の電子によってすぐに消滅し、検出されるのは、発生するガンマ線である。
【０２７５】
フッ素−１８は、シンクロトロン線で生成される。したがって、Ｆ１８放射性同位体を有する多孔性ハイブリッド材料を合成するためには、その平均寿命が非常に短い（１１０
分である）ため、シンクロトロン線の近くに装着しなければならない。
【０２７６】
Ｆ１８を有する多孔性ハイブリッド固体を得るための２つの可能な方法が存在する。
方法１：
ハイブリッド固体を、合成時間を数分間（３〜３０分間）に短縮するためにマイクロ波法を介してＨＦ（Ｆ１８）またはＦ１８フルオロ配位子の存在下で得る。５分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によってナノ粒子を回収する。
【０２７７】
多孔性ハイブリッド固体の小さい粒子を得るためには、熱水−ソルボサーマル法を介して、非常に短い合成時間を用いることが好ましい。したがって、合成時間が３０分を超えない場合は、ソルボサーマル法を介していくつかのカルボン酸鉄を合成することもできる。
方法２：
ソルボサーマル法またはマイクロ波法を介して既に合成され、活性化された０．１ｍｍｏｌの多孔性ハイブリッド固体ナノ粒子を、１５分間にわたって撹拌しながら、ＨＦ（Ｆ１８）の０．０１および０．００１Ｍ溶液１ｍｌに懸濁させて、ＯＨアニオンとフッ素を交換させる。５分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によってフルオロ固体を回収する。
実施例５：生物活性配位子に基づくＭＯＦ材料の合成
生物活性を有する配位子の使用は、以下の目的に対して興味深い。
−ＭＯＦ材料の分解による活性化合物の放出、
−併用療法のための他の活性成分の封入。
【０２７８】
抗微生物活性、ならびに生理媒体における分解および細胞に対する活性の試験を、とりわけ４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸および３，３’−ジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸を使用して、ＭＩＬ−８８型の柔構造の多孔性カルボン酸鉄に対して実施する。
【０２７９】
以下に示す合成において、様々な生物活性分子、特に、アゾベンゼン、アゼライン酸およびニコチン酸を使用して、本発明のＭＯＦ材料を調製する。
式Ｃ6Ｈ5−Ｎ＝Ｎ−Ｃ6Ｈ5のアゾベンゼンを安定剤としてポリマー材料に組み込むことができる。また、アゾ分子の剛構造は、それらが多くの材料において液晶メソゲンとして機能することを可能にする。さらに、アゾベンゼンを（シスまたはトランス異性体に）光異性化して、タンパク質に対する配位子（例えば薬物）の親和性を光調節するために使用できるようにすることができる。具体的には、アゾベンゼンは、アゾベンゼンのシスまたはトランス異性体に応じて、タンパク質−薬物結合を可能または防止することによって、配位子とタンパク質の間のフォトスイッチとして作用することができる（アゾベンゼンの一端は、例えば、目標タンパク質に結合する基で置換され得るのに対して、他端は、タンパク質に対する配位子（薬物）に結合される）。
【０２８０】
アゼライン酸（ＨＯ2Ｃ−（ＣＨ2）7−ＣＯ2Ｈ）は、抗菌特性、角質溶解特性および面疱消散特性を有する飽和ジカルボン酸である。それは、特に、座瘡および酒さの治療に使用される。
【０２８１】
ニコチン酸（Ｃ5Ｈ4Ｎ−ＣＯ2Ｈ）は、ニコチンアミドとともにビタミンＢ３の２つの
形の１つである。ビタミンＢ３は、特に、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に必要である。
ｅ）ＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ8Ｎ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９
％）および９０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸（Ａｍｅｅｒｕｎｉｓｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，１６７９，１９９５に記載の方法に従って合成された）を１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２８２】
該固体の２００ｍｌを室温で２時間にわたって撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、孔に残留する酸を交換させる。次いで、固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留するＤＭＦを除去する。
【０２８３】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ12Ｈ6Ｎ2
Ｃｌ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１７７ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％
）および１６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロ−４，４’−アゾベンゼンジカルボン酸（実施例１に記載の合成Ｆに従って調製された）を１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて１２時間放置する。固体を濾過によって回収する。
【０２８４】
該固体の２００ｍｌを室温で２時間にわたって撹拌しながら１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させて、孔に残留する酸を交換させる。次いで、固体を濾過によって回収し、次いで１５０℃にて真空下で１５時間焼成して、孔に残留するＤＭＦを除去する。
【０２８５】
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｇ）アゾベンゼン−３，３’、５，５’−テトラカルボン酸鉄１
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％
）および１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３，３’，５，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸（実施例１に記載の合成Ｇに従って調製された）を、０．１ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８６】
得られた固体は、硬い立方体構造を有する。
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える。
ｈ）アゾベンゼン−３，３’、５，５’−テトラカルボン酸鉄２
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ4）3・ｘＨ2Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％
）および１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３，３’，５，５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸（実施例１に記載の合成Ｇに従って調製された）を、０．１ｍｌの５ＭのＨＦ（ＳＤＳ、５０％）とともに、１５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８７】
光散乱によって測定された粒径は４９８ｎｍであり、１１００ｎｍの第２の小さい集団が存在する。
ｉ）アゼライン酸鉄１
２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および１８８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアゼライン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて３日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
【０２８８】
該固体の２００ｍｇを５時間にわたって撹拌しながら５０ｍｌの無水エタノールに懸濁させて、それを活性化させる。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は１マイクロメートルを超える（１５００ｎｍ）。
ｊ）ニコチン酸鉄１
水における合成条件は、以下の通りである。
【０２８９】
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を、０．１ｍｌの２ＭのＮａＯＨとともに５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
【０２９０】
ＤＭＦにおける合成条件は、以下の通りである。
１３５ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９８％）に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００℃にて１６時間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
【０２９１】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．２４１）は、６６２ｎｍである。ＩＩＩ．ナノ粒子を調製するための調節可能プロセス
実施例６：粒径の制御、様々なパラメータの影響
本実施例では、合成時に以下のパラメータを１つまたは複数を変化させることによって粒径の制御を達成することができる。
−合成時間
−ｐＨ
−添加剤の添加（酢酸の一酸など、タイプ）
−撹拌
−溶媒の性質
−マイクロ波合成
−超音波合成
合成後、ナノ粒子を溶媒で洗浄し、遠心分離によって回収し、任意選択で加熱しながら真空下、空気中または制御雰囲気下で乾燥させる。
【０２９２】
次いで、相の構造および組成を決定することを可能にする技術、すなわちＸ線、ＩＲ分光分析、Ｘ線熱回折、熱重量分析、元素分析、電子顕微鏡検査、ゼータ電位の測定および粒径の測定の組合せによってナノ粒子を分析する。
−連続モードで、０．０２°の間隔および４秒のカウント時間を用いて、典型的には５〜３０°（２θ）において従来の高解像度Ｘ線回折計（θ−２θ）Ｄ５０００Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＭＤＰ（λＣｕ、κα1、κα2）にてＸ線粉末ダイアグラムを収集する。
−Ｘ線熱回折測定を、空気中にて、θ−θモードのＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ−５０００Ｘ線回折計で実施する。
−Ｎ2をガスとして使用して、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡＳＡＰ  ２０１０吸着装
置で比表面積測定値を得る（ＢＪＨ型の多孔計算）。
−Ｎｉｃｏｌｅｔ−Ｍａｇｍａ  ＩＲ５５０分光計を用いてＩＲスペクトルを得る。
−加熱速度を２℃．ｍｉｎ-1として、２５〜６００℃でＴＡ２０５０ブランドの装置を用いて熱重量分析を実施する。
−Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏシリーズ−Ｎａｎｏ−ＺＳ装置；Ｚｅｎ  ３６００モデル；シリアルＮｏ．５００１８０；ＵＫを用いて、粒径およびゼータ電
位測定を行う。
−超高解像度２００ｋＶ  Ｔｏｐｃｏｎ  ＥＭ００２Ｂ装置（Ａｋａｓｈｉ）を用いて走査型電子顕微鏡検査を実施した。
ａ）合成時間の影響、ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）の溶液、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；Ｆｌｕｋａ、９８％）中テレフタル酸（１ｍｍｏｌ；１，４−ＢＤＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）の混合物を、１２時間の加熱ランプとともに、１５０℃にて７２時間にわたって、オートクレーブに入れられたテフロン（登録商標）インサート内に配置し、２４時間にわたって室温まで冷却する。反応後、沈殿を濾別し、脱イオン水で洗浄する。固体ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）を数百マイクロメートルの粒径の結晶の形で得る。
【０２９３】
（加熱ランプまたは冷却を伴わずに）合成時間を短くすると、例えば、１５０℃で４時間の合成では３３５ｎｍの粒径のより小さい粒径がもたらされる（表６）。次に、溶媒を固体の孔から除去するために、典型的には２００ｍｇの固体を終夜撹拌しながら１００ｍｌの脱イオン水に分散させた後、（粒径に応じて）濾過または遠心分離する。
【０２９４】
以下の表６は、得られたナノ粒子の粒径をまとめたものである。それは、合成時間が短いと、小さい粒子の存在が促されることを示している。
【０２９５】
【表６】
0005547078.tif 000018
ｂ）ｐＨの影響、ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
酢酸鉄（ＩＩＩ）（１ｍｍｏｌ、上記合成Ａに従って合成された）をメタノール媒体（５ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９％）またはエタノール媒体（５ｍｌ；Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ（注：原文はイーウムラウト）、９９．８％）中でムコン酸（１ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ、９７％）と撹拌しながら混合する。全体を、０．２５ｍｌの２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）の存在下で、撹拌せずに１２時間にわたって１００℃に維持して、より小さい粒径を得る。
【０２９６】
以下の表７は、添加量あるいは塩基の関数としての、得られたナノ粒子の粒径をまとめ、塩基の添加が小さい粒子の存在を促すことを示している。
【０２９７】
【表７】
0005547078.tif 000019
したがって、ｐＨの上昇は、反応速度を加速させるカルボン酸配位子のより容易な脱プロトン化をもたらす。
ｃ）添加剤の添加の影響、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
ＭＩＬ−８８Ａフマル酸鉄を、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）、１５ｍｌのエタノール（Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ（注：原文はイーウムラウト）、９９．８％）に導入された１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ、９９％）から得て、可変量の酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．７％）を添加する。次いで、該溶液を６５℃で２または４時間加熱する。
【０２９８】
【表８】
0005547078.tif 000020
これらの結果は、モノカルボン酸の添加は、結晶成長を減退させるため、より小さい粒径のナノ粒子を得ることが可能となる。酢酸は反応の任意の時点で添加することができる。
ｄ）撹拌の影響
化合物ＭＩＬ−８８Ａの合成を通じて撹拌の影響を調べた。
【０２９９】
化合物ＭＩＬ−８８Ａのナノ粒子を調製するために使用される方法は、１ｍｍｏｌの塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（２７０ｍｇ）および１ｍｍｏｌのフマル酸（１１２ｍｇ）を４．８ｍｌのＤＭＦに導入し、０．４ｍｌの２ＭのＮａＯＨ溶液を添加することである。全体を撹拌しながら、または撹拌せずに、１５０℃で２時間加熱する。
【０３００】
図１１に示されるように、電子顕微鏡検査により、撹拌せずに得られた粒子は、撹拌して得られた粒子と異なる形態を有することが分かる。したがって、撹拌は、粒径の減少をもたらすばかりでなく、形態を変化させて、固体の毒性に影響を与え得る。
ｅ）溶媒の影響、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）ナノ粒子の合成への適用
固体ＭＩＬ−８８Ａの合成を、一方では水で、他方ではメタノールで実施した、１５ｍｌの溶媒（メタノールまたは脱イオン水）中塩化鉄（１ｍｍｏｌ）、フマル酸（１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、撹拌せずに、共溶媒として使用される可変量の酢酸と６５℃で２ま
たは４時間にわたって接触させる。得られた粒径を表９に示す。
【０３０１】
【表９】
0005547078.tif 000021
水で得られたＭＩＬ−８８Ａ粒子は、メタノールで得られたものより小さい。したがって、合成中に使用される溶媒の性質は、粒径に強い影響を与える。
実施例６Ｂ：ＭＩＬ−８８Ａの粒径の制御、温度、反応時間、試薬の濃度およびモノカルボキシル化合物の添加の４つのパラメータの影響
ａ）モノカルボキシル添加剤を使用しないフマル酸鉄の合成
フマル酸鉄六水和物（ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ、９９％）の５ｍｌの水溶液を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体に入れる。全体を６５、１００または１５０℃の温度で３０分〜３日間の範囲の時間にわたってオートクレーブ内に配置する。次に、得られた沈殿を、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収する。それをオーブンにて１００℃で乾燥させ、重量測定して合成収率を求める。粒径を準弾性光散乱によって測定する。既に記載したようにＸ線回折図を得る。
【０３０２】
ｉ）良好な結晶化（＋＋＋）；
ｉｉ）１０００ｎｍ未満の粒径（ナノ粒子）；
ｉｉｉ）満足できる収率（＞２５重量％）；および
ｉｖ）酸化鉄の不在；
を同時に得るための最適な処理条件（温度、反応時間）を見いだすことに努めた。
【０３０３】
以下の表は、様々な合成を通じて得られた結果をまとめたものである。収率は、それらが２５重量％である場合に満足できないと見なされる。結晶化がないことは、−で示され、良好な結晶化は＋＋＋で示され、不十分な結晶化は、＋または＋＋で示される。
【０３０４】
【表１０】
0005547078.tif 000022
６５℃では、条件ｉ〜ｉｖを得るために反応を少なくとも１６時間続ける必要があるのに対して、１００℃では、６時間の反応で十分であるが、直径がより大きくなる（５００〜８００ｎｍ）。１５０℃では、反応の２時間以内で、結晶骨格の形成を阻害するほどの酸化鉄が形成されるため、すべての必要な条件ｉからｉｖを兼ね備えるのが不可能である。
【０３０５】
最良の結果は、最も微細な粒子（３００〜６００ｎｍ）の製造を可能にする６５℃で１６時間の反応時間の場合に得られた。
ｂ）超音波処理によるフマル酸鉄（ＭＩＬ８８Ａ）の合成
フマル酸（Ｃ4Ｈ4Ｏ4、Ａｃｒｏｓ、９９％）および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（Ｆｅ
Ｃｌ3・６Ｈ2Ｏ、Ａｃｒｏｓ、９７％）を使用して、反応時間を（３０〜１２０分間に）改変することによって、０℃における超音波処理を介してＭＩＬ−８８Ａナノ粒子を合成した。
【０３０６】
２つの固体試薬を精密天秤で個別に重量測定し、次いで溶媒（水）を固体のそれぞれに対して添加する。すなわち２００ｍｌフラスコにおいて蒸留水に５．４ｇのＦｅＣｌ3を
添加し、２００ｍｌフラスコにおいて蒸留水に２．３２ｇのフマル酸を添加する。
【０３０７】
そのようにして、それぞれ塩化鉄（ＩＩＩ）およびフマル酸の２７ｍｇ／ｍｌおよび１
１．６ｍｇ／ｍｌの濃度の２つの溶液を得る。フマル酸溶液を約１２０分間にわたって撹拌しながら７０℃にして生成物を溶解させる。３０分間にわたって磁気攪拌機を使用して塩化鉄を添加する。
【０３０８】
各溶液５ｍｌを２０ｍｌガラスフラスコ（バイアル）内で混合する。バイアルを３０〜１２０分間にわたって０℃の音波処理浴（Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ  ＴＫ  ５２ＨシリアルＮｏ．：１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ）内に同時に配置する。
【０３０９】
（光散乱（Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）によって測定された）得られた粒子の粒径は、音波処理時間にかかわらず１マイクロメートルを超える。
今回は（音波処理浴からの除去に対応する）合成の終了の１５分前に３０μｌの酢酸を添加する第２の試験を実施した。粒径は、合成の３０分後は約５００ｎｍであり、６０分後は８００ｎｍであり、そして合成の９０分後は１マイクロメートルを超えた。
【０３１０】
酢酸（一酸）を添加すると、それは鉄を配位結合させるため、結晶成長が停止する。鉄は、（第２のＣＯＯＨのため）別の鉄原子に結合することができない。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子の製造を可能にする。
【０３１１】
さらに微細な粒子を得ることを目的として、フマル酸および塩化鉄溶液の濃度を減少させ、他の条件を同じとする第３の試験を実施した。
添加剤（酢酸）を使用せずに、濃度を２分の１に減少させることによって、直径が１マイクロメートルを超えていた。しかし、濃度を１０分の１に減少させると、３０分間の合成時間で約２００ｎｍのナノ粒子を得ることが可能であった。
【０３１２】
反応温度を高くすると、粒子の粒径が大きくなることに留意されたい。例えば、添加剤を使用せずに濃度を１０分の１に減少させる場合は、合成を０℃の代わりに２０℃で３０分間実施すると直径が２００ｎｍ〜２４０ｎｍに増加する。いずれの場合も、合成時間の増加は、粒径の増加を招く。
【０３１３】
そのように、粒子の粒径を小さくすることを可能にする最適な処理条件（濃度、反応温度、反応時間、添加剤の存在）が存在する。これらの粒子は、１マイクロメートルより小さく、さらには（静脈内投与に好適な）２００ｎｍのオーダであり得る。
【０３１４】
これらの最適な処理条件を、本発明のすべてのＭＯＦ固体に対して実験的に求めることができる。
これらの最適な合成条件（０℃、非常に希薄な試薬溶液から出発すること）を、ＰＥＧをナノ粒子の表面にグラフトするために使用した。
Ｃ）ＰＥＧ化ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の調製
したがって、フマル酸（Ｃ4Ｈ4Ｏ4、Ａｃｒｏｓ、９９％）および塩化鉄（ＩＩＩ）六
水和物（ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、Ａｃｒｏｓ、９７％）から出発して、０℃の超音波処理を介して、（ＰＥＧで表面改質された）ＰＥＧ化ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子を水で合成した。
【０３１５】
２つの固体試薬を精密天秤で個別に重量測定し、次いで溶媒（水）を固体のそれぞれに対して添加する。すなわち２００ｍｌフラスコにおいて蒸留水に０．５４ｇのＦｅＣｌ3
を添加し、２００ｍｌフラスコにおいて蒸留水に０．２３２ｇのフマル酸を添加する。そのようにして、それぞれ塩化鉄（ＩＩＩ）およびフマル酸の２．７ｍｇ／ｍｌおよび１．１６ｍｇ／ｍｌの濃度の２つの溶液を得る。フマル酸溶液を約１２０分間にわたって撹拌しながら７０℃に維持して生成物を溶解させる。３０分間にわたって磁気攪拌機を使用して塩化鉄を撹拌する。
【０３１６】
各溶液５ｍｌを２０ｍｌガラスフラスコ（バイアル）内で混合する。バイアルを音波処理浴（Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ  ＴＫ  ５２ＨシリアルＮｏ．：１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ）内に同時に配置する。３０分後、５ｍｇのモノメトキシポリ（エチレングリコール）一酸（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ、Ｓｉｇｍａ、モル質量５０００ｇ／ｍｏｌ）を添加する。反応を超音波処理化でさらに９０分間継続させる。
【０３１７】
（光散乱によって測定された）ナノ粒子の直径は、２３０ｎｍであり、製造収率は、５０（重量）％であった。本実施例において、一酸ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨを添加しても、それは鉄を配位結合させるため、結晶成長が停止する。鉄は、（第２のＣＯＯＨのため）別の鉄原子に結合することができない。このように、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨは、より小さいナノ粒子の製造を可能にする。
実施例７：マイクロ波法を介してＭＯＦ材料を合成するプロセス
多孔性ハイブリッド固体を合成するための別の方法は、マイクロ波エネルギーを使用する。これは、ナノ粒子粒径を制御し、単分散性ナノ粒子を得ることを可能にする。最近、発明者は、韓国のグループと協同で、Ｓｕｎｇ  Ｈｗａ  Ｊｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ（２００６），１９（１），１２１−１２４［３２］に記載されているＭＩＬ−１０１（Ｃｒ）カルボン酸クロムのマイクロ波合成を開発した。この合成は、非常に短い合成時間（１〜６０分間）で４０〜９０ｎｍの粒径のナノ粒子を製造することを可能にした（図１２）。
【０３１８】
使用した合成法は以下の通りである。４００ｍｇの硝酸クロム水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）と、１６６ｍｇのテレフタル酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）と、０．２ｍｌの５ｍｏｌ／ｌのＨＦ水溶液と、４．８ｍｌの脱イオン水とを混合し、テフロン（登録商標）オートクレーブを導入する。全体をマイクロ波オーブン（Ｍａｒｓ−５）に入れ、２分間にわたって２１０℃に昇温させ、次いで１〜６０分間この温度に維持する。次いで、得られた混合物を、最初に、孔径１００μｍの濾紙で濾過して、再結晶したテレフタル酸を除去する。酸は濾紙上にとどまり、ＭＩＬ−１０１固体は、濾紙を通過する。濾液を回収し、ＭＩＬ−１０１固体を４０μｍフィルタによる濾過によって回収する。第２の段階において、１００℃にて２０分間にわたって、９５％エタノールで熱溶媒処理を行う。最終的な固体を冷却し、濾別し、脱イオン水で洗浄し、次いで空気中にて１５０℃で乾燥させる。
ａ）ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）3］2・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ
＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
フッ素を使用しないマイクロ波合成の条件は、以下の通りである。
【０３１９】
９．７ｇのＦｅ（ＮＯ3）3・９Ｈ2Ｏ（２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）、３
．３８ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）の１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）を４０ｍｌの蒸留水に分散される。全体を、１８０℃で３０分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する（電力６０Ｗ）。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０３２０】
該固体の２００ｍｇを還流下で３時間にわたって撹拌しながら蒸留水に懸濁させて、孔に残留する酸を除去する。次いで、１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０３２１】
光散乱によって測定された単分散粒径は、４００ｎｍである。
ｂ）ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）−ＮＨ2またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３２２】
１３５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび９０ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（０．５ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１、４−ＢＤＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ、
９９％）を、０．２５ｍｌの１ＭのＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３５％；滴加）とともに２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、４０秒の加熱ランプ（電力４００Ｗ）とともに６０℃で５分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって暗褐色の固体を回収する。未消費の酸を除去するように化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで再び遠心分離する。
【０３２３】
分解を回避するために、化合物を湿った状態に維持する。
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、２７１ｎｍである。
ラングミュア表面積＝２０４２．７０９１ｍ2／ｇ。
ｃ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＨ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３２４】
４０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび５３４ｍｇのアミノ−１，４−ベンゼンジカルボン酸（３ｍｍｏｌ、ＮＨ2−１、４−ＢＤＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９
９％）を２５ｍｌの無水エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）に分散させる。全体を、４０秒の加熱ランプ（電力８００Ｗ）とともに１００℃で５分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって暗褐色の固体を回収する。未消費の酸を除去するように化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで再び遠心分離する。
【０３２５】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．０６９）は、１０６ｎｍである。ｄ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（ＣＦ3）2−Ｃ6Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３２６】
６７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、７５５ｍｇの２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸（２．５ｍｍｏｌ、実施例１の合成Ｂ）を２５ｍｌの無水エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）に分散させる。該混合物を、３０秒の加熱ランプ（電力４００Ｗ）とともに１００℃で５分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０３２７】
次いで、固体を２００℃にて真空下で１５時間焼成する。
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．２０９）は、７８ｎｍである。
ｅ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ2（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［ＮＯ2−Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３２８】
１．３５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび１．０５５ｍｇのニトロテレフタル酸（１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、９０秒の加熱ランプ（電力４００Ｗ）とともに１００℃で５分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
【０３２９】
光散乱によって測定された単分散粒径（ＰＤＩ＝０．００５）は、４０８ｎｍである。ｆ）ＭＩＬ−５３−２ＣＦ3（Ｆｅ）またはＦｅＯ（ＯＨ）［Ｃ6Ｈ2−（ＣＦ3）2−（Ｃ
Ｏ2）2］・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３３０】
６７５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび７５５ｍｇの２，５−ビス（トリフルオロメチル）テレフタル酸（２．５ｍｍｏｌ、合成Ｂ）を２５ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、９０秒の加熱ランプ（電力４００Ｗ）とともに１００℃で２０分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって淡黄色の固体を回収する。次いで、化合物を２５０℃にて真空下で１５時間焼成する。
【０３３１】
光散乱によって測定された粒径（ＰＤＩ＝０．２４５）は、３３０ｎｍである。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［（Ｃ4Ｈ2−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
【０３３２】
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、１１６ｍｇのフマル酸（１．０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ、９９％）を３０ｍｌの蒸留水に分散させる。全体を、１分間の加熱ランプ（電力１６００Ｗ）とともに１００℃で２分間にわたってテフロン（登録商標）体中に放置する。
【０３３３】
１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって固体を回収する。
該製造物の２００ｍｇを１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、残留フマル酸を交換する。１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって水和固体を回収する。
【０３３４】
光散乱によって測定された単分散粒径は、１２０ｎｍである。
実施例８：超音波法を介してＭＯＦ材料を合成するプロセス
０℃にていくつかの異なる反応時間（３０、６０、９０および１２０分）で超音波法を介して固体ＭＩＬ−８８Ａを合成する。
【０３３５】
水中フマル酸および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物から出発して合成を実施する。２つの固体試薬を重量測定し、以下の表に示される割合で個別に水に溶解させる。フマル酸溶液を１２０分間にわたって撹拌しながら７０℃に維持して、生成物を溶解させる。３０分間にわたって磁気攪拌機を使用して塩化鉄を撹拌する。
【０３３６】
【表１１】
0005547078.tif 000023
上記２つの溶液各々の５ｍｌを２０ｍｌフラスコに加える。全部で８つのフラスコを準備する。
−３０、６０、９０および１２０分間の４つの合成時間にわたって反応を実施する４つのフラスコ、
−３０、６０、９０および１２０分の時間の合成の各々の終了（合成の終了は、超音波処理浴からの除去に対応する）の１５分前に酢酸（３０μｌ）を添加する４つのフラスコ。一酸（酢酸）を添加すると、それは、（ジカルボン酸であるフマル酸と異なり）２個の鉄
原子を結合させないため、結晶成長が停止する。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子の製造およびこれらの粒子のより安定した懸濁を可能にする（大きな粒子の沈殿および粒子凝集を回避する）。
【０３３７】
８つのフラスコを、対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分間）にわたって０℃の音波処理浴内に同時に配置する。
合成後、動的光散乱装置（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）を使用して、光散乱によって粒径を測定するために、０．１ｍｌの容量の溶液を各フラスコから除去する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するために、溶液の残りを０℃にて１５分間にわたって１００００ｒｐｍで遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したピペットを室温で通風室内に配置する。
【０３３８】
使用した装置：
−音波処理浴：Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ  ＴＫ  ５２ＨシリアルＮｏ．１６４０４６１９２  Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ
−遠心器：Ｊｏｕａｎ  ＭＲ  １８１２
−Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ：Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４  Ｐｌｕｓ  ＵＳＡ；Ｍａｌｖｅｒｎ
時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を図２８に示す。フマル酸の存在下での粒径の減少を確認することが可能である。
【０３３９】
酢酸を添加すると、より短い時間でより明確になる結晶性の低下がもたらされる。しかし、ＭＩＬ−８８Ａ相の特徴的な反射を区別することが可能である。これらの反射は、結晶子のナノメートルサイズの結果として非常に広範である。
【０３４０】
より長い合成時間では、酢酸を使用しない合成と、この一酸の存在下で実施された合成との間に結晶性の大きな差がない。
ＩＶ．得られたナノ粒子の特徴および特性
実施例９：カルボン酸鉄についての分析および結晶学的データ
ａ）相ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）またはＦｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ2］・Ｈ2Ｏ
合成条件は、以下の通りである。
【０３４１】
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏおよび１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１，４−ベンゼンジカルボン酸（１，４−ＢＤＣ）を５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に分散させ、全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０℃で１２時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
【０３４２】
その乾燥形（乾燥；空の孔）、水和形（Ｈ2Ｏ；水を含む孔）、粗合成製造物（粗製物
；ＤＭＦを含む孔）およびブスルファン含有（Ｂｕ１およびＢｕ２形）の軟質相ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の異なる形のメッシュパラメータ。
【０３４３】
【表１２】
0005547078.tif 000024
図１８および図１９は、それぞれ、固体ＭＩＬ−５３の様々な形のＸ線回折図および水和化合物ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）の熱重量分析を示す。
【０３４４】
固体鉄ＭＩＬ−５３は、孔構造が乾燥形で閉鎖されているため（真空による窒素の吸着）、２０ｍ2／ｇを超える比表面積を有さない。
【０３４５】
【表１３】
0005547078.tif 000025
ｂ）相ＭＩＬ−８８ＡまたはＦｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ2Ｈ2−ＣＯ2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ＝Ｆ
、Ｃｌ、ＯＨ）
合成条件は、以下の通りである。
【０３４６】
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・５Ｈ2Ｏおよび１１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のフマル酸を５ｍｌの水に分散させる。全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００°にて１２時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
【０３４７】
【表１４】
0005547078.tif 000026
図２０は、乾燥および水和固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図を示す。
【０３４８】
図２１は、水和化合物ＭＩＬ−８８Ａの熱重量分析を示す。
この化合物は、乾燥構造形孔性でないため、７７ｋで窒素を収容可能な（２０ｍ2／ｇ
を超える）表面を有さない。
【０３４９】
【表１５】
0005547078.tif 000027
ｃ）ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ3−（ＣＯ2）3］2・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（Ｘ
＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
メッシュパラメータは、ａ＝７３．１ÅおよびＶ＝３９３０００Å３、空間群Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
【０３５０】
図２２は、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＸ線回折図を示す。
この固体の比表面積（ラングミュア）は、２９００ｍ2・ｇ-1に近い。図２３は、固体
ＭＩＬ−１００の７７Ｋにおける窒素吸着等温線を示す（Ｐｏ＝１気圧）。
【０３５１】
図２４は、水和化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）についての（空気中での）熱重量分析を示す（加熱速度５℃／分）。
【０３５２】
【表１６】
0005547078.tif 000028
ｄ）相ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）またはＦｅ3Ｏ［Ｃ6Ｈ4−（ＣＯ2）2］3・Ｘ・ｎＨ2Ｏ（
Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
合成条件は、以下の通りである。
【０３５３】
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ3・５Ｈ2Ｏおよび２４９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ＢＤＣ酸を１０ｍｌのＤＭＦに分散させ、全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１００°にて１２時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
【０３５４】
２９８Ｋにおける固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のメッシュパラメータは、ａ＝８９．０ÅおよびＶ＝７０７０００Å３、空間群Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
図２５は、固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のＸ線回折図を示す（λＣＵ＝１．５４０６Å）。
【０３５５】
孔を空にする条件の最適化を実施しているため、比表面積測定は有効でない。
図２６は、水和化合物ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の（空気中での）熱重量分析を示す（加熱速度５℃／分）。
【０３５６】
乾燥固体（Ｘ＝Ｆ）の理論組成は、以下の通りである。Ｆｅ：２４．２％；Ｃ：４１．４％；Ｆ：２．７％；Ｈ：１．７％。
実施例１０：固体の柔軟性の実証
ここでは、２つのタイプの柔固体を扱う。第１に、それぞれ式Ｆｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−
Ｃ6Ｈ4−ＣＯ2］およびＦｅ（ＯＨ）［Ｏ2Ｃ−Ｃ10Ｈ6−ＣＯ2］のＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−６９として既知の多孔性カルボン酸金属塩を、ジカルボン酸官能基を介して結合された八面体鎖から形成し、Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１３５１９［２６］およびＴ．Ｌｏｉｓｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，８，７６５［２７］に記載されている一次元多孔性骨格を得る。室温において、固体を水和し、孔を閉鎖する。これらの材料を有機溶媒で含浸すると、孔が開き、実質的な多孔性（約８〜１２Å）が得られる。水和形と膨張形のメッシュ容量の差は、４０％〜１１０％である。
【０３５７】
この現象は、添付の図７に示されるように、完全に可逆性である。孔の開口は、溶媒の性質にも左右される（図７）。これは、吸着物のサイズに対する構造の幾何学的適応性ばかりでなく、吸着分子と骨格の相互作用の最適化をも反映する。
【０３５８】
軟質ハイブリッド固体の第２の範疇は、ＭＩＬ−８８として既知である。これらの化合物は、八面体鉄トリマー、すなわち中央の酸素、および鉄原子を対で結合させる６つのカルボキシレート官能基によって結合された３個の鉄原子から構成される。次いで、各鉄原子に配位結合した末端水分子が、金属の八面体配位結合を完成する。次いで、Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，６２８６［２８］およびＣ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２００６，２８４−２８６［２９］に記載されているように、これらのトリマーを脂肪族または芳香族ジカルボン酸によって互いに結合させて、（フマル酸については−Ａ、テレフタル酸については−Ｂ、２，６−ナフタレンジカルボン酸については−Ｃ、４，４’−ビフェニルジカルボン酸については−Ｄおよびトランス、トランス−ムコン酸についてはＭＩＬ−８９）からＭＩＬ８８Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＭＩＬ−８９を形成する。
【０３５９】
Ｘ線回折によるこれらの固体の挙動の研究は、これらの化合物が柔軟性を有し、それらの乾燥形とそれらの溶媒和形との間に大きな「吸引」幅があることを確証することを可能にした。これは、Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１５，１８２８［３０］に記載されているように、有機スペーサの性質に応じて８５％〜２３０％のメッシュ容量の変動をもたらす。発明者は、乾燥形は多孔性でなく、使用されるカルボン酸配位子にかかわらず、多かれ少なかれ同一の孔（トンネル）径を有することに注目した。他方で、配位子相におけるハイブリッド固体の膨張は、有機スペーサの長さに左右される。したがって、膨張形のトリマーの間の距離は、フマル酸を用いた場合（ＭＩＬ−８８Ａ）の１３．８Åからビフェニル配位子を用いた場合（ＭＩＬ−８８Ｄ）の２０．５Åである。したがって、膨張形の孔径は、７Å（ＭＩＬ−８８Ａ）から１６Å（ＭＩＬ−８８Ｄ）の範囲である。膨張は、図９における水の存在下での固体ＭＩＬ−８８Ａの実施例に示されるように可逆性であり、また、Ｃ．Ｓｅｒｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１６２７３−１６２７８［３１］に記載されているように、使用される溶媒の性質に左右される。吸引は、連続的に生じ、吸引中の結合の破壊が認められない。さらに、室温に戻すと、固体は、砕溶媒和によって再び膨張し、吸引の可逆性が確認される。
【０３６０】
この柔軟性をどのように説明することができるであろうか？第１に、固体ＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−６９の場合は、それらは、ジカルボン酸ブリッジを介して結合された八面体鎖から形成される（図１０ａ）。金属中心に結合したカルボキシレート官能基と無機鎖の軸との角度を検討すると、非常に明らかである。カルボキシレート配位子が吸引中に平坦である場合は、それは、吸引中に無機鎖の周りを数度だけ回転することで、構造が、その孔の開口を変化させることを可能にする。いずれも、カルボキシレート官能基の軸Ｏ−
Ｏが、カルボキシレートのＣ−Ｃ結合の芳香族環のまわりの回転に伴ってボールジョイントとして作用して、収縮による拘束を緩和するように生じる。化合物ＭＩＬ−８８およびＭＩＬ８９に関しては、状況が異なる（図１０ａおよび１０ｃ）。具体的には、構造の構成トリマーの間の配置を詳細に観察すると、各トリマーは、６つの他のトリマー、すなわち下の３つのトリマーおよび上の３つのトリマーとジカルボン酸を介して結合して、トリマーの両錐ケージを形成させる。これらのケージのなかで、トリマー間の結合は専ら軸ｃに沿うものとなり、平面（ａｂ）に任意の結合が存在しないことが柔軟性の原因である。具体的には、溶媒が材料に挿入されると、トリマーが軸ｃに沿って接近し、ａおよびｂ方向に離間してケージが変形することで、ケージの容量が全体的に増加する（図１０）。最後に、これらのハイブリッド固体の柔軟性は注目に値するが、特定のポリマーのそれと同程度である。主たる差異は、ハイブリッド固体の結晶性に関し、ポリマーは非晶質である。最後に、ポリマーと対照的に、ハイブリッド固体では膨張が異方的に生じる。
実施例１１：本発明のカルボン酸鉄（ＩＩＩ）についての緩和性測定
本実施例では、フマル酸鉄（ＩＩＩ）ＦｅＴＣＦ  ＭＩＬ−８８Ａについて緩和性を測定する。
ａ）フマル酸鉄（ＩＩＩ）の調製
４．８ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および０．４ｍｌの２ＭのＮａＯＨ中塩化鉄（１ｍｍｏｌ）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を、金属体を備えたテフロン（登録商標）容器に入れ、１５０℃で２時間加熱する。次いで、金属ボンベを直ちに水で冷却する。得られた固体を、１０分間にわたる１００００ｒｐｍの遠心分離によって回収する。孔に残留する溶媒を除去するために、２００ｍｇの固体を終夜撹拌しながら１００ｍｌの水に懸濁させ、次いで（１０分間にわたる１００００ｒｐｍの）遠心分離によって回収する。２１０ｎｍのナノ粒子を得る。
ｂ）ナノ粒子の緩和性の測定
各タイプのナノ粒子について、異なる濃度を含む６つのサンプルを、それらを水−５％グルコース溶液に懸濁させることによって調製した（ｃ：１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０ｍｇ／ｍｌ）。
【０３６１】
パラビジョン（Ｂｒｕｋｅｒ、ドイツ）によって誘導された９．４Ｔ水平ホウ素磁石（Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用してＭＲＩの実験を実施する。緩和時間Ｔ１およびＴ２を測定するために「スピン−エコー」画像の実験を用いる（ＦＯＶ１５×１５ｍｍ；切片厚さ：１ｍｍ；収集マトリックス３２×３２）。Ｔ１を飽和による再設定の方法（スピン−エコーシーケンス：ＴＥ＝１０  ｍｓ  ＴＲ＝４０００、２０００、１０００、５００、２００、１００ｍｓ）に従って測定し、Ｔ２をＣａｒｒ−Ｐｕｒｃｅｌｌ−Ｍｅｉｂｏｏｍ−Ｇｒｉｌｌ法（ＲＡＲＥシーケンス：８および８のレア係数を有するエコー画像；ＴＲ／ＴＥ＝１５０００／８ｍｓ）に従って測定する。造影剤のサンプルをチューブに導入する。Ｔ１およびＴ２の測定を実施して、６分未満の全収集時間を導く。所定の磁場に対する各タイプのナノ粒子の緩和性は、製造物の濃度の関数として緩和性の程度を表す線の傾きによって示される。
【０３６２】
ＭＯＦナノ粒子は検出が容易であるため、造影剤の良好な候補になる。造影剤の効果は、それらの緩和性、または磁場が印加されたときの周囲の媒体における水の陽子の緩和時間を改変するそれらの能力に直接対応づけられる。金属の第１および第２の配位球体における水分子の量および移動性が大きいほど、緩和性が大きい。したがって、ＭＯＦナノ粒子は、常時性鉄原子だけでなく、多数の水分子と相互結合する多孔性構造を有する。表１６には、９．４Ｔの磁場で得られたフマル酸鉄ナノ粒子の緩和性値が示されている。ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の緩和性値ｒ１およびｒ２は、それぞれ１ｓ-1・Ｍ-1および１００ｓ-1・ｍＭ-1のオーダであり、それはインビボの使用にとって満足できるものである（Ｒｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  １１０，５４０３−５４１１，１９９９参照）。緩和性値は、鉄含有率だけでなく、ナノ粒子の粒径に関連する。（その表面がＰＥ
Ｇまたはポリエチレングリコールで改質された）ＰＥＧ化ナノ粒子は、非ＰＥＧ化材料の緩和性値より緩和性値ｒ１は小さいが、ｒ２値は同じか、またはわずかに大きい。ＰＥＧ塗料は、２つの反対の効果により緩和性を改良することができる。すなわち、それは、一方では粒径を大きくし、他方ではそれらの凝集能力を低下させる。
【０３６３】
【表１７】
0005547078.tif 000029
ｃ）ＭＩＬ８８Ａナノ粒子のインビボ画像
パラビジョン（Ｂｒｕｋｅｒ、ドイツ）によって誘導され、勾配システム（３６０ｍＴ／ｍ）を備えた７Ｔ水平ホウ素磁石（Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用して、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の実験を３００ＭＨｚで実施した。
【０３６４】
その合成が既に記載されている２００ｍｇ／ｋｇの投与量のＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）を雌のウィスターラットに注入した。
イソフルランの過剰投与によって、注入の３０分後に各ラットを殺処分し、次いで、直径６０ｍｍのループ−ギャップコイルを備えたプローブに導入した。迅速な空間担持の後に、一連の陽子密度加重画像を各動物について収集する：ＲＡＲＥシーケンス［ＴＲ／ＴＥ＝１７８１．２１／８．８  ｍｓ；レア係数＝４；４つの平均値；３９枚の１ｍｍ連続切片；ＦＯＶ７０＊７０ｍｍ；収集マトリックス３８４＊３８４；再構成マトリックス５１２＊５１２；平面における解像度１３６ｍ＊１３６ｍ；実験時間８分３２秒］およびＦＬＡＳＨシーケンス［ＴＲ／ＴＥ＝５６４．４／６．７ｍｓ；２つの平均値；３９枚の１ｍｍの連続切片：ＦＯＶ７０＊７０ｍｍ；収集マトリックス３８４＊３８４；再構成マトリックス５１２＊５１２；平面における解像度１３６ｍ＊１３６ｍ；実験時間７分１３秒］
４枚の切片を対象となる各領域（肝臓および脾臓）において分析した。また、各器官について、ＲＩの平均値を計算し、背筋に対応する領域に対して正規化した。ＭＲＩによって得られた結果は、ナノ粒子の注入が、試験された２つの器官、すなわち肝臓および脾臓において大きなコントラスト差をもたらすことを明確に示している。さらに、２つのシーケンスＦＬＡＳＨおよびＲＡＲＥは、ナノ粒子を注入されたラットの器官が、未処理のラットの器官より暗く見えることを示している。カルボン酸鉄ナノ粒子の良好なインビボ検出は、それらを磁気共鳴映像法のための興味深い候補にする。
実施例１２：カルボン酸鉄（ＩＩＩ）の毒性のインビボ試験
ａ）試験されたカルボン酸鉄
（実施例１の手順に従って合成された）以下の２つのカルボン酸鉄固体をそれぞれ試験する。
−Ｆｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ2Ｈ2−ＣＯ2］3・ＯＨ・ｎＨ2Ｏの組成のＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）
−Ｆｅ3Ｏ［Ｏ2Ｃ−Ｃ6（ＣＨ3）4−ＣＯ2］3・ＯＨ・ｎＨ2Ｏの組成のＭＩＬ−８８Ｂｔ
（Ｆｅ）
ｂ）毒性試験
０．５ｍｌの５％グルコース溶液に懸濁したＭＩＬ−８８Ａ（２１０ｎｍ）およびＭＩＬ−８８Ｂｔ（１００ｎｍ）の漸増投与量（５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇ）をラットに静脈注入することによって、急性インビボ毒性の試験を年齢４週齢の雌のウィスターラット（約１２５ｇ）について実施した。
【０３６５】
ナノ粒子は、この媒体中で安定している。
粒子濃度を最大（２００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／０．５ｍｌ）にすると、これらの懸濁液の安定時間が数分に低下する。このため、ナノ粒子を緩やかに撹拌しながらサンプルを引き出す。ラットに注入可能な最大容量は０．５ｍｌであるため、２００ｍｇ／ｋｇを超える用量を投与することは不可能である。
【０３６６】
試験の７日後に毒性の大きな徴候が確認されないため、結果は有望である。アルブミン、コレステロールおよびトランスアミナーゼ（ＡＳＡＴ／ＡＬＡＴ）の血清値は、試験の７日後に有意な変化を示さず、体重に対する器官の重量は、有意に変化していない（表７）。
【０３６７】
【表１８】
0005547078.tif 000030
肝臓の組織切片をプルースト染色（青色の鉄）によって観察し、図１３に示す。それらは、肝臓における鉄の蓄積を示している。体内におけるこれらの固体の長期的効果についてより綿密な試験を実施する必要があるが、これらの結果は、非常に有望であり、これらの材料の生物医学的用途を構想することを可能にする。
【０３６８】
急性および準急性毒性試験をより綿密に実施した。
実験に使用した動物は、体重が１６１．３６±１６．１ｇの年齢４週齢の雌のウィスターラットである。
【０３６９】
すべての試験を、温度および湿度条件下でＰｈａｒｍａｃｙ大学の動物小屋において、動物を動物小屋に順応させてから３日後に実施した（３日）。
急性毒性試験では、材料ＭＩＬ−８８Ａ（１５０および５００ｎｍ）、ＭＩＬ−８８Ｂｔ（５０および１４０ｎｍ）または５％グルコース（対照グループ）の単一の頸静脈内注入を、無作為に選択され、イソフルランで麻酔された８匹のラットの４グループ（それぞ
れ１日目、１週間目、１ヶ月目および３ヶ月目）に対して実施する。
【０３７０】
動物の体重および挙動の変化を監視した。
また、イソフルランによる麻酔下の頸静脈からの血液サンプルを異なる時間、すなわち１および３日目、１および２週間目、１、２および３ヶ月目に採取した。血清を単離して、ＩＬ−６（インターロイキン６）、アルブミン、血清Ｆｅ、ＰＡＳ、ＧＧＴ、ビリルビン、コレステロールおよびトランスアミナーゼを測定した。
【０３７１】
さらに、１日後、１週間後、１および３ヶ月後に各グループの動物を殺処分した。動物をイソフルランで麻酔し、次いで脾臓、腎臓、肝臓および心臓を取り出し、組織試験のために保管した。また、シトクロムＰ４５０の活性を測定するために、４つの肝臓を使用して、ミクロソーム抽出を行った。
【０３７２】
準急性毒性試験では、無作為に異なるグループに分散された２６匹のラットに対して、１日当たり１回の頸静脈内注入を４日間連続実施し、動物を５または１０日後に殺処分する。
【０３７３】
隔離された動物の体重およびそれらの食挙動（水および餌消費量の測定）の変化を監視した。尿および排泄物も回収した。
また、異なるグループのラットについて、３および５日目、ならびに８および１０日目に頸静脈からの血液サンプルを採取した。血液に、急性毒性試験の場合と同じ処理を施し、得られた血清に同じ分析を試みる。
【０３７４】
５および１０日目の殺処分する日に、動物をイソフルランで麻酔し、次いで脾臓、腎臓、肝臓、心臓および肺を取り出し、急性毒性試験の場合と同様に処理する。
ｃ）結果
動物の体重変化
それぞれのグループの重量変化を比較する目的で、動物を毎日体重測定した。毎日、これらのグループの各々において平均値を求めた。
【０３７５】
準急性毒性試験では、グルコースグループで確認された体重増加が、材料を投与するとわずかに減少する。この変化は、投与量がより多い場合により明白である。
それらの急性毒性試験は、材料ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔを投与しても、経時的に有意な体重変化をもたらさないことを示している。
水および餌の消費量の変化
準急性毒性試験において、変化は、対照グループと、２５ｍｇ／ｋｇの注入を受けたグループとが全体的に同様である。より明白な差は、最大の投与量を受けたグループに確認され、試験中の餌の消費量がより少ないことによって特徴付けられる。この所見は、確証され、体重変化について得られた結果と完全に一致する。
取り出された器官の重量の比較
準急性毒性の結果：それぞれのグループの脾臓、腎臓および心臓の重量に有意な差が認められない。肺の重量は、５日目および１０日目にわずかに増加していることが認められる。
【０３７６】
急性毒性：投与後１週間までに脾臓の重量の増加が確認されるが、ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔでは、それぞれ１ヶ月および３ヶ月で正常に戻る。それらの材料を投与すると肝臓重量が実質的に増加するが、それは、恐らく肝臓における鉄の蓄積を反映している。その状況は、ＭＩＬ−８８Ａでは３ヶ月後に正常に戻るが、ＭＩＬ−８８Ｂｔではそうでなく、重量が大きいままであることが確認される。
【０３７７】
ミクロソーム懸濁液におけるシトクロムＰ４５０アッセイ：
シトクロムＰ４５０は、外来分子の分解に大きく関与する、平滑面小胞体の内面に関連する酵素である。この酵素は、非常に低い基質特異性を有し、薬物などの新たに合成された化合物の転換を触媒することが可能である。Ｐ４５０シトクロムの多くを様々な生体異物によって転写レベルで誘発または抑制することができる。これは、しばしば薬物の副作用である。この酵素をアッセイすると、使用されるＭＯＦ材料がシトクロムＰ４５０によって代謝され、その場合にその活性を活性化または阻害するかどうかを判断することが可能になる。
【０３７８】
それが各サンプルに含まれるタンパク質の全量に関連した場合にのみシトクロムの量を解釈することができる。サンプルに含まれるタンパク質のアッセイを、Ｐｉｅｒｃｅによって提供されたＢＣＡキット（バッチ＃ＨＩ１０６０９６）によって実施した。この方法は、アルカリ媒体におけるタンパク質によるＣｕ2+〜Ｃｕ+への還元と、ビシンコニン酸
（ＢＣＡ）を含む試薬によるＣｕ+カチオンの非常に高感度かつ選択的な比色検出とを組
み合わせる。
【０３７９】
シトクロム濃度とタンパク質の全量との関係は、ｍｏｌ・ｇ-1で表されるシトクロム活性を与える。急性毒性の結果は、（グルコースを与えられた）負の対照グループと、その材料がＣｙｐ４５０によって代謝されない「ＭＩＬ−８８Ａ」グループとの間に活性における大きな差がないことを示している。材料ＭＩＬ−８８ＢｔもＣｙｐ４５０によって代謝されない。
血清におけるインターロイキン６のアッセイ
インターロイキン６（ＩＬ−６）は、宿主防御、免疫応答、神経細胞機能および造血に重要な役割を果たす多機能性サイトカインである。例えば、ウィルスおよび細菌感染、外傷、自己免疫疾患、炎症または癌を通じて、血清におけるＩＬ−６のレベルの上昇が確認された。
【０３８０】
この試験の目的は、カルボン酸鉄ナノ粒子の投与後に炎症反応が生じるかどうかを判断することである。したがって、ＩＬ−６のレベルが、対照グループ（グルコースの注入、および注入による局所的な炎症反応）と比較して増加するかどうかを確認することが可能である。
【０３８１】
Ｒ＆Ｄシステム研究所によって提供された「クアンチカイン、ラットＩＬ−６」キットを使用してアッセイを実施した。
準急性毒性結果：有意な変化はない。確認された血漿レベルの増加（ＩＬ−６生成の活発化）は、それぞれのグループを個別に対照グループ（グルコース）と比較した場合に、局所的炎症を引き起こす注入による現象であると思われる。
【０３８２】
急性毒性結果：大きな変化はなく、準急性毒性の場合と同じ結論に至る。
血清パラメータのアッセイ
自動デバイスを使用してすべてのアッセイを実施した。いくつかの重要なパラメータを測定して、肝臓へのナノ粒子の注入の結果、すなわちトランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼまたはＡＬＡＴおよびアスパルテートアミノトランスフェラーゼまたはＡＳＡＴ）、アルカリホスファターゼ（ＰＡＳ）、γ−グルタミン酸トランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、ビリルビン、コレステロール、アルブミンおよび血清鉄のレベルを評価した。
【０３８３】
ＡＬＡＴの血清レベルは、ビリルビン（＜２μｍｏｌ／Ｌ）およびγ−グルタミン酸トランスフェラーゼ（＜２ＩＵ／Ｌ）のレベルと同様に全く正常であることが、それらの結果によって示されている。
【０３８４】
血清アルブミンレベルは、２つの材料について注入から第１日後にわずかに減少したが、それは、注入による局所的炎症プロセス、および既に確認されたＩＬ−６の増加と一致する。３日後に、それらのレベルは正常に戻る。
【０３８５】
ＡＳＡＴの血清レベルは、注入の１日後に増加し、それは細胞溶解プロセスを示唆しているといえる。しかし、ナノ粒子の投与の３日後に、それらの値は正常に戻る。同様に、アルカリホスファターゼは、１日後に増加し、それは細胞溶解プロセスを示唆するが、その状況は３日後に正常に戻る。３日後に正常に戻るということは、それが永久的な細胞溶解プロセスでなく過渡的なものであることを示唆する。したがって、細胞機能の低下はない。
【０３８６】
コレステロールレベルは正常である。
血清鉄レベルは、対照グループと比較して低下しており、これは、ＭＩＬ−８８Ａグループにおいてより顕著である。これをナノ粒子により血清鉄の錯化によって説明することができる。その状況は、投与の３日後に正常に戻る。
【０３８７】
また、１週間後に、これらの結果から血清パラメータをアッセイしたところ、血清鉄に関して３つのグループに差が認められない。ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔで処理されたラットは、対照グループと同等の血清鉄濃度を取り戻した。さらに、他の血清パラメータに関しても、対照グループと比較して有意な差が認められない。
組織切片
５μｍの厚さの組織切片をクライオスタットで作製し、脱水し、染色（ヘマトキシリン／エオシン染色、次いでプルースト青色染色；鉄の青色化）する。
【０３８８】
組織切片を観察することによって、材料の化合物の除去の経路、または特定の器官、すなわち肝臓、腎臓、脾臓および肺（心臓は対照として使用される）におけるそれらの貯蔵を確認することが可能である。
【０３８９】
急性毒性結果：肝臓組織切片は、固体ＭＩＬ−８８Ａでは比較的大きい、それらの材料の注入後の肝臓における鉄の蓄積を示す。材料は、非分解ナノ粒子の形で存在すると思われる。材料ＭＩＬ−８８Ｂｔに付いては蓄積がより小さく、それは、肝臓に対する吸収量がより小さいこと、または貯蔵された鉄の再使用がより迅速であることを意味することができる。１ヶ月および３ヶ月後に、脾臓および肝臓における鉄含有率が正常に戻る。
【０３９０】
注入された懸濁液および器官における鉄のアッセイ：
動物に注入されたＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔの懸濁液に含まれる鉄のアッセイを、酸化鉄を濃硫酸に溶解させ、第二鉄イオンをアスコルビン酸によって第一鉄イオンに還元した後に、ビピリジンを用いた第一鉄イオンの比色分析（赤色錯体の形成）による５２０ｎｍの波長におけるＵＶ可視分光光度法によって実施する。
【０３９１】
試験するために器官を粉砕した後に、器官における鉄のアッセイを既に説明した懸濁液の鉄アッセイと同様にして実施する。このアッセイは、材料の化合物の除去の経路、または特定の器官、すなわち肝臓、腎臓、脾臓および肺（心臓は対照として使用される）におけるそれらの貯蔵を確認することを可能にする。
ｄ）結論
毒性試験を通じて、動物の詳細な観察は、注入された材料の有害性の明確な徴候を示さなかった。具体的には、動物は、全く正常な挙動を維持した。それらの試験を通じて、動物は、対照グループと比較して十分に体重を増加させるが、準急性毒性試験では対照グループの場合より体重増加が小さく、それは、より高投与量の連続投与に対応づけられる。
準急性毒性試験における水消費量は、全体的に正常にとどまっている。
【０３９２】
シトクロムＰ−４５０アッセイは、シトクロムＰ−４５０の活性の状態を長期間にわたって観察することを可能にした。このシトクロムは、特定の生体異物を代謝させる機能について既知である。活性レベルは、変動があるものの、シトクロムＰ−４５０活性体であるフェノバルビタールの注入を受けた対照ラットについて確認された値を下回っていることが試験によって示され、それは、それらの材料がＣｙｐ４５０経路を介して代謝されないことを示唆するものであり、ジカルボン酸配位子の高度な極性と一致する。
【０３９３】
それらの結果は、非常に有望であり、ＭＩＬ−８８ＡおよびＭＩＬ−８８Ｂｔが、重度の毒性の徴候を少しも誘発しないことを既に示唆するものであるが、相補的な毒性試験を実施しなければならない。体内のナノ粒子の運命および効果は、封入するのが困難であり、大きな治療潜在性を有する薬物を方向付けすることによって、これらの材料により提供される利点を実現するために、試験されている過程にある。異なる構造および／または組成の他のナノベクトルについても同様の試験が進められている。
実施例１３：ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子のインビトロ分解
ａ）試験番号１
二次元の撹拌を伴う、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）中での３７℃におけるインキュベーションを通じて、ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の分解を調べた。ナノ粒子の濃度は、５０μｇ／ｍｌであった。様々なインキュベーション時間後に、ナノ粒子懸濁液を遠心分離した（１００００ｒｐｍ、１５分、０℃）。ナノ粒子の分解によって遊離するフマル酸を、分光光度検出（λ＝２１０ｎｍ）による逆相ＨＰＬＣによって上澄みにて定量した。逆相Ｃ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム（登録商標）（５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．ＷＡＴ０４６９８０、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。移動相は、メタノール（２５容量％）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＰＬＣグレード）と１０ｍＭリン酸（７５容量％）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＰＬＣグレード）との混合物であった。移動相の流量は、０．５ｍｌ・ｍｉｎ-1であり、カラム温度は、２５℃であった。注入容量は、１０μＬであった。システムをフマル酸の標準溶液で較正した。この生成物の滞留時間は約２分であった。
【０３９４】
２日間のインキュベーションの後に、ナノ粒子組成物に含まれるフマル酸の全量の約８８％が放出されたことを確認した。図３４は、時間ｔ（日）の関数として、固体ＭＩＬ−８８Ａからのフマル酸の百分率としての放出量を示す。３週間のインキュベーション後に完全分解（１００％のフマル酸の放出）を確認した。
ｂ）試験番号２
材料ＭＩＬ−８８Ａナノ（１５０および５００ｎｍ）の分解を、二次元撹拌を行いながら、３７℃のｐＨ７．４のＰＢＳ溶液中ナノ粒子（５０ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液を使用して調べた。様々な時間において、上澄みを遠心分離（０℃における１００００ｒｐｍ／１０分）によって回収し、放出されたフマル酸の量をＨＰＬＣ（逆相、Ｗａｔｅｒｓ  ５０１
ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ（商標）７１７＋オートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ（商標）４８６検出器およびλ＝２１０ｎｍのＵＶ可視分光光度計）によって測定する。Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８逆相カラム（５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、Ｐａｒｔ  Ｎｏ．ＷＡＴ０４６９８０、Ｗａｔｅｒｓ）を使用する。移動相は、メタノール（２５容量％）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＰＬＣグレード）と１０ｍＭリン酸（７５容量％）（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＨＰＬＣグレード）との混合物である。流量は、０．５ｍｌ・ｍｉｎ-1であり、カラム温度は、２５℃である。注入容量は、１０μＬである。
【０３９５】
フマル酸滞留時間は、２分である。標準品を用いた検量線を使用してフマル酸濃度を測定する。
２日間のインキュベーションの後にナノ粒子のフマル酸の全量の８８％が放出され、９日後に約９６％が放出される。３週間の試験後に完全分解する。
Ｖ．対象分子が充填されたナノ粒子
実施例１４：活性成分ブスルファンが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメチルスルホネート）は、癌を治療するための特定の治療価値を有するアルキルスルホネート類のアルキル化剤である。造血性幹細胞の自己グラフティングまたは異系グラフティングの前に「高投与量」の化学療法プロトコルで処方されると、それは、全身放射の優れた代用になるため、小児科において特に興味深い。しかし、それは主に肝臓に吸収されるため、高い毒性を有するが、担体系を開発する上で興味深い。
【０３９６】
現在までに試験されたブスルファン放出系は、その封入に関して現実的な課題がある。リポソームで得られた最大充填量は、０．５（重量）％を超えない。生分解性ポリマーの使用の方が適することが証明されたが、ブスルファンの封入度は、ポリ（アルキルシアノアクリレート）系ナノ粒子におけるブスルファンが５（重量）％を超えない。
【０３９７】
本実施例において、ブスルファンを本発明の様々なカルボン酸鉄（ＩＩＩ）、詳細には材料ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９およびＭＩＬ−１００に組み込む。
ａ）ＭＩＬ−５３カルボン酸鉄の調製
ＭＩＬ−５３固体を、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）、１６６ｍｇの１，４−ジカルボン酸（１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）および５ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｆｌｕｋａ、９８％）から合成する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）（登録商標）体に導入し、次いで１５０℃で２４時間加熱する。室温まで冷却した後、製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０３９８】
次いで、該固体の２００ｍｇを１５分にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は６．２マイクロメートルである。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ａカルボン酸鉄の調製
材料ＭＩＬ−８８Ａを得るために、２７０ｍｇのＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）、５ｍｌのジメチルホルムアミド（Ｆｌｕｋａ、９８％）中１１２ｍｇのフマル酸（１ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ、９９％）を混合し、０．４ｍｌの２ＭのＮａＯＨを添加する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）（登録商標）体に導入し、次いで１００℃で１５時間加熱する。室温まで冷却した後、製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０３９９】
次いで、該固体の２００ｍｇを１５分にわたって撹拌しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留溶媒を除去する。次いで、固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は２．６マイクロメートルである。
ｃ）ＭＩＬ−８９カルボン酸鉄の調製
２４０ｍｇの酢酸鉄（０．３３ｍｍｏｌ）および１４０ｍｇのムコン酸（１ｍｍｏｌ）を９ｍｌのメタノールに添加する。次いで、０．３５ｍｌの２ＭのＮａＯＨの溶液を１ｍｌのメタノールに徐々に添加する。全体を、金属体を備えたテフロン（登録商標）（登録商標）容器に入れ、１５０℃で６時間加熱する。次いで、金属ボンベを水で直ちに冷却する。得られた固体を、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収する。孔に残留する溶媒を除去するために、２００ｍｇの固体を終夜撹拌しながら１００ｍｌの水に懸濁させ、次いで遠心分離（５０００ｒｐｍ、１０分）によって回収する。
【０４００】
光散乱によって測定された粒径は１．１マイクロメートルの２つの集団のナノ粒子を示す。
ｄ）ＭＩＬ−１００カルボン酸鉄の調製
５６ｍｇの金属鉄（１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および３ｍｌの蒸留水中２１０ｍｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ；１ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％）から出発し、それに０．４ｍｌのフッ化水素酸（ＨＦ；５Ｍ）および０．６ｍｌの２Ｎ硝酸を添加して、ＭＩＬ−１００の合成を実施する。全体を、Ｐａａｒブランドの金属体（オートクレーブ）に入れられたテフロン（登録商標）（登録商標）体に導入する。全体を、１５０℃にて６日間にわたって１２時間の加熱ランプ（２５〜１５０℃）で加熱し、２４時間の冷却ランプで冷却する。製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
【０４０１】
該固体の２００ｍｇを、３時間にわたって撹拌および還流しながら１００ｍｌの蒸留水に懸濁させて、孔に存在する残留酸を除去する。次いで、高温時に固体を濾過によって回収する。
【０４０２】
光散乱によって測定された粒径は１．７マイクロメートルである。
ｅ）ブスルファンのカルボン酸鉄への導入
薬物をその溶媒中飽和物の１００％または８０％に等しい濃度で含む溶液２．５ｍｌに２５ｍｇの脱水固体を懸濁させることによって、吸着により、材料の孔へのブスルファンの挿入を実施し、全体を室温で１６時間撹拌する。次いで、粒子を遠心分離（２０℃、５０００ｒｐｍ、１５分）によって回収する。一定の重量が得られるまでペレットを乾燥させる（一次真空ｍｍＨｇ下で蒸発、７２時間）。多孔性固体内に存在するブスルファンの定量を放射活性計数（3Ｈ−ブスルファン）、熱重量分析（ＴＧＡ）および元素分析によ
って実施する。
【０４０３】
含浸のために選択される溶媒は、ブスルファンが相当の溶解度を有する溶媒（アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、炭酸ジメチル）である（表１８）。
【０４０４】
【表１９】
0005547078.tif 000031
ブスルファンを材料ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９およびＭＩＬ−１００に導入する第１の試験を表１９に示す。
【０４０５】
【表２０】
0005547078.tif 000032
得られたブスルファン充填能力は大きく、それぞれＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−１００に薬物を含む１２２および１５３ｍｇ／ｇまでの水和固体が充填される（表１０）。出発固体は、それぞれ７．３および４４．５重量％の水を含む。
【０４０６】
乾燥固体の含有率に対する含有率を考慮すると、貯蔵能力は、活性成分２５重量％を超え、リポソームを用いて得られた能力の６０倍、および最良のポリマー系を用いて得られた能力の４倍になる。
【０４０７】
【表２１】
0005547078.tif 000033
これらの結果は有望であり、封入度をさらに高めるために、含浸条件の最適化が進められている。また、ハイブリッド固体の孔の開口は、孔における活性成分の含有率に左右されるため、ＭＩＬ−５３およびＭＩＬ−８８型の軟質ハイブリッド固体に吸着された量をＸ線回折によって定量的に監視できること（図１４）が指摘される。
【０４０８】
ブスルファンの封入を、
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−昇華による封入
−より大きな孔容量を有するいくつかの固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で改質されたＭＩＬ−８８Ｄ）ならびに薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨ３など）を有するハイブリッド固体の使用の試験によって最適化することができる。この段階で、デジタルシミュレーションを使用して、孔内にブスルファンを保持するための最良の官能基を予測することになる。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、ＰＥＧで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
実施例１５：医薬活性成分：ＡＺＴＰが充填されたＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１カルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
シドホビル（ＣＤＶ：抗ウィルス薬）または三リン酸アジドチミジン（ＡＺＴＰ；レトロウィルス）などの他の薬物を用いて封入試験を実施した。これらの分子の寸法を考慮して、２５〜３４Åのケージを有することから剛構造ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１の多孔性カルボン酸鉄を選択した。
ａ）ＡＺＴＰの封入および放出
ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１ナノ粒子にＡＺＴＴＰを封入する予備試験：２５〜３４Åのフリーサイズのケージを有する剛構造ＭＩＬ−１００（５００ｎｍナノ粒子）およびＭＩＬ−１０１（５００ｎｍナノ粒子）の多孔性カルボン酸鉄へのレトロウィルス薬の三リン酸アジドチミジン（ＡＺＴＰ）の封入を実施した。
【０４０９】
１時間にわたって撹拌しながら、それぞれ５０、１００、２５０および５００μｇのＡＺＴＰを５００μｌおよび５０μｇ／５０μｌで含む水溶液に２．５ｍｇの脱水固体（１００℃／１２時間）を浸漬させることによって薬物の挿入を実施した。薬物の吸着後、薬物が充填された固体を１５分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収し、真空下で３日間乾燥させる。吸着した薬物の含有率の定量を放射活性計数（3Ｈ−ＡＺＴＰ）
によって実施した。
【０４１０】
より高濃度の薬物を含む溶液を使用すると、材料への活性成分の充填量が増加し、ＭＩＬ−１００ナノ粒子における薬物が最大で９重量％（記録！！）に達することが確認される。固体ＭＩＬ−１０１は、実質的に２倍の孔容量（２ｃｍ3対１．２ｃｍ3／ｇ）を有することを考慮すると、はるかに大きい容量を有することが期待される。等しい濃度で、最初に導入されたＡＺＴＰ／材料の重量比がより高い場合は、活性成分充填量が大きくなる。加えて、封入効率が優れる。
【０４１１】
ＡＺＴＰの封入を以下の方法で最適化することができる。
−出発ＡＺＴＰ溶液の濃度を高くする。
−いくつかの含浸サイクル。
−異なる含浸時間。
−ＰＥＧで表面改質された固体の使用。
−より大きい能力を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で改質されたＭＩＬ−８８Ｄ）、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子（ＮＨ2、Ｃｌ、ＮＯ2、ＣＯＯＨなど）を有するハイブリッド固体の使用。
ｂ）ＰＥＧ化および非ペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子へのＡＺＴＴＰの封入
９．７ｇの硝酸鉄六水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）、３．３８ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および４０ｇの蒸留水の溶液から出発して、マイクロ波法（ＣＥＭマイクロ波）を介して、１８０℃で３０分間にわたってＭＩＬ−１００ナノ粒子を合成した（電力６００Ｗ）。光散乱によって測定された粒径は４００ｎｍである。
【０４１２】
実施例２４に記載の粒子の表面を改質することによってＰＥＧ化ＭＩＬ−１００ナノ粒
子を得た。３０ｍｇのＭＩＬ−１００を、３０℃で３時間にわたって撹拌しながら１０ｍｇのアミノ末端ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ2  ５０００ｇ／ｍｏｌ、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ、９７％）の３ｍｌの水溶液に懸濁させた。これらのナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分）によって回収し、蒸留水で洗浄した。
【０４１３】
表面におけるＰＥＧの量を、５００ｎｍにおける分光光度法によって選択的に測定される、ＰＥＧ上のヨウ素−ヨウ素で染色された錯体の形成に基づいて、ＢａｌｅｕｘおよびＣｈａｍｐｅｒｔｉｅｒの方法を介して測定した。（ＰＥＧの量は、１９質量％であり、ＰＥＧ化後の粒径が８００ｎｍに増加した）。他方で、走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）によるＰＥＧ化および非ＰＥＧ化ナノ粒子の観察により、いずれの場合も１５０ｎｍのナノ粒子が示される。この差は、微粒子凝集現象によるものであり得る。
【０４１４】
トリチウム標識ＡＺＴ−ＴＰ（3Ｈ−ＡＺＴＰ；Ｍｏｒａｖｅｋ；３．８Ｃｉ／ｍｍｏ
ｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ、１３３．４μｇ／ｍｌ、２５０μｌ）を使用して、ＰＥＧ化または非ＰＥＧ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子によるＡＺＴ−ＴＰ（三リン酸アジドチミジン；１−［（２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）−４−アジド−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン、Ｍｏｒａｖｅｋ）の吸着を調べる。
【０４１５】
室温で撹拌しながら１６時間にわたって、（１５０℃／終夜）予め乾燥した２．５ｍｇの固体ＭＩＬ−１００を１ｍｇ／ｍｌのＡＺＴ−ＴＰ（５０μｌの3Ｈ−ＡＺＴ−ＴＰ＋
３ｍｌのＡＺＴ−ＴＰ）の５００μｌの水溶液に懸濁させることによって、実験を４回実施する。
【０４１６】
ＡＺＴ−ＴＰを封入したナノ粒子を遠心分離（室温で１００００ｒｐｍ／１０分）によって回収し、真空下で３日間乾燥させる。放射活性を計数すること（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ６５００汎用シンチレーション計数器）によって上澄みにおける放射活性を測定し、材料に吸着したＡＺＴ−ＴＰを原液の放射活性との差によって定量する。
【０４１７】
ナノ粒子を酸性条件下で分解させ（２．５ｍｇのナノ粒子を１ｍｌの５ＭのＨＣｌで５０℃にて終夜分解させ）、放射活性を測定する。
材料に吸着したＡＺＴ−ＴＰの量は、ＭＩＬ−１００では８％であり、ＰＥＧ化ＭＩＬ−１００では５質量％である。
ｃ）ＰＥＧ化ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１００ナノ粒子からのＡＺＴＴＰの制御放出
２．５ｍｇのナノ粒子（２．５ｍｇのナノ粒子＋８重量％のＡＺＴ−ＴＰ（ＭＩＬ−１００）および５重量％（ＰＥＧで被覆されたＭＩＬ−１００））を３７℃で１ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液（Ａｌｄｒｉｃｈ）に懸濁させることによってＡＺＴ−ＴＰを放出させる。該懸濁液を様々なインキュベーション時間（３０分、２．５時間、５時間、７．５時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１６８時間、２４０時間）にわたって二次元撹拌下に維持する。次に、該懸濁液を（１００００ｒｐｍ、１０分）遠心分離し、０．５ｍｌの上澄みを採取し、新鮮なＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に取り換えた。放出されたＡＺＴ−ＴＰの量を、上澄み（放出媒体）における放射活性を測定することによって求める。
【０４１８】
ＰＥＧで被覆されていないナノ粒子は、ＰＥＧで被覆されたナノ粒子より緩慢に、２日間にわたって徐々にそれらの活性成分を放出させる。これは、ナノ粒子内のＡＺＴ−ＴＰの箇所が異なることによって説明され得る。表面におけるＰＥＧ「ブラシ」は、活性成分がナノ粒子により深く浸透するのを立体的に防ぐ可能性がある。材料の上層に位置するこの活性成分は、より迅速に放出される。
実施例１６：医薬活性成分：シドホビルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子の配合
ａ）シドホビル（ＣＤＶ）の封入および放出
14Ｃ標識ＣＤＶ（14Ｃ−ＣＤＶ）を使用して、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−１０１ナノ粒子におけるシドホビル（Ｌ−（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン、ＣＤＶ、Ｍｏｒａｖｅｋ）の吸着を調べた。
【０４１９】
予め脱水された２ｍｇの材料（１５０℃／終夜（ＭＩＬ−１００）および１００℃／終夜（他））を室温で撹拌しながら１６時間にわたって４００μｇ／ｍｌのＣＤＶ（５０μｌの14Ｃ−ＣＤＶ＋３ｍｌのＣＤＶ）の１ｍｌの水溶液に懸濁させることによって、実験を３回実施する。
【０４２０】
ＣＤＶ封入ナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分、室温）によって回収し、真空下で３日間乾燥させる。放射活性を計数すること（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ
ＬＳ  ６５００汎用シンチレーション計数器）によって上澄みにおける放射活性を測定し、材料に吸着したＣＤＶを原液の放射活性との差によって定量する。
【０４２１】
ナノ粒子を酸性条件下で分解させ（２ｍｇのナノ粒子を１ｍｌの５ＭのＨＣｌで５０℃にて終夜分解させ）、放射活性を測定する。
材料に吸着したＡＺＴ−ＴＰの量は、ＭＩＬ−１００では８％であり、ＰＥＧ化ＭＩＬ−１００では５質量％である。
【０４２２】
【表２２】
0005547078.tif 000034
非常に大きな能力は、３％〜１８％の範囲である。したがって、封入効果が非常に高い（固体ＭＩＬ−１００およびＭＩＬ−８９では８０％を超える）。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１およびＭＩＬ−８９ナノ粒子によるＣＤＶの放出
２ｍｇのナノ粒子（２ｇのナノ粒子＋重量％のＣＤＶ）を３７℃で１ｍｌのＰＨ７．４リン酸緩衝液（Ａｌｄｒｉｃｈ）に懸濁させることによってＣＤＶを放出させた。該懸濁液を様々なインキュベーション時間にわたって二次元撹拌下に維持した。次いで、該懸濁液を（１００００ｒｐｍ、１０分）遠心分離し、０．５ｍｌの上澄みを採取し、新鮮なＰＢＳに取り換えた。放出されたＡＺＴ−ＴＰの量を、上澄み（放出媒体）における放射活性を測定することによって求めた。
【０４２３】
シドホビルの封入を、以下のパラメータを改良することによって最適化することができる。
−出発溶液の濃度を増加させる。
−いくつかの含浸サイクル。
−様々な含浸時間。
−より大きな能力を有する様々な固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、様々な有機基で改質
されたＭＩＬ−８８Ｄ）、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨなど）を有するハイブリッド固体の使用。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、ＰＥＧで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
−生理媒体（リン酸緩衝液、ＮａＣｌなど）において放出試験を実施する。
実施例１７：他の医薬活性成分の封入
ａ）パクリタキセルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
【０４２４】
【化９】
0005547078.tif 000035
タキソールという名称で販売されているパクリタキセルは、エタノールおよびＤＭＳＯに可溶である（約５０ｇ／Ｌ）
ブスルファンを封入するのに使用されるのと同様のプロトコルに従って、ナノ粒子に２０〜５０ｇ／Ｌの濃度でＤＭＳＯ溶液を含浸させることによって該パクリタキセルを封入することができる。唯一の違いは、ＤＭＳＯまたはエタノール中パクリタキセルの溶液を使用することである。
ｂ）ドセタキセルが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
ドセタキセルは、同様の構造および活性を有するパクリタキセル類似体であるが、特にその毒性およびその抗腫瘍効果がパクリタキセルと異なる。（灌流である）タキソテレと言う名称で販売されている場合は、この活性成分は、副作用（保水、腹水、胸水および心膜水、皮膚反応、脱毛などのリスク）がある。したがって、そのナノ粒子への封入およびその腫瘍における放出が大きな進歩になる。
【０４２５】
以下を使用することによってＤＭＳＯ溶液またはエタノールで含浸することによってドセタキセルを封入することもできる。
−異なる含浸時間
−いくつかの含浸サイクル
−より大きな能力を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１（テレフタル酸）、ＭＩＬ−１０１（２，６−ナフタレンジカルボン酸）、ＭＩＬ−１０１（４，４−ビフェニルジカルボン酸）および／または異なる有機基で改質されたＭＩＬ−８８Ｄ）ならびに薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子（ＣＨ３、ＣＯＯＨなど）を有するハイブリッド固体。［「ＭＩＬ−１０１（テレフタル酸）」は、配位子Ｌがテレフタル酸配位子であるＭＩＬ−１０１相のＭＯＦ固体を指す。他の上記ＭＩＬ−１０１固体にも同様の規則が用いられる］。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、ＰＥＧで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
ｃ）ゲムシタビンが充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）は、デオキシシチジン類似体である。それは、細胞周期のＳ段階（ＤＮＡ合成段階）の特異的抗代謝物質である。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼを有する細胞においてヌクレオシドジホスフェート（ｄＦｄＣＤＰ）およびトリホス
フェート（ｄＦｄＣＴＰ）に代謝される。これらは、活性代謝物質である。
【０４２６】
ゲムシタビンは、水溶性である。したがって、その封入をＡＺＴトリホスフェートの封入と同一のプロトコル（活性成分の水溶液の含浸）に従って実施することができる。
以下のパラメータを改良することによって、ゲムシタビンの封入を最適化することができる。
−出発溶液の濃度を増加させる。
−いくつかの含浸サイクル。
−異なる含浸時間。
−より大きな能力を有する異なる固体（ＭＩＬ−１０１ビフェニル、異なる有機基で改質されたＭＩＬ−８８Ｄ）、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子（ＮＨ２、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＯＯＨなど）を有するハイブリッド固体の使用。
−それらの封入結果に応じて、封入試験のために、ＰＥＧで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
−生理媒体（リン酸緩衝液、ＮａＣｌなど）において放出試験を実施する。
実施例１８：対象となる化粧用途の化合物が充填されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
剛構造ＭＩＬ−１００および柔構造ＭＩＬ−５３の多孔性カルボン酸鉄への化粧用途の様々な分子の封入を実施する。実施例のために選択された分子は、その遊離基封鎖特性によりアスコルビン酸、その脂質調節作用によりカフェイン、および保湿剤として尿素である。ベンゾフェノンの封入について記載されたプロセスもこれらの化合物に適用可能である。最後に、疎水性のベンゾフェノン−３（紫外線遮断剤）に関しては、親水性のベンゾフェノン−４を封入することもできる。
【０４２７】
化粧料を挿入するために、脱水固体（１００もしくは１５０℃／１２時間）または非脱水固体を、可変量の化粧料の存在下で水性懸濁液またはアルコールに含め、全体を異なる時間にわたって撹拌する。吸着後、化粧料が充填された固体を、１５分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収し、空気中で乾燥させる。吸着した化粧料の量の定量を元素分析およびＴＧＡによって実施する。
【０４２８】
化粧用途では、ヒアルロン酸で被覆され、活性成分を封入したナノ粒子が特に有利である。具体的には、ヒアルロン酸は、真皮の天然構成成分であり、皮膚の水和および弾性に重要な役割を果たす。この物質が年齢とともに減少すると、我々の皮膚は、乾燥し、皺になる。体内に含まれるヒアルロン酸の約５６％が皮膚に見いだされる。
【０４２９】
ＭＯＦにこのポリマーを塗布すると、皮膚に対する生物接着特性がそれらに付与される。
ａ）ベンゾフェノン−３の封入
ベンゾフェノン−３（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）（ＢＺ３）は、非常に水溶性に乏しい固体である（０．００３７ｇ／ｌ（２０℃））。
【０４３０】
【化１０】
0005547078.tif 000036
それは、抗紫外線の日焼け止めである。ベンゾフェノン−３は、日除けクリームおよび
「老化防止」物質としての化粧品に使用される。それは、化粧料に含まれる活性物質に対する保護体としても使用される。それは、芳香剤または染料などのこれらの物質の紫外線誘発分解を防止することができる。この物質は、非常に強いアレルギー作用を有する既知のアレルゲンである。それは、感光性であり得る。それを封入することは、皮膚との直接的な接触を回避するために有用である。
【０４３１】
使用した実験プロトコルは以下の通りである。乾燥ナノ粒子（ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）、平均直径：１．１マイクロメートル）を、１ｍｌ当たり１０マイクログラムのＢＺ３を含む１０ｍｌの溶液に、最終粒子濃度が１および０．５ｍｇ／ｍｌに等しくなるように分散させた。ここで選択されたＢＺの濃度が低いのは、その水溶性が低いことによって説明される。ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）化合物は、また、芳香族分子に対して非常に良好な親和性を有し、それは、ベンゾフェノンを封入するためのこの材料の選択を正当化するものである。
【０４３２】
このＢＺ３溶液をＤＭＳＯ中ＢＺの溶液（１ｇ／ｌ）から得た。この溶液１ｍｌを採取し、次いで１００ｍｌのミリＱ水に含めた。
ナノ粒子を室温で１２時間インキュベートし、次いで超遠心分離（３００００ｒｐｍ、３０分）によって回収した。上澄みを採取し、次いでアッセイすることで（ＵＶ分光光度法、２９８ｎｍの波長）、封入されなかった量を測定することを可能にした。封入量を、最初に導入されたＢＺ３の量との差によって求めた。実験を３回実施した。
【０４３３】
【表２３】
0005547078.tif 000037
封入収率（導入されたＢＺ３の量に対する封入百分率％）は、良好である（７４〜７６％）。他方で、充填量が低いことは、導入されたＢＺ３の量が粒子の量と比較して少ないことによって説明される。しかしながら、（ＢＺと比較した）粒子の導入濃度が低下すると充填量が増加することが分かる。使用したＢＺ３の水溶液の濃度が低かったため、ＢＺ３の溶解度が著しく高い好適な有機溶媒をそれに含浸することによって、粒子へのＢＺの充填量を大いに高められることが十分に考えられる。
ｂ）ベンゾフェノン−４の封入
ベンゾフェノン−４（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸）（ＢＺ４）は、水への溶解度が非常に高い固体である（１００ｍｇ／ｍｌ（２０℃））。
【０４３４】
【化１１】
0005547078.tif 000038
ベンゾフェノン−４は、特に、水溶性配合物が要求されるときに使用される抗ＵＶＡおよび抗ＵＶＡ日焼け止めである。ベンゾフェノン−４は、日除けクリームおよび「老化防止」物質としての化粧品に使用される。ベンゾフェノン−４は、化粧料に含まれる活性物質のための保護剤としても使用され、芳香剤または染料などのこれらの物質のＵＶ誘発分解を防止することができる。しかし、ベンゾフェノン−４は、痒み、灼熱感、落屑、じんま疹、皮膚疱疹、または重度の呼吸反応の形の免疫反応をもたらし得る。その封入は、皮膚との直接的な接触を回避しながらその活性を維持することを可能にする。
ｃ）尿素の封入
尿素は、人体のすべての器官、組織および体液に見られる天然の活性物質である。尿素は、水への溶解度が非常に高い（１．０８ｇ／ｍｌ（２０℃））。
【０４３５】
【化１２】
0005547078.tif 000039
尿素は、角質層の重要な保湿剤である。それは、様々な効果を有する。
−痒みを緩和させ、小児神経皮膚炎の場合に大きな利点になる。
−角質層を保湿する。
−落屑効果を有し、細胞開裂を正常化させる。
−抗菌性を有し、特に慢性湿疹の場合に過剰感染を防止する。
−皮膚に同時に塗布される他の医薬物質、例えばグルココルチコイドの浸透を促進させる。したがって、薬物の投与量を、その効果を低下させることなく削減することができるため、副作用を抑制することができる。
ｄ）カフェインの封入
カフェインは、そのスリミング効果が既知である脂肪分解物質である。その脂肪低減作用は強力で、投与量に依存する。カフェインは、細胞に直接同化されるため、最も高活性の形である。しかし、クリームに組み込むのがより容易であるということから、カフェイン塩が、実際に最も使用される形である。
【０４３６】
カフェインは、水への溶解度が良好である（２２ｍｇ／ｍｌ（２０℃））。
【０４３７】
【化１３】
0005547078.tif 000040
ｅ）実験的封入プロトコル
１５０ｍｇの乾燥ＭＩＬ−５３（Ｆｅ）ナノ粒子（平均直径１．１マイクロメートル；１５０℃／８時間の条件で脱水）およびＭＩＬ−１００（Ｆｅ）ナノ粒子（平均直径０．５マイクロメートル；１００℃／８時間の条件で脱水）を、異なる化粧料を含む１０ｍｌの水溶液（飽和に近い濃度；以下の表を参照）に分散させ、全体を２時間または３日間にわたって室温で撹拌した。次いで、粒子を遠心分離（２０℃、５０００ｒｐｍ、１５分）によって回収する。
【０４３８】
化粧料が充填された固体を最初にＸ線粉末回折（ＸＲＤ）によって特徴付けする。多孔性固体に封入された化粧料の質量含有率を熱重量分析（ＴＧＡ）および元素分析によって推定する。
【０４３９】
【表２４】
0005547078.tif 000041
出発溶液の濃度は、飽和に非常に近いため、化粧料を孔に挿入させ、平衡が液相における放出にシフトするのを回避する（上記表参照）。
【０４４０】
化粧料封入能力はいずれの場合も非常に大きく、非常に極性の強い小分子である尿素では６０〜７０％に達する。より大きい分子であるカフェインについては、わずかに小さい化粧料挿入量、すなわち約２５〜４０質量％が確認される。この分子は、ハイブリッド固体の極性部（金属）および非極性部（配位子）と相互作用することができる。
【０４４１】
最後に、ベンゾフェノン−４は、ＭＩＬ−１００に十分（１５％まで）封入されるが、固体ＭＩＬ−５３への挿入量は、寸法がこの化合物の孔の最大径に近いことから、はるかに小さい（＜５％）。
【０４４２】
封入後の剛構造のすべての固体において、規則的な結晶構造の保全がＸＲＤによって確認される。
カフェインを含む５０ｍｇの材料を５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水ＰＢＳ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＰＨ７．４）に３７℃で撹拌しながら懸濁させることによって、異なる構造の固体（ＭＩＬ−５３、ＭＩＬ−８８およびＭＩＬ−１００）からならびに改良配位子ＭＩＬ５３＿２ＣＯＯＨ、ＭＩＬ５３＿２ＯＨおよびＭＩＬ５３＿ＮＨ２に基づく固体でカフェインを放出させた。
【０４４３】
これらの懸濁液を（１００００ｒｐｍ、２０℃で１０分）遠心分離し、それぞれの放出時間において１ｍｌの上澄みを採取し、新鮮なＰＢＳと取り換えた。媒体に放出されたカフェインの濃度を２５４ｎｍにおけるＵＶ可視分光法によって測定した。
【０４４４】
材料の構造および組成に応じて、投与量を経時的に変更することが可能であることが分かる。
実施例１９：蛍光分子の封入
ローダミン過塩素酸塩（Ａ）、フルオレセイン（Ｂ）、８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸のナトリウム塩（Ｃ）または（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（Ｄ）などの蛍光分子を以下に記載のプロトコルに従って固体ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2に封入した。これらの分子を図３２および３３に示
す。
手順：
（実施例７に記載のマイクロ波法に従って合成された）２００ｍｇの固体の硬質アミノテレフタル酸鉄ＭＩＬ−１０１−ＮＨ2をエタノール中蛍光分子の１０ｍｌの２ｍｇ／ｍ
ｌ溶液に懸濁させる。
−Ａ：ローダミン１１６過塩素酸塩（Ｒ１１６、Ａｌｄｒｉｃｈ）、
−Ｂ：フルオレセイン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、
−Ｃ：８−ヒドロキシピレン−１，３，６−トリスルホン酸の三ナトリウム塩（ＰＳＯ３、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）、または
−Ｄ：（Ｒ）−（−）−４−（３−アミノピロリジノ）−７−ニトロベンゾフラザン（ＡＰＮＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）。
【０４４５】
溶解した固体蛍光分子の混合物を１５分間にわたって撹拌しながら室温で撹拌する。蛍光分子が充填された固体を１００００ｒｐｍ／１０分の遠心分離によって回収する。
封入された蛍光分子の定量をＴＧＡおよび／または元素分析によって実施する。蛍光分子を封入した材料を、結晶構造の保全を確認するためのＸＲＤ、マトリックス−分子相互作用を調べるためのＦＴＩＲ、孔または表面における蛍光の存在を確認するための共焦点蛍光顕微鏡検査によって特徴付けする（これらの分子の各々の蛍光特性を以下の表に示す）。
【０４４６】
【表２５】
0005547078.tif 000042
インビボ画像特性（生体発光、蛍光）を当業者に周知のプロトコルに従って調べることができる。例えば、文献Ｋａｔｈｒｙｎ  Ｅ．Ｌｕｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌｕｍｅ  ７８，Ｉｓｓｕｅ  ３，Ｊｕｎｅ  ２００８，ｐａｇｅｓ  １７９−１８７を参照することができる。
【０４４７】
加えて、（実施例３に記載されているソルボサーマル法に従って合成された）ジメチル−４，４’−ビフェニルジカルボン酸鉄ＭＯＦ固体の場合は、分子Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの封入に同じプロトコルが適用可能である。
実施例２０：フルオロ分子の封入
１−（ペンタフルオロプロピオニル）イミダゾール：
【０４４８】
【化１４】
0005547078.tif 000043
（既に記載されているソルボサーマル法を介して合成された）２００ｍｇの硬質トリメシン酸鉄ＭＩＬ−１００を予め１５０℃で終夜脱水し、室温で１５時間にわたって撹拌しながらエタノール中ペルフルオロペンタン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）または１−（ペンタフルオロプロピオニル）イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）の１０ｍｌの２ｍｇ／ｍｌ溶液に懸濁させる。固体を１００００ｒｐｍ／１０分の遠心分離によって回収する。
【０４４９】
封入されたフルオロ分子の定量をＴＧＡおよび／または元素分析によって実施する。蛍光分子を封入した材料を、結晶構造の保全を確認するためのＸＲＤ、ＦＴＩＲ、およびマ
トリックス−分子相互作用を調べるための１９Ｆ  ＮＭＲによって特徴付けする。
実施例２１：昇華による尿素の封入
このプロトコルは、より簡単な昇華を可能にする尿素などの低蒸発温度の封入対象分子に特に適用可能である。
【０４５０】
この場合、尿素分子のサイズが小さいことが、その軟質固体孔ＭＩＬ−５３および硬質固体孔ＭＩＬ−１００（既に記載されている合成）への封入を可能にする。
昇華によってＰＡを挿入するのに使用される実験設定を図３１に示す。
【０４５１】
昇華封入プロトコルを以下の工程で説明する。
１．多孔性固体を最初に１５０℃にて真空下で１２時間脱水する（薬物を含むフラスコバルブを閉鎖し、固体を含むフラスコバルブを真空に開放する）。
２．尿素を真空下で加熱して、それを尿素の昇華温度Ｔ１にて真空下で昇華する。ＭＯＦ固体そのものをＴ１より５℃高い温度Ｔ２に加熱する。また、全回路を加熱して、尿素の再結晶化を回避する（「薬物」フラスコバルブを真空に開放し、「固体」バルブを閉鎖する）。
３．次いで、「固体」バルブを開放して、材料への薬物の封入を達成するように、昇華した薬物と脱水した固体とを接触させる。
５．次いで、「固体」を含むフラスコのバルブを閉鎖する。
６．窒素ガスを固体フラスコに導入する。
７．次いで、尿素を封入した固体を回収する。
ＶＩ．表面改質ナノ粒子
実施例２２：キトサンで表面改質されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
キトサンでナノ粒子を表面改質するとは、このポリマーの特異的な生物接着特性によりナノ粒子の様々な投与経路を想定することが可能になる。
【０４５２】
本実施例において、表面改質を材料ＭＩＬ−８８Ａの合成時に実施する。
ａ）表面改質ナノ粒子の調製
２３ｍＬのテフロン（登録商標）（登録商標）ボンベ内の５ｍＬ蒸留水中ＦｅＣｌ3・
６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびフマル酸（
１ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ；Ａｃｒｏｓ、９９％）の溶液に対して、７ｍｇの表面改質剤、すなわち改質キトサンを２３ｍＬのテフロン（登録商標）（登録商標）ボンベ内の５ｍＬ蒸留水中ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（１ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、９８％）およびフマル酸（１ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ；Ａｃｒｏｓ、９９％）の溶液に添加した。アルキル鎖（Ｃ１２、ラウリル）で改質された２つのタイプのキトサンを使用した。一方は、２％のアルキル鎖（Ｑ２５）で改質され、他方は７％のアルキル鎖（Ｑ１００）で改質されたものである。
【０４５３】
キトサンを完全に溶解させるために、溶液を４５分間撹拌する。
テフロン（登録商標）ボンベを気密密封金属体に入れ、オーブンにて８０℃で１２時間加熱する。
得られた固体を、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
ｂ）分析および特徴付け
得られた粒径をＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏシリーズ−Ｎａｎｏ−ＺＳ  Ｚ電位装置；Ｚｅｎ  ３６００モデル；シリアルＮｏ．５００１８０；ＵＫで測定して、ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５およびＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００の粒径が２．６４および０．９１マイクロメートルであることを確認する。
【０４５４】
毎ステップ０．０４°および２ｓのステップサイズを有する３〜２０°（２θ）のＳｉ
ｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｘ’Ｐｅｎｔ  ＭＤＰ回折計（λＣｕ、κα1、κα2）を用いてＸ線回折（ＸＲＤ）図を収集する。
【０４５５】
図１５に示されるＸＲＤ図は、得られた相が実際にＭＩＬ−８８Ａであることを確認することを可能にした。また、水滴を固体に添加することによって材料の柔軟性をＸＲＤによって確認する。
【０４５６】
材料に含められたキトサンの量を、図１６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって推定する。使用した装置は、酸素流（１００ｍｌ／分）下の２℃／分の加熱ランプを備えた２５〜５００℃のＴＧＡ２０５０ＴＡ装置である。それらの材料において、フマル酸の量は、（脱水製造物に対して）実際に約４５℃である。材料ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５およびＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００は、脱水製造物に対してそれぞれ約１６％および２２％（重量）の量のキトサンを含む。
実施例２３：フルオレセイン−ビオチンデキストランで表面改質されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
本実施例において、使用するデキストランに最初にフルオレセインをグラフトし、次にビオチン（Ｄｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣ  １００００ｇ／ｍｏｌ、アニオン性、リシン固定可能、分子プローブ、カタログＤ７１７８）。
【０４５７】
デキストランの特性は、以下の通りである。デキストランフルオロセインおよびビオチン、分子量１００００ｇ／ｍｏｌ、アニオン性、リシン（「ミニ−エメラルド」）を結合することが可能、バッチ３６０３１Ａ、Ｄ７１７８、「分子プローブ」、インビトロ検出技術、フルオレセイン１モル／モル、ビオチン２モル／モル）。
ａ）表面改質ナノ粒子の調製
１，３，５−ベンゼントリカルボン酸鉄ＭＩＬ−１００粒子（粒径１．７９マイクロメートル）をミリＱ水で洗浄した。
【０４５８】
５ミリグラムの粒子を０．５ｍｌのミリＱ水に分散させた。Ｄｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣ（５ｍｇ／ｍｌ）の０．５ｍｌの水溶液をこの懸濁液に添加した。それらを室温で２４時間にわたってインキュベートし、次いで遠心分離（３８００ｒｐｍ、１０分）によって回収した。上澄みを採取し、次いでペレット（粒子）を０．５ｍｌのミリＱ水に再懸濁させた。再び遠心分離した後、そのようにして過剰のＤｅｘ  Ｂ  ＦＩＴＣが洗い流された粒子を、共焦点顕微鏡（励起４８８ｎｍ、放射５１５ｎｍ）で観察するためにスライド上に配置した。
ｂ）分析および特徴付け
フルオレセインは、レーザ走査型共焦点顕微鏡を使用する粒子の検出を可能にするのに対して、疎水性であるビオチンは、
−粒子のコアへの結合
−ビオチン化配位子による官能化
を可能にする。
【０４５９】
図１７は、そのようにして得られた光学的断面を示す。ハロが粒子の周囲に認められ、デキストラン（唯一の蛍光化合物）が表面にのみ存在することを示唆している。具体的には、ポリマー長鎖は、粒子のコアに浸透することができなかった。
【０４６０】
この表面改質法は、（活性成分を含む）粒子のコアを乱さず、合成後に実施されるため、様々な可能な塗料を提供するという利点を有する。
実施例２４：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で表面改質されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の配合
肝臓におけるブスルファンの毒性を最小限に抑えるために、ナノ粒子が肝臓に誘導され
ることを防止する必要がある。最良の方法は、この器官におけるそれらの蓄積を低減するように、ハイブリッドナノ粒子にポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）型の親水性鎖を表面グラフトすることである。異なる媒体における、ＰＥＧで被覆された粒子または被覆されていない粒子のインビトロ分解が十分に調査されると考えられる。
【０４６１】
ＰＥＧ鎖は、材料の表面にグラフトするように異なる末端基を有することができる。したがって、ＰＥＧと粒子表面との相互作用を、異なるタイプのＰＥＧを使用することによって改変することができる。
−ＰＥＧ−ＮＨ2（α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ω−アミノポリ（エチレン
グリコール）（ＰＥＧ；Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ−ＮＨ２、５０００ＭＷ、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（ポリ（エチレングリコール）カルボン酸、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）
−以下のプロセスに従って実験室で合成されたＰＥＧ−ＰＯ4。
【０４６２】
【化１５】
0005547078.tif 000044
エステル結合によるアミドのホスホネート基への縮合を介してホスホネート基をＰＥＧ−ＮＨ2に結合させる。ホスホネートのナトリウム塩を使用した。次に、Ｒｏｂｅｒｔ  
Ａ．Ｍｏｓｓ，Ｈｕｇｏ  Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ，Ｓａｋｅｔｈ  Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ  ａｎｄ  Ｊｉｎｇｚｈｉ  Ｔｉａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，１２６，（３５）１０９２３−１０９３６による手順に従って、ホスホノギ酸トリメチル［ＣＡＳ  ３１１４２−２３−１］から出発してカップリングを実施した。
【０４６３】
ＰＥＧ−ＮＨ２（８７．６ｍｇ、Ｎ＝５４００、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ、ＰＥＧ１０６９）を過剰のメチルホスホノギ酸二ナトリウム（５０ｍｇ、Ｍ＝１８３．９９）で２ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ、９７％）に溶解させたものを、撹拌しながら１００℃で１５時間加熱した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を無水エタノールに懸濁させた。過剰のホスホノホルメートは不溶であるため、濾過によって除去され得る。濾液を濃縮して、製造物（８５ｍｇ）を得る。31Ｐ  ＮＭＲ、（Ｄ2Ｏ）、ｄ＝１．３ｐｐｍ。
【０４６４】
ＰＥＧ化を合成時または合成後に実施することができる。
ａ）合成時のＰＥＧ−ＣＯＯＨによる表面改質
ＭＯＦの合成を、モノメトキシＰＥＧ一酸（ＭｅＯ―ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）（Ｓｉｇｍａ、モル質量５０００ｇ／ｍｏｌ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨの存在下でそのまま実施する。
【０４６５】
モノメトキシＰＥＧ一酸を３に導入する；合成に使用された固体の全重量に対して８．５または１３％。
調製プロセス：
酢酸鉄（１ｍｍｏｌ、実施例１に記載されている合成Ａに従って合成された）とムコン酸（１ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ、９７％）とを１０ｍｌのメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９％）中で混合する。全体を２３ｍｌのテフロン（登録商標）体に導入する。次いで、ＰＥＧ一酸を３の高さまで導入する；固体の全重量に対して８．５または１３％。０．３５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウムを任意選択で添加する。該溶液を２０分間撹拌する。
【０４６６】
テフロン（登録商標）ボンベを気密密封金属体に入れ、オーブンにて１００℃で１２時間加熱する。
得られた固体を、１０分間にわたる５０００ｒｐｍの遠心分離によって回収し、蒸留水およびアセトンで洗浄する。
【０４６７】
カルボン酸鉄におけるＰＥＧのアッセイを以下のように実施する。付随するＰＥＧを放出させるように、粒子を酸性媒体（５ＭのＨＣｌ）で完全に分解させる。得られた溶液を中和し（ｐＨ７）、ナノ粒子を水酸化ナトリウムで破壊した後、Ｂ．Ｂａｌｅｕｘ  ｅｔ
ａｌ．Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐａｒｉｓ，ｓｅｒｉｅｓ  Ｃ，２７４（１９７２）  ｐａｇｅｓ  １６１７−１６２０［３３］に記載されている方法に従って、（５００ｎｍの波長において）ＵＶ分光光度法によってＰＥＧのアッセイを実施した。主な結果を以下の表にまとめる。
【０４６８】
【表２６】
0005547078.tif 000045
以下のことがわかる。
−水酸化ナトリウムを添加すると、ナノ粒子の粒径を小さくすることが可能である。
−ナノ粒子におけるＰＥＧの質量％は、合成開始時に導入されたＰＥＧの質量％より大きい。
−特に、１３重量％のＰＥＧを含む約２３０ｎｍの粒子を得ることが可能であり、それは、医療用途に有利である（「隠匿性」）。
【０４６９】
具体的には、Ｒ．Ｇｒｅｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １８，Ｉｓｓｕｅｓ  ３−４，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０００，ｐａｇｅｓ３０１−３１３［３４］に記載されているように一般には１０質量％未満のＰＥＧを含む文献に記載の「隠匿性」ナノ粒子である。
ｂ）合成後の方法を介するＰＥＧによるＭＩＬ−１００ナノ粒子の表面改質
硝酸鉄六水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％）、３．３８ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）および４０ｇの蒸留水の溶液から出発して、マイクロ波法（ＣＥＭマイクロ波）を介して１８０℃で３０分間にわたってＭＩＬ−１００ナノ粒子を合成する（電力６００Ｗ）。光散乱によって測定された粒径は４００ｎｍである。
【０４７０】
ＰＥＧ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子を、既に記載した粒子の表面改質によって得る。３０ｍｇのＭＩＬ−１００を３０℃で３時間にわたって撹拌しながら１０ｍｇのアミノ末端ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ＮＨ２  ５０００ｇ／ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％
）の３ｍｌの水溶液に懸濁させる。これらのナノ粒子を遠心分離（１００００ｒｐｍ／１０分）によって回収し、蒸留水で洗浄する。
【０４７１】
表面ＰＥＧの量を、５００ｎｍにおいて分光光度法により選択的に測定される、ＰＥＧ上にてヨウ素−ヨウ素で染色された錯体の形成に基づくＢａｌｅｕｘおよびＣｈａｍｐｅｒｔｉｅｒの方法によって測定する。ＰＥＧの量は、１９質量％であり、ＰＥＧ化後の粒径は８８０ｎｍまで増加する。他方で、走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）によるＰＥＧ化および非ＰＥＧ化ナノ粒子の観察により、いずれの場合も１５０ｎｍのナノ粒子が示される。この差異は、微粒子凝集現象によるものである。
実施例２５：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で表面改質されたカルボン酸鉄（ＩＩＩ）の超音波法を介する合成
ＰＥＧで表面改質された固体ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子の超音波法を介する合成は、実施例８の手順に基づくものであり、異なる反応時間（３０、６０、９０および１２０分）で実施された。
【０４７２】
以下に示す実施例において、２つの手順を実施した。
ａ）第１の手順において、ＰＥＧを合成の終了の１５分前に添加する。
ｂ）第２の手順において、ＰＥＧを合成開始時（ｔ＝０分）に添加する。
【０４７３】
以下の合成の各々について、塩化鉄（ＩＩＩ）（２．７ｍｇ／ｍｌ）およびフマル酸（１．１６ｍｇ／ｍｌ）の水溶液を実施例８に記載されているように調製する（表１０）。ａ）合成１：
５ｍｌの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液（２．７ｍｇ／ｍｌ）および５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）を８つの２０ｍｌフラスコの各々に添加する。
−４つのフラスコは、反応を４つの合成時間、すなわち３０、６０、９０および１２０分間にわたって実施する対照として機能する。
−他の４つのフラスコにおいて、５ｍｇのＰＥＧを、３０、６０、９０および１２０分間継続する合成の各々の終了の１５分前に添加する（合成の終了は、超音波処理浴からの除去に対応する）。
【０４７４】
８つのフラスコを、対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分間）にわたって０℃の音波処理浴内に同時に配置する。
合成後に、動的光散乱装置（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）を使用して光散乱によって粒径を測定するために、０．１ｍｌの容量の溶液を各フラスコから採取する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するために、溶液の残りを０℃にて１００００ｒｐｍで１５分間にわたって遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したペレットを室温で通気室下に配置する。
【０４７５】
時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を図２９に示す。合成の終了の１５分前のＰＥＧの存在は、ＰＥＧ層（５０００Ｄａ）の厚さに起因し得る約５ｎｍの粒径の増加をもたらす。
ｂ）合成２：
５ｍｌの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液（２．７ｍｇ／ｍｌ）および５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）を８つの２０ｍｌフラスコの各々に添加する。
−４つのフラスコは、反応を４つの合成時間、すなわち３０、６０、９０および１２０分間にわたって実施する対照として機能する。
−他の４つのフラスコにおいて、５ｍｇのＰＥＧを、３０、６０、９０および１２０分間継続する合成の各々の開始時に添加する。
【０４７６】
８つのフラスコを、対応する時間ｔ（３０、６０、９０および１２０分間）にわたって
０℃の音波処理浴内に同時に配置する。
合成後に、動的光散乱装置（ＤＬＳ、Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）を使用して光散乱によって粒径を測定するように、０．１ｍｌの容量の溶液を各フラスコから採取する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するように、溶液の残りを０℃にて１００００ｒｐｍで１５分間にわたって遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したペレットを室温で通気室に配置する。
【０４７７】
時間（ｔ（分））の関数としての粒径（Ｐ（ｎｍ））の変化を図３０に示す。この図は、最初の合成時間においてＰＥＧを添加した後に有意な変化がないことを示す。
最初の合成時間におけるＰＥＧの存在または不在にかかわらず、合成時間とともに強度が高くなるＭＩＬ−８８Ａ相に特有の１１°の肩をＸＲＤによって確認することが可能である。
ｃ）試験の結論
この試験の目的は、粒子を静脈内投与に適合させることができるように２００ｎｍ未満でなければならない粒径を最適化することであった。得られた粒径は、（ほとんどの固体におけるＭＩＬ−８８Ａ型の結晶構造の確認により）２００ｎｍ未満であるため、得られた結果は良好である。また、収率は、ソルボサーマル法またはマイクロ波法を介して得られた収率より低いが、それらを許容可能と見なすことができる（以下の表）。
【０４７８】
【表２７】
0005547078.tif 000046
粒径は、合成時間に応じて大きくなることを確認することが可能である。
【０４７９】
同様に、ｔ＝０分におけるＰＥＧ化は、ｔ＝ｆ−１５分におけるＰＥＧ化より小さい粒径をもたらし、それは、結晶成長がより早く停止することに起因する。
実施例２６：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および葉酸（ＦＡ）で表面改質されたＭＯＦ固体の配合
葉酸：
【０４８０】
【化１６】
0005547078.tif 000047
ａ）合成１：ナノ粒子の配合後の表面領域の改質
ＰＥＧによる表面改質：
（１００℃／終夜の条件で予め脱水された）１００ｍｇのＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−８
８、ＭＩＬ−５３またはＭＩＬ−１０１ナノ粒子を音波処理によって、無水トルエン中１７．９ｍＭの２−（メトキシ（ポリエチレンオキシ）−プロピル）トリメトキシシランを含む１００ｍｌの溶液に分散させる。該混合物を６０℃で４時間にわたって不活性ガス（窒素）流下で超音波処理する。ＰＥＧで表面改質されたナノ粒子を含む得られたコロイド懸濁液をエタノールで２回、そして２０ｍＭクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．０）で２回洗浄し、最後に水に再懸濁させる。
【０４８１】
ＰＥＧおよびＦＡによる表面の改質：
ＦＡを二官能性スペーサ、すなわちＫｏｈｌｅｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ２００４；１２６：７２０６−７２１１の文献に記載されている方法に従って合成されたシラン−ＰＥＧ−トリフルオロエチルエステル（ＴＦＥＥ）によってナノ粒子に結合させた。
【０４８２】
２−メトキシ（ポリエチレンオキシ）−プロピルトリメトキシシランの代わりにシラン−ＰＥＧ−ＴＦＥＥを使用して、上記と同じ方法に従って１００ｍｇのナノ粒子をＰＥＧ−ＴＦＥＥで被覆する。
【０４８３】
ＰＥＧ−ＴＦＥＥで被覆された、得られたナノ粒子を２回洗浄し、次いで１００ｍｌの乾燥トルエンに再懸濁させる。１ｍｌのエチレンジアミン（Ｓｉｇｍａ）を窒素気流下に維持されたナノ粒子に添加することによって、一級アミンをＰＥＧ鎖の末端基にグラフトした。該混合物を超音波処理した（４時間、６０℃）。アミンで被覆された、得られたナノ粒子をエタノールで３回、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３回洗浄した。最後にナノ粒子を５０ｍｌの無水ＤＭＳＯに再懸濁させた。５０ｍｌのＦＡ溶液（ＤＭＳＯ中２３ｍＭのＦＡ）を等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｉｇｍａ）および１０μＬのピリジンとともに添加することによって、ＦＡをＰＥＧ鎖のアミン末端基にカップリングした。該混合物を光から保護し、二次元撹拌（１８０ｒｐｍ）しながら終夜反応させた。ＰＥＧＨおよびＦＡ（ＮＰ−ＰＥＧ−ＦＡ）と結合したナノ粒子をエタノールで２回、そして２０ｍｍクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．０）で２回洗浄し、最後に同じクエン酸ナトリウム溶液に再懸濁させた。
ｂ）合成２：ナノ粒子の合成時の表面改質
ＭＯＦ固体の表面改質を合成時に行うこともできる。
【０４８４】
以下に示す実施例において、葉酸（ＦＡ）が予めグラフトされたキトサンを用いて表面改質を実施する。
ＰＥＧスペーサを介して葉酸がグラフトされたキトサンの合成の例が、Ｐｅｇｇｙ  Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２８，Ｉｓｓｕｅ  ３，２００７，ｐｐ．５４０−５４９に記載されている。
【０４８５】
以下の試薬を使用して、この実施例を実施した。
−キトサン（２５５ｋＤａのモル質量Ｍｎ、粘度：１％酢酸中２００〜８００ｃｐｓ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社が販売）
−Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド−ＰＥＧ−マレイミド（ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＭＡＬ、Ｍｎ３４００Ｄａ、Ｎｅｋｔａｒ、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎが販売）
−モノメトキシ−ＰＥＧのスクシンイミジルエステル（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、Ｍｎ５０００Ｄａ、Ｎｅｋｔａｒ、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎが販売）。
【０４８６】
Ｗａｎｇ  Ｌ．Ｓ．（Ｔｈｅｓｉｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ
Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，２００１）に記載されているプロセスに従
って、キトサンを予め脱アセチル化して、８２％のアセチル化度（1Ｈ−ＮＭＲによって
測定）を得る。
【０４８７】
１００ｍｇのキトサンを５０ｍｌの酢酸溶液（２０％）に溶解させた。水酸化ナトリウムを添加することによって該溶液のｐＨを６に調整し、ｍＰＥＧ−ＳＰＡを反応混合物に導入した。該混合物を室温で２４時間にわたって撹拌しながら反応させた。カットオフ閾値が１２０００Ｄａメンブレン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）を使用して、得られた生成物を脱イオン水に対して２４時間透析し、最後に凍結乾燥した。
【０４８８】
ＰＥＧおよびＦＡがグラフトされたキトサンを合成するために、Ｊ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｓｔｅｅｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８７（２００３），ｐｐ．１６７−１７６に記載されている方法に従ってＦＡのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを調製した。
【０４８９】
簡潔に述べると、１ｇのＦＡを無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．５ｍｌ）との混合物に添加した。該混合物を無水条件下で遮光しながら終夜撹拌した。他の試薬、すなわちジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５ｇ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、０．５２ｇ）を添加し、該混合物を遮光しながら無水条件下で１８時間にわたって反応させた。沈殿した副産物のジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過によって除去した。ＤＭＳＯおよびＴＦＡを真空下で蒸発除去した。反応生成物を真空下で乾燥させ、次いでＤＭＳＯとＴＥＡの１．５ｍｌの２／１（ｖ／ｖ）混合物に溶解させた。等モル量の２−アミノエタンチオール（Ｗａｋｏ）を添加し、反応を無水条件下で終夜継続させた。そのように、チオール基を葉酸に導入することができ、得られた生成物は、ＦＡ−ＳＨとして既知である。
【０４９０】
１００ｍｇのキトサンを５０ｍｌの酢酸溶液（２０％）に溶解させる。水酸化ナトリウムを添加することによって該溶液のｐＨを６に調整し、１００ｍｇのＮＨＳ−ＰＥＧ−Ｍａｌを反応混合物に導入する。該混合物を室温で３時間にわたって撹拌しながら反応させ、次いでｐＨを７に調整する。該混合物を無水条件下で終夜反応させる。既に合成されたＦＡ−ＳＨを徐々に添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整した。
【０４９１】
葉酸受容体を得るのに有利である、ＰＥＧスペーサアームを介してキトサンにカップリングされたＦＡを有するＦＡ−ＰＥＧ  ｃｈｉとして既知の得られた結合体（文献に記載、例えば、Ａ．Ｇａｂｉｚｏｎ，Ｈ．Ｓｈｍｅｅｄａ，Ａ．Ｔ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ，Ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｔｒａｐｐｅｄ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ＰＥＧ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５６（２００４），ｐｐ．１１７７−１１９２参照）。
【０４９２】
反応に使用されるＰＥＧ／キトサン質量比を変化させることによって置換度を調整することができる。カットオフ閾値が１２０００Ｄａのメンブレン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ）を使用して、このポリマーを脱イオン水に対して４８時間にわたって透析し、最後に凍結乾燥した。
ｃ）合成３：
ハイブリッド固体を、ビオチングラフトデキストランなどの多糖類の吸着によって表面改質することができる。
【０４９３】
したがって、ビオチンがグラフトされたデキストランの代わりに、（以上に引用されている文献に記載されているように合成された）葉酸グラフトキトサンを吸着させ、任意選
択で必要であれば、ナノ粒子の表面により良好に接着させるように、コレステロールまたは脂肪族鎖単位などの他の疎水性化合物もグラフトさせることを想定することができる。
【０４９４】
他のＦＡグラフト多糖類の吸着を介して表面官能化を行うこともできる。
ｄ）合成４
ハイブリッド固体をそれらの合成時にＰＥＧで表面改質することができる。この合成に使用されたモノメトキシＰＥＧ一酸を、鎖末端がブロックされた反応性官能基を含むＰＥＧ一酸、例えば以下の商品と取り換えることを提案する。
Ｂｏｃ−ＰＥＧ−カルボネートＮＨＳ、ＭＷ  ５０００、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
リファレンスＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）ＢＯ−０５０ＴＳ、ＮＯＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
反応後、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨとＢｏｃ−ＰＥＧ−カルボネートＮＨＳの混合物（質量比１／０．０５〜１／０．５）をＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨの代わりに使用することを除いては、実施例に示される通りに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加することによって脱保護を行う。
【０４９５】
可能なプロトコル：
０．６ｍｌのＴＦＡを２ｍｌの水への３００ｍｇのナノ粒子の懸濁液に添加する。該混合物を、磁気攪拌機を用いて室温で１時間反応させる。粒子を遠心分離によって単離し、二重蒸留水で３回洗浄する。
【０４９６】
表面における反応性基を、例えば合成ＡのようにＦＡなどの配位子で官能化する。
ｅ）ナノ粒子の特徴付け
ナノ粒子に効果的にカップリングされた葉酸の量を、それらを酸性媒体で分解し、ＰＨ７に中和し、次いでジクロロメタン、ＤＭＳＯまたはこれらの２つの溶媒の混合物などの好適な溶媒に再溶解させた後に測定することができる。次いで、ＵＶ吸収量を測定することによって葉酸を定量することができる（３５８ｎｍ、葉酸のモル吸光係数εは１５．７６Ｍ-1・ｃｍ-1である）。
【０４９７】
葉酸が実際にナノ粒子の表面に存在することを確認するために、プラスモン表面共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ）などの技法を用いることができる。葉酸結合タンパク質を活性化デキストランの薄膜上の検出器の表面に固定する（製造元ＢＩＡｃｏｒｅが推奨する標準的な手順）。この支持体に効果的に結合されたナノ粒子の量を、葉酸で被覆されていないナノ粒子の量と比較して評価する。
実施例２７：ガドリニウムおよび鉄に基づく混合ＭＯＦ固体の配合
２つの合成条件が可能である：
合成１：
０．０２８ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の金属鉄粉Ｆｅ°（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ（注：原文ではイーウムラウト）、９９％）、０．２２５ｇの硝酸ガドリニウム（ＩＩＩ）六水和物（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９％）および０．１４０ｇの１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（０．６６６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％）を１０ｍｌの脱イオン水に分散させ、全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）中に１８０°にて２４時間にわたって放置する。次いで、固体を濾別し、水、次いでエタノールで洗浄する。
【０４９８】
合成２：
０．０６５ｇ（トリマー毎に鉄１つ当たり約０．５ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）（実施例１に記載されている合成に従って調製された）、０．２２５ｇの硝酸ガドリニウム（ＩＩＩ）六水和物（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９％）および０．１４０ｇ
の１，３，５−ベンゼントリカルボン酸（０．６６６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９５％）を１０ｍｌの脱イオン水（またはメタノールまたはエタノールまたはジメチルホルムアミド）に分散させ、全体を、Ｐａａｒ金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン（登録商標）体中に１５０°にて１２時間にわたって放置する。次いで、固体を濾別し、水、次いでエタノールで洗浄する。
参考文献一覧
【０４９９】
【表２８】
0005547078.tif 000048
0005547078.tif 000049
0005547078.tif 000050
0005547078.tif 000051
0005547078.tif 000052
【図１】
0005547078.tif 000057
【図２】
0005547078.tif 000058
【図３】
0005547078.tif 000059
【図４】
0005547078.tif 000060
【図５】
0005547078.tif 000061
【図６】
0005547078.tif 000062
【図７】
0005547078.tif 000063
【図８】
0005547078.tif 000064
【図９】
0005547078.tif 000065
【図１１ａ】
0005547078.tif 000066
【図１１ｂ】
0005547078.tif 000067
【図１２】
0005547078.tif 000068
【図１３】
0005547078.tif 000069
【図１４】
0005547078.tif 000070
【図１５】
0005547078.tif 000071
【図１６】
0005547078.tif 000072
【図１７】
0005547078.tif 000073
【図１８】
0005547078.tif 000074
【図１９】
0005547078.tif 000075
【図２０】
0005547078.tif 000076
【図２１】
0005547078.tif 000077
【図２２】
0005547078.tif 000078
【図２３】
0005547078.tif 000079
【図２４】
0005547078.tif 000080
【図２５】
0005547078.tif 000081
【図２６】
0005547078.tif 000082
【図２７】
0005547078.tif 000083
【図２８】
0005547078.tif 000084
【図２９】
0005547078.tif 000085
【図３０】
0005547078.tif 000086
【図３１】
0005547078.tif 000087
【図３２】
0005547078.tif 000088
【図３３】
0005547078.tif 000089
【図３４】
0005547078.tif 000090
【図３５】
0005547078.tif 000091
【図３６】
0005547078.tif 000092
【図３７】
0005547078.tif 000093
【図３８】
0005547078.tif 000094
【図３９】
0005547078.tif 000095
【図４０】
0005547078.tif 000096
【図４１】
0005547078.tif 000097
【図１０】
0005547078.tif 000098