(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  オイゲノールおよびカルバクロールならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および
−  ５−フルオロシトシン、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物からなる群から選択される抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質、
を含むことを特徴とする抗真菌製薬組成物であって、
第一の治療用活性物質がカルバクロールである場合、第二の治療用活性物質は、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物からなる群から選択され、
第一の治療用活性物質がオイゲノールである場合、第二の治療用活性物質は、５−フルオロシトシンである、
抗真菌製薬組成物。
【請求項２】
前記第一の治療用活性物質が、カルバクロールであり、前記第二の治療用活性物質が、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第一の治療用活性物質が、オイゲノールであり、前記第二の治療用活性物質が、５−フルオロシトシンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一および第二の治療用活性物質が、寒天水溶液に懸濁されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
−  オイゲノールおよびカルバクロールならびにそれらの混合物からなる群から選択される第一の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第一の容器、および
−  ５−フルオロシトシン、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物からなる群から選択される抗真菌剤である第二の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第二の容器、
を含むことを特徴とする、抗真菌用キットであって、
第一の治療用活性物質がカルバクロールである場合、第二の治療用活性物質は、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物からなる群から選択され、
第一の治療用活性物質がオイゲノールである場合、第二の治療用活性物質は、５−フルオロシトシンである、
抗真菌用キット。
【請求項６】
前記第一の治療用活性物質が、カルバクロールであり、前記第二の治療用活性物質が、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびキャスポファンジンならびにそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項５に記載のキット。
【請求項７】
前記第一の治療用活性物質が、オイゲノールであり、前記第二の治療用活性物質が、５−フルオロシトシンであることを特徴とする請求項５に記載のキット。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物を含む、真菌により引き起こされた感染患者に対する治療用医薬品。
【請求項９】
投与される用量が：
−  １日当たり体重１ｋｇにつき前記第一の治療用活性物質１０〜２００ｍｇ、および
−  １日当たり体重１ｋｇにつき前記第二の治療用活性物質２〜１００ｍｇ
であることを特徴とする請求項８に記載の治療用医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２種の治療用活性物質を含んでなる製薬組成物に関するものであり、そのうちの１種は、他の種に対して増強作用を発揮するものであり、ならびに本発明は、前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療剤の有効性は、使用される用量に依存し、部分的耐性の場合、所望の有効性に到達させるために治療剤の用量を増加させることを必要とすることが知られている。この用量増加は、処置患者の病態をかなり複雑にし得る副作用および急性毒性または慢性毒性の問題をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前記部分的耐性は、完全耐性に変わり得る。この場合、用量増加により、もはやいずれの有益な治療効果をも持たず、毒性作用だけが観察される。このような場合の治療は、治療剤を変えることにある。
【０００４】
この事象の連鎖は、それ自体繰り返され、最も重大な状況：複数治療剤に対する完全耐性（多剤耐性）となり得る。
【０００５】
例えば、特に免疫抑制患者の治療は益々困難となり、患者の予想寿命は、相応して短くなる。さらに、患者の生活の質は、高用量の治療剤の投与によってかなり影響を受ける。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、少なくとも２種の治療用活性物質を組み合わせることを提案することにより、これらの問題を軽減することに関するものであり、そのうちの１種が、他の種の活性を増強し、各々の治療用活性物質の用量を低下させる可能性があるのみならず、耐性微生物により引き起こされる感染症患者の治療を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
この点において、本発明は、
−  カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および
−  抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質、を含んでなることを特徴とする製薬組成物を提供する。
【０００８】
該第一の治療用活性物質は、化学合成または植物源から得ることができる。
【０００９】
本発明の組成物における抗真菌剤は、イミダゾール類、トリアゾール類、ヌクレオシド類縁体、アリルアミン類、エキノカンジン類、ソルダリン類、モルホリン類、グリセオフルビン、シクロピロキソールアミン、硫化セレンおよびそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。
【００１０】
抗真菌剤は、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、５−フルオロシトシン、ナフタフィン、テルビナフィン、キャスポファンジン、アモロルフィン、ならびにそれらの誘導体および混合物からなる群から選択されることがより好ましい。
【００１１】
より特に好ましい抗真菌剤組成物は、第一の治療用活性物質が、カルバクロールまたはオイゲノールであり、抗真菌剤が、フルコナゾールの組成物である。
【００１２】
別のより特に好ましい抗真菌剤組成物は、第一の治療用活性物質が、カルバクロールまたはオイゲノールであり、抗真菌剤が、ボリコナゾール、キャスポファンジン、イトラコナゾール、５−フルオロシトシン、およびそれらの混合物から選択される組成物である。
【００１３】
本発明はまた、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物からなる群から選択される第一の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第一の容器、および抗真菌剤である第二の治療用活性物質を含有する少なくとも１つの第二の容器を含んでなることを特徴とするキットを提案する。
【００１４】
最後に本発明は、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、およびそれらの異性体、誘導体ならびに混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質、および抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質を、真菌感染症患者に同時にまたは連続的に投与することを特徴とする真菌による感染症を治療する方法を提案する。
【００１５】
好ましくは、前記方法において、１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし２００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の前記第一の治療用活性物質、および２ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の抗真菌剤である前記第二の治療用活性物質を、真菌感染症患者に同時にまたは連続的に投与する。
【００１６】
本方法において、前記第一の治療用活性物質は、カルバクロール、オイゲノールおよびチモールからなる群から選択されることが好ましく、前記第二の治療用活性物質は、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、５−フルオロシトシン、ならびにキャスポファンジン、およびそれらの混合物から選択されることが好ましい。
【００１７】
本発明は、以下の説明的記述において、ならびに添付図面を参照にして、より良好に理解され、他の目的ならびにそれらの利点がより明瞭になるであろう。
【００１８】
本発明による製薬組成物は、第一の治療用活性物質としてチモール、オイゲノール、カルバクロール、ボルネオール、カルベオール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノン、ならびにそれらの誘導体、異性体および任意の混合物を含んでなる。
【００１９】
前記化合物は、周知の抗真菌剤の特性を有し、純粋でなければならない。
【００２０】
チモール、オイゲノール、カルバクロール、ボルネオール、カルベオール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノンは、種々の芳香族植物抽出物において種々の割合で見られる。すなわち、それらは、このような植物から精製できる。しかしながら、それらは、化学合成によって極めて簡便に得ることができる。
【００２１】
実際、本発明により現在、前記化合物は、本分野に特異的な医薬品として既に使用されている公知の抗真菌剤など、多数の治療用活性物質に対して増強作用を有することが発見されている。
【００２２】
したがって、本発明の製薬組成物に含まれる第二の治療用活性物質は、それ自体公知であり、本分野に特異的な医薬品として既に使用され、その活性が増強される抗真菌剤である。
【００２３】
本発明の製薬組成物に使用できる本分野に特異的な医薬品として既に使用され、それらの効果が純粋な第一の治療用活性物質によって増強される公知の抗真菌剤の例としては、３つのファミリーに属する：５−フルオロシトシンによって表されるピリミジンファミリー、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾールによって表されるアゾールファミリー、およびキャスポファンジンによって表されるエキノカンジンファミリー。
【００２４】
前記化合物は、単独または互いに組み合わせて使用できる。それらが抗真菌活性を有する限り、それらの誘導体もまた使用できる。
【００２５】
より特にカルバクロール、オイゲノールおよび／またはチモールと組み合わせて使用される、フルコナゾール、ボリコナゾール、キャスポファンジンおよび５−フルオロシトシンが特に好ましい。
【００２６】
当然ながら、本発明による製薬組成物は、上述の抗真菌剤のみの使用に限定されるものではない。実際、本発明に定義された第一の治療用活性物質により発揮された増強効果を考慮すると、他の公知または将来の抗真菌剤もまた首尾よく使用できる。
【００２７】
本発明による製薬組成物は、前記少なくとも第一および第二の治療用活性物質の同時投与または連続投与に好適であるように製剤化できる。
【００２８】
本発明の製薬組成物の製薬形態は、その使用に適合される必要がある。例えば、それは、溶液、懸濁液、錠剤またはその他の形態で使用できる。非経口投与用組成物は一般に、使用直前に任意に調製できる製薬的に許容できる滅菌溶液または懸濁液である。
【００２９】
非水溶液または懸濁液の調製のために、オリーブ油、ゴマ油またはパラフィン油もしくはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類を使用することが可能である。滅菌水溶液は、水中の治療用活性物質の溶液から構成できる。水溶液は、ｐＨが適切に調整されている限り静脈投与に好適であり、例えば、十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを添加することによって等張にする。
【００３０】
実際、抗真菌剤の化学構造を考慮し、第二に、カルベオール、カルバクロール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、アルファ−イオノンおよびベータ−イオノンの化学構造を考慮すると、この理論により拘束されるものではないが、カルベオール、カルバクロール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、アルファ−イオノンおよびベータ−イオノン、ならびにそれらの異性体、誘導体および混合物は、抗真菌剤と相互作用して、体内の生理的液体により容易に拡散し、標的感染細胞の細胞質内により容易に拡散する構造を有する複合体が形成されると考えられる。
【００３１】
しかしながら、本発明の製薬組成物の種々の成分が、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）またはトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）などの界面活性剤あるいはエタノールまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）などの溶媒の存在下で混合される場合、第一および第二の治療用活性物質の活性分子は、界面活性剤と溶媒の分子と会合し、増強複合体を形成しないことが示されている。
【００３２】
粘性による分散手段として水性寒天懸濁液が使用される場合、増強複合体を形成することが現在発見されている。
【００３３】
したがって、本発明の製薬組成物は、界面活性剤と溶媒なしで調製されることが好ましい。例えば、該製薬組成物は、非固化濃度での寒天、例えば、１リットルの懸濁液当り１グラムから５グラムの寒天の添加により粘性化された水性懸濁液として調製される。
【００３４】
本発明の製薬組成物は、前記第一および第二の治療用活性物質のそれぞれの用量を用いて耐性微生物により引き起こされた局所または全身感染症の治療を可能にし、これらの用量は、これらの一方または他方（前記第一および第二の治療用活性物質単独）による、同一の感受性微生物感染症の治療に必要な用量よりも少ない。実際、本発明の製薬組成物は、前記第一の治療用活性物質の用量の使用を可能にし、前記第二の治療用活性物質と組み合わされる場合、それらの用量は、前記第一の治療用活性物質が単独で使用される場合に必要な用量よりも約３倍から１０倍低くなり、前記第一の治療用活性物質と組み合わされる場合の前記第二の治療用活性物質の用量は、前記第二の治療用活性物質が単独で使用される場合に必要な用量よりも約２倍から１０倍低くなる。
【００３５】
この結果により、以下の利点を有する治療を提供できる：
−  感受性微生物に対してごく低用量で有効、
−  治療剤に耐性の微生物に対して有効、
−  数種の治療剤に耐性の微生物に対して有効、
−  再発現象の制御、
−  耐性微生物の選択現象の制御。
【００３６】
これら全ての場合において、ごく低用量の投与を可能にする増強のために当業者に周知の毒性および／または副作用の危険性の注目すべき減少がある。
【００３７】
さらに、治療で生じる費用は、活性物質の少量の使用のため減少する。
【００３８】
本発明による製薬組成物は、リポソームの形態であるか、またはシクロデキストリンまたはポリエチレングリコールなどの支持体と会合できる。
【００３９】
本発明の製薬組成物は、主として治療剤に対する耐性および高用量の使用から生じる治療剤の毒性を一般に含んでなる微生物剤に関連した問題に対処するための簡便かつ有効な手段である。
【００４０】
実際、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、ならびにそれらの誘導体、混合物および異性体は、単純な分子であり、どれも毒性を有するものとしての記載がなく、それらの添加による第二の治療用活性物質に対する増強効果により、はるかに低い用量の前記第二の治療用活性物質の使用を可能にする。
【００４１】
次に第一の変形において、真菌感染症患者を治療する方法は、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗真菌剤の好適な用量で組み合わされた少なくとも１種の前記第一の治療用活性物質の好適な用量を含んでなる、医師により判定された本発明の製薬組成物の用量を、前記患者に投与することにある。
【００４２】
第二の変形において、真菌感染症患者を治療する方法は、少なくとも１種の前記第一の治療用物質の医師により判定された用量に次いで、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗真菌剤の好適な用量を、またはその逆の様式で前記患者に連続的に投与することにある。
【００４３】
これに関して、本発明は、前記第一の治療用活性物質の１種を含有する少なくとも１つの第一の容器、および前記第二の治療用活性物質の１種を含有する少なくとも１つの第二の容器を含んでなるキットを提供する。
【００４４】
前記キットは、同時投与に関して、所望の第一の治療用物質および所望の抗真菌剤の好適な用量の混合物を医療従事者が要求に応じて調製できるか、または少なくとも１種の前記第一の治療用活性物質の好適な用量に次いで、少なくとも１種の前記第二の治療用物質、すなわち、好適な抗真菌剤の好適な用量を、またはその逆の様式で連続的および別個に投与できる。しかしながら、患者への投与直後に増強複合体を形成させ、作用させるために同時使用の混合物が好ましいものとなろう。
【００４５】
限定するのではなく説明目的で提供される種々の実施形態を記載する以下の実施例において、本発明は、より明確になるであろう。
【実施例】
【００４６】
実施例１：カルバクロールにより増強されたフルコナゾール（Ｆｌｕｃ  Ｐ）による種々のカンジダアルビカンス株の処理
インビトロ試験：種々のカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）株に対する最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）の決定
実験は、病院環境内で口腔、膣および消化管から単離されたさまざまな感受性を有するカンジダアルビカンスの数種の株を用いて実施された。使用された抗真菌剤は、最も有効で市場で最も広範に使用されている抗真菌剤の１つであるアゾール誘導体のフルコナゾールであった。抗真菌製薬組成物は、種々の濃度のフルコナゾールと溶液または賦形剤の１リットル当り０．３ｇの副次的阻止濃度のカルバクロールとを混合することにより調製された。本発明によるこの製薬組成物は、増強フルコナゾールに対してＦＬＵＣ−Ｐと命名した。各々の場合、抗真菌活性は、フルコナゾール単独、またはカルバクロール単独、もしくは本発明の組成物を用いて決定された。
【００４７】
表１は、μｇ／ｍｌでの最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を決定するために静的試験結果を示している。
【００４８】
【表１】
0005410747.tif 000002
【００４９】
表１は、本発明の組成物が、フルコナゾール単独またはカルバクロール単独と比較して、これら種々の感受性を有する株に対して注目すべき殺真菌活性を有したことを明確に示している。
【００５０】
本発明の組成物は、フルコナゾール単独またはカルバクロール単独と比較して、これら種々の感受性を有する株に対して著しい殺真菌活性を有することが表１から注目される。
【００５１】
実際、カルバクロール単独のＭＦＣよりも約３倍低い０．３ｍｇ／ｍｌのカルバクロール濃度を用いることによって、殺真菌活性を生じたフルコナゾール濃度は、フルコナゾール単独のＭＦＣよりも１５倍から３０倍低かったことを見ることができる。
【００５２】
動力学的試験
動力学的試験もまた、３００μｇ／ｍｌのフルコナゾール単独、３００μｇ／ｍｌのカルバクロール単独、および１５０μｇ／ｍｌのフルコナゾールならびに３００μｇ／ｍｌのカルバクロールを含んでなる本発明の組成物の殺真菌活性を比較するために高度耐性のカンジダアルビカンス株に対して実施された。コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数が経時的に測定された。
【００５３】
図１に示された結果により、本発明の組成物だけが、この高度耐性株に対して明白な活性を有したことを明瞭に示している。
【００５４】
インビボ試験
１５匹のマウス群を、フルコナゾールに対して中等度耐性のカンジダアルビカンス株の１０，０００，０００細胞（コロニー形成単位）の静脈内注入により実験的に感染させた。
【００５５】
第一群は、感染させて未処置であった対照マウスから構成された。
【００５６】
第二群は、２４時間感染後、４ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量でフルコナゾール単独で胃管栄養法により処置された感染マウスより構成された。
【００５７】
第三群は、２４時間感染後、３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量でカルバクロール単独で胃管栄養法により処置された感染マウスより構成された。
【００５８】
第四群は、２４時間感染後、２ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量のフルコナゾールおよび３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量のカルバクロールを用いて胃管栄養法により処置された感染マウスより構成された。
【００５９】
処置期間は、生存動物に関して７日であった。この生存率は、経時的に測定された。結果は図２に示され、該製薬組成物で処置されたマウスのみが、感染１０日後に、依然として生存していたことを示している。他のマウスは、感染２日後と７日後との間に全て死亡した。
【００６０】
実験期間中に死亡したマウス（未処置マウスおよびフルコナゾール単独またはカルバクロール単独で処置されたマウス）の臓器検査により、腎、肺および骨髄にカンジダアルビカンスの高負荷が明らかとなった。
【００６１】
対照的に、本発明の製薬組成物で処置されたマウス、処置中止１日後から１０日後に殺処理したマウスには、肺と骨髄にカンジダアルビカンスが見られなかった。
【００６２】
腎臓において、２匹の動物だけが、対照において見られたものの５％に相当する極めて低負荷のカンジダアルビカンスを依然として有した。本発明の組成物で処置された他の動物は、腎臓において真菌負荷が無かった。
【００６３】
ここに再度、カルバクロールにより増強のフルコナゾールは、最少殺真菌濃度の減少およびインビトロ作用の迅速性に関して意外な結果を与えることが明瞭であると思われる。
【００６４】
この増強は、全身感染のインビボモデルにも見られた。
【００６５】
ここで全身感染は、感染の中で最も重症で生命を脅かす形態の１つであり、全身感染は、特に耐性が増加した微生物の再発の場合、治療することが最も困難である。
【００６６】
他のデータにより、フルコナゾールおよびカルバクロールを含んでなる本発明の組成物は、ラットおよびマウスにおける局所実験感染（膣および口腔）を処置するために必要な用量よりも少なくとも２倍低かった用量で意外な治療効果を生じたことを示した。
【００６７】
実施例２：カルバクロールにより増強されたボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏ−Ｐ）による種々のカンジダアルビカンス株の処理
実験は、病院環境内で単離されたさまざまな感受性を有するカンジダアルビカンスの数種の株を用いて実施された。使用された抗真菌剤は、市場で最も新しい抗真菌剤の１つであるアゾール誘導体のボリコナゾールであった。本発明による抗真菌製薬組成物は、種々の濃度のボリコナゾールと溶液または賦形剤の１リットル当り０．３ｇの副次的阻止濃度のカルバクロールとを混合することにより調製された。本発明によるこの製薬組成物は、増強ボリコナゾールに対してＶｏｒｉｃｏ−Ｐと命名した。各々の場合、抗真菌活性は、ボリコナゾール単独、またはカルバクロール単独、もしくは本発明の組成物を用いて決定された。
【００６８】
表２は、μｇ／ｍｌでの最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を決定するための静的試験結果を示している。
【００６９】
【表２】
0005410747.tif 000003
【００７０】
表２は、本発明の組成物が、ボリコナゾール単独またはカルバクロール単独と比較して、ボリコナゾール耐性株に対して注目すべき殺真菌活性を有したことを明確に示している。
【００７１】
実際、カルバクロール単独のＭＦＣよりも約３．３倍低い０．３ｍｇ／ｍｌのカルバクロール濃度を用いることによって、耐性株に対して殺真菌活性を生じたボリコナゾール濃度は、静真菌活性を示すことができるボリコナゾール単独の濃度よりも少なくとも１０倍低かったことを表２に見ることができる。
【００７２】
したがって、カルバクロールによる増強のボリコナゾールは、ボリコナゾール用量を大きく減少させたのみならず、その静真菌活性を殺真菌作用に変換させたことを見ることができる。
【００７３】
実施例３：カルバクロールにより増強されたキャスポファンジン（Ｃａｓｐｏ−Ｐ）による種々のカンジダアルビカンス株の処理
実験は、病院環境内で単離されたさまざまな感受性を有するカンジダアルビカンスの数種の株を用いて実施された。使用された抗真菌剤は、市場で最も新しい抗真菌剤の１つであるエキノカンジンファミリーからのキャスポファンジンであった。本発明による抗真菌製薬組成物は、種々の濃度のキャスポファンジンと溶液または賦形剤の１リットル当り０．３ｇの副次的阻止濃度のカルバクロールとを混合することにより調製された。本発明によるこの製薬組成物は、増強キャスポファンジンに対してＣａｓｐｏ−Ｐと命名した。各々の場合、抗真菌活性は、キャスポファンジン単独、またはカルバクロール単独、もしくは本発明の組成物を用いて決定された。
【００７４】
表３は、μｇ／ｍｌでの最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を決定するための静的試験結果を示している。
【００７５】
【表３】
0005410747.tif 000004
【００７６】
表３は、本発明の組成物が、キャスポファンジン単独またはカルバクロール単独と比較して、耐性株に対して注目すべき殺真菌活性を有したことを示している。
【００７７】
実際、カルバクロール単独のＭＦＣよりも約３．３倍低い０．３ｍｇ／ｍｌのカルバクロール濃度を用いることによって、耐性株に対して殺真菌活性を生じたキャスポファンジン濃度は、静真菌活性を示すことができるキャスポファンジン単独の濃度よりも少なくとも６倍低かったことを表３に見ることができる。
【００７８】
したがって、カルバクロールによる増強のキャスポファンジンは、キャスポファンジン用量を大きく減少させたのみならず、その静真菌活性を殺真菌作用に変換させたことを見ることができる。
【００７９】
実施例４：オイゲノールにより増強された５−フルオロシトシン（Ｆｌｕｏｒｏ−Ｐ）による種々のカンジダアルビカンス株の処理
実験は、病院環境内で単離されたさまざまな感受性を有するカンジダアルビカンスの数種の株を用いて実施された。使用された抗真菌剤は、最も古い抗真菌剤の１つであるピリミジン群からの５−フルオロシトシンであった。本発明による抗真菌製薬組成物は、種々の濃度の５−フルオロシトシンと溶液または賦形剤の１リットル当り０．５ｇの副次的阻止濃度のオイゲノールとを混合することにより調製された。本発明によるこの製薬組成物は、増強５−フルオロシトシンに対してＦｌｕｏｒｏ−Ｐと命名した。各々の場合、抗真菌活性は、５−フルオロシトシン単独、またはオイゲノール単独、もしくは本発明の組成物を用いて決定された。
【００８０】
表４は、μｇ／ｍｌでの最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を決定するための静的試験結果を示している。
【００８１】
【表４】
0005410747.tif 000005
【００８２】
表４は、本発明の組成物が、５−フルオロシトシン単独またはオイゲノール単独と比較して、耐性株に対して注目すべき殺真菌活性を有したことを示している。
【００８３】
実際、オイゲノール単独のＭＦＣよりも約４倍低い０．５ｍｇ／ｍｌのオイゲノール濃度を用いることによって、耐性株に対して殺真菌活性を生じた５−フルオロシトシン濃度は、静真菌活性を示すことができる５−フルオロシトシン単独の濃度よりも５倍低かったことを表４に見ることができる。
【００８４】
したがって、オイゲノールによる増強の５−フルオロシトシンは、５−フルオロシトシン用量を大きく減少させたのみならず、その静真菌活性を殺真菌作用に変換させたことが分かる。
【００８５】
実施例５：カルバクロールにより増強されたフルコナゾールの種々の黒色アスペルギルス(Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ)株への作用スペクトルの拡大
実験は、フルコナゾールに感受性でなかった数種の黒色アスペルギルス株を用いて実施された。使用された抗真菌剤は、最も広く用いられる抗真菌剤の１つであるアゾール誘導体のフルコナゾールであった。フルコナゾールの最大の欠点は、糸状菌による感染に対して作用しないことである。アスペルギルス種のファミリーからの微生物により引き起こされたアスペルギルス症は、最も一般的で最も治療困難な感染症を意味する。本発明による抗真菌製薬組成物は、種々の濃度のフルコナゾールと溶液または賦形剤の１リットル当り０．２５ｇの副次的阻止濃度のカルバクロールとを混合することにより調製された。本発明によるこの製薬組成物は、増強フルコナゾールに対してＦｌｕｃ−Ｐと命名した。各々の場合、抗真菌活性は、フルコナゾール単独、またはカルバクロール単独、もしくは本発明の組成物を用いて決定された。
【００８６】
表５は、μｇ／ｍｌでの最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最少殺真菌濃度（ＭＦＣ）を決定するための静的試験結果を示している。
【００８７】
【表５】
0005410747.tif 000006
【００８８】
表５は、本発明の組成物が、フルコナゾール単独またはカルバクロール単独と比較して、黒色アスペルギルスに対して注目すべき殺真菌活性を有したことを示している。
【００８９】
実際、１５０μｇ／ｍｌの濃度のフルコナゾールと組み合わされたカルバクロール単独のＭＦＣよりも２倍低い０．２５ｍｇ／ｍｌのカルバクロール濃度の使用によって、傑出した殺真菌活性をもたらし、フルコナゾール単独では１０００μｇ／ｍｌの濃度でさえもこの活性を提供できなかった。
【００９０】
したがって、カルバクロールによる増強のフルコナゾールは、フルコナゾールで通常に処理された種でのフルコナゾールの用量を大きく減少させたのみならず、通常、フルコナゾールに感受性ではないアスペルギルス属からの糸状菌に対してそのスペクトルを拡大させたことが分かる。
【００９１】
真菌感染症を治療する方法は、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、ならびにそれらの異性体および誘導体および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質の医師により判定された用量、および抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質の判定された用量を、真菌感染症患者に同時にまたは連続的に投与することからなる。
【００９２】
一般に、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノンならびにそれらの異性体および誘導体および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質を１ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし３０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間、および抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質を１ｍｇ／体重１ｋｇ／日ないし２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日を、真菌感染症患者に同時にまたは連続的に投与する。
【００９３】
実際、前記第一の治療用活性物質、特にカルバクロールの１ｍｇ／体重１ｋｇ／日未満の量の使用は、所望の増強効果を生じない。
【００９４】
一方、前記第一の治療用活性物質、特にカルバクロールの３０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日超の量の使用は、増強効果をさらに増加させず、より大きな毒性の危険性をもたらす。
【００９５】
同様に、抗真菌剤、特にフルコナゾールである前記第二の治療用活性物質の１ｍｇ／体重１ｋｇ／日未満の量の使用は、所望の増強効果を生じず、特にフルコナゾールの２０ｍｇ／体重ｋｇ／日超の量の使用は、治療的効果を改善せず、より大きな毒性の危険性を増加させる。
【００９６】
したがって、好ましい様式において、カルベオール、チモール、オイゲノール、ボルネオール、カルバクロール、アルファ−イオノン、ベータ−イオノンならびにそれらの異性体および誘導体および混合物からなる群から選択される少なくとも１種の第一の治療用活性物質の３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、および抗真菌剤である少なくとも１種の第二の治療用活性物質の当り２ｍｇ／体重１ｋｇ／日を、真菌感染症患者に同時にまたは連続的に投与する。
【００９７】
より好ましくは、カンジダアルビカンス感染の場合、
−  ３０ｍｇ／体重ｋｇ／日のカルバクロール、および
−  ２ｍｇ／体重ｋｇ／日のフルコナゾール
を患者に同時にまたは連続的に投与する。
【００９８】
当然ながら、本発明は、あくまで例示として示された、本明細書に記載され説明された実施形態に決して限定されるものではない。
【００９９】
それどころか、本発明は、本明細書に記載された方法ならびに本発明の趣旨においてそのように実施されるそれらの組合せ全ての技術的等価形態を含んでなる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】フルコナゾールおよびカルバクロールを含んでなる本発明による製薬組成物と比較して、フルコナゾール単独およびカルバクロール単独の殺真菌作用のカンジダアルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）の培養に対する動力学的試験結果を示す図である。
【図２】実験的に感染マウスの全身カンジダ症モデルにおいて、未処置、またはフルコナゾール単独による処置、カルバクロール単独による処置、フルコナゾールおよびカルバクロールを含んでなる本発明による製薬組成物により処置されたインビボ試験結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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